JP2004534794A - アゾキシストロビン及びその類縁体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
一般式(Ｉ)：
（式中、Ｒ1はハロ基、ヒドロキシ基、2-シアノフェノキシ基、2,6-ジフルオロフェノキシ基、2-ニトロフェノキシ基又は2-チオカルボキサミドフェノキシ基で６位が置換された4-ピリミジニル環であり且つＲ2はエステル交換されてメチルエステルを形成できる基である）で示される化合物の製造方法は、一般式(II)：
（式中、Ｒ1は及びＲ2は前記の意義を有する）で示される化合物をホルミル化剤で処理し、次いで得られたホルミル化生成物をメチル化剤で処理することからなる。
（式中、Ｒ1はハロ基、ヒドロキシ基、2-シアノフェノキシ基、2,6-ジフルオロフェノキシ基、2-ニトロフェノキシ基又は2-チオカルボキサミドフェノキシ基で６位が置換された4-ピリミジニル環であり且つＲ2はエステル交換されてメチルエステルを形成できる基である）で示される化合物の製造方法は、一般式(II)：
（式中、Ｒ1は及びＲ2は前記の意義を有する）で示される化合物をホルミル化剤で処理し、次いで得られたホルミル化生成物をメチル化剤で処理することからなる。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は、農業用殺菌剤アゾキシストロビン及びその類縁体の製造方法、並びに該方法用の化学中間体に関する。本発明はまた、前記化学中間体の製造方法及び別の化合物を製造するための該化学中間体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ストロビルリン系殺菌剤メチル=(E)-2-{2-[6-(2-シアノフェノキシ)ピリミジン-4-イルオキシ]フェニル}-3-メトキシアクリレート（一般名でアゾキシストロビンとして知られている）は、広く使用されている市販農薬である。前記殺菌剤は、the British Crop Protection Council発行の「The Pesticide Manual」、第12版、第54-55頁 及び 1992年ブライトン植物保護会議)(病害虫)の議事録(the proceedings of the Brighton Crop Protection Conference), Volume 1, 5-6, pp 435-442に記載されている。前記の殺菌剤は、欧州特許出願公開第0382375号明細書（化合物９、実施例３）にその製造方法と共に初めて開示された。
【０００３】
アゾキシストロビンの製造については多数の方法が存在する。一般的には、初期の工程でα-フェニル-β-メトキシアクリル酸メチル基を組み立て、次いで中心のピリミジニルオキシ環と末端のシアノフェノキシ環を組立てることが好ましい。例えば、(E)-メチル=2-(2-ヒドロキシフェニル)-3-メトキシアクリレートをN,N-ジメチルホルムアミド中でアルカリ性条件下に4,6-ジクロロピリミジンと反応させて(E)-メチル=2-[2-(6-クロロピリミジン4-イルオキシ)フェニル]-3-メトキシアクリレートを形成させ、次いでこれをウルマン型の連結法で2-シアノフェノールと反応させてもよい(欧州特許出願公開第0382375号明細書参照)。(E)-メチル=2-(2-ヒドロキシフェニル)-3-メトキシアクリレートは、2-ベンジルオキシフェニル酢酸メチルをホルミル化し、その後にメチル化し、次いで そのベンジル保護基を除去することによって製造し得る(欧州特許出願公開第0242081号明細書参照)。また、化合物頭部(warhead)のα-フェニル-β-メトキシアクリル酸メチルを調製するためのホルミル化法及びメチル化法も、国際出願公開第WO97/30020号及び第WO97/01538号明細書に記載されている。
【０００４】
中心のピリミジニルオキシ環を組立てる前にα-フェニル-β-メトキシアクリル酸メチル基を組立てる一つの理由は、所定の位置のピリミジニルオキシ環について(with the pyrimidinyloxy ring in place)、2-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)フェニル酢酸メチル及び2-[6-(2-シアノフェノキシ)ピリミジン-4-イルオキシ]フェニル酢酸メチルは、ホルミル化工程とメチル化工程とを行うための通常の塩基を使用してメトキシアクリル酸メチル基を形成する際に、スマイルズ型の分子内転移する傾向があるということである。スマイルズ転移は、John Wiley & Sons 社から発行されているJerry Marchによる教科書「Advanced Organic Chemistry」第４版、第675-676頁に論じられている。前記の2-[6-(2-シアノフェノキシ)ピリミジン-4-イルオキシ]フェニル酢酸メチルの場合には、スマイルズ転移の結果として得られる化合物は、次の式：
又はその互変異性体を有する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、リチウム塩基の使用を伴い、中心のピリミジニルオキシ環を組立てるか又は中心のピリミジニルオキシ環と末端のシアノフェノール環とを組立てた後にα-フェニル-β-メトキシアクリル酸メチル基を組立てる方法を提供する。本発明は、スマイルズ転移を回避し、所望のE-異性体を生成する。
【０００６】
フェニル酢酸8-フェニルメンチルのモノアルキル化にリチウム化塩基を使用することが知られている（J. Org. Chem., 1994, 59, 5343-5346 参照)。また、置換フェニル-リチウム化合物をオルトギ酸エチル又はN-メチルホルムアニリドと共に加熱し、そのようにして形成した中間体を酸で加水分解することにより置換ベンズアルデヒドを調製することも知られている(例えば、Organic Chemistry, vol 1, I L Finar, 第３版, 1959年,第629頁参照)。しかし、リチウム化塩基を2-ピリミジニルオキシ置換フェニル酢酸エステルのホルミル化及びその後のメチル化にうまく用いて、該酢酸エステル基をα-フェニル-β-メトキシアクリル酸メチル基のE-異性体に転化し得ることは示されていない。
【０００７】
本発明によれば、次の一般式(Ｉ)：
〔式中、Ｒ1はハロ基（特にクロロ基）、ヒドロキシ基、2-シアノフェノキシ基、2,6-ジフルオロフェノキシ基、2-ニトロフェノキシ基又は2-チオカルボキサミドフェノキシ基で６位が置換された4-ピリミジニル環であり且つＲ2はエステル交換されてメチルエステルを形成できる基である〕
で示される化合物の製造方法であって、次の一般式(II)：
（式中、Ｒ1は及びＲ2は前記の意義を有する）
で示される化合物をホルミル化剤で処理し、次いで得られたホルミル化生成物をメチル化剤で処理することからなる前記の一般式(Ｉ)で示される化合物の製造方法が提供される。
【０００８】
この方法は、Ｒ1がクロロ基又は2-シアノフェノキシ基で６位が置換された4-ピリミジニル環である場合に特に重要である。
【０００９】
ハロという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを包含する。ハロという用語は、Ｒ1の定義において4-ピリミジニル環の６位の置換基として使用される場合にはクロロであることが好ましい。
【００１０】
基Ｒ2はＣ1 〜 8アルキル基であるか、あるいはベンジル基又はフェニル基であってそのフェニル環が置換されていないか又はエステル交換されてメチル基になる基の感受性に適合する１個又はそれ以上の置換基を有していてもよいベンジル基又はフェニル基であることが適当である。Ｒ2はメチル基であることが最も都合がよい。
【００１１】
特に明記しない限りは、アルキル基は、通常は炭素原子を直鎖又は分岐鎖の形で１〜８個、典型的には１〜６個、例えば１〜４個含有する。その具体例は、メチル基、エチル基、n-及びiso-プロピル基、n-、sec-、iso-及びtert-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基並びにn-オクチル基である。
【００１２】
適当なホルミル化剤としては、一般式 R1O-CHO（式中、Ｒ1は炭素原子を１〜８個含有する脂肪族基、典型的にはＣ1 〜 4アルキル基であるか 又は 置換されていてもよい芳香族基、例えば4-ニトロフェニル基などの置換されていてもよいフェニル基である）で示される化合物が挙げられる。その他の適当なホルミル化剤としては、N-ジ置換ホルムアミド、例えばN-メチルホルムアニリド及びN-ホルミルイミダゾールが挙げられる。
【００１３】
適当なメチル化剤は、一般式 MeL（式中、Meはメチル基であり且つＬはハライドなどの良好な脱離性基である）で示される化合物である。沃化メチルが特に適している。
【００１４】
前記の処理は、有機溶媒、適当には非プロトン性溶媒中で、−80℃（冷却用のドライアイス、すなわち固形二酸化炭素を使用して達成されるおおよその温度）と25℃（「周囲温度」範囲の上限）の間の温度で行うことが都合がよい。ホルミル化工程は、−80℃〜−40℃、好ましくは-78℃〜−60℃の温度で行うことが適当である。メチル化工程は、上記の温度よりも高い温度で、適当には−20℃〜25℃、例えば−10℃〜10℃の温度、典型的には０℃で行うことができる。
【００１５】
非プロトン性溶媒の例は、エーテル類、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、グライム（すなわち、1,2-ジメトキシメタン）及びジグライム（すなわち、ジエチレングリコールジメチルエーテル）、1-メチル-2-ピロリジノン、テトラメチレンジアミン及びジメチルホルムアミドである。テトラヒドロフラン及びグライムが特に適している。
【００１６】
前記の一般式(II)で示される化合物は、そのビニル基が非対称置換二重結合であることから、次の(E)-幾何異性体と(Z)-幾何異性体：
の混合物の形で存在し得る。前記の一般式(II)で示される化合物は、その互変異性体：
の形でも存在し得る。
【００１７】
(E)-異性体及び(Z)-異性体の一方が90％を超えて優位を占めるが、本発明は上記の(E)-異性体と(Z)-異性体の両方、互変異性体及びそのあらゆる割合の混合物、例えば実質的に(E)-異性体からなる混合物及び実質的に(Z)-異性体からなる混合物を包含するものと考えられる。
【００１８】
従って、前記の一般式(II)は、(E)-異性体及び(Z)-異性体並びに互変異性体をそれぞれ独立して又はこれらの混合物として含むと解釈されるべきである。
【００１９】
新規化合物であり且つ本発明の別の要旨を構成する前記の一般式(II)で示される化合物は、次の一般式(III)：
（式中、Ｒ1は及びＲ2は前記の意義を有する）
で示される化合物をリチウム塩基で処理することによって製造し得る。
【００２０】
適当なリチウム塩基としては、一般式 R´R"NLi（式中、Ｒ´及びＲ" はそれぞれ独立して炭素原子を１〜８個含有する脂肪族基、典型的にはＣ1 〜 4アルキル基であるか又は置換されていてもよい芳香族基、例えば置換されていてもよいフェニル基である）で示される化合物が挙げられる。特に適したこの種のリチウム塩基は、リチウム ジイソプロピルアミドである。別の適したリチウム塩基は、リチウム ビス(トリメチルシリル)アミドである。
【００２１】
前記の一般式(III)で示される化合物は、欧州特許出願公開第0382375号及び第0242081号明細書に記載のようにして製造し得る。
【００２２】
前記の処理は、有機溶媒、適当には非プロトン性溶媒中で、−80℃〜−40℃、好ましくは-78℃〜−60℃の温度で行うことが都合がよい。非プロトン性溶媒の例は、前記に示した溶媒である。
【００２３】
この一般式(II)で示される化合物の製造方法は、本発明の別の態様を構成する。
【００２４】
前記の二つのプロセス、すなわちリチウム化合物(II)の生成 及び 化合物(II)の化合物(I)への転化は、同じ溶媒を使用して“ワンポット”法で都合よく行うことができる。
【００２５】
典型的には、前記の2-置換フェニル酢酸エステル(III)を乾燥非プロトン性溶媒に溶解した溶液を−78℃に冷却し、これに攪拌しながらリチウム塩基を加える。次いで、ホルミル化剤を加え、攪拌をこの温度の付近で継続する。その温度を約０℃に上げた後に、メチル化剤を加え、得られる混合物を周囲温度で反応がさらに生じなくなるまで攪拌する。生成物〔化合物(I)〕は、反応混合物を水に注ぎ、生成物をジクロロメタンなどの溶媒で抽出することによって単離し得る。得られた抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させることによって除去することにより生成物が単離される。
【００２６】
従って、本発明の別の要旨によれば、次の一般式(Ｉ)：
〔式中、Ｒ1はハロ基(特にクロロ基)、ヒドロキシ基、2-シアノフェノキシ基、2,6-ジフルオロフェノキシ基、2-ニトロフェノキシ基又は2-チオカルボキサミドフェノキシ基で６位が置換された4-ピリミジニル環であり且つＲ2はエステル交換されてメチルエステルを形成できる基である〕
で示される化合物の製造方法であって、
(a) 次の一般式(III)：
（式中、Ｒ1は及びＲ2は前記の意義を有する）
で示される化合物をリチウム塩基で処理する工程；及び
(b) そのようにして生成させた化合物をホルミル化剤で処理し、次いで得られたホルミル化生成物をメチル化剤で処理する工程
からなる前記の一般式(Ｉ)で示される化合物の製造方法が提供される。
【００２７】
本発明の方法は、農業用殺菌剤アゾキシストロビン及びその類縁体の製造に並びにアゾキシストロビン又はその類縁体に転化させるための中間体の製造に有用である。Ｒ2がメチル基以外の基である場合には、Ｒ2は前記化学文献に記載の標準的なエステル交換法によってメチル基に転化させ得る。
【００２８】
前記の一般式(II)で示される化合物は、化合物(Ｉ)に転化させるための中間体として有用であるほかに、別の求電子試薬との反応により関連化合物に転化させるのにも使用し得る。
【００２９】
従って、本発明のさらに別の要旨によれば、次の一般式(IV)：
〔式中、Ｒ1はハロ基(特にクロロ基)、ヒドロキシ基、2-シアノフェノキシ基、2,6-ジフルオロフェノキシ基、2-ニトロフェノキシ基又は2-チオカルボキサミドフェノキシ基で６位が置換された4-ピリミジニル環であり、Ｒ2はエステル交換されてメチルエステルを形成できる基であり且つＲ3はアルキル基又はアシル基である〕
で示される化合物の製造方法であって、次の一般式(II)：
（式中、Ｒ1は及びＲ2は前記の意義を有する）
で示される化合物をアルキル化剤又はアシル化剤で処理することからなる前記の一般式
(IV)で示される化合物の製造方法が提供される。
【００３０】
適当なアルキル化剤としては、一般式 Ｒ3Ｘ（式中、Ｒ3はＣ1 〜 4アルキル基であり且つＸは塩素原子、臭素原子又は沃素原子である）で示される化合物が挙げられる。沃化メチルが特に適している。
【００３１】
適当なアシル化剤としては、一般式 R3COX´（式中、Ｒ3は炭素原子を１〜８個有する脂肪族基、典型的にはＣ1 〜 4アルキル基であるか又は置換されていてもよい芳香族基、例えば置換されていてもよいフェニル基であり且つＸ´は弗素原子、塩素原子又は臭素原子である）で示される化合物が挙げられる。塩化アセチルが特に適している。
【００３２】
前記の処理は、有機溶媒、適当には非プロトン性溶媒中で、−80℃〜25℃の温度で行うことが都合がよい。非プロトン性溶媒の例は、前記に示した溶媒である。アルキル化剤又はアシル化剤は、−80℃〜−40℃、好ましくは-78℃〜−60℃の温度で加え、次いで反応混合物を周囲温度まで放置して昇温させるのが都合がよい。
【００３３】
この一般式(IV)で示される化合物の製造方法は、本発明の別の態様を構成する。
【００３４】
前記の二つのプロセス、すなわちリチウム化合物(II)の生成 及び 化合物(II)の化合物(IV)への転化は、同じ溶媒を使用して“ワンポット”法で都合よく行うことができる。
【００３５】
典型的には、前記の2-置換フェニル酢酸エステル(III)を乾燥非プロトン性溶媒に溶解した溶液を−78℃に冷却し、これに攪拌しながらリチウム塩基を加える。次いで、アルキル化剤又はアシル化剤を添加し、混合物の温度を周囲温度まで上昇させながら攪拌を継続する。生成物〔化合物(IV)〕は、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、生成物をジクロロメタンなどの溶媒で抽出することによって単離し得る。抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させることによって除去することにより生成物を単離する。
【００３６】
従って、本発明のさらに別の要旨によれば、次の一般式(IV)：
〔式中、Ｒ1はハロ基(特にクロロ基)、ヒドロキシ基、2-シアノフェノキシ基、2,6-ジフルオロフェノキシ基、2-ニトロフェノキシ基又は2-チオカルボキサミドフェノキシ基で６位が置換された4-ピリミジニル環であり、Ｒ2はエステル交換されてメチルエステルを形成できる基であり且つＲ3はアルキル基又はアシル基である〕
で示される化合物の製造方法であって、
(a) 次の一般式(III)：
（式中、Ｒ1は及びＲ2は前記の意義を有する）で示される化合物をリチウム塩基で処理する工程；及び
(b) そのようにして生成させた化合物をアルキル化剤又はアシル化剤処理する工程
からなる前記の一般式(IV)で示される化合物の製造方法が提供される。
【００３７】
前記の一般式(IV)で示される化合物のＲ2がメチル基以外の基である場合には、Ｒ2は前記化学文献に記載の標準的なエステル交換法によってメチル基に転化させ得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３８】
本発明を下記の実施例により例証する。実施例において、g＝グラム、ml＝ミリリットル、mol＝モル、NMR＝核磁気共鳴、w/w＝重量/重量、℃＝摂氏温度、GC-MS＝ガスクロマトグラフィー−質量分光分析法、HPLC＝高性能液体クロマトグラフィー、IR＝赤外線、THF＝テトラヒドロフランである。
【実施例】
【００３９】
実施例１
この実施例は、メチル=(E)-2-{2-[6-(2-シアノフェノキシ)ピリミジン-4-イルオキシ]フェニル}-3-メトキシアクリレート（アゾキシストロビン）の製造を例証する。
丸底フラスコ中で乾燥不活性雰囲気下に、2-[6-(2-シアノフェノキシ)-ピリミジン-4-イルオキシ]フェニル酢酸メチル〔0.10g、95％(w/w)純度、2.63×10-4モル；実施例４に記載のようにして調製したもの〕に無水テトラヒドロフラン(２ml)を加えた。得られた溶液を十分に攪拌し、−78℃に冷却した。リチウム ビス(トリメチルシリル)アミドをテトラヒドロフランに溶解した溶液（0.28ml、１mol/l、2.84×10-4mol）を加え、次いでギ酸4-ニトロフェニル(0.46g、98％純度、2.71×10-3mol)を加えた。得られた溶液を−78℃で30分間攪拌し、次いで０℃まで放置して昇温させ、３時間攪拌した。この溶液に０℃で沃化メチル(１ml、0.016mol)を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。
反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した(15ml×３回)。得られた有機抽出液を一緒にして硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、次いでロータリーエバポレーターで濃縮して淡黄色固体(0.5g)を得た。NMR 及び GC-MSにより、4-ニトロフェノールとギ酸4-ニトロフェニルが主成分として同定された。GC-MSで約２％の面積を占めるピークは、アゾキシストロビンと一致した保持時間及び質量スペクトルを有していた。収率10％(面積基準％)。
【００４０】
実施例２
この実施例は、2-{2-[6-(2-シアノフェノキシ)ピリミジン-4-イルオキシ]フェニル}プロパン酸メチルの製造を例証する。
丸底フラスコ中で乾燥不活性雰囲気下に、2-[6-(2-シアノフェノキシ)ピリミジン-4-イルオキシ]フェニル酢酸メチル〔0.21g、94％(w/w)純度、5.54×10-4モル；実施例４に記載のようにして調製したもの〕に無水テトラヒドロフラン(２ml)を加えた。得られた溶液を十分に攪拌し、−78℃に冷却した。リチウム ビス(トリメチルシリル)アミドをテトラヒドロフランに溶解した溶液（0.55ml、１mol/l、5.54×10-4mol）を加え、次いで沃化メチル(１ml、1.61×10-4mol)を加えた。得られた溶液を周囲温度まで昇温させた。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液(10ml)に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した(15ml×３回)。得られた有機抽出液を一緒にして硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、次いでロータリーエバポレーターで濃縮して、淡褐色油状物(0.2g)を得た。NMRスペクトル及びGC-MSスペクトルは、2-{2-[6-(2-シアノフェノキシ)-ピリミジン-4-イルオキシ]フェニル}プロパン酸メチルと一致した。収率＞95％。
【００４１】
実施例３
この実施例は2-[6-(2-シアノフェノキシ)ピリミジン-4-イルオキシ]フェニルアセト酢酸メチルの製造を例証する。
丸底フラスコ中で乾燥不活性雰囲気下に、2-[6-(2-シアノフェノキシ)ピリミジン-4-イルオキシ]フェニル酢酸メチル〔0.1g、94％(w/w)純度、2.6×10-4モル；実施例４に記載のようにして調製したもの〕に無水テトラヒドロフラン(２ml)をで加えた。得られた溶液を十分に攪拌し、−78℃に冷却した。リチウム ビス(トリメチルシリル)アミドをテトラヒドロフランに溶解した溶液（0.26ml、１mol/l、2.6×10-4mol）を加え、次いで塩化アセチル(0.05ml、７×10-4mol)を加えた。混合物を−78℃で1.5間攪拌し、次いで得られた溶液を一夜放置して室温まで昇温させた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(10 ml)に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した(15ml×３回)。得られた有機抽出液を一緒にして硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、次いでロータリーエバポレーターで濃縮して黄色油性固体(0.1g、純度49％)を得た。NMRスペクトル及びGC-MSスペクトルは、2-{2-[6-(2-シアノフェノキシ)-ピリミジン-4-イルオキシ]フェニル}フェニルアセト酢酸メチルである生成物と一致した。収率44％。
【００４２】
実施例４
この実施例は実施例１、２及び３で使用した2-[6-(2-シアノフェノキシ)ピリミジン-4-イルオキシ)フェニル酢酸メチルの製造を例証する
工程１： 2-(6- クロロピリミジン -4- イルオキシ ) フェニル酢酸メチルの製造
2-ヒドロキシフェニル酢酸メチル(54.7g、0.3295mol)と4,6-ジクロロピリミジン〔50.0g、97％(w/w)濃度、0.3295mol〕とをジメチルホルムアミド(50ml)に乾燥窒素雰囲気下で溶解し、攪拌した。炭酸カリウム(81.8g)を加え、混合物を50℃に加熱し、2.5時間保持した。反応の完結をガスクロマトグラフィーでチェックした。
反応混合物を冷却し、次いで予め洗浄しておいたセライトの層を通して濾過した。セライトをジメチルホルムアミドで洗浄して残留生成物を除いた。試料を採取して、水とシクロヘキサンの間で分配した。有機相を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、次いでロータリーエバポレーターで濃縮して黄色油状物を得た。この油状物をGC-MSとプロトンNMRで分析した。
生成物のジメチルホルムアミド溶液を一緒にして、次の工程で使用するためにフラスコに戻した。
【００４３】
工程２： 2-[6-(2- シアノフェノキシ ) ピリミジン -4- イルオキシ ) フェニル酢酸メチルの製造
前記の工程１の生成物(91.4g、0.3295mol)をジメチルホルムアミドに溶解した溶液を攪拌し、これに2-シアノフェノール(43.1g、0.3625mol)を加えた。エクストラ ジメチルホルムアミド(50ml)を加え、次いで炭酸カリウム(68.2g)を加えた。得られた混合物を120℃に加熱し、20分間保持し、次いで80℃に冷却した。
ジメチルホルムアミドを真空度20mmHg及びバッチ温度100℃で真空蒸留することにより除去した。得られた溶融物を80℃に冷却し、その後にトルエン(210ml)を加え、次いで温水(200ml)を加えた。この混合物を80℃に予熱し、30分間攪拌した。次いで、攪拌を中止し、混合物を30分間放置した。下層の２つの層を容器から流し出し、上層トルエン相を残した。トルエンを、真空度20mmHg及びバッチ温度100℃で真空蒸留することにより除去した。残留物を＜65℃に冷却した。
得られた残留物をメタノール120m中で還流させて溶解し、次いで40℃に冷却し、４時間攪拌し、その後に１時間保持しながら０℃に冷却し、次いで室温で64時間放置した。生成した結晶を濾過し、メタノール25mlで２回洗浄し、次いで真空乾燥した。2-ヒドロキシフェニル酢酸メチルからの生成物収率は理論収率23.7％であった。工程２の表題化合物の化合物同定は、GC-MS及びプロトンNMR分光分析により確認した。
【００４４】
実施例５
この実施例は、リチウム化2-[6-(2-シアノフェノキシ)ピリミジン-4-イルオキシ]フェニル酢酸メチル〔Ｒ1が6-(2-シアノフェノキシ)ピリミジン-4-イル基であり且つＲ2がメチル基である場合の化合物II〕の安定性を特定し、例証する。
2-[6-(2-シアノフェノキシ)ピリミジン-4-イルオキシ]フェニル酢酸メチル〔17.2 mg、100％(w/w)純度、4.76×10-5mol；実施例４に記載のようにして製造したもの〕をNMR管に秤量し、テトラヒドロフラン, d8 (0.75ml、無水)に溶解した。得られた溶液をアセトン／固形二酸化炭素浴を使用して−70℃に冷却した。リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド溶液（１mol/リットルヘキサン溶液で95μl、9.53×1O-5mol）を加え、得られた溶液を十分に混合した。プロトンNMRスペクトルを500 MHz装置を使用して−70℃で２時間にわたって定期的に採取した。
得られた溶液を−70℃で氷酢酸(50μl、8.3×10-4mol)で急冷し(quench)、十分に混合した。急冷(quenched)溶液を水５mlと混合し、ジクロロメタンで抽出した(２×10ml)。得られた有機物を一緒にして硫酸マグネシウムで乾燥し、次いでロータリーエバポレーターで蒸発させることにより濃縮した。残留物をUV/Vis検出を使用する逆相HPLCにより分析し、またプロトンNMRでも分析した。得られたプロトンNMRスペクトルを図１に示す。
図１において、〜０−2.5のシグナルは、リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド及びヘキサンによるものである。中性2-[6-(2-シアノフェノキシ)ピリミジン-4-イルオキシ]フェニル酢酸メチルのメトキシ基及びメチレン基に相当するシグナルは、−70℃での塩基性溶液のスペクトル全てにおいて存在しなかった。プロトン１個を表す積分値を有するσ6.2の一重項が観察され、これは陰イオン性種のオレフィン性プロトンと一致する。芳香族領域及び脂肪族領域の全てのシグナルへの変化も明白に現われた。芳香族基のシグナル及び脂肪族基のシグナルの両方と残存テトラヒドロフランのシグナル(内部標準)の比は、２時間にわたって一定であった。その他のシグナルは、実験全体を通じて形成又は消耗されず、アニオンの安定性が70℃で２時間を越えることを示唆している。
前記の急冷物質のHPLCデータ及びNMRデータは、2-[6-(2-シアノフェノキシ)ピリミジン-4-イルオキシ]フェニル酢酸メチル(＞97％)と一致した。
【００４５】
実施例６
この実施例は、リチウム化2-[6-(2-シアノフェノキシ)ピリミジン-4-イルオキシ]フェニル酢酸メチル〔Ｒ1が6-(2-シアノフェノキシ)ピリミジン-4-イル基であり且つＲ2がメチル基である場合の化合物II〕をその赤外線スペクトルによって特定する。
リチウム ビス(トリメチルシリル)アミドの添加の前とその後の2-[6-(2-シアノフェノキシ)ピリミジン-4-イルオキシ]フェニル酢酸メチルのTHF中、−70℃における赤外線スペクトルを得た(図２参照)。
図２において、2-[6-(2-シアノフェノキシ)ピリミジン-4-イルオキシ]フェニル酢酸メチルをリチウム ビス(トリメチルシリル)アミドで処理すると、1740cm-1におけるカルボニル伸縮バンドが存在しないことを認めることができる。
【０００１】
本発明は、農業用殺菌剤アゾキシストロビン及びその類縁体の製造方法、並びに該方法用の化学中間体に関する。本発明はまた、前記化学中間体の製造方法及び別の化合物を製造するための該化学中間体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ストロビルリン系殺菌剤メチル=(E)-2-{2-[6-(2-シアノフェノキシ)ピリミジン-4-イルオキシ]フェニル}-3-メトキシアクリレート（一般名でアゾキシストロビンとして知られている）は、広く使用されている市販農薬である。前記殺菌剤は、the British Crop Protection Council発行の「The Pesticide Manual」、第12版、第54-55頁 及び 1992年ブライトン植物保護会議)(病害虫)の議事録(the proceedings of the Brighton Crop Protection Conference), Volume 1, 5-6, pp 435-442に記載されている。前記の殺菌剤は、欧州特許出願公開第0382375号明細書（化合物９、実施例３）にその製造方法と共に初めて開示された。
【０００３】
アゾキシストロビンの製造については多数の方法が存在する。一般的には、初期の工程でα-フェニル-β-メトキシアクリル酸メチル基を組み立て、次いで中心のピリミジニルオキシ環と末端のシアノフェノキシ環を組立てることが好ましい。例えば、(E)-メチル=2-(2-ヒドロキシフェニル)-3-メトキシアクリレートをN,N-ジメチルホルムアミド中でアルカリ性条件下に4,6-ジクロロピリミジンと反応させて(E)-メチル=2-[2-(6-クロロピリミジン4-イルオキシ)フェニル]-3-メトキシアクリレートを形成させ、次いでこれをウルマン型の連結法で2-シアノフェノールと反応させてもよい(欧州特許出願公開第0382375号明細書参照)。(E)-メチル=2-(2-ヒドロキシフェニル)-3-メトキシアクリレートは、2-ベンジルオキシフェニル酢酸メチルをホルミル化し、その後にメチル化し、次いで そのベンジル保護基を除去することによって製造し得る(欧州特許出願公開第0242081号明細書参照)。また、化合物頭部(warhead)のα-フェニル-β-メトキシアクリル酸メチルを調製するためのホルミル化法及びメチル化法も、国際出願公開第WO97/30020号及び第WO97/01538号明細書に記載されている。
【０００４】
中心のピリミジニルオキシ環を組立てる前にα-フェニル-β-メトキシアクリル酸メチル基を組立てる一つの理由は、所定の位置のピリミジニルオキシ環について(with the pyrimidinyloxy ring in place)、2-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)フェニル酢酸メチル及び2-[6-(2-シアノフェノキシ)ピリミジン-4-イルオキシ]フェニル酢酸メチルは、ホルミル化工程とメチル化工程とを行うための通常の塩基を使用してメトキシアクリル酸メチル基を形成する際に、スマイルズ型の分子内転移する傾向があるということである。スマイルズ転移は、John Wiley & Sons 社から発行されているJerry Marchによる教科書「Advanced Organic Chemistry」第４版、第675-676頁に論じられている。前記の2-[6-(2-シアノフェノキシ)ピリミジン-4-イルオキシ]フェニル酢酸メチルの場合には、スマイルズ転移の結果として得られる化合物は、次の式：
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、リチウム塩基の使用を伴い、中心のピリミジニルオキシ環を組立てるか又は中心のピリミジニルオキシ環と末端のシアノフェノール環とを組立てた後にα-フェニル-β-メトキシアクリル酸メチル基を組立てる方法を提供する。本発明は、スマイルズ転移を回避し、所望のE-異性体を生成する。
【０００６】
フェニル酢酸8-フェニルメンチルのモノアルキル化にリチウム化塩基を使用することが知られている（J. Org. Chem., 1994, 59, 5343-5346 参照)。また、置換フェニル-リチウム化合物をオルトギ酸エチル又はN-メチルホルムアニリドと共に加熱し、そのようにして形成した中間体を酸で加水分解することにより置換ベンズアルデヒドを調製することも知られている(例えば、Organic Chemistry, vol 1, I L Finar, 第３版, 1959年,第629頁参照)。しかし、リチウム化塩基を2-ピリミジニルオキシ置換フェニル酢酸エステルのホルミル化及びその後のメチル化にうまく用いて、該酢酸エステル基をα-フェニル-β-メトキシアクリル酸メチル基のE-異性体に転化し得ることは示されていない。
【０００７】
本発明によれば、次の一般式(Ｉ)：
で示される化合物の製造方法であって、次の一般式(II)：
で示される化合物をホルミル化剤で処理し、次いで得られたホルミル化生成物をメチル化剤で処理することからなる前記の一般式(Ｉ)で示される化合物の製造方法が提供される。
【０００８】
この方法は、Ｒ1がクロロ基又は2-シアノフェノキシ基で６位が置換された4-ピリミジニル環である場合に特に重要である。
【０００９】
ハロという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを包含する。ハロという用語は、Ｒ1の定義において4-ピリミジニル環の６位の置換基として使用される場合にはクロロであることが好ましい。
【００１０】
基Ｒ2はＣ1 〜 8アルキル基であるか、あるいはベンジル基又はフェニル基であってそのフェニル環が置換されていないか又はエステル交換されてメチル基になる基の感受性に適合する１個又はそれ以上の置換基を有していてもよいベンジル基又はフェニル基であることが適当である。Ｒ2はメチル基であることが最も都合がよい。
【００１１】
特に明記しない限りは、アルキル基は、通常は炭素原子を直鎖又は分岐鎖の形で１〜８個、典型的には１〜６個、例えば１〜４個含有する。その具体例は、メチル基、エチル基、n-及びiso-プロピル基、n-、sec-、iso-及びtert-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基並びにn-オクチル基である。
【００１２】
適当なホルミル化剤としては、一般式 R1O-CHO（式中、Ｒ1は炭素原子を１〜８個含有する脂肪族基、典型的にはＣ1 〜 4アルキル基であるか 又は 置換されていてもよい芳香族基、例えば4-ニトロフェニル基などの置換されていてもよいフェニル基である）で示される化合物が挙げられる。その他の適当なホルミル化剤としては、N-ジ置換ホルムアミド、例えばN-メチルホルムアニリド及びN-ホルミルイミダゾールが挙げられる。
【００１３】
適当なメチル化剤は、一般式 MeL（式中、Meはメチル基であり且つＬはハライドなどの良好な脱離性基である）で示される化合物である。沃化メチルが特に適している。
【００１４】
前記の処理は、有機溶媒、適当には非プロトン性溶媒中で、−80℃（冷却用のドライアイス、すなわち固形二酸化炭素を使用して達成されるおおよその温度）と25℃（「周囲温度」範囲の上限）の間の温度で行うことが都合がよい。ホルミル化工程は、−80℃〜−40℃、好ましくは-78℃〜−60℃の温度で行うことが適当である。メチル化工程は、上記の温度よりも高い温度で、適当には−20℃〜25℃、例えば−10℃〜10℃の温度、典型的には０℃で行うことができる。
【００１５】
非プロトン性溶媒の例は、エーテル類、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、グライム（すなわち、1,2-ジメトキシメタン）及びジグライム（すなわち、ジエチレングリコールジメチルエーテル）、1-メチル-2-ピロリジノン、テトラメチレンジアミン及びジメチルホルムアミドである。テトラヒドロフラン及びグライムが特に適している。
【００１６】
前記の一般式(II)で示される化合物は、そのビニル基が非対称置換二重結合であることから、次の(E)-幾何異性体と(Z)-幾何異性体：
【００１７】
(E)-異性体及び(Z)-異性体の一方が90％を超えて優位を占めるが、本発明は上記の(E)-異性体と(Z)-異性体の両方、互変異性体及びそのあらゆる割合の混合物、例えば実質的に(E)-異性体からなる混合物及び実質的に(Z)-異性体からなる混合物を包含するものと考えられる。
【００１８】
従って、前記の一般式(II)は、(E)-異性体及び(Z)-異性体並びに互変異性体をそれぞれ独立して又はこれらの混合物として含むと解釈されるべきである。
【００１９】
新規化合物であり且つ本発明の別の要旨を構成する前記の一般式(II)で示される化合物は、次の一般式(III)：
で示される化合物をリチウム塩基で処理することによって製造し得る。
【００２０】
適当なリチウム塩基としては、一般式 R´R"NLi（式中、Ｒ´及びＲ" はそれぞれ独立して炭素原子を１〜８個含有する脂肪族基、典型的にはＣ1 〜 4アルキル基であるか又は置換されていてもよい芳香族基、例えば置換されていてもよいフェニル基である）で示される化合物が挙げられる。特に適したこの種のリチウム塩基は、リチウム ジイソプロピルアミドである。別の適したリチウム塩基は、リチウム ビス(トリメチルシリル)アミドである。
【００２１】
前記の一般式(III)で示される化合物は、欧州特許出願公開第0382375号及び第0242081号明細書に記載のようにして製造し得る。
【００２２】
前記の処理は、有機溶媒、適当には非プロトン性溶媒中で、−80℃〜−40℃、好ましくは-78℃〜−60℃の温度で行うことが都合がよい。非プロトン性溶媒の例は、前記に示した溶媒である。
【００２３】
この一般式(II)で示される化合物の製造方法は、本発明の別の態様を構成する。
【００２４】
前記の二つのプロセス、すなわちリチウム化合物(II)の生成 及び 化合物(II)の化合物(I)への転化は、同じ溶媒を使用して“ワンポット”法で都合よく行うことができる。
【００２５】
典型的には、前記の2-置換フェニル酢酸エステル(III)を乾燥非プロトン性溶媒に溶解した溶液を−78℃に冷却し、これに攪拌しながらリチウム塩基を加える。次いで、ホルミル化剤を加え、攪拌をこの温度の付近で継続する。その温度を約０℃に上げた後に、メチル化剤を加え、得られる混合物を周囲温度で反応がさらに生じなくなるまで攪拌する。生成物〔化合物(I)〕は、反応混合物を水に注ぎ、生成物をジクロロメタンなどの溶媒で抽出することによって単離し得る。得られた抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させることによって除去することにより生成物が単離される。
【００２６】
従って、本発明の別の要旨によれば、次の一般式(Ｉ)：
で示される化合物の製造方法であって、
(a) 次の一般式(III)：
で示される化合物をリチウム塩基で処理する工程；及び
(b) そのようにして生成させた化合物をホルミル化剤で処理し、次いで得られたホルミル化生成物をメチル化剤で処理する工程
からなる前記の一般式(Ｉ)で示される化合物の製造方法が提供される。
【００２７】
本発明の方法は、農業用殺菌剤アゾキシストロビン及びその類縁体の製造に並びにアゾキシストロビン又はその類縁体に転化させるための中間体の製造に有用である。Ｒ2がメチル基以外の基である場合には、Ｒ2は前記化学文献に記載の標準的なエステル交換法によってメチル基に転化させ得る。
【００２８】
前記の一般式(II)で示される化合物は、化合物(Ｉ)に転化させるための中間体として有用であるほかに、別の求電子試薬との反応により関連化合物に転化させるのにも使用し得る。
【００２９】
従って、本発明のさらに別の要旨によれば、次の一般式(IV)：
で示される化合物の製造方法であって、次の一般式(II)：
で示される化合物をアルキル化剤又はアシル化剤で処理することからなる前記の一般式
(IV)で示される化合物の製造方法が提供される。
【００３０】
適当なアルキル化剤としては、一般式 Ｒ3Ｘ（式中、Ｒ3はＣ1 〜 4アルキル基であり且つＸは塩素原子、臭素原子又は沃素原子である）で示される化合物が挙げられる。沃化メチルが特に適している。
【００３１】
適当なアシル化剤としては、一般式 R3COX´（式中、Ｒ3は炭素原子を１〜８個有する脂肪族基、典型的にはＣ1 〜 4アルキル基であるか又は置換されていてもよい芳香族基、例えば置換されていてもよいフェニル基であり且つＸ´は弗素原子、塩素原子又は臭素原子である）で示される化合物が挙げられる。塩化アセチルが特に適している。
【００３２】
前記の処理は、有機溶媒、適当には非プロトン性溶媒中で、−80℃〜25℃の温度で行うことが都合がよい。非プロトン性溶媒の例は、前記に示した溶媒である。アルキル化剤又はアシル化剤は、−80℃〜−40℃、好ましくは-78℃〜−60℃の温度で加え、次いで反応混合物を周囲温度まで放置して昇温させるのが都合がよい。
【００３３】
この一般式(IV)で示される化合物の製造方法は、本発明の別の態様を構成する。
【００３４】
前記の二つのプロセス、すなわちリチウム化合物(II)の生成 及び 化合物(II)の化合物(IV)への転化は、同じ溶媒を使用して“ワンポット”法で都合よく行うことができる。
【００３５】
典型的には、前記の2-置換フェニル酢酸エステル(III)を乾燥非プロトン性溶媒に溶解した溶液を−78℃に冷却し、これに攪拌しながらリチウム塩基を加える。次いで、アルキル化剤又はアシル化剤を添加し、混合物の温度を周囲温度まで上昇させながら攪拌を継続する。生成物〔化合物(IV)〕は、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、生成物をジクロロメタンなどの溶媒で抽出することによって単離し得る。抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発させることによって除去することにより生成物を単離する。
【００３６】
従って、本発明のさらに別の要旨によれば、次の一般式(IV)：
で示される化合物の製造方法であって、
(a) 次の一般式(III)：
(b) そのようにして生成させた化合物をアルキル化剤又はアシル化剤処理する工程
からなる前記の一般式(IV)で示される化合物の製造方法が提供される。
【００３７】
前記の一般式(IV)で示される化合物のＲ2がメチル基以外の基である場合には、Ｒ2は前記化学文献に記載の標準的なエステル交換法によってメチル基に転化させ得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３８】
本発明を下記の実施例により例証する。実施例において、g＝グラム、ml＝ミリリットル、mol＝モル、NMR＝核磁気共鳴、w/w＝重量/重量、℃＝摂氏温度、GC-MS＝ガスクロマトグラフィー−質量分光分析法、HPLC＝高性能液体クロマトグラフィー、IR＝赤外線、THF＝テトラヒドロフランである。
【実施例】
【００３９】
実施例１
この実施例は、メチル=(E)-2-{2-[6-(2-シアノフェノキシ)ピリミジン-4-イルオキシ]フェニル}-3-メトキシアクリレート（アゾキシストロビン）の製造を例証する。
丸底フラスコ中で乾燥不活性雰囲気下に、2-[6-(2-シアノフェノキシ)-ピリミジン-4-イルオキシ]フェニル酢酸メチル〔0.10g、95％(w/w)純度、2.63×10-4モル；実施例４に記載のようにして調製したもの〕に無水テトラヒドロフラン(２ml)を加えた。得られた溶液を十分に攪拌し、−78℃に冷却した。リチウム ビス(トリメチルシリル)アミドをテトラヒドロフランに溶解した溶液（0.28ml、１mol/l、2.84×10-4mol）を加え、次いでギ酸4-ニトロフェニル(0.46g、98％純度、2.71×10-3mol)を加えた。得られた溶液を−78℃で30分間攪拌し、次いで０℃まで放置して昇温させ、３時間攪拌した。この溶液に０℃で沃化メチル(１ml、0.016mol)を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。
反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した(15ml×３回)。得られた有機抽出液を一緒にして硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、次いでロータリーエバポレーターで濃縮して淡黄色固体(0.5g)を得た。NMR 及び GC-MSにより、4-ニトロフェノールとギ酸4-ニトロフェニルが主成分として同定された。GC-MSで約２％の面積を占めるピークは、アゾキシストロビンと一致した保持時間及び質量スペクトルを有していた。収率10％(面積基準％)。
【００４０】
実施例２
この実施例は、2-{2-[6-(2-シアノフェノキシ)ピリミジン-4-イルオキシ]フェニル}プロパン酸メチルの製造を例証する。
丸底フラスコ中で乾燥不活性雰囲気下に、2-[6-(2-シアノフェノキシ)ピリミジン-4-イルオキシ]フェニル酢酸メチル〔0.21g、94％(w/w)純度、5.54×10-4モル；実施例４に記載のようにして調製したもの〕に無水テトラヒドロフラン(２ml)を加えた。得られた溶液を十分に攪拌し、−78℃に冷却した。リチウム ビス(トリメチルシリル)アミドをテトラヒドロフランに溶解した溶液（0.55ml、１mol/l、5.54×10-4mol）を加え、次いで沃化メチル(１ml、1.61×10-4mol)を加えた。得られた溶液を周囲温度まで昇温させた。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液(10ml)に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した(15ml×３回)。得られた有機抽出液を一緒にして硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、次いでロータリーエバポレーターで濃縮して、淡褐色油状物(0.2g)を得た。NMRスペクトル及びGC-MSスペクトルは、2-{2-[6-(2-シアノフェノキシ)-ピリミジン-4-イルオキシ]フェニル}プロパン酸メチルと一致した。収率＞95％。
【００４１】
実施例３
この実施例は2-[6-(2-シアノフェノキシ)ピリミジン-4-イルオキシ]フェニルアセト酢酸メチルの製造を例証する。
丸底フラスコ中で乾燥不活性雰囲気下に、2-[6-(2-シアノフェノキシ)ピリミジン-4-イルオキシ]フェニル酢酸メチル〔0.1g、94％(w/w)純度、2.6×10-4モル；実施例４に記載のようにして調製したもの〕に無水テトラヒドロフラン(２ml)をで加えた。得られた溶液を十分に攪拌し、−78℃に冷却した。リチウム ビス(トリメチルシリル)アミドをテトラヒドロフランに溶解した溶液（0.26ml、１mol/l、2.6×10-4mol）を加え、次いで塩化アセチル(0.05ml、７×10-4mol)を加えた。混合物を−78℃で1.5間攪拌し、次いで得られた溶液を一夜放置して室温まで昇温させた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(10 ml)に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した(15ml×３回)。得られた有機抽出液を一緒にして硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、次いでロータリーエバポレーターで濃縮して黄色油性固体(0.1g、純度49％)を得た。NMRスペクトル及びGC-MSスペクトルは、2-{2-[6-(2-シアノフェノキシ)-ピリミジン-4-イルオキシ]フェニル}フェニルアセト酢酸メチルである生成物と一致した。収率44％。
【００４２】
実施例４
この実施例は実施例１、２及び３で使用した2-[6-(2-シアノフェノキシ)ピリミジン-4-イルオキシ)フェニル酢酸メチルの製造を例証する
工程１： 2-(6- クロロピリミジン -4- イルオキシ ) フェニル酢酸メチルの製造
2-ヒドロキシフェニル酢酸メチル(54.7g、0.3295mol)と4,6-ジクロロピリミジン〔50.0g、97％(w/w)濃度、0.3295mol〕とをジメチルホルムアミド(50ml)に乾燥窒素雰囲気下で溶解し、攪拌した。炭酸カリウム(81.8g)を加え、混合物を50℃に加熱し、2.5時間保持した。反応の完結をガスクロマトグラフィーでチェックした。
反応混合物を冷却し、次いで予め洗浄しておいたセライトの層を通して濾過した。セライトをジメチルホルムアミドで洗浄して残留生成物を除いた。試料を採取して、水とシクロヘキサンの間で分配した。有機相を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、次いでロータリーエバポレーターで濃縮して黄色油状物を得た。この油状物をGC-MSとプロトンNMRで分析した。
生成物のジメチルホルムアミド溶液を一緒にして、次の工程で使用するためにフラスコに戻した。
【００４３】
工程２： 2-[6-(2- シアノフェノキシ ) ピリミジン -4- イルオキシ ) フェニル酢酸メチルの製造
前記の工程１の生成物(91.4g、0.3295mol)をジメチルホルムアミドに溶解した溶液を攪拌し、これに2-シアノフェノール(43.1g、0.3625mol)を加えた。エクストラ ジメチルホルムアミド(50ml)を加え、次いで炭酸カリウム(68.2g)を加えた。得られた混合物を120℃に加熱し、20分間保持し、次いで80℃に冷却した。
ジメチルホルムアミドを真空度20mmHg及びバッチ温度100℃で真空蒸留することにより除去した。得られた溶融物を80℃に冷却し、その後にトルエン(210ml)を加え、次いで温水(200ml)を加えた。この混合物を80℃に予熱し、30分間攪拌した。次いで、攪拌を中止し、混合物を30分間放置した。下層の２つの層を容器から流し出し、上層トルエン相を残した。トルエンを、真空度20mmHg及びバッチ温度100℃で真空蒸留することにより除去した。残留物を＜65℃に冷却した。
得られた残留物をメタノール120m中で還流させて溶解し、次いで40℃に冷却し、４時間攪拌し、その後に１時間保持しながら０℃に冷却し、次いで室温で64時間放置した。生成した結晶を濾過し、メタノール25mlで２回洗浄し、次いで真空乾燥した。2-ヒドロキシフェニル酢酸メチルからの生成物収率は理論収率23.7％であった。工程２の表題化合物の化合物同定は、GC-MS及びプロトンNMR分光分析により確認した。
【００４４】
実施例５
この実施例は、リチウム化2-[6-(2-シアノフェノキシ)ピリミジン-4-イルオキシ]フェニル酢酸メチル〔Ｒ1が6-(2-シアノフェノキシ)ピリミジン-4-イル基であり且つＲ2がメチル基である場合の化合物II〕の安定性を特定し、例証する。
2-[6-(2-シアノフェノキシ)ピリミジン-4-イルオキシ]フェニル酢酸メチル〔17.2 mg、100％(w/w)純度、4.76×10-5mol；実施例４に記載のようにして製造したもの〕をNMR管に秤量し、テトラヒドロフラン, d8 (0.75ml、無水)に溶解した。得られた溶液をアセトン／固形二酸化炭素浴を使用して−70℃に冷却した。リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド溶液（１mol/リットルヘキサン溶液で95μl、9.53×1O-5mol）を加え、得られた溶液を十分に混合した。プロトンNMRスペクトルを500 MHz装置を使用して−70℃で２時間にわたって定期的に採取した。
得られた溶液を−70℃で氷酢酸(50μl、8.3×10-4mol)で急冷し(quench)、十分に混合した。急冷(quenched)溶液を水５mlと混合し、ジクロロメタンで抽出した(２×10ml)。得られた有機物を一緒にして硫酸マグネシウムで乾燥し、次いでロータリーエバポレーターで蒸発させることにより濃縮した。残留物をUV/Vis検出を使用する逆相HPLCにより分析し、またプロトンNMRでも分析した。得られたプロトンNMRスペクトルを図１に示す。
図１において、〜０−2.5のシグナルは、リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド及びヘキサンによるものである。中性2-[6-(2-シアノフェノキシ)ピリミジン-4-イルオキシ]フェニル酢酸メチルのメトキシ基及びメチレン基に相当するシグナルは、−70℃での塩基性溶液のスペクトル全てにおいて存在しなかった。プロトン１個を表す積分値を有するσ6.2の一重項が観察され、これは陰イオン性種のオレフィン性プロトンと一致する。芳香族領域及び脂肪族領域の全てのシグナルへの変化も明白に現われた。芳香族基のシグナル及び脂肪族基のシグナルの両方と残存テトラヒドロフランのシグナル(内部標準)の比は、２時間にわたって一定であった。その他のシグナルは、実験全体を通じて形成又は消耗されず、アニオンの安定性が70℃で２時間を越えることを示唆している。
前記の急冷物質のHPLCデータ及びNMRデータは、2-[6-(2-シアノフェノキシ)ピリミジン-4-イルオキシ]フェニル酢酸メチル(＞97％)と一致した。
【００４５】
実施例６
この実施例は、リチウム化2-[6-(2-シアノフェノキシ)ピリミジン-4-イルオキシ]フェニル酢酸メチル〔Ｒ1が6-(2-シアノフェノキシ)ピリミジン-4-イル基であり且つＲ2がメチル基である場合の化合物II〕をその赤外線スペクトルによって特定する。
リチウム ビス(トリメチルシリル)アミドの添加の前とその後の2-[6-(2-シアノフェノキシ)ピリミジン-4-イルオキシ]フェニル酢酸メチルのTHF中、−70℃における赤外線スペクトルを得た(図２参照)。
図２において、2-[6-(2-シアノフェノキシ)ピリミジン-4-イルオキシ]フェニル酢酸メチルをリチウム ビス(トリメチルシリル)アミドで処理すると、1740cm-1におけるカルボニル伸縮バンドが存在しないことを認めることができる。
Claims (10)
- 次の一般式(Ｉ)：
（式中、Ｒ1はハロ基、ヒドロキシ基、2-シアノフェノキシ基、2,6-ジフルオロフェノキシ基、2-ニトロフェノキシ基又は2-チオカルボキサミドフェノキシ基で６位が置換された4-ピリミジニル環であり且つＲ2はエステル交換されてメチルエステルを形成できる基である）
で示される化合物の製造方法であって、次の一般式(II)：
（式中、Ｒ1は及びＲ2は前記の意義を有する）
で示される化合物をホルミル化剤で処理し、次いで得られたホルミル化生成物をメチル化剤で処理することからなる前記の一般式(Ｉ)で示される化合物の製造方法。 - 前記の一般式(Ｉ)で示される化合物が アゾキシストロビンである請求項１に記載の方法。
- 前記の一般式(Ｉ)で示される化合物が (E)-2-[2-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)フェニル]-3-メトキシアクリル酸エステルである請求項１に記載の方法。
- 請求項１に記載の一般式(II)で示される化合物。
- Ｒ1が2-シアノフェノキシ基で６位が置換された4-ピリミジニル環であり且つＲ2がメチル基である請求項４に記載の方法。
- 請求項３又は４に記載の一般式(II)で示される化合物の製造方法であって、次の一般式(III)：
（式中、Ｒ1は及びＲ2は請求項１に記載の意義を有する）
で示される化合物をリチウム塩基で処理することからなる請求項３又は４に記載の一般式(II)で示される化合物の製造方法。 - 次の一般式(Ｉ)：
（式中、Ｒ1はハロ基、ヒドロキシ基、2-シアノフェノキシ基、2,6-ジフルオロフェノキシ基、2-ニトロフェノキシ基又は2-チオカルボキサミドフェノキシ基で６位が置換された4-ピリミジニル環であり且つＲ2はエステル交換されてメチルエステルを形成できる基である）
で示される化合物の製造方法であって、
(a) 次の一般式(III)：
（式中、Ｒ1は及びＲ2は請求項１に記載の意義を有する）
で示される化合物をリチウム塩基で処理する工程；及び
(b) そのようにして生成させた化合物をホルミル化剤で処理し、次いで得られたホルミル化生成物をメチル化剤で処理する工程
からなる前記の一般式(Ｉ)で示される化合物の製造方法。 - 前記の一般式(Ｉ)で示される化合物が アゾキシストロビンである請求項６に記載の方法。
- 次の一般式(IV)：
（式中、Ｒ1はハロ基、ヒドロキシ基、2-シアノフェノキシ基、2,6-ジフルオロフェノキシ基、2-ニトロフェノキシ基又は2-チオカルボキサミドフェノキシ基で６位が置換された4-ピリミジニル環であり、Ｒ2はエステル交換されてメチルエステルを形成できる基であり且つＲ3はアルキル基又はアシル基である）
で示される化合物の製造方法であって、次の一般式(II)：
（式中、Ｒ1は及びＲ2は前記の意義を有する）
で示される化合物をアルキル化剤又はアシル化剤で処理することからなる前記の一般式
(IV)で示される化合物の製造方法。 - 次の一般式(IV)：
（式中、Ｒ1はハロ基、ヒドロキシ基、2-シアノフェノキシ基、2,6-ジフルオロフェノキシ基、2-ニトロフェノキシ基又は2-チオカルボキサミドフェノキシ基で６位が置換された4-ピリミジニル環であり、Ｒ2はエステル交換されてメチルエステルを形成できる基であり且つＲ3はアルキル基又はアシル基である）
で示される化合物の製造方法であって、
(a) 次の一般式(III)：
（式中、Ｒ1は及びＲ2は前記の意義を有する）
で示される化合物をリチウム塩基で処理する工程；及び
(b) そのようにして生成させた化合物をアルキル化剤又はアシル化剤で処理する工程
からなる前記の一般式(IV)で示される化合物の製造方法。
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