KR20020005037A - 메톡시이미노 아세트아미드의 제조방법 - Google Patents

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마우러프리츠
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Abstract

본 발명은 신규한 메톡시이미노 아세트아미드의 제조방법에 관한 것이다.

Description

메톡시이미노 아세트아미드의 제조방법{Method of producing methoxyimino acetic amide}
N-메틸-[2-(2-하이드록시)페닐]-2-메톡시이미노-아세트아미드의 제조방법은 이미 개시되어 있다(참조: EP 0 398 692 A2). 그러나, 이 방법에 의해 제조된 화합물은 중간 정도의 수율로만 수득될 수 있다.
본 발명은 신규한 메톡시이미노-아세트아미드의 제조방법에 관한 것이다.
방법 1 에 따라, 즉
A) 단계 2) 에 따라, 하기 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 산 또는 산성 이온 교환체의 존재하에 하기 화학식 (Ⅴ)의 알콜, 및 옥심 형성 반응에서 제거된 하이드록시암모늄 클로라이드와 결합하는 카르보닐 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (Ⅵ)의 화합물을 수득하고, 생성된 하기 화학식 (Ⅵ)의 화합물을,
a) 단계 3) 에 따라, 적합하다면 희석제의 존재하 및 적합하다면 산 또는 산 수용체의 존재하에 하이드록시암모늄 염과 반응시켜 하기 화학식 (Ⅶ)의 화합물을 수득하고, 생성된 하기 화학식 (Ⅶ)의 화합물을 단계 4) 에 따라, 적합하다면 희석제의 존재하 및 적합하다면 염기의 존재하에 하기 화학식 (Ⅷ)의 알킬화제와 반응시키거나,
b) 단계 5) 에 따라, 적합하다면 희석제의 존재하 및 적합하다면 산 또는 산 수용체의 존재하에 하기 화학식 (Ⅸ)의 알콕시아민 또는 그의 산 부가 착물과 반응시키거나,
B) 단계 6) 에 따라, 하기 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 적합하다면 희석제의 존재하 및 적합하다면 산의 존재하에 하기 화학식 (Ⅸ)의 알콕시아민 또는 그의 산 부가 착물과 반응시키거나,
C) 단계 7) 에 따라, 하기 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 산 또는 산성 이온 교환체의 존재하에 적합하다면 하이드록시암모늄 염의 첨가와 함께 하기 화학식 (Ⅴ)의 알콜과 반응시키고, 생성된 하기 화학식 (Ⅶ)의 화합물을 상기 단계 4) 에 따라 반응시키거나,
D) 단계 8) 에 따라, 하기 화학식 (Ⅹ)의 화합물을 산 또는 산성 이온 교환체의 존재하, 및 적합하다면 옥심 형성 반응에서 제거된 하이드록시암모늄 클로라이드와 결합하는 카르보닐 화합물의 존재하에 하기 화학식 (Ⅴ)의 알콜과 반응시키고,
A) - D) 에 따라 수득된 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 적합하다면 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물의 중간체 분리 없이(단일용기 공정(one-pot process)) 단계 1) 에 따라, 적합하다면 희석제의 존재하에 하기 화학식 (Ⅲ)의 알킬아민과 반응시킴으로써, 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물이 수득됨이 밝혀졌다:
상기 식에서,
R1, R2, R3및 R4는 동일하거나 상이하고 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 각 경우에 임의로 할로겐-치환된 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐을 나타내고,
R5는 치환되거나 비치환된 알킬을 나타내며,
R6는 수소, 또는 치환되거나 비치환된 알킬을 나타내고,
R7은 치환되거나 비치환된 알킬을 나타내며,
X 는 할로겐, -O-CO-O-R5또는 -O-SO2-O-R5(여기에서, R5는 상기 정의된 바와 같다)를 나타낸다.
또한, 방법 2 에 따라, 즉 신규한 방법 1 에 따라 제조된 화학식 (Ⅰ)의 화합물을,
E) 단계 9) 에 따라, 적합하다면 희석제의 존재하 및 적합하다면 염기의 존재하에 하기 화학식 (XⅡ)의 피리미딘 유도체와 반응시키고, 생성된 하기 화학식 (XⅢ)의 화합물을 단계 10) 에 따라, 적합하다면 희석제의 존재하, 적합하다면 산 수용체의 존재하 및 적합하다면 촉매의 존재하에 하기 화학식 (XⅣ)의 사이클릭 화합물과 반응시키거나,
F) 단계 11) 에 따라, 적합하다면 희석제의 존재하 및 적합하다면 염기의 존재하에 하기 화학식 (XV)의 화합물과 반응시킴으로써, 하기 화학식 (XI)의 화합물이 수득됨이 밝혀졌다:
상기 식에서,
Z 는 비치환되거나 치환된 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고,
Q 는 산소 또는 황을 나타내며,
Y 는 할로겐을 나타내고,
R1, R2, R3, R4, R5및 R7은 상기한 바와 같으며,
T1및 T2는 동일하거나 상이하며, 할로겐 또는 -SO2-R8(여기에서, R8은 알킬, 아릴 또는 벤질이다)을 나타낸다.
또한, 화학식 (XI)의 화합물의 Z 이성체 또는 E/Z 이성체 혼합물을 적합하다면 희석제중에서 산으로 처리하는 경우, 화학식 (XI)의 Z-이성체 화합물이 화학식 (XI)의 E-이성체 화합물로 이성체화됨이 밝혀졌다. 이성체화 반응은 E 이성체를 양호한 수율로 생성한다.
또한, 화학식 (XⅢ)의 화합물의 Z 이성체 또는 E/Z 이성체 혼합물을 적합하다면 희석제중에서 산으로 처리하는 경우, 화학식 (XⅢ)의 Z-이성체 화합물이 화학식 (XⅢ)의 E-이성체 화합물로 이성체화됨이 밝혀졌다. 이성체화 반응은 E 이성체를 양호한 수율로 생성한다.
정의에서, 예를 들어 알콕시, 알킬티오 또는 알킬아미노와 같은 헤테로원자와 결합된 것을 포함하여 알킬, 알칸디일, 알케닐 또는 알키닐과 같은 포화되거나 불포화된 탄화수소 쇄는 각 경우에 특히 4 개의 탄소원자를 가진 직쇄 또는 측쇄이다.
아릴은 방향족 모노- 또는 폴리사이클릭 탄화수소 링, 예를 들어 페닐, 나프틸, 안트라닐, 페난트릴, 바람직하게는 페닐 또는 나프틸, 특히 페닐을 의미한다.
할로겐은 일반적으로 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬, 특히 불소 또는 염소를 의미한다.
헤테로사이클릴은 적어도 하나의 링-원이 헤테로원자(즉, 탄소와 다른 원자)인 포화 또는 불포화된 방향족 사이클릭 화합물을 의미한다. 링이 복수의 헤테로원자를 함유하는 경우 이들은 동일하거나 상이할 수 있다. 바람직한 헤테로원자는 산소, 질소 또는 황이다. 적합하다면, 사이클릭 화합물은 추가의 융합 또는 브릿지 (bridge)된 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 링과 함께 폴리사이클릭 링 시스템을 형성한다. 모노- 또는 바이사이클릭 링 시스템이 바람직하고, 모노- 또는 바이-사이클릭 방향족 링 시스템이 특히 바람직하다.
사이클로알킬은 적합하다면 추가의 융합 또는 브릿지된 카르보사이클릭 링과 함께 폴리사이클릭 링 시스템을 형성할 수 있는 포화된 카르보사이클릭 화합물을 의미한다.
할로게노알킬은 부분적으로 또는 완전히 할로겐화된 알킬을 의미한다. 폴리할로겐화 할로게노알킬의 경우, 할로겐 원자는 동일하거나 상이할 수 있다. 바람직한 할로겐 원자는 불소 및 염소이고, 특히 불소이다. 또한, 할로게노알킬이 다른 치환체를 가지는 경우, 가능한 할로겐 원자의 최대 수는 나머지 유리 원자가로 감소된다.
본 발명에 따른 화합물은 적합하다면 서로 다른 가능한 이성체 형태의 혼합물, 특히 입체이성체, 예를 들어 E 및 Z 의 혼합물로서 존재할 수 있다. 청구되는 화합물은 E 이성체, Z 이성체, 및 이들 이성체의 혼합물이다.
일반적으로, Z 는 특히 다음을 나타낸다:
각 경우에 할로겐, 알킬 또는 하이드록시에 의해 임의로 모노- 내지 디-치환되고 3 내지 7 개의 탄소원자를 가진 사이클로알킬;
1 내지 4 개의 탄소원자를 가진 알킬에 의해 임의로 치환되고 3 내지 7 개의 링 원을 가진 헤테로사이클릴; 또는
각 경우에 동일 또는 상이한 치환체에 의해 임의로 모노- 내지 테트라-치환된 페닐 또는 나프틸(여기서, 가능한 치환체는 바람직하게는 하기 리스트로부터 선택된다) :
할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 하이드록시, 포르밀, 카르복시, 카바모일,티오카바모일;
각 경우에 1 내지 8 개의 탄소원자를 가지며 각 경우에 직쇄 또는 측쇄 알킬, 하이드록시알킬, 옥소알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 디알콕시알킬, 알킬티오, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐;
각 경우에 2 내지 6 개의 탄소원자를 가지며 각 경우에 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알케닐옥시;
각 경우에 1 내지 6 개의 탄소원자 및 1 내지 13 개의 동일 또는 상이한 할로겐 원자를 가지며 각 경우에 직쇄 또는 측쇄 할로게노알킬, 할로게노알콕시, 할로게노알킬티오, 할로게노알킬설피닐 또는 할로게노알킬설포닐;
각 경우에 2 내지 6 개의 탄소원자 및 1 내지 11 개의 동일 또는 상이한 할로겐 원자를 가지며 각 경우에 직쇄 또는 측쇄 할로게노알케닐 또는 할로게노알케닐옥시;
각각의 탄화수소 쇄에 1 내지 6 개의 탄소원자를 가지며 각 경우에 직쇄 또는 측쇄 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아릴알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐옥시, 알케닐카르보닐 또는 알키닐카르보닐;
각 경우에 3 내지 6 개의 탄소원자를 가진 사이클로알킬 또는 사이클로알킬옥시;
각 경우에 불소, 염소, 옥소, 메틸, 트리플루오로메틸 및 에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동일 또는 상이한 치환체에 의해 임의로 모노- 또는 테트라-치환되고, 각 경우에 3 내지 4 개의 탄소원자를 가진 이중 결합된 알킬렌, 2 또는 3 개의 탄소원자를 가진 옥시알킬렌, 또는 1 또는 2 개의 탄소원자를 가진 디옥시알킬렌;
그룹
(여기에서,
A1은 수소, 하이드록시, 1 내지 4 개의 탄소원자를 가진 알킬, 또는 1 내지 6 개의 탄소원자를 가진 사이클로알킬을 나타내고,
A2는 하이드록시, 아미노, 메틸아미노, 페닐 또는 벤질을 나타내거나, 각 경우에 임의로 시아노-, 하이드록시-, 알콕시-, 알킬티오-, 알킬아미노-, 디알킬아미노- 또는 페닐-치환되고 1 내지 4 개의 탄소원자를 가진 알킬 또는 알콕시를 나타내거나, 각 경우에 2 내지 4 개의 탄소원자를 가진 알케닐옥시 또는 알키닐옥시를 나타낸다);
각 경우에 링 부위에 할로겐, 및/또는 1 내지 4 개의 탄소원자를 가진 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 알콕시에 의해 임의로 모노- 내지 트리스-치환된, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 벤조일, 벤조일에테닐, 신나모일, 헤테로사이클릴, 또는 각 경우에 각각의 알킬 부위에 1 내지 3 개의 탄소원자를 가진 페닐알킬, 페닐알킬옥시, 페닐알킬티오 또는 헤테로사이클릴알킬.
일반적으로, R5는 특히 메틸 또는 에틸을 나타낸다.
일반적으로, R6은 특히 할로겐 또는 메틸을 나타낸다.
일반적으로, R7은 특히 메틸을 나타낸다.
일반적으로, Q 는 특히 산소 또는 황을 나타낸다.
일반적으로, Y 는 특히 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
일반적으로, T1은 특히 불소 또는 염소를 나타낸다.
일반적으로, T2는 특히 불소 또는 염소를 나타낸다.
일반적으로, R1, R2, R3및 R4는 동일하거나 상이하고 서로 독립적으로 특히 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 또는 각 경우에 1 내지 6 개의 탄소원자를 가지며 각 경우에 1 내지 5 개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐을 나타낸다.
바람직한 화합물로는 Z 가 각 경우에 불소, 염소, 메틸, 에틸 또는 하이드록시에 의해 임의로 모노- 내지 디-치환된 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 나타내거나;
임의로 메틸- 또는 에틸-치환된 티에닐, 피리딜 또는 푸릴을 나타내거나;
각 경우에 동일 또는 상이한 치환체에 의해 임의로 모노- 내지 테트라-치환되는 페닐 또는 나프틸(여기서, 가능한 치환체는 바람직하게는 하기 리스트로부터 선택된다)을 나타내는 것으로 주어진다:
불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 니트로, 아미노, 하이드록시, 포르밀,카르복시, 카바모일, 티오카바모일,
메틸, 에틸, n- 또는 i-프로필, n-, i-, s- 또는 t-부틸, 1-, 2-, 3-, 네오-펜틸, 1-, 2-, 3-, 4-(2-메틸부틸), 1-, 2-, 3-헥실, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-(2-메틸펜틸), 1-, 2-, 3-(3-메틸펜틸), 2-에틸부틸, 1-, 3-, 4-(2,2-디메틸부틸), 1-, 2-(2,3-디메틸부틸), 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 3-옥소부틸, 메톡시메틸, 디메톡시메틸, 메톡시, 에톡시, n- 또는 i-프로폭시,
메틸티오, 에틸티오, n- 또는 i-프로필티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메틸설포닐 또는 에틸설포닐,
비닐, 알릴, 2-메틸알릴, 프로펜-1-일, 크로토닐, 프로파길, 비닐옥시, 알릴옥시, 2-메틸알릴옥시, 프로펜-1-일옥시, 크로토닐옥시, 프로파길옥시;
트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸,
디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로클로로메톡시, 트리플루오로에톡시, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 디플루오로클로로메틸티오, 트리플루오로메틸설피닐 또는 트리플루오로메틸설포닐,
메틸아미노, 에틸아미노, n- 또는 i-프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노,
아세틸, 프로피오닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 디에틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐옥시, 디에틸아미노카르보닐옥시, 벤질아미노카르보닐, 아크릴로일, 프로피올로일, 사이클로펜틸, 사이클로헥실,
각 경우에 불소, 염소, 옥소, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동일 또는 상이한 치환체에 의해 임의로 모노- 또는 테트라-치환되고 각 경우에 이중 결합된 프로판디일, 에틸렌옥시, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시,
그룹
(여기에서,
A1은 수소, 메틸 또는 하이드록시를 나타내고,
A2는 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 아미노, 메틸아미노, 페닐, 벤질 또는 하이드록시에틸을 나타낸다),
각 경우에 링 부위에 할로겐, 및/또는 1 내지 4 개의 탄소원자를 가진 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 알콕시에 의해 임의로 모노- 내지 트리스-치환된 페닐, 페녹시, 페닐티오, 벤조일, 벤조일에테닐, 신나모일, 벤질, 페닐에틸, 페닐프로필, 벤질옥시, 벤질티오, 5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진-3-일메틸, 트리아졸릴메틸, 벤족사졸-2-일메틸, 1,3-디옥산-2-일, 벤즈이미다졸-2-일, 디옥솔-2-일 또는 옥사디아졸릴.
바람직한 것으로 R5가 메틸을 나타내는 화합물이 주어진다.
바람직한 것으로 R6가 수소, 특히 메틸을 나타내는 화합물이 주어진다.
바람직한 것으로 R7이 메틸을 나타내는 화합물이 주어진다.
바람직한 것으로 Q 가 황, 특히 산소를 나타내는 화합물이 주어진다.
바람직한 것으로 Y 가 불소 또는 염소를 나타내는 화합물이 주어진다.
바람직한 것으로 R1, R2, R3및 R4가 동일하거나 상이하고 서로 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, 메틸, 에틸, n- 또는 i-프로필, n-, i-, s- 또는 t-부틸, 메톡시, 에톡시, n- 또는 i-프로폭시, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메틸설포닐 또는 에틸설포닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로클로로메톡시, 트리플루오로에톡시, 디플루오로메틸티오, 디플루오로클로로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸설피닐 또는 트리플루오로메틸설포닐을 나타내는 화합물이 주어진다.
매우 특히 바람직한 화합물의 그룹에서 Z 가 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.
더욱 매우 특히 바람직한 화합물의 그룹에서,
R1및 R3은 서로 독립적으로 메틸, 특히 수소를 나타내고,
R2및 R4는 수소를 나타낸다.
특히 바람직한 것으로 Y 가 불소를 나타내는 화합물이 주어진다.
특히 바람직한 것으로 Q 가 산소를 나타내는 화합물이 주어진다.
상기 언급된 일반적이거나 바람직한 래디칼의 정의는 화학식 (Ⅰ) 및/또는 화학식 (XI)의 최종 생성물 및 또한 상응하게 제조를 위해 각 경우에 필요한 출발물질 또는 중간체에 적용된다.
이들 개개의 래디칼에 대하여 래디칼의 각각의 조합 또는 바람직한 조합에서 주어진 래디칼의 정의는 각 경우에 주어진 래디칼의 조합에 관계없이, 또한 다른 바람직한 범위의 임의의 래디칼 정의에 의해 대체된다.
이들 래디칼 정의는 목적하는 대로, 즉 주어진 바람직한 화합물의 범위사이의 조합을 포함하여 서로 조합될 수 있다.
하기 화학식 (XI-1, E-이성체)의 화합물은 신규하고 진보성이 있으며, 본 발명의 특허대상의 일부를 또한 구성한다. 한 예로서 페스티사이드(pestcide)로서 사용될 수 있다.
하기 화학식 (XI-1, Z-이성체)의 화합물은 신규하고 진보성이 있으며, 본 발명의 특허대상의 일부를 또한 구성한다. 한 예로서 페스티사이드로서 사용될 수 있다.
하기 화학식 (XI)의 화합물의 이성체화 반응은 바람직하게는 단계 10) 및11) 이후에 수행된다.
본 발명에 따른 방법을 수행하기 위한 적합한 희석제는 예로서 및 바람직한 것으로서 알콜, 특히 메탄올; 에테르, 특히 테트라하이드로푸란; 또는 알킬니트릴, 특히 아세토니트릴이다.
단계 1) 을 수행하기 위한 바람직한 희석제는 에테르, 특히 테트라하이드로푸란; 또는 알콜, 특히 에탄올, 바람직하게는 메탄올이다.
단계 2) 를 수행하기 위한 바람직한 희석제는 알콜, 특히 메탄올, 피리딘, 물 또는 이들의 혼합물이다.
단계 3) 을 수행하기 위한 바람직한 희석제는 알콜, 특히 메탄올; 디알킬케톤, 특히 아세톤; 디알킬포름아미드, 특히 디메틸포름아미드, 피롤리돈, 또는 디알킬아세트아미드; 특히 디메틸아세트아미드이다.
단계 4) 를 수행하기 위한 바람직한 희석제는 알킬니트릴, 특히 아세토니트릴이다.
단계 5) 를 수행하기 위한 바람직한 희석제는 알콜, 특히 메탄올, 피리딘, 물 또는 이들의 혼합물이다.
단계 6) 을 수행하기 위한 바람직한 희석제는 알콜, 특히 메탄올이다.
단계 7) 을 수행하기 위한 바람직한 희석제는 알콜, 특히 메탄올이다.
단계 8) 을 수행하기 위한 바람직한 희석제는 알콜, 특히 메탄올이다.
단계 9) 를 수행하기 위한 바람직한 희석제는 알킬니트릴, 특히 아세토니트릴, 디알킬케톤, 특히 아세톤, 디알킬포름아미드, 특히 디메틸포름아미드, 피롤리돈, 또는 디알킬아세트아미드, 특히 디메틸아세트아미드이다.
단계 10) 을 수행하기 위한 바람직한 희석제는 알킬니트릴, 특히 아세토니트릴, 디알킬케톤, 특히 아세톤, 디알킬포름아미드, 특히 디메틸포름아미드, 피롤리돈, 또는 디알킬아세트아미드, 특히 디메틸아세트아미드이다.
단계 11) 을 수행하기 위한 바람직한 희석제는 알킬니트릴, 특히 아세토니트릴, 디알킬케톤, 특히 아세톤, 디알킬포름아미드, 특히 디메틸포름아미드, 피롤리돈, 또는 디알킬아세트아미드, 특히 디메틸아세트아미드이다.
이성체화 반응을 수행하기 위한 적합한 희석제는 모든 불활성 유기 용매이다. 이들은 바람직하게는 방향족 탄화수소, 예를 들어 톨루엔 또는 크실렌, 에스테르, 예를 들어 에틸 아세테이트 또는 n-부틸아세테이트, 에테르, 예를 들어 t-부틸 메틸 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란 또는 디메톡시에탄, 케톤, 예를 들어 아세톤, 부탄온, 사이클로헥산온 또는 메틸 이소부틸케톤, 또는 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, n- 또는 i-프로판올, n-, i- 또는 t-부탄올, 또는 물과 이들의 혼합물이다.
본 발명을 위한 산은 비교적 고농도의 산, 특히 광물산 또는 염화수소 가스이다.
바람직한 광물산은 염산, 특히 염화수소 가스이다.
이성체화 반응을 위해 비교적 고농도의 산, 특히 광물산 또는 설폰산, 예를 들어, 특히 황산, 메탄설폰산, 염산 및 염화수소 가스가 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 방법에서 사용되는 산성 이온 교환체는 바람직하게는 과불소화 이온 교환체이다.
본 발명에 따른 방법은 적합하다면 적합한 산 수용체/염기의 존재하에 수행된다. 적합한 산 수용체/염기는 모든 통상의 무기 또는 유기 염기이다. 이들은 바람직하게는 알칼리 토금속 또는 알칼리 금속 탄산염, 예를 들어, 탄산칼륨; 알칼리 토금속 또는 알칼리 금속 중탄산염, 예를 들어 중탄산칼륨; 1급 아민, 예를 들어 메틸아민, 3급 아민, 예를 들어 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, N,N-디메틸아닐린, 피리딘, N-메틸피페리딘, N-메틸몰포린, N,N-디메틸아미노피리딘, 디아자바이사이클로옥탄(DABCO), 디아자바이사이클로노넨(DBN) 또는 디아자바이사이클로운데센 (DBU), 특히 바람직하게는 알칼리 금속 아세테이트, 특히 아세트산 나트륨을 포함한다.
단계 1) 에서, 메틸아민을 사용하는 것이 바람직하다.
단계 3) 에서, 아세트산 나트륨을 사용하는 것이 바람직하다.
단계 4) 에서, 중탄산칼륨을 사용하는 것이 바람직하다.
단계 5) 에서, 아세트산 나트륨을 사용하는 것이 바람직하다.
단계 9) 에서, 탄산칼륨을 사용하는 것이 바람직하다.
단계 10) 에서, 탄산칼륨을 사용하는 것이 바람직하다.
단계 11) 에서, 탄산칼륨을 사용하는 것이 바람직하다.
단계 5) 에서 사용되는 알콕시아민은 특히 메톡시아민 및/또는 그의 염산염이다.
단계 6) 에서 사용되는 알콕시아민은 특히 메톡시아민 및/또는 그의 염산염이다.
본 발명에 따른 방법을 수행하는 경우, 반응 온도는 비교적 넓은 범위내에서 변화될 수 있다. 일반적으로, 공정은 0℃ 내지 해당 혼합물의 환류 온도의 범위, 특히 환류 온도에서 수행된다.
단계 1) 에 따른 반응은 바람직하게는 0℃ 내지 실온, 특히 5 내지 15℃의 온도 범위에서 수행된다.
단계 2) 에 따른 반응은 바람직하게는 실온 내지 해당 혼합물의 환류 온도의 온도 범위, 특히 환류 온도에서 수행된다.
단계 3) 에 따른 반응은 바람직하게는 실온 내지 해당 혼합물의 환류 온도의 온도 범위, 특히 실온에서 수행된다.
단계 4) 에 따른 반응은 바람직하게는 실온 내지 해당 혼합물의 환류 온도의 온도 범위, 특히 환류 온도에서 수행된다.
단계 5) 에 따른 반응은 바람직하게는 실온 내지 해당 혼합물의 환류 온도의 온도 범위, 특히 환류 온도에서 수행된다.
단계 6) 에 따른 반응은 바람직하게는 실온 내지 해당 혼합물의 환류 온도의 온도 범위, 특히 환류 온도에서 수행된다.
단계 7) 에 따른 반응은 바람직하게는 실온 내지 해당 혼합물의 환류 온도의 온도 범위에서 수행된다.
단계 8) 에 따른 반응은 바람직하게는 실온 내지 해당 혼합물의 환류 온도의 온도 범위에서 수행된다.
단계 9) 에 따른 반응은 바람직하게는 실온 내지 해당 혼합물의 환류 온도의 온도 범위에서 수행된다.
단계 10) 에 따른 반응은 바람직하게는 실온 내지 해당 혼합물의 환류 온도의 온도 범위에서 수행된다.
단계 11) 에 따른 반응은 바람직하게는 실온 내지 해당 혼합물의 환류 온도의 온도 범위에서 수행된다.
본 발명에 따른 방법의 반응은 대기압하, 승압하 또는 감압하, 바람직하게는 대기압하에서 수행된다.
바람직한 카르보닐 화합물은 디알킬케톤, 특히 아세톤, 알데히드 또는 글리옥실산이다.
바람직한 알킬화제는 카보네이트, 특히 디알킬 카보네이트, 특히 바람직하게는 디메틸 카보네이트, 디알킬 설페이트, 특히 디메틸 설페이트, 또한 특히 바람직하게는 알킬 할라이드, 특히 메틸 클로라이드이다.
단계 9) 에서 화학식 (XⅡ)의 바람직한 피리미딘 유도체는 트리플루오로피리미딘 또는 플루오로디클로로피리미딘, 특히 5-플루오로-4,6-디클로로피리미딘이다.
특히 바람직하게는 화학식 (Ⅵ),(Ⅶ) 및 (Ⅱ)의 화합물의 중간체 분리 없이 방법 1 A)a) 를 수행하는 것이다(단일용기 공정).
특히 바람직하게는 화학식 (Ⅵ) 및 (Ⅱ)의 화합물의 중간체 분리 없이 방법 1 A)b) 를 수행하는 것이다(단일용기 공정).
특히 바람직하게는 화학식 (Ⅱ)의 화합물의 중간체 분리 없이 방법 1 B) 를수행하는 것이다(단일용기 공정).
특히 바람직하게는 화학식 (Ⅶ) 및 (Ⅱ)의 화합물의 중간체 분리 없이 방법 1 C) 를 수행하는 것이다(단일용기 공정).
특히 바람직하게는 화학식 (Ⅱ)의 화합물의 중간체 분리 없이 방법 1 D) 를 수행하는 것이다(단일용기 공정).
특히 바람직하게는 중간체 화합물의 분리 없이 방법 1 및 방법 2 를 수행하는 것이다(단일용기 공정).
본 발명에 따른 단계 2), 6) 및 7) 을 수행하는데 사용되는 화학식 (Ⅳ)의 출발 물질은 공지되어 있으며, 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다(참조: Beilstein, E (Ⅱ) 17, 462; Mameli, G. 56, 768; Chem. Ber. 35(1902), 1640-1646; Proc. Indian Acad. Sci. Sect. A (1976) 83A(6), 238-242).
본 발명에 따른 단계 4) 를 수행하는데 출발 물질로서 필요한 화학식 (Ⅶ)의 화합물의 일부는 공지되어 있으며(참조. Giannella; Pigini, FRPSAX, Farmaco Ed. Sci., 28, 1973, 157, 159), 이들은 화학식 (Ⅳ)의 화합물로부터 단계 7) 에 따르거나 화학식 (Ⅵ)의 화합물로부터 단계 3) 에 따르는 신규한 경로에 의해 수득된다.
한편, 공지된 단계 5) 를 수행하는데 출발 물질로서 필요한 화학식 (Ⅵ)의 화합물은 공지되어 있으며 그 자체가 공지된 방법에 의해 제조될 수 있고, 다른 한편 이들은 단계 2) 에 따르는 신규한 경로에 의해 수득된다.
본 발명에 따른 단계 3) 을 수행하는데 출발 물질로서 필요한 화학식 (Ⅳ)의화합물은 단계 5) 의 설명에 이미 기술되어 있다.
R1, R2, R3및 R4가 수소를 나타내고 R5가 메틸을 나타내고 단계 8)에서 사용되는 화학식 (Ⅹ)의 출발 물질은 EP-398692에 언급되어 있고, R1, R2, R3및 R4가 수소를 나타내고 R5가 알킬을 나타내고 단계 8) 에서 사용되는 출발 물질인 화학식 (Ⅹ)의 화합물은 WO9746542의 8, 14 및 36 페이지에 화학식 (Ⅷ)으로 기술되어 있다. 이들은 또한 EP-846691의 7, 8, 17, 19 및 20 페이지에 화학식 (Ⅳ)으로 기술되어 있다.
단계 1) 을 수행하는데 사용되는 화학식 (Ⅱ)의 출발 물질은 단계를 연속적으로 수행하거나 단일용기 공정으로 방법 1 Aa), 방법 1 Ab), 방법 1 B), 방법 1 C) 또는 방법 1 D)에 의해 제조될 수 있다.
단계 9), 10) 및 11) 을 수행하는데 사용되는 출발 물질은 WO98/21189에 기술되어 있다.
이성체화 반응을 수행하는데 사용되는 화학식 (XI)의 화합물은 방법 1 및 방법 2 에 따라 수득된다.
다른 모든 출발 물질은 상용 제품이거나 이들로부터 간단한 방법에 의해 제조될 수 있다.
단계 2) 는 신규하고 또한 본 발명의 특허대상의 일부를 구성한다.
본 발명에 따른 단계 3) 은 화학식 (Ⅶ)의 화합물을 생성한다. 화학식 (Ⅶ)의 화합물은 신규하고 진보성이 있으며, 하기 화학식 (Ⅶ-a)의 화합물을 제외하고는 본 발명의 특허대상의 일부를 구성한다:
본 발명에 따른 단계 7) 은 화학식 (Ⅶ)의 화합물을 생성한다. 화학식 (Ⅶ)의 화합물은 신규하고 진보성이 있으며, 본 발명의 특허대상의 일부를 구성한다.
모든 방법(방법 1 및 방법 2) 을 이용하는 경우 공지된 화학식 (XI)의 페스티사이드 제법은 상당히 개선되고 단순화된다.
본 발명에 따른 방법 1 에 따라 화학식 (Ⅰ)의 중요한 중간체가 제조되며, 이들 중간체가 고도의 향상된 수율로 수득된다.
본 발명에 따른 방법 2 에서 역시 공지 방법에 비해 증가된 수율을 확인할 수 있다.
방법 2 이후, 특히 단계 10) 및 11) 이후에 이성체화 반응을 수행함으로써, 이성체 혼합물중 E 이성체의 비율이 증가된다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하는 것이다. 그러나, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
Ⅰ. 방법 1
방법 1 Aa) [단계 2), 3), 4) 및 1)]
단계 2)
메틸 2-하이드록시페닐글리옥실레이트(실시예 Ⅵ-1a)
6.38g의 아세틸 클로라이드(0.081mol)를 65㎖의 메탄올 및 65㎖의 아세톤 혼합물에 소량씩 첨가하였다. 이 혼합물에 벤조푸란-2,3-디온 2-옥심 5.2g(0.032mol)을 용해시키고, 수득된 혼합물을 환류하에 1 시간동안 가열하였다. 용매를 감압하에 증류시키고, 잔류물을 물에 부은 다음, 생성물을 디에틸 에테르로 추출하고, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류시켰다. n-헥산 7부 및 아세톤 3 부를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 조 생성물 5.2g 을 수득하였다. 이로써, HPLC에 따라, log p=1.87의 메틸 2-하이드록시페닐글리옥실레이트 88% 를 함유하는 생성물 3.8g 을 수득하였다.
단계 3)
메틸 2-(2-하이드록시페닐)-2-하이드록시이미노-아세테이트(실시예 Ⅶ-1a)
메탄올 50㎖ 중의 하이드록시아민 하이드로클로라이드 1.3g(0.019mol) 및 메틸 2-하이드록시페닐글리옥실레이트(HPLC: 88%, log p=1.87)(실시예 Ⅵ-1a) 3.3g (0.016mol)을 환류하에 1 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 부은 다음, 2N 염산으로 산성화시키고 디에틸 에테르로 추출한 다음 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증류시켰다. 이로써, HPLC에 따라, log p=0.95의 메틸 E-2-(2-하이드록시페닐)-2-하이드록시이미노-아세테이트 17.1% 및 log p=1.68의 메틸 Z-2-(2-하이드록시페닐)-2-하이드록시이미노-아세테이트 68.9% 를 함유하는 조 생성물 2.4g 을 수득하였다.
단계 4)
메틸 2-(2-하이드록시페닐)-2-메톡시이미노-아세테이트(실시예 Ⅱ-1a)
아세토니트릴 60㎖ 중의 메틸 2-(2-하이드록시페닐)-2-하이드록시이미노-아세테이트[단계 3)으로부터의 실시예 Ⅶ-1a; HPLC: 17.1% E, log p=0.95; 68.9% Z, log p=1.68] 2.4g(0.0106mol)을 환류하에 중탄산칼륨 1.08g(0.011mol) 및 디메틸 설페이트 1.55g(0.0123mol)과 함께 10 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 디에틸 에테르로 추출한 다음 용매를 감압하에 증류시켰다. n-헥산 7부 및 아세톤 3 부를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 조 생성물 2.1g 을 수득하였다. 이로써, HPLC에 따라, log p=2.39의 메틸 Z-2-(2-하이드록시페닐)-2-메톡시이미노-아세테이트 36.9% 를 함유하는 생성물 1.6g 을 수득하였다.
방법 1 A b) [단계 2), 5) 및 1)]
단계 2)
메틸 2-하이드록시페닐글리옥실레이트(실시예 Ⅵ-1)
27g의 아세틸 클로라이드(0.344mol)를 메탄올 245㎖ 및 아세톤 245㎖의 혼합물에 소량씩 첨가하였다. 이 혼합물에 벤조푸란-2,3-디온 2-옥심 20g(0.123mol)을 용해시키고, 수득된 혼합물을 환류하에 1 시간동안 가열하였다. 용매를 감압하에증류시키고, 잔류물을 물에 부은 다음, 생성물을 디에틸 에테르로 추출하고, 유기 상을 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류시켰다. 이로써, HPLC에 따라, log p=1.87의 메틸 2-하이드록시페닐글리옥실레이트 92.4% 를 함유하는 조 생성물 20.8g 을 수득하였다.
단계 5)
메틸 2-(2-하이드록시페닐)-2-메톡시이미노-아세테이트(실시예 Ⅱ-1b)
메탄올 150㎖ 중의 O-메틸하이드록시아민 하이드로클로라이드 7.4g(0.089 mol) 및 단계 2)로부터의 메틸 2-하이드록시페닐글리옥실레이트(HPLC: 92.4%, log p=1.87) 10.4g(0.0533mol)을 환류하에 3 시간동안 끓였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 생성물을 디에틸 에테르로 추출한 다음 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증류시켰다. 이로써, HPLC에 따라, log p=1.48의 메틸 E-2-(2-하이드록시페닐)-2-메톡시이미노-아세테이트 17.2% 및 log p=2.38의 메틸 Z-2-(2-하이드록시페닐)-2-메톡시이미노-아세테이트 65.4% 를 함유하는 조 생성물 8.2g 을 수득하였다.
방법 1 B) [단계 6) 및 1)]
단계 6)
메틸 2-(2-하이드록시페닐)-2-메톡시이미노-아세테이트(실시예 Ⅱ-1c)
메탄올 50㎖ 중의 O-메틸하이드록시아민 하이드로클로라이드 9g(0.108mol)및 벤조푸란-2,3-디온 2-옥심 8.2g(0.05mol)을 환류하에 3 시간동안 가열하였다. 메탄올을 감압하에 증류시키고, 잔류물을 물 50㎖와 혼합한 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증류시켜, 결정 함유 조 생성물 9.88g 을 수득하였다. HPLC에 따라, 조 생성물은 log p=1.48의 메틸 E-2-(2-하이드록시페닐)-2-메톡시이미노-아세테이트 43.7% 및 log p=2.37의 메틸 Z-2-(2-하이드록시페닐)-2-메톡시이미노-아세테이트 29.4% 를 함유하였다.
방법 1 C) [단계 7), 4) 및 1)]
단계 7)
메틸 2-(2-하이드록시페닐)-2-하이드록시이미노-아세테이트(실시예 Ⅶ-1d)
4.9g의 아세틸 클로라이드(0.062mol)를 메탄올 100㎖에 소량씩 첨가하였다. 이 혼합물에 벤조푸란-2,3-디온 2-옥심 4.0g(0.0245 mol)을 용해시키고, 이어 혼합물을 환류하에 12 시간동안 가열하였다. 용매를 감압하에 증류시키고, 잔류물을 물에 부은 다음, 생성물을 디에틸 에테르로 추출하고 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 용매를 감압하에 증류시켰다. 이로써, HPLC에 따라, log P=0.95의 메틸 E-2-(2-하이드록시페닐)-2-하이드록시이미노-아세테이트 21.7% 및 log P=1.68의 메틸 Z-2-(2-하이드록시페닐)-2-하이드록시이미노-아세테이트 56% 를 함유하는 조 생성물 3.9g 을 수득하였다.
실릴화된 GC/MS :
E 이성체: 22.0%, 체류 지수 = 1673, M = 339, 324, 308, 280, 250, 220, 206, 176, 147, 131, 89, 73, 59, 45.
Z 이성체: 60.5%, 체류 지수 = 1744, M = 339, 324, 296, 280, 220, 250, 206, 176, 147, 131, 89, 73, 59, 45.
이 조 생성물을 n-헥산 7부 및 아세톤 3 부의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 이로써, HPLC에 따라, log p=1.70의 메틸 Z-2-(2-하이드록시페닐)-2-하이드록시이미노-아세테이트 86.4% 및 log p=1.55의 E-벤조푸란-2,3-디온 3-옥심 11.8% 를 함유하는 생성물 2.3g 을 수득하였다.
단계 4)
메틸 2-(2-하이드록시페닐)-2-메톡시이미노-아세테이트(실시예 Ⅱ-1d)
아세토니트릴 40㎖ 중의 메틸 2-(2-하이드록시페닐)-2-하이드록시이미노-아세테이트(HPLC: 86.4% Z, log p=1.70)[단계 7)로부터의 실시예 Ⅶ-1d] 1.7g (0.0075mol)을 환류하에 중탄산칼륨 0.77g(0.0076mmol) 및 디메틸 설페이트 1.1g(0.0087mol)과 함께 10 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 생성물을 디에틸 에테르로 추출한 다음 용매를 감압하에 증류시켰다. HPLC에 따라, log p=2.38의 메틸 Z-2-(2-하이드록시페닐)-2-메톡시이미노-아세테이트 46% 를 함유하는 조 생성물 1.2g 을 수득하였다. 이 조 생성물을 n-헥산 7부 및 아세톤 3 부의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 이로써, HPLC에 따라, log p=2.39의 메틸 Z-2-(2-하이드록시페닐)-2-메톡시이미노-아세테이트 54.4% 를 함유하는 생성물 0.8g 을 수득하였다.
방법 1 D) [단계 8) 및 1)]
단계 8)
메틸 2-(2-하이드록시페닐)-2-메톡시이미노-아세테이트(실시예 Ⅱ-1e)
5g의 아세틸 클로라이드(0.064mol)를 메탄올 50㎖에 소량씩 첨가하였다. 이 혼합물에 벤조푸란-2,3-디온 3-(O-메틸-옥심) 2-옥심 4.8g(0.025mol)을 용해시킨 다음 반응 혼합물을 환류하에 12 시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 이 혼합물을 물에 부은 다음, 생성물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 상을 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 용매를 감압하에 증류시켰다. 이로써, HPLC에 따라, log p=1.48의 메틸 E-2-(2-하이드록시페닐)-2-메톡시이미노-아세테이트 27.4% 및 log p=2.37의 메틸 Z-2-(2-하이드록시페닐)-2-메톡시이미노-아세테이트 56% 를 함유하는 조 생성물 4.33g 을 수득하였다.
방법 1 D) [단계 8) 및 1), 단일용기 합성]
N-메틸-2-(2-하이드록시페닐)-2-메톡시이미노-아세트아미드(실시예 I-1f)
5g의 아세틸 클로라이드(0.064mol)를 메탄올 50㎖에 소량씩 첨가하였다. 이 혼합물에 벤조푸란-2,3-디온 3-(O-메틸-옥심) 2-옥심 4.8g(0.025mol)을 용해시킨 다음 반응 혼합물을 환류하에 12 시간동안 가열하였다. 수득된 혼합물을 0℃로 냉각시키고 포화될 때까지 메틸아민을 도입한 다음, 반응 혼합물을 10℃에서 12 시간 동안 정치시켰다. 용매를 감압하에 증류시키고 잔류물을 2N 염산 15㎖ 및 포화 염화나트륨 용액 15㎖의 혼합물과 혼합하고 매회 25㎖의 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증류시켰다. 이로써, HPLC에 따라, log p=0.98의 N-메틸-E-2-(2-하이드록시페닐)-2-메톡시이미노-아세트아미드 37.9% 및 log p=1.29의 N-메틸-Z-2-(2-하이드록시페닐)-2-메톡시이미노 -아세트아미드 44% 를 함유하는 조 생성물 6.2g 을 수득하였다.
방법 1 D) [단계 8) 및 1); 단계 8)에서 카르보닐 화합물로서 아세톤의 첨가]
단계 8)
메틸 2-(2-하이드록시페닐)-2-메톡시이미노-아세테이트(실시예 Ⅱ-1g)
10.5g의 아세틸 클로라이드(0.133mol)를 메탄올 100㎖ 및 아세톤 100㎖의 혼합물에 소량씩 첨가하였다. 이 혼합물에 벤조푸란-2,3-디온 3-(O-메틸-옥심) 2-옥심 10g(0.052mol)을 용해시킨 다음 반응 혼합물을 실온에서 12 시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 물에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 용매를 감압하에 증류시켰다. 이로써, HPLC에 따라, log p=1.48의 메틸 E-2-(2-하이드록시페닐)-2-메톡시이미노-아세테이트 17.7% 및 log p=2.38의 메틸 Z-2-(2-하이드록시페닐)-2-메톡시이미노-아세테이트 61.8% 를 함유하는 조 생성물 9g 을 수득하였다.
단계 1)
a)N-메틸-2-(2-하이드록시페닐)-2-메톡시이미노-아세트아미드(실시예I-1a)
메틸 2-(2-하이드록시페닐)-2-메톡시이미노-아세테이트[특히, 단계 4)로부터의 실시예 Ⅱ-1a; HPLC: log p=2.39의 메틸 Z-2-(2-하이드록시페닐)-2-메톡시이미노 -아세테이트 36.9%] 1.2g(0.0021mol)을 테트라하이드로푸란 14㎖에 용해시키고 10℃로 냉각시켰다. 냉각하면서 메틸아민을 도입하였다. 약 30 분후, 메탄올 5㎖를 첨가하고 용액을 메틸아민으로 포화시킨 다음 이 혼합물을 10℃에서 밤새 정치시켰다. 용매를 감압하에 증류시키고 잔류물을 2N 염산 10㎖ 및 포화 염화나트륨 용액 10㎖의 혼합물과 혼합하고 매회 20㎖의 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증류시켜 조 생성물 1.3g 을 수득하였다. 조 생성물을 n-헥산 7부 및 아세톤 3 부의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다.
이로써, HPLC에 따라, log p=1.32의 N-메틸-Z-2-(2-하이드록시페닐)-2-메톡시이미노-아세트아미드 37.9% 를 함유하는 생성물 0.7g 을 수득하였다.
b)N-메틸-2-(2-하이드록시페닐)-2-메톡시이미노-아세트아미드(실시예I-1b)
조 생성물[메틸 E/Z-2-(2-하이드록시페닐)-2-메톡시이미노-아세테이트, 특히 단계 5)로부터의 실시예 Ⅱ-1b; HPLC: log p=1.48의 메틸 E-2-(2-하이드록시페닐) -2-메톡시이미노-아세테이트 17.2% 및 log p=2.38의 메틸 Z-2-(2-하이드록시페닐) -2-메톡시이미노-아세테이트 65.4%] 8g(0.0316mol)을 테트라하이드로푸란 100㎖에 용해시키고 10℃로 냉각시켰다. 냉각하면서 메틸아민을 도입하였다. 약 30 분후, 메탄올 30㎖를 첨가하고 이 용액을 메틸아민으로 포화시킨 다음 이 혼합물을 10℃에서 밤새 정치시켰다. 용매를 감압하에 증류시키고 잔류물을 2N 염산 15㎖ 및 포화 염화나트륨 용액 15㎖의 혼합물과 혼합하고 매회 25㎖의 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 용매를 감압하에 증류시키고, HPLC에 따라, log p=0.98의 N-메틸-E-2-(2-하이드록시페닐)-2-메톡시이미노-아세트아미드 40.3% 및 log p=1.29의 N-메틸-Z-2-(2-하이드록시페닐)-2-메톡시이미노-아세트아미드 53.1% 를 함유하는 조 생성물 8.1g 을 수득하였다.
c)메틸-2-(2-하이드록시페닐)-2-메톡시이미노-아세트아미드(실시예 I-1c)
메틸 E/Z-2-(2-하이드록시페닐)-2-메톡시이미노-아세테이트, 특히 단계 6) 에 따라 수득된 조 혼합물을 추가로 EP-398692[참조. 동일 반응계에 존재하는 메틸 E,Z-2-(2-하이드록시페닐)-2-메톡시이미노-아세테이트로부터의 N-메틸-(2-(2-하이드록시)페닐)-2-메톡시이미노-아세트아미드로부터 E 이성체 및 Z 이성체의 제조]에 개시된 공정과 유사하게 다음과 같이 반응시켰다:
9.68g의 조 생성물[0.0339mol의 메틸 E/Z-2-(2-하이드록시페닐)-2-메톡시이미노-아세테이트, 특히 단계 6)으로부터의 화합물 Ⅱ-1c; HPLC: log p=1.48의 E 이성체 43.7%; log p=2.37의 Z 이성체 29.4%]을 테트라하이드로푸란 100㎖에 용해시키고 10℃로 냉각시켰다. 냉각하면서 메틸아민을 도입하였다. 약 30 분후, 메탄올 50㎖를 첨가하고 이 용액을 메틸아민으로 포화시킨 다음 이 혼합물을 10℃에서 밤새 정치시켰다. 용매를 감압하에 증류시키고 잔류물을 2N 염산 30㎖ 및 포화 염화나트륨 용액 30㎖의 혼합물과 혼합하고 매회 50㎖의 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 용매를 감압하에 증류시켜, HPLC에 따라, log p=0.98 의 N-메틸-E-2-(2-하이드록시페닐)-2-메톡시이미노-아세트아미드 52.6% 및 log p=1.29 의 N-메틸-Z-2-(2-하이드록시페닐)-2-메톡시이미노-아세트아미드 31.9% 를 함유하는 조 생성물 8.5g 을 수득하였다.
d)N-메틸-2-(2-하이드록시페닐)-2-메톡시이미노-아세트아미드(실시예I-1d)
메틸 2-(2-하이드록시페닐)-2-메톡시이미노-아세테이트[특히, 단계 4)로부터의 실시예 Ⅱ-1d; HPLC: log p=2.39의 메틸 Z-2-(2-하이드록시페닐)-2-메톡시이미노 -아세테이트 54.4%] 0.5g(0.0013mol)을 테트라하이드로푸란 6㎖에 용해시키고 10℃로 냉각시켰다. 냉각하면서 메틸아민을 도입하였다. 약 30 분후, 메탄올 2㎖를 첨가하고 이 용액을 메틸아민으로 포화시킨 다음 이 혼합물을 10℃에서 밤새 정치시켰다. 용매를 감압하에 증류시키고 잔류물을 2N 염산 5㎖ 및 포화 염화나트륨 용액 5㎖의 혼합물과 혼합하고 매회 10㎖의 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 용매를 감압하에 증류시켜 조 생성물 0.6g 을 수득하였다. 이 조 생성물을 n-헥산 7부 및 아세톤 3 부의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 이로써, HPLC에 따라, log p=1.29의 N-메틸-Z-2-(2-하이드록시페닐)-2-하이드록시이미노-아세트아미드 99.2% 를 함유하는 생성물 0.4g 을 수득하였다.
e)N-메틸-2-(2-하이드록시페닐)-2-메톡시이미노-아세트아미드(실시예I-1e)
조 생성물[메틸 E/Z-2-(2-하이드록시페닐)-2-메톡시이미노-아세테이트, 특히, 단계 8)로부터의 실시예 Ⅱ-1e; HPLC: log p=1.48의 메틸 E-2-(2-하이드록시페닐)-2-메톡시이미노-아세테이트 27.4% 및 log p=2.38의 메틸 Z-2-(2-하이드록시페닐)-2-메톡시이미노-아세테이트 56%] 4.33g(0.0173mol)을 테트라하이드로푸란 50㎖에 용해시키고 10℃로 냉각시켰다. 냉각하면서 메틸아민을 도입하였다. 약 30 분후, 메탄올 15㎖를 첨가하고 이 용액을 메틸아민으로 포화시킨 다음 이 혼합물을 10℃에서 밤새 정치시켰다. 용매를 감압하에 증류시키고 잔류물을 2N 염산 15㎖ 및 포화 염화나트륨 용액 15㎖의 혼합물과 혼합하고 매회 25㎖의 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 용매를 감압하에 증류시켜, HPLC에 따라, log p=0.98의 N-메틸-E-2-(2-하이드록시페닐)-2-메톡시이미노-아세트아미드 38.8% 및 log p=1.29의 N-메틸-Z-2-(2-하이드록시페닐)-2-메톡시이미노-아세트아미드 51% 를 함유하는 조 생성물 4.3g 을 수득하였다.
f)N-메틸-2-(2-하이드록시페닐)-2-메톡시이미노-아세트아미드(실시예I-1g)
조 생성물[메틸 E/Z-2-(2-하이드록시페닐)-2-메톡시이미노-아세테이트, 특히, 단계 8)로부터의 실시예 Ⅱ-1g; HPLC: log p=1.48의 메틸 E-2-(2-하이드록시페닐)-2-메톡시이미노-아세테이트 17.7% 및 log p=2.38의 메틸 Z-2-(2-하이드록시페닐)-2-메톡시이미노-아세테이트 61.8%] 9g(0.0342mol)을 테트라하이드로푸란 100㎖에 용해시키고 10℃로 냉각시켰다. 냉각하면서 메틸아민을 도입하였다. 약 30 분후, 메탄올 20㎖를 첨가하고 이 용액을 메틸아민으로 포화시킨 다음 이 혼합물을 10℃에서 밤새 정치시켰다. 용매를 감압하에 증류시키고 잔류물을 2N 염산 30㎖ 및 포화 염화나트륨 용액 30㎖의 혼합물과 혼합하고 매회 75㎖의 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 용매를 감압하에 증류시켜, HPLC에 따라, log p=0.98의 N-메틸-E-2-(2-하이드록시페닐)-2-메톡시이미노-아세트아미드 43.7% 및 log p=1.29의 N-메틸-Z-2-(2-하이드록시페닐)-2-메톡시이미노-아세트아미드 53.5% 를 함유하는 조 생성물 6g 을 수득하였다.
Ⅱ. 방법 2
방법 2 E) [방법 1 및 단계 9) 및 10)]
카르보닐 화합물로써 아세톤의 첨가와 함께 방법 1 D) 에 따른 단계 8) 에서 수득된 화합물 (Ⅰ-1g)을 사용
단계 9)
N-메틸-2-[2-(5,6-디플루오로-피리미딘-4-일옥시)페닐]-2-메톡시이미노-아세트아미드(실시예 XⅢ-1g)[참조. WO98/21189, 25 페이지로부터의 실시예 (Ⅳ-1)]
N-메틸-2-(2-하이드록시페닐)-2-메톡시이미노-아세트아미드[단계 1)로부터의실시예 Ⅰ-1g; HPLC: log p=0.98의 N-메틸-E-2-(2-하이드록시페닐)-2-메톡시이미노 -아세트아미드 43.7% 및 log p=1.29의 N-메틸-Z-2-(2-하이드록시페닐)-2-메톡시이미노-아세트아미드 53.5%] 6g(0.0280mol)을 아세토니트릴 80㎖에 용해시켰다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고, 탄산칼륨 4.7g(0.034mol)을 첨가한 다음 이 혼합물을 추가로 30 분동안 교반하였다. 이어, 4,5,6-트리플루오로피리미딘 3.8g(0.0283mol)을 소량씩 첨가하고, 이 혼합물을 20℃에서 2 시간동안 교반시켰다. 용매를 감압하에 증류시키고, 잔류물을 물과 혼합하여 수득된 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증류시켰다. 이로써, HPLC에 따라, log p=1.95의 N-메틸-E-2-[2-(5,6-디플루오로피리미딘-4-일옥시)페닐]-2-메톡시이미노-아세트아미드 45.5% 및 log p=1.87의 N-메틸-Z-2-[2-(5,6-디플루오로피리미딘-4-일옥시)페닐]-2-메톡시이미노-아세트아미드 46.6% 를 함유하는 조 N-메틸-2-[2-(5,6-디플루오로피리미딘-4-일옥시)페닐]-2-메톡시이미노-아세트아미드 5.7g(이론치의 61.4%)을 수득하였다.
단계 10)
N-메틸-2-[2-(5-플루오로-2'-메틸-3'-클로로페녹시피리미딘-4-일옥시)페닐]-2-메톡시이미노-아세트아미드(실시예 XI-2g) 화합물(XI-1, E-이성체 및 XI-1,Z-이성체)
2-메틸-3-클로로페놀 2.5g(0.0175mol)을 아세토니트릴 20㎖에 용해시켰다. 탄산칼륨 4.5g(0.0326mol)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반시켰다. 이어, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 아세토니트릴 중에 용해된 N-메틸-2-[2-(5,6-디플루오로피리미딘-4-일옥시)페닐]-2-메톡시이미노-아세트아미드[단계 9)로부터의 화합물 XⅢ-1g, HPLC에 의한 함량: 45.5% E 이성체, 46.6% Z 이성체] 5.7g(0.0163mol)을 소량씩 첨가하였다. 혼합물의 온도를 실온으로 승온시키면서 혼합물을 12 시간동안 교반시켰다. 고체를 여과시키고, 용매를 감압하에 농축한 다음 잔류물을 물과 혼합하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 감압하에 증류시켰다. 이로써, HPLC에 따라, log p=3.51의 N-메틸-E-2-[2-(5-플루오로-2'-메틸-3'-클로로페녹시피리미딘-4-일옥시)페닐]-2-메톡시이미노-아세트아미드(XI-1, E-이성체) 57.8% 및 log p=3.44의 N-메틸-Z-2-[2-(5-플루오로-2'-메틸-3'-클로로페녹시피리미딘-4-일옥시)페닐]-2-메톡시이미노-아세트아미드(XI-1, Z-이성체) 30% 를 함유하는 생성물 2.9g 을 수득하였다.
방법 2 F) [방법 1 및 단계 11)]
단계 11)
1. N-메틸-2-[2-(5-플루오로-2'-클로로페녹시피리미딘-4-일옥시)페닐]-2-메톡시이미노-아세트아미드[실시예 XI-1c, 특히 방법 1 B) 에 따라 수득된 화합물 Ⅰ-1c를 사용함] 화합물(XI-2, E-이성체 및 XI-2, Z-이성체)
방법 1 B) 에 따라 수득된 조 N-메틸-E/Z-2-(2-하이드록시페닐)-2-메톡시이미노-아세트아미드 혼합물(Ⅰ-1c)[HPLC에 의한 함량: E 이성체: 52.6%, log p=0.98; Z 이성체: 31.9%, log p=1.23] 8.36g(0.0339mol)을 아세토니트릴 50㎖에 용해시키고 탄산칼륨 6.7g(0.048mol)을 첨가한 후 이 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 4-(2'-클로로페녹시)-5,6-디플루오로피리미딘 8g(0.033mol)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 이어, 추가의 4-(2'-클로로페녹시)-5,6-디플루오로피리미딘 1.8g(0.0074mol)을 소량씩 첨가하고, 수득된 혼합물을 계속하여 환류하에 3 시간동안 가열하였다. 염을 여과시키고, 용매를 감압하에 증류시킨 다음 잔류물을 에틸 아세테이트 및 수성 탄산나트륨 용액 사이에서 분배시켰다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증류시켰다. 이로써, HPLC에 따라, log p=2.95의 N-메틸-Z-2-[2-(5-플루오로-2'-클로로페녹시피리미딘-4-일옥시)페닐]-2-메톡시이미노-아세트아미드(XI-2, Z-이성체) 21% 및 log p=3.01의 N-메틸-E-2-[2-(5-플루오로-2'-클로로페녹시피리미딘-4-일옥시)페닐] -2-메톡시이미노-아세트아미드(XI-2, E-이성체) 54.6% 를 함유하는 조 생성물 15.3g 을 수득하였다.
2. N-메틸-2-[2-(5-플루오로-2'-클로로페녹시피리미딘-4-일옥시)페닐]-2-메톡시이미노-아세트아미드[실시예 XI-1e, 특히 방법 1 D) 에 따라 수득된 화합물 Ⅰ-1e를 사용함] 화합물(XI-2, E-이성체 및 XI-2, Z-이성체)
방법 1 D)로부터의 조 N-메틸-E/Z-2-(2-하이드록시페닐)-2-메톡시이미노-아세트아미드 혼합물[특히, 실시예 Ⅰ-1e; HPLC: E 이성체: 56%, log p=1.48; Z 이성체: 27.4%, log p=2.38] 4.3g(0.0185mol)을 아세토니트릴 100㎖에 용해시키고 탄산칼륨 3.1g(0.022mol)을 첨가한 후 실온에서 30 분동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 4-(2'-클로로페녹시)-5,6-디플루오로피리미딘 5g(0.021mol)을 소량씩 가하고 이 혼합물을 실온에서 12 시간동안 교반하였다. 이어, 이 혼합물을 환류하에 3 시간동안 끓였다. 혼합물을 물에 붓고 디에틸 에테르 100㎖로 3 회 추출한 다음, 유기 상을 건조시키고, 용매를 감압하에 증류시켰다. 이로써, HPLC에 따라, log p=2.95의 N-메틸-Z-2-[2-(5-플루오로-2'-클로로페녹시피리미딘-4-일옥시)페닐]-2-메톡시이미노-아세트아미드(XI-2, Z-이성체) 43.9% 및 log p=3.01의 N-메틸-E-2-[2-(5-플루오로-2'-클로로페녹시피리미딘-4-일옥시)페닐]-2-메톡시이미노-아세트아미드(XI-2, E-이성체) 38.2% 를 함유하는 조 생성물 7.8g 을 수득하였다.
조 N-메틸-2-[2-(5-플루오로-2'-클로로페녹시피리미딘-4-일옥시)페닐]-2-메톡시이미노-아세트아미드(XI-2, Z- 및 E-이성체) 7.8g 을 디에틸 에테르 50㎖에 용해시켰다. 냉각시키면서 이 용액을 염화수소로 포화시킨 다음, 반응 혼합물을 실온에서 2 일간 정치시켰다. 용매를 감압하에 증류시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹인 다음, 이 혼합물을 물로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증류시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고 여과시켜, HPLC에 따라, log p=3.01의 N-메틸-E-2-[2-(5-플루오로-2'-클로로페녹시피리미딘-4-일옥시)페닐]-2-메톡시이미노-아세트아미드(XI-2, E-이성체) 97.28% 및 log p=2.95의 N-메틸-Z-2-[2-(5-플루오로-2'-클로로페녹시피리미딘-4-일옥시)페닐]-2-메톡시이미노-아세트아미드(XI-2, Z-이성체) 2.94% 를 함유하는 결정 5g 을 수득하였다.
3. N-메틸-2-[2-(5-플루오로-2'-메틸-3'-클로로페녹시피리미딘-4-일옥시)페닐]-2-메톡시이미노-아세트아미드[실시예 XI-2f, 방법 1 D) 에 따라 수득된 화합물 Ⅰ-1f를 사용함(단일용기 합성)] 화합물(XI-1, E-이성체 및 XI-1, Z-이성체)
조 N-메틸-E/Z-2-(2-하이드록시페닐)-2-메톡시이미노-아세트아미드 혼합물[특히, 실시예 Ⅰ-1f; HPLC: E 이성체: 37.9%, log p=0.98; Z 이성체: 44%, log p=1.29] 6g(0.0236mol)을 아세토니트릴 100㎖에 용해시키고 탄산칼륨 3.5g (0.025mol)을 첨가한 후 실온에서 30 분동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 4-(2'-메틸-3'-클로로페녹시)-5,6-디플루오로피리미딘 6g(0.0234mol)을 소량씩 가하고 이 혼합물을 실온에서 12 시간동안 교반하였다. 이어, 이 혼합물을 환류하에 3 시간동안 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고 100㎖의 디에틸 에테르로 3 회 추출한 다음, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기 상을 염화수소로 포화시키고, 용액을 실온에서 24 시간동안 정치시켰다. 이어, 용매를 감압하에 증류시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹인 다음, 유기 상을 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 용매를 감압하에 증류시켜 생성물 8.4g 을 수득하였다. HPLC에 따라, 생성물은 log p=3.43의 N-메틸-Z-2-[2-(5-플루오로-2'-메틸-3'-클로로페녹시피리미딘-4-일옥시)페닐]-2-메톡시이미노-아세트아미드(XI-1, Z-이성체) 9.4% 및 log p=3.50의 N-메틸-E-2-[2-(5-플루오로-2'-메틸-3'-클로로페녹시피리미딘-4-일옥시)페닐]-2-메톡시이미노-아세트아미드(XI-1, E-이성체) 63.8% 를 함유하였다.
이 생성물을 디에틸 에테르로 분쇄하고 여과시켰다. 이로써, HPLC에 따라, log p=3.50의 N-메틸-E-2-[2-(5-플루오로-2'-메틸-3'-클로로페녹시피리미딘-4-일옥시)페닐]-2-메톡시이미노-아세트아미드(XI-1, E-이성체) 90.5% 및 log p=3.43의 N-메틸-Z-2-[2-(5-플루오로-2'-메틸-3'-클로로페녹시피리미딘-4-일옥시)페닐]-2-메톡시이미노-아세트아미드(XI-1, Z-이성체) 4.6% 를 함유하는 결정 4g 을 수득하였다. 모액을 감압하에 농축시켜 log p=3.50의 E-생성물(XI-1, E-이성체) 30.2% 및 log p=3.43의 Z-생성물(XI-1, Z-이성체) 13% 를 함유하는 혼합물 3.9g 을 수득하였다.
4. N-메틸-2-[2-(5-플루오로-2'-클로로페녹시피리미딘-4-일옥시)페닐]-2-메톡시이미노-아세트아미드[실시예 XI-1f, 방법 1 D) 에 따라 수득된 화합물 Ⅰ-1f를 사용함(단일용기 합성)] 화합물(XI-2, E-이성체 및 XI-2, Z-이성체)
N-메틸-E/Z-2-(2-하이드록시페닐)-2-메톡시이미노-아세트아미드 혼합물[특히, 실시예 I-1f; HPLC: E 이성체: 37.9%, log p=0.98; Z 이성체: 44%, log p=1.29] 5g(0.0197mol)을 아세토니트릴 100㎖에 용해시키고, 탄산칼륨 3.65g (0.0264mol)을 첨가한 후 이 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 4-(2'-클로로페녹시)-5,6-디플루오로피리미딘 5.87g(0.0242mol)을 소량씩 가하고 이 혼합물을 실온에서 12 시간동안 교반하였다. 이어, 이 혼합물을 환류하에 3 시간동안 가열하였다. 이 혼합물을 물에 붓고 100㎖의 디에틸 에테르로 3 회 추출한 다음, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 염화수소로 포화시킨 다음실온에서 24 시간동안 정치시켰다. 이어, 혼합물을 물에 붓고 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다.
잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고 여과시켰다. 이로써, HPLC에 따라, log p=3.01의 N-메틸-E-2-[2-(5-플루오로-2'-클로로페녹시피리미딘-4-일옥시)페닐]-2-메톡시이미노-아세트아미드(XI-2, E-이성체) 97.6% 및 log p=2.94의 N-메틸-Z-2-[2-(5-플루오로-2'-클로로페녹시피리미딘-4-일옥시)페닐]-2-메톡시이미노-아세트아미드(XI-2, Z-이성체) 0.74% 를 함유하는 결정 4.9g 을 수득하였다. 모액을 감압하에 농축시켜 log p=3.01의 E-생성물(XI-2, E-이성체) 10.9% 및 log p=2.94의 Z-생성물(XI-2, Z-이성체) 17.2% 를 함유하는 혼합물 2.6g 을 수득하였다.
Ⅲ. 화학식 (XI) 화합물의 이성체화 반응에 대한 추가 실시예
1. N-메틸-E-2-[2-(5-플루오로-2'-메틸-3'-클로로페녹시피리미딘-4-일옥시)페닐]-2-메톡시이미노-아세트아미드(XI-1, E-이성체)
N-메틸-Z-2-[2-(5-플루오로-2'-메틸-3'-클로로페녹시피리미딘-4-일옥시)페닐]-2-메톡시이미노-아세트아미드(XI-1, Z-이성체)의 N-메틸-E-2-[2-(5-플루오로-2'-메틸-3'-클로로페녹시피리미딘-4-일옥시)페닐]-2-메톡시이미노-아세트아미드(XI-1, E-이성체)로의 이성체화 반응
톨루엔(10㎖)을 실온에서 염화수소 가스로 포화시키고, 계속하여 N-메틸-Z-2-[2-(5-플루오로-2'-메틸-3'-클로로페녹시피리미딘-4-일옥시)페닐]-2-메톡시이미노-아세트아미드(XI-1, Z-이성체)(0.5g, 함량 (Z+E): 99.3%, Z/E = 99/1)로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 24 시간동안 교반하고, 용매를 증류시켜 N-메틸-E-2-[2-(5-플루오로-2'-메틸-3'-클로로페녹시피리미딘-4-일옥시)페닐]-2-메톡시이미노-아세트아미드(XI-1, E-이성체)(0.5g, 함량 (E+Z): 98.3%, HPLC E/Z = 92/8)를 수득하였다.
2. N-메틸-E-2-[2-(5-플루오로-2'-메틸-3'-클로로페녹시피리미딘-4-일옥시)페닐]-2-메톡시이미노-아세트아미드(XI-1, E-이성체)
N-메틸-Z-2-[2-(5-플루오로-2'-메틸-3'-클로로페녹시피리미딘-4-일옥시)페닐]-2-메톡시이미노-아세트아미드(XI-1, Z-이성체)의 N-메틸-E-2-[2-(5-플루오로-2'-메틸-3'-클로로페녹시피리미딘-4-일옥시)페닐]-2-메톡시이미노-아세트아미드(XI-1, E-이성체)로의 이성체화 반응
N-메틸-Z-2-[2-(5-플루오로-2'-메틸-3'-클로로페녹시피리미딘-4-일옥시)페닐]-2-메톡시이미노-아세트아미드(XI-1, Z-이성체)(0.5g, 함량 (Z+E): 99.3%, Z/E= 99/1)를 에틸 아세테이트(9.5g)에 현탁시키고 농축 황산(0.5g)으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 20 시간동안 교반하고, 용매를 감압하에 증류시킨 다음, 잔류물을 메틸렌 클로라이드/물에 녹이고, 유기 상을 분리한 다음 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증류시킨 후 N-메틸-E-2-[2-(5-플루오로-2'-메틸-3'-클로로페녹시피리미딘-4-일옥시)페닐]-2-메톡시이미노-아세트아미드(XI-1, E-이성체)(0.4g, 함량 (E+Z): 98.4%, HPLC E/Z=96/4)를 수득하였다.
log P 값의 측정은 모든 실시예에 대하여 HPLC(구배법, 아세토니트릴/0.1% 수성 인산)에 의해 EEC-Directive 79/831 Annex V.A8 에 따라 수행되었다.

Claims (15)

  1. A) 단계 2) 에 따라, 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 산 또는 산성 이온 교환체의 존재하에 화학식 (Ⅴ)의 알콜, 및 옥심 형성 반응에서 제거된 하이드록시암모늄 클로라이드와 결합하는 카르보닐 화합물과 반응시켜 화학식 (Ⅵ)의 화합물을 수득하고, 생성된 화학식 (Ⅵ)의 화합물을,
    a) 단계 3) 에 따라, 적합하다면 희석제의 존재하 및 적합하다면 산 또는 산 수용체의 존재하에 하이드록시암모늄 염과 반응시켜 화학식 (Ⅶ)의 화합물을 수득하고, 생성된 화학식 (Ⅶ)의 화합물을 단계 4) 에 따라, 적합하다면 희석제의 존재하 및 적합하다면 염기의 존재하에 화학식 (Ⅷ)의 알킬화제와 반응시키거나,
    b) 단계 5) 에 따라, 적합하다면 희석제의 존재하 및 적합하다면 산 또는 산 수용체의 존재하에 화학식 (Ⅸ)의 알콕시아민 또는 그의 산 부가 착물과 반응시키거나,
    B) 단계 6) 에 따라, 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 적합하다면 희석제의 존재하 및 적합하다면 산의 존재하에 화학식 (Ⅸ)의 알콕시아민 또는 그의 산 부가 착물과 반응시키거나,
    C) 단계 7) 에 따라, 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 산 또는 산성 이온 교환체의 존재하에 적합하다면 하이드록시암모늄 염의 첨가와 함께 화학식 (Ⅴ)의 알콜과 반응시키고, 생성된 화학식 (Ⅶ)의 화합물을 단계 4) 에 따라 반응시키거나,
    D) 단계 8) 에 따라, 화학식 (Ⅹ)의 화합물을 산 또는 산성 이온 교환체의존재하, 및 적합하다면 옥심 형성 반응에서 제거된 하이드록시암모늄 클로라이드와 결합하는 카르보닐 화합물의 존재하에 화학식 (Ⅴ)의 알콜과 반응시키고,
    A)-D) 에 따라 수득된 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 적합하다면 화학식 (Ⅱ)의 화합물의 중간체 분리 없이(단일용기 공정) 단계 1) 에 따라, 적합하다면 희석제의 존재하에 화학식 (Ⅲ)의 알킬아민과 반응시킴을 특징으로 하여 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법:
    상기 식에서,
    R1, R2, R3및 R4는 동일하거나 상이하고 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 각 경우에 임의로 할로겐-치환된 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐을 나타내고,
    R5는 치환되거나 비치환된 알킬을 나타내며,
    R6는 수소, 또는 치환되거나 비치환된 알킬을 나타내고,
    R7은 치환되거나 비치환된 알킬을 나타내며,
    X 는 할로겐 또는 -O-SO2-O-R5(여기에서, R5는 상기 정의된 바와 같다)를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 따라 제조된 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 중간체로서의 용도:
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5및 R6은 각각 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  3. 제 1 항에 따라 제조된 화학식 (Ⅰ)의 화합물을,
    E) 단계 9) 에 따라, 적합하다면 희석제의 존재하 및 적합하다면 염기의 존재하에 화학식 (XⅡ)의 피리미딘 유도체와 반응시키고, 생성된 화학식 (XⅢ)의 화합물을 단계 10) 에 따라, 적합하다면 희석제의 존재하, 적합하다면 산 수용체의 존재하 및 적합하다면 촉매의 존재하에 화학식 (XⅣ)의 사이클릭 화합물과 반응시키거나,
    F) 단계 11) 에 따라, 적합하다면 희석제의 존재하 및 적합하다면 염기의 존재하에 화학식 (XV)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 화학식 (XI)의 화합물을 제조하는 방법:
    상기 식에서,
    Z 는 비치환되거나 치환된 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고,
    Q 는 산소 또는 황을 나타내며,
    Y 는 할로겐을 나타내고,
    R1, R2, R3및 R4는 동일하거나 상이하고 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 각 경우에 임의로 할로겐-치환된 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐을 나타내고,
    R5는 치환되거나 비치환된 알킬을 나타내며,
    R7은 비치환되거나 치환된 알킬을 나타내고,
    T1및 T2는 동일하거나 상이하며 할로겐을 나타낸다.
  4. 화학식 (Ⅶ-a)를 제외한 화학식 (Ⅶ)의 화합물:
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4및 R7은 각각 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  5. 제 1 항에 정의된 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 중간체로서의 제 4 항에 정의된 화학식 (Ⅶ)의 화합물의 용도.
  6. 제 1 항에 있어서, 방법 1 Ab)[단계 2), 5), 및 1)]이 단일용기 공정(one-pot process)으로서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 모든 단계에서 사용되는 희석제가 메탄올임을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 사용되는 알킬화제가 메틸 클로라이드임을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 3 항에 있어서, 방법 2 가 단일용기 공정으로 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  10. 화학식 (XI)의 화합물을 적합하다면 희석제중에서 산과 함께 반응시킴을 특징으로 하여 화학식 (XI)의 화합물을 이성체화시키는 방법:
    상기 식에서,
    Z 는 비치환되거나 치환된 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고,
    Q 는 산소 또는 황을 나타내며,
    Y 는 할로겐을 나타내고,
    R1, R2, R3및 R4는 동일하거나 상이하고 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 각 경우에 임의로 할로겐-치환된 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐을 나타내고,
    R5는 치환되거나 비치환된 알킬을 나타내며,
    R7은 비치환되거나 치환된 알킬을 나타낸다.
  11. 제 10 항에 있어서, 이성체화가 방법 2 이후에 수행됨을 특징으로 하여 화학식 (XI)의 화합물을 이성체화시키는 방법.
  12. 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 산 또는 산성 이온 교환체의 존재하에 화학식 (Ⅴ)의 알콜, 및 옥심 형성 반응에서 제거된 하이드록시암모늄 클로라이드와 결합하는 카르보닐 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 화학식 (Ⅵ)의 화합물을 제조하는 방법:
    상기 식에서,
    R1, R2, R3및 R4는 동일하거나 상이하고 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 각 경우에 임의로 할로겐-치환된 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐을 나타내고,
    R7은 비치환되거나 치환된 알킬을 나타낸다.
  13. 화학식 (XI-1, E-이성체)의 화합물:
  14. 화학식 (XI-1, Z-이성체)의 화합물:
  15. 화학식 (XⅢ)의 화합물을 적합하다면 희석제 중에서 산과 함께 반응시킴을 특징으로 하여 화학식 (XⅢ)의 화합물을 이성체화시키는 방법:
    상기 식에서,
    T2는 할로겐을 나타내고,
    Y 는 할로겐을 나타내며,
    R1, R2, R3및 R4는 동일하거나 상이하고 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 각 경우에 임의로 할로겐-치환된 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬설피닐 또는 알킬설포닐을 나타내고,
    R5는 치환되거나 비치환된 알킬을 나타내며,
    R7은 비치환되거나 치환된 알킬을 나타낸다.
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