TW201020250A - Heterocyclic antiviral compounds - Google Patents

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TW201020250A
TW201020250A TW098132107A TW98132107A TW201020250A TW 201020250 A TW201020250 A TW 201020250A TW 098132107 A TW098132107 A TW 098132107A TW 98132107 A TW98132107 A TW 98132107A TW 201020250 A TW201020250 A TW 201020250A
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Elbert Chin
Jim Li
Francisco Xavier Talamas
Bei-Han Wang
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Hoffmann La Roche
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Description

201020250 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明提供作為RNA依賴性RNA病毒聚合酶抑制劑之3-(7 -烧基-苯弁咬味_ 5 -基）-1Η -D比咬-2 -鋼及3-[7-(1-烧基-ί哀丙 基）-苯并呋喃-5-基]-1Η-吡啶-2-酮化合物及其衍生物。此 等化合物適用於治療RNA依賴性RNA病毒感染。其尤其適 用作C型肝炎病毒（HCV)NS5B聚合酶抑制劑，適用作HCV 複製抑制劑且適用於治療C型肝炎感染。 本申請案主張2008年9月26日申請之美國第61/194,469號 之優先權的權益，該文獻以全文引用的方式併入本文中。 【先前技術】 在全世界C型肝炎病毒為慢性肝病之主要原因。（Boyer, Ν·等人，J. i/epaio/· 2000 32:98-112)。感染 HCV之患者處 於患上肝硬化及繼發肝細胞癌之風險中，且因此HCV為肝 移植之主要適應症。 HCV已被歸類為包括黃病毒屬、瘟疫病毒屬及包含C型 肝炎病毒之肝炎病毒屬的黃病毒科成員（Rice, C. M., Flaviviridae: The viruses and their replication., Fields Virology, B. N. Fields ' D. M. Knipe及 P. M. Howley 編， Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pa.，第 30章， 931-959, 1996)。HCV為含有約9.4 kb之正向單股RNA基因 組之包膜病毒。該病毒基因組係由高度保守之5'未轉譯區 (UTR)、編碼約3011個胺基酸之多蛋白前驅體之長開放閱 讀框及短3' UTR組成。 143095.doc 201020250 對HCV之遺傳分析已鑑別出六個主要基因型，其DNA序 列之差異為30%以上。已區別出30種以上亞型。在美國， 約70%感染個體具有la及lb型感染^ lb型為在亞洲最流行 的亞型。（X. Forns 及 J. Bukh，C/zWci L/ver iD/seaje 1999 3:693-716 ; J. Bukh等人，Semk. Zzv. Dk 1995 15:41-63)。 不幸的是，1型感染對於治療比2型或3型基因型更具抗性 (Ν· N. Zein，C7z_«. Mz'croftz’o/·及ev·，2000 13:223-235)。 病毒結構蛋白包括核蛋白衣核蛋白（C)及兩種包膜醣蛋 白E1與E2。HCV亦編碼兩種蛋白酶，亦即由NS2-NS3區域 編碼之辞依賴性金屬蛋白酶及編碼於NS3區域中之絲胺酸 蛋白酶。為將前驅體多蛋白之特定區域裂解為成熟肽需要 此等蛋白酶。非結構蛋白5(NS5B)之叛基半段（carboxyl half)含有RNA依賴性RNA聚合酶。其餘非結構蛋白（NS4A 及NS4B)及NS5A(非結構蛋白5之胺基端半段）之功能仍然 未知。咸信大多數由HCV RNA基因組編碼之非結構蛋白 涉及於RNA複製中。 目前，僅少數認可療法可用於治療HCV感染。新穎且已 存在之用於治療HCV感染及抑制HCV NS5B聚合酶活性之 治療性方法已综述於以下文獻中：R. G. Gish, Sem. hver. 1999 19:5 ; Di Besceglie，A. Μ.及 Bacon, B. R.， «Sc/enii/ic JmeWcaw，1:999年 10月，80-85 ; G. Lake-Bakaar， Current and Future Therapy for Chronic Hepatitis C Virus Liver Disease, Curr. Drug Targ. Infect Dis. 2003 3(3):247-253 ； P. Hoffmann 等人，Recent patent on experimental 143095.doc 201020250 therapy for hepatitis C virus infection (1999-2002), Exp. Opin. Ther. Patents 2003 13(11):1707-1723 '» Μ. P. Walker 等人，Promising Candidates for the treatment of chronic hepatitis C, Exp. Opin. Investing. Drugs 2003 12(8):1269-1280 ; S.-L. Tan等人，Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov. 2002 1:867-881 ; J. Z. Wu及Z.Hong，TargetingNS5BRNA-Dependent RNA Polymerase for Anti-HCV Chemotherapy, Cwrr. rarg.-Tw/'eci. Z)/5. 2003 3(3):207-219 o 病毒唑（1-((211，311，48,511)-3,4-二羥基-5-羥甲基-四氫呋 喃-2-基）-1Η-[1,2,4]三唑-3-甲酸醯胺；Virazole®)為一種合 成的非干擾素誘導之廣譜抗病毒核苷類似物。病毒唑針對 包括黃病毒之若干DNA及RNA病毒具有活體外活性（Gary L. Davis. 发少 2000 118:S104-S114)。儘管在 單一療法中，病毒唑使40%患者之血清胺基轉移酶含量降 低至正常程度，但其不會使HCV-RNA之血清含量降低。 病毒唾亦展示顯著的毒性且已知其會誘導貧血。偉拉σ米定 (Viramidine)為在肝細胞中藉由腺苷去胺酶轉化為病毒唆 之病毒唆前藥。（J. Z. Wu，J«"_vz.r. C/ie所· C/zemoi/zer. 2006 17(1):33-9)。 干擾素（IFN)已用於治療慢性肝炎近十年。IFN為由免疫 細胞回應於病毒感染而產生之醣蛋白。已識別兩種不同類 型之干擾素：1型包括若干干擾素α及一種干擾素β，2型包 括干擾素γ。1型干擾素主要由感染細胞產生且保護鄰近細 143095.doc 201020250 胞免於重新感染。IFN抑制包括HCV之許多病毒之病毒複 製，且當用作C型肝炎感染之唯一療法時，IFN抑制血清 HCV-RNA至不可偵測之程度。另外，IFN可使血清胺基轉 移酶含量正常化。不幸的是，IFN之作用短暫。停止治療 導致70%復發率且僅1 〇-1 5°/。展示持續病毒學反應以及正常 血清丙胺酸轉移酶含量（Davis，Luke-Bakaar，前述）。 早期IFN療法之一個侷限為蛋白質自血液中快速清除》 以聚乙二醇（PEG)使IFN化學衍生化已導致產生藥物動力學 特性實質上得到改良之蛋白質。PEGASYS®為干擾素a-2a 與40 kD分支鏈單曱氧基PEG之結合物且PEG-INTRON®為 干擾素a-2b與12 kD單甲氧基PEG之結合物。（B. A. Luxon # A > Clin. Therap. 2002 24(9): 13631383 ； A. Kozlowski 及 J. M. Harris, /· Co«iro/·及e/ease 2001 72:217-224) o 病毒唑與干擾素α之HCV組合療法目前為HCV之最佳療 法。組合病毒唑與PEG-IFN(下文）導致54%-56% 1型HCV患 者產生持續病毒反應（SVR)。2型及3型HCV之SVR接近 80%。（Walker，上述）。不幸的是，組合療法亦產生副作 用，此會在臨床上帶來挑戰。抑鬱症、流感樣症狀及皮膚 反應與皮下IFN-a相關，且溶血性貧血與病毒唑之持續治 療相關。 現今已鑑別出許多可作為抗HCV治療劑用於藥物開發之 潛在分子目標，其包括（但不限於）NS2-NS3自體蛋白酶、 NS3蛋白酶、NS3解螺旋酶及NS5B聚合酶。RNA依賴性 RNA聚合酶對於複製單股、正向RNA基因組而言絕對係必 143095.doc 201020250 需的。此酶已在藥物化學家之中引起顯著關注。 核苷抑制劑可充當鏈終止劑抑或充當干擾核苷酸與聚合 酶結合之競爭性抑制劑。為充當鏈終止劑，核苷類似物必 須於活體内為細胞所吸收且於活體内轉化為其三磷酸鹽形 式以作為受質競爭聚合酶核苷酸結合位點。此轉化為三磷 酸鹽之過程通常係由對任何核苷賦予其他結構限制之細胞 激酶所介導。此外，對填酸化之此項要求使對核普作為 HCV複製抑制劑之直接評估限於基於細胞之檢定（J. A. 厘汪1^11等人，美國專利第6,846,810號；（：.卩丨61^3等人，1/· Med. Chem. 2006 49(22):6614-6620 ； J. W. Tomassini 等 A » Antimicrob. Agents and Chemother. 2005 49(5):2050 ； J. L. Clark等人，《/· Med. C/zem. 2005 48(17):2005)。 本發明之化合物及其異構形式以及其醫藥學上可接受之 鹽當與彼此且與其他生物活性劑組合使用時亦適用於治療 及預防活寄主之病毒感染，尤其C型肝炎感染及疾病，該 等其他生物活性劑包括（但不限於）由以下組成之群：干擾 素、聚乙二醇化干擾素、病毒°坐、蛋白酶抑制劑、聚合酶 抑制劑、小干擾RNA化合物、反義化合物、核苷酸類似 物、核苷類似物、免疫球蛋白、免疫調節劑、肝庇護劑 (hepatoprotectant)、消炎劑、抗生素、抗病毒劑及抗感染 化合物。該等組合療法亦可包含與其他藥劑或增效劑（諸 如病毒唑及相關化合物、三環癸胺及相關化合物；各種干 擾素，諸如干擾素α、干擾素β、干擾素γ及其類似物；以 及干擾素之替代形式，諸如聚乙二醇化干擾素）同時或依 143095.doc 201020250 序提供本發明之化合物。另外，可投與病毒唑與干擾素之 組合與本發明之至少一種化合物一起作為另一組合療法。 目前處於開發階段之其他干擾素包括阿布干擾素a-2b (albinterferon-a-2b，Albuferon)、具有 DUROS 之 IFN-ω、 LOCTERONtm及干擾素cx-2b XL。當此等及其他干擾素進 入市場時，可預期其與本發明之化合物在組合療法中之用 途。
HCV聚合酶抑制劑為藥物發現之另一目標且處於開發階 段之化合物包括11-1626、尺-7128、1〇又184/1〇乂102、？卩-868554(Pfizer)、VCH-759(ViroChem)、GS-9190(Gilead)、 A-837093 及 A-848837(Abbot) 、 MK-3281 (Merck)、 GSK949614 及 GSK625433(Glaxo)、ANA598(Anadys)、 VBY 708(ViroBay)。 HCV NS3蛋白酶抑制劑亦已經鑑別為可潛在地適用於治 療HCV。處於臨床試驗階段之蛋白酶抑制劑包括VX-950 (Telaprevir，Vertex)、SCH503034(Broceprevir，Schering)、 TMC435350(Tibotec/Medivir)及 ITMN-191(Intermune)。處 於較早期開發階段之其他蛋白酶抑制劑包括MK7009 (Merck) ' BMS-790052(Bristol Myers Squibb) ' VBY-376 (Virobay)、IDXSCA/IDXSCB(Idenix)、BI12202 (Boehringer)、 VX-500(Vertex)、PHX1766(Phenomix) ° 處於研究階段之抗HCV療法之其他目標包括抑制RNA與 NS5b結合之親環素抑制劑（cyclophilin inhibitor)、确"圭尼 特（nitazoxanide)、西戈斯韋（Celgosivir，Migenix)、α-葡 143095.doc -9- 201020250
疫刺激劑。
合物係必需的。 【發明内容】 本發明提供一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中： C2與C3之間的鍵為單鍵或雙鍵； Z 為N或CH; R1 盔 ϋ 、Γ. 甘./π R 為氫、Cw羥烷基、-(CR72)mC〇X、_(CR72)mCN、 苯基或雜芳基，其中該雜芳基為吼啶基、嘧咬 基、°比嗪基或噠嗪基’且該苯基或該雜芳基視情 況獨立地經1至3個選自由以下組成之群的取代基 取代：羥基、CN6烷氧基、齒素、Cl_6烷基、Cl-6 鹵烧基、Cw雜烷基、Cw烷氧基-Cw烷基、_(CR72)m NRaRb、氰基、頌基、-(CR72)mCOR4、_(CR72)mS〇2 NRcRd^L-〇(CR72)mCOR4 ； R 、R2b及r2c⑴當獨立考量時，獨立地選自Cu烧基、 143095.doc •10- 201020250 R3 R4 R5
R6 R7
X
Cw烷氧基、氟基或Cl_2氟烷基，或 (ii)當一起考量時，及R2b 一起為Cl4亞甲基且 烧基、Cl 2烷氧基或2氟烷基； 在每次出現時獨立地為齒素、c〗·3烷基、（：13_烷 基或cK3烷氧基； 為經基、Ci-6烷氧基或NReRd ; 為氫、Cw烷基、Cl·3醯基、Ci·3烷基磺醯基或 S02NR!Ri ; 局經基或Cw烷氧基； 在每次出現時獨立地為氫或cN3烷基； 為羥基、c〗·6烷氧基、NR*Rf、苯基或雜芳基，J 中該雜芳基為吡啶基、噻吩基或呋喃基，且該） 基及該雜芳基視情況經1至3個獨立地選自以下j 取代基取代：經基、按其、Γ 签 卜3沉丞C丨_3烷氧基或g素；
咖（0當獨立考量時，為氣、Ci_3烧基、Ci姻基、
Cl·3醯基、C1·6烷基磺酿基、C3-7環烷基磺酿基、 •SCVNW，其中nRb中之至少—者為氣、^ 羥烷基或(^.3烷基，或 (⑺當一起考量時，…及…與其所連接之氮原子一 起形成吡咯啶、哌啶或氮呼環，該吡咯啶、哌啶 或氮呼環視情況經⑴個冑立地選自卩下之基團 取代.羥基、胺基、Cu烷基胺、Ci 3二烷基胺、 胺基-C,·3烷基、Cl_3烷基胺_Ci·3烷基或Ci 3二烷基 143095.doc •11· 201020250 胺-Cl·3烷基、羧基、鹵素或匚!^烷基；或 (出）…及Rb—起為（CHAX^CHA ;
Rmd ⑴當獨立考量時，為氫、C!_3烧基；或 “0當一起考量時’ Re及Rd與其所連接之氮原子一 起形成"比咯啶、哌啶或氮呼環；或 (⑴）RCA Rd—起為（CH^XkCHJz ;
Rmf ⑺當獨立考量時，為氫、Cl·6烷基、Cl_3烷氧基_ Q-3烷基、Cs_7環烷基、苯基或噻唑_2_基，該環烷 基環視情況經Cw羥烷基取代，且該苯基視情況 經經基或（CH2)mNRgRh取代；或 (Π)當一起考量時，W及Rf與其所連接之氮原子一 起形成吖丁啶、吡咯啶、哌咬、氮呼、嗎啉、吡 "坐啶-1-基、噻唑啶_3_基、異噻唑啶_2_基、異噁 唾唆-2-基或噁唑啶基環，各視情況經1或2個在 每次出現時獨立地選自以下之基團取代：齒素、 經基、Cw烷基、Cw羥烷基、-(CR72)mNRgRh、 -(CR72)mCONRgRh、_(CR72)mS〇2_Cl 3烧基或 -(CR72)mCOR4，或 (山）Re&Rf—起為（CHAXiCCHA 或[1，4]苯曱二 氮卓-1-基’視情況經Cu羥烷基、（CR72)mNRgRh 或匸】^烷基取代；
Rmb ⑺當獨立考量時，為氫、Cu烷基、C卜6鹵烷基、 ci-6醯基、Cw鹵烷基羰基、cN6烷基磺醢基、Ci-6 齒炫•基續酿基、c3.7環院基績醯基、苯罐酿基、 143095.doc 201020250 -SCVNR^或Cw烷氧基羰基；或 (Η)當一起考量時，RS 及 R»* 一起為（CH2)2X2(CH2)2， 視情況經(：1_3羥烷基取代； R*ARj X1 獨立地為氫或CU3烷基； 獨立地為s(o)n或nrs ; X Y m η Ρ 2 獨立地為〇、S(〇)n4NRs ; 為〇、S或NR7 ;其限制條件為當（^與以之間的鍵 為單鍵時，Y為〇 ; 在每次出現時獨立地為〇至3 ; 為〇至2 ; 為0至2。 在一實施例中，本發明提供如下之式I化合物，其中： z 為CH ;且 Y 為^或1^7 ;其限制條件為當C2與C3之間的鍵為 單鍵時，Y為〇 ; ❿ 或其醫藥學上可接受之鹽， 亦即式la化合物： Η
2 da) 其中 R1 C2與C3之間的鍵為單鍵或雙鍵； 為-(CR 2)mCOX、_(CR72)m(：N、烧基、笨基 或雜芳基，其中該雜芳基為吼咬基、㈣基"比 143095.doc 13· 201020250 嗪基或噠嗪基，且該苯基或該雜芳基視情況獨立 地經1至3個選自由以下組成之群的取代基取代： 羥基、Cl·6烷氧基、_素、Cw烷基、Cw鹵烷 基、Cw羥烷基、q 3烷氧基^ 6烷基、（CR、、 NR R、氰基、硝基、-(CR72)mC〇R4、（⑼丄冲 NRcRd及-0(CR72)mC〇R4 ; r R及R (1)當獨立考量時，獨立地選自c13烷基、 Cl-2烧氧基或Cw氟烷基，或 (H)當一起考量時，只“及仅以一起為c2 4亞曱基且 尺2^為（^_3烷基、Ci 2烷氧基或ci 2氟烷基； R3 在每次出現時獨立地為鹵素、Cw烷基、Cl_3鹵烷 基、C】-3烷氧基； R4 為羥基、Cw烷氧基或NRcRd ; R5 為氫、Cl_6烷基、Cw醯基、s〇2_Ci 3烷基或 SOzNRiRj ; R6 為羥基或(^-6烷氧基， R7 在每次出現時獨立地為氫或Cw烷基； X 為經基、C〗·6烷氧基、NReRf、苯基或雜芳基，其 中S亥雜方基為D比咬基、η塞吩基或咬味基，且該苯 基及該雜芳基視情況經1至3個獨立地選自以下之取 代基取代：羥基、C].3烷基、Cl-3烷氧基或產素； 1^及1^ (ζ·)當獨立考量時，為氫、Ci_3烷基、ci3羥烷基、 Ci-3 醯基、-SOi-Cm烧基、_s〇2-C3.7環炫基、 -SCVNW，其中R4Rb中之至少-者為氫、Cl.3 I43095.doc -14- 201020250 羥烷基或（：!·3烷基，或當一起考量時， (U) R及Rb與其所連接之氮原子一起形成11比咯 咬、°瓜咬或氮呼環，該吡咯啶、哌啶或氮呼環視 情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：羥 基、胺基、Cw烷基胺或Cl_3二烷基胺、胺基_Cl3 燒基、Cy烧基胺_Ci 3烷基或Ci 3二烷基胺/“烷 基、羧基、_素及Cl_3烷基；或 (nz) Ra及 Rb一起為（CH2)2Xi(Ch2)2 ;
Rc&Rd⑴當獨立考量時，為氫、Ci_3烷基，或當一起考 量時， (Π) Re及Rd與其所連接之氮原子一起形成吡咯 咬、略咬或氮《平環；或 〇·⑴ Ra及 Rb—起為（CH2)2Xi(CH2)2 ;
Re&Rf⑺當獨立考量時，為氫、CM烷基、Ci3烷氧基_ Ci-3烧基、C3_7環院基、苯基；該環烧基環視情況 經1至4個獨立地選自由c I_3經烧基組成之群的取 代基取代；且該苯基視情況經經基取代；或當— 起考量時> (ii)以及以與其所連接之氮原子一起形成吨洛 啶、哌啶、氮呼、嗎啉基、吡唑啶-1 _基、。塞β坐 啶-3-基、異噻唑啶-2-基、異噁唑啶-2-基或噪唾 啶-3-基環’視情況經1或2個在每次出現時獨立地 選自以下之基團取代：鹵素、羥基、Cl3燒基、 Cw羥烷基、（CH2)mNRgRh ' -(CH2)mC〇NRSRh 或 143095.doc -15- 201020250 -(CH2)mCOR;，或 (出·）Rmf—起為（ch^xHch：^，視情況經C卜3 羥烷基烷基取代；
Rg及Rh⑴當獨立考量時，為氫、Cl_6烷基、C!-6鹵烷基、 Cw醯基、-SOAu烷基、-S02-C3_7環烷基、 -SCVNRiRj、（：K6烷氧基叛基，或 (⑺Rg&Rh—起為（CH2)2X2(CH2)2，視情況經匸卜〗 羥烷基取代； R·及R』獨立地為氫或Ci.3烷基； Y 為0或NR7 ;其限制條件為當C2與C3之間的鍵為 單鍵時，Y為0 ;或 X1 及 X2 獨立地為 0、S(0)m4NR5; m 獨立地為0至2 ; n 為〇至3 ; P 為0至2 ; 或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明亦提供式I或式13之化合物作為抗病毒化合物用 於治療由C型肝炎病毒（HCV)所引起之疾病的用途。 本發明亦提供式j或式Ia之化合物用於抑制細胞内之 HCV複製的用途。 本發明亦提供一種藉由向有需要之患者投與治療有效量 之式1或式1a之化合物來治療由C型肝炎病毒（HCV)所引起 之疾病的方法。該化合物可單獨投與或與其他抗病毒化人 物或免疫調節劑共同投與。 σ I43095.doc 201020250 本發明亦提供一種藉由投與有效量之式1或式la之化合物 來抑制細胞内之HCV複製以抑制HCV的方法。 本發明亦提供一種包含式^化合物及至少—種醫藥學上 可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑的醫藥組合物。
如本文所用之用語「一」實體係指一或多個該實體；例 如 種化合物係指一或多種化合物或至少一種化合物。 因而，術語「一種（個）」、「一或多種（個）」及「至少一種 (個）」在本文中可互換使用。 短語「如上文所定義」係指如上文或最廣泛申請專利範 圍中針對各基團所提供之最廣泛定義。在以下提供之所有 其他實施例中，可存在於各實施例中且未經明確定義之取 代基保留以上所提供之最廣泛定義。 ★如本說明書中所用，無論在過渡短語中還是在中請專利 範圍主體中’術語「包含」皆應被解釋為具有可擴充含 義。亦即，該等術語應與短語「至少具有」或「至少包 括」作同意解釋。當用於某-方法之情況時，術語「包 含」意謂該方法至少包括所述步驟，但仍可包括其他步 驟。當用於某一化合物或組合物 々 < 匱況時，術語「包含」 意谓該化合物或組合物至少包括 ^ ^匕栝所述特徵或組份，但亦可 包括其他特徵或組份。 除非另外特別指出，否則如本 「月/十 「 文所用之詞「或」係以 及/或」之「包括性」意義而非「 性」意義使用。 *-/或」之「排斥 本文中使用術語 獨立地」 來指示某一代號可應用於任 143095.doc •17· 201020250 清况中，而與同一化合物内具有相同或不同定義之代號 存在與否無關。因此，在R"出現2次且被定義為「獨立地 為碳或氮」之化合物中，兩個R"可均為碳，兩個R"可均為 氣，或一個R"可為碳且另一者為氮。 虽任何代號（例如，R1、R4a、Ar、X1或Het)在說明及描 述本發明所使用或主張之化合物的任何部分或結構式中出 現-人以上時，其在每次出現時之定義與其在所有其他處 出現時之定義無關。此外，只有當該等化合物產生穩定化 合物時才可允許取代基及/或代號之組合。 一鍵末端處之符號「*」或穿過一鍵所繪之「------」各 係指官能基或其他化學部分與其所屬於之分子之其餘部分 的連結點。因此，例如：
MeC(=0)OR4 其中 R4—<3 或 +< => MeCK))〇»<| 繪入環系統中之鍵（與連接於不同頂點處者相反）指示該 鍵可與任何合適環原子連接。 如本文所用之術語「視情況」《「視情況地」意謂隨後 描述之事件或情況可能（但並非必需）發生且該描述包括該 事件或情況發生之情形及該事件或情況不發生之情形。舉 例而5，視情況經取代」意謂視情況經取代之部分可合 併有氫或取代基。 術二約」在本文中係用於意謂近似、左右、大致或大 ‘術口約」與數值範圍結合使用時，其藉由擴展所 列數值之上下邊界來修飾該範圍。—般而言，術語「約」 在本文令係用於修韩在所述值以上或以下游。偏差内之數 143095.doc 201020250 值。 「除非另外特別指出，否則如本文所用之詞「或」係以 及/或J之「包括性」意義而非「任一 /或」之「排斥 性」意義使用。
如本文所用，某一變數之一數值範圍的列舉意欲傳達本 發明可以等於該範圍内之任一值的變數實施。因此，對於 本來不連續的變數而言，該變數可等於該數值範圍内之任 何整數值，包括該範圍之端點。類似地，對於本來連續的 變數而δ，該變數可等於該數值範圍内之任何實際值，包 括該範圍之端點。舉例而言，經描述為具有介於〇與2之間 的值之變數，對於本來不連續的變數而言可為〇、1或2, 且對於本來連續的變數而言可為〇〇、〇丨' 〇〇1 ' 〇〇〇1或 任何其他實際值。 式I或式la之化合物展示互變異構現象。互變異構化人物 可以兩種或兩種以上可互相轉化之種類存在。質子移變互 變異構體係由在兩個原子之間共價鍵結之氫原子的遷移而 產生。互變異構體一般呈現平衡狀態且分離個別互變異構 體之嘗試通常產生某一混合物，其化學特性及物理特性與 化合物之混合物一致。平衡位置視分子内之風 、 予特禮L而 定。舉例而言，在許多脂族醛類及脂族酮類 只（睹如乙醛） 中，主要形式為酮基形式；而在酚類中，主i 式為烯醇 c(-〇H)= 在雜芳 形式。常見質子移變互變異構體包括酮基/婦醇— CH-)与，C(-〇H)-CH-)、酿胺 /亞胺酸（_c(=〇)_nh_；^ N-)及腓（-CpNRO-NH-tCGNHRhN-)互變異構體 143095.doc •19- 201020250 晨及雜環中後兩者尤其常見且本發明涵蓋化合物之所有互 變異構形式。 熟習此項技術者應瞭解，一些或式Ia之化合物可含 有一或多個對掌性中心且因此以兩種或兩種以上立體異構 形式存在。此等異構體之外消旋體、個別異構體及富集— 種對映異構體之混合物以及非對映異構體（當存在兩個對 掌性中心時）及部分富集特定非對映異構體之混合物屬於 本發明之範疇内。熟習此項技術者應進一步瞭解，革烷環 之取代可為内向或外向構型，且本發明涵蓋兩種構型。本 發明包括式I或式la之化合物的所有個別立體異構體（例如 對映異構體）、外消旋混合物或部分拆分之混合物及其個 別互變異構形式（若適當時）。 外消旋體可以原樣使用《可拆分為其個別異構體。拆分 可得到立體化學純化合物或富集—或多種異構體之混合 物。分離異構體之方法係熟知的（參見，AUinger N l及
Eliel E. L.，Γορζα ⑴r>;」，第 6卷，
Interscience，1971)且包括物理方法，諸如使用對掌性吸附 劑之層析術。個別異構體可由對掌性前驅體以對掌性形式 製備。或者，可藉由以下步驟自混合物中以化學方式分離 出個別異構體··與諸如10·樟腦㈣、掉職、α_漠掉腦 酸、酒石酸、二乙醯基酒石酸、蘋果酸、吡咯啶酮·5_曱酸 及其類似物之個別對映異構體的對掌性酸形成非對映異構 鹽’使該等鹽分步結晶且接著釋放出經拆分驗中之一者或 兩者，視情況重複該過程，以便得到f質上不含另-者之 143095.doc •20· 201020250 任一或兩種異構體；亦即，呈光學純度>95%之形式。或 者，外消旋體可與對掌性化合物（助劑）共價連接以產生可 藉由層析術或藉由分步結晶分離之非對映異構體，此後， 以化學方式移除對掌性助劑以得到純對映異構體。 式I或式la之化合物含有至少一個驗性中心，且合適酸 加成鹽係由可形成無毒鹽之酸形成。無機酸之鹽之實例包 括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、氣化物、溴化物、碘化 物、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽。有 機酸之鹽之實例包括乙酸鹽、反丁烯二酸鹽、雙羥萘酸 鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、樟腦磺 酸鹽、D-乳酸鹽及L-乳酸鹽、D-酒石酸鹽及L-酒石酸鹽、 乙磺酸鹽、曱磺酸鹽、丙二酸鹽、乳清酸鹽、葡庚糖酸 鹽、甲基硫酸鹽、硬脂酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、2-萘磺酸 鹽、甲苯磺酸鹽、苯紮鹽、煙酸鹽、羥乙基磺酸鹽、蘋果 酸鹽、順丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽、琥珀酸鹽、 葡萄糖二酸鹽、苯曱酸鹽、乙磺酸鹽及雙羥萘酸鹽。關於 合適鹽之综述，參見Berge等人，J. P/zarm. 57c·, 1977 66:1-19 及 G. S. Paulekuhn 等人，J. Mei/. C/zem. 2007 50:6665 ° 除非另外定義，否則本文所用之技術及科學術語具有熟 習本發明所屬技術者通常所理解之含義。本文中參考了熟 習此項技術者所已知之各種方法及材料。闡述藥理學一般 原理之標準參考文獻著作包括Goodman及Gilman, 77ze Pharmacological Basis of Therapeutics，第 10版，McGraw 143095.doc -21 - 201020250
Hill Companies Inc., New York (2001)。用於製備此等化合物 之起始物質及試劑一般可自供應商（諸如Aldrich Chemical Co.)購得，或係藉由熟習此項技術者已知之方法’遵循參 考文獻中所陳述之程序來製備。除非另外說明’否則以下 描述及實例中所提及之物質、試劑及其類似物可由商業來 源獲得。通用合成程序已描述於諸如以下之論文中： Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Wiley & Sons: New York ’ 第 1 卷-第 21 卷；R. C. LaRock， Comprehensive Organic Transformations，第 2 版 VCH, New York 1999 I Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost及 I. Fleming(編）第 1 卷-第 9卷 Pergamon，Oxford, 1991 ; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R.
Katritzky及 C. W. Rees(編）Pergamon，Oxford 1984，第 1卷-第 9卷；Comprehensive Heterocyclic Chemistry II，A. R. Katritzky及 C. W· Rees(編）Pergamon，Oxford 1996，第 1卷-第 11卷；Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991，第1卷-第40卷，且應為熟習此項技術者所熟悉。 在本發明之一實施例中，提供一種式I化合物： ,s.
其中 R1、R2a、R2b、R2c、R3、R4、Rs、R6、R7、Ra、 143095.doc •22· 201020250
Rb、Rc、Rd R1、Rj、X、X1 X2 R*、Rf、Rg、Rh Y、z、m、dP係如上文所定義。短語「如上文所定義」 田4曰某R號時，以參照的方式合併有如上文或最廣泛申 請專㈣圍中針對各基團所定義之最廣泛定義。在以下提 供之所有其他實施例巾，可存在於各實施例巾且未經明確 定義之取代基保留以上給出之定義中所允許之最廣泛定 義。
在本發明之另一實施例中，提供一種式ia化合物或其醫 藥學上可接受之鹽， 其中C2與C3之間的鍵為單鍵或雙鍵，且 z 為 CH ; R1 為-(CR72)mC〇X、-(CR')mCN、d.3羥烷基、苯基 或雜'基其中該雜芳基為β比咬.基、痛咬基、n比 °秦基或嗔嘻基’且該笨基或該雜芳基視情況獨立 地經1至3個選自由以下組成之群的取代基取代： 經基、c〗·6烷氧基、鹵素' Cl.6烷基、d_6鹵烷 基、CU6經烷基、Cl_3烷氧基_Cl6烷基、_(CR72)m NRaRb、氰基、石肖基、_(CR72)mC〇R4、_(CR72)mS〇2 2 NRCRd^-〇(CR72)mc〇R4； 及R (i)當獨立考量時，獨立地選自Ci-3烧基、 Cl·2燒氧基或Ci_2氟烷基，或 (11)當—起考量時，R2a及R2b—起為C2-4亞曱基且 Κ2^4·3烷基、Cl_2烷氧基或C!_2氟烷基， 在每-欠出現時獨立地為函素、Ci-3烧基、Cl.3鹵燒 143095.doc •23· 201020250 R4 基、C,_3烷氧基， 為經基、Cy烷氧基或NRcRd， R5 為氫、Cu烷基、Cl 3醯基、s〇 Γ .. 〗·3從基或 S02NR丨RJ， R6 為羥基、Cw烷氧基， R7 在每次出現時獨立地為氫或c13烷基， X 為羥基、c】_6烷氧基、NReRf、苯基或雜芳基，其 中該雜芳基為吡啶基、噻吩基或呋喃基，且哕苯 基及該雜芳基視情況經1至3個獨立地選自以下 取代基取代：經基、Cl·3院基、Cl·3燒氧基或2 素， RaARb ⑺當獨立考量時，為氫、Ci 3烷基、^ 3羥烷 基、Ci.3 酿基、_8〇2-(^.6 烧基、-S〇2-C3.7 環燒 基、-S02-NRcRd，其中1^及|^中之至少一者為 虱、C〗_3經院基或〇丨_3烧基，或當一起考量時， O) Ra& Rb與其所連接之氮原子一起形成吡咯 咬、哌啶或氮呼環，該吡咯啶、哌啶或氮呼環視 情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：羥 基、胺基、C!_3炫基胺或Ci-3二烧基胺、胺基_Ci-3 烷基、Cw烷基胺-Cw烷基或Cw二烷基胺-Ci-3烷 基、羧基、函素及匚“烷基；或 ⑺7) RlRb-起為（CHAXYCHA， RcARd ⑴當獨立考量時，為氫、C!-3烷基，或當一起考 量時， 143095.doc -24 - 201020250 (Η)以及Rd與其所連接之氮原子一起形成吡〇各 咬、派咬或氮呼環；或 (叫 Rl Rb—起為（CH2)2Xi(CH2)2 ;
Re&Rf (/)當獨立考量時，為氫、Cl.6烷基、Cw烷氧基、 Cw烷基、C3·7環烷基、苯基；該環烷基環視情況 經1至4個獨立地選自*Ci_3羥烷基組成之群的取 代基取代；且該苯基視情況經羥基取代；或當— 起考量時， (ii) Re& Rf與其所連接之氮原子一起形成π比嘻 啶、旅啶、氮呼、嗎啉基、吡唑啶-^基、噻峻 啶-3-基、異噻唑啶_2_基、異噁唑啶_2_基或噁唑 啶-3-基環，視情況經i或2個在每次出現時獨立地 選自以下之基團取代：齒素、經基、C1-3燒基、
Cw羥烷基、（CH2)mNRgRh、-(CH2)mCONRgRh或 -(CHd^COR;，或 (叫RlRf—起為（CHAXkCHA，視情況經C|.3 羥烷基或(：1-3烷基取代；
Rmh (Z)當獨立考量時，為氫、Cl_6烷基、Ci 6鹵烷 基、CV6醯基、-SC^Cw烷基、-802-<：3.7環烷基、 -SCVNRiRj、Cu烷氧基羰基，或 ⑼ RlRh—起為（CH2)2X2(CH2)2,視情況經 Cl.3 羥烷基取代； 以及！^獨立地為氫或Cw烷基； X1 及 X2 獨立地為 〇、S(〇)m4NRs; 143095.doc -25· 201020250 為0 $NR7 ;其限制條件為當C2與C3之間的鍵為 單鍵時，Y為〇 ; m 在每次出現時獨立地為〇至2; n 在每次出現時為〇至3 ; P 為0至2 ; 或其醫藥學上可接受之鹽。 在本發明之另一實施例中，提供一種式j或式Ia之化合 物’其中Y為〇 ;且
R 1、R2a、R2b、R2c、r3、R4、
Rs ' R6 > R7 >Ra > Rb .
RC、Rd、Re、Rf、Rg、Rh P係如上文所定義e R、Rj、X、Xi、X2、m、n及 在本發明之另一實施例中，提供一種式i及式h之化合 物，其中Y為〇 ;且
RlRf各自⑺獨立地為氫、Cm垸基、CM烧氧基-Cu烧 基、Cw環烷基、苯基；該環烷基環視情況經1至 4個獨立地選自由ci-3羥烷基組成之群的取代基取 代，且該苯基視情況經羥基取代；或一起考量，且 (η) Rf與其所連接之氮原子一起形成吡咯 啶、哌啶、氮呼、嗎啉基，其經丨或2個在每次出現 時獨立地選自以下之基團取代：齒素、羥基、Ci3 燒基、烧基、（CH2)mNRgRh、_(CH2)mCONRgRh 或-(CH2)roCOR’ ’ 或（…）Rf一起為（CH2)2Xi (CH2)2，視情況經(：1_3羥烷基3烷基取代。 在本發明之另一實施例中，提供一種式j或式Ia之化合 143095.doc -26 - 201020250 物，其中Y為NR7 ; C2與C3之間的鍵為雙鍵，且 RlRf各自⑺獨立地為氫、Cb6烷基、Cu烷氧基-Cu烷 基、C3·7環烷基、苯基；該環烷基環視情況經1至 4個獨立地選自由C!-3羥烷基組成之群的取代基取 代；且該苯基視情況經羥基取代；或 一起考量且 .
(ii) R及R/與其所連接之氮原子一起形成。比洛 啶、哌啶、氮呼、嗎啉基，其經1或2個在每次出 現時獨立地選自以下之基團取代：齒素、經基、 Cw烷基、Cw羥烷基、（CH2)mNRgRh、-(CH2)m CONRgRh或-(CH^COR;，或 〇·/) Rmf—起為（CHOzX'CH^，視情況經匕^ 羥烷基或Cw烷基取代。 在本發明之另一實施例中，提供一種式I及式Ia之化合 物， 其中Y為Ο且Z為CH，C2與C3之間的鍵為雙鍵， R 為-(CR72)mCOX，其中 m為 0，且 X 為NReRf，Re及以與其所連接之氮一起為哌啶、 0比咯啶或嗎啉，各視情況經（CR72)mNRgRh取代， 其中m及p為〇或1，且 R? 在每次出現時均為氫； R8 為氫或Cu烷基；且 R 為氫、Ci-3烷基、CN3烷基磺醯基、環丙基磺醯基 或SOzNR’Rj，其中Ri及Rj獨立地為氫、Cl_3烷 143095.doc -27- 201020250 基 在本發明之另一實施例中，提供一種式I化合物’ 其中Y為Ο且Z為N ; C2與C3之間的鍵為雙鍵， R1 為 _(CR72)mCOX，其中 m 為 0且 X為 NReRf ’ 以及！^與其所連接之氮一起為哌啶、吡咯啶或嗎淋，各 視情況經（CR72)mNRSRh取代，其中m及p為〇或 1，且 R7 Rg Rh 在每次出現時均為氫； 為氫或Ci-3烧基；且 為氫、Cw烷基、Cw烷基磺醯基、環丙基磺醯基 或SOzNR1!^，其中Ri及Rj獨立地為氫、Cu烷 基。 在本發明之一實施例中，提供一種式I化合物，其中γ為 S且Z為CH，C2與C3之間的鍵為雙鍵；
Rl 為-(CR72)mCOX，其中 m為 0且 X為 NReRf ; R7 R8 Rh R及Rf與其所連接之氮一起為π底咬、0比嘻咬或嗎琳，各視 情況經（CR72)mNRgRh取代，其中m&p為，且 在每次出現時均為氫； 為氫或Ci.3烷基；且 為氫、Cl·3烧基、C!·3烧基項酿基、環丙基續醢基 或SC^NI^Rj，其中R*及R〗獨立地為氫、Cl_3烧 基。 在本發明之一實施例中，提供一種式I及式Ia之化合物， 其中Y為Ο且Z為CH’ C2與C3之間的鍵為雙鍵， 143095.doc -28- 201020250
R1 R2a、 R3 X 為 _(CR72)mCOX，其中111為0， R2b&R2^ f 基， 為鹵素或（^_3烷基， 為庸Rf，其中R^Rf與其所連接之說一起為娘 啶…比略°定或嗎淋，各視情況經（CR72)mNRgR*·取 代’其中m為〇或1， R7 Rg Rh 在每次出現時均為氫且p為1， 為氫或C丨_3炫基；且 為氫、cN3燒基、Cl3燒基續酿基、環丙基續酿基 或S〇2NRiRj，其中Rj獨立地為氫或C丨-道 基。 在本發明之另一實施例中，提供-種式！及式Ia之化合 物， 其1中Y為Ο且Z為CH，C2與C3之間的鍵為雙鍵；
Rl ^_(CR')mcox，其中 ， 參 R2a、R21r21 甲基， X 為NReRf ; Re及“與其所連接之氮一起為哌啶、 °比D各咬或嗎啉，各視情況經（CR72)mNRgRh取代， 其中m為0或1， R? 在每次出現時均為氫且p為〇，
Rg 為氫或Ci_3烷基且 R 為氫、烷基、Cw烷基磺醯基、環丙基磺醯基或 sc^nr'r』’其中R4Rj獨立地為氫或Ci 3烷基。 在本發明之一實施例中，提供一種式I及式ia之化合物， 143095.doc -29- 201020250 其中Y為〇且Z為CH，C2與C3之間的鍵為雙鍵，
Rl 為 _(CR72)mCOX，其中 m為 〇， R? 在每次出現時均為氫且X為NReRf，Re&Rf與其所 連接之氮一起為旅咬、吼洛π定環或嗎琳，各視情 況經（CR72)mNRgRh取代，其中m及ρ為0或1，Rg為 氫且R為Cl-3烧基績醜基或環丙基項醯基。 在本發明之另一實施例中，提供一種式I及式Ia之化合 物，
其中Y為〇且z為CH，C2與C3之間的鍵為雙鍵，
Rl 為-(CR72)mCOX，其中 m為 0， r7 在每次出現時均為氩且 x 為 NReRf， R2a、R21r21 曱基， R及R與其所連接之氮一起為旅咬、。比略。定環或嗎淋，各 視情況經（CR72)mNRgRh取代，其中m&p為， R8 為氫且
R 為Ci·3燒基續醯基或環丙基續酿基。 在本發明之另一實施例中，提供一種式ι及式“之化合 物， 其中Y為OJ_Z為CH，C2與C3之間的鍵為雙鍵 Rl 為-(CR72)mCOX，其中 „1為〇 , R7 在每次出現時均為氫且 X 為 NReRf， R2a ' R2lR2e為曱基， 143095.doc •30· 201020250 R及R 與其所連接之乳一起為派咬、在C3處經 (CH2)mNRgRh取代之吡咯啶或在C2處經 (CH2)mNRgRh取代之嗎啉，其中m及p為〇或i， R8 為氫且
Rh gCw烷基磺醯基或環丙基磺醯基。 在本發明之另一實施例中’提供一種式I及式Ia之化合 物， 其中Y為Ο且Z為CH，C2與C3之間的鍵為雙鍵， R 為苯基或D比咬基，視情況獨立地經1至3個選自由 以下組成之群的取代基取代：羥基、C1-6烧氧基、 經基、Ci-6院基、Ci-6_炫基、Ck雜從基、Cw烧 氧基-Cw烧基、-(CR72)mNRaRb、氰基、硝基、 -(CR72)mCOR4、-(CR72)mS02NRcRd 及 _〇(cR72)mc〇R4， 其中m為0或1且 R7 在每次出現時均為氫。 在本發明之另一實施例中，提供一種式Ζ及式Ia之化合 物， 其中Y為0且乙為CH，C2與C3之間的鍵為雙鍵， R1 為苯基或吡啶基’視情況獨立地經1至3個選自由 以下組成之群的取代基取代：羥基、Cl_6烷氧基、 經基、Cw烷基、烷基、Cw雜烷基、Cw烷 氧基-Cw烷基、-(CR^kNRaRb、氰基、硝基、 _(CR72)mCOR4、-(ClT^SOsNRCRd及-CKCR'VCOR4 ’其中m為0或1，且 143095.doc •31 - 201020250 R? 在每次出現時均為氫， R2a、R2b&R2、曱基。 在本發明之一實施例中，提供一種式j及式Ia之化合 物， 其中Y為Ο且Z為CH，C2與C3之間的鍵為雙鍵， R 為苯基或°比啶基’其經（aXCR^UNRaRb取代， 其中m為〇或1， R7 Ra Rb R7 R4 在每次出現時均為氫， 為氮、C!·3烷基或Cl_3羥烷基，且 為氮、C!.3烷基、Ci 3烷基磺醯基或環丙基磺醯 基；或經（b)-(CR%)mC〇R4取代，其中111為〇或1， 在每次出現時均為氫且 為 NRcRd 〇 在本發明之另一實施例中，提供一種式j及式Ia之化合 物， 其中Y為Ο且Z為CH，C2與C3之間的鍵為雙鍵且 R 為本基或。比咬基’其在4位置處經（a)-(CR72)mNRaRb 取代，其中m為0或1， R7 Ra Rb 在每次出現時均為氫， 為氫、CN3烷基或Cw羥烷基且 為氫、C!.3院基、c〗_3烧基續醯基或環丙基確醢 基；或 R4 經（b)-(CR72)mCOR4取代且 為NRcRd，其中m為0或1且 143095.doc -32- 201020250 R7 在每次出現時均為氫。 在本發明之一實施例t，提供一種式1或式Ia之化合 物， 其中Y為Ο且Z為CH，C2與C3之間的鍵為雙鍵，
Rl 為苯基或吡啶基，其經1至3個獨立地選自由以下 組成之群的取代基取代：羥基、Ci 6烷氧基、氰 基及_〇(CR72)«nCOR4，其中m為〇或1且 R7 在每次出現時均為氫。 在本發明之另一實施例中，提供一種式j及式Ia之化合 物， 其中Y為Ο且Z為CH，C2與C3之間的鍵為雙鍵，且 Rl 為苯基或吡啶基，各經1至3個獨立地選自由以下 R7 R2 組成之群的取代基取代：羥基、Cl_6烷氧基、氣 基及-CKCR'UCOR4,其中1„為0或1且 在每次出現時均為氫， r2i^r2c為曱基。 在本發明之一實施例中’提供—種式^匕合物， 其中Y為NR7且Z為CH， R? 為匸^烷基且
Rc、 m、n及p係 R1、R2a、R:b、R2c、r3、r4 rS r6 Ra
Rd、Re、、Rg、Rh、Ri、Ri、X、X1、χ2 如上文所定義。 其中Υ為NR7且ζ為CH’ S中R、Cl-3烷基，。2與〇3 在本發明之一實施例中，提供—種式1及式u之化合物， 之間 143095.doc -33- 201020250 的鍵為雙鍵； R1 為-(CR72)mcox ’ 其中 m4〇且 R7 在每次出現時均為氯且 X 為 NReRf， mRf 與其所連接之氮一起為哌嘴、 視情況經（CR72)mNR«Rh取代， R7 在每次出現時均為氫， P 為0或1， R8 為氫或CN3烷基且 Rh 為氫、Cw烷基、C1·3烷基磺靡 或SC^NRiRi，其中Ri及…獨 吡咯啶或嗎啉，各 其中m為〇或1且 基 在本發明之另一實施例中 提供 物 種式I及式la之化合 C2與C3之間
其"為㈣且冗為⑶，其中烷基 的鍵為雙鍵，
Rl 為 _(CR72)mC〇X，其中 R7 在每次出現時均為氫且 X 為 NR*Rf， 及R與其所連接之氮一起為派咬…比洛咬或嗎淋，各 視情況經（CR72)inNRgRh取代’其中111為〇或iaR7 在母次出現時均為氫，P為〇或1，Rg為氫或Cw烷 基且Rh為氫、Ci 3烷基、Ci 3烷基磺醯基環丙基 磺醯基或SC^NR1!^，其中炉及R〗獨立地為氫或A 3 143095.doc •34· 201020250 垸基，R3為鹵素或Cu燒基，R2a、R2b及R2c為甲 基。 在本發明之另一實施例中’提供一種式I及式Ia之化合 物， 其中Y為NR7且Z為CH，其中R7為Cb3烧基，C2與C3之間 的鍵為雙鍵， R 為-(CR72)mCOX，其中 m為 〇，
R7 在每次出現時均為氫且 X 為NReRf，…與其所連接之氮一起為哌啶、 °比哈咬或嗎啉，各視情況經（CR72)mNRgRh取代， 其中m為〇或1且 r7 在每次出現時均為氫， p 為〇， R 為氫或C】.3烧基且 R 為氣、Cl·3烷基、Ch烷基磺醯基、環丙基磺醯基 或S〇2NRlRj ’其中Ri及Rj獨立地為氫或Cu烷 基， R2a、為甲基。 在本發明之另_音+/_ , 貫施例中，提供一種式I及式Ia之化合 Λ化α物係選自表1中之化合物1-1至化合物1_111及化 合物1-112。 在本發明之另—眚 Τ施例中，提供一種式I或式la之化合 物的用途，盆中 /、中 R、、R2b、Rh、R3 R4 r5 R6、 、R、RC、Rd、IT、、Rg、Rh、Ri、Rj R7 Ra
X 143095.doc -35- 201020250 X、X、Υ、Z、m、η及p係如上文所定義，該化合物係作 為抗病毒劑用於治療由HCV所引起之疾病。 在本發明之另一實施例中，提供一種式了或式Ia之化合 物的用途，其中 R1、R2a、R2b、r2c、r3、r4、rS、r6、 R7、R8、Rb、RC、Rd、Re、Rf Rg Rh Ri r〗x x、χ2、Y、Z、m、n及p係如上文所定義，該化合物係作 為抗病毒劑與至少一種免疫系統調節劑及/或至少一種抑 制HCV複製之抗病毒劑組合用於治療由hcv所引起之疾 病。 在本發明之另一實施例中’提供一種式I或式Ia之化合 物的用途，其中 R1、R2a、R2b、r2c、r3、r4、rS、r6、 R R、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj x x、 x、Y、Z、m、η及p係如上文所定義，該化合物係作 為抗病毒劑與至少一種免疫系統調節劑及/或至少一種抑 制HCV複製之抗病毒劑組合用於治療由hcv所引起之疾 病。 在本發明之另一實施例中，提供一種式I或式la之化合 物的用途，其中 R1、R2a、R2b、r2c、r3、r4、、r6、 R R、R、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj x xi、 χ2、"v 、Y、Z、m、n及p係如上文所定義，該化合物係作 為抗病毒_干擾素或化學衍生之干擾素組合用於治療由 HCV所引起之疾病。 在本發明之另一實施例中，提供一種式I或式la之化合 物的用途，其中 Rl、R2a、R2b、r2c、r3、r4、rS、V、 143095.doc 201020250 R7、R3、Rb、Re、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri Rj χ X1、X2、Y、z、m、p係如上文所定義，該化合物係作 為抗病毒劑與選自由以下組成之群的另一抗病毒化合物組 合用於治療由HCV所引起之疾病：HCV蛋白酶抑制劑、另 一 HCV聚合酶抑制劑、HCV解螺旋酶抑制劑、v引發酶 抑制劑及HCV融合抑制劑。
在本發明之另一實施例中，提供一種式j或式Ia之化合 物的用途，其中 Rl、R2a、R2b、r2c、r3、r4、rS、r6、
R7、Ra、Rb、R、Rd、Rf、Rg、Rh Ri Rj X X1、X2、γ、Z、m、n&p係如上文所定義，該化合物用於 抑制細胞内之HCV複製，包含投與治療有效量之式ι化合 物。 在本發明之另一實施例中，提供一種組合物，其含有治 療有效量之式ι或式13之化合物（其中Rl、只以、RZb、、 R3、R4、Rs、Μ、r7、Ra、Rb rc Rd Re Rf R R R、X、X ' X2、Y、z、m、〇及p係如上文所定 義）與至少-種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑 的混合物。 在本發明之另一實施例中，提供一種治療有需要之患者 的由HCV所引起之疾病的方法，該方法包含投與治療有效 量之式I或式la之化合物（其中ri、R2a、R2b、r2c、r3、 R、R、R、r7、R»、Rb、RC Rd Re Rf Rg Μ R R X、x、χ2、Y、z、m、！!及p係如上文所定義）。 在本發明之另-實施例中，提供—種治療有需要之患者 143095.doc •37· 201020250 的由HCV所引起之疾病的方法，該方法包含共同投與治療 有效量之式I之化合物（其中Rl、R2a、R2b、r2c、r3、R4、 、R6、R7、Ra、Rb c R、Rd、Re、Rf、Rg、R1·、Ri、
Rj、X、χΐ、X2、γ、z m、II及p係如上文所定義）與至少 一種免疫系統調節劑及/赤$ , 閉及/或至少一種抑制HCV複製之抗病 毒劑。 在本發明之另-實施例中，提供—種治療有需要之患者 ❹ 的由HCV所引起之疾病的方法，該方法包含共同投與治療 有效量之式I之化合物(其中Rl、R2a、R2b、r2c、R3、r4、 R5、R6、R7、Ra、Rb R R、R、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、 Rj、X、χΐ、X2、γ、7、 m、n及P係如上文所定義）與至少 一種免疫系統調節劑及/赤s , 夂/或至少一種抑制HCV複製之抗病 毒劑。 在本發明之另一實施例中 1 J中’袄供一種治療有需要之患者 的由HCV所引起之疾症认 、 的方法，該方法包含共同投與治療 有效里之式I之化合物（装由, 〇 切（再中 R1、Rh、R2b、r2c、r3、r4、 R5、R6、R7、Ra、Rb R、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、 RJ、X、χΐ、X2、γ、z 、m、n及P係如上文所定義）與干擾 素或化學衍生之干擾素。 在本發明之另一實祐也丨士 中’提供一種治療有需要之患者 右所引起之疾病的方法，該方法包含共同投與治療 有效'之式!之化合物(其中R1、〜bR2e、R3、R4、 R、R6、R7、Ra、Rb d R、R、Re、Rf、RS、Rh、Ri、 RJ、X、X*、X2、γ、z m、n及P係如上文所定義）與選自 143095.doc •38- 201020250 二：成之群的另—抗病毒化合物：hcv蛋白酶抑制 HCV聚合酶抑制劑、Hcv解螺旋 引發酶抑及HCV融合抑制劑。 、發明之另-實施例中，提供-種抑制細胞内之Hcv 複製的方法，該方法勺人 方法包含投與治療有效量之式I之化合物 (其中 R1、R2a、R2b、 2c K 、R c、R3、R4、R5、R6、R7、Ra、
Rb、IT、Rd e
R、、Rh、R1、RJ、x、χΐ、X2、 Y、z、m、n&p係如上文所定義）e 在本發明之另-實施例中，提供-種組合物，其含有治 療有效量之式1之化合物（其中R1、R2a、R2b、R2c、R3、 R、Rs、R6、R7、Ra、Rb、RC、Rd、Re Rf Rg Rh R R X X、x、丫’乙^^及卩係如上文所定義消 至>、種醫藥Ul可接受之載齊J、稀釋劑或賦形劑的混合 物0 本文所述之定義可加以增補以形成化學上相關之組合， • 諸如「雜烷基芳基」、「齒烷基雜芳基」、「芳基烷基雜環 基」、「烷基羰基」、「烷氧基烷基」及其類似者。當術語 「烷基」係用作另一術語之後的詞尾時，如在「苯烷基J 或「經院基」中，此意欲指如下文所定義之烷基經1至2個 選自另一特定指定基團之取代基取代。因此，例如，「苯 炫基」係指具有1至2個苯基取代基之烧基，且因此包括苯 甲基、苯乙基及聯苯基。「烷基胺基烷基」為具有2個 院基胺基取代基之烧基。「經燒基」包括2-經乙基、2-經丙 基、1-(羥甲基）-2-，基丙基、2-羥丁基、2,3-二羥丁基、2- 143095.doc 39- 201020250 (羥甲基）、3-羥丙基等。因此，如本文所用之術語「羥烷 基」係用以定義以下所定義之雜烷基之子集。術語_(芳）烷 基係指未經取代之烷基或芳烷基。術語（雜）芳基係指芳基 或雜芳基。 如本文所用之術語「炫基」在無進一步限制之情況下， 表示含有1至10個碳原子之無分支或分支鏈、飽和、單價 烴殘基。術語「低碳烧基」表示含有1至6個碳原子之直鏈 或分支鏈烴殘基》如本文所用之r c】6烷基」係指由i至6 個碳組成之烷基。焼基之實例包括（但不限於）包括甲基、 乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、新戊 基、己基之低碳烷基及辛基。 如本文所用之術語「鹵烷基」表示如上文所定義且具如 下特徵之無分支或分支鏈烷基，其中1、2、3或3個以上氫 原子經鹵素取代。實例為〗·氟甲基、丨_氯甲基、j _溴甲 基、1-破甲基、二氟曱基、三氟曱基、三氣曱基、丨_氟乙 基、1-氣乙基、2-氟乙基、2-氣乙基、2-溴曱基、2,2-二氣 乙基、3-溴丙基或2,2,2-三氟乙基。 如本文所用之術語「Cl-6氟烷基」表示如上文所定義且 具如下特徵之無分支或分支鏈烷基，其中1、2、3或3個以 上氫原子經氟取代。 如本文所用之術語「烷氧基」意謂_〇_烷基，其中烷基 係如上文所定義，諸如曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙 氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧 基’包括其異構體。如本文所用之「低碳烷氧基」表示具 143095.doc 201020250 有如先前所定義之「低碳烷基」的烷氧基。如本文所用之
Cl-ίο炫乳基」係指烧基為c丨·丨。之烧基。 如本文所用之術語「羥烷基」及「烷氧基烷基」表示如 本文所定義且具如下特徵之烷基，其中不同碳原子上之工 至3個氫原子分別經羥基或烷氧基置換。Cw烷氧基_Ci6烷 基部分係指1至3個氫原子經Ci_3烷氧基置換且烷氧基之連 結點為氧原子的c16烷基取代基。 如本文所用之術語「鹵素」或「鹵基」意謂氟、氣、溴 或填。 、 如本文所用之術語「醯基」或「烷醯基」表示式_c(=〇)r 之基團’其中R為氫或如本文所定義之低碳烷基。如本文 所用之術語「烷基羰基」表示式C(=0)R之基團，其中尺為 如本文所定義之烷基。術語c]_6醯基係指含有丨至6個碳原 子之基團-C(=〇)R。Cl醯基為甲醯基，其中，且當烷 基鍵無为支時C：6醯基係指己醯基。如本文所用之術語「芳 Φ 基羰基」意謂式C(=0)R之基團，其中R為芳基；如本文所 用之術語「苯甲醯基」係R為苯基之「芳基羰基」。 如本文所用之術語「胺基」、「烷基胺基」及「二烷基胺 基」分別係指-NHZ、-NHR及-NR2且R為如上所定義之烷 基。在二烷基部分中與氮連接之兩個烷基可相同或不同。 如本文所用之術語「胺基烷基」、「烷基胺基烷基」及「二 烧基胺基烧基」分別係指ΝΗ2(伸烷基）-[或NH2(CR,2)n-]、 RHN(伸烧基[或NHR(CR，2)n-]及R2N(伸烷基）[或 NKCR 2)n_] ’其中r為燒基且伸烧基與烧基皆如本文所定 143095.doc -41- 201020250 義。如本文所用之「c^o烷基胺基」係指烷基為之胺 基烧基。如本文所用之「Ci-io烧基-胺基-C2·6燒基」係指 如下之Cl-iG烧基胺基（伸炫基）2·6 ’其中烧基為Cwo且伸燒 基為（CH2)2·6。當伸烧基含有3個或3個以上碳原子時， 伸烧基可為直鏈的，例如-(CH2)4·;或分支鏈的，例 如-(CMezCHJ-。如本文所用之術語「苯胺基」係指_NHPh ’其中Ph表示視情況經取代之苯基。 除非另外指出，否則如本文所用之術語「伸烷基」表示 具有1至10個碳原子之二價飽和直鏈烴基（例如（CH2)n)或 具有2至10個碳原子之分支鍵飽和二價烴基（例如或 •CH2CH(i-Pr)CH2-" C〇-4伸烷基係指包含1-4個碳原子之直 鏈或分支鏈飽和二價烴基，或在C〇之情況下，省去伸烷 基。除在亞甲基之情況下以外，伸烷基之開放原子價 (open valence)不與相同原子連接。伸烷基之實例包括（但 不限於）亞甲基、伸乙基、伸丙基、2-曱基-伸丙基、ι，ι_ 二甲基-伸乙基、伸丁基、2-乙基伸丁基。 如本文所用之術語「烷基磺醯基」及r芳基磺醯基」表 示式-S(=0)2R之基團，其中r分別為烷基或芳基且烷基及 芳基係如本文所定義。如本文所用之術語Cl_3烷基磺醯基 醯胺基係指基團RS〇2NH-，其中R為如本文所定義之Cw烷 基。術語C!·6齒烷基磺醯基、c3_7環烷基磺醯基係指化合物 S(=〇)2R，其中R分別為Cl 6鹵烷基或c3_7環烷基。 術語「氧雜環丁烷」（氧雜環丁烷基）、「四氫呋喃」（四 氫吱喃基）及「四氫哌喃」（四氫哌喃基）分別係指各含有一 143095.doc -42- 201020250 個氧原子之4員、5昌月 ,Γ 員及6員非稠合雜環。術語「τ广 (「吖丁啶基」）、「吡吸ρ ,「 何”。吖丁 °疋」 (「哌啶基」）、「氮呼h 疋基」）、「哌啶」 基」）、「㈣f「 氮呼基」）、「°夫喃」（「吱蜂 基」）比嘻」（「口比略基」）及「嗟 別係指具有【個氡、氮及硫 （广基」)刀 〔「η比咕其貝雜方基環。術語「吼咬」 土」）糸扣具有一個氮原 咬」（「^定基」）、「m 雜㈣。術語「唆 」J 吡嗪」（「吡嗪基」）及「喊邊 (「料基」㈣係指兩個氮原子之位置成u及」 關係的6員非稠合雜芳環。各別基團名稱位於括號卜， 2:，，、—·基 '嗟…基、異… "一唾唆_2m坐咬·3_基分別係指基團⑴至 (V/) : w ? ? ? 9 °? 9 (0 ⑻ 侧(iv) (V) (:〇。 本發明之化合物及其異構形式以及其醫藥學上可接受之 鹽當與彼此且與其他生物活性劑組合使用時亦適用於治療 及預防活寄主之病毒感染’尤其C型肝炎感染及疾病，該 等其他生物活性劑包括（但不限於）由以下組成之群：干擾 素、聚乙二醇化干擾素、病毒唑、蛋白酶抑制劑、聚合酶 抑制劑小干擾RNA化合物、反義化合物、核苷酸類似 物核苷類似物、免疫球蛋白、免疫調節劑 '肝庇護劑、 消炎劑、抗生素、抗病毒劑及抗感染化合物。該等組合療 法亦可包含與其他藥劑或增效劑（諸如病毒唑及相關化合 143095.doc 43· 201020250 物、三環癸胺及相關化合物；各種干擾素，諸如干擾素 α、干擾素β、干擾素γ及其類似物；以及干擾素之替代形 式，諸如聚乙二醇化干擾素）同時或依序提供本發明之化 合物。另外，可投與病毒唑與干擾素之組合與本發明之至 少一種化合物一起作為另一.组合療法。 在一實施例中，符合式I之本發明化合物與其他活性治 療成份或藥劑組合使用以治療患有HCV病毒感染之患者。 根據本發明，當與本發明化合物組合使用時，與本發明化 合物組合使用之活性治療成份可為任何具有治療作用之藥 劑。舉例而言，與本發明化合物組合使用之活性劑可為干 擾素、病毒唑類似物、HCV NS3蛋白酶抑制劑、HCV聚合 酶之核苷抑制劑、HCV聚合酶之非核苷抑制劑及用於治療 HCV之其他藥物，或其混合物。 核苷NS5b聚合酶抑制劑之實例包括（但不限於）ΝΜ-283、伐洛比西他濱（valopicitabine)、R1626、PSI-6130(R1656)、IDX184及 IDX102(Idenix)BILB 1941。
非核苷NS5b聚合酶抑制劑之實例包括（但不限於）：HCV-796(ViroPharma 及 Wyeth)、MK-0608、MK-3281(Merck)、 NM-107、R7128(R4048)、VCH-759、GSK625433 及 GSK625433(Glaxo)、PF-868554(Pfizer)、GS-9190(Gilead)、 A-837093 及 A848837(Abbot Laboratories)、ANA598(Anadys Pharmaceuticals)、GL100597(GNLB/NVS)、VBY 708(ViroBay)、 苯并咪唑衍生物（H. Hashimoto等人，WO_J)l/47833 ; H. Hashimoto等人，WO 03/000254 ; P. L. Beaulieu等人，WO 143095.doc -44 - 201020250 03/020240 A2 ; P. L. Beaulieu等人，US 6,448,281 B1 ; P. L. Beaulieu等人，WO 03/007945 Al)、苯并-1，2,4-嗓二嘻 衍生物（D. Dhanak等人，2001年5月10日申請之w〇 01/85172 A1 ; D. Chai 等人，2002 年 6月 7 日申請之w〇 2002098424 ; D. Dhanak等人，2002年 10 月 28 日申請之 w〇
03/037262 A2 ; K. J. Duffy 等人，2003 年 5 月 23 曰申請之 WO 03/099801 Al ； M. G. Darcy 等人，2002年 10 月 28 日申 請之WO 2003 059356 ; D. Chai等人，2004年6月24日申請 之 WO 2004052312 ; D. Chai等人，2003 年 12 月 13 日申請之 WO 2004052313 ; D. M. Fitch等人，2003 年 12 月 11 曰申請 之 WO 2004058150 ; D. K. Hutchinson 等人，2004年 8 月 19 日申請之 WO 2005019191 ; J. K. Pratt等人，2003 年 10月 31 曰申請之WO 2004/041818 A1)、1，1_二侧氧基-4H-苯并 [1，4]噻嗪-3-基衍生物（J. F. Blake等人，美國專利公開案 US20060252785)及1,1-二側氧基-笨并[d]異噻唑-3-基化合 物（J. F. Blake等人，美國專利公開案2006040927)。 HCV NS3蛋白酶抑制劑之實例包括（但不限於）：8(：11-503034(Schering，SCH-7)、VX-950(特拉匹韋（telaprevir)， Vertex) ' BILN-2065(Boehringer-Ingelheim) ' BMS-605339 (Bristo Myers Squibb)及ITMN-19l(intermune)。 干擾素之實例包括（但不限於）聚乙二醇化rIFN-α 2b、聚 乙二醇化rIFN-α 2a、rIFN-α 2b、rIFN-α 2a、複合 IFNa(幹 複津（infergen))、酶蛋白（feron)、瑞非龍（reafer〇n)、因特美a (intermax alpha)、r-IFN-β、幹複津及阿克替莫（actimmune)、 143095.doc -45- 201020250 具有DUROS之IFN-ω、阿布非龍（albuferon)、洛可特龍 (locteron)、阿布非龍、瑞比（Rebif)、口服干擾素α、IFNα-2b XL、AVI-005、PEG幹複津及聚乙二醇化IFN-β。 已將病毒°坐類似物及病毒。坐前藥偉拉咪定（viramidine) (他立韋林（taribavirin))與干擾素一起投與以控制HCV。 通常使用之縮寫包括：乙醯基（Ac)、含水（aq.)、氛圍 (Atm)、2,2’-雙（二苯膦基）-1,Γ-聯萘（BINAP)、第三丁氧基 羰基（Boc)、焦碳酸二第三丁酯或boc酸酐（B〇C20)、苯甲 基（Bn)、丁基（Bu)、化學文摘登記號（CASRN)、苯曱氧羰 基（CBZ 或 Z)、羰基二咪唑（CDI)、1，5-二氮二環[4.3.0]壬- 5-烯（DBN)、1,8-二氮二環[5·4·0] Η---7-烯（DBU)、Ν，Ν'- 二環己基碳化二亞胺（DCC)、1，2-二氣乙烷（DCE)、二氣曱 烷（DCM)、偶氮二曱酸二乙酯（DEAD)、偶氮二曱酸二異丙 酯（DIAD)、氫化二異丁基鋁（DIB AL或DIBAL-H)、二異丙 基乙胺（DIPEA)、Ν,Ν-二曱基乙醯胺（DMA)、4-N，N-二曱 胺基吡啶（DMAP)、N，N-二甲基甲醯胺（DMF)、二曱亞砜 (DMSO)、1-(3-二曱基胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (EDCI)、乙基（Et)、乙酸乙酯（EtOAc)、乙醇（EtOH)、2-乙 氧基-2H-喹啉-1-曱酸乙酯（EEDQ)、乙醚（Et20)、六氟磷酸 〇-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-Ν,Ν,Ν'Ν’-四甲基錁（HATU)、乙 酸（HOAc)、1-Ν-羥基苯并三唑（HOBt)、高壓液相層析術 (HPLC)、異丙醇（IPA)、甲醇（MeOH)、溶點（mp)、MeS02-(曱磺醯基或Ms)、甲基（Me)、乙腈（MeCN)、間氣過苯甲 酸（MCPBA)、質譜（ms)、曱基第三丁基醚（MTBE)、N-曱 143095.doc -46- 201020250 基嗎啉（NMM)、N-甲基吡咯啶酮（NMP)、苯基（Ph)、丙基 (Pr)、異丙基（i-Pr)、磅/平方吋（psi)、吡啶（pyr)、室溫（rt 或RT)、satd.(飽和）、第三丁基二曱基矽烷基或t-BuMe2Si(TBDMS)、三乙胺（TEA或Et3N)、三氟甲磺酸酯基 或CF3S02-(Tf)、三氟乙酸（TFA)、四氟硼酸Ο-苯并三唑-1-基-Ν，Ν,Ν·，Ν·-四甲基錁（TBTU)、薄層層析術（TLC)、四氫 呋喃（THF)、四甲基乙二胺（TMEDA)、三甲基矽烷基或 Me3Si(TMS)、對甲苯磺酸單水合物（TsOH或pTsOH)、4-Me-C6H4S02-或甲苯磺醯基（Ts)、N-胺基甲酸酯-Ν·羧基酸 酐（UNCA)。包括字（詞）首正（η)、異（i-)、第二（sec-)、第三 (tert-或t-)及新（neo-)之習知命名當與烷基部分一起使用時具 有其通常的含義。（J. Rigaudy及D. P. Klesney，Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.) 0 一般而言，本申請案中所用之命名係基於4.0版 AUTONOM™，亦即一種用於產生IUPAC系統命名之 Beilstein Institute電腦化系統。若所示結構與對於該結構 所給出之名稱之間存在差異，則更應以所示結構為準。此 外，若某一結構或某一結構之一部分的立體化學未以例如 粗體或虛線指出，則該結構或該結構之一部分應理解為涵 蓋其所有的立體異構體。 本發明之化合物可藉由下文所展示及描述之合成反應流 程中所說明之多種方法來製備。用於製備此等化合物之起 始物質及試劑一般可自供應商（諸如Aldrich Chemical Co·) 143095.doc -47- 201020250 購得，或係藉由熟習此項技術者已知之方法，遵循諸如以 下之參考文獻中所陳述之程序來製備：Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Wiley & Sons: New York > 第 1卷-第 21卷；R. C. LaRock，Comprehensive Organic Transformations，第 2 版 Wiley-VCH，New York 1999 ; Comprehensive Organic Synthesis，B. Trost及 I. Fleming(編） 第 1 卷-第 9 卷 Pergamon, Oxford, 1991 ; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky及 C. W. Rees (編） Pergamon, Oxford 1984，第 1 卷-第 9 卷；Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky及 C. W. Rees (編）Pergamon，Oxford 1996，第 1卷-第 11卷；及Organic Reactions，Wiley & Sons: New York, 1991，第 1卷第 40 卷。以下合成反應流程僅說明可用於合成本發明化合物之 一些方法，並可對此等合成反應流程作出各種修改且該等 修改可為已參閱本申請案中所含之揭示内容的熟習此項技 術者所想到。 若有必要，則可使用習知技術分離且純化合成反應流程 中之起始物質及中間物，該等技術包括（但不限於）過濾、 蒸餾、結晶、層析及其類似技術。可使用習知方式（包括 物理常數及光譜資料）來表徵該等物質。 除非有相反說明，否則本文所述之反應較佳在惰性氛圍 下，在大氣壓下，在約-78°C至約150°C範圍内之反應溫度 下進行。最佳溫度應視反應之性質及可加速或減弱反應速 率之電子與空間效應而變化。 143095.doc -48- 201020250 一般而言，本申請案中所用之命名係基於4.0版 AUTONOM™，亦即一種用於產生IUPAC系統命名之 Beilstein Institute電腦化系統。若所示結構與對於該結構 所給出之名稱之間存在差異，則更應以所示結構為準。此 外，若某一結構或某一結構之一部分的立體化學未以例如 粗體或虛線指出，則該結構或該結構之一部分應理解為涵 蓋其所有的立體異構體。 下表中提供屬於本發明範疇内之代表性化合物之實例。 提供該等實例及隨後之製備方法以使熟習此項技術者能夠 更清楚地瞭解並實施本發明。該等實例及製備方法不應被 視為限制本發明之範疇，而僅為對本發明之說明及描述。
表I3
編號 R1 R2 R3 Y ms mp IC501 1-1 -OH i-Bu H 0 284 1-2 -H i-Bu H 0 268 217.0-218.0 0.202 1-3 -C02Et i-Bu H 0 340 0.258 1-4 -co2h i-Bu H 0 312 0.381 1-5 -ch2cn i-Bu H 0 307 231.0-232.0 0.330 1-6 -CH2C02H ，_Bu H 0 326 233.0-234.0 0.358 1-7 * u·1’ f-Bu H 0 381 0.142 1-8 -ch2oh t-Bu H 0 298 0.515 1-9 -CONH-f-Pr t-Bu H 0 353 1.54 1-10 -CONHCH2-z'-Pr i-Bu H 0 367 0.404 1-11 -CON(Me)-CH2-/-Pr t-Bu H 0 381 0.475 143095.doc • 49- 201020250 編號 R1 R2 R3 Y ms mp ICso1 1-12 /-Bu H 0 395 0.063 1-13 ν〇 t-Bu H 0 379 0.048 1-14 厂OH κί t-Bu H 0 409 0.066 1-15 t-Bn H 0 411 0.325 1-16 vS t-Bu H 0 395 0.19 1-17 vb ，-Bu H 0 395 0.112 1-18 VgH ，，Bu H 0 409 4.8 1-19 *-CONH[(CH2)2〇Mel2 t-Bn H 0 427 4.35 1-20 *-C(=0)Ph ，_Bu H 0 372 271.0-272.0 0.049 1-21 1 _(OH * iS^W t-Bu H 0 402 1.89 1-22 *-CONHMe 广_Bu H 0 325 0.77 1-23 -CONHPh ，_Bu H 0 387 0.425 1-24 -Ph i-Bu H 0 344 257.0-258.0 0.019 1-25 *-CONH(Et)(CH2)2〇Me ，_Bu H 0 397 1.33 1-26 化合物 0163 328 0.037 1-27 OH K5 i-Bu H 0 395 0.186 1-28 f-Bu H 0 380 1.94 143095.doc -50- 201020250
編號 R1 R2 R3 Y ms mp IC501 1-29 t-Bu H 0 394 0.024 1-30 OMe i-Bu H 0 402 0.329 1-31 Me t-Bu H 0 392 0.069 1-32 CN 卜Bu H 0 369 0.038 1-33 OMe t-Bu H 0 374 204.0-205.0 0.014 1-34 OH t-Bu H 0 360 0.024 1-35 CN i-Bu H 0 369 0.072 1-36 OH t-Bu H 0 388 268.0-269.0 0.038 1-37 * —Ct^NHSO^e t-Bu H 0 451 271.0-273.0 0.004 1-38 NHCO,-tert-Bu f-Bu H 0 494 0.132 1-39 NHCQ2-tert-Bu ，-Bu H 0 494 4.37 1-40 NHC〇2-tert-Bu Κί r-Bu H 0 516 1.41 1-41 Hi i-Bu H 0 394 269.0-270.0 0.126 1-42 NH, K5 t-Bu H 0 394 254.9-258.1 0.549 143095.doc •51 · 201020250 編號 R1 R2 R3 Y ms mp IC501 1-43 NHCX)2-tert-Bu vS i-Bu H 0 508 1.695 1-45 NHC〇2-tert-Bu v〇 k ，_Bu H 0 494 0.076 1-46 $mSO.Me y〇 t-Bu H 0 472 0.194 1-47 NHS〇2Me K5 /-Bu H 0 472 0.172 1-48 Kf -k ，-Bu H 0 308 >300 0.052 1-49 kT * i-Bu H 0 394 >300 0.104 1-50 厂nh2 vS ，-Bu H 0 408 150.0-155.0 0.051 1-51 VO i-Bu H 0 365 0.012 1-52 \r\K, •k ，-Bu H 0 422 1.246 1-53 NMe, •k t-Bn H 0 408 0.454 1-54 f-Bu H 0 408 1.54 1-55 y~NHCOCF3 t-Bu H 0 490 2.28 1-58 y~ 人~y~c〇NH2 f-Bu H 0 422 0.282 1-59 i-Bu H 0 374 0.349 143095.doc -52- 201020250
編號 R1 R2 R3 Y ms mp IC501 1-60 NHCOCF, Vvi * /-Bu H 0 476 0.051 1-61 conh2 Hi t~Bn H 0 422 0.066 1-62 ^T2 i-Bu H 0 373 0.893 1-63 Me〇2C ，-Bu H 0 439 1.61 1-64 Vn^conh, t-Bu H 0 438 0.097 1-65 OH vci * i-Bu H 0 381 0.126 1-66 V. /~^LEt 卜 N y-CONH2 i-Bu H 0 465 0.134 1-67 严2 v〇 ★ /-Bu H 0 408 0.889 1-68 KX i-Bu H 0 415 0.597 1-69 Me KT i-Bu H 0 407 0.831 1-70 /—OH VnC^ ie i-Bu H 0 395 0.053 1-71 v〇 * i-Bu H 0 383 0.050 1-72 厂NHS〇2Me v〇 "k H 0 472 258.0-260.0 0.008 1-73 ^r-NHSO.Me Kf t-Bu H 0 472 0.021 143095.doc -53- 201020250 編號 R1 R2 R3 Y ms mp IC501 1-74 /^=v NHS〇2Me t-Bn 5-F 0 469 0.037 1-75 ^•NHAc °y<f ★ ，-Bu H 0 436 0.197 1-76 广OH i-Bu H 0 495 222.0-224.0 0.035 1-77 Me r-Bu H 0 465 243.0-245.0 0.036 1-78 CONIL t-Bn H 0 387 190.0-193.0 0.009 1-79 * —NHSOjMe t-B\i H 0 437 182.0-184.0 0.027 1-80 NHAc t-Bn H 0 401 >300 0.064 1-81 厂 NHS〇2Me ，-Bu H o 130.0-133.0 0.175 1-82 NHS〇2Me /Bu H 0 227.0-230.0 0.113 1-83 NHS〇2Me *—COHN— ^-Bu H 0 290.0-291.0 0.201 1-84 °yp ★ rl t-Bn H 0 394 >300 0.357 1-85 厂 NHS〇2Me i-Bu H 0 494 237.0-239.0 0.741 1-86 *-^-nh2 t-Bu H 0 248.0-250.0 0.009 1-87 * ^~CONH2 r-Bu H 0 282.0-284.0 0.002 1-88 NHS〇2Me ，-Bu H 0 255.0-257.0 0.008 143095.doc -54- 201020250
編號 R1 R2 R3 Y ms mp ICso1 1-89 ^-Bu H 0 361 >300 0.69 1-90 y—NHSOjMe * 、 f t-Bu H 0 486 0.006 1-91 /-Bu H 0 295.0-297.0 0.326 1-92 厂NHS〇2Me v〇 * t-Bu 5-F 0 296.0-298.0 0.029 1-93 i-Bu H 0 452 0.012 1-94 V〇 * t-Bu H 0 351 >300 0.148 1-95 °κνΟΗ •k i-Bu H 0 381 292.0-293.0 0.043 1-96 i-Bu H 0 255.0-257.0 0.047 1-97 NHS02Me OMe i-Bu H 0 128.0-130.0 0.515 1-98 厂 NHS〇2Me VnCj t-Bu 6-Me 0 178.0-180.0 0.016 1-99 """V-NHS〇2Me * 、 ’ i-Bu H o 193.0-195.0 0.876 I- 1002 NHS〇2Me vS t-Bu H 0 486 0.008 I- 1012 Cf—NHS〇2Me K5 t-Bn H 0 486 0.009 1-102 Vn〇>-〇h ★ t-Bn H 0 367 264.0-266.0 0.135 1-103 * t-Bu H 0 263.0-265.0 0.083 143095.doc -55- 201020250 編號 R1 R2 Y ms mp IC501 1-104 Me °y/^\ s〇2Me t-Bu H 0 155.0-157.0 0.02 1-105 J^le t-Bu H 0 155.0-157.0 0.025 1-106 〇 厂NHSO^t hNCi r-Bu H ο 486 240.0-242.0 0.017 1-107 r-Bu H 0 498 158.0-160.0 0.017 1-108 VcT_，。r /-Bu H ο 500 163.0-165.0 0.025 1-109 y—NHSO,Me i-Bu H ο 408 163.0-165.0 0.005 1-110 -CN i-Bu H NMe 306 0.314 1-111 /-Bu H NMe 485 168.0-170.0 0.008 1-112 -conh2 /-Bu H NMe 324 232.0-234.0 0.778 LNSW聚合酶檢定，參見實例21 2. C-3破之構型尚未明確確定。 3. 除非另有明示，否則表1中所有, i匕合物 之C2-C3鍵均為雙鍵。 以下流程中之一些化合物係以具有廣義取代基之馬庫西 結構（Markush structure)展示；然而’熟習此項技術者應 馬上認識到，如申請專利範圍中所定義之R基團之性質可 視隨附申請專利範圍中之定義而變化以提供本發明中所涵 蓋之各種化合物。此外，反應條件為例示性的’且無需不 當實驗即可確定替代條件。以下實例中之反應順序並不意 謂限制如申請專利範圍中所闡明之本發明之範疇。 143095.doc -56· 201020250
流程A
A-4a:Z = OEt A-4b:Z = OH A-4c:Z=NRRf 步驟5 步驟6
如流程A中所不’作為5 - (2 -側氧基-1，2 _二風-0比^定-3 -基）-7-烷基-苯并呋喃-3-曱酸衍生物之本發明化合物係藉由使 3 -烧基-5->臭-水揚酸'(A-lb ’ R2 =烧基）與重氮乙酸乙醋縮 合，以得到5-溴苯并呋喃-3-曱酸乙酯A-2(M. E. Dudley等 人，2006 1711-14 ； J. Org. Chem. 2004
69(22):7599)來製備。在本發明之一態樣中，5-溴-水楊醛 易於藉由溴化3-第三丁基-水楊醛（CASRN 24623-65-2)來製 備。藉由使A-2與2-烷氧基-吡啶-3-基自明酸或2-苯曱氧基-吡 σ定-3-基i朋酸（A-5)發生鈴木偶合（Suzuki coupling)將2-側氧 基-1,2-二氫-吡啶-3-基取代基引入苯并呋喃之C-5中。可將 所得吡啶基醚脫烷基以得到吡啶酮。曱醚易於藉由此項技 術中熟知之程序而被置換，例如以HBr脫甲基得到吼唆酮 A-4a及MeBr。可藉由催化氫解分解苄醚。 鈴木偶合反應為蝴酸與芳基或乙烯基鹵化物或三氟甲磺 酸酯之鈀催化偶合反應。典型催化劑包括Pd(PPh3)4、 143095.doc -57- 201020250
PdCl2(PPh3)2、Pd(OAc)2 及 PdCl2(dppf)。在 PdCl2(dppf)之情 況下，第一烷基硼烷化合物可與芳基或乙烯基齒化物或三 氟甲磺酸酯偶合而無β-消去。該反應可在包括曱笨、 THF、二噁烷、DCE、DMF、DMSO及MeCN之多種有機溶 劑、水性溶劑中且在兩相條件下進行。反應通常在約室溫 至約150°C下進行。添加劑（例如CsF、KF、TlOH、NaOEt 及KOH)通常加速該偶合反應。儘管在鈴木反應中存在眾 多組分，其包括特定把催化劑、配位體、添加劑、溶劑、 溫度等，但眾多方案已得以確定。已對高活性催化劑作了 描述（例如，參見J. P. Wolfe等人 ’ ·/· Jw. 1999 121(41):9550-9561 及 A. F. Littke等人，*/. Jw. C/zew. Soc. 2000 122(17):4020-4028) 0 藉由已充分確立之程序使羧酸酯A-4a轉化為醯胺A_4c。 含有烧基酯基（通常為曱酯基或乙酯基）之式八_43化合物可 在基礎反應條件下（關於其他反應條件而言，參見R· c. Larock, Comprehensive 〇rgan^c Transformations-A Guide to Functional Group Preparations, 1989, VCH Publishers Inc., New York ;第98 1頁·第985頁）’優先使用氫氧化鉀、氫氧 化納或氫氧化鋰，在室溢或高溫下’在H2〇作為視情況選 用之共溶劑的情況下在諸如甲醇、二噁烷、THF、DMF或 DMA或其混合物之溶劑中而進一步轉化為羧酸。為了提高 轉化率，可應用加熱，藉此可使用合適微波照射裝置來利 用習知加熱或微波輔助加熱。 以式A-4b化合物醯化胺可藉由製備諸如酸氣化物或對稱 143095.doc -58- 201020250 或混合酸酐之活化羧酸，且使該活化衍生物與胺在諸如 DMF、DCM、THF之惰性溶劑中’在有或無水作為共溶劑 之情況下，在〇°C與60°C之間的溫度下，一般在諸如 Na2C03、NaHC03、K2C03、DIPEA、TEA或 °比淀及其類似 物之鹼存在下反應來實現以得到式A-4c之醯胺。使用熟習 此項技術者熟知之標準試劑（諸如亞硫醯氯、乙二醯氣、 磷醯氯及其類似物）使羧酸轉化為相應酸氣化物。可在諸 如DIPEA、TEA或吡啶之鹼存在下使用彼等試劑。 或者，可藉由熟習此項技術者已知之不同肽偶合程序使 式A-4b之羧酸原位轉化為活化酸。此等活化酸直接與胺反 應得到式A-4c之化合物。用彼等肽偶合程序進行之該活化 可涉及視情況在諸如HOBt之改質劑存在下，在有或無諸 如NMM、TEA或DIPEA之鹼的情況下，在諸如DMF或DCM 之惰性溶劑中，在〇°C與60°C之間的溫度下使用活化劑， 如EDCI、DCC、BOP、PyBrOP或2·氟-1-甲基。比鍵對-甲苯 續酸鹽（馬氏試劑，Mukaiyama's reagent)及其類似物。或 者，該反應可在六氟磷酸0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-N，N，N'，N'-四甲基錁（HATU)或1-羥基-7-氮雜苯并三唑 (HOAt)及TEA或DIPEA存在下在DMF、DCM或THF中進 行。對胺之醯化已有综述（J. March，上述，第417頁-第 425 頁；H. G. Benz, 〇/ JwzWes awe?
Compounds in Comprehensive Organic Synthesis, E. Winterfeldt編，第 6卷，Pergamon Press, Oxford 1991 ’ 第 381 頁-第 411頁；參見R. C. Larock, Compre/zewsive 143095.doc -59- 201020250
Transformations-A Guide to Functional Group Preparations, 1989，VCH Publishers Inc., New York，第 972 頁-第 976 頁）。
流程B
3-芳基苯并呋喃可藉由在微波合成器中在蒙脫石KSF存 在下照射B-3使2-苯氧基-1-苯基-乙酮Β·3環化來製備。（流 程 B)(H. M. Meshram等人，办”2000 1273-1274)。必需 起始物質可藉由烷基化2-烷基-4-溴-苯酚B-lb來獲得，其 中苯基環視情況經取代。如流程A中所示，藉由鈴木偶合 及脫烷基來弓丨入吡啶酮環。式B-5化合物之替代途徑利用 三氟曱磺酸酯B-7與芳基_酸在C-3處之化學選擇性鈀催化 偶合（步驟7)及後績鈀催化偶合步驟（步驟4)來引入潛在吡 啶酮。（C. Morice等人，办2002, 501)。 143095.doc •60· 201020250 流程c
視情況經取代之3-苯曱醯基苯并呋喃C-4係藉由以下步 驟來製備：向C-lb中添加芳基有機金屬化合物（通常為芳 基格氏試劑（aryl Grignard)或芳基鐘）以得到二級醇C-2， 其可再氧化為相應酮。向酮中添加有機金屬衍生物為一項 經充分證明之程序，其係藉由在諸如Et20、THF、DME或 二噁烷之惰性溶劑中，在0°C與-78°C之間的溫度下使醛或 酮與有機金屬試劑接觸來進行。使醇氧化為醛、酮及羧酸 為有機合成中非常常見之一種轉化反應，且可利用允許氧 化幾乎任何醇之相應大量的替代性程序、條件及試劑。其 中，常用試劑為Cr03或重鉻酸。比錠（瓊斯氧化（Jones oxidation)(Cr03/ 丙酮））、柯林斯試劑（Collins reagent) (Cr03/n比咬），在水性、有機或混合溶劑中，在酸性及驗性 條件下。高錳酸鉀、Μη02及Ce(IV)在有機合成中已有廣泛 使用。在有機溶劑中，在三級胺存在下基於DMSO之氧化 劑通常成功，該等氧化劑包括DMSO/DCC(莫發特氧化， Moffatt Oxidation)、DMSO/Ac20、DMS0/S03、DMSO/ 143095.doc •61 · 201020250 (C0C1)2 (斯文氧化，Swern Oxidation)。已成功使用氧化 銀或碳酸銀/CELITE®。通常在中性或接近中性之條件下在 有機溶劑中使用戴斯-馬丁高碘烷（Dess-Martin periodinane)。2,2,6,6-四甲基哌啶-1-烴氧基（TEMPO)及次 氣酸鈉已廣泛適用於醇之氧化。 可如對於流程A所述使吡啶C-3轉化為相應吡啶酮C-4。 熟習此項技術者應瞭解，在最終產物中有機金屬試劑可視 需要經充分取代，或在添加/氧化順序之後可改變芳基取 代基。 必需醛C-lb易於由A-3製備。可在惰性溶劑中，在室溫 與-78°C之間的溫度下，在惰性溶劑（通常為烴或醚性溶劑） 中用諸如LiAlH4、二硼烷或DIBAL之氫化物試劑將酯還原 為相應醇。通常在諸如DMF、NMP、DMSO、THF、二噁 烷及DCM之溶劑中，在〇°C與100°C之間的溫度下進行醇之 氧化。通常所用之試劑為重鉻酸吡錠之二氣甲烷溶液 (Corey等人，JWra/iedrow Ze". 1979 399)、DMSO/乙二酿 氯之 DCM 溶液（Omura等人，1978 34:1651)、 吡啶-三氧化硫錯合物、戴斯-馬丁高碘烷（D. B. Dess及J. C. Martin, 乂C/zew· 1983 4S:4155-4156)或 2-二氧埃基 苯曱酸（Robert K. Boeckman, Jr.等人，Co//ecizve Fo/wme 2004 10:696)。苯甲基及烯丙基醇適宜用二氧化錳（iv)氧 化。可在通常為-78°C之低溫度下使用諸如DIBAL之氫化 物試劑將替代性酸或酯直接還原成醛。 143095.doc -62- 201020250
流程D
本發明所涵蓋之具有1-甲基-環丙基取代基之化合物係 如流程D中所示由2-(1-甲基-環丙基）-苯酚（D-l，CASRN 4333684-77-6)製備。或者，可溴化 D-1 得到 D-4。（J. Berthelot 等人，「Regioselective bromination of aromatic compounds I. 「Monobromination at the para position of phenols and aromatic amines」Caw. J. C/zew. 1989 67(12):2061)。可如流 程A-C中所示對D-3或D-4作進一步精製，以得到本發明化 合物。 作為HCV活性抑制劑之本發明化合物之活性可藉由熟習 此項技術者已知之任何合適方法來量測，該等方法包括活 體内及活體外檢定。舉例而言，可使用以下文獻中所述之 標準檢定程序來測定式I化合物之HCV NS5B抑制活性： Behrens等人，·/. 1996 15:12-22 ; Lohmann等人， 1998 249:108-118 ;及 Ranjith-Kumar 等人，《/. Wro/og少2001 75··8615·8623。除非另外說明，否則本發明 化合物已在該等標準檢定中展示活體外HCV NS5B抑制活 性。用於本發明化合物之HCV聚合酶檢定條件描述於實例 3中。已開發HCV之基於細胞之複製子系統，其中在Huh7 細胞中非結構蛋白質穩定複製亞基因組病毒RNA(V. 143095.doc -63- 201020250
Lohmann等人，tSciewce 1999 285:110及 K. J. Blight等人， 2000 290:1972)。用於本發明化合物之基於細胞之 複製子檢定條件描述於實例22中。在無由病毒非結構及宿 主蛋白質組成之經純化、功能性HCV複製酶存在下，吾人 對黃病毒RNA合成之瞭解來自使用活性重組RNA依賴性 RNA聚合酶之研究及此等研究在HCV複製子系統中之驗 證。活體外生物化學檢定中化合物對重組經純化HCV聚合 酶之抑制作用可使用複製子系統來驗證，藉此聚合酶以適 當化學計量存在於與其他病毒及細胞多肽相關之複製酶複 合物内。與活體外生物化學檢定中HCV NS5B抑制活性之 證明相比，基於細胞之HCV複製抑制作用的證明更可預測 活體内功能。 本發明之化合物可調配於各種各樣的口服劑型及載劑 中。口服投藥可為錠劑、包衣錠劑、糖衣丸、硬明膠膠囊 及軟明膠膠囊、溶液、乳液、糖漿或懸浮液之形式。本發 明之化合物當藉由其他投藥途徑投與時有效，其他投藥途 徑包括連續（靜脈内滴注）局部非經腸、肌肉内、靜脈内、 皮下、經皮（其可包括穿透增強劑）、頰内、經鼻、吸入及 栓劑投藥及其他投藥途徑。較佳投藥方式一般為使用適宜 的每日給藥方案口服，該方案可根據病痛程度及患者對活 性成份之反應來調節。 本發明化合物以及其醫藥學上可使用之鹽可與一或多種 習知賦形劑、載劑或稀釋劑一起配製成醫藥組合物及單位 劑量之形式。醫藥組合物及單位劑型可包含習知比例之習 143095.doc -64- 201020250 知成份，可有或無額外活性化合物或主成份，且單位劑型
可含有與待使用之每日劑量範圍相對應之任何合適有效量 之活性成份。醫藥組合物可以以下形式使用：固體諸如 錠劑或充填膠囊；半固體；散劑；持續釋放調配物；或液 體’諸如供π服使用之溶液、懸浮液、乳液、醜劑或充填 膠囊，或供直腸或陰道投藥使用之栓劑形式；或供非經腸 使用之無菌可注射液形式。典型製劑含有約5%至約95%之 活性化合物（w/w)。術語「製劑」或「劑型」意欲包括活 性化合物之固體調配物與液體調配物，且熟習此項技術者 應瞭解活性成份可以不同的製劑形式存在，此取決於目標 器官或組織以及所要劑量及藥物動力學參數。 如本文中所使用之術語「賦形劑」係指適用於製備醫藥 組合物、一般安全、無毒且在生物學上及其他方面皆無不 合需要之處的化合物’且該化合物包括可為獸醫使用以及 人類醫藥使用所接受的賦形劑。本發明之化合物可單獨投 與’但-般與一或多種關於所要之投藥途徑及標準醫藥實 務所選擇之合適醫藥賦形劑、稀釋劑或载劑混合投與。 「醫藥學上可接受」意謂適用於製備—般安全、無毒且在 生物學上或其他方面皆無不合需要的醫藥組合物，且該醫 藥組合物包括對於人類醫學用途可所接受之醫藥組合物。 活性成份之「醫藥學上可接受之鹽」形式亦可初始給予 不以非鹽形式存在之活性成份所要藥物動力學特性且甚至 響活性成份在體内關於其治療活性之藥效學。短 “匕合物之「醫藥學上可接受之鹽」意謂醫藥學上可接受 143095.doc -65- 201020250 且具有親本化合物之所要藥理學活性的鹽。該等鹽包括： (1)與無機酸所形成之酸加成鹽，無機酸為諸如鹽酸、氫溴 酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸；或與有機酸所形成之 酸加成鹽，有機酸為諸如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙 酸、乙醇酸、丙_酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、 順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、弘 (4-羥基苯甲醯基）苯曱酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、 乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、各氣 苯磺酸、2-萘磺酸、4-曱苯磺酸、樟腦磺酸、扣甲基二環 [2.2.2]-辛-2-烯-1·甲酸、葡庚糖酸、3_苯基丙酸、三曱基 乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、麵胺酸、羥 萘曱酸、水揚酸、硬脂酸、黏康酸及其類似酸；或（2)當存 在於親本化合物中的酸性質子由金屬離子（例如鹼金屬離 子、驗土離子或銘離子）置換時所形成的鹽；或與有機檢 (諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、緩血酸胺、N_甲基 葡萄胺及其類似鹼）配位時所形成的鹽。 固體形式製劑包括散劑、錠劑、藥丸、膠囊、扁囊劑、 栓劑及可分散性顆粒。固體載劑可為一種或多種亦可充當 稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑、防 腐劑、錠劑崩解劑或囊封材料的物質。在散劑中，載劑一 般為與細粉狀活性組份混合之細粉狀固體。在鍵劑中，活 性組份一般與具有必要結合力之載劑以合適比例混合且壓 製成所要形狀及尺寸。合適載劑包括（但不限於）碳酸鎮、 硬脂酸鎮、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、殿粉、明膠、 143095.doc •66- 201020250 黃耆膠、甲基纖維素、m甲基纖維素納、低溶點蝶、可可 脂及其類似載劑。除活性組份外，固體形式製劑可含有著 色劑、調味劑、穩定劑、緩衝劑、人工合成及天然甜味 劑、分散劑、增稠劑、增溶劑及其類似製劑。 液體調配物亦適用於口服投藥，該等液體調配物包括包 . f乳液、糖漿、酏劑、水溶液、水性懸浮液之液體調配 物。此等調配物包括固體形式製劑，該等固體形式製劑意 φ &在使用之前可立即轉化為液體形式製劑。乳液可於溶液 中，例如丙二醇水溶液中製備，或可含有諸如卵磷脂、脫 水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠之乳化劑。水溶液可藉由 將活性組份溶解於水令且添加合適著色劑、調味劑、穩定 劑及增稠劑來製備。水性懸浮液可藉由以諸如天然或合成 樹穋、樹脂、甲基纖維素、m甲基纖維素納及其他熟知懸 浮劑之黏性材料將細粉狀活性組份分散於水中來製備。 本發明化合物可經調配用於非經腸投藥（例如藉由注 • 射，例如快速注射或連續輸注），且可以單位劑量形式存 在於安瓶、預充填注射器、小容量輸注或與所添加之防腐 劑起存在於多劑量容器中。組合物可採用諸如於油性或 水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液（例如聚乙二醇水溶液） 之形式。油性或非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例 〇括丙一醇、聚乙二醇、植物油（例如撖欖油）及可注射有 機醋(例如油酸乙醋），且可含有調配劑，諸如防腐劑、濕 潤劑、乳化劑或懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。或者，活 性成份可呈散劑形式，該散劑形式可藉由對無菌固體作無 143095.doc •67· 201020250 菌隔離或藉由自溶液凍乾來獲得以便在使用之前用合適媒 劑（例如無菌、無熱原水）複配。 本發明化合物可調配為栓劑以便投與。可首先將低溶點 蠟（諸如脂肪酸甘油酯或可可脂之混合物）熔融，且使活性 組份（例如）藉由攪拌而均勻分散。接著將熔融均勻混合物 傾入適宜尺寸之模型中，使其冷卻且固化。 本發明化合物可經調配用於陰道投藥。除活性成份外還 含有此項技術中已知之載劑的子宮托、棉塞、乳膏、凝 膠、糊狀物、發泡體或喷霧劑為適當的。 必要時，調配物可經製備具有適於活性成份之持續或控 制釋放投藥的腸溶衣。舉例而言，本發明之化合物可調配 於經皮或皮下藥物傳送裝置中，當必需持續釋放化合物時 且當患者對治療方案之順應性至關重要時，此等傳遞系統 有利。經皮遞送系統中之化合物通常與皮膚黏著性固體支 撐物連接。所關注之化合物亦可與穿透增強劑（例如氮酮 (1-十二燒基氮雜_環庚冬酮））組合。藉由手術或注射以皮 下方式將持續釋放傳遞系統插人皮下層。皮下植人物將化 合物封裝於脂質可溶性薄膜，例如聚矽氧橡膠，或可生物 降解之聚合物，例如聚乙酸。 合適調配物以及醫藥載劑、稀釋劑及賦形劑描述於
Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, E. W. Martin 編，Mack PubHshing c〇mpany，第 i9 版，
Easton，Pennsylvania。熟練的調配科學工作者可在說明書 之教示下修改調配以提供多種用於特定投與途徑的調配 143095.doc 201020250 物，而不會造成本發明之組合物不穩定或使其治療活性 損。 對本發明化合物作出修改以使其可更易溶於水或其他媒 劑中例如可容易地藉由微小的修改(鹽調配、酯化等)來實 見-玄等修改元全屬於此項技術之一般技能範圍内。為了 ·_本發明化合物之藥物動力學而修改特定化合物之投藥 賴及給藥方案以於患者中獲得最大有益效果亦完全屬於 ♦ 此項技術之一般技能範圍内。 如本文所用之術語「治療有效量」意謂減輕個體之疾病 症狀所需的量。在各特定情況中可按個別需要調節劑量。 視諸如待治療疾病之嚴重程度、患者年齡及-般健康狀 況、治療患者之其他藥物、投藥途徑及形式以及相關醫學 從業者之偏好及經歷之多種因素而定，彼劑量可在寬限度 範圍内變化。對於口服投藥而t，在單一治療A/或組合 治療中，每曰劑量在每曰每公斤體重約〇〇1 mg與刚〇叫 • 之間應為適當的。每日劑量較佳在每日每公斤體重約oa mg與約500 mg之間，更佳在每日每公斤體重〇1 與約 1〇〇 mg之間，且最佳在每日每公斤體重l 〇 mg與約i〇\g 之間。因此，對於投藥至70 “個體而言，劑量範圍可為 每日約7 mg至0.7 g。每日劑量可以單劑量或分次劑量投 與，通常每日在1與5劑量之間。—般，以小於化合物之最 佳劑量的較小劑量起始治療。此後，劑量以微小增量増加 直至個體患者達到最佳效果。一般熟習治療本文中所述疾 病者不經過度實驗而依賴個人學識、經驗及本申請案之揭 143095.doc •69- 201020250 示内容便能夠確定本發明化合物對於指定疾病 療有效量。 幻 在本發明之實施例中，、、 活!生化合物或鹽可與另一抗病 劑(諸如核普逆轉錄酶抑制劑、另-非核苦逆轉錄酶抑制 劑或ΗΠΜ蛋白酶抑制劑）組合投藥。當活性化合物或 生物或鹽與另—抗病毒劑組合投與時，活性會較親本化合 物增大。當治療為組合治療時，該投藥可相對於核芽衍生 物之投藥同時或連續進行。因此如本文所用之「同時投 與」包括在相同時間或不同時間投與藥劑。在相同時間投 與兩種或兩種以上藥劑可藉由含有兩種或兩種以上活性成 份之單-調配物或藉由實質上同時投與兩種或兩種以上具 有單一活性劑之劑型來實現。 應瞭解本文中所提及之治療擴及預防以及現有病狀之 治療，且動物之治療包括人類以及其他動物之治療。此 外，如本文中所使用，HIV]感染之治療亦包括治療或預 防與ΗΙΛΜ感染關聯或由其所介導之疾病或病狀或其臨床 症狀。 醫藥製劑較佳呈單位劑型。在該劑型中，製劑細分成含 有適量活性組份之單位劑量。單位劑型可為包裝製劑，該 包裝含有不連續量之製劑’諸如包裝在小瓶或安瓿中之錠 劑、膠囊及散劑。此外，單位劑型可為膠囊、㈣、扁囊 劑或口含劑本身，或其可為呈包裝形式之適#數目之任意 此等劑型。 【實施方式】 143095.doc •70· 201020250 以下實例說明屬於本發明_内之化合物的製備及生物 學評估。提供此等實例及隨後之製備方法以使熟習此項技 術者能夠更清楚地瞭解並實施本發明。該等實例及製備方 法不應被視為限制本發明之料，而僅為對本發明之說明 及描述。
N-{(R)-l-[7-第三了基·5_(2_側氧基心，2_二氯“比唆小基）_苯 并呋》南-3-幾基]-吼咯咬_3_基甲基}_甲磺醯胺（1_73，流程 Α)、7-第三丁基-5-(2-側氧基_i，2_二氫_吡啶·3_基）_苯并呋 喃-3-甲酸乙酯（1_3)及7·第三丁基·5_(2_側氧基_丨，2_二氫吡 咬-3-基）-苯并呋喃_3_甲酸（ι_4)
NHS〇2Me—^ Boc 20a: R = Η 20b: R = S02Me 步驟7
H, cf3co2 22 A-4b (R2=第三丁基) -► 1-73 步驟8 cz 步驟6
步驟1在室溫下經3〇分鐘向3_第三丁基_2羥基苯甲醛（A_ la ’ 5.00 g)於dcm(2〇 mL)中之溶液中逐滴添加Br2於 DCM(15 mL)中之溶液。再攪拌反應物1小時，隨後減壓移 除有機揮發物得到7 23 g呈淺黃色固體狀之入-113(1^=第三 丁基）。 步称2在室溫下向A_lb(5 2〇 g，尺2=第三丁基）於dcm(40 mL)中之溶液中添加HBF4.Et20(於Et20中54%，548 μί)溶 液’隨後逐滴添加重氮乙酸乙酯（8 3〇 mL)於DCM(30 mL) 143095.doc •71 - 201020250 中之溶液。在氣體析出停止之後’減壓移除有機揮發物。 向殘餘物中添加濃H2S〇4 (3 mL)且授拌所得混合物10分 鐘，接著用DCM稀釋且用飽和NaHC03水溶液中和。分離 有機層，用鹽水洗滌，乾燥（Na2S〇4)且濃縮。藉由81〇2層 析用EtOAc/己烷梯度（〇至6% EtOAc)溶離來純化粗殘餘物 以得到3_40 g呈橙色固體狀之a-2(R2=第三丁基）。 步驟3將含有A-2(1.53 g，R2=第三丁基）、2·甲氧基_3_吡 啶酉朋酸（1.08 g，CASRN 163105-90-6)、Na2C03 (1_25 g)及 Pd(PPh3)4 (543 mg)及MeOH(2〇 mL)與DCM(5 mL)之混合物 之密封管在微波合成器中在120。〇下照射45分鐘。減壓移 除有機揮發物。藉由Si〇2層析用EtOAc/己烷梯度（〇至10% EtOAc)溶離來純化粗殘餘物以得到丨丨〇 g呈無色油狀之A_ 3(R2=第三丁基）。 步驟4將於密封管中之八_3(2 〇〇 g，R2=第三丁基）於48% HBr(3.13 mL)與HOAc(20 mL)混合物中之溶液在7〇。〇下加 熱隔夜。使反應混合物冷卻至室溫，傾入水中，用飽和 NaHC〇3水溶液中和，接著用Et〇Ac萃取。用鹽水洗滌有機 層，乾燥（NaJO4)，過濾且濃縮以得到161 g呈白色固體 狀之A-4a(I-3，R2=第三丁基）。 步驟5將A_4a(l.〇〇 g，R2=第三丁基）於i N u〇H水溶液 (15 mL)與THF(50 mL)混合物中之溶液在45°c下加熱3曰。 使反應物冷卻至室溫且用丨N HC1水溶液酸化，接著用 EtOAc萃取。相繼用水、鹽水洗滌有機萃取物，乾燥 (2§〇4)過滤且濃縮以得到950 mg呈白色固體狀之人_ 143095.doc -72- 201020250 4b(I-4)。 步驟6 向已冷卻至0它之（8)-3-(胺基甲基）-1-(第三丁氧基 羰基）吡咯啶（320 mg、20a，CASRN 199175-10-5)於 DCM(8 mL)中之溶液中添加D比咬（194 pL)且之後添加 MsCl(149 μ!〇。經1.5小時使反應物由0°C升溫至室溫，隨 後用冷水中止反應且用EtOAc稀釋。相繼用CuS04水溶 液、水、鹽水洗滌有機層，接著乾燥（MgS04)，過濾且濃 縮。 步驟7 在室溫下向步驟6之粗產物於DCM(5 mL)中之溶液 中添加TFA(0.5 mL)。攪拌反應物2小時且接著真空濃縮。 將殘餘物再溶解於DCM中且接著濃縮。重複該過程兩次以 上以移除TFA且得到22。 步驟8 向已冷卻至0°C之22(70 mg)於DMF(5 mL)中之溶液 中添加ΤΕΑ(54 μΙ〇。攪拌混合物1 5分鐘，接著相繼添加A-4b(40 mg、R2=第三丁基）、HOBt(35 mg)及 EDCI(49 mg)。 使反應混合物由〇°C升溫至室溫且攪拌48小時。將所得溶 液用水稀釋且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，乾燥 (MgS04)，過濾且濃縮。經製備型TLC板純化粗殘餘物以 得到0.03 6 g 1-73。類似地製備1-72，其中例外為20a經（R)-3-(胺基曱基）-1-(第三丁氧基羰基）吡咯啶（CASRN 199174-29-3)置換。1-98及1-92係根據1-72之程序來製備，其中例 外為在步驟2中，2-曱氧基-3-吡啶蝴酸分別經B-(2-曱氧基-6-曱基-3-吡啶基）-晒酸（CASRN 1000802-75-4)及 B-(5-氟-2-甲氧基-3-吡啶基）-蝴酸（CASRN 957120-32-0)置換。 143095.doc -73- 201020250 1-106、ϊ-107及1-108係藉由與1-72相同之程序來製備， 其中例外為在步驟6中，甲磺醯氣分別經乙磺醯氣、環丙 磺醯氣及異丙磺醯氣置換。 類似地製備LHH)、I-m、其中例外為2〇a 分別經W(s)-1-哌啶-3-基曱基-甲磺醯胺（CASRN 1〇16167_ 99-9)、A^-(R)-卜哌啶-3-基甲基-甲磺醯胺（CASRN 879275_ 33-9)、（R)_3-胺基-哌啶-1-甲酸第三丁酯（CASRN 188111_ 79-7)及（S)-3-胺基-旅啶-1-曱酸第三丁酯（Casrn 625471- 18-3)置換。 以下各物係根據以上程序來製備，其中例外為省去步驟 6及步驟7，且酿胺偶合係如步驟8中所述進行，其中例外 為22經由括號中之胺置換：1_9(異丙基胺）、ι_10(異丁基 胺）、1-11(異丁基甲基胺）、1-12(略咬-4-醇）、1-13("底咬）、 1-14(哌啶-3-基-甲醇）、1-15(嗎啉-2-基-曱醇）、I_16((R)-1-吡咯啶-2-基-甲醇）、I-17((S)-1-吡咯啶-2-基-甲醇）、I-18((1-胺基-環戊基）-甲醇，CASRN 10316-79-7)、I·19(雙-(2-曱氧基-乙基）胺）、I-22(甲胺）、I-23(苯胺）、I-25(乙基-(2-甲氧基-乙基）-胺）、1-27(3-羥基-哌啶）、I-38((R)-哌啶-3-基-胺基曱酸第三丁酯）、I-40((S)-哌啶-3-基·•胺基甲酸第 三丁酯）、1-39(哌啶-4-基-胺基甲酸第三丁酯）、1-43(哌啶-3-基甲基-胺基甲酸第三丁酯）、1-45(吡咯啶-3-基甲基-胺 基曱酸第三丁酯）、1-51(吡咯啶）、1-53(二甲基-(S)-吡咯 啶-3-基·胺，CASRN 132883-44-4)、1-54(1-甲基-[1,4]二氮 雜環庚烷，CASRN 4318-37-0)、1-58(哌啶-4·甲酸醯胺， 143095.doc -74- 201020250 CASRN 39546-32-2)、1-61(派咬-3-甲酸醯胺，CASRN 4138-26-5)、I-63((2S，4R)-4-羥基-吡咯啶-2-甲酸甲酯， CASRN 1499-56-5)、1-64(4-經基-派咬-4-甲酸醯胺， CASRN 693285-66-4)、1-65(3-羥基-吡咯啶，CASRN 40499-83-0)、1-66(4-乙基胺基-哌啶-4-甲酸醯胺，CASRN 84100-54-9)、1-67(二甲基-(R)-吡咯啶-3-基-胺，CASRN 132958-72-6)、I_68(4,4-二氟-*<，CASRN 21987-29-1)、1-69(3,3-二甲基-哌啶，CASRN 1193-12-0)、1-70(吡咯 啶-3-基·甲醇，CASRN 5082-74-6)、1-71(噻唑啶，CASRN 504-78-9)、Ι-83(Ν-(3-胺基苯基）曱磺醯胺，CASRN 37045-73-1)、1-84(2-胺基-噻唑）、I-85(#-(3-胺基-苯甲基）-甲磺 醯胺，CASRN 856193-46-9)、1-94(吖丁啶）、1-95(吖丁啶-3-基-曱醇，CASRN 95849-02-8)、1-102(吖丁啶-3-醇， CASRN 45347-82-8) 〇 以下各物係根據以上程序來製備，其中例外為省去步驟 6，偶合係依照步驟8進行，其中例外為22經由括號中之胺 置換，且隨後如步驟7中所述移除Boc保護基（上述）：I-41((S)-哌啶-3-基-胺基曱酸第三丁酯）、I-42((R)-哌啶-3-基-胺基曱酸第三丁酯）、1-48(3-(第三丁氧基羰基胺基）"比 咯啶，CASRN 99724-19-3)、1-49((吡咯啶-3-基曱基）胺基 甲酸第三 丁酯，CASRN 149366-29-6)。 1-75係藉由用乙酸酐及吡啶乙醯化1-49來製備。1-60係 藉由用TFAA及吡啶三氟乙醯化1-49來製備。 1-103係根據以上程序來製備，其中例外為省去步驟6及 143095.doc -75- 201020250 步驟7’醯胺係依照步驟8來製備，其中例外為如由卜丫 丁咬冬基曱基·胺基甲酸第三丁醋，CASrn 91188七_7)置 換，隨後如步驟7(上述）中所述移除B〇e保護基且使所得一 級胺與甲續酿氣及〇比咬接觸。 1-29係根據以上程序來製備，其中例外為省去步驟6及 步驟7,且醯胺係依照步驟8來製備，其中例外為22經由哌 啶-4-基·胺基甲酸第三丁酯（CASRN 73874 95〇)置換且 隨後如步驟7中所述移除Boc保護基（上述）：1-99係藉由用 甲磺醯氣及吡啶磺醯化1.-29來製備。 1-104、1-109*^50係根據以上程序來製備，其中例外 為省去步驟6及步驟7,且醯胺係依照步驟8來製備，其中 例外為22分別經甲基·哌啶_3_基甲基_胺基甲酸第三丁酯 (CASRN 169750-76-9)及嗎啉-2-基甲基-胺基甲酸第三丁酯 (CASRN 1 73341-02-1)及（哌啶-3-基甲基）胺基甲酸第三丁 酯（CASRN 142643-29-6)置換。隨後如步驟7中所述移除 B〇c保護基（上述）且用甲磺醯氣及吡啶將胺磺醯化。係 藉由用甲磺醯氣及吡啶磺醯化^训來製備。 1-28係根據以上程序來製備，其中例外為省去步驟6及 步驟7 ’且醯胺偶合係如步驟8中所述進行，其中例外為22 經由派嗪-1-甲酸第三丁酯（CASRN 57260-71-6)置換，此後 如步驟7中所述移除保護基。^52係藉由用乙酸酐及吡啶 乙酿化1-28來製備。1_55係藉由三氟乙醯化1_28來製備。 實例2 3-[7-第三丁基_5_(2_側氧基]，2_二氫比啶_3基）·苯并呋 143095.doc •76- 201020250 喃-3-基]-苯甲醯胺（i_78，流程B)
步驟2向一試管中裝入B-lb(0.50 g，R2=第三丁基， CASRN 10323-3 9-4)、3-(2-漠乙基）笨甲腈（〇·6〇 g，B- 2，Y-CN)及Na2C〇3 (522 mg)於丙酮（1〇 mL)中之混合物， 密封且在微波反應器中在12(TC下照射3小時。使反應物冷 卻至室溫且濾出所得固體。濃縮濾液且使殘餘物分配於 EtOAc與水之間。分離有機層，乾燥（MgS〇4)，過濾且濃 縮。藉由Si〇2層析用EtOAc/己烷梯度（5至15% EtOAc)溶離 來純化粗殘餘物以得到〇.58 g呈白色固體狀之B_3(R2=第三 丁基，Y=3_CN)。 步琢3向一試管中裝入β·3(0·50 g)、蒙脫石KSF(1.00 g) 及DCM(3 mL) ’密封且在微波反應器中在15〇°c下照射3小 時。使反應混合物冷卻至室溫。過濾固體，用DCM沖洗且 濃縮渡液。藉由SiCh層析用5% EtOAc/己烷溶離來純化粗 殘餘物以得到0.287 g呈白色固體狀之b_4(R2=第三丁基， Ar=3-氰基苯基）。 步琢4向一試管中裝入；3_4(120 mg)、2-甲氧基-3-吡啶画明 酸（78 mg)、Na2C03 (54 mg)及 Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2 (14 143095.doc •77- 201020250 mg)、MeOH(4 mL)及DCM(1 mL) ’密封且在微波反應器中 在115°C下照射30分鐘。減壓移除有機揮發物。藉由Si〇2 層析用EtOAc/己烧梯度（2%至25% EtOAc)溶離來純化粗殘 餘物以得到122 mg B-5(R2=第三丁基，Ar=3 -氰基苯基）。 步驟5將B-5(120 mg)及氫（二甲基卑磷酸-kp)[氫雙（二曱 基亞膦酸-kp)]鉑（18 mg’ CASRN 173416-05-2)在 EtOH(15 mL)中之混合物在回流下加熱6.5小時，此時消耗起始物 質。減壓移除有機揮發物。藉由Si〇2層析用EtOAc/己烷梯 度（40%至100% EtOAc)溶離來純化粗殘餘物以得到1〇7 mg 呈泡沫狀之24。 步驟6向一試管中裝入24(10〇111§)、48%1^1'(0.12 1111〇及 H0Ac(2 mL) ’密封且在70°C下加熱26小時。使反應混合 物冷卻至室溫，謹慎傾入飽和NaHC03水溶液中且用EtOAc 萃取。用鹽水洗滌有機層，乾燥（MgS〇4)，過濾且濃縮。 經製備型Si〇2 TLC板純化殘餘物以得到43 mg呈固體狀之 I-78 〇 類似地製備1-32 ’其中例外為省去步驟5且B5(R2=第三 丁基，Ar=3-氰基苯基）係如步驟6中所述去烧基化。 類似地製備1-87，其中例外為在步驟2中，3_(2溴乙醯 基）苯曱腈經4-(2-溴乙醯基）苯甲腈置換。類似地製備^ 35，其中例外為省去步驟5。 類似地製備1-33,其中例外為在步驟3中，3_(2_溴乙醯 基）苯曱腈經2-溴-M3-甲氧基_笨基）_乙酮置換。係根 據實例4之步驟6藉由將1-33脫烷基來製備。 143095.doc -78- 201020250 實例3 Ν-{4·[7-第三丁基-5_(2-側氧基-1,2-二氫比啶-3-基）-苯并 呋喃-3-基]-苯曱基}-甲磺醯胺（1-37) 步驟2 向一試管中裝入B-lb(1.90 g，R2=第三丁基）、2-漠-4'-氰基-苯乙酮（1_31 g)、Na2C03 (1_40 g)及丙酮（15 niL)，密封且在微波合成器中在120°C下照射3小時。使反 應物冷卻至室溫接著濾出固體。濃縮濾液且使殘餘物分配 於EtOAc與水之間。分離有機層，用鹽水洗滌，乾燥 (MgS〇4)，過濾且濃縮。藉由Si02層析用EtOAc/己烷梯度 (5%至10% EtOAc)溶離來純化粗殘餘物以得到121 g呈白 色固體狀之B-3(Ar=3-氰基苯基，R2=第三丁基）。 步驟3向一試管中裝入Β·3(0.45 g)、蒙脫石KSF(1.00 g) 及DCM(6 mL)，密封且在微波合成器中在i2〇°c下照射2小 時。使反應混合物冷卻至室溫。濾出固體，用DCM洗務且 /辰縮渡液。藉由Si〇2層析用5% EtOAc/己烧溶離來純化粗 殘餘物以得到238 mg呈白色固體狀之b_4(R2=第三丁基， Ar=4-氰基苯基）。 步驟4將B-4(R2=第三丁基，Ar=4_氰基苯基，19〇 mg)與 阮尼鎳（Raney nickel)(l mL 於水中之漿料）KMe〇H(3〇 mL) 中之混合物在1個大氣壓的&下在RT下攪拌2·5小時。濾出 催化劑，且濃縮濾液。藉由Sl〇2層析用梯度 (1%至10% MeOH)溶離來純化粗殘餘物以得到154 mg呈奶 白色固體狀之B-4(R2=第三丁基，Ar=4_胺基甲基_苯基）。 步驟5在〇°C下向B-4(104 mg，R2=第三丁基，Ar=4胺基 143095.doc -79· 201020250 曱基-苯基）於DCM中之溶液中相繼添加吡啶（59 pL)及 MeS02Cl(27 μΙ〇。攪拌反應混合物且經1小時由0°C升溫至 RT。用中止1 N HC1水溶液反應且用EtOAc稀釋。相繼用 CuS〇4水溶液、水、鹽水洗務有機層，乾燥（MgS〇4)，過 濾且濃縮。藉由Si02層析用EtOAc/己烷梯度（5%至50% EtOAc)溶離來純化粗殘餘物以得到138 mg呈奶白色固體狀 之B-4(R2=第三 丁基，Ar=4-MeS02HNCH2C6H4)。 步驟6 向一試管中裝入B-4(62 mg，R2=第三丁基，Ar=4-MeS02HNCH2C6H4)、2-甲氧基-3-吡啶 S明酸（33 mg)、 Na2C〇3 (23 mg) ' Pd(dppf)2Cl2-CH2Cl2 (6 mg)、MeOH(4 mL)及DCM(0.5 mL)，密封且在微波合成器中在115°C下照 射30分鐘。減壓移除有機揮發物。藉由Si02層析用EtOAc/ 己烷梯度（20%至50% EtOAc)溶離來純化粗殘餘物以得到 59 mg B-5(R2=第三 丁基，Ar=5-MeS02HNCH2C6H4)。 步驟7 向一試管中裝入B-5(58 mg)、48% HBr(0.2 mL)及 AcOH(3.5 mL)，密封且在70°C下加熱6.5小時。使反應混 合物在室溫下冷卻，謹慎傾入飽和NaHC03水溶液中且用 EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，乾燥（MgS04)，過濾且 濃縮。經製備型Si02 TLC板純化殘餘物以得到40 mg呈白 色固體狀之1-37。 類似地製備1-81，其中例外為在步驟2中，2-溴-4'-氰基-苯乙酮經2-溴-3'-氰基-苯乙酮置換。1-59及1-62係分別類 似於1-37及1-81來製備，其中例外為在兩種情況下均省去 步驟5，且1-62係藉由2·苯甲氧基-吡啶-3-Ϊ明酸之鈐木偶合 143095.doc •80· 201020250 來製備且藉由催化氫解去苯甲基化。 工-74係類似於^叨來製備，其中例外為在步驟6中，^甲 氧基-3-咬咬麵酸經B-(5- I -2-甲氧基_3·吡啶基酸 (CASRN 957120-32-0)置換。 實例4 3-[7-第三丁基-3-(3-甲氧基-苯甲酿基）_苯并呋喃_5•基]·ιΗ_ 吡啶-2-酮（1-30)及3-[7-第三丁基-3-(3-羥基-笨曱醯基）·苯 弁。夫°南-5 _基]-1H- 0比咬-2 -嗣（I-3 6，流程c) 步驟1向已冷卻至-78°C之Α-3(1·〇〇 g，R2=第二丁 A， R3=H及R，，=Me)及甲苯（50 mL)之溶液中逐滴添加ϋΐΒΑ^溶 液（於甲苯中1.5 Μ，3.7 mL)。攪拌反應物且經3小時 由-78°C升溫至〇°C ’接著用羅謝爾鹽（Rochelle，s sah)之水 〉谷液中止反應。用EtOAc萃取反應混合物。用鹽水洗蘇有 機層’乾燥（Na2S〇4) ’過濾、且濃縮。藉由8丨〇2層析用 EtOAc/己烷梯度（5%至50% EtOAc)溶離來純化粗殘餘物以 得到650 mg呈泡沫狀之C-la。 步驟2在〇°C下向C-la(650 mg，R2=第三丁基，r3=h且 R -Me)於DCM(30 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁高埃烧 (1.69 g)。攪拌反應物且由〇°c升溫至室溫隔夜，接著用水 稀釋且用DCM萃取。將有機層乾燥（Na2S〇4)且濃縮。經製 備型Si〇2 TLC板用30°/〇 EtOAc之己烷溶液顯影來純化殘餘 物以得到647 mg C-lb。 步驟3向已冷卻至〇°C之C-lb(210 mg，R2=第三丁基， R3=H及R’’=Me)於THF(10 mL)中之溶液中添加溴化3-甲氧 143095.doc -81- 201020250 基苯基鎂之THF溶液（於THF中i 〇M，丨36mL)。攪拌反應 物且經2小時由0C升溫至室溫，接著用飽和Nh4C1水溶液 中止反應，且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，乾燥 (NazSO4) ’過濾且濃縮。經製備型Si〇2 tlc板用35% EtOAc/己烷顯影來純化殘餘物以得到25〇 mg呈淺黃色油狀 之C-2(R=第二 丁基，R，，=Me且Ar=3 Me〇 C6H4)。 步琢4在0C下向C-2(250 mg，R2=第三丁基且R，，=Me)於 DCM(10 mL)中之溶液中添加戴斯·馬丁高碘烷（5〇8 mg)。 授拌反應物且經3小時由〇充升溫至室溫，接著用水稀釋且 用DCM萃取。將有機層乾燥（Ν&28〇4)，過濾且濃縮。藉由 製備型SiCh TLC用30% EtOAc/己烷顯影來純化殘餘物以得 到150 mg呈固體狀之c_3(R2=第三丁基，R”=Me且Ar=3-MeO-C6H4) 〇 步称5將於密封管中之c_3(150 mg)、48% HBr(0.20 mL) 與AcOH(2 mL)之混合物在7〇°c下加熱隔夜。使反應混合 物冷卻至室溫，謹慎傾入水中，用K2c〇3達成鹼性，且接 著用Et0Ac萃取。用鹽水洗滌有機層，乾燥（Na2S04)，過 濾且濃縮。藉由製備型Si〇2 TLC用7% MeOH/DCM顯影來 純化殘餘物以得到9〇 mg呈固體狀之uo。 步称6向已冷卻至-781之1-30(70 mg)於DCM中之溶液中 添加BBr3溶液（於DCM中1.0 Μ，520 μΙ〇。在-78X：下攪拌 反應物30分鐘，接著緩慢升溫至室溫且攪拌2日。用i Ν HC1水溶液中止反應且用EtOAc萃取。分離有機層，乾燥 (MgS04) ’過濾且濃縮。藉由製備型si〇2 TLC用50〇/〇 143095.doc -82- 201020250
EtO Ac/己烷顯影來純化粗殘餘物以得到5 5 mg呈淺褐色固 體狀之1-36。 類似地製備1-20及1_31，其中例外為在步驟3中，溴化3-甲氧基-苯基鎂經溴化苯基鎂及溴化3-甲基-噻吩-2-基鎂置 換0
實例S
[7-第二丁基-5-(2 -侧氧基-1,2 -二風-π比咬-3 -基）-苯弁β夫0南-3-基]-乙腈（1-5)及[7-第三丁基-5-(2-侧氧基-1,2-二氫-。比啶-3 -基）-苯并D夫11 南-3 -基]-乙酸（1-6) A-2 - 甲酯步驟1
26a:X = CI^OH 26b:X = CI^Br 26c: X = CI^CN 28 步驟6 Ci» I-5:X' = CI^CN I-6:X' = CI^C〇2H 步驟2 步驟3
步驟1 向已冷卻至-78°c之A-2(645 mg，1.985 mmol，曱 酯）於甲笨（8 mL)中之溶液中添加DIBAL-H溶液（於甲苯中 1.5 Μ，4_00 mL，6.0 mmol)。經2小時使反應物逐漸升溫 至室溫，接著冷卻至，謹慎地用羅謝爾鹽中止反應， 且用EtOAc稀釋。用力攪拌所得懸浮液30分鐘。相繼用 水、鹽水洗滌有機層，乾燥（Na2S04)，過濾且濃縮。藉由 Si02層析用EtOAc/己烷梯度（10%至15% EtOAc)溶離來純化 粗殘餘物以得到353 mg(63%)呈無色油狀之26a。 步驟 2 向已冷卻至 0°C 之 26a(353 mg，1.247 mmol)及 CBr4 (472 mg，1.423 mmol)於DCM(5 mL)中之溶液中逐滴添加 143095.doc • 83 - 201020250 卩113?(359 11^，1.370)於0匚]^(5 1111〇中之溶液。使反應混合 物逐漸升溫至室溫且攪拌隔夜，接著濃縮。藉由Si02層析 用EtOAc/己烷梯度（〇%至10% EtOAc)溶離來純化粗殘餘物 以得到0.344 mg(80%)呈無色油狀之26b。 步麻 3 向 26b(344 mg，0.994 mmol)於 DMF(3 mL)中之溶 液中添加氰化納（79 mg ’ 1.612 mmol)。將反應混合物在室 溫下攪拌隔夜，接著用EtOAc稀釋。相繼用1 N HC1水溶 液、水及鹽水洗滌有機層’乾燥（Na2S04)，過濾且濃縮。 藉由Si02層析用EtOAc/己烷梯度（0%至4% EtOAc)溶離來純 化粗殘餘物以得到247 mg(85%)呈白色固體狀之26c。 步株4 向一試管中裝入26c(128 mg，0.43 8 mmol)、2 -甲 氧基-3-°比咬關酸（119 mg，0.778 mmol)、Pd(PPh3)4(42 mg，0.036 mmol)及 Na2C〇3 (135 mg，1.274 mmol)及 MeOH(3 mL)與DCM(1 mL)之混合物，密封且在微波合成 器中在115°C下照射20分鐘。濃縮反應混合物，用EtOAc稀 釋，用鹽水洗滌，乾燥（Na2S04)，過濾且濃縮。藉由Si02 層析用EtOAc/己烧梯度（5%至10% EtOAc)溶離來純化粗殘 餘物以得到124 mg(88%)呈淺黃色油狀之28。 步驟5將於密封管中之28(124 mg，0.388 mmol)、48% HBr(0.125 mL，1.089 mmol)與 HOAc(3 mL)之混合物在 60°C下加熱隔夜。使反應混合物冷卻至室溫，謹慎傾入冷 飽和NaHCCh水溶液中且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機 層，乾燥（Na2S〇4) ’過濾且濃縮。藉由Si02層析用EtOAc/ 己炫•梯度（25%至1 00°/d EtOAc)溶離來純化粗殘餘物以得到 143095.doc -84- 201020250 61 mg(51°/〇)呈白色固體狀之1-5。 步驟 6 將 1-5(42 mg，0.137 mmol)於硫酸（1 mL)、HOAc(l mL)及水（1 mL)中之溶液在回流下加熱4小時。使反應混合 物冷卻至室溫，接著謹慎地傾入冰水中。用飽和NaHC03 水溶液將反應混合物調節至pH值為5，且用EtOAc萃取。 用鹽水洗滌有機層，乾燥（Na2S04)，過濾且濃縮。經製備 型Si02 TLC板用10% MeOH/DCM顯影來純化粗殘餘物以得 到17.8 mg(40°/〇)呈白色固體狀之1-6。
實例6 3-(7-第三丁基-3-側氧基-2,3-二氫-苯并呋喃-5-基）-1Η-吡 啶-2-酮（1-1)
Xt^〇H CMe3
Η I 30a: X = Η 30b:X = Br 步驟1
步驟 1 向 30a(4.20 mL，27.34 mmol)於 MeOH(80 mL)及 DCM(120 mL)中之溶液中添加三溴化四丁基銨（15.66 g， 32.48 mmol)。在室溫下攪拌1 h之後，濃縮反應物。用 143095.doc -85- 201020250
Et20稀釋殘餘物。相繼用1 N HC1水溶液、鹽水洗滌有機 層，乾燥（Na2S〇4)，過濾且濃縮。藉由Si〇2層析用EtOAc/ 己烷梯度（5%至1 〇% EtOAe)溶離來純化粗殘餘物以得到 5.13(82%)呈淺黃色油狀之30b。 步称2 將 30b(2.00 g ’ 8.73 mmol)、溴乙酸曱酯（0.90 mL，9.51 mmol)及K2C03(4.27 g ’ 30.90 mmol)於MeOH(20 mL)中之混合物在回流下加熱隔夜。使反應物冷卻至室 溫，隨後濾出固體且濃縮濾液。用]^〇八0稀釋殘餘物’用 水、鹽水洗滌，乾燥（Na2S04)，過濾且濃縮以得到2.44 g(93%)呈無色油狀之32a。 步称 3 向 32a(2.44 g，8· 106 mmol)於 THF( 10 mL)、 MeOH(10 mL)及水（l〇 mL)中之溶液中添加 LiOH，H2O(3.40 g，80.952 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，接著蒸 發有機揮發物。用EtOAc稀釋殘餘物，及用6N HC1水溶液 (13 mL)中和。分離有機層，乾燥（Na2S04)，過濾且濃縮以 得到1.98 g(85%)呈白色固體狀之32b。 步琢 4 向 32b(1.98 g，6.90 mmol)於 DCM(20 mL)中之溶液 中添加SOCl2 (0.650 mL，8.91 mmol)及 DMF(2滴）。在回流 下將反應混合物加熱4小時。使反應混合物冷卻至室溫， 接著真空濃縮以得到32c ’其直接用於步驟5中。 步驟5 向已冷卻至0°C之32c(6.90 mmol)於DCM(15 mL)中 之溶液中添加AlCl3(l.44 g’ 10.80 mmol)。使反應物逐漸 升溫至室溫且攪拌隔夜。藉由減缓添加冰水謹慎地使反應 混合物中止發應，且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層， 143095.doc -86 - 201020250 乾燥（Na2S04)，過濾且濃縮。藉由Si02層析用EtOAc/己烷 梯度（0%至5% EtOAc)溶離來純化粗殘餘物以得到392 mg 呈白色固體狀之34。
步驟6 向一試管中裝入34(85 mg，0.5 56 mmol)、2-甲氧 基-3-°比咬 _酸（99 mg，0.367 mmol)、Pd(PPh3)4 (40 mg， 0.035 mmol)及 Na2C03 (11 0 mg，1.038 mmol)及 MeOH(3 mL)與DCM(1 mL)之混合物，密封且在微波合成器中在 115°C下照射30分鐘。蒸發有機揮發物且使殘餘物分配於 EtOAc與水之間。用鹽水洗滌有機層，乾燥（Na2S04)，過 濾且濃縮。藉由Si02層析用10% EtOAc/己烷溶離來純化粗 殘餘物以得到46 mg(42%)呈無色油狀之36。 步琢7 將密封管中之36(46 mg，0· 1554 mmol)、48% HBr(0.050 mL)與AcOH(2.5 mL)之混合物在70°C下加熱隔 夜。使反應混合物冷卻至室溫，謹慎傾入冷飽和NaHC03 水溶液中且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，乾燥 (Na2S04)，過濾且濃縮。經製備型Si02 TLC板用50% EtOAc/己烷顯影來純化粗殘餘物以得到6.8 mg( 16%)呈淺 黃色固體狀之1-1。 實例7 3-(7-第三丁基-苯并呋喃-5-基）-1Η-吡啶-2-酮（1-2)
143095.doc -87- 201020250 步称1 向 36(78 mg，0.263 mmol)於 MeOH(2 mL)及 EtOAc(2 mL)中之溶液中添加Pd(OH)2 (於碳上20重量％， 28.6 mg，0.041 mmol)。在室溫下在H2氛圍下授拌反應物 20分鐘。將反應混合物轉移至帕爾瓶（Parr bottle)中且在42 psi，H2氛圍下，在室溫下震盪隔夜。在過程中再添加 Pd(OH)2/C(66 mg)等分試樣。濾出催化劑。濃縮濾液以得 到所要苯曱醇產物與1-1之混合物。 在室溫下將粗產物溶解於MeOH(2 mL)中且添加NaBH4 (14 mg，0.368 mmol)。授拌反應混合物20分鐘，接著用 10% NaHS04水溶液中止反應且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌 有機層，乾燥（Na2S04)，過濾且濃縮。含有所要苯曱醇38 之粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。 步驟2 將於密封管中之38、48% HBr(0.070 mL)與HOAc(3 mL)之混合物在60°C下加熱隔夜。使反應混合物冷卻至室 溫，謹慎傾入冷飽和NaHC03水溶液中且用EtOAc萃取。用 鹽水洗滌有機層，乾燥（Na2S04)，過濾且濃縮。經製備型 Si02 TLC板用66% EtOAc/己烷顯影來純化粗殘餘物以得到 21 mg(35%，經2個步驟）呈淺黃色固體狀之1-2。 實例8 7 -第二丁基-5 - ( 2 -側氧基-1，2 -二鼠-°比咬-3 -基）-2,3-二風-苯 并呋喃-3-曱酸曱酯（1-26) 143095.doc * 88 - 201020250
步驟1 在室溫下向A-2(250 mg，R2=第三丁基）於曱醇（10 mL)中之溶液中添加Mg(392 mg)。授拌反應物隔夜，接著 用1 N HC1水溶液中止反應且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有 機層，乾燥（Na2S04)，過濾且濃縮。經製備型Si02 TLC板 用25% EtOAc/己烷顯影來純化粗殘餘物以得到80 mg呈無 色油狀之40。 步驟2 向一試管中裝入40(80 mg)、2-苯曱醯氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧刪味-2-基）-*1比°定（119]11呂）、 Na2C03 (68 mg)、Pd(PhP3)4 (30 mg)及 MeOH(4 mL)與 DCM(1 mL)之混合物，密封且在微波合成器中在120°C下 照射30分鐘。減壓移除有機揮發物。使殘餘物物分配於 EtOAc與水之間。用鹽水洗滌有機層，乾燥（Na2S04)，過 濾且濃縮。經製備型Si02 TLC板用3 0% EtOAc/己烷顯影來 純化粗殘餘物以得到43 mg 42。 步驟3 將42(43 mg)及Pd/C(於碳上10重量％，5 mg)於 MeOH(3 mL)中之混合物在室溫下在1個大氣壓的H2下攪拌小 時。過濾催化劑且濃縮濾液。經製備型Si02 TLC板用EtOAc 顯影來純化粗殘餘物以得到15 mg呈淺褐色固體狀之1-26。 實例9 N-{4-[7-第三丁基-5-(2-側氧基-1,2-二氫比啶-3-基）-苯并 143095.doc -89- 201020250 呋喃-3-基]-苯基}-曱磺醯胺（1-79)
1-79 步驟1 向已冷卻至-10°C之1-1(1.05 g，3.9 mmol)於 DCM(20 mL)中之溶液中添加 DIPEA(0.82 mL，4.7 mmol)。逐滴添加三氣曱項酸酐（0.72 mL，4.3 mmol)。經2 小時使反應混合物緩慢升溫至室溫接著用h2o中止反應。 用DCM萃取水相且乾燥（MgS04)經合併之有機萃取物，過 濾且真空濃縮。藉由Si02層析用10% EtOAc/己烷溶離來純 化殘餘物以得到1.50(95%)呈淺黃色固體狀之44。 步琢2 向一微波小瓶中裝入44(100 mg，0.25 mmol)、4-(甲績酿胺基）苯基蝴酸（54 mg，0.25 mmol)、Pd(PPh3)4 (11 mg，0_01 mmol)、Na2C〇3 (53 mg，0.50 mmol)、MeOH(2 mL)及DCM(0.5 mL)。密封小瓶且在微波合成器中在115°C 下照射10分鐘。冷卻至室溫之後，用h2o中止反應。用 DCM萃取水相且乾燥（MgS04)經合併之有機萃取物，過濾 且真空濃縮。藉由Si02層析用EtOAc/己烷梯度（0%至50% EtOAc)溶離來純化殘餘物以得到69 mg(66°/〇)呈粉紅色油狀 143095.doc -90- 201020250 之46。 步称3 向一微波小瓶中裝入46(170 mg，0.40 mmol)、2-甲氧基-3-吡啶蝴酸（67 mg，0.44 mmol)、Pd(PPh3)4 (23 mg，0·02 mmol)、Na2C03 (85 mg，0.80 mmol)、MeOH(2 mL)及DCM(0.5 mL)，密封且在微波合成器中在115°C下照 射20分鐘。冷卻至室溫之後，用H20中止反應。用DCM萃 取水相且乾燥（MgS04)經合併之有機萃取物，過濾且真空 濃縮。藉由Si02層析用EtOAc/己烷梯度（0%至50% EtOAc) 溶離來純化殘餘物以得到145 mg(8 1%)呈淺黃色固體狀之 48 ° 步琢 5 向 48( 145 mg，0.32 mmol)於 HOAc(3 mL)中之溶液 中添加48% HBr(0.10 mL，0.96 mmol)。將反應混合物加 熱至70°C歷時3小時且加熱至90°C歷時2小時，接著冷卻至 室溫且添加H20。過濾所得沈澱，用H20沖洗，且在高真 空下乾燥以得到57 mg(41%)呈米色固體狀之1-79。 類似地製備1-86，其中例外為在步驟2中，4-(甲磺醯胺基） 苯基晒酸經4-胺基-苯晒酸置換。 實例10 N-{4-[7 -第二丁基-5-(2-側氧基-1，2-二風-°比0定-3-基）-苯并 °夫喃-3-基]-苯曱基}-N-(2-輕基-乙基）-甲續酿胺（1-76) 143095.doc -91 - 201020250 ,S02Me
步驟2匚： 52a: R = Η 52b: R = 0^01^0611 Bn =苯曱基 1-76 步驟1 向一小瓶中裝入N-[4-(5-溴-7-第三丁基-苯并呋喃-3-基）-苯曱基]-曱磺醯胺（50)(16〇11^，6-4，112=第三丁 基，Ar=MeS02HNC6H4)(參見實例3，步驟5)、2-苯甲氧基-0比咬-3-基-S朋酸（126 mg、Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2 (15 mg)、 Na2C03 (5 8 mg)、MeOH(3 mL)及 DCM(1 mL)，密封且在微 波合成器中照射至115°C歷時1小時。濃縮反應混合物且分 配於水與EtOAc之間。分離有機相，用鹽水洗滌，乾燥， 過濾且濃縮。藉由Si02層析用EtOAc/己烷梯度（40%至 100% EtOAc)溶離來純化粗產物以得到230 mg呈油狀之 52a。 步驟2 向已冷卻至0°C之52a(105 mg，0.194 mmol)及 DMF(5mL)之溶液中添加NaH(8 mg，60%礦物油分散液）。 將混合物攪拌10分鐘，接著添加（2-溴-乙氧基曱基）-笨（37 μΙ〇。經1.5 h使反應物升溫至室溫，用H20中止反應且用 EtOAc萃取。用H20洗滌有機萃取物兩次，乾燥且濃縮。 藉由Si02層析用EtOAc/己烷梯度（20%比40% EtOAc)溶離來 純化粗產物以得到120 mg 52b。 步驟3 在1個大氣壓的氫氣下攪拌52b(115 mg)、 143095.doc -92- 201020250
Pd(OH)2/C(30 mg)與EtOAc(20 mL)之混合物。過渡催化劑 且濃縮濾液以得到58 mg呈白色固體狀之1-76。 類似地製備1-77，其中例外為在步驟2中，（2-溴-乙氧基 甲基）-苯經碘化甲烷置換。 實例11 N-{(S)-l-[7-第三丁基-5-(2-側氧基-1，2-二氫-吼啶-3-基）-苯并 呋喃-3-羰基]-吡咯啶-3-基曱基}-N-曱基-曱磺醯胺（1-105)
步驟 1 步驟3 口
54a係依照實例1中針對1-45所述之程序來製備，其中例 外為在步驟3中，2-甲氧基-3-吡啶-蝴酸經2-苯曱氧基-3-吡 咬-画酸置換。
步琢 1 使 54a(l 90 mg，0.33 mmol)於 DMF(3 mL)中之溶液 冷卻至0°C且添加NaH(14 mg，0.36 mmol，60%碌物油分 散液）。授拌1 5分鐘之後，添加Mel(30 pL，0.49 mmol)且 將所得溶液在〇°C下攪拌1小時。用飽和NH4C1水溶液中止 反應。用EtOAc萃取所得溶液。用H20、鹽水洗滌萃取物 兩次，乾燥（MgS04)，過濾且濃縮以得到194 mg呈糖漿狀 之 54b ° 步驟2 將54b(190 mg)及六氟-異丙醇之溶液在微波合成器 143095.doc -93- 201020250 中在150°C下照射1小時（35瓦特）。濃縮反應混合物得到103 mg 56a ° 步驟3 向已冷卻至0°C之56a(120 mg，0.241 mmol)於 DCM(3 mL)中之溶液中相繼添加D比咬（58 μΐ^，0.289 mmol) 及甲磺醯氯（22 pL、0.289 mmol)，且在0°C下攪拌反應物2 小時。用飽和NH4C1中止反應且用EtOAc萃取。用1 N HC1 及鹽水洗滌萃取物，乾燥，過濾且蒸發。藉由Si02層析用 50% EtOAc/己烷溶離來純化粗產物以得到11 8 mg 56b。 步驟4 如實例10之步驟3中所述，藉由在MeOH中用 Pd(OH)2氫解而進行自56b(40 mg)中移除苯甲基保護基以 得到22.7 mg呈白色固體狀之1-105。 實例12 N-{3-[7-第三丁基-5-(2-侧氧基-1,2-二氫比啶-3-基）-苯并 。夫π南_ 3 -基]-苯基}-曱確酿胺（I - 8 2 ) 44 步驟1
步驟2
步驟3 1-82
Ar= 3-(曱烧橫酿胺基)-苯基 步琢1 向一微波小瓶中裝入44(0.2 g，0.499 mmol， R2=CMe3)、3-(曱磺醯胺基）苯蝴酸（0.107 g，0.499 mmol)、 Na2C03 (0.106 g，0.997 mmol)、Pd(PPh3)4 (0.029 g， 0.0249 mmol)、MeOH(5 mL)及 DCM(1_25 mL)，密封且在 微波合成器中在115°C下照射10分鐘。使反應混合物冷卻 143095.doc -94- 201020250 至室溫且分配於DCM與H20之間。用DCM反萃取水相且乾 燥（MgS04)經合併之DCM萃取物，過濾且濃縮《藉由Si02 層析（Analogix，12g)用 EtOAc/ 己烧梯度（10% 至 30% EtOAc)溶離來純化粗產物以得到128 mg(62°/〇)58。 步麻2 向一微波小瓶中裝入58(0.168 g，0.398 mmol， R2=CMe3)、2-苯曱氧基-吡啶-3 -基 _ 酸（0.109 g，0.427
mmol)、Na2C03 (0.034 g，0.796 mmol)、Pd(PPh3)4 (0_023 g，0.0199 mmol)、MeOH(2.4 mL)及 DCM(0.6 mL)。如步 驟1中運作且處理反應物。藉由Si02層析（Analogix，12g) 用EtOAc/己烷梯度（10%至30% EtOAc)溶離來純化粗產物 以得到 176 mg(84%)6〇。 步驟3在氫氣氛圍（H2氣球）下攪拌60(0.050 g，0.0949 mmol)、20% Pd/C(4 mg)及MeOH(5 mL)之溶液。當反應完 成時，經由矽藻土過濾反應混合物且用EtOAc沖洗襯墊。 濃縮濾液得到0.043 g(l〇〇%)I-82。 實例13 3-[7-第三丁基-3-(5 -曱基-0比咬-2 -基）-笨并夫喃-5 -基]-1H· 吡啶-2-酮（1-91)
1-91 143095.doc -95· 201020250 步驟 1 在室溫下向 44(1.0 g，2.49 mmol)、Pd(PPh3)4 (0.139 g，0.12 mmol)及THF(5 mL)之溶液中添加溴化5-甲 基-α比咬-2-基鋅（10 mL，4.98 mmol，0.5 M THF溶液）。在 室溫下攪拌溶液4小時。用飽和NH4C1水溶液中止反應且用 EtOAc萃取。將鹽水洗滌EtOAc萃取物、乾燥（MgS04)，過 濾且蒸發。藉由Si02層析用EtOAc/己烷梯度（0%至20% EtOAc)溶離來純化粗產物以得到0.471 g(85%)呈黃色固體 狀之64。 如實例12之步驟2及步驟3中所述進行步驟2及步驟3得到 1-91。 實例14 N-{5-[7-第三丁基-5-(2-側氧基-1,2-二氫-η比啶-3-基）-苯并 呋喃-3-基]比啶-2-基甲基}-甲磺醯胺（1-93)
68 At = 2-乙乳幾基-°比咬-5-基 步驟2 匚二 6^a:R-C^OH 步驟3 C" 69b:R = CiiN(Boc)sQMe r ^ ru\FR«n μ； 69c:R = Ci|NHSqMe 藉由使44(R2=CMe3)與 5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼 味-2-基）-吡啶-2-甲酸甲酯之鈀催化偶合，隨後使所得產物 與2-苯曱氧基-吡啶-3-基國酸二次偶合進行68合成。如實 例12之步驟1及步驟2中所述進行該等偶合。 步驟 1 向已冷卻至 0°C 之 68(0.259 g，0.53 mmol)及 THF(5 143095.doc -96- 201020250 mL)之溶液中緩慢添加LiA1H4溶液（〇 64 mLi i 〇 m thf溶 液）且在(TC下攪拌所得溶液30分鐘。用Na2S〇4.i〇H2〇中止 反應且使所得襞料靜置隔夜。經由妙讓土襯塾過滤所得溶 液’用EtOAc及MeOH洗務該襯墊，且濃縮濾液。藉由 Si〇2層析用EtOAc/己烷梯度（0%至1〇% Et〇Ac)溶離來純化 粗產物以得到0· 116 g(47〇/。）呈黃色固體狀之69a。 步驟 2 向 69a(0_116 mg ’ 0.25 mmol)、N_(第三丁氧基羰 鲁基）-曱磺醯胺（0.059 g，0.3 mmol)及THF(5 mL)之溶液中添 加PPh3 (0.059 g，0.3 mmol)。使溶液冷卻至〇t：且添加偶 氮二甲酸二異丙酯。在(TC下攪拌溶液丨小時，接著移除冰 浴且使溶液升溫至室溫。添加另一等份之pph3及偶氮二甲 酸一異丙S曰且在攪拌反應物3.5小時。蒸發溶劑且藉由Si〇2 層析用Et〇Ac/己烷梯度（0%至5〇% Et〇Ac)溶離來純化產物 以得到0.284 g由經胺污染之69b組成之物質。 步驟3將來自步驟2之粗產物溶解於三氟乙醇mL)中且 Φ 在微波合成器中在i50°c下照射3〇分鐘。冷卻反應混合物 且濃縮。藉由Si〇2層析用Et0Ac/己烷梯度（〇%至100% EtOAc)溶離來純化粗產物以得到〇 〇56 g(4〇%)69c。 如實例12之步驟3中所述進行最終氫解苯甲基得到工_ 93 ° 實例15 3-[3-(6-胺基-吼啶_3_基）_7·第三丁基_苯并呋喃_5基]-1H_ 吡啶-2-酮（1-96) 5-[5-(2-苯甲氧基比啶_3_基）_7_第三丁基-苯并呋喃_3一 143095.doc -97- 201020250 基]-吡啶-2-基胺（70)係如實例12之步驟1及步驟2中所述藉 由使 44(R2=CMe3)與 5-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼咮·2-基）-吡啶-2-基胺（CASRN 827614-64-2)鈀催化偶合且相繼 使產物與2-笨曱氧基-吡啶_3_基_酸偶合來製備。 在室溫下攪拌7〇(〇.75&)、48%1«1'(57 01^)及11〇八<:(2 mL)之溶液隔夜。在添加HBr(l當量）且將反應物加熱至 40°C歷時5小時。藉由Si〇2層析用由DCM/MeOH/NH4OH (90:10:0.5)及DCM之溶液（loo%至〇% dCM)組成之梯度溶 離來純化粗產物以得到14 mg(23%)呈白色粉末狀之1-96。 類似地製備1-89 ’其中例外為在最初鈀偶合步驟中，5_ (4,4,5,5 -四曱基_[1，3,2]二氧硼味_2_基）_»比啶_2_基胺經5- (4,4,5,5-四曱基_[1，3,2]二氧硼咮_2_基嘧啶_2_基胺 (CASRN 402960-38-7)置換。 實例16 N-{4_[7-第三丁基-5-(2-侧氧基_丨，2_二氳_n比啶_3_基）_苯并 呋喃-3-基]-3-曱氧基曱基-笨曱基卜曱磺醯胺（j—97)
3-甲醢基-4-(4,4,5,5_四甲基二氧硼咪_2基）苯甲腈 (71)_ 向 4_ 溴·3-甲醯基-苯甲腈（558 mg，2.66 mmol， 143095.doc -98- 201020250 CASRN 89003-95-2)於二噁烧（13 mL)中之溶液中添加雙 (頻哪醇根基）-二硼烷（0.742 g，2.92 mmol)、KOAc(0.782 g，7.97 mmol)及 Pd(II)Cl2(dppf)(0.097 g，0.133 mmol)， 且將所得溶液在l〇〇°C下加熱17小時。使反應物冷卻至室 溫且用水稀釋。用EtOAc萃取混合物三次。相繼用水及鹽 水洗滌經合併萃取物，乾燥（MgS04)，過濾且蒸發。藉由 Si02層析用EtOAc/己烷梯度（20%至50% EtOAc)溶離來純化 產物以得到0.946 g被一些蝴烧化合物污染之71。 藉由使44(R2=CMe3)與71鈀催化偶合，隨後使產物與2-苯甲氧基-吡啶-3-基蝴酸二次偶合進行72a合成。如實例12 之步驟1及步驟2中所述進行該等偶合。 步驟1 向已冷卻至〇°C之72a(0.204 g，0.419 mmol)於 MeOH(5 mL)及 THF(3 mL)中之溶液中添加NaBH4(0.017 g，0.461 mmol)。在0°C下擾拌1小時之後，再添加3 mg NaBH4且再繼續攪拌30分鐘。用水中止反應且用EtOAc萃 取。乾燥（MgS04)經合併之萃取物，過濾且蒸發。藉由 Si02層析用EtOAc/己烷梯度（0%至30% EtOAc)溶離來純化 粗產物以得到0.193 g(94%)呈白色泡沫狀之72b。 步驟2 向 72b(0.186 g，0.3 81 mmol)及 THF(5 mL)之溶液中 添加NaH(l 1 mg，0.45 7 mmol，60%礦物油分散液）。在室 溫下攪拌反應混合物30分鐘。逐滴添加碘代甲烷（28 kL)且 在室溫下攪拌反應混合物1 7小時。再添加NaH( 1 5 mg)及埃 代曱烷（24 μΙ〇之等分試樣且在40°C下攪拌混合物5小時。 添加NaH與Mel之第三同量等分試樣且在40°C下繼續攪拌 143095.doc -99- 201020250 隔夜’此時消耗72b。使反應混合物冷卻至室溫，用水中 止反應且用EtOAc萃取。乾燥（MgS04)合併之萃取物，過 濾且濃縮。藉由Si02層析用EtOAc/己烷梯度（0%至20% EtOAc)溶離來純化粗產物以得到〇· 1914 g( 19%)呈黏稠油狀 之 72c。 步驟3向已冷卻至〇°C之72c(0.172 g，0.342 mmol)於 THF(3 mL)中之溶液中逐滴添加LiAlH4溶液（0.38 mL，1.0 M THF溶液）。移除冷卻水浴且攪拌反應物隔夜。再冷卻 反應混合物且再添加LiAlH4溶液（0.3 4 mL)且在室溫下攪拌 反應物6小時。藉由謹慎添加Na2SO4.10H2O中止反應直至 氣體析出停止。再攪拌反應物30分鐘且添加無水Na2S04。 經由矽藻土栓塞過濾混合物，用EtOAc洗滌該栓塞。蒸發 溶液以得到0.182 g呈黏稠油狀之74a。 步驟4向已冷卻至0°C之74a(0.173 g，0.341 mmol)及 DCM(2 mL)之溶液中相繼緩慢添加ΤΕΑ(57 μί，0.410 mmol)及曱磺醯氯（29 μί，0.376 mmol)。在(TC下攪拌反應 混合物1.5小時。蒸發溶液’分配於EtOAc與水之間。洗務 經合併之萃取物’乾燥，過濾且蒸發。藉由Si〇2層析用 EtOAc/己烧梯度（〇%至50% EtOAc)溶離來純化粗產物以得 到0.72(36%)呈白色泡沫狀之74b。 如實例12之步驟3中所述’藉由催化氫解苯曱基使74b轉 化為1-97。 實例17 N-(l-{4-[7-第三丁基_5-(2-侧氧基-1，2-二氫-吡啶-3-基）-苯 143095.doc 201020250 并呋喃-3-基]-苯基}-乙基）-曱磺醯胺（1-88)
:HMeNR，S02Me CMe3 78a:R. = Boc 78b:R' = H 步驟1 口 =:S=e 步驟3 步驟4 藉由使44(R2=CMe3)與4-乙醯基-苯關酸（CASRN 149104-φ 90-5)鈀催化偶合，隨後使產物與2-苯甲氧基-吡啶-3-基晒 酸二次偶合進行76a合成。如實例12之步驟1及步驟2中所 述進行該等偶合。 步琢 1 在室溫下向 76a(0.566 g，1.19 mmol)於 MeOH( 10 mL)及 THF(5mL)中之溶液中添加 NaBH4 (0.050 g，1.31 mmol)。在室溫下攪拌反應物3〇分鐘，接著用水中止反應 且用EtOAc萃取。乾燥（MgS04)經合併之萃取物，過濾且 蒸發以得到0.5 72 g呈白色泡沐狀之76b。 參 步驟 2 向 76b(0.200 g，0.42 mmol)及 THF(4 mL)之溶液中 添加N-(第三丁氧基羰基）·甲磺醯胺（0.123 g，0.63 mmol) 及PPh3 (0.165 g，0·63 mmol”使所得溶液冷卻至0〇C且逐 滴添加DEAD(100 μί，0.63 mmol)。在〇°C下攪拌反應1小 時，在室溫下攪拌隔夜。蒸發溶劑且藉由Si02層析用 EtOAc/己烷梯度（10%至20% EtOAc)溶離來純化粗產物以 得到0.152 g(55%)呈白色泡洙狀之78a。 步驟3 向 78a(0.150 g，0.23 mmol)及 DCM(8 mL)之溶液中 143095.doc -10卜 201020250 添加TFA(1 mL)，且在室溫下攪拌所得溶液2小時。蒸發揮 發性溶劑且將殘餘物溶解於DCM中，且相繼用0.5M NaOH 及水洗滌。乾燥（MgS04)有機相，過濾且蒸發。藉由Si02 層析用EtOAc/己烷梯度（10°/。至40% EtOAc)溶離來純化粗 產物以得到67 mg(53%)呈白色泡沫狀之78b。 如實例12之步驟3中所述，藉由催化氫解苯甲基使78b轉 化為1-88。 實例18 7V-{(S)-l-[7-第三丁基-1-曱基-5-(2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基）-1/ί-吲哚-3-羰基]-吡咯啶-3-基甲基}-甲磺醯胺（1-111) CMe, 步驟4
CMe3 2a: R1: ：2b: R? 2c: R，: H; R” = CN; R” CN; R” H =H =Me I _ 83a: K -83b: R'= 步驟8
I 步驟1 步驟2 步驟3 80a: R = H 80b: R = I 80c: R= CsC-TMS 80d:R= CSCH 步驟5 步驟6
CN =co2h
步驟 1 向 80a( 12.0 g，52·6 mmol，CASRN 8 5 0012-44-1)於 EtOH(l 50 mL)中之溶液中添加埃（14.7 g，57.8 mmol)。當 峨溶解時，添加Ag2S〇4 (1 8·0 g，57.8 mmol)且在室溫下授 拌反應物1.5小時。藉由過濾移除固體銀鹽且用EtOH洗 滌。濃縮濾液且再溶解於DCM中，相繼用10% Na2S203水 143095.doc -102- 201020250 溶液及水洗滌，乾燥（MgS04)，過濾且濃縮。藉由Si02層 析用DCM/己烷梯度（0%至20% DCM)溶離來純化粗產物以 得到 10.3 g(55%)80b。 步驟2 向 80b(10.3 g，29.0 mmol)於 THF(100 mL)中之溶液 中添加TEA( 12.1 mL)、三甲基矽烷基乙炔（4.9 mL，34.8 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2 (0.350 g，0.5 mmol)及 Cul(0.095 g， 0.5 mmol)。在室溫下攪拌反應物隔夜，接著用水中止反應 且用EtOAc萃取。乾燥（MgS04)經合併之萃取物，過濾且 蒸發。藉由Si02層析用DCM，己烷梯度（0%至10% DCM)溶 離來純化殘餘物以得到13.7 g呈栗色油狀之80c。 步驟3 向 80c(9.4 g，29.0 mmol)於THF(60 mL)中之溶液中 添加氟化四丁基銨（29 mL，1.0 M THF溶液）。在室溫下攪 拌反應物30分鐘，接著用水中止反應且用EtOAc萃取。乾 燥（MgS04)經合併之萃取物，過濾且蒸發。藉由Si02層析 用DCM/己烷梯度（0%至20% DCM)溶離來純化殘餘物以得 至丨J 4.38 g(600/〇)純 80d ° 步驟 4 向 80d(4.38g，17.3 mmol)於 EtOH(60 mL)中之溶液 中添加NaAuCl4·2H2O(0.199g，0·5mmol)。在室溫下擭；拌 反應物隔夜，濃縮且直接添加至Si02管柱中，且用EtOAc/ 己烷梯度（10%至20% EtOAc)稀釋以得到3.53 g (81%)呈淺 棕色固體狀之82a。 步驟5 經5分鐘向已冷卻至0°C之82a(1.00 g，3.96 mmol) 及MeCN(20 mL)之溶液中逐滴添加氣磺醯基異氰酸酯（0.3 5 mL，3.96 mmol)。在0°C下攪拌反應物30分鐘，接著逐滴 143095.doc -103- 201020250 添加DMF(0.33 mL，4.35 mmol)。在0°C下再繼續攪拌30分 鐘，接著升溫至室溫且再攪拌2小時。藉由添加水中止發 應，且用EtOAc萃取所得溶液。乾燥（MgS04)經合併之萃 取物，過濾且蒸發。藉由Si02層析用EtOAc/己烷梯度（30% 至50% EtOAc)溶離來純化殘餘物以得到0.560 g(51%)純 82b ° 步驟6 向已冷卻至0°C之82b(0.560 g，2.02 mmol)及 DMF(10 mL)之溶液中添加NaH(0.090 g，2.22 mmol，60% 礦物油分散液）。使反應混合物升溫至室溫且攪拌45分 鐘。向溶液中添加碘代曱烷（0.15 mL，2.42 mmol)且攪拌 所得溶液隔夜。用水（約30 mL)中止反應。過濾所得沈 澱，用水沖洗且真空乾燥以得到590 mg 82c。 步驟7 依照實例12之步驟2中所述之程序進行82c與2-苯甲 氧基-吡啶-3-基蝴酸鈀催化偶合得到83a。 步称8 向83a(0.530 g，1.34 mmol)於水中之懸浮液中添加 NaOH(20當量），且將混合物加熱至100〇C，反應物未能溶 解且添加一些二11惡烧及EtOH，此產生兩相反應混合物， 將該反應混合物加熱隔夜。冷卻反應混合物，酸化且用 EtOAc萃取。乾燥（MgS04)合併之萃取物，過濾且濃縮。 藉由Si02層析用EtOAc/己烷梯度（50%至100% EtOAc)溶離 來純化殘餘物以得到0.143 g(26%)83b，一種含有33 5 mg相 應醯胺之獨立溶離份。 步驟 9 向 82b(0.135 g，0.32 mmol)及 DMF(3 mL)之溶液中 添加#-(8)-1-吡咯啶-3-基曱基-甲磺醯胺丁？八鹽（0.102邑， 143095.doc -104- 201020250 0.3 5 mmol)[如實例1中由（R)-3-胺基甲基-吡咯啶-1-甲酸第 三 丁酯製備]、EDCI(0.067 g，0.35 mmol)及 HOBt(0.047 g，0·35 mmol)，隨後添加 DIPEA(0.14 mL，0.80 mmol)。 在室溫下攪拌反應物隔夜，用水中止反應且用萃取混合物 三次。用水洗滌經合併之萃取物三次，乾燥（MgS04)，過 濾且蒸發。藉由Si02層析用MeOH/EtOAc梯度（0%至1 0% MeOH)溶離來純化產物以得到0.075 g (41%)84。
.如實例12之步驟3中所述，藉由催化氫解苯甲基使84b轉 化為1-111。 如實例12之步驟3中所述，藉由催化氫解苯甲基由82a製 備1-110 。 實例19 3-(7-第三丁基-1-甲基-1//-吲哚-5-基）-1//-吡啶-2-酮 標題化合物係依照實例1 8中之程序，由5-溴-7-第三丁 基-1-甲基-1/f-吲哚起始，藉由鈀催化偶合引入2-苯曱氧 基-吡啶-3-基，且催化氫解苯曱基來製備。 5_溴-7-第三丁基-1-甲基-1丑-吲哚向82a及DMF(3.0 mL)之 溶液中添加NaH(0.024 g，60%礦物油分散液），且在室溫 下攪拌所得溶液15分鐘。向此溶液中逐滴添加碘代甲烷 (0.04 mL)。在室温下攪拌反應物1.25小時。用水中止反應 且用Et20萃取兩次。用水洗滌經合併之萃取物，乾燥 (Na2S04)，過濾且濃縮。藉由Si02層析用EtOAc/己烷梯度 (0%至5% EtOAc)溶離來純化粗產物以得到0.560 g(51%)標 題化合物。 143095.doc -105- 201020250 實例20 1^-{1-[5->臭-7-(1-曱基-壞丙基）-苯并0夫°南-3-幾基]-0比洛0定-3-基甲基}-甲磺醯胺（92)
步驟1 向2-(1-曱基環丙基）苯酚（86a，0·55 g，3.4 mmol ; CASRN 433684-77-6)於MeCN(7 mL)中之溶液中添加三聚 甲搭（0.68 g，23 mmol)、MgCl2 (0.48 g，0.051 mmol)及 TEA( 1.3 g，13 mmol)。攪拌混合物且在回流下加熱5小 時。冷卻至室溫之後，使反應混合物分配於DCM與1 Μ HC1水溶液之間，且乾燥（Na2S04)有機萃取物，過濾且濃 縮。藉由Si02層析用EtOAc/己烷溶離來純化粗殘餘物以得 到0.3 4 g(58%)呈淺黃色油狀之2-羥基-3-(1-曱基環丙基）-苯 曱醛（86b)。 步驟 2 向 86b(0.34 g，1.9 mmol)於 DCM-MeOH(3:2，20 mL)中之溶液中添加三漠化四丁基鈹（0.98 g，2.0 mmol)， 且在室溫下攪拌所得混合物75分鐘。減壓移除溶劑且使殘 餘物分配於EtOAc與水之間。相繼用水及鹽水洗滌EtOAc 143095.doc -106- 201020250 層，乾燥（Na2S04)，過濾且濃縮。藉由Si02層析用EtOAc/ 己烷溶離來純化粗殘餘物以得到0.45 g(91°/〇)呈淺黃色固體 狀之5-溴-2-羥基-3-(1-甲基環丙基）-苯曱醛（88)。 如實例1之步驟2中所述，用重氮乙酸乙酯及氟硼酸醚合 物使水楊醛衍生物88轉化為90。根據實例1之步驟3至步驟 8中所述之程序使乙酯90轉化為92。 實例21
ΑΓ-{4-[7-第三丁基-5-(3-側氧基-3,4-二氫-。比嗪-2-基）-苯并 呋喃-3-羰基]-嗎啉-2-基甲基}-甲磺醯胺（100) Α-2 步驟1
94
步驟4
CMe3 98 步驟
CMe3 100 2-苯甲氧基-3-氣吡嗪（95)向2,3-二氯-吡嗪（50.0 g，0.335 mol)、苯甲醇（39.9 g)及THF(250 mL)之溶液中添加固體 KOH。出現減緩溫升，其使溫度升高至約40°C。使反應維 持於40°C-45°C下直至反應完成。用水洗滌鹽，蒸發THF且 藉由簡單蒸餾純化95。 步驟 1 用 A-2b(R2=第三 丁基，1.00 g，3.07 mmol)、雙（頻 143095.doc -107· 201020250 哪醇根基）二硼（0.820 g，3.22 mmol，CASRN 73183-34-3)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (0.0074 g，0.09 mmol)、dppf (0.050 g，0.09 mmol)、KOAc(0.900 g，9.20 mmol)及二0惡 烷（20 mL)填充燒瓶，在80°C下加熱72小時。使反應混合 物冷卻至室溫且用H20中止反應。用EtOAc萃取所得溶液 且乾燥（MgS04)經合併之萃取物，過濾且真空濃縮。藉由 Si〇2層析（80 g Analogix管柱）用10°/〇 EtOAc/己烧溶離來純 化粗產物以得到0.510 g(45%)呈黃色固體狀之94。 步驟2 向一微波小瓶中裝入95(0.251 g，1.14 mmol)、 94(0.509 g，1.37 mmol)、Pd(PPh3)4 (66 mg，0.057 mmol)、Na2C〇3 (0.242 g，2.28 mmol)、MeOH(6 mL)及 DCM( 1.5 mmol)，密封且在微波反應器中在11 5°C下照射40 分鐘。反應不完全，且再添加95(50 mg)及Pd(PPh3)4 (20 mg)之等分試樣，再密封小瓶且在115°C下再照射20分鐘。 使反應混合物冷卻至室溫，用DCM及CHC13稀釋且用H20 及鹽水洗滌有機溶液。用DCM反萃取水相且乾燥（MgS04) 經合併之有機萃取物，過濾且蒸發。藉由Si02層析 (Analogix，40 g)用 EtOAc/己烷梯度（0% 至 20% EtOAc)溶離 來純化粗產物以得到0.384 g呈甲酯與乙酯混合物之94。 步驟3係依照實例1之步驟5中所述之程序來進行，其中例 外為鹼為NaOH而非LiOH且溶劑為EtOH水溶液。步驟4係 依照實例1之步驟8中之程序來進行，其中例外為22經由N-(2-嗎啉基曱基）-甲磺醯胺（CASRN 1153762-77-6)置換，該 N-(2-嗎啉基甲基）-甲磺醯胺可獲自商業來源或易於利用類 143095.doc -108- 201020250 似於本文所述之彼等程序之程序藉由使2-胺基甲基嗎啉_4· 曱酸第三丁酯（CASRN 140645-53-0)磺醯化且脫去保護基 來製備）。 步琢5在室溫下在由氫氣氣球雉持之氫氣氛圍下攪拌 98(0.101 g)、濕度20% 之 Pd/C(10 mg)及MeOH。經由碎藻 土襯墊過濾反應混合物且用DCM/MeOH沖洗，且濃縮濾液 且藉由Si02層析用MeOH/DCM(含有0·5% NH4OH)梯度（〇% 至5% MeOH)溶離來純化以得到58 mg(68%)呈黃色固體狀 之 100 : MS (M+H)+=489 ; IC5〇 NS5B聚合酶=28 nM。 類似地製備#-{1-[7-第三丁基-5-(3-侧氧基-3,4-二氫-吡 嗪-2-基）-苯并呋喃-3-羰基]-哌啶-3-基甲基}-甲磺醯胺 (102)(MS: (M+H)+=487 ； mp 172.0〇C-174.0〇C ； IC5〇 NS5B 聚合酶=8.0 nM)，其中例外為在步驟4中，N-(2·嗎琳基甲 基）-甲磺醯胺經由N-(3-哌啶基甲基）-甲磺醯胺（CASRN 86504-28-5)置換’該N-(3-派咬基甲基）-甲續醯胺可利用類 似於本文所述彼等程序之程序由3-(胺基甲基）-N-Boc-哌啶 (CASRN 162167-97-7)藉由績醯化及脫去保護基來製備。 實例22 #-{4-[7-第三丁基-:5-(2-側氧基-i，2-二氫比啶基）-苯并 |>]噻吩-3_羰基]-嗎啉-2-基甲基}-曱磺醯胺（112) 143095.doc -109- 201020250 CMe, 步驟3 ^Ν^^ΟΒη 步驟 7 CMe3 CMe3 步驟1 步驟2 r— 102a: R = OC(=S)NMe2 步驟4 亡^ ^102b:R=SC(=O)NMe2 —102c: R = SCH2CH(OMe)2步驟 106a: R，= H 106b: R' = C(=0)Me 106c: R' = C02H 106d: R' = C02Me m _ 108a: R = C02Me *-^108b:R=CO,H 步驟8
步驟1用空氣加熱槍加熱純硫代胺基曱酸鹽l〇2a(9.2 g， 藉由用Ν,Ν-二甲基硫代胺曱醯氯醯化2-第三丁基-4-溴-苯 酚製備）20分鐘。（在20分鐘時，開始藉由TLC偵測假峰）。 冷卻反應物且藉由Si〇2層析（Analogix，80 g)用EtOAc/己 烷梯度溶離來純化以得到4.6 g(50%)呈淺棕色固體狀之 102b ° 步称 2 向 102b(4.6 g，14.5 mmol)於 MeOH(30 mL)中之溶 液中添加KOH(1.3 g，21.8 mmol)且將反應混合物在65°C下 加熱隔夜。硫代胺基甲酸鹽水解完全，且緩慢添加溴代乙 醒縮二甲醇（1.9 mL，1 6.0 mmol)且繼續加熱3小時。使反 應物冷卻至室溫且蒸發溶劑。將殘餘物溶解於H20中且用 Et20萃取三次。乾燥（MgS04)經合併之萃取物，過濾且蒸 發。藉由 Si〇2層析（Analogix，80 g))用 10% EtOAc/己烧溶 離來純化粗產物以得到3.28 g(68%)呈棕色油狀之102c。 步驟3 用多磷酸（15 g)及氯苯（30 mL)填充250 mL圓底燒 143095.doc -110- 201020250 瓶且伴隨用力攪拌加熱至1 oo°c以產生兩相混合物。向此 溶液中添加102c(3.25 g，9.75 mmol)及氣苯（10 mL)之溶 液。將所得棕色溶液在130°C下加熱2小時，接著冷卻至室 溫。藉由吸液管移除上部氯苯層且用曱苯沖洗黑色PPA殘 餘物，且藉由吸液管移除曱苯。濃縮經合併之芳族溶液且 藉由Si02層析用EtOAc/己烷梯度（5%至10% EtOAc)溶離來 純化殘餘物以得到1.82 g(69%)呈橙色油狀之106a。 步驟4 向已冷卻至0°C之106a(1.80 g，6.7 mmol)及 ❿ DCE(20 mL)之溶液中添加乙醯氣（0.57 mL，8.0 mmol)， 隨後添加SnCl4 (0.94 mL，1.0 M DCM溶液）。在室溫下攪 拌所得溶液隔夜。將反應混合物傾入冰/水中且用DCM萃 取。用飽和NaHC03水溶液洗滌經合併之萃取物且用DCM 反萃取水性萃取物。乾燥（MgS04)經合併之有機萃取物， 過滤且真空濃縮。藉由Si〇2層析（Analogix，40 g)用 EtOAc/己烷梯度（5%至3 0% EtOAc)溶離來純化粗產物以得 _ 到0.395 g(38%)呈米色固體狀之106b。 步驟5 向已冷卻至0°C之NaOH(0.870 g)及H2O(10 mL)之溶 液中逐滴添加Br2 (0.45 mL，8.75 mmol)。向所得均勻黃色 溶液中緩慢添加106b(0.780 g，2.50 mmol)及二噁烷（15 mL)之溶液。使所得溶液溫至室溫且攪拌2 h。用固體 NaHS03 (約300 mg)中止反應，接著用1.0 M HC1酸化。過 濾所得沈澱，用水洗滌且高真空乾燥以得到0.711 g(91%) 呈米色固體狀之106c。 步驟6 向106c(700 mg，2.23 mmol)懸浮於MeOH中之懸浮 143095.doc 111 201020250 液中緩慢添加濃H2S〇4且將所得混合物在80°C下加熱8小 時，接著冷卻至室溫且攪拌隔夜。真空濃縮溶液且將固體 溶解於DCM中且用1.0 M NaOH洗滌。乾燥（MgS04)有機 相，過濾且蒸發以得到662 mg(91%)呈棕色固體狀之 106d ° 步驟7 依照實例12之步驟2中之程序進行106d與2-苯曱氧 基-吡啶-3-基蝴酸鈀催化偶合得到108a。 步驟8 依照實例2 1之步驟3用NaOH之EtOH溶液進行酯水 解得到108b。 步驟9 向N-嗎啉-2-基甲基-曱磺醯胺之鹽酸鹽（0,067 g， 0·29 mmol)、108b(0_100 g，0.24 mmol)、EDCI(0.050 g， 0.26 mmol)、HOBt(0.035 g，0.26 mmol)及 DMF(3 mL)之溶 液中添加DIPEA(0.11 mL，0.60 mmol)且在室溫下攪拌所 得溶液隔夜。用H20中止反應且用EtOAc萃取。用H20接著 鹽水洗滌有機萃取物三次，乾燥（MgS04)，過濾且真空濃 縮。藉由Si02層析（Analogix，8 g)用EtOAc/己烷梯度（30% 至100% EtOAc)溶離來純化粗產物以得到122 mg(86%)呈白 色泡沫狀之110。 步驟10 依照實例21之步驟5進行110之二苄醚的氫解得到 112 ： MS (M+H)+=504 ； mp 1 75.0〇C -1 77.0〇C ; IC50 NS5B 聚 合酶=4 nM。 類似地製備N-{1-[7-第三丁基-5-(2-側氧基-1，2-二氫-吡 啶-3-基）-苯并[b]噻吩-3-羰基]-哌啶-3-基甲基}-曱磺醯胺 (114)，其中例外為在步驟9中，N-嗎啉-2-基甲基-甲磺醯 143095.doc •112· 201020250 胺經N-哌啶-3-基甲基-甲磺醯胺置換以得到114 : mp 175.0-177.0 ; IC50 NS5B 聚合酶=3 nM。 類似地製備N-{(R)-l-[7-第三丁基-5-(2-側氧基-1，2-二氫-0比0定-3 -基）-苯弁[b ]0塞吩-3 -搂基]-0比洛0定-2 -基曱基}-甲續酿 胺（116)，其中例外為在步驟9中，N-嗎啉-2-基甲基-曱磺 醯胺經N-(R)-1-吡咯啶-2-基曱基-甲磺醯胺置換以得到 116 : mp 289.0-291.0 ; IC5〇 NS5B 聚合酶=4 nM。 實例23
N-{ 1-[7-第三丁基-5-(2-侧氧基-1,2-二氫比啶-3-基）-苯并 β夫喃-3 -幾基]-3 -氣-11 底咬-3-基甲基}-甲石黃酿胺（124)
步驟1 118 CH.NHPς?、 步驟2 |— 120a: R: •-♦120b:R =
OH 步驟5 R， 122a: R*: 122b: R’ =
Boc H
124
NHMs 步麻 1 向 N-Boc-3-a辰咬酮（1.6 g，8.0 mmol)及 THF(5 mL) _ 之溶液中添加 KCN(0.745 g，12.0 mmol)及 H2O(10 mL)且將 所得溶液冷卻至〇°C。向所得均勻橙色溶液中添加NaHS03 (1.25 g)及H2O(10 mL)之溶液。在0°C下攪拌所得溶液1小 時。用DCM萃取溶液兩次，且乾燥（MgS04)經合併之萃取 物，過濾且蒸發以得到1.80 g呈橙色固體狀之120a。 步驟2 向已冷卻至-78°C之120a(1.8 g，8.0 mol)及DCM (2〇111[)之溶液中逐滴添加0八8丁（1.16 1111^，8.8 111111〇1)且在 -78°C下攪拌所得溶液1小時。使反應物升溫至〇°C且再攪拌 143095.doc -113- 201020250 1小時。用DCM稀釋反應混合物且用飽和NaHC03水溶液中 止反應。乾燥（MgS04)經合併之有機萃取物，過濾且真空 濃縮。藉由Si02層析用EtOAc/己烷梯度（10%至20% EtOAc) 溶離來純化粗產物以得到1.25 g(69°/〇)呈淺黃色油狀之 120b ° 步驟3及步驟4 向已冷卻至0°C之120b(0.480 g，2.1 mmol) 於 THF(10 mL)中之溶液中添加 LiAlH4 (2.3 mL，2.3 mmol，於THF中1.0 Μ)。在0°C下攪拌反應物1小時，接著 在室溫下攪拌3小時。用Na2SO4.10H2O中止反應且用力攪 拌所得混合物30分鐘。過濾固體且用EtOAc沖洗濾液。濃 縮濾液以得到0.420 g淺黃色油狀物。使殘餘物處於 DCM(10 ml)中且使溶液冷卻至0°C。向溶液中相繼添加 TEA(0.370 mL，2·7 mmol)及甲烷磺醯氯（0·18 mL，2.3 mmol)，且在0°C下攪拌溶液1小時。用H20中止反應且用 DCM萃取。乾燥（MgS04)經合併之有機萃取物，過濾且真 空濃縮。藉由Si〇2層析（Analogix，24 g)用EtOAc/己烧 (20%至50% EtOAc)溶離來純化殘餘物以得到0.220 g(34%) 呈白色泡洙狀之122a。 步驟 5 在 50°C 下攪拌 122a(0.220 g，0.770 mmol)與 1.0 Μ HC1之MeOH溶液（藉由將AcCl添加至MeOH中所產生）的溶 液1小時。使反應混合物冷卻至室溫且真空濃縮以得到160 mg(92%)呈濕潤白色泡沫狀之122b。 依照實例22之步驟9及步驟10中所述之程序使122b轉化 為標題化合物。藉由Si02層析用EtOAc/己烷梯度（30%至 143095.doc -114- 201020250 100% EtOAc)溶離來純化步驟9之粗產物。氫解苄醚得到 124 : mp 180.〇-182.〇 ; IC5〇 NS5B聚合酶=6 nM。 實例24 3-{7-第二丁基_3-[3-(2-曱院確醯基-乙基）_旅咬羰基]_苯 并呋喃-5-基}-iH-n比咬-2-酮（132)
步驟1向一試管中裝入126a(0.540 g，1.85 mmo卜CASRN 21 0564-54-8)及甲烷亞磺酸鈉鹽（0.283 g，2.77 mm〇i)，密 封且在微波反應器中在12〇。(：下照射801分鐘。使反應混合 物冷卻至室溫且用EtOAc稀釋。用ΗζΟ、鹽水洗務溶液三 次’乾燥’過濾且真空濃縮以得到0.439 g呈油狀之1261>。 步称2在室溫下擾摔126b( 0.430 g，1.48 mmol)與HC1之二 °惡烧溶液（1.11 mL，4.43 mL ’於二"惡烧中1 ·〇 μ)的溶液7 小時。過濾白色沈澱，用Et20沖洗且乾燥以得到0.273 g 128之鹽酸鹽。 步驟3 128與130之縮合係依照實例22之步驟9中所述之程 序進行’其中例外為DIPEA經由TEA置換，從而得到132， 該132藉由製備型Si02層析術純化：MS (M+H)+=485 ; mp 145.0-147.0 ; IC5〇 NS5B 聚合酶=29 nM。 143095.doc -115- 201020250 實例25 HCV NS5B RNA聚合酶活性 以放射性標記之核苷酸單磷酸鹽併入至酸不溶性RNA產 物中的量衡量HCV聚合酶（NS5B570n-Conl)之酶活性。藉 由過濾移除未併入之放射性標記之受質且將閃爍體添加至 經洗滌且乾燥之含有放射性標記之RNA產物的過濾板中。 在反應結束時由NS5B570-Conl所產生之RNA產品之量與 由閃爍體發出之光的量成正比。 源自HCV Coni菌株基因型lb之N端標記6組胺酸之HCV 聚合酶（NS5B570n-Conl)相對於全長HCV聚合酶而言在C端 含有21胺基酸缺失，且係自大腸桿菌菌株BL21(DE) pLysS 中純化出來。將含有HCV NS5B Conl(GenBank寄存編號 AJ242654)之編碼序列之構築體插入質體構築體pETl 7b T7 啟動子表現卡匣之下游且轉型至大腸桿菌中。使單一群落 生長隔夜作為起子培養物（starter culture)，且隨後用以在 37°C下接種10 L補充有100 pg/mL安比西林（ampicillin)之 LB培養基。當在600 nM培養物下之光學密度在0.6與0.8之 間時藉由添加0.25 mM異丙基-β-D·硫代哌喃半乳糖苷 (IPTG)誘導蛋白質表現且在30°C下在16小時至18小時之後 收集細胞。使用三步方案純化NS5B570n-Conl至均質，該 方案包括相繼經Ni-NTA、SP_瓊脂糖HP及Superdex 75樹脂 進行管柱層析。 各50 μΐ酶促反應含有20 nM源自内部核糖體進入位點之 互補序列（cIRES)之 RNA 模板、20 nM NS5B570n-Conl 酶、 143095.doc -116- 201020250 0.5 pCi 氣化 UTP(Perkin Elmer 目錄號 TRK_412;比活性： 30 Ci/mmol至 60 Ci/mmol ;儲備溶液濃度：7.5xl0-5 M至 20.6Χ10·6 Μ)、各為 1 μΜ之ATP、CTPAGTP、40mMTris- HCl(pH 8.0)、40 mM NaC卜 4mM DTT(二硫蘇糖醇）、4 mM MgCl2及5 μΐ以DMSO連續稀釋之化合物。將反應混合 物組合於96孔過濾板（目錄號MADVN0B，Millipore Co.)中 且在30°C下培育2小時。藉由添加最終1〇% (V/V)之三氣乙 a-者反應物，用8倍 酸來中止反應且在4°C下培育40分鐘。過滅
成艚錆之70% (v/v) 反應體積之10% (v/v)三氣乙酸、4倍反應膠狀 «曰 _ 體（Microscint 乙醇洗滌，經空氣乾燥，且將25 μΐ閃涨肢 量範圍：低， 20，Perkin-Elmer)添加至各反應孔中。 用 Topcount®板讀取器（Perkin-Elmer ’ 知* 士该扣除.無’串 效能模式：正常，計數時間：1分鐘，本低 益蟪化為每分鐘之 ⑧（idbs®)分析數 擾降低：關閉）使自閃爍體發出之光的黃釋 計數（CPM)。 β觫，將其自酶促 據。使用無酶存在下之反應來確定本底# /拙行陽性對照反 反應中扣除。在無化合物存在之情況下巩 1()0%聚合酶活性。 使RNA合成之 以 Excel® (Microsoft®)及 ActivityBase 應，根據此將經本底校正之活性設為 所有數據均以佔陽性對照組之百分比表系 、你藉由將方程⑴ 酶催化速率降低50%之化合物濃度（ICso)你雅 擬合成數據來計算： 143095.doc •117· 201020250 (% Max - %Min) Y = % Min +- (i) ~ + X Π _ (ic5〇)s _ 其中「Y」對應於相對酶活性（％)，「％ Min」為飽和化合 物濃度下之剩餘相對活性，「％ Max」為相對最大酶活 性，「X」對應於化合物濃度，且「S」為希爾係數（Hill係 數）（或斜率）。 實例26 HCV複製子檢定 此檢定量測式I化合物抑制HCV RNA複製之能力，且因 此量測其用於治療HCV感染之潛在效用。該檢定利用報導 體來簡單讀出細胞内HCV複製子RNA含量。將海腎螢光素 酶（Renilla luciferase)基因引入基因型lb複製子構築體 NK5.1(N. Krieger等人，J. Virol. 2001 75(10):4614)之第一 開放閱讀框中緊跟著在内部核糖體進入位點（IRES)序列之 後，且經由來自口蹄疫病毒之自裂解肽2A與新黴素磷酸轉 移酶（NPTII)基因融合（M.D. Ryan及 J. Drew，五M50 1994 13(4):928-933)。在活體外轉錄之後，將RNA電穿孔至人 類肝癌Huh7細胞中，且分離出G418抗性群落並加以擴 增。穩定選出之細胞株2209-23含有複製型HCV亞基因組 RNA，且由複製子表現之海賢螢光素酶之活性反映細胞内 之複製子RNA含量。以一式兩份之板進行檢定，一者為不 透明之白色且一者為透明的，以便並行量測化合物之抗病 毒活性及細胞毒性，確保所觀測到之活性並非歸因於細胞 143095.doc -118- 201020250 增殖降低或歸因於細胞死亡。 在具有5°/。胎牛血清（FBS，Invitrogen目錄號10082-147) 之達爾伯克氏 MEM(Dulbecco's MEM)(Invitrogen 目錄號 10569-010)中培養表現海腎螢光素酶報導體之HCV複製子 細胞（2209-23)，且以每孔5000個細胞塗於96孔板上，且培 育隔夜。24小時後，將於生長培養基中之不同稀釋度之化 合物添加至細胞中，接著在3 7°C下進一步培育三日。在培 育時間結束時，收集白色板中之細胞且藉由使用海腎螢光 ® 素酶檢定系統（Promega目錄號E2820)量測螢光素酶活性。 以下段落中所述之所有試劑均包括於製造商之套組中，且 對於試劑製備，遵循製造商之說明書。用每孔100 pL磷酸 鹽緩衝鹽水（pH 7.0)(PBS)洗滌細胞一次且用20 pL lx海腎 螢光素酶檢定溶解缓衝液溶解，然後在室溫下培育20分 鐘。接著將板插入Centro LB 960微定量板光度計（Berthold Technologies)中，且將100 pL海腎螢光素酶檢定緩衝液注 0 入各孔中且使用2秒延遲、2秒量測之程式量測信號。可根 據螢光素酶活性之降低百分比與如上所述之藥物濃度的關 . 係曲線計鼻IC 5 G ’其為使複製子含量相對於未經處理之細 胞對照值降低50%所需的藥物濃度。 將來自 Roche Diagnostic之 WST-1試劑（目錄號 1644807) 用於細胞毒性檢定。將1 0微升WST-1試劑添加至包括僅含 有培養基作為空白組之孔的透明板之各孔中。接著將細胞 在37°C下培育2小時，且使用MRX Revelation微量滴定板 讀取器（Lab System)在450 nm下量測OD值（650 nm下之基 143095.doc •119· 201020250 準濾波器）。此外，可根據WST-1值之降低百分比與如上所 述之藥物濃度的關係曲線計算cc5Q，其為使細胞增殖相對 於未經處理之細胞對照值降低50%所需的藥物濃度。 表II 化合物編號 HCV複製子活性 Κ：50(μΜ) 細胞毒素活性 cc50(_ 1-78 0.078 12.4 1-86 0.346 29.2 1-100 0.014 - 1-109 0.028 - 實例27 如此實例中所述來製備用於經由若干種途徑投與之本發 明化合物之醫藥組合物。 用於口服投藥之組合物（A) 成份 重量％ 活性成份 20.0% 乳糖 79.5% 硬脂酸鎂 0.5% 將該等成份混合且分配於膠囊中，每膠囊約含有1 〇〇 mg ; —個膠囊將約為總曰劑量。 用於口服投藥之組合物（B) 成份 重量％ 活性成份 20.0% 硬脂酸鎂 0.5% 交聯羧曱基纖維素鈉 2.0% 乳糖 76.5% PVP(聚乙烯吡咯啶） 1.0% 將該等成份組合且使用諸如曱醇之溶劑粒化。接著乾燥 143095.doc -120- 201020250 調配物且藉由適當壓錠機成形為錠劑（含有約20 mg活性化 合物）。 _用於口服投藥之組合物（C) 重量％ 活性化合物 l.og 反丁烯二酸 0.5 g 氯化納 2.0 g 對羥基苯曱酸曱酯 0.15 g 對羥基苯曱酸丙酯 0.05 g 砂糖 25.5 g 山梨糖醇(70%溶液） 12.85 g 維格姆 K(Veegum K)(Vanderbilt Co.) 1.0 g 調味劑 0.035 ml 著色劑 0.5 mg 蒸餾水 適量至100 ml 合該等成份以形成用於口服投藥之懸浮液。 非經腸調配物（D) 成份 重量％ 活性成份 0.25 g 氯化納 適量至使得等張 注射用水 100 ml 將活性成份溶解於一部分注射用水中。接著在攪拌下添 加足夠量之氯化鈉以使溶液等張。以剩餘注射用水補足溶 液重量，經0.2微米膜濾器過濾且在無菌條件下封裝。 以上描述或以下申請專利範圍中所揭示、以具體形式表 現或以執行所揭示功能之方式或獲得所揭示結果之方法或 過程表現的特徵在適當時可單獨地或以該等特徵之任一組 合用於以不同形式實現本發明。 出於清楚及理解之目的，已藉助於圖解及實例相當詳細 143095.doc -121 - 201020250 地描述了上述本發明。對熟習此項技術者應顯而易見的 是’可在隨附申請專利範圍之範疇内進行變更及修改。因 此’應瞭解’上述描述意欲為說明性的而非限制性的。因 此，本發明之範疇不應根據上述描述來確定，而是應根據 以下隨附申請專利範圍以及該申請專利範圍授權之等效體 的全部範_來確定。 本文所提及之專利、公開申請案及科學文獻確立熟習此 項技術者之知識且係以全文引用的方式併入本文中，該引 用的程度就如同特定及個別地指示將各專利、公開申請案 ❹ 或科學文獻以引用的方式併入本文中一般。本文所引用之 任何參考文獻與本說明書之具體教示之間的任何衝突應以 有利於後者之方式來解決。同樣地，此項技術中關於某一 詞語或短語所瞭解之定義與如本說明書中關於該詞語或短 语所特定教不之定義之間的任何衝突應以有利於後者之方 式來解決。
143095.doc •122·

Claims (1)

  1. 201020250 七、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物：
    其中： C2與C3之間的鍵為單鍵或雙鍵； ❹ Z為N或CH; R1 為氫、C〗-6羥烷基、_(CR72)mC〇x、_(CR72)mCN、ci 3羥 烧基、苯基或雜芳基’其中該雜芳基為^比啶基、嘧啶 基、°比嗪基或噠嗪基，且該苯基或該雜芳基視情況獨 立地經1至3個選自由以下組成之群的取代基取代：羥 基、CN6烷氧基、Ci 6烷基、Ci-6齒烷基、ci 6雜烷基、 Cw烷氧基-CK6烷基、-(CR72)mNRaRb、氰基、硝基、 -(CR72)mCOR4 ^ -(CR72)mS02NRcRd^.〇(CR72)mCOR4 ； R2a、R2l^R2c (i)當獨立考量時，獨立地選自Cw烷基、 Cl-2烧氧基、氟基或C12氟烧基或（丨丨）當一起考量時， R2a&R2b—起為C2_4亞曱基且厌“為ci3烷基、c丨·2烷氧 基或Ci-2氟燒基； R3在每次出現時獨立地為鹵素、CU3烷基、Cl-3鹵烷基 或<^-3烷氧基； R4為經基、Cw烷氧基或NReRd ; R5為氫、Cw烷基、Cw醯基、Cw烷基磺醯基或 143095.doc 201020250 S02NRiRj ; R6為羥基或Cb6烷氧基； R7在每次出現時獨立地為氫或Cl.3烷基； X為羥基、Cw烷氧基、Nw、苯基或雜芳基，其中 •^雜方基為η比n定基、嘆吩基或吱β南基，且該苯基及該 雜芳基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取 代：羥基、C!_3烷基、Cw烷氧基或_素； ⑺當獨立考量時，為氫、Cl·3烷基、Cl.3羥烷 基、C〗.3醯基、C].6烧基績醯基、匚3_7環烧基續 酿基、-S〇2-NRcRd，其中Ra及Rb中之至少一者 為氫、Ci-3經烧基或Ci_3娱•基，或 GO當一起考量時，Ra&Rb與其所連接之氮原子 一起形成吡咯啶、哌啶或氮呼環，該吡洛咬、 哌啶或氮呼環視情況經1至3個獨立地選自以下 之基團取代：羥基、胺基、Cw烷基胺、c,,-烷基胺、胺基-C,—3烷基、Cw烷基胺-Cm烷基或 Ci_3二烧基胺-Ci_3烧基、缓基、鹵素或c13燒 基；或_ (ζ·") RlRb—起為（CHbhXYCH^ ; RC&Rd (i)當獨立考量時，為氫、Cu烷基；或 (⑴當一起考量時，Re及Rd與其所連接之氮原子 一起形成°比哈唆、略咬或氮呼環；或 (沿）Rc&Rd—起為（CHzhXHCHsh ; Re&Rf⑴當獨立考量時，為氫、Cw烷基、Cw烷氧基· 143095.doc 201020250 Cw烷基、C3-7環烷基、苯基或噻唑-2-基，該環 烷基環視情況經Cw羥烷基取代，且該苯基視情 況經羥基或（CH2)mNRgRh取代；或 (⑴當一起考量時，…及Rf與其所連接之氮原子 一起形成吖丁咬、《•比Π各啶、派咬、氮呼、嗎 啉、吡唑啶-1-基、噻唑啶_3_基、異噻唑啶-2-基、異噁唑啶-2-基或噁唑啶-3-基環，各視情 況經1或2個在每次出現時獨立地選自以下之基 β 團取代：鹵素、羥基、Cl_3烷基、Cl_3羥烷基、 -(CR72)mNR8Rh ^ -(CR72)mCONRgRh ' -(CR72)mS02-Cw烷基或-(CR^kCOR4，或 (出）R*^Rf—起為苯甲二 氮卓-1-基，視情況經Ci.3羥烷基、（CR72)roNRgRh 或(^_3烷基取代； R^Rh⑴當獨立考量時，為氫、Ci-6烷基、Ci6i烷 φ 基、Ci-6醯基、Cw鹵烷基羰基、Ci6烷基磺醯 基、C〗_6鹵烷基磺醯基、C37環烷基磺醯基、苯 磺醯基、-s〇2_NRiRj或Cw烷氧基羰基；或 (ii)胪及 R-—起為（CH2)2X2(CH2)2，視情況經 Ci 3 羥烷基取代； R1及W獨立地為氫或Cu烷基； X1獨立地為S(0)n4NRs ; X2 獨立地為〇、s(o)i^nrs ·， Y為〇、S或NR、其限制條件為當。扣之間的該 143095.doc 201020250 鍵為單鍵時，Y為〇 ; m在每次出現時獨立地為0至3 ; η為〇至2 ; Ρ為〇至2 ;或 其醫藥學上可接受之鹽。 2·如呀求項1之化合物，其中Ζ為，其具有式Ia :
    其中C2與C3之間的鍵為單鍵或雙鍵， 為 _(CR7丄COX、-(CR72)mCN、Cl.3羥烷基、苯 基或雜芳基，其中該雜芳基為„比啶基、嘧啶 基、1比嗪基或噠嗪基，且該笨基或該雜芳基視 情況獨立地經1至3個選自由以下組成之群的取 代基取代：羥基、Cl 6烷氧基、齒素、Cl 6烷 基、Ck商烧基、Cl6·烷基、Cl3烷氧基_Cl_^ 基、-(CR72)mNRaRb、氰基、硝基、_(CR72)mC〇R4 、-(CR72)mS〇2NRcRd及·〇(CR72)mCOR4， R R 11及r2c⑴當獨立考量時，獨立地選自Cw烷基、 Cl-2院氧基或匚!-2氟统基，或 (11)當一起考量時，R2»及R2b 一起為c24亞尹基且 3 R £為<:!-3烷基、Cw烷氧基4Ci 2氟烷基， R 在每次出現時獨立地為齒素、Cl.3烷基、Cl.3鹵 143095.doc 201020250 R4 R5 R6 R7 X ❹ mRb ❹ RlRd 烷基、Cw烷氧基； 為羥基、（V6烷氧基或NRcRd， 為虱、Ci.6烧基、C1-3酿基、SO2-CU烧基或 SOzNRiRj， 為羥基或(:^烷氧基， 在每次出現時獨立地為氫或CU3烷基， 為羥基、Cw烷氧基、NW、苯基或雜芳基， 其中該雜芳基為η比啶基、噻吩基或呋喃基且 該笨基及該雜芳基視情況經1至3個獨立地選自 以下之取代基取代：羥基、Ci·3烷基、Ci3烷氧 基或鹵素， ⑴當獨立考量時’為氫、CN3烷基、Cl_3羥烷 基、Cw醯基、_S〇2_Ci 6烷基、_s〇2_C3 7環烷 基、-S〇2_NRcRd，其中1^及Rb中之至少一者為 風 Cl _3經烧基或Cl _3烧基’或當一起考量時， …）1^及Rb與其所連接之氮原子一起形成„比咯 咬、派咬或氮呼環’該吡咯啶、哌啶或氮呼環 視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代·· 經基、胺基、C10烷基胺或(：1-3二烷基胺、胺基-c!·3院基、Cw烷基胺_Cl 3烷基或Cl3二烷基胺-C!·3烧基、羧基、南素及Ci3烷基；或 (n〇 Ra&Rb一起為（CH2)2Xl(CH2)2 ; 0)當獨立考量時，為氫、3烷基，或當一起考 量時， 143095.doc 201020250 (")Re&Rd與其所連接之氮原子一起形成11比咯 啶、哌啶或氮呼環；或 (出）Ra及 Rb—起為（CH2)2Xi(CH2)2 ; 1^及〆⑺當獨立考量時，為氫、Ci-6烷基、Cl-3烷氧基_ Cw垸基、C3·7環烷基、苯基；該環烷基環視情 況經1至4個獨立地選自由匕3羥烷基組成之群的 取代基取代；且該苯基視情況經羥基取代；或 當一起考量時， (n) R及Rf與其所連接之氮原子一起形成。比咯 啶、哌啶、氮呼、嗎啉基、吡唑啶·丨_基、噻唑 啶-3-基、異噻唑啶_2-基、異噁唑啶_2_基或噁唑 咬-3 -基環’視情況經1或2個在每次出現時獨立 地選自以下之基團取代：_素、羥基、Cl3烷 基、Cu羥烷基、（CH2)mNRgRh、-(CH2)mCONRgRh 或-(CH2)mCOR’，或 (沿）RlRf—起為（CH2)2xi(CH2)2，視情況經& 羥烷基或匚!^烷基取代； RlRh⑴當獨立考量時，為氫、Gw烷基、Ci6函烷 基、Cu醯基、-SC^Cu院基、-s〇2-C3.7環炫《 基、-S〇2-NR'Rj、C〗-6烷氧基羰基，或 ⑼ RlRh—起為（CH2)2X2(CH2)2，視情況經 Cl3 羥烷基取代； 1^及1^獨立地為氫或CN3烷基； Y 為〇或1^1^7 ;其限制條件為當C2與C3之間的該鍵 143095.doc -6- 201020250 為單鍵時，Y為ο ;或 X1及X2獨立地為0、yc^^NR5 ; m 獨立地為ο至2 ; η 為0至3 ; Ρ 為0至2 ; 或其醫藥學上可接受之鹽。 3. 如請求項1或2之化合物，其中γ為〇且Ζ為CH。 4. 如請求項3之化合物，其中： C2與C3之間的該鍵為雙鍵； R1 為-(CR72)mCOX，其中 m 為 〇 ; X 為 NReRf; *^及Rf與其所連接之氮一起為哌啶、吡咯啶或嗎啉，各 視情況經（CR72)mNRgRh取代，其中m為0或1且R7 , 在每次出現時均為氫； n及P為0或1 ; R8為氫或Cu烧基；且 R為氫、Cw烷基、Cw烷基磺醯基、環丙基磺醯基或 ，其中R^Rj獨立地為氫或Cl 3烷基。 5. 如請求項2之化合物，其中R2*、；^»>及ye為曱基，γ為 齒素或C!_3烷基且ρ為1。 6. 如請求項4之化合物，其中R«及Rf與其所連接之氮一起 為辰咬基、η比洛咬基或嗎琳基，其經（CRymNRgRh取 代h ’其中m為0或1且R在每次出現時均為氫；Rg為氫且 R為Cl-3院基續醯基或環丙基續酿基。 143095.doc 201020250 7. 如請求項2之化合物’其中⑽。之間的該鍵為雙鍵且 Rl為視情況經取代之苯基或处啶基。 8. 如請求項7之化合物，其中Rl為苯基或吡啶基其經以 下取代： (a) (CR2)mNRR，R*為氫、Ci3烷基或^卜〗羥烷基且Rh 為氫、Cw烷基或C,·3烷基磺醯基或環丙基磺醯基；或 ⑻-(CR72)mCOR4且 R4為 NRcRd ; 其中m為〇或1且R7在每次出現時均為氫。 9. 如請求項7之化合物，其中Ri為苯基或吡啶基，各視情 況經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代： 羥基、Cu烷氧基、氰基及_〇(CR72)mC〇R4，其中111為〇 或1且R7在每次出現時均為氫。 ίο.如請求項丄或之之化合物，其中且R7為Ci 3烷基。 11 ·如請求項1 〇之化合物，其中： R1為-(CR72)mCOX，其中m為〇或在每次出現時均 為氯； X 為 NReRf; R及R與其所連接之氮一起為派咬、。比。各咬或嗎淋，各 視情況經（CR^hNW取代； p 為0或1 ; R8為氮或Cl.3烧基；且 Rh為氫、Cw炫基、Cw烧基績醯基、環丙基續醢基或 SC^NR'R1，其中IHRJ獨立地為氫、cN3烧基。 12.如請求項1或2之化合物，該化合物係選自由以下組成之 143095.doc 201020250 群： [7_第三丁基-5-(2-側氧基_i，2_二氫_D比啶_3_基）_苯并呋 °南-3 -基]-乙猜； [7_第三丁基-5-(2-侧氧基_丨，2_二氫-吡啶_3_基）_苯并呋 喃-3-基]-乙酸； 3-[7-第三丁基-3-(嗎啉_4_羰基）_苯并呋喃_5_基]_ih_吡 。定-2 -網， 3-(7-第三丁基-3-羥甲基_苯并呋喃基）_1Η吡啶_2_ 酮； 7-第三丁基-5-(2-側氧基_丨，2_二氫_D比啶_3_基）_苯并呋 喃-3-甲酸異丙醯胺； 7-第三丁基-5-(2-侧氧基_丨，2_二氫·π比啶_3_基）_苯并呋 喃-3-甲酸異丁醯胺； 7-第三丁基-5-(2-側氧基'2·二氫^比啶_3_基）苯并咬 喃-3-甲酸異丁基曱醯胺； 3-[7-第三丁基-3-(4-羥基-哌啶-卜羰基笨并呋喃_5_ 基]-1Η-吡啶-2-酮； 3-[7 -第二丁基_3_(派咬-1-幾基）-苯并吱喃_5_基]_ιη_。比 啶-2-酮； 3-[7-第三丁基-3-(3-羥甲基-哌啶·ι_羰基）_苯并呋喃·5_ 基]-1Η-吡啶-2-酮； 3-[7-第三丁基-3-(2-羥甲基-嗎啉-4-羰基）-苯并呋喃-5_ 基]-1Η-吡啶-2-酮； 3-[7-第三丁基-3-((R)-2-羥甲基-吡咯啶-1-羰基）·笨并 143095.doc -9- 201020250 呋喃-5-基]_ih-吡啶-2_酮； °比°各啶-1-羰基）-苯并 3-[7-第三丁基_3-((S)-2-羥曱基· 呋喃-5-基]·ιη-吡啶-2-酮； 啶-3-基）-苯并呋 7_第三丁基_5_(2_側氧基-I，2-二氫_% 喃-3-甲酸（丨_羥甲基_環戊基）-醯胺； -3-基）-苯并呋 7-第三丁基_5_(2-側氧基-1，2-二氫_„比咬 喃-3-甲酸雙-(2-甲氧基-乙基）-醯胺； -5-基）·1Η-吡啶-2- 3-(3-苯曱醯基-7-第三丁基-苯并呋喃 酮； 7-第三丁基-5-(2-側氧基-1,2-二氫比啶_3基）苯并呋 喃-3-甲酸（3-羥基·苯基）-醯胺； 7-第三丁基-5_(2 -側氧基-1,2 -二氫-。比。定_3_基）_苯并咬 喃-3-曱酸曱基醯胺； 7-第三丁基-5-(2-側氧基-1,2-二氫-η比π定_3_基）_苯并〇夫 喃-3-甲酸苯醯胺； 3-(7-第三丁基-3-笨基-苯并呋喃-5-基）-ΐΗ-吡啶_2_酮； 7-第三丁基-5-(2-側氧基-1，2-二氫-π比咬_3·基）_笨并〇夫 喃-3-曱酸乙基-(2-曱氧基-乙基）-醯胺； 3-[7-第三丁基-3-(3-羥基-哌啶-1-羰基）-笨并呋喃-5_ 基]-1Η-吡啶-2-酮； 3-[3-(4-胺基-哌啶-1-羰基）-7-第三丁基-笨并呋嚼_5 基]-1Η-吡啶-2-酮； 3-[3-(4-胺基-哌啶-1-羰基）-7-第三丁基-笨并呋喃_5 基]-1Η-吡啶-2-酮； 143095.doc -10- 201020250 3-[7-第三丁基-3-(3-甲氧基-苯甲醯基）-苯并呋喃-5-基]-1H-吡啶-2-酮； 3-[7-第二丁基-3-(3 -甲基-D塞吩-2 -幾基）-苯弁α夫喃-5· 基]-1Η -π比。定-2 -嗣， 3-[7-弟二丁基-5-(2-側氧基-1，2-二風-π比β定-3-基）-苯弁 呋喃-3-基]-苯甲腈； 3-[7-第三丁基-3-(3-曱氧基-笨基）-苯并呋喃-5-基]-1Η-°比咬-2-酮； 3- [7-第三丁基-3-(3-羥基-苯基）-苯并呋喃-5-基]-lH-α比 - 2 -嗣， 4- [7-第三丁基-5-(2-側氧基-1,2-二氫比啶-3-基）-苯并 β夫喃-3 -基]-苯甲猜， 3-[7 -第二丁基-3-(3-經基-苯甲酿基）-苯并0夫喃-5 -基]_ 1Η-吡啶-2-酮； Ν-{4-[7-第三丁基-5-(2-側氧基-1,2-二氫比啶-3-基）-苯 并呋喃-3-基]-苯甲基}-曱磺醯胺； {(R)-l-[7-第二丁基-5-(2-側氧基-1,2 -二氮-α比咬-3-基）_ 苯并呋喃-3-羰基]_哌啶-3-基}-胺基曱酸第三丁酯； {1-[7-第二丁基-5-(2 -側氧基-1,2-二風-°比唆-3-基）-苯弁 °夫°南-3 -叛基]-略唆-4-基}-胺基曱酸第二丁 S旨； {(S)-l-[7-弟二丁基-5-(2-側氧基-1，2-二虱-°比咬-3-基）_ 苯并呋喃-3-羰基]-哌啶-3-基}-胺基曱酸第三丁酯； 3-[3-((S)-3-胺基-哌啶-1-羰基）-7-第三丁基-苯并呋喃-5 -基]-1Η - °比- 2 -嗣， 143095.doc -11 - 201020250 3-[3-((R)-3-胺基-哌啶-1-羰基）-7-第三丁基-苯并呋喃· 5-基]-1H-吡啶-2-酮； {1-[7-第三丁基-5-(2_側氧基-1，2-二氫-0比啶·3-基）·苯并 咬喃_3·羰基]-娘咬-3-基甲基}-胺基曱酸第二丁西曰， {1-[7-第三丁基-5-(2-側氧基-1,2-二氫比啶_3_基）_苯并 吱°南-3-叛基]-°比洛唆-3-基甲基}_胺基甲酸第二丁醋’ ]^-{(11)-卜[7_第三丁基-5-(2-側氧基_1，2_二氫_吡啶-3-基）_苯并呋喃-3-羰基]-哌啶-3-基}-甲磺醯胺； N-{(S)-l-[7-第三丁基-5-(2_侧氧基 _1,2_ 二氫 _〇比咬 _3_ 基）_苯并呋喃-3-羰基]-哌啶-3-基}-甲磺醯胺； 3-[3-(3-胺基-°比°各咬-1-幾·基）_7_第三丁基-苯并吱°南_5_ 基]-1H-吡啶-2-酮； 3-[3-(3-胺基甲基比洛咬幾基）-7_第三丁基-苯并吱 鳴-5-基]-ΐΗ-β比咬-2-嗣， 3-[3-(3-胺基甲基底咬-1_幾·基）_7-第三丁基-苯并°夫喃_ 5-基]-1Η-吡啶-2-酮； 3-[7-第三丁基-3-(°比略·°定-1-幾基）_苯并咬。南-5 -基]-1Η- 口比咬-2-嗣； 3-[3-(4-乙醯基-派唤-1-叛基）·7 -第三丁基-苯并°夫喝-5-基]-1Η-吡啶-2-酮； 3-[7-第三丁基-3-((S)-3-二曱基胺基-吡咯啶-1-羰基）-苯并吱鳴-5-基]-1H-吡啶-2-酮；與甲酸之化合物； 3-[7-第三丁基_3-(4-甲基-[1，4]·一氮*雜環庚烧-1-幾基）_ 苯并呋喃-5-基]嗣；與甲酸之化合物； • 12· 143095.doc 201020250 Ν-{1-[7-第三丁基-5-(2-侧氧基-1，2-二氩-。比咬_3-基）_笨 并呋喃-3-羰基]-哌啶-4-基}-2,2,2·三氟乙醯胺； 1-[7-第三丁基-5-(2-側氧基-1，2-二氫比咬-3-基）_笨并 呋喃-3-羰基]•哌啶-4-甲酸醯胺； 3-[3-(4-胺基甲基-苯基）-7-第三丁基-笨并呋喃_5_基]_ 1Η-°比咬-2·酮； N- {1-[7-第三丁基-5-(2-側氧基-1，2-二氫比咬_3-基）_苯 并0夫D南-3-幾基]-〇比哈唆-3-基}-2,2,2-三氟乙醯胺； m 咏 胃 1-17-第三丁基-5-(2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基）_苯并 β夫喃-3 -幾基]-略咬-3-甲酸酿胺； 3-[3-(3-胺基甲基-苯基）-7-第三丁基-苯并咬喃-5-基]_ 1Η-°比咬-2-酮； (28,411)-1-[7-第三丁基-5-(2-側氧基-1，2-二氫-11比。定_3 基）-苯并呋喃-3-羰基]-4-羥基-吡咯啶-2-甲酸甲酯； 1-[7-第三丁基-5·(2-側氧基-1，2-二氫比啶-3-基）_笨并 呋喃-3-羰基]-4-羥基-哌啶-4-甲酸醯胺； _ 3-[7-第三丁基-3-(3 -經基比洛淀-1-獄基）-苯并π夫味$ 基]-1Η -B比 - 2 -嗣， 1-[7-第三丁基-5-(2-側氧基-I，2·二氫比啶-3-基）·笨并 呋喃-3-羰基]-4-乙基胺基-哌啶-4-甲酸醯胺；甲酸鹽； 3-[7-第三丁基-3-((R)-3-二甲基胺基-吡咯啶-1_幾基） 苯并呋喃-5-基]-1H-吡啶-2-酮；甲酸鹽； 3-[7 -第三丁基-3-(4,4-二氣-11底°定-1-幾基）-笨并咳11南_5 基]-1H-吡啶-2-酮； 143095.doc -13· 201020250 3-[7-第三丁基-3-(3,3-二曱基-哌啶-1-羰基）-苯并呋喃-5 -基]-1Η -σ 比咬_· 2 -綱， 3-[7-第三丁基-3-(3-羥甲基比咯啶-1-羰基）-苯并呋喃-5 -基] 1Η - °比 σ定-2 - 0¾， 3-[7-第三丁基-3-(噻唑啶-3-羰基）-苯并呋喃-5-基]-1Η-°比唆-2 -綱； N-{(S)-l-[7-第三丁基-5-(2-側氧基-1，2-二氫- η比啶-3-基）-苯并呋喃-3_羰基]-吼咯啶-3_基甲基卜曱磺醯胺； N-{(R)-l-[7 -第二丁基-5-(2側氧基· 1，2-二氮-°比淀-3-基）-苯并呋喃-3-羰基]-吡咯啶-3-基曱基}-甲磺醯胺； N-{(R)-l-[7 -第二丁基-5-(2-側氧基· 1，2-二鼠-°比 °定-3-基）-苯并呋喃-3_羰基]-吼咯啶-3-基曱基卜乙醯胺； >1-{4-[7-第三丁基-5-(2_側氧基-1，2-二氫-吼啶-3-基）-苯 并呋喃-3-基]-苯甲基}-N-(2-羥基-乙基）-曱磺醯胺； N-{4-[7-第二丁基 5-(2-側氧基-1，2-二氣-11 比 〇定-3-基）-苯 弁。夫喃-3 -基]-苯曱基} -N-曱基-甲確酿胺， 3-[7-第二丁基-5-(2-側氧基-1，2-二風-D比唆-3·基）-本弁 σ夫喃-3-基]-苯甲釀胺， Ν-{4-[7 -第二丁基·5-(2-側乳基-1，2-二鼠-α比唆-3·基）-本 弁咬。南-3 -基]-苯基}-曱績酿胺， Ν-{4-[7·第二丁基 5-(2-側氧基-1，2-二鼠-σ比淀-3-基）-本 弁ϋ夫喃-基]-苯基}-乙酿胺， Ν·{3-[7-第二丁基-5-(2-側氧基-1，2-二氣-。比°定-3-基）-苯 并呋喃-3-基]-苯甲基}-曱磺醯胺； 143095.doc -14· 201020250 N- {3-[7-第三丁基-5-(2-側氧基-1，2-二氣- η比淀-3-基）-本 并呋喃-3-基]-苯基}-曱磺醯胺； 7-第三丁基-5-(2-侧氧基-1,2-二氫-吡啶_3-基）-苯并呋 喃-3-甲酸（3-甲烷磺醯基胺基-苯基）-醯胺；* 7-第三丁基-5-(2-側氧基-1,2-二氫-吡啶_3_基）-苯并呋 喃-3-甲酸噻唑-2-基醯胺； 7-第三丁基-5-(2-側氧基-1,2-二氫·吡啶_3_基）-苯并呋 喃-3-甲酸[3-(甲烷磺醯基胺基-曱基）-苯基醯胺； 3- [3-(4-胺基-苯基）-7-第三丁基·苯并呋喃-5-基比 啶-2-酮； 4- [7-第三丁基-5·(2-侧氧基-1，2-二氫-吡啶-3-基）_苯并 呋喃-3-基l·苯甲醯胺； N-(l-{4-[7-第三丁基-5-(2-側氧基-1，2-二氫-吡啶-3-基）-苯并呋喃-3-基]-苯基}-乙基）-甲磺醯胺； 3-[3-(2-胺基-嘧啶-5-基）-7-第三丁基-苯并呋喃_5_基]-1H·吡啶-2-酮； Ν-{1-[7-第三丁基-5-(2-側氧基-1，2-二氫-吼啶-3-基）-苯 并β夫喃-3-幾基]_°辰°定-3-基甲基}-甲橫醯胺； 3-[7-第三丁基-3-(5-甲基比啶-2-基）-苯并呋喃_5-基]_ 1Η-吡啶-2-酮； Ν-{5-[7-第三丁基-5-(2-侧氧基-1，2-二氫-吼咬-3-基）_本 并呋喃-3-基]比啶-2-基甲基}-甲磺醯胺； 3-[3-(吖丁啶-1-羰基）-7-第三丁基-苯并呋喃-5-基]_1Η-0比咬-2-嗣； 143095.doc -15- 201020250 3-[7 -第二丁基- 3- (3-經曱基-σ丫丁 11 定-1-叛基）-苯并咬喃-5 -基]-1Η -ϋ 比 _ 2 - 81¾， 3-[3-(6 -胺基-π比淀-3-基）·7-第二丁基胃苯弁σ夫喃-5-基]· 1Η - α比- 2 -嗣， Ν-{4_[7-第三丁基-5-(2-侧氧基-1，2-二氫-吼啶-3·基）-苯 并咬南-3 -基]_3_曱氧基曱基-苯甲基}-甲續酿胺， >^-{1-[7-第三丁基-5-(2-側氧基-1，2-二氫-吼啶-3-基）-苯 弁°夫喃-3 -叛基]-旅淀_4-基}-曱續釀胺， N-{(S)-l-[7-第三丁基-5-(2-側氧基-1，2-二氫-吡啶-3-基）-苯弁σ夫喃-3-戴基]-派。定-3-基甲基}-曱續酿胺， ^[•{(11)-1-[7-第三丁基-5-(2-側氧基-1，2-二氫-吡啶-3-基）-苯弁ϋ夫喃-3 -毅基]-派咬-3-基甲基}-曱石黃酿胺， 3_[7·第二丁基-3-(3 -經基-σ丫丁淀-1-截基）-苯弁°夫°南-5_ 基]-1Η - °比 - 2 -嗣， Ν-{1-[7-第三丁基-5-(2-側氧基-1，2-二氫-吼啶-3-基）-苯 弁°夫喃-3 -叛基]-σ丫丁咬-3-基曱基}-曱續酿胺， Ν-{1-[7-第三丁基-5-(2-側氧基-1，2-二氫-吼啶-3-基）-苯 弁咬α南-3-獄基]-旅淀-3-基曱基}-Ν-甲基·甲石黃酿胺， >^-{(8)_1-[7-第三丁基-5-(2-側氧基-1，2-二氫-。比啶-3-基）-苯并咬鳴-3 -幾基]-D比洛唆-3-基甲基} -Ν-曱基-甲績酿 胺； 乙確酸{(S)-l-[7-苐二丁基-5-(2-側乳基-1，2-二鼠-°比淀-3-基）-苯弁ϋ夫喃-3 -幾基]-°比哈淀-3-基甲基}-酿胺， 壞丙烧續酸{(S)-l-[7-第二丁基-5-(2·側乳基-1，2 -二鼠_ 143095.doc -16- 201020250 ' *比咬-3-基）_苯并吱π南_3_幾基]比洛淀-3-基曱基卜酿胺； 丙烷-2-磺酸{(S)-l-[7-第三丁基-5-(2-側氧基q，2_二氫_ 0比咬-3-基）_苯并吱喃_3_幾基]比洛咬-3-基曱基卜醯胺； 或 N- {4 - [7 -第三丁基-5-(2-側氧基·1，2 -二氫-I»比咬_3_基）_苯 并呋喃-3-羰基]-嗎啉-2-基甲基}-曱磺醯胺。 13. 如請求項1之化合物，該化合物為 7_第三丁基-5-(2-側氧基-1，2-二氫-吡啶-3-基）_2 3_二 ^ 氫-笨并呋喃-3-曱酸曱酯。 14. 如請求項1或2之化合物，其係選自由以下組成之群： Ν-{4-[7-第三丁基-5-(5-氟-2-側氧基-1,2-二氫_吡啶_3_ 基）-苯并呋喃-3-基]-苯甲基}-曱磺醯胺； N-{(S)-l-[7-第三丁基-5-(5-氟-2-侧氧基-ΐ，2·二氮 _〇比 啶_3-基）-苯并呋喃-3-羰基]_吡咯啶_3_基曱基μ甲磺醯 胺； • N-{(S)-M7-第三丁基-5，（6_甲基_2_側氧基_丨，2二氫_〇比 啶_3-基）-苯并呋喃-3-羰基卜吡咯啶_3_基甲基曱磺醯 胺0 # 15.如請求項化合物，其中¥為>^7且尺7為_cH3，該化合 物為 7_第三丁基_1_甲基_5-(2_側氧基“，2_二氫_吡啶·3基）_ 1H-吲哚_3_甲腈； N-US^f-第三丁基]、甲基·5_(2_側氧基-a二氫·口比 啶-3-基）·1Η-吲哚-3-羰基]_吡咯啶_3_基甲基}甲磺醯 143095.doc •17· 201020250 胺；或 7·第三丁基-1-甲基-5-(2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基）_ 1Η-吲哚甲酸醯胺。 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 一種如請求項1至15中任一項之化合物的用途，其係作為 抗病毒劑用於治療由C型肝炎病毒（HCV)所引起之疾病。 種如請求項1至15中任一項之化合物的用途，其係作 為抗病毒劑與至少一種免疫系統調節劑及/或至少一種抑 制HCV複製之抗病毒劑組合用於治療由匚型肝炎病毒 (HCV)所引起之疾病。 如凊求項17之用途，其中該免疫系統調節劑為干擾素、 白素、腫瘤壞死因子或群落刺激因子。 如明求項丨7之用途.:，其中該抗病毒化合物係選自由以下 、’且成之群：Hcv蛋白酶抑制劑、另一 Hcv聚合酶抑制 劑、HCV解螺旋酶抑制劑、HCV引發酶抑制劑及Hcv融 合抑制劑。 種如睛求項1之化合物的用途，其係用於製造用以治 療由C型肝炎病毒(HCV)所引起之疾病的藥物。 如叫求項20之用途，其中該藥物進一步包含至少一種免 =㈣劑及/或至少—種抑制贈複製之抗病毒劑或 、v種免疫系統調節劑及/或至少一種抑制HCV複 表之抗病毒劑組合使用。 —種醫藥組合物，其句 合物斑，， 丨包3治療有效量之如請求W之化 。物與至少一種醫藥學上 劑的摻合物，劑稀釋劑或賦形 H3095.doc 201020250 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    143095.doc
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