UA125989C2

UA125989C2 - Спосіб одержання (1r,2s)-1-(6-бром-2-метоксихінолін-3-іл)-4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-олу та його фармацевтично прийнятної солі

Info

Publication number: UA125989C2
Application number: UAA202103258A
Authority: UA
Inventors: Йон Чік Кім; Чехан Кім; Чхан-Йон Схін
Original assignee: Донг-А Ст Ко., Лтд.
Priority date: 2020-07-01
Filing date: 2021-06-11
Publication date: 2022-07-20
Also published as: KR102303635B1; ZA202103567B; CN114085185A; CN114085185B

Abstract

Винахід стосується способу одержання (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихінолін-3-іл)-4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-олу або його фармацевтично прийнятних солей, де спосіб включає виділення (1R,2S)-1-(6-бром-2-метоксихінолін-3-іл)-4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-олу, який можна виготовляти масово шляхом здійснення економічного способу одержання і з високим виходом.

Description

ІГалузь техніки, до якої належить винахід

Даний винахід стосується способу одержання (1К, 25)-1-(6-бром-2-метоксихінолін-З3-іл)-4- диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-олу та його фармацевтично прийнятних солей.

Зокрема, даний винахід стосується способу одержання (1К, 25)-1-(6-бром-2-метоксихінолін-3- іл)-4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-олу та його фармацевтично прийнятних солей, які можна виготовляти масово шляхом здійснення економічного способу одержання і з високим виходом.

Спосіб одержання за даним винаходом включає спосіб виділення (1, 25)-1-(6-бром-2- метоксихінолін-3-іл)-4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-олу зі здійсненням економічного способу одержання і з високим виходом.

ІРівень техніки (18, 0/0 25)-1-(6-Бром-2-метоксихінолін-3-іл)-4--диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-ол відомий як сполука, що називається бедаквілін, і має структуру формули А, наведеної нижче. «Формула А» ще

ВГ. с : Му що | .

Бедаквілін являє собою лікарський препарат для лікування мультирезистентної форми туберкульозу, який має механізм специфічного інгібування АТФ-синтази, що має важливе значення для продукування енергії туберкульозної палички (мікобактерій), і вперше був розкритий у публікації міжнародної заявки на патент Мо 2004-011436, що не проходила експертизу.

У публікації міжнародної заявки на патент Мо 2004-011436, що не проходила експертизу, розкритий спосіб одержання 1-(6-бром-2-метоксихінолін-3-іл)-4--диметиламіно)-2-(нафтален- 1- іл)-1-фенілбутан-2-олу шляхом здійснення реакції 3-бензил-б6-бром-2-метоксихіноліну з 3- (диметиламіно)-1-(нафтален-1-іл)упропан-1-оном. з

Са с и а Оу М, Н

СЯ КА пнях 00 Вотутутть

Зі гошся й йо В ще яю С беитть шк ше о щі 3З-бензип-б-бром- / 3-(диметиламіно)- 1- 1-«6-бром-2-метоксихінолін-3-іл)- д2-метоксихіножін о (нафтален- І-ілзвропан-і-он 4-(диметиламіно)-2-(нафтален-1- ї)- 1-фенілбутан-2-ол 1-(6-Бром-2-метоксихінолін-3-іл)-4-(диметиламіно)-2-(нафтален-1-іл)-1-фенілбутан-г-ол має два хіральні центри і, отже, передбачає чотири стереоізомери: (1К, 25)-1-(6-бром-2- метоксихінолін-3-іл)-4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-ол; (15, -2ЕК)-1-(6-бром-2- метоксихінолін-3-іл)-4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-ол; (1, /2К)-1-(6-бром-2-

Зо метоксихінолін-3-іл)-4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-ол та (15, 25)-1-(6-бром-2- метоксихінолін-3-іл)-4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-ол.

кв, я ше ди бу шу кан Йо ше, кт К (1К,25)-146-бром-2-метоксихінолін- (15,28)-1-(6-бром-2-метоксихінолін-

Зал)-4-диметиламіно-2-4І-нафтил)- 3-41л)-4-диметиламіно-2-4(1-нафтил)-

І-фенілбутан-2-ол 1-фенілбутан-2-ол ях У шо и о ко чия мае о чх и а ш ШЕ ке ц в шен: ВИШ: ки и М Ме й о Но : бої Я (11К2К)-14(6-бром-2-метоксихінолін- (15,25)-1-(6-бром-2-метоксихінолін-

З-іл)-Я-диметиламіно-2-(І-нафтил)- /3-л)-4-диметиламіно-2-4(1-нафтнл)» 1-фенілбутан-2ол І-фенілбутан-2»ол

Кожен із чотирьох стереоізомерів має один енантіомер та два діастереомери.

ІЗ чотирьох стереоізомерів, одержаних шляхом здійснення реакції З3-бензил-6-бром-2- метоксихіноліну з З3-(диметиламіно)-1-(нафтален-1-ілупропан-і-оном, речовиною, яку застосовують як лікарський препарат для лікування мультирезистентної форми туберкульозу, є бедаквілін, який являє собою (1К, 25)-1-(6-бром-2-метоксихінолін-3-іл)у-4--диметиламіно-2-(1- нафтил)-1-фенілбутан-2-ол, і, отже, важливо здійснювати спосіб із ефективним видаленням решти трьох стереоізомерів із реакційної суміші.

У публікації міжнародної заявки на патент Мо 2004-011436, що не проходила експертизу, розкритий спосіб одержання діастереоїзомеру А із суміші діастереоізомеру А та діастереоїзомеру В за допомогою колонкової хроматографії та кристалізації, а також спосіб відділення (Кк, 25)-1-(6-бром-2-метоксихінолін-3-іл)-4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1- фенілбутан-2-олу від діастереоїзомеру А шляхом застосування хіральної колонкової хроматографії. Проте спосіб очищення із застосуванням колонкової хроматографії є дорогим і, отже, непридатним для масового виготовлення.

У Спетісаї! дошигпаї (9. Ат. Спет. ос. 2010, 132, 7905) розкритий спосіб стереоселективного синтезування (Кк, 25)-1-(6-бром-2-метоксихінолін-3-іл)-4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1- фенілбутан-2-олу шляхом застосування металічного каталізатора, такого як комплекс, що містить ітрій. Проте даний спосіб передбачає тривалий синтез із 12 стадіями, дуже низький загальний вихід, що становить 5 95, та невеликий масштаб, який вимірюється у міліграмах, що ускладнює його застосування для масового виготовлення.

У публікації міжнародної заявки на патент Мо 2006-125769, що не проходила експертизу, розкритий спосіб оптичного виділення (1К, /25)-1-(6-бром-2-метоксихінолін-З-іл)-4- диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-олу та стереоізомерної суміші шляхом застосування хірального 4-гідроксидинафтої|2,1-а: 1", 2-ЧП,3,2Ідіоксафосфепін-4-оксиду або його похідної як засобу для розділення. Проте недоліком способу є те, що він включає дуже незручний процес і потребує багато часу на одержання. Наприклад, спосіб потребує здійснення процесу введення затравки із додаванням затравки до реакційної суміші для кристалізації, і необхідно виконувати її перекристалізацію для підвищення рівня чистоти.

Зо Отже, існує необхідність розробки ефективного способу одержання для масового виготовлення (Кк, 25)-1-(6-бром-2-метоксихінолін-3-іл)-4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1- фенілбутан-2-олу у комерційному масштабі.

ІПосилання на попередній рівень техніки)

ІПатентні документи)

Патентний документ 1: публікація міжнародної заявки на патент Мо 2004-011436, що не проходила експертизу

СТИСЛИЙ ОПИС ДАНОГО ВИНАХОДУ

Технічна задача

Однією метою даного винаходу є забезпечення способу одержання бедаквіліну, тобто (1К, 25)-1-(6-бром-2-метоксихінолін-3-іл)-4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-олу, і його фармацевтично прийнятних солей, який є придатним для комерційного масового виготовлення внаслідок економічності та простоти способу одержання разом із високою чистотою та високим виходом.

Інша мета даного винаходу полягає у забезпеченні способу виділення бедаквіліну, тобто (18, 25)-1-(6-бром-2-метоксихінолін-3-іл)-4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-олу, який є придатним для комерційного масового виготовлення внаслідок економічності та простоти способу одержання разом із високою чистотою та високим виходом.

ІТехнічне рішення

У даному винаході передбачений спосіб відділення (1К, 25)-1-(6-бром-2-метоксихінолін-3- іл)-4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-олу, в якому оптично відділяють (1К, 25)-1-(6- бром-2-метоксихінолін-3-іл)-4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-ол із стереоізомерної суміші 1-(6-бром-2-метоксихінолін-3-іл)-4--(диметиламіно)-2-(нафтален-1-іл)-1-фенілбутан-2-олу шляхом застосування хірального октагідро-4-гідрокси-4-оксид-динафтої|2,1-а:12-

ЧІ1,3,2|діоксафосфепіну як засобу для розділення.

У способі розділення за одним варіантом здійснення застосовують хіральний октагідро-4- гідрокси-4-оксид-динафтої2,1-а:12'-Ч(1,3,2)діоксафосфепін як засіб для розділення і, отже, він не потребує окремого процесу введення затравки. Отже, у способі можна досягти спрощеного процесу та знизити вартість здійснення процесу, і, отже, він є економічним та придатним для масового виготовлення.

В одному варіанті здійснення стереоіїзомерна суміш 1-(6-бром-2-метоксихінолін-3-іл)-4- (диметиламіно)-2-(нафтален-1-іл)-1-фенілбутан-2-олу може включати (1К, 2К)-1-(6-бром-2- метоксихінолін-3-іл)-4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-ол, (15, 25)-1-(6-бром-2- метоксихінолін-3-іл)-4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-ол, (1К, 25)-1-(6-бром-2- метоксихінолін-3-іл)-4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-ол та (15, 2Е)-1-(6-бром-2- метоксихінолін-3-іл)-4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-ол.

Зо Далі в даному документі, у даному описі, суміш (1К, 25)-1-(6-бром-2-метоксихінолін-З3-іл)-4- диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-олу та (15, 2К)-1-(6-бром-2-метоксихінолін-З3-іл)-4- диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-олу являє собою діастереомер А, а суміш (1К, 2К)- 1-(6-бром-2-метоксихінолін-3-іл)-4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-олу та (15, 25)-1- (6-бром-2-метоксихінолін-3-іл)-4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-олу являє собою діастереомер В. Дві сполуки, які складають діастереомер А, характеризуються енантіомерною взаємодією між собою, і дві сполуки, що складають діастереомер В, характеризуються енантіомерною взаємодією між собою. Сполуки, які складають діастереомер А, їі сполуки, що складають діастереомер В, характеризуються діастереомерними відносинами між собою.

Діастереомер А може являти собою рацемічну суміш. Діастереомер В може являти собою рацемічну суміш.

Згідно з одним варіантом здійснення, у стереоізомерній суміші вагова частка діастереомеру

А може становити приблизно 90 ваг. 9о або більше від загальної ваги стереоізомерної суміші.

Проте варіант здійснення не обмежується цим, і вагова частка може становити приблизно 70 ваг. Ую або більше або приблизно 80 ваг. 95 або більше.

В одному варіанті здійснення хіральний октагідро-4-гідрокси-4-оксид-динафтої|2,1-а:1"2/-

П(1,3,2|діоксафосфепін може бути представлений формулою 1, наведеною нижче.

ІФормула 11 (Нз)е зу (Ка

Що ра о. р до - 07 Сон

Ж ж х (вда (Ка)ь

У вищенаведеній формулі 1 кожен із Кі - В. може незалежно являти собою атом водню, атом дейтерію, атом галогену, алкільну групу, яка містить атоми вуглецю у кількості, яка більше або дорівнює 1 і менше або дорівнює 5, заміщену або незаміщену арильною групою, або арильну групу, що містить атоми вуглецю у циклі у кількості, яка більше або дорівнює 6 і менше або дорівнює 12, заміщену або незаміщену алкільною групою. Тип арильної групи, заміщеної алкільною групою, може включати арильну групу, яка містить атоми вуглецю у циклі у кількості, яка більше або дорівнює 6 і менше або дорівнює 12, і тип алкільної групи, заміщеної арильною групою, може включати алкільну групу, яка містить атоми вуглецю у кількості, яка більше або дорівнює 1 і менше або дорівнює 5.

Тип алкільної групи, яка містить атоми вуглецю у кількості, яка більше або дорівнює 1 і менше або дорівнює 5, може включати метильну групу, етильну групу, пропільну групу, ізопропільну групу, н-бутильну групу, ізобутильну групу, втор-бутильну групу, трет-бутильну групу, н-пентильну групу, ізопентильну групу, неопентильну групу, трет-пентильну групу, втор- пентильну групу або подібні.

Тип арильної групи, яка містить атоми вуглецю у циклі у кількості, яка більше або дорівнює 6 і менше або дорівнює 12, може включати фенільну групу, нафтильну групу, біфенільну групу або подібні.

Атом галогену може являти собою БЕ, СІ, Вг або І.

Кожен із а та б може незалежно являти собою ціле число, яке більше або дорівнює 1 і менше або дорівнює 2. Наприклад, а та р можуть становити 1. Кожен із с та й може незалежно являти собою ціле число, яке більше або дорівнює 1 і менше або дорівнює 8. Наприклад, кожен із с та й може незалежно являти собою ціле число, яке більше або дорівнює 1 і менше або дорівнює 4, яке більше або дорівнює 1 і менше або дорівнює 2 або становить 1.

Якщо існує множина Кі, то Кі у множині можуть бути однаковими або відмінними один від одного. Навіть якщо існує множина КЕ» - Ва, до них може застосовуватися той самий опис, що й до К1. В одному варіанті здійснення засіб для розділення може являти собою (11БК)- 8,9,10,11,12,13,14,15-октагідро-4-гідрокси-4-оксид-динафтої2,1-а:12-40И1,3,2|діоксафосфепін або (1165)-8,9,10,11,12,13,14,15-октагідро-4-гідрокси-4-оксид-динафтої|2,1-а:12-

ЧІ1,3,2|діоксафосфепін. Наприклад, засіб для розділення може являти собою (11БК)- 8,9,10,11,12,13,14,15-октагідро-4-гідрокси-4-оксид-динафтої2,1-а:12-Ч0И1,3,2|діоксафосфепін.

В одному варіанті здійснення спосіб розділення може включати стадію (а) одержання суміші, яка містить солі (1К, 25)-1-(6-бром-2-метоксихінолін-3-іл/у-4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1- фенілбутан-2-олу та засіб для розділення у твердому стані, шляхом додавання стереоізомерної суміші 1-(6-бром-2-метоксихінолін-3-іл)-4--(диметиламіно)-2-(нафтален-1-іл)-1-фенілбутан-2-олу та засобу для розділення в органічний розчинник.

На стадії (а) органічний розчинник може включати щонайменше один розчинник, вибраний із групи, яка складається з полярного протонного розчинника, полярного апротонного розчинника та змішаного розчинника на їхній основі.

Органічний розчинник може являти собою розчинник, який виявляє різні ступені розчинності відносно стереоізомерів солей 1-(6-бром-2-метоксихінолін-3-іл)-4--диметиламіно-2-(1-нафтил)-1- фенілбутан-2-олу та засобу для розділення.

Зокрема, органічний розчинник може являти собою розчинник, який виявляє відносно низький ступінь розчинності відносно солей (1, 25)-1-(6-бром-2-метоксихінолін-З-іл)-4- диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-олу та засобу для розділення і виявляє відносно високий ступінь розчинності відносно кожної із солей (15, 2К)-1-(6-бром-2-метоксихінолін-3-іл)- 4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-олу та засобу для розділення, солей (1Е, 2К)-1-(6- бром-2-метоксихінолін-3-іл)-4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-олу та засобу для розділення і солей (15, 25)-1-(6-бром-2-метоксихінолін-3-іл)у-4--диметиламіно-2-(1-нафтил)-1- фенілбутан-2-олу та засобу для розділення.

Полярний протонний розчинник може включати щонайменше один розчинник, вибраний із групи, яка складається з метанолу, етанолу, ізопропілового спирту, н-бутилового спирту, втор- бутилового спирту, трет-бутилового спирту та змішаного розчинника на їхній основі.

Полярний апротонний розчинник може включати щонайменше один розчинник, вибраний із групи, яка складається з етилацетату, ацетонітрилу, ацетону, метилетилкетону, метил- ізобутилкетону, тетрагідрофурану, диметилсульфоксиду, диметилформаміду, диметилацетаміду, М-метил-2-піролідону та змішаного розчинника на їхній основі.

Наприклад, органічний розчинник може включати лише полярний протонний розчинник.

Наприклад, органічний розчинник може включати лише метанол. Наприклад, органічний розчинник може включати змішаний розчинник. Змішаний розчинник може включати метанол як бо полярний протонний розчинник. Змішаний розчинник може включати щонайменше один розчинник, вибраний із тетрагідрофурану, диметилформаміду та М-метил-2-піролідону, як полярний апротонний розчинник. Змішаний розчинник може включати метанол як полярний протонний розчинник і може включати щонайменше один розчинник, вибраний (із тетрагідрофурану, диметилформаміду та М-метил-2-піролідону, як полярний апротонний розчинник. Наприклад, змішаний розчинник може включати метанол як полярний протонний розчинник і може включати диметилформамід як полярний апротонний розчинник.

У змішаному розчиннику співвідношення за об'ємом між полярним протонним розчинником та полярним апротонним розчинником може змінюватися залежно від типів розчинників, але може становити від 10:0,5 до 10:2, від 10:0,7 до 10:2, від 10:0,9 до 10:2, від 10:11 до 10:2, від 10:0,5 до 10:1,5, від 10:0,7 до 10:1,5, від 10:0,9 до 10:1,5 або від 10:1 до 10:1,5. Наприклад, співвідношення за об'ємом між полярним протонним розчинником та полярним апротонним розчинником може становити приблизно 10:1.

Наприклад, співвідношення за об'ємом між метанолом та диметилформамідом у змішаному розчиннику, який містить метанол та диметилформамід, може становити від 10:0,5 до 10:2, від 10:0,7 до 10:2, від 10:0,9 до 10:2, від 10:11 до 10:2, від 10:0,5 до 10:1,5, від 10:0,7 до 10:1,5, від 10:0,9 до 10:1,5 або від 1071 до 10:1,5.

У змішаному розчиннику співвідношення між об'ємом (мл) полярного протонного розчинника та масою (г) стереоіїзомерної суміші 1-(6-бром-2-метоксихінолін-3-іл)-4-(диметиламіно)-2- (нафтален-1-іл)-1-фенілбутан-2-олу може становити від 5:1 до 30:1, від 8:1 до 25:1, від 10:1 до 201 або від 15:1 до 25:1. Наприклад, у змішаному розчиннику співвідношення між об'ємом (мл) полярного протонного розчинника та масою (г) стереоізомерної суміші 1-(6-бром-2- метоксихінолін-3-іл)-4-(диметиламіно)-2-(нафтален-1-іл)-1-фенілбутан-2-олу може становити від 10:11 до 20:1. У змішаному розчиннику співвідношення між об'ємом (мл) полярного апротонного розчинника та масою (г) стереоіїзомерної суміші 1-(6-бром-2-метоксихінолін-З3-іл)-4- (диметиламіно)-2-(нафтален-1-іл)-1-фенілбутан-2-олу може становити від 0,5:1 до 3:1, від 0,8:1 до 2,5:1, від 1:11 до 2:1 або від 1,5:1 до 2,511. У змішаному розчиннику співвідношення між об'ємом (мл) полярного апротонного розчинника та масою (г) стереоіїзомерної суміші 1-(6-бром- 2-метоксихінолін-3-іл)-4-(диметиламіно)-2-(нафтален-1-іл)-1-фенілбутан-2-олу може становити, наприклад, від 1:11 до 2:1. Наприклад, співвідношення об'єм (мл) полярного протонного

Зо розчинника: об'єм (мл) полярного апротонного розчинника: маса (г) стереоізомерної суміші 1-(6- бром-2-метоксихінолін-3-іл)-4--(диметиламіно)-2-(нафтален-1-іл)-1-фенілбутан-2-олу може становити від 5:0,5:1 до 30:31, від 8:0,8:1 до 25:2,5:1, від 10:1:1 до 20:2:1 або від 15:1,5:1 до 25:2,5:1. Наприклад, співвідношення об'єм (мл) полярного протонного розчинника: об'єм (мл) полярного апротонного розчинника: маса (г) стереоізомерної суміші 1-(6-бром-2-метоксихінолін-

З-іл)-4-(диметиламіно)-2-(нафтален-1-іл)-1-фенілбутан-2-олу може становити від 10:1:1 до 20:21.

Співвідношення між об'ємом (мл) органічного розчинника та масою (г) стереоізомерної суміші 1-(6-бром-2-метоксихінолін-3-іл)-4--(диметиламіно)-2-(нафтален-1-іл)-1-фенілбутан-2-олу може становити від 5,5:1 до 33:1, від 8,8:1 до 27,5:1, від 11:11 до 22:1 або від 16,5:1 до 27,5:1.

На стадії (а) солі (1К, 25)-1-(6-бром-2-метоксихінолін-3-іл)у-4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1- фенілбутан-2-олу та засобу для розділення характеризуються нижчим ступенем розчинності в органічному розчиннику і, отже, можуть бути одержані у твердому стані.

На стадії (а) кожна з солей (1К, 2К)-1-(6-бром-2-метоксихінолін-3-іл)-4--диметиламіно-2-(1- нафтил)-1-фенілбутан-2-олу та засобу для розділення, солей (15, 25)-1-(6-бром-2- метоксихінолін-3-іл)-4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-олу та засобу для розділення і солей (15, 2К)-1-(6-бром-2-метоксихінолін-3-іл)-4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2- олу та засобу для розділення характеризується відносно високим ступенем розчинності в органічному розчиннику і, отже, може бути розчинена в органічному розчиннику.

Отже, відповідно до способу розділення за одним варіантом здійснення, солі (1, 25)-1-(6- бром-2-метоксихінолін-3-іл)-4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-олу та засобу для розділення можуть бути селективно розділені. У випадку солі за одним варіантом здійснення засіб для розділення може являти собою (11р0К)-8,9,10,11,12,13,14,15-октагідро-4-гідрокси-4- оксид-динафтої|2,1-а:1"2'-ЧИ,3,2|діоксафосфепін.

Наприклад, стадія (а) може включати стадію одержання суміші, яка містить (1К, 25)-1-(6- бром-2-метоксихінолін-3-іл)-4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-ол у твердому стані та солі (110К)-8,9,10,11,12,13,14,15-октагідро-4-гідрокси-4-оксид-динафтої|2,1-а:12-

Ч1,3,2|діоксафосфепіну, шляхом додавання стереоізомерної суміші 1-(6-бром-2-метоксихінолін-

З-іл)-4-(диметиламіно)-2-(нафтален-1-іл)-1-фенілбутан-2-олу та (11БК)-8,9,10,11,12,13,14,15- октагідро-4-гідрокси-4-оксид-динафто|2,1-а:1"2-Ч(1,3,2|діоксафосфепіну у змішаний розчинник бо на основі метанолу та диметилформаміду, що характеризується співвідношенням за об'ємом від 10:0,5 до 10:2, від 10:0,7 до 10:2, від 10:0,9 до 10:2, від 10:11 до 10:2, від 10:0,5 до 10:1,5, від 10:0,7 до 10:1,5, від 10:0,9 до 10:1,5 або від 10:1 до 10:1,5. У даному випадку співвідношення об'єм (мл) метанолу: об'єм (мл) диметилформаміду: маса (г) стереоізомерної суміші 1-(6-бром- 2-метоксихінолін-3-іл)-4-(диметиламіно)-2-(нафтален-1-іл)-1-фенілбутан-2-олу може становити від 5:0,5:1 до 30:3:1, від 8:0,8:1 до 25:2,5:1, від 10:1:1 до 20:2:1 або від 15:1,5:1 до 25:2,571, наприклад 10:1:1 або 20:2:1.

Стадія (а) може включати стадію перемішування суміші. Стадію перемішування можна здійснювати за температури, яка більше або дорівнює приблизно 60 "С і менше або дорівнює приблизно 100 "С (наприклад, становить приблизно 80 "С), протягом періоду, який більше або дорівнює приблизно 30 хвилинам і менше або дорівнює приблизно З годинам (наприклад, протягом приблизно 1 години).

В одному варіанті здійснення стадія (аа може додатково включати стадію охолодження суміші до температури, яка більше або дорівнює 0 "С і менше або дорівнює 5 "с, ії перемішування суміші протягом періоду, який більше або дорівнює приблизно 30 хвилинам і менше або дорівнює приблизно З годинам, після перемішування суміші.

Стадія (а) може передбачати стадію фільтрування та промивання солей (1К, 25)-1-(6-бром- 2-метоксихінолін-3-іл)-4--диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-олу та засобу для розділення.

Спосіб розділення за одним варіантом здійснення може додатково включати стадію очищення солей (1К, 25)-1-(6-бром-2-метоксихінолін-3-іл)-4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1- фенілбутан-2-олу та засобу для розділення.

Стадія очищення може додатково включати стадію (аа) додавання відфільтрованих солей (18, 25)-1-(6-бром-2-метоксихінолін-3-іл)у-4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан--2-олу та засобу для розділення в органічний розчинник. На стадії очищення органічний розчинник може являти собою вищевказаний полярний протонний розчинник, полярний апротонний розчинник або змішаний розчинник на їхній основі. На стадії (а) та стадії очищення органічний розчинник може бути однаковим.

Стадія очищення може включати стадію перемішування. Стадію перемішування можна здійснювати за температури, яка більше або дорівнює приблизно 60 "С і менше або дорівнює

Зо приблизно 100 "С (наприклад, становить приблизно 80 "С), протягом періоду, який більше або дорівнює приблизно 15 хвилинам і менше або дорівнює приблизно 1 годині (наприклад, протягом приблизно 30 годин). В одному варіанті здійснення стадія очищення може додатково включати стадію охолодження суміші до температури, яка більше або дорівнює 0 "С і менше або дорівнює 5 "С, і перемішування суміші протягом періоду, який більше або дорівнює приблизно 30 хвилинам і менше або дорівнює приблизно З годинам, після стадії перемішування.

Стадія очищення може передбачати стадію фільтрування та промивання солей (1К, 25)-1- (6-бром-2-метоксихінолін-3-іл)-4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-олу та засобу для розділення. Під час стадії очищення чистота солей (1, 25)-1-(6-бром-2-метоксихінолін-З-іл)-4- диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-олу та засобу для розділення може бути підвищена.

Відповідно до одного варіанту здійснення, на стадії (а) засіб для розділення може являти собою (110К)-8,9,10,11,12,13,14,15-октагідро-4-гідрокси-4-оксид-динафтої|2,1-а:127-

ПІ1,3,2|діоксафосфепін.

В одному варіанті здійснення спосіб розділення може включати стадію (б) одержання (1К, 25)-1-(6-бром-2-метоксихінолін-3-іл)-4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-олу із солей (18, 25)-1-(6-бром-2-метоксихінолін-3-іл)у-4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан--2-олу та засобу для розділення. Стадія (Б) може являти собою стадію одержання (1Е, 25)-1-(6-бром-2- метоксихінолін-3-іл)-4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-олу із солей (1, 25)-1-(6- бром-2-метоксихінолін-3-іл)-4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-олу та засобу для розділення.

В одному варіанті здійснення стадія (Б) може включати стадію одержання суспензії, яка містить кристалізовані солі; і стадію додавання карбонату або фосфату у суспензію.

В одному варіанті здійснення розчинник суспензії на стадії (Б) може включати неполярний органічний розчинник. Наприклад, розчинник суспензії може включати толуол. В одному варіанті здійснення у випадку застосування неполярного органічного розчинника, такого як толуол, як розчинника суспензії поява споріднених речовин може бути зменшена.

В одному варіанті здійснення карбонат може являти собою щонайменше один карбонат, вибраний із Кг2СОз, КНСО»з, МагСОз та МансСоз. Фосфат може являти собою щонайменше один фосфат, вибраний із МазРОх та МагНРО». Наприклад, карбонат можна додавати у суспензію на 60 стадії (Б). Наприклад, як карбонат можна додавати КСО.

Стадія (Б) може включати стадію додавання водного розчину карбонату або фосфату у суспензію зі стадії (б) і перемішування, розділення шарів та видалення із них водного шару.

Після цього стадію додавання водного розчину карбонату або фосфату і перемішування, розділення шарів та видалення із них водного шару можна здійснювати щонайменше ще один раз. Стадія (Б) може включати стадію промивання, висушування, фільтрування та концентрування органічного шару, що залишається після видалення водного шару. Стадія (Б) може являти собою стадію забезпечення кристалізації (1, 25)-1-(6-бром-2-метоксихінолін-З-іл)- 4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-олу із концентрату, одержаного на стадії концентрування.

Згідно з одним варіантом здійснення, у даному винаході застосовують хіральний октагідро- 4-гідрокси-4-оксид-динафтої2,1-а:12-НІ1,3,2|діоксафосфепін як засіб для розділення, і через це можна відділяти (1К, 25)-1-(6-бром-2-метоксихінолін-3-іл)-4--диметиламіно-2-(1-нафтил)-1- фенілбутан-2-ол, який характеризується високою оптичною чистотою без здійснення окремого процесу введення затравки. Відповідно, (ТК, 25)-1-(6-бром-2-метоксихінолін-З3-іл)-4- диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-юл можна відділяти шляхом здійснення простого способу з меншими витратами та високою чистотою. Зокрема, відповідно до способу розділення за одним варіантом здійснення, (1К, 25)-1-(6-бром-2-метоксихінолін-З3-іл)-4- диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-сл можна виготовляти масово у комерційному масштабі. Зокрема, відповідно до способу розділення за одним варіантом здійснення, (18, 25)- 1-(6-бром-2-метоксихінолін-3-іл)-4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-ол характеризується чистотою, що становить щонайменше 99 95, і може бути одержаний з високим виходом.

В одному варіанті здійснення стереоізомерна суміш може являти собою суміш, одержану за допомогою способу одержання стереоізомерної суміші, який включає стадію (а1) здійснення реакції З3-бензил-6-бром-2-метоксихіноліну з основою та 3-(диметиламіно)-1 -пропіонафтоном і додавання кислоти, а також стадію (01) забезпечення кристалізації реакційної суміші, одержаної на стадії (ат), з одержанням кристалу.

Стадія одержання стереоізомерної суміші може додатково включати стадію (с1) одержання розчину стереоізомерної суміші шляхом видалення суміші (1К, 2К)-1-(6-бром-2-метоксихінолін-

Зо З-іл)-4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-олу та (15, 25)-1-(6-бром-2-метоксихінолін-3- іл)-4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-олу із кристалу зі стадії (061).

В одному варіанті здійснення стадія (с1) може включати стадію додавання кристалу зі стадії (01) у змішаний розчинник, який містить етанол та щонайменше один розчинник, вибраний із етилацетату, тетрагідрофурану та дихлорметану.

Згідно з одним варіантом здійснення, кислота може являти собою оцтову кислоту на стадії (а). На стадії (аї) основа може являти собою н-бутиллітій. В одному варіанті здійснення, якщо як основу застосовують н-бутиллітій, то можна досягти чудових значень виходу, навіть якщо застосовувати у масовому виготовленні.

Стадія (аї) може включати стадію одержання реакційного розчину шляхом додавання краплями розчину, який містить н-бутиллітій, у розчин, що містить 3-бензил-6-бром-2- метоксихінолін, за температури, яка більше або дорівнює приблизно -80 "С і яка менше або дорівнює приблизно -70 "С, стадію додавання краплями реакційного розчину у розчин, який містить З-(диметиламіно)-1"-пропіонафтон, за температури, яка більше або дорівнює приблизно -80 7С і яка менше або дорівнює приблизно -70 "С, і перемішування, а також стадію нагрівання перемішуваного розчину до температури, яка більше або дорівнює приблизно 0 "С і яка менше або дорівнює 5 "С, і додавання кислоти та перемішування.

Стадія (01) може включати стадію додавання води у реакційну суміш, одержану на стадії (аї!), і перемішування, стадію відділення із неї органічного шару, висушування та концентрування, а також стадію додавання органічного розчинника до концентрату і перемішування. Стадія додавання органічного розчинника (наприклад змішаного розчинника на основі етилацетату та етанолу) до концентрату і перемішування може включати першу стадію перемішування: нагрівання за температури, яка більше або дорівнює приблизно 50 "С і менше або дорівнює 90 "С (наприклад, яка більше або дорівнює приблизно 75 "С і менше або дорівнює 80 С) ії перемішування, а також другу стадію перемішування: охолодження до кімнатної температури (наприклад, яка білоше або дорівнює приблизно 15 С і менше або дорівнює приблизно 30 "С або становить приблизно 25 "С) і перемішування.

Стадія (с1) може включати стадію суспендування кристалів зі стадії (01) у розчиннику, який містить тетрагідрофуран, стадію додавання етанолу у суспензію, стадію перемішування та стадію фільтрування після перемішування з одержанням розчину стереоізомерної суміші. бо В одному варіанті здійснення кристал, який містить суміш (ТК, 2К)-1-(6-бром-2-

метоксихінолін-3-іл)-4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-олу та (15, 25)-1-(6-бром-2- метоксихінолін-3-іл)-4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-олу, можна видаляти з одержанням стереоізомерної суміші, яка характеризується високою часткою суміші (1К, 25)-1- (6-бром-2-метоксихінолн-З3-іл)-4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-олу та (15, 2К)-1-(6- бром-2-метоксихінолін-3-іл)-4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-олу. Отже, (1К, 25)-1- (6-бром-2-метоксихінолін-3-іл)-4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-ол може бути виділений зі стереоізомерної суміші з високою чистотою та з високим виходом.

Згідно з одним варіантом здійснення, на стадії (с1) частка видалення суміші діастереомеру (18, 28)-1-(6-бром-2-метоксихінолін-3-іл)-4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-олу та (15, 25)-1-(6-бром-2-метоксихінолін-3-іл)-4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-олу може становити приблизно 80 ваг. 96 або більше або приблизно 90 ваг. 95 або більше у перерахунку на загальну вагу суміші (1, 2К)-1-(6-бром-2-метоксихінолін-3-іл)-4--диметиламіно- 2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-олу та (15, 25)-1-(6-бром-2-метоксихінолін-3-іл)-4--диметиламіно-2- (1-нафтил)-1-фенілбутан-2-олу, що міститься в кристалі, одержаному на стадії (61).

Спосіб розділення за одним варіантом здійснення може додатково включати стадію (а1) забезпечення кристалізації стереоіїзомерної суміші, що міститься у розчині стереоізомерної суміші, одержаному на стадії (с1). Спосіб розділення за одним варіантом здійснення може включати стадію фільтрування кристалізованої стереоізомерної суміші, одержаної на стадії (а1), і висушування відфільтрованих кристалів. Одержаний кристал може містити щонайменше 80 ваг. 95 або щонайменше 90 ваг. 95 діастереомеру А у перерахунку на загальну вагу кристалу.

Стадії кристалізації, стадія (01) та стадія (а1), можуть являти собою стадію із застосуванням етанолу або змішаного розчинника на основі етилацетату та етанолу.

Діастереомер А може характеризуватися відносно високою розчинністю в органічному розчиннику, застосовуваному на стадії (с1), і діастереомер В може характеризуватися відносно низькою розчинністю в органічному розчиннику, застосовуваному на стадії (с1). Наприклад, органічний розчинник, застосовуваний на стадії (с1), може являти собою змішаний розчинник, який містить етанол та щонайменше один розчинник, вибраний із етилацетату, тетрагідрофурану та дихлорметану. Наприклад, органічний розчинник, застосовуваний на стадії (с1), може являти собою змішаний розчинник на основі етанолу та тетрагідрофурану. Іншими словами, згідно з одним варіантом здійснення, під час одержання стереоізомерної суміші 1-(6- бром-2-метоксихінолін-3-іл)-4--(диметиламіно)-2-(нафтален-1-іл)-1-фенілбутан-2-олу діастереомер А може бути розчинений більшою мірою у змішаному розчиннику, і діастереомер

В може залишитись більшою мірою у кристалічному стані. Після цього залишкові кристали видаляють, і стереоізомерна суміш, яка містить діастереомер А, що залишився у змішаному розчиннику, може бути перекристалізована з одержанням стереоізомерної суміші, яка характеризується високою часткою діастереомеру А. Отже, оскільки окремий процес введення затравки не є необхідним, стадія способу може стати простою, і може бути одержана стереоізомерна суміш, яка характеризується високою часткою діастереомеру А.

Згідно з одним варіантом здійснення даного винаходу, спосіб одержання (1К, 25)-1-(6-бром- 2-метоксихінолін-3-іл)-4--диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-олу або його фармацевтично прийнятних солей може включати стадію оптичного відділення (1К, 25)-1-(6- бром-2-метоксихінолін-3-іл)-4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-олу із стереоізомерної суміші 1-(6-бром-2-метоксихінолін-3-іл)-4-(диметиламіно)-2-(нафтален-1-іл)-1- фенілбутан-2-олу шляхом застосування вищевказаного хірального октагідро-4-гідрокси-4-оксид- динафто|2,1-а:12-НІИ1,3,2|діоксафосфепіну як засобу для розділення.

В одному варіанті здійснення той самий опис, що й для вищевказаної стадії розділення, можна застосовувати для стадії оптичного розділення.

Наприклад, засіб для розділення може являти собою (11БК)-8,9,10,11,12,13,14,15-октагідро- 4-гідрокси-4-оксид-динафтої|2,1-а:1"2-4(11,3,2|діоксафосфепін.

Стадія оптичного розділення може включати стадію (а) одержання суміші, яка містить солі (18, 25)-1-(6-бром-2-метоксихінолін-3-іл)у-4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан--2-олу та засіб для розділення у твердому стані, шляхом додавання стереоізомерної суміші 1-(6-бром-2- метоксихінолін-3-іл)-4-(диметиламіно)-2-(нафтален-1-іл)-1-фенілбутан-2-олу та засобу для розділення в органічний розчинник. На стадії (а) органічний розчинник може включати метанол або метанол та диметилформамід. На стадії (а) співвідношення за об'ємом метанолу та диметилформаміду може бути таким само, як описано вище. Наприклад, співвідношення за об'ємом метанолу та диметилформаміду може становити від 10:0,5 до 10:2.

Спосіб одержання може додатково включати стадію (Б) одержання (1, 25)-1-(6-бром-2- метоксихінолін-3-іл)-4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-олу із солей (1, 25)-1-(6- 60 бром-2-метоксихінолін-3-іл)-4--(диметиламіно)-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-олу та засобу для розділення. Стадія (Б) може являти собою стадію одержання (1К, 25)-1-(6-бром-2- метоксихінолін-3-іл)-4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-олу із солей (1, 25)-1-(6- бром-2-метоксихінолін-3-іл)-4--(диметиламіно)-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-олу та засобу для розділення.

Спосіб одержання може додатково включати стадію здійснення реакції (1, 25)-1-(6-бром-2- метоксихінолін-3-іл)-4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-олу з кислотою.

Стадія здійснення реакції з кислотою може включати стадію додавання та перемішування одержаного (Кк, 25)-1-(6-бром-2-метоксихінолін-3-іл)-4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1- фенілбутан-2-олу з органічним розчинником (наприклад ізопропіловим спиртом) і додавання кислоти з перемішуванням зі зворотним холодильником.

В одному варіанті здійснення кислота може являти собою неорганічну кислоту, таку як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, фосфорна кислота або сірчана кислота; органічну карбонову кислоту, таку як оцтова кислота, трифтороцтова кислота, лимонна кислота, малеїнова кислота, щавлева кислота, бурштинова кислота, бензойна кислота, винна кислота, фумарова кислота, мигдальна кислота, аскорбінова кислота або яблучна кислота; сульфонову кислоту, таку як метансульфонова кислота або пара-толуолсульфонова кислота; або різні кислоти, які відомі як здатні до утворення інших фармацевтично прийнятних солей. Наприклад, кислота може являти собою фумарову кислоту.

Сіль (1К, 25)-1-(6-бром-2-метоксихінолін-3-іл)-4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2- олу можна одержувати шляхом фільтрування, промивання, охолодження та перемішування розчину, в якому відбулася реакція з кислотою, а також фільтрування та висушування твердої речовини.

В одному варіанті здійснення необмежувальний приклад фармацевтично прийнятної солі може включати сіль неорганічної кислоти, такої як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, фосфорна кислота або сірчана кислота; сіль органічної карбонової кислоти, такої як оцтова кислота, трифтороцтова кислота, лимонна кислота, малеїнова кислота, щавлева кислота, бурштинова кислота, бензойна кислота, винна кислота, фумарова кислота, мигдальна кислота, аскорбінова кислота або яблучна кислота, або сіль сульфонової кислоти, такої як метансульфонова кислота або пара-толуолсульфонова кислота; солі різних кислот, відомих як

Зо такі, що здатні до утворення інших фармацевтично прийнятних солей; або подібне.

В одному варіанті здійснення фармацевтично прийнятна сіль може являти собою (1К, 25)-1- (6-бром-2-метоксихінолін-3-іл)-4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-олу фумарат.

Переважні ефекти

За даним винаходом спосіб одержання (1К, 25)-1-(6-бром-2-метоксихінолін-З3-іл)-4- диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-олу та його фармацевтично прийнятних солей є придатним для комерційного масового виготовлення, оскільки спосіб є економічним та простим і забезпечує меншу появу споріднених матеріалів із високою чистотою та з високим виходом.

За даним винаходом спосіб відділення (ТК, 25)-1-(6-бром-2-метоксихінолін-З3-іл)-4- диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-олу є придатним для комерційного масового виготовлення, оскільки спосіб є економічним та простим і забезпечує меншу появу споріднених матеріалів із високою чистотою та з високим виходом.

Принцип винаходу

Далі у даному документі даний винахід буде описаний більш детально за допомогою прикладів для ліпшого розуміння даного винаходу. Однак наступні приклади представлені лише з метою ілюстрації даного винаходу, і, отже, обсяг даного винаходу не обмежується ними.

Приклади даного винаходу представлені для більш повного опису даного винаходу для фахівців у даній галузі техніки.

Метод вимірювання

Наступний метод вимірювання зазвичай застосовують щодо кожного прикладу згідно з даним винаходом. 1. Аналіз чистоти

Чистоту сполуки вимірювали за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (НРГС) із застосуванням 1260 Іпіїпйу від Адіїепі ТесппоЇодіе5. Застосовували нерухому фазу (Адіієпії 58-СМ С18, 250 х 4,6 мм, 5 мкм), рухому фазу А (0,1 95 водний розчин фосфорної кислоти) та рухому фазу В (метанол:ацетонітрил:ізопропанол - 45:45:10). 2. Аналіз оптичної чистоти

Оптичну чистоту сполуки вимірювали за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (НРІ С) із застосуванням 1260 Іпіпйу від Адіепі ТесппоЇодіе5. Застосовували нерухому фазу (Сусіоропа І К5Р-250 х 4,6 мм, 5 мкм) і рухому фазу, яку доводили до рн 7 за бо допомогою оцтової кислоти (метанол:вода:ацетат амонію - 60 мл:40 мл:0,154 г).

Приклад 1. Одержання стереоізомерної суміші 1-(6-бром-2-метоксихінолін-3-іл)-4- (диметиламіно)-2-(нафтален-1-іл)-1-фенілбутан-2-олу

Додавали воду (60 мл) до З-(диметиламіно)-1-пропіонафтону гідрохлориду (50,6 г; 192 ммоль), розчиняли, розбавляли шляхом додавання толуолу (500 мл) і перемішували за кімнатної температури з одержанням реакційного розчину А. Розчиняли гідроксид натрію (8,23 г; 206 ммоль) у воді (60 мл), охолоджували до кімнатної температури, додавали до реакційного розчину А та перемішували протягом 30 хвилин. Із одержаного відділяли органічний шар, промивали водою (60 мл) та висушували за допомогою безводного сульфату натрію (25 г).

Висушений розчин фільтрували за зниженого тиску та концентрували за зниженого тиску за зовнішньої температури, що становила 45 "С. Концентрат піддавали вакуумному висушуванню за кімнатної температури протягом 2 годин з одержанням продукту А.

Додавали тетрагідрофуран (300 мл) до першої реакційної частини в атмосфері азоту, після чого додавали діетиламін (12,6 мл; 122 ммоль) і М, М,М',М'-тетраметилетилендіамін (18,2 мл; 122 ммоль) та охолоджували до -20 "С, і потім додавали н-бутиллітій (1,6 М, 76 мл; 122 ммоль), і перемішували протягом 30 хвилин, і охолоджували до температури від -70 до -8070 з одержанням реагенту. Додавали 3-бензил-6-бром-2-метоксихінолін (30 г; 91 ммоль) до другої реакційної частини, після чого додавали тетрагідрофуран (300 мл), розчиняли та охолоджували до температури від -70 до -80 С в атмосфері азоту з одержанням реакційного розчину В.

Реагент, одержаний у першій реакційній частині, повільно додавали краплями у реакційний розчин В та перемішували протягом 1 години з одержанням реакційного розчину С. Додавали толуол (300 мл) до продукту А, розбавляли, охолоджували до температури від -70 до -80 "С в атмосфері азоту, повільно додавали краплями у реакційний розчин С та перемішували протягом 24 годин з одержанням реакційного розчину Ю. Після цього реакційний розчин Ю нагрівали до температури від 0 до 5 "С, після чого у нього повільно додавали оцтову кислоту (13,1 мл; 229 ммоль), розбавлену в тетрагідрофурані (15 мл), і перемішували за тієї ж температури протягом 1 години. Потім додавали воду (150 мл) та перемішували за температури від 0 до 5"С протягом 1 години. Із одержаного відділяли органічний шар, висушували за допомогою безводного сульфату натрію (45 г) та концентрували за зниженого тиску за зовнішньої температури, що становила 45 "С, з одержанням у такий спосіб концентрату А.

Зо Додавали етанол (90 мл) до концентрату А і потім концентрували за тієї ж температури з одержанням концентрату В. Додавали етилацетат (30 мл) до концентрату В і розбавляли, після чого додавали етанол (270 мл), нагрівали і перемішували за зовнішньої температури від 75 до 80 С протягом 1 години в атмосфері азоту. Після охолодження до кімнатної температури одержану суміш перемішували за тієї ж температури протягом 2 годин з одержанням кристалів, що містять діастереомер А та діастереомер В. Одержані кристали фільтрували за зниженого тиску, промивали етанолом (90 мл) та висушували. Промиті та висушені кристали піддавали вакуумному висушуванню протягом ночі за внутрішньої температури, що становила 30 "С. Після додавання тетрагідрофурану (480 мл) до висушених кристалів та суспендування додавали етанол (480 мл) і перемішували за кімнатної температури протягом 1 години в атмосфері азоту, після чого кристали фільтрували за зниженого тиску та промивали етанолом (90 мл), і потім фільтрат концентрували за зниженого тиску за зовнішньої температури, що становила 45 "с.

Додавали етилацетат (32 мл) до концентрату, що підлягав суспендуванню, після чого додавали етанол (320 мл) і перемішували за кімнатної температури протягом 1 години в атмосфері азоту з одержанням кристалів, що містять високу частку діастереомеру А. Одержані кристали фільтрували за зниженого тиску, промивали етанолом (90 мл) та висушували. Після цього одержані кристали піддавали вакуумному висушуванню протягом ночі за внутрішньої температури, що становила 30"С, з одержанням 18,8 г білого порошку. Вихід: 37 95, діастереомер А: 93,9 95 (ваг./ваг.), діаастереомер В 4,2 95 (ваг./ваг.).

Приклад 2. Відділення (ТК, 25)-1-(6-бром-2-метоксихінолін-3-іл)у-4--диметиламіно-2-(1- нафтил)-1-фенілбутан-2-олу із стереоізомерної суміші 1-(6-бром-2-метоксихінолін-З3-іл)-4- (диметиламіно)-2-(нафтален-1-іл)-1-фенілбутан-2-олу

Одержання солей (1К, 25)-1-(6-бром-2-метоксихінолін-3-іл)-4--диметиламіно-2-(1-нафтил)-1- фенілбутан-2-олу та засобу для розділення

Порошок, одержаний у прикладі 1 (2,8 г; 5,04 ммоль), додавали до реакційної частини, і додавали метанол (56 мл) та диметилформамід (5,6 мл), і перемішували. Додавали (11БК)- 8,9,10,11,12,13,14,15-октагідро-4-гідрокси-4-оксид-динафтої2,1-а:12-Ч0И1,3,2|діоксафосфепін, нагрівали до 80"С та перемішували протягом 1 години. Після цього одержану суміш охолоджували до кімнатної температури і знову до температури від 0 до 5 "С та перемішували протягом 90 хвилин. Тверду речовину фільтрували та промивали метанолом (14 мл). Промиту бо тверду речовину суспендували у метанолі (21 мл) та диметилформаміді (2,1 мл), нагрівали до

80 "С і перемішували протягом 30 хвилин. Суміш охолоджували до кімнатної температури і знову до температури від 0 до 5 "С та перемішували протягом 90 хвилин. Тверду речовину фільтрували та промивали метанолом (10 мл). Промиту тверду речовину піддавали вакуумному висушуванню при 30"С з одержанням 1,96 г (1К, 25)-1-(6-бром-2-метоксихінолін-З-іл)-4- диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-олу та солей (116Е)-8,9,10,11,12,13,14,15-октагідро- 4-гідрокси-4-оксид-динафтої|2,1-а:1"2-Ч(11,3,2|діоксафосфепіну. Вихід: 43 95, чистота: 93,3 95, оптична чистота: 99,9 бр.

Одержання (Кк, 25)-1-(6-бром-2-метоксихінолін-3-іл)-4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1- фенілбутан-2-олу із солей (1К, 25)-1-(6-бром-2-метоксихінолін-3-іл)у-4--диметиламіно-2-(1- нафтил)-1-фенілбутан-2-олу та засобу для розділення

Тверду речовину, одержану на стадії А (1,9 г; 2,08 ммоль), додавали до реакційної частини, і додавали толуол (38 мл), і перемішували. Розчиняли карбонат калію (0,86 г; 6,25 ммоль) у воді (38 мл), додавали до реакційної частини та перемішували протягом 10 хвилин. Шари розділяли з видаленням водного шару із них. Органічний шар промивали в наступному порядку: вода (38 мл) та сольовий розчин (38 мл). Одержаний продукт висушували, і фільтрували над безводним сульфатом натрію, і концентрували за зниженого тиску при 55 "С. Додавали етилацетат (1 мл) та метанол (10 мл) до концентрату і перемішували при 50 "С протягом 1 години. Одержану суміш охолоджували до кімнатної температури і знову до температури від 0 до 5"С та перемішували протягом 90 хвилин. Тверду речовину фільтрували та промивали метанолом (5 мл). Одержаний продукт висушували у вакуумі при 30 "С з одержанням 0,78 г (1К, 25)-1-(6- бром-2-метоксихінолін-3-іл)-4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-олу. Вихід: 67 95, чистота: 97,6 95.

Приклад 3. Одержання (1К, 25)-1-(6-бром-2-метоксихінолін-3-іл)-4--диметиламіно-2-(1- нафтил)-1-фенілбутан-2-олу фумарату

Тверду речовину, одержану на стадії В прикладу 2 (0,75 г; 1,35 ммоль) додавали до реакційної частини, і додавали ізопропіловий спирт (15 мл), і перемішували. Після додавання фумарової кислоти (0,17 г; 1,43 ммоль) одержаний розчин перемішували під час нагрівання зі зворотним холодильником протягом 1 години. Суміш фільтрували та промивали ізопропіловим спиртом (3,8 мл). Суміш охолоджували до температури від 0 до 5 "С та перемішували протягом

Зо 2 годин. Тверду речовину фільтрували та промивали ізопропіловим спиртом (3,8 мл).

Одержаний продукт висушували у вакуумі при 30 "С з одержанням 0,78 г (1К, 25)-1-(6-бром-2- метоксихінолін-3-іл)-4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-олу фумарату. Вихід: 86 95, чистота: 99,9 95, оптична чистота: 100 95.

Хоча певні частини даного винаходу були детально описані вище, фахівцям у даній галузі техніки очевидно, що такі детальні описи викладені лише для ілюстрації ілюстративних варіантів здійснення, але вони не призначені для обмеження обсягу даного винаходу. Отже, слід розуміти, що фактичний обсяг даного винаходу визначений пунктами формули винаходу та їхніми еквівалентами, що додаються.

Claims

40 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Спосіб виділення (1Н,25)-1-(6-бром-2-метоксихінолін-3-іл)-4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1- фенілбутан-2-олу, де оптично відділяють /(1К,25)-1-(6-бром-2-метоксихінолін-3-іл)-4- диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-ол із стереоіїзомерної суміші /1-(6-бром-2- 45 метоксихінолін-3-іл)-4-(диметиламіно)-2-(нафтален-1-іл)-1-фенілбутан-2-олу шляхом застосування хірального октагідро-4-гідроксі-4-оксиддинафтої2,1-аи72'-Ч(1,3,2)діоксафосфепіну як засобу для розділення.

2. Спосіб за п. 1, де засіб для розділення представлений формулою 1 нижче: ІФормула 11

(Нз)е ува і,

о. р до - 07 Сон Ж У (вода (Ко)ь де кожен із К/-В. незалежно являє собою атом водню, атом дейтерію, атом галогену, алкільну групу, яка містить атоми вуглецю у кількості, яка більше або дорівнює 1 і менше або дорівнює 5, Заміщену або незаміщену арильною групою, або арильну групу, що містить атоми вуглецю у циклі у кількості, яка більше або дорівнює 6 і менше або дорівнює 12, заміщену або незаміщену алкільною групою, кожен із а та Б незалежно являє собою ціле число, яке більше або дорівнює 1 і менше або дорівнює 2, і кожен із с та 4 незалежно являє собою ціле число, яке більше або дорівнює 1 і менше або дорівнює 8.

3. Спосіб за п. 1, де засіб для розділення являє собою (11БК)-8,9,10,11,12,13,14,15-октагідро-4- гідроксі-4-оксиддинафтої|2,1-аи72-ЧИ,3,2Ідіоксафосфепін.

4. Спосіб за п. 1, де спосіб розділення включає (а) одержання суміші, яка містить солі (1К,25)-1- (6-бром-2-метоксихінолін-3-іл)-4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-олу та засіб для розділення у твердому стані, шляхом додавання стереоізомерної суміші 1-(6-бром-2- метоксихінолін-3-іл)-4-(диметиламіно)-2-(нафтален-1-іл)-1-фенілбутан-2-олу та засобу для розділення в органічний розчинник.

5. Спосіб за п. 4, де на стадії (а) органічний розчинник включає щонайменше один розчинник, вибраний із групи, яка складається з полярного протонного розчинника, полярного апротонного розчинника та змішаного розчинника на їхній основі, полярний протонний розчинник включає щонайменше один розчинник, вибраний із групи, яка складається з метанолу, етанолу, ізопропілового спирту, н-бутилового спирту, втор-бутилового спирту, трет-бутилового спирту та змішаного розчинника на їхній основі, і полярний апротонний розчинник включає щонайменше один розчинник, вибраний із групи, яка складається з етилацетату, ацетонітрилу, ацетону, метилетилкетону, метилізобутилкетону, тетрагідрофурану, диметилсульфоксиду, диметилформаміду, диметилацетаміду, М-метил-2- піролідону та змішаного розчинника на їхній основі.

6. Спосіб за п. 5, де органічний розчинник передбачає метанол або змішаний розчинник на основі метанолу та полярного апротонного розчинника, і полярний апротонний розчинник включає щонайменше один розчинник, вибраний із тетрагідрофурану, диметилформаміду та М-метил-2-піролідону.

7. Спосіб за п.б, де співвідношення за об'ємом між метанолом та полярним апротонним розчинником у змішаному розчиннику становить від 10:0,5 до 10:2.

8. Спосіб за п. 4, де засіб для розділення являє собою (11БК)-8,9,10,11,12,13,14,15-октагідро-4- гідроксі-4-оксиддинафтої2,1-а:12-Ч(1,3,2|діоксафосфепін.

9. Спосіб за п. 4, де спосіб розділення додатково включає (Б) одержання (1К,25)-1-(6-бром-2- метоксихінолін-3-іл)-4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-олу із солей (1К,25)-1-(6- бром-2-метоксихінолін-3-іл)-4--(диметиламіно)-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-олу та засобу для розділення.

10. Спосіб за п. 9, де стадія (б) включає: одержання суспензії солі та додавання щонайменше одного з карбонату або фосфату в суспензію.

11. Спосіб за п. 10, де розчинник суспензії на стадії (Б) являє собою неполярний органічний розчинник.

12. Спосіб за п.1, де у стереоіїзомерній суміші вагова частка (1К,25)-1-(6-бром-2- метоксихінолін-3-іл)-4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-олу та (15,2К)-1-(6-бром-2-

метоксихінолін-3-іл)-4-(диметиламіно)-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-олу становить 90 ваг. 95 або більше у перерахунку на загальну вагу стереоізомерної суміші.

13. Спосіб за п.1, де стереоїзомерну суміш одержують за допомогою способу одержання стереоізомерної суміші, який включає: (а1) здійснення реакції З-бензил-6-бром-2-метоксихіноліну з основою та 3-(диметиламіно)-1'- пропіонафтоном і додавання кислоти; а також (01) забезпечення кристалізації реакційної суміші, одержаної на стадії (аї), з одержанням кристала.

14. Спосіб за п.13, де спосіб одержання стереоіїзомерної суміші додатково включає (с1) одержання розчину стереоіїзомерної суміші шляхом видалення суміші (1К,2Е)-1-(6-бром-2- метоксихінолін-3-іл)-4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-олу та (15,25)-1-(6-бром-2- метоксихінолін-3-іл)-4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-олу із кристала зі стадії (61).

15. Спосіб за п.14, де стадія (С1) включає додавання кристала зі стадії (601) у змішаний розчинник, який містить етанол та щонайменше один розчинник, вибраний із етилацетату, тетрагідрофурану та дихлорметану.

16. Спосіб за п. 14, який додатково включає: (а1) забезпечення кристалізації стереоізомерної суміші, що міститься у розчині стереоізомерної суміші, одержаному на стадії (с1).

17. Спосіб за п. 16, де для забезпечення кристалізації на стадіях (Б1) та (а1) застосовують етанол або змішаний розчинник на основі етилацетату та етанолу.

18. Спосіб одержання (1К,25)-1-(6-бром-2-метоксихінолін-3-іл)/-4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1- фенілбутан-2-олу або його фармацевтично прийнятних солей, де спосіб включає оптичне відділення (1К,25)-1-(6-бром-2-метоксихінолін-3-іл)-4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан- 2-олу від стереоїзомерної суміші /1-(6-бром-2-метоксихінолін-3-іл)-4-(диметиламіно)-2- (нафтален-1-іл)-1-фенілбутан-2-олу шляхом застосування хірального октагідро-4-гідроксі-4- оксиддинафтої|2,1-а:12-4ЧИ1,3,2|діоксафосфепіну як засобу для розділення.

19. Спосіб за п. 18, де засіб для розділення являє собою (11БК)-8,9,10,11,12,13,14,15-октагідро- 4-гідроксі-4-оксиддинафтої|2,1-а:1"2'-ЧЦ1,3,2)діоксафосфепін.

20. Спосіб за п. 18, де оптичне розділення включає (а) одержання суміші, яка містить солі Зо (18,25)-1-(6-бром-2-метоксихінолін-3-іл)-4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-олу - та засіб для розділення у твердому стані, шляхом додавання стереоізомерної суміші 1-(6-бром-2- метоксихінолін-3-іл)-4-(диметиламіно)-2-(нафтален-1-іл)-1-фенілбутан-2-олу та засобу для розділення в органічний розчинник.

21. Спосіб за п. 20, де на стадії (а) органічний розчинник включає метанол або метанол та диметилформамід, і співвідношення за об'ємом метанолу та диметилформаміду становить від 10:0,5 до 10:2.

22. Спосіб за п. 20, який додатково включає: (Б) одержання (1К,25)-1-(6-бром-2-метоксихінолін-3-іл)-4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1- фенілбутан-2-олу із солей (1К,25)-1-(6-бром-2-метоксихінолін-3-іл)-4--(диметиламіно)-2-(1- нафтил)-1-фенілбутан-2-олу та засобу для розділення.

23. Спосіб за п. 18, який додатково включає: здійснення реакції /(1К,25)-1-(6-бром-2-метоксихінолін-3-іл/у-4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1- фенілбутан-2-олу з кислотою.

24. Спосіб за п. 18, де фармацевтично прийнятна сіль являє собою (1К,25)-1-(6-бром-2- метоксихінолін-3-іл)-4-диметиламіно-2-(1-нафтил)-1-фенілбутан-2-олу фумарат.