ES2229121T3 - Procedimiento para la preparacion de azoxiestrobina y sus analogos. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de azoxiestrobina y sus analogos.Info
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula general (I): **(Fórmula)** en la que R1 es un anillo de 4-pirimidinilo sustituido en la posición 6 con un halógeno, hidroxi, 2-cianofenoxi, 2, 6difluorofenoxi, 2-nitrofenoxi ó 2-tiocarboxamidofenoxi, y R2 es cualquier grupo que pueda ser transesterificado para formar un éster metílico, que comprende tratar un compuesto de fórmula general (II): **(Fórmula)** en la que R1y R2 tienen los significados dados anteriormente, con un agente de formilación, y tratar posteriormente el producto formilado con un agente de metilación.
Description
Procedimiento para la preparación de
azoxiestrobina y sus análogos.
Esta invención se refiere a un procedimiento para
la preparación del fungicida agrícola, azoxiestrobina, y sus
análogos, y, por lo tanto, los intermedios químicos. También se
refiere a procedimientos para producir los intermedios químicos y a
su uso para producir otros compuestos químicos.
El fungicida del grupo de las estrobilurinas
(E)-2-{2-[6-(2cianofenoxi)pirimidin-4-iloxi]-fenil}-3-metoxiacrilato
de metilo, conocido por el nombre común de azoxiestrobina, es un
producto agroquímico comercial ampliamente utilizado. Se describe en
The Pesticide Manual, publicado por British Crop Protection
Council, 12ª Edición, páginas 54-55, y en las actas
de Brighton Crop Protection Conference (Pests and Diseases) 1992,
Volumen 1, 5-6, páginas 435-442. Se
describió primero en la patente
EP-A-0382375 (compuesto 9, Ejemplo
3) junto con los métodos para su preparación.
Existen muchas formas de producir azoxiestrobina.
Generalmente, se prefiere construir el grupo
\alpha-fenil-\beta-metoxiacrilato
de metilo en un estadío temprano y luego construir los anillos de
pirimidiniloxi central y cianofenoxi terminal. Por ejemplo, el
(E)-2-(2-hidroxifenil)-3-metoxiacrilato
de metilo puede reaccionar con 4,6-dicloropirimidina
bajo condiciones alcalinas en N,N-dimetilformamida
para formar
(E)-2-[2-(6-cloropirimidin-4-iloxi)fenil)-3-metoxiacrilato
de metilo, que, entonces, reacciona con 2-cianofenol
en un proceso de acoplamiento tipo Ullmann (véase la patente
EP-A-0382375). El
(E)-2-(2-hidroxifenil)-3-metoxiacrilato
de metilo se puede preparar mediante la formilación y posterior
metilación del 2-benciloxifenilacetato de metilo,
seguido de la eliminación del grupo bencilo protector (véase la
patente EP-A-0242081). Las técnicas
de formilación y metilación para preparar el
\alpha-fenil-\beta-metoxiacrilato
de metilo se describen también en las solicitudes de patente
WO97/30020 y WO97/01538.
Una razón para construir el grupo
\alpha-fenil-\beta-metoxiacrilato
de metilo antes de construir el anillo central de pirimidiniloxi es
que, con el anillo de pirimidiniloxi en su sitio, el
2-(6-cloropirimidin-4-iloxi)fenilacetato
de metilo y el
2-[6-(2-cianofenoxi)-pirimidin-4-iloxi]fenilacetato
de metilo son propensos a sufrir reajustes intramoleculares tipo
Smiles cuando se utilizan las bases habituales para las etapas de
formilación y metilzación para formar el grupo metoxiacrilato de
metilo. Los reajustes tipo Smiles se discuten en el libro de texto
Advanced Organic Chemistry, de Jerry March, 4ª Edición,
páginas 675-676, publicado por John Wiley &
Sons. En el caso del
2-[6-(2-cianofenoxi)pirimidin-4-iloxi]fenilacetato
de metilo, el compuesto obtenido como resultado de un reajuste tipo
Smiles tiene la
fórmula:
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o su forma tautomética
ceto.
La presente invención, que implica el uso de una
base de litio, proporciona un método para producir el grupo
\alpha-fenil-\beta-metoxiacrilato
de metilo después de construir el anillo central de pirimidiniloxi o
el el anillo central de pirimidiniloxi y el anillo terminal
cianofenol. Evita un reajuste tipo Smiles y proporciona el isómero
E deseado.
Se sabe cómo utilizar bases de litio para la
monoalquilación de fenilacetato de 8-fenilmetilo
(véase J. Org. Chem. 1994, 59,
5343-5346). También se sabe preparar benzaldehidos
sustituidos mediante calentamiento de un compuesto sustituido de
fenil-litio con ortoformiato de etilo o
N-metilformanilida e hidrolizando con un ácido el
compuesto intermedio así formado (véase, por ejemplo, Organic
Chemistry, vol 1, de I. L. Finar, 3ª Edición, 1959, página 629).
No existe indicación, sin embargo, de que las bases de litio se
puedan utilizar con éxito en la formilación y posterior metilación
de fenilacetatos sustituidos de 2-pirimidiniloxi con
el objeto de convertir el grupo acetato en el isómero E del
grupo
\alpha-fenil-\beta-metoxiacrilato
de metilo.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de
fórmula general (I):
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en la que R^{1} es un anillo de
4-pirimidinilo sustituido en la posición 6 con un
halógeno (especialmente cloro), hidroxi,
2-cianofenoxi, 2,6-difluorofenoxi,
2-nitrofenoxi ó
2-tiocarboxamidofenoxi, y R^{2} es cualquier grupo
que pueda ser transesterificado para formar un éster metílico, que
comprende tratar un compuesto de fórmula general
(II):
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}y R^{2} tienen
los significados dados anteriormente, con un agente de formilación,
y tratar posteriormente el producto formilado con un agente de
metilación.
El procedimiento es de particular interés cuando
R^{1} es un anillo 4-pirimidinilo sustituido en la
posición 6 con cloro o 2-cianofenoxi.
El término "halo" incluye flúor, cloro,
bromo e yodo. Cuando se utiliza en el contexto de la definición de
R^{1} como un sustituyente en la posición 6 de un anillo de
4-piridinilo, es preferible el cloro.
El grupo R^{2} es adecuadamente un grupo
alquilo C_{1-8} o un grupo bencilo o fenilo, en el
que los anillos fenilo no están sustituidos o pueden portar uno o
más sustituyentes compatibles con la susceptibilidad del grupo para
ser transesterificado a un grupo metilo. Más convenientemente,
R^{2} es un metilo.
Excepto donde se diga lo contrario, los grupos
alquilo contienen normalmente de 1 a 8 átomos de carbono,
típicamente de 1 a 6, por ejemplo de 1 a 4, en forma de cadenas
lineales o ramificadas. Ejemplos específicos son los grupos metilo,
etilo, n- e iso-propilo, n-, sec-,
iso- y tert-butilo, n-pentilo, n-hexilo
y n-octilo.
Agentes de formilación adecuados incluyen los de
fórmula general R^{1}O-CHO, en la que R^{1} es
un grupo alifático que contiene de 1 a 8 átomos de carbono,
típicamente un grupo alquilo C_{1-4}, o un grupo
aromático opcionalmente sustituido, por ejemplo, un grupo fenilo
opcionalmente sustituido, tal como un grupo
4-nitrofenilo. Otros agentes de formilación
adecuados incluyen formamidas N-disustituidas, tales
como N-metilformanilida y
N-formilimadozol.
Agentes de metilación adecuados son compuestos de
fórmula general MeL, en la que Me es metilo y L es un buen grupo
saliente, tal como haluro. El yoduro de metilo es particularmente
adecuado.
El tratamiento se lleva a cabo convenientemente
en un disolvente orgánico, apropiadamente un disolvente aprótico, a
una temperatura entre -80ºC (aproximadamente la temperatura
alcanzada utilizando hielo seco, es decir, dióxido de carbono
sólido, para enfriar) y 25ºC (el límite superior del intervalo de
"temperatura ambiente"). La etapa de formilación se lleva a
cabo adecuadamente a una temperatura entre -80ºC y -40ºC,
preferentemente -78ºC y -60ºC. La etapa de metilación se puede
llevar a cabo a temperaturas más elevadas, adecuadamente a una
temperatura entre -20ºC y 25ºC, por ejemplo entre -10ºC y 10ºC,
típicamente a aproximadamente 0ºC.
Ejemplos de disolventes apróticos son los éteres,
tales como dietil éter, tetrahidrofurano, glime
(1,2-dimetoxietano) y diglime (el éter dimetílico
del dietilenglicol),
1-metil-2-pirrolidinona,
tetrametilendiamina y dimetilformamida. Tetrahidrofurano y glime son
particularmente adecuados.
Debido al doble enlace asimétricamente sustituido
de su grupo vinílico, el compuesto de fórmula general (II) puede
existir en forma de una mezcla de los isómeros geométricos
(E) y (Z):
También puede existir en su forma
tautomérica:
Se cree que uno de los isómeros (E) y
(Z) predomina por encima del 90%, pero esta invención
presenta ambos isómeros (E) y (Z), la forma
tautomérica y sus mezclas en todas las proporciones, incluyendo las
que consisten sustancialmente del isómero (E) y las que
consisten sustancialmente del isómero (Z). Las Figuras 1 y 2
muestran los espectros de RMN e IR de un compuesto representativo de
fórmula (II).
La fórmula general (II) se debe, por tanto,
entender como incluyendo los isómeros (E) y (Z), y el
tautómero, bien individualmente, o como cualquiera de sus
mezclas.
El compuesto de fórmula general (II), que es un
compuesto nuevo y constituye otro aspecto de la presente invención,
se puede preparar tratando un compuesto de fórmula general
(III):
en la que R^{1} y R^{2} tienen
el significado dado anteriormente, con una base de
litio.
Bases de litio adecuadas incluyen las de fórmula
general R'R''NLi, en las que R' y R'' son independientemente un
grupo alifático que contiene de 1 a 8 átomos de carbono, típicamente
un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo aromático
opcionalmente sustituido, por ejemplo, un grupo fenilo opcionalmente
sustituido. Una base de litio particularmente adecuada de este tipo
es el diisopropilamiduro de litio. Otra base de litio adecuada es el
bis(trimetilsilil)amiduro de litio.
El compuesto de fórmula general (III) se puede
preparar como se describe en las patentes
EP-A-0382375 y
EP-A-0242081.
El tratamiento se lleva a cabo convenientemente
en un disolvente orgánico, adecuadamente un disolvente aprótico, a
una temperatura entre -80ºC y -40ºC, preferentemente -78ºC y -60ºC.
Ejemplos de disolventes apróticos se dan arriba.
Este procedimiento para preparar el compuesto de
fórmula general (II) constituye otro aspecto de la presente
invención.
Convenientemente, los dos procedimientos, es
decir, la formación del compuesto de litio (II) y la conversión del
compuesto (II) al compuesto (III), se pueden llevar a cabo en un
procedimiento de "un recipiente", utilizando el mismo medio
disolvente.
Típicamente, una disolución del fenilacetato
sustituido en posición 2 (III) en un disolvente aprótico seco se
enfría a -78ºC y se añade una base de litio con agitación. Ello va
seguido de la adición del agente de formilación, y se continúa la
agitación a aproximadamente temperatura ambiente. Después de dejar
que la temperatura aumente hasta aproximadamente 0ºC, se añade el
agente de metilación y se agita la mezcla a temperatura ambiente
hasta que no tenga lugar más reacción. El producto (compuesto (I))
se puede aislar sumergiendo la mezcla en agua y extrayendo el
producto con un disolvente como el diclorometano. El producto
extraído se seca y se aisla eliminando el disolvente mediante
evaporación.
Así, de acuerdo con otro aspecto de la invención,
se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto
de fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
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en la que R^{1} es un anillo
4-pirimidinilo sustituido en la posición 6 con un
halógeno (especialmente cloro), hidroxi,
2-cianofenoxi, 2,6-difluorofenoxi,
2-nitrofenoxi o
2-tiocarboxamidofenoxi, y R^{2} es cualquier grupo
que pueda ser transesterificado para formar un éster metílico, que
comprende las etapas
de:
- (a)
- tratar un compuesto de fórmula general (III):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} y R^{2} tienen
los significados dados arriba, con una base de litio;
y
- (b)
- tratar el compuesto así formado con un agente de formilación, y posteriormente tratar el producto formilado con un agente de metilación.
Los procedimeintos de la invención son útiles
para preparar el fungicida agrícola azoxiestrobina y sus análogos, y
para preparar productos intermedios para la conversión en
azoxiestrobina y sus análogos. En el caso de que R^{2} sea un
grupo diferente a metilo, R^{2} se puede convertir a metilo
mediantes técnicas estándar de transesterificación, descritas en la
bibliografía química.
Además de ser útil como intermedio para la
conversión al compuesto (I), el compuesto de fórmula general (II)
también se puede utilizar para la conversión de compuestos
relacionados mediante reacción con otros electrófilos.
Así, de acuerdo con otro aspecto de la presente
invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula general (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} es un anillo
4-pirimidinilo sustituido en la posición 6 con un
halógeno (especialmente cloro), hidroxi,
2-cianofenoxi, 2,6-difluorofenoxi,
2-nitrofenoxi ó
2-tiocarboxamidofenoxi, R^{2} es cualquier grupo
que pueda ser transesterificado para formar un éster metílico y
R^{3} es un grupo alquilo o acilo, que comprende tratar un
compuesto general de fórmula
(II):
en la que R^{1} y R^{2} tienen
los significados dados anteriormente, con un agente alquilante o
acilante.
Agentes alquilantes adecuados incluyen los
compuestos de fórmula general R^{3}X, en la que R^{3} es un
grupo alquilo C_{1-4} y X es cloro, bromo o yodo.
El yoduro de metilo es particularmente adecuado.
Agentes acilantes adecuados incluyen los
compuestos de fórmula general R^{3}COX', en la que R^{3} es un
grupo alifático que contiene de 1 a 8 átomos de carbono, típicamente
un grupo alquilo C_{1-4}, u opcionalmente un grupo
aromático sustituido, por ejemplo, un grupo fenilo opcionalmente
sustituido, y X' es flúor, cloro o bromo. El cloruro de acetilo es
particularmente adecuado.
El tratamiento se lleva a cabo convenientemente
en un disolvente orgánico, adecuadamente un disolvente aprótico, a
una temperatura entre -80ºC y 25ºC. Ejemplos de disolventes
apróticos se dan arriba. Adecuadamente, el agente alquilante o
acilante se añade a una temperatura entre -80ºC y -40ºC,
preferentemente entre -78ºC y -60ºC, y se deja luego que la mezcla
de reacción se caliente hasta temperatura ambiente.
Este procedimiento para preparar el compuesto de
fórmula general (IV) constituye otro aspecto de la presente
invención.
Convenientemente, los dos procedimientos, es
decir, la formación del compuesto de litio (II) y la conversión del
compuesto (II) al compuesto (IV) se pueden llevar a cabo en un
procedimiento de "un recipiente", utilizando el mismo medio
disolvente.
Típicamente, una disolución del fenilacetato
sustituido en posición 2 (III) en un disolvente aprótico seco se
enfría a -78ºC y se añade la base de litio con agitación. Ello va
seguido de la adición del agente de alquilación o del agente de
acilación, y se continúa la agitación, permitiendo que la
temperatura aumente hasta temperatura ambiente. El producto
(compuesto (IV)) se puede aislar sumergiendo la mezcla en cloruro de
amonio saturado, y extrayendo el producto con un disolvente como el
diclorometano. El producto extraído se seca y se aisla eliminando el
disolvente mediante evaporación.
Así, de acuerdo con otro aspecto de la invención,
se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto
de fórmula general (IV):
en la que R^{1} es un anillo
4-pirimidinilo sustituido en la posición 6 con un
halógeno (especialmente cloro), hidroxi,
2-cianofenoxi, 2,6-difluorofenoxi,
2-nitrofenoxi o
2-tiocarboxamidofenoxi, R^{2} es cualquier grupo
que pueda ser transesterificado para formar un éster metílico y
R^{3} es un grupo alquilo o acilo, que comprende las etapas
de:
- (a)
- tratar un compuesto de fórmula general (III):
en la que R^{1} y R^{2} tienen
los significados dados arriba, con una base de litio;
y
- (b)
- tratar el compuesto así formado con un agente de alquilación o agente de acilación.
En el caso de que R^{2} en el compuesto de
fórmula general (IV) sea diferente a metilo, se puede convertir a
metilo mediantes técnicas estándar de transesterificación, descritas
en la bibliografía química.
La invención se ilustra con los Ejemplos
siguientes, en los que
| g = gramos | ml = mililitros |
| mol = moles | RMN = resonancia magnética nuclear |
| p/p = peso / peso | ºC = grados centígrados |
| GC-MS = cromatografía en fase gaseosa - espectrometría de masas | |
| HPLC = cromatografía en fase líquida de alta resolución | |
| IR = infrarrojo | |
| THF = tetrahidrofurano |
Este ejemplo ilustra la preparación de
(E)-2-{2-[6-(2-cianofenoxi)-pirimidin-4-iloxi]fenil}-3-metoxiacrilato
de metilo (azoxiestrobina).
Se añadió tetrahidrofurano anhidro (2 ml) a
2-[6-(2-cianofenoxi)-pirimidin-4-iloxi]fenilacetato
de metilo (0,10 g a 95% p/p, 2,63x10^{-4} mol; preparado como se
describe en el Ejemplo 4) en un matraz de fondo redondo bajo una
atmósfera seca inerte. La disolución se agitó bien y se enfrió a
-78ºC. Se añadió una disolución de
bis(trimetilsilil)amiduro de litio en tetrahidrofurano
(0,28 ml, 1 mol/l, 2,84x10^{-4} mol), seguido de formiato de
4-nitrofenilo (0,46 g a 98%, 2,71x10^{-3} mol). La
disolución se agitó a -78ºC durante 30 minutos, luego se le dejó que
calentara hasta 0ºC y se agitó durante 3 horas. Se añadió yodometano
(1 ml, 0,016 mol) a la disolución a 0ºC y la mezcla se agitó durante
16 horas a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se sumergió en agua y se
extrajo con diclorometano (3x15 ml). Los extractos orgánicos se
combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron
por evaporación rotatoria para producir un sólido amarillo tenue
(0,5 g). Se identificaron 4-nitrofenol y formiato de
4-nitrofenilo como componentes mayoritarios mediante
RMN y GC-MS. Un pico, que representa aproximadamente
2% del área en GC-MS tenía un tiempo de retención y
un espectro de masas consitentes con azoxiestrobina. Rendimiento 10%
(referido al área %).
Este Ejemplo ilustra la preparación de
2-{2-[6-(2-cianofenoxi)-pirimidin-4-iloxi]fenil}-propanoato
de metilo.
Se añadió tetrahidrofurano anhidro (2 ml) a
2-[6-(2-cianofenoxi)-pirimidin-4-iloxi]fenilacetato
de metilo (0,21 g a 94% p/p, 5,54x10^{-4} mol; preparado como se
describe en el Ejemplo 4) en un matraz de fondo redondo bajo una
atmósfera seca inerte. La disolución se agitó bien y se enfrió a
-78ºC. Se añadió una disolución de
bis(trimetilsilil)amiduro de litio en tetrahidrofurano
(0,55 ml, 1 mol/l, 5,54x10^{-4} mol), seguido de yodometano (0,10
ml, 1,61x10^{-3} mol). Se dejó que la disolución se calentara
hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se sumergió en
cloruro de amonio saturado (10 ml), y se extrajo con diclorometano
(3x15 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre
sulfato de magnesio, y se concentraron por evaporación rotatoria
para producir un aceite marrón tenue (0,2 g). Los espectros de RMN y
GC-MS eran consistentes con
2-{2-[6-(2-cianofenoxi)-pirimidin-4-iloxi]fenil}-propanoato
de metilo. Rendimiento superior a 95%.
Este Ejemplo ilustra la preparación de
2-[6-(2-cianofenoxi)-pirimidin-4-iloxi]fenilacetoacetato
de metilo.
Se añadió tetrahidrofurano anhidro (2 ml) a
2-[6-(2-cianofenoxi)-pirimidin-4-iloxi]fenilacetato
de metilo (0,1 g a 94% p/p, 2,6x10^{-4} mol; preparado como se
describe en el Ejemplo 4) en un matraz de fondo redondo bajo una
atmósfera seca inerte. La disolución se agitó bien y se enfrió a
-78ºC. Se añadió una disolución de
bis(trimetilsilil)amiduro de litio en tetrahidrofurano
(0,26 ml, 1 mol/l, 2,6x10^{-4} mol), seguido de cloruro de acetilo
(0,05 ml, 7x10^{-4} mol). La mezcla se agitó a -78ºC durante 1,5
horas; luego se dejó que la disolución se calentara hasta
temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción
se sumergió en cloruro de amonio saturado (10 ml), y se extrajo con
diclorometano (3x15 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se
secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron por evaporación
rotatoria para producir un sólido amarillo aceitoso (0,1 g a 49% de
pureza). Los espectros de RMN y GC-MS eran
consistentes con un producto que fuera
2-[6-(2-cianofenoxi)-pirimidin-4-iloxi]fenilacetoacetato
de metilo. Rendimiento 44%.
Este Ejemplo ilustra la preparación del
2-[6-(2-cianofenoxi)-pirimidin-4-iloxi]fenilacetato
de metilo, utilizado en los Ejemplos 1, 2 y 3.
Etapa
1
Se disolvieron
2-hidroxifenilacetato de metilo (54,7 g, 0,3295 mol)
y 4,6-dicloropirimidina (50,0 g a 97% p/p, 0,3295
mol) y se agitaron en dimetilformamida (50 ml) bajo una atmósfera
seca de nitrógeno. Se añadió carbonato potásico (81,8 g) y la mezcla
se calentó a 50ºC y se mantuvo durante 2,5 horas. La conclusión de
la reacción se comprobó mediante cromatografía en fase gaseosa.
Se dejó que la mezcla de reacción se enfriara,
luego se filtró a través de un lecho de celitas prelavadas. La
celita se enjuagó con dimetilformamida para eliminar el producto
residual. Se tomó una muestra y se repartió entre agua y
ciclohexano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y
se concentró mediante evaporación rotatoria para dar un aceite
amarillo tenue. El aceite se analizó mediante GC-MS
y RMN de protón.
La disolución combinada del producto en
dimetilformamida se devolvió al matraz para su uso en la siguiente
etapa.
Etapa
2
Se añadió 2-cianofenol (43,1 g,
0,3625 mol) a la disolución agitada del producto de la Etapa 1 (91,4
g, 0,3295 mol) en dimetilformamida. Se añadió una cantidad extra de
dimetilformamida (50 ml) seguido de carbonato potásico (68,2 g). La
mezcla se calentó a 120ºC, se mantuvo durante 20 minutos y luego se
enfrió a 80ºC.
Se eliminó la dimetilformamida mediante
destilación a vacío, a un vacío de 20 mm de Hg y una temperatura de
100ºC. El fundido se enfrió a 80ºC antes de añadir tolueno (210 ml)
seguido de agua caliente (200 ml). La mezcla se recalentó a 80ºC y
se agitó durante 30 minutos. Se paró entonces la agitación, y se
dejó que la mezcla reposara durante 30 minutos. Las dos capas
inferiores se eliminaron de la vasija, dejando la fase superior de
tolueno detrás. Se eliminó el tolueno mediante destilación a vacío,
a un vacío de 20 mm de Hg y una temperatura de 100ºC. Se dejó que el
residuo se enfriara a menos de 65ºC.
Se puso el residuo a reflujo en 120 ml de metanol
para que se disolviera, luego se dejó que se enfriara a 40ºC y se
agitó durante 4 horas antes de enfriar a 0ºC, se mantuvo durante 1
hora, luego se le dejó reposar durante 64 horas a temperatura
ambiente. Los cristales se filtraron, se lavaron con 2x25 ml de
metanol, luego se secaron a vacío. El rendimiento del producto a
partir de 2-hidroxifenilacetato de metilo fue 23,7%,
en teoría. La identidad del producto principal de la Etapa 2 se
confirmó mediante GC-MS y espectroscopía de RMN de
protón.
Este Ejemplo caracteriza e ilustra la estabilidad
de
2-[6-(2-cianofenoxi)-pirimidin-4-iloxi]fenilacetato
de metilo litiado (Compuesto II, en el que R^{1} es un grupo
6-(2-cianofenoxi)-pirimidin-4-ilo
y R^{2} es un grupo metilo).
El
2-[6-(2-cianofenoxi)-pirimidin-4-iloxi]fenilacetato
de metilo (17,2 mg a 100% p/p, 4,76x10^{-5} mol; preparado como se
describe en el Ejemplo 4) se pesó en el interior de un tubo de RMN y
se disolvió en tetrahidrofurano, d8 (0,75 ml, anhidro). La
disolución se enfrió a -70ºC utilizando un baño de acetona / dióxido
de carbono sólido. Se añadió una disolución de
bis(trimetilsilil)amiduro de litio (95 \mul de una
disolución 1 mol/litro en hexanos, 9,53x10^{-5} mol) y la
disolución se mezcló bien. Se realizaron espectros de RMN de protón
periódicamente, utilizando un instrumento de 500 MHz a -70ºC durante
2 horas.
La disolución se enfrió rápidamente a -70ºC con
ácido acético glacial (50 \mul, 8,3x10^{-4} mol) y se mezcló
bien. La disolución enfriada se mezcló con 5 ml de agua y se extrajo
con diclorometano (2x10ml). Se combinaron las fases orgánicas, se
secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron mediante
evaporación rotatoria. El residuo se analizó mediante cromatografía
HPLC de fase invertida utilizando detección de UV/Vis y también
mediante RMN de protón. El espectro de RMN de protón se muestra en
la Figura 1.
En la Figura 1, las señales a aproximadamente
0-2,5 son atribuibles a
bis(trimetilsilil)amiduro de litio y hexanos. Las
señales de protones correspondientes a los grupos metoxi y metileno
en el
2-[6-(2-cianofenoxi)-pirimidin-4-iloxi]fenilacetato
de metilo neutro estaban ausentes en todos los espectros de la
disolución básica a -70ºC. Se observó un singlete a un
desplazamiento químico de 6,2 ppm con una integral correspondiente a
1 protón, y es consistente con el protón olefínico de las especies
aniónicas. También eran evidentes los cambios en todas las señales
en la región aromática y alifática. La relación de ambas señales
aromáticas y alifáticas a la señal residual de tetrahidrofurano
(referencia interna) era constante durante el período de dos horas.
No aparecieron ni desaparecieron otras señales a lo largo del
experimento, sugiriendo que la estabilidad del anión superaba las 2
horas a -70ºC.
Los datos de HPLC y RMN del material enfriado
fueron consistentes con
2-[6-(2-cianofenoxi)-pirimidin-4-iloxi]fenilacetato
de metilo (Rendimiento > 97%).
Este Ejemplo caracteriza el producto
2-[6-(2-cianofenoxi)-pirimidin-4-iloxi]fenilacetato
de metilo litiado (Compuesto II, en el que R^{1} es un grupo
6-(2-cianofenoxi)-pirimidin-4-ilo
y R^{2} es un grupo metilo), mediante su espectro infrarrojo.
Se realizaron espectros infrarrojo en
tetrahidrofurano a -70ºC del
2-[6-(2-cianofenoxi)-pirimidin-4-iloxi]fenilacetato
de metilo antes y después de la adición de
bis(trimetilsilil)amiduro de litio (véase la Figura
2).
En la Figura 2, se puede ver que la banda de
tensión carbonilo a 1740 cm^{-1} no está presente cuando se trata
el
2-[6-(2-cianofenoxi)-pirimidin-4-iloxi]fenilacetato
de metilo con bis(trimetilsilil)amiduro de litio.
Claims (10)
1. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} es un anillo de
4-pirimidinilo sustituido en la posición 6 con un
halógeno, hidroxi, 2-cianofenoxi,
2,6-difluorofenoxi, 2-nitrofenoxi ó
2-tiocarboxamidofenoxi, y R^{2} es cualquier grupo
que pueda ser transesterificado para formar un éster metílico, que
comprende tratar un compuesto de fórmula general
(II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}y R^{2} tienen
los significados dados anteriormente, con un agente de formilación,
y tratar posteriormente el producto formilado con un agente de
metilación.
2. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula general (I) es
azoxiestrobina.
3. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula general (I) es
(E)-2-[2-(6-cloropirimidin-4-iloxi)-fenil]-3-metoxiacrilato
de metilo.
4. Un compuesto de fórmula general (II), como se
define en la reivindicación 1.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
4, en el que R^{1} es un anillo de 4-pirimidinilo
sustituido en la posición 6 con un grupo
2-cianofenoxi, y R^{2} es un grupo metilo.
6. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula general (II), como se define en las
reivindicaciones 3 ó 4, que comprende tratar un compuesto de fórmula
general (III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} y R^{2} tienen
los significados dados en la reivindicación 1, con una base de
litio.
7. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula general (I):
en la que R^{1} es un anillo de
4-pirimidinilo sustituido en la posición 6 con un
halógeno, hidroxi, 2-cianofenoxi,
2,6-difluorofenoxi, 2-nitrofenoxi ó
2-tiocarboxamidofenoxi, y R^{2} es cualquier grupo
que pueda ser transesterificado para formar un éster metílico, que
comprende las etapas de
:
- (a)
- tratar un compuesto de fórmula general (III):
- en
- la que R^{1} y R^{2} tienen los significados dados anteriormente, con una base de litio; y
- (b)
- tratar el compuesto así formado con un agente de formilación, y posteriormente tratar el producto formilado con un agente de metilación.
8. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 7, en el que el compuesto de fórmula general (I) es
azoxiestrobina.
9. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula general (IV):
en la que R^{1} es un anillo de
4-pirimidinilo sustituido en la posición 6 con un
halógeno, hidroxi, 2-cianofenoxi,
2,6-difluorofenoxi, 2-nitrofenoxi ó
2-tiocarboxamidofenoxi, R^{2} es cualquier grupo
que pueda ser transesterificado para formar un éster metílico, y
R^{3} es un grupo alquilo o grupo acilo, que comprende tratar un
compuesto de fórmula general
(II):
en la que R^{1}y R^{2} tienen
los significados dados anteriormente, con un agente de alquilación o
un agente de
acilación.
10. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula general (IV):
en la que R^{1} es un anillo de
4-pirimidinilo sustituido en la posición 6 con un
halógeno, hidroxi, 2-cianofenoxi,
2,6-difluorofenoxi, 2-nitrofenoxi ó
2-tiocarboxamidofenoxi, R^{2} es cualquier grupo
que pueda ser transesterificado para formar un éster metílico, y
R^{3} es un grupo alquilo o grupo acilo, que comprende las
etapas:
- (a)
- tratar un compuesto de fórmula general (III):
- en
- la que R^{1} y R^{2} tienen los significados dados anteriormente, con una base de litio; y
- (b)
- tratar el compuesto así formado con un agente de alquilación o un agente de acilación.
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