KR20010114206A - 6-(과플루오로알킬)우라실 화합물의 제조 방법 - Google Patents

6-(과플루오로알킬)우라실 화합물의 제조 방법 Download PDF

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KR20010114206A
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리챠드 안소니 람풀라
벤카타라만 카메스워랜
피터 존 웨플로
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스타르크, 카르크
바스프 악티엔게젤샤프트
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Abstract

화학식 II의 2-(N,N-이치환)아미노-4-(과플루오로알킬)-1,3-옥사진-6-온 화합물로부터 화학식 I의 6-(과플루오로알킬)우라실 화합물을 제조하는 개선된 방법:
<화학식 I>
<화학식 II>

Description

6-(과플루오로알킬)우라실 화합물의 제조 방법 {Process For The Preparation Of 6-(Perfluoroalkyl)Uracil Compounds}
제초제로서 유용한 6-(과플루오로알킬)우라실 화합물 및 그 제조 방법은 당해 기술분야에서 알려져 있다.
종래의 방법들이 상기 6-(과플루오로알킬)우라실 화합물의 제조에 유용하지만, 신규하고 개선된 제조 방법을 찾는 연구가 계속되고 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 6-(과플루오로알킬)우라실 화합물의 개선된 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적 및 잇점은 하기 설명과 청구범위로부터 당업자들에게 분명할 것이다.
발명의 요약
본 발명은,
(a) 산 또는 염기의 존재 하에서, 하기 화학식 II의 2-(N,N-이치환)아미노-4-(과플루오로알킬)-1,3-옥사진-6-온 화합물을 하기 화학식 III의 아민 화합물과 반응시켜 Z가 수소인 하기 화학식 I의 6-(과플루오로알킬)우라실 화합물을 형성하는 단계; 및
(b) 임의적으로, Z가 수소인 화학식 I의 화합물을 알킬화하여 Z가 C1-C6알킬인 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계
를 포함하는, 화학식 I을 갖는 6-(과플루오로알킬)우라실 화합물의 신규한 제조 방법을 제공한다:
QNH2
상기 식에서,
n은 정수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
Z는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
Q는 C1-C6알킬기 또는 임의적으로 치환된 페닐, 벤질, 헤테로아릴 또는 메틸렌헤테로아릴기이고;
Z1및 Z2는 각각 독립적으로 C1-C8알킬이거나 또는 이들이 부착되는 원자와 함께 Z1Z2가 -(CH2)2O(CH2)2- 또는 -(CH2)m-(m은 3, 4, 5 또는 6이다)로 나타내어지는 4원 내지 7원 고리를 형성할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 화학식 II의 2-(N,N-이치환)아미노-4-(과플루오로알킬)-1,3-옥사진-6-온 화합물을 화학식 III의 아민 화합물 및 산 또는 염기와, 바람직하게는 약 20℃ 내지 150℃의 온도에서, 용매의 존재 하에 반응시킨다.
본 발명의 보다 바람직한 구체예에서, 2-(N,N-이치환)아미노-4-(과플루오로알킬)-1,3-옥사진-6-온 화합물을 상기 아민 화합물 및 산과, 바람직하게는 약 20℃ 내지 150℃의 온도에서, 용매의 존재 하에 반응시킨다.
본 발명에 적합한 산에는 포름산, 아세트산, 프로피온산 등과 같은 C1-C6알카노산(이에 제한되는 것은 아님)을 포함하는 유기산; 및 염산, 황산, 인산 등(이에 제한되는 것은 아님)을 포함하는 무기산이 포함된다. 바람직한 산에는 아세트산 및 프로피온산이 포함된다.
화학식 I 화합물의 제조에 사용하기에 적합한 염기에는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 트리(C1-C6알킬)아민; 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔(DBU), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,4-디아자비시클로 [2.2.2]옥탄, 피리딘, 치환된 피리딘, 퀴놀린, 치환된 퀴놀린 등과 같은 헤테로시클릭 삼차 아민; 및 칼륨 t-부톡사이드, 나트륨 t-부톡사이드 등과 같은 금속 C1-C6알콕사이드가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직한 제 2 염기에는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 및 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔이 포함된다.
본 발명에 사용하기에 적합한 용매에는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 카르복실산 아미드; 디메틸 술폭사이드 등과 같은 디알킬 술폭사이드; 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 메시틸렌 등과 같은 방향족 탄화수소; 클로로벤젠, 플루오로벤젠 등과 같은 할로겐화 방향족 탄화수소; 펜탄, 헥산, 헵탄 등과 같은 지방족 탄화수소; 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 지방족 탄화수소; 포름산, 아세트산, 프로피온산 등과 같은 알카노산; 아세톤, 메틸에틸케톤 등과 같은 케톤; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등과 같은 니트릴; 및 물; 및 이들의 혼합물이 포함되지만 여기에 제한되는 것은 아니다. 사용하는 특정 산이나 염기와 불리하게 반응하지 않는 용매를 선택해야 한다는 것을 이해해야 한다. 예를 들면, 염기가 존재하는 경우에는 일반적으로 알카노산은 용매로 택하지 않는다. 또한, 산이 존재하는 경우에, 이 산도 용매로 작용할 수 있다는 것을 이해해야 한다. 예를 들면, 아세트산, 프로피온산 등과 같은 알카노산은 본 발명 방법의 단계 (a)에서 산과 용매 둘다로 작용할 수 있다.
본 발명에 사용하기에 적합한 알킬화 방법에는 당해 기술분야에서 알려진 통상적인 방법이 포함된다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 상기 알킬화 방법은 염기의 존재 하에서 Z가 수소인 화학식 I의 화합물을 하기 화학식 IV의 알킬 할라이드 또는 하기 화학식 V의 디알킬술페이트 에스테르와 반응시키는 단계를 포함한다:
XZ
상기 식에서,
X는 염소, 브롬 또는 요오드이고, Z는 C1-C6알킬이다.
본 발명의 알킬화 방법에 사용하기에 적합한 염기에는 수소화나트륨 등과 같은 알칼리 금속 수소화물; 칼륨 t-부톡사이드, 나트륨 t-부톡사이드 등과 같은 알칼리 금속 C1-C6알콕사이드; 수산화칼륨, 수산화나트륨 등과 같은 알칼리 금속 수산화물; 탄산나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 알칼리 금속 탄산염; 수산화칼슘 등과 같은 알칼리토 금속 수산화물; 및 탄산칼슘 등과 같은 알칼리토 금속 탄산염을 포함하는 (이에 제한되는 것은 아님) 당해 기술분야에서 알려진 통상의 염기가 포함된다.
본 발명 방법에 사용되는 바람직한 화학식 II 화합물은 n이 1이고 Z1및 Z2가 각각 독립적으로 C1-C6알킬인 화합물이다.
6-(트리플루오로메틸)우라실 화합물의 제조에 사용하기에 보다 바람직한 화학식 II 화합물은 n이 1이고; Z1및 Z2가 동일하게 메틸 또는 에틸을 나타내는 화합물들이다.
본 발명 방법에 의하여 제조할 수 있는 바람직한 화학식 I 화합물은,
n이 1이고;
Z가 수소 또는 C1-C4알킬이고;
Q가이고;
G가 CH2또는 결합이고;
G1이 CX5또는 N이고;
G2가 CX4또는 N이고;
X1이 수소, 할로겐 또는 임의적으로 하나의 에폭시기로 치환된 C1-C6알킬이고;
X2가 수소, 할로겐, NRR1, CO2R2, C(O)R3, OR4, SO2R5, SO2NR6R7, C(R8)(OR9)2, C(R10)=NOR11, C(R12)=C(R13)-C(OR14)=NOR15, CH2O-NCO2R16, 임의적으로 하나의 C1-C6알콕시기 또는 하나 또는 두개의 C1-C4알킬기로 치환된 1,3-디옥솔란, 임의적으로 하나의 C1-C6알콕시기 또는 하나 또는 두 개의 C1-C4알킬기로 치환된 1,3-디옥솔리논, 또는 임의적으로 하나의 CO2R2기 및 하나의 할로겐 원자로 치환된 C1-C4알킬이고;
X3이 수소, 할로겐, C1-C4할로알킬, CO2R17, 시아노, C1-C4할로알콕시, OR18또는 C1-C4알킬이거나, 또는
X1및 X2가 이들이 부착되는 원자와 함께 X1X2또는 X2X1이 -OC(R20)(R21)O-, -CHS2(O)pN(R22)-, -SC(R23)=N-, -CH=CH-CH(R11)O-, -OC(O)N-, -SC(R24)=N-, -ON(R25)C(O)-, -OC(CO2R26)=C(R27)-, -NC(R28)=C(SR29)-, -CH=C(CO2R30)O-, -CH2CH(R31)O- 또는 -OC(R32)(R33)C(O)-로 나타내어지는 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있거나, 또는
X2및 X3이 이들이 부착되는 원자와 함께 X2X3또는 X3X2가 -NC(R34)=NC(S)-, -N(R35)N=C(R36)-, -N(R37)C(R38)=N-, -N(R38)C(O)CH2O-, -N(R39)C(O)CH=CH-, -S-N=C(R40)-, -O-N=C(R41)-, -N=N-N(R42)-, -C(R43)(R44)C(O)N(R45)- 또는 -N(R46)C(O)C(R47)(R48)-로 나타내어지는 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고;
X4가 수소, 할로겐 또는 OR19이고;
X5가 수소 또는 할로겐이고;
R, R56, R64, R69, R70, R77및 R91이 각각 독립적으로 수소, SO2R49, C1-C4알킬,C3-C7시클로알킬, C3-C6알케닐, C3-C6알키닐, 페닐 또는 벤질이고;
R1이 수소, SO2R50, C(O)R51, 아미노 또는 임의적으로 CO2R52또는 C(O)R53으로 치환된 C1-C4알킬이고;
R2, R16, R17, R26, R30, R68, R75, R76, R82및 R88이 각각 독립적으로 수소, C1-C8할로알킬, C3-C8알케닐, C3-C6알키닐, 페닐, 벤질, 푸르푸릴, 피리딜, 티에닐, 임의적으로 CO2R54, 모르폴린 또는 C(O)R55로 치환된 C1-C8알킬, 또는 알칼리 금속, 알칼리토 금속, 암모늄 또는 유기 암모늄 양이온이고;
R3, R66, R67, R81, R85및 R89가 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C3-C6알케닐, C3-C6알키닐, NR56R57, 페닐 또는 벤질이고;
R4, R18, R19및 R65가 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C3-C6알케닐, C3-C6알키닐, C1-C4할로알킬, C(O)R58, C(S)R59또는 벤질이고;
R5및 R72가 각각 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, NR60R61, 이미다졸 또는 인다졸이고;
R6, R11, R12, R14, R15, R20, R21, R22, R25, R28, R29, R31, R32, R33, R35, R45, R46, R63및 R80이 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이고;
R7이 수소, C3-C6알케닐, C3-C6알키닐, 벤질, 또는 임의적으로 시아노 또는C(O)R62로 치환된 C1-C4알킬이고;
R8및 R27이 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시이고;
R9및 R90이 각각 독립적으로 C1-C6알킬이고;
R10이 수소, C1-C6알킬, 페닐 또는 벤질이고;
R13, R24및 R36이 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 할로겐이고;
R23이 수소 또는 NR63R64;
R34가 수소, C1-C4알킬 또는 C1-C4할로알킬이고;
R37이 수소, C1-C4알킬 또는 C2-C8알콕시알킬이고;
R38및 R39가 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C3-C6알케닐 또는 C3-C6알키닐이고;
R40, R41및 R42가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, OR65, C(O)R66, C(S)R67, CO2R68, C(=NOR69), C1-C8알킬, C3-C7시클로알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐(여기서, 각 기는 1 내지 6 개의 할로겐 원자, 1 내지 3 개의 C1-Cl0알콕시기, 하나 또는 두개의 C1-C6할로알콕시기, 하나 또는 두개의 NR70R71기, 하나 또는 두개의 S(O)qR72기, 하나 또는 두개의 시아노기, 하나 또는 두개의 C3-C7시클로알킬기, 하나의 OSO2R73기, 하나 또는 두개의 C(O)R74기, 하나 또는 두개의 CO2R75기, 하나 또는 두개의 C(O)SR76기, 하나 또는 두개의 C(O)NR77R78기, 하나 내지 세개의 OR79기, 하나 또는 두개의 P(O)(OR80)2기, 임의적으로 하나 내지 세개의 C1-C4알킬기로 치환된 하나의 1,3-디옥솔란, 또는 임의적으로 하나 내지 세개의 C1-C4알킬기로 치환된 하나의 1,3-디옥산 중 임의의 조합으로 임의적으로 치환됨), 또는 페닐 또는 벤질(여기서, 페닐 또는 벤질은 하나 내지 세개의 할로겐 원자, 하나 내지 세개의 C1-C6알킬기, 하나 내지 세개의 C1-C6알콕시기, 하나의 C3-C7시클로알킬기, 하나의 C1-C4할로알킬기, 하나의 C1-C4알킬티오기, 하나의 시아노기, 하나의 니트로기, 하나의 C(O)R81기, 하나의 CO2R82기, 하나의 OR83기, 하나의 SR84기, 하나의 C1-C6알콕시메틸기, 하나의 히드록시메틸기, 하나의 C3-C8알케닐옥시메틸기, 또는 하나의 C1-C8할로알콕시메틸기 중 임의의 조합으로 임의적으로 치환됨)이고;
R43, R44, R47및 R48이 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C3-C6알케닐, C3-C6알키닐 또는 C3-C7시클로알킬이거나, R43과 R44또는 R47과 R48이 이들이 부착되는 원자와 함께 C3-C7시클로알킬기를 형성할 수 있고;
R49, R50및 R86이 각각 독립적으로 C1-C6알킬, NR93R94, C1-C4할로알킬, C3-C6알케닐, C3-C6알키닐 또는 벤질이고;
R51, R52, R53, R54, R55, R57, R58, R59, R60, R61, R62, R71, R73, R74, R78, R87및 R92가 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, C1-C6할로알킬, C3-C6알케닐, C3-C6알키닐, 페닐 또는 벤질이고;
R79, R83및 R84가 각각 독립적으로 수소, C(O)R85, SO2R86, C1-C6할로알킬, C2-C6알케닐, C5-C8시클로알케닐, C2-C6알키닐, 페닐, 벤질, 또는 C1-C10알킬 (C1-C10알킬은 하나의 히드록실, 벤질옥시, OC(O)R87, C1-C6알콕시, CO2R88, C(O)R89, C(OR90)2, C(0)NR91R92또는 시아노기로 임의적으로 치환됨)이고;
R93및 R94가 각각 독립적으로 수소, C1-C4할로알킬, C2-C6알케닐, C3-C8시클로알킬, C1-C8알킬(여기서, C1-C8알킬은 하나 또는 두개의 C1-C4알콕시기 또는 하나의 시아노알킬기로 임의적으로 치환됨), 또는 벤질 또는 페닐(여기서, 벤질 또는 페닐은 하나 내지 세개의 할로겐 원자, 하나 내지 세개의 C1-C4알킬기, 하나 내지 세개의 C1-C4할로알킬기, 하나 내지 세개의 C1-C4알콕시기, 하나 내지 세개의 C1-C4할로알콕시기, 하나의 시아노기 또는 하나의 니트로기 중 임의의 조합으로 임의적으로 치환됨)이거나, R93및 R94가 이들이 부착되는 원자와 함께 5원 내지 12원의 헤테로시클릭 단일 또는 융합 이중 고리(이 헤테로시클릭 고리는 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록실, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시 및 C1-C4할로알킬술포닐기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의적으로 치환됨)를 형성하고;
p 및 q가 각각 독립적으로 0, 1 또는 2인 화합물, 및 이들의 광학 이성질체, 디아스테레오머 및 토토머이다.
화학식 I 화합물들 중에서 가장 바람직한 것은,
Z가 수소 또는 메틸이고;
X1이 수소, 불소 또는 C1-C3알킬(C1-C3알킬은 하나의 에폭시기로 임의적으로 치환됨)이거나; 또는 X1과 X2가 이들이 부착되는 원자와 함께 X1X2또는 X2X1이 -OC(R20)(R21)O-, -CH2S(O)pN(R22)-, -SC(R23)=N-, -CH=CH-CH(R11)O-, -OC(O)N-, -SC(R24)=N-, -ON(R25)C(O)-, -OC(CO2R26)=CH-, -NC(R28)=C(SR29)-, -CH=C(CO2R30)O-, -CH2CH(R31)O- 또는 -OC(R32)(R33)C(O)-로 나타내어지는 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고;
R, R64, R69및 R77이 각각 독립적으로 수소, SO2R49또는 C1-C4알킬이고;
R2, R16, R17, R26, R30, R68, R75, R76, R82및 R88이 각각 독립적으로 수소, C3-C6알케닐 또는 C1-C4알킬(C3-C6알케닐 또는 C1-C4알킬은 CO2R54, 모르폴린 또는 C(O)R55로 임의적으로 치환됨)이고;
R3, R66, R67, R85및 R89가 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬, 또는 NR56R57이고;
R4, R18및 R19가 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C(O)R58, C3-C4알케닐 또는 C3-C4알키닐이고;
R56이 SO2R49이고;
R57이 수소 또는 C1-C4알킬이고;
R5및 R72가 각각 독립적으로 NR60R61또는 인다졸이고;
R6, R11, R12, R14, R15, R20, R21, R22, R25, R28, R29, R31, R32, R33, R35, R45, R46및 R80이 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
R7이 C1-C4알킬(이것은 시아노 또는 C(O)R62로 임의적으로 치환됨)이고;
R8이 수소 또는 C1-C4알콕시이고;
R9및 R90이 각각 독립적으로 C1-C4알킬이고;
R10이 수소 또는 C1-C3알킬이고;
R13, R24및 R36이 각각 독립적으로 수소 또는 염소이고;
R23이고 NR63R64이고;
R34가 C1-C3할로알킬이고;
R37이 C2-C4알콕시알킬이고;
R38및 R39가 각각 독립적으로 C1-C3할로알킬, C1-C3알킬 또는 프로파르길이고;
R40, R41및 R42가 각각 독립적으로 수소, C(O)R66, C(S)R67, CO2R68, C(=NOR69), C1-C3알킬(C1-C3알킬은 하나 또는 두개의 할로겐 원자, 하나 또는 두개의 C1-C3알콕시기, 하나 또는 두개의 C1-C3할로알콕시기, 하나의 SO2R72기, 하나 또는 두개의 시아노기, 하나의 C3-C5시클로알킬기, 하나의 OSO2R73기, 하나의 C(O)R74기, 하나의 CO2R75기, 하나의 C(O)SR76기, 하나의 C(0)NR77R78기, 하나 내지 두개의 OR79기, 하나의 P(O)(OR80)2기, 하나의 1,3-디옥솔란기 또는 하나의 1,3-디옥산기 중 임의의 조합으로 임의적으로 치환됨), 또는 페닐(페닐은 하나의 할로겐 원자, 하나 또는 두개의 메틸기, 하나의 메톡시기, 하나의 할로메틸기 또는 하나의 OR83기 중 임의의 조합으로 임의적으로 치환됨)이고;
R43, R44, R47및 R48이 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이거나, 또는 R43과 R44또는 R47과 R48이 이들이 부착되는 원자와 함께 시클로프로필기를 형성할 수 있고;
R49, R50및 R86이 각각 독립적으로 C1-C4알킬 또는 NR93R94이고;
R51, R52R53, R54, R55, R58, R60, R61, R62, R73, R74, R78및 R87이 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C1-C4할로알킬이고;
R79및 R83이 각각 독립적으로 수소, C(O)R85, SO2R86, C1-C4할로알킬, C3-C4알케닐 또는 C1-C3알킬(C1-C3알킬은 하나의 OC(O)R87, CO2R88, C(O)R89, C(OR90)2또는 시아노기로 치환됨)이고;
R93및 R94가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C8알킬이고;
p가 0, 1 또는 2인 화합물이다.
본 발명의 방법은 하기 화학식 VI의 6-(트리플루오로메틸)우라실 화합물의 제조에 특히 유용하다:
상기 식에서,
Z는 수소 또는 메틸이고;
X5는 수소 또는 할로겐이고;
R40은 수소, C(O)R66, C(S)R67, CO2R68, C1-C3알킬(C1-C3알킬은 하나 또는 두개의 할로겐 원자, 하나 또는 두개의 C1-C3알콕시기, 하나 또는 두개의 C1-C3할로알콕시기, 하나의 SO2R72기, 하나 또는 두개의 시아노기, 하나의 C3-C5시클로알킬기, 하나의 OSO2R73기, 하나 또는 두개의 OR79기, 하나의 P(O)(OR80)2기, 하나의 1,3-디옥솔란기 또는 하나의 1,3-디옥산기 중 임의의 조합으로 임의적으로 치환됨), 또는 페닐(페닐은 하나의 할로겐 원자, 하나 또는 두개의 메틸기, 하나의 메톡시기, 하나의 할로메틸기 또는 하나의 OR83기 중 임의의 조합으로 임의적으로 치환됨)이고;
R66, R67, R85및 R89는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 NR56R57이고;
R56은 SO2R49이고;
R57은 수소 또는 C1-C4알킬이고;
R49및 R86은 각각 독립적으로 C1-C4알킬 또는 NR93R94이고;
R93및 R94는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C8알킬이고;
R68및 R88은 각각 독립적으로 수소, C3-C6알케닐 또는 C1-C4알킬(C1-C4알킬은 CO2R54, 모르폴린 또는 C(O)R55로 임의적으로 치환됨)이고;
R54, R55, R60, R61, R73및 R87은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C1-C4할로알킬이고;
R72는 NR60R61또는 인다졸이고;
R79및 R83은 각각 독립적으로 수소, C(O)R85, SO2R86, C1-C4할로알킬, C3-C4알케닐, 또는 C1-C3알킬(C1-C3알킬은 하나의 OC(O)R87, CO2R88, C(O)R89, C(OR90)2또는 시아노기로 치환됨)이고;
R80은 수소 또는 메틸이고;
R90은 C1-C4알킬이다.
상기 할로겐의 예는 불소, 염소, 브롬 및 요오드이다. 할로메틸, C1-C4할로알킬, C1-C8할로알킬, C1-C3할로알콕시, C1-C4할로알콕시 및 C1-C8할로알콕시메틸이란 용어는 하나 이상의 할로겐 원자가 치환된 메틸, C1-C4알킬, C1-C8알킬, C1-C3알콕시, C1-C4알콕시 또는 C1-C8알콕시메틸기로 정의된다. 상기 화학식 I에서 알칼리 금속에는 나트륨, 칼륨 및 리튬이 포함되고, 알칼리토 금속에는 칼슘 및 마그네슘이 포함된다. 본 발명에 사용하기에 적합한 유기 암모늄 양이온에는 각각 1 내지 16 개의 탄소 원자를 함유하는 1 내지 4 개의 지방족 기에 결합된 양으로 대전된 질소 원자로 이루어진 기가 포함되지만, 여기에 제한되는 것은 아니다.
상기 화학식 I에서, 5원 내지 12원의 헤테로시클릭 단일 융합 이중 고리에는 벤즈이미다졸, 이미다졸, 이미다졸린-2-티온, 인돌, 이사토 무수물(isatoic anhydride), 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 푸린, 피라졸, 피롤, 피롤리딘 및 1,2,4-트리아졸 고리(각 고리는 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록실, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시, 또는 C1-C4할로알킬술포닐기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의적으로 치환됨)가 포함되나, 여기에 제한되는 것은 아니다.
출발 화합물인 화학식 II의 2-(N,N-이치환)아미노-4-(과플루오로알킬)-1,3-옥사진-6-온은 하기 반응식 I에 나타낸 바와 같이 화학식 VII의 β-아미노-β-(과플루오로알킬)아크릴레이트 화합물을 화학식 VIII의 포스겐이미늄 클로라이드 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다 (문헌[Bull. Soc. Chem. Belg., 101(4), pp. 313-321 (1992)] 참조):
하기 화학식 IIIa의 아민 화합물은 하기 반응식 II에 나타낸 바와 같이 화학식 IX의 케톤을 황 및 수산화암모늄으로 고리화하여 화학식 X의 니트로벤즈이소티아졸을 형성하고 아세트산 중 철과 같은 통상의 환원제를 이용하여 화학식 X의 화합물을 환원시킴으로써 제조할 수 있다:
(여기서, X1, X5및 R40은 상기한 바와 같다)
하기 화학식 IIIb의 출발 아민 화합물은 하기 반응식 III에 나타낸 바와 같이 화학식 XI의 케톤을 임의적으로 나트륨 아세테이트의 존재 하에서 히드록실아민 히드로클로라이드와 반응시켜 화학식 XII의 옥심을 형성하고, 이 화학식 XII의 화합물을 수산화칼륨과 같은 염기로 고리화하여 화학식 XIII의 니트로벤즈이속사졸을 형성하고, 아세트산 중 염화주석(II)과 같은 통상의 환원제를 이용하여 화학식 XIII의 화합물을 환원시킴으로써 제조할 수 있다:
(여기서, X1, X5및 R41은 상기한 바와 같다)
별법으로, 화학식 XIII의 니트로벤즈이속사졸 화합물을 하기 반응식 IV에 나타낸 바와 같이 화학식 XIV의 케톤을 임의적으로 나트륨 아세테이트와 같은 염기의 존재 하에서 히드록실아민 히드로클로라이드와 반응시켜 화학식 XV의 옥심을 형성하고, 이 화학식 XV의 화합물을 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서 1,1'-카르보닐디이미다졸로 고리화하여 화학식 XVI의 벤즈이속사졸을 형성하고, 질산/황산 혼합물과 같은 통상의 방법을 이용하여 화학식 XVI의 화합물을 질산염화함으로써 제조할 수 있다:
R40및 R41이 OR65인 화학식 X 및 XIII의 중간체 화합물은 하기 반응식 V에 나타낸 바와 같이 화학식 XVII의 벤즈이속사졸-3-올 또는 벤즈이소티아졸-3-올을 질산/황산 혼합물과 같은 통상의 질산염화제로 질산염화하여 화학식 XVIII의 5-니트로벤즈이속사졸-3-올 또는 5-니트로벤즈이소티아졸을 형성하고, 화학식 XVIII의 화합물을 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에서 화학식 XIX의 친전자체와 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
R40및 R41이 Cl 또는 Br인 화학식 X 및 XIII의 중간체 화합물은 하기 반응식 VI에 나타낸 바와 같이 화학식 XVIII의 5-니트로벤즈이속사졸-3-올 또는 5-니트로벤즈이소티아졸-3-올을 옥시염화인, 옥시브롬화인 또는 오브롬화인과 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
화학식 IIIa 및 IIIb의 아민 화합물을 제조하는 다른 방법은 하기 실시예로부터 분명해질 것이다. 또한, 화학식 IIIa, IIIb, X 및 XIII의 일정한 화합물들은 당업자들에게 알려진 통상의 방법을 이용하여 화학식 IIIa, IIIb, X 및 XIII의 다른 화합물로 전환시킬 수 있다.
다른 화학식 III의 아민 화합물은 당해 기술분야에서 알려져 있으며 그 중에서도 EP 561319-A; EP 540023-A; EP 545206-A; EP 542685-A; EP 473551-A; EP 476697-A; EP 489480-A; EP 496595-A; EP 420194-A; EP 648749-A; EP 705829-A; EP 714602-A; JP 9241245; JP 9301973; U.S. 5,169,430; U.S. 5,310,723; U.S. 5,324,854; U.S. 5,391,541; U.S. 5,399,543; U.S. 5,484,763; U.S. 5,523,278; U.S. 5,602,077; U.S. 5,661,108; WO 93/14073; WO 94/10155; WO 94/24128; WO91/07393; WO 91/107392; WO 95/04461; WO 95/05079; WO 95/05080; WO 95/17096; WO 95/25725; WO 95/29168; WO 95/32952; WO 95/33746; WO 96/02518; WO 96/08151; WO 96/14315; WO 96/28442; WO 96/34859; WO 96/35679; WO 97/01541; WO 97/01542; WO 97/05118; WO 97/07105; WO 97/08170; WO 97/08171; WO 97/08953; WO 97/12884; WO 97/12886; WO 97/29094; WO 97/29105; WO 97/34484; WO 97/35845; WO 97/42176; WO 97/42188; WO 97/45418; WO 97/47607; WO 98/02422; WO 98/06706; WO 98/08824; WO 98/27057; WO 98/27067; WO 98/27082; 및 WO 98/27088에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 보다 깊이 있는 이해를 용이하게 하기 위하여 하기 실시예들을 제시한다. 하기 실시예들은 본 발명을 보다 구체적으로 예시하기 위한 것에 불과하므로, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 의해 제한되어서는 아니되며 청구범위에 기재된 모든 주제 내용을 포함한다.
실시예 1
3-이소프로필-6-(트리플루오로메틸)-2,4(1H, 3H)-피리미딘디온의 제조
이소프로필아민 (1.2 g, 20.3 mmol) 및 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데스-7-엔 (DBU, 6 mL)을 크실렌 (34 mL) 중 2-디메틸아미노-4-트리플루오로메틸-6H-1,3-옥사진-6-온 (4.0 g, 19.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 유지하고, 냉각시킨 후, 5 중량%의 HCl(40 ml)로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 농축시키고 헵탄으로 트리추레이트(triturate)시켰다. 고체를 여과하고 건조시켜 표제 화합물을 황색 분말(2.3 g, 54% 수율, mp 127-129℃)로 얻고, 이를1H NMR (DMSO-d6) δ 6.11 (1H, s), 4.96 (1H, sp), 1.35 (6H, d); 및19F NMR δ-68.9 (s)에 의해 확인하였다.
적합한 아민을 이용하는 것을 제외하고는 거의 동일한 방법을 이용하여, 하기 화합물들을 얻었다:
실시예 2
3-[3-(6-메톡시-3,4-크실릴)-1,2-벤즈이소티아졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)-2,4(1H, 3H)피리미딘디온의 제조
5-아미노-3-(6-메톡시-3,4-크실릴)-1,2-벤즈이소티아졸(8.53 g, 30.0 mmol), 2-디메틸아미노-4-(트리플루오로메틸)-6H-1,3-옥사진-6-온(6.87 g, 33.0 mmol) 및 아세트산의 혼합물을 2 시간 동안 환류시키고, 냉각시킨 후 물 속에 부었다. 생성된 수성 혼합물을 여과하여 고체를 얻었다. 염화메틸렌 중 상기 고체의 용액을 순서대로 물과 간수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 진공 하에 농축시켜 오일을 얻었다. 실리카 겔 및 염화메틸렌 중 5% 디에틸 에테르 용액을 이용하여 상기 오일을 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물을 황색 폼(foam)(8.37 g, 62.0%)으로 얻고 이를 NMR 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다.
거의 동일한 방법을 이용하여, 하기 화합물을 얻었다:
실시예 3
3-[3-(6-메톡시-m-톨릴)-1,2-벤즈이소티아졸-5-일]-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)-2,4(1H,3H)-피리미딘디온의 제조
N,N-디메틸포름아미드 중 3-[3-(6-메톡시-m-톨릴)-1,2-벤즈이소-티아졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)-2,4(1H, 3H)-피리미딘디온(160 g, 0.369 mol), 탄산칼륨 (76.6 g, 0.554 mol) 및 요오도메탄(34.5 mL, 0.554 mol)의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 얼음 위에 부었다. 생성된 수성 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기 추출물을 헥산으로 희석하고, 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 오렌지색 폼(163 g, 98.8%)으로 얻고, 이를 NMR 스펙트럼 분석에 의하여 확인하였다.
거의 동일한 방법을 이용하여 하기 화합물들을 얻었다:
실시예 4
3-[3-(6-메톡시-m-톨릴)-1,2-벤즈이속사졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)-2,4(1H,3H)-피리미딘디온의 제조
5-아미노-3-(6-메톡시-m-톨릴)-1,2-벤즈이속사졸(8.40 g, 0.033 mol), 2-디메틸아미노-4-(플루오로메틸)-6H-1,3-옥사진-6-온(7.60 g, 0.036 mol), 및 아세트산의 혼합물을 3 시간 동안 환류시킨 후, 냉각시키고, 얼음 위에 붓고, 물로 희석하였다. 생성된 수성 혼합물을 여과하여 고체를 얻었다. 고체를 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 분홍색 고체로 얻고, 이를 NMR 스펙트럼 분석에 의하여 확인하였다.
거의 동일한 방법을 이용하여 하기 화합물들을 얻었다:
실시예 5
3-[3-(6-메톡시-m-톨릴)-1,2-벤즈이속사졸-5-일]-1-메틸-6-(트리플루오로메틸)-2,4(1H,3H)-피리미딘디온의 제조
N,N-디메틸포름아미드 중 3-[3-(6-메톡시-m-톨릴)-1,2-벤즈이속사졸-5-일]-6-(트리플루오로메틸)-2,4 (1H,3H)-피리미딘디온(10.5 g, 0.0255 mol) 및 탄산칼륨 (7.04 g, 0.051 mol)의 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 요오드화메틸(7.24 g, 0.051 mol)로 처리하고, 밤새 교반한 후, 얼음 위에 부었다. 생성된 수성 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 갈색 유리를 얻었다. 실리카 겔 및 헥산/에틸 아세테이트 용액(3:1)을 이용한 상기 유리의 건조 컬럼 크로마토그래피를 통하여 표제 화합물을 회백색 고체를 얻고, 이를 NMR 스펙트럼 분석에 의하여 확인하였다.
거의 동일한 방법을 이용하여 하기 화합물들을 얻었다:
실시예 6
에틸 5-[3,6-디히드로-3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)-1(2H)-피리미디닐]-α,α-디메틸-l,2-벤즈이소티아졸-3-아세테이트의 제조
아세트산 중 에틸 5-아미노-α,α-디메틸-1,2-벤즈이소티아졸-3-아세테이트 (0.546 g, 2.06 mmol) 및 2-디메틸아미노-4-(트리플루오로메틸)-6H-1,3-옥사진-6-온(0.430 g, 2.06 mmol)의 혼합물을 4.5 시간 동안 환류시키고, 진공 하에 농축하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 희석하였다. 생성된 수성 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 갈색 폼을 얻었다. N,N-디메틸포름아미드 중 상기 폼의 용액을 탄산칼륨(0.312 g, 2.25 mmol)으로 처리하고, 1 시간 동안 교반하고, 요오도메탄(0.420 mL, 6.70 mmol)으로 처리하고, 실온에서 밤새 교반한 후, 20 mL의 농축 염산을 함유하는 얼음-물 혼합물 속에 부었다. 생성된 수성 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 10% 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 물로 순서대로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 갈색 오일을 얻었다. 실리카 겔, 및 염화메틸렌 중 33% 에틸 아세테이트 용액을 이용한 상기 오일의 컬럼 크로마토그래피를 통해 분홍색 폼을 얻고, 이를 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 분홍색 결정(mp 164-167 ℃)으로 얻었다.
실시예 7
2'-클로로-2-메톡시-5-메틸-5'-니트로벤조페논의 제조
염화메틸렌 중 염화알루미늄(33.3 g, 25.0 mmol)의 혼합물을 약 5℃로 냉각시키고, 반응 혼합물을 10℃ 이하로 유지하면서 1 시간에 걸쳐 p-메틸아니솔(31.6 g, 25.0 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 10℃ 이하로 유지하면서 20 분에 걸쳐 염화메틸렌 중 2-클로로-5-니트로벤조일 클로라이드(50.0 g, 22.7 mmol)의 용액으로 처리하고, 실온으로 데운 후 60 분 동안 실온에서 교반하고, 얼음 위에 부었다. 생성된 수성 혼합물을 농축 염산(50 mL)으로 처리하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하여 황색 고체를 얻었다. 이 고체를 40℃의 쿠겔로어(Kugelrohr) 장치에 두어 잔류 p-메틸아니솔을 제거한 후, 표제 화합물을 베이지색 고체(68.8 g, 99.1%)로 얻고, 이를 NMR 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다.
거의 동일한 방법을 이용하여 하기 화합물들을 얻었다:
실시예 8
3-(6-메톡시-m-톨릴)-5-니트로-1,2-벤즈이소티아졸의 제조
수산화암모늄(30% 용액 350 mL, 270 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 중 2'-클로로-2-메톡시-5-메틸-5'-니트로벤조페논(68.7 g, 22.5 mmol) 및 황(7.57 g, 23.6 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 19.5 시간 동안 교반하고, 40℃로 냉각하고, 추가의 수산화암모늄(30% 용액 50 mL)으로 처리하고, 80℃에서 25 시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 얼음 위에 부었다. 생성된 수성 혼합물을 여과하여 표제 화합물을 황색 고체(63.5 g, 93.9%)로 얻고, 이를 NMR 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다.
거의 동일한 방법을 이용하여 하기 화합물들을 얻었다:
및
실시예 9
3-메틸-5-니트로-1,2-벤즈이소티아졸의 제조
암모니아(45 g, 2,642 mmol)를 -40℃에서 스틸 봄(bomb)에서 메탄올 속으로 버블시켰다. 이어서 황(30.5 g, 95.0 mmol) 및 2'-클로로-5'-니트로아세토페논(19 g, 95.0 mmol)을 첨가하였다. 상기 봄을 밀봉하고 약 90℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 봄으로부터 제거하고 진공 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 이 잔류물을 염화메틸렌으로 희석하고, 실리카 겔의 플러그 사이로 통과시키고, 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 오렌지색 고체(12.0 g)로 얻고, 이를 NMR 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다.
거의 동일한 방법을 이용하여 하기 화합물들을 얻었다:
실시예 10
5-아미노-3-(6-메톡시-m-톨릴)-1,2-벤즈이소티아졸의 제조
3-(6-메톡시-m-톨릴)-5-니트로-1,2-벤즈이소티아졸(63.0 g, 0.210 mol), 5%아세트산(1.52 L, 1.21 mol) 및 에틸 아세테이트(975 mL)의 혼합물을 65℃로 가열하고, 철 분말(58.6 g, 1.05 mol)로 부분별로 처리하고, 65℃에서 교반하고, 석영 필터지를 통해 여과하였다. 여과액상을 분리하고 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상 및 추출물을 합치고, 물 및 간수로 순서대로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 오렌지색 오일 (55.7 g, 98.1%)로 얻고, 이를 NMR 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다.
거의 동일한 방법을 이용하여 하기 화합물들을 얻었다:
실시예 11
2-클로로-2'-메톡시-5'-메틸-5-니트로벤조페논,옥심의 제조
에탄올 중 2-클로로-2'-메톡시-5'-메틸-5-니트로-벤조페논(90.0 g, 0.294 mol)의 혼합물을 물 중 히드록실아민 히드로클로라이드(102.3 g, 1.47 mol)의 용액으로 처리하고, 밤새 환류시키고, 얼음 위에 부었다. 생성된 수성 혼합물을 여과하여 고체를 얻었다. 이 고체를 물로 세척하고 뜨거운 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(84.2 g)로 얻고, 이를1H NMR 스펙트럼에 의해 확인하였다.
거의 동일한 방법을 이용하여 하기 화합물들을 얻었다:
및
실시예 12
3-(6-메톡시-m-톨릴)-5-니트로-1,2-벤즈이속사졸의 제조
에탄올 중 2-클로로-2'-메톡시-5'-메틸-5-니트로-벤조페논,옥심(84.0 g, 0.262 mol)의 혼합물을 65℃로 데우고, 25 분에 걸쳐 10% 수산화칼륨 용액 150 mL로 처리하고, 1 시간에 걸쳐 78℃로 가열하고, 냉각시키고, 얼음 위에 부었다. 생성된 수성 혼합물을 여과하여 고체를 얻었다. 이 고체를 물로 세척하고, 건조시키고, N,N-디메틸포름아미드로부터 재결정화하고, N,N-디메틸포름아미드 및 에탄올로 순서대로 세척하고, 80℃의 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물을 고체(mp 225-226 ℃)로 얻고, 이를1H NMR 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다.
거의 동일한 방법을 이용하여 하기 화합물들을 얻었다:
및
실시예 13
m-플루오로페닐 아세테이트의 제조
염화메틸렌 중 3-플루오로페놀(100 g, 0.890 mol)의 용액을 0℃ 내지 5℃로 냉각시키고, 피리딘(75.0 mL, 0.930 mol)으로 처리하고, 수분 동안 교반하고, 반응혼합물을 17℃ 이하의 온도로 유지하면서 아세틸 클로라이드(66.0 mL, 0.930 mol)를 적가하여 처리하고, 냉조 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 실온으로 데우고, 얼음-물 혼합물 속으로 부었다. 유기상을 분리하고, 간수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 황색 오일로 얻고, 이를1H NMR 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다.
실시예 14
4'-플루오로-2'-히드록시아세토페논의 제조
m-플루오로페닐 아세테이트(123 g, 0.798 mol)를 냉조로 냉각시키고, 부분별로 염화알루미늄(150 g, 1.12 mol)으로 처리하고, 190℃에서 1 시간 동안 교반하고, 냉각시켜 고체를 얻었다. 얼음, 물 및 염산의 혼합물 및 염화메틸렌을 상기 고체에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수분 동안 교반하고, 상을 분리하였다. 유기상을 물, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 간수로 순서대로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 표제 화합물(99.0 g)을 얻고, 이를1H NMR 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다.
실시예 15
4'-플루오로-2'-히드록시아세토페논,옥심의 제조
메탄올 중 4'-플루오로-2'-히드록시아세토페논(99.0 g, 0.640 mol), 히드록실아민 히드로클로라이드(89.0 g, 1.28 mol), 및 나트륨 아세테이트(79.0 g, 0.960 mol)의 혼합물을 1 시간 동안 환류시키고 얼음-물 혼합물 속으로 부었다. 생성된 수성 혼합물을 여과하여 고체를 얻었다. 이 고체를 염화메틸렌에 용해시키고, 생성된 유기 용액을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하고, 헥산으로 희석하고, 여과하여 표제 화합물을 고체(55.0 g, mp 112-114 ℃)로 얻고, 이를1H NMR 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다.
실시예 16
6-플루오로-3-메틸-1,2-벤즈이속사졸의 제조
테트라히드로푸란 중 4'-플루오로-2'-히드록시아세토페논,옥심 (47.0 g, 0.278 mol)의 혼합물을 환류하기까지 가열하고, 테트라히드로푸란 중 1,1'-카르보닐디이미다졸(55.0 g, 0.340 mol) 및 트리에틸아민(39.0 g, 0.390 mol)의 용액으로 처리하고, 1 시간 동안 환류하고, 냉각시키고, 진공 하에 농축하고, 얼음-물 혼합물에 부었다. 생성된 수성 혼합물을 에테르로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 포화 염화암모늄 용액 및 간수로 순서대로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 오일을 얻었다. 실리카 겔 및 염화메틸렌/헥산 용액(1:1)을 이용한 상기 오일의 컬럼 크로마토그래피를 통해 표제 화합물을 황색 오일로 얻고, 이를1H NMR 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다.
실시예 17
5-아미노-6-플루오로-3-메틸-1,2-벤즈이속사졸 및 5-아미노-4-클로로-6-플루오로-3-메틸-1,2-벤즈이속사졸의 제조
6-플루오로-3-메틸-5-니트로-1,2-벤즈이속사졸(3.00 g, 0.0153 mol) 및 아세트산(85.0 mL)의 혼합물을 40℃로 가열하고, 염화주석(II) 이수화물(9.70 g, 0.0430 mol) 및 농축 염산(45.0 mL)의 용액으로 처리하고, 90 분 동안 환류시키고,진공 하에 농축하고, 2N의 수산화나트륨 용액으로 중화하고 여과하여 고체를 얻었다. 실리카 겔 및 염화메틸렌을 이용한 상기 고체의 컬럼 크로마토그래피를 통해 표제 화합물을 고체로 얻고 이를 NMR 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다.
거의 동일한 방법을 이용하여 하기 화합물들을 얻었다:
실시예 18
5-니트로-1,2-벤즈이속사졸-3-올의 제조
1,2-벤즈이속사졸-3-올(19.7 g, 0.146 mol)을 부분별로 농축 황산에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 70% 질산(11.3 mL)을 적가하여 처리하고, 90 분 동안 교반하고, 얼음 위에 부었다. 생성된 수성 혼합물을 여과하여 매끄러운 페이스트를 얻었다. 상기 페이스트를 메탄올/물 혼합물로부터 재결정화하여 표제 화합물을 고체로 얻고, 이를1H NMR 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다.
거의 동일한 방법을 이용하여 하기 화합물들을 얻었다:
실시예 19
메틸 [(5-니트로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)옥시] 아세테이트의 제조
N,N-디메틸포름아미드 중 5-니트로-1,2-벤즈이속사졸-3-올(3.90 g, 0.0220 mol) 및 탄산칼륨(4.17 g, 0.0300 mol)의 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 메틸 브로모아세테이트(3.96 g, 0.0260 mol)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하고, 산성 얼음-물 혼합물 속으로 부었다. 생성된 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 물 및 간수로 순서대로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 황색 오일을 얻었다. 실리카 겔 및 (1:1) 내지 (4:1)의 염화메틸렌/헥산 그래디언트를 이용한 컬럼 크로마토그래피를 통해 표제 화합물을 백색 고체(2.80 g, mp 72-73.5 ℃)로 얻고, 이를 NMR 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다.
거의 동일한 방법을 이용하여 하기 화합물들을 얻었다:
실시예 20
3-클로로-5-니트로-1,2-벤즈이속사졸의 제조
5-니트로-1,2-벤즈이속사졸-3-올(4.00 g, 0.0220 mol) 및 옥시염화인(40.0 mL, 65.8 g, 0.429 mol)의 혼합물을 유리 봄에 넣고, 150-155 ℃에서 2 시간 동안 가열하고, 밤새 냉각시키고, 진공 하에 농축하고, 염화메틸렌으로 희석하고, 탄산수소나트륨 용액으로 약 pH 8까지 가져왔다. 상을 분리하였다. 유기상을 물 및 간수로 순서대로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 실리카 겔 및 염화메틸렌/헥산 용액(1:1)을 이용한 상기 잔류물의 컬럼 크로마토그래피를 통해 표제 화합물을 호박색(amber) 오일로 얻고, 이를 NMR 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다.
실시예 21
2-클로로-2'-메톡시-5-니트로벤조페논의 제조
디에틸에테르 중 2-브로모아니솔(27.9 g, 145 mmol)의 용액을 -70℃로 냉각시키고, 부틸리튬(64.0 mL, 160 mmol)으로 처리하고, -70℃에서 1 시간 동안 교반하고, 테트라히드로푸란 중 염화아연의 0.5 M 용액(320 mL, 160 mmol)으로 처리하고, -70℃에서 1 시간 동안 교반하고, 약 0℃로 데우고, 진공 하에 농축하여 황녹색 오일을 얻었다. 테트라히드로푸란 중 상기 오일의 용액을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(5.00 g, 4.35 mmol) 및 테트라히드로푸란 중 2-클로로-5-니트로벤조일 클로라이드(35.0 g, 159 mmol)의 용액으로 순서대로 처리하고, 3 일 동안 교반하고, 10% 염산 속에 부었다. 생성된 수성 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 물 및 간수로 순서대로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 반고체를 얻었다. 상기 고체를 디에틸 에테르로 트리추레이트(triturate)하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻고, 이를 NMR 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다.
거의 동일한 방법을 이용하여 하기 화합물들을 얻었다:
실시예 22
2-클로로-2'-메톡시-5-니트로벤즈히드롤의 제조
에테르 중 2-브로모아니솔(50.0 g, 0.267 mol)의 용액을 에테르 중 마그네슘 (7.10 g, 0.293 mol)의 혼합물에 나누어 첨가하였다. 첨가가 끝난 후에, 1 시간 동안 반응 혼합물을 환류하면서 가열하고, 에테르로 희석하고, 0℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 중 2-클로로-5-니트로벤즈알데히드(39.0 g, 0.210 mol)의 용액으로 처리하고, 실온으로 데우고, 얼음-물 혼합물로 희석하였다. 상기 수성 혼합물을 염산(pH 2 - pH 3)으로 산성화시킨 후에, 유기상을 분리하고 수성상을 에테르로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 10% 탄산수소나트륨 용액 및 간수로 순서대로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 갈색 검(gum)으로 얻었다.
거의 동일한 방법을 이용하여 하기 화합물들을 얻었다:
실시예 23
2-클로로-2'-메톡시-5-니트로벤조페논의 제조
반응 혼합물 온도를 25℃ 내지 35℃로 유지하면서 물/아세트산 용액(1:4) 중 산화크롬(VI)(91.0 g, 0.919 mol)의 용액을 2-클로로-2'-메톡시-5-니트로벤즈히드롤(64.2 g, 0.219 mol)에 나누어 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 25℃ 내지 35℃에서 1 시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 물로 희석하고, 진공 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 이 잔류물을 물로 희석하고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 실리카 겔(10 g)과 혼합하고,여과하였다. 메탄올/물 용액 중 상기 오일의 용액을 차콜(charcoal)로 탈색시키고 진공 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 실리카 겔 및 염화메틸렌/헥산 용액을 이용한 상기 잔류물의 컬럼 크로마토그래피를 통해 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다.
거의 동일한 방법을 이용하여 하기 화합물들을 얻었다:
실시예 24
2-클로로-4-플루오로-5-니트로벤조일 클로라이드의 제조
1,2-디클로로에탄 중 2-클로로-4-플루오로-5-니트로벤조산(50.0 g, 0.228 mol) 및 N,N-디메틸포름아미드(5 방울)의 혼합물을 염화옥살릴(30.8 mL, 0.353 mol)을 적가하여 처리하고, 3 시간 동안 환류시키고, 냉각시키고, 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 오렌지색 고체로 얻고, 이를 NMR 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다.
실시예 25
2'-클로로-4'-플루오로-5'-니트로아세토페논의 제조
테트라히드로푸란 중 염화메틸아연의 2 M 용액(5.00 mL, 10.1 mmol)을 테트라히드로푸란 중 2-클로로-4-플루오로-5-니트로벤조일 클로라이드 (2.00 g, 8.40 mmol)의 용액을 적가하여 처리하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.400 g, 0.350 mmol)으로 처리하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 3 N 염산 속에 부었다. 생성된 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 물 및 포화 탄산수소나트륨 용액으로 순서대로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 검은 액체를 얻었다. 실리카 겔 및 헥산 중 염화메틸렌의 용액(6:4)을 이용한 상기 액체의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 표제 화합물을 회백색 고체(mp 66-68 ℃)로 얻고, 이를 NMR 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다.
실시예 26
6-아미노-3-메틸-5-니트로-1,2-벤즈이소티아졸의 제조
2'-클로로-4'-플루오로-58-니트로아세토페논(12.0 g, 0.0552 mol), 황(1.77 g, 0.0552 mol), 30% 수산화암모늄 용액 (100 mL, 0.856 mol) 및 메탄올의 혼합물을 스틸 봄에 넣고, 85℃에서 밤새 가열하고, 냉각시키고, 추가의 황(0.270 g) 및 30% 수산화암모늄 용액(50 mL)으로 처리하고, 85℃에서 밤새 가열하고, 냉각시키고, 여과하여 고체를 제거하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 물 및 간수로 순서대로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 고체를 얻었다. 실리카 겔 및 염화메틸렌 중 0%, 1% 및 2% 디에틸 에테르 용액을 이용한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 표제 화합물을 오렌지색 고체(4.19 g, mp 189-191 ℃)로 얻고, 이를 NMR 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다.
거의 동일한 방법을 이용하여 하기 화합물들을 얻었다:
실시예 27
6-클로로-3-메틸-5-니트로-1,2-벤즈이소티아졸의 제조
아세토니트릴 중 t-부틸 아질산염(3.30 mL, 0.0278 mol) 및 염화구리(II) (2.98 g, 0.0222 mol)의 혼합물을 65℃로 가열하고, 6-아미노-3-메틸-5-니트로-1,2-벤즈이소티아졸(3.88 g, 0.0185 mol)로 나누어 처리하고, 65℃에서 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 20% 염산 속에 부었다. 생성된 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 20% 염산으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 고체를 얻었다. 실리카 겔 및 염화메틸렌/헥산 용액(1:1 및 3:1)을 이용한 상기 고체의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 표제 화합물을 연황색 고체(2.54 g, mp 156-158 ℃)로 얻고, 이를 NMR 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다.
거의 동일한 방법을 이용하여 하기 화합물들을 얻었다:
실시예 28
6-플루오로-3-메틸-5-니트로-1,2-벤즈이소티아졸의 제조
아세토니트릴 중 6-클로로-3-메틸-5-니트로-1,2-벤즈이소티아졸(2.25 g, 9.80 mmol), 플루오르화칼륨(2.85 g, 49.0 mmol), 및 18-크라운-6(1.50 g, 5.70 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 29 일 동안 가열하고, 여과하여 고체를 제거하고, 진공 하에서 부분적으로 농축하여 고체를 얻었다. 이 고체를 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 간수로 순서대로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 검은 갈색의 고체를 얻었다. 실리카 겔 및 헥산 중 10% 내지 50%의 에틸 아세테이트 그래디언트를 이용한 상기 고체의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 두 성분을 함유하는 황색 고체를 얻었다. 실리카 겔 및 헥산 중 50% 내지 70% 염화메틸렌 그래디언트을 이용한 상기 황색 고체의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 표제 화합물을 연황색 고체(0.870 g, mp 118-119 ℃)로 얻고, 이를 NMR 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다.
거의 동일한 방법을 이용하여 하기 화합물들을 얻었다:
실시예 29
2,2'-디티오비스[5-니트로벤조산]의 제조
에탄올 중 2-클로로-5-니트로벤조산(100 g, 0.496 mol)의 혼합물을 칼륨 t-부톡사이드(55.5 g, 0.495 mol)로 나누어 처리하고, 추가의 에탄올로 희석하고, 환류까지 가열하고, 황화나트륨 구수화물(60.0 g, 0.249 mol), 황(8.80 g, 0.274 mol) 및 물로부터 제조된 제조된 용액으로 나누어 처리하고, 2 시간 동안 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 농축 염산으로 처리하였다. 생성된 산성 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 여과하여 고체를 얻었다. 이 고체를 물로 세척하고 공기 건조시켜 표제 화합물을 황색 분말로 얻고, 이를 NMR 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다.
실시예 30
5-니트로-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온의 제조
염화메틸렌 중 2,2'-디티오비스[5-니트로벤조산](44.6 g, 0.113 mol) 및 염화티오닐(49.0 mL, 0.670 mol)의 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드(0.800 mL)로 처리하고, 밤새 환류시키고, 진공 하에 농축하고, 1,2-디클로로에탄으로 희석하였다. 생성된 유기 용액을 브롬(22.5 mL, 0.436 mol)으로 처리하고, 실온에서 20 분 동안 교반하고, 3.5 시간 동안 환류시키고, 진공 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 1,2-디클로로에탄 중 잔류물의 용액을 냉수조로 냉각시키고, 농축 암모니아(112 mL)로 15 분에 걸쳐 처리하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 냉수조로 냉각시키고, 농축 염산으로 처리하였다. 생성된 수성 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 여과하여 고체를 얻었다. 이 고체를 물로 세척하고 공기 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로 얻고, 이를 NMR 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다.
실시예 31
3-클로로-5-니트로-1,2-벤즈이소티아졸의 제조
5-니트로-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온(10.0 g, 0.0510 mol), 옥시염화인 (40.0 mL. 0.429 mol) 및 트리부틸아민(12.0 mL, 0.050 mol)의 혼합물을 103-115 ℃에서 6 시간 동안 가열하고, 실온에서 밤새 교반하고, 얼음-물 혼합물 속에 부었다. 생성된 수성 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 및 포화 탄산수소나트륨 용액으로 순서대로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 검(gum)을 얻었다. 실리카 겔 및 염화메틸렌을 이용한 상기 검의 컬럼 크로마토그래피를 통해 표제 화합물을 오렌지-황색 고체로 얻고, 이를 NMR 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다.
실시예 32
에틸 α-시아노-5-니트로-1,2-벤즈이소티아졸-3-아세테이트의 제조
나트륨 에톡사이드 용액(에탄올 및 나트륨(1.00 g, 0.0430 mol))으로부터 전에 제조한 것)을 얼음-아세톤 배스로 냉각시키고, 에틸 시아노아세테이트(4.51 g, 0.0398 mol)로 나누어 처리하고, 실온에서 30 분 동안 교반하고, 3-클로로-5-니트로-1,2-벤즈이소티아졸(4.27 g, 0.0199 mol)로 나누어 처리하고, 실온에서 밤새 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 10% 염산(15.0 mL)을 적가하여 처리하였다. 생성된 수성 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 여과하여 고체를 얻었다. 이 고체를 에탄올로 세척하고 공기 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로 얻고, 이를 NMR 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다.
실시예 33
에틸 5-니트로-1,2-벤즈이소티아졸-3-아세테이트의 제조
에틸 α-시아노-5-니트로-1,2-벤즈이소티아졸-3-아세테이트(6.67 g, 0.0229 mol)을 에탄올 중 염화아세틸(67.0 mL)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시키고, 냉각시키고, 여과하여 고체를 제거하였다. 생성된 여과액을 진공 하에 농축하여 갈색 반고체를 얻었다. 디에틸 에테르 중 상기 반고체의 혼합물을 2 시간 동안 교반하고 여과하여 고체를 얻었다. 이 고체를 디에틸 에테르로 세척하고 공기 건조하여 표제 화합물을 황색 결정(1.04 g, mp 91-92 ℃)으로 얻었다.
실시예 34
5-니트로-1,2-벤즈이소티아졸-3-아세토니트릴의 제조
에틸 5-니트로-1,2-벤즈이소티아졸-3-아세테이트(5.00 g, 17.2 mmol), 물 (1.00 mL), 및 메틸 술폭사이드(35.0 mL)의 혼합물을 107℃에서 24 시간 동안 교반하고, 실온에서 2 일 동안 교반하고, 얼음-물 혼합물 속에 부었다. 생성된 수성 혼합물을 2 시간 동안 교반하고 여과하여 고체를 얻었다. 이 고체를 물로 세척하고 공기 건조하여 표제 화합물을 황갈색 고체로 얻었다.
실시예 35
α,α-디메틸-5-니트로-1,2-벤즈이소티아졸-3-아세토니트릴의 제조
N,N-디메틸포름아미드 중 5-니트로-1,2-벤즈이소티아졸-3-아세토니트릴 (1.29 g, 5.89 mmol)의 혼합물을 -9℃로 냉각시키고, 수소화나트륨(오일 중 60% 분산 1.00 g)으로 처리하고, -3℃에서 20 분 동안 교반하고, 요오도메탄(5.00 mL)으로 처리하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 얼음 위에 부었다. 생성된 수성 혼합물을 10% 염산으로 처리하고 염화메틸렌으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 물로 순서대로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 고체를 얻었다. 실리카 겔 및 염화메틸렌을 이용한 컬럼 크로마토그래피를 통해 표제 화합물을 황색 고체로 얻고, 이를 NMR 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다.
실시예 36
에틸 α,α-디메틸-5-니트로-1,2-벤즈이소티아졸-3-아세테이트의 제조
α,α-디메틸-5-니트로-1,2-벤즈이소티아졸-3-아세토니트릴(0.913 g, 3.69 mmol), 물(0.450 mL), 농축 황산(4.55 mL) 및 에탄올(9.10 mL)의 혼합물을 1 시간 동안 환류시키고, 냉각시키고, 얼음 위에 부었다. 생성된 수성 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 중화하고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 고체를 얻었다. 실리카 겔 및 염화메틸렌을 이용한 상기 고체의 컬럼 크로마토그래피를 통해 표제 화합물을 연황색 결정으로 얻었다.
실시예 37
5-아미노-3-클로로-1,2-벤즈이소티아졸의 제조
톨루엔 중 3-클로로-5-니트로-1,2-벤즈이소티아졸(2.00 g)의 용액을 철 분말(8.40 g, 325 메쉬) 및 농축 염산(8 방울)으로 처리하고, 환류까지 가열하고, 물 (8.00 mL)을 적가하여 처리하고, 35 분 동안 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 규조토를 통해 여과하였다. 생성된 여과액을 진공 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 실리카 겔 및 에틸 아세테이트/헥산 용액(1:1)을 이용한 상기 잔류물의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 표제 화합물을 얻었다.
실시예 38
[(5-니트로-1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-옥시]아세토니트릴의 제조
N,N-디메틸포름아미드 중 5-니트로-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온(17.5 g, 89.2 mmol)의 혼합물을 탄산칼륨(18.5 g, 134 mmol)으로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 브로모아세토니트릴(16.0 g, 133 mmol)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하고, 얼음 위에 부었다. 생성된 수성 혼합물을 염산으로 pH 3까지 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 및 간수로 순서대로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고,진공 하에 농축하여 고체를 얻었다. 실리카 겔 및 염화메틸렌을 이용한 컬럼 크로마토그래피를 통해 표제 화합물을 황색 고체(15.0 g, mp 123-124.5 ℃)로 얻었다.
거의 동일한 방법을 이용하여 하기 화합물들을 얻었다:
실시예 39
3-클로로-5-니트로-1,2-벤즈이소티아졸의 제조
아세트산 중 5-니트로-1,2-벤즈이소티아졸(271 g, 1.50 mol)의 분산액을 80℃까지 가열하여 용액을 형성하였다. 열원을 제거하고, 염소 가스를 혼합물의 포화가 일어날 때까지 6 시간에 걸쳐 70-80 ℃에서 연속적으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고 밤새 교반하였다. 여과하여 표제 화합물을 황색 결정의 고체(237 g, 73.6%)로 얻고, 이를 NMR 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다.
실시예 40
2'-클로로-2-메틸-2-카르보에톡시 프로피오페논의 제조
2-클로로벤조일 클로라이드(52.2 g, 0.298 mol), 에틸 2-브로모이소부티레이트(58.2 g, 0.298 mol) 및 에테르의 혼합물을 아연 호일(foil)(19.5 g, 0.298 mol)나누어 첨가하고 생성된 혼합물을 환류 하에 3 시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 차고 희석된 황산 속에 붓고, 유기층을 포화 중탄산나트륨 및 간수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하여 황색 오일을 얻었다. 이 오일을 실리카 겔 및 헥산:에틸 아세테이트 상에서 크로마토그래프 하여 표제 화합물을 무색 오일(41.8 g, 55.1%)로 얻었다.
실시예 41
2'-클로로-5'-니트로-2-메틸-2-카르보에톡시프로피오페논의 제조
5℃의 농축 황산(15.0 mL)에 2'-클로로-2-메틸-2-카르보에톡시프로피오페논 (4.00 g, 0.01570 mol)을 첨가한 후, 농축 질산(90%, 0.740 ml, 0.0204 mol)을 적가하였다. 5분 동안 교반한 후에, 상기 혼합물을 얼음 위에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 및 간수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 황색 오일 (3.90 g, 83.0%)로 얻고, 이를 NMR 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다.
실시예 42
1-벤조티오펜-2,3-디온의 제조
에테르 중 티오페놀(100 g, 0.907 mol)의 용액에 에테르 중 염화옥살릴(175 g, 1.38 mol)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 2 시간 동안 환류 하에 교반하고 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 염화메틸렌에 용해시키고 0 ℃로 냉각시켰다. 염화알루미늄(145 g, 1.09 mol)을 온도가 25℃를 넘지 않도록 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 환류 하에 교반하고, 실온까지 냉각시키고, 교반하면서 얼음물 속에 부었다. 유기층을 포화 중탄산나트륨, 물 및 간수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하여 오렌지색 고체를 얻고, 염화메틸렌:헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물(102 g, 69.0%)을 얻고, 이를 NMR 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다.
실시예 43
1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복사미드의 제조
5-10 ℃에서 수산화암모늄(1.78 ℓ)에 1-벤조티오펜-2,3-디온(87.0 g, 0.530 mol)을 첨가한 후, 과산화수소(30% 수성, 178 ml)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 여과하여 황색 고체를 얻고, 이를 건조시킨 후(77.0 g, 81.7%), 표제 화합물을 NMR 및 IR 스펙트럼 분석에 의하여 확인하였다.
실시예 44
3-시아노-5-니트로-1,2-벤즈이소티아졸의 제조
0-5 ℃의 농축 황산 중 1,2-벤즈이소티아졸-3-카르복사미드(12.0 g, 0.0674 mol)의 용액에 온도가 10℃를 넘지 않도록 질산(90%, 4.12 ml)을 적가하여 처리하고, 5 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 격렬하게 교반하면서 얼음 물 속에 부었다. 생성된 현탁액을 여과하여 고체를 얻었다. 이 고체를 건조시키고 아세토니트릴로부터 재결정화하여 백색 고체(10.0 g)를 얻고, 이를 옥시염화인(60.0 ml)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 90-100 ℃에서 90분 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 교반하면서 천천히 얼음물에 붓고, 여과하여 고체를 얻었다. 염화메틸렌:헥산으로부터 이 고체를 재결정화하여 표제 화합물을 오렌지색 고체(8.00 g, 87.9%, mp 168-170 ℃)로 얻고, 이를 NMR 및 IR 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다.
실시예 45
2,4-디플루오로-5-니트로벤조일 클로라이드의 제조
염화옥살릴(94.0 g, 0.739 mol)을 2,4-디플루오로-5-니트로벤조산(100.0 g, 0.492 mol), 염화메틸렌 및 N,N-디메틸포름아미드(0.600 ml)의 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 3.25 시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키고, 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 갈색 오일(111 g, 95.2%)로 얻었다.
실시예 46
3-(6-메톡시-m-톨릴)-6-아미노-5-니트로-1,2-벤즈이소티아졸의 제조
냉조에서 수산화암모늄(330 ml)을 2',4'-디플루오로-2-메톡시-5-메틸-5'-니트로벤조페논(60.0 g, 0.186 mol), 황(6.25 g, 0.195 mol) 및 N,N-디메틸포름아미드의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 35 ℃까지 데우고, 2 시간에 걸쳐 81 ℃까지 점차적으로 가열하고, 실온까지 냉각시키고, 물 속에 부었다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트 및 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 얻고, 이를 NMR 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다.
실시예 47
3-(6-메톡시-m-톨릴)-6-클로로-5-니트로-1,2-벤즈이소티아졸의 제조
t-부틸 아질산염(5.90 g, 0.0571 mol), 염화구리(6.20 g, 0.0457 mol) 및 아세토니트릴의 혼합물을 65-75 ℃까지 가열하고, 10분에 걸쳐 3-(6-메톡시-m-톨릴)-6-아미노-5-니트로-1,2-벤즈이소티아졸(12.0 g, 0.0381 mol)로 처리하고, t-부틸 아질산염(1.50 ml) 및 염화구리(1.00 g)로 처리하고, 67-75 ℃에서 40분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 10% 염산으로 세척하고 여과하였다. 여과액을 물로 세척하고 진공 하에 농축하여 표제 화합물을 고체(10.6 g, 83.1%)로 얻고, 이를 NMR 및 IR 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다.
실시예 48
3-(6-메톡시-m-톨릴)-6-플루오로-5-니트로-1,2-벤즈이소티아졸의 제조
3-(6-메톡시-m-톨릴)-6-클로로-5-니트로-1,2-벤즈이소티아졸(7.30 g, 0.0218 mol), 플루오르화칼륨(6.33 g, 0.109 mol), 18-크라운-6(2.31 g, 0.0872 mol) 및 술폴란의 혼합물을 154 ℃에서 19 시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키고, 얼음물 속에 부었다. 생성된 고체를 여과하고 실리카 겔 및 염화메틸렌 상에서 크로마토그래프하여 고체를 얻고, 아세토니트릴로부터 재결정화하여 황갈색 고체(2.09 g, 29.9%)로 얻고, 이를 NMR 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다.
실시예 49
5-아미노-4-브로모-6-플루오로-3-메틸-1,2-벤즈이소티아졸의 제조
1,2-디클로로에탄 중 5-아미노-6-플루오로-3-메틸-1,2-벤즈이소티아졸(0.600 g, 0.00329 mol)의 용액에 N-브로모숙신이미드(0.586 g, 0.00329 mol)를 첨가한 후, 1,1'-아조비스(시클로헥산카르보니트릴)(0.0200 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 70 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 추가의 N-브로모숙신이미드(0.240 g, 0.00135 mol)를 첨가하고, 혼합물을 70 ℃에서 40분 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과하고 진공 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 이 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하여 표제 화합물(0.870 g, 100%)을 얻고, 이를 NMR 스펙트럼 분석에 의해 확인하였다.

Claims (13)

  1. (a) 산 또는 염기의 존재 하에서, 하기 화학식 II의 2-(N,N-이치환)아미노-4-(과플루오로알킬)-1,3-옥사진-6-온 화합물을 하기 화학식 III의 아민 화합물과 반응시켜 Z가 수소인 하기 화학식 I의 6-(과플루오로알킬)우라실 화합물을 형성하는 단계; 및
    (b) 임의적으로, Z가 수소인 화학식 I의 화합물을 알킬화하여 Z가 C1-C6알킬인 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계
    를 포함하는, 화학식 I의 6-(과플루오로알킬)우라실 화합물의 제조 방법:
    <화학식 I>
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    QNH2
    상기 식에서,
    n은 정수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    Z는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    Q는 C1-C6알킬기 또는 임의적으로 치환된 페닐, 벤질, 헤테로아릴 또는 메틸렌헤테로아릴기이고;
    Z1및 Z2는 각각 독립적으로 C1-C8알킬이거나 또는 이들이 부착되는 원자와 함께 Z1Z2가 -(CH2)2O(CH2)2- 또는 -(CH2)m-(m은 3, 4, 5 또는 6이다)로 나타내어지는 4원 내지 7원 고리를 형성할 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서, 단계 (a)의 반응이 산의 존재 하에서 일어나는 것인 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 산이 C1-C6알카노산, 염산, 황산 및 인산으로 이루어지는 군으로부터 선택된 것인 방법.
  4. 제 2 항에 있어서, 산이 아세트산 및 프로피온산으로 이루어지는 군으로부터 선택된 것인 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 염기가 트리(C1-C6알킬)아민, 헤테로시클릭 삼차 아민 및 알칼리 금속 C1-C6알콕사이드로 이루어지는 군으로부터 선택된 것인 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 염기가 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 및 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔으로 이루어지는 군으로부터 선택된 것인 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 2-(N,N-이치환)아미노-4-(과플루오로알킬)-1,3-옥사진-6-온 화합물을 용매의 존재 하에서 아민 화합물과 반응시키는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 용매가 카르복실산 아미드, 디알킬 술폭사이드, 방향족 탄화수소, 할로겐화 방향족 탄화수소, 지방족 탄화수소, 할로겐화 지방족 탄화수소, 알카노산, 케톤, 에테르, 니트릴, 물 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된 것인 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 2-(N,N-이치환)아미노-4-(과플루오로알킬)-1,3-옥사진-6-온 화합물을 약 20℃ 내지 150℃의 온도에서 아민 화합물과 반응시키는 방법.
  10. 제 1 항에 있어서, 단계 (b)가, 염기의 존재 하에서, Z가 수소인 화학식 I의 화합물을 하기 화학식 IV의 알킬 할라이드 또는 하기 화학식 V의 디알킬술페이트에스테르와 반응시키는 단계를 포함하는 것인 방법:
    <화학식 IV>
    XZ
    <화학식 V>
    상기 식에서,
    X는 염소, 브롬 또는 요오드이고, Z는 C1-C6알킬이다.
  11. 제 1 항에 있어서,
    n이 1이고;
    Z가 수소 또는 C1-C4알킬이고;
    Q가이고;
    G가 CH2또는 결합이고;
    G1이 CX5또는 N이고;
    G2가 CX4또는 N이고;
    X1이 수소, 할로겐 또는 임의적으로 하나의 에폭시기로 치환된 C1-C6알킬이고;
    X2가 수소, 할로겐, NRR1, CO2R2, C(O)R3, OR4, SO2R5, SO2NR6R7, C(R8)(OR9)2, C(R10)=NOR11, C(R12)=C(R13)-C(OR14)=NOR15, CH2O-NCO2R16, 임의적으로 하나의 C1-C6알콕시기 또는 하나 또는 두개의 C1-C4알킬기로 치환된 1,3-디옥솔란, 임의적으로 하나의 C1-C6알콕시기 또는 하나 또는 두 개의 C1-C4알킬기로 치환된 1,3-디옥솔리논, 또는 임의적으로 하나의 CO2R2기 및 하나의 할로겐 원자로 치환된 C1-C4알킬이고;
    X3이 수소, 할로겐, C1-C4할로알킬, CO2R17, 시아노, C1-C4할로알콕시, OR18또는 C1-C4알킬이거나, 또는
    X1및 X2가 이들이 부착되는 원자와 함께 X1X2또는 X2X1이 -OC(R20)(R21)O-, -CHS2(O)pN(R22)-, -SC(R23)=N-, -CH=CH-CH(R11)O-, -OC(O)N-, -SC(R24)=N-, -ON(R25)C(O)-, -OC(CO2R26)=C(R27)-, -NC(R28)=C(SR29)-, -CH=C(CO2R30)O-, -CH2CH(R31)O- 또는 -OC(R32)(R33)C(O)-로 나타내어지는 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있거나, 또는
    X2및 X3이 이들이 부착되는 원자와 함께 X2X3또는 X3X2가 -NC(R34)=NC(S)-, -N(R35)N=C(R36)-, -N(R37)C(R38)=N-, -N(R38)C(O)CH2O-, -N(R39)C(O)CH=CH-, -S-N=C(R40)-, -O-N=C(R41)-, -N=N-N(R42)-, -C(R43)(R44)C(O)N(R45)- 또는 -N(R46)C(O)C(R47)(R48)-로 나타내어지는 5원 또는 6원 고리를 형성할 수 있고;
    X4가 수소, 할로겐 또는 OR19이고;
    X5가 수소 또는 할로겐이고;
    R, R56, R64, R69, R70, R77및 R91이 각각 독립적으로 수소, SO2R49, C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬, C3-C6알케닐, C3-C6알키닐, 페닐 또는 벤질이고;
    R1이 수소, SO2R50, C(O)R51, 아미노 또는 임의적으로 CO2R52또는 C(O)R53으로 치환된 C1-C4알킬이고;
    R2, R16, R17, R26, R30, R68, R75, R76, R82및 R88이 각각 독립적으로 수소, C1-C8할로알킬, C3-C8알케닐, C3-C6알키닐, 페닐, 벤질, 푸르푸릴, 피리딜, 티에닐, 임의적으로 CO2R54, 모르폴린 또는 C(O)R55로 치환된 C1-C8알킬, 또는 알칼리 금속, 알칼리토 금속, 암모늄 또는 유기 암모늄 양이온이고;
    R3, R66, R67, R81, R85및 R89가 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C3-C6알케닐, C3-C6알키닐, NR56R57, 페닐 또는 벤질이고;
    R4, R18, R19및 R65가 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C3-C6알케닐, C3-C6알키닐, C1-C4할로알킬, C(O)R58, C(S)R59또는 벤질이고;
    R5및 R72가 각각 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, NR60R61, 이미다졸 또는 인다졸이고;
    R6, R11, R12, R14, R15, R20, R21, R22, R25, R28, R29, R31, R32, R33, R35, R45, R46, R63및 R80이 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이고;
    R7이 수소, C3-C6알케닐, C3-C6알키닐, 벤질, 또는 임의적으로 시아노 또는 C(O)R62로 치환된 C1-C4알킬이고;
    R8및 R27이 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시이고;
    R9및 R90이 각각 독립적으로 C1-C6알킬이고;
    R10이 수소, C1-C6알킬, 페닐 또는 벤질이고;
    R13, R24및 R36이 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 할로겐이고;
    R23이 수소 또는 NR63R64;
    R34가 수소, C1-C4알킬 또는 C1-C4할로알킬이고;
    R37이 수소, C1-C4알킬 또는 C2-C8알콕시알킬이고;
    R38및 R39가 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C3-C6알케닐 또는 C3-C6알키닐이고;
    R40, R41및 R42가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, OR65, C(O)R66, C(S)R67, CO2R68, C(=NOR69), C1-C8알킬, C3-C7시클로알킬, C2-C8알케닐 또는 C2-C8알키닐(여기서, 각 기는 1 내지 6 개의 할로겐 원자, 1 내지 3 개의 C1-Cl0알콕시기, 하나 또는 두개의 C1-C6할로알콕시기, 하나 또는 두개의 NR70R71기, 하나 또는 두개의 S(O)qR72기, 하나 또는 두개의 시아노기, 하나 또는 두개의 C3-C7시클로알킬기, 하나의 OSO2R73기, 하나 또는 두개의 C(O)R74기, 하나 또는 두개의 CO2R75기, 하나 또는 두개의 C(O)SR76기, 하나 또는 두개의 C(O)NR77R78기, 하나 내지 세개의 OR79기, 하나 또는 두개의 P(O)(OR80)2기, 임의적으로 하나 내지 세개의 C1-C4알킬기로 치환된 하나의 1,3-디옥솔란, 또는 임의적으로 하나 내지 세개의 C1-C4알킬기로 치환된 하나의 1,3-디옥산 중 임의의 조합으로 임의적으로 치환됨), 또는 페닐 또는 벤질(여기서, 페닐 또는 벤질은 하나 내지 세개의 할로겐 원자, 하나 내지 세개의 C1-C6알킬기, 하나 내지 세개의 C1-C6알콕시기, 하나의 C3-C7시클로알킬기, 하나의 C1-C4할로알킬기, 하나의 C1-C4알킬티오기, 하나의 시아노기, 하나의 니트로기, 하나의 C(O)R81기, 하나의 CO2R82기, 하나의 OR83기, 하나의 SR84기, 하나의 C1-C6알콕시메틸기, 하나의 히드록시메틸기, 하나의 C3-C8알케닐옥시메틸기, 또는 하나의 C1-C8할로알콕시메틸기 중 임의의 조합으로 임의적으로 치환됨)이고;
    R43, R44, R47및 R48이 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C3-C6알케닐, C3-C6알키닐 또는 C3-C7시클로알킬이거나, R43과 R44또는 R47과 R48이 이들이 부착되는 원자와 함께 C3-C7시클로알킬기를 형성할 수 있고;
    R49, R50및 R86이 각각 독립적으로 C1-C6알킬, NR93R94, C1-C4할로알킬, C3-C6알케닐, C3-C6알키닐 또는 벤질이고;
    R51, R52, R53, R54, R55, R57, R58, R59, R60, R61, R62, R71, R73, R74, R78, R87및 R92가 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, C1-C6할로알킬, C3-C6알케닐, C3-C6알키닐, 페닐 또는 벤질이고;
    R79, R83및 R84가 각각 독립적으로 수소, C(O)R85, SO2R86, C1-C6할로알킬, C2-C6알케닐, C5-C8시클로알케닐, C2-C6알키닐, 페닐, 벤질, 또는 C1-C10알킬 (C1-C10알킬은 하나의 히드록실, 벤질옥시, OC(O)R87, C1-C6알콕시, CO2R88, C(O)R89, C(OR90)2, C(0)NR91R92또는 시아노기로 임의적으로 치환됨)이고;
    R93및 R94가 각각 독립적으로 수소, C1-C4할로알킬, C2-C6알케닐, C3-C8시클로알킬, C1-C8알킬(여기서, C1-C8알킬은 하나 또는 두개의 C1-C4알콕시기 또는 하나의 시아노알킬기로 임의적으로 치환됨), 또는 벤질 또는 페닐(여기서, 벤질 또는 페닐은 하나 내지 세개의 할로겐 원자, 하나 내지 세개의 C1-C4알킬기, 하나 내지 세개의 C1-C4할로알킬기, 하나 내지 세개의 C1-C4알콕시기, 하나 내지 세개의 C1-C4할로알콕시기, 하나의 시아노기 또는 하나의 니트로기 중 임의의 조합으로 임의적으로 치환됨)이거나, R93및 R94가 이들이 부착되는 원자와 함께 5원 내지 12원의 헤테로시클릭 단일 또는 융합 이중 고리(이 헤테로시클릭 고리는 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록실, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시 및 C1-C4할로알킬술포닐기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의적으로 치환됨)를 형성하고;
    p 및 q가 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    Z1및 Z2가 각각 독립적으로 C1-C6알킬인 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    Z가 수소 또는 메틸이고;
    X1이 수소, 불소 또는 C1-C3알킬(C1-C3알킬은 하나의 에폭시기로 임의적으로 치환됨)이거나; 또는 X1과 X2가 이들이 부착되는 원자와 함께 X1X2또는 X2X1이 -OC(R20)(R21)O-, -CH2S(O)pN(R22)-, -SC(R23)=N-, -CH=CH-CH(R11)O-, -OC(O)N-, -SC(R24)=N-, -ON(R25)C(O)-, -OC(CO2R26)=CH-, -NC(R28)=C(SR29)-, -CH=C(CO2R30)O-, -CH2CH(R31)O- 또는 -OC(R32)(R33)C(O)-로 나타내어지는 5원 또는 6원 고리를 형성할수 있고;
    R, R64, R69및 R77이 각각 독립적으로 수소, SO2R49또는 C1-C4알킬이고;
    R2, R16, R17, R26, R30, R68, R75, R76, R82및 R88이 각각 독립적으로 수소, C3-C6알케닐 또는 C1-C4알킬(C3-C6알케닐 또는 C1-C4알킬은 CO2R54, 모르폴린 또는 C(O)R55로 임의적으로 치환됨)이고;
    R3, R66, R67, R85및 R89가 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬, 또는 NR56R57이고;
    R4, R18및 R19가 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C(O)R58, C3-C4알케닐 또는 C3-C4알키닐이고;
    R56이 SO2R49이고;
    R57이 수소 또는 C1-C4알킬이고;
    R5및 R72가 각각 독립적으로 NR60R61또는 인다졸이고;
    R6, R11, R12, R14, R15, R20, R21, R22, R25, R28, R29, R31, R32, R33, R35, R45, R46및 R80이 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
    R7이 C1-C4알킬(이것은 시아노 또는 C(O)R62로 임의적으로 치환됨)이고;
    R8이 수소 또는 C1-C4알콕시이고;
    R9및 R90이 각각 독립적으로 C1-C4알킬이고;
    R10이 수소 또는 C1-C3알킬이고;
    R13, R24및 R36이 각각 독립적으로 수소 또는 염소이고;
    R23이고 NR63R64이고;
    R34가 C1-C3할로알킬이고;
    R37이 C2-C4알콕시알킬이고;
    R38및 R39가 각각 독립적으로 C1-C3할로알킬, C1-C3알킬 또는 프로파르길이고;
    R40, R41및 R42가 각각 독립적으로 수소, C(O)R66, C(S)R67, CO2R68, C(=NOR69), C1-C3알킬(C1-C3알킬은 하나 또는 두개의 할로겐 원자, 하나 또는 두개의 C1-C3알콕시기, 하나 또는 두개의 C1-C3할로알콕시기, 하나의 SO2R72기, 하나 또는 두개의 시아노기, 하나의 C3-C5시클로알킬기, 하나의 OSO2R73기, 하나의 C(O)R74기, 하나의 CO2R75기, 하나의 C(O)SR76기, 하나의 C(0)NR77R78기, 하나 내지 두개의 OR79기, 하나의 P(O)(OR80)2기, 하나의 1,3-디옥솔란기 또는 하나의 1,3-디옥산기 중 임의의 조합으로 임의적으로 치환됨), 또는 페닐(페닐은 하나의 할로겐 원자, 하나 또는 두개의 메틸기, 하나의 메톡시기, 하나의 할로메틸기 또는 하나의 OR83기 중 임의의 조합으로 임의적으로 치환됨)이고;
    R43, R44, R47및 R48이 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이거나, 또는 R43과 R44또는 R47과 R48이 이들이 부착되는 원자와 함께 시클로프로필기를 형성할 수 있고;
    R49, R50및 R86이 각각 독립적으로 C1-C4알킬 또는 NR93R94이고;
    R51, R52R53, R54, R55, R58, R60, R61, R62, R73, R74, R78및 R87이 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C1-C4할로알킬이고;
    R79및 R83이 각각 독립적으로 수소, C(O)R85, SO2R86, C1-C4할로알킬, C3-C4알케닐 또는 C1-C3알킬(C1-C3알킬은 하나의 OC(O)R87, CO2R88, C(O)R89, C(OR90)2또는 시아노기로 치환됨)이고;
    R93및 R94가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C8알킬이고;
    p가 0, 1 또는 2이고;
    Z1및 Z2가 동일하게 메틸 또는 에틸을 나타내는 것인 방법.
  13. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 VI의 6-(트리플루오로메틸)우라실 화합물의 제조 방법:
    <화학식 VI>
    상기 식에서,
    Z는 수소 또는 메틸이고;
    X5는 수소 또는 할로겐이고;
    R40은 수소, C(O)R66, C(S)R67, CO2R68, C1-C3알킬(C1-C3알킬은 하나 또는 두개의 할로겐 원자, 하나 또는 두개의 C1-C3알콕시기, 하나 또는 두개의 C1-C3할로알콕시기, 하나의 SO2R72기, 하나 또는 두개의 시아노기, 하나의 C3-C5시클로알킬기, 하나의 OSO2R73기, 하나 또는 두개의 OR79기, 하나의 P(O)(OR80)2기, 하나의 1,3-디옥솔란기 또는 하나의 1,3-디옥산기 중 임의의 조합으로 임의적으로 치환됨), 또는 페닐(페닐은 하나의 할로겐 원자, 하나 또는 두개의 메틸기, 하나의 메톡시기, 하나의 할로메틸기 또는 하나의 OR83기 중 임의의 조합으로 임의적으로 치환됨)이고;
    R66, R67, R85및 R89는 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 NR56R57이고;
    R56은 SO2R49이고;
    R57은 수소 또는 C1-C4알킬이고;
    R49및 R86은 각각 독립적으로 C1-C4알킬 또는 NR93R94이고;
    R93및 R94는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C8알킬이고;
    R68및 R88은 각각 독립적으로 수소, C3-C6알케닐 또는 C1-C4알킬(C1-C4알킬은 CO2R54, 모르폴린 또는 C(O)R55로 임의적으로 치환됨)이고;
    R54, R55, R60, R61, R73및 R87은 각각 독립적으로 수소, C1-C4알킬 또는 C1-C4할로알킬이고;
    R72는 NR60R61또는 인다졸이고;
    R79및 R83은 각각 독립적으로 수소, C(O)R85, SO2R86, C1-C4할로알킬, C3-C4알케닐, 또는 C1-C3알킬(C1-C3알킬은 하나의 OC(O)R87, CO2R88, C(O)R89, C(OR90)2또는 시아노기로 치환됨)이고;
    R80은 수소 또는 메틸이고;
    R90은 C1-C4알킬이다.
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