EA036086B1 - Способ превращения s-энантиомера в его рацемическую форму - Google Patents

Способ превращения s-энантиомера в его рацемическую форму Download PDF

Info

Publication number
EA036086B1
EA036086B1 EA201892076A EA201892076A EA036086B1 EA 036086 B1 EA036086 B1 EA 036086B1 EA 201892076 A EA201892076 A EA 201892076A EA 201892076 A EA201892076 A EA 201892076A EA 036086 B1 EA036086 B1 EA 036086B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
fluoro
trimethyl
derivative
amine
Prior art date
Application number
EA201892076A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201892076A1 (ru
Inventor
Нараяна Свами
Чокалингам Девараджан
Равиндра Виттхал Датар
Original Assignee
Фмк Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фмк Корпорейшн filed Critical Фмк Корпорейшн
Publication of EA201892076A1 publication Critical patent/EA201892076A1/ru
Publication of EA036086B1 publication Critical patent/EA036086B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/44—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of carboxylic acids or esters thereof in presence of ammonia or amines, or by reduction of nitriles, carboxylic acid amides, imines or imino-ethers
    • C07C209/50—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of carboxylic acids or esters thereof in presence of ammonia or amines, or by reduction of nitriles, carboxylic acid amides, imines or imino-ethers by reduction of carboxylic acid amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/18—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing the group —CO—N<, e.g. carboxylic acid amides or imides; Thio analogues thereof
    • A01N37/22—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing the group —CO—N<, e.g. carboxylic acid amides or imides; Thio analogues thereof the nitrogen atom being directly attached to an aromatic ring system, e.g. anilides
    • A01N37/24—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing the group —CO—N<, e.g. carboxylic acid amides or imides; Thio analogues thereof the nitrogen atom being directly attached to an aromatic ring system, e.g. anilides containing at least one oxygen or sulfur atom being directly attached to the same aromatic ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/62—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by cleaving carbon-to-nitrogen, sulfur-to-nitrogen, or phosphorus-to-nitrogen bonds, e.g. hydrolysis of amides, N-dealkylation of amines or quaternary ammonium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
    • C07C209/70—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton by reduction of unsaturated amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/82—Purification; Separation; Stabilisation; Use of additives
    • C07C209/84—Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/57—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems of the carbon skeleton
    • C07C211/60—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems of the carbon skeleton containing a ring other than a six-membered aromatic ring forming part of at least one of the condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C07C233/15—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/16—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новому способу превращения нежелательной S-энантиомерной формы в полезный рацемат производного 4-аминоиндана.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к соединению 7-фтор-1,1,3-триметил-2,3-дигидро-1Н-инден-4-амину (соединение II), промежуточному продукту, применимому для получения фунгицидного соединения 3дифторметил-Щ7-фтор-1,1,3-триметил-4-инданил)-1-метил-4-пиразолкарбоксамида (соединение I). Точнее, изобретение относится к S-энантиомеру соединения II и его получению. Формулы соединения I и II являются следующими:
Соединение! Соединение II
Уровень техники
Соединение I является недавно открытой фунгицидной молекулой. В заявке на патент WO 2012084812, выданной Venturini, Isabella et al., впервые описано соединение I как фунгицид для применения в сельском хозяйстве и его синтез. Структурно соединение I является амидом, и поэтому его легко получить по обычным методикам получения этих амидов. Например, соединение I можно получить путем конденсации соединения II и соответствующей пиразолкарбоновой кислоты или галогенангидрида пиразолкарбоновой кислоты, что дает соответствующий индановый фрагмент искомого соединения I. Путь синтеза имеет вид
Соединение I является хиральной молекулой с хиральным центром на атоме углерода 3' инданового кольца, поэтому соединение I обладает двумя энантиомерными формами, а именно, R- и S-энантиомерами. Дополнительные исследования показали, что R-энантиомер является активным компонентом, обладающим фунгицидной активностью, а S-энантиомер не обладает или обладает меньшей фунгицидной активностью.
Таким образом, желательно синтезировать с высоким выходом активный компонент, R-энантиомер, без образования нежелательного неактивного S-энантиомера. Одним использующимся в настоящее время подходом для решения этой задачи является использование R-энантиомера соединения II вместо его рацемической формы в качестве исходного вещества для взаимодействия с соответствующим производным индана для селективного получения желательного R-энантиомера. При таком подходе R-энантиомер соединения II используют, а S-энантиомер неприменим, и его удаляют в отходы.
Все еще существует необходимость подхода, в котором неактивный S-энантиомер можно было бы рециркулировать и активный R-энантиомер можно было бы синтезировать с высоким выходом.
Сущность изобретения
Изобретение решает эту задачу. Так, в одном варианте осуществления изобретение относится к новому способу получения ^^)-7-фтор-1Д,3-триметил-2,3-дигидро-Ш-инден-4-амина с использованием в качестве исходного вещества ^)-7-фтор-1Д,3-триметил-2,3-дигидро-Ш-инден-4-амина, или, другими словами, к способу превращения ^)-7-фтор-1Д,3-триметил-2,3-дигидро-1Н-инден-4-амина в его рацемическую форму, а именно, в ^^)-7-фтор-1Д,3-триметил-2,3-дигидро-1Н-инден-4-амин.
Заявленный способ в основном включает стадии:
(a) ацилирование ^)-7-фтор-1Д,3-триметил-2,3-дигидро-Ш-инден-4-амина с получением производного инданамида;
(b) окисление указанного производного инданамида с получением 3-гидроксипроизводного инданамида;
(c) дегидратация указанного гидроксипроизводного инданамида с получением производного инденамида;
(d) деацилирование указанного производного инденамида с получением производного инденамина; и (e) гидрирование указанного производного инденамина с получением искомого (И,8)-7-фтор-1Д,3триметил-2,3-дигидро-1Н-инден-4-амина.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу, полностью такому, как указанный выше, с тем отличием, что стадию дегидратации (с) проводят до последующей стадии деацилирования (d) или эти две стадии проводят одновременно.
Подробное описание изобретения
Изобретение относится к новому способу получения ^^)-7-фтор-1Д,3-триметил-2,3-дигидро-Ш- 1 036086 инден-4-амина (формула I) с использованием в качестве исходного вещества (8)-7-фтор-1,1,3триметил-2,3-дигидро-1Н-инден-4-амина (формула II). Формулы I и II, а также весь путь синтеза приведены ниже
в которой R определен ниже.
Таким образом, одним объектом настоящего изобретения является способ получения (R,S)-7^mop1,1,3-триметил-2,3-дигидро-1Н-инден-4-амин, включающий следующие стадии:
(a) ацилирование ^)-7-фтор-1,1,3-триметил-2,3-дигидро-1Н-инден-4-амина с получением производного инданамида;
(b) окисление указанного производного инданамида с получением гидроксипроизводного инданамида;
(c) дегидратация указанного гидроксипроизводного инданамида с получением производного инденамида;
(d) деацилирование указанного производного инденамида с получением производного инденамина; и (e) гидрирование указанного производного инденамина с получением искомого (R,S)-7^mop-1,1,3триметил-2,3-дигидро-1Н-инден-4-амина.
Другим объектом изобретения является способ получения ^^)-7-фтор-1,1,3-триметил-2,3-дигидро1Н-инден-4-амина, описывающегося формулой I, включающий следующие стадии:
(а) ацилирование ^)-7-фтор-1,1,3-триметил-2,3-дигидро-1Н-инден-4-амина, описывающегося формулой (II), ацилирующим реагентом формулы RC(O)X с получением соответствующего производного инданамида формулы (III)
(b) окисление указанного производного инданамида с получением соответствующего гидроксипроизводного инданамида формулы (IV)
- 2 036086
(с) дегидратация указанного гидроксипроизводного инданамида с получением соответствующего производного инденамида формулы (V)
F
OL>
он
NH ' G=S\' R
Формула IV (d) деацилирование указанного производного инденамида с получением соответствующего производного инденамина формулы (VI); и
У
NH
R Формула v (е) гидрирование указанного производного инденамина с получением искомого (Д,8)-7-фтор-1,1,3триметил-2,3-дигидро-1Н-инден-4-амина
F
Τλ νη2
Формула VI в которой R выбран из С1-С6 алкильной группы или С6-С10 арильной группы, эти группы необязательно замещены одной или несколькими С1-С6 алкильными группами и/или атомами галогена;
X обозначает уходящую группу, выбранную из: (i) гидроксигруппы; (ii) атома галогена; (iii) C1-C6 алкилсульфонилоксигруппы; (iv) С6-С10 арилсульфонилоксигруппы, (v) группы RaCOO, в которой Ra означает C1-C6 алкильную группу, группы (iii)-(v) необязательно замещены одним или большим количест вом атомов галогенов.
Примерами C1-C6 алкильной группы являются метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил.
Примерами С6-С10 арильной группы являются фенил, нафтил.
Примерами атомов галогенов являются фтор, хлор, бром, йод.
Способ, предлагаемый в настоящем изобретении, проводят в указанном выше порядке.
В одном варианте осуществления способов, предлагаемых в настоящем изобретении, порядок реакций между стадией дегидратации (с) и стадией деацилирования (d) можно изменить. В другом варианте осуществления стадию (с) проводят до или после стадии (d). В другом варианте осуществления стадию (с) и стадию (d) проводят одновременно.
В одном варианте осуществления на стадии (а) настоящего изобретения ацилирующий реагент RC(O)X для иллюстрации выбран из ацилгалогенида и ангидрида, предпочтительно ацилгалогенида и ангидрида низшей алкановой кислоты, более предпочтительно выбран из ацетилхлорида, уксусного ангидрида или их смеси. Однако специалист в данной области техники должен понимать, что на стадии (а) взаимозаменяемым образом можно использовать многочисленные альтернативные ацилирующие реагенты. В другом варианте осуществления стадию (а) проводят при повышенной температуре, предпочтительно в диапазоне от примерно 80 °С до примерно 120 °С, более предпочтительно в диапазоне от примерно 80°С до примерно 100°С. В другом варианте осуществления стадия (а) включает добавление соединения формулы (II) к свежеперегнанному уксусному ангидриду.
В одном варианте осуществления на стадии (b) настоящего изобретения окисление включает реакцию производного инданамида формулы (III) в присутствии окислительного реагента с получением со- 3 036086 ответствующего гидроксипроизводного инданамида формулы (IV). В другом варианте осуществления окислительный реагент для иллюстрации выбран из KMnO4, MnO2, SeO2, CrO3 или их смеси, предпочтительно KMnO4. Специалист в данной области техники должен понимать, что на стадии (b) настоящего изобретения взаимозаменяемым образом можно использовать многочисленные альтернативные окислительные реагенты. В другом варианте осуществления реакцию на стадии (b) проводят при комнатной температуре при перемешивании, предпочтительно в присутствии MgSO4 фх
NH '
0=^
R
Формула ιν
В одном варианте осуществления на стадии (с) настоящего изобретения дегидратация включает реакцию указанного гидроксипроизводного инданамида формулы (IV) в присутствии сильной кислоты с получением производного инденамида формулы (V). В другом варианте осуществления реакцию проводят в органическом растворителе, предпочтительно выбранном из гексана, гептанов, метиленхлорида, дихлорэтана, метанола, этанола, изопропанола, толуола, этилацетата и их смеси. В другом варианте осуществления стадии (с) сильная кислота выбрана из HCl, HBr, H2SO4 или их смеси, и концентрированная HCl и H2SO4 более предпочтительны. В другом варианте осуществления реакцию проводят при комнатной температуре, предпочтительно в диапазоне от примерно 20°С до примерно 40°С, более предпочтительно примерно 25 °С. В другом варианте осуществления реакцию проводят при повышенной температуре при перемешивании. В другом варианте осуществления реакцию на стадии (с) проводят без растворителя
А
NH
0=^
R
Формула v
В одном варианте осуществления на стадии (d) способов, предлагаемых в настоящем изобретении, деацилирование включает взаимодействие указанного производного инденамида с сильной кислотой при повышенной температуре с получением соли присоединения производного инденамида; и затем указанный инденамин обрабатывают раствором основания с получением инденамина формулы (VI). В другом варианте осуществления для иллюстративного примера сильная кислота выбрана из HCl, HBr, H2SO4 или их смеси, и концентрированная HCl и H2SO4 более предпочтительны. В другом варианте осуществления реакцию проводят при повышенной температуре в диапазоне от примерно 90°С до примерно 120°С, предпочтительно в диапазоне от примерно 100°С до примерно 120°С. В другом варианте осуществления основание выбрано из NaOH, NaHCO3, KOH и их смеси
F т\ nh2
Формула VI
В одном варианте осуществления на стадии (е) настоящего изобретения гидрирование включает реакцию указанного производного инденамина с газообразным водородом в присутствии катализатора гидрирования с получением искомого ^А)-7-фтор-1,1,3-триметил-2,3-дигидро-Ш-инден-4-амина. В другом варианте осуществления реакцию проводят в органическом растворителе, предпочтительно полярном растворителе, более предпочтительно выбранном из гексана, гептанов, метиленхлорида, дихлорэтана, метанола, этанола, изопропанола, толуола, этилацетата и их смеси. Иллюстративные примеры катализатора гидрирования включают катализаторы на основе металлов группы (X), таких как никель, палладий и платина, предпочтительно катализатор Pd-C. В другом варианте осуществления реакцию на стадии (е) проводят без растворителя
- 4 036086
nh2
Формула I
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к рацемату (К,8)-7-фтор-1,1,3триметил-2,3-дигидро-1Н-инден-4-амина, который получен в соответствии с заявленным способом.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы V, в которой группа R определена выше в настоящем изобретении. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению №(7-фтор-1,1,3-триметил-1Н-инден-4-ил)ацетамиду
NH 0=^ R
Формула v
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы V для получения ^^)-7-фтор-1,1,3-триметил-2,3-дигидро-1Н-инден-4-амина. В одном варианте осуществления оно относится к применению №(7-фтор-1,1,3-триметил-1Н-инден-4-ил)ацетамида для получения ^^)-7-фтор-1,1,3-триметил-2,3-дигидро-1Н-инден-4-амина.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы IV, в которой группа R определена выше в настоящем изобретении. В одном варианте осуществления соединением формулы IV является ^)-№-(7-фтор-1,1,3-триметил-3-гидрокси-1Н-индан-4-ил)ацетамид.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы VI, 7 - фтор -1,1,3 -триметил-1 Н-инден-4-амину.
Преимущества заявленного изобретения, описанного выше, очевидны для специалистов в данной области техники. С помощью способов, предлагаемых в настоящем изобретении, нежелательный (S)-7фтор-1,1,3-триметил-2,3-дигидро-1Н-инден-4-амин можно превратить обратно в его рацемическую форму и затем рециркулировать с получением желательной активной формы, R-энантиомера. Поэтому способ, предлагаемый в настоящем изобретении, экологически более благоприятен и экономически более эффективен, и ранее он никогда не был описан или предсказан.
Приведенные ниже примеры представлены для иллюстрации, и их никоим образом не следует рассматривать в качестве каким-либо образом ограничивающих объем заявленного изобретения.
Примеры
Пример 1.
Стадия (а) - ацилирование. Получение ^)-№-(7-фтор-1,1,3-триметил-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил) ацетамида формулы (III).
^)-7-Фтор-1,1,3-триметил-2,3-дигидро-1Н-инден-4-амин (6 г, 31 ммоль) добавляли к свежеперегнанному уксусному ангидриду (4 мл) и перемешивали при 90°С в течение 30 мин. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и реакцию останавливали водой (20 мл). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме и получали неочищенное твердое вещество, ^)-№-(7-фтор-1,1,3-триметил2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)ацетамид (7,1 г), который анализировали с помощью ГХ (газовая хроматография): 97,5%.
Стадия (b) - окисление. Получение ^)-№(7-фтор-1,1,3-триметил-3-гидрокси-1Н-индан-4-ил)ацетамида формулы (IV).
Готовили 15%-ный раствор MgSO4 (4,6 г, 38 ммоль). К этому раствору при комнатной температуре добавляли ^)-№(7-фтор-1,1,3-триметил-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)ацетамид (6 г, 25,5 ммоль), полученный на стадии (а), растворенный в ацетоне (90 мл). К этому раствору порциями добавляли твердый KMnO4 (9,26 г, 58,6 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. После завершения реакции реакционную смесь подщелачивали 1н. раствором NaOH. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме и получали неочищенное твердое вещество, ^)-№-(7-фтор-1,1,3-триметил-3-гидрокси-1Н-индан-4-ил)ацетамид (5,1 г), который анализировали с помощью ГХ: 83,5%А.
Стадия (с) - дегидратация. Получение №(7-фтор-1,1,3-триметил-1Н-инден-4-ил)ацетамида формулы (V).
К ^)-№-(7-фтор-1,1,3-триметил-3-гидрокси-1Н-индан-4-ил)ацетамиду, полученному на стадии (b) (5 г, 19,8 ммоль), добавляли метанол (30 мл). К этому раствору при комнатной температуре добавляли кон- 5 036086 центрированную HCl (10 мл) и перемешивали в течение 90 мин. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме и получали неочищенное твердое вещество, №(7-фтор-1,1,3-триметил-Ш-инден-4ил)ацетамид (4 г), который анализировали с помощью ГХ: 90,8%А.
Стадия d - деацетилирование. Получение 7-фтор-1,1,3-триметил-1Н-инден-4-амина формулы (VI).
г 50% H2SO4 при комнатной температуре добавляли к №(7-фтор-1,1,3-триметил-Ш-инден-4ил)ацетамиду, полученному на стадии (с) (4 г, 17,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 115°С в течение 5 ч. Затем реакционную смесь разбавляли до 25% путем добавления воды. Полученные твердые вещества отфильтровывали, промывали водой и затем гексаном. Полученные твердые вещества добавляли к воде (20 мл), подщелачивали 10%-ным раствором NaOH (15 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме и получали неочищенное твердое вещество, 7фтор-1,1,3-триметил-1Н-инден-4-амин (2,2 г), который анализировали с помощью ГХ: 95,5%А.
Стадия е - гидрирование. Получение (^)-7-фтор-1,1,3-триметил-2,3-дигидро-Ш-инден-4-амина формулы (I).
К 7-фтор-1,1,3-триметил-1Н-инден-4-амину, полученному на стадии (d) (1 г, 7,6 ммоль), добавляли метанол (20 мл). К этому раствору при комнатной температуре добавляли 10% Pd-C (50 мг, 0,05 ммоль). Через устройство для пропускания газа при комнатной температуре при перемешивании в течение 2 ч пропускали сухой водород. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме и получали неочищенное твердое вещество (0,9 г), которое анализировали с помощью ГХ: 83%А. Его дополнительно очищали с помощью кристаллизации путем растворения в гексане (7 мл) при 50°С и выдерживали при комнатной температуре в течение 5 ч. Полученные твердые вещества отфильтровывали и сушили в вакууме и полученное твердое вещество, ^^)-7-фтор-1,1,3-триметил-2,3-дигидро-Ш-инден-4-амин (225 мг), анализировали с помощью ГХ: 95%А. Рацемическую смесь исследовали с помощью хиральной ВЭЖХ: 47:53 (R:S) и удельного вращения [a]D25 -1,45, С=0,15% в метаноле.

Claims (20)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения ^^)-7-фтор-1,1,3-триметил-2,3-дигидро-Ш-инден-4-амина, описывающегося формулой (I), с использованием в качестве исходного вещества ^)-7-фтор-1,1,3-триметил-2,3-дигидро1Н-инден-4-амина, описывающегося формулой (II) nh2 nh2
    Формула I
    Формула II включающий стадии:
    (а) ацилирование ^)-7-фтор-1,1,3-триметил-2,3-дигидро-Ш-инден-4-амина формулы (II) ацилирующим реагентом формулы RC(O)X с получением производного инданамида формулы (III)
    Формула in (b) окисление указанного производного инданамида в присутствии окислительного реагента, выбранного из KMnO4, MnO2, SeO2, CrO3 или их смеси, с получением 3-гидроксипроизводного инданамида формулы (IV) о=^
    R
    Формула iv (с) дегидратация указанного 3-гидроксипроизводного инданамида с получением производного инденамида формулы (V)
    - 6 036086
    Формула v (d) деацилирование указанного производного инденамида формулы (V) с получением производного инденамина формулы (VI)
    nh2
    Формула VI · и ; и (е) гидрирование указанного производного инденамина формулы (VI) с получением искомого (R,S)7-фтор-1,1,3 -триметил-2,3 -дигидро-1 Н-инден-4-амина, где R выбран из С1-С6 алкильной группы или С6-С10 арильной группы, эти группы необязательно замещены одной или несколькими С1-С6 алкильными группами и/или атомами галогена;
    X обозначает уходящую группу, выбранную из: (i) гидроксигруппы; (ii) атома галогена; (iii) C1-C6 алкилсульфонилоксигруппы; (iv) С6-С10 арилсульфонилоксигруппы, (v) группы RaCOO, в которой Ra означает C1-C6 алкильную группу, группы (iii)-(v) необязательно замещены одним или несколькими ато мами галогена.
  2. 2. Способ по п.1, в котором стадию (с) проводят до или после стадии (d) или эти две стадии проводят одновременно.
  3. 3. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором указанный ацилирующий реагент RC(O)X выбран из ацилгалогенида и ангидрида, предпочтительно из ацетилхлорида, уксусного ангидрида или их смеси.
  4. 4. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором указанную стадию (а) проводят при повышенной температуре, предпочтительно в диапазоне от 80 до 120°С, более предпочтительно от 80 до 100°С.
  5. 5. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором стадия дегидратации (с) включает реакцию указанного 3-гидроксипроизводного инданамида, растворенного в органическом растворителе, предпочтительно полярном растворителе, и более предпочтительно выбранном из гексана, гептанов, метиленхлорида, дихлорэтана, метанола, этанола, изопропанола, толуола, этилацетата и их смеси, в присутствии сильной кислоты, предпочтительно выбранной из HCl, HBr, H2SO4 или их смеси, с получением инденамида.
  6. 6. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором стадию дегидратации (с) проводят при комнатной температуре, предпочтительно в диапазоне от 25 до 40°С.
  7. 7. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором стадия деацилирования (d) включает взаимодействие указанного инденамида с сильной кислотой при повышенной температуре с получением соли присоединения инденамина; и затем указанную соль присоединения обрабатывают раствором основания с получением искомого ^^)-7-фтор-1,1,3-триметил-2,3-дигидро-1Н-инден-4-амина.
  8. 8. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором повышенная температура на стадии (d) находится в диапазоне от 90 до 120°С, более предпочтительно от 100 до 120°С.
  9. 9. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором сильная кислота на стадии (d) выбрана из HCl, HBr, H2SO4 и их смеси.
  10. 10. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором основание на стадии (d) выбрано из NaOH, NaHCO3, KOH и их смеси.
  11. 11. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором указанная стадия гидрирования (е) включает взаимодействие указанного инденамина, растворенного в органическом растворителе, с газообразным водородом в присутствии катализатора гидрирования с получением искомого (К,8)-7-фтор-1,1,3триметил-2,3-дигидро-1 Н-инден-4-амина.
  12. 12. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором указанный органический растворитель на стадии (е) представляет собой полярный растворитель и предпочтительно выбран из гексана, гептанов, метиленхлорида, дихлорэтана, метанола, этанола, изопропанола, толуола, этилацетата и их смеси.
  13. 13. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором указанный катализатор гидрирования на стадии (е) представляет собой катализатор на основе металла группы (X), предпочтительно выбранного из никеля, палладия и платины и их смеси, более предпочтительно катализатор Pd-C.
  14. 14. Соединение формулы V
    - 7 036086
    в которой R выбран из С1-С6 алкильной группы или С6-С10 арильной группы, эти группы необязательно замещены одной или несколькими С1-С6 алкильными группами и/или атомами галогена.
  15. 15. Соединение по п.14, которое представляет собой №(7-фтор-1,1,3-триметил-Ш-инден-4ил)ацетамид.
  16. 16. Применение соединения формулы V для получения ^^)-7-фтор-1,1,3-триметил-2,3-дигидро1Н-инден-4-амина.
  17. 17. Применение по п.16, где соединение формулы (V) представляет собой К-(7-фтор-1,1,3триметил-1Н-инден-4-ил)ацетамид.
  18. 18. Соединение формулы IV
    в которой R выбран из C1-C6 алкильной группы или С6-С10 арильной группы, эти группы необязательно замещены одной или несколькими C1-C6 алкильными группами и/или атомами галогена.
  19. 19. Соединение по п.18, которое представляет собой ^)-Щ7-фтор-1,1,3-триметил-3-гидрокси-Шиндан-4-ил)ацетамид.
  20. 20. Соединение 7-фтор-1,1,3-триметил-1Н-инден-4-амин
EA201892076A 2016-03-17 2017-03-15 Способ превращения s-энантиомера в его рацемическую форму EA036086B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662309573P 2016-03-17 2016-03-17
PCT/US2017/022441 WO2017160933A1 (en) 2016-03-17 2017-03-15 Process for converting s-enantiomer to its racemic form

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201892076A1 EA201892076A1 (ru) 2019-03-29
EA036086B1 true EA036086B1 (ru) 2020-09-24

Family

ID=59851410

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201892076A EA036086B1 (ru) 2016-03-17 2017-03-15 Способ превращения s-энантиомера в его рацемическую форму
EA202091442A EA039557B1 (ru) 2016-03-17 2017-03-15 Способ превращения s-энантиомера в его рацемическую форму

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA202091442A EA039557B1 (ru) 2016-03-17 2017-03-15 Способ превращения s-энантиомера в его рацемическую форму

Country Status (18)

Country Link
US (3) US10570086B2 (ru)
EP (2) EP3560911B1 (ru)
JP (1) JP7021100B2 (ru)
KR (1) KR102362549B1 (ru)
CN (1) CN108777958B (ru)
AR (3) AR108752A1 (ru)
AU (1) AU2017232377C1 (ru)
BR (1) BR112018068688B1 (ru)
CA (1) CA3017751A1 (ru)
EA (2) EA036086B1 (ru)
HU (2) HUE055651T2 (ru)
IL (1) IL261744B (ru)
MX (1) MX2018011231A (ru)
PL (2) PL3429352T3 (ru)
TW (1) TWI744297B (ru)
UA (1) UA126377C2 (ru)
WO (1) WO2017160933A1 (ru)
ZA (1) ZA201806301B (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114560775B (zh) * 2022-03-17 2023-08-22 绵阳师范学院 (r,s)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氢-1h-茚-4-胺的制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3681464A (en) * 1969-08-18 1972-08-01 Int Flavors & Fragrances Inc Saturated indane derivatives and processes for producing same
US4742074A (en) * 1984-10-29 1988-05-03 Sumitomo Chemical Company, Limited Pyrazolecarboxamide derivative and fungicide containing it as active ingredient
US5093347A (en) * 1991-01-28 1992-03-03 Monsanto Company 3-difluoromethylpyrazolecarboxamide fungicides, compositions and use
US5476964A (en) * 1994-11-21 1995-12-19 Uop Continuous racemization of benzylic alcohols, ethers, and esters by solid acid catalyst
US20140011852A1 (en) * 2010-12-20 2014-01-09 Stichting I-F Product Collaboration "aminoindanes amides having a high fungicidal activity and their phytosanitary compositions"

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3936293A (en) * 1972-02-11 1976-02-03 Ciba-Geigy Corporation Method of selective weed control with certain chloroacetamides
US4833273A (en) 1986-02-03 1989-05-23 Warner-Lambert Company Process for the resolution of 1-aminoindanes
US4877441A (en) * 1987-11-06 1989-10-31 Sumitomo Chemical Company Ltd. Fungicidal substituted carboxylic acid derivatives
MX9204914A (es) * 1991-08-28 1993-07-01 Frank Watjen Nuevos derivados de isatinoxima, metodo para su preparacion y composicion farmaceutica que los comprende.
US5521317A (en) * 1993-10-22 1996-05-28 American Cyanamid Co. Processes for the preparation of pesticides and intermediates
GB9425211D0 (en) * 1994-12-14 1995-02-15 Ucb Sa Substituted 1H-imidazoles
JPH10147552A (ja) * 1996-11-18 1998-06-02 Mitsui Chem Inc アシロキシ−α−メチルスチレン及びヒドロキシ−α−メチルスチレンの製造方法
GB0101996D0 (en) 2001-01-25 2001-03-14 Syngenta Participations Ag Organtic compounds
SI2368882T1 (sl) 2007-09-17 2015-02-27 Abbvie Bahamas Ltd. Antiinfekcijski pirimidini in njihove uporabe
ITMI20090488A1 (it) * 2009-03-27 2010-09-28 Isagro Ricerca Srl Composti benzammidici ad elevata attivita' fungicida e relativo uso
WO2012125613A1 (en) 2011-03-14 2012-09-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Morpholine-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
ITMI20121045A1 (it) * 2012-06-15 2013-12-16 Isagro Ricerca Srl Composizioni sinergiche per la protezione di colture agrarie e relativo uso
CN104619681A (zh) 2012-08-31 2015-05-13 住友化学株式会社 (r)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的制造方法
WO2014095675A1 (en) * 2012-12-19 2014-06-26 Bayer Cropscience Ag Difluoromethyl-nicotinic-indanyl carboxamides as fungicides

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3681464A (en) * 1969-08-18 1972-08-01 Int Flavors & Fragrances Inc Saturated indane derivatives and processes for producing same
US4742074A (en) * 1984-10-29 1988-05-03 Sumitomo Chemical Company, Limited Pyrazolecarboxamide derivative and fungicide containing it as active ingredient
US5093347A (en) * 1991-01-28 1992-03-03 Monsanto Company 3-difluoromethylpyrazolecarboxamide fungicides, compositions and use
US5476964A (en) * 1994-11-21 1995-12-19 Uop Continuous racemization of benzylic alcohols, ethers, and esters by solid acid catalyst
US20140011852A1 (en) * 2010-12-20 2014-01-09 Stichting I-F Product Collaboration "aminoindanes amides having a high fungicidal activity and their phytosanitary compositions"

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DAHL et al. "Route Scouting and Process Development of Lu AA26778", Organic Process Research & Development, 2008, Vol. 12, pp. 429-441, pg 433, Scheme 4 *

Also Published As

Publication number Publication date
HUE055651T2 (hu) 2021-12-28
US20190092716A1 (en) 2019-03-28
CA3017751A1 (en) 2017-09-21
EA202091442A3 (ru) 2020-11-30
EA039557B1 (ru) 2022-02-10
IL261744B (en) 2022-07-01
US20200055809A1 (en) 2020-02-20
CN108777958B (zh) 2021-03-12
JP2019508469A (ja) 2019-03-28
BR112018068688A2 (pt) 2019-01-15
BR112018068688B1 (pt) 2023-02-14
AU2017232377C1 (en) 2022-05-19
EA201892076A1 (ru) 2019-03-29
AR108752A1 (es) 2018-09-26
KR102362549B1 (ko) 2022-02-11
AU2017232377A1 (en) 2018-10-04
KR20180124088A (ko) 2018-11-20
MX2018011231A (es) 2019-01-14
EP3560911B1 (en) 2021-05-05
US11319277B2 (en) 2022-05-03
AU2017232377B2 (en) 2021-11-11
EP3560911A1 (en) 2019-10-30
US10570086B2 (en) 2020-02-25
EA202091442A2 (ru) 2020-09-30
AR125038A2 (es) 2023-05-31
TW201736335A (zh) 2017-10-16
PL3560911T3 (pl) 2021-11-22
EP3429352A1 (en) 2019-01-23
PL3429352T3 (pl) 2022-08-22
EP3429352A4 (en) 2019-10-23
WO2017160933A1 (en) 2017-09-21
EP3429352B1 (en) 2021-05-05
JP7021100B2 (ja) 2022-02-16
CN108777958A (zh) 2018-11-09
ZA201806301B (en) 2019-12-18
US11208374B2 (en) 2021-12-28
AR125039A2 (es) 2023-05-31
US20200157039A1 (en) 2020-05-21
UA126377C2 (uk) 2022-09-28
IL261744A (en) 2018-10-31
TWI744297B (zh) 2021-11-01
HUE055142T2 (hu) 2021-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT100673B (pt) Processo para a preparacao de intermediarios de sertralina e compostos assim obtidos
BG64986B1 (bg) Метод за получаването на 5-цианфталид
JP2005513069A (ja) エスシタロプラムの製造方法
Song et al. Synthesis of chiral sultams with two adjacent stereocenters via palladium-catalyzed dynamic kinetic resolution
BR112012031086B1 (pt) intermediário de agomelatina, método para sua preparação e métodos para a preparação de agomelatina
EA036086B1 (ru) Способ превращения s-энантиомера в его рацемическую форму
CN101024621B (zh) 二硝基苯甲酰基亚胺基苊衍生化合物及其用途
Hirose et al. Resolution of α-methylbenzylamine via diastereomeric salt formation using the naturally based reagent N-tosyl-(S)-phenylalanine together with a solvent switch technique
JP4104871B2 (ja) 光学活性１，１’−ビ−２−ナフトール類の精製方法
JP4661272B2 (ja) キラルな４−メチル−４−［（アリールカルボオキシ）エチル］−オキセタン−２−オンおよびキラルメバロノラクトンの製造方法
JP2006169251A (ja) 一方のエナンチオマーを他方より多く含む２−フルオロカルボン酸エステルの製造方法
JP2002030069A (ja) 縮合ピロール類の製造法
CN114874190B (zh) 一锅法催化制备含氟氧化吲哚衍生物的方法
CN108147996B (zh) 一种芳亚甲基双吡唑酯单钾盐的合成方法
EP3292102B1 (en) Isoindolinones, processes for the production of chiral derivatives thereof and use thereof
JP2003171327A (ja) 光学活性１，１’−ビ−２−ナフトール類の製造方法
EA026170B1 (ru) Способ получения ивабрадина и промежуточных продуктов его синтеза
JPWO2015019928A1 (ja) ビナフチルジアミン誘導体の合成方法
BRPI0602109B1 (pt) Processo de síntese dos isômeros de paroxetina utilizando reação de arilação
JP2006117578A (ja) ３−アリールグルタル酸無水物の製造方法
WO2004101530A1 (en) A method for producing diverse set of dithioate compounds
JPS5835493B2 (ja) 新規なメタノ−アントラセン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM