JP2513155B2 - Ｎ−保護−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンの製法 - Google Patents
Ｎ−保護−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンの製法Info
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- JP2513155B2 JP2513155B2 JP6070542A JP7054294A JP2513155B2 JP 2513155 B2 JP2513155 B2 JP 2513155B2 JP 6070542 A JP6070542 A JP 6070542A JP 7054294 A JP7054294 A JP 7054294A JP 2513155 B2 JP2513155 B2 JP 2513155B2
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
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- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、Ｎ−保護−Ｌ−α−ア
スパルチル−Ｌ−フェニルアラニンの製法に関する。更
に詳しくはＮ−保護したＬ−アスパラギン酸無水物とＬ
−フェニルアラニンのアルカリ金属塩、アルカリ土類金
属塩あるいは有機アミン塩類とを、水性媒体中反応させ
ることを特徴とするＮ−保護−Ｌ−α−アスパルチル−
Ｌ−フェニルアラニンの製法に関する。
スパルチル−Ｌ−フェニルアラニンの製法に関する。更
に詳しくはＮ−保護したＬ−アスパラギン酸無水物とＬ
−フェニルアラニンのアルカリ金属塩、アルカリ土類金
属塩あるいは有機アミン塩類とを、水性媒体中反応させ
ることを特徴とするＮ−保護−Ｌ−α−アスパルチル−
Ｌ−フェニルアラニンの製法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び課題】Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フ
ェニルアラニンメチルエステルは優れた甘味剤として知
られており、その製造法も種々しられている。例えばＮ
−保護−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン
は公知の技術により容易にＬ−α−アスパルチル−Ｌ−
フェニルアラニンメチルエステルに導くことができるこ
とが知られている（特開昭５３−８２７５２、特開昭５
９−２１９２５８）。従ってＮ−保護−Ｌ−α−アスパ
ルチル−Ｌ−フェニルアラニンを高収率、簡便な方法で
えることが可能であればＬ−α−アスパルチル−Ｌ−フ
ェニルアラニンメチルエステルの工業的な製法として極
めて有利である。
ェニルアラニンメチルエステルは優れた甘味剤として知
られており、その製造法も種々しられている。例えばＮ
−保護−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン
は公知の技術により容易にＬ−α−アスパルチル−Ｌ−
フェニルアラニンメチルエステルに導くことができるこ
とが知られている（特開昭５３−８２７５２、特開昭５
９−２１９２５８）。従ってＮ−保護−Ｌ−α−アスパ
ルチル−Ｌ−フェニルアラニンを高収率、簡便な方法で
えることが可能であればＬ−α−アスパルチル−Ｌ−フ
ェニルアラニンメチルエステルの工業的な製法として極
めて有利である。
【０００３】従来Ｎ−保護−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ
−フェニルアラニンの製法としては、Ｌ−フェニルアラ
ニンをＮ−保護−Ｌ−アスパラギン酸無水物とを反応さ
せる方法（特公昭５５−２６１３３）が知られている
が、これは反応を有機溶媒であり腐食性の強い酢酸中で
行なうため、溶媒の分離回収装置の必要なこと、装置材
質の腐食の面から工業的な製法としては必ずしも満足な
ものとは言えなかった。
−フェニルアラニンの製法としては、Ｌ−フェニルアラ
ニンをＮ−保護−Ｌ−アスパラギン酸無水物とを反応さ
せる方法（特公昭５５−２６１３３）が知られている
が、これは反応を有機溶媒であり腐食性の強い酢酸中で
行なうため、溶媒の分離回収装置の必要なこと、装置材
質の腐食の面から工業的な製法としては必ずしも満足な
ものとは言えなかった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは、か
かる欠点を有しないＮ−保護−Ｌ−α−アスパルチル−
Ｌ−フェニルアラニンの製法について鋭意検討の結果、
驚くべきことにＬ−フェニルアラニンのアルカリ金属
塩、アルカリ土類金属塩あるいは有機アミン塩類を水性
媒体中、Ｎ−保護−Ｌ−α−アスパラギン酸無水物と反
応させる事により、高収率でＮ−保護−Ｌ−α−アスパ
ルチル−Ｌ−フェニルアラニン塩を与える事を見いだ
し、本発明を完成させるに至った。
かる欠点を有しないＮ−保護−Ｌ−α−アスパルチル−
Ｌ−フェニルアラニンの製法について鋭意検討の結果、
驚くべきことにＬ−フェニルアラニンのアルカリ金属
塩、アルカリ土類金属塩あるいは有機アミン塩類を水性
媒体中、Ｎ−保護−Ｌ−α−アスパラギン酸無水物と反
応させる事により、高収率でＮ−保護−Ｌ−α−アスパ
ルチル−Ｌ−フェニルアラニン塩を与える事を見いだ
し、本発明を完成させるに至った。
【０００５】本発明により反応液中に生成したＮ−保護
−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン塩類は
酸による中和によりＮ−保護−Ｌ−α−アスパルチル−
Ｌ−フェニルアラニンに導く事ができる。又後出比較例
に示すようにＬ−フェニルアラニンが塩を形成しない水
性媒体中ではＬ−フェニルアラニンはＮ−保護−Ｌ−α
−アスパラギン酸無水物とは実質的になんら反応せずＬ
−フェニルアラニンを回収するにとどまり、本発明によ
るＬ−フェニルアラニン塩とＮ−保護−Ｌ−アスパラギ
ン酸無水物の反応の新規性は明らかである。因みに、Ｌ
−フェニルアラニンがその塩の形で水性媒体中でＮ−保
護−Ｌ−アスパラギン酸無水物と反応するということ
は、より本質的には化１に示すＬ−フェニルアラニンが
Ｌ−フェニルアラニネートイオンの形でＮ−保護−Ｌ−
α−アスパラギン酸無水物と反応するものと推定され
る。
−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン塩類は
酸による中和によりＮ−保護−Ｌ−α−アスパルチル−
Ｌ−フェニルアラニンに導く事ができる。又後出比較例
に示すようにＬ−フェニルアラニンが塩を形成しない水
性媒体中ではＬ−フェニルアラニンはＮ−保護−Ｌ−α
−アスパラギン酸無水物とは実質的になんら反応せずＬ
−フェニルアラニンを回収するにとどまり、本発明によ
るＬ−フェニルアラニン塩とＮ−保護−Ｌ−アスパラギ
ン酸無水物の反応の新規性は明らかである。因みに、Ｌ
−フェニルアラニンがその塩の形で水性媒体中でＮ−保
護−Ｌ−アスパラギン酸無水物と反応するということ
は、より本質的には化１に示すＬ−フェニルアラニンが
Ｌ−フェニルアラニネートイオンの形でＮ−保護−Ｌ−
α−アスパラギン酸無水物と反応するものと推定され
る。
【０００６】
【化１】
【０００７】例えば、後出参考例で最初Ｌ−フェニルア
ラニンナトリウム１水和物にほぼ等モルのＮ−保護−Ｌ
−アスパラギン酸無水物を添加したにも拘わらず、Ｎａ
ＯＨ水溶液により反応液のｐＨを１２．０〜１２．５の
間に保っているのは、反応によって生ずるＮ−保護−Ｌ
−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンのアスパラ
ギン酸残基に生ずる遊離のβ−カルボキシル基の水素イ
オンにＬ−フェニルアラニンナトリウム塩のＮａイオン
が置換し、未反応のＬ−フェニルアラニネートイオンが
無荷電のＬ−フェニルアラニン（化２）に変化してしま
い、反応が進行しなくなるのを防ぐためである。
ラニンナトリウム１水和物にほぼ等モルのＮ−保護−Ｌ
−アスパラギン酸無水物を添加したにも拘わらず、Ｎａ
ＯＨ水溶液により反応液のｐＨを１２．０〜１２．５の
間に保っているのは、反応によって生ずるＮ−保護−Ｌ
−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンのアスパラ
ギン酸残基に生ずる遊離のβ−カルボキシル基の水素イ
オンにＬ−フェニルアラニンナトリウム塩のＮａイオン
が置換し、未反応のＬ−フェニルアラニネートイオンが
無荷電のＬ−フェニルアラニン（化２）に変化してしま
い、反応が進行しなくなるのを防ぐためである。
【０００８】
【化２】
【０００９】本発明方法に於いて用いられるＮ−保護−
Ｌ−アスパラギン酸無水物の保護基としては、アセチル
基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボ
ニル基、１−メチル−２−アセチルビニル基、アセトア
セチル基が用いられる。
Ｌ−アスパラギン酸無水物の保護基としては、アセチル
基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボ
ニル基、１−メチル−２−アセチルビニル基、アセトア
セチル基が用いられる。
【００１０】本発明に於いて用いられるアルカリ金属塩
としてはＬ−フェニルアラニンのナトリウム、カリウ
ム、リチウム塩、アルカリ土類金属塩としてはマグネシ
ウム、カルシウム塩、又有機アミン塩としてはＬ−フェ
ニルアラニンのトリブチルアミン、トリエチルアミン、
トリメチルアミン等の三級アミン塩が好適に用いられ
る。またこれらのＬ−フェニルアラニンのアルカリ金属
塩、アルカリ土類金属塩あるいは有機アミン塩類はＬ−
フェニルアラニンとカセイソーダ、カセイカリ、水酸化
カルシウム、水酸化マグネシウム、トリブチルアミン等
の反応により反応液中にその場で（ｉｎ ｓｉｔｕ）生
成させることもできることは勿論である。
としてはＬ−フェニルアラニンのナトリウム、カリウ
ム、リチウム塩、アルカリ土類金属塩としてはマグネシ
ウム、カルシウム塩、又有機アミン塩としてはＬ−フェ
ニルアラニンのトリブチルアミン、トリエチルアミン、
トリメチルアミン等の三級アミン塩が好適に用いられ
る。またこれらのＬ−フェニルアラニンのアルカリ金属
塩、アルカリ土類金属塩あるいは有機アミン塩類はＬ−
フェニルアラニンとカセイソーダ、カセイカリ、水酸化
カルシウム、水酸化マグネシウム、トリブチルアミン等
の反応により反応液中にその場で（ｉｎ ｓｉｔｕ）生
成させることもできることは勿論である。
【００１１】本発明に於いて用いられる溶媒としては水
及び水と有機溶媒との混合物が使用できる。このような
有機溶媒としては反応物と不当に反応しない溶媒なら特
に制限されず、メタノール、エタノール等のアルコール
類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類、アセト
ン、メチルエチルケトン等のケトン類、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等のエーテル類、ジメチルホルムアミ
ド、ジアセチルアミド等のアミド類およびトルエン等の
芳香族炭化水素類が挙げられる。
及び水と有機溶媒との混合物が使用できる。このような
有機溶媒としては反応物と不当に反応しない溶媒なら特
に制限されず、メタノール、エタノール等のアルコール
類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類、アセト
ン、メチルエチルケトン等のケトン類、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等のエーテル類、ジメチルホルムアミ
ド、ジアセチルアミド等のアミド類およびトルエン等の
芳香族炭化水素類が挙げられる。
【００１２】反応温度としては、Ｎ−保護−Ｌ−アスパ
ラギン酸無水物の加水分解の点から、−３０℃〜８０
℃、より好ましくは−２０℃〜６０℃が好適に用いられ
る。反応時間には特に制限はないが、Ｎ−保護−Ｌ−ア
スパラギン酸無水物とＬ−フェニルアラニン塩との反応
速度は大きく、長時間行なう必要はなく反応温度にもよ
るが通常は原料物質の混合が完了して２時間以内に反応
は完了する。
ラギン酸無水物の加水分解の点から、−３０℃〜８０
℃、より好ましくは−２０℃〜６０℃が好適に用いられ
る。反応時間には特に制限はないが、Ｎ−保護−Ｌ−ア
スパラギン酸無水物とＬ−フェニルアラニン塩との反応
速度は大きく、長時間行なう必要はなく反応温度にもよ
るが通常は原料物質の混合が完了して２時間以内に反応
は完了する。
【００１３】用いられるＮ−保護−Ｌ−アスパラギン酸
無水物とＬ−フェニルアラニン塩のモル比は０．５〜
３．０、より好ましくは０．８〜２．０の範囲で使用す
ることができる。場合によってはＬ−フェニルアラニン
塩の濃度が低い方が好収率を与えることがあり、このよ
うな場合には反応媒体のｐＨ値を７以上の範囲で適宜に
調節する事により任意のＬ−フェニルアラニン塩の濃度
を得ることができる。
無水物とＬ−フェニルアラニン塩のモル比は０．５〜
３．０、より好ましくは０．８〜２．０の範囲で使用す
ることができる。場合によってはＬ−フェニルアラニン
塩の濃度が低い方が好収率を与えることがあり、このよ
うな場合には反応媒体のｐＨ値を７以上の範囲で適宜に
調節する事により任意のＬ−フェニルアラニン塩の濃度
を得ることができる。
【００１４】本発明によって、Ｎ−保護−Ｌ−α−アス
パルチル−Ｌ−フェニルアラニンはアルカリ金属塩ある
いはアルカリ土類金属塩あるいは有機アミン塩の形で得
られるので、塩酸、硫酸等の酸で中和した後、晶析によ
り、結晶のＮ−保護−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェ
ニルアラニンを得ることが出来るが、一方、単離する事
なく溶液状態のままＬ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニ
ルアラニンメチルエステルへの変換反応に供することも
出来る。
パルチル−Ｌ−フェニルアラニンはアルカリ金属塩ある
いはアルカリ土類金属塩あるいは有機アミン塩の形で得
られるので、塩酸、硫酸等の酸で中和した後、晶析によ
り、結晶のＮ−保護−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェ
ニルアラニンを得ることが出来るが、一方、単離する事
なく溶液状態のままＬ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニ
ルアラニンメチルエステルへの変換反応に供することも
出来る。
【００１５】以下実施例に於いて詳細に説明するが、本
発明の実施の態様はこれに限定されないことは勿論であ
る。
発明の実施の態様はこれに限定されないことは勿論であ
る。
【００１６】
【実施例１】Ｌ−フェニルアラニンナトリウム塩・１水
和物１２．４ｇ（０．０６０モル）を水６５ｍｌに溶解
し、５℃に冷却した。これにトルエン４０ｍｌにＮ−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸無水物１
７．２ｇ（０．０６９モル）を懸濁させた溶液を同温度
で撹拌下に添加し、１時間反応した。その間反応液のｐ
Ｈを１０．０〜１０．５に保った。分層した後水層中の
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−α−アスパルチル
−Ｌ−フェニルアラニンをＨＰＬＣ（High Performance
Liquid Chromatography,高速液体クロマトグラフィ
ー）により定量したところ、Ｌ−フェニルアラニンに対
し、６７．９％の収率で生成していた。一方、Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−β−アスパルチル−Ｌ−フ
ェニルアラニンの収率は３１．３％であった。
和物１２．４ｇ（０．０６０モル）を水６５ｍｌに溶解
し、５℃に冷却した。これにトルエン４０ｍｌにＮ−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸無水物１
７．２ｇ（０．０６９モル）を懸濁させた溶液を同温度
で撹拌下に添加し、１時間反応した。その間反応液のｐ
Ｈを１０．０〜１０．５に保った。分層した後水層中の
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−α−アスパルチル
−Ｌ−フェニルアラニンをＨＰＬＣ（High Performance
Liquid Chromatography,高速液体クロマトグラフィ
ー）により定量したところ、Ｌ−フェニルアラニンに対
し、６７．９％の収率で生成していた。一方、Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−β−アスパルチル−Ｌ−フ
ェニルアラニンの収率は３１．３％であった。
【００１７】
【実施例２】Ｌ−フェニルアラニン９．９ｇ（０．０６
０モル）及びトリエチルアミン６．１ｇ（０．０６０モ
ル）を水６５ｍｌに溶解し５℃に冷却した。同温度で撹
拌下にＮ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸無水物９．５
ｇ（０．０６６モル）を３０分かけて添加した。その間
トリエチルアミンを添加することにより反応液のｐＨを
８．０〜８．５の間に保った。反応液中のＮ−アセチル
−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンは、Ｌ
−フェニルアラニンに対して５２．１％生成していた。
一方、Ｎ−アセチル−Ｌ−β−アスパルチル−Ｌ−フェ
ニルアラニンの収率は２８．９％であった。
０モル）及びトリエチルアミン６．１ｇ（０．０６０モ
ル）を水６５ｍｌに溶解し５℃に冷却した。同温度で撹
拌下にＮ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸無水物９．５
ｇ（０．０６６モル）を３０分かけて添加した。その間
トリエチルアミンを添加することにより反応液のｐＨを
８．０〜８．５の間に保った。反応液中のＮ−アセチル
−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンは、Ｌ
−フェニルアラニンに対して５２．１％生成していた。
一方、Ｎ−アセチル−Ｌ−β−アスパルチル−Ｌ−フェ
ニルアラニンの収率は２８．９％であった。
【００１８】
【参考例】Ｌ−フェニルアラニンナトリウム塩・１水和
物１２．４ｇ（０．０６０モル）を水６５ｍｌに溶解
し、５℃に冷却した。同温度で撹拌下にＮ−ホルミル−
Ｌ−アスパラギン酸無水物９．５ｇ（０．０６６モル）
を１時間かけて添加した。その間反応液のｐＨを４Ｎ
ＮａＯＨ水溶液により１２．０〜１２．５の間に保っ
た。その後反応液中のＮ−ホルミル−Ｌ−α−アスパル
チル−Ｌ−フェニルアラニン（以下、ＦｏｒーαーＡＰ
と略記する）ををＨＰＬＣにより定量したところ、Ｌ−
フェニルアラニンナトリウム塩・１水和物に対し、６
８．２％の収率で生成していた。他にＮ−ホルミル−Ｌ
−β−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンが３０．０
％等が副生していた。
物１２．４ｇ（０．０６０モル）を水６５ｍｌに溶解
し、５℃に冷却した。同温度で撹拌下にＮ−ホルミル−
Ｌ−アスパラギン酸無水物９．５ｇ（０．０６６モル）
を１時間かけて添加した。その間反応液のｐＨを４Ｎ
ＮａＯＨ水溶液により１２．０〜１２．５の間に保っ
た。その後反応液中のＮ−ホルミル−Ｌ−α−アスパル
チル−Ｌ−フェニルアラニン（以下、ＦｏｒーαーＡＰ
と略記する）ををＨＰＬＣにより定量したところ、Ｌ−
フェニルアラニンナトリウム塩・１水和物に対し、６
８．２％の収率で生成していた。他にＮ−ホルミル−Ｌ
−β−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンが３０．０
％等が副生していた。
【００１９】
【比較例】Ｌ−フェニルアラニン９．９ｇ（０．０６０
モル）を水６５ｍｌに懸濁し、５℃に冷却した。同温度
で撹拌下にＮ−ホルチル−Ｌ−アスパラギン酸無水物
９．５ｇ（０．０６６モル）を添加し、３０分間攪拌し
た 不溶の結晶を４Ｎ ＮａＯＨ水溶液に加えて溶解して
後、ＨＰＬＣで分析したところＦｏｒ−α−ＡＰは検出
されなかった。検出されたのは、ＮーホルミルーＬ−ア
スパラギン酸、未反応のＬ−フェニルアラニンであっ
た。
モル）を水６５ｍｌに懸濁し、５℃に冷却した。同温度
で撹拌下にＮ−ホルチル−Ｌ−アスパラギン酸無水物
９．５ｇ（０．０６６モル）を添加し、３０分間攪拌し
た 不溶の結晶を４Ｎ ＮａＯＨ水溶液に加えて溶解して
後、ＨＰＬＣで分析したところＦｏｒ−α−ＡＰは検出
されなかった。検出されたのは、ＮーホルミルーＬ−ア
スパラギン酸、未反応のＬ−フェニルアラニンであっ
た。
【００２０】
【発明の効果】上記本発明方法により、高収率でＮ−保
護−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンを得
ることができる。
護−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンを得
ることができる。
Claims (1)
- 【請求項１】 保護基がアセチル基、ベンジルオキシカ
ルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、１−メチル−
２−アセチルビニル基又はアセトアセチル基であるＮ−
保護したＬ−アスパラギン酸無水物とＬ−フェニルアラ
ニンのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩あるいは有
機アミン塩類とを、水性媒体中反応させることを特徴と
するＮ−保護−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルア
ラニンの製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6070542A JP2513155B2 (ja) | 1994-04-08 | 1994-04-08 | Ｎ−保護−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンの製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6070542A JP2513155B2 (ja) | 1994-04-08 | 1994-04-08 | Ｎ−保護−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンの製法 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60144137A Division JPH0680074B2 (ja) | 1985-01-07 | 1985-07-01 | Ｎ―ホルミル―Ｌ―α―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンの製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0770177A JPH0770177A (ja) | 1995-03-14 |
| JP2513155B2 true JP2513155B2 (ja) | 1996-07-03 |
Family
ID=13434517
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6070542A Expired - Lifetime JP2513155B2 (ja) | 1994-04-08 | 1994-04-08 | Ｎ−保護−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンの製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2513155B2 (ja) |
-
1994
- 1994-04-08 JP JP6070542A patent/JP2513155B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0770177A (ja) | 1995-03-14 |
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