CN107098850A - 一种合成1‑甲基‑3‑硝基‑4‑苯基‑2,6‑二哌啶酮的方法 - Google Patents

一种合成1‑甲基‑3‑硝基‑4‑苯基‑2,6‑二哌啶酮的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种合成1‑甲基‑3‑硝基‑4‑苯基‑2,6‑二哌啶酮的方法，该方法为：将N‑甲基硝基乙酰胺、肉桂醛及添加剂加入到有机溶剂中，在10℃～30℃下，反应24h～72h；反应完毕后蒸除有机溶剂，向反应体系中加入二氯甲烷及氯铬酸吡啶盐继续反应16h，制备得到1‑甲基‑3‑硝基‑4‑苯基‑2,6‑二哌啶酮。本发明所述的反应条件温和，操作简便，而且原料简单易得，制备的1‑甲基‑3‑硝基‑4‑苯基‑2,6‑二哌啶酮具有很好的非对映选择性，该合成方法在制备哌啶类药物或哌啶类中间体上具有很好的潜在应用价值。

Description

一种合成1-甲基-3-硝基-4-苯基-2,6-二哌啶酮的方法
技术领域
本发明属于有机及医药中间体合成领域，具体涉及一种合成1-甲基-3-硝基-4-苯基-2,6-二哌啶酮的方法。
背景技术
哌啶是一类重要的分子结构，许多药物和天然产物均含有哌啶单元，目前，带有3-位和4-位取代基的哌啶结构的合成方法虽然已有很多研究，但往往需要较多的合成步骤，例如：很多哌啶类化合物的合成是通过吡啶的氢化实现的(Org.Synth.1964,44,86)。吡啶氢化合成哌啶的方法利于工业放大，但困难在于多取代吡啶原料的成本较高，需要较多的合成步骤；迪克曼酯缩合关环是合成多取代哌啶环的另一种常用方法(WO2009010429,2009.)，具有多取代基的不同单元拼接后经过分子内的酯缩合关环，可以合成多取代哌啶；烯烃复分解反应是构建环状化合物的重要方法，在哌啶环合成过程中也有较多应用(Org.Lett.2002,4(25),4499-4502.)。
目前，对于3-硝基4-取代哌啶的合成方法主要有两种，第一种方法是经过丙二酸酯和硝基烯的不对称加成反应，构建所需的4-位手性中心，再经过与甲醛和胺化合物的三组分反应，合成哌啶环。第二种方法则是不饱和醛和β-硝基乙胺在有机催化剂作用下一步反应关环获得哌啶环(Adv.Synth.Catal.2012,354,991-994)。以上两种方法存在着以下几种缺点：一是合成方法操作繁琐而且容易生成副产物，比如第一种方法中，在手性加成中间体与甲醛和胺化合物关环时，不仅硝基α-位可以反应，底物丙二酸酯结构的α-位也可以反应，容易形成双环副产物；二是原料成本较高，比如硝基烯、β-硝基乙胺等原料，缺少商品化来源，合成所需成本较高，而且反应中需要催化剂来进行催化合环；三是以上两种方法所得产物的非对映异构体比值即dr值普遍在2:1～25:1之间，不是很理想，还有很大提升空间，过低的dr值对化合物的手性拆分不利。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明提供了一种原料简单易得、反应条件温和、操作简便、产物dr值高的合成1-甲基-3-硝基-4-苯基-2,6-二哌啶酮的方法，
为实现上述目的，本发明以N-甲基硝基乙酰胺和肉桂醛为原料，在添加剂的参与下，经过迈克尔加成反应可一步得到关环产物，再经氧化反应即可制得1-甲基-3-硝基-4-苯基-2,6-二哌啶酮。
本发明合成1-甲基-3-硝基-4-苯基-2,6-二哌啶酮反应式如(Ⅰ)所示：
本发明提供了一种合成1-甲基-3-硝基-4-苯基-2,6-二哌啶酮的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将N-甲基硝基乙酰胺、肉桂醛及添加剂加入到有机溶剂中，所述的添加剂为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、醋酸锂、醋酸钠或碳酸钠，所述的有机溶剂为甲醇、二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈或1,2-二氯乙烷，有机溶剂用量为0.8升/摩尔N-甲基硝基乙酰胺，N-甲基硝基乙酰胺、肉桂醛及添加剂的摩尔比为1：1～1.3：0.3～1.5，在10℃～30℃下，反应24h～72h；
(2)反应完毕后蒸除有机溶剂，向反应体系中加入二氯甲烷及氯铬酸吡啶盐继续反应16h，N-甲基硝基乙酰胺与氯铬酸吡啶盐的摩尔比为1：2，反应完毕后经柱层析纯化制备得到1-甲基-3-硝基-4-苯基-2,6-二哌啶酮。
步骤(1)所述的N-甲基硝基乙酰胺、肉桂醛及添加剂的摩尔比为1：1.3：1.5，步骤(1)所述的添加剂为三乙胺，步骤(1)所述的有机溶剂为甲醇，步骤(1)的反应时间为48h。
本发明的优点是：
(1)本发明所述合成方法相较于现有合成技术操作繁琐而且容易生成副产物等缺点具有操作简单，可一锅进行，不需要对中间体进行纯化而且没有副产物生成等优点。
(2)本发明所述合成方法以N-甲基硝基乙酰胺和肉桂醛为原料，N-甲基硝基乙酰胺可通过商品化的硝基乙酸乙酯和伯胺制备，原料相较于硝基烯、β-硝基乙胺等缺少商品化来源的原料具有简单易得，合成成本低的优势。
(3)本发明所述合成条件，制备的1-甲基-3-硝基-4-苯基-2,6-二哌啶酮都具有很好的非对映选择性，最优条件下非对映异构体比值即dr值为150：1，而现有技术合成的3-硝基-4取代哌啶化合物能得到的dr值为2:1～25:1。
具体实施方式
下面结合实例对本发明进行进一步阐述，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。
实施例1
将59mg(0.5mmol)N-甲基硝基乙酰胺、89mg(0.65mmol)肉桂醛和25mg(0.25mmol)三乙胺溶液加入到4mL甲醇中，室温下搅拌2天；旋干溶剂后向反应体系中加入10mL二氯甲烷溶液和215mg(1mmol)氯铬酸吡啶盐，反应16h后处理：先用少量硅胶过滤掉氯铬酸吡啶盐反应残渣，石油醚：乙酸乙酯＝2:1冲洗100mL，旋干溶剂后直接用柱色谱进行分离，得到消旋1-甲基-3-硝基-4-苯基-2,6-二哌啶酮99mg，收率80％。dr值为70:1，产品经NMR分析确认，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.42–7.32(m,3H),7.25–7.20(m,2H),5.62(d,J＝12.0Hz,1H),4.03(td,J＝12.5,4.8Hz,1H),3.27(s,3H),3.17–2.91(m,2H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ168.68,163.59,135.25,129.63,129.10,126.70,90.53,40.13,37.27,27.57。
实施例2
将59mg(0.5mmol)N-甲基硝基乙酰胺、89mg(0.65mmol)肉桂醛和43mg(0.65mmol)醋酸锂加入到4mL甲醇中，室温下搅拌3天；旋干溶剂后向反应体系中加入10mL二氯甲烷溶液和215mg(1mmol)氯铬酸吡啶盐，反应16h后处理：先用少量硅胶过滤掉氯铬酸吡啶盐反应残渣，石油醚：乙酸乙酯＝2:1冲洗100mL，旋干溶剂后直接用柱色谱进行分离，得到消旋1-甲基-3-硝基-4-苯基-2,6-二哌啶酮93mg，收率75％。dr值为50:1。
实施例3
将120mg(1mmol)N-甲基硝基乙酰胺、132mg(1mmol)肉桂醛和30mg(0.3mmol)三乙胺加入到8mL乙酸乙酯中，室温下搅拌2天；旋干溶剂后向反应体系中加入20mL二氯甲烷溶液和430mg(2mmol)氯铬酸吡啶盐，反应16h后处理：先用少量硅胶过滤掉氯铬酸吡啶盐反应残渣，石油醚：乙酸乙酯＝2:1冲洗150mL，旋干溶剂后直接用柱色谱进行分离，得到消旋1-甲基-3-硝基-4-苯基-2,6-二哌啶酮175mg，收率70％。dr值为70:1。
实施例4
将59mg(0.5mmol)N-甲基硝基乙酰胺、89mg(0.65mmol)肉桂醛和75mg(0.75mmol)三乙胺溶液加入到4mL甲醇中，室温下搅拌2天；旋干溶剂后向反应体系中加入10mL二氯甲烷溶液和215mg(1mmol)氯铬酸吡啶盐，反应16h后处理：先用少量硅胶过滤掉氯铬酸吡啶盐反应残渣，石油醚：乙酸乙酯＝2:1冲洗100mL，旋干溶剂后直接用柱色谱进行分离，得到消旋1-甲基-3-硝基-4-苯基-2,6-二哌啶酮118mg，收率95％。dr值为150:1。
实施例5
将177mg(1.5mmol)N-甲基硝基乙酰胺、246mg(1.8mmol)肉桂醛和150mg(1.5mmol)三乙胺溶液加入到12mL二氯甲烷中，室温下搅拌2天；旋干溶剂后向反应体系中加入30mL二氯甲烷溶液和645mg(3mmol)氯铬酸吡啶盐，反应16h后处理：先用少量硅胶过滤掉氯铬酸吡啶盐反应残渣，石油醚：乙酸乙酯＝2:1冲洗200mL，旋干溶剂后直接用柱色谱进行分离，得到消旋1-甲基-3-硝基-4-苯基-2,6-二哌啶酮335mg，收率90％。dr值为150:1。
实施例6
将59mg(0.5mmol)N-甲基硝基乙酰胺、89mg(0.65mmol)肉桂醛和70mg(0.65mmol)碳酸钠溶液加入到4mL甲醇中，室温下搅拌4天；旋干溶剂后向反应体系中加入10mL二氯甲烷溶液和215mg(1mmol)氯铬酸吡啶盐，反应16h后处理：先用少量硅胶过滤掉氯铬酸吡啶盐反应残渣，石油醚：乙酸乙酯＝2:1冲洗100mL，旋干溶剂后直接用柱色谱进行分离，得到消旋1-甲基-3-硝基-4-苯基-2,6-二哌啶酮93mg，收率75％。dr值为50:1。

Claims (5)

1.一种合成1-甲基-3-硝基-4-苯基-2,6-二哌啶酮的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将N-甲基硝基乙酰胺、肉桂醛及添加剂加入到有机溶剂中，所述的添加剂为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、醋酸锂、醋酸钠或碳酸钠，所述的有机溶剂为甲醇、二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈或1,2-二氯乙烷，有机溶剂用量为0.8升/摩尔N-甲基硝基乙酰胺，N-甲基硝基乙酰胺、肉桂醛及添加剂的摩尔比为1：1～1.3：0.3～1.5，在10℃～30℃下，反应24h～72h；
(2)反应完毕后蒸除有机溶剂，向反应体系中加入二氯甲烷及氯铬酸吡啶盐继续反应16h，N-甲基硝基乙酰胺与氯铬酸吡啶盐的摩尔比为1：2，反应完毕后经柱层析纯化制备得到1-甲基-3-硝基-4-苯基-2,6-二哌啶酮。
2.根据权利要求1所述的合成1-甲基-3-硝基-4-苯基-2,6-二哌啶酮的方法，其特征在于：步骤(1)所述的N-甲基硝基乙酰胺、肉桂醛及添加剂的摩尔比为1：1.3：1.5。
3.根据权利要求1所述的合成1-甲基-3-硝基-4-苯基-2,6-二哌啶酮的方法，其特征在于：步骤(1)所述的添加剂为三乙胺。
4.根据权利要求1所述的合成1-甲基-3-硝基-4-苯基-2,6-二哌啶酮的方法，其特征在于：步骤(1)所述的有机溶剂为甲醇。
5.根据权利要求1所述的合成1-甲基-3-硝基-4-苯基-2,6-二哌啶酮的方法，其特征在于：步骤(1)的反应时间为48h。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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