ES2231197T3 - Procedimiento para la obtencion de amidas del acido metoxiimino-acetico. - Google Patents

Procedimiento para la obtencion de amidas del acido metoxiimino-acetico.

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ES2231197T3
ES2231197T3 ES00929527T ES00929527T ES2231197T3 ES 2231197 T3 ES2231197 T3 ES 2231197T3 ES 00929527 T ES00929527 T ES 00929527T ES 00929527 T ES00929527 T ES 00929527T ES 2231197 T3 ES2231197 T3 ES 2231197T3
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Bernd Gallenkamp
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Ulrich Heinemann
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Fritz Maurer
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Abstract

Procedimiento para la obtención de los compuestos de la **fórmula** en la que R1, R2, R3 y R4 son iguales o diferentes y significan, independientemente entre sí, hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo substituidos respectivamente, en caso dado, por halógeno, R5 significa alquilo substituido o no substituido, R6 significa hidrógeno, alquilo substituido o no substituido, caracterizado porque A) se hacen reaccionar, según la etapa del procedimiento 2), compuestos de la **fórmula** en la que R1, R2, R3 y R4tienen los significados anteriormente indicados, en presencia de un ácido o de un intercambiador de iones ácido con un alcohol R7-OH.

Description

Procedimiento para la obtención de amidas del ácido metoxiimino-acético.
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la obtención de amidas del ácido metoxiimino-acético.
Se ha descrito ya un procedimiento para la obtención de la amida del ácido N-metil-[2-(2-hidroxi)fenil]-2-metoxi-imino-acético (véase la publicación EP 0398 692 A2). Los compuestos preparados con éste procedimiento pueden obtenerse solo con rendimientos moderados.
Se ha encontrado ahora que se obtienen, según el procedimiento parte 1), compuestos de la fórmula (I),
1
en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y significan, independientemente entre sí, hidrógeno, halógeno, ciano, nitro,
{}\hskip0.7cm alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo substituidos respectivamente, en caso dado, por halóge-
{}\hskip0.7cm no,
R^{5}
significa alquilo substituido o no substituido,
R^{6}
significa hidrógeno, alquilo substituido o no substituido,
A)
si se hacen reaccionar según la etapa del procedimiento 2), compuestos de la fórmula (IV),
2
\quad
en la que
\quad
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los significados anteriormente indicados,
\quad
en presencia de un ácido o de un intercambiador de iones ácido con un alcohol de la fórmula (V),
(V)R^{7}-OH
\quad
en la que
R^{7}
significa alquilo substituido o no substituido,
\quad
y con un compuesto de carbonilo, que enlaza el cloruro de hidroxilamonio, disociado durante la reacción, con formación de oxima, para dar compuestos de la fórmula (VI),
3
\quad
en la que
\quad
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{7} {}\hskip0.5cm tienen los significados anteriormente indicados,
\quad
y los compuestos, obtenidos de éste modo, de la fórmula (VI) se hacen reaccionar bien
a)
según la etapa del procedimiento 3), con una sal de hidroxilamonio en caso dado en presencia de un diluyente y, en caso dado, en presencia de un ácido o de un aceptor de ácido, para dar compuestos de la fórmula (VII),
4
\quad
en la que
\quad
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{7} {}\hskip0.5cm tienen los significados anteriormente indicados,
\quad
y los compuestos, obtenidos de éste modo, de la fórmula (VII) se hacen reaccionar, según la etapa del procedimiento 4), con un agente para la alquilación de la fórmula (VIII)
(VIII)R^{5}-X
\quad
en la que
R^{5}
tiene el significado anteriormente indicado, y
\quad
X {}\hskip0.5cm significa halógeno, -O-CO-OR^{5} o -O-SO_{2}-O-R^{5}, donde R^{5} tiene el significado anteriormente indicado,
\quad
en caso dado en presencia de un diluyente y, en caso dado, en presencia de una base,
\quad
o
b)
se hace reaccionar según la etapa del procedimiento 5), con una alcoxiamina de la fórmula (IX)
(IX)R^{5}-O-NH_{2}
\quad
en la que
R^{5}
tiene el significado anteriormente indicado,
\quad
-o con un complejo de adición de ácido de la misma- en caso dado en presencia de un diluyente y, en caso dado, en presencia de un ácido o de un aceptor de ácido,
\quad
o
\newpage
B)
si se hacen reaccionar según la etapa del procedimiento 6), compuestos de la fórmula (IV),
5
\quad
en la que
\quad
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los significados anteriormente indicados,
\quad
con una alcoxiamina de la fórmula (IX),
(IX)R^{5}-O-NH_{2}
\quad
en la que
R^{5}
tiene el significado anteriormente indicado,
\quad
-o con un complejo de adición de ácido de la misma- en caso dado en presencia de un diluyente y, en caso dado, en presencia de un ácido,
o
C)
si se hacen reaccionar, según la etapa del procedimiento 7), compuestos de la fórmula (IV)
6
\quad
en la que
\quad
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los significados anteriormente indicados,
\quad
en presencia de un ácido o de un intercambiador de iones ácido, con un alcohol de la fórmula (V),
(V)R^{7}-OH
\quad
en la que R^{7} tiene el significado anteriormente indicado, en caso dado con adición de una sal de hidroxilamonio, y los compuestos, obtenidos de éste modo, de la fórmula (VII),
7
\quad
en la que
\quad
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{7} {}\hskip0.5cm tienen los significados anteriormente indicados,
\quad
se hacen reaccionar según la etapa del procedimiento 4),
o
D)
si se hacen reaccionar, según la etapa del procedimiento 8), compuestos de la fórmula (X)
8
\quad
en la que
\quad
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} {}\hskip0.5cm tienen los significados anteriormente indicados,
en presencia de un ácido o de un intercambiador de iones ácido, con un alcohol de la fórmula (V),
(V)R^{7}-OH
en la que R^{7} tiene el significado anteriormente indicado, en caso dado en presencia de un compuesto de carbonilo, que enlaza el cloruro de hidroxilamonio, disociado durante la reacción, con formación de oxima,
y los compuestos obtenidos de éste modo, según los procedimientos A)-D), de la fórmula (II),
9
en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} {}\hskip0.5cm tienen los significados anteriormente indicados, y
R^{7}
significa alquilo substituido o no substituido,
se hacen reaccionar en caso dado, sin aislamiento intermedio, de los compuestos de la fórmula (II) (procedimiento en un solo recipiente)
según la etapa del procedimiento 1), con una alquilamina de la fórmula (III),
(III)R^{6}-NH_{2}
en la que R^{6} tiene el significado anteriormente indicado, en caso dado en presencia de un diluyente.
Se ha encontrado, además, que se obtienen los compuestos, según el procedimiento parte 2), de la fórmula (XI),
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
Z
significa cicloalquilo, arilo o heterociclilo substituidos o no substituidos,
Q
significa oxígeno o azufre,
Y
significa halógeno y
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{7} {}\hskip0.5cm tienen los significados anteriormente indicados,
si se hacen reaccionar compuestos de la fórmula (I), según el nuevo procedimiento parte 1), y éstos compuestos(I) se hacen reaccionar bien
E)
según la etapa del procedimiento 9), con derivados de pirimidina de la fórmula (XII),
11
\quad
en la que
T^{1} y T^{2}
son iguales o diferentes y significan halógeno o -SO_{2}-R^{8}, donde R^{8} significa alquilo, arilo o bencilo, y
Y
tiene el significado anteriormente indicado,
\quad
en caso dado en presencia de un diluyente y, en caso dado, en presencia de una base, y los compuestos, obtenidos de éste modo, de la fórmula (XIII),
12
\quad
en la que
\quad
T^{2}, Y, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{7} {}\hskip0.5cm tienen los significados anteriormente indicados, se hacen reaccionar, según la etapa del procedimiento 10), con un compuesto anular de la fórmula general (XIV),
(XIV)Z - Q – H
\quad
en la que
\quad
Z y Q tienen los significados anteriormente indicados,
\quad
en caso dado en presencia de un diluyente y, en caso dado, en presencia de un aceptor de ácido y, en caso dado, en presencia de un catalizador,
o
F)
se hacen reaccionar según la etapa del procedimiento 11), con compuestos de la fórmula (XV),
13
\quad
en la que
\quad
Z, Q, T^{1} e Y tienen los significados anteriormente indicados,
\quad
en caso dado en presencia de un diluyente y, en caso, dado en presencia de una base.
Se ha encontrado, además, que los isómeros Z de los compuestos de la fórmula (XI)se isomerizan para dar los compuestos isómeros E de la fórmula (XI), si se tratan los isómeros Z o las mezclas de los isómeros E/Z de los compuestos de las fórmulas (XI) con ácidos, en caso dado en un diluyente. Mediante la isomerización se obtienen los isómeros E con buenos rendimientos.
Se ha encontrado, además, que los isómeros Z de los compuestos de la fórmula (XIII) se isomerizan para dar los compuestos isómeros E de la fórmula (XIII), si se tratan los isómeros Z o las mezclas de los isómeros E/Z de los compuestos de la fórmula (XIII) con ácidos en caso dado en un diluyente. Mediante la isomerización se obtienen los isómeros E con buenos rendimientos.
En las definiciones las cadenas hidrocarbonadas saturadas o insaturadas, tales como alquilo, alcanodiilo, alquenilo o alquinilo, incluso en combinación con heteroátomos, como por ejemplo en alcoxi, alquiltio o alquilamino, son, respectivamente, de cadena lineal o de cadena ramificada con, especialmente, 4 átomos de carbono.
Arilo significa anillos hidrocarbonados aromáticos, monocíclicos o policíclicos tales como por ejemplo fenilo, naftilo, antranilo, fenantrilo, preferentemente fenilo o naftilo, especialmente fenilo.
Halógeno significa, en general, flúor, cloro, bromo o yodo. Preferentemente significa flúor, cloro o bromo, especialmente significa flúor o cloro.
Heterociclilo significa compuestos en forma de anillo saturados o insaturados, así como aromáticos, en los cuales al menos un miembro del anillo es un heteroátomo, es decir un átomo diferente de carbono. Si el anillo contiene varios heteroátomos, estos pueden ser iguales o diferentes. Los heteroátomos preferentes son oxígeno, nitrógeno o azufre. En caso dado los compuestos anulares forman, con otros anillos carbocíclicos o heterocíclicos, sobrecondensados o puenteados, en conjunto un sistema anular policíclico. Son preferentes los sistemas anulares monocíclicos o bicíclicos, especialmente los sistemas anulares monocíclicos o bicíclicos, aromáticos.
Cicloalquilo significa compuestos carbocíclicos saturados que, en caso dado, forman con otros anillos carbocíclicos, sobrecondensados o puenteados, un sistema anular policíclico.
Halógenoalquilo significa alquilo halogenado parcial o totalmente. En el caso en que el halógenoalquilo esté varias veces halogenado, los átomos de halógeno pueden ser iguales o diferentes. Los átomos de halógeno preferentes son flúor y cloro y especialmente flúor. Si el halógenoalquilo porta además otros substituyentes, se reduce el número máximo de átomos de halógeno a las valencias libres remanentes.
Los compuestos según la invención pueden presentarse en caso dado en formas de mezclas de las diversas formas isómeras posibles. Especialmente de los estereoisómeros, tales como por ejemplo E y Z. Se reivindican tanto los isómeros E como también los isómeros Z, así como también las mezclas arbitrarias de éstos isómeros.
En general Z significa especialmente:
cicloalquilo con 3 hasta 7 átomos de carbono substituido en caso dado, una hasta dos veces por halógeno, por alquilo o por hidroxi;
significa heterociclilo con 3 a 7 miembros en el anillo substituido en caso dado por alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono;
o significa fenilo o naftilo substituidos respectivamente, en caso dado, de una a cuatro veces, de forma igual o de formas diferentes, eligiéndose los posibles substituyentes preferentemente de la siguiente enumeración:
halógeno, ciano, nitro, amino, hidroxi, formilo, carboxi, carbamoilo, tiocarbamoilo;
alquilo, hidroxialquilo, oxoalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, dialcoxialquilo, alquiltio, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo con, respectivamente, 1 hasta 8 átomos de carbono, respectivamente de cadena lineal o de cadena ramificada;
alquenilo o alqueniloxi respectivamente de cadena lineal o de cadena ramificada con, respectivamente, 2 hasta 6 átomos de carbono;
halógenoalquilo, halógenoalcoxi, halógenoalquiltio, halógenoalquilsulfinilo o halógenoalquilsulfonilo respectivamente de cadena lineal o de cadena ramificada con, respectivamente, 1 hasta 6 átomos de carbono y 1 hasta 13 átomos de halógeno iguales o diferentes;
halógenoalquenilo o halógenoalqueniloxi respectivamente de cadena lineal o de cadena ramificada con, respectivamente, 2 hasta 6 átomos de carbono y 1 hasta 11 átomos de halógeno iguales o diferentes;
alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilalquilalminocarbonilo, dialquilaminocarboniloxi, alquenilcarbonilo o alquinilcarbonilo respectivamente de cadena lineal o de cadena ramificada, con 1 hasta 6 átomos de carbono en cada una de las cadenas hidrocarbonadas;
cicloalquilo o cicloalquiloxi con, respectivamente, 3 hasta 6 átomos de carbono;
alquileno con 3 ó 4 átomos de carbono, oxialquileno con 2 ó 3 átomos de carbono o dioxialquileno con 1 ó 2 átomos de carbono respectivamente doblemente enlazados, respectivamente substituidos en caso dado de una hasta 4 veces, de forma igual o de formas diferentes, por flúor, por cloro, por oxo, por metilo, por triflúormetilo o por etilo;
o significa un agrupamiento
14
donde
A^{1}
significa hidrógeno, hidroxi o alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono o cicloalquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono y
A^{2}
significa hidroxi, amino, metilamino, fenilo, bencilo o significa alquilo o alcoxi con 1 hasta 4 átomos de carbono substituidos respectivamente, en caso dado, por ciano, por hidroxi, por alcoxi, por alquiltio, por alquilamino, por dialquilamino o por fenilo, o significa alqueniloxi o alquiniloxi con, respectivamente, 2 hasta 4 átomos de carbono,
así como fenilo, fenoxi, feniltio, benzoilo, benzoiletenilo, cinamoilo, heterociclilo o fenilalquilo, fenilalquiloxi, fenilalquiltio o heterociclilalquilo con, respectivamente, 1 hasta 3 átomos de carbono en cada una de las partes alquilo, substituidos respectivamente, en la parte anular, desde 1 hasta 3 veces, por halógeno y/o por alquilo o por alcoxi de cadena lineal o de cadena ramificada con 1 hasta 4 átomos de carbono.
En general, R^{5} significa, especialmente, metilo o etilo.
En general, R^{6} significa, especialmente, hidrógeno o metilo.
En general, R^{7} significa, especialmente, metilo.
En general, Q significa, especialmente, oxígeno o azufre.
En general, Y significa, especialmente, flúor, cloro, bromo o yodo.
En general, T^{1} significa, especialmente, flúor o cloro.
En general, T^{2} significa, especialmente, flúor o cloro.
En general, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y significan, independientemente entre sí, especialmente, de manera respectiva, hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo substituidos respectivamente en caso dado por 1 hasta 5 átomos de halógeno con, respectivamente, 1 hasta 6 átomos de carbono.
Son preferentes compuestos según la invención en los cuales Z significa ciclopentilo o ciclohexilo substituidos, respectivamente, en caso dado, de una hasta dos veces por flúor, por cloro, por metilo, por etilo o por hidroxi;
significa tienilo, piridilo o furilo substituidos en caso dado por metilo o por etilo;
o significa fenilo o naftilo substituido respectivamente, en caso dado, de una hasta cuatro veces, de forma igual o de formas diferentes, eligiéndose los posibles substituyentes preferentemente de la siguiente enumeración:
flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, amino, hidroxi, formilo, carboxi, carbamoilo, tiocarbamoilo,
metilo, etilo, n- o i-propilo, n-, i-, s- o t-butilo, 1-, 2-, 3-, neo-pentilo, 1-, 2-, 3-, 4-(2-metilbutilo), 1-, 2-, 3-hexilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-(2-metilpentilo), 1-, 2-, 3-(3-metilpentilo), 2-etilbutilo, 1-, 3-, 4-(2,2-dimetilbutilo), 1-, 2-(2,3-dimetilbutilo), hidroximetilo, hidroxietilo, 3-oxobutilo, metoximetilo, dimetoximetilo, metoxi, etoxi, n- o i-propoxi,
metiltio, etiltio, n- o i-propiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, metilsulfonilo o etilsulfonilo,
vinilo, alilo, 2-metilalilo, propen-1-ilo, crotonilo, propargilo, viniloxi, aliloxi, 2-metilaliloxi, propen-1-iloxi, crotoniloxi, propargiloxi;
triflúormetilo, triflúoretilo,
diflúormetoxi, triflúormetoxi, diflúorclorometoxi, triflúoretoxi, diflúormetiltio, triflúormetiltio, diflúorclorometiltio, triflúormetilsulfinilo o triflúormetilsulfonilo,
metilamino, etilamino, n- o i-propilamino, dimetilamino, dietilamino,
acetilo, propionilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, dimetilaminocarboniloxi, dietilaminocarboniloxi, bencilaminocarbonilo, acriloilo, propioloilo,
ciclopentilo, ciclohexilo,
propanodiilo, etilenoxi, metilendioxi, etilendioxi respectivamente doblemente enlazados, substituidos respectivamente, en caso dado, de una hasta cuatro veces, de forma igual o de formas diferentes por flúor, por cloro, por oxo, por metilo o por triflúormetilo,
o significa el agrupamiento
15
donde
A^{1}
significa hidrógeno, metilo o hidroxi y
A^{2}
significa hidroxi, metoxi, etoxi, amino, metilamino, fenilo, bencilo o hidroxietilo, así como
fenilo fenoxi, feniltio, benzoilo, benzoiletenilo, cinamoilo, bencilo, feniletilo, fenilpropilo, benciloxi, benciltio, 5,6-dihidro-1,4,2-dioxazin-3-ilmetilo, triazolilmetilo, benzoxazol-2-ilmetilo, 1,3-dioxan-2-ilo, benzimidazol-2-ilo,
dioxol-2-ilo, oxadiazolilo substituidos respectivamente, en caso dado, en la parte anular de una hasta tres veces por halógeno, y/o por alquilo o por alcoxi saturados o insaturados con 1 hasta 4 átomos de carbono,
Son preferentes los compuestos en los cuales R^{5} significa metilo.
Son preferentes los compuestos en los cuales R^{6} significa hidrógeno o especialmente metilo.
Son preferentes los compuestos en los cuales R^{7} significa metilo.
Son preferentes los compuestos en los cuales Q significa azufre o, especialmente oxígeno.
Son preferentes los compuestos en los cuales Y significa flúor o cloro.
Son preferentes los compuestos en los cuales R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y significan, independientemente entre sí, hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, metilo, etilo, n- o i-propilo, n-, i-, s- o t-butilo, metoxi, etoxi, n- o i-propoxi, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, metilsulfonilo o etilsulfonilo. triflúormetilo, triflúoretilo, diflúormetoxi, triflúormetoxi, diflúorclorometoxi, triflúoretoxi, diflúormetiltio, diflúorclorometiltio, triflúormetiltio, triflúormetilsulfinilo o triflúormetilsulfonilo.
En un grupo muy especialmente preferentes de compuestos, Z significa fenilo en caso dado substituido.
En otro grupo muy especialmente preferente de compuestos,
R^{1} y R^{3}
significan, independientemente entre sí, metilo y, especialmente, hidrógeno y
R^{2} y R^{4}
significan hidrógeno.
Son especialmente preferentes los compuestos en los cuales Y significa flúor.
Son especialmente preferentes los compuestos en los cuales Q significa oxígeno.
Las definiciones de los restos dados anteriormente de manera general o indicados en los intervalos preferentes son válidas tanto para los productos finales de la fórmula (I) y/o de la fórmula (XI) así como también, de manera correspondiente, para los respectivos productos de partida o bien los productos intermedios necesarios para la obtención.
Las definiciones dadas para éstos restos en particular en las combinaciones correspondientes o bien en las combinaciones preferentes de los restos se substituirán, independientemente de la combinación dada en cada caso para los restos, arbitrariamente también por las definiciones de los restos de otros intervalos preferentes.
Éstas definiciones de los restos pueden combinarse arbitrariamente entre sí, es decir incluso entre los intervalos indicados de los compuestos preferentes.
El compuesto de la fórmula (XI-1, isómero E) es nuevo y corresponde a la invención y constituye igualmente el objeto de la invención. Éste puede emplearse por ejemplo como agente para la lucha contra las pestes.
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El compuesto de la fórmula (XI-1, Isómero Z) es nuevo y corresponde a la invención y constituye, igualmente, un objeto de la invención. Éste puede emplearse, por ejemplo, como agente para la lucha contra las pestes.
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La isomerización de los compuestos de la fórmula (XI) se lleva a cabo preferentemente una vez concluidas las etapas del procedimiento 10 y 11.
Como diluyentes para la realización del procedimiento según la invención se emplearán, de manera ejemplificativa y preferente, alcoholes, especialmente metanol; éteres, especialmente tetrahidrofurano; o alquilonitrilos, especialmente acetonitrilo.
Como diluyentes para la realización de la etapa 1 del procedimiento se emplearán preferentemente éteres, especialmente tetrahidrofurano; o alcoholes, especialmente etanol, preferentemente metanol.
Como diluyentes para la realización de la etapa 2 del procedimiento se emplearán, preferentemente alcoholes, especialmente, metanol, piridina, agua o mezclas de los mismos.
Como diluyentes para la realización de la etapa 3 del procedimiento se emplearán, preferentemente, alcoholes, especialmente metanol; dialquilcetonas, especialmente acetona; dialquilformamidas, especialmente dimetilformamida, pirrolidona o dialquilacetamidas, especialmente dimetilacetamida.
Como diluyentes para la realización de la etapa 4 del procedimiento se emplearán preferentemente alquilonitrilos, especialmente acetonitrilo.
Como diluyentes para la realización de la etapa 5 del procedimiento se emplearán preferentemente alcoholes, especialmente metanol, piridina, agua o mezclas de los mismos.
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Como diluyentes para la realización de la etapa 6 del procedimiento se emplearán preferentemente alcoholes, especialmente metanol.
Como diluyentes para la realización de la etapa 7 del procedimiento se emplearán preferentemente alcoholes, especialmente metanol.
Como diluyentes para la realización de la etapa 8 del procedimiento se emplearán preferentemente alcoholes, especialmente metanol.
Como diluyentes para la realización de la etapa 9 del procedimiento se emplearán preferentemente alquilonitrilos, especialmente acetonitrilo, dialquilcetonas, especialmente acetona; dialquilformamidas, especialmente dimetilformamida, pirrolidona o dialquil-acetamidas, especialmente dimetilacetamida.
Como diluyentes para la realización de la etapa 10 del procedimiento se emplearán preferentemente alquilonitrilos, especialmente acetonitrilo, dialquilcetonas, especialmente acetona; dialquilformamidas, especialmente dimetilformamida, pirrolidona o dialquil-acetamidas, especialmente dimetilacetamida.
Como diluyentes para la realización de la etapa 11 del procedimiento se emplearán preferentemente alquilonitrilos, especialmente acetonitrilo, dialquilcetonas, especialmente acetona; dialquilformamidas, especialmente dimetilformamida, pirrolidona o dialquil-acetamidas, especialmente dimetilacetamida.
Como diluyentes para la realización de la isomerización entran en consideración todos los disolventes orgánicos inertes. A éstos pertenecen, preferentemente, hidrocarburos aromáticos tales como por ejemplo tolueno o xileno, ésteres, tales como por ejemplo acetato de etilo o acetato de n-butilo, éteres, tales como por ejemplo terc.-butil-metiléter, dioxano, tetrahidrofurano o dimetoxietano, cetonas, tales como por ejemplo acetona, butanona, ciclohexanona o metil-iso-butilcetona, o alcoholes, tales como por ejemplo metanol, etanol, n- o i-propanol, n-, i- o terc.-butanol, o sus mezclas con agua.
Los ácidos, en el sentido de la invención, son ácidos altamente concentrados, especialmente ácidos minerales o cloruro de hidrógeno gaseoso.
Como ácido mineral es preferente el ácido clorhídrico, especialmente el cloruro de hidrógeno gaseoso.
En la isomerización se emplean ácidos altamente concentrados, especialmente ácidos minerales o ácido sulfónicos, por ejemplo y preferentemente, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido clorhídrico y cloruro de hidrógeno gaseoso.
Como intercambiadores de iones ácidos se emplearán en el procedimiento según la invención preferentemente intercambiadores de iones perflúorados.
Los procedimientos según la invención se llevan a cabo, en caso dado, en presencia de un aceptor de ácido/base adecuados. Como tales entran en consideración todas las bases inorgánicas u orgánicas usuales. A éstas pertenecen, preferentemente, carbonatos de metales alcalinotérreos o de metales alcalinos, tal como por ejemplo carbonato de potasio; bicarbonatos de metales alcalinotérreos o de metales alcalinos tal como por ejemplo bicarbonato de potasio; aminas primarias, tal como metilamina, aminas terciarias tal como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, N,N-dimetilanilina, piridina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, N,N-dimetilaminopiridina, diazabiciclooctano (DABCO), diazabiciclononeno (DBN) o diazabicicloundeceno (DBU), de forma especialmente preferente acetatos alcalinos, especialmente acetato de sodio.
En la etapa 1 del procedimiento se emplea, preferentemente, metilamina.
En la etapa 3 del procedimiento se emplea, preferentemente, acetato de sodio.
En la etapa 4 del procedimiento se emplea, preferentemente, bicarbonato de potasio.
En la etapa 5 del procedimiento se emplea, preferentemente, acetato de sodio.
En la etapa 9 del procedimiento se emplea, preferentemente, carbonato de potasio.
En la etapa 10 del procedimiento se emplea, preferentemente, carbonato de potasio.
En la etapa 11 del procedimiento se emplea, preferentemente, carbonato de potasio.
Como alcoxiaminas se emplearán en la etapa 5 del procedimiento especialmente metoxiamina y/o sus sales en forma de hidrocloruros.
Como alcoxiaminas se emplearán en la etapa 6 del procedimiento especialmente metoxiamina y/o sus sales en forma de hidrocloruros.
Las temperaturas de la reacción en la realización del procedimiento según la invención pueden variar dentro de amplios límites. En general se trabaja en un intervalo de temperaturas desde 0ºC hasta la temperatura de reflujo de la mezcla correspondiente, especialmente de la temperatura del reflujo.
Las reacciones según la etapa 1 del procedimiento se llevan a cabo preferentemente en un intervalo de temperaturas desde 0ºC hasta la temperatura ambiente, especialmente desde 5 hasta 15ºC.
Las reacciones según la etapa 2 del procedimiento se llevan a cabo preferentemente en un intervalo de temperaturas desde la temperatura ambiente hasta la temperatura del reflujo de la mezcla correspondiente, especialmente a la temperatura del reflujo.
Las reacciones según la etapa 3 del procedimiento se llevan a cabo preferentemente en un intervalo de temperaturas desde la temperatura ambiente hasta la temperatura del reflujo de la mezcla correspondiente, especialmente a la temperatura del reflujo.
Las reacciones según la etapa 4 del procedimiento se llevan a cabo preferentemente en un intervalo de temperaturas desde la temperatura ambiente hasta la temperatura del reflujo de la mezcla correspondiente, especialmente a la temperatura ambiente.
Las reacciones según la etapa 5 del procedimiento se llevan a cabo preferentemente en un intervalo de temperaturas desde la temperatura ambiente hasta la temperatura del reflujo de la mezcla correspondiente, especialmente a la temperatura del reflujo.
Las reacciones según la etapa 6 del procedimiento se llevan a cabo preferentemente en un intervalo de temperaturas desde la temperatura ambiente hasta la temperatura del reflujo de la mezcla correspondiente, especialmente a la temperatura del reflujo.
Las reacciones según la etapa 7 del procedimiento se llevan a cabo preferentemente en un intervalo de temperaturas desde la temperatura ambiente hasta la temperatura del reflujo de la mezcla correspondiente.
Las reacciones según la etapa 8 del procedimiento se llevan a cabo preferentemente en un intervalo de temperaturas desde la temperatura ambiente hasta la temperatura del reflujo de la mezcla correspondiente.
Las reacciones según la etapa 9 del procedimiento se llevan a cabo preferentemente en un intervalo de temperaturas desde la temperatura ambiente hasta la temperatura del reflujo de la mezcla correspondiente.
Las reacciones según la etapa 10 del procedimiento se llevan a cabo preferentemente en un intervalo de temperaturas desde la temperatura ambiente hasta la temperatura del reflujo de la mezcla correspondiente.
Las reacciones según la etapa 11 del procedimiento se llevan a cabo preferentemente en un intervalo de temperaturas desde la temperatura ambiente hasta la temperatura del reflujo de la mezcla correspondiente.
Las reacciones del procedimiento según la invención se llevan a cabo a presión normal, a presión más elevada o a presión reducida, preferentemente a presión normal.
Como compuestos de carbonilo se emplean preferentemente dialquilcetonas, especialmente acetona, aldehídos o ácido glioxílico.
Como agentes para la alquilación se emplean, preferentemente, carbonatos, especialmente carbonatos de dialquilo, de forma especialmente preferente carbonato de dimetilo, sulfatos de dialquilo, especialmente sulfatos de dimetilo, o de forma especialmente preferente halogenuros de alquilo, especialmente cloruro de metilo.
En la etapa 9 del procedimiento se emplean a modo de derivados de la pirimidina de la fórmula (XII), preferentemente triflúorpirimidina o flúordicloropirimidinas, especialmente la 5-flúor-4,6-dicloropirimidina.
La realización del procedimiento parte 1A)a) se lleva a cabo de forma especialmente preferente sin aislamiento intermedio de los compuestos de la fórmula (VI), (VII) y (II) (procedimiento en un solo recipiente).
Es especialmente preferente la realización del procedimiento parte 1A)b) sin aislamiento intermedio de los compuestos de la fórmula (VI) y (II) (procedimiento en un solo recipiente).
Es especialmente preferente la realización del procedimiento parte 1B) sin aislamiento intermedio de los compuestos de la fórmula (II) (procedimiento en un solo recipiente).
Es especialmente preferente la realización del procedimiento parte 1C) sin aislamiento intermedio de los compuestos de la fórmula (VII) y (II) (procedimiento en un solo recipiente).
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Es especialmente preferente la realización del procedimiento parte 1D) sin aislamiento intermedio de los compuestos de la fórmula (II) (procedimiento en un solo recipiente).
Es especialmente preferente la realización del procedimiento parte 1 y parte 2 sin aislamiento de los productos intermedios (procedimiento en un solo recipiente).
Los compuestos de partida de la fórmula (IV), empleados para la realización de las etapas del procedimiento 2), 6) y 7), son conocidos y pueden prepararse según procedimientos conocidos (véanse las publicaciones Beilstein, E (II) 17, 462; Mameli, G. 56, 768; Chem. Ber. 35 (1902), 1640-1646; Proc. Indian Acad. Sci. Sect. A (1976) 83A(6), 238-242).
Los compuestos de la fórmula (VII), necesarios como productos de partida para la realización de la etapa del procedimiento 4) según la invención, son parcialmente conocidos (véase la publicación Giannella; Pigini, FRPSAX, Farmaco Ed.Sci., 28, 1973, 157,159) y se obtienen de una nueva forma y manera según la etapa del procedimiento 7) a partir de los compuestos de la fórmula (IV) o según la etapa 3) del procedimiento a partir de los compuestos de la fórmula (VI).
Los compuestos de la fórmula (VI), necesarios como productos de partida para la realización de la etapa conocida 5) del procedimiento son, por un lado, conocidos y pueden prepararse según procedimientos conocidos, por otro lado se obtienen según la nueva forma y manera de acuerdo con la etapa 2) del procedimiento.
Los compuestos de la fórmula (IV), necesarios como productos de partida para la realización de la etapa 3) del procedimiento según la invención, ha sido descrito ya en la descripción de la etapa 5) del procedimiento.
Los compuestos de partida de la fórmula (X), empleados en la etapa 8) del procedimiento, en los cuales R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} significan hidrógeno y R^{5} significa metilo, han sido citados concretamente en la publicación EP-398692, los compuestos de partida de la fórmula (X), empleados en la etapa 8) del procedimiento, en los cuales R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} significan hidrógeno y R^{5} significa alquilo, han sido descritos bajo la formula (VIII) de la página 8 o bien en la página 14 y en la página 36 de la publicación WO9746542. Del mismo modo han sido descritos bajo la fórmula (IV) en las páginas 7 y 8 o bien en las páginas 17, 19 y 20 en la publicación EP-846691.
Los compuestos de partida de la fórmula (II), empleados para la realización de la etapa 1) del procedimiento pueden prepararse según el procedimiento parte 1Aa), procedimiento parte 1Ab), procedimiento parte 1B, procedimiento parte 1C o según el procedimiento 1D mediante realización sucesiva de las etapas del procedimiento o en un procedimiento en un solo recipiente.
Los compuestos de partida, empleados para la realización de las etapas del procedimiento 9), 10) y 11) han sido descritos en la publicación WO 98/21189.
Los compuestos, empleados para la realización de la isomerización, de la fórmula (XI) se obtienen según el procedimiento parte 1 y parte 2.
Todos los otros compuestos de partida son productos adquiribles en el mercado o pueden prepararse a partir de los mismos según simples procedimientos.
La etapa 2 del procedimiento es nueva y constituye igualmente un objeto de la invención.
Según la etapa 3) del procedimiento según la invención se obtienen los compuestos de la fórmula (VII). Los compuestos de la fórmula (VII) son nuevos y corresponden a la invención y constituyen un objeto de la invención. Con excepción de los compuestos de la fórmula (VII-a)
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Según la etapa 7) del procedimiento según la invención se obtienen los compuestos de la fórmula (VII). Los compuestos de la fórmula (VII) son nuevos y corresponden a la invención y constituyen un objeto de la invención.
Con ayuda del conjunto del procedimiento (procedimiento parte 1 y procedimiento parte 2) se mejora y se facilita claramente la posibilidad de obtención de los agentes para la lucha contra las pestes conocidos de la fórmula (XI) (véase la publicación WO 98/21189).
En éste caso, el procedimiento parte 1 según la invención, sirve para la obtención de productos intermedios importantes de la fórmula (I) y proporciona éstos con rendimientos elevados y mejorados.
También en el procedimiento parte 2, según la invención, pueden observarse rendimientos mayores en comparación con los procedimientos conocidos.
Mediante la realización de la isomerización después del procedimiento parte 2, especialmente después de las etapas 10 y 11 del procedimiento se aumenta la proporción del isómero E en la mezcla de los isómeros.
Los ejemplos siguientes sirven para explicar la invención. Sin embargo la invención no está limitada a los ejemplos.
Ejemplos
I. Procedimiento parte 1)
Procedimiento parte 1 A a) (etapas del procedimiento 2, 3, 4 y 1)
Etapa 2 del procedimiento
2-Hidroxifenilglioxilato de metilo (ejemplo VI-1a)
Se añaden, gota a gota, 6,38 g de cloruro de acetilo (0,081 moles) a una mezcla formada por 65 ml de metanol y 65 ml de acetona. Se disuelven en la misma 5,2 g (0,032 moles) de benzofuran-2,3-dion-2-oxima y a continuación se calienta durante 1 hora bajo reflujo. El disolvente se elimina por destilación en vacío, se vierte el residuo sobre agua, se extrae con dietiléter, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina por destilación en vacío. Se obtienen 5,2 g de producto en bruto, que se cromatografía sobre gel de sílice con una mezcla formada por 7 partes de n-hexano y 3 partes de acetona. Se obtienen 3,8 g de un producto que contiene, según la HPLC, un 88% del 2-hidroxifenilglioxilato de metilo con log p = 1,87.
Etapa 3 del procedimiento
2-(2-Hidroxifenil)-2-hidroxiimino-acetato de metilo (ejemplo VII-1a)
Se calientan 3,3 g (0,016 moles) del 2-hidroxifenilglioxilato de metilo (HPLC: 88%, log p = 1,87) (ejemplo VI-1a) con 1,3 g (0,019 moles) de hidrocloruro de hidroxilamina en 50 ml de metanol, durante una hora bajo reflujo. La mezcla de la reacción se vierte sobre agua, se acidifica con ácido clorhídrico 2N, se extrae con dietiléter, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina por destilación en vacío. Se obtienen 2,4 g de producto en bruto, que contiene, según la HPLC, un 17,1% del E-2-(2-hidroxifenil)-2-hidroxiimino-acetato de metilo con log p = 0,95 y un 68,9% de Z-2-(2-hidroxifenil)-2-hidroxiimino-acetato de metilo con log p = 1,68.
Etapa 4 del procedimiento
2-(2-Hidroxifenil)-2-metoxiimino-acetato de metilo (ejemplo II-1a)
Se calientan 2,4 g (0,0106 moles) del 2-(2-hidroxifenil)-2-hidroxiimino-acetato de metilo (ejemplo VII-1a procedente de la etapa 3 del procedimiento; HPLC: 17,1% E, log p = 0,95; 68,9% Z, log p = 1,68) en 60 ml de acetonitrilo, con 1,08 g (0,011 moles) de bicarbonato de potasio y 1,55 g (0,0123 moles) de sulfato de dimetilo, durante 10 horas a reflujo. La mezcla de la reacción se vierte sobre agua, se extrae con dietiléter y el disolvente se elimina por destilación en vacío. Se obtienen 2,1 g de producto en bruto, que se cromatografía sobre gel de sílice con una mezcla formada por 7 partes de n-hexano y 3 partes de acetona. Se obtienen 1,6 g de producto que, según la HPLC contiene un 36,9% del Z-2-(2-hidroxifenil)-2-metoxiimino-acetato de metilo con log p = 2,39.
Procedimiento parte 1 A b) (etapas del procedimiento 2, 5 y 1)
Etapa 2 del procedimiento
2-Hidroxifenilglioxilato de metilo (ejemplo VI-1)
Se añaden, gota a gota, 27 g de cloruro de acetilo (0,344 moles) a una mezcla formada por 245 ml de metanol y 245 ml de acetona. Se disuelven en la misma 20 g (0,123 moles) de benzofurano-2,3-dion-2-oxima y a continuación se calienta durante 1 hora bajo reflujo. El disolvente se elimina por destilación en vacío, el residuo se vierte sobre agua, se extrae con dietiléter, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina por destilación en vacío. Se obtienen 20,8 g de producto en bruto, que contiene, según la HPLC un 92,4% del 2-hidroxifenilglioxilato de metilo con log p = 1,87.
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Etapa 5 del procedimiento
2-(2-Hidroxifenil)-2-metoxiimino-acetato de etilo (ejemplo 11-1b)
Se hierven durante tres horas a reflujo 10,4 g (0,0533 moles) del 2-hidroxifenilglioxilato de metilo (HPLC: 92,4%, log p = 1,87) procedente de la etapa 2 del procedimiento, con 7,4 g (0,089 moles) de hidrocloruro de O-metilhidroxilamina en 150 ml de metanol. La mezcla de la reacción se vierte sobre agua, se extrae con dietiléter, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina por destilación en vacío. Se obtienen 8,2 g de producto en bruto, que contiene según la HPLC, un 17,2% del E-2-(2-hidroxifenil)-2-metoxiimino-acetato de metilo con log p = 1,48 y un 65,4% del Z-2-(2-hidroxifenil)-2-metoxiimino-acetato de metilo con log p = 2,38.
Procedimiento parte 1 B) (etapas del procedimiento 6 y 1)
Etapa 6 del procedimiento
2-(2-Hidroxifenil)-2-metoxiimino-acetato de metilo (ejemplo II-1c)
Se calientan durante 3 horas, bajo reflujo, 8,2 g (0,05 moles) de benzofuran-2,3-dion-2-oxima con 9 g (0,108 moles) de hidrocloruro de la O-metilhidroxilamina en 50 ml de metanol. El metanol se elimina por destilación en vacío, el residuo se combina con 50 ml de agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, el disolvente se elimina por destilación en vacío y se obtienen 9,88 g de producto en bruto, que se siembran con cristales. De acuerdo con la HPLC contiene un 43,7% del E-2-(2-hidroxifenil)-2-metoxiimino-acetato de metilo con log p = 1,48 y un 29,4% del Z-2-(2-hidroxifenil)-2-metoxiimino-acetato de metilo con log p = 2,37.
Espectro de ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}/TMS): isómero E: 3,72 ppm(3H, s); 3,92 ppm (3H, s);
isómero Z: 3,77 ppm (3H, s); 3,92 ppm (3H, s).
Procedimiento parte 1 C) (etapas del procedimiento 7, 4 y 1)
Etapa 7 del procedimiento
2-(2-Hidroxifenil)-2-hidroxiimino-acetato de metilo (ejemplo VII-1d)
Se añaden, gota a gota, 4,9 g de cloruro de acetilo (0,062 moles), a 100 ml de metanol. Se disuelven en el mismo 4,0 g (0,0245 moles) de benzofuran-2,3-dion-2-oxima y a continuación se calienta durante 12 horas bajo reflujo. En disolvente se elimina por destilación en vacío, se vierte el residuo sobre agua, se extrae con dietiléter, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina por destilación en vacío. Se obtienen 3,9 g de producto en bruto que contiene, según la HPLC, un 21,7% del E-2-(2-hidroxifenil)-2-hidroxiimino-acetato de metilo con log p = 0,95 y un 56% del Z-2-(2-hidroxifenil)-2-hidroxiimino-acetato de metilo con log p = 1,68.
GC/MS sililado:
Isómero E: 22,0%, índice de retención = 1673, M = 339, 324, 308, 280, 250, 220, 206, 176, 147, 131, 89, 73, 59, 45.
Isómero Z: 60,5%, índice de retención = 1744, M = 339, 324, 296, 280, 220, 250, 206, 176, 147, 131, 89, 73, 59, 45.
Éste producto en bruto se cromatografía sobre gel de sílice con una mezcla formada por 7 partes de n-hexano y 3 partes de acetona. Se obtienen 2,3 g de un producto que contiene, según la HPLC, un 86,4% del Z-2-(2-hidroxifenil)-2-hidroxiimino-acetato de metilo con log p = 1,70 así como un 11,8% de la E-benzofuran-2,3-dion-3-oxima con log p = 1,55.
Etapa 4 del procedimiento
2-(2-Hidroxifenil)-2-metoxiimino-acetato de metilo (ejemplo II-1d)
Se calientan durante 10 horas, bajo reflujo, 1,7 g (0,0075 moles) del 2-(2-hidroxifenil)-2-hidroxiimino-acetato de metilo (HPLC: 86,4% Z, log p = 1,70) (ejemplo VII-1d procedente de la etapa 7 del procedimiento), en 40 ml de acetonitrilo, con 0,77 g (0,0076 mmoles) de bicarbonato de potasio y 1,1 g (0,0087 moles) de sulfato de dimetilo. La mezcla de la reacción se vierte sobre agua, se extrae con dietiléter y el disolvente se elimina por evaporación en vacío. Se obtienen 1,2 g de producto en bruto que contiene, según la HPLC un 46% del Z-2-(2-hidroxifenil)-2-metoxiimino-acetato de metilo con log p = 2,38. Éste producto en bruto se cromatografía sobre gel de sílice con una mezcla formada por 7 partes de n-hexano y 3 partes de acetona. Se obtienen 0,8 g de un producto que contiene, según la HPLC, un 54,4% del Z-2-(2-hidroxifenil)-2-metoxiimino-acetato de metilo con log p = 2,39.
Procedimiento parte 1 D) (etapas del procedimiento 8 y 1)
Etapa 8 del procedimiento
2-(2-Hidroxifenil)-2-metoxiimino-acetato de metilo (ejemplo II-1e)
Se añaden, gota a gota, 5 g de cloruro de acetilo (0,064 moles) en 50 ml de metanol. Se disuelven en el mismo 4,8 g (0,025 moles) de benzofuran-2,3-dion-3-(O-metil-oxim)-2-oxima y la mezcla de la reacción se calienta a continuación durante 12 horas bajo reflujo. Tras la refrigeración hasta la temperatura ambiente se vierte sobre agua y se extrae con dietiléter. La fase orgánica se lava con solución acuosa de bicarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina por destilación en vacío. Se obtienen 4,33 g de producto en bruto. Éste contiene, según la HPLC, un 27,4% del E-2-(2-hidroxifenil)-2-metoxiimino-acetato de metilo con log p = 1,48 y un 56% del Z-2-(2-hidroxifenil)-2-metoxiimino-acetato de metilo con log p = 2,37.
Espectro de ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}/TMS): isómero E: 3,72 ppm (3H, s); 3,92 ppm (3H, s);
isómero Z: 3,77 ppm (3H, s) y 3,92 ppm (3H, s).
Procedimiento parte 1 D) (etapas del procedimiento 8 y 1, síntesis en un solo recipiente)
N-metilamida del ácido 2-(2-hidroxifenil)-2-metoxiimino-acético (ejemplo I-1f)
Se añaden, gota a gota, 5 g de cloruro de acetilo (0,064 moles) a 50 ml de metanol. Se disuelven en el mismo 4,8 g (0,025 moles) de la benzofuran-2,3-dion-3-(O-metil-oxim)-2-oxima y la mezcla de la reacción se calienta, a continuación, durante 12 horas a reflujo. A continuación se refrigera a 0ºC, se hace pasar a su través, hasta saturación, metilamina y la mezcla de la reacción se deja reposar durante 12 horas a 10ºC. El disolvente se elimina por destilación en vacío, el residuo se combina con una mezcla formada por 15 ml de ácido clorhídrico 2N y 15 ml de solución saturada de sal común y se extrae tres veces con, respectivamente, 25 ml de acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, el disolvente se elimina por destilación en vacío y se obtienen 6,2 g de producto en bruto. Éste contiene, según la HPLC un 37,9% de la N-metilamida del ácido E-2-(2-hidroxifenil)-2-metoxiimino-acético con log p = 0,98 y un 44% de la N-metilamida del ácido Z-2-(2-hidroxifenil)-2-metoxiiminoacético con log p = 1,29.
Espectro de ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}/TMS): isómero E: 2,67/2,68 ppm (3H, d); 3,86 ppm (3H, s)
isómero Z: 2,73/2,75 ppm (3H, d); 3,93 ppm (3H, s).
Procedimiento parte 1 D) (etapas del procedimiento 8 y 1; adición de acetona como compuesto de carbonilo en la etapa 8 del procedimiento)
Etapa 8 del procedimiento
2-(2-Hidroxifenil)-2-metoxiimino-acetato de metilo (ejemplo II-1g)
Se añaden, gota a gota, 10,5 g de cloruro de acetilo (0,133 moles) a una mezcla formada por 100 ml de metanol y 100 ml de acetona. Se disuelven en la misma 10 g (0,052 moles) de benzofuran-2,3-dion-3-(O-metil-oxim)-2-oxima y la mezcla de la reacción se agita, a continuación, durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla se vierte sobre agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con solución acuosa de bicarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y del disolvente se elimina por destilación en vacío. Se obtienen 9 g de producto en bruto.
Éste contiene, según la HPLC, un 17,7% del E-2-(2-hidroxifenil)-2-metoxiimino-acetato de metilo con log p = 1,48 y un 61,8% del Z-2-(2-hidroxifenil)-2-metoxiimino-acetato de metilo con log p = 2,38.
Espectro de ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}/TMS): isómero E: 3,72 ppm (3H, s); 3,92 ppm (3H, s)
isómero Z: 3,77 ppm (3H, s); 3,91 ppm (3H, s).
Etapa 1) del procedimiento
a) N-metilamida del ácido 2-(2-hidroxifenil)-2-metoxiimino-acético (ejemplo I-1a)
Se disuelven 1,2 g (0,0021 moles) del 2-(2-hidroxifenil)-2-metoxiimino-acetato de metilo (especialmente ejemplo II-1a procedente de la etapa 4 del procedimiento; HPLC: 36,9% del Z-2-(2-hidroxifenil)-2-metoxiimino-acetato de metilo con log p = 2,39), en 14 ml de tetrahidrofurano y se refrigeran a 10ºC. Se hace pasar a su través, bajo refrigeración, metilamina. Aproximadamente al cabo de 30 minutos se añaden 5 ml de metanol, se satura la solución con metilamina y se deja reposar la mezcla durante la noche a 10ºC. El disolvente se elimina mediante destilación en vacío, el residuo se combina con una mezcla formada por 10 ml de ácido clorhídrico 2N y 10 ml de solución saturada de sal común y se extrae tres veces con, respectivamente, 20 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, el disolvente se elimina por destilación en vacío y se obtienen 1,3 g de producto en bruto. Éste se cromatografía sobre gel de sílice con una mezcla formada por 7 partes de n-hexano y 3 partes de acetona.
Se obtienen 0,7 g de producto, que contiene, según la HPLC, un 37,9% de la N-metilamida del ácido Z-2-(2-hidroxifenil)-2-metoxiimino-acético con log p = 1,32.
b) N-metilamida del ácido 2-(2-hidroxifenil)-2-metoxiimino-acético (ejemplo I-1b)
Se disuelven 8 g (0,0316 moles) del producto en bruto constituido por el (E/Z-2-(2-hidroxifenil)-2-metoxiimino-acetato de metilo, especialmente el ejemplo II-1b procedente de la etapa 5 del procedimiento; HPLC: 17,2% del E-2-(2-hidroxifenil)-2-metoxiimino-acetato de metilo con log p = 1,48 y 65,4% del Z-2-(2-hidroxifenil)-2-metoximino-acetato de metilo con log p = 2,38) en 100 ml tetrahidrofurano y se refrieran a 10ºC. Se hace pasar a su través, bajo refrigeración, metilamina. Al cabo de aproximadamente 30 minutos se añaden 30 ml de metanol, la solución se satura con metilamina y se deja reposar la mezcla durante la noche a 10ºC. El disolvente se elimina mediante destilación en vacío, el residuo se combina con una mezcla formada por 15 ml de ácido clorhídrico 2N y 15 ml de solución saturada de sal común y se extrae tres veces con, respectivamente, 25 ml de acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, el disolvente se elimina por destilación en vacío y se obtienen 8,1 g de producto en bruto.
Éste contiene, según la HPLC, un 40,3% de la N-metilamida del ácido E-2-(2-hidroxifenil)-2-metoxiimino-acético con log p = 0,98 y un 53,1% de la N-metilamida del ácido Z-2-(2-hidroxifenil)-2-metoxiimino-acético con log p = 1,29.
c) N-metilamida del ácido 2-(2-hidroxifenil)-2-metoxiimino-acético (ejemplo I-1c)
Se hace reaccionar ulteriormente el E/Z-2-(2-hidroxifenil)-2-metoxiimino-acetato de metilo, especialmente la mezcla en bruto obtenida según la etapa 6 del procedimiento, de manera análoga a la manera de proceder descrita en la publicación EP-398692 (véase el ejemplo 30, página 49, obtención de los isómeros E y de los isómeros Z de la N-metil-(2-(2-hidroxi)fenil)-2-metoxiiminoacetamida a partir de la mezcla, que se presenta in situ del E,Z-2-(2-hidroxifenil)-2-metoxiimino-acetato de metilo) de la manera siguiente:
Se disuelve 9,68 g del producto en bruto (0,0339 moles) del E/Z-2-(2-hidroxifenil)-2-metoxiimino-acetato de metilo, especialmente el compuesto II-1c procedente de la etapa 6 del procedimiento, HPLC: 43,7% del isómero E con log p = 1,48; 29,4% del isómero Z con log p = 2,37), en 100 ml de tetrahidrofurano y se refrigeran a 10ºC. Se hace pasar a su través, bajo refrigeración, metilamina. Aproximadamente al cabo de 30 minutos se añaden 50 ml de metanol, la solución se satura con metilamina y se deja reposar la mezcla durante la noche a 10ºC. El disolvente se elimina mediante destilación en vacío, el residuo se combina con una mezcla formada por 30 ml de ácido clorhídrico 2N y 30 ml de solución saturada de sal común y se extrae tres veces con, respectivamente, 50 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, el disolvente se elimina por destilación en vacío y se obtienen 8,5 g de producto en bruto.
Éste contiene, según la HPLC, un 52,6% de la N-metilamida del ácido E-2-(2-hidroxifenil)-2-metoxiimino-acético con log p = 0,98 y un 31,9% de la N-metilamida del ácido Z-2-(2-hidroxifenil)-2-metoxiimino-acético con log p = 1,29.
Espectro de ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}/TMS): isómero E: 2,67/2,68 ppm (3H, d); 3,86 ppm (3H, s)
isómero Z: 2,73/2,75 ppm (3H, d); 3,93 ppm (3H, s).
d) N-metilamida del ácido 2-(2-hidroxifenil)-2-metoxiimino-acético (ejemplo I-1d)
Se disuelven 0,5 g (0,0013 moles) del 2-(2-hidroxifenil)-2-metoxiimino-acetato de metilo (especialmente ejemplo II-1d procedente de la etapa 4 del procedimiento; HPLC: 54,4% del Z-2-(2-hidroxifenil)-2-metoxiimino-acetato de metilo con log p = 2,39) en 6 ml tetrahidrofurano y se refrigeran a 10ºC. Se hace pasar a su través, bajo refrigeración, metilamina. Aproximadamente al cabo de 30 minutos se añaden 2 ml de metanol, la solución se satura con metilamina y se deja reposar la mezcla durante la noche a 10ºC. El disolvente se elimina por destilación en vacío, el residuo se combina con una mezcla constituida por 5 ml de ácido clorhídrico 2N y 5 ml de solución saturada de sal común y se extrae tres veces con, respectivamente, 10 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, el disolvente se elimina mediante destilación en vacío y se obtienen 0,6 g de producto en bruto.
Éste producto en bruto se cromatografía con una mezcla constituida por 7 partes de n-hexano y 3 partes de acetona, sobre gel de sílice. Se obtienen 0,4 g de producto, que contiene, según la HPLC, un 99,2% de la N-metilamida del ácido Z-2-(2-hidroxifenil)-2-metoxiiminoacético con log p = 1,29.
e) N-metilamida del ácido 2-(2-hidroxifenil)-2-metoxiimino-acético (ejemplo I-1e)
Se disuelven 4,33 g (0,0173 moles) del producto en bruto (E/Z-2-(2-hidroxifenil)-2-metoxiimino-acetato de metilo, especialmente ejemplo II-1e procedente de la etapa 8 del procedimiento; HPLC: 27,4% del E-2-(2-hidroxifenil)-2-metoxiimino-acetato de metilo con log p = 1,48 y 56% del Z-2-(2-hidroxifenil)-2-metoxiimino-acetato de metilo con log p = 2,38), en 50 ml de tetrahidrofurano y se refrigeran a 10ºC. Se hace pasar a su través, bajo refrigeración, metilamina. Aproximadamente al cabo de 30 minutos se añaden 15 ml de metanol, la solución se satura con metilamina y se deja reposar la mezcla durante la noche a 10ºC. El disolvente se elimina por destilación en vacío, el residuo se combina con una mezcla formada por 15 ml de ácido clorhídrico 2N y 15 ml de solución saturada de sal común y se extrae tres veces con, respectivamente, 25 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, el disolvente se elimina por destilación en vacío y se obtienen 4,3 g de producto en bruto.
Éste contiene, según la HPLC, un 38,8% de la N-metilamida del ácido E-2-(2-hidroxifenil)-2-metoxiimino-acético con log p = 0,98 y un 51% de la N-metilamida del ácido Z-2-(2-hidroxifenil)-2-metoxiimino-acético con log p = 1,29.
Espectro de ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}/TMS): isómero E: 2,66/2,68 ppm (3H, d); 3,86 ppm (3H, s)
isómero Z: 2,73/2,75 ppm (3H, d); 3,93 ppm (3H, s).
f) N-metilamida del ácido 2-(2-hidroxifenil)-2-metoxiimino-acético (ejemplo 1-1g)
Se disuelven 9 g (0,0342 moles) del producto en bruto (E/Z-2-(2-hidroxifenil)-2-metoxiimino-acetato de metilo, especialmente ejemplo II-1g procedente de la etapa 8 del procedimiento; HPLC: 17,7% del E-2-(2-hidroxifenil)-2-metoxiimino-acetato de metilo con log p = 1,48 y 61,8% del Z-2-(2-hidroxifenil)-2-metoxiimino-acetato de metilo con log p = 2,38), en 100 ml de tetrahidrofurano y se refrigeran a 10ºC. Se hace pasar a su través metilamina. Aproximadamente al cabo de 30 minutos se añaden 20 ml de metanol, la solución se satura con metilamina y se deja reposar la mezcla durante la noche a 10ºC. El disolvente se elimina mediante destilación en vacío, el residuo se combina con una mezcla formada por 30 ml de ácido clorhídrico 2N y 30 ml de solución saturada de sal común y se extrae tres veces con, respectivamente, 75 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, el disolvente se elimina por destilación en vacío y se obtienen 6 g de producto en bruto.
Éste contiene, según la HPLC, un 43,7% de la N-metilamida del ácido E-2-(2-hidroxifenil)-2-metoxiimino-acético con log p = 0,98 y un 53,5% de la N-metilamida del ácido Z-2-(2-hidroxifenil)-2-metoxiimino-acético con log p = 1,29.
II. Procedimiento parte 2
Procedimiento parte 2 E) (procedimiento parte 1 y etapas 9 y 10 del procedimiento) mediante el empleo del compuesto (I-1g) obtenido según el procedimiento parte 1 D) con adición de acetona como compuesto de carbonilo en la etapa 8 del procedimiento
Etapa 9 del procedimiento
2-[2-(5,6-Diflúor-pirimidin-4-iloxi)-fenil(-2-metoxiimino-N-metilacetamida (ejemplo XIII-1g) (véase el ejemplo (IV-1) de la publicación WO9821189, página 25)
Se disuelven 6 g (0,0280 moles) de la 2-(2-hidroxi-fenil)-2-metoxiimino-N-metil-acetamida (ejemplo I-1g procedente de la etapa 1 del procedimiento; HPLC: 43,7% de la N-metilamida del ácido E-2-(2-hidroxifenil)-2-metoxiimino-acético con log p = 0,98 y 53,5% de la N-metilamida del ácido Z-2-(2-hidroxifenil)-2-metoxiiminoacético con log p = 1,29) en 80 ml acetonitrilo. La solución se refrigera a 0ºC, se añaden 4,7 g (0,034 moles) de carbonato de potasio y la mezcla se agita durante otros 30 minutos. A continuación se añaden, gota a gota, 3,8 g (0,0283 moles) de 4,5,6-triflúorpirimidina y se agita la mezcla durante 2 horas a 20ºC. A continuación se elimina el disolvente por destilación en vacío, el residuo se combina con agua, se extrae con acetato de etilo, se seca la fase orgánica con sulfato de sodio y el disolvente se elimina por destilación en vacío. Se obtienen 5,7 g (61,4% de la teoría) de la 2-[2-(5,6-diflúor-pirimidin-4-iloxi)-fenil]2-metoxiimino-N-metilacetamida en bruto. Ésta contiene, según la HPLC, un 45,5% de la E-2-[2-(5,6-diflúor-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-2-metoxiimino-N-metilacetamida con log p = 1,95 y un 46,6% de la Z-2-[2-(5,6-diflúor-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-2-metoxiimino-N-metilacetamid con log p = 1,87.
Espectro de ^{1}H-NMR (CDCl_{3}/TMS): isómero E: 3,81 ppm (3H, s); 6,67 ppm (1H, b)
isómero Z: 3,89 ppm (3H, s); 6,40 ppm (1H,b).
Etapa 10 del procedimiento
2-[2-(5-Flúor-2'-metil-3'-clorofenoxi-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-2-metoxiimino-N-metil-acetamida (ejemplo XI-2g) compuesto (XI-1, isómero E y XI-1, isómero Z)
Se disuelven 2,5 g (0,0175 moles) de 2-metil-3-cloro-fenol en 20 ml acetonitrilo. Se añaden 4,5 g (0,0326 moles) de carbonato de potasio y se agita la mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente. A continuación se refrigera hasta 0ºC y se añaden, gota a gota, 5,7 g (0,0163 moles) de la 2-[2-(5,6-diflúor-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-2-metoxiimino-N-metilacetamida (compuesto XIII-1g procedente de la etapa 9 del procedimiento, contenido según la HPLC: 45,5% del isómero E, 46,6% del isómero Z) disueltos en acetonitrilo. La mezcla se agita durante 12 horas, dejándose que la temperatura llegue hasta la temperatura ambiente. El producto sólido se separa por filtración, el disolvente se concentra por evaporación en vacío, el residuo se combina con agua y se extrae con acetato de etilo. El disolvente se elimina por destilación en vacío. Se obtienen 2,9 g de producto. Éste contiene, según la HPLC, un 57,8% de la E-2-[2-(5-flúor-2'-metil-3'-clorofenoxi-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-2-metoxiimino-N-metil-acetamida (XI-1, isómero E) con log p = 3,51 y un 30% de la Z-2-[2-(5-flúor-2'-metil-3'-clorofenoxi-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-2-metoxiimino-N-metilacetamida (XI-1, isómero Z) con log p = 3,44.
Procedimiento parte 2 F) (procedimiento 1 y etapa 11 del procedimiento)
Etapa 11 del procedimiento
1. 2-[2-(5-Flúor-2'-clorofenoxi-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-2-metoxiimino-N-metil-acetamida (ejemplo XI-1c, especialmente con empleo de los compuestos (XI-2, isómero E y XI-2, isómero Z), compuesto I-1c) obtenido según el procedimiento parte 1 B)
Se disolvieron 8,36 g (0,0339 moles) de la mezcla en bruto de la N-metilamida del ácido E-/Z-2-(2-hidroxifenil)-2-metoxiimino-acético (I-1c) (contenido según la HPLC: isómero E: 52,6%, log p = 0,98; isómero Z: 31,9%, log p = 1,23), que se obtuvo según el procedimiento 1 B), en 50 ml de acetonitrilo y, tras adición de 6,7 g (0,048 moles) de carbonato de potasio se agitan durante una hora a temperatura ambiente. Se añaden, gota a gota, 8 g (0,033 moles) de la 4-(2'-clorofenoxi)-5,6-diflúorpirimidina a la mezcla de la reacción y se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. A continuación se añaden, gota a gota, 1,8 g (0,0074 moles) más de la 4-(2'-cloro-fenoxi)-5,6-diflúorpirimidina y a continuación se calienta durante 3 horas bajo reflujo. Se separa por filtración de las sales, se elimina el disolvente por destilación en vacío y el residuo se reparte entre acetato de etilo y solución acuosa de carbonato de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina por destilación en vacío. Se obtienen 15,3 g de producto en bruto. Éste contiene, según la HPLC, un 21% de la Z-2-[2-(5-flúor-2'-clorofenoxi-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-2-metoxiimino-N-metil-acetamida (XI-2, isómero Z) con log p = 2,95 y un 54,6% de la E-2-[2-(5-flúor-2'-clorofenoxi-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-2-metoxiimino-N-metil-acetamida (XI-2, isómero E) con log p = 3,01.
2. 2-[2-(5-Flúor-2'-clorofenoxi-pirimidin-4-iloxi)fenil]-2-metoxiimino-N-metil-acetamida (ejemplo XI-1e, especialmente con empleo de los compuestos (XI-2, isómero E y XI-2, isómero Z), compuesto I-1e) obtenido según el procedimiento parte 1 D)
Se disuelven, en 100 ml de acetonitrilo, 4,3 g (0,0185 moles) de la mezcla en bruto de la N-metilamida del ácido E-/Z-2-(2-hidroxifenil)-2-metoxiimino-acético (I-1c) (especialmente ejemplo I-1e; HPLC: 56% E, log p = 1,48; 27,4% Z, log p = 2,38) procedente del procedimiento 1 D) y, tras adición de 3,1 g (0,022 moles) de carbonato de potasio se agitan durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añaden, gota a gota, 5 g (0,021 moles) de la 4-(2'-cloro-fenoxi)-5,6-diflúorpirimidina a la mezcla de la reacción y se agita durante 12 horas a temperatura ambiente. A continuación se hierve durante 3 horas a reflujo. Se vierte sobre agua, se extrae tres veces con, respectivamente, 100 ml de dietiléter, se seca la fase orgánica y el disolvente se elimina por destilación en vacío. Se obtienen 7,8 g de producto en bruto. Éste contiene, según la HPLC, un 43,9% de la Z-2-[2-(5-flúor-2'-clorofenoxi-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-2-metoxiimino-N-metil-acetamida (XI-2, isómero Z) con log p = 2,95 y un 38,2% de la E-2-[2-(5-flúor-2'-clorofenoxi-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-2-metoxiimino-N-metil-acetamida (XI-2, isómero E) con log p = 3,01.
Se disuelven 7,8 g de la 2-[2-(5-flúor-2'-clorofenoxi-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-2-metoxiimino-N-metil-acetamida (XI-2, isómeros Z y E), en bruto, en 50 ml dietiléter. La solución se satura, bajo refrigeración, con cloruro de hidrógeno y se deja reposar la mezcla de la reacción durante 2 días a temperatura ambiente. El disolvente se elimina por destilación en vacío, el residuo se recoge con acetato de etilo y la solución se lava con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina por destilación en vacío. Se agita el residuo con dietiléter, se separa mediante filtración y se obtienen 5 g de cristales que contienen, según la HPLC, un 97,28% de la E-2-[2-(5-flúor-2'-clorofenoxi-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-2-metoxiimino-N-metilacetamida (XI-2, isómero E) con log p = 3,01 y un 2,94% de la Z-2-[2-(5-flúor-2'-clorofenoxi-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-2-metoxiimino-N-metil-acetamida (XI-2, isómero Z) con log p = 2,95.
3. 2-[2-(5-Flúor-2'-metil-3'-clorofenoxi-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-2 metoxiimino-N-metil-acetamida (ejemplo XI-2f, con empleo de los compuestos (XI-1, isómero E y XI-1, isómero Z), compuesto I-1f) obtenido según el procedimiento parte 1 D) (síntesis en un solo recipiente)
Se disuelven 6 g (0,0236 moles) de la mezcla en bruto de la N-metilamida del ácido E-/Z-2-(2-hidroxifenil)-2-metoxiimino-acético (especialmente ejemplo I-1f; HPLC: 37,9% E, log p = 0,98; 44% Z, log p = 1,29) en 100 ml de acetonitrilo y, tras adición de 3,5 g (0,025 moles) de carbonato de potasio, se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añaden, gota a gota, 6 g (0,0234 moles) de la 4-(2'-metil-3'-cloro-fenoxi)-5,6-diflúor-pirimidina a la mezcla de la reacción y se agita durante 12 horas a temperatura ambiente. A continuación se calienta durante 3 horas bajo reflujo. Se vierte sobre agua, se extrae 3 veces con, respectivamente, 100 ml de acetato de etilo, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio. Se satura la fase orgánica con cloruro de hidrógeno y se deja reposar la solución durante 24 horas a temperatura ambiente. A continuación se elimina el disolvente por destilación en vacío, se recoge el residuo en acetato de etilo y se lava la fase orgánica con agua. Se seca sobre sulfato de sodio, el disolvente se elimina por destilación en vacío y se obtienen 8,4 g de producto.
Éste contiene, según la HPLC, un 9,4% de la Z-2-[2-(5-flúor-2'-metil-3'-clorofenoxi-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-2-metoxiimino-N-metil-acetamida (XI-1, isómero Z) con log p = 3,43 y un 63,8% de la E-2-[2-(5-flúor-2'-metil-3'-clorofenoxi-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-2-metoxiimino-N-metilacetamida (XI-1,isómero E) con log p = 3,50.
Éste producto se agita con dietiléter y se separa por filtración. Se obtienen 4 g de cristales que contienen, según la HPLC, un 90,5% de la E-2-[2-(5-flúor-2'-metil-3'-clorofenoxi-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-2-metoxiimino-N-metil-acetamida (XI-1, isómero E) con log p = 3,50 y un 4,6% de la Z-2-[2-(5-flúor-2'-metil-3'-clorofenoxi-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-2-metoxiimino-N-metil-acetamida (XI-1, isómero Z) con log p = 3,43. Las lejías madre se concentran por evaporación en vacío y se obtienen 3,9 g de una mezcla que contiene un 30,2% del producto E (XI-1, isómero E) con log p = 3,50 y un 13% del producto Z (XI-1, isómero Z) con log p = 3,43.
4. 2-[2-(5-flúor-2'-clorofenoxi-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-2-metoxiimino-N-metil-acetamida (ejemplo XI-1f, con empleo de los compuestos (XI-2, isómero E y XI-2, isómero Z), compuesto I-1f) obtenido según el procedimiento parte 1 D) (síntesis en un solo recipiente)
Se disuelven 5 g (0,0197 moles) de la mezcla en bruto de la N-metilamida del ácido E-/Z-2-(2-hidroxifenil)-2-metoxiimino-acético (especialmente ejemplo I-1f; HPLC: 37,9% E, log p = 0,98; 44% Z, log p = 1,29) en 100 ml de acetonitrilo y, tras adición de 3,65 g (0,0264 moles) de carbonato de potasio, se agitan durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añaden, gota a gota, 5,87 g (0,0242 moles) de la 4-(2'-cloro-fenoxi)-5,6-diflúorpirimidina a la mezcla de la reacción y se agita durante 12 horas a temperatura ambiente. A continuación se calienta durante 3 horas bajo reflujo. Se vierte sobre agua, se extrae 3 veces con 100 ml cada vez de dietiléter, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se satura con cloruro de hidrógeno y se deja reposar durante 24 horas a temperatura ambiente. A continuación se vierte sobre agua, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio.
El residuo se agita con dietiléter y se separa por filtración. Se obtienen 4,9 g de cristales, que contienen, según la HPLC, un 97,6% de la E-2-[2-(5-flúor-2'-clorofenoxi-pirimidin-4-iloxi)-fenil)-2-metoxiimino-N-metil-acetamida (XI-2, isómero E) con log p = 3,01 y un 0,74% de la Z-2-[2-(5-flúor-2'-clorofenoxi-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-2-metoxiimino-N-metil-acetamida (XI-2, isómero Z) con log p = 2,94. Las lejías madre se concentran por evaporación en vacío y se obtienen 2,6 g de una mezcla, que contiene un 10,9% del producto E (XI-2, isómero E) con log p = 3,01 y un 17,2% del producto Z con log p = 2,94 (XI-2, isómero Z).
III. Ejemplo comparativo para la isomerización de los compuestos de la fórmula general (XI)
1. E-2-[2-(5-flúor-2'-metil-3'-clorofenoxi-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-2-metoxiimino-N-metil-acetamida (XI-1, isómero E)
19
Isomerización de la Z-2-[2-(5-flúor-2'-metil-3'-clorofenoxi-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-2-metoxiimino-N-metil-acetamida (XI-1, isómero Z) para dar la E-2-[2-(5-flúor-2'-metil-'-clorofenoxy-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-2-metoxiimino-N-metil-acetamida (XI-1, isómero E)
Se satura tolueno (10 ml) a temperatura ambiente con cloruro de hidrógeno gaseoso y, a continuación, se combina con (2Z)-2-(2-{[6-(3-cloro-2-metilfenoxi)-5-flúor-4-pirimidinil]-oxi}fenil)-2-(metoxiimino)-N-metiletanamida (0,5 g, contenido (Z+E): 99,3%, Z/E = 99/1) (XI-1-isómero Z). La mezcla de la reacción se agita durante 24 horas a temperatura ambiente, el disolvente se elimina por destilación y se obtiene la E-2-[2-(5-flúor-2'-metil-3'-clorofenoxi-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-2-metoxiimino-N-metil-acetamida (XI-1, isómero E) (0,5 g, contenido (E+Z): 98,3%, HPLC E/Z = 92/8).
2. E-2-[2-(5-flúor-2'-metil-3'-clorofenoxi-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-2-metoxiimino-N-metil-acetamida (XI-1, isómero E)
20
Isomerización de la Z-2-[2-(5-flúor-2'-metil-3'-clorofenoxi-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-2-metoxiimino-N-metil-acetamida (XI-1, isómero Z) para dar la E-2-[2-(5-flúor-2'-metil-3'-clorofenoxi-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-2-metoxiimino-N-metil-acetamida (XI-1, isómero E)
Se suspende la (2Z)-2-(2-{[6-(3-cloro-2-metilfenoxi)-5-flúor-4-pirimidinil]oxi}-fenil)-2-(metoxi-imino)-N-metiletanamida (0,5 g, contenido (Z+E): 99,3%, Z/E = 99/1) (XI-1, isómero Z) en acetato de etilo (9,5 g) y se combina con ácido sulfúrico concentrado (0,5 g). Se agita durante 20 horas a temperatura ambiente, el disolvente se elimina por destilación en vacío, el residuo se recoge con cloruro de metileno/agua, la fase orgánica se separa y ésta se seca sobre sulfato de sodio. Tras eliminación por destilación del disolvente se obtiene la E-2-[2-(5-flúor-2'-metil-3'-clorofenoxi-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-2-metoxiimino-N-metil-acetamida (XI-1, isómero E) (0,4 g, contenido (E+Z): 98,4%, HPLC E/Z = 96/4).
La determinación de los valores logP se llevó a cabo en todos los ejemplos según la directiva EEC 79/831 anexo V.A8 mediante HPLC (método de los gradientes, acetonitrilo/0,1% ácido fosfórico acuoso).

Claims (11)

1. Procedimiento para la obtención de los compuestos de la fórmula (I),
21
en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} {}\hskip0.7cm son iguales o diferentes y significan, independientemente entre sí, hidrógeno, halógeno, cia-
{}\hskip0.7cm no, nitro, alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo substituidos respectivamente, en caso dado, {}\hskip0.7cm por halógeno,
R^{5}
significa alquilo substituido o no substituido,
R^{6}
significa hidrógeno, alquilo substituido o no substituido,
caracterizado porque
A) se hacen reaccionar, según la etapa del procedimiento 2), compuestos de la fórmula (IV),
22
\quad
en la que
\quad
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los significados anteriormente indicados,
\quad
en presencia de un ácido o de un intercambiador de iones ácido con un alcohol de la fórmula (V),
(V)R^{7}-OH
\quad
en la que
R^{7}
significa alquilo substituido o no substituido,
\quad
y con un compuesto de carbonilo, que enlaza el cloruro de hidroxilamonio, disociado durante la reacción, con formación de oxima, para dar compuestos de la fórmula (VI),
23
\quad
en la que
\quad
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{7} {}\hskip0.5cm tienen los significados anteriormente indicados,
\quad
y los compuestos, obtenidos de éste modo, de la fórmula (VI) se hacen reaccionar bien
a)
según la etapa del procedimiento 3), con una sal de hidroxilamonio en caso dado en presencia de un diluyente y, en caso dado, en presencia de un ácido o de un aceptor de ácido, para dar compuestos de la fórmula (VII),
24
\quad
en la que
\quad
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{7} {}\hskip0.5cm tienen los significados anteriormente indicados,
\quad
y los compuestos, obtenidos de éste modo, de la fórmula (VII) se hacen reaccionar, según la etapa del procedimiento 4), con un agente para la alquilación de la fórmula (VIII)
(VIII)R^{5}-X
\quad
en la que
\quad
R^{5} {}\hskip0.5cm tiene el significado anteriormente indicado, y
\quad
X {}\hskip0.5cm significa halógeno, -O-CO-OR^{5} o -O-SO_{2}-O-R^{5}, donde R^{5} tiene el significado anteriormente indicado,
\quad
en caso dado en presencia de un diluyente y, en caso dado, en presencia de una base,
\quad
o
b)
se hace reaccionar, según la etapa del procedimiento 5), con una alcoxiamina de la fórmula (IX)
(IX)R^{5}-O-NH_{2}
\quad
en la que
R^{5}
tiene el significado anteriormente indicado,
\quad
- o con un complejo de adición de ácido de la misma- en caso dado en presencia de un diluyente y, en caso dado, en presencia de un ácido o de un aceptor de ácido,
o porque
B) se hacen reaccionar, según la etapa del procedimiento 6), compuestos de la fórmula (IV),
25
\quad
en la que
\quad
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} {}\hskip0.5cm tienen los significados anteriormente indicados,
\quad
con una alcoxiamina de la fórmula (IX),
(IX)R^{5}-O-NH_{2}
\quad
en la que
R^{5}
tiene el significado anteriormente indicado,
\quad
- o con un complejo de adición de ácido de la misma- en caso dado en presencia de un diluyente y, en caso dado, en presencia de un ácido,
o porque
C) se hacen reaccionar, según la etapa del procedimiento 7), compuestos de la fórmula (IV)
26
\quad
en la que
\quad
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} {}\hskip0.5cm tienen los significados anteriormente indicados,
\quad
en presencia de un ácido o de un intercambiador de iones ácido, con un alcohol de la fórmula (V),
(V)R^{7}-OH
\quad
en la que R^{7} tiene el significado anteriormente indicado, en caso dado con adición de una sal de hidroxilamonio, y los compuestos, obtenidos de éste modo, de la fórmula (VII),
27
\quad
en la que
\quad
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{7} {}\hskip0.5cm tienen los significados anteriormente indicados,
\quad
se hacen reaccionar según la etapa del procedimiento 4),
o porque
D) se hacen reaccionar, según la etapa del procedimiento 8), compuestos de la fórmula (X)
28
\quad
en la que
\quad
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} {}\hskip0.5cm tienen los significados anteriormente indicados,
en presencia de un ácido o de un intercambiador de iones ácido, con un alcohol de la fórmula (V),
(V)R^{7}-OH
en la que R^{7} tiene el significado anteriormente indicado, en caso dado en presencia de un compuesto de carbonilo, que enlaza el cloruro de hidroxilamonio, disociado durante la reacción, con formación de oxima,
y los compuestos, obtenidos según los procedimientos A)-D), de la fórmula (II),
29
en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} {}\hskip0.5cm tienen los significados anteriormente indicados, y
R^{7} {}\hskip0.5cm significa alquilo substituido o no substituido,
se hacen reaccionar en caso dado, sin aislamiento intermedio, de los compuestos de la fórmula (II) (procedimiento en un solo recipiente)
según la etapa del procedimiento 1), con una alquilamina de la fórmula (III),
(III)R^{6}-NH_{2}
en la que R^{6} tiene el significado anteriormente indicado, en caso dado en presencia de un diluyente.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el procedimiento parte 1 Ab) (etapas del procedimiento 2, 5 y 1) se lleva a cabo como procedimiento en un solo recipiente.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se emplea metanol a modo de diluyente en todas las etapas del procedimiento.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se emplea cloruro de metileno como agente para la alquilación.
5. Procedimiento para la obtención de los compuestos de la fórmula (XI),
30
en la que
Z
significa cicloalquilo, arilo o heterociclilo substituidos o no substituidos,
Q
significa oxígeno o azufre,
Y
significa halógeno,
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y significan, independientemente entre sí, respectivamente hidrógeno, halóge- {}\hskip0.5cm no, ciano, nitro, alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo substituidos respectivamente, en caso {}\hskip0.5cm dado por halógeno,
R^{5}
significa alquilo substituido o no substituido, y
R^{7}
significa alquilo substituido o no substituido,
caracterizado porque, los compuestos preparados según la reivindicación 1 de la fórmula (I) se hacen reaccionar bien
E) según la etapa del procedimiento 9), con derivados de pirimidina de la fórmula (XII),
31
\quad
en la que
T^{1} y T^{2}
son iguales o diferentes y significan halógeno, y
Y
tiene el significado anteriormente indicado,
\quad
en caso dado en presencia de un diluyente y, en caso dado, en presencia de una base, y los compuestos, obtenidos de éste modo, de la fórmula (XIII),
32
\quad
en la que
\quad
T^{2}, Y, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{7} {}\hskip0.5cm tienen los significados anteriormente indicados,
\quad
según la etapa 10) del procedimiento, se hacen reaccionar con un compuesto anular de la fórmula general (XIV),
(XIV)Z - Q – H
\quad
en la que
\quad
Z y Q tienen los significados anteriormente indicados,
\quad
en caso dado en presencia de un diluyente y, en caso dado, en presencia de un aceptor de ácido y, en caso dado, en presencia de un catalizador,
o
F) según la etapa 11) del procedimiento, se hacen reaccionar con compuestos de la fórmula (XV),
33
\quad
en la que
\quad
Z, Q, T^{1} e Y tienen los significados anteriormente indicados,
\quad
en caso dado en presencia de un diluyente y, en caso, dado en presencia de una base.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque se hacen reaccionar los compuestos de la fórmula (I), obtenidos según la reivindicación 1, de acuerdo con las etapas del procedimiento 9), 10) u 11) sin aislamiento de los productos intermedios.
7. Compuestos, que la fórmula (VII),
34
en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{7} {}\hskip0.5cm tienen los significados indicados en la reivindicación 1, quedando excluido el compuesto (VII-a)
35
8. Empleo de los compuestos de la fórmula (VII) como se han definido en la reivindicación 7 como productos intermedios para la obtención de los compuestos de la fórmula (I) como se han definido en la reivindicación 1.
9. Procedimiento para la obtención de los compuestos de la fórmula (VI9),
36
en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y significan, independientemente entre sí, respectivamente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo substituidos respectivamente en caso dado por halógeno, y
R^{7}
significa alquilo substituido o no substituido,
caracterizado porque se hacen reaccionar compuestos de la fórmula (IV),
37
en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} {}\hskip0.5cm tienen los significados anteriormente indicados,
en presencia de un ácido o de un intercambiador de iones ácido, con un alcohol de la fórmula (V)
(V)R^{7}-OH
en la que R^{7} tiene el significado anteriormente indicado, y con un compuesto de carbonilo, que enlaza el cloruro de hidroxilamonio disociado durante la reacción, con formación de oxima.
10. Compuesto de la fórmula (XI-1, isómero E)
38
11. Compuesto de la fórmula (XI-1, isómero Z)
39
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