KR100921641B1 - 순수한 키랄성 β-아미노 알콜의 합성방법 - Google Patents

순수한 키랄성 β-아미노 알콜의 합성방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은
a) 유기금속성 시약을 화학식 (R)2CH(CH2)nCH2X의 알킬 할라이드로부터 제조하는 단계;
b) 유기금속성 시약을 이산화탄소에 가하여 카복실산을 수득하는 단계;
c) 카복실산을 3차 아민 염기의 존재하에 산 클로라이드, 삼염화인, 산 무수물 또는 티오닐 클로라이드로 활성화시키는 단계;
d) 단계 c)의 생성물을 S-4-벤질-2-옥사졸리딘온의 알칼리 금속 염과 반응시키는 단계;
e) 단계 d)의 생성물을 비친핵성 강염기로 처리하여 에놀레이트 음이온을 형성하는 단계;
f) 에놀레이트 음이온을 2,4,6-트리이소프로필벤젠설포닐 아자이드로 포획하여 옥사졸리딘온 아자이드를 수득하는 단계;
g) 옥사졸리딘온 아자이드를 수성 염기로 가수분해하여 α-아지도산을 수득하는 단계;
h) α-아지도산을 α-아미노산으로 환원시키는 단계 및
i) α-아미노산을 재결정화하여 순수한 키랄성 α-아미노산을 수득하는 단계를 포함하는, α-아미노산의 순수한 키랄성 S-에난티오머의 제조방법에 관한 것이다. 당해 방법은 또한 조 α-아미노산을 β-아미노 알콜로 환원시키고, β-아미노 알콜을 순수한 키랄성 β-아미노 알콜로 재결정화하는 단계를 추가로 포함하는, β-아미노 알콜의 순수한 키랄성 S-에난티오머의 제조방법을 제공한다. 당해 방법은 추가로 β-아미노 알콜을 5-클로로-티오펜-2-설포닐 할라이드로 설포닐화하고, 재결정화하여 순수한 키랄성 N-설포닐 β-아미노 알콜을 수득하는 단계를 추가로 포함하는, N-설포닐 β-아미노 알콜의 순수한 키랄성 S-에난티오머의 제조방법을 제공한다.
순수한 키랄성 β-아미노 알콜, α-아미노산, α-아지도산, S-에난티오머, 옥사졸리딘온 아자이드

Description

순수한 키랄성 β-아미노 알콜의 합성방법{Process for the synthesis of chirally pure β-amino-alcohols}
발명의 배경
본 발명은 순수한 키랄성 β-아미노 알콜 뿐만 아니라 α-아미노산을 포함하는 이의 중간체의 신규한 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 약제학적 조성물에서의 용도를 포함한 다양한 목적에 유용하다.
다양한 기술이 α-아미노산으로부터의 바람직한 에난티오머의 제조방법을 기술하고 있다. 이들 기술은 목적하는 화합물을 제조하기 위한 합성의 몇몇 지점에서 분해 방법 또는 비대칭적 합성의 사용을 요구한다. 순수한 키랄성 목적 화합물을 제조하는 보다 효율적인 방법이 필요하다.
발명의 요약
하나의 양태에서, 본 발명은 α-아미노산의 순수한 키랄성 S-에난티오머의 제조방법을 포함한다.
추가의 양태에서, β-아미노 알콜의 순수한 키랄성 S-에난티오머의 제조방법을 제공한다.
또다른 양태에서, N-설포닐 β-아미노 알콜의 순수한 키랄성 S-에난티오머의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 이러한 또는 다른 양태는 하기의 본 발명의 상세한 설명을 읽어나감에 따라 당해 기술분야의 숙련가에게 명백할 것이다.
본 발명은 화학식 (R)2CH(CH2)nCH(NH2)C(=O)OH(여기서, n은 0 내지 약 10이다)의 키랄성 α-아미노산; 화학식 (R)2CH(CH2)nCH(NH2)CH2 0H의 키랄성 β-아미노 알콜; 및 화학식 (R)2CH(CH2)nCH(CH20H)NH-S(0)2-2-C 4H2S-5-Cl[여기서, R은 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 치환된 저급 알케닐, 저급 알키닐, 치환된 저급 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질, 치환된 벤질, CH2사이클로알킬, CH2-3-인돌, CH(저급 알킬)-2-푸란, CH(저급 알킬)-4-메톡시페닐, CH(저급 알킬)페닐 또는 CH(OH)-4-SCH3-페닐이다]의 N-설포닐 β-아미노 알콜의 키랄성 S-에난티오머의 제조방법에 관한 것이다.
천연 및 인공 α-아미노산, 천연 및 인공 β-아미노 알콜, 및 이의 중간체를 본 발명에 따라 제조할 수 있다. 이러한 α-아미노산 및 β-아미노 알콜은 또한 2-아미노산 또는 2-아미노 알콜로서 언급될 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같은, 용어 "순수한 키랄성"은 키랄성 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 측정하여 100% S-에난티오머성 형태인 화합물을 언급한다. 키랄성 순도의 다른 측정 방법은 구체적인 회전을 포함하는 통상적인 분석방법 및 통상적인 화학적 방법을 포함한다. 그러나, 키랄성 순도를 측정하기 위해 사용되는 기술은 본 발명에 제한되지 않는다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 방법은 당해 방법에서 순수한 키랄성 α-아미노산 또는 β-아미노 알콜을 수득하고, 후속적으로 재결정화한다. 키랄성 순도가 요구되지 않는 경우, 본 발명의 방법은 또한, 예를 들면, S-에난티오머 약 90 내지 약 99%로 이루어진, 에난티오머 형태의 혼합물을 특정 백분율로 함유하는 키랄성 α-아미노산 또는 β-아미노 알콜을 제공하는 데 사용할 수 있고, 본 발명의 방법에 후속적으로 재결정화가 필요하지 않다.
하나의 양태에서, 본 발명은 유기 금속성 시약을 화학식 (R)2CH(CH2)nCH 2X(여기서, X는 Cl, Br 또는 I이고, n은 0 내지 약 10이다)의 알킬 할라이드로부터 제조하고; 유기 금속 시약을 이산화탄소에 가하여 카복실산을 수득하고; 카복실산을 3급 아민 염기의 존재하에 산 할라이드, 삼염화인, 산 무수물 또는 티오닐 클로라이드로 활성화시키고; 활성화 단계의 생성물을 S-4-벤질-2-옥사졸리딘온의 알칼리 금속 염과 반응시키고; 알칼리 금속 단계의 생성물을 비친핵성 강염기로 처리하여 에놀레이트 음이온을 형성하고; 에놀레이트 음이온을 2,4,6-트리이소프로필벤젠설포닐 아자이드로 포획하여 옥사졸리딘온 아자이드를 수득하고; 옥사졸리딘온 아자이드를 수성 염기로 가수분해하여 α-아지도산을 수득하고; α-아지도산을 α-아미노산으로 환원시키고; α-아미노산을 재결정화하여 순수한 키랄성 α-아미노산을 수 득함을 포함하는, α-아미노산의 키랄성 S-에난티오머의 제조방법에 관한 것이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 α-아미노산을 상기한 바와 같이 제조하고, α-아미노산을 β-아미노 알콜로 환원시키고, β-아미노 알콜을 재결정화하여 순수한 키랄성 β-아미노 알콜을 수득함을 포함하는, β-아미노 알콜의 키랄성 S-에난티오머의 제조방법에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 화학식 1의 N-설포닐 β-아미노 알콜의 키랄성 S-에난티오머의 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112004025326624-pct00001
위의 화학식 1에서,
R은 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 치환된 저급 알케닐, 저급 알키닐, 치환된 저급 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질, 치환된 벤질, CH2사이클로알킬, CH2-3-인돌, CH(저급 알킬)-2-푸란, CH(저급 알킬)-4-메톡시페닐, CH(저급 알킬)페닐 또는 CH(OH)-4-SCH3-페닐이고,
n은 0 내지 약 10이다.
당해 방법은 α-아미노산을 화학식 (R)2CH(CH2)nCH(NH2)CH2 0H의 β-아미노 알 콜로 환원시키고; β-아미노 알콜을 5-클로로-티오펜-2-설포닐 할라이드로 설포닐화하고; 설포닐화 단계의 생성물을 재결정화하여 순수한 키랄성 N-설포닐 β-아미노 알콜을 수득함을 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명의 화합물은 하나의 키랄성 탄소 중심(여기서, R은 상기한 구조에서와 동일하다)을 포함한다. 임의의 목적하는 양태에서, R 그룹은 메틸, 에틸 및 n-프로필이고, 가장 바람직하게는 R 그룹은 에틸이다. 그러나, 본 발명은 추가로 본원에 제공된 화학식의 α-아미노산 및 β-아미노 알콜(여기서, R 그룹은 상이하다)을 제조하는 것을 포함한다. 이들 화합물에서, 하나 이상의 추가의 키랄성 중심이 존재할 수 있으나; 추가의 키랄성 중심은 광학적으로 순수하고, 본 발명의 순수한 키랄성 α-아미노산, β-아미노 알콜 및 N-설포닐 β-아미노 알콜의 순순한 S-에난티오머의 제조에 간섭해서는 안된다.
또다른 바람직한 양태에서, 키랄성 탄소 중심은 순수한 에난티오머성 생성물을 생성하는 S-입체 화학이다.
따라서, 본 발명의 방법은 다양한 목적에 유용한 β-아미노 알콜의 순수한 키랄성 S-에난티오머 및 이의 중간체의 합성의 효율적인 경로를 제공한다. 예를 들면, 본원에 제공된 통상적인 화합물 N-설포닐 β-아미노 알콜은, 아밀로이드 혈관병증, 뇌성 아밀로이드 혈관병증, 전신 아밀로이드증, 알츠하이머병(AD), 더치형(Dutch type) 아밀로이드증을 갖는 유전성 뇌성 출혈, 포함체 근육염, 다운증후군 등에 관련된 β-아밀로이드 생성을 억제하는 데 유용하다.
본 발명에 사용되는 것과 같이, 용어 "약제학적으로 유용한"은 치료제, 면역 자극제 또는 억제제, 보조제 또는 백신제로서 목적하는 생물학적 효과를 갖는 화합물을 언급한다. 유사하게는, 비약제학적 적용, 예를 들면, 진단제, 마커 등에 사용하기에 적합한 다양한 화합물은 본 발명의 방법에 의해 제조할 수 있다. 그러나, 다른 약제학적으로 유용한 화합물은 당해 방법에 의해 제조할 수 있다.
용어 "알킬"은 본원에 사용되는 바와 같이 탄소원자수 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 8, 가장 바람직하게는 1 내지 6인 직쇄 및 측쇄의 포화 지방족 탄화수소 그룹을 언급하고; "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 갖고 탄소원자수 2 내지 8, 바람직하게는 2 내지 6인 직쇄 및 측쇄의 알킬 그룹을 포함함을 의도하고; "알키닐" 그룹은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 갖고 탄소원자수 2 내지 8, 바람직하게는 2 내지 6인 직쇄 및 측쇄의 알킬 그룹을 포함함을 의도한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "저급"은 탄소원자수 1 내지 6인 상기한 그룹을 언급한다.
용어 "치환된 알킬", "치환된 알케닐", "치환된 알키닐", "치환된 저급 알킬", "치환된 저급 알케닐" 및 "치환된 저급 알키닐"은 언급된 바와 같이 할로겐, CN, OH, NO2, 아미노, 아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 아릴, 치환된 헤테로사이클릭, 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 알킬카보닐, 알킬카복시, 알킬아미노 및 아릴티오로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체를 갖는 알킬, 알케닐, 알키닐, 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐을 언급한다. 이들 치환체는 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹의 임의의 탄소에 부착될 수 있고, 단 부착은 안정한 화학적 잔기를 구성한다.
용어 "치환된 페닐"은 할로겐, CN, OH, N02, 아미노, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴옥시, 치환된 알킬옥시, 알킬카보닐, 알킬카복시, 알킬아미노 및 아릴티오로부터 독립적으로 선택된 치환체 1 내지 4개를 갖는 페닐 그룹을 언급한다.
용어 "사이클로알킬"은 환의 골격에 포함되는 탄소원자가 3개 이상인 탄소계 환을 언급한다.
용어 "치환된 벤질"은 할로겐, CN, OH, NO2, 아미노, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴옥시, 치환된 알킬옥시, 알킬카보닐, 알킬카복시, 알킬아미노 및 아릴티오로부터 독립적으로 선택된 치환체 1 내지 4개를 갖는 벤질 그룹을 언급한다.
용어 "할로겐"은 염소, 브롬, 불소 또는 요오드를 언급한다.
용어 "비친핵성 강염기"는 당해 반응에 따라 사용되는 시약에 친핵체로서 작용하지 않거나 결합되지 않는 비친핵성 염기성 시약을 언급한다. 다수의 비친핵성 염기는 당해 기술분야에 공지되어 있고, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 리튬 디이소프로필아미드 및 칼륨 헥사메틸디실라자이드를 포함한다.
용어 "수성 염기"는 최소량의 염기 및 물로 이루어진 용액을 언급한다. 물에 용이하게 용해되는 다수의 염기는 당해 기술분야에 공지되어 있고, 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면, 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등을 포함한다. 수성 염기 용액은 추가로 본 발명의 반응에 간섭하지 않는 또다른 시약을 추가로 포함할 수 있고, 유기 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 메탄올 또는 탄화수소 용매, 염, 예를 들면, 염화나트륨 및 완충액 등을 포함한다.
용어 "유기 용매"는 당해 기술분야에 공지된 반응에 사용되는 시약과 반응하지 않는 임의의 용매를 포함할 수 있고, 포화 탄화수소 용매, 불포화 탄화수소 용매를 포함하고, 방향족 탄화수소 용매, 알콜, 할로카본, 에테르 및 아세테이트 등을 포함한다.
본 발명의 화합물은 예를 들면, 약제학적 또는 생리학적으로 허용되는 산 또는 염기로부터 유도되는 염의 형태로 사용될 수 있다. 이들 염은, 이에 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 아세트산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 말론산, 만델산, 말산, 염산, 브롬산, 인산, 니트르산, 황산, 메탄설폰산, 톨루엔설폰산 및 공지된 허용되는 유사한 산 및 이의 혼합물과 같은 유기 및 무기산과의 염을 포함한다. 다른 염은 나트륨(예를 들면, 수산화나트륨), 칼륨(예를 들면, 수산화칼륨), 리튬, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속과의 염을 포함한다.
본 발명의 다른 화합물 뿐만 아니라, 이들 염은 에스테르, 카바메이트의 형태, 및 다른 통상적인 "프로드러그"의 형태일 수 있고, 이러한 형태로 투여되는 경우, 활성 잔기가 생체내에서 변환시킨다. 일반적으로 바람직한 양태에서, 프로드러그는 에스테르이다[참조: B. Testa and J. Caldwell, "Prodrugs Revisited: The "Ad Hoc" Approach as a Complement to Ligand Design", Medicinal Research Reviews, 16(3): 233-241, ed., John Wiley & Sons (1996)].
하나의 양태에서, 본 발명의 α-아미노산 및 β-아미노 알콜은 다양한 시약과 반응하여 하나 이상의 키랄성 탄소 중심을 갖는 착체를 형성한다. 하나의 양태에서, α-아미노산 및 알콜은 티오펜 설포닐 할라이드, 보다 바람직하게는 5-할로 티오펜 설포닐 할라이드, 가장 바람직하게는 5-클로로-티오펜 설포닐 할라이드와 반응하여 화학식(8)의 순수한 키랄성 헤테로사이클릭 N-설포닐 β-아미노 알콜을 형성한다.
또다른 양태에서, 본 발명의 α-아미노산 또는 β-아미노 알콜은 푸란설포닐 할라이드와 반응시켜 순수한 키랄성 헤테로사이클릭 N-설포닐 β-아미노 알콜을 형성한다.
다음의 반응식 1은 당해 기술분야의 숙련가들에 의해 본 발명의 일반적인 이해를 용이하게 하고, 반응식 2는 본 발명의 바람직한 양태를 나타낸다. 당해 기술분야의 숙련가들은 본 발명의 방법을 본 발명에 포함되는 다양한 양태로 적용하는 방법을 용이하게 이해할 수 있다.
Figure 112004025326624-pct00002
반응식 1에 따라, 알킬 할라이드(1)의 카복실산(2)으로의 변환은 먼저 알킬 할라이드(1)를 유기금속성 시약으로 변환하여 수행할 수 있다. 알킬 할라이드에서 유기금속성 시약으로 변환시키는 다양한 기술이 당해 기술 분야에 공지되어 있다[참조: Organometallic Syntheses, Volume 2, John J. Eisch, ed., Academic Press, New York, 1981]. 바람직하게는, 알킬 할라이드는 알킬 브로마이드, 클로라이드 또는 요오다이드이다. 보다 바람직하게는, 알킬 할라이드는 알킬 브로마이드이다. 다양한 금속 및 유기금속성 시약이 알킬 할라이드에서 카복실산으로의 변환을 촉진시키기 위해 공지되어 있고, 그리냐드 시약(Grignard reagent), 유기리튬 시약, 마그네슘 및 리튬 금속 등을 포함한다. 유기금속성 시약이 제조되는 경우, 바람직하게는 이산화탄소로 급냉시켜 카복실산으로 변환시킨다. 또한, 카복실산으로의 변 환은 당해 기술분야에 공지된 다른 적합한 방법일 수 있다. 이러한 방법은 유기금속성 시약을 디에틸 카보네이트 또는 에틸 클로로포르메이트와 반응시켜 에틸 에스테르를 수득하고, 수성 염기를 사용하여 카복실산로 가수분해함을 포함한다. 다양한 수성 염기는 당해 기술분야의 숙련가에 의해서 선택될 수 있고, 알칼리 금속 하이드록사이드, 예를 들면, 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등을 포함한다.
이어서, 카복실산(2)을 옥사졸리딘온 유도체(3)로 변환시킨다.
카복실산(2)은 먼저 카복실산을, 이에 제한되는 것은 아니지만, 산 할라이드, 삼염화인, 산 무수물 또는 티오닐 클로라이드를 포함하는 시약과 반응시키고, 이어서, 3차 아민과 반응시켜 활성화 카보닐 종으로 변환시킨다. 다양한 산 할라이드를 사용할 수 있고, 산 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드를 포함한다. 바람직하게는, 산 할라이드는 산 클로라이드이다. 다양한 산 클로라이드는 당해 기술분야에 공지되어 있고, 피발로일 클로라이드, 이소발레릴 클로라이드, 에틸 클로로카보네이트 및 이소부틸 클로로카보네이트 등을 포함한다. 가장 바람직하게는, 산 클로라이드는 피발로일 클로라이드이다. 다양한 산 무수물은 당해 기술분야에 공지되어 있고, 트리플루오로아세트산 무수물 및 트리클로로아세트산 무수물을 포함한다. 바람직하게는, 산 무수물은 트리플루오로아세트산 무수물이다. 다수의 3차 아민이 당해 기술분야에 공지되어 있고, 트리에틸아민, 트리메틸아민, N,N-디이소프로필에틸 아민 및 피리딘 등을 포함한다. 바람직하게는, 3차 아민은 트리에틸아민이다.
활성화 카보닐 종을 후속적으로 적합한 유기 용매 중에서 키랄성 보조제 시약의 알칼리 금속 염과 반응시킨다. 바람직하게는, 키랄성 보조제는 S-4-벤질-2-옥사졸리딘온이다. 그러나, 다른 키랄성 보조제가 사용될 수 있고, 당해 기술분야의 숙련가에 의해 용이하게 선택될 수 있다[참조: Principles and Applications of Asymmetric Synthesis, G. Lin, Y. Li, and A. Chan, Wiley-Interscience, New York, 2001(예를 들면, 104페이지, 표 2-13)]. 당해 반응에 유용한 S-4-벤질-2-옥사졸리딘온의 알칼리 금속 염은 리튬, 나트륨 및 칼륨 염을 포함한다. 바람직하게는, 키랄성 보조제는 S-4-벤질-2-옥사졸리딘온의 리튬 염이다.
생성물 수율을 최대화하기 위해, 산에서 옥사졸리딘온 유도체로의 변환은 바람직하게는 약 30분내에 수행된다. 그러나, 당해 반응시간은 반응 온도, 시약의 순도, 반응의 규모, 환경 조건, 기질의 정확한 구조 등을 포함하는 다수의 요인에 좌우될 수 있다. 반응 시간을 다소 길게 또는 짧게 하는 것(예를 들면, 10 내지 약 60분)은 당해 기술분야의 숙련가가 결정하여 사용할 수 있다.
Figure 112004025326624-pct00003
바람직한 양태에서, 카복실산(2)을 트리에틸아민의 존재하에 피발로일 클로라이드와 반응시켜 혼합된 무수물로 변환시키고, 후속적으로 테트라하이드로푸란(THF) 중에서 S-4-벤질-2-옥사졸리딘온의 리튬 염(S-4-벤질-2-옥사졸리딘온에 n-부틸리튬을 작용시켜 생성됨)과 반응시켜 옥사졸리딘온 유도체(3)를 형성한다[반응식 2 참조].
이어서, 옥사졸리딘온 유도체(3)를 본원에 정의된 비친핵성 강염기를 작용시켜 이의 에놀레이트 음이온으로 변환시킨다. 바람직하게는, 비친핵성 강염기는 칼륨 헥사메틸디실라자이드이다. 이어서, 에놀레이트 음이온을 트리실 아자이드와 반응시켜 아지도-옥사졸리딘온 중간체(4)를 형성한다.
아지도-옥사졸리딘온 중간체(4)를 당해 기술분야에 공지된 적합한 방법으로 α-아지도산(5)으로 변환시킨다. 바람직한 양태에서, 아지도-옥사졸리딘온 중간체 를 본원에 정의된 수성 염기로 가수분해하여 α-아지도산으로 변환시킨다. 바람직하게는, 아지도-옥사졸리딘온 중간체를 수산화리튬의 수성 용액을 사용하여 가수분해시켜 α-아지도산으로 변환시킨다.
α-아지도산(5)을 당해 기술분야에 공지된 적합한 방법으로 α-아미노산(6)으로 환원시킬 수 있다. 바람직하게는, 당해 환원은 수소 기체로 10% 탄소상 팔라듐 촉매의 존재하에 촉매적 환원을 사용하여 수행한다. 또한, 당해 환원은 아연/HCl, 수소화붕소나트륨 또는 수성 트리페닐 포스핀을 사용하여 수행할 수 있다. 생성물 수율을 최대로 하기 위해, 당해 환원을 바람직하게는 약 24시간 동안 수행한다. 그러나, 반응 시간은 반응 온도, 시약의 순도, 반응의 규모, 환경 조건, 기질의 정확한 구조 및 농도 등을 포함하는 다양한 요인에 좌우될 수 있다. 반응시간을 보다 길게 또는 짧게 하는 것(예를 들면, 약 12 내지 약 96시간)은 당해 기술분야의 숙련가가 결정하여 사용할 수 있다.
이어서, 키랄성 α-아미노산은 당해 기술분야에 공지된 기술, 이에 제한되는 것은 아니지만, 크로마토그래피 및 재결정화를 사용하여 분리될 수 있다. 재결정화는 당해 기술분야에 공지된 다양한 유기 및 무기 용매를 사용하여 수행할 수 있고, 순수한 키랄성 α-아미노산을 제공한다.
또한, α-아미노산(6)을 당해 기술분야에 공지된 다양한 방법으로 β-아미노 알콜(7)로 환원시킬 수 있다. 바람직한 양태에서, α-아미노산의 환원은 촉매적 수소화, 디보란, 관련 보란, 예를 들면, 카테콜보란, 수산화리튬/트리메틸 실릴 클로라이드(TMSCl), 수소화리튬알루미늄, 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드(DiBAL- H), 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드(Red-Al) 및 알란으로 수행한다. 보다 바람직하게는, 환원은 보로하이드라이드/TMSCl을 사용하여 48시간에 걸쳐서 수행된다.
이어서, 키랄성 β-아미노 알콜을 당해 기술분야에 공지된 방법, 이에 제한되는 것은 아니지만, 크로마토그래피 및 재결정화를 사용하여 분리할 수 있다. 재결정화는 당해 기술분야에 공지된 다양한 유기 및 무기 용매를 사용하여 수행할 수 있다.
또한, β-아미노 알콜(7)을 5-클로로-티오펜-2-설포닐 클로라이드와 비친핵성 강염기, 예를 들면, 3차 아민 또는 알칼리 금속 하이드록사이드의 존재하에 반응시켜 목적하는 키랄성 화합물(8)로 변환시킬 수 있다. 당해 기술분야에 공지된 적합한 용매 시스템을 사용하는 재결정화는 순수한 키랄성 목적 화합물을 수득한다.
반응 순서의 간결한 특성, 합성의 용이성, 범위성(scalability) 및 잠재적인 다량의 출발물질은 N-설포닐 β-아미노 알콜의 순수한 키랄성 S-에난티오머의 제조를 위한 실질적인 제조방법을 충족시킨다.
촉매 또는 용매가 당해 반응의 반응 단계에 포함되는 경우, 본원에 언급되지 않았지만, 당해 기술분야에 공지된 다른 촉매 또는 용매가 사용될 수 있다; 당해 기술분야의 숙련가들은 본 발명에 포함되는 각각의 반응 단계에 대한 적합한 촉매, 용매 및 반응 조건을 용이하게 결정할 수 있다.
당해 기술분야에 일반적으로 공지되어 있으나 본 발명의 신규한 방법에 과거에 적용되지 않았던 임의의 형태의 반응, 예를 들면, 에놀레이트 포획, 가수분해 및 환원반응을 본 발명은 포함한다. 본 발명에 수행되는 개별적인 단계의 구체적인 방법의 다양성은 당해 기술분야에서 명백할 수 있다. 모든 가능한 변형을 기재할 수 없지만, 이러한 변형은 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 생각된다.
다음의 실시예는 본 발명의 대표적인 화합물의 제조방법 및 활성을 나타내고, 스크리닝 검정에서 이들 성능을 제공한다. 당해 기술분야의 숙련가들은 구체적인 시약 및 조건이 다음 실시예에서 약술되지만, 당해 시약 및 조건이 본 발명에 제한되는 것이 아님을 인지할 수 있다.
실시예 1
3-에틸펜탄산
Figure 112004025326624-pct00004
질소 주입관에 부착된 응축기, 기계적 교반기 및 500㎖ 용량 첨가 깔때기가 장착된 2ℓ들이 3구 플라스크에 막자사발과 막자로 분쇄한 마그네슘 분말(18.7g, 0.769mol)을 가한다. 반응을 아르곤 하에서 수행한다. 충분한 THF를 가하여 마그네슘 분말을 약간 덮는다. 기계적 교반기의 전원을 끄고, 2-에틸-1-브로모부탄 (155.5g, 0.70mol)을 첨가 깔대기에 넣고, 약 2 내지 3㎖를 마그네슘 분말에 가한다. 이어서, THF의 용액의 이 영역을 가열 건(gun)으로 가열하여, 격렬하게 끓인 다. 잔류하는 2-에틸-1-브로모부탄을 THF(200㎖)로 희석하고, 교반된 반응 혼합물에 서서히 환류를 유지하는 속도로 적가한다. 적가를 약 3 내지 4시간에 걸쳐서 완료한다. 24시간 후, 희색 슬러리를 THF(500㎖)로 희석하고, 온수 욕으로 서서히 가열하여 균질한 용액을 형성한다. 이어서, 가온 용액을 각각 분쇄 고체 이산화탄소(1ℓ)를 함유하는 2개의 4ℓ들이 날겐 비커(Nalgene beaker)에 각각 붓는다. 슬러시를 테플론 로드(Teflon rod)로 충분히 교반하고, 실온에서 정치한다. 18시간 후, 용액을 에틸 아세테이트(500㎖)로 희석하고, 2N 염산(500㎖)으로 세척한다. 수성층을 염화나트륨으로 포화하고, 에틸 아세테이트(500㎖)로 1회 이상 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 층을 건조시킨다(Na2S04). 감압하에서 농축하여 습윤성 잔여물을 수득하고, 염화메틸렌(600㎖)에 용해시키고, 건조시키고(Na2S04), 감압하에 56℃에서 농축하여 표제 화합물을 오일로서 수득한다.(91g, 99.8%): 1H NMR (DMSO-D6, 500MHz) : δ 11.95 (광폭 s, 1H), 2.11 (d, J=6.9 Hz, 2H), 1.60 (septet, J=6.5 Hz, 1H), 1.28 (m, 4H), 0.81 (t, J=7.5 Hz, 6H); MS(-ESI) : [M-H]-, 129(100%); C7H1402 분석치: C, 64.58, H, 10.84. 실측치: C, 64.61, H, 11.11.
실시예 2
(3(2S),4S)-3-(3-에틸-1-옥소펜틸)-4-(페닐메틸)-2-옥사졸리딘온
Figure 112004025326624-pct00005
질소 주입관, 기계적 교반기 및 정지 장치 있는 첨가 깔대기가 장착된 3ℓ들이 3구 플라스크로 실시예 1의 생성물(91g, 0.699mol) 및 THF(1ℓ)를 가한다. 당해 용액을 질소하에서 위치시켜 -78℃까지 냉각시킨다. 트리에틸아민(102.3㎖, 0.734mol)을 가하고, 후속적으로 피발로일 클로라이드(90.4㎖, 0.734mol)를 가한다. -78℃ 욕을 얼음욕으로 교체한다. 진한 슬러리를 0℃에서 1시간 동안 교반한다.
동시에, 정지 장치, 기계적 교반기 및 질소 주입구가 장착된 5ℓ들이 3구 플라스크로 (S)-(-)-4-벤질-2-옥사졸리딘온(136g, 0.767mol) 및 THF(1ℓ)를 가한다. 당해 반응 혼합물을 질소하에 위치시키고, -78℃까지 냉각시킨다. n-부틸리튬(1.6M 헥산 중 용액 480㎖, 0.768mol)을 가한다. 수득한 용액을 -78℃에서 40분 동안 교반한다. 혼합된 무수물의 진한 슬러리를 -78℃까지 10분 동안 재냉각시키고, 분말 깔대기를 통해 (S)-(-)-4-벤질-2-옥사졸리딘온의 리튬 에놀레이트 용액으로 붓는다. 반응 혼합물을 밤새 실온까지 서서히 가온한다. 반응 혼합물을 3개의 1ℓ-분획으로 나눈다. 각각의 분획을 에틸 아세테이트(800㎖)로 희석하고, 포화 제1인산칼륨(300㎖)로 1회, 얼음:1N NaOH(1:1, 300㎖)으로 2회, 염수(300㎖)로 1회 세척하고, 건조시킨다(Na2SO4). 감압하에서 농축한 후, 조 잔여물을 헥산 및 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔의 플러그(plug)로 통과시켜 호 박색 오일을 수득한다(123.7g, 61%): 광학 Rot. [α]D 25 = +94.75° (1% 용액, DMSO); 1H NMR(DMSO-d6, 500MHz): δ 7.35-7.15 (m, 5H), 4.65 (m, 1H), 4.31 (t, J=8.6 Hz, 1H), 4.17 (dd, J=2.8, 8.9 Hz, 1H), 3.00 (dd, J=3.2, 13.4 Hz, 1H), 2.91 (dd, J=7.7, 13.5 Hz, 1H), 2.81 (dd, J=6.7, 16.2 Hz, 1H), 2.69 (dd, J=6.9, 16.2 Hz, 1H), 1.80 (septet, J=6.4 Hz, 1H), 1.32 (m, 4H), 0.84 및 0.83 (2개 오버랩핑 삼중, J=7.3 Hz, 6H); 13C NMR(DMSO-D6, 100MHz) : δ 172.15, 153.27, 135.65, 129.39, 128.47, 126.81, 65.96, 54.26, 38.41, 36.70, 36.19, 25.07, 24.98, 10.62, 10.52; MS(+ESI): [M+H]+, 290 (100%); C17H23NO 3의 분석치: C, 70.56, H, 8.01, N, 4.84. 실측치: C, 70.69, H, 8.31, N, 4.83. 분석 HPLC(4.6mm x 100mm 크로모리쓰 모노리쓰 칼럼, 각각 0.1% TFA를 함유하는 용리액 70:30 AcCN/물, 균일 용매(isocratic), 유속 = 4㎖/분, 254nm에서 UV 검출)는 주성분을 나타낸다(97.7%).
실시예 3
(3(2S),4S)-3-(2-아지도-3-에틸-1-옥소펜틸)-4-(페닐메틸)-2-옥사졸리딘온
Figure 112004025326624-pct00006
질소 주입관, 기계적 교반기 및 정지 장치가 있는 500㎖용 첨가 깔대기가 장착된 12ℓ 들이 3-구 플라스크에 실시예 2의 생성물(122.8g, 0.424mol) 및 THF(943㎖)를 가한다. 당해 용액을 질소하에 위치시키고 -78℃까지 냉각시킨다. THF(943㎖) 중 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드(0.5M 톨루엔 중 용액 1.018ℓ, 0.509mol)의 용액을 2.5시간에 걸쳐서 적가한다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 예비 냉각된(-78℃, 50분) THF(573㎖) 중 2,4,6-트리이소프로필벤젠설포닐 아자이드(170.6g, 0.55mol)의 용액을 캐뉼라(cannula)(2개의 18게이지 이중 말단 니들)를 통해 14분에 걸쳐서 가한다. -78℃에서 추가로 9분 후, 빙초산(111.7㎖, 1.95mol)을 전부 한번에 깔때기를 통해 가한다. -78℃에서 2분 후, 무수 칼륨 아세테이트(166.5g, 1.70mol)를 가한다. -78℃ 욕을 내려 놓고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 4개의 1ℓ 분획으로 나누고, 각각의 분획을 에틸 아세테이트(400㎖)로 희석하고, 포화 제1인산칼륨(400㎖)으로 2회, 염수(400㎖)로 1회 세척하고, 건조시킨다(Na2SO4). 감압하에서 농축시킨 후, 조 잔여물을 헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔(1kg)의 플러그를 통과시켜 오일을 수득한다(79g, 56%): 광학 Rot. [α]D 25 = +112.16° (1% 용액, DMSO); 1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ 7.35-7.15 (m, 5H), 5.11 (d, J=6.1 Hz, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.41 (t, J=8.5 Hz, 1H), 4.27 (dd, J=2.4, 8.9 Hz, 1H), 3.07 (dd, J=3.1, 13.6 Hz, 1H), 3.00 (dd, J=7.5, 13.6 Hz, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.55-1.20 (m, 4H), 0.87 및 0.84 (2개 오버랩핑 삼중, J=7.6 Hz, 6H); 13C NMR (DMSO-d6, 100MHz): δ 170.58, 153.48, 136.00, 130.13, 129.26, 127.65, 67.38, 62.74, 55.55, 42.35, 36.86, 22.74, 21.58, 11.54, 11.19 ; C17H22N403의 분석치: C, 61.80, H, 6.71. 실측치: C, 62.53, H, 6.88.
실시예 4
2(S)-아지도-3-에틸펜탄산
Figure 112004025326624-pct00007
온도계, 기계적 교반기 및 질소 주입관이 장착된 3ℓ 들이 3-구 플라스크에 실시예 3의 생성물(79g, 0.239mol) 및 THF:H20(3:1, 1.196ℓ)를 위치시킨다. 당해 용액을 질소하에 위치시킨 다음, 얼음/염 욕에서 냉각시킨다. 50분 동안 교반한 후, 반응 혼합물의 내부 온도는 -0.5℃이다. 수산화리튬 일수화물(20.8g, 0.478mol)을 반응 혼합물의 내부 온도가 2.5℃ 이상이 되지 않는 속도로 가한다. 반응을 층 크로마토그래피로 모니터링한다. 1시간 후, 고체 중탄산나트륨(60g)을 가한다. 반응 혼합물을 2개의 0.6ℓ분획으로 나눈다. 각각의 분획을 포화 중탄산나트륨(80㎖) 및 물(160㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트(700㎖)로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 포화 중탄산나트륨(160㎖)으로 1번 이상 세척한다. 이 에틸 아세테이트 층은 키랄성 보조제를 함유하고, 제거된다. 합한 중탄산나트륨 층을 2N 염산(600㎖)으로 pH 2 미만으로 산성화한다. 산성화된 수성 층을 에틸 아세테이트(500㎖)로 추출한 다음, 포화 염화나트륨으로 추출하고, 에틸 아세테이트(500㎖)로 1회 이상 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 층을 건조시키고(Na2S04), 여과하고, 감압하여 농축하여 오일(31.7g, 77%)을 수득한다: 광학 Rot. [α]D 25 =-82.5° (1% 용액 DMSO); 1H NMR (DMSO-d6 500MHz): δ 13.12 (광폭 s, 1H), 4.26 (d, J=4.3 Hz, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.45-1.15 (m, 4H), 0.88 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.83 (t, J=7.5 Hz, 3H); MS(-ESI): [M-H]-, 170(85%).
실시예 5
2(S)-아미노-3-에틸펜탄산
Figure 112004025326624-pct00008
실시예 4의 생성물(31.7g, 0.185mol), 10% 탄소상 팔라듐(7.9g), 빙초산(370㎖) 및 물(926㎖)의 혼합물을 수소 대기(40psi)하에 위치시키고, 파르(Parr) 수소화기에서 진탕시킨다. 20시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드(1/2")를 통해 여과하고, 물(200㎖)로 충분히 헹군다. 여액을 감압하에서 70℃까지 가열된 욕에서 농축하여 백색 고체를 수득한다. 당해 고체를 에틸 아세테이트(500㎖)로 분말화하고, 여과하고, 에틸 아세테이트(500㎖)로 1회 이상 세척한 다음, 공기 건조시킨다. 이로서 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다(21.2g, 79%): 광학 Rot. [α]D 25 = +12.01° (1% 용액, H20); 1H NMR (D2O, 500MHz) : δ 4.65 (s, 3H), 3.69 (d, J=3.4 Hz, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.44 (m, 1H), 1.03-1.10 (m, 3H), 0.83 및 0.81 (2개 오버랩핑 삼중, J=7.5 Hz, 6H); MS(-ESI): [M-H]-, 144(100%); C7H15N0 2의 분석치: C, 57.90, H, 10.41, N, 9.65. 실측치: C, 57.75, H, 10.89, N, 9.40. 마르페이 시약(Marfey's reagent)(N-α-(2,4-디니트로-5-플루오로페닐)-L-알라닌아미드)으로부터 유도된 아미노 산의 키랄성 HPLC(대칭 C18 칼럼, 용리액: 용매 A = 인산으로 pH 3.0으로 조절된 50mM 트리에틸아민, 용매 B = AcCN, 구배 20분 동안 80% A/20% B 내지 50% A/50% B, 유속 1.0㎖/MIN, 340nm에서 검출, S 이성질체는 체류 시간이 12.26분이고, R 이성질체는 체류 시간이 15.46분이다)은 에난티오머 비가 99.5:0.5(2S:2R)이다.
실시예 6
2(S)-아미노-3-에틸펜탄올
Figure 112004025326624-pct00009
삭제
질소 주입관, 기계적 교반기 및 정지 장치가 있는 첨가 깔대기가 장착된 3ℓ들이 3-구 플라스크로 수소화붕소리튬(2M의 THF 중 용액 145㎖, 0.29mol)을 넣는다. 당해 용액을 질소하에 위치시키고, 0℃까지 냉각시킨다. 클로로트리메틸실란(73.8㎖, 0.58mol)을 30분에 걸쳐서 적가한다. 얼음욕을 제거하고, 수득한 슬러리를 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 실시예 5의 생성물(21.1g, 0.145mol)을 고체로서 15분에 걸쳐 분획으로 가한다. 당해 반응 혼합물을 얼음욕을 용융시켜 실온까지 서서히 가온한다. 실온에서 3일 후, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 메탄올(217㎖)을 80분 동안 조심스럽게 가한다. 당해 용액을 실온에서 추가로 40분 동안 교반한 다음, 60℃의 수 욕에서 감압하에 농축시킨다. 수득한 슬러리를 20% 수산화나트륨(37.5㎖)로 염기성이 되게 한다. 물(37.5㎖)을 가하고, 전체 수성 층을 염화메틸렌(300㎖)으로 추출하고, 건조시킨다(Na2SO4). 감압하에 농축하여 표제 화합물을 오일로서 수득하고(17.3g, 91%), 즉시 또는 냉각기에서 밤새 보관한다: 광학 Rot. [α]D 25 = -3.7° (1% 용액 DMSO), 1H NMR (DMSO-D6, 500MHz) : δ 54.38 (광폭 s, 1H), 3.35 (dd 3.32에서 광폭 s로 dd 오버랩핑, J=4.5, 10.3 Hz, 3H), 3.14 (dd, J=7.9, 10.2 Hz, 1H), 2.63 (m, 1H), 1.45-1.05 (m, 5H), 0.82 및 0.81 (2개 오버랩핑 삼중, J=7.4 Hz, 6H); MS(+ESI): [M+H]+, 132 (60%).
실시예 7
5-클로로-N-[(1S)-2-에틸-1-(하이드록시메틸)부틸]-2-티오펜설폰아미드
Figure 112004025326624-pct00010
2(S)-아미노-3-에틸펜탄올(34.1g, 0.26mol) 및 염화메틸렌(700㎖)의 혼합물을 아르곤하에 위치시키고, 0℃까지 냉각시킨다. 트리에틸아민(36.2㎖, 0.26mol)을 가한 다음, 염화메틸렌(400㎖) 중 5-클로로티오펜-2-설포닐 클로라이드(56.4g, 0.26mol)를 적가한다. 당해 반응 혼합물을 얼음욕을 용융하여 실온까지 서서히 가온한다.
실온에서 3일 후, 반응 혼합물을 2개의 0.6ℓ 분획으로 나눈다. 각각의 분획을 에틸 아세테이트(1ℓ)로 희석하고, 포화 제1인산칼륨(200㎖)으로 3회, 염수(200㎖)로 1회 세척하고, 건조시킨다(Na2SO4). 감압하에 농축하여 백색 고체(74.5g, 92%)를 수득한다. 몇몇 수행으로부터의 생성물(87.98g)을 합하고, 헵탄:에틸 아세테이트(4:1, 775㎖)로부터 재결정화하여 표제 화합물을 결정으로서 수득한다(74.9g, 85%): 융점 115-117.6℃; 광학 Rot. [α]D 25 = +10.81° (1% 용액, MeOH); 1H NMR (DMSO-D6, 500MHz): δ 7.71 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J=4.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J=4.1 Hz, 1H), 4.56 (t, J=5.2 Hz, OH), 3.31-3.15 (m, 3H), 1.40-1.15 (m, 4H), 1.07 (m, 1H), 0.79 및 0.76 (2개 오버랩핑 삼중, J=7.3 Hz, 6H); 13C NMR (DMSO-D6, 100MHz): δ 141.75, 133.73, 130.95, 127.60, 60.41, 56.89, 41.57, 21.31, 20.80, 11.79, 11.51 ; MS(-ESI): [M-H]-, 1 염소 이소토프 패턴(isotope pattern), 310(100%), 312(30%); C11H18ClN03S2의 분석치: C, 42.37, H, 5.82, N, 4.49. 실측치: C, 42.34, H, 5.65, N, 4.43. 키랄성 HPLC (키랄팩(Chiral pak) AD, 25 x 0.46cm, 용리액 0.1% TFA을 함유하는 8:2 헥산/이소프로판올, 유속 0.5㎖/min, 254nm에서 UV 검출, S 및 R 이성체에 대한 체류 시간은 각각 10.95분 및 11.95분이다)는 S/R 비 100.0:0.0으로 나타난다.
다음 화합물은 본 발명에 따라 제조된다.
실시예 번호 화합물명
1 3-에틸펜탄산
2 (3-(2S),4S)-3-(3-에틸-1-옥소펜틸)-4-(페닐메틸)-2-옥사졸리딘온
3 (3-(2S),4S)-3-(2-아지도-3-에틸-1-옥소펜틸)-4-(페닐메틸)-2-옥사졸리딘온
4 2(S)-아지도-3-에틸펜탄산
5 2(S)-아미노-3-에틸펜탄산
6 2(S)-아미노-3-에틸펜탄올
7 5-클로로-N-[(1S)-2-에틸-1-(하이드록시메틸)부틸]-2-티오펜설폰아미드

본 명세서에 인용된 모든 공보는 본원에 참조로서 인용된다. 본 발명은 특히 바람직한 양태를 참조로 하여 기술하는 동시에, 본 발명의 정신에 위배되지 않는 한 변형 가능하다는 것을 인지할 수 있다. 이러한 변형은 첨부된 청구항의 범위내에 포함됨을 의도한다.

Claims (27)

  1. a) 유기금속성 시약을 화학식 (R)2CH(CH2)nCH2X[여기서,
    X는 Cl, Br 또는 I이고;
    n은 0 내지 10이고;
    R은 C1 내지 C6 알킬, 치환된 C1 내지 C6 알킬, C2 내지 C6 알케닐, 치환된 C2 내지 C6 알케닐, C2 내지 C6 알키닐, 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 사이클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질, 치환된 벤질, CH2사이클로알킬, CH2-3-인돌, CH(C1 내지 C6 알킬)-2-푸란, CH(C1 내지 C6 알킬)-4-메톡시페닐, CH(C1 내지 C6 알킬)페닐 또는 CH(OH)-4-SCH3-페닐이며, 이때,
    "치환된 C1 내지 C6 알킬", "치환된 C2 내지 C6 알케닐", 및 "치환된 C2 내지 C6 알키닐"은 할로겐, CN, OH, NO2, 아미노, C1 내지 C10 알킬, 사이클로알킬, C2 내지 C10 알케닐, C2 내지 C10 알키닐, C1 내지 C10알콕시, C1 내지 C10 알킬카보닐, C1 내지 C10 알킬카복시, 및 C1 내지 C10 알킬아미노로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체를 갖는 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹을 나타내며;
    "치환된 페닐"은 할로겐, CN, OH, NO2, 아미노, C1 내지 C10 알킬, 사이클로알킬, C2 내지 C10 알케닐, C2 내지 C10 알키닐, C1 내지 C10 알콕시, C1 내지 C10 알킬카보닐, C1 내지 C10 알킬카복시, 및 C1 내지 C10 알킬아미노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체를 갖는 페닐 그룹을 나타내고;
    "치환된 벤질"은 할로겐, CN, OH, NO2, 아미노, C1 내지 C10 알킬, 사이클로알킬, C2 내지 C10 알케닐, C2 내지 C10 알키닐, C1 내지 C10 알콕시, C1 내지 C10 알킬카보닐, C1 내지 C10 알킬카복시, 및 C1 내지 C10 알킬아미노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체를 갖는 벤질 그룹을 나타낸다]의 알킬 할라이드로부터 제조하는 단계;
    b) 유기금속성 시약을 이산화탄소에 가하여 카복실산을 수득하는 단계;
    c) 카복실산을 3차 아민 염기의 존재하에 산 할라이드, 삼염화인, 산 무수물 또는 티오닐 클로라이드로 활성화시키는 단계;
    d) 단계 c)의 생성물을 S-4-벤질-2-옥사졸리딘온의 알칼리 금속 염과 반응시키는 단계;
    e) 단계 d)의 생성물을 비친핵성 강염기로 처리하여 에놀레이트 음이온을 형성하는 단계;
    f) 에놀레이트 음이온을 2,4,6-트리이소프로필벤젠설포닐 아자이드로 포획하여 옥사졸리딘온 아자이드를 수득하는 단계;
    g) 옥사졸리딘온 아자이드를 수성 염기로 가수분해하여 α-아지도산을 수득하는 단계;
    h) α-아지도산을 α-아미노산으로 환원시키는 단계 및
    i) α-아미노산을 재결정화하여 순수한 키랄성 α-아미노산을 수득하는 단계를 포함하는, α-아미노산의 순수한 키랄성 S-에난티오머의 제조방법.
  2. a) 유기금속성 시약을 화학식 (R)2CH(CH2)nCH2X[여기서,
    X는 Cl, Br 또는 I이고;
    n은 0 내지 10이고;
    R은 C1 내지 C6 알킬, 치환된 C1 내지 C6 알킬, C2 내지 C6 알케닐, 치환된 C2 내지 C6 알케닐, C2 내지 C6 알키닐, 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 사이클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질, 치환된 벤질, CH2사이클로알킬, CH2-3-인돌, CH(C1 내지 C6 알킬)-2-푸란, CH(C1 내지 C6 알킬)-4-메톡시페닐, CH(C1 내지 C6 알킬)페닐 또는 CH(OH)-4-SCH3-페닐이며, 이때,
    "치환된 C1 내지 C6알킬", "치환된 C2 내지 C6 알케닐", 및 "치환된 C2 내지 C6 알키닐"은 할로겐, CN, OH, NO2, 아미노, C1 내지 C10 알킬, 사이클로알킬, C2 내지 C10 알케닐, C2 내지 C10 알키닐, C1 내지 C10 알콕시, C1 내지 C10 알킬카보닐, C1 내지 C10 알킬카복시, 및 C1 내지 C10 알킬아미노로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체를 갖는 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹을 나타내며;
    "치환된 페닐"은 할로겐, CN, OH, NO2, 아미노, C1 내지 C10 알킬, 사이클로알킬, C2 내지 C10 알케닐, C2 내지 C10 알키닐, C1 내지 C10 알콕시, C1 내지 C10 알킬카보닐, C1 내지 C10 알킬카복시, 및 C1 내지 C10 알킬아미노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체를 갖는 페닐 그룹을 나타내며;
    "치환된 벤질"은 할로겐, CN, OH, NO2, 아미노, C1 내지 C10 알킬, 사이클로알킬, C2 내지 C10 알케닐, C2 내지 C10 알키닐, C1 내지 C10 알콕시, C1 내지 C10 알킬카보닐, C1 내지 C10 알킬카복시, 및 C1 내지 C10 알킬아미노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체를 갖는 벤질 그룹을 나타낸다]의 알킬 할라이드로부터 제조하는 단계;
    b) 유기금속성 시약을 이산화탄소에 가하여 카복실산을 수득하는 단계;
    c) 카복실산을 3차 아민 염기의 존재하에 산 할라이드, 삼염화인, 산 무수물 또는 티오닐 클로라이드로 활성화시키는 단계;
    d) 단계 c)의 생성물을 S-4-벤질-2-옥사졸리딘온의 알칼리 금속 염과 반응시키는 단계;
    e) 단계 d)의 생성물을 비친핵성 강염기로 처리하여 에놀레이트 음이온을 형성하는 단계;
    f) 에놀레이트 음이온을 2,4,6-트리이소프로필벤젠설포닐 아자이드로 포획하여 옥사졸리딘온 아자이드를 수득하는 단계;
    g) 옥사졸리딘온 아자이드를 수성 염기로 가수분해하여 α-아지도산를 수득하는 단계;
    h) α-아지도산을 α-아미노산으로 환원시키는 단계;
    i) α-아미노산을 β-아미노 알콜로 환원시키는 단계 및
    j) β-아미노 알콜을 재결정화하여 순수한 키랄성 β-아미노 알콜을 수득하는 단계를 포함하는, β-아미노 알콜의 순수한 키랄성 S-에난티오머의 제조방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 c)가 산 할라이드를 사용하여 수행되는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 산 할라이드가 피발로일 클로라이드인 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 비친핵성 강염기가 수소화나트륨, 수소화칼륨, 리튬 디이소프로필아미드 및 칼륨 헥사메틸디실라자이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 비친핵성 강염기가 칼륨 헥사메틸디실라자이드인 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 유기금속성 화합물이 그리냐드 시약(Grignard reagent)인 방법.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 3차 아민 염기가 트리에틸아민인 방법.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 수성 염기가 수산화리튬, 수산화칼륨 및 수산화나트륨으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 환원 단계 h)를 수소 기체로 10% 탄소상 팔라듐 촉매의 존재하에 촉매적 환원을 사용하여 수행하는 방법.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 환원 단계 h)를 촉매적 수소화, 디보란, 카테콜보란, 수소화붕소리튬/트리메틸 실릴 클로라이드(TMSCl), 수소화리튬알루미늄, 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드(DiBAL-H), 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드(Red-Al) 또는 알란을 사용하여 수행하는 방법.
  12. 제2항에 있어서, β-아미노 알콜이 화학식
    Figure 112009016021205-pct00011
    [여기서, R은 C1 내지 C6 알킬, 치환된 C1 내지 C6 알킬, C2 내지 C6 알케닐, 치환된 C2 내지 C6 알케닐, C2 내지 C6 알키닐, 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 사이클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질, 치환된 벤질, CH2사이클로알킬, CH2-3-인돌, CH(C1 내지 C6 알킬)-2-푸란, CH(C1 내지 C6 알킬)-4-메톡시페닐, CH(C1 내지 C6 알킬)페닐 및 CH(OH)-4-SCH3-페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]을 갖는 방법.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 카복실산이 화학식
    Figure 112009016021205-pct00012
    [여기서, R은 C1 내지 C6 알킬, 치환된 C1 내지 C6 알킬, C2 내지 C6 알케닐, 치환된 C2 내지 C6 알케닐, C2 내지 C6 알키닐, 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 사이클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질, 치환된 벤질, CH2사이클로알킬, CH2-3-인돌, CH(C1 내지 C6 알킬)-2-푸란, CH(C1 내지 C6 알킬)-4-메톡시페닐, CH(C1 내지 C6 알킬)페닐 및 CH(OH)-4-SCH3-페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]을 갖는 방법.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 d)의 생성물이 화학식
    Figure 112009016021205-pct00013
    [여기서, R은 C1 내지 C6 알킬, 치환된 C1 내지 C6 알킬, C2 내지 C6 알케닐, 치환된 C2 내지 C6 알케닐, C2 내지 C6 알키닐, 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 사이클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질, 치환된 벤질, CH2사이클로알킬, CH2-3-인돌, CH(C1 내지 C6 알킬)-2-푸란, CH(C1 내지 C6 알킬)-4-메톡시페닐, CH(C1 내지 C6 알킬)페닐 및 CH(OH)-4-SCH3-페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]을 갖는 방법.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서, 옥사졸리딘온 아자이드가 화학식
    Figure 112009016021205-pct00014
    [ 여기서, R은 C1 내지 C6 알킬, 치환된 C1 내지 C6 알킬, C2 내지 C6 알케닐, 치환된 C2 내지 C6 알케닐, C2 내지 C6 알키닐, 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 사이클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질, 치환된 벤질, CH2사이클로알킬, CH2-3-인돌, CH(C1 내지 C6 알킬)-2-푸란, CH(C1 내지 C6 알킬)-4-메톡시페닐, CH(C1 내지 C6 알킬)페닐 및 CH(OH)-4-SCH3-페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]을 갖는 방법.
  16. 제1항 또는 제2항에 있어서, α-아지도산이 화학식
    Figure 112009016021205-pct00015
    [여기서, R은 C1 내지 C6 알킬, 치환된 C1 내지 C6 알킬, C2 내지 C6 알케닐, 치환된 C2 내지 C6 알케닐, C2 내지 C6 알키닐, 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 사이클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질, 치환된 벤질, CH2사이클로알킬, CH2-3-인돌, CH(C1 내지 C6 알킬)-2-푸란, CH(C1 내지 C6 알킬)-4-메톡시페닐, CH(C1 내지 C6 알킬)페닐 및 CH(OH)-4-SCH3-페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]을 갖는 방법.
  17. 제1항 또는 제2항에 있어서, α-아미노산이 화학식
    Figure 112009016021205-pct00016
    [여기서, R은 C1 내지 C6 알킬, 치환된 C1 내지 C6 알킬, C2 내지 C6 알케닐, 치환된 C2 내지 C6 알케닐, C2 내지 C6 알키닐, 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 사이클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질, 치환된 벤질, CH2사이클로알킬, CH2-3-인돌, CH(C1 내지 C6 알킬)-2-푸란, CH(C1 내지 C6 알킬)-4-메톡시페닐, CH(C1 내지 C6 알킬)페닐 및 CH(OH)-4-SCH3-페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]을 갖는 방법.
  18. 제1항 또는 제2항에 있어서, 카복실산이 3-에틸펜탄산인 방법.
  19. 제1항 또는 제2항에 있어서, 옥사졸리딘온 아자이드가 (3-(2S),4S)-3-(2-아지도-3-에틸-1-옥소펜틸)-4-(페닐메틸)-2-옥사졸리딘온인 방법.
  20. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 d)의 생성물이 (3-(2S),4S)-3-(3-에틸-1-옥소펜틸)-4-(페닐메틸)-2-옥사졸리딘온인 방법.
  21. 제1항 또는 제2항에 있어서, α-아지도산이 2(S)-아지도-3-에틸펜탄산인 방법.
  22. 제1항 또는 제2항에 있어서, α-아미노산이 2(S)-아미노-3-에틸펜탄산인 방법.
  23. 제1항 또는 제2항에 있어서, R이 에틸인 방법.
  24. 제2항에 있어서, β-아미노 알콜이 2(S)-아미노-3-에틸펜탄올인 방법.
  25. a) α-아미노산을 화학식 의 β-아미노 알콜로 환원시키는 단계;
    b) β-아미노 알콜을 5-클로로-티오펜-2-설포닐 할라이드로 설포닐화하는 단계 및
    c) 단계 b)의 생성물을 재결정화하여 순수한 키랄성 N-설포닐 β-아미노 알콜을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 1의 N-설포닐 β-아미노 알콜의 순수한 키랄성 S-에난티오머의 제조방법.
    화학식 1
    Figure 112009016021205-pct00018
    위의 화학식 1에서,
    R은 C1 내지 C6 알킬, 치환된 C1 내지 C6 알킬, C2 내지 C6 알케닐, 치환된 C2 내지 C6 알케닐, C2 내지 C6 알키닐, 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 사이클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질, 치환된 벤질, CH2사이클로알킬, CH2-3-인돌, CH(C1 내지 C6 알킬)-2-푸란, CH(C1 내지 C6 알킬)-4-메톡시페닐, CH(C1 내지 C6 알킬)페닐 및 CH(OH)-4-SCH3-페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 이때,
    "치환된 C1 내지 C6 알킬", "치환된 C2 내지 C6 알케닐", 및 "치환된 C2 내지 C6 알키닐"은 할로겐, CN, OH, NO2, 아미노, C1 내지 C10 알킬, 사이클로알킬, C2 내지 C10 알케닐, C2 내지 C10 알키닐, C1 내지 C10알콕시, C1 내지 C10 알킬카보닐, C1 내지 C10 알킬카복시, 및 C1 내지 C10 알킬아미노로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체를 갖는 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹을 나타내며;
    "치환된 페닐"은 할로겐, CN, OH, NO2, 아미노, C1 내지 C10 알킬, 사이클로알킬, C2 내지 C10 알케닐, C2 내지 C10 알키닐, C1 내지 C10 알콕시, C1 내지 C10 알킬카보닐, C1 내지 C10 알킬카복시, 및 C1 내지 C10 알킬아미노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체를 갖는 페닐 그룹을 나타내며;
    "치환된 벤질"은 할로겐, CN, OH, NO2, 아미노, C1 내지 C10 알킬, 사이클로알킬, C2 내지 C10 알케닐, C2 내지 C10 알키닐, C1 내지 C10 알콕시, C1 내지 C10 알킬카보닐, C1 내지 C10 알킬카복시, 및 C1 내지 C10 알킬아미노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체를 갖는 벤질 그룹을 나타낸다.
  26. 제25항에 있어서, 순수한 키랄성 N-설포닐 β-아미노 알콜이 5-클로로-N-[(1S)-2-에틸-1-(하이드록시메틸)부틸]-2-티오펜설폰아미드인 방법.
  27. a) 화학식 (R)2CHCH2X(여기서, X는 Cl, Br 또는 I이다)의 할라이드로부터 그리냐드 시약을 제조하는 단계;
    b) 그리냐드 시약을 이산화탄소에 가하여 화학식
    Figure 112009016021205-pct00019
    의 카복실산을 수득하는 단계;
    c) 카복실산을 3차 아민 염기의 존재하에 산 클로라이드로 활성화시키는 단계;
    d) 단계 c)의 생성물을 S-4-벤질-2-옥사졸리딘온의 리튬 염과 반응시켜 화학식
    Figure 112009016021205-pct00020
    의 화합물을 수득하는 단계;
    e) 단계 d)의 생성물을 칼륨 헥사메틸디실라자이드로 처리하여 에놀레이트 음이온을 형성하는 단계;
    f) 에놀레이트 음이온을 2,4,6-트리이소프로필벤젠설포닐 아자이드로 포획하여 화학식
    Figure 112009016021205-pct00021
    의 옥사졸리딘온 아자이드를 수득하는 단계;
    g) 옥사졸리딘온 아자이드를 수산화리튬, 수산화칼륨 또는 수산화나트륨으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 수성 염기로 가수분해하여 화학식
    Figure 112009016021205-pct00022
    의 α-아지도산을 수득하는 단계;
    h) α-아지도산을 수소 기체를 사용하여 10% 탄소상 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식
    Figure 112009016021205-pct00023
    의 α-아미노산으로 환원시키는 단계;
    i) α-아미노산을 촉매적 수소화, 디보란, 카테콜보란, 수소화붕소리튬/TMSCl, 수소화리튬알루미늄, DiBAL-H, Red-Al 또는 알란을 사용하여 화학식
    Figure 112009016021205-pct00024
    의 β-아미노 알콜로 환원시키는 단계;
    j) β-아미노 알콜을 5-클로로-티오펜-2-설포닐 클로라이드로 설포닐화하는 단계 및
    k) 단계 j)의 생성물을 재결정화하여 순수한 키랄성 N-설포닐 β-아미노 알콜을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식
    Figure 112009016021205-pct00025
    [여기서, R은 C1 내지 C6 알킬, 치환된 C1 내지 C6 알킬, C2 내지 C6 알케닐, 치환된 C2 내지 C6 알케닐, C2 내지 C6 알키닐, 치환된 C2 내지 C6 알키닐, 사이클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질, 치환된 벤질, CH2사이클로알킬, CH2-3-인돌, CH(C1 내지 C6 알킬)-2-푸란, CH(C1 내지 C6 알킬)-4-메톡시페닐, CH(C1 내지 C6 알킬)페닐 및 CH(OH)-4-SCH3-페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 이때,
    "치환된 C1 내지 C6 알킬", "치환된 C2 내지 C6 알케닐", 및 "치환된 C2 내지 C6 알키닐"은 할로겐, CN, OH, NO2, 아미노, C1 내지 C10 알킬, 사이클로알킬, C2 내지 C10 알케닐, C2 내지 C10 알키닐, C1 내지 C10알콕시, C1 내지 C10 알킬카보닐, C1 내지 C10 알킬카복시, 및 C1 내지 C10 알킬아미노로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체를 갖는 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹을 나타내며;
    "치환된 페닐"은 할로겐, CN, OH, NO2, 아미노, C1 내지 C10 알킬, 사이클로알킬, C2 내지 C10 알케닐, C2 내지 C10 알키닐, C1 내지 C10 알콕시, C1 내지 C10 알킬카보닐, C1 내지 C10 알킬카복시, 및 C1 내지 C10 알킬아미노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체를 갖는 페닐 그룹을 나타내며;
    "치환된 벤질"은 할로겐, CN, OH, NO2, 아미노, C1 내지 C10 알킬, 사이클로알킬, C2 내지 C10 알케닐, C2 내지 C10 알키닐, C1 내지 C10 알콕시, C1 내지 C10 알킬카보닐, C1 내지 C10 알킬카복시, 및 C1 내지 C10 알킬아미노로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체를 갖는 벤질 그룹을 나타낸다]의 N-설포닐 β-아미노 알콜의 순수한 키랄성 S-에난티오머의 제조방법.
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