ES2531986T3

ES2531986T3 - Derivados de diazepan como moduladores de receptores de quimiocinas

Info

Publication number: ES2531986T3
Application number: ES10765643.1T
Authority: ES
Inventors: Johannes Aebi; Alfred Binggeli; Luke Green; Guido Hartmann; Hans P. Maerki; Patrizio Mattei
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2009-10-21
Filing date: 2010-10-18
Publication date: 2015-03-23
Anticipated expiration: 2030-10-18
Also published as: AU2010309920A1; EP2491022A1; BR112012009661A2; JP5654027B2; KR20120070609A; IN2012DN03045A; MX2012004112A; CA2776914A1; CN102762541A; IL218795A0; US8445674B2; WO2011048032A1; US20110092698A1; JP2013508328A; EP2491022B1; CN102762541B

Abstract

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** en el que es un enlace simple; A es fenilo o naftilo, en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, halo alquilo C1-6 y halo alcoxi C1-6; L es un enlace, N(R')-C(>=O), NH-C(>=S) o CH>=CH-C(>=O), en el que R' es hidrógeno o alquilo C1-4; R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en Rd, y en el que uno de los átomos de carbono en el anillo de dicho heterociclilo formado por R1 y R2 está opcionalmente reemplazado por C>=O o SO2; y/o uno de los átomos de carbono en el anillo del heterociclilo formado por R1 y R2 es también un átomo de carbono de anillo, de otro anillo que es cicloalquilo C3-7 o heterociclilo, que está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 y en los que uno o dos átomos de carbono en el anillo de dicho otro anillo están opcionalmente reemplazados por un grupo carbonilo; R3 y R4 son, independientemente el uno del otro, seleccionados entre el grupo que consiste en: - hidrógeno, - hidroxi, - alquilo C1-6, - alcoxi C1-6, - cicloalquilo C3-7, - cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, - alcoxicarbonilo C1-6, - carboxilo, - carbamoílo, - carbamoílo sustituido con mono o di-alquilo C1-6, - alcoxicarboniloxi C1-6, - aminocarboniloxi sustituido con mono o di-alquilo C1-6, - alquilcarboniloxi C1-20-alquilo C1-6, - alcoxicarboniloxi C1-20-alquilo C1-6, - arilcarboniloxi-alquilo C1-6, en el cual, dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6, halo alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y halo alcoxi C1-6; - aminocarboniloxi-alquilo C1-6 sustituido con mono o di-alquilo C1-6, - aminocarboniloxi-alquilo C1-6 sustituido con arilo, en el que dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6, halo alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y halo alcoxi C1-6 - hidroxi-alquilo C1-6, - alcoxi C1-6-alquilo C1-6, - halógeno o - halo alquilo C1-6.

Description

imagen1

imagen2

imagen3

imagen4

imagen5

imagen6

E10765643

03-03-2015

1-[(3,4-Bis-trifluorometil-fenil)-amida] de 3-amida del ácido (3S,6S)-4-[4-((S)-4-hidroxi-6-aza-espiro[2,5]oct-6-il)-4-oxo-butil]-6-metil-5-oxo-piperazin-1,3-dicarboxílico.

En otra realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I'):

imagen7

en el que A, L, n, m, p, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Rd son como se han definido anteriormente. 10 En una realización adicional, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I"):

imagen8

en el que A, L, n, m, R3, R4, R7, R8, R9, R10, Rd son como se han definido anteriormente.

15 Procedimientos Sintéticos Generales

En el esquema 1, A, L, R1, R2, R3, R4imagen9, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y n, m, p son como se han definido anteriormente. Los

compuestos de fórmula (I) en los que

es un enlace simple, se representan por la fórmula (Ia) en los esquemas 1 20 y 4, en los que A, L, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y n, m, p son como se han definido anteriormente.

El heterociclo libre 1 del esquema 1 está disponible en el mercado o puede sintetizarse con métodos conocidos en la técnica o como se describen más tarde. Pueden introducirse grupos R5, R6 en un heterociclo 1 adecuadamente protegido a través de desprotonación a baja temperatura y alquilación, seguido de una segunda desprotonación y

25 alquilación. El heterociclo 1 de 7 miembros también puede sintetizarse a partir de la piperazinona correspondiente (véase, por ejemplo, Design and synthesis of combinatorial scaffolds-diazepinone and homopiperazine. Sun, Chung-Ming. Department of Chemistry, National Dong-Hwa University, Hualien, Taiwan. Letters in Drug Design & Discovery (2005), 2(1), 48-50).

30 Los compuestos de fórmula 2 (L= CH=CH-CO) pueden sintetizarse a partir de la amina secundaria 1 por reacción con un derivado de ácido cinámico, A-CH=CH-COOH (etapa a). Por ejemplo, la reacción se realiza típicamente en disolventes apróticos, tales como diclorometano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidinona y mezclas de los mismos a temperaturas entre 0 ºC y 80 ºC en presencia o ausencia de una base, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, 4-metilmorfolina y/o 4-(dimetilamino)piridina, y en presencia de un agente de acoplamiento, tal

35 como N,N'-diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etil-carbodiimida, hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'tetrametiluronio o hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio.

8 5

15

25

35

45

55

65

E10765643

03-03-2015

Como alternativa, esta reacción puede realizarse en dos etapas que implican en primer lugar la formación de cloruro de cinamilo A-CH=CH-COCl, y posteriormente la reacción de acoplamiento con la amina 1, en presencia de una base. Típicamente los reactivos empleados para la formación del cloruro de acilo son cloruro de tionilo, pentacloruro de fósforo, cloruro de oxalilo o cloruro cianúrico, y la reacción se realiza generalmente en ausencia de un disolvente o en presencia de un disolvente aprótico como diclorometano, tolueno o acetona. Puede añadirse opcionalmente una base, como por ejemplo piridina, trietilamina, diisopropiletilamina o 4-metilmorfolina, y pueden usarse cantidades catalíticas de N,N-dimetilformamida. El cloruro de cinamilo obtenido puede aislarse o hacerse reaccionar, tal como con amina 1, en un disolvente aprótico, como diclorometano, tetrahidrofurano o acetona, en presencia de una base. Son bases típicas, trietilamina, 4-metilmorfolina, piridina, diisopropiletilamina o 4-(dimetilamino)piridina, NaHCO3 acuoso saturado

o mezclas de los mismos.

Los compuestos de fórmula 2 (L= un enlace) pueden sintetizarse a partir de la amina secundaria 1 por reacción con haluro A-Hal (Hal es F, Cl, Br o I) o ácido borónico A-B(OH)2, usando métodos y reactivos conocidos en la técnica (etapa a).

Por ejemplo, la reacción puede realizarse con haluro A-Hal a temperaturas entre 20 ºC y 200 ºC, en presencia de una base, por ejemplo, carbonato potásico, carbonato de cesio o trietilamina, en un disolvente tal como acetonitrilo, N,N-dimetilformamida o N-metilpirrolidinona, opcionalmente en irradiación por microondas.

Como alternativa, la reacción puede realizarse con haluro A-Hal, en presencia de una sal de cobre (I), por ejemplo, yoduro de cobre (I) o óxido de cobre (I) en presencia de una base, por ejemplo, fosfato potásico, terc-butilato sódico o carbonato de cesio, y opcionalmente un ligando de diol, por ejemplo, 1,2-etanodiol, en un disolvente, tal como 2-propanol o N-metilpirrolidinona, a temperaturas entre 60 ºC y 120 ºC.

Como alternativa, la reacción puede realizarse con haluro A-Hal en presencia de una fuente de paladio, por ejemplo, bis(tri-terc-butilfosfina)paladio (0), cloruro de paladio (II) o acetato de paladio (II), y un ligando de fosfina, por ejemplo, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo o 2',4',6'-triisopropil-1,1-bifenil-2-ildiciclohexilfosfina, una base, por ejemplo, fosfato tripotásico, fosfato potásico, metilato sódico o carbonato de cesio, en un disolvente, tal como tolueno, 1,2-dimetoxietano o 1,4-dioxano, a temperaturas entre 20 ºC y 120 ºC. Podría utilizarse calentamiento por microondas.

Como alternativa, la reacción puede realizarse con ácido borónico A-B(OH)2 en presencia de acetato de cobre (II) anhidro, en presencia de una base, por ejemplo, trietilamina o piridina, en un disolvente, tal como diclorometano, a temperaturas entre 0 ºC y 40 ºC, opcionalmente en presencia de tamices moleculares. La desprotonación de la amida 2 (L= CH=CH-CO o un enlace) en presencia de 3 en disolventes como THF o N,N-dimetilformamida con, por ejemplo, NaH como base a 0 ºC, opcionalmente a TA, dio el intermedio 4 (etapa b). El componente básico 3 está disponible en el mercado o puede sintetizarse con métodos bien conocidos en la técnica o como se describe en la parte experimental.

El éster 4 puede manipularse adicionalmente, por ejemplo, R4 o R3 pueden introducirse o modificarse. Como alternativa, la amida 2 (L= CH=CH-CO o un enlace) puede desprotonarse de -78 ºC a-10 ºC con una base, tal como hexametildisililazida de litio/potasio o sodio, en un disolvente como THF y puede alquilarse en primer lugar con bromoacetato de metilo para dar el éster 4 (n, m = 0 y R3 = H, R4 = H). Este éster puede transformarse adicionalmente en 4 (n = 0, m = 1 y R3 = H, R4 = COOMe, Re = terc-butilo) mediante por ejemplo, desprotonación del éster 4 (n, m = 0 y R3 = H, R4 = H) con hexametildisililazida, en un disolvente como THF y alquilación con bromoacetato de t-butilo preferentemente a -78 ºC. El éster 4 (n = 0, m = 1 y R3 = H, R4 = COOMe, Re = terc-butilo) también puede adicionalmente reducirse selectivamente, por ejemplo, con LiBH4 en etanol para dar 4 (n = 0, m = 1 y R3 = H, R4 = CH2OH, Re = terc-butilo), la alquilación con yoduro de metilo en N,N-dimetilformamida y NaH como base da 4 (n = 0, m = 1 y R3 = H, R4 = CH2OMe, Re = terc-butilo).

En la etapa c, esquema 1, el éster 4 se desprotege para dar el ácido 5. En el caso en el que Re es terc-butilo, la desprotección se realiza, por ejemplo, con cloruro de hidrógeno, en disolventes tales como 1,4-dioxano, agua o mezclas de los mismos, a temperaturas entre 0 ºC y 20 ºC. En el caso en el que Re es bencilo, la desprotección se realiza, por ejemplo, por hidrogenación a presiones de entre 0,10 MPa y 1,00 MPa (1 bar y 10 bar), en disolventes, tales como metanol, etanol, tetrahidrofurano, acetato de etilo o mezclas de los mismos, en presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo, paladio en carbón activado. En el caso en el que Re es alquilo inferior, la desprotección se realiza, por ejemplo, por hidrólisis mediada por base en disolventes, tales como agua, metanol, tetrahidrofurano y mezclas de los mismos, a temperaturas entre -20 ºC y 120 ºC. Son reactivos típicos, hidróxido acuoso o de litio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidrogenocarbonato sódico, carbonato sódico, hidrogenocarbonato potásico y carbonato potásico.

En el esquema 1, etapa d, el ácido carboxílico 5 se convierte en la amida Ia por reacción con amina HN(R1)(R2), usando reactivos y métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, la reacción se realiza en disolventes apróticos, tales como diclorometano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidinona y mezclas de los mismos a temperaturas entre 0 ºC y 80 ºC, en presencia o ausencia de una base, tal como trietilamina, diisopropiletilamina o 4-metilmorfolina, y en presencia de un agente de acoplamiento, tal como N,N'-diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida, hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio,

9

imagen10

imagen11

imagen12

imagen13

5

10

15

20

25

30

35

E10765643

03-03-2015

Los compuestos de fórmula Ia (L = un enlace) pueden sintetizarse a partir de la amina secundaria 20 por reacción con haluro A-Hal (Hal es F, Cl, Br, o I) o ácido borónico A-B(OH)2 (etapa d), usando métodos y reactivos descritos en el esquema 1.

Los compuestos de fórmula Ia en el que l es NH-C(=O) pueden sintetizarse a partir de la amina secundaria 20 por reacción con un isocianato de fórmula general A-N=C=O o un carbamato de fenilo de fórmula general A-NH-C(=O)-O-Ph (etapa d) como se describe en el en esquema 1.

Los compuestos de fórmula Ia en el que l es NH-C(=S) pueden sintetizarse a partir de la amina secundaria 20 por reacción con un isotiocianato de fórmula general A-N=C=S (etapa d) como se describe en el esquema 1.

Para la segunda ruta con variaciones en la parte amida y el grupo A-L fijo, 15 se desprotege (etapa c) para dar la amina 21, y se introduce un grupo A-L para dar 22 (etapa d), todas con las condiciones descritas en el esquema 1. El Intermedio 22 (L = un enlace, p = 0, R8 y R10 = H) también puede sintetizarse siguiendo los procedimientos descritos en el esquema 5. La hidrólisis para dar el ácido y el acoplamiento con la amina HN(R1)(R2) con las condiciones descritas en el esquema 1 da Ia (etapa a y b).

Los sustituyentes R3 y/o R4 en Ia o en cualquier intermedio sintético pueden interconvertirse usando reactivos y métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los ésteres (R3 y/o R4 = alcoxicarbonilo C1-6) pueden reducirse selectivamente en los alcoholes correspondientes (R3 y/o R4 = hidroximetilo), por ejemplo, con borohidruro de litio en THF o EtOH o con LiBH2(OMe)2 en THF generado in situ. Estos alcoholes pueden transformarse adicionalmente en éteres (R3 y/o R4 = CH2O alquilo C1-6), por ejemplo, con un haluro de alquilo en disolventes tales como tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida, con hidruro sódico como base, o con un haluro de alquilo en presencia de óxido de plata (I). Para Ia (R3 y/o R4 = CH2OH y L = NH-(CO o CS)) la alquilación en acetonitrilo con haluro de alquilo en presencia de óxido de plata (I) da la urea alquilada Ia (R3 y/o R4 = CH2OH y L = Nalquil C1-6-(CO o CS)). De forma análoga, los ésteres (R3 y/o R4 = alcoxicarbonilo C-6) pueden hidrolizarse para dar los ácidos carboxílicos correspondientes, (R3 y/o R4 = COOH), por ejemplo, a través de hidrólisis mediada por base usando bases, tales como hidróxido de litio o hidróxido sódico, en disolventes tales como agua, metanol, tetrahidrofurano o mezclas de los mismos. Después, estos ácidos pueden transformarse en las amidas correspondientes (R3 y/o R4 = aminocarboniloxi, aminocarboniloxi sustituido con mono-o di-alquilo C 1-6), como se describe en el esquema 1, etapa d. Para Ia o en cualquier intermedio sintético (R3 y/o R4 = alquil C 1-6-O-PG2), el grupo protector PG2 puede escindirse, por ejemplo HCl en dioxano para el grupo protector terc-butildimetilsililo o por hidrogenación a presiones entre 0,10 MPa y 1,00 MPa (1 bar y 10 bar), en disolventes tales como metanol, etanol, tetrahidrofurano, acetato de etilo, o mezclas de los mismos, con o sin un ácido como HCl acuoso, en presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo, paladio sobre carbón activado, para dar el alcohol Ia o un intermedio (R3 y/o R4 = alquil C1-6-OH).

14

imagen14

imagen15

E10765643

03-03-2015

enlace) y en la que p es 1, en los esquemas 6 y 7, en los que A, R1, R2, R3, R4, R5, R6 R7, R8, R9 R10, n y m re son como se han definido anteriormente.

Los aminoácidos N-arilo 27, están disponibles en el mercado o pueden sintetizarse como se describen en la sección

5 experimental. La reducción de borano da el alcohol 28 (etapa a). Opcionalmente, R7 puede introducirse partir del ácido 27 a través de una amida de Weinreb, seguido de reacción con un complejo organo-R7 para dar la cetona 29. El alcohol 28 puede oxidarse en el aldehído 29 (etapa b) como se describe en la etapa b, esquema 3. La aminación reductora con la amina 13 siguiendo las condiciones descritas en la etapa d, esquema 2, dio la amina 30 (etapa c). El acoplamiento con el ácido 31, que está disponible en el mercado o puede sintetizarse a partir de los ésteres correspondientes,

10 usando las condiciones descritas por Mukaiyama et al. (Chemistry Letters, pp. 1045-1048, 1975) da el intermedio 32 (etapa d), que puede ciclarse con TFA y trietilsilano (siguiendo las condiciones mostradas en la etapa c, esquema 5) a 33 (R5, R6= H) o 34 (R5, R6 no H) (etapa e). El intermedio 33, en el esquema 6, puede hidrolizarse y acoplarse con una amina HNR1R2 (etapa f) para dar el compuesto insaturado final Ib como se describe en la etapa a y etapa b, esquema

4. La olefina puede hidrogenarse selectivamente con Pt2O en metanol en presencia de ácido acético para dar el Ib

15 saturado correspondiente (etapa g). Como alternativa, 34 se consigue mediante hidrogenación de la olefina 33 (condiciones como se describen en la etapa g), también puede hidrolizarse y acoplarse con una amina HNR1R2 para dar el compuesto insaturado final Ib (etapa f) como se describe en la etapa a y la etapa b, esquema 4.

imagen16

17

imagen17

imagen18

imagen19

imagen20

imagen21

imagen22

5

10

15

20

25

30

35

40

E10765643

03-03-2015

Los compuestos de fórmula (I) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden usarse como medicamentos, por ejemplo, en la forma de preparaciones farmacéuticas para administración enteral, parenteral o tópica. Estas pueden administrarse, por ejemplo, por vía peroral, por ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones, por vía rectal, por ejemplo, la forma de supositorios, por vía parenteral, por ejemplo, en forma de soluciones o suspensiones inyectables o soluciones para infusión, o por vía tópica, por ejemplo, en forma de pomadas, cremas o aceites. Se prefiere la administración oral.

La producción de las preparaciones farmacéuticas puede efectuarse de un modo que será familiar para cualquier persona experta en la materia, juntando los compuestos descritos de fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, en una forma de administración galénica junto con materiales transportadores sólidos o líquidos no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles adecuados y, si se desea, adyuvantes farmacéuticos habituales.

Los materiales transportadores adecuados no solamente son materiales transportadores inorgánicos, sino también materiales transportadores orgánicos. Por lo tanto, por ejemplo, pueden usarse lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales como materiales transportadores para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los materiales transportadores adecuados para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas y polioles semi-sólidos y líquidos (dependiendo de la naturaleza del principio activo podrían, sin embargo, no necesitarse transportadores en el caso de las cápsulas de gelatina blanda). Los materiales transportadores adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido. Los materiales transportadores adecuados para las soluciones inyectables son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol y aceites vegetales. Los materiales transportadores adecuados para los supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas y polioles semi-líquidos o líquidos. Los materiales transportadores adecuados para las preparaciones tópicas son glicéridos semi-sintéticos y sintéticos, aceites hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, alcoholes grasos líquidos, esteroles, polietilenglicoles y derivados de celulosa.

Los estabilizantes, conservantes, agentes humectantes y emulsionantes, agentes para mejorar la consistencia, agentes para mejorar el sabor, sales para variar la presión osmótica, sustancias tamponadoras, solubilizantes, agentes colorantes y enmascarantes y antioxidantes habituales se toman en consideración como adyuvantes farmacéuticos.

La dosificación de los compuestos de fórmula (I) puede variar dentro de límites amplios dependiendo de la enfermedad a controlar, de la edad y la afección individual del paciente y del modo de administración, y, por supuesto, se ajustará a las necesidades individuales de cada caso particular. Para los pacientes adultos, se toma en consideración una dosificación diaria de aproximadamente 1 a 1000 mg, especialmente de 1 a 300 mg. Dependiendo de la gravedad de la enfermedad y el perfil farmacocinético preciso podría administrarse el compuesto en una o varias unidades de dosificación diarias, por ejemplo, en de 1 a 3 unidades de dosificación.

Las preparaciones farmacéuticas contienen convenientemente aproximadamente 1-500 mg, preferentemente 1-100 mg, de un compuesto de fórmula (I).

24

imagen23

imagen24

imagen25

5

15

25

35

45

55

65

E10765643

03-03-2015

• Método A

El compuesto del título se preparó por separación quiral de éster terc-butílico del ácido (rac)-4-hidroxi-6-aza-espiro[2,5]octano-6-carboxílico en una columna Chiralpak® AD (heptano/2-propanol 95:5).

• Método B

Se disolvió éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-6-aza-espiro[2,5]octano-6-carboxílico (3,00 g; 13,07 mmol) en terc-butil metil éter (20,5 ml) y butirato de vinilo (6,5 ml). La solución se calentó a 50 ºC y la reacción partió de la adición de Lipasa TL (3,0 g; Meito Sangyo, Tokyo). La solución se agitó a 50 ºC durante 46 h hasta que el exceso enantiomérico del alcohol retenido fue >99 %. La enzima se retiró por filtración, la torta de filtro se lavó con terc-butil metil éter y el filtrado se concentró al vacío. El aceite residual se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (80 g; 0,040-0,063 mm; diclorometano → diclorometano/acetona 9:1) para separar el (R)-butirato formado, enriquecido ópticamente, del (S)-alcohol retenido (1,18 g de cristales de color blanco; 40 %). Procedimientos analíticos: >99 CG; >99 %ee (CG en BGB-176; 30 m x 0,25 mm; H2; 0,12 MPa (1,2 bar); de 80 ºC a 210 ºC con 3 ºC/min; iny. 200 ºC; Det. 215 ºC; Tiempos de retención: (R)-alcohol 28,58 min, (S)-alcohol 29,00 min). [α]D = -43,35° (c = 1,00, CHCl3).

• Método C

Etapa 1: Éster terc-butílico del ácido 4-oxo-6-aza-espiro[2,5]octano-6-carboxílico

El compuesto del título se produjo a partir de éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-6-aza-espiro[2,5]octano-6-carboxílico, por oxidación TEMPO/lejía o por oxidación de Swern:

a) Oxidación TEMPO/lejía

A una solución de éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-6-aza-espiro[2,5]octano-6-carboxílico (20,0 g, 88,0 mmol) en diclorometano (170 ml) se le añadió bromuro sódico (1,092 g, 10,6 mmol), bicarbonato sódico (2,439 g, 29,0 mmol) y 2,2,6,6-tetrametilpiperidina 1-oxilo (237,1 mg, 1,49 mmol). La mezcla se enfrió a -5 ºC y se añadió una solución de hipoclorito sódico (9,5 % en agua, 55,16 ml) en 10 min dando como resultado una coloración roja y un aumento de la temperatura a 9 ºC. La mezcla se agitó durante 35 min a 0-5 ºC y, como la conversión fue incompleta (2,5 % material de partida restante), se añadió más cantidad de solución de hipoclorito (9,5 % en agua, 7,0 ml) en 30 min y la mezcla se agitó durante 30 min más a 0 ºC. El análisis de CG indicó la conversión completa (<0,1 % material de partida restante). Se añadió una solución de tiosulfato sódico (10 % en agua, 100 ml) en 10 min, dando como resultado una decoloración. La fase orgánica se separó, se lavó con agua (100 ml), se secó sobre sulfato sódico (50 g), se filtró y se evaporó (15 mbar, 40 ºC) para proporcionar éster terc-butílico del ácido 4-oxo-6-aza-espiro[2,5]octano-6-carboxílico en forma de polvo de color amarillento (19,84 g), pureza CG 99 %a. El polvo se disolvió en terc-butil metil éter (20 ml) caliente, se añadió heptano (60 ml) para inducir la cristalización y la suspensión de color blanco se agitó a 0-5 ºC durante 1,5 h. La filtración, el lavado con heptano (20 ml) y el secado (10 mbar, 45 ºC) proporcionaron éster terc-butílico del ácido 4-oxo-6-aza-espiro[2,5]octano-6-carboxílico (17,25 g, 87 %) en forma de un material cristalino de color blanco, pureza CG 100 %a. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): 4,08 (s, CH2(5)), 3,66 (m, CH2(7)), 1,88 (m, CH2(8)), 1,48 (s, terc-Bu), 1,40 (m, 2 H), 0,81 (m, 2H).

b) Oxidación de Swern

A una solución de cloruro de oxalilo (42,35 ml, 0,480 mol) en diclorometano (910 ml) se le añadió una solución de dimetilsulfóxido (68,24 ml, 0,961 mol) en diclorometano (910 ml) a -70 ºC en 45 min. La solución se agitó durante 15 min y se añadió una solución de éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-6-azaespiro[2,5]octano-6-carboxílico (91,00 g, 0,400 mol) en diclorometano (910 ml) en 40 min, manteniendo la temperatura interna por debajo de -60 º. La mezcla se agitó durante 35 min y se añadió trietilamina (280,4 ml, 2,00 mol) por debajo de -60 ºC en 10 min. El baño de refrigeración se retiró y la suspensión de color amarillo se agitó durante 1 h, después se inactivó con agua (1,4 l). La fase orgánica se separó, se lavó con agua (3 x 1 l) y una solución ac. sat. de cloruro sódico (3 l) y se evaporó. El polvo residual de color naranja se disolvió en terc-butil metil éter (1,40 l), la solución turbia se filtró (Hyflo Speedex) para retirar algún material insoluble y el filtrado transparente se evaporó para proporcionar éster terc-butílico del ácido 4-oxo-6-aza-espiro[2,5]octano-6-carboxílico en bruto, en forma de polvo de color amarillo (91,9 g). El material se redisolvió en terc-butil metil éter (300 ml) y se purificó por filtración sobre gel de sílice (700 g) usando una mezcla 3:1 heptano/terc-butil metil éter (6,5 1). La evaporación y el secado (10 mbar, 40 ºC) proporcionaron éster terc-butílico del ácido 4-oxo-6-aza-espiro[2,5]octano-6-carboxílico en forma de polvo de color blanquecino (80,58 g, 89 %), pureza CG 100 %a.

Etapa 2: Éster terc-butílico del ácido (S)-4-hidroxi-6-aza-espiro[2,5]octano-6-carboxílico

Se disolvieron D(+)-monohidrato de glucosa (300 g) y cloruro de magnesio hexahidratado (1,0 g) en un tampón MES 10 mM a pH 6,5 (2,4 l; Sigma M3671). Después de la adición de éster terc-butílico del ácido 4-oxo-6-azaespiro[2,5]octano-6-carboxílico (300 g; 1,33 mmol) y □-NAD (3,0 g; ácido libre; Nº Cat. Roche Diagnostics 10 004 626) el pH se reajustó y la suspensión se calentó a 35 ºC. La reacción se inició añadiendo cetoreductasa

28 5

15

25

35

45

55

65

E10765643

03-03-2015

KRED-NADH-117 (3,0 g; antiguo Biocatalytics, ahora Codexis) y glucosa deshidrogenasa GDH-102 (300 mg; Biocatalytics). La suspensión se agitó vigorosamente a 35 ºC manteniendo el pH constante a 6,5 mediante la adición controlada (pH-stat) de una solución ac. 1,0 M de hidróxido sódico. Después de un consumo de 1,307 l (correspondiente al 98 % de conversión; después de 17 h), la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (10 l). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío (200 mbar/45 ºC) hasta que la evaporación disminuyó. Después de refrigeración, el residuo oleoso (411 g) empezó a cristalizarse y se agitó con heptano (1 l) durante 2 h. Los cristales se retiraron por filtración y el filtrado se evaporó a sequedad, se redisolvió en acetato de etilo (150 ml) y se concentró al vacío como se ha descrito anteriormente. La suspensión cristalina formada de nuevo tras la refrigeración se agitó con heptano (200 ml; 2 h) y los cristales se retiraron por filtración. Ambos cultivos de cristales se lavaron con heptano y se secaron a alto vacío para producir el compuesto del título con un rendimiento del 93 % (250,77 g y 34,60 g de cristales de color blanco), que tenía cada uno una pureza de >98,5 % CG y 99,8 %ee. [α]D =-44,97° (c=1,00, CHCl3).

• Método D

Etapa 1: Éster terc-butílico del ácido (S)-3-hidroxi-4-metileno-piperidin-1-carboxílico

Se disolvió éster terc-butílico del ácido 3-hidroxi-4-metileno-piperidin-1-carboxílico (4,50 g; 21,10 mmol) en terc-butil metil éter (63 ml) y butirato de vinilo (22,5 ml). La solución se calentó a 50 ºC y la reacción se inició por la adición de Lipasa TL IM (1,08 g (fijada al vehículo); Novozymes, Denmark). La solución se agitó a 50 ºC durante 20 h hasta que el exceso enantiomérico del alcohol retenido fue >99 %. La enzima se retiró por filtración, la torta de filtro se lavó con terc-butil metil éter y el filtrado se concentró al vacío. El aceite residual se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (100 g; 0,040-0,063 mm; diclorometano → diclorometano/acetona 9:1) para separar el (R)-butirato formado, ópticamente enriquecido, del (S)-alcohol retenido (1,83 g de cristales de color blanco; 41 %). Procedimientos analíticos: >99 CG; >99 %ee (CG en BGB-176; 30 m x 0,25 mm; H2; 1,2 bar; 80 ºC a 210 ºC con 3 ºC/min; iny. 200 ºC; Det. 210 ºC; tiempos de retención: (R)-alcohol 29,60 min, (S)-alcohol 29,81 min). [α]D =-17,70° (c=1,00, CHCl3).

Etapa 2. Éster terc-butílico del ácido (S)-4-hidroxi-6-aza-espiro[2,5]octano-6-carboxílico

El compuesto del título se produjo análogamente al intermedio 2a, Método B, a partir de éster terc-butílico del ácido (S)-3-hidroxi-4-metileno-piperidin-1-carboxílico.

c) (S)-6-Aza-espiro[2,5]octan-4-ol; clorhidrato

Una solución de éster terc-butílico del ácido (S)-4-hidroxi-6-aza-espiro[2,5]octano-6-carboxílico (3,26 g, 14,3 mmol) en etanol (10 ml) se trató a temperatura ambiente con una solución de cloruro de hidrógeno (4 M en 1,4-dioxano, 30 ml), entonces, después de 1 h, se añadió terc-butil metil éter (40 ml). La suspensión se agitó durante 1 h, después el precipitado se recogió por filtración para proporcionar el compuesto del título (2,11 g, 90 %). Sólido de color blanco, EM: 128,1 (M+H)+.

Preparación alternativa de (S)-6-Aza-espiro[2,5]octan-4-ol: clorhidrato

i) Éster terc-butílico del ácido ciclopropanocarboxílico

Se suspendieron 219,1 g (1,91 mol, 1 equiv.) de terc-butilato potásico en 2,5 l de terc-butil metil éter y se enfriaron a 0-5 ºC. Se añadieron 200 g (1 equiv.) de cloruro de ciclopropanocarbonilo durante 60 min, manteniendo la temperatura a 0-5 ºC (baño de etanol enfriado con hielo). La supervisión de la reacción con FTIR en línea indicó una reacción de alimentación controlada. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 0-5 ºC y se añadió 1 l de una solución ac. al 5 % hidrogenocarbonato sódico. La fase acuosa se separó y se extrajo con 500 ml de terc-butil metil éter. Las fases orgánicas se lavaron con 500 ml de una solución ac. semisaturada de cloruro sódico, se combinaron y se concentraron a presión reducida (30 ºC/150 mbar) para proporcionar 271 g del compuesto del título (rendimiento del 91 % corregido para el 8 % de terc-butil metil éter residual).

ii) Éster terc-butílico del ácido 1-alil-ciclopropanocarboxílico

Se disolvieron 15,9 ml (1,15 equiv.) de diisopropilamina en 65 ml de tetrahidrofurano y se enfrió a aprox. -10 ºC. Se añadieron 65 ml (1,08 equiv.) de una solución 1,6 M de butil litio en hexano durante 25 min, manteniendo la temperatura entre -10 ºC y 0 ºC. Después de 50 min a aprox. -5 ºC, la mezcla de reacción se enfrió a -75 ºC. Una solución de 15 g (96,7 mmol, 1 equiv., pureza del 92 % p/p) éster terc-butílico del ácido ciclopropanocarboxílico en 20 ml de tetrahidrofurano se añadió durante 15 min, manteniendo la temperatura entre -75 ºC y -70 ºC. La mezcla de reacción se agitó 5 h a -75 ºC (mezcla de reacción lechosa obtenida después de 2,5 h). Una solución de 12,87 g (1,10 equiv.) bromuro de alilo se añadió durante 20 min, manteniendo la temperatura entre -75 ºC y -60 ºC. La mezcla de reacción se agitó a -78 ºC durante 1 h, se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC. Se añadieron 100 ml de una solución ac. sat. de cloruro de amonio seguido de 30 ml de agua, proporcionando una mezcla bifásica transparente. La mezcla se extrajo 3 veces con 50 ml terc-butil metil éter. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida

29 5

15

25

35

45

55

65

E10765643

03-03-2015

(40 ºC/20 mbar) para proporcionar 16,44 g de producto en bruto. El producto en bruto se destiló (2 mbar; temperatura de la cabeza de destilación aprox. 40 ºC) para proporcionar el compuesto del título con un rendimiento aprox. del 65 %.

iii) Éster terc-butílico del ácido 1-(2-oxo-etil)-ciclopropanocarboxílico

Se disolvieron 6,9 g (36,34 mmol, 1 equiv., 96 %, %a según CG) de éster terc-butílico del ácido 1-alil-ciclopropanocarboxílico en 40 ml de diclorometano y 40 ml de metanol. La solución se enfrió a -72 ºC y se burbujeó ozono a través de la mezcla de reacción hasta que se obtuvo un color azul. Después se burbujeó nitrógeno para retirar el exceso de ozono hasta que se obtuvo una solución incolora. Se añadieron 10 ml (3,68 equiv.) de sulfuro de dimetilo y 14 ml (2,76 equiv.) trietilamina. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una noche a esa temperatura (prueba negativa de peróxido, pH 7-8). La mezcla de reacción de color amarillento se añadió a 100 ml de una solución ac. sat. de cloruro de amonio (exotérmico) y se extrajo 3 veces con 70 ml de diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el aldehído en bruto, que se purificó por filtración sobre SiO2 (diclorometano; TLC: acetato de etilo/heptano 1:2) para proporcionar 3,90 g (96 % CG, rendimiento 56 %) del compuesto del título en forma de un aceite.

iv) Éster terc-butílico del ácido 1-[2-(bencil-terc-butoxicarbonilmetil-amino)-etil-ciclopropanocarboxílico

Se disolvieron 10,5 g (54,7 mmol, 1 equiv.) de éster terc-butílico del ácido 1-(2-oxo-etil)-ciclopropanocarboxílico y 13,21 g (1,08 equiv.) terc-butil éster de N-bencilglicina en 140 ml de tolueno. Se añadieron 21 g (1,63 equiv.) triacetoxiborohidruro sódico (exotérmico de 25 ºC a 28 ºC) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 h a temperatura ambiente (IPC por CG). Se añadió una solución de 2 ml (0,64 equiv.) de ácido acético en 15 ml de tolueno. Después de 30 min a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC y se añadieron 100 ml de una solución ac. sat. de hidrogenocarbonato sódico durante 40 min (formación de espuma). Se añadieron 50 ml de acetato de etilo. La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con 200 ml y una segunda vez con 50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron con 50 ml de una solución ac. sat. de hidrogenocarbonato sódico, seguido de 50 ml de una solución ac. sat. de cloruro sódico. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 21,5 g del compuesto del título en forma de un aceite (rendimiento aprox. del 95 %, corregido para aprox. el 3 % tolueno residual y el 3 % de amina como material de partida).

v) Clorhidrato de 6-bencil-6-aza-espiro[2,5]octan-4-ona

Se disolvieron 10,8 g (24,4 mmol, 1 equiv.) éster terc-butílico del ácido 1-[2-(bencil-terc-butoxicarbonilmetil-amino)-etil]-ciclopropanocarboxílico en 35 ml de tetrahidrofurano. Se añadieron gota a gota 50 ml (2,05 equiv.) de una solución 1 M de hexametildisilazanuro de litio en tetrahidrofurano durante 2,5 h, manteniendo la temperatura entre 20 ºC y 25 ºC. Después de 2 h a temperatura ambiente (IPC por HPLC), la mezcla de reacción (que contenía la sal de litio de éster terc-butílico del ácido 6-bencil-4-hidroxi-6-aza-espiro[2,5]oct-4-eno-5-carboxílico) se enfrió a -10 ºC (baño de etanol enfriado con hielo) y se añadieron 75 ml de una solución ac. 1 M de ácido sulfúrico (la temperatura aumentó a 2 ºC). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y el tetrahidrofurano se retiró a presión reducida a 40 ºC. La mezcla de reacción resultante se calentó a 40 ºC durante 1 h, se agitó durante 15 h a temperatura ambiente y durante 3 h más a 40 ºC para completar la reacción (IPC por CG; el éster terc-butílico del ácido 6-bencil-4-hidroxi-6-aza-espiro[2,5]oct-4-eno-5-carboxílico intermedio se hidrolizó y le siguió descarboxilación). La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC y se neutralizó a pH 7,4 mediante la adición de 10 ml de una solución ac. 2 M de hidróxido sódico y se añadieron 50 ml de una solución ac. 1 M de hidrogenocarbonato sódico, ajustando el pH a 9,4. La solución en bruto se extrajo con terc-butil metil éter y acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico y se filtraron sobre un lecho de SiO2. La solución se concentró a presión reducida (45 ºC/20 mbar) para dar 4,56 g del producto en bruto en forma de la base libre. El aceite en bruto se disolvió en 8 ml de acetato de etilo, se enfrió a 0 ºC y se añadieron gota a gota 5,1 ml de una solución de cloruro de hidrógeno (4,3 M en acetato de etilo) (exotérmico 2 ºC a 18 ºC). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente (cristales gomosos) y se filtró. La torta de filtro se lavó con 10 ml de acetato de etilo y se secó a presión reducida hasta un peso constante para dar 4,54 g del compuesto del título en forma de cristales blanquecinos (rendimiento del 74 %).

vi) (S)-6-Bencil-6-aza-espiro[2,5]octan-4-ol

Una mezcla de 300 mg de clorhidrato de 6-bencil-6-aza-espiro[2,5]octan-4-ona (1,19 mmol, 1 equiv.), 1,5 ml de 2-propanol y 28 ml de un tampón TRIS-HCl ac. 30 mM (pH 8,1) se calentó a 35 ºC. El pH se reajustó a 8,0. La reacción se inició añadiendo □-NAD (1 mg; ácido libre; Nº Cat. Roche Diagnostics Nº 10 004 626) y cetoreductasa KRED-NADH-117 (29,3 mg; Codexis [ex. Biocatalytics]). La suspensión se agitó a 35 ºC manteniendo el pH constante a 8,0 mediante la adición controlada (pH-stat) de una solución ac. 1,0 M de hidróxido sódico. Después aproximadamente una conversión del 80 % del área y 1 d, se añadieron más cantidades de 2-propanol (0,3 ml), □-NAD (3 mg; ácido libre; Nº Cat. Roche Diagnostics 10 004 626), cetoreductasa KRED-NADH-117 (30 mg; Codexis [ex. Biocatalytics]) y cloruro de magnesio (12,7 mg). Después de 4 d, una conversión del 98,5 %a y el consumo de 5,9 ml de una solución ac. 1,0 M de hidróxido sódico, la mezcla de reacción se detuvo mediante la adición de cloruro sódico

30

imagen26

imagen27

imagen28

5

15

25

35

45

55

65

E10765643

03-03-2015

Una solución de 0,30 g (0,60 mmol) de 1-metil éster de 4-terc-butil éster del ácido 2-{4-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-7-oxo-[1,4]-diazepan-1-il}-succínico en 1,2 ml de dioxano se enfrió a ~6 ºC y se añadieron 1,50 ml (6,01 mmol) de ácido clorhídrico 4 M en dioxano, después 1 gota de agua y se continuó agitando durante una noche a TA. La solución se evaporó, se disolvió en acetonitrilo y se evaporó (2 x) para dar el compuesto del título con rendimiento cuant., en forma de un aceite de color amarillo. EM: 441,2 (M-H-, 2Cl).

Intermedio 8

1-Metil éster del ácido rac-(2-{4-[(E)-3-(3-Cloro-fenil)-acriloil]-7-oxo-[1,4]diazepan-1-il}-succínico)

A) 1-[(E)-3-(3-Cloro-fenil)-acriloil]-[1,4]diazepan-5-ona

Una solución de 20,00 g (109,52 mmol) de ácido (E)-3-clorocinámico en 500 ml de diclorometano se trató a TA con 6 gotas de DMF. Se añadieron gota a gota 10,08 ml (115,00 mmol) de cloruro de oxalilo en 60 ml de diclorometano y se continuó agitando durante 3 h 30. La solución se evaporó, se redisolvió en 400 ml de diclorometano, se enfrió (0 ºC) y se trató con una solución de 12,50 g (109,52 mmol) de [1,4]diazepan-5-ona y 30,49 ml (219,05 mmol) de trietilamina en 190 ml de diclorometano. La reacción se calentó durante una noche a TA y después se evaporó. El precipitado se suspendió en 90 ml de agua, se agitó 30 min, se filtró, se lavó con agua para dar, después del secado a presión reducida durante una noche, 28,03 g (92 %) del compuesto del título en forma de polvo de color blanquecino. EM: 278,9 (MH+, 1 Cl).

B) Éster metílico del ácido {4-[(E)-3-(3-cloro-fenil)-acriloil]-7-oxo-[1,4]-diazepan-1-il}-acético

De manera análoga al procedimiento descrito en el intermedio 7A, 1-[(E)-3-(3-cloro-fenil)-acriloil]-[1,4]diazepan-5-ona dio, después de la purificación en una columna de SiO2 (gradiente 4:1-0:1 de n-heptano/EtOAc después 98:2 de EtOAc/MeOH), el compuesto del título con un rendimiento del 85 % en forma de una espuma de color blanco. EM: 351,1 (MH+, 1 Cl).

C) 1-Metil éster de 4-terc-butil éster del ácido 2-{4-[(E)-3-(3-cloro-fenil)-acriloil]-7-oxo-[1,4]-diazepan-1-il}-succínico

De manera análoga al procedimiento descrito en el intermedio 7B, éster metílico del ácido {4-[(E)-3-(3-cloro-fenil)-acriloil]-7-oxo-[1,4]di-azepan-1-il}-acético dio, después de la purificación en una columna de SiO2 (gradiente 1:1-0:1 n-heptano/EtOAc), el compuesto del título con un rendimiento del 20 % en forma de una espuma de color blanco. EM: 351,1 (MH+, 1Cl).

D) 1-Metil éster del ácido 2-{4-[(E)-3-(3-cloro-fenil)-acriloil]-7-oxo-[1,4]-diazepan-1-il}-succínico

De manera análoga al procedimiento descrito en el intermedio 7C, 1-metil éster de 4-terc-butil éster del ácido 2-{4-[(E)-3-(3-cloro-fenil)-acriloil]-7-oxo-[1,4]di-azepan-1-il}-succínico dio el compuesto del título en rendimiento cuant. en forma de una espuma de color amarillo. EM: 407,2 (M-H-, 1Cl).

Intermedio 9

(cis)-(rac)-3,4-Bis-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-piperidina

Se preparó mediante éster bencílico del ácido (cis)-(rac)-3,4-dihidroxi-piperidin-1-carboxílico (Tetrahedron 2006, 62, 3284-3291), seguido de sililación (terc-butil-cloro-dimetil-silano /imidazol en DMF) e hidrogenación (Pd al 10 %/C, H2 en etanol).

Intermedio 10

(rac,cis)-4-Hidroximetil-4-metil-piperidin-3-ol; clorhidrato

A) Éster etílico del ácido (rac)-1-bencil-4-metil-3-oxo-piperidin-4-carboxílico

Una solución lechosa de 7,75 g (69,02 mmol) de terc-butilato potásico en 125 ml de THF se enfrió (0 ºC) y se trató en porciones con 10,44 g (34,00 mmol) de clorhidrato de etil-N-bencil-3-oxo-4-piperidin-carboxilato por lo que la temperatura no aumentó por encima de 5 ºC. Después de 1 h a TA, la reacción se enfrió (0 ºC) y se trató lentamente con 5,07 ml (35,70 mmol) de yodometano en 4 ml de THF. Después de 4,5 h a TA, la reacción se enfrió (0 ºC) y se neutralizó con 40 ml de una solución acuosa saturada de NH4Cl. La fase acuosa se extrajo con Et2O (3 x). Las fases orgánicas se lavaron con NaCl acuoso saturado, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron para dar 4,97 g (53 %) del compuesto del título en forma de un aceite de color naranja. EM: 276,1 (MH+).

B) (rac, cis)-1-Bencil-4-hidroximetil-4-metil-piperidin-3-ol y (rac, trans)-1-Bencil-4-hidroximetil-4-metil-piperidin-3-ol

34

imagen29

imagen30

imagen31

imagen32

imagen33

imagen34

imagen35

imagen36

imagen37

imagen38

imagen39

imagen40

imagen41

imagen42

imagen43

imagen44

imagen45

imagen46

imagen47

imagen48

imagen49

imagen50

imagen51

imagen52

imagen53

imagen54

imagen55

imagen56

imagen57

imagen58

imagen59

imagen60

imagen61

imagen62

imagen63

imagen64

imagen65

imagen66

imagen67

imagen68

imagen69

imagen70

imagen71

imagen72

imagen73

Una solución de 0,066 g (0,1 mmol) de

(R)-1-(3-cloro-4-trifluorometil-fenil)-4-[4-((S)-4-hidroxi-6-aza-espiro[2,5]oct-6-il)-4-oxo-butil]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-[

5 1,4]diazepin-5-ona (61 %ds) (ejemplo 65) en 2 ml de MeOH se trató con 0,007 g de PtO2 y se agitó en una atmósfera de H2 durante 2 días. Después de la filtración y la evaporación, el compuesto en bruto se hidrogenó de nuevo en 2 ml de MeOH y 0,007 ml (0,1 mmol) de ácido acético con 0,007 g de PtO2/H2 durante una noche. Después de la filtración y la evaporación, el residuo se evaporó de nuevo (3 veces) con tolueno y el disolvente se retiró al vacío para dar 0,057 g (86 %) del compuesto del título en forma de una espuma de color blanco. EM: 502,21 (MH+, Cl).

10 Ejemplos 67-94

Procedimiento General para los ejemplos 67-94

15 A una solución de 0,04 g (0,1 mmol) de ácido 3-{4-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-7-oxo-[1,4]diazepan-1-il}-propiónico (intermedio 5) y 0,04 ml de trietilamina (0,3 mmol) en 0,8 ml de DMF se le añadieron 0,05 g (0,12 mmol) de HATU. La mezcla se agitó durante 10 minutos antes de añadirse a la amina adecuada (0,12 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche. Después, la mezcla se purificó directamente por HPLC preparativa.

20 Tabla 1.

Ejemplo Nº: Nombre del Compuesto Amina EM: (MH+)

67: (rac)-1-[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-acriloil]-4-[3-(2-hidroxi metil-piperidin-1-il)-3-oxo-propil]-[1,4]diazepan-5-ona (rac)-Piperidin-2-il-metanol 482,3

68: (rac)-1-[(E)-3-(3,4-Diclorofenil)-acriloil]-4-[3-(3-hidroxi metil-piperidin-1-il)-3-oxo-propil]-[1,4]diazepan-5-ona (rac)-Piperidin-3-il-metanol 482,3

69: 1-[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-acriloil]-4-[3-(4-hidroximetilpiperidin-1-il)-3-oxo-propil]-[1,4]diazepan-5-ona piperidin-4-il-metanol 482,3

70: (rac)-1-[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-acriloil]-4-[3-(3-hidroxi -piperidin-1-il)-3-oxopropil]-[1-,4]diazepan-5-ona (rac)-Piperidin-3-ol 468,3

79 80 81 82 83

Ejemplo Nº: Nombre del Compuesto Amina EM: (MH+)

71: (rac)-1-[(E)-3-(3,4-Diclorofenil)-acriloil]-4-[3-(3-hidroxi4-metil-piperidin-1-il)-3-oxo-propil]-[1,4]diazepan-5- ona Clorhidrato de (rac)-4-metil-piperidin-3-ol (WO2007122103A1) 482,3

72: 1-[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-acriloil]-4-[3-(4-hidroxi-4- fenil-piperidin-1-il)-3-oxo-propil]-[1,4]diazepan-5-ona 4-Fenil-piperidin-4-ol 544,3

73: 1-[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-acriloil]-4-[3-(4-hidroxi-4- metil-piperidin-1-il)-3-oxo-propil]-[1,4]diazepan-5-ona 4-Metil-piperidin-4-ol 482,3

74: (rac)-1-[(E)-3-(3,4-Diclorofenil)-acriloil]-4-[3-(3-hidroxi3-metil-piperidin-1-il)-3-oxo-propil]-[1,4]diazepan-5- ona (rac)-3-Metil-piperidin-3-ol 482,3

75: (rac)-1-[(E)-3-(3,4-Diclorofenil)-acriloil]-4-[3-(2- hidroximetil-2-metil-piperidin-1-il)-3-oxo-propil]- [1,4]diazepan-5-ona Clorhidrato de (rac)-2-metil-piperidin-2-il)- metanol (WO2007122103A1) 496,3

76: H(E)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-acriloil]-4-[3-(4'-hidroxi-3',4', 5',6'-tetrahidro-2'H-[2,4']bipindini-1'-il)-3-oxopropil]- [1,4]diazepan-5-ona 2',3',5',6'-Tetrahidro-1'H- [2,4']bi piridinil-4'-ol 545,3

Ejemplo Nº: Nombre del Compuesto Amina EM: (MH+)

77: H(E)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-acriloil]-4-[3-(4'-hidroxi- 3',4',5',6'-tetrahidro-2'H-[3,4']bipiridinil-1'-il)-3- oxopropil]-[1,4]diazepan-5-ona 2',3',5',6'-Tetrahidro-1'H- [3,4']bi piridinil-4'-ol 545,3

78: H(E)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-acriloil]-4-[3-(4-hidroxi- 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[4,4']bipiridinil-1-il)-3-oxo-propil][1,4]diazepan-5-ona 2,3,5,6-Tetrahidro-1H- [4,4']bipiridinil-4-ol 545,3

79: 1-[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-acriloil]-4-[3-oxo-3-(3-oxo- piperidin-1-il)-propil]-[1,4]diazepan-5-ona Piperidin-3-ona 466,4

80: 1-[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-acriloil]-4-[3-(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)-3-oxo-propil]-[1,4]diazepan-5-ona Metil-piperazin-2-ona 481,3

81: (rac)-1-[(E)-3-(3,4-Diclorofenil)-acriloil]-4-[3-(2-hidroxi metil-2-metilpirrolidin-1-il)-3-oxo-propil]-[1,4]diazepan5-ona (rac)-(2-Metil-pirrolidin-2-il)- metanol (intermedio 37) 482,3

82: 1-[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-acriloil]-4-(3-oxo-3piperidin-1-il-propil)-[1,4]diazepan-5-ona Piperidina 452,3

Ejemplo Nº: Nombre del Compuesto Amina EM: (MH+)

83: 4-[3-(8-Aza-espiro[4,5]dec-8-il)-3-oxo-propil]-1-[(E)-3- (3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-[1,4]diazepan-5-ona 8-Aza-espiro[4,5]decano 506,3

84: 4-[3-(4-ferf-Butil-4-hidroxi-piperidin-1-il)-3-oxo-propil]1-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-[1,4]diazepan-5-ona 4-terc-Butil-piperidin-4-ol (Chem. Pharm. Bull. 1993, 41(11), 1971) 524,3

85: H(E)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-acriloil]-4-[3-(4-metil- piperidin-1-il)-3-oxo-propil]-[1,4]diazepan-5-ona 4-Metil-piperidina 466,3

86: 1-[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-acriloil]-4-[3-(1-oxa-8-aza- espiro[4,5]dec-8-il)-3-oxopropil]-[1,4]diazepan-5-ona 1-Oxa-8-aza-espiro[4,5]decano 508,3

87: 1-[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-acriloil]-4-[3-(4-hidroximetil4-metil-piperidin-1-il)-3-oxo-propil]-[1,4]diazepan-5- ona (4-Metil-piperidin-4-il)-metanol 496,3

88: Éster metílico del ácido [1-(3-{4-[(E)-3-(3,4-diclorofenil)-acriloil]-7-oxo- [1,4]diazepan-1-il}-propionil)-piperidin-4-il]-carbámico Éster metílico del ácido piperidin-4-il-carbámico (WO2007122103 A1) 525,3

Ejemplo Nº: Nombre del Compuesto Amina EM: (MH+)

89: 8-(3-{4-[(E)-3-(3,4-Diclorofenil)-acriloil]-7-oxo- [1,4]diazepan-1-il)-propionil)-1,3,8-triaza-espiro[4,5]- decano-2,4-diona 1,3,8-Triaza-espiro[4,5]decano2,4-diona (J. Org. Chem. 1996, 61,22,7650-7651) 536,2

90: 8-(3-{4-[(E)-3-(3,4-Diclorofenil)-acriloil]-7-oxo- [1,4]diazepan-1-il}-propionil)-1-oxa-3,8-diaza- espiro[4,5]decan-2-ona 1-Oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]dec an-2-ona (J. Med. Chem. 1995, 38, 3772) 523,3

91: 1-[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-acriloil]-4-{3-oxo-3-[4-(1H- pirazol-3-il)-piperidin-1-il]-propil}-[1,4]diazepan-5-ona 4-(1H-Pirazol-3-il)-piperidina (WO2004/094371A2) 518,3

92: 1-[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-acriloil]-4-{3-oxo-3-[4-(2- oxo-imidazolidin-1-il)-piperidin-1-il]-propil}- [1,4]diazepan-5-ona 1-Piperidin-4-il-imidazolidin-2- ona (WO2005/1019 A2) 536,3

93: 8-(3-{4-[(E)-3-(3,4-Diclorofenil)-acriloil]-7-oxo- [1,4]diazepan-1-il}-propionil)-2,8-diaza-espiro[4,5]- decano-1,3-diona 2,8-Diaza-espiro[4,5]decano-1, 3-diona (WO2004169256A1) 535,3H

Ejemplo Nº: Nombre del Compuesto Amina EM: (MH+)

94: Amida del ácido 1-(3-{4-[(E)-3-(3,4-Diclorofenil)- acriloil]-7-oxo-[1,4]diazepan-1-il}-propionil)- piperidin-4-carboxílico Amida del ácido piperidin-4-carboxílico 495,3

Ejemplos 95-100

Procedimiento General para los ejemplos 95-100

5 A una solución de 0,04 g (0,1 mmol) de ácido {4-[(E)-3-(3,4-dicloro-fenil)-acriloil]-7-oxo-[1,4]diazepan-1-il}-acético (intermedio 36) y 0,04 ml de trietilamina (0,3 mmol) en 0,8 ml de DMF se le añadieron 0,05 g (0,12 mmol) de HATU. La mezcla se agitó durante 10 minutos antes de añadirse a la amina adecuada (0,12 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche. Después, la mezcla se purificó directamente por HPLC preparativa.

10 Tabla 2.

Ejemplo Nº: Nombre del Compuesto Amina EM: (MH+)

95: 1-[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-acriloil]-4-(2-oxo-2-piperidin-1-i l- etil)-[1,4]diazepan-5-ona piperdina 438,2

96: 4-[2-(8-Aza-espiro[4,5]dec-8-il)-2-oxo-etil]-1-[(E)-3-(3,4- dicloro-fenil)-acriloil]-[1,4]diazepan-5-ona 8-Aza-espiro[4,5]decano 492,3

98: 1-[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-acriloil]-4-[2-(1-oxa-8-aza- espiro[4,5]dec-8-il)-2-oxo-etil]-[1,4]diazepan-5-ona 1-Oxa-8-aza-espiro[4,5]decano 494,3

99: 1-[(E)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-acriloil]-4-[2-(4- hidroximetil-4-metil-piperidin-1-il)-2-oxo- etil]-[1,4]diazepan-5-ona (4-Metil-piperidin-4- il)-metanol 482,3

84

Ejemplo Nº: Nombre del Compuesto Amina EM: (MH+)

100: (rac)-1-[(E)-3-(3,4-Diclorofenil)-acriloil]-4-[2-(3- hidroxi-3-metil-piperidin-1-il)-2-oxo- etil]-[1,4]diazepan-5-ona (rac)-3-Metil-piperidin-3-ol 468,3

Ejemplos 101-104

Procedimiento General para los ejemplos 101-104

5 A una solución de 0,04 g (0,1 mmol) de ácido 3-{(R)-4-[(E)-3-(3-cloro-fenil)-acriloil]-3-metil-7-oxo-[1,4]diazepan-1-il}-propiónico (intermedio 38) y 0,04 ml de trietilamina (0,3 mmol) en 0,8 ml de DMF se le añadieron 0,05 g (0,12 mmol) de HATU. La mezcla se agitó durante 10 minutos antes de añadirse a la amina adecuada (0,12 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche. Después, la

10 mezcla se purificó directamente por HPLC preparativa.

Tabla 3.

Ejemplo Nº: Nombre del Compuesto Amina EM: (MH+)

101: (R)-1-[(E)-3-(3-Cloro-fenil)-acriloil]-2-metil-4-(3-oxo-3- piperidin-1-il-propil)-[1,4]diazepan-5-ona piperidina 432,3

102: (R)-1-[(E)-3-(3-Cloro-fenil)-acriloil]-4-[3-(4-hidroxi-4-metil-pip eridin-1-il)-3-oxo-propil]-2-metil-[1,4]diazepan-5-ona 4-Metil-piperidin-4-ol 462,2

103: (R)-1-[(E)-3-(3-Cloro-fenil)-acriloil]-4-[3-((3S,5S)-3- hidroxi-5-metil-piperidin-1-il)-3-oxo-propil]-2- metil-[1,4]diazepan-5-ona (3S,5S)-S-Metil-piperidin-3ol (intermedio 4) 462,2

104: (R)-1-[(E)-3-(3-Cloro-fenil)-acriloil]-4-[3-((S)-4-hidroxi-6- aza-espiro[2,5]oct-6-il)-3-oxo-propil]-2-metil-[1,4]diazepan- 5-ona (S)-6-Aza-espiro[2,5]octan4-ol (intermedio 2) 474,3

Ejemplos 105-115 Procedimiento General para los ejemplos 105-115

85 A una solución de 0,04 g (0,1 mmol) de ácido 4-[(S)-4-(3-cloro-fenilcarbamoil)-3-metil-2-oxo-piperazin-1-il]-butírico (intermedio 19) y 0,04 ml de trietilamina (0,3 mmol) en 0,8 ml de DMF se le añadieron 0,05 g (0,12 mmol) de HATU. La mezcla se agitó durante 10 minutos antes de añadirse a la amina adecuada (0,12 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche. Después, la mezcla se purificó directamente por HPLC preparativa.

Tabla 4.

Ejemplo Nº: Nombre del Compuesto Amina EM: (MH+)

105: (3-Cloro-fenil)-amida del ácido (S)-4-[4-(4-hidroxi-4-metil-piperidin-1-il)-4-oxo-butil]-2- metil-3-oxo-piperazin-1-carboxílico 4-Metil-piperidin-4-ol 451,11

106: (3-Cloro-fenil)-amida del ácido (S)-2-metil-3-oxo-4-[4-oxo-4-(4-trifluorometil-piperidin-1 - il)-butil]-piperazin-1-carboxílico 4-Trifluorometil-piperidina 489,1

107: (3-Cloro-fenil)-amida del ácido (S)-2-metil-3-oxo-4-[4-oxo-4-(2-oxo-1-oxa-3,8-diaza- espiro[4,5]dec-8-il)-butil]-piperazin-1-carboxílico 1-Oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]deca n-2-ona (J. Med. Chem. 1995, 38, 3772) 492,1

108: (3-Cloro-fenil)-amida del ácido (S)-2-metil-4-[4-(1- oxa-8-aza-espiro[4,5]dec-8-il)-4-oxo-butil]-3-oxo- piperazin-1-carboxílico 1-Oxa-8-aza-espiro[4,5]decano 477,1

109: (3-Cloro-fenil)-amida del ácido (S)-4-[4-(4-hidroximetil- piperidin-1-il)-4-oxo-butil]-2-metil-3-oxo-piperazin-1- carboxílico Piperidin-4-il-metanol 451,1

110: (3-Cloro-fenil)-amida del ácido (S)-4-[4- (1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-4-oxo-butil]-2- metil-3-oxo-piperazin-1-carboxílico 1,1-Dióxido de tiomorfolina 471,1

111: (3-Cloro-fenil)-amida del ácido (S)-4-[4-((3S,4S)-3- hidroxi-4-metil-piperidin-1-il)-4-oxo-butil]-2-metil- 3-oxo-piperazin-1-carboxílico Clorhidrato de (3S,4S)-4-metil-piperidin-3-ol (intermedio 3) 451,1

86

Ejemplo Nº: Nombre del Compuesto Amina EM: (MH+)

112: (3-Cloro-fenil)-amida del ácido (S)-4-[4-((RS)- 3-hidroxi-piperidin-1-il)-4-oxo-butil]-2-metil-3-oxo- piperazin-1-carboxílico (rac)-Piperidin-3-ol 437,1

113: (3-Cloro-fenil)-amida del ácido (S)-4-[4-((3S,5S)- 3-hidroxi-5-metil-piperidin-1-il)-4-oxo-butil]-2-metil- 3-oxo-piperazin-1-carboxílico Clorhidrato de (3S,5S)-5-metil-piperidin-3-ol (intermedio 4) 451,1

114: (3-Cloro-fenil)-amida del ácido (S)-4-[4-((3SR,4RS)- 3-hidroxi-4-hidroximetil-4-metil-piperidin-1-il)-4-oxo-butil ]-2-metil-3-oxo-piperazin-1-carboxílico Clorhidrato de (3SR,4RS)- 4-hidroximetil-4-metil-piperidin- 3-ol (WO2007122103 A1) 481,1

115: (3-Cloro-fenil)-amida del ácido (S)-4-[4-((3SR,4SR)- 4-fluoro-3-hidroxi-piperidin-1-il)-4-oxo-butil]-2-metil- 3-oxo-piperazin-1-carboxílico Clorhidrato de (3SR,4SR)-4-fluoro-piperidin- 3-ol (intermedio 11) 4552

Ejemplos 116-119

Procedimiento General para los ejemplos 116-119

5 Una solución de 0,03 g (0,1 mmol) de 4-[4-((S)-4-hidroxi-6-aza-espiro[2,5]oct-6-il)-4-oxo-butil]-[1,4]diazepan-5-ona (intermedio 39) en 0,8 ml de DMF se añadió al isocianato adecuado (0,1 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h. Después, la mezcla se purificó directamente por HPLC preparativa.

10 Tabla 5.

Ejemplo Nº: Nombre del Compuesto Isocianato EM: (MH+)

116: (3-Clorofenil)-amida del ácido 4-[4-((S)-4-hidroxi-6-aza-espiro [2,5]oct-6-il)-4-oxo-butil]-5-oxo-[1,4]-diazepano- 1- carboxílico 3-Clorofenilisocianato 463,1

117: (3,4-Diclorofenil)-amida del ácido 4-[4-((S)-4-hidroxi- 6-aza-espiro[2,5]oct-6-il)-4-oxo-butil]-5-oxo-[1,4]- diazepano-1-carboxílico 3,4-Diclorofenilisocianato 496,9

87

imagen74

imagen75

imagen76

imagen77

imagen78

imagen79

imagen80

imagen81

imagen82

imagen83

imagen84

imagen85

imagen86

imagen87

imagen88

Claims

imagen1

imagen2

imagen3