ES2280541T3 - Hidroxilacion de beta-dicarbonilos con catalizadores de zirconio. - Google Patents

Hidroxilacion de beta-dicarbonilos con catalizadores de zirconio. Download PDF

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Abstract

Un proceso para preparar un compuesto de Fórmula I que es aquiral, racémico o enriquecido enantioméricamente en el centro de hidroxilación indicado mediante un * en qué R1 es H; o alcóxido, alquilo, cicloalquilo, cicloalcóxido, un anillo de fenilo, un anillo de fenóxido o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros, cada uno sustituido de forma opcional; R2 es H; o alquilo, cicloalquilo, un anillo de fenilo, o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros, cada uno sustituido de forma opcional; R3 es H; o alcóxido, alquilo, cicloalquilo, cicloalcóxido, un anillo de fenilo; un anillo de fenóxido o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros, cada uno sustituido de forma opcional; o R2 y R3 se pueden tomar juntos para formar una cadena unida de forma opcional de 3 a 6 miembros incluyendo al menos un miembro de carbono, de forma opcional incluyendo no más de dos miembros de carbono como C(=O), de forma opcional incluyendo un miembro seleccionado entre nitrógeno y oxígeno, y de forma opcional combinados con un anillo de fenilo o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros, cada anillo se puede sustituir de forma opcional; o R1 y R3 se pueden tomar juntos para formar una cadena unida de forma opcional de 2 a 5 miembros incluyendo al menos un miembro de carbono, de forma opcional incluyendo no más de un miembro de carbono como (C=O), y de forma opcional combinado con un anillo de fenilo o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros, cada anillo se puede sustituir de forma opcional; que comprende: contactar un compuesto of Fórmula II En qué R1, R2 y R3 son tal y como se han definido anteriormente, con un complejo de zirconio y un oxidante.

Description

Hidroxilación de \beta-dicarbonilos con catalizadores de zirconio.
Campo de la invención
La presente invención pertenece a un proceso para la hidroxilación de compuestos \beta-dicarbonilo.
Antecedentes de la invención
Ciertos compuestos \beta-dicarbonilo (es decir, \beta-ceto ésteres y sus derivados hidroxilados) son útiles como intermediarios para la preparación de productos químicos, de fármacos y de productos de protección de las plantas como las oxadiazinas artropodicidas. Las oxadiazinas artropodicidas se divulgan en las Publicaciones de PCT WO 92/11249 y WO 93/19045. Los métodos para preparar estos compuestos también se han descrito en la WO 95/29171, incluyendo un paso preparativo que implica la hidroxilación de \beta-ceto ésteres. Sin embargo, se desean métodos preparativos mejorados para estos compuestos para una operación comercial más económica. Como consecuencia, la presente invención proporciona un proceso mejorado para preparar compuestos \beta-dicarbonilos hidroxilados, incluyendo aquéllos útiles para preparar oxadiazinas artropodicidas.
En J. Am. Chem. Soc., Vol 122, 2000, páginas 10706-10707 se divulga la polimerización de 1-hexano utilizando un catalizador de circonio nometaloceno C2-simétrico.
Resumen de la invención
La presente invención pertenece a un proceso para preparara un compuesto de Fórmula I que es aquiral, racémico o enriquecido enantioméricamente en el centro de hidroxilación indicado mediante *
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en qué
R^{1} es H; o alcóxido, alquilo, cicloalquilo, cicloalcóxido, un anillo de fenilo, un anillo de fenóxido o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros, cada uno sustituido de forma opcional;
R^{2} es H; o alquilo, cicloalquilo, un anillo de fenilo, o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros, cada uno sustituido de forma opcional;
R^{3} es H; o alcóxido, alquilo, cicloalquilo, cicloalcóxido, un anillo de fenilo, un anillo de fenóxido o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros, cada uno sustituido de forma opcional; o
R^{2} y R^{3} se pueden tomar juntos para formar una cadena unida de forma opcional de 3 a 6 miembros incluyendo al menos un miembro de carbono, de forma opcional incluyendo no más de dos miembros de carbono como C(=O), de forma opcional incluyendo un miembro seleccionado entre nitrógeno y oxígeno, y de forma opcional combinado con un anillo de fenilo o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros, cada anillo se puede sustituir de forma opcional;
o
R^{1} y R^{3} se pueden tomar juntos para formar una cadena unida de forma opcional de 2 a 5 miembros incluyendo al menos un miembro de carbono, de forma opcional incluyendo no más de un miembro de carbono como C(=O), y de forma opcional combinado con un anillo de fenilo o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros, cada anillo se puede sustituir de forma opcional;
que comprende:
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contactar un compuesto de Fórmula II
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en qué R^{1}, R^{2} y R^{3} son tal y como se han definido anteriormente, con un complejo de zirconio y un oxidante.
Esta invención también pertenece a un complejo de zirconio quiral que comprende zirconio y un ligando quiral de Fórmula III
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en qué
J es una cadena unida de 2 a 4 miembros que consiste en al menos un miembro de átomo de carbono y de forma opcional un miembro seleccionado entre nitrógeno y oxígeno, en el qué no se sustituyen más de dos miembros de átomos de carbono como C(=O); la cadena unida de forma opcional combinada a través de los miembros de la cadena unidora adyacentes a 1 o 2 anillos o sistemas anillo seleccionados entre el grupo que consiste en un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{8}, un anillo heterocíclico no aromático de C_{3}-C_{8}, un anillo de fenilo o un sistema anillo de 1,2-naftalenilo, cada anillo o sistema anillo se puede sustituir de forma opcional; de tal forma que los átomos de nitrógeno unidos se mantienen en una orientación esteroespecífica con respecto a J y entre si tal y como se ha descrito;
J es
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cada R^{6} se selecciona de forma opcional entre el grupo que consiste en halógeno; NO_{2}; ciano; alcóxidocarbonilo de C_{2}-C_{5}; N(C_{1}-C_{4} alquilo)_{2}; CON(C_{1}-C_{4} alquilo)_{2}; alcóxido de C_{1}-C_{4}; alquilcarbonilóxido de C_{2}-C_{5}, alcóxidocarbonilóxido de C_{2}-C_{5}; fenilcarbonilóxido opcionalmente sustituido, (alquilo de C_{1}-C_{4})sililo; tri(alquilo de C_{1}-C_{4})silóxido, el alquilo de C_{1}-C_{4} se puede sustituir de forma opcional por de 1-3 anillos de fenilo; el cicloalquilo de C_{3}-C_{6} se puede sustituir de forma opcional por alquilo de C_{1}-C_{5}; adamantilo; un anillo de fenilo, o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros, cada anillo se puede sustituir de forma opcional; y
cuando dos R^{6} se encuentran unidos a átomos de carbono del anillo de fenilo adyacente, dichos dos R^{6} se pueden tomar juntos con el anillo de fenilo para formar un sistema anillo de naftaleno que se puede sustituir de forma opcional sobre cualquier anillo de dicho sistema anillo de naftaleno; y
cada n es de forma independiente un entero de 0 a 4.
Esta invención también pertenece a un complejo de zirconio quiral que comprende zirconio y un ligando que es el enantiómero de Fórmula III, dicho enantiómero se designó Fórmula ent-III.
Esta invención también pertenece a un compuesto de Fórmula III tal y como se ha definido anteriormente, con tal que (a) cuando J es un anillo de cicloalquilo de C_{6} conectado mediante átomos de carbono adyacentes al residuo de Fórmula III, entonces al menos un n es un entero de 1 a 4; (b) cuando J es un anillo de cicloalquilo de C_{6} conectado mediante átomos de carbono adyacente al residuo de Fórmula III, sobre un anillo de fenilo n es 2 y (R^{6})_{n} es 3-t-butil-5-metilo, entonces (R^{6})_{n} sobre el otro anillo de fenilo es distinto a 3-t-butil-5-metilo; y (c) cuando J es un sistema anillo 1,1'-binaftalenilo conectado mediante las posiciones 2 y 2' al residuo de Fórmula III, entonces al menos un n es un entero de 1 a 4.
Esta invención también pertenece al enantiómero del compuesto de Fórmula III (se designó Fórmula ent-III), con tal que (a) cuando J es un anillo de cicloalquilo de C_{6} conectado mediante átomos de carbono adyacentes al residuo de Fórmula ent-III, entonces al menos un n es un entero de 1 a 4; (b) cuando J es un anillo de cicloalquilo de C_{6} conectado mediante átomos de carbono adyacentes al residuo de Fórmula ent-III, un anillo de fenilo n es 2 y (R^{6})_{n} es 3-t-butil-5-metilo, entonces (R^{6})_{n} sobre el otro anillo de fenilo es distinto a 3-t-butil-5-metilo; (c) cuando J es un anillo de cicloalquilo de C_{6} conectado mediante átomos de carbono adyacentes al residuo de Fórmula ent-III, un anillo de fenilo n es 2 y (R^{6})_{n} es 3-t-butil-5-t-butilo, entonces (R^{6})_{n} sobre el otro anillo de fenilo es distinto a 3-t-butil-5-t-butilo; y (d) cuando J es un sistema anillo 1,1'-binaftalenilo conectado mediante las posiciones 2 y 2' al residuo de Fórmula ent-III, entonces al menos un n es un entero del 1 al 4.
Esta invención también incluye un método de preparación de un compuesto de Fórmula V
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en qué
R^{1} es alcóxido de C_{1}-C_{3}; y
R^{4} es F, Cl o fluoroalcóxido de C_{1}-C_{3},
Utilizando un compuesto de Fórmula Ia
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en qué las Fórmulas V y Ia son racémicas o enriquecidas enantioméricamente en el centro quiral indicado mediante *; caracterizado mediante:
preparar dicho compuesto de Fórmula Ia mediante el método indicado anteriormente.
Descripción detallada de la invención
En las enumeraciones de este documento, el término "alquilo", utilizado solo o en las palabras de los compuestos como "alquiltio" o "haloalquilo" incluye alquilo de cadena lineal o ramificada, como, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, o los distintos isómeros de butilo, pentilo o hexilo. "Alquenilo" incluye alquenos de cadena lineal o ramificada como etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, y los distintos isómeros butenilo, pentenilo y hexenilo. "Alquenilo" también incluye polienos como 1,2-propadienilo y 2,4-hexadienilo. "Alquinilo" incluye alquinos de cadena lineal o ramificada como etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo y los distintos isómeros butinilo, pentinilo y hexinilo. "Alquinilo" también puede incluir motivos que comprendan enlaces múltiples triples como 2,5-hexadiinilo. "Alcóxido" incluye, por ejemplo, metóxido, etóxido, n-propilóxido, isopropilóxido y los distintos isómeros de butóxido, pentóxido y hexilóxido. "Alquilamino", "alqueniltio", "alquenilsulfinilo", "alquenilsulfonilo", "alquiniltio", "alquinilsulfinilo", "alquinilsulfonilo", y similares, se definen de forma análoga a los ejemplos anteriores. "Cicloalquilo" incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo. El término "cicloalcóxido" incluye los mismos grupos unidos a través de un átomo de oxígeno como ciclopentilóxido y ciclohexilóxido. "Cicloalquenilo" incluye grupos como ciclopentenilo y ciclohexenilo así como grupos con más de un doble enlace como 1,3- y 1,4-ciclohexadienilo. Los Ejemplos de "alquilcarbonilo" incluyen C(O)CH_{3}, C(O)CH_{2}CH_{2}CH_{3} y C(O)CH(CH_{3})_{2}. Los Ejemplos de "alcóxidocarbonilo" incluyen CH_{3}C(=O), CH_{3}CH_{2}C(=O), CH_{3}CH_{2}CH_{2}C(.-=O), (CH_{3})_{2}CHOC(=O) y los distintos isómeros butóxido- o pentoxicarbonilo. Los otros grupos se definen de forma análoga.
El término "halógeno", solo o en las palabras del compuesto como "haloalquilo", incluye flúor, cloro, bromo o iodo. Además, cuando se utilizan en las palabras de un compuesto como "haloalquilo", dicho alquilo se puede sustituir de forma parcial o total por átomos de halógeno que pueden ser iguales o distintos. Los Ejemplos de "haloalquilo" incluyen F_{3}C, ClCH_{2}, CF_{3}CH_{2} y CF_{3}CCl_{2}. Los términos "haloalquenilo" y "haloalcóxido", se definen de forma análoga al término "haloalquilo". Los Ejemplos de "haloalquenilo" incluyen (Cl)_{2}C=CHCH_{2} y CF_{3}CH_{2}CH=CHCH_{2}. Los Ejemplos de "haloalcóxido" incluyen CF_{3}O, CCl_{3}CH_{2}O, HCF_{2}CH_{2}CH_{2}O y CF_{3}CH_{2}O.
El número total de átomos de carbono en un grupo sustituyente se puede indicar mediante el prefijo "C_{i}-C_{j}" dónde, por ejemplo, i y j son números del 1 al 8. Por ejemplo, alquilo de C_{1}-C_{3} designa de metilo a propilo. Cuando un compuesto se sustituye por un sustituyente que lleva un suscrito que indica el número de dichos sustituyentes puede exceder de 1, dichos sustituyentes (cuando exceden de 1) se seleccionan de forma independiente entre el grupo de sustituyentes definidos.
El término "miembro" en la descripción de una cadena o anillo se refiere a un átomo que forma parte de la estructura esqueleto de dicha cadena o anillo. Si dicha cadena o anillo se indica que se puede sustituir de forma opcional, los miembros átomos se pueden sustituir de forma opcional por uno o más grupos sustituyentes, que sean consistentes con la valencia libre de los miembros átomos que quedan después del enlace de los miembros átomos para formar la cadena o anillo.
El término "que se puede sustituir de forma opcional" se refiere a una cadena, anillo u otro grupo que no se encuentra sustituido o sustituido por al menos un motivo distinto a hidrógeno mediante la sustitución de dicho hidrógeno.
El término "anillo carbocíclico" denota un anillo en qué los átomos que forman el esqueleto del anillo se seleccionan sólo entre carbonos. El término "anillo heterocíclico" denota un anillo en qué al menos un átomo que forma el esqueleto del anillo es carbono y al menos otro átomo que forma el esqueleto del anillo es distinto a carbono. El término "arilo" se refiere a un anillo aromático carbocíclico o heterocíclico al que de forma opcional se puede combinar con uno o más anillos aromáticos o no aromáticos. Aromático indica que cada átomo del anillo de átomos es de forma esencial en el mismo plano y presenta orbitales p perpendiculares al plano del anillo, y en qué (4n+2) \pi electrones, cuando n es 0 o un entero positivo, se asocian con el anillo para obedecer la regla de Hückel. Un "sistema anillo" se refiere a dos o más anillos combinados. Los Ejemplos de anillo carbocíclico aromático y sistemas anillo incluyen benzeno, naftaleno o antraceno. El término "anillo heteroaromático" significa un anillo aromático heterocíclico. Los Ejemplos de anillos aromáticos heterocíclicos incluyen tiofeno, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, pirrol, triazina, triazol y furano. Un "anillo heterocíclico no aromático" generalmente es un solo anillo con un esqueleto que contiene al menos un átomo de carbono y de uno a cuatro heteroátomos que de forma independiente se seleccionan entre el grupo nitrógeno, oxígeno y azufre, con tal que cada anillo contenga no más de cuatro nitrógenos, no más de dos oxígenos y no más de dos azufres. Dichos anillos pueden ser heterociclos totalmente saturados así como heterociclos insaturados total o parcialmente en los que no se satisface la regla de Hückel de la aromaticidad para el anillo. Los Ejemplos de anillos heterocíclicos no aromáticos incluyen tetrahidrofurano, tiolano, pirrolidina, 1,3-dioxolano, 1,3-ditiolano, 1,3- y 1,4-dioxano o 4,5,6,7-tetrahidro-1,3-dioxepin. Los sistemas anillo heterocíclicos se pueden unir a otros grupos a través de cualquier carbono o nitrógeno disponible mediante la sustitución de un hidrógeno sobre dicho carbono o nitrógeno.
Un especialista en el campo apreciará que no todos los heterociclos que contienen nitrógeno pueden formar N-óxidos, porque el nitrógeno requiere un par libre disponible para la oxidación al óxido; un especialista en el campo reconocerá aquellos nitrógenos que contienen heterociclos que pueden formar N-óxidos. Un especialista en el campo también reconocerá que las aminas terciarias pueden formar N-óxidos. Los métodos sintéticos para la preparación de N-óxidos de heterociclos y aminas terciarias se conocen muy bien por un especialista en el campo incluyendo la oxidación de heterociclos y de aminas terciarias con ácidos peróxido como peracético y m-cloroperbenzoico (MCPBA), peróxido de hidrógeno, hidroperóxidos de alquilo como hidroperóxido de t-butilo, perborato de sodio, y dioxiranos como dimetidioxirano. Estos métodos para la preparación de N-óxidos se han descrito y revisado de forma extensa en la literatura, véase por ejemplo: T. L. Gilchrist en Comprehensive Organic Synhtesis, vol. 7, pp 748-750, S. V. Ley, Ed., Pergamon Press; M. Tisler y B. Stanovnik en Comprehensive Heterocyclic Chemistry, vol. 3, pp 18-20, A. J. Boulton y A. McQuillop, Eds., Pergamon Press; M. R. Grimmeff y B. R. T. Queene en Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 43, pp 149-161, A. R. Katritzqui, Ed., Academic Press; M. Tisler y B. Stanovnik en Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 9, pp 285-291, A. R. Katritzqui y A. J. Boulton, Eds., Academic Press; y G. W. H. Cheeseman y E. S. G. Werstiuk en Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 22, pp 390-392, A. R. Katritzqui y A. J. Boulton, Eds., Academic Press.
Las descripciones moleculares derivadas de aquí siguen las convenciones estándar para describir la estereoquímica. Para indicar estereoconfiguración, los enlaces que salen del plano de dibujo y hacia el lector se denotan mediante líneas sólidas en qué el terminal ancho de la línea se une al átomo que sale del plano del dibujo hacia el lector. Los enlaces que salen por detrás del plano del dibujo y lejos de lector se denotan mediante líneas discontinuas en qué el terminal estrecho de la línea se une al átomo más lejano del lector. Las líneas anchas constantes indican enlaces con una dirección opuesta o neutral respecto al enlace que se muestran con las líneas sólidas o discontinuas; las líneas anchas constantes también indican enlaces en las moléculas o partes de las moléculas en las que no se pretende especificar ninguna estereoconfiguración en particular.
Un asterisco (*) se utiliza para indicar un centro de hidroxilación de Fórmula I que comprende el grupo hidróxido introducido mediante un proceso de esta invención. Cuando dos de los grupos unidos al centro de hidroxilación son idénticos un plano espectral de simetría existe a través del centro de hidroxilación. En esta situación el centro de hidroxilación es aquiral. Si no existe plano espectral de simetría a través del centro de hidroxilación, entonces el centro de hidroxilación es un centro quiral, resultando en dos posibles enantiómeros que corresponden a dos posibles configuraciones del centro quiral. Cuando los enantiómeros se encuentran presentes en cantidades iguales, el compuesto de Fórmula I es racémico en el centro de hidroxilación; sino un enantiómero está presente en exceso y el compuesto de Fórmula I se describe como enriquecido enantioméricamente en el centro de hidroxilación.
Además, R^{1}, R^{2} y R^{3} de Fórmula I y II de forma opcional pueden comprender uno o más centros quirales. De forma opcional R^{6} de Fórmula III y IV también pueden comprender uno o más centros quirales. Una afirmación que la Fórmula I es aquiral, racémica o enriquecida enantioméricamente en el centro de hidroxilación indicada mediante un * se refiere sólo al centro. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula I que es racémico en el centro quiral indicado mediante * puede estar al mismo tiempo enriquecido enantioméricamente en los otros centros quirales.
Para una referencia general relativa a enantiómeros y procesos enantioselectivos, véase E. L. Eliel, S. H. Wilen y L. N. Mander, Stereochemistry of Organic Compounds, Wiley-Interscience, New York, 1994.
Esta invención pertenece a un proceso para preparar compuestos de Fórmula I mediante el contacto de un compuesto de Fórmula II con un oxidante y un complejo de zirconio, de forma opcional en presencia de un solvente inerte.
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en qué * indica el centro de hidroxilación, y R^{1}, R^{2} y R^{3} son tal y como se han definido en el Resumen de la Invención.
De forma más específica en este proceso, el compuesto de Fórmula I se prepara mediante el contacto de un compuesto de Fórmula II con generalmente alrededor de 0.9 a 10.0 equivalentes o más de un oxidante en presencia de alrededor 0.001 a 1.5 equivalentes de un complejo de zirconio, y de forma opcional un solvente inerte. Las condiciones normales de reacción incluyen temperaturas de reacción en el rango de alrededor de -5 a 100ºC y tiempos de reacción de alrededor de 2 horas a 8 días. Los oxidantes adecuados incluyen oxígeno (por ejemplo, aire), peróxido de hidrógeno, monoéteres de peróxido de hidrógeno seleccionados entre hidroperóxido de tert-butilo, hidroperóxido de cumene y sus combinaciones, perácidos como ácido peracético o ácido m-cloroperbenzoico, hipocloruros como hipocloruros de sodio, monopersulfatos como monopersulfato de potasio (por ejemplo, Oxone.RTM.), y dioxiranos como dimetildioxirano. Un oxidante particularmente útil para este proceso es peróxido de hidrógeno o un monoéter de peróxido de hidrógeno. Un oxidante preferido es hidroperóxido de tert-butilo. Los solventes adecuados incluyen hidrocarburos alifáticos como ciclohexano, hidrocarburos aromáticos como tolueno, xilenos, etilbenzeno, mesitileno y cumene, hidrocarburos halogenados como diclorometano, dicloroetano y orto-diclorobenzeno, cetonas como metil etil cetona, metil isobutil cetona y metil isopropil cetona, ésteres como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, alcoholes como metanol y 2-metil-2-propanol, o éteres como éter de dietilo y tetrahidrofurano. Los solventes de hidrocarburos aromáticos se prefieren.
En una realización de este proceso, se utiliza un catalizador de zirconio aquiral o racémico para preparar un compuesto de Fórmula I en la forma racémica. Los complejos aquirales o racémicos de complejos de zirconio incluyen complejos de alcóxido de zirconio como isopropóxido de zirconio(IV), butóxido de zirconio(IV), tert-butóxido de zirconio(IV), y propóxido de zirconio(IV), complejos \beta-dicarbonilo de zirconio(IV) como acetilacetonato de zirconio(IV), complejos arilóxido de zirconio(IV), complejos amina de zirconio(IV), o complejos amido de zirconio(IV). Se prefieren alcóxidos de C_{1}-C_{4} de zirconio(IV) y en particular son útiles acetilacetonato de zirconio(IV), isopropóxido de zirconio(IV) y acetilacetonato de zirconio(IV). El más preferido es el acetilacetonato de zirconio(IV) porque es menos higroscópico que los complejos alcóxido de zirconio(IV). Para esta realización racémica, se prefiere el peróxido de hidrógeno o un monoéter de peróxido de hidrógeno como oxidante, y en especial se prefiere hidróxido de tert-butilo como oxidante.
En otra realización de la presente invención, se prepara el compuesto de Fórmula I enriquecido enantioméricamente mediante un proceso enantioselectivo. "Enriquecido enantioméricamente" significa que una muestra grande del compuesto contiene un exceso del enantiómero (+) o (-) e incluye cualquier mezcla de enantiómeros superior a 1-a-1 (racémica) y seleccionada entre el 100% del enantiómero puro. Por definición, el exceso enantiomérico (ee) de una muestra se expresa como un porcentaje y se da mediante la ecuación
Exeso \ enantiomérico = [(En1-En2)\cdot 100%]/(En1+En2)
dónde En1 y En2 son las cantidades de los dos enantiómeros. Así, por ejemplo, un compuesto enriquecido que presente el 25% de enantiómero (-) y el 75% de enantiómero (+) se refiere como que presenta un exceso enantiomérico del 50% del enantiómero (+). Los compuestos enriquecidos enantioméricamente de Fórmula I se pueden producir, por ejemplo, mediante la separación física de los enantiómeros de una mezcla racémica de acuerdo con los métodos estándar. Sin embargo, estos métodos son difíciles de operar a gran escala y son a menudo malgastadores, ya que el enantiómero no deseado se debe eliminar si no se puede racemizar. "Enantioselectivo" significa que el enantiómero deseado del producto quiral se forma de forma preferente, aunque no de forma necesaria y exclusiva. "La pureza enantiomérica" se calcula de la misma forma que el exceso enantiomérico; un producto del 100% de pureza enantiomérica presenta un enantiómero con el 100% exceso y nada del otro enantiómero; un producto de pureza 0% enantiomérica presenta cantidades iguales de enantiómeros de tal forma que ninguno se encuentra en exceso, y en consecuencia el producto es racémico.
Para la incorporación de la presente invención que describe un proceso para preparar compuestos de Fórmula I enriquecidos enantioméricamente mediante el contacto de un compuesto de Fórmula II con un oxidante y un complejo quiral de zirconio, se prefiere una temperatura de reacción de alrededor de 20 a 75ºC e hidroperóxido de tert-butilo como oxidante. Los complejos de zirconio quirales adecuado para este proceso incluyendo complejos quirales preferidos que incluyen zirconio y ligandos de Fórmula III o sus enantiómeros (ent-III) se describen con más detalle a continuación.
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en qué J, R^{6} y n son tal y como se definen en el Resumen de la Invención.
R^{1}, R^{2} y R^{3} en la Fórmula I y II son apéndices que no están directamente implicados en el centro de reacción de hidroxilación. Como las condiciones de reacción del proceso de hidroxilación de la invención son suaves, un gran rango de características estructurales moleculares son posibles para R^{1}, R^{2} y R^{3}, y sólo las funcionalidades más reactivas para las condiciones oxidativas son susceptibles de estar afectadas. Por consiguiente, los radicales de los sustituyentes listados para R^{1}, R^{2} y R^{3} en el Resumen de la Invención se deben considerar como que sólo describen un subgénero ilustrativo del gran rango de aplicabilidad del proceso de esta invención. Muchos de los radicales que se especifican en el Resumen de la Invención para R^{1}, R^{2} y R^{3} en las Fórmula I y II se pueden sustituir de forma opcional. Una gran rango de sustituyentes opcionales son posibles; los sustituyentes opcionales ilustrativos incluyen alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, hidroxicarbonilo, formilo, alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alquinilcarbonilo, alcóxidocarbonilo, hidróxido, alcóxido, alquenilóxido, alquinilóxido, cicloalcóxido, arilóxido, alquiltio, alqueniltio, alquiniltio, cicloalquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, alquenilsulfinilo, alquinilsulfinilo, cicloalquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, alquinilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, arilsulfonilo, amino, alquilamino, alquenilamino, alquinilamino, arilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, arilaminocarbonilóxido, alcóxidocarbonilamino, alqueniloxicarbonilamino, alquiniloxicarbonilamino y ariloxicarbonilamino, cada uno se puede sustituir de forma opcional, y halógeno, ciano y nitro. Los sustituyentes opcionales adicionales de forma independiente se pueden seleccionar entre los grupos como los que se ilustran anteriormente para obtenerse grupos como haloalquilo, haloalquenilo y haloalcóxido. Como un ejemplo adicional, el alquilamino también se puede sustituir por alquilo, obteniendo dialquilamino. Los sustituyentes también se pueden unir juntos mediante la eliminación de modo figurado de uno o dos átomos de hidrógeno de cada uno de los dos sustituyentes o un sustituyente y la estructura molecular soportada y uniendo los radicales para producir estructuras cíclicas y policíclicas combinadas o anexadas a la estructura molecular que soporta los sustituyentes. Por ejemplo, la unión de grupos hidróxido y metóxido adyacentes unidos, por ejemplo, a un anillo de fenilo da una estructura de dioxolano combinada que contiene el grupo unidor -O-CH_{2}-O-. La unión de un grupo hidróxido y la estructura molecular a la que se une puede ser ésteres cíclicos, que se seleccionan entre epóxidos. Los sustituyentes ilustrativos también incluyen oxígeno, que cuando está unido a carbono forma una función carbonilo. Los procesos preferidos de la invención son aquellos en los que en la Fórmula I y II, el átomo de carbono de R_{2} conectado al centro indicado mediante * se encuentra en la forma de una unidad metilo, metileno o carbonilo. Cuando el carbono conector de R^{2} se encuentra en la forma de una unidad de carbonilo, forma un sistema tricarbonilo con los otros dos carbonilos de Fórmula II. La mejor acidez del sistema tricarbonilo puede facilitar la hidroxilación de la Fórmula II a la Fórmula I.
A pesar que no hay un límite definido en la medida de las Fórmulas I y II adecuadas para los procesos de la invención, normalmente la Fórmula II comprende de 5-100, más comúnmente de 5-50, y el más común de 5-25 átomos de carbono, y de 2-25, más comúnmente de 2-15, y el más común de 2-10 heteroátomos. Los heteroátomos se seleccionan comúnmente entre halógeno, oxígeno, azufre, nitrógeno y fósforo, y más comúnmente, halógeno, oxígeno y nitrógeno. Dos heteroátomos en la Fórmula II son los átomos de oxígeno de \beta-dicarbonilo. Los números de átomos comúnmente en la Fórmula I son similares a los descritos por la Fórmula II, excepto que como resultado de la hidroxilación, la Fórmula I presenta un heteroátomo más. También, no hay límite definido para limitar la medida de los grupos ilustrativos listados para R^{1}, R^{2} y R^{3}, excepto alquilo, que se seleccionan entre derivativos como alcóxido, comúnmente C_{1}-C_{6}, alquenilo y alquinilo son comúnmente C_{2}-C_{6} y más comúnmente C_{2}-C_{6}, y cicloalquilo comúnmente es C_{3}-
C_{8}.
Un especialista en el campo reconoce que el sulfinilo y en particular el motivo tio (en, por ejemplo, sustituyentes alquiltio, alqueniltio, alquiniltio, cicloalquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, alquenilsulfinilo, alquinilsulfinilo, cicloalquilsulfinilo y arilsulfinilo) son susceptibles a la oxidación. Los sustituyentes que contienen tio y sulfinilo en la Fórmula II no previenen la reacción de hidroxilación de esta invención, pero tio se puede convertir a sulfinilo y sulfonilo, y sulfinilo se puede convertir a sulfonilo en el producto de Fórmula I.
Son de importancia los procesos de esta invención en qué, en las Fórmulas I y II, R^{2} es H, alquilo, cicloalquilo, un anillo de fenilo, o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros, cada anillo se puede sustituir de forma opcional; y R^{1} y R^{3} no se toman juntos. Son de importancia también los procesos de la invención en qué, en las Fórmulas I y II, R^{1} es H; o alcóxido, alquilo, cicloalquilo, un anillo de fenilo, un anillo de fenóxido o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros, cada uno sustituido de forma opcional; y R^{3} es alcóxido, alquilo, cicloalquilo, un anillo de fenilo, o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros, cada uno sustituido de forma opcional.
Los procesos preferidos de esta invención son aquellos en los qué, en las Formulas I y II, R^{1} es alquilo o alcóxido, preferiblemente alcóxido, más particularmente alcóxido de C_{1}-C_{6}, y más preferiblemente alcóxido de C_{1}-C_{3}, R^{2} es preferiblemente alquilo o alquilcarbonilo (alquilo sustituido por oxígeno sobre el carbono unidor), más preferiblemente alquilo y más en particular alquilo de C_{1}-C_{6}, R^{3} se puede sustituir de forma opcional por fenilo, o R^{2} y R^{3} se pueden tomar juntos para formar una cadena unidora de forma opcional de 3 a 4 miembros de carbono de forma opcional combinados y se pueden sustituir de forma opcional por anillo de fenilo.
Preferiblemente los sustituyentes opcionales sobre el fenilo se seleccionan entre halógeno, ciano y nitro, y también alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, formilo, alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alquinilcarbonilo, alcóxidocarbonilo, hidróxido, alcóxido, alquenilóxido, alquinilóxido, arilóxido, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, alquinilsulfonilo, arilsulfonilo, amino, alquilamino, alquenilamino, alquinilamino, arilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilóxido, alquenilaminocarbonilóxido, alquinilaminocarbonilóxido, arilaminocarbonilóxido, alcóxidocarbonilamino, los sustituyentes mencionados anteriormente de forma opcional unidos juntos, los sustituyentes mencionados anteriormente se pueden sustituir de forma opcional por halógeno. En particular los procesos preferidos de la invención son aquellos en los qué la Fórmula I es la Fórmula Ia y la Fórmula II es la Fórmula IIa.
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en qué * indica el centro de hidroxilación, que es un centro quiral, y la Fórmula Ia es racémica o enriquecida enantioméricamente.
Las Fórmulas Ia y IIa son subgéneros de la Fórmula I y II, respectivamente, en los que R^{2} y R^{3} se toman juntos para formar una cadena unidora de 3 miembros de carbono combinados a un anillo de fenilo sustituido con R^{4}. En las Fórmulas Ia y IIa, R^{1} es preferiblemente alcóxido, más particularmente alcóxido de C_{1}-C_{6}, y más preferiblemente alcóxido de C_{1}-C_{3}; y R^{4} es preferiblemente es halógeno o haloalcóxido, más particularmente F, Cl o fluoroalcóxido de C_{1}-C_{3}, y el más preferido Cl.
Ilustrando una combinación de R^{1}, R^{2} y R^{3} preferidos es un proceso para preparar un compuesto de Fórmula I que es racémico o enriquecido enantioméricamente en el centro quiral indicado mediante *, que comprende contactar un compuesto de Fórmula II con un complejo de zirconio y un oxidante, en qué en las Formulas I y II
R^{1} es alcóxido;
R^{2} es alquilo;
R^{3} se puede sustituir de forma opcional por fenilo, o
R^{2} y R^{3} se pueden tomar juntos para formar una cadena unidora de forma opcional de 3 a 4 miembros de carbono combinados de forma opcional y se pueden sustituir de forma opcional por un anillo de fenilo.
Se debe observar que esta incorporación preferida hace posible la hidroxilación de \beta-ceto ésteres.
Un proceso más preferido de esta invención es uno en qué un compuesto de Fórmula Ia en qué R^{1} es alcóxido de C_{1}-C_{3} y R^{4} es F, Cl, o fluoroalcóxido de C_{1}-C_{3} se contacta con un oxidante y un complejo de zirconio para preparar un compuesto de Fórmula Ia que es racémico o enriquecida enantioméricamente en el centro quiral indicado median-
te *.
Se prefiere más un proceso en el que un compuesto de Fórmula IIa se contacta con un oxidante y un complejo de zirconio quiral que comprende zirconio y un ligando de Fórmula III o su enantiómero. La preparación de compuestos de Fórmula Ia a partir de compuestos de Fórmula IIa se ha descrito anteriormente en la WO 95/29171 utilizando un proceso distinto. El proceso de esta invención proporciona mayores rendimientos de la Fórmula Ia y es más conveniente de llevar a cabo comparado con el proceso descrito anteriormente. El proceso de esta invención también da como resultado una mejor enantioselectividad sobre el proceso enantioselectivo descrito en la WO 95/
29171.
Tal y como ya se ha descrito, el proceso de hidroxilación de esta invención en general es aplicable a un gran rango de compuestos de partida de Fórmula II, que se pueden obtener a través de metodologías conocidas en el campo de la química orgánica. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula IIa se pueden preparar mediante los métodos descritos por R. Shapiro et al. "Toward the Manufacture of Indoxacarb" Capítulo 17 (pp. 178-185 en Synthesis and Chemistry of Agrochemicals VI (ACS Symposium Series 800), American Chemical Society, Washington, D.C., 2002 y particularmente en la Publicación de la PCT Publication WO 96/20151.
Otra incorporación de esta invención pertenece a complejos de zirconio quirales que comprenden zirconio y un ligando quiral de Fórmula III o su enantiómero (ent-III). Los centros quirales de los ligandos quirales de Fórmula III deben proporcionar la quiralidad total con las configuraciones de los grupos unidores NH tal y como se describe, en consecuencia, excluyendo los meso estereoisómeros, que no forman enantiómeros. Los complejos de zirconio quirales son adecuados para el proceso de preparación de los compuestos de Fórmula I enriquecidos enantioméricamente a partir de la Fórmula II. En el resumen de la Invención, los anillos (por ejemplo, fenilo) y los sistemas anillo se describen para J y R^{6} en las Fórmulas III y ent-III como que se pueden sustituir de forma opcional. Como estos sustituyentes opcionales se encuentran separados espacialmente la región de las Fórmulas III y ent-III que se complejan a zirconio(IV), un gran rango de sustituyentes son posibles, pero al mismo tiempo, generalmente no aumentan la utilidad de los complejos de zirconio para el proceso de hidroxilación de la invención. Los sustituyentes opcionales fácilmente incluidos en las Fórmulas III y ent-III son alquilo, haloalquilo, alcóxido, haloalcóxido, halógeno y nitro; más particularmente, alquilo de C_{1}-C_{4}, haloalquilo de C_{1}-C_{4}, alcóxido de C_{1}-C_{4}, haloalcóxido de C_{1}-C_{4}, halógeno y nitro, y más preferiblemente alquilo de C_{1}-C_{4}, alcóxido de C_{1}-C_{4}, halógeno y nitro. Preferiblemente, los sustituyentes opcionales para los anillos y los sistemas anillo descritos para J y R^{6} se seleccionan y se posicionan de tal forma que las Fórmulas III y ent-III presentan un eje C_{2} de simetría. Más preferiblemente, los anillos y los sistemas anillo en J y R^{6} no presentan sustituyentes opcionales. Son de importancia los compuestos de Fórmulas III y ent-III en qué R^{6} es distinto a los siguientes: adamantilo, cicloalquilo de C_{3}-C_{6} que de forma opcional se puede sustituir por alquilo de C_{1}-C_{2}, alquilcarbonilóxido de C_{2}-C_{5}, alcóxidocarbonilóxido de C_{2}-C_{5}, y fenilcarbonilóxido que se puede sustituir de forma opcional.
Si la cadena unidora de J se combina para formar un anillo heterocíclico no aromático de C_{3}-C_{8}, preferiblemente dicho anillo haterocíclico no aromático se encuentra totalmente saturado; también preferiblemente dicho anillo se conecta a través de átomos de carbono de dicho anillo a los motivos aminometilo que se conectan al residuo de Fórmulas III y ent-III. Los Ejemplos Ilustrativos de J incluyen:
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en qué
cada R^{7} se selecciona de forma opcional entre alquilo de C_{1}-C_{4}, alcóxido de C_{1}-C_{4} y halógeno; cada R^{8} se selecciona de forma opcional entre alquilo de C_{1}-C_{4}, alcóxido de C_{1}-C_{4}, halógeno y nitro;
p es un entero del 0 al 4; y
cada q es de forma independiente un entero del 0 al 3.
Preferiblemente, cada q es igual, y cada R^{7} y cada R^{8} se seleccionan y se posicionan de tal forma que J tenga un eje C_{2} de simetría. Más preferiblemente, p y q son cada uno 0.
La frase "anillo de cicloalquilo de C_{6} conectado mediante átomos de carbono adyacentes al residuo de Fórmula III (o ent-III)" utilizada aquí se refiere a J-1 (o J-2) dónde p es 0. La frase "sistema anillo 1,1'-binaftalenilo conectado mediante las posiciones 2 y 2' al residuo de Fórmula III (o ent-III)" utilizada aquí se refiere a J-9 (o J-10) dónde q es 0.
Como consecuencia, para esta incorporación de la invención, el complejo de zirconio quiral incluye un complejo preparado a partir de un ligando quiral de Fórmula III o su enantiómero y un complejo de zirconio. Un especialista en el campo se dará cuenta que la enantioselectividad de la reacción de hidroxilación en general disminuirá a medida que la pureza enantiomérica del ligando quiral disminuya. Mediante las mismas razones, un especialista en el campo también se dará cuenta que utilizando un ligando quiral con más del 0% de pureza enantiomérica (es decir, un ligando quiral que se encuentra enriquecido enantioméricamente) puede producir un producto de hidroxilación enriquecido enantioméricamente. Preferiblemente la pureza enantiomérica del ligando quiral es al menos de alrededor del 50%, más preferiblemente al menos del 90%, aún más preferiblemente de al menos el 95%, aún más preferiblemente de al menos el 98%, y la más preferible de al menos el 99%.
El complejo de zirconio quiral se puede preparar mediante el contacto del complejo de zirconio con de 0.1 a 5 equivalentes de un compuesto de Fórmula III o ent-III, de forma opcional en presencia de un solvente. Las condiciones de reacción típicas incluyen temperaturas de reacción en el rango de alrededor de -5 a 100ºC y tiempos de reacción de alrededor de 30 minutos a 3 días. Los complejos de zirconio quirales preferidos incluyen ligandos quirales que presentan un eje C_{2} de simetría. Como los sustituyentes adyacentes a la función -OH sobre cada anillo de fenilo de Fórmula III (y ent-III) pueden producir estereoselectividad del proceso, los preferidos son los complejos de zirconio quirales que comprenden ligandos de Fórmula III o ent-III en qué cada anillo de fenilo presenta un sustituyente R^{6} orto respecto a la función OH. Se prefieren más los complejos de zirconio quirales que comprendan ligandos de Fórmula III o ent-III en qué cada sustituyente R^{6} orto respeto a la función OH es tert-butilo. Particularmente los ligandos adecuados de Fórmula III o ent-III incluyen estructuras dónde el grupo HN-J-NH es el diradical de (1S,2S)-o (1R,2R)-1,2-ciclohexanediamina, (1S,2S)-o (1R,2R)-1,2-difenil-1,2-etanediamina (también conocido como (S,S)- o (RR)-1,2-difeniletilenediamina), (1S)-o (1R)-[1,1'-binaftalen]-2,2'-diamina (también conocido como (S)- o (R)-1,1'-binaftil-2,2'-diamina), y (2S,3S)-o (2R,3R)-2,3-dihidroxibutandiamida (también conocido como diamida de ácido (S,S)- o (R,R) tartárico). Los preferidos son los complejos de zirconio quirales que incluyen ligandos que comprenden el diradical que de forma independiente se selecciona entre el grupo que consiste en (S,S)- o (R,R)-1,2-ciclohexanediamina y (S,S)- o (RR)-1,2-difeniletilendiamina.
Los complejos de zirconio adecuados para la preparación de complejos de zirconio quirales que comprenden zirconio y ligandos de Fórmula III o ent-III incluyen complejos alcóxido de zirconio como isopropóxido de zirconio(IV), butóxido de zirconio(IV), tert-butóxido de zirconio(IV), y propóxido de zirconio(IV), complejos \beta-dicarbonilo de zirconio(IV) como acetilacetonato de zirconio(IV), complejos arilóxido de zirconio(IV), complejos amina de zirconio(IV), o complejos amido de zirconio(IV). Se prefieren isopropóxido de zirconio(IV) y acetilacetonato de zirconio(IV). Los solventes adecuados para preparar el complejo de zirconio quiral incluyen hidrocarburos alifáticos como ciclohexano, hidrocarburos aromáticos como tolueno, xilenos, etilbenzeno, mesitileno y cumene, hidrocarburos halogenados como diclorometano, dicloroetano y orto-diclorobenzeno, cetonas como metiletil cetona, metilisobutil cetona y metilisopropil cetona, ésteres como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo y éteres como dietiléter o tetrahidrofurano. Los solventes de hidrocarburos aromáticos se prefieren.
Un especialista en el campo reconocerá que el proceso de esta invención puede implicar varios complejos quirales distintos que incluyen zirconio y un ligando quiral de Fórmula III o ent-III seleccionado entre aquellos que incluyen ligandos adicionales como, pero no limitado a, el oxidante, compuestos de Fórmula II y compuestos de Fórmula I. Todos estos complejos implicados en el proceso de esta invención se abarcan mediante esta incorporación de la invención.
Un complejo en particular preferido es un complejo que comprende zirconio y un ligando de Fórmula IIIa
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en qué cada R^{6} es igual y se selecciona entre H y C(CH_{3})_{3}.
El compuesto de Fórmula IIIa en qué R^{6} es C(CH_{3})_{3} se denomina 2,2'-[(1S,2S)-1,2-ciclohexanediilbis(iminometilen)]bis[4,6-bis-(1,1-dimetiletil)fenol], y el ligando de Fórmula IIIa en qué R^{6} es H y se denomina 2,2'-[(1S,2S)-1,2-ciclohexanediilbis(iminometilen)]bis[6-(1,1-dimetiletil)fenol].
Un segundo complejo particularmente preferido es un complejo que comprende zirconio y un ligando de Fórmula IIIb
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en qué cada R^{6} es igual y se selecciona entre H y C(CH_{3})_{3}.
El ligando de Fórmula IIIb en qué R^{6} es H se denomina 2,2'-[[(1S,2S)-1,2-difenil-1,2-etandiil]bis(iminometilen)]bis[6-(1,1-dimetiletil)fenol], y el ligando de Fórmula IIIb en qué R^{6} es C(CH_{3})_{3} se denomina 2,2'-[[(1S,2S)-1,2-difenil-1,2-etanediil]-bis(iminometilen)]bis[4,6-bis(1,1-dimetiletil)fenol].
Otros complejos preferidos son complejos que comprenden zirconio y un ligando que es la Fórmula ent-IIIa (que es el enantiómero de Fórmula IIIa)
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en qué cada R^{6} es igual y se selecciona entre H y C(CH_{3})_{3}.
El ligando de Fórmula ent-IIIa en qué R^{6} es C(CH_{3})_{3} se denomina 2,2'-[(1R,2R)-1,2-ciclohexandiilbis(iminometilen)]bis[4,6-bis-(1,1-dimetiletil)fenol]), y el ligando de Fórmula ent-IIIa en qué R^{6} es H se denomina 2,2'-[(1R,2R)-1,2-ciclohexanediilbis(iminometilen)]bis[6-(1,1-dimetiletil)fenol].
Otros complejos preferidos son complejos que comprenden zirconio y un ligando que es la Fórmula ent-IIIb (que es el enantiómero de Fórmula IIIb)
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en qué cada R^{6} es igual y se seleccionan entre H y C(CH_{3})_{3}.
El ligando de Fórmula ent-IIIb en qué R^{6} es H se denomina 2,2'-[[(1R,2R)-1,2-difenil-1,2-etanediil]bis(iminometilen)]bis[6-(1,1-dimetiletil)fenol], y el ligando de Fórmula IIIb en qué R^{6} es C(CH_{3})_{3} se denomina 2,2'-[[(1R,2R)-1,2-difenil-1,2-etandiil]-bis(iminometilen)]bis[4,6-bis(1,1-dimetiletil)fenol].
Otra incorporación de esta invención pertenece al ligando de Fórmula III o su enantiómero ent-III. Los ligandos preferidos de Fórmulas III o ent-III son aquellos de los complejos de zirconio quirales preferidos. Los particularmente preferidos son los ligandos de Fórmulas IIIa, ent-IIIa, IIIb y ent-IIIb. Los más preferidos son los ligandos de Fórmulas IIIa y IIIb, ya que la reacción de hidroxilación de la invención que implica un complejo de zirconio que comprende un ligando seleccionado entre las Fórmulas IIIa y IIIb es particularmente útil para preparar enantioselectivamente la configuración S más eficaz de oxadiazinas artropodicidas de Fórmula V (descritas más adelante).
Los ligandos de Fórmula III o ent-III se pueden preparar mediante los métodos generales conocidos en el campo, como aquéllos que se describen en el Esquema 1. Obsérvese que la Fórmula III se ilustra en el Esquema 1; la preparación de ent-III se puede llevar a cabo utilizando el enantiómero de los compuestos de Fórmula 1 en la síntesis ilustrada.
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Esquema 1
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El primer método implica la condensación de una diamina quiral de Fórmula 1, en qué J se define más adelante para la Fórmula III, con dos equivalentes de un derivativo de salicilaldehído sustituido apropiadamente de Fórmula 2 para formar el aducto de la base (imina) de Schiff de Fórmula 3 mostrada en el Esquema 1. Las cantidades en exceso de los compuestos de Fórmula 2 se pueden utilizar para facilitar esta condensación. La reducción subposterior de la base de Schiff con reactivos como borohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio o mediante hidrogenación catalítica da como resultado los ligandos deseados de Fórmula III. La reducción utilizando cianoborohidruro de sodio se lleva a cabo en presencia de ácido, como ácido clorhídrico, en un solvente adecuado, como una mezcla de etanol y tolueno.
La hidrogenación catalítica de compuestos de Fórmula 3 para dar los ligandos correspondientes de Fórmula III se pueden llevar a cabo utilizando catalizadores soportados de metales preciosos. Los catalizadores basados en paladio y platino se prefieren, siendo el platino el más preferido. Los soportes de catalizadores incluyen carbono, aluminio y carbonato de calcio. Los soportes de carbono amorfos, como carbón vegetal, se prefieren. Cualquier solvente compatible con las condiciones de reacción se pueden utilizar, y preferiblemente el solvente es aprótico. Particularmente los solventes adecuados incluyen solventes de hidrocarburos aromáticos como tolueno. La reacción se puede llevar a cabo mediante la adición de un ácido carboxílico (por ejemplo, ácido acético) o ácido mineral (por ejemplo, ácido sulfúrico). El ácido acético es particularmente útil debido a su baja corrosividad y la facilidad de eliminación del producto de solución. Los mejores resultados se obtienen cuando la mezcla de reacción se encuentra esencialmente libre de agua, que de lo contrario podría causar la hidrólisis del material de partida de la base de Schiff. Por consiguiente el solvente y el catalizador deben ser anhídridos.
Los derivados de salicilaldehído de Fórmula 2 se encuentran disponibles comercialmente o se pueden preparar mediante métodos bien conocidos en el campo. Otros métodos para la preparación de un ligando de Fórmula III implica la reacción de una diamina quiral de Fórmula 1 con dos equivalentes de un haluro de benzilo o sulfonato de benzilo de Fórmula 4. De forma opcional una base adicional, como las bases orgánicas como trietilamina o bases inorgánicas como carbonato de sodio o potasio o hidróxido de sodio o potasio se pueden utilizar para facilitar esta reacción. Las cantidades en exceso de compuestos de Fórmula 4 también se pueden utilizar para facilitar esta reacción.
Los ligandos de Fórmula III también se pueden preparar a partir de los compuestos de Fórmula IV mediante la reducción del motivo C(=O)NH utilizando agentes reductores como hidruro aluminio de litio (Esquema 2). Los enantiómeros de Fórmula III se pueden preparar mediante la reducción de los enantiómeros de Fórmula IV. Las reducciones de amidas a aminas son bien conocidas en el campo; véase, por ejemplo, J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 3rd ed., 1985, Wiley, New York, p. 1099 y R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Transformations, 1989, VCH Publishers, Inc., pp. 432434 y las referencias que se citan allí.
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Esquema 2
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en qué J, n y R^{6} son tal y como se definen para la Fórmula III en el Resumen de la Invención. Una síntesis del ligando de Fórmula IIIa en qué R^{6} es C(CH_{3})_{3} se describe en el Ejemplo 1, y la síntesis del ligando de Fórmula IIIb en qué R^{6} es H se describe en los Ejemplos 2 y 3.
Tal y como se muestra en el Esquema 3, los compuestos de Fórmula IV se pueden preparar mediante la condensación de una diamina quiral de Fórmula 1 con ácidos carboxílicos adecuados o derivados de ácido carboxílico como cloruros de ácido y amidas (Fórmula 5) o nitritos (Fórmula 6) utilizando métodos conocidos por aquellos especialistas en el campo, veáse por ejemplo, Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Transformations, 1989, VCH Publishers, Inc., pp. 963-994 y las referencias que se citan allí.
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Esquema 3
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La preparación de un compuesto de Fórmula IV se ilustra en el Ejemplo 4.
Los compuestos de carboxamida de Fórmula IV también se pueden preparar mediante la oxidación de los compuestos amina correspondientes de Fórmula III de acuerdo con los métodos conocidos por aquellos especialistas en el campo; véase por ejemplo, DE 871755, Ruhrchemie A. G., 1950; A. A. Frimer et al. J. Org. Chem. 1983, 48 (10), 1700; K. Tanaka et al. Chem. Pharm. Bull. 1987, 35 (1), 364; y G. Bettoni et al. Tetrahedron 1981, 37 (24),
4159.
Son de importancia los complejos que comprenden zirconio y ligandos de Fórmula IV y sus enantiómeros. Son en particular importantes los compuestos de Fórmula IVa y IVb y sus enantiómeros y los complejos que los comprenden.
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en qué n y R^{6} son tal y como se definen para la Fórmula III en el Resumen de la Invención. Son de importancia el uso de los compuestos de Fórmula III o ent-III en otros procesos enantioselectivos seleccionados entre oxidaciones de sulfuros a sulfóxidos quirales, oxidaciones de olefinas a epóxidos quirales, compuestos dihidróxido o compuestos aminoalcóxido, y oxidaciones de alcoholes alílicos a epoxialcoholes. Los complejos que comprenden compuestos de Fórmula III o ent-III también se pueden utilizar en hidrogenaciones o reducciones enantioselectivas.
Un especialista en el campo también reconocerá los compuestos de Fórmula III y los intermediarios descritos aquí se pueden someter a varias reacciones electrofílicas, nucleofílicas, de radical, organometálicas, de oxidación, y de reducción para añadir sustituyentes o para modificar los sustituyentes existentes.
Se reconoce que algunos reactivos y condiciones de reacción descritas anteriormente para preparar los compuestos de Fórmula III pueden no ser compatibles con ciertas propiedades funcionales presentes en los intermediarios. En estos casos, la incorporación de secuencias de protección/desprotección o interconversiones de grupos funcionales en la síntesis ayudará en la obtención de los productos deseados. El uso y la opción de los grupos protectores será evidente para aquellos especialistas en la síntesis química (véase, por ejemplo, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: N.Y., 1991). Un especialista en el campo reconocerá que, en algunos casos, después de la introducción de un reactivo dado tal como se describe en cualquier esquema individual, puede ser necesario para llevar a cabo los pasos sintéticos de rutina adicionales que no se describen en detalle para completar la síntesis de los compuestos de Fórmula III. Un especialista en el campo también reconocerá que puede ser necesario llevar a cabo una combinación de los pasos ilustrados en los esquemas anteriores en un orden distinto al implícito por las secuencias particulares presentadas para preparar los compuestos de Fórmula III.
El método de hidroxilación de la invención es útil para la preparación de una oxadiazina artropodicida de Fórmula V, que implica como intermediario del proceso el compuesto de Fórmula Ia preparado mediante dicho método de hidroxilación.
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en qué las Fórmulas V y Ia son racémicas o enriquecidas enantioméricamente en el centro quiral indicado mediante *, R^{1} es alcóxido de C_{1}-C_{3}, y R^{4} es F, Cl o fluoroalcóxido de C_{1}-C_{3}. El preferido debido a la eficacia artropodicida excelente del producto de oxadiazina de Fórmula V es la preparación mencionada anteriormente en qué R^{1} es OCH_{3} y R^{4} es Cl. Como el enantiómero de Fórmula V que presenta la configuración S tiene más eficacia artropodicida que su antípode que presenta la configuración R, se prefiere la preparación en qué las Fórmulas V y Ia se encuentran enriquecidas enantioméricamente con el isómero S obtenido mediante la hidroxilación utilizando un catalizador quiral de zirconio.
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Tal y como ya se ha discutido, el compuesto de Fórmula Ia se puede preparar a partir del correspondiente compuesto de Fórmula Ha utilizando el método de hidroxilación de la invención. Los pasos adicionales que llevan a la preparación del compuesto de Fórmula V a partir de la Fórmula Ia se divulgan por R. Shapiro et al. "Toward the Manufacture of Indoxacarb" Capítulo 17 (pp. 178-185 en Synthesis and Chemistry of Agrochemicals VI (ACS Symposium Series 800), American Chemical Society, Washington, D.C., 2002 y PCT Publications WO 92/11249, WO 95/29171, WO 96/31467 y WO 98/05656 y se divulgan en los Esquemas 4 y 5. Los pasos de la reacción de estos Esquemas prosiguieron sustancialmente con la retención de la configuración en el centro quiral indicado mediante *.
En la ruta sintética mostrada en el Esquema 4 el compuesto de Fórmula Ia se contacta con un compuesto de hidrazina protegido de Fórmula 7 para obtenerse la hidrazona de Fórmula 8. Esta hidrazona entonces se contacta con un formaldehído equivalente (Fórmula 9) para formar el compuesto ciclizado de Fórmula 10. El grupo protector se elimina a partir del compuesto de Fórmula 10 para dar el compuesto de Fórmula II, que se contacta con un agente acilador de Fórmula 12 para obtenerse el compuesto de Fórmula V.
Esquema 4
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en qué R^{1} y R^{4} son tal y como se han definido previamente, R^{9} es un grupo protector, y X^{1} es un grupo saliente.
El derivado de hidrazina de Fórmula 7 presenta un terminal protegido con un grupo protector R^{9}. Se conocen una gran variedad de grupos amino protectores (véase T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: N.Y., 1991). Un grupo protector que es particularmente conveniente en esta preparación es benziloxicarbonilo (R^{9} es C(O)OCH_{2}Ph). Generalmente al menos un equivalente molar de la hidrazina de Fórmula 7 se utiliza en relación a la cetona de Fórmula Ia. La condensación de la hidrazina de Fórmula 7 con la cetona de Fórmula Ia es en gran parte facilitada por la presencia de un catalizador. Los catalizadores útiles para esta condensación presentan propiedades acídicas. Estos catalizadores incluyen zeolites como tamiz molecular, así como ácidos de Lewis y, más comúnmente, ácidos próticos. Los ácidos próticos útiles incluyen, por ejemplo, ácidos toluenosulfónicos mezclados, ácido p-toluenosulfónico, ácido sulfúrico o ácido acético. Con los ácidos fuertemente próticos como los ácidos toluenosulfónicos sólo con alrededor de 10-12 mol % de ácido puede proporcionar altas conversiones. Como los ácidos fuertes pueden protonar el derivado de hidrazina de Fórmula 7, generalmente la cantidad molar de Fórmula 7 debería al menos igualar la suma de la cantidad molar de Fórmula Ia y los equivalentes molares de catalizador ácido. La condensación se puede llevar a cabo sin solvente o en presencia de un solvente inerte como metanol, isopropanol, tetrahidrofurano, diclorometano, 1,2-diclorometano, tolueno y similares. Las condiciones normales de reacción incluyen temperaturas de alrededor de 40 a 120ºC., preferiblemente alrededor de 65 a 85ºC. durante alrededor de 0.5 a 25 horas. La hidrazona de Fórmula 8 se puede recuperar mediante métodos estándar como la filtración, de forma opcional después de la dilución de la mezcla de reacción con agua. De forma alternativa, la mezcla de reacción que contiene la hidrazona de Fórmula 8 se puede utilizar directamente en el siguiente paso de reacción, o la hidrazona de Fórmula 8 se puede extraer con el solvente y el solvente extraído en el siguiente paso de reacción.
En el siguiente paso la hidrazona de Fórmula 8 se cicliza utilizando un equivalente de formaldehído (9) para dar el compuesto de Fórmula 10. Los equivalentes de formaldehído incluyen formaldehído, pero polimeriza fácilmente y es inconveniente de utilizar. Otros equivalentes de formaldehído incluyen éteres de alquilo de halometilo. La mayoría de los equivalentes de formaldehído convenientes son dialcóxidometanos, preferiblemente di(alcóxido de C_{1}-C_{3})metano, como dimetoximetano o dietoximetano. El dialcóxidometano es preferiblemente utilizado en un exceso molar relativo a la Fórmula 8 y también puede servir como solvente. La reacción de forma opcional se puede llevar a cabo utilizando un co-solvente en solvente inerte como diclorometano, triclorometano, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, clorobenzeno, \alpha,\alpha,\alpha-trifluorotolueno, tolueno, heptano, xilenos, acetonitrilo y similares. Cuando el equivalente de formaldehído es un dialcóxidometano, la reacción se lleva a cabo en la presencia de un ácido de Lewis o prótico. Los ácidos de Lewis útiles incluyen pentóxido de fósforo, trifloruro de boro o trióxido de azufre, de cual 0.9 a 4.0 equivalentes molares (respeto a 8) es en general requerido para mejores resultados. Otros ácidos de Lewis útiles incluyen metales (en especial escandio, iterbio, itrio y zinc) trifluorometansulfonatos, que se pueden utilizar en cantidades de 0.1 a 0.5 equivalentes molares respeto al compuesto de Fórmula 8. Los ácidos de Lewis más preferidos para este paso son pentóxido de fósforo y trióxido de azufre; el trióxido de azufre se puede encontrar en la forma de un complejo como SO_{3}-DMF (DMF es N,N-dimetilformamida), y normalmente también se encuentra presente en scavenger de ácidos próticos como un complejo amina (por ejemplo, SO_{3}-piridina). Una ayuda de filtro como Celite® (tierra diatomoacénea) puede ser de forma ventajosa añadida a las reacciones que utilizan pentóxido de fósforo. Cuando se utiliza un ácido de Lewis, los solventes halogenados son más adecuados. Los ácidos próticos útiles incluyen ácidos minerales como ácidos sulfúrico y sulfónicos como ácidos sulfónicos aromáticos, alifáticos y poliméricos; los ácidos próticos preferidos incluyen ácido p-toluensulfónico, mezclas de los ácidos sulfónicos isoméricos, ácido benzensulfónico, ácidos naftalensulfónico, ácidos xilensulfónicos, ácidos metansulfónico, ácido sulfúrico, y ácidos camforsulfónico; los más preferidos son el ácido p-toluenosulfónico y las mezclas de ácidos toluensulfónicos isoméricos. Mientras que se pueden utilizar las cantidades estequiométricas o mayores de un ácido prótico, no se necesita más de una cantidad catalítica. Preferiblemente la cantidad de ácido prótico es de alrededor de 0.01 a 0.20, más preferiblemente entre alrededor de 0.05 y 0.10, equivalentes molares respeto al compuesto de Fórmula 8.
Para el paso de ciclización, las condiciones normales de reacción incluyen temperaturas de alrededor de 0 a 150ºC, preferiblemente alrededor de 40 a 70ºC, más preferiblemente alrededor de 50 a 60ºC con ácidos de Lewis, y con ácidos próticos como ácido toluenosulfónico, preferiblemente alrededor de 100 a 130ºC, más preferiblemente alrededor de 110 a 115ºC, y presiones de alrededor de presión ambiente a 600 kPa por encima de la presión ambiente, preferiblemente de presión ambiente hasta 200 kPa por encima de la presión ambiente, y más conveniente cerca de la presión ambiente, durante alrededor de 0.5 a 48 h. El producto derivado de alcohol es preferiblemente eliminado mediante destilación durante la reacción cuando se utiliza un no ácido de Lewis no-sacrificial como un trifluorometansulfonato de tierras raras o un ácido prótico. El producto ciclizado de Fórmula 10 se puede recuperar mediante métodos estándar como la concentración, de forma opcional precedido por la neutralización con una base acuosa y la extracción del material orgánico, y la cristalización a partir de un solvente adecuado como etanol para las reacciones que implican ácidos próticos o ácidos de Lewis líquidos o gaseosos como trióxido de azufre o de forma alternativa mediante la filtración, el lavado con una base acuosa, la concentración y la cristalización para las reacciones de pentóxido de fósforo. La mezcla de reacción también se puede filtrar y se puede utilizar sin purificación adicional en el siguiente paso de reacción. Cuando los trifluorometansulfonatos de metal se utilizan como el ácido de Lewis, el producto ciclizado se puede recuperar mediante la concentración de la masa de reacción, de forma opcional diluyendo con un solvente inerte, inmiscible en agua como acetato de etilo, el lavado con agua para eliminar los trifluorometansulfonatos de metal, la concentración de la fase orgánica y la inducción del producto de Fórmula 10 a cristalizar, de forma opcional mediante la adición de un solvente adecuado como metanol acuoso, etanol, hexano y similares.
En el siguiente paso, se elimina el grupo protector R^{9} del compuesto de Fórmula 10 para obtenerse el compuesto de Fórmula 11. Las condiciones para cortar grupos protectores amino se conocen bien (véase T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: N.Y., 1991). El grupo protector benziloxicarbonilo preferido de forma más conveniente se corta mediante hidrogenólisis. La reacción implica contactar un compuesto de Fórmula II en qué R^{9} es C(O)OCH_{2}Ph con hidrógeno, de una fuente de hidrógeno o preferiblemente hidrógeno molecular mismo, en presencia de un catalizador de metal de hidrogenólisis como paladio, preferiblemente soportado sobre una sustancia como carbón vegetal, en un solvente inerte como acetato de metilo, acetato de etilo, tolueno o dietoximetano. Las condiciones de reacción normales incluyen temperaturas de alrededor de 0ºC hasta el punto de ebullición del solvente, preferiblemente alrededor de 15 a 55ºC, más preferiblemente alrededor de 20 a 40ºC, y presiones cerca de la presión ambiente hasta alrededor de 350 kPa por encima de la presión atmosférica, aunque presiones más elevadas también son operables. La hidrogenólisis se puede operar de forma conveniente cerca de la presión atmosférica. El tiempo de reacción requerido para la conversión completa depende de los parámetros usuales de temperatura, presión de hidrógeno, el catalizador y las concentraciones que reaccionan, y normalmente requiere de 0.5 a 25 horas. El progreso de la reacción se puede monitorizar mediante el análisis de las alícuotas, o mediante el consumo de hidrógeno, tal y como se puede determinar, por ejemplo, mediante los cambios de presión. El producto de Fórmula 11 se puede recuperar a partir de la solución mediante métodos estándar como el filtrado y la recogida del metal catalizador para reciclarlo a pasos subsiguientes, separando la fase orgánica, concentrando mediante la eliminación del solvente, y induciendo a la cristalización de la Fórmula 11, de forma opcional mediante la adición de alcohol de C_{1}-C_{3} acuoso, acetonitrilo o un hidrocarburo alifático como hexano. Preferiblemente el compuesto de Fórmula 11 se utiliza en el siguiente paso sin aislamiento de la solución de la fase orgánica.
En el último paso del Esquema 4, el compuesto de Fórmula 11 se contacta con alrededor de un equivalente molar de agente acilador de Fórmula 12 para obtenerse la oxadiazina de Fórmula V. El grupo X^{1} se selecciona entre grupos útiles como grupos salientes en las reacciones de desplazamiento nucleofílicas. Considerando la facilidad de síntesis y el coste, X^{1} es preferiblemente haluro, y más preferiblemente Cl. La reacción del compuesto de Fórmula 11 con el agente acilado de Fórmula 12 preferiblemente se lleva a cabo en presencia de alrededor de 1.0 a 1.5 equivalentes molares (relativo a la Fórmula 11) de un scavenger ácido como una trialquilamina (por ejemplo, trietilamina), N,N-dimetilanilina, piridina o, preferiblemente, carbonato de sodio acuoso o bicarbonato, en un solvente inerte como tolueno, xileno, acetato de metilo, acetato de etilo, diclorometano, triclorometano, 1,2-dicloroetano, dietoximetano y similares. La reacción es fácil y se puede llevar a cabo en un gran rango de temperaturas, por ejemplo, alrededor de -10 a 60ºC. Las condiciones de reacción normales incluyen temperaturas de alrededor de 0 a 30ºC. Por conveniencia, la reacción se puede llevar a cabo a temperatura ambiente (por ejemplo, alrededor de 15 a 35ºC.). La reacción normalmente es completa dentro de varias horas, y normalmente de 1 a 2 h. El producto de Fórmula V se puede recuperar mediante métodos estándar como el lavado de la mezcla de reacción con ácido acuoso o cloruro de sodio acuoso, concentrando la fase orgánica y induciendo a la cristalización de V, de forma opcional mediante la adición de un alcohol de C_{1}-C_{3}, agua, mezclas de alcohol-agua o un hidrocarburo alifático como hexano.
Los dos últimos pasos del Esquema 4 se pueden combinar en un solo pote de reacción mediante la adición del agente acilador de Fórmula 12 y el scavenger ácido opcional durante la hidrogenólisis del compuesto de Fórmula 10. De esta forma, el compuesto de Fórmula 11 se acila tan pronto se forma para dar el producto de Fórmula V. Los solventes normales para los pasos combinados son acetato de metilo, acetato de etilo, tolueno, xileno, diclorometano, 1,2-dicloroetano y similares. Los scavengers ácidos pueden ser una amina terciaria, como tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, y similares, o un compuesto iónico sólido como bicarbonato de sodio, óxido de calcio, pirofosfato de sodio o sal de trisodio de ácido cítrico. La secuencia de los pasos de condensación y acilación para convertir el compuesto de Fórmula Ia al compuesto de Fórmula V también se puede llevar a cabo de otras formas, tal y como se ilustra mediante el Esquema 5 de más adelante. En esta ruta alternativa, el compuesto de Fórmula Ia se contacta con hidrazina (13) para dar la hidrazona de Fórmula 14. Esta hidrazona entonces se contacta con un agente acilador de Fórmula 12 para dar el compuesto de Fórmula 15, que entonces se contacta con un equivalente de formaldehído (9) para dar el compuesto de Fórmula V
Esquema 5
21
en qué los sustituyentes son tal y como se han definido en el Esquema 4.
Para preparar la hidrazona de Fórmula 14, la cetona de Fórmula Ia se contacta con preferiblemente equivalentes en exceso (por ejemplo, de 1.1 a 10 equivalentes relativos a Ia) de hidrazina, monohidrato de hidrazina, acetato de hidrazina o hidrocloruro de hidrazina. La reacción se lleva a cabo en un solvente que normalmente comprende metanol, etanol, n-propanol, isopropanol y similares o ácido acético, y la mezcla de reacción normalmente se calienta a la temperatura de reflujo del solvente. La reacción generalmente se completa dentro de 24 horas. El Paso B del Ejemplo 2 de la WO 92/11249 describe un ejemplo de este paso.
La hidrazona de Fórmula 14 entonces se contacta con un agente acilador de Fórmula 12. Este paso se lleva a cabo utilizando condiciones de reacción análogas a aquellas que ya se han descrito para la conversión del compuesto de Fórmula 11 al compuesto de Fórmula V en el Esquema 4. El producto de Fórmula 15 se aísla mediante métodos estándar, como la disolución acuoso, la concentración y la cristalización a partir de un solvente adecuado. El Ejemplo 1 de la WO 96/31467 proporciona un ejemplo de este paso.
En el paso final del Esquema 5, el compuesto de Fórmula 15 se trata con un equivalente de formaldehído de Fórmula 9. Este paso se lleva a cabo utilizando condiciones de reacción análogas a aquellas descritas para la conversión del compuesto de Fórmula 8 al compuesto de Fórmula 10 en el Esquema 4. El Ejemplo 2 de la WO 96/31467 proporciona un ejemplo de este paso.
Los agentes de acilación de Fórmula 12 se pueden preparar mediante el contacto con [4-(trifluorometoxi)fenil]carbamato de metilo con una base como hidruro de sodio, metóxido de sodio y similares en un solvente que comprende solventes aromáticos como benzeno, tolueno y similares y un solvente étereos como 1,2-dimetoxietano para formar la sal correspondiente. La sal entonces se trata con el compuesto apropiado que presenta la fórmula X^{1}C(O)X^{1} para formar la Fórmula 12. Para el agente de acilación preferido de Fórmula 12 en qué X^{1} es Cl, el compuesto apropiado es fosgeno (ClC(O)Cl) o un sustituto de fosgeno como tridosgeno (también nombrado bis(triclorometil)carbonato). De forma más conveniente se utiliza un exceso de fosgeno. Las temperaturas adecuadas para esta reacción se encuentran en el rango de alrededor de -10 a 100ºC., preferiblemente alrededor de -10 a 30ºC. La reacción normalmente se completa dentro de varias horas. Los agentes de acilación de Fórmula 12 en qué X^{1} es distinto a Cl se pueden hacer a partir de la Fórmula 12 en qué X^{1} es Cl mediante el desplazamiento nucleofílico. Por ejemplo, el tratamiento con floruro de plata puede dar la Fórmula 12 en qué X^{1} es F, y el tratamiento con ioduro de sodio puede dar la Fórmula 12 en qué X^{1} es I. Se puede obtener [4-(trifluorometoxi)fenil]carbamato de metilo a partir de 4-(trifluorometoxi)benzenamina mediante métodos estándar, como contactar 4-(trifluorometoxi)benzenamina con cloroformato de metilo en presencia de un scavenger ácido como N,N-dietilanilina, trietilamina, carbonato de potasio acuoso y similares, de forma opcional en un solvente como éter de dietilo, diclorometano y similares. Las temperaturas adecuadas para esta reacción son normalmente en el rango de alrededor de 0 a 100ºC, con temperaturas de alrededor de 20 a 70ºC, siendo preferidas. La reacción normalmente se completa dentro de varias horas. El Ejemplo 1 de la WO 96/31467 proporciona un ejemplo de preparación del agente de acilación preferido de Fórmula 12 en qué X^{1} es Cl.
Sin más elaboración, se cree que un especialista en el campo utilizando la descripción anterior puede utilizar la presente invención en toda su extensión. Los siguientes ejemplos son, por consiguiente, para ser interpretados como méramente ilustrativos, y no limitan la divulgación en ninguna extensión. Los porcentajes son en peso excepto para las mezclas de solvente cromatográficas o dónde de lo contrario de indica. Las partes y los porcentajes para las mezclas de solventes cromatográficas son por volumen a no ser que se indique lo contrario. El espectro de RMN ^{1}H se comunica en ppm a partir de tetrametilsilano; "s" significa singulete, "d" significa doblete, "t" significa triplete, "q" significa cuartete, "m" significa multiplete, "dd" significa doblete de dobletes, "dt" significa doblete de tripletes, "br s" significa singlete ancho, y "br m" significa multiplete ancho. La quimioselectividad es el porcentaje del reactivo consumido limitante (es decir, IIa en los Ejemplos 5-11) que se convierte en producto.
En los Ejemplos, el análisis de HPLC cuantitativo se utilizó para medir las cantidades de 5-cloro-2,3-dihidro-2-hidroxi-1-oxo-1H-indeno-2-carboxilato de metilo y 5-cloro-2,3-dihidro-1-oxo-1H-inden-2-carboxilato de metilo presentes en la mezcla de reacción. En los ejemplos dónde se utilizó un complejo de zirconio quiral, se utilizó un método de HPLC quiral para determinar el exceso enantiomérico de 5-cloro-2,3-dihidro-2-hidroxi-1-oxo-1H-inden-2-carboxilato de metilo.
Los análisis de HPLC cuantitativos se llevaron a cabo utilizando un Supelco (595 North Harrison Road, Bellefonte, Pa. 16823-0048 USA) Discdurantey C8 (octilsilano enlazado a silica) columna (25 cm x 4.6 mm, 5 \mum) y una velocidad de flujo de 1.5 mL/min a 40ºC. El solvente de elución era una mezcla de agua (pH 6.5) y acetonitrilo, con la concentración de acetonitrilo aumentada del 32% a 75% más de 30 minutos para producir un gradiente de solvente. La detección utilizó absorción de la luz a 260 nm. El detector se calibró utilizando un estándar externo con curvas de calibración de 3-puntos para 5-cloro-1,3-dihidro-2-hidroxi-1-oxo-2H-inden-2-carboxilato de metilo y 5-cloro-1-oxo-2,3-dihidroinden-2-carboxilato de metilo.
Los análisis de HPLC quiral se llevaron a cabo utilizando un Astec (Advanced Separation Technologies, Inc., 37 Leslie Court, Whippany, N.J. 07981 USA) Chirobiotic T.TM. (glicopéptido de teicoplanin unido covalentemente a gel de sílice 5 \mum) columna y una velocidad de flujo de 1.0 mL/min a 40ºC. El solvente de elución era una mezcla isocrática de 80:20 de hexanos y etanol. La detección utilizó absorción de luz a 254 y 230 nm. La calibración no fue necesaria ya que las áreas de los picos de los dos enantiómeros se comparan directamente y la sensibilidad del detector no difiere entre los enantiómeros.
Ejemplo 1
Preparación de 2,2'-[(1S,2S)-1,2-ciclohexandiilbis(iminometileno)]bis[4,6-bis(1,1-dimetiletil)fenol] (Fórmula IIIa en qué R^{6} es C(CH_{3})_{3})
Se preparó una solución de ácido clorhídrico etanólica mediante la disolución de ácido clorhídrico concentrado comercial (1.596 g, 37% en peso, 16.2 mmol) en etanol (15 mL). Se añadieron cianoborohidruro de sodio sólido (1.850 g, 29.4 mmol) y el ácido clorhídrico etanólico en porciones durante 1.5 horas a una mezcla de 2,2'-[(1S,2S)-1,2-ciclohexandiilbis(nitrilometilidina)]bis[4,6-bis(1,1-dimetiletil)fenol] (también conocido como (1S,2S)-(+)-1,2-ciclohexanediamino-N,N-bis(3,5-di-t-butilsaliciliden) (Strem, 4.026 g, 7.362 mmol) en etanol (50 mL) y tolueno (15 mL) a 65ºC. La mezcla de reacción cambió de una solución amarilla nublada a una solución blanca nublada durante este tiempo. La mezcla de reacción se sometió a agitación durante 30 minutos adicionales a 65ºC y después se vertió sobre una mezcla de acetato de etilo y una solución de bicarbonato de sodio acuoso. La capa acuosa se separó y se extrajo con más acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se evaporaron al vacío. El producto que quedaba crudo se purificó por cromatografía de centelleo sobre gel de sílice (90:10 de hexanos-acetato de etilo). Después del secado al vacío, se obtuvo el producto purificado en forma de un sólido blanco (3.262 g, 80% de rendimiento) que fundía a 128-132ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1.279 (s, 18H, solapadas con resonancias anchas 1.20-1.30 ppm, aprox. Integración de 6H), 1.42 (m, 2H), 1.375 (s, 18H), 1.70 (br m, 2H), 2.46 (br m, 2H), 2.17 (br m, 2H), 3.898 (patrón d de AB, J=13.3 Hz, 2H), 4.039 (patrón d de AB), J=13.3 Hz, 2H), 6.863 (d, J=2.3 Hz, 2H), 7.208 (d, J=2.5 Hz, 2H). LC/MS AP+: 8.33 min, 551 (M++1); AP-: 8.35 min, 549 (M+-1).
Ejemplo 2 Preparación de 2,2'-[[(1S,2S)-1,2-difenil-1,2-etanediil]bis(iminometilen)]bis[6-(1,1-dimetiletil)fenol] (IIIb En qué R^{6} es H) utilizando cianoborohidruro de sodio
Se calentaron (1S,2S)-1,2-difenil-1,2-etanediamina (también conocido como (1S,2S)-(-)-1,2-difeniletilenediamina) (2.04 g, 9.40 mmol) y 3-(1,1-dimetiletil)-2-hidroxibenzaldehído (también conocido como 3-tert-butil-2-hidroxi-benzaldehído) (3.36 g, 18.8 mmol, 2 equivalentes) a reflujo en metanol (50 ml) durante 1 hora. Después la mezcla se enfrió hasta 65ºC, y se añadieron cianoborohidruro de sodio (1.50 g, 23.9 mmol, 2.5 moles por mol de la diamina de partida) y ácido clorhídrico concentrado (36.5%, 2.07 g, 20.7 mmol, 2.2 moles por mol de la diamina de partida) disuelta en etanol (10 mL) porción a porción durante 10-15 minutos. Después de la adición, la mezcla se sometió a 65ºC durante 30 minutos. Después la mezcla se enfrió, se virtió sobre una mezcla de una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturada (40 mL) y acetato de etilo (50 mL). Alrededor de 40 mL del agua se añadió para disolver la sal. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). La capa orgánica combinada se secó (MgSO_{4}), y el solvente se evaporó para dar un residuo vidrioso, que entonces se trituró con etanol absoluto para dar el compuesto del título en forma de un primer producto (2.98 g). La concentración del filtrado dio como resultado un segundo producto (0.45 g), para un total del producto del título de 3.43 g (68.6% de rendimiento) que fundió a 143-145ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 1.35 (s, 18H), 2.2 (br m, 2H), 3.52 (d, J=13.5 Hz, 2H), 3.76 (d, J=13.5 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 6.5 (m, 4H), 6.8 (m, 4H), 7.0-7.2 (m, 8H), 10.4 (br s, 2H).
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Ejemplo 3 Preparación de 2,2'-[[(1S,2S)-1,2-difenil-1,2-etanediil]bis(iminometilen)]bis[6-(1,1-dimetiletil)fenol] (IIIb en qué R^{6} es H) utilizando hidrogenación
Paso A
Preparación de 2,2'-[[(1S,2S)-1,2-difenil-1,2-etanediil]bis(nitrilometilidina)]bis[6-(1,1-dimetiletil)fenol]
Se calentaron (1S,2S)-1,2-difenil-1,2-etanediamina (también conocida como (1S,2S)-(-)-1,2-difenil-etilenediamina) (20.8 g, 98 mmol) y 3-(1,1-dimetiletil)-2-hidroxibenzaldehído (también conocido como 3-tert-butil-2-hidroxi-benzaldehído) (35.0 g, 196 mmol, 2 equivalentes) en metanol (150 mL). A medida que la mezcla se aproximaba a la temperatura de reflujo, una goma los separó. Se añadieron metanol (50 g) y heptano (10 g) y los sólidos gomosos se rompieron con una espátula. Se calentó la mezcla a reflujo durante dos horas y después de dejó que enfriara hasta temperatura ambiente. Se recogió el producto por filtración y se lavó con metanol para obtenerse el producto del título en forma de un sólido amarillo brillante. La concentración del filtrado proporcionó un segundo producto (8.20 g).
Paso B
Preparación de 2,2'-[[(1S,2S)-1,2-difenil-1,2-etandiil]bis(iminometilen)]bis[6-(1-dimetiletil)fenol]
Se cargó una autoclave de acero inoxidable de 100-mL con 2,2'-[[(1S,2S)-1,2-difenil-1,2-etanediil]bis(nitrilometilidina)]bis[6-(1,1-dimetiletil)fenol] (es decir, el producto del Paso A, 5.0 g), catalizador de platino-sobre-carbono (Engelhard Corporation CP97 Lote # 6729-36-02, 3% en peso, 2.5 g), tolueno (45.0 g), y ácido acético glacial (1.0 g). Después del enjuago con nitrógeno, se presurizó el contenedor hasta 100 psig (690 kPa) por encima de la presión ambiente con hidrógeno y se calentó hasta 75ºC. Después de alcanzar 75ºC, la presión de hidrógeno se ajustó hasta alrededor de 400 psig (2760 kPa) y la mezcla de reacción se sometió a 75ºC y alrededor de 400 psig (2760 kPa) durante 5 h. La mezcla se enfrió hasta 20ºC., y se descargó el hidrógeno, resultando en alguna pérdida del producto. Se eliminó el catalizador por filtración, y el reactor y el catalizador se lavaron con tolueno (300 gramos). La solución del producto se lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 100 mL) y agua (150 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido. Se concentró la fase orgánica bajo presión reducida para dejar un aceite oscuro (5.0 g). La adición de metanol (12 g) disolvió el aceite e indujo a cristalización. Se recogieron los cristales, se lavaron con metanol (5 g) y se secaron al vacío durante 45ºC para obtenerse el producto del título (3.0 g) que fundía a 143-144ºC.
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Ejemplo 4 Preparación de N,N'-(1S,2S)-1,2-ciclohexanediilbis[3,5-bis(1,1-dimetiletil)-2-hidroxibenzenecarboxamida (IVa en qué (R^{6})_{n} es 3,5-di-tert-butilo)
Se añadió cloruro de tionilo (5.95 g, 50 mmol) a una mezcla de ácido 3,5-bis(1,1-dimetiletil)-2-hidroxibenzoico (de forma alternativa denominado ácido 3,5-di-tert-butilsalícilico) (2.50 g, 10 mmol) y N,N-dimetilformamida (10 gotas) en tolueno seco (50 mL) a 60ºC. Después de 1 hora a 60ºC., la solución amarilla luminosa se evaporó al vacío para dejar un aceite denso y después se diluyó con tetrahidrofurano seco (THF) (40 mL). Después de calentarla hasta 50ºC, se añadió una solución de (1S,2S)-(+)-1,2-ciclohexanediamina (0.560, 4.90 mmol) en 10 mL de THF seco seguido por trietilamina (1.01 g, 10 mmol). Después de 1 h a 50ºC, la mezcla de reacción se neutralizó con agua (25 mL) y después se vertió sobre acetato de etilo/agua. La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional (35 mL). La fase orgánica combinada se lavó una vez con agua y después se evaporó sobre gel de sílice. La purificación por cromatografía de centelleo (hexanos-acetato de etilo, acetato de etilo de 0 a 20% durante 1 hora) y la evaporación del solvente por cromatografía al vacío dio como resultado el producto en forma de un sólido blanco-crema espumoso (1.18 g). El producto se purificó más mediante el mezclado del sólido blanco en metanol (5 mL) y después decantando el licor madre a partir de una pequeña cantidad de sólidos insolubles gomosos. La evaporación del licor madre de metanol dio como resultado el producto del título en forma de un sólido blanco-crema (1.15 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1.29 (s, 18H), 1.38 (s, 18H), 1.82 (s, 2H), 2.22 (br s, 2H), 3.96 (br s, 2H), 6.95 (br s, 2H), 7.16 (d, J=2 Hz, 2H), 7.41 (d, J=2 Hz, 2H), 12.70 (s, 2H). MS ESI
Positivo: 579 (M+1), ESI Negativo: 577 (M-1).
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Ejemplo 5 Preparación de 5-cloro-2,3-dihidro-2-hidroxi-1-oxo-1H-indeno-2-carboxilato de metilo Racémico (Fórmula Ia en qué R^{1} es OCH_{3} y R^{4} es Cl)
A una solución de 5-cloro-2,3-dihidro-1-oxo-1H-indeno-2-carboxilato de metilo (también conocido como 5-cloro-1-oxo-2,3-dihidroindeno-2-carboxilato de metilo) (0.500 g, 2.23 mmol) (Fórmula IIa en qué R^{1} es OCH_{3} y R^{4} es Cl) e isopropóxido de zirconio(IV) (0.0086 g, 0.022 mmol) en tolueno (1.34 g, 1.56 mL) a 30ºC se añadió una solución acuosa de hidroperóxido de tert-butilo (70%, 0.316 g, 2.46 mmol). La mezcla de reacción se sometió a agitación durante 24 horas a 30ºC y después se diluyó con acetonitrilo (alrededor de 6 mL). El análisis cuantitativo por HPLC mostró el 92% de conversión de 5-cloro-2,3-dihidro-1-oxo-1H-indeno-2-carboxilato de metilo, formando 5-cloro-2,3-dihidro-2-hidroxi-1-oxo-1H-indeno-2-carboxilato de metilo racémico con un 89% de rendimiento (97% de quimioselectividad).
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Ejemplo 6 Preparación de 5-cloro-2,3-dihidro-2-hidroxi-1-oxo-1H-indeno-2-carboxilato de metilo Racémico (Fórmula Ia en qué R^{1} es OCH_{3} y R^{4} es Cl)
La reacción descrita en el Ejemplo 1 se llevó a cabo utilizando acetilacetonato de zirconio (IV) (0.0544 g, 0.112 mmol). El análisis por HPLC cuantitativo mostró el 97% de la conversión de 5-cloro-2,3-dihidro-1-oxo-1H-indeno-2-carboxilato de metilo, formando 5-cloro-2,3-dihidro-2-hidroxi-1-oxo-1H-indeno-2-carboxilato de metilo racémico con un 93% de rendimiento (96% de quimioselectividad).
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Ejemplo 7 Preparación de 5-cloro-2,3-dihidro-2-hidroxi-1-oxo-1H-indeno-2-carboxilato de metilo Racémico (Fórmula Ia en qué R^{1} es OCH_{3} y R^{4} es Cl)
La reacción descrita en el Ejemplo 5 se llevó a cabo utilizando tert-butóxido de zirconio(IV) (0.0428 g, 0.112 mmol). El análisis cuantitativo por HPLC mostró el 94% de la conversión de 5-cloro-2,3-dihidro-1-oxo-1H-indeno-2-carboxilato de metilo, formando 5-cloro-2,3-dihidro-2-hidroxi-1-oxo-1H-indeno-2-carboxilato de metilo racémico con un 82% de rendimiento (87% de quimioselectividad).
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Ejemplo 8 Preparación de (2S)-5-cloro-2,3-dihidro-2-hidroxi-1-oxo-1H-indeno-2-carboxilato de metilo (también conocido como 5-cloro-2,3-dihidro-2-hidroxi-1-oxo-1H-indeno-2-carboxilato de (+)-metilo) (Fórmula Ia en qué R^{1} es OCH_{3} y R^{4} es Cl)
Se preparó un complejo de zirconio quiral mediante la mezcla de isopropóxido de zirconio(IV) (0.0345 g, 0.089 mmol) con 2,2'-[(1S,2S)-1,2-ciclohexandiilbis(iminometileno)]bis[4,6-bis(1,1-dimetiletil)fenol] (Fórmula IIIa en qué R^{6} es C(CH_{3})_{3}, 0.0613 g, 0.11 mmol) en tolueno (2 mL) a temperatura ambiente. Después de someter la mezcla a agitación durante la noche, la solución homogénea se evaporó hasta secado al vacío, y el residuo se redisolvió en tolueno (1.34 g). Se añadió 5-cloro-2,3-dihidro-1-oxo-1H-indeno-2-carboxilato de metilo (0.250 g, 1.11 mmol) (Fórmula IIa en qué R^{1} es OCH_{3} y R^{4} es Cl) a la solución de tolueno, la solución se calentó hasta 55ºC., y después se añadió una solución acuosa de hidroperóxido de tert-butilo (70%, 0.316 g, 2.46 mmol). Después de 2 horas a 55ºC, la solución se diluyó con acetonitrilo (11.5 mL). El análisis por HPLC cuantitativo y quiral mostró la conversión del 100% de 5-cloro-2,3-dihidro-1-oxo-1H-indeno-2-carboxilato de metilo, formando 5-cloro-2,3-dihidro-2-hidroxi-1-oxo-1H-indeno-2-carboxilato de metilo con un 84% de rendimiento (84% de quimioselectividad) y 84% de exceso enantiomérico del S-enantiómero.
Ejemplo 9 Preparación de (2S)-5-cloro-2,3-dihidro-2-hidroxi-1-oxo-1H-indeno-2-carboxilato de metilo (Fórmula Ia en qué R^{1} es OCH_{3} y R^{4} es Cl)
La reacción descrita en el Ejemplo 8 se llevó a cabo utilizando 5-cloro-2,3-dihidro-1-oxo-1H-indeno-2-carboxilato de metilo (0.100 g, 0.445 mmol) (Fórmula IIIa en qué R^{1} es OCH_{3} y R^{4} es Cl). El análisis por HPLC cuantitativo y quiral mostró el 100% de la conversión de 5-cloro-2,3-dihidro-1-oxo-1H-indeno-2-carboxilato de metilo, formando 5-cloro-2,3-dihidro-2-hidroxi-1-oxo-1H-indeno-2-carboxilato de metilo con un 66% de rendimiento (66% de quimioselectividad) y 90% de exceso enantiomérico del S-enantiómero.
Ejemplo 10 Preparación de (2S)-5-cloro-2,3-dihidro-2-hidroxi-1-oxo-1H-indeno-2-carboxilato de metilo (Fórmula Ia en qué R^{1} es OCH_{3} y R^{4} es Cl)
Se preparó un complejo de zirconio quiral mediante el mezclado de isopropóxido de zirconio(IV) (0.560 g, 1.44 mmol) con 2,2'-[(1S,2S)-1,2-ciclohexandiilbis(iminometileno)]bis[4,6-bis(1,1-dimetiletil)fenol] (Fórmula IIIa en qué R^{6} es C(CH_{3})_{3}, 1.00 g, 1.82 mmol) durante 30 minutos en tolueno (25 mL) a temperatura ambiente. La solución homogénea se evaporó hasta sequedad al vacío, y el residuo se redisolvió en tolueno (8.70 g, 10 mL). Se añadió una solución de tolueno de 5-cloro-2,3-dihidro-1-oxo-1H-indeno-2-carboxilato de metilo (1.53 g de una solución al 21.55% en peso de tolueno, 1.47 mmol de 5-cloro-2,3-dihidro-1-oxo-1H-indeno-2-carboxilato de metilo) a la solución de tolueno del complejo de zirconio quiral y la mezcla de reacción se calentó hasta 55ºC. Durante los siguientes 47 minutos, una solución de tolueno de 5-cloro-2,3-dihidro-1-oxo-1H-indeno-2-carboxilato de metilo (36.71 g de una solución al 21.55% en peso, 35.2 mmol de 5-cloro-2,3-dihidro-1-oxo-1H-indeno-2-carboxilato de metilo) y, de forma simultánea, una solución acuosa de hidroperóxido de tert-butilo (70%, 4.69 g, 36.4 mmol) se co-alimentaron a la mezcla de reacción a 55ºC. Después las dos soluciones se añadieron, la mezcla de reacción se calentó a 55ºC durante 6 horas adicionales, se enfrió hasta 25ºC., y después se filtró. Después del secado, se obtuvo 4.64 g (52.5%) del S-enantiómero de 5-cloro-2,3-dihidro-2-hidroxi-1-oxo-1H-indeno-2-carboxilato de metilo en forma de un sólido blanco en \geq 98% de exceso enantiomérico. El análisis cuantitativo por HPLC del filtrado y los sólidos mostró que durante toda la reacción se procedió con un 85% de conversión de 5-cloro-2,3-dihidro-1-oxo-1H-indeno-2-carboxilato de metilo, formando 5-cloro-2,3-dihidro-2-hidroxi-1-oxo-1H-indeno-2-carboxilato de metilo con un 74% de rendimiento (87% de quimioselectividad) y 75% de exceso enantiomérico del S-enantiómero.
Ejemplo 11 Preparación de (2S)-5-cloro-2,3-dihidro-2-hidroxi-1-oxo-1H-indeno-2-carboxilato de metilo (Fórmula Ia en qué R^{1} es OCH_{3} y R^{4} es Cl)
Se preparó un complejo de zirconio quiral mediante la agitación rápida (formando un torbellino) de una mezcla de acetilacetonato de zirconio(IV) (43.5 mg, 0.089 mmol) y 2,2'-[[(1S,2S)-1,2-difenil-1,2-etanediil]bis(iminometileno)]bis[6-(1,1-dimetiletil)-fenol] (Fórmula IIIb en qué R^{6} es H, 0.096 g, 0.18 mmol) en tolueno (1.00 mL) a 50ºC durante una hora. La solución resultante se evaporó hasta sequedad al vacío, después se añadió una solución de 5-cloro-2,3-dihidro-1-oxo-1H-indeno-2-carboxilato de metilo (0.500 g, 2.23 mmol) (Fórmula IIa en qué R^{1} es OCH_{3} y R^{4} es Cl) en tolueno (2.00 mL). La mezcla de reacción se calentó hasta 65ºC, y después se añadió una solución acuosa de hidroperóxido de tert-butilo (70%, 0.316 g, 0.340 mL, 2.46 mmol). Después de 3.5 horas a 65ºC, la reacción se neutralizó mediante la adición de una solución de acetonitrilo (7.00 mL) que contenía bifenilo (0.125 g) en forma de un estándar interno de HPLC y se enfrió hasta temperatura ambiente. El análisis por HPLC cuantitativo y quiral mostró el 100% de la conversión de 5-cloro-2,3-dihidro-1-oxo-1H-indeno-2-carboxilato de metilo, formando 5-cloro-2,3-dihidro-2-hidroxi-1-oxo-1H-indeno-2-carboxilato de metilo con un 85% de rendimiento (85% de quimioselectividad) y 94% de exceso enantiomérico del S-enantiómero.
Ejemplo 12 Preparación de (2S)-5-cloro-2,3-dihidro-2-hidroxi-1-oxo-1H-indeno-2-carboxilato de metilo (Fórmula Ia en qué R^{1} es OCH_{3} y R^{4} es Cl) con reciclaje del catalizador
Se preparó un complejo de zirconio quiral mediante la agitación de acetilacetonato de zirconio(IV) (0.73 g, 1.5 mmol) con IIIb en qué R^{6} es H (1.61 g, 3.0 mmol) en tolueno (5 mL) durante 1 hora a 50ºC. A la solución resultante se añadió 5-cloro-2,3-dihidro-1-oxo-1H-indeno-2-carboxilato de metilo (4.5 g, 20 mmol) y tolueno adicional (4 mL). Se aumentó la temperatura hasta 65ºC, y después dos soluciones separadas de 5-cloro-2,3-dihidro-1-oxo-1H-indeno-2-carboxilato de metilo (17.96 g, 80 mmol en 53 g de tolueno) y una solución al 70% en peso de hidroperóxido de tert-butilo en agua (11.59 g, 90 mmol) se alimentaron de forma simultánea a la mezcla de reacción. Las velocidades de adición se controlaron de tal forma que la alimentación de hidroperóxido de tert-butilo se completó en 30 minutos y la alimentación de 5-cloro-2,3-dihidro-1-oxo-1H-indeno-2-carboxilato de metilo se completó en 2.25 horas. Después de que se completaran las dos alimentaciones, la mezcla de reacción se sometió a agitación durante 2 horas adicionales a 65ºC, se enfriaron hasta 10ºC, y se filtraron. El producto sólido aislado de Fórmula Ia se lavó con tolueno (2 x 8 g) y después se secó al vacío a 45ºC.
El filtrado provinente de la reacción previa se evaporó al vacío a 30ºC y se diluyó con tolueno (alrededor de 7 g) para dar un peso total de 20 g. Se cargó esta solución con 5-cloro-2,3-dihidro-1-oxo-1H-indeno-2-carboxilato de metilo (2.25 g, 10 mmol) y tolueno (6.65 g) y se calentó hasta 65ºC, y las soluciones de 5-cloro-2,3-dihidro-1-oxo-1H-indeno-2-carboxilato de metilo (20.21 g, 90 mmol, en 55.35 g de tolueno) y hidroperóxido de tert-butilo (12.88 g, 100 mmol) se alimentaron tal y como se ha descrito anteriormente. Después de que se completaran ambas alimentaciones, la mezcla de reacción se sometió a agitación durante 1.5 horas adicionales a 65ºC, se enfriaron hasta 10ºC, y se filtraron. El producto sólido aislado de Fórmula Ia se lavó y se secó tal y como se ha descrito anteriormente.
Utilizando la forma filtrada del proceso anterior, el proceso de reciclaje se repitió una segundo vez tal y como se describe en el parágrafo previo excepto que se utilizó 13.52 g (105 mmol) de hidroperóxido tert-butilo.
El proceso de reciclaje se repitió una tercera vez antes, excepto que se utilizaron 19.31 g (150 mmol) de hidroperóxido de tert-butilo y la mezcla de reacción se sometió durante 3 horas a 65ºC después que las dos alimentaciones se completaran.
Los resultados de estas reacciones, que se muestran en la Tabla E12 de más abajo, se determinaron mediante análisis por HPLC de ambos sólidos aislados y los filtrados de cada reacción. Durante toda la reacción se refiere a exceso enantiomérico (ee) al exceso neto enantiomérico de Ia producido durante el proceso y es un promedio ponderado del exceso enantiomérico de Ia en las fases del sólido y el filtrado. El exceso enantiomérico del sólido, asilado de Ia debe ser mayor que el exceso enantiomérico de la reacción porque la cristalización de Ia de la mezcla de reacción puede enriquecer el sólido con el enantiómero predominante.
TABLA E12 Resultados a partir del reciclaje del catalizador IIIb en qué R^{6} es H
22
Ejemplo 13 Preparación de (2S)-5-cloro-2,3-dihidro-2-hidroxi-1-oxo-1H-indeno-2-carboxilato de metilo (Fórmula Ia en qué R^{1} es OCH_{3} y R^{4} es Cl) con reciclaje y composición del catalizador
Un complejo de zirconio quiral se preparó mediante la agitación de acetilacetonato de zirconio(IV) (0.73 g, 1.5 mmol) con IIIb en qué R^{6} es H (1.61 g, 3.0 mmol) en tolueno (4.7 g) durante 40 minutos a 65ºC. A la solución resultante se añadió 5-cloro-2,3-dihidro-1-oxo-1H-indeno-2-carboxilato de metilo (4.55 g, 20 mmol) y tolueno adicional (8.7 g). Dos soluciones separadas de 5-cloro-2,3-dihidro-1-oxo-1H-indeno-2-carboxilato de metilo (18.38 g, 82 mmol en 54 g de tolueno) y una solución al 70% en peso de hidroperóxido de tert-butilo en agua (18.02 g, 140 mmol) se alimentaron de forma co-simultánea a la mezcla de reacción mientras se mantenía la temperatura de reacción a 65ºC. Las velocidades de adición se controlaron de tal forma que la alimentación de hidroperóxido de tert-butilo se completó en 30 minutos y la alimentación de 5-cloro-2,3-dihidro-1-oxo-1H-indeno-2-carboxilato de metilo se completó en 2.5 horas. Después que se completaran ambas alimentaciones, la mezcla de reacción se sometió a agitación durante 2 horas adicionales a 65ºC, se enfriaron hasta 10ºC, y se filtraron. Los sólidos aislados resultantes de Ia se lavaron con tolueno (2 x 8 g) y después se secaron al vacío a 45ºC. El filtrado (filtrado de reacción y lavado con tolueno) se lavó con bisulfito de sodio acuoso (se ajustó el pH a 8.8 con carbonato de sodio), se separó de la fase acuosa, y después se concentró al vacío a 30ºC para proporcionar un líquido que pesaba 10.4 g.
Una solución de composición de catalizador se preparó mediante el calentamiento de IIIb en qué R^{6} es H (1.07 g, 2 mmol) y acetilacetonato de zirconio(IV) (0.195 g, 0.4 mmol) en tolueno (2.73 g) a 50ºC durante 1 hora. El filtrado concentrado del proceso anterior se cargó con 1.0 g de la solución de composición de catalizador (0.5 mmol IIIb en qué R^{6} es H, 0.1 mmol de acetilacetonato de zirconio(IV)). Después de calentar la mezcla hasta 65ºC, se añadió 5-cloro-2,3-dihidro-1-oxo-1H-indeno-2-carboxilato de metilo (2.29 g, 10 mmol) y después las soluciones de 5-cloro-2,3-dihidro-1-oxo-1H-indeno-2-carboxilato de metilo (20.64 g, 92 mmol en 61 g de tolueno) e hidroperóxido de tert-butilo (18.02 g, 140 mmol) se co-alimentaron tal y como se ha descrito anteriormente. Después de que se completaran ambas alimentaciones, la mezcla de reacción se sometió a agitación durante 1 hora adicional a 65ºC y se enfrió hasta 10ºC. Después de añadir el agua (10 mL) a la mezcla de reacción, se filtró y los sólidos aislados se secaron tal y como se ha descrito anteriormente. Se lavó el filtrado, se separó, y se concentró tal y como se ha descrito anteriormente para proporcionar un líquido que pesaba 9.85 g.
Utilizando el filtrado concentrado del proceso anterior, el proceso de reciclaje (seleccionado entre la composición de catalizador) se repitió una segunda vez tal y como se describe en el parágrafo anterior excepto que se alimentó el hidroperóxido de tert-butilo durante 1.75 horas y que se alimentó el 5-cloro-2,3-dihidro-1-oxo-1H-indeno-2-carboxilato de metilo durante 3 horas. Los sólidos y el filtrado se trataron tal y como antes. El filtrado se concentró para proporcionar un líquido que pesaba 10.77 g.
Utilizando el filtrado concentrado del proceso anterior, el proceso de reciclaje (seleccionado entre la composición de catalizador) se repitió una tercera vez tal y como se describe en el parágrafo anterior excepto que se alimentó el hidroperóxido de tert-butilo durante 2 horas. Los sólidos y el filtrado se trataron tal y como antes.
Los resultados de estas reacciones, mostradas en la Tabla E13 de más abajo, se determinaron por análisis de HPLC de los sólidos aislados de Ia y de los filtrados a partir de cada reacción. El exceso enantiomérico de la reacción total (ee) se refiere al exceso enantiomérico neto de Ia producido durante el proceso y es un promedio ponderado del exceso enantiomérico de Ia en las fases sólida y de filtrado. El exceso enantiomérico del sólido, aislado de Ia puede ser mayor que el exceso enantiomérico de la reacción debido a que la cristalización de Ia de la mezcla de reacción puede enriquecer el sólido con el enantiómero predominante.
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TABLA E13 Resultados de reciclaje del Catalizador IIIb en qué R^{6} es H con la composición del catalizador
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Ejemplo 14 Preparación de (2S)-5-cloro-2,3-dihidro-2-hidroxi-1-oxo-1H-indeno-2-carboxilato de metilo (Fórmula Ia en qué R^{1} es OCH_{3} y R^{4} es Cl) utilizando otros ligandos de Fórmulas III o IV
Las condiciones de reacción, los reactivos, y las cantidades de reactivo para los siguientes ejemplos se muestran en las Tablas E14A y E14B. La conversión de Ha (R^{1} es OCH_{3}, R^{4} es Cl) y el rendimiento de Ia (R^{1} es OCH_{3}, R^{4} es Cl) se basan en la cantidad del reactivo limitante IIa utilizado en estas reacciones.
Procedimiento general: Se preparó un complejo de zirconio quiral mediante la agitación de isopropóxido de zirconio(IV) o acetilacetonato de zirconio(IV) con un ligando quiral en tolueno (1-2 mL) a 50ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad al vacío y después se añadió una solución de tolueno (2.00 mL) de 5-cloro-2,3-dihidro-1-oxo-1H-indeno-2-carboxilato de metilo (0.250 g/mL; 0.500 g, 2.23 mmol de 5-cloro-2,3-dihidro-1-oxo-1H-indeno-2-carboxilato de metilo). La mezcla de reacción resultante se calentó hasta la temperatura indicada en las Tablas E14A y E14B, y después se añadió una solución al 70% en peso de hidroperóxido de tert-butilo en agua (0.316 g, 0.340 mL, 2.46 mmol (1.10 equivalentes) o 0.359 g, 0.386 mL, 2.79 mmol (1.25 equivalentes)). Después del tiempo indicado, la mezcla de reacción se diluyó con acetonitrilo (7.0 mL). Los resultados del análisis mediante HPLC quiral y cuantitativo se muestran en las Tablas E14A y E14B. El (R^{6})_{n} especificado en las Tablas E14A y E14B son iguales en cada anillo de fenilo.
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TABLA E14A
El rendimiento y el ee (exceso enantiomérico) de Ia (R^{1} es OCH_{3}, R^{4} es Cl) obtenidos con los ligandos de Fórmula III (J es J-1 y p es 0).
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TABLA E14B
El Rendimiento y el ee (exceso enantiomérico) de Ia (R^{1} es OCH_{3}, R^{4} es Cl) obtenido con los ligandos de Fórmula III (J es J-5 o J-9, cada q es 0) y IVa.
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30 
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Mediante los procedimientos que se han descrito aquí junto con los métodos conocidos en el campo, se pueden preparar los ligandos identificados en las Tablas 1-3 y sus complejos de zirconio. La Tabla 4 ilustra los ejemplos de compuestos de Fórmula I hidroxilables que se pueden preparar a partir de los correspondiente compuestos de \beta-dicarbonilo de Fórmula II de acuerdo con el proceso de la invención. Las siguientes abreviaciones se utilizan en las Tablas que se muestran a continuación: "t" significa terciaria, "s" significa secundaria, "n" significa normal, "i" significa iso, "c" significa ciclo, "Me" significa metilo, "Et" significa etilo, "Pr" significa propilo, "i-Pe" significa isopropilo, "Bu" significa butilo, "h" significa fenilo, "OMe" significa metóxido, "OEt" significa ethóxido, "SMe" significa metiltio, "SEt" significa etiltio, "CN" significa ciano, "NO2" significa nitro, "TMS" significa trimetilsililo, "S(O)Me" significa metilsulfinilo, y "S(O)_{2}Me" significa metilsulfonilo. Para más aclaración, los ejemplos de los compuestos de Fórmula III (o sus enantiómeros) se ilustran en las Tablas 2A y 2B y los ejemplos de los compuestos de Fórmula IV (o sus enantiómeros) se ilustran en las Tablas 3A y 3B con la relación estereoquímica entre J y las uniones que contienen nitrógeno conectoras incluyendo en L de forma específica que se describe como de L-1 a L-12 mostrados en la Tabla 1. Las partes de Fórmula III o Fórmula IV o sus enantiómeros conectados a las uniones que contienen nitrógeno conectores de L se describen como A1 y A2.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1 Ejemplos Ilustrativos de L
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TABLA 2A
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33
34 
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TABLA 2B
35
TABLA 3A
36
37 
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TABLA 3B
38 
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TABLA 4
Los ejemplos ilustrativos de los compuestos hidroxilados de Fórmula I preparables a partir de los correspondientes compuestos de \beta-dicarbonilo de Fórmula II de acuerdo con el proceso de la invención. (* indica un centro de hidroxilación que comprende el grupo hidróxido introducido mediante el proceso de la invención. Cuando una molécula no presenta un plano espectral de simetría a través del centro de hidroxilación, el centro de hidroxilación es un centro quiral).
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42
43

Claims (42)

1. Un proceso para preparar un compuesto de Fórmula I que es aquiral, racémico o enriquecido enantioméricamente en el centro de hidroxilación indicado mediante un *
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en qué
R^{1} es H; o alcóxido, alquilo, cicloalquilo, cicloalcóxido, un anillo de fenilo, un anillo de fenóxido o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros, cada uno sustituido de forma opcional;
R^{2} es H; o alquilo, cicloalquilo, un anillo de fenilo, o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros, cada uno sustituido de forma opcional;
R^{3} es H; o alcóxido, alquilo, cicloalquilo, cicloalcóxido, un anillo de fenilo; un anillo de fenóxido o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros, cada uno sustituido de forma opcional; o
R^{2} y R^{3} se pueden tomar juntos para formar una cadena unida de forma opcional de 3 a 6 miembros incluyendo al menos un miembro de carbono, de forma opcional incluyendo no más de dos miembros de carbono como C(=O), de forma opcional incluyendo un miembro seleccionado entre nitrógeno y oxígeno, y de forma opcional combinados con un anillo de fenilo o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros, cada anillo se puede sustituir de forma opcional; o
R^{1} y R^{3} se pueden tomar juntos para formar una cadena unida de forma opcional de 2 a 5 miembros incluyendo al menos un miembro de carbono, de forma opcional incluyendo no más de un miembro de carbono como (C=O), y de forma opcional combinado con un anillo de fenilo o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros, cada anillo se puede sustituir de forma opcional;
que comprende:
contactar un compuesto de Fórmula II
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45 
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En qué R^{1}, R^{2} y R^{3} son tal y como se han definido anteriormente, con un complejo de zirconio y un oxidante.
2. El proceso de la reivindicación 1 en qué, en las Fórmulas I y II,
R^{1} es alcóxido;
R^{2} es alquilo;
R^{3} es se puede sustituir de forma opcional por fenilo, o
R^{2} y R^{3} se pueden tomar juntos para formar una cadena unida de forma opcional de 3 a 4 miembros de carbono de forma opcional combinados con un anillo de fenilo sustituido de forma opcional.
3. El proceso de la reivindicación 2 en qué el compuesto de Fórmula II es un compuesto de Fórmula IIa
46
En qué R^{1} es alcóxido de C_{1}-C_{3}, y R^{4} es F, Cl, o fluoroalcóxido de C_{1}-C_{3};
y el compuesto de Fórmula I es un compuesto de Fórmula Ia
47
Que es racémico o enriquecido enantioméricamente en el centro de hidroxilación indicado mediante un *.
4. El proceso de la reivindicación 1 en qué el oxidante se selecciona entre peróxido de hidrógeno o un monoéter de peróxido de hidrógeno.
5. El proceso de la reivindicación 4 en qué el oxidante es hidroperóxido de tert-butilo.
6. El proceso de la reivindicación 1 en qué el complejo de zirconio se selecciona entre alcóxido de C_{1}-C_{4} de zirconio(IV) o acetilacetonato de zirconio(IV).
7. El proceso de la reivindicación 6 en qué el complejo de zirconio es acetilacetonato de zirconio(IV).
8. El proceso de la reivindicación 1 en qué el complejo de zirconio comprende zirconio y un ligando quiral de Fórmula III
48
en qué J es una cadena unidora de forma opcional sustituida de 2 a 4 miembros que consiste en al menos un miembro de átomo de carbono y de forma opcional un miembro seleccionado entre nitrógeno y oxígeno, en el qué no se sustituyen más de dos miembros de átomos de carbono como C(=O); la cadena unida de forma opcional mediante los miembros de la cadena unidora adyacente a 1 o 2 anillos o sistemas anillo seleccionados entre el grupo que consiste en un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{8}, un anillo heterocíclico no aromático de C_{3}-C_{8}, un anillo de fenilo o un sistema anillo de 1,2-naftalenilo, cada anillo o sistema anillo se puede sustituir de forma opcional; de tal forma que los átomos de nitrógeno unidos se mantienen en una orientación esteroespecífica con respecto a J y entre si tal y como se ha descrito; cada R^{6} se selecciona de forma opcional entre el grupo que consiste en halógeno; NO_{2}; ciano; alcóxidocarbonilo de C_{2}-C_{5}; N(alquilo de C_{1}-C_{4})_{2}; CON(alquilo de C_{1}-C_{4})_{2}; alcóxido de C_{1}-C_{4}; alquilcarbonilóxido de C_{2}-C_{5}; alcóxidocarbonilóxido de C_{2}-C_{5}; se puede sustituir de forma opcional por fenilcarbonilóxido; (alquilo de C_{1}-C_{4})sililo; tri(alquilo de C_{1}-C_{4})silóxido; el alquilo de C_{1}-C_{4} se puede sustituir de forma opcional por de 1-3 anillos de fenilo; el cicloalquilo de C_{3}-C_{6} se puede sustituir de forma opcional por alquilo de C_{1}-C_{2}; adamantilo; un anillo de fenilo, o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros, cada anillo se puede sustituir de forma opcional; y cuando dos R^{6} se encuentran unidos a átomos de carbono del anillo de fenilo adyacente, dichos dos R^{6} se pueden tomar juntos con el anillo de fenilo para formar un sistema anillo de naftaleno que se puede sustituir de forma opcional sobre cualquier anillo de dicho sistema anillo de naftaleno; y cada n es de forma independiente un entero de 0 a 4.
9. El proceso de la reivindicación 8 en qué cada anillo de fenilo en la Fórmula III tiene un sustituyente R^{6} orto respecto a la función -OH.
10. El proceso de la reivindicación 9 en qué el ligando quiral de Fórmula III es un ligando de Fórmula IIIa
49
en qué cada R^{6} es igual y se selecciona entre H y C(CH_{3})_{3}.
11. El proceso de la reivindicación 9 en qué el ligando quiral de Fórmula III es un ligando de Fórmula IIIb
50
en qué cada R^{6} es igual y se selecciona entre H y C(CH_{3})_{3}.
12. El proceso de la reivindicación 1 en qué el complejo de zirconio comprende zirconio y un ligando quiral de Fórmula ent-III
51
en qué J se puede sustituir de forma opcional por una cadena unidora de 2 a 4 miembros que consiste en al menos un miembro de átomo de carbono y de forma opcional un miembro seleccionado entre nitrógeno y oxígeno, en el qué no se sustituyen más de dos miembros de átomos de carbono como C(=O); la cadena unida de forma opcional combinada a través de los miembros de la cadena unidora adyacentes a 1 o 2 anillos o sistemas anillo seleccionado entre el grupo que consiste en un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{8}, un anillo heterocíclico no aromático de C_{3}-C_{8}, un anillo de fenilo o sistema anillo de 1,2-naftalenilo, cada anillo o sistema anillo se puede sustituir de forma opcional; de tal forma que los átomos de nitrógeno unidos se mantienen en una orientación esteroespecífica con respecto a J y entre si tal y como se ha descrito; cada R^{6} se selecciona de forma opcional entre el grupo que consiste en halógeno; NO_{2}; ciano; alcóxidocarbonilo de C_{2}-C_{5}; N(alquilo de C_{1}-C_{4})_{2}; CON(alquilo de C_{1}-C_{4})_{2}; alcóxido de C_{1}-C_{4}; alquilcarbonilóxido de C_{2}-C_{5}; alcóxidocarbonilóxido de C_{2}-C_{5}; fenilcarbonilóxido opcionalmente sustituido; (alquilo de C_{1}-C_{4})sililo; tri(alquilo de C_{1}-C_{4})silóxido, alquilo de C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido por de 1 a 3 anillos de fenilo; cicloalquilo de C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituido por alquilo de C_{1}-C_{2}; adamantilo; un anillo de fenilo, o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros, cada anillo se puede sustituir de forma opcional; y cuando dos R^{6} se encuentran unidos a átomos de carbono del anillo de fenilo adyacente, dichos dos R^{6} se pueden tomar juntos con el anillo de fenilo para formar un sistema anillo de naftaleno sustituido opcionalmente sobre cualquier anillo de dicho sistema anillo de naftaleno; y cada n es de forma independiente un entero del 0 al 4.
13. El proceso de la reivindicación 12 en qué cada anillo de fenilo en la Fórmula ent-III tiene un sustituyente R^{6} orto respecto a la función -OH.
14. El proceso de la reivindicación 13 en qué el ligando quiral de Fórmula ent-III es un ligando de Fórmula ent-IIIa
52
en qué cada R^{6} es igual y se selecciona entre H y C(CH_{3})_{3}.
15. El proceso de la reivindicación 13 en qué el ligando quiral de Fórmula ent-III es un ligando de Fórmula ent-IIIb
53
en qué cada R^{6} es igual y se selecciona entre H y C(CH_{3})_{3}.
\newpage
16. Un complejo de zirconio que comprende zirconio y un ligando quiral de Fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
54 
\vskip1.000000\baselineskip
en qué J es una cadena unida de 2 a 4 miembros que consiste en al menos un miembro de átomo de carbono y de forma opcional un miembro que se selecciona entre nitrógeno y oxígeno, en el qué no se sustituyen más de dos miembros de átomos de carbono como C(=O); la cadena unida de forma opcional se puede combinar a través de los miembros de la cadena unidora adyacentes a 1 o 2 anillos o sistemas anillo seleccionados entre el grupo que consiste en un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{8}, un anillo heterocíclico no aromático de C_{3}-C_{8}, un anillo de fenilo o sistema anillo de 1,2-naftalenilo, cada anillo o sistema anillo se puede sustituir de forma opcional por sustituyentes seleccionados de forma independiente entre alquilo de C_{1-4}, haloalquilo de C_{1-4}, alcóxido de C_{1-4}, haloalcóxido de C_{1-4}, halógeno y nitro; de tal forma que los átomos de nitrógeno unidos se mantienen en una orientación esteroespecífica con respecto a J y entre si tal y como se ha descrito; o J es
\vskip1.000000\baselineskip
55 
\vskip1.000000\baselineskip
cada R^{6} se selecciona de forma opcional entre el grupo que consiste en halógeno; NO_{2}; ciano; alcóxidocarbonilo de C_{2}-C_{5}; N(alquilo de C_{1}-C_{4})_{2}; CON(alquilo de C_{1}-C_{4})_{2}; alcóxido de C_{1}-C_{4}; alquilcarbonilóxido de C_{2}-C_{5}, alcóxidocarbonilóxido de C_{2}-C_{5}; fenilcarbonilóxido opcionalmente sustituido; (alquilo de C_{1}-C_{4})sililo; tri(alquilo de C_{1}-C_{4})silóxido; alquilo de C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido por de 1 a 3 anillos de fenilo; cicloalquilo de C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituido por alquilo de C_{1}-C_{2}; adamantilo; un anillo de fenilo, o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros, cada anillo se puede sustituir de forma opcional por sustituyentes seleccionados de forma independiente entre alquilo de C_{1-4}, haloalquilo de C_{1-4}, alcóxido de C_{1-4}, haloalcóxido de C_{1-4}, halógeno y nitro; y
cuando dos R^{6} se encuentran unidos a átomos de carbono del anillo de fenilo adyacente, dichos dos R^{6} se pueden tomar juntos con el anillo de fenilo para formar un sistema anillo de naftaleno de forma opcional sustituido sobre cualquier anillo de dicho sistema anillo de naftaleno con sustituyentes seleccionados independientemente entre C_{1-4} alquilo, C_{1-4} haloalquilo, C_{1-4} alcoxi, C_{1-4} aloalcoxi, halógeno y nitrógeno;
cada R^{8} de forma independiente se selecciona entre alquilo de C_{1-4}, alcóxido de C_{1-4}, halógeno y nitro;
cada n es de forma independiente un entero de 0 a 4, y
cada q es de forma independiente un entero de 0 a 3;
17. El complejo de zirconio de la reivindicación 16 en qué cada anillo de fenilo en la Fórmula III tiene un sustituyente R^{6} orto respecto a la función -OH.
\newpage
18. El complejo de zirconio de la reivindicación 17 en qué el ligando quiral de Fórmula III es un ligando de Fórmula IIIa
\vskip1.000000\baselineskip
56 
\vskip1.000000\baselineskip
en qué cada R^{6} es igual y se selecciona entre H y C(CH_{3})_{3}.
19. El complejo de zirconio de la reivindicación 17 en qué el ligando quiral de Fórmula III es un ligando de Fórmula IIIb
\vskip1.000000\baselineskip
57 
\vskip1.000000\baselineskip
en qué cada R^{6} es igual y se selecciona entre H y C(CH_{3})_{3}.
20. Un complejo de zirconio de la reivindicación 16 en qué
J es
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58
59 
\hskip1cm
60
Cada R^{7} se selecciona de forma independiente de alquilo de C_{1}-C_{4}, alcóxido de C_{1}-C_{4} y halógeno; y
P es en entero de 0 a 4;
21. Un complejo de zirconio que comprende zirconio y un ligando quiral de Fórmula ent-III
61 
\vskip1.000000\baselineskip
en qué J es una cadena unidora de 2 a 4 miembros que consiste en al menos un miembro de átomo de carbono y de forma opcional un miembro seleccionado entre nitrógeno y oxígeno, en el qué no se sustituyen más de dos miembros de átomos de carbono como C(=O); la cadena unidora de forma opcional combinada a través de los miembros de la cadena unidora adyacentes a 1 o 2 anillos o sistemas anillo seleccionados entre el grupo que consiste en un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{8}, un anillo heterocíclico no aromático de C_{3}-C_{8}, un anillo de fenilo o sistema anillo de 1,2-naftalenilo, cada anillo o sistema anillo se puede sustituir de forma opcional por sustituyentes seleccionados de forma independiente entre alquilo de C_{1-4}, haloalquilo de C_{1-4}, alcóxido de C_{1-4}, haloalcóxido de C_{1-4}, halógeno y nitro; de tal forma que los átomos de nitrógeno unidos se mantienen en una orientación esteroespecífica con respecto a J y entre si tal y como se ha descrito; o
J es
62
cada R^{6} se selecciona de forma opcional entre el grupo que consiste en halógeno; NO_{2}; ciano; alcóxidocarbonilo de C_{2}-C_{5}; N(alquilo de C_{1}-C_{4})_{2}; CON(alquilo de C_{1}-C_{4})_{2}; alcóxido de C_{1}-C_{4}, alquilcarbonilóxido de C_{2}-C_{5}; alcóxidocarbonilóxido de C_{2}-C_{5}; fenilcarbonilóxido sustituido de forma opcional; (alquilo de C_{1}-C_{4})sililo; tri(alquilo de C_{1}-C_{4})silóxido; alquilo de C_{1}-C_{4} se puede sustituir de forma opcional por de 1 a 3 anillos de fenilo; cicloalquilo de C_{3}-C_{6} se puede sustituir de forma opcional por alquilo de C_{1}-C_{2}; adamantilo; un anillo de fenilo, o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros, cada anillo se puede sustituir de forma opcional por sustituyentes seleccionados de forma independiente entre alquilo de C_{1-4}, haloalquilo de C_{1-4}, alcóxido de C_{1-4}, haloalcóxido de C_{1-4}, halógeno y nitro; y cuando dos R^{6} se encuentran unidos a átomos de carbono del anillo de fenilo adyacente, dichos dos R^{6} se pueden tomar juntos con el anillo de fenilo para formar un sistema anillo de naftaleno que se puede sustituir de forma opcional por sustituyentes seleccionados de forma independiente entre alquilo de C_{1-4}, haloalquilo de C_{1-4}, alcóxido de C_{1-4}, haloalcóxido de C_{1-4}, halógeno y nitro sobre cualquier anillo de dicho sistema anillo de naftaleno;
cada R^{8} de forma independiente se selecciona entre alquilo de C_{1-4}, alcóxido de C_{1-4}, halógeno y nitro;
cada n es de forma independiente un entero de 0 a 4, y
cada q es de forma independiente un entero de 0 a 3;
22. El complejo de zirconio de la reivindicación 21 en qué cada anillo de fenilo en la Fórmula ent-III tiene un sustituyente R^{6} orto respecto a la función OH.
23. El complejo de zirconio de la reivindicación 22 en qué el ligando quiral de Fórmula ent-III es un ligando de Fórmula ent-IIIa
63
en qué cada R^{6} es igual y se selecciona entre H y C(CH_{3})_{3}.
24. El complejo de zirconio de la reivindicación 22 en qué el ligando quiral de Fórmula ent-III es un ligando de Fórmula ent-IIIb
64
en qué cada R^{6} es igual y se selecciona entre H y C(CH_{3})_{3}.
25. El complejo de zirconio de la reivindicación 21 en qué
J es
65 
\hskip1.5cm
66 
\hskip1.5cm
67
Cada R^{7} se selecciona de forma independiente de alquilo de C1-C4. alcóxido de C_{1}-C_{4} y halógeno; y
P es un entero del 0 al 4
26. Un compuesto quiral de Fórmula III
68
en qué J es una cadena unidora de 2 a 4 miembros que consiste en al menos un miembro de átomo de carbono y de forma opcional un miembro seleccionado entre nitrógeno y oxígeno, en el qué no se sustituyen más de dos miembros de átomos de carbono como C(=O); la cadena unidora de forma opcional combinada a través de los miembros de la cadena unidora adyacentes a 1 o 2 anillos o sistemas anillo seleccionado entre el grupo que consiste en un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{8}, un anillo heterocíclico no aromático de C_{3}-C_{8}, un anillo de fenilo o un sistema anillo de 1,2-naftalenilo, cada anillo o sistema anillo se puede sustituir de forma opcional por sustituyentes seleccionados de forma independiente entre alquilo de C_{1-4}, haloalquilo de C_{1-4}, alcóxido de C_{1-4}, haloalcóxido de C_{1-4}, halógeno y nitro; de tal forma que los átomos de nitrógeno unidos se mantienen en una orientación esteroespecífica con respecto a J y entre si tal y como se ha descrito; o
J es
\vskip1.000000\baselineskip
69 
\vskip1.000000\baselineskip
cada R^{6} se selecciona de forma opcional entre el grupo que consiste en halógeno; NO_{2}; ciano; alcóxidocarbonilo de C_{2}-C_{5}; N(alquilo de C_{1}-C_{4})_{2}; CON(alquilo de C_{1}-C_{4})_{2}; alcóxido de C_{1}-C_{4}; alquilcarbonilóxido de C_{2}-C_{5}, alcóxidocarbonilóxido de C_{2}-C_{5}, fenilcarbonilóxido sustituido de forma opcional; (alquilo de C_{1}-C_{4})sililo; tri(alquilo de C_{1}-C_{4})silóxido; alquilo de C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido por de 1 a 3 anillos de fenilo; el cicloalquilo de C_{3}-C_{6} se puede sustituir de forma opcional por alquilo de C_{1}-C_{2}; adamantilo; un anillo de fenilo, o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros, cada anillo se puede sustituir de forma opcional por sustituyentes seleccionados de forma independiente entre alquilo de C_{1-4}, haloalquilo de C_{1-4}, alcóxido de C_{1-4}, haloalcóxido de C_{1-4}, halógeno y nitro;
y cuando dos R^{6} se encuentran unidos a átomos de carbono del anillo de fenilo adyacente, dichos dos R^{6} se pueden tomar juntos con el anillo de fenilo para formar un sistema anillo de naftaleno que se puede sustituir de forma opcional por sustituyentes seleccionados de forma independiente entre alquilo de C_{1-4}, haloalquilo de C_{1-4}, alcóxido de C_{1-4}, haloalcóxido de C_{1-4}, halógeno y nitro sobre cada anillo de dicho sistema anillo de naftaleno;
cada R^{8} de forma independiente se selecciona entre alquilo de C_{1-4}, alcóxido de C_{1-4}, halógeno y nitro;
cada n es de forma independiente un entero de 0 a 4, y
cada q es de forma independiente un entero de 0 a 3;
con tal que (a) cuando J es un anillo cicloalquilo de C_{6} conectado mediante átomos de carbono adyacentes al residuo of Fórmula III, entonces al menos un n es un entero del 1 al 4; (b) cuando J es un anillo de cicloalquilo de C_{6} conectado mediante átomos de carbono adyacentes al residuo of Fórmula III, sobre un anillo de fenilo n es 2 y
(R^{6})_{n} es 3-t-butil-5-metilo, entonces (R^{6})_{n} sobre el otro anillo de fenilo es distinto a 3-t-butil-5-metilo; y (c) cuando J es un sistema anillo de 1,1'-binaftalenilo conectado mediante las posiciones 2 y 2' al residuo de Fórmula III, entonces al menos un n es un entero del 1 al 4.
27. El compuesto quiral de la reivindicación 26 que es la Fórmula IIIa
\vskip1.000000\baselineskip
70 
\vskip1.000000\baselineskip
en qué cada R^{6} es igual y se selecciona entre H y C(CH_{3})_{3}.
\newpage
28. El compuesto quiral de la reivindicación 26 que es la Fórmula IIIb
\vskip1.000000\baselineskip
71 
\vskip1.000000\baselineskip
en qué cada R^{6} es igual y se selecciona entre H y C(CH_{3})_{3}.
29. El compuesto quiral de la reivindicación 26 en qué J es
72 
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1.5cm
73 
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1.5cm
74 
\vskip1.000000\baselineskip
Cada R^{7} de forma independiente se selecciona entre alquilo de C_{1}-C_{4}, alcóxido de C_{1}-C_{4} y halógeno; y p es un entero de 0 a 4.
\newpage
30. Un compuesto quiral de Fórmula ent-III
75
En qué
J es una cadena unidora de 2 a 4 miembros que consiste en al menos un miembro de átomo de carbono y de forma opcional un miembro seleccionado entre nitrógeno y oxígeno, en el qué no se sustituyen más de dos miembros de átomos de carbono como C(=O); la cadena unida de forma opcional combinada a través de los miembros de la cadena unidora adyacentes a 1 o 2 anillos o sistemas anillo seleccionados entre el grupo que consiste en un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{8}, un anillo heterocíclico no aromático de C_{3}-C_{8}, un anillo de fenilo o sistema anillo de 1,2-naftalenilo, cada anillo o sistema anillo se puede sustituir de forma opcional con sustituyentes seleccionados de forma independiente entre alquilo de C_{1}-C_{4}, haloalquilo de C_{1}-C_{4}, alcóxido de C_{1}-C_{4}, haloalcóxido de C_{1}-C_{4}, halógeno y nitro; de tal forma que los átomos de nitrógeno unidos se mantienen en una orientación estereoespecífica con respecto a J y cada uno tal y como se ha descrito; o
J es
76
cada R^{6} de forma independiente de selecciona del grupo compuesto por halógeno; NO_{2}; ciano; alcóxidocarbonilo de C_{2}-C_{5}; N(C_{1}-C_{4} alquilo)_{2}; CON(C_{1}-C_{4} alquilo)_{2}; alcóxido de C_{1}-C_{4}; alquilcarbonilóxido de C_{2}-C_{5}, alcóxidocarbonilóxido de C_{2}-C_{5}; fenilcarbonilóxido opcionalmente sustituido; (alquilo de C_{1}-C_{4})sililo; tri(alquilo de C_{1}-C_{4})silóxido; alquilo de C_{1}-C_{4} sustituido de forma opcional por 1-3 anillos de fenilo; cicloalquilo de C_{3}-C_{6} sustituido de forma opcional por alquilo de C_{1}-C_{2}; adamantilo; un anillo de fenilo, o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros, siendo cada anillo sustituido de forma opcional por sustituyentes seleccionados de forma independiente entre alquilo de C_{1-4}, haloalquilo de C_{1-4}, alcóxido de C_{1-4}, haloalcóxido de C_{1-4}, halógeno y nitro; y
cuando dos R^{6} se encuentran unidos a átomos de carbono del anillo de fenilo adyacente, dichos dos R^{6} se pueden tomar juntos con el anillo de fenilo para formar un sistema anillo de naftaleno que se puede sustituir de forma opcional por sustituyentes seleccionados de forma independiente entre alquilo de C_{1-4}, haloalquilo de C_{1-4}, alcóxido de C_{1-4}, haloalcóxido de C_{1-4}, halógeno y nitro sobre cualquier anillo de dicho sistema anillo de naftaleno;
cada R^{8} de forma independiente se selecciona entre alquilo de C_{1-4}, alcóxido de C_{1-4}, halógeno y nitro;
cada n es de forma independiente un entero de 0 a 4, y
cada q es de forma independiente un entero de 0 a 3;
con tal que (a) cuando J es un anillo de cicloalquilo de C_{6} conectado mediante átomos de carbono adyacentes al residuo de Fórmula ent-III, entonces al menos un n es un entero de 1 a 4; (b) cuando J es un anillo de cicloalquilo de C_{6} conectado mediante átomos de carbono adyacentes al residuo de Fórmula ent-III, un anillo de fenilo n es 2 y
(R^{6})_{n} es 3-t-butil-5-metilo, entonces (R^{6})_{n} sobre el otro anillo de fenilo es distinto a 3-t-butil-5-metilo; (c) cuando J es un anillo de cicloalquilo de C_{6} conectado mediante átomos de carbono adyacentes al residuo de Fórmula ent-III, un anillo de fenilo n es 2 y (R^{6})_{n} es 3-t-butil-5-t-butilo, entonces (R^{6})_{n} sobre el otro anillo de fenilo es distinto a 3-t-butil-5-t-butilo; y (d) cuando J es un sistema anillo 1,1'-binaftalenilo conectado mediante las posiciones 2 y 2' al residuo de Fórmula ent-III, entonces al menos un n es un entero del 1 al 4.
31. El compuesto quiral de la reivindicación 30 que es la Fórmula ent-IIIa
77
Dónde R^{6} es H.
32. El compuesto quiral de la reivindicación 30 que es la Fórmula ent-IIIb
78
en qué cada R^{6} es igual y se selecciona entre H y C(CH_{3})_{3}.
33. El compuesto quiral de la Reivindicación 30 dónde J es
79 
\vskip1.000000\baselineskip
80 
\hskip1.5cm
81 
\vskip1.000000\baselineskip
Cada R^{7} de forma independiente de selecciona entre alquilo de C_{1}-C_{4}, alcóxido de C_{1}-C_{4} y halógeno; y p es un entero de 0 a 4.
34. Un método para preparar un compuesto de Fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
82 
\vskip1.000000\baselineskip
en qué
R^{1} es alcóxido de C_{1}-C_{3}; y
R^{4} es F, Cl o fluoroalcóxido de C_{1}-C_{3};
Utilizando un compuesto de Fórmula Ia
\vskip1.000000\baselineskip
83 
\vskip1.000000\baselineskip
en qué las Fórmulas V y Ia son racémicas o enriquecidas enantioméricamente en el centro quiral indicado
mediante *; caracterizados por:
preparar dicho compuesto de Fórmula Ia mediante el método de la reivindicación 3.
35. El método de la reivindicación 34 en qué R^{1} es OCH_{3}; y R^{4} es Cl.
36. El método de la reivindicación 34 en qué las Fórmulas V y Ia se encuentran enriquecidas enantioméricamente con el isómero S.
\newpage
37. Un método para preparar un compuesto de Fórmula V
\vskip1.000000\baselineskip
84
en qué
R^{1} es alcóxido de C_{1}-C_{3};
R^{4} es F, Cl o fluoroalcóxido de C_{1}-C_{3}, y
La Fórmula V es racémica o enriquecida enantioméricamente en el centro quiral indicado mediante *, que comprende los pasos de:
(a) contactar un compuesto de Fórmula IIa
85
en qué R^{1} es alcóxido de C_{1}-C_{3}, y R^{4} es F, Cl, o fluoroalcóxido de C_{1}-C_{3};
con un complejo de zirconio y un oxidante para preparar un compuesto de Fórmula Ia
86 
\vskip1.000000\baselineskip
Que es racémica o enriquecida enantioméricamente en el centro quiral indicado mediante *;
(b) contactar el compuesto de Fórmula Ia con H_{2}NNHR_{9}, en qué R^{9} es un grupo protector para formar un compuesto de Fórmula 8
87 
\newpage
(c) contactar el compuesto de Fórmula 8 con un equivalente de formaldehído para formar un compuesto de Fórmula 10
88
(d) eliminar el grupo protector del compuesto de Fórmula 10 para formar un compuesto de Fórmula 11; y
89
(e) contactar el compuesto de Fórmula 11 con un compuesto de Fórmula 12
90
en qué X^{1} es un grupo saliente para formar el compuesto de Fórmula V.
38. El método de la reivindicación 37 en qué R^{1} es OCH_{3} y R^{4} es Cl.
39. El método de la reivindicación 37 en qué las Fórmulas V y Ia son enriquecidas enantioméricamente con el isómero S.
40. Un método para preparar un compuesto de Fórmula V
91
en qué
R^{1} es alcóxido de C_{1}-C_{3};
R^{4} es F, Cl o fluoroalcóxido de C_{1}-C_{3}, y
La Fórmula V es racémica o enriquecida enantioméricamente en el centro quiral indicado mediante *, que comprende los pasos de:
(a) contactar un compuesto de Fórmula IIa
\vskip1.000000\baselineskip
92 
\vskip1.000000\baselineskip
en qué R^{1} es alcóxido de C_{1}-C_{3}, y R^{4} es F, Cl, o fluoroalcóxido de C_{1}-C_{3};
con un complejo de zirconio y un oxidante para preparar un compuesto de Fórmula Ia
93
Que es racémico o enriquecido enantioméricamente en el centro quiral indicado mediante *;
(b) contactar el compuesto de Fórmula Ia con H_{2}NNH_{2} para formar un compuesto de Fórmula 14;
94
(c) contactar el compuesto de Fórmula 14 con un compuesto de Fórmula 12 en qué X^{1} es un grupo saliente para formar un compuesto de Fórmula 15, y
95
(d) contactar el compuesto de Fórmula 15 con un equivalente de formaldehído para formar el compuesto de Fórmula V.
96
41. El método de la reivindicación 40 en qué R^{1} es OCH_{3} y R^{4} es Cl.
42. El método de la reivindicación 40 en qué las Fórmulas V y Ia se encuentran enriquecidas enantioméricamente con el isómero S.
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