JP4619542B2 - １，３−オキサジン−６−オン類およびウラシル類の製造のための方法および中間体 - Google Patents

１，３−オキサジン−６−オン類およびウラシル類の製造のための方法および中間体 Download PDF

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Description

【０００１】
発明の背景
6-(ペルフルオロアルキル)ウラシル化合物は除草剤として有用であり、その製造方法は当技術分野で公知である。6-(ペルフルオロアルキル)ウラシル化合物は、2-(N,N-二置換)アミノ-4-(ペルフルオロアルキル)-1,3-オキサジン-6-オン化合物をアミン化合物と反応させることによって製造可能である。
【０００２】
Bull. Soc. Chem. Belg., 101(4), 313-321頁(1992) は、2-(N,N-ジアルキル)アミノ-4-(トリフルオロメチル)-1,3-オキサジン-6-オン化合物が、3-アミノ-4,4,4-トリフルオロクロトン酸エチルをホスゲンイミニウムクロリド化合物と反応させることにより製造されることを開示している。しかし、この方法は、2-(N,N-二置換)アミノ-4-(ペルフルオロアルキル)-1,3-オキサジン-6-オン化合物の製造にとって完全に満足いくものであるというわけではない。なぜなら、必須成分であるホスゲンイミニウムクロリドは取り扱いが困難で、しかも比較的高価だからである。したがって当技術分野においてはホスゲンイミニウムクロリド化合物の使用を回避できる、2-(N,N-二置換)アミノ-4-(ペルフルオロアルキル)-1,3-オキサジン-6-オン化合物の改良された製造方法が必要とされている。
【０００３】
よって、本発明の課題は、2-(N,N-二置換)アミノ-4-(ペルフルオロアルキル)-1,3-オキサジン-6-オン化合物の改良された製造方法を提供することである。
【０００４】
また本発明の課題は、2-(N,N-二置換)アミノ-4-(ペルフルオロアルキル)-1,3-オキサジン-6-オン化合物の製造に有用な中間体を提供することである。
【０００５】
本発明のさらなる課題は、6-(ペルフルオロアルキル)ウラシル化合物の改良された製造方法を提供することである。
【０００６】
本発明の別の課題および利点は下記の説明および添付の図面から当業者には明らかであろう。
【０００７】
発明の概要
本発明は、構造式Ｉ
【化１５】
Figure 0004619542
〔式中、ZおよびZ1はそれぞれ独立にC1-C8アルキルであるか、またはZおよびZ1はそれらが結合している原子と一緒になって4〜7員環{ここでZZ1は、-(CH2)2O(CH2)2-または-(CH2)m-（式中、ｍは３、４、５または６の整数である）で表される}を形成しており、
ｎは１、２、３、４、５または６の整数である。〕
で表される2-(N,N-二置換)アミノ-4-(ペルフルオロアルキル)-1,3-オキサジン-6-オン化合物の新規製造方法であって、
(a) 構造式II
【化１６】
Figure 0004619542
（式中、ｎは前記のとおりであり、Z2はC1-C6アルキルまたはベンジルであり、ベンジルのフェニル環は任意の組合せの１〜３個のハロゲン、C1-C4アルキル基またはC1-C4ハロアルキル基で置換されていてもよい。）
で表されるβ-アミノ-β-(ペルフルオロアルキル)アクリレート化合物を、塩基および構造式III
【化１７】
Figure 0004619542
（式中、ZおよびZ1は前記のとおりである。）
で表される塩化カルバモイル化合物と反応させて構造式IV
【化１８】
Figure 0004619542
で表される尿素化合物を生成し、そして
(b) 式IVで表される尿素を五ハロゲン化リンまたはハロゲン化オキサリルと反応させること、
を含む方法を提供する。
【０００８】
本発明はさらに、構造式Ｖ
【化１９】
Figure 0004619542
（式中、ｎは１、２、３、４、５または６の整数であり、
Z3は水素またはC1-C6アルキルであり、そして
QはC1-C6アルキル基または置換されていてもよいフェニル基、ベンジル基、ヘテロアリール基もしくはメチレンヘテロアリール基である。）
で表される6-(ペルフルオロアルキル)ウラシル化合物の製造方法であって、
(a) 構造式IV
【化２０】
Figure 0004619542
〔式中、ZおよびZ1はそれぞれ独立にC1-C8アルキルであるか、またはZおよびZ1はそれらが結合している原子と一緒になって4〜7員環{ここでZZ1は、-(CH2)2O(CH2)2-または-(CH2)m-（式中、ｍは３、４、５または６の整数である）で表される}を形成しており、
Z2はC1-C6アルキルまたはベンジルであり、ベンジルのフェニル環は任意の組合せの１〜３個のハロゲン、C1-C4アルキル基またはC1-C4ハロアルキル基で置換されていてもよく、そして
ｎは前記のとおりである。〕
で表される尿素化合物を五ハロゲン化リンまたは塩化オキサリルと反応させて、構造式Ｉ
【化２１】
Figure 0004619542
で表される2-(N,N-二置換)アミノ-4-(ペルフルオロアルキル)-1,3-オキサジン-6-オン化合物を生成し、
(b) 2-(N,N-二置換)アミノ-4-(ペルフルオロアルキル)-1,3-オキサジン-6-オンを構造式VI
【化２２】
Figure 0004619542
（式中、Qは前記のとおりである。）
で表されるアミン化合物と酸または塩基の存在下で反応させて、式ＶにおいてZ3が水素である6-(ペルフルオロアルキル)ウラシル化合物を生成し、そして
(c)式ＶにおいてZ3が水素である化合物を、必要に応じてアルキル化すること、
を含む方法を提供する。
【０００９】
本発明はまた、構造式IV
【化２３】
Figure 0004619542
〔式中、ZおよびZ1はそれぞれ独立にC1-C8アルキルであるか、またはZおよびZ1はそれらが結合している原子と一緒になって4〜7員環{ここでZZ1は、-(CH2)2O(CH2)2-または-(CH2)m-（式中、ｍは３、４、５または６の整数である）で表される}を形成しており、
ｎは１、２、３、４、５または６の整数であり、そして
Z2はC1-C6アルキルまたはベンジルであり、ベンジルのフェニル環は任意の組合せの１〜３個のハロゲン、C1-C4アルキル基またはC1-C4ハロアルキル基で置換されていてもよい。〕
で表される新規尿素化合物にも関する。
【００１０】
詳細な説明
本発明の好ましい実施形態においては、式Ｉで表される2-(N,N-二置換)アミノ-4-(ペルフルオロアルキル)-1,3-オキサジン-6-オン化合物は、式IIで表されるβ-アミノ-β-(ペルフルオロアルキル)アクリレート化合物と塩基および式IIIで表される塩化カルバモイルとを、好ましくは約-20〜80℃、より好ましくは約０〜50℃の温度で第１の溶媒の存在下にて反応させて式IVで表される尿素化合物を生成し、そして式IVの尿素化合物と五ハロゲン化リンまたはハロゲン化オキサリルとを、好ましくは約０〜100℃、より好ましくは約20〜50℃の温度で必要に応じて第２の溶媒の存在下にて反応させることによって製造される。
【００１１】
本発明はまた、式IVで表される尿素化合物と五ハロゲン化リンまたは塩化オキサリルとを、好ましくは約０〜100℃、より好ましくは約20〜50℃の温度で必要に応じて第２の溶媒の存在下にて反応させることを含む、式Ｉで表される2-(N,N-二置換)アミノ-4-(ペルフルオロアルキル)-1,3-オキサジン-6-オン化合物の製造方法を提供する。
【００１２】
有利なことに、本発明は、ホスゲンイミニウムクロリド化合物の使用を回避できる、2-(N,N-二置換)アミノ-4-(ペルフルオロアルキル)-1,3-オキサジン-6-オン化合物の改良された製造方法を提供する。
【００１３】
本発明はさらに、本発明の方法において利用される、構造式IV
【化２４】
Figure 0004619542
〔式中、ZおよびZ1はそれぞれ独立にC1-C8アルキルであるか、またはZおよびZ1はそれらが結合している原子と一緒になって4〜7員環{ここでZZ1は、-(CH2)2O(CH2)2-または-(CH2)m-（式中、ｍは３、４、５または６の整数である）で表される}を形成しており、
ｎは１、２、３、４、５または６の整数であり、そして
Z2はC1-C6アルキルまたはベンジルであり、ベンジルのフェニル環は任意の組合せの１〜３個のハロゲン、C1-C4アルキル基またはC1-C4ハロアルキル基で置換されていてもよい。〕
で表される尿素化合物に関する。
【００１４】
式IVで表される化合物において好ましいのは、
ZおよびZ1がそれぞれ独立にC1-C6アルキルであり、
Z2がC1-C4アルキルであり、そして
ｎが１である、
化合物である。
【００１５】
本発明の式IVで表される化合物においてより好ましいのは、
ZおよびZ1は同一であってメチルまたはエチルを表し、
Z2がメチルまたはエチルであり、そして
ｎが１である、
化合物である。
【００１６】
本発明の方法において特に有用である代表的な式IVの化合物としては、特に、3-[(N,N-ジメチルカルバモイル)アミノ]-4,4,4-トリフルオロクロトン酸エチル((Z)-配置)、
3-[(N,N-ジメチルカルバモイル)アミノ]-4,4,4-トリフルオロクロトン酸メチル((Z)-配置)、
3-[(N,N-ジエチルカルバモイル)アミノ]-4,4,4-トリフルオロクロトン酸エチル((Z)-配置)、
3-[(N,N-ジエチルカルバモイル)アミノ]-4,4,4-トリフルオロクロトン酸メチル((Z)-配置)、
3-[(N-ピロロジンカルボニル)アミノ]-4,4,4-トリフルオロクロトン酸エチル((Z)-配置)、および
3-[(N-ピロロジンカルボニル)アミノ]-4,4,4-トリフルオロクロトン酸メチル((Z)-配置)
が挙げられる。
【００１７】
本発明の別の好ましい実施形態においては、式IIおよび式IVの化合物における二重結合は主に(Z)-配置にある。
【００１８】
生成した式Ｉで表される化合物は、反応混合物を水で希釈し、適当な抽出溶媒を用いて生成物を抽出することによって単離できる。単離操作においては、一般的な抽出溶媒、例えばジエチルエーテル、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレンなど、およびそれらの混合物が利用可能である。
【００１９】
式IVで表される尿素化合物の製造における使用に適した塩基としては、限定するものではないが、アルカリ金属の水素化物、例えば水素化ナトリウムなど；アルカリ金属のC1-C6アルコキシド、例えばカリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシドなど；アルカリ金属の水酸化物、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなど；アルカリ金属の炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど；アルカリ土類金属の水酸化物、例えば水酸化カルシウムなど；アルカリ土類金属の炭酸塩、例えば炭酸カルシウムなど；ならびにリチウム塩基、例えばアルキルリチウム（n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム、メチルリチウムなど）、リチウムジアルキルアミド（リチウムジイソプロピルアミドなど）およびリチウム環状アミド（リチウムテトラメチルピペリジンなど）が挙げられる。好ましい第１の塩基としては、アルカリ金属の水素化物およびアルカリ金属のC1-C6アルコキシドが挙げられる。
【００２０】
本発明の方法における使用に適した五ハロゲン化リンとしては、五塩化リン、五臭化リンおよび五ヨウ化リンが挙げられ、好ましくは五塩化リンである。本発明における使用に適したハロゲン化オキサリルとしては、塩化オキサリル、臭化オキサリルおよびヨウ化オキサリルが挙げられ、好ましくは塩化オキサリルである。
【００２１】
本発明において有用な第１の溶媒としては、限定するものではないが、カルボン酸アミド（例えばN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドなど）、エーテル（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなど）、ニトリル（例えばアセトニトリル、プロピオニトリルなど）およびジアルキルスルホキシド（例えばジメチルスルホキシドなど）ならびにそれらの混合物が挙げられる。好ましい第１の溶媒は、N,N-ジメチルホルムアミドである。
【００２２】
本発明における使用に適した第２の溶媒としては、限定するものではないが、オキシハロゲン化リン（例えばオキシ塩化リンなど）、芳香族炭化水素（例えばトルエン、ベンゼン、キシレン、メシチレンなど）、ハロゲン化芳香族炭化水素（例えばクロロベンゼン、フルオロベンゼンなど）、カルボン酸アミド（例えばN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドなど）、脂肪族炭化水素（例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタンなど）およびハロゲン化脂肪族炭化水素（例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタンなど）ならびにそれらの混合物が挙げられる。好ましい第２の溶媒は、オキシ塩化リンである。
【００２３】
本発明の方法によって製造しうる好ましい式Ｉの化合物は、ZおよびZ1がそれぞれ独立にC1-C6アルキルであり、そしてｎが１である化合物である。
【００２４】
本発明の方法は、好ましくは、式ＩにおいてZおよびZ1は同一であってメチルまたはエチルを表し、そしてｎが１である化合物の製造に使用される。
【００２５】
式Ｉで表される2-(N,N-二置換)アミノ-4-(ペルフルオロアルキル)-1,3-オキサジン-6-オン化合物は、構造式Ｖ
【化２５】
Figure 0004619542
（式中、ｎは１、２、３、４、５または６の整数であり、
Z3は水素またはC1-C6アルキルであり、そして
QはC1-C6アルキル基または置換されていてもよいフェニル基、ベンジル基、ヘテロアリール基もしくはメチレンヘテロアリール基である。）
で表される除草剤6-(ペルフルオロアルキル)ウラシル化合物の製造に有用である。
【００２６】
有利なことに、式Ｖで表される6-(ペルフルオロアルキル)ウラシル化合物は、(a) 構造式IV
【化２６】
Figure 0004619542
〔式中、ZおよびZ1はそれぞれ独立にC1-C8アルキルであるか、またはZおよびZ1はそれらが結合している原子と一緒になって4〜7員環{ここでZZ1は、-(CH2)2O(CH2)2-または-(CH2)m-（式中、ｍは３、４、５または６の整数である）で表される}を形成しており、
Z2はC1-C6アルキルまたはベンジルであり、ベンジルのフェニル環は任意の組合せの１〜３個のハロゲン、C1-C4アルキル基またはC1-C4ハロアルキル基で置換されていてもよく、そして
ｎは前記のとおりである。〕
で表される尿素化合物を五ハロゲン化リンまたはハロゲン化オキサリルと反応させて、構造式Ｉ
【化２７】
Figure 0004619542
で表される2-(N,N-二置換)アミノ-4-(ペルフルオロアルキル)-1,3-オキサジン-6-オン化合物を生成し、
(b) 2-(N,N-二置換)アミノ-4-(ペルフルオロアルキル)-1,3-オキサジン-6-オンを構造式VI
【化２８】
Figure 0004619542
（式中、Qは前記のとおりである。）
で表されるアミン化合物と酸または塩基の存在下で反応させて、式ＶにおいてZ3が水素である6-(ペルフルオロアルキル)ウラシル化合物を生成し、そして
(c) 式ＶにおいてZ3が水素である化合物を、必要に応じてアルキル化すること、を含むによって製造できる。
【００２７】
式Vの化合物の製造において使用するのに適した酸には、有機酸、限定するものではないが、C1-C6アルカン酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸など；および鉱酸、限定するものではないが、塩酸、硫酸、リン酸などが挙げられる。好ましい酸は、酢酸である。
【００２８】
式Vの化合物の製造において使用するのに適した塩基としては、限定するものではないが、トリ(C1-C6アルキル)アミン、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど；複素環式第3級アミン、例えば、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン(DBN)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、ピリジン、置換ピリジン、キノリン、置換キノリンなど；およびアルカリ金属C1-C6アルコキシド、例えば、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシドなどが挙げられる。好ましい第2塩基としては、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンおよび1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エンが挙げられる。
【００２９】
本発明の好ましい実施形態においては、2-(N,N-ジ置換)アミノ-4-(ペルフルオロアルキル)-1,3-オキサジン-6-オンと、前記アミンおよび酸を、好ましくは約20℃〜150℃の範囲の温度にて、第3の溶媒の存在下で反応させる。この反応において使用するのに適した第3の溶媒としては、限定するものではないが、カルボン酸アミド、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドなど；ジアルキルスルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシド；芳香族炭化水素、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、メシチレンなど；ハロゲン化芳香族炭化水素、例えば、クロロベンゼン、フルオロベンゼンなど；脂肪族炭化水素、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなど；ハロゲン化脂肪族炭化水素、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタンなど；アルカン酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸など；ケトン、例えば、アセトン、メチルエチルケトンなど；エーテル、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなど；ニトリル、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルなど；および水；ならびにこれらの混合物が挙げられる。
【００３０】
本発明で使用するのに適したアルキル化法としては、当技術分野で公知の慣用方法が含まれる。本発明の好ましい実施形態においては、アルキル化法は、Z3が水素である式Vの化合物を、構造式VIIで表されるハロゲン化アルキルまたは構造式VIIIで表されるジアルキル硫酸エステル：
【化２９】
Figure 0004619542
［式中、Xは塩素、臭素またはヨウ素であり、Z3はC1-C6アルキルである］
と、塩基の存在下で反応させることを含む。
【００３１】
本発明のアルキル化法で使用するのに適した塩基には、当技術分野で公知の慣用の塩基が含まれ、限定するものではないが、アルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナトリウムなど；アルカリ金属C1-C6アルコキシド、例えば、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシドなど；アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなど；アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど；アルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化カルシウムなど；およびアルカリ土類金属炭酸塩、例えば、炭酸カルシウムなどが含まれる。
【００３２】
本発明の方法で製造しうる好ましい式Vの化合物は、式中、
nは1であり；
Z3は水素またはC1-C4アルキルであり；
Qは
【化３０】
Figure 0004619542
であり；
GはCH2または結合であり；
G1はCX5またはNであり；
G2はCX4またはNであり；
X1は水素、ハロゲンまたはC1-C6アルキル基であり、該アルキル基は1個のエポキシ基で置換されていてもよく；
X2は水素、ハロゲン、 NRR1、 CO2R2、 C(O)R3、OR4、SO2R5、SO2NR6R7、C(R8)(OR9)2、C(R10)=NOR11、C(R12)=C(R13)-C(OR14)=NOR15、CH2O-NCO2R16、
1個のC1-C6アルコキシ基または1もしくは2個のC1-C4アルキル基で置換されていてもよい1,3-ジオキソラン、
1個のC1-C6アルコキシ基または1もしくは2個のC1-C4アルキル基で置換されていてもよい1,3-ジオキソリノン、または
1個のCO2R2基および1個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C4アルキルであり；
X3は水素、ハロゲン、C1-C4ハロアルキル、CO2R17、シアノ、C1-C4ハロアルコキシ、OR18またはC1-C4アルキルであり、または
X1およびX2は、それらが結合している原子と一緒になって5員環または6員環を形成していてもよく、その場合、X1X2またはX2X1は、
-OC (R20)(R21)O-、-CH2S(O)pN(R22)-、-SC(R23)=N-、-CH=CH-CH(R11)O-、-OC(O)N-、-SC(R24)=N-、-ON(R25)C(O)-、-OC(CO2R26)=C(R27)-、-NC(R28)=C(SR29)-、-CH=C(CO2R30)O-、-CH2CH(R31)O-または-OC(R32)(R33)C(O)-で表され、または
X2およびX3は、それらが結合している原子と一緒になって5員環または6員環を形成していてもよく、その場合、X2X3またはX3X2は、
-NC(R34)=NC(S)-、-N(R35)N=C(R36)-、-N(R37)C(R38)=N-、-N(R38)C(O)CH2O-、-N(R39)C(O)CH=CH-、-S-N=C(R40)-、-O-N=C(R41)-、-N=N-N(R42)-、-C(R43)(R44)C(O)N(R45)-または-N(R46)C(O)C(R47)(R48)-で表され；
X4は水素、ハロゲンまたはOR19であり；
X5は水素またはハロゲンであり；
R、R56、R64、R69、R70、R77およびR91はそれぞれ独立に、水素、SO2R49、C1-C4アルキル、C3-C7シクロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、フェニルまたはベンジルであり；
R1は水素、SO2R50、C(O)R51、アミノまたはC1-C4アルキルであり、該アルキルはCO2R52またはC(O)R53で置換されていてもよく；
R2、R16、R17、R26、R30、R68、R75、R76、R82およびR88はそれぞれ独立に、水素、C1-C8ハロアルキル、C3-C8アルケニル、C3-C6アルキニル、フェニル、ベンジル、フルフリル、ピリジル、チエニル、
C1-C8アルキル（該アルキルはCO2R54、モルホリンもしくはC(O)R55で置換されていてもよい）、または、
アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムもしくは有機アンモニウムカチオンであり；
R3、R66、R67、R81、R85およびR89はそれぞれ独立に、水素、C1-C6アルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、NR56R57、フェニルまたはベンジルであり；
R4、R18、R19およびR65はそれぞれ独立に、水素、C1-C6アルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、C1-C4ハロアルキル、C(O)R58、C(S)R59またはベンジルであり；
R5およびR72はそれぞれ独立に、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、NR60R61、イミダゾールまたはインダゾールであり；
R6、R11、R12、R14、R15、R20、R21、R22、R25、R28、R29、R31、R32、R33、R35、R45、R46、R63およびR80はそれぞれ独立に、水素またはC1-C4アルキルであり；
R7は水素、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、ベンジルまたはC1-C4アルキルであり、該アルキルはシアノまたはC(O)R62で置換されていてもよく；
R8およびR27はそれぞれ独立に、水素、C1-C4アルキルまたはC1-C4アルコキシであり；
R9およびR90はそれぞれ独立に、C1-C6アルキルであり；
R10は水素、C1-C6アルキル、フェニルまたはベンジルであり；
R13、R24およびR36はそれぞれ独立に、水素、C1-C6アルキルまたはハロゲンであり；
R23は水素またはNR63R64であり；
R34は水素、C1-C4アルキルまたはC1-C4ハロアルキルであり；
R37は水素、C1-C4アルキルまたはC2-C8アルコキシアルキルであり；
R38およびR39はそれぞれ独立に、水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6アルケニルまたはC3-C6アルキニルであり；
R40、R41およびR42はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、シアノ、OR65、C(O)R66、C(S)R67、CO2R68、C(=NOR69)、であり、または
C1-C8アルキル、C3-C7シクロアルキル、C2-C8アルケニルまたはC2-C8アルキニル基であり、ここでそれぞれの基は、1〜6個のハロゲン原子、1〜3個のC1-C10アルコキシ基、1もしくは2個のC1-C6ハロアルコキシ基、1もしくは2個のNR70R71基、1もしくは2個のS(O)qR72基、1もしくは2個のシアノ基、1もしくは2個のC3-C7シクロアルキル基、1個のOSO2R73基、1もしくは2個のC(O)R74基、1もしくは2個のCO2R75基、1もしくは2個のC(O)SR76基、1もしくは2個のC(O)NR77R78基、1〜3個のOR79基、1もしくは2個のP(O)(OR80)2基、1個の1,3-ジオキソラン（1〜3個のC1-C4アルキル基で置換されていてもよい）、1個の1,3-ジオキサン（1〜3個のC1-C4アルキル基で置換されていてもよい）の任意の組み合わせで置換されていてもよく、または
フェニルもしくはベンジルであり、該フェニルもしくはベンジルは、1〜3個のハロゲン原子、1〜3個のC1-C6アルキル基、1〜3個のC1-C6アルコキシ基、1個のC3-C7シクロアルキル基、1個のC1-C4ハロアルキル基、1個のC1-C4アルキルチオ基、1個のシアノ基、1個のニトロ基、1個のC(O)R81基、1個のCO2R82基、1個のOR83基、1個のSR84基、1個のC1-C6アルコキシメチル基、1個のヒドロキシメチル基、1個のC3-C8アルケニルオキシメチル基または1個のC1-C8ハロアルコキシメチル基の任意の組み合わせで置換されていてもよく；
R43、R44、R47およびR48はそれぞれ独立に、水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニルもしくはC3-C7シクロアルキルであるか、またはR43とR44もしくはR47とR48は、それらが結合している原子と一緒になってC3-C7シクロアルキル基を形成していてもよく；
R49、R50およびR86はそれぞれ独立に、C1-C6アルキル、NR93R94、C1-C4ハロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニルまたはベンジルであり；
R51、R52、R53、R54、R55、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R71、R73、R74、R78、R87およびR92はそれぞれ独立に、水素、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、フェニルまたはベンジルであり；
R79、R83およびR84はそれぞれ独立に、水素、C(O)R85、SO2R86、C1-C6ハロアルキル、C2-C6アルケニル、C5-C8シクロアルケニル、C2-C6アルキニル、フェニル、ベンジルまたはC1-C10アルキルであり、該アルキルは1個のヒドロキシル、ベンジルオキシ、OC(O)R87、C1-C6アルコキシ、CO2R88、C(O)R89、C(OR90)2、C(O)NR91R92またはシアノ基で置換されていてもよく；
R93およびR94はそれぞれ独立に、水素、C1-C4ハロアルキル、C2-C6アルケニル、C3-C8シクロアルキル、C1-C8アルキル（該アルキルは1もしくは2個のC1-C4アルコキシ基または1個のシアノアルキル基で置換されていてもよい）、または
ベンジルもしくはフェニル（該ベンジルもしくはフェニルは1〜3個のハロゲン原子、1〜3個のC1-C4アルキル基、1〜3個のC1-C4ハロアルキル基、1〜3個のC1-C4アルコキシ基、1〜3個のC1-C4ハロアルコキシ基、1個のシアノ基または1個のニトロ基の任意の組み合わせで置換されていてもよい）であり、そして
R93およびR94は、それらが結合している原子と一緒になって、5〜12員の単環式または縮合二環式の複素環を形成し、該複素環はハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシおよびC1-C4ハロアルキルスルホニル基から独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよく；
pおよびqはそれぞれ独立に、0、1または2である化合物、ならびにその光学異性体、ジアステレオマーおよび/または互変異性体である。
【００３３】
本発明の方法で製造しうるより好ましい式Vの除草剤は、式中、
nは1であり；
Z3は水素またはメチルであり；
Qは
【化３１】
Figure 0004619542
であり；
GはCH2または結合であり；
G1はCX5またはNであり；
G2はCX4またはNであり；
X1は水素、フッ素またはC1-C3アルキルであり、該アルキルは1個のエポキシ基で置換されていてもよく；
X2は水素、ハロゲン、 NRR1、 CO2R2、 C(O)R3、OR4、SO2R5、SO2NR6R7、C(R8)(OR9)2、C(R10)=NOR11、C(R12)=C(R13)-C(OR14)=NOR15、CH2O-NCO2R16、
1個のC1-C6アルコキシ基または1もしくは2個のC1-C4アルキル基で置換されていてもよい1,3-ジオキソラン、
1個のC1-C6アルコキシ基または1もしくは2個のC1-C4アルキル基で置換されていてもよい1,3-ジオキソリノン、または
1個のCO2R2基および1個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C4アルキルであり；
X3は水素、ハロゲン、C1-C4ハロアルキル、CO2R17、シアノ、C1-C4ハロアルコキシ、OR18またはC1-C4アルキルであり、または
X1およびX2は、それらが結合している原子と一緒になって5員環または6員環を形成していてもよく、その場合、X1X2またはX2X1は、
-OC (R20)(R21)O-、-CH2S(O)pN(R22)-、-SC(R23)=N-、-CH=CH-CH(R11)O-、-OC(O)N-、-SC(R24)=N-、-ON(R25)C(O)-、-OC(CO2R26)=CH-、-NC(R28)=C(SR29)-、-CH=C(CO2R30)O-、-CH2CH(R31)O-または-OC(R32)(R33)C(O)-で表され、または
X2およびX3は、それらが結合している原子と一緒になって5員環または6員環を形成していてもよく、その場合、X2X3またはX3X2は、
-NC(R34)=NC(S)-、-N(R35)N=C(R36)-、-N(R37)C(R38)=N-、-N(R38)C(O)CH2O-、-N(R39)C(O)CH=CH-、-S-N=C(R40)-、-O-N=C(R41)-、-N=N-N(R42)-、-C(R43)(R44)C(O)N(R45)-または-N(R46)C(O)C(R47)(R48)-で表され；
X4は水素、ハロゲンまたはOR19であり；
X5は水素またはハロゲンであり；
R、R64、R69およびR77はそれぞれ独立に、水素、SO2R49またはC1-C4アルキルであり；
R1は、水素、SO2R50、C(O)R51、アミノまたはC1-C4アルキルであり、該アルキルはCO2R52またはC(O)R53で置換されていてもよく；
R2、R16、R17、R26、R30、R68、R75、R76、R82およびR88はそれぞれ独立に、水素、C3-C6アルケニルまたはC1-C4アルキルであり、該アルキルはCO2R54、モルホリンまたはC(O)R55で置換されていてもよく；
R3、R66、R67、R85およびR89はそれぞれ独立に、水素、C1-C4アルキルまたはNR56R17であり；
R4、R18およびR19はそれぞれ独立に、水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C(O)R58、C3-C4アルケニルまたはC3-C4アルキニルであり；
R56はSO2R49であり；
R57は水素またはC1-C4アルキルであり；
R5およびR72はそれぞれ独立に、NR60R61またはインダゾールであり；
R6、R11、R12、R14、R15、R20、R21、R22、R25、R28、R29、R31、R32、R33、R35、R45、R46およびR80はそれぞれ独立に、水素またはメチルであり；
R7はC1-C4アルキルであり、該アルキルはシアノまたはC(O)R62で置換されていてもよく；
R8は水素またはC1-C4アルコキシであり；
R9およびR90はそれぞれ独立に、C1-C4アルキルであり；
R10は水素またはC1-C3アルキルであり；
R13、R24およびR36はそれぞれ独立に、水素または塩素であり；
R23はNR63R64であり；
R34はC1-C3ハロアルキルであり；
R37はC2-C4アルコキシアルキルであり；
R38およびR39はそれぞれ独立に、C1-C3ハロアルキル、C1-C3アルキルまたはプロパルギルであり；
R40、R41およびR42はそれぞれ独立に、水素、 C(O)R66、C(S)R67、CO2R68、C(=NOR69)、C1-C3アルキルであり、該アルキルは1もしくは2個のハロゲン原子、1もしくは2個のC1-C3アルコキシ基、1もしくは2個のC1-C3ハロアルコキシ基、1個のSO2R72基、1もしくは2個のシアノ基、1個のC3-C5シクロアルキル基、1個のOSO2R73基、1個のC(O)R74基、1個のCO2R75基、1個のC(O)SR76基、1個のC(O)NR77R78基、1〜2個のOR79、1個のP(O)(OR80)2基、1個の1,3-ジオキソラン基または1個の1,3-ジオキサン基の任意の組み合わせで置換されていてもよく、または
フェニルであり、該フェニルは1個のハロゲン原子、1もしくは2個のメチル基、1個のメトキシ基、1個のハロメチル基または1個のOR83基の任意の組み合わせで置換されていてもよく；
R43、R44、R47およびR48はそれぞれ独立に、水素またはメチルであるか、またはR43とR44もしくはR47とR48は、それらが結合している原子と一緒になってシクロプロピル基を形成していてもよく；
R49、R50およびR86はそれぞれ独立に、C1-C4アルキルまたはNR93R94であり；
R51、R52、R53、R54、R55、R58、R60、R61、R62、R73、R74、R78およびR87はそれぞれ独立に、水素、C1-C4アルキルまたはC1-C4ハロアルキルであり；
R79およびR83はそれぞれ独立に、水素、C(O)R85、SO2R86、C1-C4ハロアルキル、C3-C4アルケニルまたはC1-C3アルキルであり、該アルキルは1個のOC(O)R87、CO2R88、C(O)R89、C(OR90)2またはシアノ基で置換されていてもよく；
R93およびR94はそれぞれ独立に、水素またはC1-C8アルキルであり；
pは0、1または2であるような化合物である。
【００３４】
本発明の方法は、構造式IX：
【化３２】
Figure 0004619542
［式中、
Z3は水素またはメチルであり；
X5は水素またはハロゲンであり；
R40は水素、C(O)R66、C(S)R67、CO2R68、C1-C3アルキルであり、該アルキルは1もしくは2個のハロゲン原子、1もしくは2個のC1-C3アルコキシ基、1もしくは2個のC1-C3ハロアルコキシ基、1個のSO2R72基、1もしくは2個のシアノ基、1個のC3-C5シクロアルキル基、1個のOSO2R73基、1もしくは2個のOR79基、1個のP(O)(OR80)2基、1個の1,3-ジオキソラン基または1個の1,3-ジオキサン基の任意の組み合わせで置換されていてもよく、またはR40は
フェニルであり、該フェニルは1個のハロゲン原子、1もしくは2個のメチル基、1個のメトキシ基、1個のハロメチル基または1個のOR83基の任意の組み合わせで置換されていてもよく；
R66、R67、R85およびR89はそれぞれ独立に、水素、C1-C4アルキルまたはNR56R57であり；
R56はSO2R49であり；
R57は水素またはC1-C4アルキルであり；
R49およびR86はそれぞれ独立に、C1-C4アルキルまたはNR93R94であり；
R93およびR94はそれぞれ独立に、水素またはC1-C8アルキルであり；
R68およびR88はそれぞれ独立に、水素、C3-C6アルケニルまたはC1-C4アルキルであり、該アルキルはCO2R54、モルホリンまたはC(O)R55で置換されていてもよく；
R54、R55、R60、R61、R73およびR87はそれぞれ独立に、水素、C1-C4アルキルまたはC1-C4ハロアルキルであり；
R72はNR60R61またはインダゾールであり；
R79およびR83はそれぞれ独立に、水素、C(O)R85、SO2R86、C1-C4ハロアルキル、C3-C4アルケニルまたはC1-C3アルキルであり、該アルキルは1個のOC(O)R87、CO2R88、C(O)R89、C(OR90)2またはシアノ基で置換されていてもよく；
R80は水素またはメチルであり；そして
R90はC1-C4アルキルである］
で表される6-(トリフルオロメチル)ウラシル化合物の製造に特に有用である。
【００３５】
上記ハロゲンの例は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素である。「ハロメチル」、「C1-C4ハロアルキル」、「C1-C8ハロアルキル」、「C1-C3ハロアルコキシ」、「C1-C4ハロアルコキシ」および「C1-C8ハロアルコキシメチル」という用語は、1個以上のハロゲン原子で置換されたメチル、C1-C4アルキル、C1-C8アルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C4アルコキシまたはC1-C8アルコキシメチル基として定義する。上記の式Vにおいて、アルカリ金属としては、ナトリウム、カリウムおよびリチウムが挙げられ、アルカリ土類金属としては、カルシウム、マグネシウムが挙げられる。本発明で使用するのに適した有機アンモニウムカチオンには、限定するものではないが、それぞれ1〜16個の炭素原子を含む1〜4個の脂肪族基に結合した正に荷電した窒素原子からなる基が含まれる。
【００３６】
上記式Vにおいて、5〜12員の単環式または縮合二環式の、複素環としては、限定するものではないが、ベンゾイミダゾール、イミダゾール、イミダゾリン-2-チオン、インドール、イサト酸無水物、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、プリン、ピラゾール、ピロール、ピロリジンおよび1,2,4-トリアゾール環が含まれ、ここで、それぞれの環は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシ、またはC1-C4ハロアルキルスルホニル基から独立に選択される1個以上の基で置換されていてもよい。
【００３７】
出発物質である式IIのβ-アミノ-β-(ペルフルオロアルキル)-アクリレート化合物は当技術分野で公知であり、米国特許第5,777,154号、Journal of Heterocyclic Chemistry, 9, pp 513-522 (1972)、およびInstitute of Chemistry, Urals Scientific Center, Academy of Sciences of the USSR, Sverdlovsk, pp 1442-1447 (1987)（Zhurnal Organicheskoi Khimii, 22 (8), pp 1603-1609 (1986)の英語の翻訳文）に記載の手法に従って製造できる。
【００３８】
式IIIの塩化カルバモイル化合物は当技術分野で公知であり、慣用の手法によって製造できる。さらに、特定の式IIIの塩化カルバモイル化合物は市販の物を入手できる。
【００３９】
構造式VIa：
【化３３】
Figure 0004619542
［式中、X1、X5およびR40は上記の通りである］で表されるアミン化合物は、フローダイアグラムIに示すように、式Xのケトンを、硫黄および水酸化アンモニウムまたはアンモニアで環化させて、式XIのニトロベンゾイソチアゾールを生成し、この式XIの化合物を慣用の還元剤、例えば、酢酸中の鉄を用いて還元することにより製造しうる。
【００４０】
フローダイアグラム I
【化３４】
Figure 0004619542
【００４１】
出発物質である構造式VIb：
【化３５】
Figure 0004619542
［式中、X1、X5およびR41は上記の通りである］で表されるアミン化合物は、フローダイアグラムIIに示すように、式XIIのケトンを、場合により酢酸ナトリウムの存在下で、塩酸ヒドロキシルアミンと反応させて式XIIIのオキシムを生成し、式XIIIの化合物を水酸化カリウムなどの塩基で環化して式XIVのニトロベンゾイソオキサゾールを生成し、この式XIVの化合物を慣用の還元剤、例えば酢酸中の塩化スズ（II）を用いて還元することにより製造しうる。
【００４２】
フローダイアグラム II
【化３６】
Figure 0004619542
【００４３】
別法として、式XIVのニトロベンゾイソオキサゾール化合物は、フローダイアグラムIIIに示すように、式XVのケトンを、場合により酢酸ナトリウムなどの塩基の存在下で、塩酸ヒドロキシルアミンと反応させて式XVIのオキシムを生成し、この式XVIの化合物をトリエチルアミンなどの塩基の存在下で1,1’-カルボニル-ジイミダゾールにより環化して式XVIIのベンゾイソオキサゾールを生成し、式XVIIの化合物を硝酸/硫酸混合物などの慣用方法を用いてニトロ化することによって製造しうる。
【００４４】
フローダイアグラム III
【化３７】
Figure 0004619542
【００４５】
式XIおよびXIVの中間体化合物［式中R40およびR41はOR65である］は、フローダイアグラムIVに示すように、式XVIIIのベンゾイソオキサゾール-3-オールまたはベンゾイソチアゾール-3-オールを、硝酸/硫酸混合物などの慣用のニトロ化剤でニトロ化して、式XIXの5-ニトロベンゾイソオキサゾール-3-オールまたは5-ニトロベンゾイソチアゾール-3-オールを生成し、この式XIXの化合物を炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、式XXの求電子試薬と反応させることにより製造しうる。
【００４６】
フローダイアグラム IV
【化３８】
Figure 0004619542
【００４７】
式XIおよびXIVの中間体化合物［式中R40およびR41はC1またはBrである］は、フローダイアグラムVに示すように、式XIXの5-ニトロベンゾイソオキサゾール-3-オールまたは5-ニトロベンゾイソチアゾール-3-オールを、オキシ塩化リン、オキシ臭化リンまたは五臭化リンと反応させることにより製造しうる。
【００４８】
フローダイアグラム V
【化３９】
Figure 0004619542
【００４９】
式VIaおよびVIbのアミン化合物を製造するためのその他の方法は、下記の実施例から明らかになるであろう。さらに、式VIa、VIb、XIおよびXIVの特定の化合物は、当業者に公知の慣用の手法を用いて式VIa、VIb、XIおよびXIVのその他の化合物に変換しうる。
【００５０】
式VIのその他のアミン化合物は、当技術分野で公知であり、特に以下：
EP 561319-A; EP 540023-A; EP 545206-A;
EP 542685-A; EP 473551-A; EP 476697-A; EP 489480-A;
EP 496595-A; EP 420194-A; EP 648749-A; EP 705829-A;
EP 714602-A; JP 9241245; JP 9301973; U. S. 5,169,430;
U. S. 5,310,723; U. S. 5,324,854; U. S. 5,391,541;
U. S. 5,399,543; U. S. 5,484,763; U. S. 5,523,278;
U. S. 5,602,077; U. S. 5,661,108; WO 93/14073; WO94/10155;
WO94/24128; WO 91/07393;WO 91/107392; WO 95/04461;
WO 95/05079; WO 95/05080; WO 95/17096; WO 95/25725;
WO 95/29168; WO 95/32952; WO 95/33746; WO 96/02518;
WO 96/08151; WO 96/14315; WO 96/28442; WO 96/34859;
WO 96/35679; WO 97/01541; WO 97/01542; WO 97/05118;
WO 97/07105; WO 97/08170; WO 97/08171; WO 97/08953;
WO 97/12884; WO 97/12886; WO 97/29094; WO 97/29105;
WO 97/34484; WO 97/35845; WO 97/42176; WO 97/42188;
WO 97/45418; WO 97/47607; WO 98/02422; WO 98/06706;
WO 98/08824; WO 98/27057; WO 98/27067; WO 98/27082;およびWO 98/27088
に記載された手法に従って製造できる。
【００５１】
本発明のさらなる理解を促すために、より具体的に詳細を例示することを主要な目的として、以下に実施例を記載する。本発明の技術的範囲は、実施例によって限定されるものと考えるべきではなく、特許請求の範囲に規定された内容の全体を包含するものである。
【００５２】
実施例
実施例１
3-[(N,N- ジメチルカルバモイル ) アミノ ]-4,4,4- トリフルオロクロトン酸エチル ((Z)- 配置 )
【化４０】
Figure 0004619542
3-アミノ-4,4,4-トリフルオロクロトン酸エチル（18.4g、100mmol）を、攪拌した水素化ナトリウム（鉱油中に60％、9.6g、250mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド(60mL)溶液に5℃にて窒素下60分間にわたって添加する。該反応混合物を、放置して室温まで温め、さらに室温で15分間保持し、5℃まで冷却して、さらに塩化ジメチルカルバモイル (21.6g、200mmol)で60分間にわたって処理する。次いで結果として生じた溶液を、室温まで温め、さらに室温で2時間保持し、水(150mL)で希釈して、さらに酢酸エチル(2 x 150mL)で抽出する。合わせた該有機相を、乾燥し、濾過し、さらに濃縮し、かつ該鉱油相を除去することで残留物を得る。85：15のヘキサン/酢酸エチル溶液を用いたシリカゲルでの該残留物のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、表題の生成物を黄色液体(18.1g、71％収率）として得る：1H NMR (DMSO-d6) δ 9.18 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.20 (q, 2H), 2.89 (s, 6H), 1.18 (t, 3H); 19F NMR δ -65.7 (s)。
【００５３】
本質的に同じ方法を用いて以下の化合物を得る：
【化４１】
Figure 0004619542
【００５４】
実施例２
2- ジメチルアミノ -4-( トリフルオロメチル )-6H-1,3- オキサジン -6- オンの製造
【化４２】
Figure 0004619542
3-[N-(N,N-ジメチルカルバモイル)アミノ]-4,4,4-トリフルオロクロトン酸エチル(5.08g、0.02mol)のオキシ塩化リン(phosphorus oxytrichloride)(3mL)溶液を、五塩化リン(4.16g、0.02mol)で15分間隔で3回にわけて処理し、30分間攪拌し、さらに氷および水で反応を停止させる。結果として生じた水性混合物を、酢酸エチルで抽出する。該有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で順次洗浄し、さらに蒸発させることで表題の生成物を1Hおよび19F NMRによって、文献方法(Bull. Soc. Chem. Belg. 101, 313, 1992)によって製造されるサンプルと同一である白色固体(3.9g、93.8％収率）として得る。表題の生成物を、さらにヘプタンからの結晶化によって精製する(74.5％結晶化収率)。
【００５５】
本質的に同じ方法を用いるが、3-[N-(N,N-ジエチルカルバモイル)アミノ]-4,4,4-トリフルオロクロトネートを3-[N-(N,N-ジメチルカルバモイル)アミノ]-4,4,4-トリフルオロクロトネートの代わりに使用することで、2-ジエチルアミノ-4-(トリフルオロメチル)-6H-1,3-オキサジン-6-オンを、油状物(86％粗収率、65％精製収率）として得る。
【００５６】
実施例３
3- イソプロピル -6-( トリフルオロメチル )-2,4(1H,3H)- ピリミジンジオンの製造
【化４３】
Figure 0004619542
イソプロピルアミン(1.2g、20.3mmol)および1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン(DBU、6mL)を、2-ジメチルアミノ-4-トリフルオロメチル-6H-1,3-オキサジン-6-オン(4.0g、19.2mmol)のキシレン(34mL)溶液に添加する。結果として生じた反応混合物を、100℃で3時間保ち、冷却して、5重量％HCl(40mL)で洗浄し、さらに酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出物を、濃縮し、さらにヘプタンを用いて摩砕する(triturated)。該固体を、濾過し、乾燥することで表題の生成物を黄色粉末(2.3g、54％収率、融点127℃〜129℃)として得て、1H NMR(DMSO-d6) δ 6.11(1H, s), 4.96(1H, sp), 1.35(6H, d);および19F NMRδ -68.9(s)によって同定される。
【００５７】
適切なアミンを用いる以外は、本質的に同じ方法を用いて以下の化合物を得る：
【化４４】
Figure 0004619542
【００５８】
実施例４
2'- クロロ -2- メトキシ -5- メチル -5'- ニトロベンゾフェノンの製造
【化４５】
Figure 0004619542
塩化メチレン中に塩化アルミニウム(33.3g、25.0mmol)を加えた混合物を、約5℃まで冷却し、該反応混合物の温度を10℃を下回るように維持しながら1時間にわたってp-メチルアニソール(31.6g、25.0mmol)で処理する。次に該反応混合物の温度を10℃を下回るように維持しながら該混合物を、塩化2-クロロ-5-ニトロベンゾイル(50.0g、22.7mmol)の塩化メチレン溶液で20分間にわたって処理し、該混合物を、室温まで温め、室温で60分間攪拌して、さらに氷上に注ぐ。結果として生じた水性混合物を、濃塩酸(50mL)で処理し、さらに塩化メチレンで抽出する。該有機抽出物を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、さらに真空中で濃縮することで黄色固体を得る。40℃のクーゲルロール(Kugelrohr)装置中に該固体を配置して残留しているp-メチルアニソールを除去した後、表題の生成物をベージュ色固体（68.8g、99.1％）として得て、NMRスペクトル分析によって同定される。
【００５９】
本質的に同じ方法を用いて以下の化合物を得る：
【化４６】
Figure 0004619542
Figure 0004619542
【００６０】
実施例５
3-(6- メトキシ -m- トリル )-5- ニトロ -1,2- ベンゾイソチアゾールの製造
【化４７】
Figure 0004619542
水酸化アンモニウム(30％溶液を350mL、270mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド中に2'-クロロ-2-メトキシ-5-メチル-5'-ニトロベンゾフェノン(68.7g、22.5mmol)および硫黄(7.57g、23.6mmol)を加えた混合物に添加する。結果として生じた反応混合物を、80℃で19.5時間攪拌し、40℃まで冷却して、さらに水酸化アンモニウム(30％溶液を50mL)で処理し、80℃で25時間攪拌して、冷却し、さらに氷上に注ぐ。結果として生じた水性混合物を、濾過することで表題の生成物を黄色固体（63.5g、93.9％）として得て、NMRスペクトル分析によって同定される。
【００６１】
本質的に同じ方法を用いて以下の化合物を得る：
【化４８】
Figure 0004619542
Figure 0004619542
【００６２】
実施例６
3- メチル -5- ニトロ -1,2- ベンゾイソチアゾールの製造
【化４９】
Figure 0004619542
アンモニア(45g、2,642mmol)を、スチールボンベ中で-40℃にてメタノール中に吹き込む。次いで硫黄(30.5g、95.0mmol)および2'-クロロ-5'-ニトロアセトフェノン(19g、95.0mmol)を添加する。該ボンベを、密閉し、さらに約90℃で一晩中加熱する。冷却後、該反応混合物を、ボンベから取りだし、さらに真空中で濃縮することで残留物を得る。該残留物を、塩化メチレンで希釈し、シリカゲルのプラグ(plug)に通し、さらに真空で濃縮することで表題の生成物を橙色固体（12.0g）として得て、NMRスペクトル分析によって同定される。
【００６３】
本質的に同じ方法を用いて以下の化合物を得る：
【化５０】
Figure 0004619542
【００６４】
実施例７
5- アミノ -3-(6- メトキシ -m- トリル )-1,2- ベンゾイソチアゾールの製造
【化５１】
Figure 0004619542
3-(6-メトキシ-m-トリル)-5-ニトロ-1,2-ベンゾイソチアゾール(63.0g、0.210mol)、5％酢酸(1.52L、1.21mol)および酢酸エチル(975mL)の混合物を、65℃まで加熱し、鉄粉末(58.6g、1.05mol)で少量ずつ(portionwise)処理して、65℃で攪拌し、さらに石英のフィルター紙を通して濾過する。該濾液相を分離し、さらに該水相を酢酸エチルで抽出する。有機相と抽出物を合わせて、水および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、さらに真空中で濃縮することで表題の生成物を橙色油状物（55.7g、98.1％）として得て、NMRスペクトル分析によって同定される。
【００６５】
本質的に同じ方法を用いて以下の化合物を得る：
【化５２】
Figure 0004619542
Figure 0004619542
Figure 0004619542
Figure 0004619542
Figure 0004619542
Figure 0004619542
【００６６】
実施例８
3-[3-(6- メトキシ -3,4- キシリル )-1,2- ベンゾイソチアゾール -5- イル ]-6-( トリフルオロメチル )-2,4(1H,3H)- ピリミジンジオンの製造
【化５３】
Figure 0004619542
5-アミノ-3-(6-メトキシ-3,4-キシリル)-1,2-ベンゾイソチアゾール(8.53g、30.0mmol)、2-ジメチルアミノ-4-(トリフルオロメチル)-6H-1,3-オキサジン-6-オン(6.87g、33.0mmol)および酢酸の混合物を、2時間還流し、冷却して、さらに水中に注ぐ。結果として生じた水性混合物を、濾過することで固体を得る。該固体の塩化メチレン溶液を、水および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、さらに真空中で濃縮することで油状物を得る。シリカゲルおよび5％のジエチルエーテルを含む塩化メチレン溶液を用いた該油状物のカラムクロマトグラフィーによって、表題の生成物を黄色発泡体(8.37g、62.0％)として得て、NMRスペクトル分析によって同定される。
【００６７】
本質的に同じ方法を用いて以下の化合物を得る：
【化５４】
Figure 0004619542
Figure 0004619542
Figure 0004619542
Figure 0004619542
【００６８】
実施例９
3-[3-(6- メトキシ -m- トリル )-1,2- ベンゾイソチアゾール -5- イル ]-1- メチル -6-( トリフルオロメチル )-2,4(1H,3H)- ピリミジンジオンの製造
【化５５】
Figure 0004619542
N,N-ジメチルホルムアミド中に3-[3-(6-メトキシ-m-トリル)-1,2-ベンゾイソチアゾール-5-イル]-6-(トリフルオロメチル)-2,4(1H,3H)-ピリミジンジオン(160g、0.369mol)、炭酸カリウム(76.6g、0.554mol)およびヨウ化メチル(34.5mL、0.554mol)を加えた混合物を、室温で4時間攪拌し、さらに氷上に注ぐ。結果として生じた水性混合物を、塩化メチレンで抽出する。該有機抽出物を、ヘキサンで希釈し、水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、さらに真空で濃縮することで表題の生成物を橙色発泡体(163g、98.8％)として得て、NMRスペクトル分析によって同定される。
【００６９】
本質的に同じ方法を用いて以下の化合物を得る：
【化５６】
Figure 0004619542
Figure 0004619542
Figure 0004619542
Figure 0004619542
Figure 0004619542
Figure 0004619542
【００７０】
実施例１０
2- クロロ -2'- メトキシ -5'- メチル -5- ニトロベンゾフェノン , オキシムの製造
【化５７】
Figure 0004619542
エタノール中に2-クロロ-2'-メトキシ-5'-メチル-5-ニトロ-ベンゾフェノン(90.0g、0.294mol)を加えた混合物を、塩酸ヒドロキシルアミン (102.3g、1.47mol)の水溶液で処理し、一晩中還流し、さらに氷上に注ぐ。結果として生じた水性混合物を、濾過することで固体を得る。該固体を、水で洗浄し、さらに一晩にわたって熱真空(hot vacuum)中で乾燥することで表題の生成物を白色固体（84.2g）として得て、1H NMRスペクトル分析によって同定される。
【００７１】
本質的に同じ方法を用いて以下の化合物を得る：
【化５８】
Figure 0004619542
【００７２】
実施例１１
3-(6- メトキシ -m- トリル )-5- ニトロ -1,2- ベンゾイソオキサゾールの製造
【化５９】
Figure 0004619542
エタノール中に2-クロロ-2'-メトキシ-5'-メチル-5-ニトロ-ベンゾフェノン,オキシム(84.0g、0.262mol)を加えた混合物を、65℃まで温め、10％水酸化カリウム溶液150mLで25分間にわたって処理し、1時間にわたって78℃まで加熱し、冷却し、さらに氷上に注ぐ。結果として生じた水性混合物を、濾過することで固体を得る。該固体を、水で洗浄し、乾燥し、N,N-ジメチルホルムアミドから再結晶化し、N,N-ジメチルホルムアミドおよびエタノールで順次洗浄して、さらに80℃にて真空オーブン中で乾燥することで表題の生成物を固体（融点225〜226℃）として得て、1H NMRスペクトル分析によって同定される。
【００７３】
本質的に同じ方法を用いて以下の化合物を得る：
【化６０】
Figure 0004619542
【００７４】
実施例１２
5- アミノ -3-(6- メトキシ -m- トリル )-1,2- ベンゾイソオキサゾールおよび 5- アミノ -4- クロロ -3-(6- メトキシ -m- トリル )-1,2- ベンゾイソオキサゾールの製造
【化６１】
Figure 0004619542
酢酸(380mL)中に3-(6-メトキシ-m-トリル)-5-ニトロ-1,2-ベンゾイソオキサゾール(20.0g、0.0703mol)を加えた混合物を温め、濃塩酸(110mL)中に塩化スズ(II)・2水和物(47.4g、0.210mol)を溶解した温溶液で処理し、１時間還流し、10℃まで冷却し、さらに真空中で濃縮することでガム質を得る。該ガム質を、攪拌しながら水に添加することでスラリー状液体を得る。該スラリー状液体を、50％水酸化ナトリウム溶液80gで処理し、60℃〜80℃で1時間にわたって攪拌し、冷却し、デカントすることで残留物を得る。エタノール中に該残留物を加えた混合物を、水酸化カリウム(10g)で処理し、一晩中加熱し、室温まで冷却して、塩酸で中和し、さらに真空中で濃縮することで残留物を得る。該残留物を、酢酸エチルで希釈し、さらに濾過する。該濾液を、真空中で濃縮し、さらにシリカゲルおよび2％の酢酸エチルを含む塩化メチレン溶液を用いたクロマトグラフィーにかけることで表題の生成物を半固体(semi-solid)として得て、元素および質量スペクトル分析によって同定される。
【００７５】
本質的に同じ方法を用いるが、5-ニトロ-3-フェニル-1,2-ベンゾイソオキサゾールを3-(6-メトキシ-m-トリル)-5-ニトロ-1,2-ベンゾイソオキサゾールの代わりに使用することで、5-アミノ-3-フェニル-1,2-ベンゾイソオキサゾールを得る。
【００７６】
実施例１３
3-[3-(6- メトキシ -m- トリル )-1,2- ベンゾイソオキサゾール -5- イル ]-6-( トリフルオロメチル )-2,4(1H,3H)- ピリミジンジオンの製造
【化６２】
Figure 0004619542
5-アミノ-3-(6-メトキシ-m-トリル)-1,2-ベンゾイソオキサゾール(8.40g、0.033mol)、2-ジメチルアミノ-4-(トリフルオロメチル)-6H-1,3-オキサジン-6-オン(7.60g、0.036mol)および酢酸の混合物を、3時間還流し、冷却し、氷上に注ぎ、さらに水で希釈する。結果として生じた水性混合物を、濾過して固体を得る。該固体を、水で洗浄し、さらに乾燥することで表題の生成物を桃色固体として得て、NMRスペクトル分析によって同定される。
【００７７】
本質的に同じ方法を用いて以下の化合物を得る：
【化６３】
Figure 0004619542
【００７８】
実施例１４
3-[3-(6- メトキシ -m- トリル )-1,2- ベンゾイソオキサゾール -5- イル ]-1- メチル -6-( トリフルオロメチル )-2,4(1H,3H)- ピリミジンジオンの製造
【化６４】
Figure 0004619542
N,N-ジメチルホルムアミド中に3-[3-(6-メトキシ-m-トリル)-1,2-ベンゾイソオキサゾール-5-イル]-6-(トリフルオロメチル)-2,4(1H,3H)-ピリミジンジオン(10.5g、0.0255mol)および炭酸カリウム(7.04g、0.051mol)を加えた混合物を、15分間攪拌し、ヨウ化メチル(7.24g、0.051mol)で処理し、一晩中攪拌して、さらに氷上に注ぐ。結果として生じた水性混合物を、塩化メチレンで抽出する。該有機抽出物を、合わせて、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、さらに真空で濃縮することで褐色ガラスを得る。シリカゲルおよびヘキサン/酢酸エチル溶液（3：1）を用いた該ガラスの乾燥カラムクロマトグラフィーによって、表題の生成物をわずかに灰色がかった白色固体として得て、NMRスペクトル分析によって同定される。
【００７９】
本質的に同じ方法を用いて以下の化合物を得る：
【化６５】
Figure 0004619542
【００８０】
実施例１５
酢酸 m- フルオロフェニルの製造
【化６６】
Figure 0004619542
3-フルオロフェノール(100g、0.890mol)の塩化メチレン溶液を、0℃〜5℃まで冷却し、ピリジン(75.0mL、0.930mol)で処理し、数分間攪拌して、反応混合物温度を17℃を下回るように維持しながら塩化アセチル(66.0mL、0.930mol)を滴下し、氷浴温度で2時間攪拌し、室温まで温め、さらに氷-水混合物中に注ぐ。該有機相を分離し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、さらに真空中で濃縮することで表題の生成物を黄色油状物として得て、1H NMRスペクトル分析によって同定される。
【００８１】
実施例１６
4'- フルオロ -2'- ヒドロキシアセトフェノンの製造
【化６７】
Figure 0004619542
酢酸m-フルオロフェニル(123g、0.798mol)を、氷浴で冷却し、塩化アルミニウム(150g、1.12mol)で少量ずつ(portionwise)処理して、190℃で1時間攪拌し、さらに冷却することで固体を得る。氷、水および塩酸の混合物ならびに塩化メチレンを、該固体に添加する。結果として生じた混合物を、数分間攪拌し、さらに該相を分離する。該有機相を、水、炭酸水素ナトリウム飽和溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、さらに真空中で濃縮することで表題の生成物(99.0g)を得て、1H NMRスペクトル分析によって同定される。
【００８２】
実施例１７
4'- フルオロ -2'- ヒドロキシアセトフェノン , オキシムの製造
【化６８】
Figure 0004619542
メタノール中に4'-フルオロ-2'-ヒドロキシアセトフェノン(99.0g、0.640mol)、塩酸ヒドロキシルアミン (89.0g、1.28mol)および酢酸ナトリウム(79.0g、0.960mol)を加えた混合物を、1時間還流し、さらに氷-水混合物中に注ぐ。結果として生じた水性混合物を、濾過することで固体を得る。該固体を、塩化メチレン中に溶解し、さらに結果として生じた有機溶液を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮し、ヘキサンで希釈し、さらに濾過することで表題の生成物を固体(55.0g、融点112〜114℃）として得て、1H NMRスペクトル分析によって同定される。
【００８３】
実施例１８
6- フルオロ -3- メチル -1,2- ベンゾイソオキサゾールの製造
【化６９】
Figure 0004619542
テトラヒドロフラン中に4'-フルオロ-2'-ヒドロキシアセトフェノン,オキシム(47.0g、0.278mol)を加えた混合物を、還流直前まで加熱し、1,1'-カルボニル-ジイミダゾール(55.0g、0.340mol)およびトリエチルアミン(39.0g、0.390mol)のテトラヒドロフラン溶液で処理し、1時間還流し、冷却し、真空中で濃縮して、さらに氷-水混合物中に注ぐ。結果として生じた水性混合物を、エーテルで抽出する。該有機抽出物を合わせて、塩化アンモニウム飽和溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、さらに真空中で濃縮することにより油状物を得る。シリカゲルおよび塩化メチレン/ヘキサン溶液(1：1)を用いた該油状物のカラムクロマトグラフィーによって、表題の生成物を黄色油状物として得て、1H NMRスペクトル分析によって同定される。
【００８４】
実施例１９
6- フルオロ -3- メチル -5- ニトロ -1,2- ベンゾイソオキサゾールの製造
【化７０】
Figure 0004619542
濃硫酸中に6-フルオロ-3-メチル-1,2-ベンゾイソオキサゾール(23.5g、0.156mol)を加えた混合物を、氷浴で冷却し、反応混合物温度を15℃を下回るように維持しながら90％硝酸(8.50mL)を滴下し、氷浴温度で1時間攪拌し、さらに90％硝酸(5.80mL)で処理し、室温まで温めかつ室温で一晩中攪拌し、さらに氷上に注ぐ。結果として生じた水性混合物を、濾過することで固体を得る。該固体を、空気乾燥し、さらに塩化メチレン中に溶解する。結果として生じた該有機溶液を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ヘキサンで希釈し、さらに濾過することで表題の生成物を紫色固体として得て、1H NMRスペクトル分析によって同定される。
【００８５】
実施例２０
5- アミノ -6- フルオロ -3- メチル -1,2- ベンゾイソオキサゾールおよび 5- アミノ -4- クロロ -6- フルオロ -3- メチル -1,2- ベンゾイソオキサゾールの製造
【化７１】
Figure 0004619542
6-フルオロ-3-メチル-5-ニトロ-1,2-ベンゾイソオキサゾール(3.00g、0.0153mol)および酢酸(85.0mL）の混合物を、40℃まで加熱し、塩化スズ(II)・2水和物(9.70g、0.0430mol)および濃塩酸(45.0mL)の溶液で処理し、90分間還流し、真空中で濃縮して、2N水酸化ナトリウム溶液で中和し、さらに濾過することで固体を得る。シリカゲルおよび塩化メチレンを用いた該固体のカラムクロマトグラフィーによって、表題の生成物を固体として得て、NMRスペクトル分析によって同定される。
【００８６】
本質的に同じ方法を用いるが、酢酸の代わりに酢酸エチル/エタノール混合物を使用することで以下の化合物を得る：
【化７２】
Figure 0004619542
Figure 0004619542
【００８７】
実施例２１
3-(6- フルオロ -3- メチル -1,2- ベンゾイソオキサゾール -5- イル )-6-( トリフルオロメチル )-2,4(1H,3H)- ピリミジンジオンの製造
【化７３】
Figure 0004619542
酢酸中に5-アミノ-6-フルオロ-3-メチル-1,2-ベンゾイソオキサゾール(4.85g、0.029mol)および2-ジメチルアミノ-4-(トリフルオロメチル)-6H-1,3-オキサジン-6-オン(6.70g、0.0320mol)を加えた混合物を、90分間還流し、室温まで冷却し、さらに氷-水混合物中に注ぐ。結果として生じた水性混合物を、濾過することで固体を得る。該固体を、空気乾燥し、さらに酢酸エチル中に溶解する。結果として生じた該有機溶液を、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、さらに真空中で濃縮することで表題の生成物を黄色固体(7.00g、融点235〜237℃)として得て、NMRスペクトル分析によって同定される。
【００８８】
本質的に同じ方法を用いて以下の化合物を得る：
【化７４】
Figure 0004619542
【００８９】
実施例２２
3-(6- フルオロ -3- メチル -1,2- ベンゾイソオキサゾール -5- イル )-1- メチル -6-( トリフルオロメチル )-2,4(1H,3H)- ピリミジンジオンの製造
【化７５】
Figure 0004619542
N,N-ジメチルホルムアミド中に3-(6-フルオロ-3-メチル-1,2-ベンゾイソオキサゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)-2,4(1H,3H)-ピリミジンジオン(3.00g、9.12mmol)および炭酸カリウム(2.52g、18.2mmol)を加えた混合物を、15分間攪拌し、ヨウ化メチル(2.58g、18.2mmol)で処理し、室温で一晩中攪拌し、さらに氷-水混合物中に注ぐ。結果として生じた水性混合物を、濾過することで固体を得て、さらに該固体を塩化メチレン/ヘキサン溶液から再結晶化することで表題の生成物を白色固体(融点158〜159℃)として得て、NMRスペクトル分析によって同定される。
【００９０】
本質的に同じ方法を用いて以下の化合物を得る：
【化７６】
Figure 0004619542
【００９１】
実施例２３
2'- クロロ -5'- ニトロアセトフェノン , オキシムの製造
【化７７】
Figure 0004619542
エタノール中に2'-クロロ-5'-ニトロアセトフェノン(50.0g、0.250mol)を加えた混合物を、塩酸ヒドロキシルアミン (83.0g、1.19mol)の水溶液で処理し、一晩中還流し、室温まで冷却し、さらに濾過することで表題の生成物を固体(融点165〜167℃)として得て、NMRスペクトル分析によって同定される。
【００９２】
実施例２４
3- メチル -5- ニトロ -1,2- ベンゾイソオキサゾールの製造
【化７８】
Figure 0004619542
エタノール中に2'-クロロ-5'-ニトロアセトフェノン,オキシム(30.0g、0.140mol)を加えた混合物に、10％水酸化カリウム溶液(7.86g KOH)を滴下し、室温で1時間攪拌し、一晩中還流して、冷却し、さらに水中に注ぐ。結果として生じた水性混合物を、濾過することで固体を得る。シリカゲルおよび塩化メチレンを用いた該固体のカラムクロマトグラフィーによって、表題の生成物を黄色固体(融点84.5〜86.5℃)として得て、NMRスペクトル分析によって同定される。
【００９３】
実施例２５
5- ニトロ -1,2- ベンゾイソオキサゾール -3- オールの製造
【化７９】
Figure 0004619542
1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-オール(19.7g、0.146mol)を、濃硫酸に少量ずつ(portionwise)添加する。結果として生じた反応混合物に、70％硝酸(11.3mL)を滴下し、90分間攪拌し、氷上に注ぐ。結果として生じた水性混合物を、濾過することでワックス状ペーストを得る。該ペーストを、メタノール/水混合物から再結晶化することで表題の生成物を固体として得て、1H NMRスペクトル分析によって同定される。
【００９４】
本質的に同じ方法を用いて以下の化合物を得る：
【化８０】
Figure 0004619542
【００９５】
実施例２６
[(5- ニトロ -1,2- ベンゾイソオキサゾール -3- イル ) オキシ ] 酢酸メチルの製造
【化８１】
Figure 0004619542
N,N-ジメチルホルムアミド中に5-ニトロ-1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-オール(3.90g、0.0220mol)および炭酸カリウム(4.17g、0.0300mol)を加えた混合物を、30分間攪拌し、ブロモ酢酸メチル(3.96g、0.0260mol)で処理し、室温で一晩中攪拌し、さらに酸性の氷-水混合物中に注ぐ。結果として生じた水性混合物を、酢酸エチルで抽出する。該有機抽出物を、合わせて、水および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、さらに真空中で濃縮することで黄色油状物を得る。シリカゲルおよび(1：1)〜(4：1)の塩化メチレン/ヘキサン勾配を用いた該油状物のカラムクロマトグラフィーによって、表題の生成物を白色固体(2.80g、融点72〜73.5℃)として得て、NMRスペクトル分析によって同定される。
【００９６】
本質的に同じ方法を用いて以下の化合物を得る：
【化８２】
Figure 0004619542
【００９７】
実施例２７
3- クロロ -5- ニトロ -1,2- ベンゾイソオキサゾールの製造
【化８３】
Figure 0004619542
5-ニトロ-1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-オール(4.00g、0.0220mol)およびオキシ塩化リン(40.0mL、65.8g、0.429mol)の混合物を、ガラスボンベ中に入れ、150〜155℃で2時間加熱し、一晩中冷却して、真空中で濃縮し、塩化メチレンで希釈して、さらに炭酸水素ナトリウム溶液で約pH8にする。該相を分離する。該有機相を、水および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、さらに真空中で濃縮することで残留物を得る。シリカゲルおよび塩化メチレン/ヘキサン溶液(1：1）を用いた該残留物のカラムクロマトグラフィーによって、表題の生成物をコハク色油状物として得て、NMRスペクトル分析によって同定される。
【００９８】
実施例２８
2- クロロ -2'- メトキシ -5- ニトロベンゾフェノンの製造
【化８４】
Figure 0004619542
2-ブロモアニソール(27.9g、145mmol)のジエチルエーテル溶液を、-70℃まで冷却し、ブチルリチウム(64.0mL、160mmol)で処理し、-70℃で1時間攪拌して、0.5Mの塩化亜鉛のテトラヒドロフラン溶液(320mL、160mmol)で処理し、-70℃で1時間攪拌して、約0℃まで温め、さらに真空中で濃縮することで黄緑色油状物を得る。該油状物のテトラヒドロフラン溶液を、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(5.00g、4.35mmol)、および塩化2-クロロ-5-ニトロベンゾイル(35.0g、159mmol)のテトラヒドロフラン溶液で順次処理し、3日間攪拌し、さらに10％塩酸中に注ぐ。結果として生じた水性混合物を、塩化メチレンで抽出する。該有機抽出物を、合わせて、水および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、さらに真空中で濃縮することで半固体(semi-solid)を得る。該固体を、ジエチルエーテルで摩砕する(triturated)ことで表題の生成物を黄色固体として得て、NMRスペクトル分析によって同定される。
【００９９】
本質的に同じ方法を用いて以下の化合物を得る：
【化８５】
Figure 0004619542
Figure 0004619542
【０１００】
実施例２９
2- クロロ -2'- メトキシ -5- ニトロベンゾヒドロールの製造
【化８６】
Figure 0004619542
2-ブロモアニソール(50.0g、0.267mol)のエーテル溶液を、エーテル中にマグネシウム(7.10g、0.293mol)を加えた混合物に少量ずつ(portionwise)添加する。添加が終了した後、該反応混合物を、還流しながら1時間加熱し、エーテルで希釈し、0℃まで冷却して、2-クロロ-5-ニトロベンズアルデヒド(39.0g、0.210mol)のテトラヒドロフラン溶液で処理し、室温まで温め、さらに氷-水混合物で希釈する。該水性混合物を塩酸で酸性化した後(pH2〜pH3)、該有機相を分離し、さらに該水相をエーテルで抽出する。該有機抽出物を、合わせて、10％炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、さらに真空中で濃縮することで表題の生成物を褐色ガム質として得る。
【０１０１】
本質的に同じ方法を用いて以下の化合物を得る：
【化８７】
Figure 0004619542
【０１０２】
実施例３０
2- クロロ -2'- メトキシ -5- ニトロベンゾフェノンの製造
【化８８】
Figure 0004619542
酸化クロム(VI)(91.0g、0.919mol)の水/酢酸(1：4)溶液を、2-クロロ-2'-メトキシ-5-ニトロベンゾヒドロール(64.2g、0.219mol)に少量ずつ(portionwise) 反応混合物温度を25℃〜35℃に維持しながら添加する。次いで該反応混合物を、25℃〜35℃で1時間攪拌し、冷却し、水で希釈して、さらに真空中で濃縮することで残留物を得る。該残留物を、水で希釈し、さらに塩化メチレンで抽出する。該有機抽出物を、合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲル(10g)と混合し、さらに濾過する。該濾液を、真空中で濃縮することで油状物を得る。該油状物のメタノール/水溶液を、活性炭で脱色し、さらに真空中で濃縮することで残留物を得る。シリカゲルおよび塩化メチレン/ヘキサン溶液を用いた該残留物のカラムクロマトグラフィーによって、表題の生成物を白色固体として得る。
【０１０３】
本質的に同じ方法を用いて以下の化合物を得る：
【化８９】
Figure 0004619542
【０１０４】
実施例３１
塩化 2- クロロ -4- フルオロ -5- ニトロベンゾイルの製造
【化９０】
Figure 0004619542
1,2-ジクロロエタン中に2-クロロ-4-フルオロ-5-ニトロ安息香酸(50.0g、0.228mol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(5滴)を加えた混合物に、塩化オキサリル(30.8mL、0.353mol)を滴下し、3時間還流し、冷却し、さらに真空中で濃縮することで表題の生成物を橙色固体として得て、NMRスペクトル分析によって同定される。
【０１０５】
実施例３２
2'- クロロ -4'- フルオロ -5'- ニトロアセトフェノンの製造
【化９１】
Figure 0004619542
塩化メチル亜鉛の2Mテトラヒドロフラン(5.00mL、10.1mmol)溶液に、塩化2-クロロ-4-フルオロ-5-ニトロベンゾイル(2.00g、8.40mmol)のテトラヒドロフラン溶液を滴下し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.400g、0.350mmol)で処理して、室温で1時間攪拌し、さらに3N塩酸中に注ぐ。結果として生じた水性混合物を、酢酸エチルで抽出する。該有機抽出物を、合わせて、水および炭酸水素ナトリウム飽和溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、さらに真空中で濃縮することで黒ずんだ液体を得る。シリカゲルおよび塩化メチレンのヘキサン溶液(6：4)を用いた該液体のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、表題の生成物をわずかに灰色がかった白色固体(融点66〜68℃）として得て、NMRスペクトル分析によって同定される。
【０１０６】
実施例３３
6- アミノ -3- メチル -5- ニトロ -1,2- ベンゾイソチアゾールの製造
【化９２】
Figure 0004619542
2'-クロロ-4'-フルオロ-5'-ニトロアセトフェノン(12.0g、0.0552mol)、硫黄(1.77g、0.0552mol)、30％水酸化アンモニウム溶液(100mL、0.856mol)およびメタノールの混合物を、スチールボンベに入れ、85℃で一晩中加熱し、冷却して、さらに硫黄(0.270g)および30％水酸化アンモニウム溶液(50mL)で処理し、85℃で一晩中加熱し、冷却して、濾過することで固体を除去し、さらに酢酸エチルで抽出する。該有機抽出物を、合わせて、水および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、さらに真空中で濃縮することで固体を得る。シリカゲルならびに0％、1％および2％のジエチルエーテルを含む塩化メチレン溶液を用いた該固体のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、表題の生成物を橙色固体(4.19g、融点189〜191℃）として得て、NMRスペクトル分析によって同定される。
【０１０７】
本質的に同じ方法を用いて以下の化合物を得る：
【化９３】
Figure 0004619542
【０１０８】
実施例３４
6- クロロ -3- メチル -5- ニトロ -1,2- ベンゾイソチアゾールの製造
【化９４】
Figure 0004619542
アセトニトリル中に亜硝酸t-ブチル(3.30mL、0.0278mol)および塩化銅(II)(2.98g、0.0222mol)を加えた混合物を、65℃まで加熱し、6-アミノ-3-メチル-5-ニトロ-1,2-ベンゾイソチアゾール(3.88g、0.0185mol)で少量ずつ(portionwise)処理し、65℃で攪拌して、室温まで冷却し、さらに20％塩酸中に注ぐ。結果として生じた水性混合物を、酢酸エチルで抽出する。該有機抽出物を、合わせて、20％塩酸で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、さらに真空中で濃縮することで固体を得る。シリカゲルおよび塩化メチレン/ヘキサン溶液(1：1および3：1）を用いた該固体のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、表題の生成物を青白い、黄色固体(2.54g、融点156〜158℃）として得て、NMRスペクトル分析によって同定される。
【０１０９】
本質的に同じ方法を用いて以下の化合物を得る：
【化９５】
Figure 0004619542
【０１１０】
実施例３５
6- フルオロ -3- メチル -5- ニトロ -1,2- ベンゾイソチアゾールの製造
【化９６】
Figure 0004619542
アセトニトリル中に6-クロロ-3-メチル-5-ニトロ-1,2-ベンゾイソチアゾール(2.25g、9.80mmol)、フッ化カリウム(2.85g、49.0mmol)および18-クラウン-6(1.50g、5.70mmol)を加えた混合物を、密閉チューブ中で29日間加熱し、濾過して固体を除去し、さらに真空中である程度まで濃縮することで液体を得る。該液体を、酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、さらに真空中で濃縮することで黒ずんだ褐色固体を得る。シリカゲルおよびヘキサン中10％〜50％の酢酸エチル勾配を用いた該固体のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、2つの成分を含有する黄色固体を得る。シリカゲルおよびヘキサン中50％〜70％の塩化メチレン勾配を用いた該黄色固体のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、表題の生成物を青白い、黄色固体(0.870g、融点118〜119℃）として得て、NMRスペクトル分析によって同定される。
【０１１１】
本質的に同じ方法を用いて以下の化合物を得る：
【化９７】
Figure 0004619542
【０１１２】
実施例３６
5- アミノ -6- フルオロ -3- メチル -1,2- ベンゾイソチアゾールの製造
【化９８】
Figure 0004619542
6-フルオロ-3-メチル-5-ニトロ-1,2-ベンゾイソチアゾール(0.740g、3.50mmol)、5％酢酸(25.0mL)および酢酸エチルの溶液を、65℃まで加熱し、鉄粉末(0.980g、17.5mmol)で処理し、65℃で1時間攪拌して、室温まで冷却し、さらに濾過することで固体を除去する。該有機相を、分離し、水、炭酸水素ナトリウム飽和溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、さらに真空中で濃縮することで表題の生成物を橙色固体(0.610g）として得て、NMRスペクトル分析によって同定される。
【０１１３】
本質的に同じ方法を用いて以下の化合物を得る：
【化９９】
Figure 0004619542
【０１１４】
実施例３７
2- クロロ -4- フルオロ -5- ニトロベンゾフェノンの製造
【化１００】
Figure 0004619542
塩化2-クロロ-4-フルオロ-5-ニトロベンゾイル(26.7g、0.112mol)およびベンゼン(12.0mL、0.134mol)の1,1,2,2-テトラクロロエタン溶液を、0℃〜5℃まで冷却し、塩化アルミニウム(18.1g、0.136mol)で処理し、約8℃で15分間攪拌し、50℃まで加熱しかつ50℃で1時間攪拌して、室温まで冷却し、さらに氷-水混合物および濃塩酸で順次希釈する。該有機相を、分離し、水および炭酸水素ナトリウム飽和溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、さらに真空中で濃縮することで固体を得る。シリカゲルおよび塩化メチレンを用いた該固体のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、表題の生成物を橙色固体(30.8g）として得て、NMRスペクトル分析によって同定される。
【０１１５】
実施例３８
2,2'- ジチオビス [5- ニトロ安息香酸 ] の製造
【化１０１】
Figure 0004619542
エタノール中に2-クロロ-5-ニトロ安息香酸(100g、0.496mol)を加えた混合物を、カリウムt-ブトキシド(55.5g、0.495mol)で少量ずつ(portionwise)処理し、さらにエタノールで希釈し、加熱して還流し、硫化ナトリウム・9水和物(60.0g、0.249mol)、硫黄(8.80g、0.274mol)および水から調製された溶液で少量ずつ(portionwise)処理して、2時間還流し、室温まで冷却し、さらに濃塩酸で処理する。結果として生じた酸性混合物を、1時間攪拌し、さらに濾過することで固体を得る。該固体を、水で洗浄し、さらに空気乾燥することで表題の生成物を黄色粉末として得て、NMRスペクトル分析によって同定される。
【０１１６】
実施例３９
5- ニトロ -1,2- ベンゾイソチアゾール -3(2H)- オンの製造
【化１０２】
Figure 0004619542
塩化メチレン中に2,2'-ジチオビス[5-ニトロ安息香酸](44.6g、0.113mol)および塩化チオニル(49.0mL、0.670mol)を加えた混合物を、N,N-ジメチルホルムアミド(0.800mL)で処理し、一晩中還流し、真空中で濃縮し、さらに1,2-ジクロロエタンで希釈する。結果として生じた有機溶液を、臭素(22.5mL、0.436mol)で処理し、室温で20分間攪拌し、3.5時間還流し、さらに真空中で濃縮することで残留物を得る。該残留物の1,2-ジクロロエタン溶液を、氷-水浴で冷却し、濃アンモニア(112mL)で15分にわたって処理して、室温で16時間攪拌し、氷-水浴で冷却し、さらに濃塩酸で処理する。結果として生じた水性混合物を、室温で1時間攪拌し、さらに濾過することで固体を得る。該固体を、水で洗浄し、さらに空気乾燥することで表題の生成物を黄色固体として得て、NMRスペクトル分析によって同定される。
【０１１７】
実施例４０
3- クロロ -5- ニトロ -1,2- ベンゾイソチアゾールの製造
【化１０３】
Figure 0004619542
5-ニトロ-1,2-ベンゾイソチアゾール-3(2H)-オン(10.0g、0.0510mol)、オキシ塩化リン(40.0mL、0.429mol)およびトリブチルアミン(12.0mL、0.050mol)の混合物を、103〜115℃で6時間加熱し、室温で一晩中攪拌し、さらに氷-水混合物中に注ぐ。結果として生じた水性混合物を、塩化メチレンで抽出する。合わせた該有機抽出物を、水および炭酸水素ナトリウム飽和溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、さらに真空中で濃縮することでガム質を得る。シリカゲルおよび塩化メチレンを用いた該ガム質のカラムクロマトグラフィーによって、表題の生成物を橙黄色固体として得て、NMRスペクトル分析によって同定される。
【０１１８】
実施例４１
α - シアノ -5- ニトロ -1,2- ベンゾイソチアゾール -3- 酢酸エチルの製造
【化１０４】
Figure 0004619542
ナトリウムエトキシド溶液(前もってエタノールおよびナトリウム(1.00g、0.0430mol)から調製された）を、氷-アセトン浴で冷却し、シアノ酢酸エチル(4.51g、0.0398mol)で少量ずつ(portionwise)処理し、室温で30分間攪拌して、3-クロロ-5-ニトロ-1,2-ベンゾイソチアゾール(4.27g、0.0199mol)で処理し、室温で一晩中攪拌して、0℃まで冷却し、さらに10％塩酸(15.0mL)を滴下する。結果として生じた水性混合物を、室温で1時間攪拌し、さらに濾過することで固体を得る。該固体を、エタノールで洗浄し、さらに空気乾燥することで表題の生成物を黄色固体として得て、NMRスペクトル分析によって同定される。
【０１１９】
実施例４２
5- ニトロ -1,2- ベンゾイソチアゾール -3- 酢酸エチルの製造
【化１０５】
Figure 0004619542
α-シアノ-5-ニトロ-1,2-ベンゾイソチアゾール-3-酢酸エチル(6.67g、0.0229mol)を、塩化アセチル(67.0mL)のエタノール溶液に添加する。該反応混合物を、一晩中還流して、冷却し、さらに濾過することで固体を除去する。結果として生じた濾液を、真空中で濃縮することで褐色の半固体(semi-solid)を得る。ジエチルエーテル中に該半固体(semi-solid)を加えた混合物を、2時間攪拌し、さらに濾過することで固体を得る。該固体を、ジエチルエーテルで洗浄し、さらに空気乾燥することで表題の生成物を黄色結晶(1.04g、融点91〜92℃)として得る。
【０１２０】
実施例４３
5- アミノ -1,2- ベンゾイソチアゾール -3- 酢酸エチルの製造
【化１０６】
Figure 0004619542
10％酢酸溶液(31.0mL)を、50℃で攪拌し、鉄粉末(0.656g)で処理し、5-ニトロ-1,2-ベンゾイソチアゾール-3-酢酸エチル(1.03g、3.88mmol)の酢酸エチル溶液を滴下し、50℃で2時間攪拌し、さらに鉄粉末(0.305g)で処理して、50℃で15分間攪拌し、さらに炭酸水素ナトリウム飽和溶液中に注ぐ。結果として生じた水性混合物を、酢酸エチルで抽出する。合わせた該有機抽出物を、水および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、さらに真空中で濃縮することで油状物を得る。シリカゲルおよび塩化メチレンを用いた該油状物のカラムクロマトグラフィーによって、表題の生成物を黄色油状物として得る。
【０１２１】
実施例４４
5-[3,6- ジヒドロ -2,6- ジオキソ -4-( トリフルオロメチル )-1(2H)- ピリミジニル ]-1,2- ベンゾイソチアゾール -3- 酢酸エチルの製造
【化１０７】
Figure 0004619542
酢酸中に5-アミノ-1,2-ベンゾイソチアゾール-3-酢酸エチル(0.748g、3.16mmol)および2-ジメチルアミノ-4-(トリフルオロメチル)-6H-1,3-オキサジン-6-オン(0.660g、3.17mmol)を加えた混合物を、3時間還流し、真空中で濃縮し、さらに炭酸水素ナトリウム飽和溶液で希釈する。結果として生じた混合物を、塩化メチレンで抽出する。合わせた該有機抽出物を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、さらに真空中で濃縮することで表題の生成物を黄褐色固体として得て、NMRスペクトル分析によって同定される。
【０１２２】
実施例４５
5-[3,6- ジヒドロ -3- メチル -2,6- ジオキソ -4-( トリフルオロメチル )-1(2H)- ピリミジニル ]-1,2- ベンゾイソチアゾール -3- 酢酸エチルの製造
【化１０８】
Figure 0004619542
N,N-ジメチルホルムアミド中に5-[3,6-ジヒドロ-2,6-ジオキソ-4-(トリフルオロメチル)-1(2H)-ピリミジニル]-1,2-ベンゾイソチアゾール-3-酢酸エチル(0.643g、0.00160mol)および炭酸カリウム(0.243g、0.00170mol)を加えた混合物を、室温で90分間攪拌し、ヨウ化メチル(0.320mL、0.00500mol)で処理し、室温で一晩中攪拌して、さらに水で希釈する。結果として生じた水性混合物を、塩化メチレンで抽出する。該有機抽出物を、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、さらに真空中で濃縮することで褐色油状物を得る。シリカゲルおよび10％の酢酸エチルを含むヘキサン溶液を用いた該油状物のカラムクロマトグラフィーによって、表題の生成物を黄褐色固体(0.362g、融点150〜152℃)として得る。
【０１２３】
実施例４６
5- ニトロ -1,2- ベンゾイソチアゾール -3- アセトニトリルの製造
【化１０９】
Figure 0004619542
5-ニトロ-1,2-ベンゾイソチアゾール-3-酢酸エチル(5.00g、17.2mmol)、水(1.00mL)およびメチルスルホキシド(35.0mL)の混合物を、107℃で24時間攪拌し、室温で2日間攪拌し、さらに氷-水混合物中に注ぐ。結果として生じた水性混合物を、2時間攪拌し、さらに濾過することで固体を得る。該固体を、水で洗浄し、さらに空気乾燥することで表題の生成物を黄褐色固体として得る。
【０１２４】
実施例４７
α , α - ジメチル -5- ニトロ -1,2- ベンゾイソチアゾール -3- アセトニトリルの製造
【化１１０】
Figure 0004619542
N,N-ジメチルホルムアミド中に5-ニトロ-1,2-ベンゾイソチアゾール-3-アセトニトリル(1.29g、5.89mmol)を加えた混合物を、-9℃まで冷却し、水素化ナトリウム(油中60％の分散液を1.00g)で処理し、-3℃で20分間攪拌し、ヨウ化メチル(5.00mL)で処理し、室温で4時間攪拌し、さらに氷上に注ぐ。結果として生じた水性混合物を、10％塩酸で処理し、さらに塩化メチレンで抽出する。合わせた該有機抽出物を、水、炭酸水素ナトリウム飽和溶液および水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、さらに真空中で濃縮することで固体を得る。シリカゲルおよび塩化メチレンを用いた該固体のカラムクロマトグラフィーによって、表題の生成物を黄色固体として得て、NMRスペクトル分析によって同定される。
【０１２５】
実施例４８
α , α - ジメチル -5- ニトロ -1,2- ベンゾイソチアゾール -3- 酢酸エチルの製造
【化１１１】
Figure 0004619542
α,α-ジメチル-5-ニトロ-1,2-ベンゾイソチアゾール-3-アセトニトリル(0.913g、3.69mmol)、水(0.450mL)、濃硫酸(4.55mL)およびエタノール(9.10mL)の混合物を、1時間還流し、冷却し、さらに氷上に注ぐ。結果として生じた水性混合物を、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で中和し、さらに塩化メチレンで抽出する。該有機抽出物を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、さらに真空中で濃縮することで固体を得る。シリカゲルおよび塩化メチレンを用いた該固体のカラムクロマトグラフィーによって、表題の生成物を青白い黄色結晶として得る。
【０１２６】
実施例４９
5- アミノ - α , α - ジメチル -1,2- ベンゾイソチアゾール -3- 酢酸エチルの製造
【化１１２】
Figure 0004619542
α,α-ジメチル-5-ニトロ-1,2-ベンゾイソチアゾール-3-酢酸エチル(0.714g、2.42mmol)、鉄粉末(0.500g)、10％酢酸(23.0mL)および酢酸エチル(23.0mL)の混合物を、54〜58℃で1時間攪拌し、冷却し、さらに炭酸水素ナトリウム飽和溶液中に注ぐ。結果として生じた水性混合物を、酢酸エチルで抽出する。合わせた該有機抽出物を、水および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、さらに真空中で濃縮することで黄色油状物を得る。シリカゲルおよび10％の酢酸エチルを含む塩化メチレン溶液を用いた該油状物のカラムクロマトグラフィーによって、表題の生成物を淡い褐色油状物として得て、NMRスペクトル分析によって同定される。
【０１２７】
実施例５０
5-[3,6- ジヒドロ -3- メチル -2,6- ジオキソ -4-( トリフルオロメチル )-1(2H)- ピリミジニル ]- α , α - ジメチル -1,2- ベンゾイソチアゾール -3- 酢酸エチルの製造
【化１１３】
Figure 0004619542
酢酸中に5-アミノ-α,α-ジメチル-1,2-ベンゾイソチアゾール-3-酢酸エチル(0.546g、2.06mmol)および2-ジメチルアミノ-4-(トリフルオロメチル)-6H-1,3-オキサジン-6-オン(0.430g、2.06mmol)を加えた混合物を、4.5時間還流し、真空中で濃縮して、さらに炭酸水素ナトリウム飽和溶液で希釈する。結果として生じる水性混合物を、塩化メチレンで抽出する。合わせた該有機抽出物を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、さらに真空中で濃縮することで褐色発泡体を得る。該発泡体のN,N-ジメチルホルムアミド溶液を、炭酸カリウム(0.312g、2.25mmol)で処理し、1時間攪拌し、ヨウ化メチル(0.420mL、6.70mmol)で処理し、室温で一晩中攪拌して、さらに濃塩酸20mLを含有する氷-水混合物中に注ぐ。結果として生じた水性混合物を、塩化メチレンで抽出する。合わせた該有機抽出物を、10％塩酸、水、炭酸水素ナトリウム飽和溶液および水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、さらに真空中で濃縮することで褐色油状物を得る。シリカゲルおよび33％の酢酸エチルを含む塩化メチレン溶液を用いた該油状物のカラムクロマトグラフィーによって、桃色発泡体を得て、さらに該発泡体をエタノールから再結晶化することで表題の生成物を、融点が164〜167℃である桃色結晶として得る。
【０１２８】
実施例５１
5- アミノ -3- クロロ -1,2- ベンゾイソチアゾールの製造
【化１１４】
Figure 0004619542
3-クロロ-5-ニトロ-1,2-ベンゾイソチアゾール(2.00g)のトルエン溶液を、鉄粉末(8.40g、325メッシュ)および濃塩酸(8滴)で処理し、加熱して還流し、水(8.00mL)を滴下し、35分間還流して、室温まで冷却し、さらに珪藻土を通して濾過する。結果として生じる濾液を、真空中で濃縮することで残留物を得る。シリカゲルおよび酢酸エチル/ヘキサン溶液(1：1)を用いた該残留物のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、表題の生成物を得る。
【０１２９】
実施例５２
3-(3- クロロ -1,2- ベンゾイソチアゾール -5- イル )-6-( トリフルオロメチル )-2,4(1H,3H)- ピリミジンジオンの製造
【化１１５】
Figure 0004619542
酢酸(15.1mL)中に5-アミノ-3-クロロ-1,2-ベンゾイソチアゾール(1.10g)および2-ジメチルアミノ-4-(トリフルオロメチル)-6H-1,3-オキサジン-6-オン(1.38g)を加えた混合物を、90〜105℃で2時間攪拌して、室温まで冷却し、さらに濾過することで表題の生成物0.500gを固体として得る。結果として生じた該濾液を、水で希釈し、さらに濾過することでさらに表題の生成物1.11gを得る。
【０１３０】
実施例５３
3-(3- クロロ -1,2- ベンゾイソチアゾール -5- イル )-1- メチル -6-( トリフルオロメチル )-2,4(1H,3H)- ピリミジンジオンの製造
【化１１６】
Figure 0004619542
N,N-ジメチルホルムアミド中に3-(3-クロロ-1,2-ベンゾイソチアゾール-5-イル)-6-(トリフルオロメチル)-2,4(1H,3H)-ピリミジンジオン(1.06g)、炭酸カリウム(0.470g)およびヨウ化メチル(0.500mL)を加えた混合物を、室温で90分間攪拌して、さらにヨウ化メチル(0.500mL)で処理し、室温で15分間攪拌し、さらに水で希釈する。結果として生じた水性混合物を、濾過することで固体を得る。該固体を、水で洗浄し、さらに室温の真空オーブン中で乾燥することで表題の生成物を固体として得て、NMRスペクトル分析によって同定される。
【０１３１】
実施例５４
[(5- ニトロ -1,2- ベンゾイソチアゾール -3- イル ) オキシ ] アセトニトリルの製造
【化１１７】
Figure 0004619542
N,N-ジメチルホルムアミド中に5-ニトロ-1,2-ベンゾイソチアゾール-3(2H)-オン(17.5g、89.2mmol)を加えた混合物を、炭酸カリウム(18.5g、134mmol)で処理し、室温で30分間攪拌し、ブロモアセトニトリル(16.0g、133mmol)で処理し、室温で一晩中攪拌し、さらに氷上に注ぐ。結果として生じた水性混合物を、塩酸を用いてpH3に酸性化し、さらに酢酸エチルで抽出する。合わせた該有機抽出物を、水および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、さらに真空中で濃縮することで固体を得る。シリカゲルおよび塩化メチレンを用いた該固体のカラムクロマトグラフィーによって、表題の生成物を黄色固体(15.0g、融点123〜124.5℃)として得る。
【０１３２】
本質的に同じ方法を用いて以下の化合物を得る：
【化１１８】
Figure 0004619542
Figure 0004619542
【０１３３】
実施例５５
[(5- アミノ -1,2- ベンゾイソチアゾール -3- イル ) オキシ ] アセトニトリルの製造
【化１１９】
Figure 0004619542
5％酢酸溶液(65.0mL)中に鉄粉末(13.0g、0.233mol)を加えた混合物を、50℃まで加熱し、[(5-ニトロ-1,2-ベンゾイソチアゾール-3-イル)オキシ]アセトニトリル(11.0g、0.047mol)、酢酸(100mL)および酢酸エチル(65.0mL)の混合物で少量ずつ(portionwise)処理し、2時間還流して、40℃まで冷却し、さらに濾過することで固体を除去する。該相を分離し、さらに該水相を、酢酸エチルで抽出する。該有機相および該有機抽出物を合わせて、水および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、さらに真空中で濃縮することで表題の生成物を油状物として得て、NMRスペクトル分析によって同定される。
【０１３４】
本質的に同じ方法を用いて以下の化合物を得る：
【化１２０】
Figure 0004619542
【０１３５】
実施例５６
{{5-[3,6- ジヒドロ -2,6- ジオキソ -4-( トリフルオロメチル )-1(2H)- ピリミジニル ]-1,2- ベンゾイソチアゾール -3- イル } オキシ } アセトニトリルの製造
【化１２１】
Figure 0004619542
酢酸中に[(5-アミノ-1,2-ベンゾイソチアゾール-3-イル)オキシ]アセトニトリル(4.30g、21.0mmol)および2-ジメチルアミノ-4-(トリフルオロメチル)-6H-1,3-オキサジン-6-オン(4.37g、21.0mmol)を加えた混合物を、3時間還流し、室温で一晩中攪拌し、さらに氷-水混合物中に注ぐ。結果として生じた水性混合物を、濾過することで固体を得る。該固体を、水で洗浄し、さらに55℃の真空オーブン中で一晩中乾燥することで表題の生成物を褐色固体(2.63g、融点254〜258℃)として得る。
【０１３６】
本質的に同じ方法を用いて以下の化合物を得る：
【化１２２】
Figure 0004619542
【０１３７】
実施例５７
{{5-[3,6- ジヒドロ -3- メチル -2,6- ジオキソ -4-( トリフルオロメチル )-1(2H)- ピリミジニル ]-1,2- ベンゾイソチアゾール -3- イル } オキシ } アセトニトリルの製造
【化１２３】
Figure 0004619542
N,N-ジメチルホルムアミド中に{{5-[3,6-ジヒドロ-2,6-ジオキソ-4-(トリフルオロメチル)-1(2H)-ピリミジニル]-1,2-ベンゾイソチアゾール-3-イル}オキシ}アセトニトリル(2.63g、7.15mmol)および炭酸カリウム(1.97g、14.3mmol)を加えた混合物を、30分間攪拌し、ヨウ化メチル(2.03g、14.3mmol)で処理し、室温で一晩中攪拌して、さらに氷-水混合物中に注ぐ。結果として生じた水性混合物を、濾過することで固体を得る。該固体を、酢酸エチル中に溶解し、さらに結果として生じた溶液を、水および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、さらに真空中で濃縮することで褐色固体を得る。シリカゲルおよび塩化メチレンを用いた該固体のカラムクロマトグラフィーによって、黄色固体を得る。該黄色固体を、塩化メチレン/ヘキサン溶液から再結晶化することで、表題の生成物を融点が265〜266℃であるわずかに灰色がかった白色固体として得る。
【０１３８】
本質的に同じ方法を用いて以下の化合物を得る：
【化１２４】
Figure 0004619542
【０１３９】
実施例５８
5- ニトロ -1,2- ベンゾイソチアゾールの製造
【化１２５】
Figure 0004619542
水酸化アンモニウム(1000ml)およびN,N-ジメチルホルムアミドの混合物に、2-クロロ-5-ニトロベンズアルデヒド(300g、1.62mol)および硫黄(54.4g、1.70mol)を添加する。該混合物を、90℃までゆっくりと加熱し、さらに90℃で1時間攪拌して、室温まで冷却し、氷上に注ぎ、さらに水で希釈する。濾過することで、表題の化合物を黄色固体(277.1g、94.9％)として得る。
【０１４０】
実施例５９
3- クロロ -5- ニトロ -1,2- ベンゾイソチアゾールの製造
【化１２６】
Figure 0004619542
酢酸中に5-ニトロ-1,2-ベンゾイソチアゾール(271g、1.50mol)を加えた懸濁液を、80℃まで加熱することで溶液を形成する。加熱供給源を取り去り、さらに該混合物の飽和が起こるまで、塩素ガスを70〜80℃で6時間にわたって連続的に添加する。該混合物を、室温まで冷却し、さらに一晩中攪拌する。濾過することによって、表題の化合物を黄色の結晶固体(237g、73.6％)として得て、NMRスペクトル分析によって同定される。
【０１４１】
実施例６０
2'- クロロ -2- メチル -2- カルボエトキシプロピオフェノンの製造
【化１２７】
Figure 0004619542
塩化2-クロロベンゾイル(52.2g、0.298mol)、エチル2-ブロモイソブチレート(58.2g、0.298mol)およびエーテルの混合物を、亜鉛の薄片(foil)(19.5g、0.298mol）に少量ずつ添加し、さらに結果として生じた混合物を、還流しながら3時間攪拌し、さらには室温で一晩中攪拌する。該混合物を、冷希硫酸中に注ぎ、さらに該有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮することで黄色油状物を得る。該油状物を、ヘキサン：酢酸エチルを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかけることで、表題の化合物を無色油状物(41.8g、55.1％)として得る。
【０１４２】
実施例６１
2'- クロロ -5'- ニトロ -2- メチル -2- カルボエトキシプロピオフェノンの製造
【化１２８】
Figure 0004619542
5℃の濃硫酸(15.0ml)に2'-クロロ-2-メチル-2-カルボエトキシプロピオフェノン(4.00g、0.01570mol)を添加し、続いて濃硝酸(90％、0.740ml、0.0204mol)を滴下添加する。5分間の攪拌後、該混合物を、氷上に注ぎ、さらに酢酸エチルで抽出する。該有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過し、さらに真空中で濃縮することで表題の化合物を黄色油状物(3.90g、83.0％)として得て、NMRスペクトル分析によって同定される。
【０１４３】
実施例６２
α , α - ジメチル -5- ニトロ -1,2- ベンゾイソチアゾール -3- 酢酸エチルの製造
【化１２９】
Figure 0004619542
2'-クロロ-5'-ニトロ-2-メチル-2-カルボエトキシプロピオフェノン(3.24g、0.00108mol)、N,N-ジメチルホルムアミドおよび硫黄(0.350g、0.00109mol)の混合物に、水酸化アンモニウム(9ml)を滴下し、70〜80℃まで加熱し、さらに70〜80℃で2時間攪拌して、室温まで冷却し、さらに水で希釈する。濾過することで、表題の化合物を固体(2.49g、78.3％、融点75〜77℃)として得て、NMRスペクトル分析によって同定される。
【０１４４】
実施例６３
1- ベンゾチオフェン -2,3- ジオンの製造
【化１３０】
Figure 0004619542
チオフェノール(100g、0.907mol)のエーテル溶液に、塩化オキサリル(175g、1.38mol)のエーテル溶液を、滴下添加する。該混合物を、還流しながら2時間攪拌し、さらに真空中で濃縮する。該残留物を、塩化メチレン中に移し、さらに0℃まで冷却する。塩化アルミニウム(145g、1.09mol)を、温度が25℃を超えないように少量ずつ添加する。結果として生じた混合物を、還流しながら30分間攪拌し、室温まで冷却し、さらに攪拌しながら氷水中に注ぐ。該有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、さらに真空中で濃縮することで橙色固体を得て、該固体を塩化メチレン：ヘキサンから再結晶化することで表題の化合物(102g、69.0％)を得て、NMRスペクトル分析によって同定される。
【０１４５】
実施例６４
1,2- ベンゾイソチアゾール -3- カルボキサミドの製造
【化１３１】
Figure 0004619542
水酸化アンモニウム(1.78 l)に1-ベンゾチオフェン-2,3-ジオン(87.0g、0.530mol)を、5〜10℃にて添加し、続いて過酸化水素(30％水溶液、178ml)を添加する。結果として生じた混合物を、濾過することで黄色固体を得て、該固体を乾燥し(77.0g、81.7％)、かつNMRおよびIRスペクトル分析によって表題の化合物として同定する。
【０１４６】
実施例６５
3- シアノ -5- ニトロ -1,2- ベンゾイソチアゾールの製造
【化１３２】
Figure 0004619542
0〜5℃の濃硫酸中に1,2-ベンゾイソチアゾール-3-カルボキサミド(12.0g、0.0674mol)を溶解した溶液に、温度が10℃を超えないように硝酸(90％、4.12ml)を滴下し、5℃で1時間攪拌し、さらに激しく攪拌しながら氷水中に注ぐ。結果として生じた懸濁液を、濾過することで固体を得る。該固体を、乾燥し、さらにアセトニトリルから再結晶化することで白色固体(10.0g)を得て、該固体をオキシ塩化リン(60.0ml)で処理する。結果として生じた混合物を、90〜100℃で90分間攪拌し、室温まで冷却し、攪拌しながら氷水中にゆっくりと注ぎ、さらに濾過することで固体を得る。塩化メチレン：ヘキサンからの該固体の再結晶化によって、表題の化合物を橙色固体(8.00g、87.9％、融点168〜170℃)として得て、NMRおよびIRスペクトル分析によって同定される。
【０１４７】
実施例６６
塩化 2,4- ジフルオロ -5- ニトロベンゾイルの製造
【化１３３】
Figure 0004619542
塩化オキサリル(94.0g、0.739mol)を、2,4-ジフルオロ-5-ニトロ安息香酸(100.0g、0.492mol)、塩化メチレンおよびN,N-ジメチルホルムアミド(0.600ml)の混合物に滴下添加する。結果として生じた混合物を、還流しながら3.25時間攪拌し、室温まで冷却し、さらに真空中で濃縮することで表題の化合物を褐色油状物(111g、95.2％)として得る。
【０１４８】
実施例６７
2',4'- ジフルオロ -2- メトキシ -5- メチル -5'- ニトロベンゾフェノンの製造
【化１３４】
Figure 0004619542
塩化アルミニウム(62.3g、0.467mol)および塩化メチレンの混合物を、-20℃〜-10℃まで冷却し、4-メチルアニソール(60.1g、0.492mol)で処理し、塩化2,4-ジフルオロ-5-ニトロベンゾイル(111g、0.468mol)および塩化メチレンの混合物を10分間にわたって滴下して、0℃まで温め、室温で一晩中攪拌して、攪拌しながらゆっくりと氷上に注ぎ、さらに塩化メチレンで希釈する。該有機相を、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、さらに真空中で濃縮することで固体を得る。該固体を、アセトニトリルから再結晶化することで表題の化合物を黄色固体(82.1g、54.0％)として得て、NMRスペクトル分析によって同定される。
【０１４９】
実施例６８
3-(6- メトキシ -m- トリル )-6- アミノ -5- ニトロ -1,2- ベンゾイソチアゾールの製造
【化１３５】
Figure 0004619542
水酸化アンモニウム(330ml)を、氷浴上で2',4'-ジフルオロ-2-メトキシ-5-メチル-5'-ニトロベンゾフェノン(60.0g、0.186mol)、硫黄(6.25g、0.195mol)およびN,N-ジメチルホルムアミドの懸濁液に添加する。結果として生じた混合物を、放置して35℃まで温め、81℃まで2時間にわたって徐々に加熱し、室温まで冷却して、さらに水中に注ぐ。結果として生じた固体を、酢酸エチルおよびN,N-ジメチルホルムアミド中に移し、さらに水で洗浄する。該有機相を、真空中で濃縮することで、表題の化合物を得て、NMRスペクトル分析によって同定される。
【０１５０】
実施例６９
3-(6- メトキシ -m- トリル )-6- クロロ -5- ニトロ -1,2- ベンゾイソチアゾールの製造
【化１３６】
Figure 0004619542
亜硝酸t-ブチル(5.90g、0.0571mol)、塩化銅(6.20g、0.0457mol)およびアセトニトリルの混合物を、65〜75℃まで加熱し、3-(6-メトキシ-m-トリル)-6-アミノ-5-ニトロ-1,2-ベンゾイソチアゾール(12.0g、0.0381mol)で10分間にわたって処理し、67〜75℃で2時間攪拌し、亜硝酸t-ブチル(1.50ml)および塩化銅(1.00g)で処理し、67〜75℃で40分間攪拌して、室温まで冷却し、さらに酢酸エチルで希釈する。該有機相を、10％塩酸で洗浄し、さらに濾過する。該濾液を、水で洗浄し、さらに真空中で濃縮することで、表題の化合物を固体(10.6g、83.1％)として得て、NMRおよびIRスペクトル分析によって同定される。
【０１５１】
実施例７０
3-(6- メトキシ -m- トリル )-6- フルオロ -5- ニトロ -1,2- ベンゾイソチアゾールの製造
【化１３７】
Figure 0004619542
3-(6-メトキシ-m-トリル)-6-クロロ-5-ニトロ-1,2-ベンゾイソチアゾール(7.30g、0.0218mol)、フッ化カリウム(6.33g、0.109mol)、18-クラウン-6(2.31g、0.0872mol)およびスルホランの混合物を、154℃で19時間攪拌し、室温まで冷却し、さらに氷水中に注ぐ。結果として生じた固体を、濾過し、さらに塩化メチレンを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかけることで固体を得て、該固体をアセトニトリルから再結晶化することで黄褐色粉末を得る。該粉末を、酢酸エチルから再結晶化することで、表題の化合物を黄褐色固体(2.09g、29.9％)として得て、NMRスペクトル分析によって同定される。
【０１５２】
実施例７１
5- アミノ -4- ブロモ -6- フルオロ -3- メチル -1,2- ベンゾイソチアゾールの製造
【化１３８】
Figure 0004619542
5-アミノ-6-フルオロ-3-メチル-1,2-ベンゾイソチアゾール(0.600g、0.00329mol)の1,2-ジクロロエタン溶液に、N-ブロモスクシンイミド(0.586g、0.00329mol)を添加し、続いて1,1'-アゾビス(シクロヘキサンカルボニトリル)(0.0200g)を添加する。該混合物を、70℃で2時間攪拌し、さらにN-ブロモスクシンイミド(0.240g、0.00135mol)を添加し、さらに該混合物を、70℃で40分間攪拌する。次いで該混合物を、室温まで冷却し、濾過し、さらに真空中で濃縮することで残留物を得る。該残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけることで、表題の化合物 (0.870g、100％)を得て、NMRスペクトル分析によって同定される。

Claims (42)

  1. 構造式Ｉ
    Figure 0004619542
    〔式中、ZおよびZ1はそれぞれ独立にC1-C8アルキルであるか、またはZおよびZ1はそれらが結合している原子と一緒になって4〜7員環{ここでZZ1は、-(CH2)2O(CH2)2-または-(CH2)m-（式中、ｍは３、４、５または６の整数である）で表される}を形成しており、
    ｎは１、２、３、４、５または６の整数である。〕
    で表される2-(N,N-二置換)アミノ-4-(ペルフルオロアルキル)-1,3-オキサジン-6-オン化合物の製造方法であって、
    (a) 構造式II
    Figure 0004619542
    （式中、ｎは前記のとおりであり、Z2はC1-C6アルキルまたはベンジルであり、ベンジルのフェニル環は任意の組合せの１〜３個のハロゲン、C1-C4アルキル基またはC1-C4ハロアルキル基で置換されていてもよい。）
    で表されるβ-アミノ-β-(ペルフルオロアルキル)アクリレート化合物を、塩基および構造式III
    Figure 0004619542
    （式中、ZおよびZ1は前記のとおりである。）
    で表される塩化カルバモイル化合物と反応させて構造式IV
    Figure 0004619542
    で表される尿素化合物を生成し、そして
    (b) 式IVで表される尿素を五ハロゲン化リンまたはハロゲン化オキサリルと反応させること、
    を含む上記方法。
  2. 式IIおよびIVで表される化合物における二重結合が主に(Z)-配置にある、請求項１記載の方法。
  3. 塩基が、アルカリ金属の水素化物、アルカリ金属のC1-C6アルコキシド、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ金属の炭酸塩、アルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ土類金属の炭酸塩およびリチウム塩基からなる群より選択される、請求項１記載の方法。
  4. 塩基が、アルカリ金属の水素化物およびアルカリ金属のC1-C6アルコキシドからなる群より選択される、請求項３記載の方法。
  5. 塩基が、水素化ナトリウム、ナトリウムtert-ブトキシドおよびカリウムtert-ブトキシドからなる群より選択される、請求項４記載の方法。
  6. 五ハロゲン化リンが五塩化リンであり、ハロゲン化オキサリルが塩化オキサリルである、請求項１記載の方法。
  7. β-アミノ-β-(ペルフルオロアルキル)アクリレートを塩基および塩化カルバモイルと第１の溶媒の存在下で反応させ、尿素を五ハロゲン化リンまたはハロゲン化オキサリルと第２の溶媒の存在下で反応させる、請求項１記載の方法。
  8. 第１の溶媒がカルボン酸アミド、エーテル、ニトリルおよびジアルキルスルホキシドならびにそれらの混合物からなる群より選択され、第２の溶媒がオキシハロゲン化リン、芳香族炭化水素、ハロゲン化芳香族炭化水素、カルボン酸アミド、脂肪族炭化水素およびハロゲン化脂肪族炭化水素ならびにそれらの混合物からなる群より選択される、請求項７記載の方法。
  9. 第１の溶媒がN,N-ジメチルホルムアミドである、請求項８記載の方法。
  10. β-アミノ-β-(ペルフルオロアルキル)アクリレートを塩基および塩化カルバモイルと約-20〜80℃の温度で反応させ、尿素を五ハロゲン化リンまたはハロゲン化オキサリルと約０〜100℃の温度で反応させる、請求項１記載の方法。
  11. β-アミノ-β-(ペルフルオロアルキル)アクリレートを塩基および塩化カルバモイルと約０〜50℃の温度で反応させ、尿素を五ハロゲン化リンまたはハロゲン化オキサリルと約20〜50℃の温度で反応させる、請求項１０記載の方法。
  12. ZおよびZ1がそれぞれ独立にC1-C6アルキルであり、
    Z2がC1-C4アルキルであり、そして
    ｎが１である、
    請求項１記載の方法。
  13. ZおよびZ1は同一であってメチルまたはエチルを表し、
    Z2がメチルまたはエチルであり、そして
    ｎが１である、
    請求項１２記載の方法。
  14. 構造式Ｉ
    Figure 0004619542
    〔式中、ZおよびZ1はそれぞれ独立にC1-C8アルキルであるか、またはZおよびZ1はそれらが結合している原子と一緒になって4〜7員環{ここでZZ1は、-(CH2)2O(CH2)2-または-(CH2)m-（式中、ｍは３、４、５または６の整数である）で表される}を形成しており、
    ｎは１、２、３、４、５または６の整数である。〕
    で表される2-(N,N-二置換)アミノ-4-(ペルフルオロアルキル)-1,3-オキサジン-6-オン化合物の製造方法であって、
    構造式IV
    Figure 0004619542
    （式中、ｎ、ZおよびZ1は前記のとおりであり、Z2はC1-C6アルキルまたはベンジルであり、ベンジルのフェニル環は任意の組合せの１〜３個のハロゲン、C1-C4アルキル基またはC1-C4ハロアルキル基で置換されていてもよい。）
    で表される尿素化合物を五ハロゲン化リンまたはハロゲン化オキサリルと反応させることを含む上記方法。
  15. 式IVで表される化合物における二重結合が主に(Z)-配置にある、請求項１４記載の方法。
  16. 五ハロゲン化リンが五塩化リンであり、ハロゲン化オキサリルが塩化オキサリルである、請求項１４記載の方法。
  17. 尿素を五ハロゲン化リンまたはハロゲン化オキサリルと溶媒の存在下で反応させる、請求項１４記載の方法。
  18. 溶媒がオキシハロゲン化リン、芳香族炭化水素、ハロゲン化芳香族炭化水素、カルボン酸アミド、脂肪族炭化水素およびハロゲン化脂肪族炭化水素ならびにそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１７記載の方法。
  19. 尿素を五ハロゲン化リンまたは塩化オキサリルと約０〜100℃の温度で反応させる、請求項１４記載の方法。
  20. 尿素を五ハロゲン化リンまたは塩化オキサリルと約20〜50℃の温度で反応させる、請求項１９記載の方法。
  21. ZおよびZ1がそれぞれ独立にC1-C6アルキルであり、
    Z2がC1-C4アルキルであり、そして
    ｎが１である、
    請求項１４記載の方法。
  22. ZおよびZ1は同一であってメチルまたはエチルを表し、
    Z2がメチルまたはエチルであり、そして
    ｎが１である、
    請求項２１記載の方法。
  23. 構造式IV
    Figure 0004619542
    〔式中、ZおよびZ1はそれぞれ独立にC1-C8アルキルであるか、またはZおよびZ1はそれらが結合している原子と一緒になって4〜7員環{ここでZZ1は、-(CH2)2O(CH2)2-または-(CH2)m-（式中、ｍは３、４、５または６の整数である）で表される}を形成しており、
    ｎは１、２、３、４、５または６の整数であり、そして
    Z2はC1-C6アルキルまたはベンジルであり、ベンジルのフェニル環は任意の組合せの１〜３個のハロゲン、C1-C4アルキル基またはC1-C4ハロアルキル基で置換されていてもよい。〕
    で表される尿素化合物。
  24. 二重結合が主に(Z)-配置にある、請求項２３記載の化合物。
  25. ZおよびZ1がそれぞれ独立にC1-C6アルキルであり、
    Z2がC1-C4アルキルであり、そして
    ｎが１である、
    請求項２３記載の化合物。
  26. ZおよびZ1は同一であってメチルまたはエチルを表し、そして
    Z2がメチルまたはエチルである、
    請求項２５記載の化合物。
  27. 3-[(N,N-ジメチルカルバモイル)アミノ]-4,4,4-トリフルオロクロトン酸エチル((Z)-配置)、
    3-[(N,N-ジメチルカルバモイル)アミノ]-4,4,4-トリフルオロクロトン酸メチル((Z)-配置)、
    3-[(N,N-ジエチルカルバモイル)アミノ]-4,4,4-トリフルオロクロトン酸エチル((Z)-配置)、
    3-[(N,N-ジエチルカルバモイル)アミノ]-4,4,4-トリフルオロクロトン酸メチル((Z)-配置)、
    3-[(N-ピロロジンカルボニル)アミノ]-4,4,4-トリフルオロクロトン酸エチル((Z)-配置)、および
    3-[(N-ピロロジンカルボニル)アミノ]-4,4,4-トリフルオロクロトン酸メチル((Z)-配置)
    からなる群より選択される、請求項２３記載の化合物。
  28. 構造式Ｖ
    Figure 0004619542
    （式中、ｎは１、２、３、４、５または６の整数であり、
    Z3は水素またはC1-C6アルキルであり、そして
    QはC1-C6アルキル基または置換されていてもよいフェニル基、ベンジル基、ヘテロアリール基もしくはメチレンヘテロアリール基である。）
    で表される6-(ペルフルオロアルキル)ウラシル化合物の製造方法であって、
    (a) 構造式IV
    Figure 0004619542
    〔式中、ZおよびZ1はそれぞれ独立にC1-C8アルキルであるか、またはZおよびZ1はそれらが結合している原子と一緒になって4〜7員環{ここでZZ1は、-(CH2)2O(CH2)2-または-(CH2)m-（式中、ｍは３、４、５または６の整数である）で表される}を形成しており、
    Z2はC1-C6アルキルまたはベンジルであり、ベンジルのフェニル環は任意の組合せの１〜３個のハロゲン、C1-C4アルキル基またはC1-C4ハロアルキル基で置換されていてもよく、そして
    ｎは前記のとおりである。〕
    で表される尿素化合物を五ハロゲン化リンまたはハロゲン化オキサリルと反応させて、構造式Ｉ
    Figure 0004619542
    で表される2-(N,N-二置換)アミノ-4-(ペルフルオロアルキル)-1,3-オキサジン-6-オン化合物を生成し、
    (b) 2-(N,N-二置換)アミノ-4-(ペルフルオロアルキル)-1,3-オキサジン-6-オンを構造式VI
    Figure 0004619542
    （式中、Qは前記のとおりである。）
    で表されるアミン化合物と酸または塩基の存在下で反応させて、式ＶにおいてZ3が水素である6-(ペルフルオロアルキル)ウラシル化合物を生成し、そして
    (c)式ＶにおいてZ3が水素である化合物を、必要に応じてアルキル化すること、
    を含む上記方法。
  29. 式IVで表される化合物における二重結合が主に(Z)-配置にある、請求項２８記載の方法。
  30. 五ハロゲン化リンが五塩化リンであり、ハロゲン化オキサリルが塩化オキサリルである、請求項２８記載の方法。
  31. 酸が有機酸および無機酸からなる群より選択される、請求項２８記載の方法。
  32. 有機酸がC1-C6アルカン酸であり、無機酸が塩酸、硫酸およびリン酸からなる群より選択される、請求項３１記載の方法。
  33. 酸が酢酸である、請求項３１記載の方法。
  34. 塩基がトリ(C1-C6アルキル)アミン、複素環式第三級アミンおよびアルカリ金属のC1-C6アルコキシドからなる群より選択される、請求項２８記載の方法。
  35. 塩基が1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンおよび1,5-ジアザビシクロ-[4.3.0]ノナ-5-エンからなる群より選択される、請求項３４記載の方法。
  36. 尿素を五ハロゲン化リンまたはハロゲン化オキサリルと必要に応じて第１の溶媒の存在下で反応させ、2-(N,N-二置換)アミノ-4-(ペルフルオロアルキル)-1,3-オキサジン-6-オンをアミンおよび酸と第２の溶媒の存在下で反応させる、請求項２８記載の方法。
  37. 第１の溶媒がオキシハロゲン化リン、芳香族炭化水素、ハロゲン化芳香族炭化水素、カルボン酸アミド、脂肪族炭化水素およびハロゲン化脂肪族炭化水素ならびにそれらの混合物からなる群より選択され、第２の溶媒がカルボン酸アミド、ジアルキルスルホキシド、芳香族炭化水素、ハロゲン化芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、ハロゲン化脂肪族炭化水素、アルカン酸、ケトン、エーテル、ニトリルおよび水ならびにそれらの混合物からなる群より選択される、請求項３６記載の方法。
  38. 尿素を五ハロゲン化リンまたは塩化オキサリルと約０〜100℃の温度で反応させ、2-(N,N-二置換)アミノ-4-(ペルフルオロアルキル)-1,3-オキサジン-6-オンをアミンおよび酸と約20〜150℃の温度で反応させる、請求項２８記載の方法。
  39. 工程(c)が、式ＶにおいてZ3が水素である化合物を、構造式VIIで表されるハロゲン化アルキルまたは構造式VIIIで表されるジアルキル硫酸エステル
    Figure 0004619542
    （式中、Xは塩素、臭素またはヨウ素であり、Z3はC1-C6アルキルである。）
    と塩基の存在下で反応させることを含む、請求項２８記載の方法。
  40. nは1であり；
    Z3は、水素またはC1-C4アルキルであり；
    Qは、
    Figure 0004619542
    であり；
    Gは、CH2または結合であり；
    G1は、CX5またはNであり；
    G2は、CX4またはNであり；
    X1は、水素、ハロゲンまたはC1-C6アルキル基であり、該アルキル基は１個のエポキシ基で置換されていてもよく；
    X2は、水素、ハロゲン、 NRR1、 CO2R2、 C(O)R3、OR4、SO2R5、SO2NR6R7、C(R8)(OR9)2、C(R10)=NOR11、C(R12)=C(R13)-C(OR14)=NOR15、CH2O-NCO2R16、
    １個のC1-C6アルコキシ基または１もしくは２個のC1-C4アルキル基で置換されていてもよい1,3-ジオキソラン、
    １個のC1-C6アルコキシ基または１もしくは２個のC1-C4アルキル基で置換されていてもよい1,3-ジオキソリノン、または
    １個のCO2R2基および１個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C4アルキルであり；
    X3は、水素、ハロゲン、C1-C4ハロアルキル、CO2R17、シアノ、C1-C4ハロアルコキシ、OR18またはC1-C4アルキルであり、または
    X1およびX2は、それらが結合している原子と一緒になって5員環または6員環を形成していてもよく、その場合、X1X2またはX2X1は、-OC (R20)(R21)O-、-CH2S(O)pN(R22)-、-SC(R23)=N-、-CH=CH-CH(R11)O-、-OC(O)N-、-SC(R24)=N-、-ON(R25)C(O)-、-OC(CO2R26)=C(R27)-、-NC(R28)=C(SR29)-、-CH=C(CO2R30)O-、-CH2CH(R31)O-または-OC(R32)(R33)C(O)-で表され、または
    X2およびX3は、それらが結合している原子と一緒になって5員環または6員環を形成していてもよく、その場合、X2X3またはX3X2は、-NC(R34)=NC(S)-、-N(R35)N=C(R36)-、-N(R37)C(R38)=N-、-N(R38)C(O)CH2O-、-N(R39)C(O)CH=CH-、-S-N=C(R40)-、-O-N=C(R41)-、-N=N-N(R42)-、-C(R43)(R44)C(O)N(R45)-または-N(R46)C(O)C(R47)(R48)-で表され；
    X4は、水素、ハロゲンまたはOR19であり；
    X5は、水素またはハロゲンであり；
    R、R56、R64、R69、R70、R77およびR91は、それぞれ独立に、水素、SO2R49、C1-C4アルキル、C3-C7シクロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、フェニルまたはベンジルであり；
    R1は、水素、SO2R50、C(O)R51、アミノまたはC1-C4アルキルであり、該アルキルはCO2R52またはC(O)R53で置換されていてもよく；
    R2、R16、R17、R26、R30、R68、R75、R76、R82およびR88は、それぞれ独立に、水素、C1-C8ハロアルキル、C3-C8アルケニル、C3-C6アルキニル、フェニル、ベンジル、フルフリル、ピリジル、チエニル、
    C1-C8アルキル（該アルキルはCO2R54、モルホリンもしくはC(O)R55で置換されていてもよい）、または、
    アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムもしくは有機アンモニウムカチオンであり；
    R3、R66、R67、R81、R85およびR89は、それぞれ独立に、水素、C1-C6アルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、NR56R57、フェニルまたはベンジルであり；
    R4、R18、R19およびR65は、それぞれ独立に、水素、C1-C6アルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、C1-C4ハロアルキル、C(O)R58、C(S)R59またはベンジルであり；
    R5およびR72は、それぞれ独立に、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、NR60R61、イミダゾールまたはインダゾールであり；
    R6、R11、R12、R14、R15、R20、R21、R22、R25、R28、R29、R31、R32、R33、R35、R45、R46、R63およびR80は、それぞれ独立に、水素またはC1-C4アルキルであり；
    R7は、水素、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、ベンジルまたはC1-C4アルキルであり、該アルキルはシアノまたはC(O)R62で置換されていてもよく；
    R8およびR27は、それぞれ独立に、水素、C1-C4アルキルまたはC1-C4アルコキシであり；
    R9およびR90は、それぞれ独立に、C1-C6アルキルであり；
    R10は、水素、C1-C6アルキル、フェニルまたはベンジルであり；
    R13、R24およびR36は、それぞれ独立に、水素、C1-C6アルキルまたはハロゲンであり；
    R23は、水素またはNR63R64であり；
    R34は、水素、C1-C4アルキルまたはC1-C4ハロアルキルであり；
    R37は、水素、C1-C4アルキルまたはC2-C8アルコキシアルキルであり；
    R38およびR39は、それぞれ独立に、水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6アルケニルまたはC3-C6アルキニルであり；
    R40、R41およびR42は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、シアノ、OR65、C(O)R66、C(S)R67、CO2R68、C(=NOR69)であり、または
    C1-C8アルキル、C3-C7シクロアルキル、C2-C8アルケニルまたはC2-C8アルキニル基であり、ここでそれぞれの基は、1〜6個のハロゲン原子、1〜3個のC1-C10アルコキシ基、1もしくは２個のC1-C6ハロアルコキシ基、１もしくは２個のNR70R71基、1もしくは2個のS(O)qR72基、1もしくは2個のシアノ基、1もしくは2個のC3-C7シクロアルキル基、1個のOSO2R73基、1もしくは2個のC(O)R74基、1もしくは2個のCO2R75基、1もしくは2個のC(O)SR76基、1もしくは2個のC(O)NR77R78基、1〜3個のOR79基、1もしくは2個のP(O)(OR80)2基、1個の1,3-ジオキソラン（1〜3個のC1-C4アルキル基で置換されていてもよい）、１個の1,3-ジオキサン（1〜3個のC1-C4アルキル基で置換されていてもよい）の任意の組合せで置換されていてもよく、または
    フェニルもしくはベンジルであり、該フェニルもしくはベンジルは、1〜3個のハロゲン原子、1〜3個のC1-C6アルキル基、1〜3個のC1-C6アルコキシ基、1個のC3-C7シクロアルキル基、1個のC1-C4ハロアルキル基、1個のC1-C4アルキルチオ基、1個のシアノ基、1個のニトロ基、1個のC(O)R81基、1個のCO2R82基、1個のOR83基、1個のSR84基、1個のC1-C6アルコキシメチル基、1個のヒドロキシメチル基、1個のC3-C8アルケニルオキシメチル基または1個のC1-C8ハロアルコキシメチル基の任意の組合せで置換されていてもよく；
    R43、R44、R47およびR48は、それぞれ独立に、水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニルもしくはC3-C7シクロアルキルであるか、またはR43とR44もしくはR47とR48は、それらが結合している原子と一緒になってC3-C7シクロアルキル基を形成していてもよく；
    R49、R50およびR86は、それぞれ独立に、C1-C6アルキル、NR93R94、C1-C4ハロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニルまたはベンジルであり；
    R51、R52、R53、R54、R55、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R71、R73、R74、R78、R87およびR92は、それぞれ独立に、水素、C1-C6アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C6アルケニル、C3-C6アルキニル、フェニルまたはベンジルであり；
    R79、R83およびR84は、それぞれ独立に、水素、C(O)R85、SO2R86、C1-C6ハロアルキル、C2-C6アルケニル、C5-C8シクロアルケニル、C2-C6アルキニル、フェニル、ベンジルまたはC1-C10アルキルであり、該アルキルは1個のヒドロキシル、ベンジルオキシ、OC(O)R87、C1-C6アルコキシ、CO2R88、C(O)R89、C(OR90)2、C(O)NR91R92またはシアノ基で置換されていてもよく；
    R93およびR94は、それぞれ独立に、水素、C1-C4ハロアルキル、C2-C6アルケニル、C3-C8シクロアルキル、C1-C8アルキル（該アルキルは1もしくは2個のC1-C4アルコキシ基または1個のシアノアルキル基で置換されていてもよい）、または ベンジルもしくはフェニル（該ベンジルまたはフェニルは1〜3個のハロゲン原子、1〜3個のC1-C4アルキル基、1〜3個のC1-C4ハロアルキル基、1〜3個のC1-C4アルコキシ基、1〜3個のC1-C4ハロアルコキシ基、1個のシアノ基または1個のニトロ基の任意の組合せで置換されていてもよい）であり、そして
    R93およびR94が、それらが結合している原子と一緒になる場合は、5〜12員の単環式または縮合二環式の複素環を形成し、該複素環はハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルコキシおよびC1-C4ハロアルキルスルホニル基から独立して選択される1個以上の基で置換されていてもよく；
    pおよびqは、それぞれ独立に、0、1または2であり；そして
    ZおよびZ1は、それぞれ独立に、C1-C6アルキルであり；
    Z2は、C1-C4アルキルである、
    請求項２８記載の方法。
  41. Z3は水素またはメチルであり；
    X1は、水素、フッ素またはC1-C3アルキルであり、該アルキルは1個のエポキシ基で置換されていてもよく；
    X2は、水素、ハロゲン、 NRR1、 CO2R2、 C(O)R3、OR4、SO2R5、SO2NR6R7、C(R8)(OR9)2、C(R10)=NOR11、C(R12)=C(R13)-C(OR14)=NOR15、CH2O-NCO2R16、
    １個のC1-C6アルコキシ基または１もしくは２個のC1-C4アルキル基で置換されていてもよい1,3-ジオキソラン、
    １個のC1-C6アルコキシ基または１もしくは２個のC1-C4アルキル基で置換されていてもよい1,3-ジオキソリノン、または
    １個のCO2R2基および１個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-C4アルキルであり；
    X3は、水素、ハロゲン、C1-C4ハロアルキル、CO2R17、シアノ、C1-C4ハロアルコキシ、OR18またはC1-C4アルキルであり、または
    X1およびX2は、それらが結合している原子と一緒になって5員環または6員環を形成していてもよく、その場合、X1X2またはX2X1は、-OC(R20)(R21)O-、-CH2S(O)pN(R22)-、-SC(R23)=N-、-CH=CH-CH(R11)O-、-OC(O)N-、-SC(R24)=N-、-ON(R25)C(O)-、-OC(CO2R26)=CH-、-NC(R28)=C(SR29)-、-CH=C(CO2R30)O-、-CH2CH(R31)O-または-OC(R32)(R33)C(O)-で表され、または
    X2およびX3は、それらが結合している原子と一緒になって5員環または6員環を形成していてもよく、その場合、X2X3またはX3X2は、-NC(R34)=NC(S)-、-N(R35)N=C(R36)-、-N(R37)C(R38)=N-、-N(R38)C(O)CH2O-、-N(R39)C(O)CH=CH-、-S-N=C(R40)-、-O-N=C(R41)-、-N=N-N(R42)-、-C(R43)(R44)C(O)N(R45)-または-N(R46)C(O)C(R47)(R48)-で表され；
    X4は、水素、ハロゲンまたはOR19であり；
    X5は、水素またはハロゲンであり；
    R、R64、R69およびR77は、それぞれ独立に、水素、SO2R49またはC1-C4アルキルであり；
    R1は、水素、SO2R50、C(O)R51、アミノまたはC1-C4アルキルであり、該アルキルはCO2R52またはC(O)R53で置換されていてもよく；
    R2、R16、R17、R26、R30、R68、R75、R76、R82およびR88は、それぞれ独立に、水素、C3-C6アルケニルまたはC1-C4アルキルであり、該アルキルはCO2R54、モルホリンまたはC(O)R55で置換されていてもよく；
    R3、R66、R67、R85およびR89は、それぞれ独立に、水素、C1-C4アルキルまたはNR56R57であり；
    R4、R18およびR19は、それぞれ独立に、水素、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C(O)R58、C3-C4アルケニルまたはC3-C4アルキニルであり；
    R56は、SO2R49であり；
    R57は、水素またはC1-C4アルキルであり；
    R5およびR72は、それぞれ独立に、NR60R61またはインダゾールであり；
    R6、R11、R12、R14、R15、R20、R21、R22、R25、R28、R29、R31、R32、R33、R35、R45、R46およびR80は、それぞれ独立に、水素またはメチルであり；
    R7は、C1-C4アルキルであり、該アルキルはシアノまたはC(O)R62で置換されていてもよく；
    R8は、水素またはC1-C4アルコキシであり；
    R9およびR90は、それぞれ独立に、C1-C4アルキルであり；
    R10は、水素またはC1-C3アルキルであり；
    R13、R24およびR36は、それぞれ独立に、水素または塩素であり；
    R23は、NR63R64であり；
    R34は、C1-C3ハロアルキルであり；
    R37は、C2-C4アルコキシアルキルであり；
    R38およびR39は、それぞれ独立に、C1-C3ハロアルキル、C1-C3アルキルまたはプロパルギルであり；
    R40、R41およびR42は、それぞれ独立に、水素、C(O)R66、 C(S)R67、CO2R68、C(=NOR69)、C1-C3アルキルであり、該アルキルは1もしくは2個のハロゲン原子、1もしくは2個のC1-C3アルコキシ基、1もしくは2個のC1-C3ハロアルコキシ基、1個のSO2R72基、1もしくは2個のシアノ基、１個のC3-C5シクロアルキル基、１個のOSO2R73基、１個のC(O)R74基、１個のCO2R75基、１個のC(O)SR76基、１個のC(O)NR77R78基、１〜2個のOR79基、１個のP(O)(OR80)2基、１個の1,3-ジオキソラン基または１個の1,3-ジオキサン基の任意の組み合わせで置換されていてもよく、または
    フェニルであり、該フェニルは１個のハロゲン原子、1もしくは2個のメチル基、１個のメトキシ基、１個のハロメチル基または1個のOR83基の任意の組み合わせで置換されていてもよく；
    R43、R44、R47およびR48は、それぞれ独立に、水素またはメチルであるか、またはR43とR44もしくはR47とR48は、それらが結合している原子と一緒になってシクロプロピル基を形成していてもよく；
    R49、R50およびR86は、それぞれ独立に、C1-C4アルキルまたはNR93R94であり；
    R51、R52、R53、R54、R55、R58、R60、R61、R62、R73、R74、R78およびR87は、それぞれ独立に、水素、C1-C4アルキルまたはC1-C4ハロアルキルであり；
    R79およびR83は、それぞれ独立に、水素、C(O)R85、SO2R86、C1-C4ハロアルキル、C3-C4アルケニルまたはC1-C3アルキルであり、該アルキルは１個のOC(O)R87、CO2R88、C(O)R89、C(OR90)2またはシアノ基で置換されており；
    R93およびR94は、それぞれ独立に、水素またはC1-C8アルキルであり；
    pは、0、1または2であり；
    ZおよびZ1は、同一で、かつメチルまたはエチルを表し；そして
    Z2は、メチルまたはエチルである、
    請求項４０記載の方法。
  42. nが1であり、Z 3 が水素またはメチルであり、Qが
    Figure 0004619542
    （式中、
    X 5は、水素またはハロゲンであり；
    R40は、水素、C(O)R66、C(S)R67、CO2R68、C1-C3アルキルであり、該アルキルは1もしくは2個のハロゲン原子、1もしくは2個のC1-C3アルコキシ基、1もしくは2個のC1-C3ハロアルコキシ基、１個のSO2R72基、1もしくは2個のシアノ基、１個のC3-C5シクロアルキル基、1個のOSO2R73基、1もしくは2個のOR79基、１個のP(O)(OR80)2基、１個の1,3-ジオキソラン基または１個の1,3-ジオキサン基の任意の組み合わせで置換されていてもよく、または
    フェニルであり、該フェニルは１個のハロゲン原子、1もしくは2個のメチル基、１個のメトキシ基、１個のハロメチル基または1個のOR83基の任意の組み合わせで置換されていてもよく；
    R66、R67、R85およびR89は、それぞれ独立に、水素、C1-C4アルキルまたはNR56R57であり；
    R56は、SO2R49であり；
    R57は、水素またはC1-C4アルキルであり；
    R49およびR86は、それぞれ独立に、C1-C4アルキルまたはNR93R94であり；
    R93およびR94は、それぞれ独立に、水素またはC1-C8アルキルであり；
    R68およびR88は、それぞれ独立に、水素、C3-C6アルケニルまたはC1-C4アルキルであり、該アルキルはCO2R54、モルホリンまたはC(O)R55で置換されていてもよく；
    R54、R55、R60、R61、R73およびR87は、それぞれ独立に、水素、C1-C4アルキルまたはC1-C4ハロアルキルであり；
    R72は、NR60R61またはインダゾールであり；
    R79およびR83はそれぞれ独立に、水素、C(O)R85、SO2R86、C1-C4ハロアルキル、C3-C4アルケニルまたはC1-C3アルキルであり、該アルキルは１個のOC(O)R87、CO2R88、C(O)R89、C(OR90)2またはシアノ基で置換されており；
    R80は水素またはメチルであり；そして
    R90はC1-C4アルキルである）
    である、請求項２８記載の方法。
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