BR112018068688B1 - Processo para converter enantiômero s em sua forma racêmica, composto e uso do mesmo - Google Patents
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Abstract
A presente invenção refere-se a um processo inovador para converter a forma de enantiômero S indesejada em seu racemo útil com relação a um derivado de 4-aminoindano.
Description
[0001] A presente invenção refere-se ao composto 7-fluoro-1,1,3-trimetil-2,3-di- hidro-1H-inden-4-amina (o “Comp II”), um intermediário útil para a preparação do composto fungicida 3-difluorometil-N-(7-fluoro-1,1-trimetil-4-indanil)-1-metil-4- pirazolcarboxamida (o “Comp I”). Mais particularmente, a presente invenção refere-se ao enantiômero S da Comp II e à sua preparação. As fórmulas de Comp I e II são as seguintes:
[0002] O Comp I é uma molécula fungicida recentemente descoberta. O pedido de patente WO 2012084812 de Venturini, Isabella et al descreveu pela primeira vez o Comp I como um fungicida para uso agrícola e a síntese do mesmo. Estruturalmente, o Comp I é um composto de amida e, assim, pode ser facilmente obtido pelos processos de rotina para produzir esses compostos de amida. Por exemplo, o Comp I pode ser obtido por condensação do Comp II e um correspondente ácido pirazol carboxílico ou halogeneto de ácido pirazol carboxílico que proporciona a porção indano correspondente do Comp I resultante. A via de síntese é apresentada como se segue:
[0003] O Comp I é uma molécula quiral com uma central quiral no carbono 3' do anel indano, o que faz com que o Comp I tenha duas formas enantiômeras, a saber enantiômeros R e S. Investigações posteriores constataram que o enantiômero R é o componente ativo que contribui para a atividade fungicida, enquanto o enantiômero S mostra nenhuma ou menos atividade fungicida.
[0004] Assim, há um desejo de sintetizar em alto rendimento o componente ativo do enantiômero R sem a formação do enantiômero S inativo indesejado. Uma abordagem usada atualmente para alcançar esse objetivo é utilizar o enantiômero R da Comp II em vez da sua forma racêmica como material de partida para reagir com o derivado de indano correspondente para produzir especificamente o enantiômero R desejado. Com essa abordagem, o enantiômero R da Comp II é útil enquanto o enantiômero S é inútil e desperdiçado.
[0005] Ainda há uma grande necessidade a ser atendida quando o enantiômero S inativo pode ser reciclado e o enantiômero R ativo pode ser sintetizado em alto rendimento.
[0006] Essa necessidade é bem cumprida pela presente invenção. Assim, em um aspecto da presente invenção, a mesma fornece um novo processo para a preparação de (R,S)-7-fluoro-1,1,3-trimetil-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina, que começa com (S)-7- fluoro-1,1,3-trimetil-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina, ou considerar um processo para converter (S)-7-fluoro-1,1,3-trimetil-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina em sua forma racêmica, a saber (R,S)- 7-fluoro-1,1,3-trimetil-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina.
[0007] O processo atualmente reivindicado compreende principalmente as etapas de: acilar a (S)-7-fluoro-1,1,3-trimetil-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina para obter um derivado de indanoamida; oxidar o dito derivado de indanoamida para obter derivado de 3-hidroxil indanoamida; desidratar o dito derivado de 3-hidroxil indanoamida para obter derivado de indanoamida; desacilar o dito derivado de indenoamida para obter derivado de indeno amina; e hidrogenar o dito derivado de indeno amina para obter a (R,S)-7-fluoro- 1,1,3-trimetil-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina desejada.
[0008] Em outro aspecto da presente invenção, a mesma fornece um processo totalmente igual ao acima mencionado, exceto que a etapa de desidratação (c) é realizada antes ou subsequente à etapa de desacilação (d) ou essas duas etapas são realizadas simultaneamente.
[0009] A presente invenção fornece um processo inovador para a preparação de (R,S)-7-fluoro-1,1,3-trimetil-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina (“Fórmula I”), que começa com (S)-7-fluoro-1,1,3-trimetil-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina (“Formula II”). As Fórmulas I e II, bem como a rota de síntese inteira são mostradas abaixo: em que R é definido como abaixo.
[0010] Assim, em um aspecto, a presente invenção fornece um processo para a preparação de (R,S)-7-fluoro-1,1,3-trimetil-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina, que compreende as seguintes etapas de: acilar a (S)-7-fluoro-1,1,3-trimetil-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina para obter um derivado de indanoamida; oxidar o dito derivado de indanoamida para obter derivado de 3-hidroxil indanoamida; desidratar o dito derivado de 3-hidroxil indanoamida para obter derivado de indenoamida; desacilar o dito derivado de indenoamida para obter derivado de indeno amina; e hidrogenar o dito derivado de indeno amina para obter a (R,S)-7-fluoro- 1,1,3-trimetil-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina desejada.
[0011] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um processo para a preparação de (R,S)-7-fluoro-1,1,3-trimetil-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina que tem a seguinte Fórmula I, que compreende as seguintes etapas de: (a) acilar o composto de Fórmula (II) com um agente de acilação de Fórmula RC(O)X para gerar um derivado de indanoamida correspondente de Fórmula (III); (b) oxidar o dito derivado de indanoamida para gerar o derivado de 3- hidroxil indanoamida correspondente de Fórmula (IV) (c) desidratar o dito derivado de 3-hidroxil-indanoamida para gerar o derivado de indenoamida correspondente de Fórmula (V); (d) desacilar o dito derivado de indenoamida para gerar o derivado de indenoamina correspondente de Fórmula (VI); (e) hidrogenar o dito derivado de indenoamina para obter a (R,S)-7-fluoro- 1,1,3-trimetil-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina desejada, em que, - R é selecionado dentre um grupo C1-C6 alquila ou um grupo C6-C10 arila, sendo que esses grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais dentre grupos C1-C6 alquila e/ou átomos de halogênio; - X é um grupo de saída selecionado dentre: (i) um grupo hidróxi; (ii) um átomo de halogênio; (iii) um grupo C1-C6 alquilsulfonilóxi; (iv) um grupo C6-C10 arilsulfonilóxi, (v) um grupo RaCOO, em que Ra é um grupo C1C6 alquila, sendo que os grupos (iii) a (v) são opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogênio.
[0012] Exemplos de um grupo C1-C6 alquila são metila, etila, propila, butila, pentila, hexila.
[0013] Exemplos de um grupo C6-C10 arila são fenila, naftila.
[0014] Exemplos de átomos de halogênio são flúor, cloro, bromo, iodo.
[0015] O processo da presente invenção é realizado na ordem indicada acima.
[0016] Em uma modalidade dos presentes processos, a ordem das reações entre a etapa de desidratação (c) e a etapa de desacilação (d) pode ser alterada. Em outra modalidade, a etapa (c) é realizada antes ou depois da etapa (d). Em uma outra modalidade, a etapa (c) e a etapa (d) são realizados simultaneamente.
[0017] Em uma modalidade, na etapa (a) da presente invenção, o agente de acilação RC (O) X para fins ilustrativos é selecionado a partir de haleto e anidrido de acila, preferencialmente haleto de acila e anidrido de um ácido alcanoico inferior, mais preferencialmente selecionado de cloreto de acetila anidrido acético ou mistura dos mesmos. No entanto, uma pessoa versada na técnica irá observar que numerosos agentes de acilação alternativos podem ser utilizados indistintamente na etapa (a). Em outra modalidade, a etapa (a) é realizada à temperatura elevada, preferivelmente está na faixa de cerca de 80 °C a cerca de 120 °C, mais preferencialmente de cerca de 80 °C a cerca de 100 °C. Em outra modalidade, a etapa (a) compreende adicionar o composto de Fórmula (II) a anidrido acético recentemente destilado.
[0018] Em uma modalidade, na etapa (b) da presente invenção, a oxidação compreende a reação do derivado de indanoamida de Fórmula (III) na presença de agente oxidante para produzir o correspondente derivado de hidroxila indanoamida de Fórmula (IV). Em outra modalidade, o agente oxidante para fins ilustrativos é selecionado do grupo que consiste em KMnO4, MnO2, SeO2, CrO3, ou mistura dos mesmos, preferivelmente KMnO4. A pessoa versada na técnica irá observar que numerosos agentes oxidantes alternativos podem ser utilizados alternadamente na etapa (b) da presente invenção. Em outra modalidade, a reação da etapa (b) é realizada à temperatura ambiente sob agitação, preferencialmente na presença de MgSO4.
[0019] Em uma modalidade, na etapa (c) da presente invenção, a desidratação compreende fazer reagir o dito derivado de hidroxil indanoamida de Fórmula (IV) na presença de um ácido forte para render o derivado de indenoamida de Fórmula (V). Em outra modalidade, a reação é realizada em um solvente orgânico, preferencialmente selecionado dentre hexano, heptanos, cloreto de metileno, dicloroetano, metanol, etanol, isopropanol, tolueno, acetato de etila e mistura dos mesmos. Em outra modalidade da etapa (c), o ácido forte é selecionado do grupo que consiste em HCl, HBr, H2SO4 ou mistura dos mesmos, com concentração de HCl e H2SO4 mais preferencial. Em outra modalidade, a reação é realizada à temperatura ambiente, de preferência na faixa de cerca de 20 °C a cerca de 40 °C, mais preferivelmente cerca de 25 °C. Em outra modalidade, a reação é realizada à temperatura elevada sob agitação. Em outra modalidade, a reação da etapa (c) é realizada sem solvente.
[0020] Em uma modalidade, na etapa (d) dos presentes processos, a desacilação que compreende o contato do dito derivado de indenoamida com um ácido forte, sob temperatura elevada, para dar um sal de adição de derivado indenoamina; e depois a dita indenoamina é tratada com uma solução de base, para render a indenoamina de Fórmula (VI). Em outra modalidade, para o exemplo ilustrativo, o ácido forte é selecionado do grupo que consiste em HCl, HBr, H2SO4 ou mistura dos mesmos, com concentração de HCl e H2SO4 mais preferencial. Em outra modalidade, a reação é realizada na temperatura elevada na faixa de cerca de 90 °C a cerca de 120 °C, preferencialmente de cerca de 100 °C a cerca de 120 °C. Em outra modalidade, a base é selecionada dentre NaOH, NaHCO3, KOH e mistura das mesmas.
[0021] Em uma modalidade, na etapa (e) da presente invenção, a hidrogenação compreende a reação do dito derivado de indenoamina com hidrogênio gasoso na presença de um catalisador de hidrogenação, para obter a desejada (R,S)-7-fluoro- 1,1,3-trimetil-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina. Em outra modalidade, a reação é realizada em um solvente orgânico, preferivelmente um solvente polar, mais preferivelmente selecionado de hexano, heptanos, cloreto de metileno, dicloroetano, metanol, etanol, isopropanol, tolueno, acetato de etila e mistura dos mesmos. Os exemplos ilustrativos do catalisador de hidrogenação incluem catalisadores de metal do Grupo (X), tais como níquel, paládio e platina, preferencialmente catalisador de Pd- C. Em outra modalidade, a reação da etapa (e) é realizada sem solvente.
[0022] Em outro aspecto da presente invenção, ele fornece um racemato de (R,S)- 7-fluoro-1,1,3-trimetil-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina que é preparado de acordo com os processos atuais reivindicados.
[0023] Em um outro aspecto da presente invenção, fornece um composto de Fórmula V, em que o grupo R é definido como acima no presente pedido. Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de N-(7-fluoro-1,1,3-trimetil- 1H-inden-4il)acetamida.
[0024] Em um outro aspecto da presente invenção, refere-se à utilização do composto de Fórmula V para a preparação de (R,S)-7-fluoro-1,1,3-trimetil-2,3-di- hidro-1H-inden-4-amina. Em uma modalidade, refere-se ao uso de N- (7-fluoro-1,1,3- trimetil-1H-inden-4il)acetamida para a preparação de (R,S)-7-fluoro-1,1,3-trimetil-2,3- di-hidro-1H-inden-4-amina.
[0025] Em um outro aspecto da presente invenção, refere-se a um composto de Fórmula IV em que o grupo R é definido como acima no presente pedido. Em uma modalidade, o composto de Fórmula IV é (R)-N-(7-fluoro-1,1,3-trimetil-3-hidroxi-1H- indan-4-il)acetamida.
[0026] Ainda em um outro aspecto da presente invenção, fornece um composto de Fórmula VI, 7-fluoro-1, 1,3-trimetil-1H-inden-4-amina.
[0027] As vantagens da invenção presentemente reivindicada, como descrito acima, são evidentes para a pessoa versada na técnica. Com os processos da presente invenção, os indesejados (S)-7-fluoro-1,1,3-trimetil-2,3-di-hidro-1H-inden-4- amina pode ser convertido de volta à sua forma racêmica e reciclado para produzir a forma ativa desejada do enantiômero R. Portanto, o presente processo é mais ecológico e mais rentável, que nunca foi relatado ou imaginado antes.
[0028] Os exemplos a seguir são fornecidos para fins ilustrativos e não devem ser interpretados de forma a restringir o escopo da invenção atualmente reivindicada.
[0029] EXEMPLOS
[0030] EXEMPLO 1
[0031] ETAPA (A) - ACILAÇÃO: PREPARAÇÃO DA (S)-N-(7-FLUORO-1,1,3- TRIMETIL-2,3-DI-HIDRO-1H-INDEN-4-IL)ACETAMIDA DE FÓRMULA (III)
[0032] (S)-7-fluoro-1,1,3-trimetil-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina (6 g, 31 mmol) foi adicionado a anidrido acético recentemente destilado (4 ml) e agitado a 90 durante 30 min. Após a conclusão, a mistura de reação foi resfriada até à temperatura ambiente e arrefecida bruscamente por água (20 ml). A mistura de reação foi extraída com acetato de etilo (50 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada a vácuo para deixar um sólido bruto de (S)-N-(7-fluoro-1,1,3-trimetil-2,3-di-hidro-1H- inden-4-il)acetamida (7,1 g) que foi analisada por CG: 97,5%.
[0033] ETAPA (B) - OXIDAÇÃO: PREPARAÇÃO DA (R)-N-(7-FLUORO-1,1,3- TRIMETIL-3-HIDROXI-1H-INDAN-4-IL)ACETAMIDA DE FÓRMULA (IV)
[0034] Foi preparada uma solução a 15% de MgSO4 (4,6 g, 38 mmol). A essa solução, (S)-N-(7-fluoro-1, 1, 3-trimetil-2, 3-di-hidro-1H-inden-4-il)acetamida (6 g, 25,5 mmol) obtida a partir da Etapa (a) dissolvida em acetona (90 ml) foi adicionada à temperatura ambiente. A essa solução, KMnO4 (9,26 g, 58,6 mmol) em forma sólida foi adicionado em porções e agitado à temperatura ambiente durante 5 horas. Após a conclusão, a mistura de reação foi arrefecida bruscamente por solução de NaOH 1 N até pH básico. A mistura de reação foi extraída com acetato de etilo (50 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada a vácuo para deixar um sólido bruto de (R)-N-(7-fluoro-1,1,3-trimetil-3-hidroxi-1H-indan-4-il)acetamida (5,1 g) que foi analisado por CG: 83,5% A.
[0035] ETAPA (C) - DESIDRATAÇÃO: PREPARAÇÃO DE N-(7-FLUORO-1,1,3- TRIMETIL-1H-INDEN-4IL)ACETAMIDA DE FÓRMULA (V)
[0036] Adicionou-se metanol (30 ml) a (R)-N-(7-fluoro-1,1,3- trimetil-3-hidroxi-1H- indan-4-il)acetamida obtida na Etapa (b) (5 g, 19,8 mmol). A essa solução concentrada adicionou-se HCl (10 ml) à temperatura ambiente e agitou-se durante 90 min. A mistura de reação foi diluída com água (100 ml) e extraída com acetato de etilo (50 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada a vácuo para deixar um sólido bruto de N-(7-fluoro-1,1,3-trimetil-1H-inden-4il)acetamida (4 g) que foi analisado por GC: 90,8 %UMA.
[0037] ETAPA D - Desacilação: PREPARAÇÃO DE 7-FLUORO-1,1,3-TRIMETIIL- 1H-INDEN-4-AMINA DE FÓRMULA (VI)
[0038] Adicionou-se 25 g de H2SO4 a 50% a N-(7-fluoro-1,1,3-trimetil-1H-inden- 4il)acetamida obtida na Etapa (c) (4 g, 17,2 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 115 °C durante 5 h. A mistura de reação foi então diluída para 25% por adição de água. Os sólidos resultantes foram filtrados, lavados com água e depois com hexano. Os sólidos resultantes foram adicionados a água (20 ml), basificado com solução de NaOH a 10% (15 ml) e agitado à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi extraída com acetato de etilo (20 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada a vácuo para deixar um sólido bruto de 7-fluoro-1,1,3-trimetil-1H-inden-4-amina (2,2 g) que foi analisado por GC: 95,5% A.
[0039] ETAPA E - HIDROGENAÇÃO: PREPARAÇÃO DE (R,S)-7-FLUORO-1,1,3- TRIMETIL-2,3-DI-HIDRO-1H-INDEN-4-AMINA DE FÓRMULA (I)
[0040] Adicionou-se metanol (20 ml) a 7-fluoro-1,1,3-trimetil-1H-inden-4-amina obtida na Etapa (d) (1 g, 7,6 mmol). A essa solução adicionou-se 10% de Pd-C (50 mg, 0,05 mmol) à temperatura ambiente. Foi borbulhado gás hidrogênio seco através do borbulhador a gás à temperatura ambiente sob agitação por 2 h. A mistura de reação foi filtrada e concentrada a vácuo para deixar um sólido bruto (0,9 g) que foi analisado por GC: 83% de A. Foi ainda purificado através de cristalização por dissolução em hexano (7 ml) a 50 ° C e deixado em repouso à temperatura ambiente durante 5 horas. Os sólidos resultantes foram filtrados e secos a vácuo e os sólidos obtidos de (R,S) -7-fluoro-1,1,3-trimetil-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina (225 mg) foi analisado por GC: 95% A. A mistura racêmica foi determinada por HPLC quiral: 47:53 (R:S) e por rotação específica [α] D25 -1,45, C = 0,15% em metanol.
Claims (22)
1. Processo para a preparação de (R,S)-7-fluoro-1,1,3-trimetil-2,3-di-hidro- 1H-inden-4-amina que tem a seguinte Fórmula (I), iniciando com (S)-7-fluoro-1,1,3- trimetil-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina que tem a seguinte Fórmula (II), caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: (a) acilar a (S)-7-fluoro-1,1,3-trimetil-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina para obter um derivado de indanoamida; (b) oxidar o dito derivado de indanoamida para obter derivado de 3-hidroxil- indanoamida; (c) desidratar o dito derivado de 3-hidroxil-indanoamida para obter derivado de indenoamida; (d) desacilar o dito derivado de indenoamida para obter derivado de indeno amina; e (e) hidrogenar o dito derivado de indeno amina para obter a desejada (R,S)- 7-fluoro-1,1,3-trimetil-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) acilar o composto de Fórmula (II) com um agente de acilação de Fórmula RC(O)X para gerar um derivado de indanoamida correspondente de Fórmula (III); (b) oxidar o dito derivado de indanoamida para gerar o derivado de 3- hidroxil-indanoamida correspondente de Fórmula (IV) (c) desidratar o dito derivado de 3-hidroxil-indanoamida para gerar o derivado de indenoamida correspondente de Fórmula (V); (d) desacilar o dito derivado de indenoamida para gerar o derivado de indenoamina correspondente de Fórmula (VI); e (e) hidrogenar o dito derivado de indenoamina para obter a desejada (R,S)- 7-fluoro-1,1,3-trimetil-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina, em que, (f) R é selecionado dentre um grupo C1-C6 alquila ou um grupo C6-C10 arila, sendo que esses grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais dentre grupos C1-C6 alquila e/ou átomos de halogênio; (g) X é um grupo de saída selecionado dentre: (i) um grupo hidróxi; (ii) um átomo de halogênio; (iii) um grupo C1-C6 alquilsulfonilóxi; (iv) um grupo C6-C10 arilsulfonilóxi, (v) um grupo RaCOO, em que Ra é um grupo C1-C6 alquila, sendo que os grupos (iii) a (v) são opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogênio.
3. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado pelo fato de que a etapa (c) é realizada antes de ou subsequente à etapa (d), ou essas duas etapas são realizadas simultaneamente.
4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o dito agente de acilação RC(O)X é selecionado dentre haleto de acila e anidrido, preferencialmente dentre cloreto de acetila, anidrido acético ou mistura dos mesmos.
5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a dita etapa (a) é realizada à temperatura elevada, preferencialmente na faixa de 80 °C a 120 °C, mais preferencialmente de 80 °C a 100 °C.
6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a etapa de oxidação (b) compreende reagir o dito derivado de indanoamida na presença de agente oxidante preferencialmente selecionado dentre KMnO4, MnO2, SeO2, CrO3 ou mistura dos mesmos, para render derivado de 3-hidroxil-indanoamida.
7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que etapa de desidratação (c) compreende reagir o dito derivado de 3-hidroxil-indanoamida dissolvido em um solvente orgânico, preferencialmente um solvente polar, e mais preferencialmente selecionado dentre hexano, heptanos, cloreto de metileno, dicloroetano, metanol, etanol, isopropanol, tolueno, acetato de etila e misturas dos mesmos, na presença de ácido forte preferencialmente selecionado dentre HCl, HBr, H2SO4 ou mistura dos mesmos, para render indenoamida.
8. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que a etapa de desidratação (c) é realizada à temperatura ambiente, preferencialmente na faixa de 25 °C a 40 °C.
9. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a etapa desacilação (d) compreende: colocar a dita indenoamida em contato com um ácido forte à temperatura elevada para gerar um sal de adição de indenoamina; e, então, o dito sal de adição é tratado com solução de base para render a desejada (R,S)-7-fluoro-1,1,3-trimetil-2,3-di-hidro-1H-inden-4- amina.
10. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a temperatura elevada na etapa (d) está na faixa de 90 °C a 120 °C, mais preferencialmente de 100 °C a 120 °C.
11. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o ácido forte na etapa (d) é selecionado dentre HCl, HBr, H2SO4 e misturas dos mesmos.
12. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que a base na etapa (d) é selecionada dentre NaOH, NaHCO3, KOH e misturas das mesmas.
13. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que a dita etapa de hidrogenação (e) compreende: colocar a dita indenoamina dissolvida em um solvente orgânico em contato com hidrogênio gasoso na presença de um catalisador de hidrogenação, para obter a desejada (R,S)- 7-fluoro-1,1,3-trimetil-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina.
14. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o dito solvente orgânico na etapa (e) é um solvente polar e é preferencialmente selecionado dentre hexano, heptanos, cloreto de metileno, dicloroetano, metanol, etanol, isopropanol, tolueno, acetato de etila e misturas dos mesmos.
15. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que o dito catalisador de hidrogenação na etapa (e) é catalisadores de metal de Grupo (X), preferencialmente selecionados dentre níquel, paládio e platina, e mistura dos mesmos, mais preferencialmente catalisador Pd-C.
16. Composto, caracterizado pelo fato de ser (R,S)-7-fluoro-1,1,3-trimetil- 2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina que é preparado conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que é N-(7-fluoro-1,1,3-trimetil -1H-inden-4il)acetamida.
19. Uso do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 17 ou 18, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de (R,S)-7-fluoro-1,1,3- trimetil-2,3-di-hidro-1H-inden-4-amina.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o composto é (R)-N-(7-fluoro-1,1,3-trimetil-3-hidroxi-1H-indan-4-il) acetamida.
22. Composto, caracterizado pelo fato de ser 7-fluoro-1,1,3-trimetil-1H- inden-4-amina.
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