CN1342159A - 制备6－(全氟烷基)尿嘧啶化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
一种改善的、从具有式(II)结构的2－(N,N－二取代的)氨基－4－(全氟烷基)－1,3－噁嗪－6－酮开始制备具有式(I)结构的6－(全氟烷基)尿嘧啶化合物的方法。
Description
本发明背景
用作除草剂的6-(全氟烷基)尿嘧啶化合物及其制备方法是本技术已知的。
尽管本技术所描述的方法可用于制备那些化合物，但是本领域正在不间断地进行研究以便发现新的和改善的制备6-(全氟烷基)尿嘧啶化合物的方法。
因此，本发明的目的是提供改善的制备6-(全氟烷基)尿嘧啶化合物的方法。
从下列说明书及其附属权利要求中，本领域技术人员显而易见本发明的其它目的和优势。
本发明概要
本发明提供新的制备具有式I结构的6-(全氟烷基)尿嘧啶化合物的方法
其中
n是整数1、2、3、4、5或6；
z是氢或C1-C6烷基；并且
Q是C1-C6烷基或未取代的或取代的苯基、苄基、杂芳基或亚甲基杂芳基，该方法包括：
(a)、将具有式II结构的2-(N，N-二取代)氨基-4-(全氟烷基)-1，3-噁嗪-6-酮化合物
其中
Z1和Z2是彼此独立的C1-C8烷基或者Z1和Z2可以与它们所连接的原子一起形成4-至7-元环，其中Z1Z2表示-(CH2)2O(CH2)2-或(CH2)m-，其中m是整数3、4、5或6；并且
n如上所述，在酸或碱存在下与具有式III结构的胺化合物反应
QNH2
(III)其中Q如上所述，形成具有式I结构的6-(全氟烷基)尿嘧啶化合物，其中Z是氢；和
(b)、可有可无地烷基化式I化合物，其中Z是氢，形成式I化合物，其中Z是C1-C6烷基。
本发明详细说明
在本发明优选实施方案中，优选地将具有式II结构的2-(N，N-二取代)氨基-4-(全氟烷基)-1，3-噁嗪-6-酮化合物与具有式III结构的胺化合物和酸或碱在溶剂存在下，在大约20℃-150℃的温度下反应。
在本发明更优选实施方案中，优选地将2-(N，N-二取代)氨基-4-(全氟烷基)-1，3-噁嗪-6-酮化合物与胺化合物和酸在溶剂存在下，在大约20℃-150℃的温度下反应。
适用于本发明的酸包括有机酸包括但不限制于C1-C6链烷酸，如甲酸、乙酸、丙酸等；和无机酸包括但不限制于盐酸、硫酸、磷酸等。优选的酸包括乙酸和丙酸。
适用于制备式I化合物的碱包括但不限制于三(C1-C6烷基)胺，如三甲胺、三乙胺、三丙胺等、三丁胺、二异丙基乙胺等；杂环叔胺如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、吡啶、取代的吡啶、喹啉、取代的喹啉等；和碱金属的C1-C6醇盐如叔丁醇钾、叔丁醇钠等。优选的二级碱包括1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯和1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯。
本发明适宜的溶剂包括但不限制于羧酸酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；二烷基亚砜如二甲基亚砜等；芳烃如甲苯、苯、二甲苯、1，3，5-三甲苯等；卤代芳烃如氯苯、氟苯等；脂族烃如戊烷、己烷、庚烷等；卤代脂族烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；链烷酸如甲酸、乙酸、丙酸等；酮如丙酮、甲乙酮等；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等；腈如乙腈、丙腈等；水及其混合物。应该理解，要选择不与所选择的特定酸或碱发生不良反应的溶剂。例如，当碱存在时，通常不应该选择链烷酸作为溶剂。也应该理解，当酸存在时，所述酸也可以用作溶剂。例如，链烷酸如乙酸、丙酸等可在本发明方法步骤(a)中用作酸和溶剂。
本发明适宜的烷基化步骤包括本领域已知的常规步骤。在本发明优选的实施方案中，所述烷基化步骤包括将其中Z为氢的式I化合物与具有式IV结构的烷基卤或具有式V结构的二烷基硫酸酯在碱存在下反应
XZ 或
(IV)其中X是氯、溴或碘，并且Z是C1-C6烷基。
本发明烷基化步骤中适宜的碱包括本领域已知的常规的碱，包括但不限制于碱金属氢化物如氢化钠等；碱金属C1-C6醇化物如叔丁醇钾、叔丁醇钠等；碱金属氢氧化物如氢氧化钾、氢氧化钠等；碱金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾等；碱土金属氢氧化物如氢氧化钙等；和碱土金属碳酸盐如碳酸钙等。
本发明方法中所使用的优选的式II化合物是那些化合物，其中
n是1；并且
Z1和Z2彼此独立地是C1-C6烷基。
在制备6-(三氟甲基)尿嘧啶化合物中所使用的更优选的式II化合物是那些化合物，其中
n是1；并且
Z1和Z2是相同的并且代表甲基或乙基。
优选地，可通过本发明方法制备的式I化合物是那些化合物及其光学异构体、非对映异构体和/或互变异构体，其中
n是1；
Z是氢或C1-C4烷基；
Q是
G是CH2或连接键；
G1是CX5或N；
G2是CX4或N；
X1是氢、卤素或未取代的或由一个桥氧取代的C1-C6烷基，
X2是氢、卤素、NRR1、CO2R2、C(O)R3、OR4、SO2R5、SO2NR6R7、C(R8)(OR9)2、C(R10)＝NOR11、C(R12)＝C(R13)-C(OR14)＝NOR15、CH2O-NCO2R16、未取代的或由1个C1-C6烷氧基或者1个或2个C1-C4烷基取代的1，3-二氧戊环、未取代的或由1个C1-C6烷氧基或者一个或2个C1-C4烷基取代的1，3-dioxolinone、未取代的或由1个CO2R2基和1个卤原子取代C1-C4烷基，和
X3是氢、卤素、C1-C4卤代烷基、CO2R17、氰基、C1-C4卤代烷氧基、OR18或C1-C4烷基，或者
当X1和X2与它们所连接的原子连接在一起时，它们可形成5-或6-元环，其中X1X2或X2X1代表：-OC(R20)(R21)O-、-CH2S(O)pN(R22)-、-SC(R23)＝N-、-CH＝CH-CH(R11)O-、-OC(O)N-、-SC(R24)＝N-、-ON(R25)C(O)-、-OC(CO2R26)＝C(R27)-、-NC(R28)＝C(SR29)-、-CH＝C(CO2R30)O-、-CH2CH(R31)O-或-OC(R32)(R33)C(O)-，或者
当X2和X3与它们所连接的原子连接在一起时，它们可形成5-或6-元环，其中X2X3或X3X2代表：-NC(R34)＝NC(S)-、-N(R35)N＝C(R36)-、-N(R37)C(R38)＝N-、-N(R38)COCH2O-、-N(R39)C(O)CH＝CH-、-S-N＝C(R40)-、-O-N＝C(R41)-、-N＝N-N(R42)-、-C(R43)(R44)C(O)N(R45)-或-N(R46)C(O)C(R47)(R48)-；
X4是氢、卤素或OR19；
X5是氢或卤素；
R、R56、R64、R69、R70、R77和R91彼此独立地为氢、SO2R49、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C3-C6链烯基、C3-C6链炔基、苯基或苄基；
R1是氢、SO2R50、C(O)R51、氨基或未取代的或由CO2R52或C(O)R53取代的C1-C4烷基；
R2、R16、R17、R26、R30、R68、R75、R76、R82和R88彼此独立地为氢、C1-C8卤代烷基、C3-C8链烯基、C3-C6链炔基、苯基、苄基、糠基、吡啶基、噻吩基、未取代的或由CO2R54、吗啉或C(O)R55取代的C1-C8烷基，或碱金属、碱土金属、铵或有机铵阳离子；
R3、R66、R67、R81、R85和R89彼此独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C3-C6链炔基、NR56R57、苯基或苄基；
R4、R18、R19和R65彼此独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C3-C6链炔基、C1-C4卤代烷基、C(O)R58、C(S)R59或苄基；
R5和R72彼此独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、NR60R61、咪唑或吲唑；
R6、R11、R12、R14、R15、R20、R21、R22、R25、R28、R29、R31、R32、R33、R35、R45、R46、R63和R80彼此独立地为氢或C1-C4烷基；
R7为氢、C3-C6链烯基、C3-C6链炔基、苄基或未取代的或由氰基或C(O)R62取代的C1-C4烷基；
R8和R27彼此独立地为氢、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
R9和R90彼此独立地为C1-C6烷基；
R10为氢、C1-C6烷基、苯基或苄基；
R13、R24和R36彼此独立地为氢、C1-C6烷基或卤素；
R23为氢或NR63R64；
R34为氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R37为氢、C1-C4烷基或C2-C8烷氧基烷基；
R38和R39彼此独立地为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6链烯基或C3-C6链炔基；
R40、R41和R42彼此独立地为氢、卤素、氰基、OR65、C(O)R66、C(S)R67、CO2R68、C(＝NOR69)、未取代的或任何组合的下列基团取代的C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8链炔基，其中所述基团包括1-6个卤原子、1-3个C1-C10烷氧基、1或2个C1-C6卤代烷氧基、1或2个NR70R71基、1或2个S(O)qR72基、1或2个氰基、1或2个C3-C7环烷基、一个OSO2R73基、1或2个C(O)R74基、1或2个CO2R75基、1或2个C(O)SR76基、1或2个C(O)NR77R78基、1-3个OR79基、1或2个P(O)(OR80)2基、一个未取代的或由1-3个C1-C4烷基取代的1，3-二氧戊烷或一个未取代的或由1-3个C1-C4烷基取代的1，3-二噁烷，或者未取代的或由任何组合的下列基团取代的苯基或苄基，所述基团包括1-3个卤原子、1-3个C1-C6烷基、1-3个C1-C6烷氧基、1个C3-C7环烷基、1个C1-C4卤代烷基、1个C1-C4烷基硫基，1个氰基、1个硝基、1个C(O)R81基、1个CO2R82基、1个OR83基、1个SR84基、1个C1-C6烷氧基甲基、1个羟甲基、1个C3-C8链烯基氧基甲基或1个C1-C8卤代烷氧基甲基；
R43、R44和R47和R48彼此独立地为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6链烯基、C3-C6链炔基或C3-C7环烷基，或者R43和R44或R47和R48可以与它们所连接的原子一起形成C3-C7环烷基；
R49、R50和R86彼此独立地为C1-C4烷基、NR93R94、C1-C4卤代烷基、C3-C6链烯基、C3-C6链炔基或苄基；
R51、R52、R53、R54、R55、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R71、R73、R74、R78、R87和R92彼此独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6链烯基、C3-C6链炔基、苯基或苄基；
R79、R83和R84彼此独立地为氢、C(O)R85、SO2R86、C1-C6卤代烷基、C2-C6链烯基、C5-C8环烯基、C2-C6链炔基、苯基、苄基或未取代的或由1个羟基、苄氧基、OC(O)R87、C1-C6烷氧基、CO2R88、C(O)R89、C(OR90)2、C(O)NR91R92或氰基取代的C1-C10烷基；
R93和R94彼此独立地为氢、C1-C4卤代烷基、C2-C6链烯基、C3-C8环烷基、未取代的或由1或2个C1-C4烷氧基或1个氰基烷基取代的C1-C8烷基，或者未取代的或由任何组合的下列基团取代的苄基或苯基，所述基团包括1-3个卤原子、1-3个C1-C4烷基、1-3个C1-C4卤代烷基、1-3个C1-C4烷氧基、1-3个C1-C4卤代烷氧基、1个氰基或1个硝基，并且
当R93和R94与它们所连接的原子连接在一起时，它们形成5-至12-元单环或稠合的二环、杂环，它们可以是未取代的或由一个或多个独立地选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代烷基磺酰基取代的；并且
p和q彼此独立地为0、1或2。
在这些更优选的式I化合物中，最优选的是那些化合物，其中
Z是氢或甲基；
X1是氢、氟或未取代的或由一个桥氧取代的C1-C6烷基；或者
当X1和X2与它们所连接的原子连接在一起时，它们可形成5-或6-元环，其中X1X2或X2X1代表：-OC(R20)(R21)O-、-CH2S(O)pN(R22)-、-SC(R23)＝N-、-CH＝CH-CH(R11)O-、-OC(O)N-、-SC(R24)＝N-、-ON(R25)C(O)-、-OC(CO2R26)＝CH-、-NC(R28)＝C(SR29)-、-CH＝C(CO2R30)O-、-CH2CH(R31)O-或-OC(R32)(R33)C(O)-，
R、R64、R69和R77彼此独立地为氢、SO2R49或C1-C4烷基；
R2、R16、R17、R26、R30、R68、R75、R76、R82和R88彼此独立地为氢、C3-C6链烯基或未取代的或由CO2R54、吗啉或C(O)R55取代的C1-C4烷基；
R3、R66、R67、R85和R89彼此独立地为氢、C1-C4烷基或NR56R57；
R4、R18和R19彼此独立地为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C(O)R58、C3-C4链烯基或C3-C4链炔基；
R56为SO2R49；
R57为氢或C1-C4烷基；
R5和R72彼此独立地为NR60R61或吲唑；
R6、R11、R12、R14、R15、R20、R21、R22、R25、R28、R29、R31、R32、R33、R35、R45、R46和R80彼此独立地为氢或甲基；
R7为未取代的或由氰基或C(O)R62取代的C1-C4烷基；
R8为氢或C1-C4烷氧基；
R9和R90彼此独立地为C1-C4烷基；
R10为氢或C1-C3烷基；
R13、R24和R36彼此独立地为氢或氯；
R23为NR63R64；
R34为C1-C3卤代烷基；
R37为C2-C4烷氧基烷基；
R38和R39彼此独立地为C1-C3卤代烷基、C1-C3烷基或炔丙基；
R40、R41和R42彼此独立地为氢、C(O)R66、C(S)R67、CO2R68、C(＝NOR69)、未取代的或由任何组合的下列基团取代的C1-C3烷基，所述基团包括1或2个卤原子、1或2个C1-C3烷氧基、1或2个C1-C3卤代烷氧基、一个SO2R72基、1或2氰基、1个C3-C5环烷基、1个OSO2R73基、1个C(O)R74基、1个CO2R75基、1个C(O)SR76基、1个C(O)NR77R78基、1-2个OR79基、1个P(O)(OR80)2基、一个1，3-二氧戊烷基或一个1，3-二噁烷基、或未取代的或由任何组合的下列基团取代的苯基，所述基团包括1个卤原子、1或2个甲基、1个甲氧基、1卤代甲基或1个OR83基；
R43、R44和R47和R48彼此独立地为氢或甲基，或者R43和R44或R47和R48可以与它们所连接的原子一起形成环丙基；
R49、R50和R86彼此独立地为C1-C4烷基或NR93R94；
R51、R52、R53、R54、R55、R58、R60、R61、R62、R73、R74、R78和R87彼此独立地为氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R79和R83彼此独立地为氢、C(O)R85、SO2R86、C1-C4卤代烷基、C3-C4链烯基或未取代的或由1个OC(O)R87、CO2R88、C(O)R89、C(OR90)2或氰基取代的C1-C3烷基；
R93和R94彼此独立地为氢或C1-C8烷基，并且
P为0、1或2。
本发明方法特别适用于制备具有式VI结构的6-(三氟甲基)尿嘧啶化合物，其中
Z是氢或甲基；
X5是氢或卤素；
R40为氢、C(O)R66、C(S)R67、CO2R68、未取代的或由任何组合的下列基团取代的C1-C3烷基，所述基团包括1或2个卤原子、1或2个C1-C3烷氧基、1或2个C1-C3卤代烷氧基、1个S(O)2R72基、1或2个氰基、1个C3-C5环烷基、一个OSO2R73基、1或2个OR79基、1个P(O)(OR80)2基、1个1，3-二氧戊烷基或1个1，3-二噁烷基，或者未取代的或由任何组合的下列基团取代的苯基，所述基团包括1个卤原子、1或2个甲基、1个甲氧基、1个卤代甲基或1个OR83基；
R66、R67、R85和R89彼此独立地为氢、C1-C4烷基或NR56R57；
R56是SO2R49；
R57是氢或C1-C4烷基；
R49和R86彼此独立地为C1-C4烷基或NR93R94；
R93和R94彼此独立地为氢或C1-C8烷基；
R68和R88彼此独立地为氢、C3-C6链烯基或未取代的或由CO2R54、吗啉或C(O)R55取代的C1-C4烷基；
R54、R55、R60、R61、R73和R87彼此独立地为氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R72为NR60R61或吲唑；
R79和R83彼此独立地为氢、C(O)R85、SO2R86、C1-C4卤代烷基、C3-C4链烯基或由1个OC(O)R87、CO2R88、C(O)R89、C(OR90)2、或氰基取代的C1-C3烷基；
R80为氢或甲基；并且
R90为C1-C4烷基。
上述卤素的实例是氟、氯、溴和碘。术语“卤代甲基”，“C1-C4卤代烷基”，“C1-C8卤代烷基”，“C1-C3卤代烷氧基”，“C1-C4卤代烷氧基”和“C1-C8卤代烷氧基甲基”定义为用一个或多个卤原子取代的甲基、C1-C4烷基、C1-C8烷基、C1-C3烷氧基、C1-C4烷氧基或C1-C8烷氧基甲基。在上述式I中，碱金属包括钠、钾和锂，并且碱土金属包括钙和镁。适用于本发明的有机铵阳离子包括但不限制于由带正电荷的氮原子组成的基团，其中，所述氮原子连接了1-4个各含1-16个碳原子的脂肪烃基。
在上述式I中，5-至12-元单环或稠合的二环、杂环包括但不限制于苯并咪唑、咪唑、咪唑啉-2-硫酮、吲哚、衣托酸酐、吗啉、哌嗪、哌啶、嘌呤、吡唑、吡咯、吡咯烷和1，2，4-三唑环，其中各环是未取代的或由一个或多个独立地选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4卤代烷基磺酰基的基团取代的。
如流程图I所示，可通过将具有式VII结构的β-氨基-β-(全氟烷基)丙烯酸盐化合物与具有式VIII结构的phosgeniminium chloride化合物反应，制备起始的式II2-(N，N-二取代的)氨基-4-(全氟烷基)-1，3-噁嗪-6-酮化合物(见Bull.Soc.Chem.Belg.，101(4)，pp.313-321(1992))。
流程图I
如流程图II所述，可通过用硫和氢氧化铵或氨环化式IX酮形成式X的硝基苯并异噻唑，并用常规还原剂如在乙酸中的铁还原式X化合物，制备具有式IIIa结构的胺化合物其中X1、X5和R40如上所述。
流程图II
如流程图III所述，可通过将式XI酮可有可无地在醋酸钠存在下与盐酸羟胺反应，形成式XII肟，用碱如氢氧化钾环化式XII化合物，形成式XIII硝基苯并异噁唑，并在乙酸中用常规还原剂如氯化锡(II)还原式XIII化合物，制备具有式IIIb结构的起始胺化合物其中X1、X5和R40如上所述。
流程图III
或者，如流程图IV所述，可通过将式XIV酮可有可无地在碱如醋酸钠存在下与盐酸羟胺反应形成式XV肟，在碱如三乙胺存在下用1，1’-羰基二咪唑环化式XV化合物，形成式XVI苯并异噁唑并用常规方法如硝酸/硫酸混合物硝化式XVI化合物，制备式XIII硝基苯并异噁唑化合物。
流程图IV
如流程图V所述，可通过用常规硝化剂如硝酸/硫酸混合物硝化式XVII苯并异噁-3-醇或苯并异噻唑-3-醇，形成式XVIII5-硝基苯并异噁唑-3-醇或5-硝基苯并异噻唑-3-醇，并将式XVIII化合物在碱如碳酸钾存在下与式XIX化合物亲电子试剂反应，制备式X和XIII中间体化合物，其中R40和R41是OR65。
流程图V
流程图V(续)
如流程图VI所述，可通过将式XVIII5-硝基苯并异噁唑-3-醇或5-硝基苯并异噻唑-3-醇与三氯氧化磷、三溴氧化磷或五溴化磷反应，制备式X和XIII中间体化合物，其中R40和R41是Cl或Br。
流程图VI
其它制备式IIIa和式IIIb胺化合物的方法在下列实施例的阐述中是显而易见的。另外，某些式IIIa、IIIb、X和XIII化合物可通过使用本领域技术人员已知的常规方法转化为其它式IIIa、IIIb、X和XIII化合物。
其它式III胺化合物是本领域已知的并且可按照下列文献中所描述的方法制备，所述文献包括
EP 561319-A；EP 540023-A；EP 545206-A；EP 542685-A；EP 473551-A；EP 476697-A；EP 489480-A；EP 496595-A；EP 420194-A；EP 648749-A；EP 705829-A；EP 714602-A；JP 9241245；JP 9301973；U.S.5,169,430；U.S.5,310,723；U.S.5,324,854；U.S.5,391,541；U.S.5,399,543；U.S.5,484,763；U.S.5,523,278；U.S.5,602,077；U.S.5,661,108；WO 93/14073；WO 94/10155；WO 94/24128；WO 91/07393；WO 91/107392；WO 95/04461；WO 95/05079；WO 95/05080；WO 95/17096 WO 95/25725；WO 95/29168；WO 95/32952；WO 95/33746；WO 96/02518；WO 96/08151；WO 96/14315；WO 96/28442；WO 96/34859；WO 96/35679；WO 97/01541；WO 97/01542；WO 97/05118；WO 97/07105；WO 97/08170；WO 97/08171；WO 97/08953；WO 97/12884；WO 97/12886；WO 97/29094；WO 97/29105；WO 97/34484；WO 97/35845；WO 97/42176；WO 97/42188；WO 97/45418；WO 97/47607；WO 98/02422；WO 98/06706；WO 98/08824；WO 98/27057；WO 98/27067；WO 98/27082；和WO 98/27088， among others.
为了帮助进一步理解本发明描述下列实施例，主要地用于更详细地说明本发明。本发明的范围不应受实施例限制，应包括权利要求中的全部主题。
实施例1
3-异丙基-6-(三氟甲基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮的制备
将异丙胺(1.2g，20.3mmol)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU，6ml)加到2-二甲基氨基-4-三氟甲基-6H-1，3-噁嗪-6-酮(4.0g，19.2mmol)的二甲苯(34ml)溶液中。所得到的反应混合物在100℃下保持3小时，冷却，用5wt.％HCl(40ml)洗涤并用乙酸酯提取。合并的有机提取液浓缩并用庚烷研磨。将固体过滤并干燥得到标题产物的淡黄色粉末(2.3g，54％产率，mp127-129℃)，通过1H NMR(DMSO-d6)δ6.11(1H，s)，4.96(1H，sp)，1.35(6H，d)；和19F NMR δ-68.9(s)鉴定。
通过使用基本上相同的方法，但使用适宜的胺，得到下列化合物：
Q 酸/碱 溶剂 mp(℃) 产率(％)(S)-(+)-CH(CH3)C2H5 DBU 二甲苯 92-95 27(R)-(-)-CH(CH3)C2H5 DBU 二甲苯 94-97 19
CH3CO2H CH3CO2H 白色粉末 47
CH3CO2H 甲苯 169-172 74 CH3CO2H 甲苯 219-222 78
实施例23-[3-(6-甲氧基-3，4-二甲苯基)-1，2-苯并异噻唑-5-基]-6-(三氟甲基)-
2，4(1H，3H)-嘧啶二酮的制备
将5-氨基-3-(6-甲氧基-3，4-二甲苯基)-1，2-苯并异噻唑(8.53g，30.0mmol)、2-二甲基氨基-4-(三氟甲基)-6H-1，3-噁嗪-6-酮(6.87g，33.0mmol)和乙酸的混合物回流2小时，冷却并倾入水中。所得到的混合物水溶液过滤得到固体。将固体的二氯甲烷溶液相继用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩得到油状物。油状物用硅胶和5％乙醚的二氯甲烷溶液进行色谱层析，得到标题产物的黄色泡沫物(8.37g，62.0％)，通过NMR分析鉴定。
通过使用基本上相同的方法，得到下列化合物：
X1 X5 R40 mp℃
H H CN 255-258
H H H ＞260
H H CH3 273-274
H H C2H5
H H
230-231
H H
H H
125-130
H H
＞280
H H
253-254
X1 X5 R40 mp℃
H H
149-152
H H
H H
H H
H H
H H
H H
X1 X5 R40 mp℃
H H
H H
H H
H H
208-210
H H
H H
X1 X5 R40 mp℃
H H
Br F CH3
H F
H F CH3
H H CH2CO2C2H5
H H Cl
H H OCH2CN 254-258
H H OCH3
H H OCH(CH3)2 180-185
H H OCH2CH＝CH2 210-212
H H OCH2C≡CH 212-215
H H OCH2CO2CH3
实施例33-[3-(6-甲氧基-间-甲苯基)-1，2-苯并异噻唑-5-基]-1-甲基-6-(三氟甲
基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮的制备
将3-[3-(6-甲氧基-间-甲苯基)-1，2-苯并异噻唑-5-基]-6-(三氟甲基)-2，4(1H，3H)嘧啶二酮(160g，0.369mol)、碳酸钾(76.6g，0.554mol)和碘甲烷(34.5ml，0.554mol)的N，N-二甲基甲酰胺混合物在室温下搅拌4小时并倾入冰中。所得到的混合物水溶液用二氯甲烷提取。有机提取液用己烷稀释，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩得到标题产物的橙色泡沫物(163g，98.8％)，通过NMR光谱分析鉴定。
通过使用基本上相同的方法，得到下列化合物：
X1 X5 Z R40 mp℃H H CH3 H 223-225H H CH3 CN 239-240H H CH3 CH3 244-245H H CH3 CH2OCH2CO2CH3 143-144H H CH3 C2H5 171-172H H CH3
198-200H H CH3
170.5-172H H CH3
175.5-180H H CH3
173-175X1 X5 Z R40 mp℃H H CH3
225-227H H CH3
185-187H H CH(CH3)2
H H CH3
H H CH3
187-190X1 X5 Z R40 mp℃H H CH3
83-86H H CH3
299H H CH3
220-225H H CH3
216-217H H CH3
103-105X1 X5 Z R40 mp℃H H CH2CH3
H H C2H5
105-107H H CH3
H H CH3
H H CH3
147-149H H CH3
170-172X1 X5 Z R40 mp℃H H CH(CH3)2
151-154H H CH3
H H CH3
227-228H F CH3 CH3H Cl CH3
Br F CH3 CH3 211-213H F CH3
H H CH3 CH2CO2C2H5 150-152H H CH3 ClH H CH3 OCH2CN 265-266H H CH3 OCH3 198-199H H CH3 OCH(CH3)2 125-127H H CH3 OCH2CH＝CH2 184-185
X1 X5 Z R40 mp℃
H H CH3 OCH2C≡CH 201-202.5
H H CH3 OCH2CO2CH3 181-183
实施例43-[3-(6-甲氧基-间-甲苯基)-1，2-苯并异噁唑-5-基]-6-(三氟甲基)-
2，4(1H，3H)-嘧啶二酮的制备
将5-氨基-3-(6-甲氧基-间-甲苯基)-1，2-苯并异噁唑(8.40g，0.033mol)、2-二甲基氨基-4-(三氟甲基)-6H-1，3-噁嗪-6-酮(7.60g，0.036mol)和乙酸的混合物回流3小时，冷却，倾入冰中并用水稀释。所得到的混合物过滤得到固体。将该固体用水洗涤并干燥得到标题产物的粉色固体，通过NMR光谱分析鉴定。
通过使用基本上相同的方法，得到下列化合物：X1 X5 R41 mp℃H H
214-216H H
Cl H
H F
H F CH3 235-237H H CH3 283-285H H ClH H OCH2CO2CH3 180-182H H OCH(CH3)2 213-215H H OCH3 230-235Cl F CH3 125-130
实施例53-[3-(6-甲氧基-间-甲苯基)-1，2-苯并异噁唑-5-基]-1-甲基-6-(三氟甲
基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮的制备
将3-[3-(6-甲氧基-间-甲苯基)-1，2-苯并异噁唑-5-基]-6-(三氟甲基)-2，4-(1H，3H)嘧啶二酮(10.5g，0.0255mol)和碳酸钾(7.04g，0.051mol)的N，N-二甲基甲酰胺混合物搅拌15分钟，用碘甲烷处理(7.24g，0.051mol)，搅拌过夜，并倾入冰中。所得到的混合物水溶液用二氯甲烷提取。有机提取液合并，用水洗涤，用元水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到棕色玻璃状物。将该不良状物用硅胶和己烷/乙酸乙酯溶液(3∶1)进行干柱色谱层析，得到标题产物的灰白色固体，通过NMR光谱分析鉴定。
通过使用基本上相同的方法，得到下列化合物：
X1 X5 R41 mp℃H H
H H
225-226.5Cl H
H F
H F
H F CH3 158-159H H CH3 196-198H H Cl 168.5-170H H OCH2CO2CH3 156-157H H OCH(CH3)2H H OCH3 160-161
X1 X5 R41 mp℃
Cl F CH3 154-155
实施例65-[3，6-二氢-3-甲基-2，6-二氧-4-(三氟甲基)-1(2H)-嘧啶基]-α，α-二
甲基-1，2-苯并异噻唑-3-乙酸乙酯的制备
将5-氨基-α，α-二甲基-1，2-苯并异噻唑-3-乙酸乙酯(0.546g，2.06mmol)和2-二甲基氨基-4-(三氟甲基)-6H-1，3-噁嗪-6-酮(0.430g，2.06mmol)的混合物在乙酸中回流4.5小时，真空浓缩，并用饱和碳酸氢钠水溶液稀释。所得到的混合物水溶液用二氯甲烷提取。合并的有机提取液用水洗涤，用水硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到棕色泡沫物。将泡沫物的N，N-二甲基甲酰胺溶液用碳酸钾(0.312g，2.25mmol)处理，搅拌1小时，用碘甲烷(0.420ml，6.70mmol)处理，在室温下搅拌过夜，并倾入含20ml浓盐酸的冰-水混合物中。所得到的混合物水溶液用二氯甲烷提取。合并的有机提取液相继用10％盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到棕色油状物。油状物通过使用硅胶和33％乙酸乙酯/二氯甲烷溶液进行柱色谱层析，得到粉色结晶，将其在乙醇中重结晶，得到标题产物的粉色结晶，mp164-167℃。
实施例7
2’-氯-2-甲氧基-5-甲基-5’-硝基二苯甲酮的制备
将氯化铝(33.3g，25.0mmol)在二氯甲烷中的混合物冷却至大约5℃，用对-甲基苯甲醚(31.6g，25.0mmol)处理1小时，同时保持反应温度低于10℃，用2-氯-5-硝基苯甲酰氯(50.0g，22.7mmol)的二氯甲烷溶液处理20分钟，同时保持反应混合物的温度低于10℃，温热至室温并在室温下搅拌60分钟，并倾入冰上。所得到的混合物水溶液用浓盐酸(50ml)处理并用二氯甲烷提取。有机提取液用无水硫酸镁干燥并真空浓缩，得到黄色固体。将该固体放在40℃下的Kugelrohr装置中除掉残留的对-甲基苯甲醚，得到标题产物的米色固体(68.8g，99.1％)，通过NMR光谱分析鉴定。
通过使用基本上相同的方法，得到下列化合物：
X3 X5 W W1 W2 W3 W4 mp℃Cl HCl H H I H H OCH3 115-116.5Cl H H H CH3 H OCH3Cl H H H C2H5 H HCl H H CH3 CH3 H OCH3Cl H H H OCH3 H H 108-112Cl H H C2H5 H H OCH3 98-99.5Cl H H H OCH3 H CH3 91-92Cl H H H CH3 H H 95.5-96.5Cl H H H SCH3 H H 127-128Cl H H H CH3 H OCH3 91-92.5Cl H H H C2H5 H HCl H H H Cl H H 88.5-90.5Cl H H H F H H 68-69.5Cl H H Cl H H OCH3 124-126Cl H H OCH3 H H OCH3 71-73Cl H H H OCH3 H OCH3 98-100Cl H H CH3 CH3 H OCH3 127-129Cl H H H Cl H OCH3 96-99Cl H CH3 H CH3 H OCH3 108.5-110Cl H H H H CH3 OCH3 71-74Cl H H H N(CH3)SO2CH3 H HX3 X5 W W1 W2 W3 W4 mp℃Cl H H CH3 Cl H OCH3 126-128Cl H H CH3 H CH3 OCH3 110-112Cl H CH3 CH3 CH3 H OCH3 104-106Cl H H CH(CH3)2 H H OCH3 69-71Cl H H CH3 H H HCl H H H H H CNCl H H H H H OCH3Cl H H OCH3 H H HCl H H F H H OCH3Cl H H H F H OCH3Cl H H H H H SCH3Cl H H H H H CH3Cl H H H H H FCl H H SCH3 H H HCl H H H OCH3 H HCl H H -(CH2)3- H OCH3Cl F H H H H HF F H CH3 H H OCH3
实施例8
3-(6-甲氧基-对-甲苯基)-5-硝基-1，2-苯并异噻唑的制备
将氢氧化铵(350ml 30％溶液，270mmol)加到2’-氯-2-甲氧基-5-甲基-5’-硝基二苯甲酮(68.7g，22.5mmol)和硫(7.57g，23.6mmol)的N，N-二甲基甲酰胺混合物中。所得到的反应混合物在80℃下搅拌19.5小时，冷却至40℃，用另外的氢氧化铵(50ml 30％溶液)处理，在80℃下搅拌25小时，冷却并倾入冰上。所得到的混合物水溶液过滤，得到标题产物的黄色固体(63.5g，93.9％)，通过NMR光谱分析鉴定。
通过使用基本上相同的方法，得到下列化合物：
W W1 W2 W3 W4 mp℃H H CH3 H OCH3 201-203H CH3 CH3 H OCH3 199-200H CH3 H H H 116.5-117.5H H Cl H OCH3 229-231H H H CH3 OCH3 134-136H H H H CN 187.5-189H H H H OCH3 193-198H H OCH3 H H 201-203H OCH3 H H H 174-175H F H H OCH3 224-226H C2H5 H H OCH3 153-154.5H H CH3 H H 188-189H H N(CH3)SO2CH3 H HH CH3 Cl H OCH3 230-234H I H H OCH3H H SCH3 H H 177.5-178.5H H OCH3 H CH3 131-135H H F H H 226-228H H Cl H H 217.5-219H H F H OCH3 224-225H H H H SCH3 114.5-115.5H H CH3 H OCH3 201-203H OCH3 H H OCH3 195-196H H H H CH3 145-146H H H H F 181-182H H OCH3 H OCH3 171-172.5H SCH3 H H H 139-140.5W W1 W2 W3 W4 mp℃H CH3 H CH3 OCH3CH3 CH3 CH3 H OCH3H CH(CH3)2 H H OCH3H H CH3 CH3 OCH3H -(CH2)3- H OCH3和
R40 mp℃HC(CH3)2CO2C2H5 75-77
实施例9
3-甲基-5-硝基-1，2-苯并异噻唑的制备
将在-40℃钢制高压液体贮罐(steel bomb)中的氨(45g，2.642mmol)以气泡的形式通入甲醇中。然后加入硫(30.5g，95.0mmol)和2’-氯-5’-硝基苯乙酮(19g，95.0mmol)。将钢制高压液体贮罐密封并在90℃下加热过夜。冷却后，将反应混合物从钢制高压液体贮罐中移出并真空浓缩，得到残渣。将该残渣用二氯甲烷稀释，通过硅胶塞过滤并真空浓缩，得到标题产物的橙色固体(12.0g)，通过NMR光谱分析鉴定。
通过使用基本上相同的方法，得到下列化合物：
实施例10
5-氨基-3-(6-甲氧基-间-甲苯基)-1，2-苯并异噻唑的制备
将3-(6-甲氧基-间-甲苯基)-5-硝基-1，2-苯并异噻唑(63.0g，0.210mol)、5％乙酸(1.52L，1.21mol)和乙酸乙酯(975ml)的混合物加热至65℃，分次用铁粉(58.6g，1.05mol)处理，在65℃下搅拌并通过石英滤纸过滤。分离滤液相并用乙酸乙酯提取水相。合并有机相和提取液，相继用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩，得到标题产物的橙色油状物(55.7g，98.1％)，通过NMR光谱分析鉴定。
通过使用基本上相同的方法，得到下列化合物：
X5 R40 mp℃H HH CN 118.5-120H CH3 112-113.5H C2H5H
179-181H
90-91F
H
130-130.5X5 R40 mp℃H
152-153H
121.5-123H
108.5-109.5H
158.5-161H
101.5-102.5H
104-105H
191-192.5H
X5 R40 mp℃H
H
128-129H
H
64H
108.5-109.5H
133-134H
114.5-115H
152-153.5H
146-147X5 R40 mp℃H
60-65H
143-145H
100-101H
H
125-127H
172-174H
146-147X5 R40 mp℃H
161-162H
173-175H
H
H
H
F CH3F
H C(CH3)2CO2C2H5X5 R40 mp℃H OCH2CNH OCH3H OCH(CH3)2H OCH2CH＝CH2H OCH2C≡CHH OCH2CO2CH3H CH2CO2C2H5
实施例11
2-氯-2’-甲氧基-5’-甲基-5-硝基二苯酮，肟的制备
将2-氯-2’-甲氧基-5’-甲基-5-硝基二苯酮(90.0g，0.294mol)在乙醇中的混合物用盐酸羟胺(102.3g，1.47mol)的水溶液处理，回流过夜，并倾入冰上。所得到的混合物水溶液过滤得到固体。将该固体用水洗涤并在热真空烘箱中干燥过夜，得到标题产物的白色固体(84.2g)，通过1H NMR光谱分析鉴定。
通过使用基本上相同的方法，得到下列化合物：
X5 W W2 W3 mp℃H OCH3 H H 173-178H H H H 143-145H H OCH3 H 191-192.5H OCH3 H FH H OCH2CO2CH3 H 150-155H OCH3 H CH3 185.5-186.5F OCH3 H CH3和
mp165-167℃
实施例12
3-(6-甲氧基-对-甲苯基)-5-硝基-1，2-苯并异噁唑的制备
将2-氯-2’-甲氧基-5’-甲基-5-硝基二苯酮，肟(84.0g，0.262mol)在乙醇中的混合物温热至65℃，用150ml 10％氢氧化钾溶液处理25分钟，用1小时的时间加热至78℃，冷却并倾入冰上。所得到的混合物水溶液过滤得到固体。将该固体用水洗涤，干燥，在N，N-二甲基甲酰胺中重结晶，相继用N，N-二甲基甲酰胺和乙醇洗涤，并在80℃下的真空烘箱中干燥，得到标题产物的固体(mp225-226℃)，通过1H NMR光谱分析鉴定。
通过使用基本上相同的方法，得到下列化合物：
X5 W W1 W2 mp℃H OCH3 H H 170-171H H H H 138-139H H H OCH3 205-207F OCH3 CH3 H
和
mp84.5-86.5℃
实施例13
间-氟苯基乙酸酯的制备
将3-氟苯酚(100g，0.890mol)的二氯甲烷溶液冷却至0-5℃，用吡啶(75.0ml，0.930mol)处理，搅拌几分钟，滴加(66.0ml，0.930mol)处理，同时保持反应混合物温度低于17℃，在冰浴温度下搅拌2小时，温热至室温，并倾入冰水混合物中。分离有机相，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩，得到标题产物的黄色油状物，通过1H NMR光谱分析鉴定。
实施例14
4’-氟-2’-羟基苯乙酮的制备
将间-氟苯基乙酸酯(123g，0.798mol)用冰浴冷却，分次用氯化铝(150g，1.12mol)处理，在190℃下搅拌1小时并冷却，得到固体。将冰、水和盐酸的混合物与二氯甲烷加到该固体中。所得到的混合物搅拌几分钟，并分离两相。有机相相继用水、饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩，得到标题产物(99.0g)，通过1H NMR光谱分析鉴定。
实施例15
4’-氟-2’-羟基苯乙酮的制备
将4’-氟-2’-羟基苯乙酮(99.0g，0.640mol)、盐酸羟胺(89.0g，1.28mol)和醋酸钠(79.0g，0.960mol)在甲醇中的混合物回流1小时并倾入冰水混合物中。所得到的混合物过滤得到固体。将固体溶解在二氯甲烷中，所得到的有机溶液用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，用己烷稀释，并过滤得到标题产物的固体(55.0g，mp112-114℃)，通过1H NMR光谱分析鉴定。
实施例16
6-氟-3-甲基-1，2-苯并异噁唑的制备
将4’-氟-2’-羟基苯乙酮，肟(47.0g，0.278mol)的四氢呋喃混合物加热回流，用1，1’-羰基-二咪唑(55.0g，0.340mol)和三乙胺(39.0g，0.390mol)的四氢呋喃溶液处理，回流1小时，冷却，真空浓缩并倾入冰水混合物中。所得到的混合物水溶液用乙醚提取。合并有机提取液，相继用饱和氯化铵溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩，得到油状物。将该油状物用硅胶和二氯甲烷/己烷溶液(1∶1)进行柱色谱层析，得到标题产物的黄色油状物，通过1H NMR光谱分析鉴定。
实施例17
5-氨基-6-氟-3-甲基-1，2-苯并异噁唑和5-氨基-4-氯-6-氟-3-甲基-
1，2-苯并异噁唑的制备
将6-氟-3-甲基-5-硝基-1，2-苯并异噁唑(3.00g，0.0153mol)和乙酸(85.0ml)的混合物加热至40℃，用氯化锡(II)二水合物(9.70g，0.0430mol)和浓盐酸(45.0ml)处理，回流90分钟。真空浓缩，用2N氢氧化钠溶液中和并过滤，得到固体。该固体用硅胶和二氯甲烷进行柱色谱层析，得到标题产物的固体，通过NMR光谱分析鉴定。
通过使用基本上相同的方法，得到下列化合物：
X1 X5 R41
H H CH3
H H Cl
H H OCH2CO2CH3
H H OCH(CH3)2
H H OCH(CH3)CO2CH3
H F OCH2CO2CH3
H H OCH3
H H
Cl H
H H
实施例18
5-硝基-1，2-苯并异噁唑-3-醇的制备
将1，2-苯并异噁唑-3-醇(19.7g，0.146mol)滴加到浓硫酸中。所得到的反应混合物分次用70％硝酸(11.3ml)处理，搅拌90分钟，并倾入冰上。所得到的混合物水溶液过滤，得到蜡色糊状物。该糊状物在甲醇/水混合物中重结晶，得到标题产物的固体，通过1H NMR光谱分析鉴定。
通过使用基本上相同的方法，得到下列化合物：
X5 R41
Cl OH
F OH
F CH3
实施例19
[(5-硝基-1，2-苯并异噁唑-3-基)氧]乙酸甲酯的制备
将5-硝基-1，2-苯并异噁唑-3-醇(3.90g，0.0220mol)和碳酸钾(4.17g，0.0300mol)的N，N-二甲基甲酰胺混合物搅拌30分钟，用溴乙酸甲酯(3.96g，0.0260mol)处理，在室温下搅拌过夜，并倾入酸性冰水混合物中。所得到的混合物水溶液用乙酸乙酯提取。合并有机提取液，相继用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩得到黄色油状物。将该油状物用硅胶和(1∶1)-(1∶4)二氯甲烷/己烷梯度洗脱液进行柱色谱层析，得到标题产物的白色固体(2.80g，mp72-73.5℃)，通过1H NMR光谱分析鉴定。
通过使用基本上相同的方法，得到下列化合物：
X5 R41 mp℃
H OCH(CH3)2 81-83
H OCH2CH＝CH2 70-72
H OCH3 101.5-103
Cl OCH(CH3)CO2CH3 98-100
F OCH2CO2CH3 104-106
实施例20
3-氯-5-硝基-1，2-苯并异噁唑的制备
将5-硝基-1，2-苯并异噁唑-3-醇(4.00g，0.0220mol)和三氯氧化磷(40.0ml，65.8g，0.429moL)的混合物放在玻璃制高压其它贮罐中，在150-155℃下加热2小时，冷却过夜，真空浓缩，用二氯甲烷稀释，并用碳酸氢钠溶液调至pH大约为8。分离两相。有机相相继用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩得到残渣。将该残渣用硅胶和二氯甲烷/己烷(1∶1)进行柱色谱层析，得到标题产物的琥珀色油状物，通过NMR光谱分析鉴定。
实施例21
2-氯-2’-甲氧基-5-硝基二苯甲酮的制备
将2-溴苯甲醚(27.9g，145mmol)的乙醚溶液冷却至-70℃，用丁基锂(64.0ml，160mmol)处理，在-70℃下搅拌1小时，用0.5M氯化锌的四氢呋喃溶液(320ml，160mmol)处理，于-70℃搅拌1小时，温热至大约0℃，并真空浓缩，得到黄绿色油状物。将该油状物的四氢呋喃溶液相继用四(三苯基膦)钯(0)(5.00g，4.35mmol)和2-氯-5-硝基苯甲酰氯(35.0g，159mmol)的四氢呋喃溶液处理，搅拌3天，并倾入10％盐酸中。所得到的混合物水溶液用二氯甲烷提取。合并有机提取液，相继用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩，得到半固体。该固体用乙醚研磨，得到标题产物的黄色固体，通过NMR光谱分析鉴定。
通过使用基本上相同的方法，得到下列化合物：
W1 W2 W3 W4 mp℃
H Cl H OCH3 96-99
H H CH3 OCH3 71-74
F H H OCH3
Cl H H OCH3 124-126
OCH3 H H OCH3 71-73
H OCH3 H OCH3 98-100
H F H OCH3
H H CH3 H 65-66.5
H H SCH3 H 87-88
H H H F 118-120
H H H CH3 78-79.5
H H H SCH3 123-124.5
H F H H
H H OCH3 H
H H H OCH3
H CH3 CH3 OCH3
实施例22
2-氯-2’-甲氧基-5-硝基二苯基甲醇的制备
将2-溴苯甲醚(50.0g，0.267mol)的乙醚溶液分次加到镁(7.10g，0.293mol)的乙醚混合物中。滴加结束后，将反应混合物加热回流1小时，用乙醚稀释，冷却至0℃，用2-氯-5-硝基苯甲醛(39.0g，0.210mol)的四氢呋喃溶液处理，温热至室温，并用冰水混合物洗涤。用盐酸(pH2-pH3)酸化含水混合物后，分离有机相并将水相用乙醚提取。合并有机提取液，相继用10％碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到标题产物的棕色树胶。
通过使用基本上相同的方法，得到下列化合物：
W W3 W4
OCH3 H OCH3
CH3 H OCH3
F H OCH3
H OCH3 H
实施例232-氯-2’-甲氧基-5-硝基二苯甲酮的制备
将氧化铬(VI)(91.0g，0.919mol)的水/乙酸溶液(1∶4)分次加到2-氯-2’甲氧基-5-硝基二苯基甲醇(64.2g，0.219mol)中，同时保持该反应混合物温度在25-35℃。然后将该反应混合物在25-35℃下搅拌1小时，冷却，用水稀释，并真空浓缩，得到残渣。将该残渣用水稀释，并用二氯甲烷提取。合并有机提取液，用无水硫酸钠干燥，与硅胶(10g)混合并过滤。滤液真空浓缩得到油状物。将该油状物的甲醇/水溶液用木炭脱色并真空浓缩，得到残渣。将该残渣用硅胶和二氯甲烷/己烷溶液进行柱色谱层析，得到标题产物的白色固体。
通过使用基本上相同的方法，得到下列化合物：
W1 W3 W4 mp℃OCH3 H OCH3CH3 H OCH3 109-111F H OCH3 94-95H OCH3 H 79-81
实施例24
2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酰氯的制备
将2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸(50.0g，0.228mol)和N，N-二甲基甲酰胺(5滴)的1，2-二氯乙烷混合物分次用草酰氯(30.8ml，0.353mol)处理。回流3小时，冷却，并真空浓缩，得到标题产物的橙色固体，通过NMR光谱分析鉴定。
实施例25
2’-氯-4’-氟-5’-硝基苯乙酮的制备
将2M氯化甲基锌的四氢呋喃溶液(5.00ml，10.1mmol)分次用2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酰氯(2.00g，8.40mmol)的四氢呋喃溶液处理，用四(三苯基膦)钯(0)(0.400g，0.350mmol)处理，在室温下搅拌1小时，并倾入3N盐酸中。所得到的混合物水溶液用乙酸乙酯提取。合并有机提取液，相继用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩，得到深色的液体。将该液体用硅胶和二氯甲烷/己烷溶液(6∶4)进行闪式柱色谱层析，得到标题产物的灰白色固体(mp66-68℃)，通过NMR光谱分析鉴定。
实施例26
6-氨基-3-甲基-5-硝基-1，2-苯并异噻唑的制备
将2’-氯-4’-氟-5’-硝基苯乙酮(12.0g，0.0552mol)、硫(1.77g，0.0552mol)、30％氢氧化铵溶液(100ml，0.856mol)和甲醇的混合物放在钢制高压气体贮罐中，在85℃下搅拌过夜，冷却，另用硫(0.270g)和30％氢氧化铵溶液(50ml)处理，于85℃加热过夜，冷却，过滤出固体，并用乙酸乙酯提取。合并有机提取液，用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩得到固体。将该液体用硅胶和0％、1％和2％乙醚的二氯甲烷溶液进行闪式柱色谱层析，得到标题产物的橙色固体(4.19g，mp189-191℃)，通过NMR光谱分析鉴定。
通过使用基本上相同的方法，得到下列化合物：
实施例27
6-氯-3-甲基-5-硝基-1，2-苯并异噻唑的制备
将亚硝酸叔丁基酯(3.30ml，0.0278mol)和氯化铜(II)(2.98g，0.0222mol)在乙腈中的混合物加热至65℃，分次用6-氨基-3-甲基-5-硝基-1，2-苯并异噻唑(3.88g，0.0185mol)处理，在65℃下搅拌，冷却至室温，并倾入20％盐酸中。所得到的混合物水溶液用乙酸乙酯提取。合并有机提取液，用20％盐酸洗涤，用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩得到固体。将该液体用硅胶和二氯甲烷/己烷溶液(1∶1和3∶1)溶液进行闪式柱色谱层析，得到标题产物的淡黄色固体(2.54g，mp156-158℃)，通过NMR光谱分析鉴定。
通过使用基本上相同的方法，得到下列化合物：
实施例28
6-氟-3-甲基-5-硝基-1，2-苯并异噻唑的制备
将6-氯-3-甲基-5-硝基-1，2-苯并异噻唑(2.25g，9.80mmol)、氟化钾(2.85g，49.0mmol)和18-冠醚-6(1.50g，5.70mmol)在乙腈中的混合物在密封管中加热29天，过滤出固体，并部分真空浓缩得到液体。该液体用乙酸乙酯稀释，相继用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩得到暗棕色固体。将固体用硅胶和10％-15％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱液进行闪式柱色谱层析，得到含两种组分的黄色固体。将该黄色固体用硅胶和50％-70％二氯甲烷/己烷梯度洗脱液进行闪式柱色谱层析，得到标题产物的淡黄色固体(0.870g，mp118-119℃)，通过NMR光谱分析鉴定。
通过使用基本上相同的方法，得到下列化合物：
实施例29
2，2’-二硫代二[5-硝基苯甲酸]的制备
将2-氯-5-硝基苯甲酸(100g，0.496mol)在乙醇中的混合物分次用叔丁醇钾(55.5g，0.495mol)处理，用附加的乙醇稀释，加热回流，分次用硫化钠九水合物(60.0g，0.249mol)、硫(8.80g，0.274mol)和水制备的溶液处理，回流2小时，冷却至室温，并用浓盐酸处理。所得到的酸性混合物搅拌1小时并过滤得到固体。该固体用水洗涤并风干，得到标题产物的黄色粉末，通过NMR光谱分析鉴定。
实施例30
5-硝基-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮的制备 
将2，2’-二硫代二[5-硝基苯甲酸](44.6g，0.113mol)和亚硫酰氯(49.0ml，0.670mol)在二氯甲烷中的混合物用N，N-二甲基甲酰胺(0.800ml)处理，回流过夜，真空浓缩，并用1，2-二氯乙烷稀释。所得到的有机溶液用溴(22.5ml，0.436mol)处理，在室温下搅拌20分钟，回流3.5小时，并真空浓缩得到残渣。将残渣的1，2-二氯乙烷溶液用冰水浴冷却，用浓氨水(112ml)处理15分钟，在室温下搅拌16小时，用冰水浴冷却，并用浓盐酸处理。所得到的混合物水溶液在室温下搅拌1小时并过滤得到固体。该固体用水洗涤并风干得到标题产物的黄色固体，通过NMR光谱分析鉴定。
实施例31
3-氯-5-硝基-1，2-苯并并噻唑-3的制备
将5-硝基-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮(10.0g，0.0510mol)、三氯氧化磷(40.0ml，0.429mol)和三丁基胺(12.0ml，0.050mol)的混合物在103-115℃下加热6小时，在室温下搅拌过夜，并倾入冰水混合物中。所得到的混合物水溶液用二氯甲烷提取。合并的有机提取液相继用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩得到树胶状物，将该树胶状物用硅胶和二氯甲烷进行柱色谱层析，得到标题产物的橙黄色固体，通过NMR光谱分析鉴定。
实施例32
α-氰基-5-硝基-1，2-苯并异噻唑-3-乙酸乙酯的制备
将乙醇钠溶液(先前用乙醇和钠(1.00g，0.0430mol)制备的)用冰-丙酮浴冷却，分次用氰基乙酸乙酯(4.51g，0.0398mol)处理，在室温下搅拌30分钟，用3-氯-5-硝基-1，2-苯并异噻唑(4.27g，0.0199mol)处理，在室温下搅拌过夜，冷却至0℃，并分次用10％盐酸(15.0ml)处理。所得到的混合物在室温下搅拌1小时并过滤得到固体。将该固体用乙醇洗涤并风干得到标题产物的黄色固体，通过NMR光谱分析鉴定。
实施例33
5-硝基-1，2-苯并异噻唑-3-乙酸乙酯的制备
将α-氰基-5-硝基-1，2-苯并异噻唑-3-乙酸乙酯(6.67g，0.0229mol)加到乙酰氯(67.0ml)的乙醇溶液中。该反应混合物回流过夜，冷却，并过滤出固体。所得到的滤液真空浓缩，得到棕色半固体。将该半固体在乙醚中的混合物搅拌2小时并过滤得到固体。该固体用乙醚洗涤并风干，得到标题产物的黄色结晶(1.04g，mp91-92℃)。
实施例34
5-硝基-1，2-苯并异噻唑-3-乙腈的制备
将5-硝基-1，2-苯并异噻唑-3-乙酸乙酯(5.00g，17.2mmol)、水(1.00ml)和二甲亚砜(35.0ml)在107℃下搅拌24小时，在室温下搅拌2天，并倾入冰水混合物中。所得到的混合物水溶液搅拌2小时并过滤，得到固体。该固体用水洗涤并风干，得到标题产物的黄褐色固体。
实施例35
α，α-二甲基-5-硝基-1，2-苯并异噻唑-3-乙腈的制备
将5-硝基-1，2-苯并异噻唑-3-乙腈(1.29g，5.89mol)的N，N-二甲基甲酰胺混合物冷却至-9℃，用氢化钠(1.00g 60％的油分散液)处理，在-3℃下搅拌20分钟，用碘甲烷(5.00ml)处理，在室温下搅拌1小时，并倾入冰上。所得到的混合物水溶液用10％盐酸处理并用二氯甲烷提取。合并的有机提取液相继用水、饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩得到固体。该固体用硅胶和二氯甲烷进行柱色谱层析，得到标题产物的黄色固体，通过NMR光谱分析鉴定。
实施例36
α，α-二甲基-5-硝基-1，2-苯并异噻唑-3-乙酸乙酯的制备
将α，α-二甲基-5-硝基-1，2-苯并异噻唑-3-乙腈(0.913g，3.69mmol)、水(0.450ml)、浓硫酸(4.55ml)和乙醇(9.10ml)的混合物回流1小时，冷却并倾入冰上。所得到的混合物水溶液用饱和碳酸氢钠溶液中和并用二氯甲烷提取。有机提取液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩得到固体。该固体用硅胶和二氯甲烷进行柱色谱层析，得到标题产物的淡黄色结晶。
实施例37
5-氨基-3-氯-1，2-苯并异噻唑的制备
将3-氯-5-硝基-1，2-苯并异噻唑(2.00g)的甲苯溶液用铁粉(8，40g，325目)和浓盐酸(8滴)处理，加热回流，分次用水(8.00ml)处理，回流35分钟，冷却至室温，并通过硅藻土过滤。所得到的滤液真空浓缩得到残渣。该残渣用硅胶和乙酸乙酯/己烷溶液(1∶1)进行闪式柱色谱层析，得到标题产物。
实施例38
[(5-硝基-1，2-苯并异噻唑-3-基)-氧]乙腈的制备
将5-硝基-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮(17.5g，89.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺混合物用碳酸钾(18.5g，134mmol)处理，在室温下搅拌30分钟，用溴乙腈(16.0g，133mmol)处理，在室温下搅拌过夜，并倾入冰上。所得到的混合物水溶液用盐酸酸化至pH3并用乙酸乙酯提取。合并的有机提取液相继用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩得到固体。该固体用硅胶和二氯甲烷进行柱色谱层析，得到标题产物的黄色固体(15.0g，mp123-124.5℃)。
通过使用基本上相同的方法，得到下列化合物：
R40 mp℃
OCH3 108-109
OCH(CH3)2
OCH2CH＝CH2
OCH2C≡CH 115-117
OCH2CO2CH3
实施例39
3-氯-5-硝基-1，2-苯并异噻唑的制备
将5-硝基-1，2-苯并异噻唑(271g，1.50mol)在乙酸中的悬浮液加热至80℃形成溶液。除掉加热源，在70-80℃下，连续加入氯气6小时直至混合物饱和。将该混合物冷却至室温并搅拌过夜。过滤得到标题化合物的黄色结晶固体(237g，73.6％)，通过NMR光谱分析鉴定。
实施例40
2’-氯-2-甲基-2-羰乙氧基苯基·乙基酮的制备
将2-氯苯甲酰氯(52.2g，0.298mol)、2-溴异丁酸乙酯(58.2g，0.298mol)和乙醚的混合物分次加入锌箔(19.5g，0.298mol)中，将所得到的混合物回流搅拌3小时并在室温下搅拌过夜。混合物倾入冷的稀硫酸中并将有机层用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩，得到黄色油状物。该油状物用硅胶和己烷∶乙酸乙酯进行色谱层析，得到标题化合物的无色油状物(41.8g，55.1％)。
实施例41
2’-氯-5’-硝基-2-甲基-2-羰基乙氧基苯基·乙基酮的制备
在5℃下，向浓硫酸(15.0ml)中加入2’-氯-2-甲基-2-羰乙氧基苯基·乙基酮(4.00g，0.01570mol)，然后滴加浓硝酸(90％，0.740ml，0.0204mol)。搅拌5分钟后，将该混合物倾入冰上并用乙酸乙酯提取。有机层用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物的黄色油状物(3.90g，83.0％)，通过NMR光谱分析鉴定。
实施例42
1-苯并噻吩-2，3-二酮的制备
向噻吩(100g，0.907mol)的乙醚溶液中滴加草酰氯(175g，1.38mol)的乙醚溶液。该混合物回流搅拌2小时并真空浓缩。残渣溶解在二氯甲烷中并冷却至0℃。分次加入氯化铝(145g，1.09mol)使得温度不超过25℃。所得到的混合物回流搅拌30分钟，冷却至室温并在搅拌下倾入冰水上。有机层用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到橙色固体，该固体在二氯甲烷∶己烷中重结晶，得到标题化合物(102g，69.0％)，通过NMR光谱分析鉴定。
实施例43
1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺的制备
在5-10℃下，向氢氧化铵(1.78L)中加入1-苯并噻吩-2，3-二酮(87.0g，0.530mol)，然后加入过氧化氢(30％水溶液，178ml)。将所得到的混合物过滤得到黄色固体，干燥并通过NMR和IR光谱分析鉴定为标题化合物(77.0g，81.7％)。
实施例44
3-氰基-5-硝基-1，2-苯并异噻唑的制备
将1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺(12.0g，0.0647mol)在浓盐酸中的溶液在0-5℃下滴加硝酸(90％，4.12ml)处理，这样使得温度不超过10℃，在5℃下搅拌1小时，并在剧烈搅拌下倾入冰水中。所得到的悬浮液过滤得到固体。将该固体干燥并从乙腈中重结晶，得到白色固体(10.0g)，用三氯氧化磷(60.0ml)处理。所得到的混合物在90-100℃下搅拌90分钟，冷却至室温，在搅拌下缓慢地倾入冰水中，并过滤得到固体。该固体在二氯甲烷∶己烷中重结晶，得到标题化合物的橙色固体(8.00g，87.9％，mp168-170℃)，通过NMR和IR光谱分析鉴定。
实施例45
2，4-二氟-5-硝基苯甲酰氯的制备
将草酰氯(94.0g，0.739mol)滴加到2，4-二氟-5-硝基苯甲酸(100.0g，0.492moL)、二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺(0.600ml)的混合物中。所得到的混合物回流搅拌3.25小时，冷却至室温，并真空浓缩得到标题化合物的棕色油状物(111g，95.2％)。
实施例46
3-(6-甲氧基-间-甲苯基)-6-氨基-5-硝基-1，2-苯并异噻唑的制备
将氢氧化铵(330ml)加到在冰浴上的2’，4’-二氟-2-甲氧基-5-甲基-5’-硝基二苯甲酮(60.0g，0.186mol)、硫(6.25g，0.195mol)和N，N-二甲基甲酰胺的悬浮液中。所得到的混合物温热至35℃，用2小时的时间逐渐加热至81℃，冷却至室温，并倾入水中。所得到的固体溶解在乙酸乙酯和N，N-二甲基甲酰胺中，并用水洗涤。有机层真空浓缩得到标题化合物，通过NMR光谱分析鉴定。
实施例47
3-(6-甲氧基-间-甲苯基)-6-氯-5-硝基-1，2-苯并异噻唑的制备
将亚硝酸叔丁基酯(5.90g，0.0571mol)、氯化铜(6.20g，0.0457mol)和乙腈加热至65-75℃，用3-(6-甲氧基-间-甲苯基)-6-氨基-5-硝基-1，2-苯并乙噻唑(12.0g，0.0381mol)处理10分钟，在67-75℃下搅拌2小时，用亚硝酸叔丁基酯(1.50ml)和氯化铜(1.00g)处理，在67-75℃下搅拌40分钟，冷却至室温，并用乙酸乙酯稀释。有机层用10％盐酸洗涤并过滤。滤液用水洗涤并真空浓缩，得到标题化合物的固体(10.6g，83.1％)，通过NMR和IR光谱分析鉴定。
实施例48
3-(6-甲氧基-间-甲苯基)-6-氟-5-硝基-1，2-苯并异噻唑的制备
将3-(6-甲氧基-间-甲苯基)-6-氯-5-硝基-1，2-苯并异噻唑(7.30g，0.0218mol)、氟化钾(6.33g，0.109mol)、18-冠醚-6(2.31g，0.0872mol)和环丁砜的混合物在154℃下搅拌19小时，冷却至室温，并倾入冰水中。所得到的固体过滤并在硅胶上用二氯甲烷进行色谱层析，得到固体，该固体在乙腈中重结晶，得到黄褐色粉末。该粉末在乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物的黄褐色固体(2.09g，29.9％)，通过NMR光谱分析鉴定。
实施例49
5-氨基-4-溴-6-氟-3-甲基-1，2-苯并异噻唑的制备
向5-氨基-6-氯-3-甲基-1，2-苯并异噻唑(0.600g，0.00329mol)的1，2-二氯乙烷溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(0.586g，0.00329mol)，然后加入1，1’-偶氮双(环己烷甲腈)(0.0200g)。该混合物在70℃下搅拌2小时，再加入附加的N-溴琥珀酰亚胺(0.240g，0.00135mol)，该混合物在70℃下搅拌40分钟。然后该混合物冷却至室温，过滤并真空浓缩得到残渣。该残渣在硅胶上色谱层析，得到标题化合物(0.870g，100％)，通过NMR光谱分析鉴定。
Claims (13)
1、一种制备具有式I结构的6-(全氟烷基)尿嘧啶化合物的方法
其中
n是整数1、2、3、4、5或6；
z是氢或C1-C6烷基；并且
Q是C1-C6烷基或未取代的或取代的苯基、苄基、杂芳基或亚甲基杂芳基，该方法包括：
(a)、将具有式II结构的2-(N，N-二取代)氨基-4-(全氟烷基)-1，3-噁嗪-6-酮化合物其中
Z1和Z2是彼此独立的C1-C8烷基或者Z1和Z2可以与它们所连接的原子一起形成4-至7-元环，其中Z1Z2表示-(CH2)O(CH2)2-或(CH2)m-，其中m是整数3、4、5或6；并且
n如上所述，在酸或碱存在下与具有式III结构的胺化合物反应
QNH2
(III)其中Q如上所述，形成具有式I结构的6-(全氟烷基)尿嘧啶化合物，其中Z是氢；和
(b)、可有可无地烷基化式I化合物，其中Z是氢，形成式I化合物，其中Z是C1-C6烷基。
2、权利要求1的方法，其中步骤(a)反应在酸存在下进行。
3、权利要求2的方法，其中所述酸选自C1-C6链烷酸、盐酸、硫酸和磷酸。
4、权利要求2的方法，其中所述酸选自乙酸和丙酸。
5、权利要求1的方法，其中所述碱选自三(C1-C6烷基)胺、杂环叔胺和碱金属的C1-C6醇化物。
6、权利要求5的方法，其中所述碱选自1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯和1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯。
7、权利要求1的方法，其中2-(N，N-二取代)氨基-4-(全氟烷基)-1，3-噁嗪-6-酮化合物与胺化合物在溶剂存在下反应。
8、权利要求7的方法，其中所述溶剂选自羧酸酰胺，二烷基亚砜，芳烃，卤代芳烃，脂族烃，卤代脂族烃，链烷酸，酮，醚，腈和水及其混合物。
9、权利要求1的方法，其中2-(N，N-二取代)氨基-4-(全氟烷基)-1，3-噁嗪-6-酮化合物与胺化合物在大约20-150℃下反应。
10、权利要求1的方法，其中步骤(b)包括将其中Z为氢的式I化合物与具有式IV结构的烷基卤或具有式V结构的二烷基硫酸酯在碱存在下反应
XZ 或
(IV)其中X是氯、溴或碘，并且Z是C1-C6烷基。
11、权利要求1的方法，其中
n是1；Z是氢或C1-C4烷基；Q是
G是CH2或连接键；
G1是CX5或N；
G2是CX4或N；
X1是氢、卤素或未取代的或由一个桥氧取代的C1-C6烷基，
X2是氢、卤素、NRR1、CO2R2、C(O)R3、OR4、SO2R5、SO2NR6R7、C(R8)(OR9)2、C(R10)＝NOR11、C(R12)＝C(R13)-C(OR14)＝NOR15、CH2O-NCO2R16、未取代的或由1个C1-C6烷氧基或者1个或2个C1-C4烷基取代的1，3-二氧戊环、未取代的或由1个C1-C6烷氧基或者一个或2个C1-C4烷基取代的1，3-dioxolinone、未取代的或由1个CO2R2基和1个卤原子取代C1-C4烷基，和
X3是氢、卤素、C1-C4卤代烷基、CO2R17、氰基、C1-C4卤代烷氧基、OR18或C1-C4烷基，或者
当X1和X2与它们所连接的原子连接在一起时，它们可形成5-或6-元环，其中X1X2或X2X1代表：-OC(R20)(R21)O-、-CH2S(O)pN(R22)-、-SC(R23)＝N-、-CH＝CH-CH(R11)O-、-OC(O)N-、-SC(R24)＝N-、-ON(R25)C(O)-、-OC(CO2R26)＝C(R27)-、-NC(R28)＝C(SR29)-、-CH＝C(CO2R30)O-、-CH2CH(R31)O-或-OC(R32)(R33)C(O)-，或者
当X2和X3与它们所连接的原子连接在一起时，它们可形成5-或6-元环，其中X2X3或X3X2代表：-NC(R34)＝NC(S)-、-N(R35)N＝C(R36)-、-N(R37)C(R38)＝N-、-N(R38)C(O)CH2O-、-N(R39)C(O)CH＝CH-、-S-N＝C(R40)-、-O-N＝C(R41)-、-N＝N-N(R42)-、-C(R43)(R44)C(O)N(R45)-或-N(R46)C(O)C(R47)(R48)-；
X4是氢、卤素或OR19；
X5是氢或卤素；
R、R56、R64、R69、R70、R77和R91彼此独立地为氢、SO2R49、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C3-C6链烯基、C3-C6链炔基、苯基或苄基；
R1是氢、SO2R50、C(O)R51、氨基或未取代的或由CO2R52或C(O)R53取代的C1-C4烷基；
R2、R16、R17、R26、R30、R68、R75、R76、R82和R88彼此独立地为氢、C1-C8卤代烷基、C3-C8链烯基、C3-C6链炔基、苯基、苄基、糠基、吡啶基、噻吩基、未取代的或由CO2R54、吗啉或C(O)R55取代的C1-C8烷基，或碱金属、碱土金属、铵或有机铵阳离子；
R3、R66、R67、R81、R85和R89彼此独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C3-C6链炔基、NR56R57、苯基或苄基；
R4、R18、R19和R65彼此独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C3-C6链炔基、C1-C4卤代烷基、C(O)R58、C(S)R59或苄基；
R5和R72彼此独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、NR60R61、咪唑或吲唑；
R6、R11、R12、R14、R15、R20、R21、R22、R25、R28、R29、R31、R32、R33、R35、R45、R46、R63和R80彼此独立地为氢或C1-C4烷基；
R7为氢、C3-C6链烯基、C3-C6链炔基、苄基或未取代的或由氰基或C(O)R62取代的C1-C4烷基；
R8和R27彼此独立地为氢、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
R9和R90彼此独立地为C1-C6烷基；
R10为氢、C1-C6烷基、苯基或苄基；
R13、R24和R36彼此独立地为氢、C1-C6烷基或卤素；
R23为氢或NR63R64；
R34为氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R37为氢、C1-C4烷基或C2-C8烷氧基烷基；
R38和R39彼此独立地为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6链烯基或C3-C6链炔基；
R40、R41和R42彼此独立地为氢、卤素、氰基、OR65、C(O)R66、C(S)R67、CO2R68、C(＝NOR69)、未取代的或任何组合的下列基团取代的C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C2-C8链烯基或C2-C8链炔基，其中所述基团包括1-6个卤原子、1-3个C1-C10烷氧基、1或2个C1-C6卤代烷氧基、1或2个NR70R71基、1或2个S(O)qR72基、1或2个氰基、1或2个C3-C7环烷基、一个OSO2R73基、1或2个C(O)R74基、1或2个CO2R75基、1或2个C(O)SR76基、1或2个C(O)NR77R78基、1-3个OR79基、1或2个P(O)(OR80)2基、一个未取代的或由1-3个C1-C4烷基取代的1，3-二氧戊烷或一个未取代的或由1-3个C1-C4烷基取代的1，3-二噁烷，或者未取代的或由任何组合的下列基团取代的苯基或苄基，所述基团包括1-3个卤原子、1-3个C1-C6烷基、1-3个C1-C6烷氧基、1个C3-C7环烷基、1个C1-C4卤代烷基、1个C1-C4烷基硫基，1个氰基、1个硝基、1个C(O)R81基、1个CO2R82基、1个OR83基、1个SR84基、1个C1-C6烷氧基甲基、1个羟甲基、1个C3-C8链烯基氧基甲基或1个C1-C8卤代烷氧基甲基；
R43、R44和R47和R48彼此独立地为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6链烯基、C3-C6链炔基或C3-C7环烷基，或者R43和R44或R47和R48可以与它们所连接的原子一起形成C3-C7环烷基；
R49、R50和R86彼此独立地为C1-C4烷基、NR93R94、C1-C4卤代烷基、C3-C6链烯基、C3-C6链炔基或苄基；
R51、R52、R53、R54、R55、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R71、R73、R74、R78、R87和R92彼此独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6链烯基、C3-C6链炔基、苯基或苄基；
R79、R83和R84彼此独立地为氢、C(O)R85、SO2R86、C1-C6卤代烷基、C2-C6链烯基、C5-C8环烯基、C2-C6链炔基、苯基、苄基或未取代的或由1个羟基、苄氧基、OC(O)R87、C1-C6烷氧基、CO2R88、C(O)R89、C(OR90)2、C(O)NR91R92或氰基取代的C1-C10烷基；
R93和R94彼此独立地为氢、C1-C4卤代烷基、C2-C6链烯基、C3-C8环烷基、未取代的或由1或2个C1-C4烷氧基或1个氰基烷基取代的C1-C8烷基，或者未取代的或由任何组合的下列基团取代的苄基或苯基，所述基团包括1-3个卤原子、1-3个C1-C4烷基、1-3个C1-C4卤代烷基、1-3个C1-C4烷氧基、1-3个C1-C4卤代烷氧基、1个氰基或1个硝基，并且
当R93和R94与它们所连接的原子连接在一起时，它们形成5-至12-元单环或稠合的二环、杂环，它们可以是未取代的或由一个或多个独立地选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤代烷基磺酰基取代的；
p和q彼此独立地为0、1或2；并且
Z1和Z2彼此独立地为C1-C6烷基。
12、权利要求11的方法，其中Z是氢或甲基；
X1是氢、氟或未取代的或由一个桥氧取代的C1-C3烷基；或者
当X1和X2与它们所连接的原子连接在一起时，它们可形成5-或6-元环，其中X1X2或X2X1代表：-OC(R20)(R21)O-、-CH2S(O)pN(R22)-、-SC(R23)＝N-、-CH＝CH-CH(R11)O-、-OC(O)N-、-SC(R24)＝N-、-ON(R25)C(O)-、-OC(CO2R26)＝CH-、-NC(R28)＝C(SR29)-、-CH＝C(CO2R30)O-、-CH2CH(R31)O-或-OC(R32)(R33)C(O)-，
R、R64、R69和R77彼此独立地为氢、SO2R49或C1-C4烷基；
R2、R16、R17、R26、R30、R68、R75、R76、R82和R88彼此独立地为氢、C3-C6链烯基或未取代的或由CO2R54、吗啉或C(O)R55取代的C1-C4烷基；
R3、R66、R67、R85和R89彼此独立地为氢、C1-C4烷基或NR56R57；
R4、R18和R19彼此独立地为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C(O)R58、C3-C4链烯基或C3-C4链炔基；
R56为SO2R49；
R57为氢或C1-C4烷基；
R5和R72彼此独立地为NR60R61或吲唑；
R6、R11、R12、R14、R15、R20、R21、R22、R25、R28、R29、R31、R32、R33、R35、R45、R46和R80彼此独立地为氢或甲基；
R7为未取代的或由氰基或C(O)R62取代的C1-C4烷基；
R8为氢或C1-C4烷氧基；
R9和R90彼此独立地为C1-C4烷基；
R10为氢或C1-C3烷基；
R13、R24和R36彼此独立地为氢或氯；
R23为NR63R64；
R34为C1-C3卤代烷基；
R37为C2-C4烷氧基烷基；
R38和R39彼此独立地为C1-C3卤代烷基、C1-C3烷基或炔丙基；
R40、R41和R42彼此独立地为氢、C(O)R66、C(S)R67、CO2R68、C(＝NOR69)、未取代的或由任何组合的下列基团取代的C1-C3烷基，所述基团包括1或2个卤原子、1或2个C1-C3烷氧基、1或2个C1-C3卤代烷氧基、一个SO2R72基、1或2氰基、1个C3-C5环烷基、1个OSO2R73基、1个C(O)R74基、1个CO2R75基、1个C(O)SR76基、1个C(O)NR77R78基、1-2个OR79基、1个P(O)(OR80)2基、一个1，3-二氧戊烷基或一个1，3-二噁烷基，或未取代的或由任何组合的下列基团取代的苯基，所述基团包括1个卤原子、1或2个甲基、1个甲氧基、1卤代甲基或1个OR83基；
R43、R44和R47和R48彼此独立地为氢或甲基，或者R43和R44或R47和R48可以与它们所连接的原子一起形成环丙基；
R49、R50和R86彼此独立地为C1-C4烷基或NR93R94；
R51、R52、R53、R54、R55、R58、R60、R61、R62、R73、R74、R78和R87彼此独立地为氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R79和R83彼此独立地为氢、C(O)R85、SO2R86、C1-C4卤代烷基、C3-C4链烯基或未取代的或由1个OC(O)R87、CO2R88、C(O)R89、C(OR90)2或氰基取代的C1-C3烷基；
R93和R94彼此独立地为氢或C1-C8烷基；
P为0、1或2；并且
Z1和Z2是相同的并且代表甲基或乙基。
13、权利要求1制备具有式VI结构6-(三氟甲基)尿嘧啶的方法
其中
Z是氢或甲基；
X5是氢或卤素；
R40为氢、C(O)R66、C(S)R67、CO2R68、未取代的或由任何组合的下列基团取代的C1-C3烷基，所述基团包括1或2个卤原子、1或2个C1-C3烷氧基、1或2个C1-C3卤代烷氧基、1个S(O)2R72基、1或2个氰基、1个C3-C5环烷基、一个OSO2R73基、1或2个OR79基、1个P(O)(OR80)2基、1个1，3-二氧戊烷基或1个1，3-二噁烷基，或者未取代的或由任何组合的下列基团取代的苯基，所述基团包括1个卤原子、1或2个甲基、1个甲氧基、1个卤代甲基或1个OR83基；
R66、R67、R85和R89彼此独立地为氢、C1-C4烷基或NR56R57；
R56是SO2R49；
R57是氢或C1-C4烷基；
R49和R86彼此独立地为C1-C4烷基或NR93R94；
R93和R94彼此独立地为氢或C1-C8烷基；
R68和R88彼此独立地为氢、C3-C6链烯基或未取代的或由CO2R54、吗啉或C(O)R55取代的C1-C4烷基；
R54、R55、R60、R61、R73和R87彼此独立地为氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R72为NR60R61或吲唑；
R79和R83彼此独立地为氢、C(O)R85、SO2R86、C1-C4卤代烷基、C3-C4链烯基或由1个OC(O)R87、CO2R88、C(O)R89、C(OR90)2、或氰基取代的C1-C3烷基；
R80为氢或甲基；并且
R90为C1-C4烷基。
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