TW200911779A - Inhibitors of beta amyloid production - Google Patents

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200911779 九、發明說明： t發明所屬之技術領域：j 本發明係有關於/3澱粉樣蛋白產生之抑制劑，其係用 於治療阿茲罕默氏症之作用。 5 【先前技術】 發明背景 阿灶罕默氏症（AD)係最普遍型式之老年痴呆症（失憶 症）。於腦部發現之AD之主要病理學上之病灶係由呈斑及血 管病變形式之細胞外万澱粉樣蛋白沈積及聚集之過度磷酸 10化tau蛋白質之細胞内神經原纖維纏結所組成。證據顯示腦 中升局之/3殿粉樣蛋白含量不僅超越tau病理，而且亦與認 知功能減退有關。進一步暗示石澱粉樣蛋白於ad之導因角 色’研究顯示聚集之万澱粉樣蛋白對於細胞培養基内之神 經原係具毒性。 15 石澱粉樣蛋白主要係由39-42胺基酸肽組成，且係自稱 為澱粉樣蛋白先質蛋白質（APP)之較大先質蛋白質藉由蛋 白酶石分泌酶及r分泌酶之依序作用而產生。雖然稀少， 早發型AD之情況已被歸因於app之基因突變，其導致總召 殿粉樣蛋白或其更易集成之42胺基酸異形體之過度產生。 20再者’具唐氏症者擁有含有APP編碼之基因之額外染色 體。此等人具有升高之/3澱粉樣蛋白量，且於其後生命中 發展成AD。 /5澱粉樣蛋白產生之苯基磺醯胺及雜環磺醯胺抑制劑 已被描述。見美國專利第6,878,742 ; 6,610,734 ;及7,166,622 5 200911779 號案，及美國專利申請公告US-2005/0196813及 US-2005/0171180號案。/S澱粉樣蛋白產生之含氟及三氟烷 基之雜環及苯基磺醯胺抑制劑亦已被描述。見美國專利申 請公告 US-2004/0198778 及 US-2007/0249722號案。 5 持續需要用於抑制/3殿粉樣蛋白產生及治療阿茲罕默 氏症之症狀之化合物及組成物。 【發明内容3 發明概要 於一方面，化學式（I)之化合物被描述，其中，RrR3係 10 如此間所定義。

(I) 於另一方面’含有此等化合物之藥學組成物被描述， 且含有生理可相容之載劑。 15 於另一方面，含有此間所述化合物之前驅藥之藥學组 成物被描述，且含有理學可相容之載劑。 於另一方面，抑制患者之/5澱粉樣蛋白產生之方法被 描述，且包含遞送此間所述之化合物。 於另一方面，治療患者之阿茲罕默氏症、搬粉樣蛋白 腦血管病、腦殿粉樣蛋白腦血管病、全身性礙粉樣蛋白變 病、荷蘭梨之具澱粉樣蛋白變病之遺傳性腦出血（包含體肌 炎、輕度認知障礙(MCI)，及唐氏症）之方法被描述，且勹 20 200911779 含對此患者投用此間所述之化合物。 於另一方面，藥學試劑盒被描述。此試劑盒具有一含 有此間所述之藥學組成物之容器。 於另一方面，用以製備化學式⑴之方法被描述。

(I) 本發明之其它方面及優點由本發明之下列詳細說明會 輕易顯見。 [實施方式1 10 發明之詳細說明 化學式（I)之1,2胺基醇之含鹵烷基之芳基或雜芳基磺 醯胺衍生物被提供。此等化合物係來自APP之/3澱粉樣蛋 白產生之抑制劑，且因此係用於治療與增加之/3澱粉樣蛋 白量有關之生理狀況(例如，AD、唐氏症）。此等化合物降 15 低点澱粉樣蛋白含量且用於易感染或罹患諸如阿茲罕默 氏症、輕度認知障礙，及唐氏症之患者。自投用此等化合 物而造成之降低澱粉樣蛋白含量應會降低此等患者之腦 内之有毒/3澱粉樣蛋白之集成。 化學式(I)之化合物係如下結構： 7 20 200911779

其中，R!係芳基、經取代之芳基、雜芳基，或經取代之雜 芳基；R2係鹵炫基或經取代之鹵烧基；且rs係芳基、經取 5 代之芳基、雜芳基，或經取代之雜芳基；或其藥學可接受 之鹽、前驅藥、互變異構物，或代謝物。 於一實施例，心係芳基或經取代之芳基。於另一實施 例，Ri係6至14成員之不飽和之以碳為主之環或或經取代之 6至14成員之不飽和之以碳為主之環。於一實施例，Ri係如 10 下結構：

其中，R8、R9、Ri〇、Ru，及尺12係獨立地選自H、鹵素、 (^至仏烷氧基、經取代之(^至匕烷氧基、烷基、 經取代之(^至匕烷基、CN、（^至(：6烷基羰基、經取代之Cl 15 至C0烧基幾基、（^至仏炫基叛基、經取代之(^至匕烧基竣 基、CONH2、烷基）、CONH(經取代之Ci至 C6烷基）、烷基)2、CON(經取代之(^至(：6烷 基）2、3((：1至(：6烷基）、S(經取代之(：丨至(：6烷基）、SO(Cj c6烷基）、SO(經取代之CdC6烷基）、so2(c^c6烷基）、 20 so2(經取代之c丨至c6烷基）、>^1^〇2((：1至(：6烷基），及 200911779 NHS〇2(經取代之(:丨至匕烷基）；或R8與R9 ; ^與尺丨❹；R11與 R12 ;或R1G與R11稠合形成(i)含有3至8個碳原子之飽和環； (ii)含有5至8個竣原子之不飽和環；或(出)於環之主幹含有1 至3個選自Ο、N，及S之雜原子之雜環狀環，其中，環⑴ 5至(出)可以1至3個包含Ci至C6烧基、經取代之(^至(^6烧基、 鹵素，或CN之取代基取代。所欲地，Rl係苯基或經取代之 苯基。更為所欲地，尺1係_化苯基。更為所欲地，^係4_ 氯苯基。 於另一實施例，Ri係雜芳基或經取代之雜芳基，諸如， 1〇於其主幹具有〇至1個0或S原子及0至4個N原子之不飽和之 5或6成員之環，其中，此環於環主幹具有至少一個雜原子。 於，實施例，Ri係如下結構：

其中，R13係選自Η、鹵素，及cf3 ; W、Y，及Z係獨立地 15選自C、CRu及N，其中，W、Y或z之至少一者係c ; X係 選自Ο、S、S〇2，及NR15 ; R14係選自η '鹵素、C丨至(：6烧 基，及經取代之心至仏烷基；且R15係選自Η、（^至<：6烷基、 G矣C8環烧基、8〇2((：1至〇：0烷基）、s〇2(經取代之(^至匕烷 基）、s〇2芳基、s〇2經取代之芳基、烷基）、co(經 2〇取代之C丨至C6烷基）、CO芳基，及CO經取代之芳基。所欲 地’ Ri係嘍吩或經取代之嘍吩。更為所欲地’心係齒化噻 吩。更為所欲地，心係〕-氣-噻吩-5-基。 如上所定義，此間之化合物需要r2包含鹵烷基或經取 9 200911779 代之ii炫基自烧基"一辭於此使用時係指含有至少一與 院基結合之鹵素之如下所定義之烧基即，齒素讀炫基 之至少-碳原子結合。於一實施例，_烧基於炫基鏈之至 V石反原子上含有1、2，或3個鹵素原子，例如，CH2F、 CF2H ’及CF3。於另—實施例，⑥基鏈之一或多個碳原子 可被鹵化。於另-實施例，鹵烧基包含以一或多個氣原子 取代之炫基於另—實施例，R2係-(CHmXW'q ; m及η 獨立地係0至2但m + η = 2 ;卩及^獨立地御至3，但ρ + ^ = 3，_至12;且X，係鹵素；但η及q皆不是〇。所欲地，z係 10 〇至5。更為所欲地，112係〇^3。 於另-實施例，Rj _(CHm(R5)yX,n)zCHp(R5)〇x v y、m， 及n獨立地係Q至2，但y + m + n = 2、、p，及q獨立地係〇 至3 ’但〇 + P + q = 3 ; 2係〇至12 ; X’係i素；但η及q皆不是 〇 ;且域_素、CN、〇H、N〇2、烷基、C丨至匕經 15 20 取代之烧基、c2k6稀基、經取代之C2至⑽基、c2k6 炔基、C2至c0經取代之炔基、胺基、芳基、經取代之芳基、 雜環基、經取代之雜環基、雜芳基、經取代之雜芳基、Cl 至C6烷氧基、芳基氧、Ciic6烷基羰基、^至。烷基羧基， 或芳基硫基。所欲地，R2係(CllC5烷基)CF3。 於另一實施例，R3係芳基或經取代之芳基。所欲地， 尺3係笨基或經取代之苯基。更為所欲地，r3係以一或多個 南素取代之苯基。更為所欲地，r3係3,5_二氟苯基。 於一實施例，化學式⑴之化合物被提供，其中，R,係 經取代之苯基或經取代之嘍吩；R2係CF3 ;且R3係苯基或以 10 200911779 -或多個*素原子取代之苯基；但與_胺之氮_之碳 原子具有S_与化學讀RjR3_m原子具扑立體 化學。 5 10 15 20 化合物可含有-或多個非對稱之碳原子，且某些化合 物可含有-或多個非對稱(手性）中心，且因而可產生光學異 構物及非對映體。因此’化合物包含㈣絲異構物及# 對映體，與外消旋及解析之對映體純立體異構物；與MS 立體異構物之其它混合物，及其藥學可接受之鹽、水合物 及則驅樂。此等非對映體可使用熟習此項技藝者所知之技 離雜最方便地，非對映體係使用手性製備液體色譜分 =子於—實施例’此間所述之化合物於與邮附 = 具扑讀化學。於另1施例，化合物於載 負㈣胺之氮原子之碳具有s立體化學。於另—實施例， ^間所述之化合物於與MR3_之碳原子具有r_立體化 子’且於刻胺之氮原子之碳具有8•立體化學。 化合物可包含特徵在於所繪結構物之生物活性之此間 提:之結構物之互變異構物型式。再者，化合物亦可以自 樂于或生理可料线H金屬及驗土 之型式使用。 盟 ^學可接受之鹽可自有機及無機醆形成，包含，例如， 2、丙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥減、福馬酸、 Γ:丙二酸、扁桃酸、顏果酸、賦酸、氮氣酸、氯漠 二* -文、硝酸、硫酸、甲烧石黃酸、萘石黃酸、苯石黃酸、甲 本K酸、;^腦續酸，及相似之巳知可接受之酸。 11 200911779 鹽，=接:::，：無機驗形成’所欲地係驗金屬 ㈣ …切4 驗金屬氫氧化物。益胁》 5 10 15 =受限地包含氫氧化納、氫氧化鉀、氫氧化約:: 二二二學^受鹽亦可自有機驗形成，諸如，錢鹽、 一-及二甲基銨、單'二’及三乙基銨'單' 二丙基銨(異及正)、乙基二甲基銨、苯甲基 基錄、苯甲基錢、二苯甲基鍵、㈣ H秦鑽、L甲跡續、4•乙基嗎琳鑽、κ異丙基吼: 炫岛、1，4-二甲基旅嗔鐵、正丁基呢咬錄、、2_甲基吸咬鐵、 1-乙基甲基蝴、單、二及三乙醇銨、乙基二乙醇銨、 正丁基單乙醇錢、三(經基甲基）甲基銨、苯基單乙醇錄、二 乙醇胺、乙二胺等。於—實施例，驗係選自氫氧化納、氣 氧化鋰、氫氧化鉀，及其等之混合物。 此等鹽與其它化合物可呈酯、氨基甲酸鹽，及其它傳 統”前驅藥”之型式，當以此型式投藥時，於活體内轉化成 活性部份。於一實施例，前驅藥係酯。於另一實施例，前 驅藥係氨基甲酸鹽。見，例如，B. Testa及J. Caldwell之 "Prodrugs Revisited: The "Ad Hoc" Approach as a

Complement to Ligand Design", Medicinal Research Reviews, 20 16(3):233-241, ed.，John Wiley & Sons (1996)，其被併入以 供參考之用。 此間探討之化合物亦包含”代謝物"，其係藉由以細胞 或患者處理此等化合物而形成之獨特產物。所欲地，代謝 物係於活體内形成。 12 200911779 ”烷基"一辭於此使用時係指直鏈及分支鏈之飽和脂族 烴基。於一實施例’烧基具有1至約10個碳原子（即，Cl、 c2、c3、c4、c5、c6、c7、c8、c9，或c]〇)。於另一實施例， 烷基具有1至約6個碳原子（即，q、C2、C3、c4、（：5或(：6)。 5 於另一實施例，烷基具有1至約4個碳原子（即，CrCrCs， 或 C4)。 ”浠基”一辭於此使用時係指具有一或多個碳-碳雙鍵之 直鏈及分支鏈之烷基。於一實施例，烯基含有2至約10個碳 原子（即，C2、C3、C4、C5、c6、C7、C8、C9，或(：10)。於 10另一實施例，烯基具有1或2個碳-碳雙鍵及2至約6個碳原子 (即，C2、C3、C4、(：5或〇6)。 ”炔基”一辭於此用以指具有一或多個碳-碳三鍵之直鏈 及分支鏈之烷基。於一實施例，炔基具有2至約10個碳原子 (即 ’ C2、C3、C4、C5、C6、C7、Cg、C9 ’ 或 Ci〇)。於另— 15 實施例，炔基含有1或2個碳-碳三鍵及2至約6個碳原子（即， c2、c3、c4、c5，或 c6)。 "環烷基"一辭於此用以指環狀飽和脂族烴基。環烷基 一辭可包含一單環或稠合在一起形成一多環狀環結構之二 或更多個環。環烷基因此可包含具有1至約5個環之環系 2〇 統。於一實施例，環烷基具有3至約14個碳原子（即，C3、 C4、C5、C6、C7、C8、C9、C|0、C11、C12、C13，或 Ci4) 0 於另一實施例，環烷基具有3至約6個碳原子（即，C3、C4、 C5 ’ 或。6) 〇 ，，經取代之烷基"、”經取代之烯基"、"經取代之炔基，，， 13 200911779 及”經取代之環烷基’’等辭係個別指具有一或多個不受限地 包含氫、鹵素、CN、OH、N02、胺基、芳基、雜環、雜芳 基、烷氧基、芳基氧、烷基氧、烷基羰基、烷基羧基、烷 基胺基，及芳基硫基之取代基之烷基、烯基、炔基，及環 5 烧基。 ”芳基硫基’'一辭於此用以指S(芳基），其中，附接點係 經由硫原子且芳基係如上所示般被取代。 ”烷氧基”一辭於此用以指〇(烷基），其中，附接點係經 由氧原子且烷基可如上所示般被取代。 ίο ”芳基氧”一辭於此用以指〇(芳基），其中，附接點係經 由氧原子且芳基係如上所示般被取代。 ’’烷基羰基”一辭於此用以指c(o)(烷基），其中，附接點 係經由之羰基部份之碳原子，且烷基如上所示般被取代。 ”烷基羧基”一辭於此用以指c(o)o(烷基），其中，附接 15 點係經由羧基部份之碳原子，且烷基係如上所示般被取代。 ”烷基胺基"一辭於此用以指其中附接點係經由氮原子 且烷基係如上所示般被取代之二級及三級之胺。烷基可為 相同或相異。 ”鹵素"一辭於此用以指a、Br、f，或I基。 20 ”芳基”一辭於此用以指，例如，約5至20個碳原子之芳 香族碳環系統，其可包含一單環或稠合或鍵結在一起之多 個不飽和環，其中，稠合或鍵結環之至少一部份形成共軛 芳香族系統。芳基因此可包含具有1至約5個環之環系統。 芳基不受限地包含苯基、萘基、聯苯基、蔥基、四氫萘基、 14 200911779 非基、gp、本并秦基，及努基。 "經取代之芳基”一辭係指以一或多個包含鹵素、CN、 OH、N02、胺基、烷基、環烷基、烯基、炔基、烷氧基、 • <^至(：3全氟烷基、(^至(：3全氟烷氧基、芳基氧、烷基羰基、 • 5 烷基羧基、-C(NH2)=N-OH、-S02-(dC1()烧基）、-SOHC, - 至Cio經取代之烷基）、-〇-CH2-芳基、烷基胺基、芳基硫基、 - 芳基，或之雜芳基（其等基可被取代)之取代基取代之芳基。 所欲地’經取代之芳基係以1至約4個取代基取代。 { 雜環或雜環狀”等辭於此使用時可交換地用以指穩 10定之飽和或部份不飽和之3-至20-成員之單環狀或多環狀之 雜環狀環。雜環狀之環於其主幹具有碳原子及一或多個包 含氮、氧，及硫之雜原子。於一實施例，雜環狀之環於此 環之主幹具有1至約4個雜原子。當雜環狀環於此環主幹含 有1或硫原子，氮或硫原子可被氧化。再者，當雜環狀之 環含有氮原子，氮原子可選擇性地以Η%%烧基、經取 代之cjc6烧基、co2dc:6；^基）、Sq2(CiJ_C6烧基）、 I s〇2(經取代之wc说基）、S〇2芳基、s〇2經取代之芳基、 - CO(Cl5.C6^&)、⑺(經取代之錄）、CC)芳基，或 • c⑽取狀芳絲代。_狀之射赫雜料或碳原子 20附接，只要形成之雜環狀之環結構係化學穩定。當雜 之環係多環狀之環，其可含有2、3、4，或5個環。 各種雜環基係此項技藝已知，且不受限地包含含氧之 環、含氮之環、含硫之環、含混合雜原子之環、稠合之含 雜原子之環，及其等之混合物。雜環基之例子不受限地包 15 200911779 含四氫呋喃基、哌啶基、2-氧哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、 噻嗎啉基、噻嗎啉基亞颯、咣喃基 '吡喃酮基、二喔星基、 哌嗉基、二噻唑基、噁噻唑基、二噁唑基、噁嘍唑基、噁 嗪基、噁嘍嗪基、笨并吡喃基、笨并噁嗉基’及咕噸基。 5 ”雜芳基基於此用以指穩定之芳香族5-至20-成員之單 環狀或多環狀之含雜原子之環。雜芳基環於其主幹具有碳 原子及一或多個雜原子（包含氮、氧，及硫原子）。於一實施 例，雜芳基環於此環之主幹含有1至約4個雜原子。當雜芳 基環於此環主幹含有氮或硫原子時，氮或硫原子可被氧 10化。再者，當雜芳基環含有氮原子時，氮原子可選擇性地 以Η、（^至(：6烷基、經取代之(^至匕烷基、 基）、SCMCjC6烷基）、SO?(經取代之(：!至(：6烷基）、s〇2 芳基、S〇2經取代之芳基、CO(q至C6烷基）、CO(經取代之 (^至(：6烧基）、CO芳基，或CO經取代之芳基取代。雜芳基 15環可經由雜原子或碳原子附接，只要形成之雜環狀環結構 係化學穩定。當雜芳基環係多環狀之含雜原子之環時，其 可含有2、3、4，或5個環。 各種之雜芳基係此項技藝已知，且不受限地包含含氧 之環、含氮之環、含硫之環、含混合雜原子之環、稠合之 20含雜原子之環，及其等之混合物。雜芳基之例子不受限地 包含吱喃基、吨略基、°比唑基、咪唑基、三唑基、吼咬基、 噠嗪基、嘧啶基、吼嗪基、三嗪基、氮雜環庚三烯基、噻 吩基、二噻雜環戊烯基、噁噻環戊烯基、噁唑基、噻唑基、 ^ —11坐基、噪二嗤基、氧雜卓基、硫雜卓基、二氮雜環庚 200911779 三稀基、笨并呋喃基、噻萘、吲嵘基、苯并唑基、嘌呤烧 基、吡喃并吡咯基、異吲唑基、吲唑嗪基、笨并噁唑基、 喧啉基、異喹啉基、苯并二腙基、萘啶基、苯并噻吩基、 吡啶并吡啶基、吖啶基、咔唑基，及嘌呤基環。 5 經取代之雜環”及”經取代之雜芳基”等辭於此用以指 具有一或多個包含自素、CN、OH、N02、胺基、院基、環 炫基、烯基、炔基、CjC3全氟烧基、^至^全氣院氧基、 烷氧基、芳基氧、烷基羰基、烷基羧基、-c(nh2)=n-oh、 -s〇2-(CjCl成基）、_s〇2_(CjCiG經取代之烧基卜〇偶_ 10 -芳基、炫基胺基、芳基硫基、芳基，或雜芳基(可選擇性地 7<取代)之取代基之雜被或雜芳基。經取代之雜環或雜芳基 可具有1、2、3，或4個取代基。 化學式⑴之化合物可依循如下例示之說明及流程製 15 20 化合物之合成 化學式⑴之化合物可使用熟習有機合成技藝者所知之 =及試劑經由數種路徑製備。化合物因此可由熟習此項 ==所述之方法且與合成有機技藝所知之合成 方去或此等方法之變體—起而製備。 化：ΤΓΓ化學式⑴之化合物可藉由先使鹵 化本乙_、第一鹼，及三烷基確 ㈣而製備。於-實_，__2反應形成嘻不飽 ㈣R2C(〇㈣化合物 )其中，R2及R3係如上所定義。 — 乙鋼係化合物Μ，其中，R3係如上所=貫施例，齒化苯 17 200911779

F F F

A1 用以製備α，β-不飽和酯之第一鹼可由熟習此項技藝者 選擇。可使用之鹼之例子包含於W.S. Wadsworth in Organic 5 Reactions 25: 73-253 (1977)所述之鹼，其在此被併入以供參 考之用。典型上，第一鹼係氫化鈉或四甲基胍。所欲地， 三烧基磷酿乙酸酯係（R6〇)2P(〇)CH2C02R7，其中，R6係C! 至C6烧基或經取代之烧基’且心係^至仏烷基、經取代之 (^至(：6烷基、C2至C6烯基、經取代之(^至。烯基、（^至仏炔 10基、經取代之C2至C6炔基、苯基，或經取代之苯基。於一 實施例，R?係笨曱基或經取代之苯曱基。典型上反應係 於不受限地包含四氫呋喃之溶劑中實施。但是，其它溶劑 可被使用，且包含於如上述及且在此被併入以供參考用之

Wad_rth中所述者。藉此，α,β-不飽和醋B被製備，其中， is R·2、R3及R7係如上所定義。

於另一實施例’ α，β-不飽和酯B.1被製備，其中，r3及 尺7係如上所定義。

F

B1 18 200911779 然後’ α，β-不飽和酯使用熟習此項技藝者所知之技術 (不受限地包含催化氫化反應）還原成飽和酯。於一實施例， 氫化反應係於金屬催化劑存在中使用氫氣實施。各種金屬 催化劑可被使用，且包含於S. Nishimura in Handbook of 5 Heterogeneous Hydrogenation for Organic Synthesis; Wiley-Interscience: New York, 2001，93-94頁中所述者，其 在此被併入以供參考之用。於一實施例，飽和酯C係經由還 原反應製備，其中，R2、R3及R7係如上所定義。

於另一實施例，飽和醋C1係經由還原反應製備，其中， r3&r7係如上所定義。

F

C1 15 然後，飽和酯被轉化成烯醇化物。典型上，轉化成烯 醇化物係使用鹼金屬（M)醯胺鹼、鹼金屬氫化物，或鹼金屬 炫氧化物實施。所欲地，驗金屬醯胺驗係經醯胺驗。於一 實施例，鋰醯胺鹼係二異丙基醯胺鋰(LDA)、二環己基醯胺 鋰、二乙基醯胺鋰、二曱基醯胺鋰，或雙（二甲基矽烷基) 2〇醯胺鋰。於另一實施例’驗金屬氮化物係氮化納或氮化卸 等。於另一實施例，鹼金屬烧氧化物係第二丁氧化鉀等。 轉化成烯醇化物係於惰性溶劑中實施。”惰性"溶劑一辭於 19 200911779 此使用時係料會與反應混合物巾之任何化學試劑反應或 干擾之任何有機溶劑。用於製備騎化物之此—惰性溶劑 可由热1此項技藝者選擇，且不受限地包含四氯咬喃 (THF) 一乙基醚、甘醇二甲醚、甲基第三丁基醚(MTBE)， 或一心烷等。於一實施例，烯醇化物係化合物D，其中， R n R ^ ίκ ^ 2 3，及尺7係如上所定義，且以係自鋰醯胺鹼轉移之鹼 金屬離子。

OM 〜入闩3

D 於另一實施例，烯醇化物係化合物D1，其中，R3&R7 係如上所定義，且M係自鋰醯胺鹼轉移之鹼金屬離子。

OM

F D1 然後，烯醇化物轉化成疊氮基酯E，其中，R2、心及心 15係如上所定義。疊氮基酯典型上係使用可由熟習此項技藝 者輕易選擇之疊氮化物轉移劑製備。各種疊氣化物轉移劑 可由热習此項技藝者選擇，且包含於DA. Evans&Tc

Britton, J. Am. Chem. Soc. 109: 6881-6883, 1987 中所述 者其在此被併入以供參考之用。於一實施例，疊氮化物 20轉移劑係三異丙基笨磺醯基疊氮化物。 20 200911779

於另一實施例 如上所定義。 疊氮基酯E1被製備，其中，R3及尺7係

然後，疊氮基酯還原成胺基酯F，其中，R2、尺3及117 係如上所定義。還原反應可使用熟習此項技藝者所知之技 術及試劑實施。於一實施例，還原反應係使用催化氫化反 10 應實施。用於還原反應之適合試劑可由熟習此項技藝者選 擇，且包含於 R. Larock 之 Comprehensive Organic Transformations; Wiley-VCH: New York, 1999, 815-820 頁中 所述者，其在此被併入以供參考之用。典型上，催化氫化 反應係使用氫氣及如上所述之金屬催化劑實施。

於另一實施例，胺基酯F1係自還原反應形成，其中 R_3及係如上所定義。 21 15 200911779 F F--F O’

FI fV 丫、。 nh2 然後，胺基酯被績醢基化成續酿胺基酯。於一實施例， 石黃醢基化反應係使用續醯氣或績酸針等實施。於另一實施 5 例，磺醯基化反應係如美國專利第6,610,734;6,878,742; 及7，166,622號案及美國專利申請公告第US-2004/0198778 號案中所述般實施，其等在此被全部併入以供參考之用。 於一實施例，磺醯基化反應係使用諸如下述之磺醯基化試 劑實施，其中，R8-Ri3、W、X、Y，及Z係如上所定義，且 10 LG係離去基。”離去基”一辭於此使用時係指於第一化學品 與第二化學品反應時自第一化學品替換之化學部份。可自 確醯基化試劑替換之離去基之例子包含豳素原子，諸如， 氣或氟，或績酸鹽(例如，甲石黃酸鹽、甲苯續酸鹽、三氟甲 磺酸鹽）等。

於一實施例，續S盘胺醋係化合物G，其中，RrR3，及 R_7係如上所定義。 22 200911779

G 於另一實施例，磺醯胺酯化合物G1被製備，其中，R!、 R3及R7係如上所定義。

F

G1 然後，磺醯胺酯使用熟習此項技藝者所知之技術還原 成化學式（I)之化合物。還原反應可使用R. Larock於 Comprehensive Organic Transformations; Wiley-VCH: New 10 York, 1999, 1117-1120頁中所述之轉換反應及試劑實施，其 1 ： 在此被併入以供參考之用。所欲地，磺醯胺基酯係使用硼 氳化链還原。 ' 流程1

23 200911779 用以製備此間所述化合物之方法之一實施例係描述於 流程2。於此實施例，三氟曱基苯乙酮A1係於氫化鈉存在中 THF内與二烧基填醯乙酸g旨反應提供化合物b 1。催化氫化 反應提供酯C1。酯係於THF中使用二異丙基醯胺鋰轉化成 5烯醇化物。烯醇化物與三異丙基苯磺醯基疊氮化物反應產 生疊氮化物E1。疊氮化物E1之疊氮化物基藉由催化氫化反 應還原產生胺F1。於驗及溶劑存在中使用磧醯氣使胺F1/^ 醯基化提供確醯胺G1。然後，確醯胺G1之酯基於THF中使 用硼氫化鋰還原成化合物(I)。獲得之醇混合物係藉由手性 10 製備液體色譜分析術最方便地分離。 流程2

+異楫物 用以製備化學式（I)之化合物之另一方面係於流程3提 供，且係先包含使α,β-不飽和酯水解成α，β-飽和羧酸。於一 15 實施例，α，β-不飽和酯係化合物Β。於另一實施例，α，β-不 飽和酯Β1被水解。水解反應係使用R. Larock於 Comprehensive Organic Transformations; Wiley-VCH. New York, 1999, 1959-1968頁所述之試劑及條件實施，其在此被 併入以供參考之用。於一實施例，水解反應係於可由熟習 此項技藝者輕易選擇之鹼存在中實施。典型上，水解反應 24 20 200911779 係於水存在中實施。於一實施例’自水解反應製備之α，卜 不飽和羧酸係化合物Η ’其中，R2及R3係如上所定義。

Η 於另一實施例，α，β-不飽和羧酸HI被製備，其中， ^3 係如上所定義。

F--F OH

H1 然後，α,β-不飽和羧酸使用熟習此項技藝者所知之#支_ 10 (包含A. Beckwith於The Chemistry of Amides, J. Zabicky Ed” Interscience Publishers: New York, 1970, 91 頁所述之q 劑及條件，其在此被併入以供參考之用）轉化成混合酐。典 型上，此轉化係使用R16C0X”實施，其中，R16係(^至^境 基或經取代之(^至匸6烧基’且X，’係F、Cl、Br、I，或竣酸

15 酯。於一實施例，羧酸酯不受限地係三甲基乙酸酯、異戊 酸酯’或二苯基乙酸酯。於一實施例，R^COX"係醯基氯 化物，諸如，三甲基乙醯氯、異戊醯氯，或二苯基乙醯氣。 此轉化所欲地係於第二鹼存在中實施。各種第二鹼可由熟 習此項技藝者選擇，且不受限地包含三級胺，諸如，三己 2〇 基胺等。於一實施例，混合之酐係化合物J ’其中，R2、， 及R!6係如上所定義。 25 200911779 〇 ο

於另一實施例，混合之酐J1被製備，其中，113及1116係 如上所定義。

然後，混合之酐與含有手性輔助劑之親核物反應。''含 有手性輔助劑之親核物''一辭於此使用時係指含有手性輔 助劑之化學化合物。含有手性輔助劑之親核物所欲地與第 10 二化學化合物反應且導引於第二化學化合物之一或更多之 取代基處形成手性。含有手性輔助劑之親核物可以個別試 劑添加，或可於與混合之酐反應前立即於原位產生。混合 之酐可與各種含有手性輔助劑之親核物反應。於一實施 例，含有手性輔助劑之親核物係含有嗔°坐烧酮之化學化合 15 物或含有味。坐炫•酮之化合物。於另一實施例，含有手性輔 助劑之親核物係選自如下： 26 200911779 〇 〇

Η V

Ph 。介％ 〇介 /Λ /Λ 於另一實施例，含有手性輔肋劑之親核物係（S)-4-苯甲 基噁唑烷-2-酮鋰。 ξ \

於一實施例，含有手性輔助劑之親核物與混合酐間之 反應提供化合物K，其中，R2及R3係如上所定義。 〇

K 於另一實施例，含有手性輔助劑之親核物與混合酐間 10 之反應提供化合物K1，其中，R2及113係如上所定義。

K1 27 200911779 於另一實施例，化合物K2係經由混合之酐與含有手性 輔助劑之親核物反應而製備，其中，R3係如上所定義。

Y-J

10 然後，含有手性輔助劑之化合物使用熟習此項技藝者 所知之技術還原，其不受限地包含催化氫化反應。還原反 應可使用熟習此項技藝者所知之試劑及條件實施，包含於 如上引述且在此被併入以供參考用之S. Nishimura者。所欲 地，還原反應係使用氫氣及金屬催化劑實施。於一實施例， 化合物L被形成，其中，R2及R3係如上所定義。

於另一實施例，化合物L1被形成，其中，R2及R3係如 上所定義。

y_y

28 200911779 其中 於另-實施例’化合物L2係於還原反應後製備， r3係如上所定義。 --F Ο 〇

L2 10 15 然後’還原之化合物與可由熟習此項技藝者輕易選 之驗（包含六f基二㊉疊氮化鉀及醯胺链，諸如，LDA，等） 反應。其它適合之驗可自如上引述且被併人⑽參考用之 D_A. Evans所述者選擇。反應所欲地係於惰性溶劑(諸如， THF 〔基鱗、甘醇二甲_ '甲基第三丁基喊，或二嗓 烧等）中實施1於此步驟之另外_可由熟習此項技藝者 k擇如於上引述且被併入以供參考用之DA E侧所提供 者，、、、後自其產生之化合物典型上係使用疊氣化物轉移 劑轉化成錢基㈣胺。熟肢項技藝者能《選擇適合 ，疊氮化物轉移劑，其不受限地包含三異丙基苯確酿基叠 氮化物:、匕適合之疊氮化物轉移劑可被使用，其包含如 ，引述且被併人以供參考用之d a』vans等人所述者。形成 =氮化物醯亞胺之反應所欲地係使用酸性驟冷劑終結。熟 習此項技4錢輕胃選擇心使此反應驟冷之適合試劑。 適合試射受限地包含含水之酸，諸如，乙酸或如上弓㈤ 且被併人叫參相之概A. Evans所述者。 29 20 200911779 疊氮基醯亞胺典型上係以主要為二非對映異構物之混 合物製備。事實上，載荷疊氮化物基之碳之立體中心主要 係受疊氮化反應基材之手性輔助劑之選擇而控制。特別 地，使用（S)-苯曱基噁唑烷酮主要產生載荷疊氮化物之碳之 (S)結構。於一實施例，疊氮基醯亞胺Μ被製備，其中，R2 及r3係如上所定義。

n3 Μ 10 於另一實施例，疊氮基醯亞胺Ml被製備，其中，112及 R_3係如上所定義。

於另一實施例，疊氮基醯亞胺化合物M2被製備，其 中，R3係如上所定義。 30 200911779

F F--F Ο O

M2 然後，疊it基醯亞胺使用此項技藝所知之還原反應還 原成胺基臨亞胺，包含S. Nishimura於Handbook of ί %.

5 Heterogeneous Hydrogenation for Organic Synthesis; Wiley-Interscience: New York, 2001，377-379頁所述之轉換 及試劑。典型上’還原反應係藉由催化氫化反應等實施。 於一實施例，氫化反應係使用氫氣及金屬催化劑實施。還 原反應亦係於質子源存在中實施。”質子源"一辭於此使用 1〇時係指本身能使胺基質子化’或藉由與溶劑反應產生能使 胺基質子化之試劑，藉此避免不要之副反應之化學化合 物。於一實施例，質子源係無機酸，諸如，氫氯酸，或醯 基鹵化物，諸如，丙醯氯等。所欲地，還原反應係於氫氯 酸或丙醯氣存在中實施。於一實施例，自還原反應製備之 15胺基醯亞胺係化合物N，其中，I及&係如上所定義，且 Χι係自有機羧酸或無機酸衍生之對兆離子。於一實施例 \係函素，諸如，Cl、Br、；[，或F，磺酸鹽，諸如，甲續 酸鹽、甲笨績酸鹽，或三氟甲石黃酸鹽。 31 200911779

於另一實施例，胺基醯亞胺係化合物N1，其中，R2、 R3，及Xl係如上所定義。

N1 於另一實施例，胺基醯亞胺係化合物N2，其中，R3及 乂,係如上所定義。

F

10 N2 於另一實施例，胺基醯亞胺係化合物N3，其中，R3係 如上所定義。 32 200911779

F F--F Ο O

N3 然後，胺基醯亞胺被磺醯基化形成磺醯胺基醯亞胺。 磺醯基化典型上係使用如上所探討之此項技藝已知之技術 5 實施。於一實施例，磺醯基化係使用磺醯基氣或磺酸酐實 施。於一實施例，磺醯胺基醯亞胺P被製備，其中，RrR3 係如上所定義。

P 10 於另一實施例，磺醯胺醯亞胺P1被製備，其中，RrR3 係如上所定義。

P1 33 200911779 於另一實施例 r3係如上所定義。 磺醯胺醯亞胺P2被製備 其中，心及

P2 5 然後，磺醢胺基醯亞胺使用熟習此項技藝者所知之技 術及試劑（不受限地包含於適合溶劑（諸如，THF)内之硼气 化鋰、氫化鋰鋁，或二異丁基鋁氫化物）還原成化學式⑴= 化合物。但是，還原劑及溶劑之選擇係於熟習此項技藝者 之能力内。 10 流程3

用以製備化學式（I)之化合物之另一實施例係於流程4 提供’其包含使酯B1水解而提供羧酸η卜酸經由於三乙基 胺及THF存在中與二曱基乙醯氣反應而轉化成混合之針。 15然後，混合之針以手性非外消旋°惡°坐烧之链陰離子處理 而提供醯基噁唑烷酮K2。K2之烯烴部份經由催化氫化反應 還原而提供還原之噁唑烷酮L2。L2於THF内以六甲基二石夕 34 200911779 疊氮化鉀處理，其後與三異丙基苯磺醯基疊氮化物反應， 然後，以乙酸驟冷，產生疊氮化*M2，其係呈主要為二非 對映異構物之混合物。如上所述般還原疊氮化物M2產生胺 N2 ’其可被績醯基化而提供項醢胺p2。於thf内使用棚氫 5化鋰使醯基噁唑烷酮還原提供化合物（I)。獲得之醇混合物 可藉由手性製備液體色譜分析術數方便地分離。 流程4

F f 1)(Me)3C0CI F-J—F 〇 0 H> F

化學式(I)之化合物之另一路徑係顯示於流程5。於此方 10 法，鹵化之笨乙酮先使用熟習此項技藝者所知之技術轉化 成α，β-不飽和羧酸。於一實施例’於此步驟製備之α,β-不飽 和羧酸可為化合物Η1，其中，R3係如上所定義。

所欲地，此反應係使用J.R. Johnson於Organic Reactions, 1:210 (1942)中提供之試劑及條件實施。於一實施例，鹵化 之苯乙酮係使用乙酸鈉及乙酸酐轉化成α,β-不飽和羧酸。於 35 200911779 一實施例，鹵化之苯乙酮係化合物A。於另一實施例，鹵化 之笨乙酮係化合物A1。 然後，α,β-不飽和羧酸係使用此項技藝之技術（包含s. Nishimura於Handbook of Heterogeneous Hydrogenation for 5 Organic Synthesis; Wiley-Interscience: New York, 2001, 93-94頁（其在此被併入以供參考之用）中提供者）氫化成飽 和之羧酸。於一實施例，氫化反應係催化氫化反應。所欲 地，催化氫化反應係使用氫氣及鈀/碳實施。於一實施例， 羧酸係化合物R，其中，R2及R3係如上所定義。

10 R3J'f^^SD

R 於另一實施例，叛酸係化合物R1，其中，113係如上所 定義。

F

F--F 0H R3AA0 15 R1 然後，羧酸係使用此項技藝且如上所述之技術轉化成 混合之酐。趺轉化可使用如上弓丨述且被併入以供參考用之 A. Beckwith提供之試劑及條件實施。典型上，此轉化係使 用如上所述之R16C0X”實施’其中，R16及X”係如此間所定 2〇 義。所欲地，R16C0X”係醯基氣化物。於一實施例，醯基 氣化物係三甲基乙醯氯、異戊醞氣，或二笨基乙醯氯。此 轉化所欲地係於如上所述之第二鹼存在中實施。第二鹼可 36 200911779 由熟習此項技藝者選擇，不受限地包含三級鹼，諸如，三 乙基胺。於一實施例，混合之酐係化合物S，其中，r2、r3， 及R16係如上所定義。

於另一實施例，混合之酐係化合物S1，其中，r3&Ri6 係如上所定義。

10 然後’混合之酐係如上所述般與含有手性輔助劑之親 核物反應。所欲地，含手性輔助劑之親核物係噁唑烷_或 咪唑烷酮。於一實施例，含手性輔助劑之親核物係（s)_4_ 笨基噁唑烷-2-酮鋰。於另一實施例’含手性輔助劑之親核 物係（S)-4-苯甲基噁唑烷-2-酮鋰。 15 於一實施例，化合物L係自混合之酐S與含手性輔助劑 之親核物反應而製備。於另一實施例’化合物L1係自混合 之酐與含手性輔助劑之親核物反應而製備。於另_實施 例’化合物L2係自混合之針與含手性輔助劑之親核物反應 而製備。 然後，此化合物與鹼反應，其後使用如上探討之試劑 37 20 200911779 及條件轉化成疊氮基醯亞胺。此轉化典型上係使用疊氮化 物轉化劑（包含如上引述且被併入以供參考用之D.A. Evans 中所述者）實施。於一實施例，疊氮化物轉化劑係三異丙基 苯磺醯基疊氮化物。於一實施例’疊氮基醯亞胺Μ被製備。 5 於另一實施例，疊氮基醯亞胺Ml被製備。於另一實施例， 疊氮基醯亞胺M2被製備。 然後，疊氮基酸亞胺使用此項技藝所知之技術及如上 特別描述者還原成胺基醯亞胺。於一實施例，胺基醯亞胺 係化合物N。於另一實施例，胺基酿亞胺係化合物N1。於 10 另一實施例，胺基醯亞胺係化合物N2。於另一實施例，胺 基醯亞胺係化合物N3。 然後，胺基醯亞胺係使用如上所述之技術及試劑磺醯 基化成磺醯胺基醯亞胺。所欲地，磺醯基化係使用磺醯氣 或磺酸酐實施。於一實施例，磺醯胺基醯亞胺係化合物p。 15於另一實施例，磺醯胺基醯亞胺係化合物P1。於另一實施 例，磺醯胺醯亞胺係化合物P2。 然後，磺醯胺基醯亞胺使用如上所探討之熟習此項技 藝者所知之技術還原成化學式⑴之化合物。 流程5

盎氬化物

乎性味 HI «良化 助射 ---

nh3 ΧΓ 38 200911779 於一實施例’噁唑烷酮L2及疊氮化物M2之另一路徑係 顯示於流程6。三氟曱基酮A1被轉化成α,β-不飽和羧酸H1， 其被氫化產生飽和羧酸尺丨。酸R1轉化噁唑烷酮L2被實施。 立體異構物L2係藉由色譜分析術分離，然後，轉化成疊氮 化物M2之單一共構物。

流程6

用以製備化學式(I)之化合物之另一方法係描述於流程 10 7。於此方法，鹵化之笨乙酮、烷基異氰異氰酸根乙酸酯，

及鹼係使用Enders，D.等人之（2005) 306-310頁之程序反 應，其在此被併入以供參考之用。所欲地，烷基異氰酸根 乙酸酯係CNCI^CO2；^7，且&7係(^至匕烷基或經取代之口 至C6烷基。於一實施例’鹵化之苯乙_係化合物a。於另一 15 實施例，鹵化之苯乙S同係A1。 藉此，化合物T被製備，其中，&、R3，及Ri7係如上 所定義。

r3> r17〇2(T

r2 NHCHO

T 於另一實施例，化合物T1被製備，其中，尺3及1^7係如 上所定義。 39 200911779 R3^/CF3 R17O2C nhcho T1 然後，此化合物使用R. Larock於Comprehensive Organic Transformations; Wiley-VCH: New York, 1999, 5 20-23及1117-1120頁中提供之試劑及條件還原，其在此被併 入以供參考之用。於一實施例，此還原係於甲醇中使用石朋 氫化鈉實施，然後，與硼氫化鋰反應提供化合物U，其中， R2及R3係如上所定義。 R3NyJ R2

NHCHO

OH

10 U 於另一實施例，化合物U1係自以硼氫化鈉還原及與硼 氫化鋰反應而製備。 R3vyvTCF3

| 'NHCHO OH U1 15 ^步驟包含以酸水解提_ °熟習此項技藝者能輕 易選實施例，此酸係氯氣酸。 但是，此水解可由熟習此項技藝者利用a.滅嫩於The Chemistry of Amides，】·祕〜，此，im咖_

Publishers: New 197G’ 816_833頁中探討之水解試劑 40 200911779 及條件實施，其在此被併入以供參考之用。典型上，胺係 以二非對映體之外消旋混合物存在。於—實施例，胺係化 合物v，其中，R2及R3係如此間所定義。

於另一實施例，胺係化合物VI，其中，R3係如此間所 定義。

然後，胺係使用如上所述之技術及試劑（其不受限地包 含磺醯氯或磺酸酐)磺醯基化，提供化學式⑴之化合物。 流程7

於一實施例（流程8)，此方法包含使用Enders，〇·等人之 15 Synthesis (2005) 306-310頁之方法使三氟曱基笨乙明Ai與 烷基異氰酸根乙酸酯反應提供四取代之烯烴T1。们之燦烴 基係藉由於曱醇中以硼氫化鈉處理而還原。然後，粗製材 料於THF内以硼氫化鋰處理產生醇U1，其係呈二非對映體 41 200911779 卜肖疋混°物(總共四種異構物）。甲醯胺基之酸水解產生 相^應之胺異構物’其料性製備_色譜分析術分離後 被石頁醯基化提供化合物(I)。 流程8 5 R3^cf3 0 A1 CVC。心 ％

T1

CF3 ^NaBH^eOH 2) UBHytHF NHCHO

1) SL水斛 2) RiS〇2CI. »

用以製備化學之化合物之另一方面（此方法係流程3 所述方法之變體)係於流程9提供。於此方法，α，β·不飽和醋 係使用如上所叙觸及技術水解成α，卜不飽和紐。於一 10 實施例’ α,Ρ•不飽和醋係化合物Β。於另一實施例，α,β-不 飽和酯係化合物Β1。 α，β-不飽和酯之水解（其條件及試劑係於上探討及提供) 因而提供α，β-不飽和羧酸。於一實施例，α,ρ_不飽和羧酸係 化合物Η。於另一實施例，α，β_不飽和羧酸係化合物hi。 然後’羧酸係使用熟習此項技藝者所知之技術及試劑 I5 (如上所述及如上述及且被併入以供參考用之A. Beckwith 於The Chemistry of Amides, J. Zabicky, Ed., Interscience Publishers: New York, 1970, 91頁所述者）轉化成混合之 酐。典型上，此轉化係使用R|6C〇X”實施，其中，r16及χ” 係如上所定義。所欲地，R16C〇X"係醯基氯化物。於一實 20 施例，醯基氣化物係三甲基乙醯氯、異戊醯氣，或二苯基 乙醯氣等。此轉化所欲地係於玎由熟習此項技藝者輕易選 擇之第二鹼存在中實施。於一實施例’第二鹼係三級胺鹼’ 42 200911779 諸如，三乙基胺等。於一實施例，混合之酐係化合物於 另一實施例，混合之酐η被製備。 然後，混合之酐與如上詳細探討之含手性輔助劑之親 核物反應。於一實施例，含手性輔助劑之親核物係噁唑烷 5酮。於另一實施例，含手性輔助劑之親核物係（s)_4·苯甲基 - °惡。坐炫-2-酮鐘。 - 於一實施例，化合物K被製備。於另一實施例，化合物 K1被製備，於另一實施例，化合物K2被製備。 ( 然後，此化合物可使用熟習此項技藝者所知之技術還 10原，其不受限地包含催化氫化反應。所欲地，氫化反應係 使用 Ghosh, Α_Κ·及Liu, W_ J.於〇rg. chem. 60: 6198-6201 (1995)中提供之试劑及條件貫施，其在此被併入以供參考之 用。於一實施例，氫化反應係使用Pd-C實施。於另一實施 例，還原反應提供化合物L。於另一實施例，還原反應提供 15化合物L1 ^於另一實施例，還原反應提供化合物L2。 然後’此化合物與熟習此項技藝者可輕易選擇且於如 I ’ 上引述且被併入以供參考用之D.A· Evans所述之驗反應。用 於此步驟之適合驗不受限地包含六甲基二矽疊氮化鉀。與 ' 鹼反應後，產物係使用疊氮化物轉移劑轉化成疊氮基醯亞 20胺。熟習此項技藝者能輕易選擇適合之疊氮化物轉移劑， 其包含於如上引述且被併入以供參考用之D A Evans所述 者。於一實施例，疊氮化物轉移劑係三異丙基苯磺醯基疊 氮化物。於一實施例，疊氮基醯亞胺係化合物M。於另〆 實施例’疊氮基醯亞胺係化合物Ml。於另一實施例，疊氮 43 200911779 基酿亞胺係化合物M2。 飯篡：後’疊氮基醯亞胺係藉由使側羰基還原而還原成疊 枯蔽1提供4祕醇。此朗反應典型上魏用熟習此項 :可fe易選擇之還原劑實施。於—實施例，還原劑係 氧化鐘。於一實施例，錢基醇係化合物X，其中，R2 及尺3係如上所定義。

於另實把例，疊氮基醇係化合物XI，其中，R_3係如 10 上所定義。

F

F~—F

XI 然後’疊氮基醇係使用熟習此項技藝者所知之技術還 原成胺基醇。所欲地，還原反應係經由使用s. Nishimura於 15 Handbook of Heterogeneous Hydrogenation for Organic Synthesis; Wiley-Interscience: New York, 2001, 377-379頁 (其在此被併入以供參考之用）提供之試劑及條件之催化氫 化反應而實施。於一實施例，氫化反應係使用氫氣及金屬 催化劑實施。於一實施例，胺基醇係化合物γ ’其中’ R2 20 及R3係如上所定義。 44 200911779

NH2

Y 於另一實施例，胺基醇係化合物Y1，其中，R3係如上 所定義。

F

Y1 5 NH2 最後，胺基醇係如上所述般使用此項技藝所知之技術 及試劑磺醯基化而提供化學式⑴之化合物。所欲地，胺基 醇係使用續酿氯或續酸酐續酿基化。 10 流程9

於另一實施例’一用以製備化學式（I)之化合物之方法 係於流程10提供’且包含以硼氫化鋰還原疊氮化物Ml之噁 唑烷酮基之側羰基而提供疊氮化物醇又丨。使X丨之疊氮化物 15基還原提供胺基醇Y1。然後，胺基醇Y1可直接轉化成磺醯 胺化合物(I)，或熟習此項技藝者所知之適合羥基保護基可 於胺之磺醯基化反應前使用。然後，化合物(I)可藉由手性 45 200911779 製備液體色譜分析術分離而 基保護基後）。 隔離（直接或於移除適合之羥 流程10

使用此等化合物之方法 化學式(I)之化合物係万殿粉樣蛋白產生之抑制劑。於 使用蛋白酶特定分析之預步研究，例示之化學式⑴之化合 物已顯示關於蛋白酶活性係展現特定抑制。因此，此等化 。物係用於/。療及預防其間⑽粉樣蛋白量之調整提供治 H)療益處之各種狀況。此等狀況包含，例如，殿粉樣蛋白腦 血管病、麟粉樣蛋自腦血管病、全身性雜樣蛋白變病、 阿兹罕默氏症(AD)、荷蘭型之㈣粉樣蛋自變病之遺傳性 腦出血、包含體肌炎、唐氏症、輕度認知障礙(mci)等。所 欲地，此等化合物係以足以減緩此狀況之症狀或發展之量 15 投藥。 此外，化學式（I)之化合物可用於產生用於診斷與不正 常量之召澱粉樣蛋白有關之狀況之試劑。例如，化學式⑴ 之化合物可用以產生可用於各種診斷分析之抗體。用以產 生單株、多株、重組，及合成之抗體或其片斷物之方法係 20熟習此項技藝者已知。見’例如，E. Mark及Padlin，

Humanization of Monoclonal Antibodies”，第 4 章，The 46 200911779

Handbook of Experimental Pharmacology，第 113 冊，The Pharmacology of Monoclonal Antibodies ， Springer-Verlag(1994年6月）；Kohler及Milstein及其許多已 知之改良；國際專利公告第WO86/01533號案；英國專利申 5 請公告第 GB2188638A 號案；Amit 等人，Science， 233:747-753 (1986); Queen等人，Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA， 86:10029-10033 (1989);國際專利公告第 W090/07861 號 案；Riechmann等人，Nature, 332:323-327 (1988);及Huse 等人，Science, 246:1275-1281 (1988)，其等在此被併入以 10 供參考之用。另外，化學式(I)之化合物本身可用於此等診 斷分析。不論選擇之試劑（例如，抗體或化學式（I)之化合 物），包含’例如’放射免疫分析及酶結合之免疫吸附分析 (ELISA)之適合的診斷型式係熟習此項技藝者已知，且不是 一種限制。 15 另外’檢測卢澱粉樣蛋白產生之抑制劑之細胞、無細 胞及活體内之篩選方法係此項技藝已知。此等分析可包含 放射免疫分析及酶結合之免疫吸附分析(ELISA)等。見，例 如 ’ P.D. Mehta專人，Techniques in Diagnostic Pathology， 第2冊 ’ Bullock專人編輯，Aca(jemic Press, Boston，99-112 20頁（1991)、國際專利公告第W098/22493號案、歐洲專利第 0652009號案、美國專利第5 7〇3129及5,593,846號案，其等 在此被併入以供參考之用。試管内或活體内之篩選分析之 適當者之選擇並非一限制。 於一實施例’抑制患者之/5澱粉樣蛋白產生之方法被 47 200911779 提供，且包含遞送化學式⑴之化合物或含有化學式(i)之化 合物之藥學組成物至此患者。 第學组成物及配方物 亦提供者係含有一或多種化學式1之化合物、化學式【 5之化合物之前驅藥，或其等之混合物之藥學組成物。 此間所述之化合物可考量被選擇之特定狀況而藉由任 何所欲路徑投用至患者。”患者"係意指已被認為具有—或 多種之澱粉樣蛋白量之調節對其係所欲之狀況或具此風 10 險之任何適合人類。因此，化學式（I)之化合物係用於治療 及/或預防數種人類狀況。於此使用時，”預防"包含預防已 被鑑定對此狀況具風險但尚未被診斷出及/或尚未呈現出 其任何症狀之患者之症狀。 此等化合物可以任何適合之遞送路徑遞送或投藥，例 如，經口、注射、吸入（包含經口、經鼻腔’及呼吸道）、透 15皮式、靜脈内、皮下、肌内、舌下、顱内、硬脊膜外、氣 管内、直腸、陰道等。最為所欲地，化合物係經口、藉由 吸入，成藉由適當之靜脈路徑遞送。如此項技藝所知:直 腸及陰道之遞送可藉由栓劑。化合物可與生理上可相办之 傳統藥學載劑混合而配製。選擇性地，一或多種之化學式 20⑴之化合物可與其它活性試劑混合。 工 適合之生理可相容之載劑可由熟習此項技藝者輕易選 擇。例如，適合之固體載劑包含一或多種之亦可作為口味 劑、潤潸劑、助溶劑、懸浮劑、填料、肋流劑、壓縮助劑、 結合劑成錠劑分解劑或包封材料之物質等。於粉末，栽气 48 200911779 係細微切割之固體，其係與細微切割之活性成份混合。於 鍵劑’活性成份係與具有必要壓縮性質之載劑以適合比例 混合’且以所欲之形狀及尺寸壓實。粉末及錠劑較佳係含 有最高達99%之活性成份。適合之固體載劑包含，例如， 鈣或二鈣之磷酸鹽、硬脂酸鎂、滑石、澱粉、糖（包含，例 如，乳糖及蔗糖）、纖維素（包含，例如，微結晶纖維素、甲 基纖維素、羧基甲基纖維素鈉）、聚乙烯基吼咯烷、低熔融 蠟、離子交換樹脂，及高嶺土。

液體載劑可用於製備溶液、懸浮液、乳化液、糖聚， 1〇及_彳。活性成份可溶解«浮於㈣可接受之液體載 Μ ,諸如，水、有機溶劑、二者之混合物，或藥學可接受 之油或脂肪。㈣_可含有其它適合之藥學添加劑，諸 =，助溶劑、乳化劑、緩衝劑、懸浮劑、稠化劑、黏度調 >齊1女疋劑或滲透壓調節劑。用於經口及靜脈投藥之液 15體載劑之適合例子包含水(特別是含有如上之 添加劑，例 纖維素衍生物’較佳係缓基甲基纖維素納溶液）、醇（包 單心基醇及多沒基醇，例如，二醇)及其衍生物，及油（例 級之椰子油、蔓花生油、玉米油、花生油及芝麻 20 由對於靜脈投藥，載劑亦可為油質醋，諸如，油酸乙醋， 蔻酸異丙。殺菌液體_亦用於殺菌液體以形成用 於靜脈投藥之組成物。 人選擇性地，製備藥學、域物普遍使用之添加劑可被包 味# f物内。此等組份包含’例如’甜化劑或其它之口 "—色劑防腐劑，及抗氧化劑，例如，維他命β、抗 49 200911779 壞血酸、丁基化羥基甲苯（ΒΗΤ)，及丁基化羥基茴香醚 (ΒΗΑ)。 呈殺菌溶液或懸浮液之液體藥學組成物可藉由，例 如，肌内、腹腔内，或皮下之注射而使用。殺菌溶液亦可 5 經靜脈而投藥。經口投藥可為液體或固體之組成物型式。 適合地。當製備作為吸入劑時，藥學組成物可製備為 使用化學式(I)之化合物及適合之藥學載劑藉由霧化噴灑泵 遞送之流體單位藥劑，或藉由用於吸入之乾燥粉末。對於 作為氣溶膠，化合物係與氣體或液化之推進劑（例如，二氯 10 二氟曱烷、二氧化碳、氮氣、丙烷等），及需要或所欲時之 諸如共同溶劑及濕潤劑之一般組份）一起配製及包裝於加 壓之氣溶膠容器内。例如，亦提供以一、二，或多次趨動 遞送用於經口或鼻腔吸入之計量式藥劑。適合地，萬劑係 以一或二次趨動遞送。但是，其它適合之遞送方法亦可輕 15 易決定。 較佳地，藥學組成物係呈單位藥劑型式，例如，鍵:劑 或膠囊。於此型式，組成物被細分成含有適當量活性成份 之單位藥劑；單位藥劑型式可為包裝式組成物，例如，包 裝式粉末、玻璃瓶、安瓿·預填充之注射器，或含液體之 20 藥包。單位藥劑型式可為，例如，膠囊或錠劑本身，或可 為適當數量之呈包裝型式之任何此等組成物。 如此間所述，化學式（I)之化合物之治療或預防有用量 係減緩疾病（例如，AD)之症狀或預防症狀開始或更嚴重症 狀開始之化合物量。化合物之有用量可依配方及遞送路徑 50 200911779 而改變。例如’比化合物被配製用於注射或吸入日士 量可經口遞送，以便遞送生物等化广更高之 合物之個別劑量(即，每單位则 圍。但是，於某些實施例，此等劑量 g之11

例如，約1咖至她，更佳伽==1Q 10 15 2〇 最佳係娜__lmg/kg。所欲地，此等 里广曰基準而提供。但是，用以治療或預防特別之切 其它狀況之劑量可由主治醫師主觀地決定。涉: 之認知障礙’及患者之尺寸、年齡及反應 2。例如’以此間所述化合物之活性分佈及功效為基準， :=130至約_毫克之起始劑量且每天劑量逐漸增加 母天約1000毫克可提供人類所欲之藥劑量。 另外，持續式遞送裝置之使用可能係所欲的，以避免 j需以每天為基準服用藥物之必要性。”持續式遞送”被 疋義為延遲釋放活性藥劑（即，化學幻之化合物），至置放 送環境後，其後，於稍後持續釋放藥劑。熟習此項技 β者知道適合之持續式遞送裝置。適合之持續式遞送裝置 之例子包含’例如’水凝膠（美國專利第5，施，奶； ’9二9’217 ’及5,292,515號案）、渗透泵，諸如，八㈣美國專 J第4,295’987及5,273,752號案）或Merck(歐洲專利第 314,206號案）等所述者；疏水性膜材料，諸如，乙烯甲基丙 烯Μ(ΕΜΑ) ’及乙烯乙酸乙烯酯戊va)，·生物可吸收之聚 合物系統（見，例如，國際專利公告第w〇 98/44964號案， Bioxid及Cellomeda ;美國專利第5 756,丨27號案及美國專利 51 200911779 第5,854,388號案）；其它生物可吸收之植入式裝置已被描述 係由，例如，聚酯.聚酐，或乳酸/甘醇酸共聚物所組成（見’ 例如，美國專利第5,817,343號案（Alkermes Inc.))，所有文 獻在此被併入以供參考之用。為了用於此等持續式遞送裝 5 置’化合物可如此間所述般配製。 於另一方面，用於遞送產物之藥學試劑盒被提供適 合地，試劑盒含有具被配製用於所欲遞送路徑之化合物之 包裝物或容器。例如，若試劑盒被設計用於藉由吸入而投 藥其可含有被配製用於藉由吸入而以氣溶膠或嘴丨麗遞送 10預定藥劑之含有化學式⑴之化合物之懸浮液。適合地，試 劑盒含有服藥之指錢有關於活性錢之取物。選擇值 地’試劑盒可進-步含有監測產物循環程度之指示及用於 實㈣等分析之材料，包含試劑、孔板、容器 '標示器或 標籤等。此等試劑盒係以適於號治療所欲病徵之方式 15包=例如，試劑盒亦可含有使用喷灑泵或其它遞送^置 、、匕通合組件對於熟習此項技藝 所欲病徵及遞送路經你細旦A ^ 里 、疋塔仏係輕易顯知。藥劑可每天、 每月重複預定時間或如虛士、 ’或* ----π1工你程勿顯知。 20 每月重複預定時間或如處方般為之。 孰習：ΓΓ例示化學_之化合物及其合成方法。 二==解此間迷之，製造〜物 樂係於本發明範圍内。 次刖驅 52 200911779 實施例 實施例1-5 5-氮~N-[3,3,3-二氣-1-(¾基甲基)-2-苯基丙基]α塞吩-2-石黃酷胺（1) 5-氣-N-[(lR,2S)-3,3,3-三氟-1-(羥基甲基)-2-苯基丙基]噻吩-2-磺醯 5 胺（3) 5-氯-N-[(lS,2R)-3,3,3-三氟-1-(羥基曱基)-2-苯基丙基]噻吩 -2-確酿胺（4)

步驟1:甲基-4,4,4-三氟-3-苯基丁-2-烯酸酯 10 對於乾燥THF(400毫升）内且冷卻至0 °C之NaH(3.29 克，82.2毫莫耳，於礦物油内之60%分散液）之懸浮液，以 滴液方式添加於THF(25毫升）内之三甲基磷醯乙酸酯（15.0 克，13.3毫升，82·2毫莫耳）之溶液。反應混合物於0°C攪 拌0.5小時，其後，冷卻浴被移除。反應於室溫攪拌1小時， 15 然後，緩慢添加三氟苯乙酮（13.06克，75毫莫耳，10.5毫升）。 反應混合物於室溫攪拌4小時，倒至飽和之碳酸氫鈉内，且 水性混合物以EtOAc分配。有機層被分離，且水性層以 EtOAc萃取。混合之有機層以鹽水清洗，於Na2S〇4乾燥， 過濾，及於真空濃縮提供18.15克之油，呈以6莫耳％之起始 20 膦酸酯污染之E/Z異構物之混合物。此物料係以此用於下步 驟。1H NMR 500 MHz (二甲基亞砜(DMS0)-d6): δ 3.50 (s，3 Η), 6.84 (d, 0.8 H, J = 1.16 Hz), 6.90 (s, 0.2 H), 7.23-7.25 (m, 53 200911779 1 Η), 7.39-7.46 (m, 4 Η)。 步驟2:曱基4,4,4-三氟-3-苯基丁酸酯 於MeOH(200毫升）内之步驟1之酯（2.3克，1〇毫莫耳)之 溶液於20% Pd(OH)2/C(500毫克）於1 atm之氫氣氫化1小 5時。反應混合物經由CELITE®試劑過遽。渡液於真空濃縮 產生灰色油。於Si〇2 EtOAc/己烷(5/95)上之閃式色譜分析術 提供1.89克之標題化合物（81%)，呈無色之油。NMR 500 MHz (DMSO-d6)： δ 2.96-3.08 (m, 2 Η), 3.49 (s, 1 Η), 4.00-4.06 (m, 1 Η), 7.30-7.39 (m, 5 Η). MS (+ESI): m/z 10 233 [M+H]+。 步驟3.甲基-2-疊氮基-4,4,4-二氣-3-苯基丁酸酉旨 於THF (1〇毫升）内之二異丙基醯胺鋰（LDA)(3.83毫 升’ 6.9毫莫耳，1.8 Μ庚烷/THF/乙基苯)之溶液（冷卻至—78 °C)係經由導管添加至於THF(9毫升）内之曱基4,4,4-三氟-3-l5 苯基丁酸醋（1.4克，6.0毫莫耳)之預冷卻（-78。(：)之溶液。反 應混合物於-78。(：攪拌0.5小時，其後，於THF(9毫升）内之 三異丙基笨磺醯基疊氮化物(2.54克，8.22毫莫耳）之-78 °C 溶液經由導管快速添加。3分鐘後，AcOH(2.53毫莫耳，152 毫克’ 139μί)添加至反應混合物。冷卻浴被移除，且反應 20混合物於室溫攪拌隔夜。反應混合物以飽和NaCl稀釋，且 混合物授拌30秒。混合物以CH2C12萃取。混合之有機層於 Na2S〇4乾'燥’過濾，且於真空濃縮提供黃色油。於Si02 EtOAc/己燒（5/95)上之閃式色譜分析術提供標題化合物 (569毫克’ 35°/〇)，呈非對映異構物之9:1混合物。1H NMR 500 54 200911779 MHz (DMSO-d6)： δ 3.54 (s, 0.3 H), 3.64 (s, 2.7 H), 4.29-4.33 (m, 1 H), 4.91 (d, J = 7.54 Hz, 0.9 H), 5.22 (d, J = 5.80 Hz, 0.1 H)，7.33-7.37 (m，3 H)，7.43-7.45 (m，2 H)。 步驟4: 2-胺基-4,4,4，-三氟-3-苯基-丁酸曱基酯 5 於EtOAc( 15毫升）内之曱基-2-疊氮基-4,4,4-三氟-3-苯 基丁酸酯（516毫克，1.89毫莫耳）之溶液於10% Pd/C (125毫 克）於latm氫化。1.5小時後，反應混合物經由CELITE®試 劑過濾。濾液於真空濃縮產生400毫克之無色至淡黃色之 油。此物料藉由於Si02上之閃式色譜分析術(梯度EtOAc/己 10 烷)純化產生標題化合物’呈無色之油。1H NMR 500 MHz (DMSO-d6): δ 1.20 (s, 0.2 Η), 1.72 (s, 1.8 Η), 3.37 (s, 0.3 Η), 3.59 (s, 2.7 Η), 3.84-3.89 (m, 1 Η), 4.00 (m, 1 Η), 7.30-7.38 (m，5 H); MS (+ESI): m/z 248 [Μ+Η]+。 步驟5: 2-(5-氣-嘍吩-2-磺醯基胺基)-4,4,4,-三氟-3-苯基-丁 15 酸甲基醋 對於二氣曱烷（DCM ; 5毫升）内之步驟4之2-胺基 -4,4,4,-三氟-3-苯基-丁酸曱基酯(200毫克，0.81毫莫耳)之冷 卻（0°C)溶液，添加5-氯-2-嘍吩基磺醯氣（193毫克，0.89毫 莫耳）。然後，吡啶（1.5當量，1.21毫莫耳，96毫克，109pL) 20 添加至反應混合物。反應混合物加溫至室溫持續隔夜。反 應混合物以CH2C12稀釋，且以水清洗。有機層於Na2S〇4乾 燥，過濾，且於真空濃縮產生黃色油。於Si02上之閃式色 譜分析術（梯度EtOAc/己烷）產生標題化合物（268毫克， 77%)，呈非對映異構物之8.4:1混合物。1H NMR 500 MHz 55 200911779 (DMSO-d6)： δ 3.06 (s, 0.36 Η), 3.50 (s, 2.64 Η), 3.93-3.98 (m, 1 Η), 4.40-4.45 (m, 1 Η), 7.10 (d, J = 4.03 Hz, 0.88 H), 7.17 (d, J = 4.15 Hz, 0.12 H), 7.24-7.34 (m, 5.88 H), 7.38 (d, J = 4.15 Hz, 0.12 H), 9.02 (d, J = 9.15 Hz, 0.88 H), 9.36 (d, J 5 =9.15 Hz, 0.12 H). MS (-ESI)： m/z 426 [M-H]' ° 步驟6: 5-氣-N-[3,3,3-三氟-1-(羥基甲基)_2_苯基丙基]嚷吩 -2-續酿胺（1) 對於乾燥THF(1.5毫升）内之2-(5-氯-嘴吩-2-磺醯基胺 基)-4,4,4，-三氟-3-苯基-丁酸甲基酯（161毫克，0.377毫莫耳） 10 之溶液’添加LiBH4(2.0 Μ，於THF内，0.754毫莫耳， 377μί)。反應混合物於室溫攪拌隔夜。2Ν HC1被小心添加 至發泡體不再出現為止。溶劑於真空移除，且水Ρ毫升）添 加至殘質。溶液以EtOAc萃取。混合之有機萃取物於Na2S04 乾燥，過濾，及於真空濃縮產生白色固體。於Si〇2之閃式 15色譜分析術（梯度EtOAc/己烷)產生標題化合物（Π6毫克， 77%)，呈非對映體之9:1混合物。1H NMR 500 MHz (DMS0-d6): δ 2.86-2.97 (m, 2 Η), 3.79-3.87 (m, 2 Η), 4.66 (t, J = 9.64 Hz, 0.1 H), 5.07 (t, J = 2.92 Hz, 0.9 H), 7.15 (d, J = 2.32 Hz, 1 H), 7.28-7.37 (m, 5.9 H), 7.46 (d, J = 4.02 Hz, 0.1 20 H), 7.80 (d, J = 9.03 Hz, 0.9 H), 8.35 (d, J = 8.81 Hz, 0.1 H)。校正之^ NMR 500 MHz (DMSO-d6): δ 2.86-2.97 (m, 2 H), 3.79-3.87 (m, 2 H), 5.07 (t, J = 2.92 Hz, 1 H), 7.15 (d, J =2.32 Hz, 1 H), 7.28-7.37 (m, 6 H), 7.80 (d, J = 9.03 Hz, 1 H). MS (-ESI): m/z 398 [M-H]·。 56 200911779 步驟7: 5-氯-N-[(lR，2S)-3,3,3-三氟-1-(經基甲基)_2_苯基丙 基]噻吩-2-磺醯胺（3) 5-氣-N-[(lS，2R)-3,3,3-三氟-1-(經基曱基)-2-笨基丙基]〇塞吩 -2-磺醯胺（4)之製備 5 一部份之步驟6之5-氣-Ν-[3,3,3-三氟-1-(羥基曱基)·2_ 苯基丙基]α塞吩-2-績醯胺自己烧/Et2〇再結晶產生5-氣 -N-[( 1 R*,2R*)-3,3,3-三氟-1 -(羥基甲基）-2-苯基丙基]嘍吩 -2-磺醯胺及5-氯-N-[(lS*，2S*)-3,3,3-三氟-l-(羥基甲基）_2_ 苯基丙基]嘍吩-2-磺醯胺’主要之非對映體（此等未被進一 10 步純化）。母液被蒸發且物料自己烷/Et20再結晶。此物料係 藉由於Si〇2 EtOAc/己烧(25/75)上之閃式色譜分析術純化而 提供5-氣-义[(1尺*，25*)-3,3,3-三氟-1-(羥基甲基)_2-苯基丙 基]噻吩-2-磺醯胺及5-氣-N-[(lS，2R)-3,3,3-三氟-1-(羥基曱 基)-2-苯基丙基]噻吩-2-磺醯胺，微量之非對映體，呈灰白 15色固體，其含有5%之主要非對映體。此樣品接受手性高性 能液體色譜分析(HPLC; CHIRALCEL® AD管柱，2 X 25 cm, 70% EtOH，於己烷内）提供標題化合物，5_氯 -1^-[(18,211)-3,3,3-三氟-1-(經基甲基)-2-苯基丙基]嘴吩-2-績醯胺（4)，呈白色固體，及5-氯-N-[(lR，2S)-3,3,3-三氟 20 -1-(羥基曱基)-2-苯基丙基]噻吩-2-磺醯胺（3)。 (3) MS (-ESI): m/z 398 [M-Η]·。 (4) MS (-ESI): m/z 398 [M-H]、 5-氯-N-[(lR*,2R*)-3,3,3-三氟-l-(羥基甲基)-2-苯基丙基]嘴吩2-磺醯胺(2)及5-氯-N-[(lS*，2S*)-3,3,3-三氟-l-羥基甲基-2-苯 57 200911779 基丙基]嘆吩-2·確酿胺（5)之製備 標題化合物係使用如下所述之實施例8之方法，方法 Β，步驟1-3且使用2,2,2-三氟苯乙酮替代卜^。二氟_苯 基)-2,2,2-三氟乙酮製備。產物係以外消旋物隔離，且經由 5 手性製備HPLC分離成其對映體。 (2) MS (-ESI): m/z 398 [Μ-ΗΓ。 (5) MS (-ESI): m/z 397.9 [M-Η]·。 CHIRALPREP® LC 條件：VARIAN® Prep lc ; CHIRALPAK® AD-H管柱(25 x 4.6 mm);移動相 15 〇/0 乙 10 醇，於己烷内；流速l.o毫升/分鐘。 滯留時間：（2)6_783分鐘(5〇.14%面積)；（5) 7.577分鐘(47_52 %面積）。 *對此等異構物任意指定之絕對立體化學 5-氯-N-[(lS，2R)-3,3,3-三氟-1-(經基曱基)-2-苯基丙基] 15噻吩_2_磺醯胺（4)之絕對立體化學係自此物料之單結晶X-射線分析指定。5-氯-队[(1尺，25)_3,3,3_三氟_1_(羥基甲基)_2_ 苯基丙基]嘍吩-2-磺醯胺（3)之絕對立體化學係自4衍生，因 為此二物料係對映體。 實施例6 4-氣-N-[(lS，2R)-3,3,3-三氟」·(經基甲基)_2_笨基丙基]苯績醯胺⑹

58 200911779 步驟1: 4,4,4-三氟-3-苯基-丁-2-烯酸 4,4,4_二氟-3-本基丁 -2·烯酸係藉由Sevenard (Tetrahedron Letters，44, 2003, 7119)之方法自 2,2,2·三氟-1- 5苯基乙酮、乙酸酐，及乙酸鈉製備，其係呈Ε:Ζ烯烴之5:1 混合物。 步驟2: 4,4,4-三氟-3-苯基丁酸

4,4,4-三氟-3-苯基丁-2-烯酸溶液(6.05克，28毫莫耳)溶 於乙醇（200毫升），且於10% Pd/C (0.5克）上於1 atm氫化。 10 24小時後’溶液被過濾產生標題化合物(6克），呈固體。1H NMR (CDC13): δ 8.64 (brs, 1 Η), 3.86, (m, 1 Η), 3.04, (dd, 1 Η，J = 11，4.9 Hz), 2·90 (dd, 1 Η，J = 11, 7.6 Hz)。 步驟3: (4S)-4-苯曱基-(3S)-3-(4,4,4-三氟-3-苯基丁醯基)噁 唑烷-2-酮 15 於THF(30毫升）内之4,4,4-三氟-3-苯基丁酸（1克，6.4毫 莫耳）之溶液於氮氣下冷卻至0 °C，且對此添加三乙基胺 (0_95毫升，6.7毫莫耳），其後，添加新戊醯氯(0.76毫升， 6.5毫莫耳）。混合物攪拌2小時，然後，冷卻至-78。(：。 於THF(20毫升）内之（S)-4-苯曱基噁唑烷-2-酮（1.13 20 克，6.3亳莫耳）之溶液於氮氣下冷卻至-78°C。對此溶液添 加n-BuLi(4毫升，1.6 Μ，於己烷内）。陰離子攪拌3〇分鐘， 且經由導管添加至如上所述之混合酐之溶液。溶液攪拌30 分鐘’然後，加溫至室溫。反應以1Μ NaHS〇4(5毫升)驟冷。 溶劑於真空移除，且殘質於EtOAc及飽和碳酸氫鈉水溶液間 59 200911779 分配。有機層被移除，且水性層以Et0Ac清洗。有機層被集 中，以飽和鹽水溶液萃取一次，且於MgS〇4乾燥。移除溶 劑提供2.5克之油。於矽石凝膠上使用Et〇Ac/己烷之梯度洗 提液進行色譜分析術提供520毫克之單一非對映體（第一波 5峰）及720毫克之非對映體混合物（36:64)。第一波峰之數 據：NMR (CDC13): δ 7_30 (m，8 H)，7.14 (d, 2 H, J = 6 6

Hz), 4.50 (m, 1 H), 3.73 (dd, 1 H, J = 9.7, 20 Hz), 4.1〇 (m 3 H)，3.55 (dd, 1 H，J = 5.0, 2〇 Hz), 3.20 (dd，1 H, J = 3 4, 14

Hz), 2_68 (dd, 1 H，J = 9.7, 14 Hz)。 10步驟4:⑸-3_((2S，3R)-2-疊氮基_4,4,4-三氟-3-苯基-丁醯 基)-4-苯曱基惡°坐烧-2-_ 於THF(5宅_)内之如上於步驟3獲得之嚼唾院叫第一 波峰’ 0.520克，1_3毫莫耳)之溶液於氮氣下冷卻至—78〇c。 對此添加六曱基二矽烷基醯胺鋰(3·4毫升，17毫莫耳）之溶 15液(〇_5 Μ ’於甲苯内）。反應於_78 〇c授摔i小時。於卿(6 毫升）内之二異丙基笨續醯基疊氮化物MS克，i %毫莫耳) 之溶液被製備且冷卻至-78〇c。此溶液經由導管添加至陰離 子溶液。3分鐘後’添加乙酸(〇 45毫升），且反應授掉隔夜， 且加溫至室溫。溶劑於真空移除，且反應以毫升） 2〇及飽和鹽水(40毫升）稀釋。層被分離，且水性層以cH2ci2 萃取。有機層被集中，於MgS〇4乾燥，過濾、，且於真空蒸 發產生860毫克之油。於石夕石凝膠上使職⑽/己院之梯度 洗提之色譜分析術純化提供3M毫克之標題化合物，呈油狀 物。此物料係以此用於下步驟。lH墮R (CDCl3): δ 5 85 (山 60 200911779 1 H，J = 10.9 Hz)。 步驟 5: (S)-3-((2S，3R)-2-胺基—4,4,4_ 三氟 _3_ 苯基-丁醯 基)-4-苯甲基-噁唑烷_2-酮氫氯酸鹽 溶於含有於二乙基醚内之IN HC1 (2毫升）之Et〇H(30 5 毫升）内之步驟4所述之疊氮化物(0.330克，0.7毫莫耳）之溶 液於10% Pd/C上於丨大氣壓氫化隔夜。過濾樣品及移除溶劑 產生265毫克之標題化合物。4 NMR (CDC13): δ 5.72 (d, 1 H, J = 8_6 Hz)。 步驟6: N-(S)-[l-(⑸-4-苯甲基-2-氧-°惡u坐統_3_幾 10基)-(R)-3,3,3-三氟-2-苯基-丙基]-4-氯苯續醯胺 於 CH2C12(20 毫升）内之（S)-3-((2S，3R)-2-胺基-4,4,4-三 氟-3-苯基-丁醯基)_4_苯甲基-噁唑烧-2-酮氫氯酸鹽(265毫 克，0_61毫莫耳)之溶液冷卻至0 °C。於CH2C12(2毫升）内之 4-氣-苯基續醯氯(0.193克’ 0.9毫莫耳)之溶液以二甲基胺基 15 °比啶(DMAP，151毫克，1.6毫莫耳)處理。溶液攪拌15分鐘， 然後，添加至胺氫氣酸鹽之溶液。溶液攪拌隔夜，且加溫 至室溫。反應不完全，因此，添加DMAP(50毫克)及磺醯氣 (50毫克）’且反應於至溫授摔24小時。反應混合物以 CH2C12(50毫升)稀釋，以2N HC1(50毫升）及其後以鹽水(5〇 2〇毫升）清洗，於Na2S〇4乾燥，且濃縮成固體(360毫克）。於矽 石凝膠上使用EtOAc/己烷之梯度洗提之色譜分析術提供標 題化合物，呈固體(293毫克），其係以此用於下步驟。 步驟7: 4-氯-N-[(lS，2R)-3,3,3-三氟-1-(羥基甲基)_2·苯基丙 基]苯磺醯胺 61 200911779 於Et2O/THF(2.0毫升，（1:1))内之步驟6之續酸胺（ι〇ι毫 克，0_17毫莫耳）之溶液以水(5μί)處理，且冷卻至〇。€。對 此添加LiBH4溶液（ΙΟΟμΐ^，2 Μ’於THF)。反應搜掉丨6小時， 以1NHC1(0.5毫升)驟冷，且以EtOAc(10毫升)稀釋。有機層 被分離，以水清洗，於MgS〇4乾燥，過濾，且於真空濃縮。 於矽石凝膠上使用EtOAc/己烷之梯度洗提之色譜分析術提 供標題化合物，呈白色固體(49毫克）。樣品自乙酸乙酯/己 淀再結晶。mp 129-131 °C。MS (-ESI): m/z 392.0 [M-Η]-。 實施例7-8 10 5_ 氯-N-[(lS*,2S*)-2_(3,5-二氣苯基)-3,3,3-三氟-1-(經基甲基)丙基] 噻吩-2-磺醯胺及5-氣-义[(111*，211*)-2-(3,5-二氟苯基)-3,3,3-三氟 -1-(羥基曱基)丙基]噻吩-2-績醯胺（7) (方法B) 5-氣-义[(13*，2尺*)-2-(3,5-二氟苯基)_3,3,3-三氟_1-(羥基甲 15 基）丙基]噻吩-2-磺醯胺（8) (如下之方法A或B)

方法A: 步驟1: E/Z 3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酸甲基酯 1-(3,5-二氟苯基)_2,2,2-三氟乙酮（1.〇克，4.8毫莫耳）添 62 200911779 加至CH2C12(5毫升）。添加三曱基磷醯乙酸酯（0.87克，4.8 毫莫耳）’且混合物冷卻至〇°C。四曱基胍(0.72毫升，5.7毫 莫耳）藉由注射器以滴液方式添加。混合物緩慢地達室溫， 且授拌22小時。反應混合物倒至含有CH2C12(40毫升）之分液 5漏斗。有機相以蒸餾水(3X)、鹽水清洗，然後，於Nad% 乾燥。溶液被過濾，且溶劑被濃縮成粗製油，使用cH2C：l2 作為洗提液進行閃式色譜分析。此產生所欲產物’呈黃色 油（1.13克，89% ; E/Z異構物之混合物）。 步驟2: E/Z-3-(3,5-二氟苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯酸 10 如上獲得之E/Z 3-(3,5-二氟-苯基)_4,4,4_三氟-丁、2-烯 酸甲基酯（1.04克，3.90毫莫耳）溶於Me0H(8毫升）。添力口 K2C〇3(2.6克’ 19毫莫耳）’其後添加蒸餾水(8毫升）。混合 物劇烈攪拌16小時。蒸發MeOH，且水性殘質使用濃Hci酸 化至pH=2。水性酸相以Et〇Ac(3X)萃取。混合之有機層於 15 Na2S〇4乾燥。過濾及濃縮有機相產生灰白色結晶固體(〇.93s 克，95%)作為產物。產物係E&z異構物(6〇/4〇)之混合物。 步驟3: 4-(S)-苯曱基-3-[3-(3,5-二氟-苯基)_4,4,4_三氟.丁 1 稀醯基]°惡唾烧-2-酮 於THF(8毫升）内之咖3_(3,5_二默苯基)_4,4,4_三氣丁 20 _2_烯酸(〇·90克’ 3.6毫莫耳)之溶液冷卻至-78°C。三乙基胺 (0.52毫升，3·7毫莫耳)及三甲基乙醯氣(〇46毫升，3 7毫莫 耳）以此順序經由注射器添加。乾冰/丙_浴以冰浴取代，且 反應於0°C攪拌2小時，然後，反應再次冷卻至_78〇c。 於分開之燒瓶，且與如上之反應同時實施， 63 200911779 苯甲基-2-噁唑烷酮(0.63克，3.6毫莫耳）溶於THF(7毫升）且 冷卻至~78。(：，然後，正丁基鋰（1.6河，於己烷，2.2毫升， 3.6毫莫耳)經由注射器添加。反應攪拌2小時。於2小時結束 時，第二反應被取至注射器内且添加至第一反應，且攪拌 5於~78°C持續1小時。然後，乾冰/丙酮浴被移除，且混合物 於室溫攪拌16小時。 然後，反應混合物冷卻至0 °c，且添加蒸館水（1〇毫 升)(開始時需小心）’其後以EtOAc(50毫升)稀釋及萃取。水 性相被移除，且有機相依序使用IN HC1(2 X 20毫升）、飽和 10 NaHC〇3溶液、蒸餾ΗζΟ，及鹽水萃取。有機相於Na2S〇4乾 燥，過濾，及濃縮提供所欲之中間產物（1.41克，96%)。MS (+ESI): m/z 412.7 [M+H]+。 步驟4: 4-(S)-苯曱基-3-[3-(3,5-二氟-苯基)·4,4,4-三 I-丁醯 基]噁唑烷-2-酮 15 標準之氫化反應瓶被注以溶於EtOAc(25毫升）内之 4-(S)-苯甲基-3-[3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三氟_丁_2_烯醯基] 噁唑烷-2-酮（1.03克，2.50毫莫耳）及10%之於碳催化劑上之 把（114毫克）。瓶子附接至parr氫反應器且搖動16小時。混 合物經由CELITE®試劑之塾材過濾，且溶劑被蒸發產生產 20 物，呈灰白色固體（1.0 克，96%)。MS (+ESI): m/z 414 [M+H]+。 步驟5: (4S)-3-(2-(S)-疊氮基-3-(3,5-二氟苯基)_4,4,4-三氟丁 酸基)-4-苯甲基噁唑炫·2-酮 基材，4-(S)-苯甲基-3-[3-(3,5-二氟-苯基)_4,4,4-三敦- 64 200911779 丁醯基]噁唑烷_2_酮（〇·1〇克，0.24毫莫耳），溶於THF(2毫 升），且冷卻至—78°C。含有於甲苯(0.52毫升，0·26毫莫耳) 内之六曱基二矽氮疊化鉀〇.5 Μ之注射器以乾冰冷卻，且其 内谷物以滴液方式添加至此混合物。溶液授拌1小時。溶於 5 THF(2毫升）内之2,4,6-三異丙基苯磺醯基疊氮化物（0.082 克’ 0 · 26 5毫莫耳)經由以乾冰冷卻之注射器快速添加至混合 物。混合物攪拌3分鐘，然後，突然添加乙酸(HOAc ; 0.066 克’ 1.11毫莫耳）。使混合物達室溫且攪拌3天。反應以 EtOAc(20毫升)稀釋，然後，以飽和鹽水(2χ)清洗。有機相 10 於NajO4乾燥，過濾’及濃縮成粗製油，其於矽石凝膠上 使用己烷:EtOAc，4:1 ’作為洗提液進行色譜分析。提供產 物，呈油狀物(0.053克，49%)。MS (+ESI): m/z 454 [M]+。 步驟6·· (4S)-3-(2-(S)-胺基-3-(3,5-二氟苯基)·4,4,4-三氟丁醯 基)-4-苯甲基噁唑烷-2-酮氫氯酸鹽 15 標準之氫化反應瓶被注以於碳上之1 〇%纪催化劑 (0.006克）’且添加溶於MeOH(3毫升）内之(4S)-3-(2-(S)-疊氮 基-3-(3,5-二氟苯基)-4,4,4-三氟丁醢基)-4-苯甲基嘴唾炫_2-酮(0.038克，0.083毫莫耳）。然後，添加溶於Me〇H(2毫升） 内之丙醯乳(0.015克，0.167毫莫耳）。瓶子附接至parr氫化 20 器且搖動I6小時。混合物經由CELITE®試劑之塾材過濾， 且蒸發溶劑產生產物’呈淡黃色固體，其係於未進一步純 化下用於下一程序。 步驟7: N-(S)-(l-((S)-4-苯甲基-2-噁唑烷-3-基)-3-(3,5-二氟 苯基)-4,4,4-二氟-1-氧丁-2-基)-5-氣-D塞吩-2-確酿胺 65 200911779 對於CH2C12(0.5毫升）内之5-氯-吩-2-磺醯氣（0.028 克’ 0.130毫莫耳)及二甲基胺基吼咬(〇·〇ι8克，〇 143毫莫耳） 之混合物’添加呈溶於CH2C12(0.5毫升）内之混合物之 (4S)-3-(2-(S)-胺基-3-(3,5-二氟苯基)-4,4,4-三氟 丁醯基)·4_ 5苯甲基噁唑烷-2-酮氫氯酸鹽(0.028克，0·065毫莫耳）。混合 物攪拌24小時。反應以CH2C12( 10毫升)稀釋，且以蒸館水(2χ) 清洗。有機相被乾燥(MgSCXO，過濾，及蒸發成粗製油，其 使用己烷：乙酸乙酯（EtOAc) ’ 4:1，作為洗提液進行閃式色 譜分析。此產物所欲之中間產物，呈油狀物（〇〇2〇克， 10 51%)。MS (+ESI): m/z 609 [M+H]+。 步驟 8: 5-氣-N-[(1S*，2R*)-2(3,5-二氟苯基）_3,3,3_ 三敦 -1-(羥基甲基）丙基]-噻吩-2-磺醯胺(8) 對溶於無水THF(0.3毫升）内之基材，Ν·⑻·(1_((3)_4_ 苯甲基-2-氧噁唑烷-3-基)-3-(3,5-二氟苯基)_4,4,4-三氟-1-氧 15 丁-2-基)-5-氯-β塞吩-2-績酿胺(0.0195克，0.032毫莫耳），於 氮氣氛圍下藉由注射器添加LiBH4(2 Μ，於THF内，〇 〇32 毫升’ 0.064毫莫耳）。混合物攪拌16小時。反應藉由小心添 加2Ν HCh谷液而驟冷’至氣體釋放停止為止滴）。混合 物以EtOAc(10毫升)及蒸餾水(2毫升)稀釋。有機相被分離， 20且水性相再次以EtOAc清洗。混合之有機層於MgS〇4乾燥， 過濾，及濃缩產生粗製油，其藉由於矽石凝膠上使用Et〇Ac/ 己院之梯度洗提之色譜分析術及其後藉由手性製備 HPLC(使用實施例5之方法）分離提供所欲產物，呈油狀物 (0.002克），14%產率。MS (-ESI): m/z 434 [M-Η]-。 66 200911779

方法B 步驟1: 3-(3,5-二氟·苯基)-4,4,4-三氟-2-甲酿基胺基-丁_2_烯 酸乙基酯 (見Enders，D.等人；Synthesis (2005) 306-310 頁·) 第三丁氧鉀(95% ; 0.811克，6_86毫莫耳）懸浮於乾燥 THF(5毫升）。懸浮液冷卻至—78°C。然後，溶於THF(1.5毫 升）内之乙基異氰酸根乙酸酯（95%純度；0.79毫升，6.86毫 莫耳）之溶液以滴液方式添加。此添加後，混合物於—78 〇c

攪拌30分鐘。然後，溶於THF(2毫升）内之i_(3,5-二氟-苯 10基)-2,2,2·三氟-乙酮（1.441克，6.86毫莫耳）之溶液以滴液方 式添加至混合物，且反應於_7PC攪拌1小時。冷卻浴被移 除，且混合物於室溫加溫2小時。添加1NHC1(6.9毫升），且 混合物於室溫攪拌30分鐘。丁1^層被傾析及保留 ，且水性 相以CH2C12萃取兩次。混合之有機相被乾燥（]^323〇4)及蒸 發。粗製物料於石夕石凝膠上使用Et〇Ac/CH2Cl2梯度洗提 (0_3% Et〇Ac)%行色譜分析提供標題烯烴’呈單種(Z)異構 物（1.749克，5 41 A α •41毫莫耳；79%)。 步驟2: N-[2-(3 s - # w « v ;—齓-苯基)-3,3,3-三氟-1-羥基甲基-丙基]- 曱酿胺 20 3 (3’5 一氣、笨基)-4,4,4-三氟-2-甲醯基胺基-丁-2-烯酸 乙基醋（1.740身 - 〜’ 5·39毫莫耳）溶於Me〇H(ll毫升）。硼氫化 鈉（0.611克，16 2喜钱甘、 莫耳）以數部份添加，然後，混合物於室 溫攪拌2小時。，、☆#, ☆劑被蒸發，且殘質被取至乾燥之THF(7毫 升）“、:後蝴氣化链(2M，於丁册内，6 毫升，13 5毫 67 200911779 料於石夕石凝膠上使用EtOAc/CH2Cl2之梯度洗提（5_2〇% EtOAc)進行色譜分析，提供二非對映體之外消旋混合物（約 1.75:1之比例；794毫克，1.83毫莫耳；64%)。此物料藉由 手性製備HPLC進一步純化而提供5_氣_柯(1 S*,2S*)_2_(3,5-二 • 5 氟苯基)-3,3,3-三氟-i_(羥基甲基）丙基]噻吩_2_磺醯胺及5·氣 ~N_[(1R_，2R*)-2-(3,5-二氟苯基)-3,3,3-三 1-1-(經基甲基)丙基]嗔 - 吩_2_磺醯胺⑺(0.359克，0.825毫莫耳；30%)，及5-氣

-N-[(lS*，2R*)-2-(3,5-二氟苯基)-3,3,3-三氟-1-(輕基曱基）丙 : 基]噻吩-2-磺醯胺（8)(0.119克，0.274毫莫耳；10%)。（7) MS 10 (-ESI): m/z 434 [M-Η]·。（8) MS (-ESI): m/z 434 [M-Η].。 CHIRALPREP® LC 條件：VARIAN® Prep LC; CHIRALCEL® AD管柱（5 x 50 cm);移動相 15% 乙醇，於 己烷内；流速100毫升/分鐘。手性分析LC分析：Chiralcel® AD-H管柱。 15 *8之絕對立體化學係藉由單結晶χ_射線分析確認。 實施例9-10 ( 5-氣-N-[(lS*，2R*)-3,3,3-三氟-2-(4-氟苯基)-1-(羥基曱基）丙 基]噻吩-2-磺酿胺（9) 及 20 5-氯-N-[(lS*,2S*)-3,3,3-三氟-2-(4-氟苯基)-1-(羥基甲基）丙 基]噻吩-2-磺醯胺（10) 69 200911779 莫耳)經由注射轉慢添加，且混合物於室賴拌2 5小時。 反應以2N HC1小心驟冷至氣泡消退為止。小量之水及二乙 基醚被添加至維持懸浮液流體。_，混合物以CH2C12⑽ 及Et〇Ac(1X)萃取。（注意：於其後操作，轉換乙酸乙醋及 5 CH2C12萃取之順序以避免某些乳化問題）。混合之有機萃取 物被乾燥(MgSQ4)及蒸發。粗製物料於♦石凝膠上使用梯度 洗提之MeOH/CHAd.5% Me〇H)進行色譜分析提供標題 化合物，呈非對映體之混合物（約i 75:1之比例；〇㈣克， 2.95毫莫耳；55%)。 10 步驟 3: 5-氣-N-[(lS'2R*)-2-(3,5-二氟苯基)_3,3,3_ 三氟 -1-(羥基甲基）丙基]噻吩_2_磺醯胺 如上獲得之N-[2-(3,5_二氟-苯基)_3,3,3_三氣_卜經基甲 基-丙基]-甲醯胺之非對映異構物混合物(〇 812克，2 87毫莫 耳）溶於3N HCl/Me〇H(20毫升），且溶液於室溫攪拌以小 15時。溶液之PH以約25% NaOH調整至約1〇且混合物以 CH2C12萃取二次(水相係於第二及第三次萃取前"鹽析"）。混 合之有機相被乾燥（MgS〇4)及蒸發提供粗製之預期之胺 (7〇5毫克）。 5-氣嗟吩-2-確醢氣（388μί，3.01毫莫耳）溶於 20 CH2C12(2_1毫升）’且添力^4-二甲基胺基〇比咬(〇 372克，3.16 毫莫耳）。混合物攪拌5分鐘，且添加溶於ch2C12(2毫升）内 之如上之胺(705毫克）。混合物於室溫攪拌隔夜。混合物以 CHfU稀釋，且以2NHC1(2X)、水，及其後之鹽水清洗。 有機相被乾燥(MgS〇4)及蒸發而提供粗製之產物混合物。物 200911779

步驟1:4,4,4-三氟邻_氟_苯基)_丁_2_稀酸第三丁基酯 於CH2C12(50毫升）内之4，_氟_2,2,2_三敗笨乙嗣(1〇克， 52毫莫耳）及（―甲氧基“粦燒基氧)乙酸第三丁基酷（11 6 5克’ 52.4毫莫耳)之私夜於室溫以四甲基脈(6 3克，毫莫 耳)處理48小時。溶液以1NHC1萃取，然後，以鹽水清洗。 有機層於MgS04乾燥，過據，且於真空濃縮而提供油狀物 (14.6克，96%)，其係烯烴異構物之1:1混合物。1H NMR (CDC13): δ 6.51 (d, 0.5 H, J = 1.4 Hz), 6.22 (s, 〇.5 H), 1.5 (s, 10 4.5 H), 1.23 (s, 4·5 H)。 步驟2: 4,4,4-二氟-3_(4_氣·苯基)_丁_2_烯酸 對於CH2C12(90毫升）内之硫酸(2 45克，25毫莫耳）之充 份攪拌之0。(：溶液，添加4,4,4-三氟_3_(4_氟-苯基)_丁_2_烯 酸第三丁基醋（M·6克，5〇·3毫莫耳)之溶液。溶液於4小時期 15間加溫至室溫，且持續攪拌丨8小時。溶液以NaOH溶液(40 毫升，2·5 N)小心處理。層被分離，且有機層以另外之 NaOH(40毫升’ 2.5 N)清洗。水性層被集中，且pH以濃聰 調整至1。水性混合物以二乙基醚(2 χ 5〇毫升）萃取。有機層 被集中，且以10% NaJCMl χ 25毫升）清洗，於Na2S〇4乾 20燥，過濾，且於真空濃縮。此提供9.13克之產物，呈烯烴 混合物。1H NMR (CDCl3): δ 1〇_68 (s, i H)，6 58 (s, 〇 5 H), 70 200911779 6.29 (s, 0.5 Η)。 步驟3: (S)-4-苯曱基-3-[4,4,4-三氟-3-(4-氟-苯基)-丁_2-烯醯 基]惡唑烧-2-酮 於THF(200毫升）内之4,4,4_三氟_3(4_氟_苯基)_丁 _2-烯 ' 5酸(8·47克，36.2毫莫耳）之溶液冷卻至—78。(：。對此添加三 - 乙基胺(5.8毫升，40·9毫莫耳），其後添加新戊醯氣(4.60毫 - 升，37.丨毫莫耳）。此溶液於-78。(：攪拌30分鐘，然後，加 溫至室溫持續1小時。然後，溶液再次冷卻至_78 〇c。 : 於THF(200毫升）内之(S)-4-笨甲基-噁唑烷酮(7.04克， 10 39.7毫莫耳)及三苯基甲烷(25毫克)之溶液冷卻至_78〇(：。對 此添加n-BuLi(1.64 Μ，於己烷内）至溶液變紅為止（約25毫 升）。此溶液於-78°C授拌30分鐘，然後，陰離子溶液添加 至冷的混合酐。混合物攪拌隔夜，且加溫至室溫。溶液再 次冷卻，以飽和含水Na2S04驟冷，且加溫至室溫。有機溶 15劑於真空移除，且物料於EtOAc及水間分配。層被分離，且 水性層以EtOAc萃取兩次。集中之有機層以IN HC1、飽和 ί ; 碳酸氫鈉溶液，其後係鹽水清洗。有機相於MgS04乾燥， 過濾’且於真空濃縮產生15.6克之橙色油。物料於矽石凝 膠上使用EtOAc/己烷之梯度洗提進行色譜分析產生標題化 20 合物，呈白色固體。MS (APPI): m/z 394 [M+H]+。 步驟4: (S)-4-苯甲基-3-[4,4,4-三氟-3-(4-氟-苯基)-丁醯基]-噁唑烷-2-酮 於EtOH(50毫升）内之（S)-4-苯甲基-3-[4,4,4-三氟-3-(4· 氟-苯基)-丁-2-烯醯基]-噁唑烷-2-酮(720毫克，1.8毫莫耳) 71 200911779 之溶液於10% Pd/C (72毫克)於1大氣壓氫化16小時。樣品經 由CELITE®試劑過遽，且CElitE ®試劑以Et〇H(2 X 25毫升) 沖洗。溶劑於真空移除產生670毫克之標題化合物，呈油狀 物’其於靜置時固化。此物料係以此用於下步驟^ 1hnmr 5 (CDC13)： δ 3.87 (dd, 0.5 Η), 3.67 (dd, 0.5 Η), 3.55 (dd, 0.5 H)，3.44 (dd，〇_5 H)。 步驟5: 3-[(S)-2-疊氮基-4,4,4-三氟-3-(4-氟-苯基）_ 丁醯 基]-(S)-4-苯甲基_〇惡唾烧_2_酮 於THF(25毫升）内之（S)_4-苯甲基-3-[4,4,4-三氟_3·(4_ 10氟-苯基)-丁醯基]-°惡唑烷_2_酮(67〇毫克，I.69毫莫耳)之溶 液於N2下冷卻至—78%。對此添加雙（三甲基矽烷基）醯胺鉀 溶液(3.5毫升，0.5M溶液，於曱苯内）。此混合物於—78〇(： 攪拌45分鐘。於THF(3毫升）内之三異丙基苯磺醯基疊氮化 物(410毫克，2.0毫莫耳）之溶液被製備，且冷卻至—78〇(：。 15此溶液經由導管添加至陰離子溶液。3分鐘後，反應以 HOAc(0.57毫升’ 10毫莫耳)驟冷。反應於3小時期間加溫至 室溫。溶劑於真空移除，且殘質於Et〇Ac與鹽水間分配。水 性層以EtOAc萃取，且有機層被集中，於MgS〇4乾燥，過濾， 及於真空濃縮產生0.95克之油。於矽石凝膠上使用Et〇^c/ 2〇己烷之梯度洗提之色譜分析術提供480毫克之標題化合，呈 油狀物。 步驟6: (S)-2-疊氮基-4,4,4-三氟_3_(4_氟_笨基)_丁_1_醇 於THF(50毫升）内之3.[⑻_2_疊氮基_4 4,4•三氣_3_(4_ 氟-苯基)-丁醯基]-(S)-4-苯甲基_噁唑烷_2_酮(48〇毫克，工」 72 200911779 毫莫耳）之溶液以水(0.2毫升）處理，然後，冷卻至〇 。對 此溶液添加LiBH4(1.5毫升，2 Μ，於THF内）。反應攪拌隔 夜，且隔夜加溫至室溫。反應以1NHC1(2毫升）驟冷。溶劑 被移除，且殘質於EtOAc及水間分配。有機層以飽和碳酸氫 5鈉溶液且其後以鹽水清洗。有機層於MgS04乾燥，過濾， 且於真空濃縮成油。油於石夕石凝膠上使用Et〇Ac/己炫之梯 度洗提進行色譜分析產生220毫克之標題化合物，呈油狀 物。物料以此用於下步驟。 步驟7: (S)-2-胺基-4,4,4-三氟-3-(4-氟-苯基)-丁-1-醇氫氯酸 10鹽 (S)-2-疊氮基-4,4,4-三氟-3-(4-氟-苯基）-丁-1-醇之溶液 (200毫克’ 0.8毫莫耳）溶於MeOH(10毫升）及乙醇HC1(1毫 升，1.25M)。此混合物於1大氣壓於i〇%Pd/C(25毫克）氫化 24小時。浴液經由CELITE®試劑過渡，且溶劑於真空移除 15 產生鹽，呈玻璃狀物。此物料係於未進一步純化下被使用。 步驟8·· 5-氣-N-[(lS*，2R*)-3,3,3-三氟-2-(4-氟苯基)_1_(羥基 甲基）丙基]噻吩-2-磺醯胺（9)及5-氯-N-[(lS*,2S*)-3,3,3-三 氟-2-(4-氟苯基)-1-(羥基甲基）丙基]噻吩-2-續醯胺（1〇) 於CH2C12(15毫升）内之（S)-2-胺基-4,4,4-三氟-3-(4-氟-20苯基)-丁-1·醇氫氣酸鹽(2〇〇毫克，0.73毫莫耳）之溶液以^ 甲基-鳴啉(〇·4毫升’3.6毫莫耳)及其後以氯三甲基矽烧(〇12 毫升，1.5¾莫耳)處理。反應授摔15分鐘，冷卻至〇 °C，且 以5-氯塞吩~2-績酿氯(0.180克’ 0.83毫莫耳)處理。反應被 授拌，且隔夜加溫至室溫。反應以EtOAc(25毫升)稀釋，且 73 200911779 以2NHC1(10毫升）處理l〇分鐘。水性層以EtOAc(25毫升）萃 取，且有機層被集中，於MgS04乾燥，過濾，於真空濃縮， 且於矽石凝膠上使用EtOAc/已烷之梯度洗提進行色譜分析 產生產物(50毫克），呈油狀物。其後於CHIRALCEL® AD-H 5 管柱之色譜分析產生24毫克之1S，2R異構物(9)，呈非結晶固 體，及18毫克之1S,2S異構物（10)亦被獲得。（9) MS (-ESI): m/z 415.9 [Μ-ΗΓ。HRMS:對C14H12C1F4N03S2 - H+計算， 415.9805 ;發現(ESI，[M-H] )，415.9816. (10) MS (-ESI): m/z 415.9 [Μ-ΗΓ。HRMS:對C14H12C1F4N03S2 - H+計算， 1〇 415.9805;發現(ESI, [Μ-ΗΓ), 415.9804。9之絕對立體化學 藉由類推指定為實施例4之化合物。實施例4之X-射線數據 及NMR數據被用以指定活性立體異構物，其係與生物數據 一致。10之絕對立體化學係以化合物係9之非對映體為基準 而指定。 實施例11-12 5-氣-：^-[(18*,25*)-3,3,3-三氟-2-(3-氟苯基)-1-(羥基甲基) 丙基]噻吩-2-磺醯胺（11) 及 5-氣-义[(15*,211*)-3,3,3-三氟-2-(3-氟苯基)-卜（羥基甲基) 2〇 丙基]噻吩-2-磺醯胺（12)

74 200911779 此等化合物係自可購得之2,2,2-三氟-1-(3-氟-笨基)_乙 酮以與實施例8之化合物相同方式使用方法b製備。產率： 步驟1，66% ;步驟2，47% ;步驟3，第一色譜分析術(矽石 凝膠），53%之4異構物之混合物；步驟3,第二色譜分析術（手 ί \ 5 性製備LC)，6%之 11 及7%之 12。（11) MS (-ESI): m/z 416 [M-Η]—。HRMS:對C14H12C1F4N03S2-H+計算，415.9805; 發現（ESI, [M-H]-)，415.9820。（12) MS (_ESI): m/z 416 [M-H]_。HRMS:對C14H12C1F4N03S2 · H+計算，415.9805 ; 發現(ESI，[M-Η]—), 415.9822。11及12之絕對立體化學藉由 10 類推指定為實施例4之化合物。特別地，實施例4之X-射線 數據及NMR數據被用以指定活性立體異構物，其係與生物 數據一致。11及12之絕對立體化學被任意指定，但於生物 活性係由傾向所支持。 實施例13-14 15 5-氣-N-[(lS*，2R*)-2-(4-氯笨基)-3,3,3-三氟-1-(羥基甲基） 丙基]噻吩-2-磺醯胺（13)

及 5-氣-N-[(lS*，2S*)-2-(4-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-(羥基甲基) 丙基]噻吩-2-磺醯胺（14)

F

75 200911779 此化合物係自可購得之1 -(4-氣-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮 以與實施例8之化合物相同之方式使用方法B製備。但，當 自步驟3蒸發有機相產生粗製之產物混合物時，沈澱物形 5成。沈澱物被收集，且母液係依據實施例8，方法B，步驟3 於石夕石凝膠上進行色譜分析。含有所欲產物之所有異構物 之自色譜分析分級物獲得之物料與蒸發步驟之沈澱物混 合，然禦，接受手性製備HPLC(使用實施例8，方法B之方 法)提供標題化合物。產率：步驟丨，69% ;步驟2，46% ; 10步驟3，第一色譜分析術(矽石凝膠)及沈澱，73% ;步驟3， 第二色譜分析術（手性製備HPLQ，7%之13。需要第三手性 製備LC分離以獲得7%之 14。MS (-ESI): m/z 432 [M-H]-。13 之絕對立體化學藉由類推指定為實施例4之化合物。實施例 4之X-射線數據及NMR數據被用以指定活性立體異構物，其 15係與生物數據一致。14之絕對立體化學被任意指定，作於 生物活性係由傾向所支持。 ' 實施例15 化合物於降低來自APP (澱粉樣蛋白先質蛋白 Αβ40及Αβ42(最豐富型式之召澱粉樣蛋白）產生 質 20 穩定表現人類澱粉樣蛋白先質蛋白（ΑΡΡ)受糾 Μ 题麵播 養基 hAPP-REPNL?5丨之中國倉鼠卵巢（CHO)細胞之條件技巧’ 之電致化學發光(ECL)分析測量（Sughir, R.等人；/ !〇1

Chem (1992) 267: 25602-25608)。Αβ肽係藉由栽荷人〜1〇§· A Ρ Ρ轉殖基因之細胞以高含量分泌於細胞培養基内_ Α Ρ ί 化合 76 200911779 物被測試其調節此產生之能力。條件培養基内之Αβ肽藉由 具MSD ECL檢測系統之三明治型免疫分析法量化。細胞代 謝係使用3-(4,5-二甲基噻唑-2-基）-5-(3-羧基甲氧基苯 基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑鏽，内鹽(MTS)鹽試劑盒（其係藉 5由歐文（〇wen)試劑之生物還原測量細胞之粒線體活性）測 - 量。此分析係由下列方式組成： . Α. Αβ-降低之分析： l.hAPP-REPNLwCHO細胞被播種於96孔板内，且培 f 養至約60-70%之群集為止。 1〇 2.培養基被移除’細胞被清洗，且新的無血清之培養 基(Ultraculture)置於細胞上。 3. 化合物被稀釋，然後，添加至細胞培養基。 4. 細胞以化合物培養所示之時間。 5. 以Streptavidin塗覆之Meso Scale Discover (MSD)板 15 (MSD 標準 MULTI-ARRAY® 96 板，catJ Pi ISA-1)以 TTBS(Tris-緩衝之生理食鹽水，TWEEN® 20試劑）清洗三 (/ 次。 6. 20 Ml之條件培養基自細胞移除，且添加至TTBS預 先清洗之MSD板。 2〇 7.合成之Αβ40及Αβ42之標準曲線稀釋物被製備且添 加至MSD板。 8·試劑混合物於1% MSD Blocker Α製備（適當濃度之 生物素6E10抗體’ Αβ40、Αβ42之檢測抗體，及MSD釕tag 抗體）。 77 200911779 9. 20 μί之試劑混合物分佈於樣品板。 10. 板係以於4。(：搖動隔夜而培養。 11. 板以TTBS清洗三次。 12. 150 pL之讀取缓衝液添加至每一孔(MSD® Read 5 Buffer T, cat#R92TC-2 ’ 以蒸餾水製作一次）。 13. 板係於MSD®板讀取機於2小時内讀取。 B. MTS分析： 1.細胞被播種於96孔板内，且被培養至約60-70%之群 集。 10 2.培養基被移除，細胞被清洗，且新的無血清之培養 基(Ultraculture)被置於細胞上。 3. 化合物被稀釋，然後，添加至細胞培養基。 4. 細胞係以化合物培養所示之時間。 5. 使用機械手臂，條件培養基自細胞移除，且轉移至 15 TTBS預先清洗之MSD®板（見上示之#6)。 6. 細胞於磷酸鹽緩衝之生理食鹽水(PBS)清洗兩次，且 MTS溶劑覆於細胞上。1小時後’於板讀取機上於56〇 nm讀 取以決定代謝活性。 C. 結果分析： 20 分析係以包含標準曲線之迴歸係數、適當之信噪比、 位於標準曲線範圍内之樣品信號等之特別性能標準為基準 而被接受或否決：特別參數係於實施分析前對每一組織種 類建立，且被包含於完整之分析程序。 二分析（MTS及MSD® ELISA)之板數據被轉化成 78 200911779

Microsoft EXCEL®電子數據表以決定毒性 1¾成之抑制。Αβ之標準曲線係使用ls wTM ，及此等化合物 率42型，以Ι/y加權（具Hill斜率，a|d 工具欄之Hill斜 之一般S型曲線；

+_)，+(〇產生。&使用如上所述產生之標準曲 線使原始數值轉變/轉換成絕對Ap值(例如，使用標準曲線 自原始數值反回計算絕_值)後，抑制數據係使壯SWTM 工具欄之Hill斜率68型（配㈣受體結合/s型以疆斜率及 以經載劑處

Bmax至 0; y = Bmax * (1 - (χΑη / (ΚΑη + ΧΛη))) 理之孔内之Αβ值之平均值之百分率（所有數據皆減去背景） 10表示。用以證實分析性能之安裝對照組被檢測以確保澱粉 樣蛋白係於此分析之線檢測範圍内，細胞被正確表示，及 MSD本身係依據品質控制(QC)標準實施。 D.反應之決定 > 5 0 %之抑制％於此分析可被認為係正反應或感興趣之 15 結果；EC5G之決定被決定。 E. BETA澱粉樣蛋白分析之參考化合物：

5-氣-义[(18,21〇-2-乙基-4,4,4-三氟-1-(羥基甲基）丁基] 噻吩-2-磺醯胺(Ε(：5〇Αβ40 = 6 ηΜ, Ε(：50Αβ42 = 5 nM;國際 專利公告第WO 2004/092155號案，數據未顯示。此等數據 20 係使用實施例15產生）。 (2S)-2-羥基各甲基-N-((1S)-1-甲基-2-{[(lS)-3-甲基-2_ 氧-2,3,4,5-四氫-111-3-苯并氮呼-1-基]胺基}-2-氧乙基）丁®1 胺(EC50AP4〇 = 109 ηΜ，Ε(：50Αβ42 = 79 nM,國際轉利公告 第WO 2002/47671號案，數據未顯示）。此等數據係使用實 79 200911779 施例15產生。 藉由標定γ -分泌酶而降低石澱粉樣蛋白合成之化合物 之顧慮亦於除ΑΡΡ外之其它基材（特別是Notch基材）之裂解 中涉及。Notch裂解之抑制已被發現造成數種副作用，包含 5 T細胞分化失敗及胃腸道損害。因此，APP裂解優於Notch 裂解之選擇性係所欲，以避免G_I.副作用。化合物於裂解 Notch之活性可於全細胞功能Notch分析測量。此係決定化 合物對Notch之S3(y-分泌酶樣)處理之功效。如藉由受體基 因之降低之反式活化作用而顯示，此分析能測量S3裂解活 10 性之抑制：特別地，基本之活性型式之Notch(具有細胞外 區域刪除）當藉由γ-分泌酶裂解時釋放Notch細胞定區域 (NICD)，其反式活化藉由HES起動子趨動之可溶性鹼磷酸 酶。然後，SEAP之反式活化係藉由發光分析檢測。此分析 係由下列方式組成： 15 材料及方法： ⑴材料：P8H6誘生型安定細胞株係自T-REXTM CHO-K1衍 生，安定地表現Tet受體，Notch (pZXl)及HES1-SEAP (pZX2) 受體結構。Wallac 1450 Victor™閃爍計數器被用以測量發 光信號。所有其它材料及試劑皆具可獲得之最高品質，且 2〇 皆來自商業來源。 (ii)建構說明： pZXl:具有於pcDNA5/T0病媒之Hind ΙΙΙ/Xho I位置繁殖之 刪除細胞外區域之小鼠Notchl :細菌之氨苄青素抗性，細 胞之潮黴素抗性。 80 200911779 pZX2:與刪除CMV起動子之於pcDNA3.1之Not I/Apa I 位置繁殖之受體基因SEAP —起之小鼠HES1起動子。 (iii)程序： 1. P8H6細胞係於含有10% FBS(還原四環素）之Ham’s F12完 5 全生長培養基生長，2 mM之L-麩醯胺酸、1毫克/毫升之潮 黴素、1毫克/毫升之GENETICIN®抗生素、10微克/毫升之 保米黴素，及1%盤尼西林-鏈黴素係以強力黴素補充，最後 誘發濃度係0.2微克/毫升。細胞係以8000/孔於96-孔之組織 板内播種。 10 2. 0.2% DMSO/25 mM HEPES緩衝液内之測試化合物係以 20 μΜ、6.7 μΜ、2.2 μΜ、741 nM、247 nM、82 nM、27 nM、 9 nM及3 nM之最終操作濃度稀釋。然後，稀釋之化合物添 加至於96-孔之組織培養基板内之P8H6細胞。對於载劑樣 品’相同體積之0.2% DMSO/25 mM HEPES緩衝液被添加。 15 3·細胞於37。(：，5% C02培養48小時。 4·條件培養基内之SEAP量係使用Clomech GREATESCAPEtm SEAP化學致發光檢測試劑盒依據製造 商之指示評估。概言之，15吣之條件培養基與45 μΐ^之稀 釋緩衝液混合，且於65。(：培養45分鐘。冷卻後，添加分析 20 緩衝液，且樣品以CSPD®基質培養。 5·發光性係於Wallac 1450 VICTOR™發光計數器測量。 結果分析 EC%係被評估提供Notch誘發之SEAP量之最大反應之 50°/◦降低之化合物濃度。特定分析之EC5g僅可用於其是否 81 200911779 符合下列標準之平均： 1. 於分析中具較低劑量，其產生>60°/〇之Notch活性％(使 較低劑量置於中括弧内）。 2. 於此分析具有較高劑量’其產生<3〇%之Notch活性 5 %(使較高劑量置於中括弧内），且最大之抑制於數藥劑達成 (例如，一特定化合物可達成80%之抑制（Notch活性％係約 20%) ’因此，20%被認為係最大之抑制。 數據係於Microsoft EXCEL®格式分析。ec50係藉由 LSW使用S-型抑制從B0至nsb模式(模式59)計算。每一分析 10板含有參考化合物5-氣-N-[(lS，2R)-2-乙基-4,4,4-三I -1-(羥基曱基）丁基]噻吩-2-磺醯胺之之劑量反應曲線。此化 合物於國際專利公告第W0 2004/092155號案中探訪。下列 數據未於此公告案中顯示。此參考化合物之£(：5()對於欲被 接受之分析板需落於150 - 350 nM範圍内。 15 F· N0TCH分析之參考化合物： 5-氯屮-[(18,211)-2-乙基-4,4,4-三氟_1_(羥基曱基）丁基] 噻吩-2-磺醯胺（EC5〇 = 225 nM) (2S)-2-羥基曱基-N_((1S)-1-曱基_2_U(1S)_3_ 甲基_2_ 氧-2,3,4,5-四氫-1只-3-苯并氮呼-1_基]胺基}_2_氧乙基）丁醯 20胺（EC50 = 68 nM)。此化合物係於國際專利公告第W0 2002/47671號案中探討，但數據未被顯示。 化學式⑴之化合物之/3澱粉樣蛋白抑制活性係使用 MSD ECL分析決定。Notch處理之抑制係使用穩定轉染指標 分析測量。見如下之第1表。 82 200911779 第1表：生物數據 Ϊ施 例 Αβ40* Αβ42* Notch0 1 710 760 >20,000 5_氣-N-13,3,3-三氣-1·(經基甲基>2-本基丙基]°塞吩"2_續酿胺 2 >15,000 >15,000 5_氣三氣，1气經基 甲基}·2·苯基丙基]口塞吩*2-確酿胺 3 >15,000 >15,000 5-a-N-[(lR^S>3^3-^a-l-(» ' 曱基)·2-苯基丙基]σ塞吩"2-項酿胺 4 238 197 3753 5-氯-哪呂聊处三氟-1儀基 甲基>2-苯基丙基1嗔吩^2-確酿胺 5 7517 7205 >20,000 5-氣-肩卿即-三氟-1佩甲 勤2-苯基丙基分2-續酿胺 6 1326 1899 >20,000 丰氯-N-[(1S卵33-三氟-1·(經基 甲基>2-笨基丙基]苯續醯^ 7 7295 8754 >20,000 5-氣-N-KIS^似二氟苯 基>33齐三氟-1-(經基甲基)丙基]噻 吩·2-項醯胺及5-氣 -N-[_R>2*(3,5-二氟苯基卿· 二氣-1-(經基甲基)丙基]嗟吩么續^ 胺 8 83 80 2778 5-氯谷[(哪>2<3,5-二氟苯 基>·3Λ3-三氟-1-(經基甲基)丙基1噻 9 187 178 >20,000 5-氣-繩卿即-三氟-2<4·氟笨 基Η-(經基甲基)丙基]«#分2-續酿 胺 10 1876 1572 >20,000 5-氯-顺岱卻办三氟-2普氟苯 基μ·(經基甲基)丙基1嗟吩*2-續醯^ 11 4062 3382 >20,000 5-氯-肩岱娜分三氟-2<3-氟苯 基)~1~(經基甲基)丙基I1#分 12 98 98 1739 5-氣-N-KIS#}^-三氟-2<3-氟苯 基H-(經基甲基)丙基I1#分 胺 13 316 396 7602 5-氯-N-[(lS,2R)-2-(4-氣苯 基)-3,3,3-三氟-1-(經基甲基)丙 基]嗟吩_2-績酿胺 83 200911779 14 2364 2284 5-氣-N-[(lS,2S)-2-(4-氣苯 >20,000 基)-3,3,3-三氟-1-(經基甲基)丙 基]噻吩-2-確醯胺 藉由MSD電化學發光分析決定之以nM計之Αβ40/Αβ42之抑 制之EC5Q。 穩定轉染Notch指標分析之以nM計之Notch抑制之EC50。 此說明書中引述之所有公告文獻在此被併入以供參考 5之用。雖然本發明已參考特別實施例而描述，但需瞭解改 良可仿未偏離本發明精神下為之。此等改良係意欲落於所 附申請專利範圍之範圍内。 【陶式簡單說明】 (無） 1〇 【主要元件符號說明】 (無） 84

Claims (1)

1. 200911779 十、申請專利範圍： 1. 一種如下結構之化合物：

   其中： 5 10 Ri係芳基、經取代之芳基、雜芳基，或經取代之雜芳基； I係鹵烷基或經取代之鹵烷基；真 R·3係芳基、經取代之芳基、雜芳基，或經取代之雜芳基； 或其藥學可接受之鹽、前驅藥、立變異構物，或代謝物。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，RA6至14成員 之不飽和之以碳為主之環或經取代之6至14成員之不飽 和之以碳為主之環。 3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物’其中，Ri具有結構:

   15 R8、R9、R10、R"，及R丨2係獨立地選自Η、鹵素、Cj C6烷氧基、經取代之(^至仏烷氧基、N02、（：丨至(：6烷基、 經取代之(^至(：6烷基、CN、（^至(：6烷基羰基、經取代之 (^至<：6烷基羰基、（^至(：6烷基羧基、經取代之(^至(：6烷 基羧基、CONH2、CONH(CjC6烷基）、CONH(經取代 之CdC6烷基）、CON(C^C6烷基)2、CON(經取代之C! 85 200911779 5 10 至C6烷基)2、S(Ci至C6烷基）、S(經取代之(^至(：6烷基）、 5〇((^至(：6烷基）、so(經取代之(^至匕烷基）、至 C6烷基）、s〇2(經取代之仏至。烷基）、胃如狀丨至“烷 基）’及NHS〇2(經取代之CJC6烷基）；或 R8與R9 ; R9與R1。； Rn與R12 ;或R10與Rn稠合形成： ⑴含有3至8個碳原子之飽和環； (II) 含有5至8個碳原子之不飽和環；或 (III) 於環之主幹含有1至3個選自0、N，及S所組成族群 之雜原子之雜環狀環， 其中，環(i)至(iii)可以1至3個包含(：,至(：6烷基、經取代 之0丨至C6烷基、_素，或CN之取代基取代。 4_如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中，& 係笨基或經取代之苯基。 5_如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中，Ri 係鹵化苯基。 6.如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中，Ri 係4-氯苯基。 7·如申請專利範圍第1項之化合物，其中，Rl係於其主幹具 有〇至1個〇或S原子及〇至4個N原子之不飽和之5或6成員 之環’其中，該環於該環之主幹具有至少一個雜原子。 8·如申請專利範圍第1或7項之化合物，其中，Ri具有結構：

   其中： X 20 200911779 Rl3係選自Η、 鹵素，及CF3所組成之姨群； w、γ’及z係獨立地選自c、 其中，mu之至少-者係C;W組成之族群， X係選自0、S cr, S〇2 ’及NR!5所組成之族群. R14係選自Η、+主 ^ ' 基所組成之^且 ，及經取代之MM Ris#^ i η > c, J.c6^^ . c3^c8if . S02(C,^C6

   院基S〇2(經取代之Cl至C6烧基）、s〇2芳基' s〇2經取 代之芳基、C〇(Ci至C6烷基）、CO(經取代之(^至^烷 基）、C0芳基，及co經取代之芳基所組成之族群。 9. 如申請專利範圍第卜7或8項中任一項之化合物，其中， Ri係嗔吩或經取代之嘍吩。 10. 如申請專利範圍第1、7至9項中任一項之化合物，其中， Ri係鹵化噻吩。 15 U_如申請專利範圍第1、7至10項中任一項之化合物，其 中，R!係2-氣-嘍吩_5-基。 12.如申請專利範圍第1至η項中任一項之化合物，其於載負 磺醯胺之氮原子之碳具有S-立體化學 13.如申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物，其中， 20 R2係-(CHmX'n)zCHpX'q ; m及η獨立地係〇至2，但m + η = 2 ; ρ及q獨立地係〇至3，但p + q = 3 ; z係0至12 ;且 X’係鹵素； 87 200911779 但η及q皆不是0。 14. 如申請專利範圍第1至13項中任一項之化合物，其中， R2係 CF3。 15. 如申請專利範圍第1至14項中任一項之化合物，其中，z 5 係0至5。 16. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物，其中： R2#> -(CHm(R5)yX'n)2CHp(R5)0X'q ； y、m，及η獨立地係0至2，但y + m + η = 2 ; ο、p，及q獨立地係0至3，但ο + p + q = 3 ; 10 z係 0 至 12; 但η及q皆不是0 ; X'係函素；且 R5係鹵素、CN、OH、N02、（^至(：6烷基、（^至(：6經取 代之烷基、C2至C6烯基、經取代之C2至C6烯基、C2至C6 15 炔基、（：2至(：6經取代之炔基、胺基、芳基、經取代之芳 基、雜環基、經取代之雜環基、雜芳基、經取代之雜芳 基、（^至(：6烷氧基、芳基氧、（^至(：6烷基羰基、（^至(：6 烷基羧基，及芳基硫基。 17. 如申請專利範圍第1至12項令任一項之化合物，其中， 20 該齒烷基於該烷基上包含至少一氟原子。 18. 如申請專利範圍第1至12或17項中任一項之化合物，其 中，R2係（(^至(：5烷基)CF3。 19. 如申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物，其中， R3係芳基或經取代之芳基。 88 200911779 20. 如申請專利範圍第1至19項中任一項之化合物，其中， R3係苯基或經取代之苯基。 21. 如申請專利範圍第1至20項中任一項之化合物，其中， R3係以一或多個鹵素原子取代之苯基。 5 22.如申請專利範圍第1至21項中任一項之化合物，其中， R3係3,5-二氟苯基。 23. 如申請專利範圍第1至22項中任一項之化合物，其於與 R2及R3附接之碳原子具有R-立體化學。 24. 如申請專利範圍第1至22項中任一項之化合物，其於與 10 R2及Κ·3附接之破原子具有S-立體化學。 25. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中， R!係經取代之苯基或經取代之噻吩； MCF3 ; R3係苯基或以一或多個鹵素原子取代之苯基； 15 但與磺醯胺之氮原子附接之碳原子具有S-立體化學； 但與R2及R3附接之碳原子具有R-立體化學。 26. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係5-氯-N-[3,3,3-三氟 -1-(輕基甲基）-2-苯基丙基]°塞吩-2-績酿胺；5-氯 -N-[(lS,2R)-3,3,3-三氟-1-(羥基甲基）-2-苯基丙基]噻吩 20 -2-磺醯胺；5-氯-N-[(lS,2S)-3,3,3-三氟-1-羥基曱基-2-苯 基丙基]噻吩-2-磺醯胺；4-氯-N-[(lS,2R)-3,3,3-三氟-1-(羥基 甲基)-2-苯基丙基]苯磺醯胺；5-氣-N-[(lS,2S)-2-(3,5-二氟苯 基)-3,3,3-三氟-1 -(羥基甲基）丙基]噻吩-2-磺醯胺及5-氯 -N-[(lR，2R)-2-(3,5-二氟苯基)-3,3,3-三氟-1-(羥基甲基)丙基]噻 89 200911779 吩-2-磺醯胺·’ 5-氣-N-[(lS，2R)-2-(3,5-二氟笨基)-3,3,3-三 氟-1-(羥基甲基）丙基]噻吩-2-項醯胺；5-氯 -沁[(18,211)-3,3,3-三氟-2-(4-氟苯基)-1-(羥基甲基）丙基] 噻吩-2-磺醯胺；5-氯-N-[(lS，2S)-3,3,3-三氟-2-(4-氟苯 5 基）-1-(羥基甲基）丙基]噻吩-2-磺醯胺；5-氯 _N-[(lS，2S)-3,3,3-二氣-2-(3-氟苯基)-1-(經基甲基）丙基] 。塞吩-2-磺醯胺；5-氯-N-[(lS，2R)-3,3,3-三氟-2-(3-氟苯 基）-1-(羥基甲基）丙基]噻吩-2-磺醯胺；5-氯 -N-[(lS，2R)-2-(4-氣苯基)_3,3,3_三氟-1-(經基曱基）丙基] 1〇 噻吩_2_磺醯胺；5_氣-N-[(lS，2S)-2-(4-氣苯基)-3,3,3-三氟 -1-(羥基曱基）丙基]噻吩-2-磺醯胺；或其藥學可接受之 鹽、前驅藥、互變異構物，或代謝物。 27•如申請專利範圍第1至26項中任一項之化合物，其中， 該藥學可接受之鹽係鹼者。 Μ 28.如申請專利範圍第27項之化合物，其中，該驗係選自氮 氧化納、氫氧化Μ、氫氧化卸’及其等之混合物所組成 之族群。 29. -種藥學組成物，包含申請專利範圍第^至烈項中任一 項之化合物，及生理可相容之載劑。 2〇 30. -種藥學組成物，包含申請專利範圍第⑴卩項中任一 項之化合物之前驅藥，及生理可相容之載劑。 31. -種抑制患者之錢粉樣蛋白產生之方法，該方法包含 遞送申請翻第1至28射任—項之化合物，或申 請專利範圍第29或30項之藥學組成物。 200911779 32.如申請專利範圍第31項之方法，其中，該化合物係經 口、藉由注射、藉由吸入、透皮式，及栓劑而遞送。 33· —種治療患者之選自阿茲罕默氏症、澱粉樣蛋白腦血管 病、腦澱粉樣蛋白腦血管病、全身性澱粉樣蛋白變病、 5 荷蘭型之具澱粉樣蛋白變病之遺傳性腦出血（包含體肌 炎、輕度認知障礙(MCI)，及唐氏症）所組成族群之疾病 之方法，該方法包含對該患者投用足以減緩該疾病之症 狀或發展之量之申請專利範圍第1至28項中任一項之化 合物，或申請專利範圍第29或30項之組成物。 10 34. —種藥學試劑盒，包含一包含申請專利範圍第29或30項 之藥學組成物之藥學試劑盒。 35. —種用於製備如下結構之化合物之方法，

   (I) 其中： 15 R!係芳基、經取代之芳基、雜芳基，或經取代之雜芳基； R2係鹵烷基或經取代之鹵烷基；且 R3係芳基、經取代之芳基、雜芳基，或經取代之雜芳基； 該方法包含： (a) 使鹵化之苯乙酮、第一鹼，及三烷基磷醯乙酸酯反 20 應形成α，β-不飽和酯； (b) 使該α，β-不飽和酯還原成飽和酯； 91 200911779 (C)使該飽和醋轉化成浠醇化物； (d) 使該稀醇化物轉化成疊氮基g旨； (e) 使該疊氮基酯還原成胺基酯； (f) 使該胺基酯磺醯基化成磺醯胺基酯；及 5 (g)還原該磺醯胺基酯。 36.如申請專利範圍第35項之方法，其中，該飽和酯具有結 構. F

   化係匕至匕烷基、經取代之(^至(：6烷基、（：2至(：6烯基、 10 經取代之(：2至(：6烯基、c2至c6炔基、c2至c6經取代之炔 基、芳基、經取代之芳基、雜芳基，或經取代之雜芳基。 37. 如申請專利範圍第35項之方法，其中，步驟(c)係使用鋰 酿胺驗實施。 38. 如申請專利範圍第35項之方法，其中，該鋰醯胺鹼係二 15 異丙基醯胺鋰。 39. 如申請專利範圍第35項之方法，其中，該烯醇化物具有 結構： OM

   其中： 20 Μ係鹼金屬離子；且 R7係(：!至(：6烷基、經取代之(^至(：6烷基、（：2至(：6烯基、 92 200911779 經取代之C2至c0烯基、C2至C6炔基、C2至Q經取代之炔 基、芳基、經取代之芳基、雜芳基，或經取代之雜芳茂。 40·如申請專利範圍第35項之方法，其中，該第一驗係^化 納或四甲基胍。 41.如申响專利圍第35項之方法，其中，該第三燒基碟醯 乙酸酿係(R6Q)2P(〇)CH2〇)2R7，raCiJLC^基及經取 代之烷基；且R7係(^至(：6烷基、經取代之Ciic6烷基、 A至C6烯基、經取代之a至Q烯基、仏至仏炔基、仏至 Q經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、雜芳基，或經 0 取代之雜芳基。 42·如申凊專利範圍第35項之方法’纟中’該疊氮基醋具有 結構： F F--F 0, Ry

   N3

   R7係(：丨至(：6烷基、經取代之c丨至C6烷基、匕至匕烯基、 經取代之^私6稀基、〇那6絲、c2k6經取代之快 基、芳基、經取代之芳基、雜芳基，或經取代之雜芳基。 43.如申請專利範_35項之方法，其中，該胺絲具有結 構： F F--F 〇xR?

   Ο NH2 20 其中： 93 200911779 R_7係Cl至Cf)院基、經取代之Cl至C6院基、C2至C6稀基、 經取代之(：2至(：6烯基、（：2至06炔基、（：2至(：6經取代之炔 基、芳基、經取代之芳基、雜芳基，或經取代之雜芳基。 44.如申請專利範圍第35項之方法，其中，該磺醯胺基酯具 5 有結構： F

   〇 R·, R7係(^至(：6烷基、經取代之(^至匕烷基、（：2至(：6烯基、 經取代之(：2至(：6烯基、c2至c6炔基、c2至c6經取代之炔 基、芳基、經取代之芳基、雜芳基，或經取代之雜芳基。 10 45.如申請專利範圍第35項之方法，其中，該疊氮基酯係藉 由催化氫化反應還原。 46. 如申請專利範圍第35項之方法，其中，該該磺醯胺基酯 係使用硼氫化鋰還原。 47. —種用以製備如下結構之化合物之方法， η OH

   其中： Ri係芳基、經取代之芳基、雜芳基，或經取代之雜芳基； R2係鹵烷基或經取代之鹵烷基；且 94 200911779 r3係芳基、經取代之芳基、雜芳基，或經取代之雜芳基； 該方法包含： (a) 使α,β-不飽和酯水解成α,β-不飽和缓酸； (b) 使該α，β-不飽和羧酸轉化成混合之酐； 5 (C)使該混合之酐與包含手性輔助劑之親核物反應 (d) 還原步驟(c)之產物； (e) 使步驟(d)之產物與驗反應； (f) 使步驟(e)之產物轉化成疊氮基醯亞胺； (g) 使該疊氮基醯亞胺還原成胺基醯亞胺； 10 (h)使該胺基醯亞胺磺醯基化成磺醯胺基醯亞胺；及 (i)還原該磺醯胺基醯亞胺。 48. 如申請專利範圍第47項之方法，其中，步驟(d)係藉由催 化氫化反應實施。 49. 如申請專利範圍第47項之方法，其中，該疊氮基醯亞胺 15 係藉由催化氫化反應還原。 50. 如申請專利範圍第35或47項之方法，其中，該磺醯胺基 醯亞胺係使用硼氫化鋰還原。 51. —種用以製備如下結構之化合物之方法， η OH

   (I) 其中： R!係芳基、經取代之芳基、雜芳基，或經取代之雜芳基； 95 20 200911779 R2係鹵烷基或經取代之i烷基；且 R3係芳基、經取代之芳基、雜芳基，或經取代之雜芳基； 該方法包含： (a)使鹵化之苯乙酮轉化成α，/9-不飽和羧酸； 5 (b)使該α，/3-不飽和羧酸氫化成飽和羧酸； (c) 使該羧酸轉化成混合之酐； (d) 使該混合之酐與包含手性輔助劑之親核物反應； (e) 使步驟(d)之產物與鹼反應； (f) 使步驟(e)之產物還原成疊氮基酷亞胺； 10 (g)使該疊氮基醯亞胺還原成胺基醯亞胺； (h) 使該胺基醯亞胺磺醯基化成磺醯胺基醯亞胺；及 (i) 使該磺醯胺基醯亞胺還原。 52.如申請專利範圍第51項之方法，其中，步驟(d)之產物具 有結構. F--F Ο Ο

   53. 如申請專利範圍第51項之方法，其中，步驟(a)係使用乙 酸鈉及乙酸酐實施。 54. 如申請專利範圍第51項之方法，其中，該α,/5-不飽和 羧酸係： 96 200911779

   Η 其中，該胺基醯亞 55.如申請專利範圍第47或51項之方法， 胺具有結構： 办,又。 3

   Xr 其中： Xl係繞酸或強無機酸之對兆離子。 56·如申請專利範圍第55項之方法，其中，X1#cl。 57.如申請專利範圍第47或51 热 ，之方法，其中，該磺醯胺基 醯亞胺具有結構： 10

   Q 58. 如申請專利範圍第35或51 万法，其中，步驟(的係經 由催化氩化反應實施。 59. 如申請專利範圍第51 姐. ，去，其中，該羧酸具有結 構. 97 200911779 F--F OH R3jJ\^ki0 〇 60. —種用以製備如下結構之化合物之方法， η OH

   (I) 其中： 5 R!係芳基、經取代之芳基、雜芳基，或經取代之雜芳基； r2係鹵烷基或經取代之鹵烷基；且 R3係芳基、經取代之芳基、雜芳基，或經取代之雜芳基； 該方法包含： (a)使函化苯乙酮、烷基異氰基乙酸酯，及鹼反應； 10 (b)於甲醇中使步驟(a)之產物以侧氫化鈉還原； (c) 使步驟(b)之產物與硼氫化鋰反應； (d) 使步驟(c)之產物以酸水解成胺；及 (e) 使該胺磺醯基化。 61. 如申請專利範圍第60項之方法，其中，該烷基異氰基乙 15 酸酯係CNCH2C02R17，且R17係(^至仏烷基或經取代之 (^至(：6烷基。 62. 如申請專利範圍第60項之方法，其中，步驟(a)之產物具 有結構 R3v^/CF3 F^C^C^^NHCHO 〇 98 200911779 63.如申請專利範圍第60項之方法，其中，步驟(c)之產物具 有結構

   5 / 64. 如申請專利範圍第60項之方法，其中，該胺係以二非對 映異構物之外消旋混合物呈現。 65. 如申請專利範圍第35、51，或60項之方法，其中，該鹵 化苯乙酮係R2C(0)R3。 66. 如申請專利範圍第65項之方法，其中，該鹵化苯乙酮具 有結構. 10 67.如申請專利範圍第60項之方法，其中，該胺具有結構：

   68. —種用以製備如下結構之化合物之方法， η 〇Η

   Ri_ 其中： 99 200911779 R!係芳基、經取代之芳基、雜芳基，或經取代之雜芳基； R_2係鹵炫基或經取代之函烧基；且 r3係芳基、經取代之芳基、雜芳基，或經取代之雜芳基； 該方法包含： 5 (a)使α-β-不飽和酯水解成α,β-不飽和叛酸； (b) 使該羧酸轉化成混合之酐； (c) 使該混合之酐與包含手性輔助劑之親核物反應； (d) 使步驟(c)之產物還原； (e) 使步驟(d)之產物與驗反應； 10 (f)使步驟(e)之產物轉化成疊氮基酿亞胺； (g) 使該疊氮基醯亞胺還原成疊氮基醇； (h) 使該疊氮基醇還原成胺基醇；及 (i) 使該胺基醇磺醯基化。 69. 如申請專利範圍第68項之方法，其中，該疊氮基醇係使 15 用硼氫化鋰製備。 70. 如申請專利範圍第68項之方法，其中，該疊氮基醇具有 結構： F

   71.如申請專利範圍第68項之方法，其中，該胺基醇具有結 20 構： 100 200911779 F--F R3jJ^Y^Sv〇H nh2 ° 72.如申請專利範圍第68項之方法，其中，該胺基醇係使用 催化氫化反應製備。 73·如申請專利範圍第68項之方法，其中，步驟(d)之產物具 有結構· F F--F Ο 〇

   74·如申請專利範圍第35、47，或68項之方法，其中，該α,β-不飽和醋具有結構： F F+F 0’7 10 其中： R7係<^至(：6烷基、經取代之(:丨至匕烷基、（：2至(：6烯基、 經取代之(：2至(：6烯基、（：2至(：6炔基、C2至C6經取代之炔 基、芳基、經取代之芳基、雜芳基，或經取代之雜芳基。 75. 如申請專利範圍第35、47、51，或68項之方法，其中， 15 該疊氮基酯或疊氮基醯亞胺係使用疊氮化物轉化劑製 備。 76. 如申請專利範圍第75項之方法，其中，該疊氮化物轉化 101 200911779 劑係三異丙基苯磺醯基疊氮化物。 77. 如申請專利範圍第35、47、51、60，或68項之方法，其 中，該磺醯基化係使用磺醯氯或磺酸酐實施。 78. 如申請專利範圍第35、47、51、60，或68項之方法，其 5 中，化學式(I)之化合物係使用手性製備液體色譜分析術 隔離。 79. 如申請專利範圍第47或68項之方法，其中，該α,β-不飽 和羧酸具有結構： F F--F ΟΗ 〇 10 80,如申請專利範圍第47或68項之方法，其中，該混合之酐 係使用三甲基乙醯氯及三乙基胺製備。 81. 如申請專利範圍第47、51，或68項之方法，其中，該包 含手性輔助劑之親核物係°惡嗤烧酮。 82. 如申請專利範圍第81項之方法，其中，該噁唑烷酮係：

   83.如申請專利範圍第82項之方法，其令，該產物具有結 構： 102 200911779 F--F Ο Ο

   %如申請專利範圍第獅之方法，纟中，步驟⑷係藉由催 化氫化反應實。 &如申請專利範圍第47、5卜或68項之方法，其中，該驗 係六甲基二矽疊氮化鉀。 86.如申請專利範圍第47、51，或68項之方法其中，該疊 鼠基酿亞胺具有結構：

   87.如申請專利範圍第47項之方法，其中，該混合之肝具有 結構：

   R 16 其中： ‘係(:如说基’或經取代之以^炫基。 .如申請專利第51項之方法，其中，該混合之肝具有 103 200911779 結構：

   r3 R16

   其中： R16係<^至(：6烷基，或經取代之(^至(：6烷基。 5 89_ —種申請專利範圍第1至28項中任一項之化合物或申請 專利範圍第29或30項之藥學組成物之用途，其係用於製 備藥物。 90. —種申請專利範圍第1至28項中任一項之化合物或申請 專利範圍第29或30項之藥學組成物之用途，其係用於製 10 備用以抑制患者之/3澱粉樣蛋白產生之藥物。 91. 一種申請專利範圍第1至28項中任一項之化合物或申請 專利範圍第29或30項之藥學組成物之用途，其係用於製 備用以治療患者之選自阿茲罕默氏症、澱粉樣蛋白腦血 管病、腦澱粉樣蛋白腦血管病、全身性澱粉樣蛋白變 15 病、荷蘭型之具澱粉樣蛋白變病之遺傳性腦出血（包含體 肌炎、輕度認知障礙(MCI)，及唐氏症）所組成族群之疾 病之藥物。 92. 如申請專利範圍第91項之用途，其中，該化合物之量係 足以減緩該疾病之症狀或發展。 104 200911779 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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