CN1618792A - 制备甲氧基亚氨基乙酰胺的方法 - Google Patents

制备甲氧基亚氨基乙酰胺的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及技术领域为制备甲氧基亚氨基乙酰胺的方法。本发明要解决的技术问题是找出可以改进产率的方法。而本发明达到此目的的手段是使用如说明书中所记载的步骤，从而达到改进产率的效果。

Description

制备甲氧基亚氨基乙酰胺的方法
本申请是2000年5月12日提交的发明创造名称为“制备甲氧基亚氨基乙酰胺的方法”的中国专利申请(国家申请号为No.00808035.6，国际申请号为PCT/EP00/04300)的分案申请。
技术领域
本发明涉及新的制备甲氧基亚氨基乙酰胺的方法。
背景技术
制备N-甲基-[2-(2-羟基)苯基]-2-甲氧基亚氨基-乙酰胺的方法已被描述(参见EP 0 398 692 A2)。然而，用这种方法制备的化合物只能以中等产率得到。
发明内容
现已发现，按照本方法第1)部分，式(I)化合物
Figure A20041004896200091
其中
R1、R2、R3和R4相同或不同，彼此独立地表示氢、卤素、氰基、硝基、各任选地被卤素取代的烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基，
R5表示取代或未取代的烷基，
R6表示氢、取代或未取代的烷基，可以这样得到，即
A)按照本方法步骤2)，式(IV)化合物
其中
R1、R2、R3和R4具有上述含义，在酸或酸性离子交换剂存在下与式(V)的醇和与羰基化合物反应，
               R7-OH                   (V)
其中
R7表示取代或未取代的烷基，其中羰基化合物连接到在形成肟的反应中被消除的羟基氯化铵上，生成式(VI)化合物，
Figure A20041004896200102
其中
R1、R2、R3、R4和R7具有上述含义，所得到的式(VI)化合物，要么
a)按照本方法步骤3)与羟铵盐反应，该反应任选地在稀释剂存在下和任选地在酸或酸接受体存在下进行，生成式(VII)化合物，
Figure A20041004896200111
其中
R1、R2、R3、R4和R7具有上述含义，得到的式(VII)化合物按照本方法步骤4)与式(VIII)的烷基化剂反应，
               R5-X               (VIII)
其中
R5具有上述含义，和
X表示卤素、-O-CO-OR5或-O-SO2-O-R5，R5具有上述含义，该反应任选地在稀释剂存在下和任选地在碱存在下进行，
要么
b)按照本方法步骤5)，与式(IX)的烷氧基胺或其酸加成配合物反应，
               R5-O-NH2           (IX)
其中
R5具有上述含义，该反应任选地在稀释剂存在下和任选地在酸或酸接受体存在下进行，
或者，
B)按照本方法步骤6)，式(IV)化合物
其中
R1、R2、R3和R4具有上述含义，与式(IX)的烷氧基胺或其酸加成配合物反应，
              R5-O-NH2             (IX)
其中
R5具有上述含义，该反应任选地在稀释剂存在下和任选地在酸存在下进行，
或者，
C)按照本方法步骤7)，式(IV)化合物
其中
R1、R2、R3和R4具有上述含义，在酸或酸性离子交换剂存在下与式(V)的醇反应，
              R7-OH                (V)
其中R7具有上述含义，
任选地加入羟铵盐，得到的式(VII)化合物
其中
R1、R2、R3、R4和R7具有上述含义，按照本方法步骤4)反应，
或者，
D)按照本方法步骤8)，式(X)化合物
Figure A20041004896200132
其中
R1、R2、R3、R4和R5具有上述含义，在酸或酸性离子交换剂存在下与式(V)的醇反应，
           R7-OH                (V)
其中R7具有上述含义，该反应任选地在羰基化合物存在下进行，其中羰基化合物连结到在形成肟的反应中被消除的羟基氯化铵上，以及
按照本方法A)-D)得到的式(II)化合物
Figure A20041004896200141
其中
R1、R2、R3、R4和R5具有上述含义，
R7表示未取代或取代的烷基，
任选地不分离式(II)化合物的中间体(一锅烩法)，与式(III)的烷基胺按照本方法步骤1)反应，
             R6-NH2             (III)
其中R6具有上述含义，该反应任选地在稀释剂存在下进行。
此外，现已发现，按照本方法第2)部分，式(XI)化合物
其中
Z表示未取代或取代的环烷基、芳基或杂环基，
Q表示氧或硫，
Y表示卤素，和
R1、R2、R3、R4、R5和R7具有上述含义，
可以这样得到：即，式(I)化合物按照新方法第1)部分反应，这些式(I)化合物要么
E)与式(XII)的嘧啶衍生物按照本方法步骤9)反应
其中
T1和T2相同或不同并且表示卤素或-SO2-R8，
其中R8为烷基、芳基或苄基，和
Y具有上述含义，该反应任选地在稀释剂存在下和任选地在碱存在下进行，得到的式(XIII)化合物
Figure A20041004896200152
其中
T2、Y、R1、R2、R3、R4、R5和R7具有上述含义，与式(XIV)的环状化合物按照本方法步骤10)反应，
            Z-Q-H               (XIV)
其中
Z和Q具有上述含义，该反应任选地在稀释剂存在下和任选地在酸接受体存在下和任选地在催化剂存在下进行，
或者，
F)与式(XV)化合物按照本方法步骤11)反应
其中
Z、Q、T1和Y具有上述含义，该反应任选地在稀释剂存在下和任选地在碱存在下进行。
此外，现已发现，当任选地在稀释剂中用酸处理式(XI)化合物的Z型异构体或E/Z型异构体混合物时，式(XI)的Z-异构化合物被异构化成了式(XI)的E-异构化合物。异构化以好的收率得到了E型异构体。
此外，现已发现，当任选地在稀释剂中用酸处理式(XIII)的Z型异构体或E/Z型异构体混合物时，式(XIII)的Z-异构化合物被异构化成了式(XIII)的E-异构化合物。异构化以好的收率得到了E型异构体。
在所述各定义中，饱和或不饱和的烃链例如，烷基、链烷二基、烯基或炔基，包括诸如在烷氧基、烷硫基或烷基氨基之类中与杂原子相连时，各是直链或支链的、特别是具有4个碳原子。
芳基表示芳族的、单或多环状的烃环，例如，苯基、萘基、蒽基、菲基，优选苯基或萘基，特别是苯基。
卤素通常表示氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴，特别是氟或氯。
杂环基表示饱和或不饱和的、以及芳族的环状化合物，其至少一个环成员是杂原子，即，一个不同于碳的原子。如果该环含有多个杂原子，它们可以相同或不同。优选的杂原子是氧、氮或硫。任选地，该环状化合物与其它碳环或杂环、稠合或桥连的环形成多环系统。优选单-或双环系统，特别是单-或二环芳香环系统。
环烷基表示饱和碳环化合物，其任选地与其它碳环或杂环、稠环或桥环形成多环系统。
卤代烷基表示部分或全部卤代的烷基。在多卤代的卤代烷基的情况下，卤素原子可以相同或不同。优选的卤素原子是氟和氯，特别是氟。如果卤代烷基还具有其它取代基，卤素原子可能的最大数目减至剩余的自由价。
任选地，本发明化合物可以是不同的可能的异构形式、特别是立体异构体如E型和Z型的混合物。所要求保护的既包括E型又包括Z型异构体，以及这些异构体的任何混合物。
通常，Z特别表示：
具有3-7个碳原子的、各任选被卤素、烷基或羟基单-至二取代的环烷基；
具有3-7个环成员的、任选被具有1-4个碳原子的烷基取代的杂环基；
或苯基或萘基，其各自任选地被相同或不同的取代基单-至四取代，可能的取代基优选选自以下的基团：
卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基；
各具有1-8个碳原子的各是直链或支链的烷基、羟烷基、氧代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、二烷氧基烷基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基；
各具有2-6个碳原子的各是直链或支链的链烯基或链烯基氧基；
各具有1-6个碳原子和1-13相同或不同卤素原子的各是直链或支链的卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、卤代烷基亚磺酰基或卤代烷基磺酰基；
各具有2-6个碳原子和1-11个相同或不同卤素原子的各是直链或支链的卤代链烯基或卤代链烯基氧基；
各分别在烃链中具有1-6个碳原子的各是直链或支链的烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷氧羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基氧基、烯基羰基或炔基羰基；
各具有3-6个碳原子的环烷基或环烷氧基；
各自任选地被相同或不同的选自氟、氯、氧代、甲基、三氟甲基和乙基的取代基单-至四取代的、各是双连接的具有3-4个碳原子的亚烷基、具有2-3个碳原子的氧亚烷基或具有1-2个碳原子的二氧亚烷基；
或下式基团：
其中
A1表示氢、羟基或具有1-4个碳原子的烷基，或具有1-6个碳原子的环烷基，和
A2表示羟基、氨基、甲氨基、苯基、苄基或表示各任选被氰基-、羟基-、烷氧基-、烷硫基-、烷基氨基-、二烷基氨基-或苯基-取代的具有1-4个碳原子的烷基或烷氧基，或表示各具有2-4个碳原子的烯基氧基或炔基氧基，
以及苯基、苯氧基、苯硫基、苯甲酰基、苯甲酰基乙烯基、肉桂酰基、杂环基或各分别在烷基部分有1-3个碳原子的苯基烷基、苯基烷氧基、苯基烷硫基或杂环基烷基，这些基团各任选地在环中被卤素和/或具有1-4个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基单-至三取代。
一般地，R5特别表示甲基或乙基。
一般地，R6特别表示氢或甲基。
一般地，R7特别表示甲基。
一般地，Q特别表示氧或硫。
一般地，Y特别表示氟、氯、溴或碘。
一般地，T1特别表示氟或氯。
一般地，T2特别表示氟或氯。
通常，R1、R2、R3和R4相同或不同，并且彼此独立地特别表示氢、卤素、氰基、硝基、或各任选地被1-5个卤素原子取代的各具有1-6个碳原子的烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
本发明中优选Z表示环戊基或环己基，其各自任选地被氟、氯、甲基、乙基、或羟基单-至二取代；
表示任选被甲基-或乙基-取代的噻吩基、吡啶基或呋喃基；
或表示苯基或萘基，其各自任选地被相同或不同的取代基单-至四取代，可能的取代基优选选自以下：
氟，氯，溴，碘，氰基，硝基，氨基，羟基，甲酰基，羧基，氨基甲酰基，硫代氨基甲酰基，
甲基，乙基，正或异丙基，正、异、仲或叔丁基，1-、2-、3-、新-戊基，1-、2-、3-、4-(2-甲基丁基)，1-、2-、3-己基，1-、2-、3-、4-、5-(2-甲基戊基)，1-、2-、3-(3-甲基戊基)，2-乙基丁基，1-、3-、4-(2，2-二甲基丁基)，1-、2-(2，3-二甲基丁基)，羟甲基，羟乙基，3-氧代丁基，甲氧基甲基，二甲氧基甲基，甲氧基，乙氧基，正-或异-丙氧基，
甲硫基，乙硫基，正或异-丙硫基，甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基，甲基磺酰基或乙基磺酰基，
乙烯基，烯丙基，2-甲基烯丙基，丙烯-1-基，巴豆基，炔丙基，乙烯氧基，烯丙氧基，2-甲基烯丙氧基，丙烯-1-基氧基，巴豆基氧基，炔丙基氧基；
三氟甲基、三氟乙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟氯甲氧基、三氟乙氧基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、二氟氯甲硫基、三氟甲基亚磺酰基或三氟甲基磺酰基，
甲氨基、乙氨基、正-或异-丙氨基、二甲氨基、二乙氨基、乙酰基、丙酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、二甲基氨基羰基氧基、二乙基氨基羰基氧基、苄基氨基羰基、丙烯酰基、丙炔酰基、环戊基、环己基，
各双连接的丙二基、亚乙基氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基，它们各自任选地被相同或不同的选自氟、氯、氧代、甲基和三氟甲基的基团单-至四取代，
或下式基团：
Figure A20041004896200191
其中
A1表示氢、甲基或羟基，和
A2表示羟基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲氨基、苯基、苄基或羟乙基，以及
苯基、苯氧基、苯硫基、苯甲酰基、苯甲酰基乙烯基、肉桂酰基、苄基、苯乙基、苯丙基、苄氧基、苄硫基、5，6-二氢-1，4，2-二噁嗪-3-基甲基、三唑基甲基、苯并噁唑-2-基甲基、1，3-二噁烷-2-基、苯并咪唑-2-基、dioxol-2-基、噁二唑啉基，这些基团各自任选地在环中被卤素和/或具有1-4个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基单-至三取代。
优选其中R5表示甲基的化合物。
优选其中R6表示氢或特别是甲基的化合物。
优选其中R7表示甲基的化合物。
优选其中Q表示硫或特别是氧的化合物。
优选其中Y表示氟或氯的化合物。
优选其中R1、R2、R3和R4相同或不同并且彼此独立地表示氢、氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、正-或异-丙基、正-、异-、仲-或叔-丁基、甲氧基、乙氧基、正-或异-丙氧基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲基磺酰基或乙基磺酰基、三氟甲基、三氟乙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟氯甲氧基、三氟乙氧基、二氟甲硫基、二氟氯甲硫基、三氟甲硫基、三氟甲基亚磺酰基或三氟甲基磺酰基。
在一组非常特别优选的化合物中，Z表示任选被取代的苯基。
在一组进一步非常特别优选的化合物中
R1和R3彼此独立地表示甲基，特别是氢，和
R2和R4表示氢。
特别优选的是其中Y表示氟的化合物。
特别优选的是其中Q表示氧的化合物。
上面提到的一般或优选基团的含义既可用于式(I)和/或式(XI)的终产物，也可用于对应的各种情况下制备所需的起始原料或中间体。
对各基团来说基团的各组合或优选组合中给出的基团定义，独立于每种情况下给出的基团组合，也可被任何其它优选范围中的基团定义代替。
这些基团定义可以彼此任意组合，即包括给出的优选化合物范围之间的组合。
式(XI-1，E-异构体)化合物是新的和创造性的，并且构成本发明的部分主题。它们可例如作为杀虫剂使用，
式(XI-1，Z-异构体)化合物是新的和创造性的，并且构成本发明的部分主题。它们可例如作为杀虫剂使用，
(XI-1，E-异构体)
Figure A20041004896200212
(XI-1，Z-异构体)
式(XI)化合物的异构化优选在本方法步骤10和11之后进行。
进行本发明方法的适宜的稀释剂例如和优选地为醇，特别是甲醇；醚，特别是四氢呋喃；或烷基腈，特别是乙腈。
进行本方法步骤1的稀释剂优选是醚，特别是四氢呋喃；或醇，特别是乙醇，优选甲醇。
进行本方法步骤2的稀释剂优选是醇，特别是甲醇，吡啶，水或它们的混合物。
进行本方法步骤3的稀释剂优选是醇，特别是甲醇；二烷基酮，特别是丙酮；二烷基甲酰胺，特别是二甲基甲酰胺，吡咯烷酮，或二烷基乙酰胺；特别是二甲基乙酰胺。
进行本方法步骤4的稀释剂优选是烷基腈，特别是乙腈。
进行本方法步骤5的稀释剂优选是醇，特别是甲醇，吡啶，水或它们的混合物。
进行本方法步骤6的稀释剂优选是醇，特别是甲醇。
进行本方法步骤7的稀释剂优选是醇，特别是甲醇。
进行本方法步骤8的稀释剂优选是醇，特别是甲醇。
进行本方法步骤9的稀释剂优选是烷基腈，特别是乙腈，二烷基酮，特别是丙酮，二烷基甲酰胺，特别是二甲基甲酰胺，吡咯烷酮，或二烷基乙酰胺，特别是二甲基乙酰胺。
进行本方法步骤10的稀释剂优选是烷基腈，特别是乙腈，二烷基酮，特别是丙酮，二烷基甲酰胺，特别是二甲基甲酰胺，吡咯烷酮，或二烷基乙酰胺，特别是二甲基乙酰胺。
进行本方法步骤11的稀释剂优选是烷基腈，特别是乙腈，二烷基酮，特别是丙酮，二烷基甲酰胺，特别是二甲基甲酰胺，吡咯烷酮，或二烷基乙酰胺，特别是二甲基乙酰胺。
进行异构化的适合的稀释剂是所有惰性有机溶剂。优选包括芳烃例如甲苯或二甲苯，酯例如乙酸乙酯或乙酸正丁酯，醚例如叔-丁基甲基醚、二噁烷、四氢呋喃或二甲氧基乙烷，酮例如丙酮、丁酮、环己酮或甲基异丁基酮，或醇例如甲醇、乙醇、正-或异-丙醇，正-、异-或叔-丁醇，或它们与水的混合物。
对于本发明，酸是较高浓度的酸，特别是无机酸或氯化氢气体。
无机酸优选是盐酸，特别是氯化氢气体。
对于异构化，使用较高浓度的酸，特别是无机酸或磺酸，例如并优选是硫酸、甲磺酸、盐酸和氯化氢气体。
本发明方法中使用的酸性离子交换剂优选全氟离子交换剂。
任选地，本发明方法在适合的酸接受体/碱的存在下进行。适合的酸接受体/碱是所有常规无机或有机碱。优选包括碱土金属或碱金属碳酸盐例如，碳酸钾；碱土金属或碱金属碳酸氢盐例如，碳酸氢钾；伯胺如甲胺，叔胺如三甲胺、三乙胺、三丁胺，N，N-二甲基苯胺、吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、N，N-二甲氨基吡啶、二氮杂二环辛烷(DABCO)、二氮杂二环壬烯(DBN)或二氮杂二环十一碳烯(DBU)，特别优选碱金属乙酸盐，特别是乙酸钠。
本方法步骤1中，优选使用甲胺。
本方法步骤3中，优选使用乙酸钠。
本方法步骤4中，优选使用碳酸氢钾。
本方法步骤5中，优选使用乙酸钠。
本方法步骤9中，优选使用碳酸钾。
本方法步骤10中，优选使用碳酸钾。
本方法步骤11中，优选使用碳酸钾。
本方法步骤5中所用的烷氧基胺特别是甲氧基胺和/或其盐酸盐。
本方法步骤6中所用的烷氧基胺特别是甲氧基胺和/或其盐酸盐。
当进行本发明的方法时，反应温度可在较宽的范围内变化。通常，本方法在0℃至所述混合物回流温度的温度范围内、特别是回流温度进行。
本方法步骤1的反应优选在0℃至室温的温度范围内进行，特别是5-15℃。
本方法步骤2的反应优选在室温至所述混合物回流温度的温度范围内进行，特别是回流温度。
本方法步骤3的反应优选在室温至所述混合物回流温度的温度范围内进行，特别是回流温度。
本方法步骤4的反应优选在室温至所述混合物回流温度的温度范围内进行，特别是室温。
本方法步骤5的反应优选在室温至所述混合物回流温度的温度范围内进行，特别是回流温度。
本方法步骤6的反应优选在室温至所述混合物回流温度的温度范围内进行，特别是回流温度。
本方法步骤7的反应优选在室温至所述混合物回流温度的温度范围内进行。
本方法步骤8的反应优选在室温至所述混合物回流温度的温度范围内进行。
本方法步骤9的反应优选在室温至所述混合物回流温度的温度范围内进行。
本方法步骤10的反应优选在室温至所述混合物回流温度的温度范围内进行。
本方法步骤11的反应优选在室温至所述混合物回流温度的温度范围内进行。
本发明方法的反应是在大气压、加压或减压下、优选大气压下进行。
优选的羰基化合物是二烷基酮，特别是丙酮，醛或二羟乙酸。
优选的烷基化剂是碳酸酯，特别是碳酸二烷基酯，特别优选碳酸二甲酯，硫酸二烷基酯，特别是硫酸二甲酯，或特别优选烷基卤，特别是氯甲烷。
本方法步骤9中，优选的式(XII)的嘧啶衍生物是三氟嘧啶或氟二氯嘧啶，特别是5-氟-4，6-二氯嘧啶。
特别优选进行第1A)a)部分方法中不分离式(VI)、(VII)和(II)化合物中间体(一锅烩法)。
特别优选进行第1A)b)部分方法中不分离式(VI)和式(II)化合物中间体(一锅烩法)。
特别优选进行第1B)部分方法中不分离式(II)化合物中间体(一锅烩法)。
特别优选进行第1C)部分方法中不分离式(VII)和(II)化合物中间体(一锅烩法)。
特别优选进行第1D)部分方法中不分离式(II)化合物中间体(一锅烩法)。
特别优选进行第1和第2部分方法中不分离中间体化合物(一锅烩法)。
用于进行本方法步骤2)、6)和7)的式(IV)的起始原料是已知的，可用已知方法制备(参见Beilstein，E(II)17，462；Mameli，G.56，768；Chem.Ber.35(1902)，1640-1646；Proc.Indian Acad.Sci.Sect.A(1976)83A(6)，238-242)。
进行本发明方法步骤4)中用作起始原料的一些式(VII)化合物是已知的(参见Giannella；Pigini，FRPSAX，Farmaco Ed.Sci.，28，1973，157，159)，它们可通过本方法步骤7)的新路线从式(IV)化合物得到，或按本方法步骤3)从式(VI)化合物得到。
一方面，用作进行已知方法步骤5)起始原料的式(VI)化合物是已知的，可用本身已知的方法制备，另一方面，可用本方法步骤2)的新路线得到。
用作进行本方法步骤3)起始原料的式(IV)化合物已在本方法步骤5)的描述中描述。
本方法步骤8)中所用的、其中R1、R2、R3和R4表示氢、并且R5表示甲基的式(X)的起始原料在EP-398692中以名称的方式提到，本方法步骤8)中所用的、其中R1、R2、R3和R4表示氢、并且R5表示烷基的式(X)的起始原料在WO 9746542第8、14和36页中的式(VIII)下已被描述。它们也在EP-846691第7、8页和17、19和20页中的式(IV)下被描述。
进行本方法步骤1)所用的式(II)的起始原料可通过本方法第1Aa)部分、本方法第1Ab)部分、本方法第1B部分、本方法第1C部分或本方法第1D部分通过用本方法步骤连续地或用一勺烩法制备。
进行本方法第9)、10)和11)步所用的起始原料在WO 98/21189中已被描述。
进行异构化所用的式(XI)化合物可按照本方法第1和第2部分得到。
所有其它起始原料通常为市售产品或可用简单方法制备。
本方法步骤2是新的，也构成本发明的部分主题。
本发明方法步骤3)生成式(VII)化合物。除了式(VII-a)化合物，式(VII)化合物是新的和创造性的并构成本发明的部分主题：
本发明方法步骤7)生成式(VII)化合物。式(VII)化合物是新的和创造性的并构成本发明的部分主题。
借助于整个方法(第1方法部分和第2方法部分)，已知的式(XI)的杀虫剂(参见WO 98/21189)的制备有了相当的改进和简化。
本发明方法第1部分用于制备重要的式(I)中间体，并使这些中间体有高的和改进的收率。
与已知方法比较，本发明第2方法部分也可见到收率提高。
通过在第2方法部分之后、特别是本方法步骤10和11之后进行异构化，异构体混合物中E型异构体的比例增加。
下列实施例用于说明本发明。但是本发明不局限于这些实施例。
实施例
I.本方法第1)部分
本方法第1Aa)部分(本方法步骤2、3、4和1)
本方法步骤2
2-羟苯基二羟乙酸甲酯(实施例VI-1a)
将6.38g(0.081mol)乙酰氯滴加到65ml甲醇和65ml丙酮的混合物中。将5.2g(0.032mol)苯并呋喃-2，3-二酮-2-肟溶于该混合物中。随后将混合物加热回流1小时。减压蒸出溶剂，将残留物倾入水中，用乙醚萃取产物，有机相用硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。得到5.2g粗产物，用7份正己烷和3份丙酮的混合物进行硅胶层析。得到3.8g产物，根据HPLC，含有88％的2-羟苯基二羟乙酸甲酯，log p＝1.87。
本方法步骤3
2-(2-羟苯基)-2-肟基-乙酸甲酯(实施例VII-1a)
将3.3g(0.016mol)2-羟苯基二羟乙酸甲酯(HPLC：88％，logp＝1.87)(实施例VI-1a)和1.3g(0.019mol)盐酸羟胺溶于50ml甲醇的溶液加热回流1小时。将反应混合物倾入水中，用2N盐酸酸化，用乙醚萃取，有机相用硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。得到2.4g粗产物，根据HPLC，含有17.1％的E-2-(2-羟苯基)-2-肟基-乙酸甲酯，logp＝0.95，和68.9％的Z-2-(2-羟苯基)-2-肟基-乙酸甲酯，log p＝1.68。
本方法步骤4
2-(2-羟苯基)-2-甲氧基亚氨基-乙酸甲酯(实施例II-1a)
将2.4g(0.0106mol)2-(2-羟苯基)-2-肟基-乙酸甲酯(从本方法步骤3实施例VII-1a得到；HPLC：17.1％E，log p＝0.95；68.9％Z，log p＝1.68)溶于60ml乙腈的溶液和1.08g(0.011mol)碳酸氢钾和1.55g(0.0123mol)硫酸二甲酯加热回流10小时。将反应混合物倾入水中，用乙醚萃取，减压蒸出溶剂。得到2.1g粗产物，用7份己烷和3份丙酮的混合物进行硅胶层析。得到1.6g产物，根据HPLC，含有36.9％Z-2-(2-羟苯基)-2-甲氧基亚氨基-乙酸甲酯，log p＝2.39。
本方法第1A b)部分(本方法步骤2、5和1)
本方法步骤2
2-羟苯基二羟乙酸甲酯(实施例VI-1)
将27g(0.344mol)乙酰氯滴加到245ml甲醇和245ml丙酮的混合物中。将20g(0.123mol)苯并呋喃-2，3-二酮-2-肟溶于该混合物中。随后将混合物加热回流1小时。减压蒸出溶剂，将残留物倾入水中，用乙醚萃取产物，有机相用硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。得到20.8g粗产物。根据HPLC，含有92.4％的2-羟苯基二羟乙酸甲酯，logp＝1.87。
本方法步骤5
2-(2-羟苯基)-2-甲氧基亚氨基-乙酸甲酯(实施例II-1b)
将10.4g(0.0533mol)从本方法步骤2得到的2-羟苯基二羟乙酸甲酯(HPLC：92.4％，log p＝1.87)和7.4g(0.089mol)O-四基羟胺盐酸盐与150ml甲醇的溶液加热回流3小时。将反应混合物倾入水中，用乙醚萃取产物，有机相用硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得到8.2g粗产物，根据HPLC，含有17.2％的E-2-(2-羟苯基)-2-甲氧基亚氨基-乙酸甲酯，log p＝1.48，和65.4％的Z-2-(2-羟苯基)-2-甲氧基亚氨基-乙酸甲酯，log p＝2.38。
本方法第1B)部分(本方法步骤6和步骤1)
本方法步骤6
2-(2-羟苯基)-2-甲氧基亚氨基-乙酸甲酯(实施例II-1c)
将8.2g(0.05mol)苯并呋喃-2，3-二酮-2-肟和9g(0.108mol)O-甲基羟胺盐酸盐溶于50ml甲醇的溶液加热回流3小时。减压蒸出甲醇，将残留物与50ml水混合，用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得到9.88g含结晶的粗产物。根据HPLC，粗产物含有43.7％的E-2-(2-羟苯基)-2-甲氧基亚氨基-乙酸甲酯，log p＝1.48，和29.4％的Z-2-(2-羟苯基)-2-甲氧基亚氨基-乙酸甲酯，log p＝2.37。1H-NMR谱(DMSO-d6/TMS)：
E型异构体：3.72ppm(3H，s)；3.92ppm(3H，s)；
Z型异构体：3.77ppm(3H，s)；3.92ppm(3H，s)。
本方法第1C)部分(本方法步骤7、4和1)
本方法步骤7
2-(2-羟苯基)-2-肟基-乙酸甲酯(实施例VII-1d)
将4.9g(0.062mol)乙酰氯滴加到100ml甲醇中，将4.0g(0.0245mol)苯并呋喃-2，3-二酮-2-肟溶于该混合物中，然后将混合物加热回流12小时。减压蒸出溶剂，将残留物倾入水中，用乙醚萃取产物，有机相用硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。得到3.9g粗产物。根据HPLC，含有21.7％的E-2-(2-羟苯基)-2-肟基-乙酸甲酯，log p＝0.95，和56％的Z-2-(2-羟苯基)-2-肟基-乙酸甲酯，log p＝1.68。
GC/MS甲硅烷基化的：
E型异构体：22.0％，保留指数＝1673，M＝339，324，308，280，250，220，206，176，147，131，89，73，59，45。
Z型异构体：60.5％，保留指数＝1744，M＝339，324，296，280，220，250，206，176，147，131，89，73，59，45。
将该粗产物用7份正己烷和3份丙酮的混合物进行硅胶层析。得到2.3g产物，根据HPLC含有86.4％的Z-2-(2-羟苯基)-2-肟基-乙酸甲酯，log p＝1.70，和11.8％的E-苯并呋喃-2，3-二酮-3-肟，log p＝1.55。
本方法步骤4
2-(2-羟苯基)-2-甲氧基亚氨基-乙酸甲酯(实施例II-1d)
将1.7g(0.0075mol)2-(2-羟苯基)-2-肟基-乙酸甲酯(HPLC：86.4％Z，log p＝1.70)(实施例VII-1d，从本方法步骤7得到)溶于40ml乙腈的溶液和0.77g(0.0076mmol)碳酸氢钾和1.1g(0.0087mol)硫酸二甲酯加热回流10小时。将反应混合物倾入水中，用乙醚萃取产物，减压蒸出溶剂。得到1.2g粗产物，根据HPLC，含有46％的Z-2-(2-羟苯基)-2-甲氧基亚氨基-乙酸甲酯，log p＝2.38。将粗产物用7份正己烷和3份丙酮的混合物进行硅胶层析。得到0.8g产物，根据HPLC，含有54.4％的Z-2-(2-羟苯基)-2-甲氧基亚氨基-乙酸甲酯，logp＝2.39。
本方法第1D)部分(本方法步骤8和1)
本方法步骤8
2-(2-羟苯基)-2-甲氧基亚氨基-乙酸甲酯(实施例II-1e)
将5g(0.064mol)乙酰氯滴加到50ml甲醇中。将4.8g(0.025mol)苯并呋喃-2，3-二酮-3-(O-甲基-肟基)-2-肟溶于该混合物中，然后将反应混合物加热回流12小时。冷至室温后，将混合物倾入水中，用乙醚萃取产物，有机相用碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。得到4.33g粗产物。根据HPLC，含有27.4％的E-2-(2-羟苯基)-2-甲氧基亚氨基-乙酸甲酯，log p＝1.48，和56％的Z-2-(2-羟苯基)-2-甲氧基亚氨基-乙酸甲酯，log p＝2.37。
1H-NMR谱(DMSO-d6/TMS)：
E型异构体：3.72ppm(3H，s)；3.92ppm(3H，s)；
Z型异构体：3.77ppm(3H，s)；3.92ppm(3H，s)。
本方法第1D)部分(本方法步骤8和1，一锅烩合成)
2-(2-羟苯基)-2-甲氧基亚氨基-N-甲基-乙酰胺(实施例I-1f)
将5g(0.064mol)乙酰氯滴加到50ml甲醇中。将4.8g(0.025mol)苯并呋喃-2，3-二酮-3-(O-甲基-肟基)-2-肟溶于该混合物，然后将反应混合物加热回流12小时。随后将混合物冷至0℃，通入甲胺直到饱和，然后将混合物于10℃放置12小时。减压蒸出溶剂，将残留物与15ml 2N盐酸和15ml饱和氯化钠溶液的混合物进行混合，用乙酸乙酯萃取3次，每次用25ml。有机相用硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。得到6.2g粗产物，根据HPLC，含有37.9％的E-2-(2-羟苯基)-2-甲氧基亚氨基-N-甲基-乙酰胺，log p＝0.98，和44％的Z-2-(2-羟苯基)-2-甲氧基亚氨基-N-甲基-乙酰胺，log p＝1.29。
1H-NMR谱(DMSO-d6/TMS)：
E型异构体：2.67/2.68ppm(3H，d)；3.86ppm(3H，s)；
Z型异构体：2.73/2.75ppm(3H，d)；3.93ppm(3H，s)。
本方法第1D)部分(本方法步骤8和1；在本方法步骤8中，加入丙酮 作为羰基化合物)
本方法步骤8
2-(2-羟苯基)-2-甲氧基亚氨基-乙酸甲酯(实施例II-1g)
将10.5g(0.133mol)乙酰氯滴加到100ml甲醇和100ml丙酮的混合物中。将10g(0.052mol)苯并呋喃-2，3-二酮-3-(0-甲基-肟基)-2-肟溶于该混合物，然后将反应混合物加热回流12小时，将混合物倾入水中，用乙酸乙酯萃取产物。有机相用碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。得到9g产物，根据HPLC，含有17.7％的E-2-(2-羟苯基)-2-甲氧基亚氨基-乙酸甲酯，log p＝1.48，和61.8％的Z-2-(2-羟苯基)-2-甲氧基亚氨基-乙酸甲酯，log p＝2.38。
1H-NMR谱(DMSO-d6/TMS)：
E型异构体：3.72ppm(3H，s)；3.92ppm(3H，s)；
Z型异构体：3.77ppm(3H，s)；3.91ppm(3H，s)。
本方法步骤1
a)2-(2-羟苯基)-2-甲氧基亚氨基-N-甲基-乙酰胺(实施例I-1a)
将1.2g(0.0021mol)2-(2-羟苯基)-2-甲氧基亚氨基-乙酸甲酯(特别是从本方法步骤4实施例II-1a得到；HPLC，36.9％Z-2-(2-羟苯基)-2-甲氧基亚氨基-乙酸甲酯，log p＝2.39)溶于14ml四氢呋喃并冷至10℃。冷却下，通入甲胺。大约30分钟后，加入5ml甲醇，将溶液用甲胺饱和，将混合物于10℃放置过夜。减压蒸出溶剂，将残留物与10ml 2N盐酸和10ml饱和氯化钠溶液的混合物进行混合，用乙酸乙酯萃取3次，每次用20ml。有机相用硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得到1.3g粗产物。将粗产物用7份正己烷和3份丙酮的混合物进行硅胶层析。得到0.7g产物，根据HPLC，含有37.9％的Z-2-(2-羟苯基)-2-甲氧基亚氨基-N-甲基-乙酰胺，log p＝1.32。
b)2-(2-羟苯基)-2-甲氧基亚氨基-N-甲基-乙酰胺(实施例I-1b)
将8g(0.0316mol)粗产物(特别是从本方法步骤5实施例II-1b得到的E/Z-2-(2-羟苯基)-2-甲氧基亚氨基-乙酸甲酯；HPLC，17.2％E-2-(2-羟苯基)-2-甲氧基亚氨基-乙酸甲酯，log p＝1.48和65.4％Z-2-(2-羟苯基)-2-甲氧基亚氨基-乙酸甲酯，log p＝2.38)溶于100ml四氢呋喃并冷至10℃。冷却下，通入甲胺。大约30分钟后，加入30ml甲醇，将溶液用甲胺饱和，并将混合物于10℃放置过夜。减压蒸出溶剂，将残留物与15ml 2N盐酸和15ml饱和氯化钠溶液的混合物进行混合，用乙酸乙酯萃取3次，每次用25ml。有机相用硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得到8.1g粗产物。根据HPLC，含有40.3％的E-2-(2-羟苯基)-2-甲氧基亚氨基-N-甲基-乙酰胺，log p＝0.98，和53.1％的Z-2-(2-羟苯基)-2-甲氧基亚氨基-N-甲基-乙酰胺，log p＝1.29。
c)2-(2-羟苯基)-2-甲氧基亚氨基-N-甲基-乙酰胺(实施例I-1c)
E/Z-2-(2-羟苯基)-2-甲氧基亚氨基-乙酸甲酯，特别是按照本方法步骤6得到的粗品混合物，进一步地按照类似于EP-398692中所描述的方法如下进行反应(参见第49页实施例30，从就地存在的E，Z-2-(2-羟苯基)-2-甲氧基亚氨基-乙酸甲酯混合物制备N-甲基-(2-(2-羟苯基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺的E型和Z型异构体)：
将9.68g(0.0339mol)粗产物(E/Z-2-(2-羟苯基)-2-甲氧基亚氨基-乙酸甲酯，特别是从本方法步骤6得到的化合物II-1c，HPLC：43.7％E型异构体，log p＝1.48；29.4％Z型异构体，log p＝2.37)溶于100ml四氢呋喃并冷至10℃。冷却下，通入甲胺，大约30分钟后，加入50ml甲醇，将溶液用甲胺饱和，并将混合物于10℃放置过夜。减压蒸出溶剂，将残留物与30ml 2N盐酸和30ml饱和氯化钠溶液的混合物进行混合，并用乙酸乙酯萃取3次，每次用50ml。有机相用硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得到8.5g粗产物。根据HPLC，含有52.6％E-2-(2-羟苯基)2-甲氧基亚氨基-N-甲基-乙酰胺，log p＝0.98，和31.9％Z-2-(2-羟苯基)-2-甲氧基亚氨基-N-甲基-乙酰胺，log p＝1.29。1H-NMR谱(DMSO-d6/TMS)：
E型异构体：2.67/2.68ppm(3H，d)；3.86ppm(3H，s)；
Z型异构体：2.73/2.75ppm(3H，d)；3.93ppm(3H，s)。
d)2-(2-羟苯基)-2-甲氧基亚氨基-N-甲基-乙酰胺(实施例I-1d)
将0.5g(0.0013mol)2-(2-羟苯基)-2-甲氧基亚氨基-乙酸甲酯(特别是从本方法步骤4实施例II-1d得到的；HPLC：54.4％Z-2-(2-羟苯基)-2-甲氧基亚氨基-乙酸甲酯，log p＝2.39)溶于6ml四氢呋喃，并冷至10℃。冷却下，通入甲胺，大约30分钟后，加入2ml甲醇，将溶液用甲胺饱和，将混合物于10℃放置过夜。减压蒸出溶剂，将残留物与5ml 2N盐酸和5ml饱和氯化钠溶液的混合物进行混合，用乙酸乙酯萃取3次，每次用10ml。有机相用硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得到0.6g粗产物。将该粗产物用7份正己烷和3份丙酮的混合物进行硅胶层析。得到0.4g产物，根据HPLC，含有99.2％Z-2-(2-羟苯基)-2-甲氧基亚氨基-N-甲基-乙酰胺，log p＝1.29。
e)2-(2-羟苯基)-2-甲氧基亚氨基-N-甲基-乙酰胺(实施例I-1e)
将4.33g(0.0173mol)E/Z-2-(2-羟苯基)-2-甲氧基亚氨基-乙酸甲酯的粗产物(特别是从本方法步骤8实施例II-1e得到的；HPLC：27.4％E-2-(2-羟苯基)-2-甲氧基亚氨基-乙酸甲酯，log p＝1.48，和56％Z-2-(2-羟苯基)-2-甲氧基亚氨基-乙酸甲酯，log p＝2.38)溶于50ml四氢呋喃，并冷至10℃。冷却下，通入甲胺，大约30分钟后，加入15ml甲醇，将溶液用甲胺饱和，并将混合物于10℃放置过夜。减压蒸出溶剂，将残留物与15ml 2N盐酸和15ml饱和氯化钠溶液的混合物进行混合，用乙酸乙酯萃取3次，每次用25ml。有机相用硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得到4.3g粗产物。根据HPLC，含有38.8％E-2-(2-羟苯基)-2-甲氧基亚氨基-N-甲基-乙酰胺，log p＝0.98，和51％Z-2-(2-羟苯基)-2-甲氧基亚氨基-N-甲基-乙酰胺，log p＝1.29。1H-NMR谱(DMSO-d6/TMS)：
E型异构体：2.66/2.68ppm(3H，d)；3.86ppm(3H，s)；
Z型异构体：2.73/2.75ppm(3H，d)；3.93ppm(3H，s)。
f)2-(2-羟苯基)-2-甲氧基亚氨基-N-甲基-乙酰胺(实施例I-1g)
将9g(0.0342mol)粗产物(特别是从本方法步骤8实施例II-1g得到的E/Z-2-(2-羟苯基)-2-甲氧基亚氨基-乙酸甲酯；HPLC：17.7％E-2-(2-羟苯基)-2-甲氧基亚氨基-乙酸甲酯，log p＝1.48，和61.8％Z-2-(2-羟苯基)-2-甲氧基亚氨基-乙酸甲酯，log p＝2.38)溶于100ml四氢呋喃，并冷至10℃。冷却下，通入甲胺，大约30分钟后，加入20ml甲醇，将该溶液用甲胺饱和并将混合物于10℃放置过夜。减压蒸出溶剂，将残留物与30ml 2N盐酸和30ml饱和氯化钠溶液的混合物进行混合，用乙酸乙酯萃取3次，每次用75ml。有机相用硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得到6g粗产物。根据HPLC，含有43.7％E-2-(2-羟苯基)-2-甲氧基亚氨基-N-甲基-乙酰胺，log p＝0.98，和53.5％Z-2-(2-羟苯基)-2-甲氧基亚氨基-N-甲基-乙酰胺，log p＝1.29。
II.本方法第2部分
本方法第2E)部分(本方法第1部分和本方法步骤9和10)
用本方法步骤8得到的化合物(I-1g)按照本方法第1D)部分加入丙
酮作为羰基化合物
本方法步骤9
2-[2-(5，6-二氟-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-甲氧基亚氨基-N-甲基- 乙酰胺(实施例XIII-1g)(参见WO 9821189，第25页实施例(IV-1))
将6g(0.0280mol)2-(2-羟苯基)-2-甲氧基亚氨基-N-甲基-乙酰胺(从本方法步骤1实施例I-1g得到；HPLC：43.7％E-2-(2-羟苯基)-2-甲氧基亚氨基-N-甲基-乙酰胺，log p＝0.98，和53.5％Z-2-(2-羟苯基)-2-甲氧基亚氨基-N-甲基-乙酰胺，log p＝1.29)溶于80ml乙腈中。将溶液冷至0℃，加入4.7g(0.034mol)碳酸钾，并将该混合物再搅拌30分钟。然后滴加3.8g(0.0283mol)4，5，6-三氟嘧啶，并将混合物于20℃搅拌2小时。然后减压蒸出溶剂，将残留物与水混合，用乙酸乙酯萃取产物，有机相用硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。得到5.7g(理论量的61.4％)粗品2-[2-(5，6-二氟嘧啶-4-基氧基)苯基]-2-甲氧基亚氨基-N-甲基-乙酰胺，根据HPLC，含有45.5％的E-2-[2-(5，6-二氟嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-甲氧基亚氨基-N-甲基-乙酰胺，log p＝1.95，和46.6％Z-2-[2-(5，6-二氟嘧啶-4-基氧基)苯基]-2-甲氧基亚氨基-N-甲基-乙酰胺，log p＝1.87。
1H-NMR谱(CDCl3/TMS)：
E型异构体：3.81ppm(3H，s)；6.67ppm(1H，b)；
Z型异构体：3.89ppm(3H，s)；6.40ppm(1H，b)。
本方法步骤10
2-[2-(5-氟-2’-甲基-3’-氯苯氧基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-甲 氧基亚氨基-N-甲基-乙酰胺(实施例XI-2g)化合物(XI-1，E-异构体和 XI-1，Z-异构体)
将2.5g(0.0175mol)2-甲基-3-氯酚溶于20ml乙腈中。加入4.5g(0.0326mol)碳酸钾，并将混合物于室温搅拌30分钟。然后将混合物冷至0℃，并滴加5.7g(0.0163mol)2-[2-(5，6-二氟嘧啶-4-基氧基)苯基]-2-甲氧基亚氨基-N-甲基-乙酰胺(从本方法步骤9得到的化合物XIII-1g，HPLC测得含量：45.5％E-型异构体，46.6％Z-型异构体)溶于乙腈的溶液。将混合物搅拌12小时，期间允许温度升至室温。滤出固体，减压浓缩溶剂，并将残留物与水混合，用乙酸乙酯萃取。减压蒸出溶剂，得到2.9g产物，根据HPLC，含有57.8％E-2-[2-(5-氟-2’-甲基-3’-氯苯氧基嘧啶-4-基氧基)苯基]-2-甲氧基亚氨基-N-甲基-乙酰胺(XI-1，E-异构体)，log p＝3.51，和30％N-甲基-Z-2-[2-(5-氟-2’-甲基-3’-氯苯氧基-嘧啶-4-基氧基)苯基]-2-甲氧基亚氨基-N-甲基-乙酰胺(XI-1，Z-异构体)，log p＝3.44。
本方法第2 F)部分(本方法1和本方法步骤11)
本方法步骤11
1.   2-[2-(5-氟-2’-氯苯氧基嘧啶-4-基氧基)苯基]-2-甲氧基亚氨 基-N-甲基-乙酰胺(实施例XI-1c，特别是使用按照本方法第1B)部 分得到的化合物I-1c)，化合物(XI-2，E-异构体和XI-2，Z-异构体)
将8.36g(0.0339mol)粗品E/Z-2-(2-羟苯基)-2-甲氧基亚氨基-N-甲基-乙酰胺混合物(I-1c)(HPLC测得含量：E型异构体：52.6％，logp＝0.98；Z型异构体，31.9％，log p＝1.23)(按照1B方法得到)溶于50ml乙腈中，加毕6.7g(0.048mol)碳酸钾后，将混合物于室温搅拌1小时。然后将8g(0.033mol)4-(2’-氯苯氧基)-5，6-二氟嘧啶加到反应混合物中，并将混合物于室温搅拌16小时。然后再滴加1.8g(0.0074mol)4-(2’-氯苯氧基)-5，6-二氟嘧啶，随后将混合物加热回流3小时，滤出盐，减压蒸出溶剂。将残留物在乙酸乙酯和碳酸钠水溶液中分配。有机相用硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得到15.3g粗品，根据HPLC，含有21％Z-2-[2-(5-氟-2’-氯苯氧基嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-甲氧基亚氨基-N-甲基-乙酰胺(XI-2，Z-异构体)，logp＝2.95，和54.6％E-2-[2-(5-氟-2’-氯苯氧基嘧啶-4-基氧基)苯基]-2-甲氧基亚氨基-N-甲基-乙酰胺(XI-2，E-异构体)，log p＝3.01。
2.   2-[2-(5-氟-2’-氯苯氧基嘧啶-4-基氧基)苯基]-2-甲氧基亚氨 基-N-甲基-乙酰胺(实施例XI-1e，特别是使用由本方法第1D)部分 得到的化合物I-1e)，化合物(XI-2，E-异构体和XI-2，Z-异构体)
将4.3g(0.0185mol)粗品E/Z-2-(2-羟苯基)-2-甲氧基亚氨基-N-甲基-乙酰胺混合物(特别是实施例I-1e；HPLC：56％E，log p＝1.48；27.4％Z，log p＝2.38)(由方法1D得到)溶于100ml乙腈中，加毕3.1g(0.022mol)碳酸钾后，于室温搅拌30分钟。将5g(0.021mol)4-(2’-氯苯氧基)-5，6-二氟嘧啶滴加到反应混合物中，并将混合物于室温搅拌12小时。然后将混合物煮沸回流3小时。将混合物倾入水中，用100ml乙醚萃取3次，干燥有机相，减压蒸出溶剂。得到7.8g粗产物，根据HPLC，含有43.9％的Z-2-[2-(5-氟-2’-氯苯氧基嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-甲氧基亚氨基-N-甲基-乙酰胺(XI-2，Z-异构体)，log p-2.95，和38.2％的E-2-[2-(5-氟-2’-氯苯氧基嘧啶-4-基氧基)苯基]-2-甲氧基亚氨基-N-甲基-乙酰胺(XI-2，E-异构体)，log p＝3.01。
将7.8g粗品2-[2-(5-氟-2’-氯苯氧基嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-甲氧基亚氨基-N-甲基-乙酰胺(XI-2，Z-和E-异构体)溶于50ml乙醚中，冷却下，将溶液用氯化氢饱和，将反应混合物室温放置2天。减压蒸出溶剂，将残留物用乙酸乙酯进行处理，并将混合物用水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。用乙醚研磨残留物，滤出，得到5g结晶，根据HPLC，含有97.28％的E-2-[2-(5-氟-2’-氯苯氧基嘧啶-4-基氧基)苯基]-2-甲氧基亚氨基-N-甲基-乙酰胺(XI-2，E-异构体)，log p＝3.01，和2.94％的Z-2-[2-(5-氟-2’-氯苯氧基嘧啶-4-基氧基)苯基]-2-甲氧基亚氨基-N-甲基-乙酰胺(XI-2，Z-异构体)，log p＝2.95。
3.   2-[2-(5-氟-2’-甲基-3’-氯苯氧基嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2- 甲氧基亚氨基-N-甲基-乙酰胺(实施例XI-2f，用从本方法第1D)部 分(一锅烩合成)得到的化合物I-1f，化合物(XI-1，E-异构体和XI-1， Z-异构体)
将6g(0.0236mol)粗品E/Z-2-(2-羟苯基)-2-甲氧基亚氨基-N-甲基-乙酰胺混合物(特别是实施例I-1f；HPLC：37.9％E，log p＝0.98；44％Z，log p＝1.29)溶于100ml乙腈，加毕3.5g(0.025mol)碳酸钾后，于室温搅拌30分钟。将6g(0.0234mol)4-(2’-甲基-3’-氯苯氧基)-5，6-二氟嘧啶滴加到反应混合物中，并将混合物于室温搅拌12小时。然后将混合物加热回流3小时。将混合物倾入水中，用100ml乙酸乙酯萃取3次，有机相用硫酸钠干燥。有机相用氯化氢饱和，并将溶液于室温放置24小时。随后减压蒸出溶剂，残留物用乙酸乙酯进行处理，有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得到8.4g产物。根据HPLC，产物中含有9.4％的Z-2-[2-(5-氟-2’-甲基-3’-氯苯氧基嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-甲氧基亚氨基-N-甲基-乙酰胺(XI-1，Z-异构体)，log p＝3.43，和63.8％的E-2-[2-(5-氟-2’-甲基-3’-氯苯氧基嘧啶-4-基氧基)苯基]-2-甲氧基亚氨基-N-甲基-乙酰胺(XI-1，E-异构体)，log p＝3.50。用乙醚研磨，滤出。得到4g结晶，根据HPLC，含有90.5％的E-2-[2-(5-氟-2’-甲基-3’-氯苯氧基嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-甲氧基亚氨基-N-甲基-乙酰胺(XI-1，E-异构体)，log p＝3.50，和4.6％的Z-2-[2-(5-氟-2’-甲基-3’-氯苯氧基嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-甲氧基亚氨基-N-甲基-乙酰胺(XI-1，Z-异构体)，log p＝3.43。母液减压浓缩，得到3.9g混合物，含有30.2％的E-产物(XI-1，E-异构体)，log p＝3.50，和13％的Z-产物(XI-1，Z-异构体)，log p＝3.43。
4.   2-[2-(5-氟-2’-氯苯氧基嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-甲氧基亚氨 基-N-甲基-乙酰胺(实施例XI-1f，用本方法第1D)部分(一锅烩合 成)得到的化合物I-1f)、化合物(XI-2，E-异构体和XI-2，Z-异构体)
将5g(0.0197mol)E/Z-2-(2-羟苯基)-2-甲氧基亚氨基-N-甲基-乙酰胺混合物(特别是实施例I-1f；HPLC：37.9％E，log p＝0.98；44％Z，log p＝1.29)溶于100ml乙腈中，加毕3.65g(0.0264mol)碳酸钾后，将混合物于室温搅拌30分钟。将5.87g(0.0242mol)4-(2’-氯苯氧基)-5，6-二氟嘧啶滴加到反应混合物中，并将混合物于室温搅拌12小时。随后将混合物加热回流3小时。将混合物倾入水中，用100ml乙醚萃取3次，有机相用硫酸钠干燥，用氯化氢饱和，并于室温放置24小时。然后将混合物倾入水中，有机相用硫酸钠干燥。用乙醚研磨残留物，滤出。得到4.9g结晶。根据HPLC，含有97.6％的E-2-[2-(5-氟-2’-氯苯氧基嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-甲氧基亚氨基-N-甲基-乙酰胺(XI-2，E-异构体)，log p＝3.01，和0.74％的Z-2-[2-(5-氟-2’-氯苯氧基嘧啶-4-基氧基)苯基]-2-甲氧基亚氨基-N-甲基-乙酰胺(XI-2，Z-异构体)，log p＝2.94。母液减压浓缩，得到2.6g产物，含有10.9％的E型产物(XI-2，E-异构体)，log p＝3.01，和17.2％的Z型产物(XI-2，Z-异构体)，log p＝2.94。
III.式(XI)化合物异构化的进一步实施例
1.E-2-[2-(5-氟-2’-甲基-3’-氯苯氧基-嘧啶-4-基氧基)苯基]-2- 甲氧基亚氨基-N-甲基-乙酰胺(XI-1，E-异构体)
(XI-1，E-异构体)
Z-2-[2-(5-氟-2’-甲基-3’-氯苯氧基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-甲 氧基亚氨基-N-甲基-乙酰胺(XI-1，Z-异构体)异构化成E-2-[2-(5-氟 -2’-甲基-3’-氯苯氧基-嘧啶-4-基氧基)苯基]-2-甲氧基亚氨基-N- 甲基-乙酰胺(XI-1，E-异构体)
室温下，将甲苯(10ml)用氯化氢气体饱和，随后用(2Z)-2-(2-{[6-(3-氯-2-甲基苯氧基)-5-氟-4-嘧啶基]氧基}苯基)-2-(甲氧基亚氨基)-N-甲基乙酰胺(0.5g，含量(Z+E)：99.3％，Z/E＝99/1)(XI-1，Z-异构体)进行处理。将混合物于室温搅拌24小时，蒸出溶剂，得到E-2-[2-(5-氟-2’-甲基-3’-氯苯氧基嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-甲氧基亚氨基-N-甲基-乙酰胺(XI-1，E-异构体)(0.5g，含量(E+Z)：98.3％，HPLC E/Z＝92/8)。
2.E-2-[2-(5-氟-2’-甲基-3’-氯苯氧基-嘧啶-4-基氧基)苯基]-2- 甲氧基亚氨基-N-甲基-乙酰胺(XI-1，E-异构体)
Figure A20041004896200371
(XI-1，E-异构体)
Z-2-[2-(5-氟-2’-甲基-3’-氯苯氧基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-甲 氧基亚氨基-N-甲基-乙酰胺(XI-1，Z-异构体)异构化成E-2-[2-(5-氟 -2’-甲基-3’-氯苯氧基-嘧啶-4-基氧基)苯基]-2-甲氧基亚氨基-N- 甲基-乙酰胺(XI-1，E-异构体)
将(2Z)-2-(2-{[6-(3-氯-2-甲基苯氧基)-5-氟-4-嘧啶基]氧基}苯基)-2-(甲氧基亚氨基)-N-甲基乙酰胺(0.5g，含量(Z+E)：99.3％，Z/E＝99/1)(XI-1，Z-异构体)悬浮于乙酸乙酯(9.5g)中，并用浓硫酸(0.5g)进行处理。将混合物于室温搅拌20小时，减压蒸出溶剂，将残留物溶于二氯甲烷/水中，分出有机相，用硫酸钠干燥。蒸出溶剂后，得到E-2-[2-(5-氟-2’-甲基-3’-氯苯氧基嘧啶-4-基氧基)-苯基]-2-甲氧基亚氨基-N-甲基-乙酰胺(XI-1，E-异构体)(0.4g，含量(E+Z)：98.4％，HPLC E/Z＝96/4)。
所有实施例中log p值的测定是按照EEC-Direktive 79/831 AnnexV.A8通过HPLC进行的(梯度法，乙腈/0.1％磷酸水溶液)。

Claims (10)

1.制备式(XI)化合物的方法，
Figure A2004100489620002C1
其中
Z表示未取代或取代的环烷基、芳基或杂环基，
Q表示氧或硫，
Y表示卤素，
R1、R2、R3和R4相同或不同，彼此独立地表示氢、卤素、氰基、硝基、各任选被卤素取代的烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基，
R5表示取代或未取代的烷基，和
R7表示未取代或取代的烷基，
其特征在于，将式(I)化合物，
其中
R1、R2、R3、R4和R5具有以上含义，
R6表示氢、取代或未取代的烷基，要么
E)与式(XII)的嘧啶衍生物反应
其中
T1和T2相同或不同并且表示卤素，和
Y具有上述含义，
该反应任选地在稀释剂存在下并任选地在碱存在下进行，得到的式(XIII)化合物
Figure A2004100489620003C2
其中
T2、Y、R1、R2、R3、R4、R5和R7具有上述含义，
与式(XIV)的环化合物反应，
                      Z-Q-H    (XIV)
其中
Z和Q具有上述含义，
该反应任选地在稀释剂存在下并任选地在酸接受体存在下并任选地在催化剂存在下进行，
要么
F)与式(XV)化合物反应，
Figure A2004100489620004C1
其中
Z、Q、T1和Y具有上述含义，
该反应任选地在稀释剂存在下并任选地在碱存在下进行。
2.式(VII)化合物，
其中
R1、R2、R3、R4和R7具有权利要求1中的含义，
但排除式(VII-a)化合物，
3.权利要求2中定义的式(VII)化合物用作制备权利要求1中定义的式(I)化合物的中间体的应用。
4.权利要求1的方法，特征在于该方法中权利要求1的方法E)是用一锅烩法进行。
5.式(XI)化合物的异构化方法，
其中
Z表示未取代或取代的环烷基、芳基或杂环基，
Q表示氧或硫，
Y表示卤素，
R1、R2、R3和R4相同或不同，彼此独立地表示氢、卤素、氰基、硝基、各任选被卤素取代的烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基，
R5表示取代或未取代的烷基，和
R7表示未取代或取代的烷基，
其特征在于，使式(XI)化合物与酸反应，该反应任选地在稀释剂中进行。
6.权利要求5的式(XI)化合物的异构化方法，特征在于，异构化是在权利要求1的方法E)之后进行。
7.制备式(VI)化合物的方法，
其中
R1、R2、R3和R4相同或不同，彼此独立地表示氢、卤素、氰基、硝基、各任选被卤素取代的烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基，和
R7表示未取代或取代的烷基，
其特征在于，使式(IV)化合物
其中
R1、R2、R3和R4具有上述含义，
在酸或酸性离子交换剂存在下与式(V)的醇和与羰基化合物反应，
              R7-OH    (V)
其中R7具有上述含义，其中羰基化合物与在形成肟的反应中被消除的羟基氯化铵相连。
8.式(XI-1，E-异构体)化合物，
(XI-1，E-异构体)
9.式(XI-1，Z-异构体)化合物，
(XI-1，Z-异构体)
10.式(XIII)化合物的异构化方法，
其中
T2表示卤素，
Y表示卤素，
R1、R2、R3和R4相同或不同，彼此独立地表示氢、卤素、氰基、硝基、各任选被卤素取代的烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基，
R5表示取代或未取代的烷基，和
R7表示未取代或取代的烷基，
其特征在于，使式(VIII)化合物与酸反应，该反应任选地在稀释剂存在下进行。
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