WO2014076340A1 - Catalizadores para la epoxidación de alquenos - Google Patents

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WO2014076340A1
WO2014076340A1 PCT/ES2013/070783 ES2013070783W WO2014076340A1 WO 2014076340 A1 WO2014076340 A1 WO 2014076340A1 ES 2013070783 W ES2013070783 W ES 2013070783W WO 2014076340 A1 WO2014076340 A1 WO 2014076340A1
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bpbp
formula
compound
pyr
otf
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French (fr)
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Anna Company Casadevall
David FONT GIMBERNAT
Irene PRAT CASELLAS
Laura GOMEZ MARTÍN
Xavier RIBAS SALAMAÑA
Isaac Garcia Bosch
Miquel Costas Salgueiro
Julio LLORET FILLOL
Olaf Cusso Forest
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Universitat De Girona
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    • B01J2531/842—Iron

Definitions

  • the present invention relates to new catalysts, a process for its preparation, as well as its use for the selective epoxidation of alkenes.
  • alkene epoxidation reaction can be carried out using different types of oxidants.
  • ligand-based catalysts are developed to date suffer from several problems. One of them is the high amount of catalyst needed (4-8 mol%) to obtain satisfactory yields and selectivities. Another problem is the use of oxidants
  • N, N'-bis (2-pyridylmethyl) -2,2'-bipyrrolidine bpbp
  • the inventors have found a new family of chiral catalysts of formula (I) and their enantiomer ( ⁇ ) that possess the ability to catalyze the asymmetric epoxidation reaction in a wide structural variety of alkenes, with significant efficiency and selectivity and in some substrates of interest exceeding those described to date, reaching a number of catalytic cycles even exceeding 1000.
  • the inventors have found that the substitution at position 4 of the pyridine ring of the ligand (bpbp) with a heteroatom attached to methyl groups is achieved to improve the conversion, yield and / or enantioselectivity of the enantiomeric epoxidation process of a wide variety of alkenes Accordingly, according to a first aspect of the present invention, it provides a compound of formula (I), and its enantiomer ( ⁇ ')
  • Ri and R 3 are equal to each other and are selected from H and methyl;
  • R 2 is selected from -N (CH 3 ) 2 and -OCH 3 ; with the proviso that when R 2 is - N (CH 3 ) 2 , then Ri and R 3 are H; and when R 2 is -OCH 3 , then Ri and R 3 are methyl;
  • A is a ligand that is selected from CF 3 S0 3 " , CF 3 C0 2 “ , [(CF 3 CO) 2 CH] “ , N0 3 “ , H 2 P0 2 “ , HC0 3 “ , CI0 4 “ , PF 6 “ , SbF 6 “ , BF 4 “ , CI “ , Br “ , AcO “ .
  • the compounds of formula (I) and ( ⁇ ), have two chiral centers, thus the object of the present invention are the possible enantiomers, and the racemic and non-racemic mixtures of enantiomers.
  • the Compound of formula (I), alternatively its enantiomer ( ⁇ ) has an enantiomeric purity of at least 85%, more preferably greater than 95%, particularly preferably a purity of at least 98%.
  • the compound of formula (I) is M (OTf) 2 (S, S) - [(4-N (CH 3 ) 2 ) Pyr] - (bpbp)
  • the compound of formula ( ⁇ ) is M (OTf) 2 (R, R) - [(4-N (CH 3 ) 2 ) Pyr] - (bpbp).
  • the compound of formula (I) is M (OTf) 2 (S, S) - [(4-OMe-3,5-dMe) Pyr] - (bpbp).
  • the compound of formula ( ⁇ ') is M (OTf) 2 (R, R) - [(4-OMe-3,5-d ⁇ Me) Pyr] - (bpbp)
  • the compound of formula (I), alternatively its enantiomer ( ⁇ ) is selected from:
  • the compounds of the present invention are characterized by having a tetradentate ligand derived from / V ; / V-bis (2-pyridylmethyl) -2,2'-bipyrrolidine (bpbp) where the pyridine rings are substituted in position 4 by a heteroatom attached to methyl groups.
  • said substitution in position 4 of the pyridine ring is selected from -N (CH 3 ) 2 and -OCH 3 .
  • new ligands derived from / V are provided ; / V'-bis (2-pyridylmethyl) -2,2'-bipyrrolidine (bpbp) of formula (L), alternatively of formula (U):
  • Ri and R 3 are equal to each other and are selected from H and methyl; R 2 is selected from -N (CH 3 ) 2 and -OCH 3 ; with the proviso that when R 2 is N (CH 3 ) 2 , then Ri and R 3 are H; and when R 2 is -OCH 3 , then Ri and R 3 are methyl.
  • the invention provides new ligands of formula (L1), (L2)
  • the compounds of formula (I), alternatively of formula ( ⁇ ), of the present invention prove to be especially advantageous in the enantioselective epoxidation of alkenes since they are catalytically active for the epoxidation of a broad spectrum of substrates, small amounts of catalyst being necessary .
  • the catalysts according to the present invention have a high selectivity towards the epoxide.
  • the compounds of the present invention are highly stable and robust under oxidative and / or acidic conditions, allowing a number of catalytic cycles even greater than 1000.
  • the term "catalytic amount” refers to the amount of compound of formula (I), alternatively of formula ( ⁇ ), necessary to accelerate epoxide formation.
  • the catalytic amount of compound (I), alternatively of formula ( ⁇ ) can range between 0.01-20.0 mol%, preferably between 0.05-5.0 mol %, the use of between 0.1-2.0 mol% catalyst being more preferred.
  • catalyst molar ratio relative to the amount of alkene it is comprised between 0.001 equivalents and 0.2 equivalents, preferably between 0.01 and 0.02%
  • composition comprising at least one complex of formula (I), alternatively of formula ( ⁇ ).
  • This composition can be used as a catalytic system for the epoxidation of alkenes.
  • Additional components of said composition are at least one oxidizing agent and optionally one or more additives to improve the activity and selectivity of the catalyst.
  • the composition comprises an oxidizing agent selected from peracetic acid (CH 3 C0 3 H), t-butylhydroperoxide (t-Bu-OOH) and hydrogen peroxide (H 2 0 2 ), preferably H 2 0 2 .
  • an oxidizing agent selected from peracetic acid (CH 3 C0 3 H), t-butylhydroperoxide (t-Bu-OOH) and hydrogen peroxide (H 2 0 2 ), preferably H 2 0 2 .
  • composition further comprises an additive which is a carboxylic acid, including amino acids or derivatives of
  • a method of preparing the compounds of formula (I) as defined above which comprises reacting a ligand of formula (L), with M (A) 2 in the presence of an appropriate solvent, where R 2 , R 3 , M and A have the meanings mentioned above for the compound of formula (I), or alternatively reacting the ligand of formula (U) with M (A) 2 in the presence of a appropriate solvent, where R ⁇ R 2 , R 3 , M and A have the meanings mentioned above for the compound of formula ( ⁇ ) to obtain the compound of formula ( ⁇ ).
  • the solvent used in the preparation of the catalyst is a polar solvent such as tetrahydrofuran, acetonitrile, (Ci-C 4 ) -alcohol or dichloromethane.
  • a polar solvent such as tetrahydrofuran, acetonitrile, (Ci-C 4 ) -alcohol or dichloromethane.
  • tetrahydrofuran being particularly preferred.
  • the ligands of formula (L), or alternatively of formula ( ⁇ ), can be prepared following standard procedures. Generally said ligands can be prepared from the corresponding bispyrrolidone enantiomer and the corresponding chloropicoline. In Example 1, the process for preparing the different ligands of the present invention is decnicated.
  • Another aspect of the present invention is related to the use of the compounds of formula (I), or alternatively of formula ( ⁇ ), as defined above as catalysts for epoxidation
  • the epoxidation method comprises mixing the alkene, a purely enantiome catalyst of formula (I), or alternatively of formula ( ⁇ ) and an oxidizing agent, alternatively, a carboxylic acid derivative can also be introduced into the reaction mixture.
  • the catalyst can be prepared in situ, mixing equal amounts of ligand and
  • the chiral catalysts according to the present invention allow to effectively catalyze asymmetric epoxidation of both electron deficient alkenes and non electron deficient alkenes. It is known that alkenes deficient in electrons are less reactive against epoxidation than alkenes not deficient in electrons, and therefore therefore, most chiral catalysts employed in the state of the art do not offer good results in terms of conversion and
  • the compounds of formula (I), alternatively of formula ( ⁇ ), according to the present invention are effective catalysts in terms of conversion, yield and selectivity for epoxidation of electron deficient alkenes and non electron deficient alkenes .
  • enantiomerically enriched refers to a sample of a chiral compound whose enantiomeric ratio is greater than 50:50.
  • a further aspect of the invention is related to a process for the preparation of epoxides of formula (II)
  • R, R ', R "and R'” are radicals that are independently selected from hydrogen, hydroxyl protected by a protective group of OH, fluorine, chlorine, bromine, iodine, nitro, (Ci-Ci 2 ) optionally substituted alkyl, (Ci- Ci 2 ) optionally substituted alkenyl, (Ci-Ci 2 ) optionally substituted alkoxy, -COR 4 , -COORs, -OC (O) R 6 , -NR 7 R 8 , -C (O) NR 7 R 8 -SO 2 -R 9, -SO 3 - R 9, -NHSO 2 -R 9, -SO 2 -NR 7 R 8, (C 5 -C 7) cycloalkyl optionally substituted and optionally substituted phenyl;
  • radicals that have substitution may be substituted by one or more substituents independently selected from hydroxyl protected with a protective group of OH, fluorine, chlorine, bromine, iodine, nitro, (C 1 -Ci 2 ) alkyl, (Ci-Ci 2 ) alkenyl, (Ci-Ci 2 ) alkoxy, -COR10, -COORn and - OC (O) R 12 ;
  • R 4 , R 5 , R 6 , R 1 0, R 11 and R 12 are radicals independently selected from hydrogen, (Ci-Ci 2 ) alkyl and phenyl;
  • R 7 , R 8 and R 9 are radicals independently selected from
  • the process comprises reacting an alkene of formula (III)
  • R, R ', R "and R'” have the aforementioned meanings for the compound of formula (II), with an oxidizing agent in the presence of a catalytic amount of the compound of formula (I), alternatively of formula ( ⁇ ) , as defined above.
  • hydroxyl protecting groups include those where the OH group is added or alkylated, such as phenylmethyl and trifyl ethers, as well as alkyl ethers, tetrahydropyranyl ethers, ethers of
  • trialkylsilyl such as tert-butyldimethylsilyl (TBS), tert-butyldiphenylsilyl
  • TDPS allyl ethers
  • an epoxide of formula (II) is prepared wherein R,
  • R ', R "and R'” are independently selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, NO 2 , (Ci-C 6 ) optionally substituted alkyl, (Ci-C 6 ) optionally substituted alkoxy, -COR 4 , -COOR 5 , -NR 7 R 8 , and optionally substituted phenyl;
  • radicals that have substitution may be substituted by one or more substituents independently selected from fluorine, chlorine, bromine, iodine, nitro, (Ci-C 6 ) alkyl, (Ci-C 6 ) alkoxy, -COR 1 0, -COORn and - OC (0) R 12 ;
  • R 4 , R 5 , R 10 , R 11 and R 12 are radicals independently selected from hydrogen, (Ci-C 6 ) alkyl and phenyl;
  • R 7 and R 8 are radicals independently selected from hydrogen, (Ci-C 6 ) alkyl and phenyl.
  • the alkene is an alkene not deficient in electrons.
  • non-electron deficient alkenes that can be epoxidized in accordance with the present invention are selected from the group consisting of non-functionalized alkenes, substituted aryl alkenes, hydroxyalkenes, cis-alkenes, trans-alkenes and trisubstituted alkenes.
  • the alkene is an electron deficient alkene, for example trans-calcona
  • the epoxidation process is carried out in the presence of the catalyst of formula (I), alternatively of formula ( ⁇ ), and by the use of an oxidizing agent.
  • oxidizing agents useful for the epoxidation reaction according to the present invention can be any of the oxidants generally used in the art.
  • the oxidizing agent is selected from peracetic acid (CH 3 CO 3 H), t-butylhydroperoxide (t-Bu-OOH) and hydrogen peroxide (H 2 0 2 ), preferably H 2 0 2 .
  • the enantioselective epoxidation reaction is carried out in the presence of an additive that is a carboxylic acid, including amino acids or amino acid derivatives with a -COOH radical, the use of 2- ethylhexanoic being especially preferred.
  • the enantioselective epoxidation reaction is carried out in the presence of an amount of additive comprised between 1 and 14,000 equivalents with respect to the catalyst, preferably 7000 equiv in the case of manganese catalysts, and between 1 and 50 equivalent in the case of iron.
  • the epoxidation reaction is carried out in the presence of a solvent.
  • a solvent any solvent
  • Relatively inert can be used in the method of the present invention, the person skilled in the art will be able to select the most suitable solvents based on, mainly the oxidizing agent used.
  • the solvent is selected from acetonitrile (CH 3 CN), acetone and dimethylformamide. The use of acetonitrile being preferred as a solvent in the epoxidation reaction.
  • the enantioselective epoxidation process of alkenes is carried out under low catalyst loading conditions, preferably 0.1-1.0 mol%, using hydrogen peroxide as oxidizing agent, a carboxylic acid as additive and acetonitrile as solvent.
  • the epoxidation reaction is carried out for a period of time between 0.5 and 2 hours, at a temperature between 25 and -40 ° C.
  • a selection of times and More precise temperature will depend on different conditions, such as the type of substrate, solvent, amount of catalyst used and oxidizing agent.
  • the epoxidation method according to the present invention results in obtaining epoxides with a yield of at least 50%
  • the epoxidation method according to the present invention results in obtaining epoxides with an enantiomeric excess of at least 60%, preferably at least 70%, more preferably at least 85%, with at least 95% being particularly preferred .
  • stereoisomer refers to compounds that have identical chemical substitution, but differ with respect to the position of their atoms or groups in space.
  • enantiomer refers to two stereoisomers of a compound which are non-superimposable mirror images of each other.
  • diastereoisomer refers to two stereoisomers of a compound that are not superimposable but are not mirror image of each other and have two or more asymmetric centers.
  • a “stereoselective process” is a process in which a particular stereoisomer of a reaction product is produced in preference to the Another possible stereoisomer.
  • An “enantioselective process” is a process in which the production of one of the two possible enantiomers of a reaction product is favored.
  • the reagents and solvents used are of the quality accessible in the commercial product.
  • the solvents were purchased from SDS and Sharlab.
  • the solvents were purified and dried by filtration through a solvent purification system based on activated alumina columns (M-Braum SPS800) or through traditional distillation techniques.
  • Oxidation products were identified by comparing their retention times in gas chromatography (GC) and gas chromatography coupled to mass spectrometry (GC / MS) with retention times of known compounds, and / or by analysis of 1 H and 13 C-NMR.
  • FT-IR spectra were recorded on a Mattson-Galaxy Satellite FT-IR spectrophotometer using a Fisons CHNS-O EA-1 108 elemental analyzer.
  • NMR spectra were recorded on a Bruker spectrometer.
  • Electrospray mass ionization spectrometry (ESI-MS) experiments were performed on a Bruker Daltonics Esquire 3000 spectrometer using a 1> M solution of the analyzed compound.
  • the enantioselective chromatographic resolution was performed on an Agilent GC-7820-A chromatograph using a CICLOSIL-B column and HPLC 1200 series Agilent technologies using the CHIRALPAK-IA and CHIRALPAK-IC columns.
  • Example 1 Preparation of ligands.
  • R 2 together with R 3 form a phenyl ring 2 Et L3-L7 ligands do not belong to the present invention, and have been prepared solely for the purpose of obtaining the corresponding complexes as comparative examples.
  • Ligand (L5) was prepared analogously to (L1) starting from (S, S) - 2,2'-bipyrrolidine and ISOQ CH 2 CI HCI. (117 mg, 0.28 mmol, 53%). Oil yellow color was purified on silica column (CH 2 CI 2 : MeOH: NH 3
  • the ligand (L6) was prepared analogously to (L2) starting with (S, S) - 2,2'-bipirrolidina and PYCH 2 cl CI HCI to obtain a yellow oil which was purified on a silica column (CH 2 CI 2 : MeOH: NH 3 96: 3: 1) and the recovered fractions were removed under reduced pressure to obtain 231 mg (0.59 mmol, 63%) of a yellow oil.
  • Ligand (L7) was prepared analogously to (L2) starting from (S, S) - 2,2'-bipyrrolidine and c ° 2Et PyCH 2 CI HCI. To obtain a yellow oil without purification on silica column (320 mg, 0.68 mmol, 88%).
  • Catalysts where the metal is Mn were prepared analogously starting from the corresponding manganese salt.
  • C3-C7 complexes do not belong to the present invention, they have been prepared only as comparative examples.
  • Mn (OTf) ? S.SH (4-OMe-3,5-diMe) Pyr1- (bpbp) (1)
  • the compound Mn (OTf) 2 (S, S) - [(4-OMe-3,5-d ⁇ Me) Pyr] - (bpbp) (1) was prepared analogously to (2) starting from (S, S) - [(4-OMe-3,5-d ⁇ Me) Pyr] - (bpbp) (L2) and Mn (CF 3 S03) 2 (CH 3 CN) 2.
  • Compound (C5) was prepared analogously to (2) starting from ( ISOQ (S, S) -BPBP) and Fe (CF3S03) 2 (CH 3 CN) 2 . (59.1 mg, 0.076 mmol, 84%).
  • Anal. Caled for CsoHsoFeFeNUOeSz 1/2 H 2 0 - 1/2 CH 2 CI 2 : C, 44.25; H, 3.89; N, 6.76; S, 7.74%. Found: C, 43.95; H, 3.60; N, 6.81; S, 8.1%.
  • Compound (C7) was prepared analogously to (2) starting from ( C02Et (S, S) -BPBP) and Fe (CF3S03) 2 (CH 3 CN) 2 . (231 mg, 0.59 mmol, 63%). Anal. Caled for C28H34F6FeN4O10S2: C, 40.98; H, 4.18; N, 6.83%.
  • Table 1 shows the results of the asymmetric epoxidation process of different olefins with catalysts (4) and (2) in the presence of S-ibuprofen, 2-ethylhexanoic acid (EHA) or 2-ethylbutyric acid (EBA) as an additive .
  • EHA 2-ethylhexanoic acid
  • EBA 2-ethylbutyric acid
  • Epoxidation conditions for (4) (2 mol%), H 2 0 2 (1 .6 eq) and additive (0.024eq) in acetonit lo 750 uL. Temp. - 30 ° C
  • Example 4 Effect of the additive on the epoxidation of alkenes in the presence of catalyst (4) or (4 '). Following the epoxidation procedures described above in Example 3, the epoxidation of cis-B-methylstyrene was carried out in the presence of the catalyst (4) or (4 ') of the present invention prepared according to Example 2, and in the presence of Different additives The conditions and results obtained are included in Table 5. Table 5.
  • Example 5 Epoxidation catalyzed by other complexes. Comparative example.
  • Example 6 Effect of the use of different oxidants and solvents in the epoxidation reaction
  • the process of cis-p-methylstyrene epoxidation was carried out as described in the previous example 3, in the presence of the catalyst (4) and in the presence of different oxidizing agents and solvents.

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Abstract

Catalizadores para la epoxidación de alquenos Se proporcionan nuevos complejos de manganeso o hierro con ligandos derivados de N,N'-bis(2-piridilmetil)-2,2'-bipirrolidina (bpbp) para la epoxidación asimétrica de alquenos, así como un procedimiento para su preparación. Los complejos muestran una selectividad y actividad catalítica elevada en reacciones de epoxidación de una amplia variedad de alquenos.

Description

Catalizadores para la epoxidación de alquenos
La presente invención se refiere a nuevos catalizadores, a un procedimiento para su preparación, así como a su uso para la epoxidación selectiva de alquenos.
ESTADO DE LA TÉCNICA
La epoxidación de alquenos da lugar a epóxidos, los cuales pueden posteriormente ser transformados en una gran variedad de productos de gran interés químico. La reacción de epoxidación de alquenos puede ser llevada a cabo empleando diferentes tipos de oxidantes.
El uso de catalizadores quirales de manganeso capaces de catalizar la reacción de epoxidación asimétrica de alquenos es ampliamente conocido. Entre los sistemas catalíticos más estudiados están los complejos quirales de manganeso con ligandos tetradentados tipo salen.
Figure imgf000002_0001
R=CH3, t-Bu
Sin embargo, los catalizadores basados en ligados salen desarrollados hasta la fecha adolecen de varios problemas. Uno de ellos es la elevada cantidad de catalizador necesaria (4-8 moles %) para obtener rendimientos y selectividades satisfactorias. Otro problema es el uso de oxidantes
problemáticos a nivel industrial como el NaOCI.
Recientemente, se ha descrito el uso de N,N'-bis(2-piridilmetil)-2,2'- bipirrolidina (bpbp) como ligando en complejos de hierro o manganeso para la epoxidación asimétrica de alquenos.
Así, en la publication Talsi et al., "Asymmetric Epoxidations with H202 on Fe and Mn Aminopyridine Catalysts. Probing the Nature of Active Species by Combined EPR Spectroscopic and Enantioselectivity Study", ACS Catal. 2012, vol. 2, pp 1196-1202 se descnbe el empleo de los complejos de hierro y manganeso [Fe(CF3S03)2((S,S)-bpbp)] y [Mn(CF3S03)2((S,S)-bpbp)] como catalizadores selectivos en la epoxidación asimétrica de diferentes alquenos en presencia de diversos ácidos carboxílicos como aditivos y empleando H202 como oxidante. Este catalizador permite alcanzan excesos
enantiomé cos (ee) del 70-80 % en algunos substratos específicos que son deficientes de electrones, sin embargo dicho ee es significativamente más moderado con otros sustratos como por ejemplo el estireno (39 % ee).
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Se ha descrito también el uso de complejos de manganeso con ligandos derivados del /V;/V'-bis(2-pihdilmetil)-2,2'-bipirrolidina (bpbp) como
catalizadores eficientes en transformaciones de epoxidación. Así, en la publicación Costas et al. "Stereoselective Epoxidation of Alkenes with
Hydrogen Peroxide using a Bipyrrolidine-Based Family of Manganese
Complexes", Adv. Synth. Catal. 2012, 354, 65-70 se describe la epoxidación estereoselectiva de alquenos mediante catalizadores de complejos de manganeso formados con los ligandos (S,S,R)-BPBP y (R,R,R)-BPBP y utlizado H202 como oxidante. Estos catalizadores permiten alcanzan excesos enantioméhcos (ee) del 65-73 % en algunos substratos específicos que son deficientes de electrones, y muestran stereoselectividades de 54% en la epoxidación de estireno y 52% en la de cis-beta-metilestireno.
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Es conocido que la introducción de un grupo metilo en la posición 6 de anillo de piridina del ligando conduce a una selectividad hacia la c/s-dihidroxilación del alqueno frente a la epoxidación. Así, en la publicación Que et al. "Iron- Catalyzed Asymmetric Olefin cis-Dihydroxylation with 97% Enantiomeric Excess" Angewandte Chemie. Int Ed. 2008, 47, 1887-1889 se describe la c/'s- dihidroxilación de alquenos en presencia de diferentes catalizadores de hierro. Los ligandos que forman dichos catalizadores están representados en la figura siguiente:
S~ e BPBP
Figure imgf000004_0002
Figure imgf000004_0003
BPMC 6-* !e?-BP CN
4: <*-ÍFeSi(BPMCN} i: β-|Ρ©'¾6- ©2-ΒΡ Ο )
Aun siendo conocidos diversos compuestos que pueden actuar como catalizadores en la epoxidación de alquenos, estos muestran buena estereoselectividad en un rango de substratos muy limitado, y todavía existe la necesidad de desarrollar procesos de epoxidación selectiva que funcionen en un amplio espectro de sustratos. Por lo tanto, es deseable el desarrollo de nuevos catalizadores eficientes y robustos que puedan prepararse de forma sencilla y que permitan catalizar la epoxidación asimétrica de alquenos de manera eficiente y selectiva, pudiendo ser aplicados a una amplia variedad estructural de alquenos, tanto para alquenos deficientes en electrones, como para alquenos no deficientes en electrones.
EXPLICACIÓN DE LA INVENCIÓN
Los inventores han encontrado una nueva familia de catalizadores quirales de fórmula (I) y su enantiomero (Γ) que poseen la capacidad de catalizar la reacción de epoxidación asimétrica en una amplia variedad estructural de alquenos, con eficiencia y selectividad significativas y en algunos substratos de interés superiores a las descritas hasta la fecha, alcanzando un número de ciclos catalíticos incluso superior a 1000.
Es ampliamente conocido en el estado de la técnica que pequeñas modificaciones estructurales en los ligandos pueden ocasionar cambios importantes en la actividad catalítica de los complejos metálicos que los incorporan. Un ejemplo claro se encuentra en la publicación de Que et al. (Angewandte Chemie. Int Ed. 2008, 47, 1887-1889) anteriormente citada, donde la incorporación de un grupo metilo en la posición 6 de la piridina conduce a la obtención del c/s-diol como compuesto mayoritario. Los inventores han encontrado que la sustitución en la posición 4 del anillo de piridina del ligando (bpbp) con un heteroátomo unido a grupos metilo se consigue mejorar la conversión, el rendimiento y/o la enantioselectividad del proceso de epoxidación enantiomérica de una amplia variedad de alquenos. En consecuencia, de acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, ésta proporciona un compuesto de fórmula (I), y su enantiomero (Ι')
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(Γ)
donde M es un ión manganeso o hierro en el estado de oxidación apropiado, Ri y R3 son ¡guales entre sí y se seleccionan entre H y metilo; R2 se selecciona entre -N(CH3)2 y -OCH3; con la condición de que cuando R2 es - N(CH3)2, entonces Ri y R3 son H; y cuando R2 es -OCH3, entonces Ri y R3 son metilo;
A es un ligando que se selecciona entre CF3S03 ", CF3C02 ", [(CF3CO)2CH]", N03 ", H2P02 ", HC03 ", CI04 ", PF6 ", SbF6 ", BF4 ", CI", Br" , AcO".
Los compuestos de fórmula (I) y (Γ), presentan dos centros quirales, así son objeto de la presente invención los enantiomeros posibles, y las mezclas racémicas y no racémicas de enantiomeros. En una realización preferida, el compuesto de fórmula (I), alternativamente su enantiomero (Γ), tiene una pureza enantiomérica de al menos 85%, más preferiblemente superior al 95%, particularmente preferida una pureza de al menos el 98%.
En las fórmulas estructurales descritas, el uso de líneas en negrita y punteadas denota la configuración particular de los grupos de acuerdo con las recomendaciones de la IUPAC. Un enlace indicado por una línea punteada indica que el grupo en cuestión está por debajo del plano general de la molécula, y un enlace indicado por una línea en negrita indica que el grupo en cuestión está por encima del plano general de la molécula.
De acuerdo con una realización preferida de este primer aspecto de la invención, el compuesto de fórmula (I), alternativamente su enantiomero (Γ), es aquel donde M se selecciona entre Mn y Fe, A es CF3SO3 " (OTf), Ri = R3 = H y R2 = -N(CH3)2. En adelante M(OTf)2[(4-N(CH3)2)Pyr]-(bpbp). Así, según una realización particularmente preferida, el compuesto de fórmula (I) es M(OTf)2(S,S)-[(4-N(CH3)2)Pyr]-(bpbp), según otra realización particularmente preferida el compuesto de fórmula (Γ) es M(OTf)2(R,R)- [(4-N(CH3)2)Pyr]-(bpbp).
Según otra realización preferida, el compuesto de fórmula (I),
alternativamente su enantiomero (Γ), es aquel donde M se selecciona entre Mn y Fe, A es CF3S03 " (OTf), Ri = R3 = -CH3 y R2 = -OCH3. En adelante
M(OTf)2[(4-OMe-3,5-d¡Me)Pyr]-(bpbp). Según una realización particularmente preferida el compuesto de fórmula (I) es M(OTf)2(S,S)-[(4-OMe-3,5- d¡Me)Pyr]-(bpbp). Según otra realización particularmente preferida el compuesto de fórmula (Ι') es M(OTf)2(R,R)-[(4-OMe-3,5-d¡Me)Pyr]-(bpbp) Así, según una realización particularmente preferida de la presente invención, el compuesto de fórmula (I), alternativamente su enantiomero (Γ), se seleccionada entre:
Mn(OTf)2(S,S)-[(4-OMe-3,5-d¡Me)Pyr]-(bpbp) (1 );
Mn(OTf)2(R,R)-[(4-OMe-3,5-d¡Me)Pyr]-(bpbp) (1');
Fe(OTf)2(S,S)-[(4-OMe-3,5-d¡Me)Pyr]-(bpbp) (2);
Fe(OTf)2(R,R)-[(4-OMe-3,5-d¡Me)Pyr]-(bpbp) (2');
Mn(OTf)2(S,S)-[(4-N(CH3)2)Pyr]-(bpbp) (3);
Mn(OTf)2(R,R)-[(4-N(CH3)2)Pyr]-(bpbp) (3')
Fe(OTf)2(S,S)-[(4-N(CH3)2)Pyr]-(bpbp) (4); y
Fe(OTf)2( R)-[(4-N(CH3)2)Pyr]-(bpbp) (4') Los compuestos de la presente invención se caracterizan por tener un ligando tetradentado derivado de /V;/V -bis(2-piridilmetil)-2,2'-bipirrolidina (bpbp) donde los anillos de piridina están substituidos en posición 4 por un heteroátomo unido a grupos metilo. De acuerdo con una realización preferida, dicha sustitución en posición 4 del anillo de piridina se selecciona entre -N(CH3)2 y -OCH3.
Así, de acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporcionan nuevos ligandos derivados de /V;/V'-bis(2-piridilmetil)-2,2'-bipirrolidina (bpbp) de fórmula (L), alternativamente de fórmula (U):
Figure imgf000008_0001
(L) (L') donde Ri y R3 son ¡guales entre sí y se seleccionan entre H y metilo; R2 se selecciona entre -N(CH3)2 y -OCH3; con la condición de que cuando R2 es N(CH3)2, entonces Ri y R3 son H; y cuando R2 es -OCH3, entonces Ri y R3 son metilo.
Así, según una realización particular de este aspecto, la invención proporciona nuevos ligandos de fórmula (L1 ), (L2)
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(Ll) (S,S)-[(4-N(CH3)2)Pyr]-(bpbp)
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(L2) (S,S)-[(4-OMe-3,5-diMe)Pyr]-(bpbp) y sus enantiomeros (L1 ') y (Ι_2')
Figure imgf000009_0002
(R,R)-[(4-N(CH3)2)Pyr]-(bpbp)
Figure imgf000009_0003
(R,R)-[(4-OMe-3,5-diMe)Pyr]-(bpbp) Así, la presente invención proporciona los ligandos
(S.SH(4-N(CHa),)Pyrl-(bpbp) (L1 )
(R.RH(4-N(CH,V)PyrHbpbp) (ί_1')
(S.SH(4-OMe-3,5-diMe)Pyr1-(bpbp) (L2)
(R,RH(4-OMe-3,5-diMe)Pyr1-(bpbp) (ί_2')
Los compuestos de formula (I), alternativamente de fórmula (Γ), de la presente invención resultan ser especialmente ventajosos en la epoxidación enantioselectiva de alquenos ya que son activos catalíticamente para la epoxidación de un amplio espectro de sustratos, siendo necesano pequeñas cantidades de catalizador. Además, los catalizadores de acuerdo con la presente invención presentan una alta selectividad hacia el epóxido. Los compuestos de la presente invención son altamente estables y robustos en condiciones oxidativas y/o ácidas, permitiendo un número de ciclos catalíticos incluso superior a 1000.
En el contexto de la presente invención, el término "cantidad catalítica" se refiere a la cantidad de compuesto de fórmula (I), alternativamente de fórmula (Γ), necesaria para acelerar la formación de epóxido. De acuerdo con una realización particular de la presente invención, la cantidad catalítica de compuesto (I), alternativamente de fórmula (Γ), puede vahar entre 0,01 - 20,0 mol %, preferiblemente entre 0,05 - 5,0 mol %, siendo más preferido el uso de entre 0, 1 - 2,0 mol % de catalizador. En términos de ratio molar de catalizador relativo a la cantidad de alqueno está comprendido entre 0,001 equivalentes y 0.2 equivalentes, preferiblemente entre 0.01 y 0.02%
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, ésta proporciona una composición que comprende al menos un complejo de fórmula (I), alternativamente de fórmula (Γ). Esta composición se puede emplear como sistema catalítico para la epoxidación de alquenos.
Componentes adicionales de dicha composición son al menos un agente oxidante y opcionalmente uno o más aditivos para mejorar la actividad y selectividad del catalizador.
Según una realización preferida, la composición comprende un agente oxidante seleccionado entre ácido peracético (CH3C03H), t-butilhidroperóxido (t-Bu-OOH) y peróxido de hidrógeno (H202), preferentemente H202.
En otra realización preferida, la composición además comprende un aditivo que es un ácido carboxílico, incluidos aminoácidos o derivados de
aminoácidos con un radical -COOH, siendo especialmente preferido el uso de ácido 2-etilohexanoico.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención se proporciona un procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente, que comprende hacer reaccionar un ligando de fórmula (L), con M(A)2 en presencia de un disolvente apropiado, donde R2, R3, M y A tienen los significados mencionados anteriormente para el compuesto de fórmula (I), o alternativamente hacer reaccionar el ligando de fórmula (U) con M(A)2 en presencia de un disolvente apropiado, donde R^ R2, R3, M y A tienen los significados mencionados anteriormente para el compuesto de fórmula (Γ) para obtener el compuesto de fórmula (Γ).
De acuerdo con una realización preferida, el disolvente empleado en la preparación del catalizador es un disolvente polar tal como tetrahidrofurano, acetonitrilo, (Ci-C4)-alcohol o diclorometano. Siendo particularmente preferido el empleo de tetrahidrofurano.
Los ligandos de fórmula (L), o alternativamente de fórmula (Γ), pueden prepararse siguiendo procedimientos estándar. Generalmente dichos ligandos pueden prepararse a partir del enantiomero correspondiente de bispirrolidona y la correspondiente cloropicolina. En el ejemplo 1 se descnbe el procedimiento de preparación de los diferentes ligandos de la presente invención.
Otro aspecto de la presente invención está relacionado con el uso de los compuestos de fórmula (I), o alternativamente de fórmula (Γ), tal como se han definido anteriormente como catalizadores para la epoxidación
enantiome camente enriquecida de alquenos. El método de epoxidación comprende mezclar el alqueno, un catalizador enantiomé camente puro de fórmula (I), o alternativamente de fórmula (Γ) y un agente oxidante, alternativamente, además puede introducirse en la mezcla de reacción un derivado de ácido carboxílico como aditivo. Alternativamente, el catalizador se puede preparar in situ, mezclando cantidades ¡guales de ligando y
Mn(CF3SO3)2 o Fe(CF3SO3)22CH3CN.
Los catalizadores quirales de acuerdo con la presente invención permiten catalizar de manera efectiva la epoxidación asimétrica tanto de alquenos deficientes en electrones como de alquenos no deficientes en electrones. Es conocido que alquenos deficientes en electrones son menos reactivos frente a la epoxidación que los alquenos no deficientes en electrones, y por lo tanto, la mayoría de los catalizadores quirales empleados en el estado de la técnica no ofrecen buenos resultados en términos de conversión y
rendimiento. Por otro lado, el empleo de catalizadores altamente reactivos, capaces de catalizar la epoxidación de alquenos deficientes en electrones está a menudo asociada con una baja selectividad. Sin embargo, los compuestos de fórmula (I), alternativamente de fórmula (Γ), de acuerdo con la presente invención son catalizadores efectivos en términos de conversión, rendimiento y selectividad para la epoxidación de alquenos deficientes en electrones y de alquenos no deficientes en electrones.
En el contexto de la presente invención, el término "enantioméricamente enriquecida" se refiere a una muestra de un compuesto quiral cuyo ratio enantiomérico es superior a 50:50.
Así, el empleo de un catalizador quiral de fórmula (I) que presenta la configuración (S, S) dará lugar a productos cuya actividad óptica será la opuesta a la obtenida utilizando el catalizador equivalente de fórmula (Γ) de configuración (R,R) en las mismas condiciones de reacción.
Un aspecto adicional de la invención está relacionado con un procedimiento para la preparación de epóxidos de fórmula (II)
Figure imgf000012_0001
donde R, R', R" y R'" son radicales que se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxilo protegido por un grupo protector de OH, flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, (Ci-Ci2)alquilo opcionalmente sustituido, (Ci- Ci2)alquenilo opcionalmente sustituido, (Ci-Ci2)alcoxilo opcionalmente sustituido, -COR4, -COORs, -OC(O)R6, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -SO2-R9, -SO3- R9, -NHSO2-R9, -SO2-NR7R8, (C5-C7)cicloalquilo opcionalmente sustituido y fenilo opcionalmente sustituido;
los radicales que presentan sustitución pueden estar sustituidos por uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxilo protegido con un grupo protector de OH, flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, (C1- Ci2)alquilo, (Ci-Ci2)alquenilo, (Ci-Ci2)alcoxilo, -COR10, -COORn y - OC(O)R12; R4, R5, R6, R10, R11 y R12 son radicales independientemente seleccionados entre hidrógeno, (Ci-Ci2)alquilo y fenilo;
R7, R8 y R9 son radicales independientemente seleccionados entre
hidrógeno, (Ci-Ci2)alquilo, fenilo e hidroxilo protegido por un grupo protector de OH;
o bien R' y R" junto con los átomos de carbono que forman el epóxido forman un ciclo de 5-8 carbonos;
el procedimiento comprende hacer reaccionar un alqueno de fórmula (III)
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donde R, R', R" y R'" tienen los significados anteriormente mencionados para el compuesto de fórmula (II), con un agente oxidante en presencia de una cantidad catalítica del compuesto de fórmula (I), alternativamente de fórmula (Γ), tal como se ha definido anteriormente.
Ejemplos de grupos protectores de hidroxilo pueden encontrarse en la publicación T. W. Green and P. G. M. Futs, Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 3rd ed. 1999) Capítulo 2, pp 17-246 Ejemplos
representativos de grupos protectores de hidroxilo incluyen aquellos donde el grupo OH está adiado o alquilado, tales como éteres de fenilmetilo y trifilo, asó como éteres de alquilo, éteres de tetrahidropiranilo, éteres de
trialquilsililo, tal como terc-butildimetilsililo (TBS), terc-butildifenilsililo
(TBDPS) y éteres de alilo. Los grupos protectores pueden ser eliminados de la molécula en una etapa posterior de la síntesis.
En una realización preferida, se prepara un epóxido de fórmula (II) donde R,
R', R" y R'" se seleccionan independientemente entre el grupo formado por H, F, Cl, Br, I, NO2, (Ci-C6)alquilo opcionalmente sustituido, (Ci-C6)alcoxilo opcionalmente sustituido, -COR4, -COOR5, -NR7R8, y fenilo opcionalmente sustituido;
los radicales que presentan sustitución pueden estar sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, (Ci-C6)alquilo, (Ci-C6)alcoxilo, -COR10, -COORn y - OC(0)R12;
R4, R5, R10, R11 y R12 son radicales independientemente seleccionados entre hidrógeno, (Ci-C6)alquilo y fenilo;
R7 y R8 son radicales independientemente seleccionados entre hidrógeno, (Ci-C6)alquilo y fenilo.
De acuerdo con una realización preferida, el alqueno es un alqueno no deficiente en electrones. Ejemplos de dichos alquenos no deficientes en electrones que pueden ser epoxidados de acuerdo con la presente invención se seleccionan entre el grupo que formado por alquenos no funcionarizados, alquenos aril sustituidos, hidroxialquenos, cis-alquenos, trans-alquenos y alquenos trisustituidos.
De acuerdo con otra realización preferida, el alqueno es un alqueno deficiente en electrones, por ejemplo trans-calcona
El procedimiento de epoxidación se lleva a cabo en presencia del catalizador de fórmula (I), alternativamente de fórmula (Γ), y mediante el empleo de un agente oxidante. Ejemplos de agentes oxidantes útiles para la reacción de epoxidación de acuerdo con la presente invención pueden ser cualquiera de los oxidantes generalmente utilizados en la técnica. De acuerdo con una realización preferida, el agente oxidante se selecciona entre ácido peracético (CH3CO3H), t-butilhidroperóxido (t-Bu-OOH) y peróxido de hidrógeno (H202), preferiblemente H202.
Según una realización preferida de la presente invención, la reacción de epoxidación enantioselectiva se lleva a cabo en presencia de un aditivo que es un ácido carboxílico, incluidos aminoácidos o derivados de aminoácidos con un radical -COOH, siendo especialmente preferido el empleo de 2- etilhexanoico.
De acuerdo con una realización preferida, la reacción de epoxidación enantioselectiva se lleva a cabo en presencia de una cantidad de aditivo comprendida entre 1 y 14000 equivalentes respecto al catalizador, preferiblemente 7000 equiv en el caso de los catalizadores de manganeso, y entre 1 y 50 equivalentes en el caso de los de hierro.
Según una realización preferida, la reacción de epoxidación se lleva a cabo en presencia de un disolvente. Generalmente, cualquier disolvente
relativamente inerte puede ser utilizado en el método de la presente invención, el experto en la materia podrá seleccionar aquellos disolventes más adecuados en función de, principalmente el agente oxidante utilizado. De acuerdo con una realización preferida, el disolvente se selecciona entre acetonitrilo (CH3CN), acetona y dimetilformamida. Siendo preferido el uso de acetonitrilo como disolvente en la reacción de epoxidación.
En una realización particular de la presente invención, el procedimiento de epoxidación enantioselectiva de alquenos se lleva a cabo en condiciones de baja carga de catalizador, preferentemente 0, 1 - 2,0 mol %, utilizando peróxido de hidrógeno como agente oxidante, un ácido carboxílico como aditivo y acetonitrilo como disolvente.
De acuerdo con una realización particular de la presente invención, la reacción de epoxidación se lleva a cabo durante un período de tiempo comprendido entre 0.5 y 2 horas, a temperatura comprendida entre 25 y -40° C. Si bien, una selección de tiempos y temperatura más precisa dependerá de diferentes condicionantes, como por ejemplo el tipo de sustrato, disolvente, cantidad de catalizador empleada y agente oxidante.
Evidentemente el experto en la materia podrá ajusfar las condiciones óptimas para cada reacción de epoxidación en función de dichos condicionantes. En los ejemplos se ¡lustra la actividad catalítica de los compuestos de fórmula (I) y (Γ) de acuerdo con la presente invención en la epoxidación de una amplia variedad de alquenos.
El método de epoxidación de acuerdo con la presente invención, resulta en la obtención de epóxidos con un rendimiento de al menos 50 %,
preferiblemente 60%, más preferiblemente 70%, siendo particularmente preferida obtención de epóxidos con un rendimiento de al menos 90 %.
El método de epoxidación de acuerdo con la presente invención, resulta en la obtención de epóxidos con un exceso enantiomérico de al menos 60%, preferiblemente de al menos 70%, más preferiblemente de al menos 85%, siendo particularmente preferido de al menos 95%.
En el contexto de la presente invención, el término "estereoisómero" se refiere a compuestos que tienen idéntica sustitución química, pero que difieren respecto a la posición de sus átomos o grupos en el espacio. En particular, el término "enantiómero" se refiere a dos estereoisómeros de un compuesto los cuales son imágenes especulares no superponibles entre sí. El término "diastereoisómero" se refiere a dos estereoisómeros de un compuesto que no son superponibles entre sí pero tampoco son imagen especular uno del otro y tienen dos o más centros asimétricos.
Así, un "proceso estereoselectivo" es un proceso en el cual se produce un estereoisómero particular de un producto de reacción en preferencia con el otro posible estereoisómero. Un "proceso enantioselectivo" es un proceso en el que se favorece la producción de uno de los dos posibles enantiomeros de un producto de reacción.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus vanantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Además, la palabra "comprende" incluye el caso "consiste en". Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos se
proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención. Además, la presente invención cubre todas las posibles combinaciones de realizaciones particulares y preferidas aquí indicadas. EJEMPLOS
Métodos Generales:
A menos que se indique lo contrario, los reactivos y disolventes utilizados son de la calidad accesible en el producto comercial. Los disolventes se adquirieron de SDS y Sharlab. Los disolventes se purificaron y secaron mediante filtración a través de un sistema de purificación de disolventes basado en columnas de alúmina activada (M-Braum SPS800) o a través de técnicas tradicionales de destilación.
Los productos de oxidación fueron identificados por comparación de sus tiempos de retención en cromatografía de gases (GC) y cromatografía de gases acoplada a espectrometría de masas (GC/MS) con los tiempos de retención de los compuestos conocidos, y/o por análisis de 1 H y 13C-RMN. Los espectros de FT-IR se registraron en un espectrofotómetro Mattson- Galaxy Satellite FT-IR utilizando un analizador elemental CHNS-O EA-1 108 de Fisons. Los espectros de RMN se registraron en un espectrómetro Bruker
DPX200 y DPX400 utilizando condiciones estándar. Los experimentos de espectrometría de ionización de masas por electrospray (ESI-MS) fueron realizados en un espectrómetro Bruker Daltonics Esquire 3000 utilizando una solución 1 >M del compuesto analizado. La resolución cromatográfica enantioselectiva fue realizada en un cromatógrafo Agilent GC-7820-A utilizando una columna CICLOSIL-B y HPLC 1200 series Agilent technologies utilizando las columnas CHIRALPAK-IA y CHIRALPAK-IC. Ejemplo 1 . Preparación de ligandos.
Los diferentes ligandos fueron preparados de acuerdo con el siguiente procedimiento general:
En un balón con agitador y una manta calefactora se disolvieron con CH3CN los siguientes reactivos: 2S,2S'-bipirrolidina, bromuro de tetrabutilamonio (TBABr), Na2C03 y el correspondiente cloropicolina. Una vez disuelto, la disolución se puso a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. Finalizado el tiempo, se dejó enfriar la reacción y se filtraron las sales de carbonato con un filtro y se hicieron varios lavados con CH2CI2. La solución filtrada se evaporó y luego se disolvió con 10 mL NaOH (1 M) y se hicieron extracciones con CH2CI2 (3 x 10 mL). Una vez juntadas las fases orgánicas, estas se secaron con MgSO4, se filtró la solución y se evaporó. Al crudo de reacción se le añadió 100 mL de hexano y se agitó vigorosamente durante toda la noche. Al día siguiente esta solución se decantó a otro balón donde se rotavaporó y se secó al vacío hasta obtener el ligando correspondiente (L1 -L7) como un liquido amarillo de aspecto aceitoso.
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0002
L3; R2 junto con R3 forman un anillo de pineno
L4: R^H
L5:
Figure imgf000017_0003
R2 junto con R3 forman un anillo de fenilo
Figure imgf000017_0004
2Et Los ligandos L3-L7 no pertenecen a la presente invención, y han sido preparados únicamente con el fin de obtener los complejos correspondientes como ejemplos comparativos.
Partiendo de los reactivos con la configuración espacial adecuada será posible obtener el enantiómero deseado.
(S.SH(4-N(CHa),)Pyrl-(bpbp) (L1 ).
Se mezclaron en un balón de 25 mL los siguientes reactivos: hidrocloruro de 2-clorometil-4-dimetilaminopiridina (0.40 g, 1 .93 mmols), (S,S)-2,2'- bipirrolidina (0.124 g, 0.88 mmols) y acetonitrilo anhídrido (12 mL).
Posteriormente se añadieron Na2C03 (0.74 g) y bromuro de tetrabutilamonio (TBABr) (0.04 g) directamente como sólidos y la mezcla resultante fue calentada a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 15 horas. Se dejó enfriar a temperatura ambiente y la mezcla fue filtrada se lavó con CH2CI2. La solución filtrada se evaporó bajo presión reducida. Al residuo resultante se le añadió 10 mL de NaOH (1 M) y se hicieron extracciones con CH2CI2 (3 x 10 mL). Una vez juntadas las fases orgánicas, se secaron con MgS04, y el disolvente fue eliminado bajo presión reducida. El crudo de reacción fue disuelto en n-hexano y se mantuvo bajo agitación vigorosa durante toda la noche. Finalmente, se decantó el disolvente y se eliminó a temperatura reducida para obtener 0.307 g de un líquido amarillo de aspecto aceitoso (0.75 mmols, 85 %). FT-IR (ATR) v, cm"1: 2955 - 2804 (C-H)sp3, 2357, 1737, 1596, 1542, 1375, 1218, 1001 , 804.1H-NMR (CDCI3, 400 MHz, 300K) δ, ppm: 8.13 (d,2H, J = 6.01 Hz (9)), 6.67 (d, 2H, J = 2.74 Hz (6)), 6.54 (dd, 2H, J = 6.01 , 2.74 Hz (8)), 4.12 (d, 2H, J = 14.2 Hz (5)), 3.41 (d, 2H, J = 14.2 Hz (5)), 3.03 (m, 2H (4)), 2.95 (s, 12H, (7)), 2.83 (m, 2H (1 )), 2.27 (m, 2H (4)), 1 .83 - 1 .69 (m, 8H (2 and 3)) 13C-NMR 154.9, 148.8, 105.2, 105.0, 65.6, 61 .6, 55.3, 39.2, 26.2, 23.7. ESI-MS (m/z): 409.4 (100) [M+H]+.
(R,RH(4-N(CH3V)PyrHbpbp) (Ι_1') fue preparado de manera análoga a (L2) partiendo de ( R)-2,2'-bipirrolidina y hidrocloruro de 2-clorometil-4- dimetilaminopiridina. FT-IR (ATR) v, cm"1: 2955 - 2804 (C-H)sp3, 2357, 1737, 1596, 1542, 1375, 1218, 1001 , 804.1H-NMR (CDCI3, 400 MHz, 300K) δ, ppm: 8.13 (d,2H, J = 6.01 Hz (9)), 6.67 (d, 2H, J = 2.74 Hz (6)), 6.54 (dd, 2H, J = 6.01 , 2.74 Hz (8)), 4.12 (d, 2H, J = 14.2 Hz (5)), 3.41 (d, 2H, J = 14.2 Hz (5)), 3.03 (m, 2H (4)), 2.95 (s, 12H, (7)), 2.83 (m, 2H (1 )), 2.27 (m, 2H (4)), 1 .83 - 1 .69 (m, 8H (2 and 3)) 13C-NMR 154.9, 148.8, 105.2, 105.0, 65.6, 61 .6, 55.3, 39.2, 26.2, 23.7. ESI-MS (m/z): 409.4 (100) [M+H]+.
(S.SH(4-OMe-3,5-diMe)Pyr1-(bpbp) (L2)
Se mezclaron en un balón de 10 mL los siguientes reactivos: (S,S)-2,2'- bipyrrolidine D-tartrate (0.23 g, 0.8 mmol), H20 (2 mL), NaOH (0.25g), CH2CI2 (5 mL) y 2-clorometil-4-metoxi-3,5-dimetilpiridina hidrocloruro) (0.4 g, 1 .7 mmol) y se dejo la reacción 24 horas en agitación a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción se extrajo la fase orgánica y la fase acuosa fue sometida a extracción con CH2CI2 (3 x 5 mL), las fracciones orgánicas fueron combinadas, secadas en MgS04 y el disolvente fue eliminado a vacío. Se purificó en columna de sílice (CH2CI2:MeOH:NH3 96:3: 1 ) y las fracciones recuperadas fueron eliminadas bajo presión reducida para obtener 272 mg (0.62 mmol, 78%) de un aceite blanco que se vuelve sólido tras aplicación de vacío. FT-IR (ATR) v, cm"1: 2967 - 2803 (C-H)sp3, 2359, 2335, 1738, 1564, 1366, 1250, 1214, 1091 , 1004, 769. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3, 300 K) δ, ppm: 8.14 (s, 2H (9)), 4.05 (d, 2H, J = 12 Hz (5)), 3.75 (s, 6H (7)), 3.39 (d, 2H, J = 12 Hz (5)), 2.75 (m, 2H (4)), 2.58 (m, 2H (1 )), 2.31 (s, 6H (6)), 2.24 (s, 6H (8)), 2.26 (m, 2H (4)), 1 .69 - 1 .53 (m,8H (2 and 3)). 13C-NMR 163.9, 157.8, 148.2, 125.9, 125.0, 65.3, 60.7, 59.8, 55.5, 26.0, 24.0, 13.3, 10.8 ESI- MS (m/z): 439,3 (100) [M+H]+.
(R,RH(4-OMe-3,5-diMe)PyrHbpbp) (L2') fue preparado de manera análoga a (L2) partiendo de (R,R)-2,2'-bipirrolidina. FT-IR (ATR) v, cm"1: 2955 - 2804 (C-H)sp3, 2357, 1737, 1596, 1542, 1375, 1218, 1001 , 804.1H-NMR (CDCI3, 400 MHz, 300K) δ, ppm; 8.13 (d,2H, J = 6.01 Hz (9)), 6.67 (d, 2H, J = 2.74 Hz (6)), 6.54 (dd, 2H, J = 6.01 , 2.74 Hz (8)), 4.12 (d, 2H, J = 14.2 Hz (5)), 3.41 (d, 2H, J = 14.2 Hz (5)), 3.03 (m, 2H (4)), 2.95 (s, 12H, (7)), 2.83 (m, 2H (1 )), 2.27 (m, 2H (4)), 1 .83 - 1 .69 (m, 8H (2 and 3)) 13C-NMR 154.9, 148.8, 105.2, 105.0, 65.6, 61 .6, 55.3, 39.2, 26.2, 23.7. ESI-MS (m/z): 409.4 (100) [M+H]+.
(S.S.R)-BPBPP (L3) La preparación de este ligando se describe en Costas et al. "Stereoselective Epoxidation of Alkenes with Hydrogen Peroxide using a Bipyrrolidine-Based Family of Manganese Complexes", Adv. Synth. Catal. 2012, 354, 65-70. A una solución conteniendo (S,S)-2,2'-bipirrolidina D-tartrato (0.35 g, 1 .2 mmol), H20 (2.6 mL), NaOH (0.17 g) y CH2CI2 (4 mL) se añadió a un balón de 10 mL cargado con (R)-pineno-PyCH2CI HCI y se dejo la reacción 24 horas en agitación a temperatura ambiente. Una vez terminada la reacción se extrajo la fase orgánica y la fase acuosa fue sometida a extracción con CH2CI2 (3 x 5 mL), la fracciones orgánicas fueron combinadas, y secadas en MgSO4 y el disolvente fue eliminado bajo vacío. Se purificó en columna de sílice (CH2CI2:MeOH:NH3 97:2: 1 ) y las fracciones recuperadas fueron combinadas y concentradas a 5 mL. Esta fracción fue lavada con 1 M NaOH (1 mL), secada en MgSO4 y el disolvente eliminada bajo presión reducida para obtener 230 mg (0.45 mmol, 37%) de un aceite amarillo que solidifica cuando se seca al vacío. FT-IR (ATR) v, cm-1 : 2921 - 2806 (C-H)sp3, 1695, 1605, 1557, 1483, 1466, 1444, 1426, 1368, 1266, 121 1 , 1 1 16, 1026, 948- 865. 1 H-NMR (400 MHz, CDCI3, 300 K) δ, ppm: 8.02 (s, 2H, (6)); 7.17 (s, 2H, (5)); 4.10 (d, 2H, J = 14.0 Hz, (4)); 3.40 (d, 2H, J = 14.0 Hz, (4)); 3.04-3.00 (m, 2H, (3)); 2.94-2.92 (m, 4H, (7)); 2.80-2.76 (m, 2H, (12)); 2.71 -2.63 (m, 4H, (1 1 exo and 0); 2.30-2.18 (m, 4H, (3 and 8); 1 .84-1 .67 (m, 8H, (1 and 2)); 1 .39 (s, 6H, (10); 1 .15 (d, 2H J = 7.2 Hz, (1 1 endo)); 0.61 (s, 6H, (9)). 13C-NMR (75 MHz, CDCI3, 300 K) δ, ppm: 145.1 (6); 158.2, 145.1 , 140,8 (14, 15 and 16); 122.5 (5); 65.6 (0); 61 .7 (4); 55.8 (3); 44.5 (12); 40.3 (8); 39.4 (13); 32.9 (7); 32.1 (1 1 ); 26.2 (9); 26.0, 23.6 (1 and 2); 21 .6 (10). ESI-MS (m/z): 51 1.5 (100) [M+H]+.
(R,R,R)-BPBPP (Ι_3') fue preparado de manera análoga al (S,S,R)-BPBPP partiendo de (R,R)-2,2'-bipirrolidina L-tartrato. (230 mg, 0.45 mmol, 37%). FT- IR (ATR) v, cm-1 : 2968 - 2806 (C-H)sp3. 1 H-NMR (400 MHz, CDCI3, 300 K) δ, ppm: 8.02 (s, 2H, (6)); 7.15 (s, 2H, (5)); 4.13 (d, 2H, J = 14.0 Hz, (4)); 3.43 (d, 2H, J = 14.0 Hz, (4)); 3.03-2.99 (m, 2H, (3)); 2.92-2.91 (m, 4H, (7)); 2.78- 2.71 (m, 4H, (12 and 0)); 2.68-2.63 (m, 2H, (1 1 exo)); 2.29-2.19 (m, 4H, (3 and 8)); 1 .87-1 .68 (m, 8H, (1 and 2)); 1 .39 (s, 6H, (10)); 1 .15 (d, 2H, J = 8.8 Hz, (1 1 endo)); 0.61 (s, 6H, (9)). 13C-NMR (75 MHz, CDCI3, 300 K) δ, ppm: 144.9 (6), 158.1 , 144.7, 140.5 (14, 15 and 16); 122.0 (5), 65.6 (0), 61 .4 (4), 55.4 (3), 44.3 (12), 40.1 (8), 39.2 (13), 32.8 (7), 31.9 (11), 26.0 (9), 25.9, 23.4 (1 and 2); 21.4 (10). ESI-MS (m/z): 511.5 (100) [M+H]+.
"(S.S)-BPBP (L4)
La preparación de este ligando se describe en C. White.
FT-IR (ATR) v, cm"1: 2960-2806 (C-H)sp3, 1588, 1570, 1474, 1431, 1366, 1212, 1150, 1120, 1046, 993, 931, 897, 759.1H-NMR (CDCI3, 400 MHz, 300K) δ, ppm: 8.49 (dd, J = 0.8, 4.8 Hz, 2H), 7.60 (dt, J = 2.0, 7.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.11 (dd, J = 5.2, 6.0 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 2.99 (p, J = 4.4 Hz, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.22 (appq, J = 8.4 Hz, 2H), 1.77-1.64 (m, 8H) 13C-NMR 160.4, 148.8, 136.3, 122.7, 121.6, 65.3, 61.1, 55.3, 25.9, 23.5. ESI-MS (m/z): 323.22 (100) [M+H]+. H(R,R)-BPBP (ί_4') fue preparado de manera análoga
FT-IR (ATR) v, cm"1: 2955-2804 (C-H)sp3, 2357, 1737, 1596, 1542, 1375, 1218, 1001, 804.1H-NMR(CDCI3, 400 MHz, 300K) δ, ppm: 8.13 (d,2H, J = 6.01 Hz (9)), 6.67 (d, 2H, J = 2.74 Hz (6)), 6.54 (dd, 2H, J = 6.01, 2.74 Hz (8)), 4.12 (d, 2H, J = 14.2 Hz (5)), 3.41 (d, 2H, J = 14.2 Hz (5)), 3.03 (m, 2H (4)), 2.95 (s, 12H, (7)), 2.83 (m, 2H (1)), 2.27 (m, 2H (4)), 1.83-1.69 (m, 8H (2 and 3)) 13C-NMR 154.9, 148.8, 105.2, 105.0, 65.6, 61.6, 55.3, 39.2, 26.2, 23.7. ESI-MS (m/z): 409.4 (100) [M+H]+. lbUU(S.S)-BPBP (L5)
Figure imgf000021_0001
9
El ligando (L5) fue preparado de manera análoga a (L1) partiendo de (S,S)- 2,2'-bipirrolidinay ISOQCH2CI HCI. (117 mg, 0.28 mmol, 53%). El aceite de color amarillo fue purificado en columna de sílice (CH2CI2:MeOH:NH3
85: 10:5) FT-IR (ATR) v, cm"1: 2958 - 2791 (C-H)sp3, 2360, 2341 , 1737, 1627, 1589, 1366, 1 136, 1 137, 953, 885, 743.1H-NMR (CDCI3, 400 MHz, 300K) δ, ppm: 9.12 (s,2H (1 1 )), 7.88 (dd, 2H, J = 8.18, 0.81 Hz (10)), 7.74 (dd, 2H, J = 8.18, 0.81 Hz (7)), 7.69 (s, 2H, (6)), 7.62 (m, 2H, (9)), 7.51 (m, 2H (8)), 4.42 (d, 2H, J = 14.66 Hz (5)), 3.71 (d, 2H , J = 14.66 Hz (5)), 3.13 (m, 2H (4)), 2.94 (m, 2H (1 )) 2.32 (m, 2H (4)), 1 .90 - 1 .75 (m, 8H (2 and 3)) 13C-NMR 153.6, 151 .8, 136.4, 130.1 , 127.5, 127.4, 126.5, 126.4, 1 18.3, 65.9, 61 .1 , 55.4, 26.3, 23.6. ESI-MS (m/z): 423.3 (100) [M+H]+. lso (R,R)-BPBP (ί_5') fue preparado de manera análoga
FT-IR (ATR) v, cm"1: 2958 - 2791 (C-H)sp3, 2360, 2341 , 1737, 1627, 1589, 1366, 1 136, 1 137, 953, 885, 743.1H-NMR (CDCI3, 400 MHz, 300K) δ, ppm: 9.12 (s,2H (1 1 )), 7.88 (dd, 2H, J = 8.18, 0.81 Hz (10)), 7.74 (dd, 2H, J = 8.18, 0.81 Hz (7)), 7.69 (s, 2H, (6)), 7.62 (m, 2H, (9)), 7.51 (m, 2H (8)), 4.42 (d, 2H, J = 14.66 Hz (5)), 3.71 (d, 2H , J = 14.66 Hz (5)), 3.13 (m, 2H (4)), 2.94 (m, 2H (1 )) 2.32 (m, 2H (4)), 1 .90 - 1 .75 (m, 8H (2 and 3)) 13C-NMR 153.6, 151 .8, 136.4, 130.1 , 127.5, 127.4, 126.5, 126.4, 1 18.3, 65.9, 61 .1 , 55.4, 26.3, 23.6 ESI-MS (m/z): 423.3 (100) [M+H]+.
(S.S)-BPBP (L6)
Figure imgf000022_0001
El ligando (L6) fue preparado de manera análoga a (L2) partiendo de (S,S)- 2,2'-bipirrolidina y clPyCH2CI HCI para obtener un aceite de color amarillo que fue purificado en columna de sílice (CH2CI2:MeOH:NH3 96:3: 1 ) y las fracciones recuperadas fueron eliminadas bajo presión reducida para obtener 231 mg (0.59 mmol, 63%) de un aceite de color amarillo. FT-IR (ATR) v, cm"1: 2961 - 2798 (C-H)sp3, 2359, 2341 , 1737, 1572, 1553, 1215, 1 120, 882, 705.1H-NMR (400 MHz, CDCI3, 300 K) δ, ppm: 8.38 (d,2H, J = 5.44 Hz (8)), 7.42 (d, 2H, J = 1 .95 Hz (6)), 7.12 (dd, 2H, J = 5.44, 1 .95 Hz (7)), 4.20 (d, 2H, J = 14.95 Hz (5)), 3.54 (d, 2H, J = 14.95 Hz (5)), 3.03 (m, 2H (4)), 2.83 (m, 2H (1 )), 2.25 (m, 2H (4)), 1 .85 - 1 .75 (m, 8H (2 and 3)) 13C-NMR 162.5,
149.7, 144.5, 122.7, 122.1 , 65.8, 60.8, 55.3, 26.3, 23.6 ESI-MS (m/z): 391 ,2 (100) [M+H]+.
C'(R,R)-BPBP (ί_6') fue preparado de manera análoga
FT-IR (ATR) v, cm"1: 2958 - 2791 (C-H)sp3, 2360, 2341 , 1737, 1627, 1589, 1366, 1 136, 1 137, 953, 885, 743.1H-NMR (CDCI3, 400 MHz, 300K) δ, ppm: 9.12 (s,2H (1 1 )), 7.88 (dd, 2H, J = 8.18, 0.81 Hz (10)), 7.74 (dd, 2H, J = 8.18, 0.81 Hz (7)), 7.69 (s, 2H, (6)), 7.62 (m, 2H, (9)), 7.51 (m, 2H (8)), 4.42 (d, 2H, J = 14.66 Hz (5)), 3.71 (d, 2H , J = 14.66 Hz (5)), 3.13 (m, 2H (4)), 2.94 (m, 2H (1 )) 2.32 (m, 2H (4)), 1 .90 - 1 .75 (m, 8H (2 and 3)) 13C-NMR 153.6,
151 .8, 136.4, 130.1 , 127.5, 127.4, 126.5, 126.4, 1 18.3, 65.9, 61 .1 , 55.4, 26.3, 23.6. ESI-MS (m/z): 423.3 (100) [M+H]+.
(S.S)-BPBP (L7)
Figure imgf000023_0001
El ligando (L7) fue preparado de manera análoga a (L2) partiendo de (S,S)- 2,2'-bipirrolidina y c°2EtPyCH2CI HCI. Para obtener un aceite de color amarillo sin purificación en columna de sílice (320 mg, 0.68 mmol, 88%). FT-IR (ATR) v, cm"1: 2962 - 2803 (C-H)sp3, 2360, 2334, 1725, 1561 , 1404, 1366, 1285, 1202, 1 104, 763, 629.1H-NMR (400 MHz, CDCI3, 300 K) δ, ppm: 8.64 (d,2H, J = 5.09 Hz (8)), 7.93 (s, 2H, (6)), 7.67 (d, 2H, J = 5.09 Hz (7)), 4.40 (q, 4H (9)), 4.24 (d, 2H, J = 14.65 Hz (5)), 3.61 (d, 2H, J = 14.65 Hz (5)), 3.01 (m, 2H (4)), 2.84 (m, 2H (1 )), 2.27 (m, 2H (4)), 1 .85 - 1 .73 (m, 8H (2 and 3)) 1 .40 (t, 6H (10)) 13C-NMR 165.5, 161 .7, 149.6, 138.0, 122.0, 120.9, 65.60, 61 .67, 61 .0, 55.4, 26.0, 23.7, 14.2 ESI-MS (m/z): 467,3 (100) [M+H]+. (R.R)-BPBP (Ι_7') fue preparado de manera análoga
FT-IR (ATR) v, cm"1: 2958 - 2791 (C-H)sp3, 2360, 2341 , 1737, 1627, 1589, 1366, 1 136, 1 137, 953, 885, 743.1H-NMR (CDCI3, 400 MHz, 300K) δ, ppm: 9.12 (s,2H (1 1 )), 7.88 (dd, 2H, J = 8.18, 0.81 Hz (10)), 7.74 (dd, 2H, J = 8.18, 0.81 Hz (7)), 7.69 (s, 2H, (6)), 7.62 (m, 2H, (9)), 7.51 (m, 2H (8)), 4.42 (d, 2H, J = 14.66 Hz (5)), 3.71 (d, 2H , J = 14.66 Hz (5)), 3.13 (m, 2H (4)), 2.94 (m, 2H (1 )) 2.32 (m, 2H (4)), 1 .90 - 1 .75 (m, 8H (2 and 3)) 13C-NMR 153.6, 151 .8, 136.4, 130.1 , 127.5, 127.4, 126.5, 126.4, 1 18.3, 65.9, 61 .1 , 55.4, 26.3, 23.6. ESI-MS (m/z): 423.3 (100) [M+H]+.
Ejemplo 2 Síntesis de complejos metálicos
El procedimiento general de preparación de los diferentes catalizadores es el siguiente:
En un vial con agitador se añadió Fe(CF3S03)2(CH3CN)2 y el ligando correspondiente con una relación molar 1 : 1 . Luego bajo atmósfera de nitrógeno se añadió THF y se agitó la reacción durante una hora. Una vez finalizado el tiempo, se le añadió Et20, dando lugar a un precipitado, que se separó por decantación y se secó al vacío. Una vez seco, se disolvió en CH2CI2 y se puso a difundir lentamente con Et20 unos días hasta que apareció el complejo de hierro en forma de sólido cristalino.
Los catalizadores donde el metal es Mn se prepararon de manera análoga partiendo de la correspondiente sal de manganeso.
Figure imgf000024_0001
C1 : R2=NMe2 (catalizador (4) de la presente invención)
C2: R1=R3=Me, R2=OMe (catalizador (2) de la presente invención) C3: R2 junto con R3 forman un anillo de pineno
C4: =R2=H
C5:
Figure imgf000025_0001
R2 junto con R3 forman un anillo de fenilo
Figure imgf000025_0002
Los complejos C3-C7 no pertenecen a la presente invención, han sido preparados únicamente como ejemplos comparativos.
Del mismo modo, los correspondientes enantiómeros fueron preparados partiendo de los reactivos con la configuración espacial adecuada.
Fe(OTf)?(S.SH(4-OMe-3,5-diMe)Pyr1-(bpbp) (2)
A una solución de (S,S)-[(4-OMe-3,5-d¡Me)Pyr]-(bpbp) (L2) (198.4 mg, 0.44 mmols) en THF (1 mL) se le añadió gota a gota bajo agitación vigorosa una suspensión de Fe(CF3S03)2(CH3CN)2 (192.5mg, 0.44 mmols) en THF anhídrido (1 mL) .Después de pocos segundos comenzó a precipitar un sólido amarillento. Tras agitación durante 1 hora la solución fue filtrada y el sólido resultante fue secado en vacío. La difusión lenta de dietil éter sobre la solución anterior permitió obtener en pocos días 250 mg de cnstales de color amarillo (0.31 mmols, 70 %). Anal. Caled para C28H38F6FeN406S2: C, 42.43; H, 4.83; N, 7.07; S, 8.09 %. Encontrado: C, 42.68; H, 4.62; N, 7.35; S, 8.31 %. FT-IR (ATR) v, cm"1: 3001 - 2944 (C-H)sp3, 2360, 2334, 1738, 1303, 1233, 1216, 1 161 , 1029, 996, 633. (CF3S03). 1H-NMR (CD2CI2, 400 MHz, 300K) δ, ppm: 169 (s), 76 (s), 35 (s), 31 (s), 16.6 (s), -7.3 (s), -22.5 (s). ESI- MS (m/z): 643.2 [M-CF3S03]+, 247,0 [M]2+,
El compuesto Fe(OTf)2(R,R)-[(4-OMe-3,5-diMe)Pyr]-(bpbp) (2') fue preparada de forma análoga al (2) partiendo de (R, R)-[(4-OMe-3,5-d¡Me)Pyr]-(bpbp) (Ι_2'). Anal. Caled para C28H38F6FeN406S2: C, 42.43; H, 4.83; N, 7.07; S, 8.09
%. Encontrado: C, 42.68; H, 4.62; N, 7.35; S, 8.31 %. FT-IR (ATR) v, cm"1: 3001 - 2944 (C-H)sp3, 2360, 2334, 1738, 1303, 1233, 1216, 1 161 , 1029, 996, 633. (CF3S03). 1H-NMR (CD2CI2, 400 MHz, 300K) δ, ppm: 169 (s), 76 (s), 35 (s), 31 (s), 16.6 (s), -7.3 (s), -22.5 (s). ESI-MS (m/z): 643.2 [M-CF3S03]+, 247,0 [M]2+,
Mn(OTf)?(S.SH(4-OMe-3,5-diMe)Pyr1-(bpbp) (1 ) El compuesto Mn(OTf)2(S,S)-[(4-OMe-3,5-d¡Me)Pyr]-(bpbp) (1 ) fue preparado de forma análoga al (2) partiendo de (S,S)-[(4-OMe-3,5-d¡Me)Pyr]-(bpbp) (L2) y Mn(CF3S03)2(CH3CN)2. Anal. Caled para C2eH3eFeFeN40eS2: C, 42.43; H, 4.83; N, 7.07; S, 8.09 %. Encontrado: C, 42.68; H, 4.62; N, 7.35; S, 8.31 %. FT-IR (ATR) v, cm"1 : 3001 - 2944 (C-H)sp3, 2360, 2334, 1738, 1303, 1233, 1216, 1 161 , 1029, 996, 633. (CF3S03). 1 H-NMR (CD2CI2, 400 MHz, 300K) δ, ppm: 169 (s), 76 (s), 35 (s), 31 (s), 16.6 (s), -7.3 (s), -22.5 (s). ESI-MS (m/z): 643.2 [M-CF3S03]+, 247,0 [M]2+,
El compuesto Mn(OTf)2(R, R)-[(4-OMe-3,5-d¡Me)Pyr]-(bpbp) (V) fue
preparado de forma análoga al (1 ) partiendo de (R, R)-[(4-OMe-3,5-d¡Me)Pyr]- (bpbp) (Ι_2'). Anal. Caled para C28H38F6FeN406S2: C, 42.43; H, 4.83; N, 7.07; S, 8.09 %. Encontrado: C, 42.68; H, 4.62; N, 7.35; S, 8.31 %. FT-IR (ATR) v, cm"1 : 3001 - 2944 (C-H)sp3, 2360, 2334, 1738, 1303, 1233, 1216, 1 161 , 1029, 996, 633. (CF3S03). 1 H-NMR (CD2CI2, 400 MHz, 300K) δ, ppm: 169 (s), 76 (s), 35 (s), 31 (s), 16.6 (s), -7.3 (s), -22.5 (s). ESI-MS (m/z): 643.2 [M- CF3S03]+, 247,0 [M]2+, Fe(OTf)?(S.SH(4-N(CH,V)Pyr1-(bpbp) (4);
El compuesto (4) fue preparado de manera análoga al compuesto (2)
partiendo de (S,S)-[(4-N(CH3)2)Pyr]-(bpbp) (L1 ) y Fe(CF3S03)2(CH3CN)2 para obtener cristales de color marrón. (145.0 mg, 1 .9 mmol, 59%). Anal. Caled for C28H38F6FeN408S2 ■ 0.5 CH2CI2: C, 39.54; H, 4.63; N, 10.44 %.
Found: C, 39.56; H, 4.65; N, 10.08 %. FT-IR (ATR) v, FT-IR (ATR) v, cm"1 : 2965 - 2938 (C-H)sp3, , 1616, 1540, 1388, 1221 , 1 152, 1028, 1010, 826, 634. (CF3SO3). 1 H-NMR (CD2CI2, 400 MHz, 300K) δ, ppm: 169 (s), 89.5 (s), 84.9 (s), 43.4 (s), 39.9 (s), 39 (s), 36.3 (s), 8.9 (s), -2.6 (s), -18.7 (s). ESI-MS (m/z): 613.1 [M-CF3S03]+, 232,0 [M]2+,
El compuesto Fe(OTf)2(R, R)-[(4-N(CH3)2)Pyr]-(bpbp) (4') fue preparado de forma análoga al compuesto (4) partiendo de (R, R)-[(4-N(CH3)2)Pyr]-(bpbp) (LT). Anal. Caled for C28H38F6FeN408S2: C, 42.43; H, 4.83; N, 7.07; S, 8.09 %. Encontrado: C, 42.68; H, 4.62; N, 7.35; S, 8.31 %. FT-IR (ATR) v, cm"1 :
3001 - 2944 (C-H)sp3, 2360, 2334, 1738, 1303, 1233, 1216, 1 161 , 1029, 996, 633. (CF3SO3) 1 H-NMR (CD2CI2, 400 MHz, 300K) δ, ppm: 169 (s), 89.5 (s), 84.9 (s), 43.4 (s), 39.9 (s), 39 (s), 36.3 (s), 8.9 (s), -2.6 (s), -18.7 (s). ESI-MS (m/z): 613.1 [M-CF3S03]+, 232,0 [M]2+,
Mn(OTf)2(S,S)-[(4-N(CH3)2)Pyr]-(bpbp) (3);
El compuesto Mn(OTf)2(S,S)-[(4-N(CH3)2)Pyr]-(bpbp) (3) fue preparado de manera análoga al compuesto (4) partiendo de (S,S)-[(4-N(CH3)2)Pyr]-(bpbp) (L1 ) y Mn(CF3S03)2(CH3CN)2. Anal. Caled for C28H38F6FeN408S2: C, 42.43; H, 4.83; N, 7.07; S, 8.09 %. Encontrado: C, 42.68; H, 4.62; N, 7.35; S, 8.31 %. FT-IR (ATR) v, cm"1: 3001 - 2944 (C-H)sp3, 2360, 2334, 1738, 1303, 1233, 1216, 1 161 , 1029, 996, 633. (CF3S03) 1H-NMR (CD2CI2, 400 MHz, 300K) δ, ppm: 169 (s), 89.5 (s), 84.9 (s), 43.4 (s), 39.9 (s), 39 (s), 36.3 (s), 8.9 (s), -2.6 (s), -18.7 (s). ESI-MS (m/z): 613.1 [M-CF3S03]+, 232,0 [M]2+, El compuesto Mn(OTf)2(R,R)-[(4-N(CH3)2)Pyr]-(bpbp) (3') fue preparado de manera análoga al compuesto (4) partiendo de (S,S)-[(4-N(CH3)2)Pyr]-(bpbp) (L1 ) y Mn(CF3S03)2(CH3CN)2. Anal. Caled for C28H38F6FeN408S2: C, 42.43; H, 4.83; N, 7.07; S, 8.09 %. Encontrado: C, 42.68; H, 4.62; N, 7.35; S, 8.31 %. FT-IR (ATR) v, cm"1: 3001 - 2944 (C-H)sp3, 2360, 2334, 1738, 1303, 1233, 1216, 1 161 , 1029, 996, 633. (CF3S03). 1H-NMR (CD2CI2, 400 MHz, 300K) δ, ppm: 169 (s), 89.5 (s), 84.9 (s), 43.4 (s), 39.9 (s), 39 (s), 36.3 (s), 8.9 (s), -2.6 (s), -18.7 (s). ESI-MS (m/z): 613.1 [M-CF3S03]+, 232,0 [M]2+,
(S.S)-BPBPP-Fe(CF SQ )? (C3)
La preparación de este complejo se describe en Costas et al.
"Stereoselective Epoxidation of Alkenes with Hydrogen Peroxide using a Bipyrrolidine-Based Family of Manganese Complexes", Adv. Synth. Catal. 2012, 354, 65-70.
H(S.S)-BPBP-Fe(CF SQ )? (C4)
La preparación de este complejo se describe en Costas et al.
"Stereoselective Epoxidation of Alkenes with Hydrogen Peroxide using a Bipyrrolidine-Based Family of Manganese Complexes", Adv. Synth. Catal. 2012, 354, 65-70. lbUU(S.S)-BPBP-Fe(CF,SO.)? (C5)
El compuesto (C5) fue preparado de manera análoga a (2) partiendo de (ISOQ(S,S)-BPBP) and Fe(CF3S03)2(CH3CN)2. (59.1 mg, 0.076 mmol, 84%). Anal. Caled for CsoHsoFeFeNUOeSz 1/2 H20 - 1/2 CH2CI2: C, 44.25; H, 3.89; N, 6.76; S, 7.74 %. Encontrado: C, 43.95; H, 3.60; N, 6.81 ; S, 8.1 %. FT-IR (ATR) v, cm"1: 2970 - 2941 (C-H)sp3, 2357, 2341 , 1737, 1635, 1298, 1225, 1 161 , 1029, 967, 754, 631 . (CF3S03). ). 1H-NMR (CD2CI2, 400 MHz, 300K) δ, ppm: 191 .2 (s), 148.5 (s), 81 .5 (s), 47.7 (s), 31.3 (s), 26.4 (s), 20.6 (s), 14.2 (s), 1 1 .6 (s), -4.2 (s), -10.3 (s), -19.5 (s). ESI-MS (m/z): 627.2 [M-CF3S03]+, 239,1 [M]2+, cl(S.S)-BPBP-Fe(CF,SO.)? (C6) El compuesto (C6) fue preparado de manera análoga a (2) partiendo de (CI(S,S)-BPBP) and Fe(CF3S03)2(CH3CN)2. (161 .4 mg, 0.22 mmol, 75%). Anal. Caled for C22H24CI2F6FeN406S2: C, 35.45; H, 3.25; N, 7.52; S, 8.60 %. Encontrado: C, 35.73; H, 3.23; N, 7.79; S, 8.58 %. FT-IR (ATR) v, cm"1: 2971 - 2956 (C-H)sp3, 2362, 2339, 1737, 1595, 1312, 1235, 1215, 1 159, 1027, 630. (CF3S03). 1H-NMR (CD2CI2, 400 MHz, 300K) δ, ppm: 176.6 (s), 135.5 (s), 80.7 (s), 54 (s), 49.3 (s), 28.9 (s), 25.9 (s), 1 1 .5 (s), -6.5 (s), -10.8 (s), - 18.3 (s).ESI-MS (m/z): 595.2 [M-CF3S03]+, 223,0 [M]2+,
CQ2Et(S.S)-BPBP-Fe(CF,SO.)? (C7)
El compuesto (C7) fue preparado de manera análoga a (2) partiendo de (C02Et(S,S)-BPBP) and Fe(CF3S03)2(CH3CN)2. (231 mg, 0.59 mmol, 63%). Anal. Caled for C28H34F6FeN4O10S2: C, 40.98; H, 4.18; N, 6.83 %.
Encontrado: C, 40.75; H, 4.02; N, 7.05 % FT-IR (ATR) v, cm"1: 2981 (C- H)sp3, 1724, 1285, 1236, 1223, 1207, 1 160, 1027, 635. (CF3S03. 1H-NMR (CD2CI2, 400 MHz, 300K) δ, ppm: 179.6 (s), 139.5 (s), 79.9 (s), 57.4 (s), 52.7 (s), 26.6 (s), 24.4 (s), 13.8 (s), -8.5 (s), -1 1 .6 (s), -16.4 (s), -18.3 (s).ESI-MS (m/z): 671 .3 [M-CF3S03]+, 261 ,2 [M]2+, Ejemplo 3. Reacciones de epoxidación
Condiciones de epoxidación para muestras analizadas con CG. En un vial con agitador y un baño de acetronitrilo a -40°C se añadió una disolución de acetonitrilo (750 μΙ_), la olefina especifica (0.083 mmoles), el catalizador (4) (1 .66 mols) y el acido carboxílico (0.024 equiv.). Una vez todos los reactivos añadidos, se adicionó con una bomba de adición 25 μΙ_ de una solución de CH3CN/H202 (32%) (1 : 1 ) durante media hora, y luego se mantuvo media hora más en agitación y en el baño. En el caso de utilizar el catalizador (2), el vial se equipó con acetonitrilo 750 μΙ_, el catalizador 0.833 pmols), la olefina especifica (0.083 mmoles) y el acido carboxílico
correspondiente (0.75 equiv.) y entonces se añadieron 20 μΙ_ de una solución de CH3CN/H202 (32%) (1 : 1 ) durante media hora, y luego se mantuvo media hora más en agitación. Finalizada la reacción se adicionó el patrón interno, bifenilo (0.0833 mmoles), y la solución se filtró por una columna de alúmina básica y se eluyó con acetato de etilo (2 x 1 ml_). Finalmente la solución obtenida se analizó por cromatografía de gases con una fase quiral
Condiciones de epoxidación para muestra analizadas con 1 H-RMN
En un vial con agitador y un baño de acetronitrilo a -40°C se añadió una disolución de acetonitrilo (750 μΙ_), la olefina especifica (0.083 mmoles), el catalizador (4) (1 .66 pmols) y el acido carboxílico (0.024 equiv.). Una vez todos los reactivos añadidos, se adicionó con una bomba de adición 25 μΙ_ de una solución de CH3CN/H202 (32%) (1 : 1 ) durante media hora, y luego se mantuvo media hora más en agitación y en el baño. Finalizada la reacción se adicionó 4 ml_ de NaHC03 y se extrajo con CH2CI2 (3 x 2 ml_). La fase orgánica se secó con MgS04, se filtró y el disolvente fue eliminado al vacío. Para analizar la muestra con 1 H-RMN se disolvió con CDCI3 y se añadió 12 μΙ_ de mesitileno que será el patrón interno utilizado. Para analizar el exceso enantiomérico por HPLC, primero se filtró la muestra por una columna de gel de sílice, se eluyó con acetato de etilo (2 x 1 ml_), se eliminó el disolvente al vacío y finalmente se disolvió con Hexano/2 -propanol (98/2) para poder someterlo a análisis.
En la Tabla 1 se recogen los resultados del proceso de epoxidación asimétrica de diferentes olefinas con los catalizadores (4) y (2) en presencia de S-ibuprofeno, ácido 2-etilhexanoico (EHA) o ácido 2-etilbutírico (EBA) como aditivo. Tabla 1.
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
Tabla 2
Entrada Sustrato Catalizador Aditivo Rend. ee (%)
Ph Ph (4) EHA 99 97 (2R.3S)
EHA 69 49
Ph Λ (4)
Ph
(4) EHA 65 43
Figure imgf000031_0002
Figure imgf000032_0001
EHA 66 91 i OMe
Figure imgf000032_0002
S-lbuprofen 100 (67)
Condiciones de epoxidación para (4): (2 mol%), H202 (1 .6 eq) y aditivo (0.024eq) en acetonit lo 750 uL. Temp. - 30°C.
Condiciones para (2): (1 mol%), H202 (1 .2 eq) y aditivo (0.75eq) en acetonitrilo 750 uL. Temp. - 30°C. Para Tabla 1 , Rendimientos y conversiones fueron determinados por H-RMN. Para la Tabla 2, rendimientos y conversiones corresponden a producto aislado, purificado y pesado, excepto 5, 6, 12 y 13, que fueron determinadas mediante GC), Exceso enantiomérico (ee%) fue determinado por HPLC chiralpak IA, chiralpak IC y GC-quiral.
Siguiendo los procedimientos de epoxidación anteriormente descritos, se llevó a cabo la epoxidación de diferentes sustratos utilizando los diferentes catalizadores de la presente invención preparados según el ejemplo 2. Las condiciones y resultados obtenidos se incluyen en la Tabla 3.
En ausencia de catalizador, no se produce la reacción.
Tabla 3.
Catalizador
de
Manganeso
Catalizador Agente ee
Susbtrato (0,1%mol) oxidante Aditivo Conv/rendi. (%) T(°C) cis-B- H202 (1.6 EHA (350 eq)
metilstireno (3) eq) 1 ,6 H202 100(85) 91 -40
Trans- H202 (1.2 EHA (1400
chalcona (1) eq) eq) 97(88) 90 0
H202
Cromeno (3) (1.6 eq) EHA (350 eq) 97 98 -40
2-ciclohexen- H202 (3.0 EHA (14000
1-ona (1) eq) eq) 30(30) 85 -40
H202 (1.6
Estireno (3) eq) EHA (350 eq) 85(63) 67 -40
(E) 1 ,3- difenilbut-2- H202 (1.2 AA (14000
en-1-one (1) eq) eq) 78(68) 50 -40
Trans- H202 (1.2 AA (14000
estilbeno (1) eq) eq) 69 18 0
Catalizador
de Hierro
Catalizador Agente ee
Susbtrato (2 %mol) oxidante Aditivo Conv/rendi. (%) T(°C) cis-B- H202 (1.6 Ibuprofeno
metilestireno (4) eq) (1.2 eq) 100(97) 86 -40
Trans- H202 (1.2
chalcona (4) eq) EBA (1 ,2 eq) 83(70) 95 -40
H202 (1.6
Cromeno (4) eq) EHA (1 ,2 eq) 100(92) 98 -40
2-ciclohexen- (2) (1 H202 (1.2
1-ona %mol) eq) EBA (75 eq) 100(100) 84 -40 metil trans- H202 (1.6
cinamato (4) eq) EHA (1 ,2 eq) 87(76) 91 -40
(E) 1 ,3- difenilbut-2- H202 (1.6
en-1-ona (4) eq) EHA (1 ,2 eq) 69 55 -40 En las tablas anteriores, el término conversión se refiere a la conversión de sustrato en productos, mientras que el rendimiento se refiere al rendimiento de epóxido determinado con GC.
Epoxidacion de derivados de esteroides
En un vial con agitador se añadió el esferoide especifico (303 pmoles), 750 μΙ_ de acetonitrilo, 3000 μΙ_ de acetato de etilo, el catalizador correspondiente (0.758 pmoles) y la el acido carboxílico. Una vez todos los reactivos añadidos, se adicionó con una bomba de adición una solución 1 .7 M de H202 en acetonitrilo durante media hora, y luego se mantuvo media hora más en agitación a la temperatura correspondiente. Finalizada la reacción se adicionó el patrón interno, bifenilo (70 pmoles), y la solución se filtró por una columna de alúmina básica y se eluyó con acetato de etilo (2 x 1 ml_). Los resultados se recogen en la tabla 4.
Figure imgf000035_0001
mayoritario minoritario
Tabla 4.
Catalizador
de
Manganeso
Catalizador Agente
Susbtrato (0,25%mol) oxidante Aditivo Conv/rend ee (%) T(°C)
Acetato de H202 (1.5
pregnolona (1) eq) AP (15 eq) 50/31 86 TA
Acetato de H202 (2 TA pregnolona (1) eq) AP (6 eq) 76/46 86
Acetato de H202 (2 TA pregnolona (1) eq) AP (10 eq) 78/47 86
Acetato de H202 (2 TA pregnolona (1) eq) AP (15 eq) 88/50 89*
Acetato de H202 (2 TA pregnolona (1) eq) AP (15 eq) 98/61 86
Acetato de H202 (2 TA pregnolona (1) eq) AP (20 eq) 99/62 85
Acetato de H202 (2 0°C pregnolona (1) eq) AP (15 eq) 99/61 87
Acetato de H202 (2 -20°C pregnolona (1) eq) AP (15 eq) 99/62 91
Figure imgf000036_0001
TA = Temperatura Ambiente
AP = Ácido pivalico
Todas las muestras se analizan por GC, excepto el acetato de colesterol que se analiza por 1 H-RMN (en este caso como patrón interno se utiliza 1 ,3,5- trimetoxibenzeno en lugar de bifenilo).
*Rendimiento calculado en base a los productos aislados por cromatografía en columna.
Ejemplo 4. Efecto del aditivo en la epoxidación de alquenos en presencia del catalizador (4) o (4'). Siguiendo los procedimientos de epoxidación anteriormente descrito en el ejemplo 3, se llevó a cabo la epoxidación de cis-B-metilestireno en presencia del catalizador (4) o (4') de la presente invención preparados según el ejemplo 2, y en presencia de diferentes aditivos. Las condiciones y resultados obtenidos se incluyen en la Tabla 5. Tabla 5.
Figure imgf000037_0002
Figure imgf000037_0001
S-lbuprofeno
S-Naproxeno
N-Fmoc-(L)-prolina
N-Boc-(L)-prolina
N-Ts-(L)-prolina
Ejemplo 5. Epoxidacion catalizada por otros complejos. Ejemplo comparativo.
Siguiendo el procedimiento de epoxidacion descrito en el ejemplo 3, se llevó a cabo la epoxidacion de cis-p-metilestireno en presencia de los
catalizadores C3-C7 preparados según el ejemplo 2.
Los resultados obtenidos se muestran en la tabla 6. Tabla 6.
Figure imgf000039_0002
Ejemplo 6. Efecto del empleo de diferentes oxidantes y disolventes en la reacción de epoxidacion Se llevó a cabo el proceso de epoxidacion de cis-p-metilestireno según se ha descnto en el ejemplo anterior 3, en presencia del catalizador (4) y en presencia de diferentes agentes oxidantes y disolventes.
Los resultados obtenidos se recogen en la Tabla 7.
Figure imgf000039_0001
Tabla 7.
Figure imgf000039_0003

Claims

REIVINDICACIONES
1 . Compuesto de fórmula (I), o su enantiómero de fórmula (Γ)
Figure imgf000040_0001
(Γ) donde los átomos de nitrógeno del ligando derivado de N,N'-bis(2- piridilmetil)-2,2'-bipirrolidina están complejados con el ión metálico M, donde M es un ión manganeso o hierro en el estado de oxidación apropiado, Ri y R3 son ¡guales entre sí y se seleccionan entre H y metilo; R2 se selecciona entre -N(CH3)2 y -OCH3; con la condición de que cuando R2 es - N(CH3)2, entonces Ri y R3 son H; y cuando R2 es -OCH3, entonces Ri y R3 son metilo; y A es un ligando que se selecciona entre CF3S03 ", CF3C02 ", [(CF3CO)2CH]", N03 ", H2P02 ", HC03 ", CI04 ", PF6 ", SbF6 ", BF4 ", CI", Br" , AcO".
2. Compuesto según la reivindicación 1 , donde M es manganeso.
3. Compuesto según la reivindicación 1 , donde M es hierro.
4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, donde R2 es -
Figure imgf000041_0001
5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, donde R2 es - OCH3, y R1 y R3 son metilo.
6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, donde A es CF3S03 ".
7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 -6 que se selecciona entre Mn(OTf)2(S,S)-[(4-OMe-3,5-d¡Me)Pyr]-(bpbp) (1 );
Mn(OTf)2(R,R)-[(4-OMe-3,5-d¡Me)Pyr]-(bpbp) (V);
Fe(OTf)2(S,S)-[(4-OMe-3,5-d¡Me)Pyr]-(bpbp) (2);
Fe(OTf)2(R,R)-[(4-OMe-3,5-d¡Me)Pyr]-(bpbp) (2');
Mn(OTf)2(S,S)-[(4-N(CH3)2)Pyr]-(bpbp) (3);
Mn(OTf)2(R,R)-[(4-N(CH3)2)Pyr]-(bpbp) (3')
Fe(OTf)2(S,S)-[(4-N(CH3)2)Pyr]-(bpbp) (4); y
Fe(OTf)2(R,R)-[(4-N(CH3)2)Pyr]-(bpbp) (4')
8. Procedimiento para la preparación de un compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, que comprende hacer reaccionar el ligando de fórmula (L) con M(A)2 en presencia de un disolvente apropiado para dar el compuesto de fórmula (I), donde R^ R2, R3, M y A tienen los significados mencionados anteriormente para el compuesto de fórmula (I); o
alternativamente hacer reaccionar el ligando de fórmula (U) con M(A)2 en presencia de un disolvente apropiado, para obtener el compuesto de fórmula (Γ), donde R^ R2, R3, M y A tienen los significados mencionados
anteriormente para el compuesto de fórmula (Γ).
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0002

Figure imgf000043_0001
Figure imgf000043_0002
donde
Figure imgf000043_0003
y R3 son iguales entre sí y se seleccionan entre H y metilo; R2 se selecciona entre -N(CH3)2 y -OCH3; con la condición de que cuando R2 es - N(CH3)2, entonces R^ y R3 son H; y cuando R2 es -OCH3, entonces R y R3 son metilo.
10. Compuesto de fórmula (L) que se selecciona entre
(S,S)-[(4-N(CH3)2)Pyr]-(bpbp) (L1 )
(R, R)-[(4-N(CH3)2)Pyr]-(bpbp) (LT)
(S,S)-[(4-OMe-3,5-diMe)Pyr]-(bpbp) (L2)
(R, R)-[(4-OMe-3,5-diMe)Pyr]-(bpbp) (L2')
1 1 . Procedimiento para la epoxidación enantioselectiva de alquenos que comprende hacer reaccionar un alqueno con un agente oxidante en presencia de una cantidad catalítica del compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 -7 y en presencia de un disolvente seleccionado entre acetonitrilo, acetona y dimetilformamida.
12. Procedimiento según la reivindicación 1 1 , donde el agente oxidante se selecciona entre peróxido de hidrógeno, t-butilhidroperoxido y acido peracético
13 Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 1 -12, donde la reacción de epoxidación se lleva a cabo en presencia de un aditivo seleccionado entre los ácidos carboxílicos, incluidos aminoácidos o derivados de aminoácidos con un radical -COOH, preferiblemente ácido 2- etilohexanoico.
14. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 1 -13, donde la cantidad catalítica del compuesto se encuentra comprendida entre 0,01 - 20,0 moles %.
15. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 1 -14, donde se prepara un compuesto de fórmula (II)
Figure imgf000044_0001
donde R, R', R" y R'" son radicales que se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxilo protegido por un grupo protector de OH, flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, (Ci-Ci2)alquilo opcionalmente protegido, (Ci- Ci2)alquenilo opcionalmente protegido, (Ci-Ci2)alcoxilo opcionalmente protegido, -COR4, -COOR5, -OC(O)R6, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -SO2-R9, -SO3- R9, -NHSO2-R9, -SO2-NR7R8, (C5-C7)cicloalquilo opcionalmente sustituido y fenilo opcionalmente sustituido; los radicales que presentan sustitución están opcionalmente sustituidos por uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxilo protegido con un grupo protector de OH, flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, (Ci- Ci2)alquilo, (Ci-Ci2)alquenilo, (Ci-Ci2)alcoxilo, -COR10, -COORn y - OC(O)R12;
R4, R5, R6, R10, R11 y Ri2 son radicales independientemente seleccionados entre hidrógeno, (Ci-Ci2)alquilo y fenilo; R7, R8 y R9 son radicales independientemente seleccionados entre
hidrógeno, (Ci-Ci2)alquilo, fenilo e hidroxilo protegido por un grupo protector de OH; o bien R' y R" junto con los átomos de carbono que forman el epóxido forman un ciclo de 5-8 carbonos: el procedimiento comprende hacer reaccionar un alqueno de fórmula (III)
Figure imgf000045_0001
donde R, R', R" y R'" tienen los significados anteriormente mencionados para el compuesto de fórmula (II), con un agente oxidante en presencia de una cantidad catalítica del compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente.
16. Uso de un compuesto de fórmula (I), alternativamente de fórmula (Γ), definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 -7 como catalizador para la epoxidación enantioselectiva de alquenos.
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