UA104995C2 - Похідні урацилу або тиміну для лікування гепатиту с - Google Patents

Abstract

Даний винахід стосується: (а) сполук та їх солей, які інгібують HCV; (b) проміжних сполук, придатних для одержання таких сполук та солей; (с) композицій, що містять такі сполуки та солі; (d) способів одержання проміжних сполук, солей та композицій; (e) способів застосування таких сполук, солей та композицій; та (f) наборів, що містять такі сполуки, солі та композиції.

Description

ПЕРЕХРЕСНІ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ПАТЕНТНІ ЗАЯВКИ

За даною патентною заявкою заявляється пріоритет попередньої патентної заявки США Мо 60/972877 (поданої 17 вересня 2007) та попередньої патентної заявки США Мо 61/096791 (поданої 13 вересня 2008). Повний текст цих заявок включений як посилання в цю заявку.

ГАЛУЗЬ, ДО ЯКОЇ ВІДНОСИТЬСЯ ВИНАХІД

Даний винахід відноситься: (а) до сполук та їх солей, які, серед іншого, застосовуються як інгібітори вірусу гепатиту С (НСМ); (Б) до проміжних сполук, що застосовують для одержання таких сполук та солей; (с) композицій, що містять такі сполуки та солі; (4) до способів одержання таких проміжних сполук, сполук, солей та композицій; (є) до способів застосування таких сполук, солей та композицій; та () до наборів, що містять такі сполуки, солі та композиції.

ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ

Гепатит С являє собою інфекційне вірусне захворювання, що переноситься з кров'ю, яке викликається гепатотропним вірусом, що називається НСУ. Дотепер відомо щонайменше шість різних генотипів НСМ (з декількома підтипами в межах кожного генотипу). В Північній Америці переважає

НСМ генотипу 1а, за яким слідує НСМ генотипів 16, 2а, 25 та За. В Сполучених Штатах, НСМУ генотипів 1, 2 та З є найбільш розповсюдженими, при цьому приблизно у 80 95 пацієнтів з гепатитом С є НСМ генотипу 1. В Європі, переважаючим є НСМ генотипу 16, за яким йде НСМ генотипів 2а, 26, 2с та За.

НСМ генотипів 4 та 5 виявляється майже виключно в Африці. Як розглянуто нижче, генотип НСМУ пацієнта є клінічно важливим у визначенні потенційної реакції пацієнта на лікування та потрібної тривалості такого лікування.

НСМ інфекція може викликати запалення печінки (гепатит), яке часто протікає безсимптомно, але в результаті хронічний гепатит може приводити до цирозу печінки (фіброзному рубцюванню печінки), раку печінки та/або печіночної недостатності. По оцінкам Всесвітньої Організації Охорони Здоров'я приблизно 170 мільйонів людей у всьому світі хронічно інфіковані НСМ, приблизно від трьох приблизно до чотирьох мільйонів людей наново інфікуються кожен рік по всьому світі. У відповідності з даними Центрів по контролю захворювань та профілактиці, приблизно чотири мільйони людей в

Сполучених Штатах інфіковано НСМ. Широко розповсюджено сумісне інфікування вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ), та показники НСМ інфекції серед ВІЛ-позитивних популяцій є більш високими.

Існує невеликий шанс спонтанного звільнення від вірусу, але більшість пацієнтів з хронічним гепатитом С не позбавляться від нього без лікування. Показання для лікування звичайно включають підтверджену НСМ інфекцію та функціональні проби печінки, що постійно не відповідають нормі. Існує дві схеми лікування, які в першу чергу застосовуються при лікуванні гепатиту С: монотерапія (з використанням інтерферонового засобу - або "звичайного", або пегільованого інтерферону тривалої дії), та комбінована терапія (з використанням інтерферонового засобу та рибавірину). Інтерферон, який вводять в кровоток, працює за допомогою стимуляції імунної відповіді на НСУ; та вважається, що рибавірин, який застосовують перорально, працює шляхом попередження реплікації НСУ. Рибавірин, що приймають окремо, ефективно не пригнічує рівні НСУ, а сполучення інтерферон/рибавірин є більш ефективним, ніж тільки інтерферон. Звичайно, гепатит С лікують поєднанням пегільованого інтерферону альфа та рибавірину впродовж 24 або 48 тижнів, в залежності від генотипу НСУ.

Метою лікування є стійка вірусологічна відповідь - що означає, що НСМ не визначається в крові після закінчення лікування. Після лікування поєднанням пегільованого інтерферону альфа та рибавірину, стійкі показники ефективності лікування (стійка вірусологічна відповідь) приблизно 75 95 або краще, зустрічаються у людей з НСМУ генотипів 2 та З через 24 тижні лікування, приблизно 50 95 у людей з НСМ генотипу 1 при лікуванні 48 тижнів, та приблизно 65 95 у людей з НСМ генотипу 4 через 48 тижнів лікування.

Лікування може бути важким фізично, особливо у тих, у кого в анамнезі зловживання наркотиками або алкоголем, оскільки і інтерферон, і рибавірин мають чисельні побічні ефекти. Широко розповсюджені побічні ефекти, пов'язані з інтерфероном, включають в себе грипоподібні симптоми, надмірну втомленість, нудоту, втрату апетиту, проблеми з щитовидною залозою, високий рівень цукру в крові, випадання волосся та шкірні реакції в місці введення. Можливі серйозні побічні ефекти, пов'язані з інтерфероном, включають психози (наприклад, суїцидальна поведінка), проблеми з серцем (наприклад, серцевий напад, низький кров'яний тиск), пошкодження інших внутрішніх органів, проблеми з кров'ю (наприклад, небезпечне зниження формули крові), та поява або погіршення аутоїмунного захворювання (наприклад, ревматоїдного артриту). Побічні ефекти, пов'язані з рибавірином, включають анемію, втомленість, дратівливість, шкірний висип, закладеність носу, синусит та кашель. Рибавірин також може викликати патології родів, тому слід уникати вагітності пацієнтам жіночої статі та партнерам жіночої статі пацієнтів чоловіків під час лікування та впродовж шести місяців після.

Деякі пацієнти не закінчують лікування внаслідок серйозних побічних ефектів, розглянутих вище; інші пацієнти (пацієнти з відсутністю клінічної відповіді) незважаючи на лікування, продовжують мати визначувані рівні НСУ; а у інших пацієнтів (хворих з рецидивом захворювання) під час лікування вірус

"виводиться", але вірус іноді повертається після закінчення схеми лікування. Таким чином, зберігається необхідність в альтернативних сполуках, композиціях та способах лікування (що застосовують або в поєднанні, або замість інтерферонового засобу та/або рибавірину) для полегшення симптомів гепатиту С, тим самим, забезпечуючи часткове або повне купіювання симптомів. Даний винахід відноситься до сполук (в тому числі їх солей), композицій та способів лікування, які головним чином направлені на цю потребу.

КОРОТКИЙ ОПИС СУТІ ВИНАХОДУ

Даний винахід відноситься до сполук, структура яких відповідає формулі І: в! 6; а ж в Пре

ВЕ во (Є В) і в формулі І: --й- вибрана з групи, що складається з одинарного вуглець-вуглецевого зв'язку та подвійного вуглець-вуглецевого зв'язку;

ВАВ" вибраний з групи, що складається з водню, метилу та азот-захисної групи;

В? вибраний з групи, що складається з водню, галогрупи, гідроксигрупи, метилу, циклопропілу та циклобутилу;

ВЗ вибраний з групи, що складається з водню, галогрупи, оксогрупи, та метилу;

В" вибраний з групи, що складається з галогрупи, алкілу, алкенілу, алкінілу, нітрогрупи, ціаногрупи, азидогрупи, алкілоксигрупи, алкенілоксигрупи, алкінілоксигрупи, аміногрупи, амінокарбонілу, аміносульфонілу, алкілсульфонілу, карбоциклілу, та гетероциклілу, де: (а) аміногрупа, амінокарбоніл та аміносульфоніл необов'язково заміщені: (1) одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу, алкінілу та алкілсульфонілу, або (2) двома замісниками, які разом з аміноазотом утворюють однокільцевий гетероцикліл, та (р) алкіл, алкеніл, алкініл, алкілоксигрупа, алкенілоксигрупа, алкінілоксигрупа та алкілсульфоніл, необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогрупи, оксогрупи, нітрогрупи, ціаногрупи, азидогрупи, гідроксигрупи, аміногрупи, алкілоксигрупи, триметилсилілу, карбоциклілу та гетероциклілу, де: аміногрупа необов'язково заміщена: (1) одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу, алкінілу, алкілкарбонілу, алкілсульфонілу, алкілоксикарбонілу, карбоциклілу, гетероциклілу, карбоциклілалкілу та гетероциклілалкілу, або (2) двома замісниками, які разом з аміноазотом утворюють однокільцевий гетероцикл, та (с) карбоцикліл та гетероцикліл необов'язково заміщені замісниками, аж до трьох, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу, алкінілу, галогрупи, оксогрупи, нітрогрупи, ціаногрупи, азидогрупи, гідроксигрупи, аміногрупи, алкілоксигрупи, триметилсилілу, карбоциклілу та гетероциклілу, де: аміногрупа необов'язково заміщена: (1) одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу, алкінілу, алкілкарбонілу, алкілсульфонілу, алкілоксикарбонілу, карбоциклілу, гетероциклілу, карбоциклілалкілу та гетероциклілалкілу, або (2) двома замісниками, які разом з аміноазотом утворюють однокільцевий гетероцикл;

АВ? вибраний з групи, що складається з водню, гідроксигрупи, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкілоксигрупи, алкенілоксигрупи, алкінілоксигрупи, алкілсульфонілоксигрупи, карбоциклілсульфонілоксигрупи, галоалкілсульфонілоксигрупи, та галогрупи;

Ї вибраний з групи, що складається зі зв'язку, С(В")-С(В8), СЕС, С(О)М(ВУ), М(АР)С(О), С1-С2- алкілену, С(Н)2О, ОС(Н)», циклопропіл-1,2-ену, С(ІНО24М(НУ), М(АМ)С(Н)», С(О)СН», та СНеС(О);

ВМ, ВАВ, Ві та АВМ незалежно вибрані з групи, що складається з водню, Сі-Св-алкілу, С1-Св- алкілоксигрупи, Сз-Св-циклоалкілу та галогрупи, де:

С:і-Св-алкіл необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з карбоксигрупи, галогрупи, гідроксигрупи, нітрогрупи, оксогрупи, аміногрупи,

ціаногрупи, алкілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксигрупи, алкілоксигрупи, карбоциклілу "та гетероциклілу;

ВУ вибраний з групи, що складається з водню та алкілу;

В? вибраний з групи, що складається з водню та алкілу;

А вибраний з групи, що складається з Св-Св-карбоциклілу, 5-6--ленного гетероциклілу, конденсованого 2-кільцевого гетероциклілу, та конденсованого 2-кільцевого карбоциклілу, де кожен такий замісник необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з ВЕ, ВР, ВУ, ВН, В, ВУ та ВС кожен ВЕ незалежно вибраний з групи, що складається з галогрупи, нітрогрупи, гідроксигрупи, оксогрупи, карбоксигрупи, ціаногрупи, аміногрупи, іміногрупи, азидогрупи та альдегідо групи, де: аміногрупа необов'язково заміщена одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу та алкінілу; кожен В" незалежно вибраний з групи, що складається з алкілу, алкенілу та алкінілу, де: кожен такий замісник необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з карбоксигрупи, гідроксигрупи, галогрупи, аміногрупи, іміногрупи, нітрогрупи, азидогрупи, оксогрупи, аміносульфонілу, алкілсульфонілу, алкілоксикарбонілу, алкенілоксикарбонілу, алкінілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксигрупи, алкенілкарбонілоксигрупи, алкінілкарбонілоксигрупи, алкілоксигрупи, алкенілоксигрупи, алкінілоксигрупи, карбоциклілу, гетероциклілу, ціаногрупи та амінокарбонілу, де: аміногрупа, іміногрупа, аміносульфоніл, амінокарбоніл, карбоцикліл та гетероцикліл необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу, алкінілу, алкілеоульфонілу, алкенілсульфонілу, алкінілсульфонілу, алкілсульфоніламіногрупи, гідроксигрупи та алкілоксигрупи, де: аміно частина алкілсульфоніламіногрупи необов'язково заміщена замісником, вибраним з групи, що складається з алкілу, алкенілу та алкінілу; кожен ВУ незалежно вибраний з групи, що складається з карбоциклілу та гетероциклілу, де: кожен такий замісник необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу, алкінілу, карбоксигрупи, гідроксигрупи, галогрупи, аміногрупи, нітрогрупи, азидогрупи, оксогрупи, аміносульфонілу, алкілоксикарбонілу, алкенілоксикарбонілу, алкінілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксигрупи, алкенілкарбонілоксигрупи, алкінілкарбонілоксигрупи, алкілоксигрупи, алкенілоксигрупи, алкінілоксигрупи, карбоциклілу, гетероциклілу, ціаногрупи та амінокарбонілу, де: аміногрупа, аміносульфоніл та амінокарбоніл необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу, алкінілу, алкілсульфонілу, алкенілсульфонілу та алкінілсульфонілу; кожен ВН незалежно вибраний з групи, що складається з алкілоксигрупи, алкенілоксигрупи, алкінілоксигрупи, алкілсульфонілоксигрупи, алкенілсульфонілоксигрупи та алкінілсульфоніл- оксигрупи, де: кожен такий замісник необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з карбоксигрупи, гідроксигрупи, галогрупи, аміногрупи, нітрогрупи, азидогрупи, оксогрупи, аміносульфонілу, алкілоксикарбонілу, алкенілоксикарбонілу, алкінілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксигрупи, алкенілкарбонілоксигрупи, алкінілкарбонілоксигрупи, алкілоксигрупи, алкенілоксигрупи, алкінілоксигрупи, карбоциклілу, гетероциклілу, ціаногрупи та амінокарбонілу, де: аміногрупа, аміносульфоніл та амінокарбоніл необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу, алкінілу, алкілсульфонілу, алкенілсульфонілу та алкінілсульфонілу; кожен В' незалежно вибраний з групи, що складається з алкілкарбонілу, алкенілкарбонілу, алкінілкарбонілу, амінокарбонілу, алкілоксикарбонілу, карбоциклілкарбонілу та гетероциклілкарбонілу, де: (а) алкілкарбоніл, алкенілкарбоніл та алкінілкарбоніл необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з карбоксигрупи, гідроксигрупи, галогрупи, аміногрупи, нітрогрупи, азидогрупи, оксогрупи, аміносульфонілу, алкілоксикарбонілу, алкенілоксикарбонілу, алкінілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксигрупи, алкенілкарбонілоксигрупи, алкінілкарбонілоксигрупи, алкілоксигрупи, алкенілоксигрупи, алкінілоксигрупи, карбоциклілу, гетероциклілу, ціаногрупи та амінокарбонілу, та (р) амінокарбоніл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу, алкінілу, алкілоксиалкілу, карбоциклілу, гетероциклілу, алкілсульфонілу та алкілсоульфоніламіногрупи, де: карбоцикліл та гетероцикліл необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогрупи, алкілу та оксогрупи;

кожен ВУ незалежно вибраний з групи, що складається з карбоциклілсульфоніламіногрупи, гетероциклілсульфоніламіногрупи, алкілкарбоніламіногрупи, алкенілкарбоніламіногрупи, алкінілкарбоніламіногрупи, алкілоксикарбоніламіногрупи, алкенілоксикарбоніламіногрупи, алкінілоксикарбоніламіногрупи, алкілсульфоніламіногрупи, алкенілсульфоніламіногрупи, алкінілсульфоніламіногрупи, амінокарбоніламіногрупи, алкілоксикарбоніламіноіїміногрупи, алкілсульфоніламіноїміногрупи, алкенілсульфоніламіноїміногрупи та алкінілсульфоніламіноіміногрупи, де: (а) аміно частина таких замісників необов'язково заміщена замісником, незалежно вибраним з групи, що складається з карбоциклілалкілу, гетероциклілалкілу, алкілкарбонілоксигрупи, амінокарбонілалкілу, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкілкарбонілу, алкенілкарбонілу, алкінілкарбонілу, алкілоксикарбонілу, алкілоксиалкілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксиалкілу та алкілсульфонілу, де: (1) карбоциклільна частина карбоциклілалкілу та гетероциклільна частина гетероциклілалкілу необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу, алкінілу, карбоксигрупи, гідроксигрупи, алкілоксигрупи, алкенілоксигрупи, алкінілоксигрупи, галогрупи, нітрогрупи, ціаногрупи, азидогрупи, оксогрупи та аміногрупи, та (2) аміно частина амінокарбонілалкілу необов'язково заміщена одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу та алкінілу, (р) алкільна, алкенільна та алкінільна частина таких замісників необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з карбоксигрупи, галогрупи, оксогрупи, аміногрупи, алкілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксигрупи, гідроксигрупи, алкілоксигрупи, карбоциклілу, гетероциклілу та ціаногрупи, де: аміногрупа необов'язково заміщена одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу, алкінілу, алкілоксигрупи, алкенілоксигрупи та алкінілоксигрупи, де: алкіл необов'язково заміщений однією або декількома гідроксигрупами; (с) карбоциклільна та гетероциклільна частини таких замісників необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу, алкінілу, карбоксигрупи, гідроксигрупи, алкілоксигрупи, алкенілоксигрупи, алкінілоксигрупи, галогрупи, нітрогрупи, ціаногрупи, азидогрупи та аміногрупи, де: аміногрупа необов'язково заміщена одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу та алкінілу; та кожен АК незалежно вибраний з групи, що складається з аміносульфонілу, алкілсульфонілу, алкенілсульфонілу та алкінілсульфонілу, де: (а) алкілсульфоніл, алкенілсульфоніл та алкінілсульфоніл необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з карбоксигрупи, гідроксигрупи, галогрупи, аміногрупи, нітрогрупи, азидогрупи, оксогрупи, аміносульфонілу, алкілоксикарбонілу, алкенілоксикарбонілу, алкінілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксигрупи, алкенілкарбонілоксигрупи, алкінілкарбонілоксигрупи, алкілоксигрупи, алкенілоксигрупи, алкінілоксигрупи, карбоциклілу, гетероциклілу, ціаногрупи та амінокарбонілу, де: аміногрупа, аміносульфоніл та амінокарбоніл необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу та алкінілу; та (р) аміносульфоніл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу та алкінілу.

Даний винахід також відноситься до солей (в тому числі, фармацевтично прийнятних солей) сполук відповідно до даного винаходу.

Даний винахід також відноситься до композицій (в тому числі, фармацевтичних композицій), які містять одну або декілька сполук та/або солей відповідно до даного винаходу, та, необов'язково, один або декілька додаткових терапевтичних агентів.

Даний винахід також відноситься до наборів, які містять одну або декілька сполук та/або солей відповідно до даного винаходу, та, необов'язково, один або декілька додаткових терапевтичних агентів.

Даний винахід також відноситься до способів застосування сполук, солей, композицій та/або наборів відповідно до даного винаходу, наприклад, для інгібування реплікації РНК-вірусу (в тому числі

НОМ), лікування захворювання, що піддається лікуванню шляхом інгібування полімерази рибонуклеїнової кислоти (РНК) НСМ (в тому числі, гепатиту С).

Даний винахід також відноситься до застосування однієї або декількох сполук та/або солей відповідно до даного винаходу для одержання лікарського засобу. Лікарський засіб необов'язково може містити один або декілька додаткових терапевтичних агентів. В деяких варіантах здійснення, цей лікарський засіб застосовний для лікування гепатиту С.

Додаткові переваги винаходу Заявників будуть очевидні спеціалісту в даній галузі з тексту даної патентної заявки.

КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ

Фігура 1 демонструє ілюстративну порошкову дифракційну рентгенограму для етанольного сольвату сполуки ІВ-І 0-2.3.

Фігура 2 демонструє ілюстративний профіль ТОА етанольного сольвату сполуки ІВ-І 0-2.3.

Фігура З демонструє ілюстративну порошкову дифракційну рентгенограму для ацетонітрильного сольвату сполуки ІВ-І 0-2.3.

Фігура 4 демонструє ілюстративну порошкову дифракційну рентгенограму для етилацетатного сольвату сполуки ІВ-І 0-2.3.

Фігура 5 демонструє ілюстративну порошкову дифракційну рентгенограму для 2-пропанольного сольвату сполуки ІВ-І 0-2.3.

Фігура 6 демонструє ілюстративну порошкову дифракційну рентгенограму для метанольного сольвату сполуки ІВ-І 0-2.3.

Фігура 7 демонструє ілюстративну порошкову дифракційну рентгенограму для 1-пропанольного сольвату сполуки ІВ-І 0-2.3.

Фігура 8 демонструє ілюстративну порошкову дифракційну рентгенограму для кристалічної сполуки ІВ-І 0-2.3, вільного від розчиннику.

Фігура 9 демонструє ілюстративну порошкову дифракційну рентгенограму для гідрату сполуки ІВ-

І 0-2.3.

Фігура 10 демонструє ілюстративну порошкову дифракційну рентгенограму для зразку А мононатрієвої солі сполуки ІВ-І 0-2.3.

Фігура 11 демонструє ілюстративний профіль ТОА зразку А мононатрієвої солі сполуки ІВ-І 0-2.3.

Фігура 12 демонструє ілюстративну порошкову дифракційну рентгенограму для зразку В мононатрієвої солі сполуки ІВ-І 0-2.3.

Фігура 13 демонструє ілюстративний профіль ТОА зразку В мононатрієвої солі сполуки ІВ-І 0-2.3.

Фігура 14 демонструє ілюстративну порошкову дифракційну рентгенограму для зразку С мононатрієвої солі сполуки ІВ-І 0-2.3.

Фігура 15 демонструє ілюстративну порошкову дифракційну рентгенограму для динатрієвої солі сполуки ІВ-І 0-2.3.

Фігура 16 демонструє ілюстративний профіль ТОА динатрієвої солі сполуки ІВ-І 0-2.3.

Фігура 17 демонструє ілюстративну порошкову дифракційну рентгенограму для монокалієвої солі сполуки ІВ-І 0-2.3.

Фігура 18 демонструє ілюстративний профіль ТОА монокалієвої солі сполуки ІВ-І 0-2.3.

Фігура 19 демонструє ілюстративну порошкову дифракційну рентгенограму для зразку А монохолінової солі сполуки ІВ-І 0-2.3.

Фігура 20 демонструє ілюстративний профіль ТОА зразку А монохолінової солі сполуки ІВ-І 0-2.3.

Фігура 21 демонструє ілюстративну порошкову дифракційну рентгенограму для зразку В монохолінової солі сполуки ІВ-І 0-2.3.

Фігура 22 демонструє ілюстративний профіль ТОА зразку В монохолінової солі сполуки ІВ-І 0-2.3.

Фігура 23 демонструє ілюстративну порошкову дифракційну рентгенограму для дихолінової солі сполуки ІВ-І 0-2.3.

Фігура 24 демонструє ілюстративну порошкову дифракційну рентгенограму для дев'ятиводної динатрієвої солі сполуки ІВ-Ї 1-1.1.

Фігура 25 демонструє ілюстративну порошкову дифракційну рентгенограму для чотириводної динатрієвої солі сполуки ІВ-Ї 1-1.1.

Фігура 26 демонструє ілюстративний профіль ТОА чотириводної динатрієвої солі сполуки ІВ-І1- 11.

Фігура 27 демонструє ілюстративну порошкову дифракційну рентгенограму для чотириводної дикалієвої солі сполуки ІВ-І 1-1.1.

Фігура 28 демонструє ілюстративну порошкову дифракційну рентгенограму для тригідрату монокалієвої солі сполуки ІВ-І 1-1.1.

Фігура 29 демонструє ілюстративну порошкову дифракційну рентгенограму для дигідрату монокалієвої солі сполуки ІВ-І 1-1.1.

Фігура 30 демонструє ілюстративний профіль ТОА дигідрату монокалієвої солі сполуки ІВ-І 1-1.1.

Фігура 31 демонструє ілюстративну порошкову дифракційну рентгенограму для 1/7 калієвої солі сполуки ІВ-І 1-1.1.

Фігура 32 демонструє ілюстративну порошкову дифракційну рентгенограму для чотириводної монодіетиламінної солі сполуки ІВ-І 1-1.1.

Фігура 33 демонструє ілюстративний профіль ТОА чотириводної монодіетиламінної солі сполуки

ІВ-І 1-1.1.

Фігура 34 демонструє ілюстративну порошкову дифракційну рентгенограму для зразку А поліморфної сполуки ІВ-І 1-1.1.

Фігура 35 демонструє ілюстративний профіль диференційної скануючої калориметрії зразку А поліморфної сполуки ІВ-І 1-1.1.

Фігура Зб демонструє ілюстративну порошкову дифракційну рентгенограму для зразку В поліморфної сполуки ІВ-І 1-1.1.

Фігура 37 демонструє ілюстративну порошкову дифракційну рентгенограму для зразку С поліморфної сполуки ІВ-І 1-1.1.

Фігура 38 демонструє ілюстративну порошкову дифракційну рентгенограму для зразку ОО поліморфної сполуки ІВ-І 1-1.1.

Фігура 39 демонструє ілюстративну порошкову дифракційну рентгенограму для зразку А гідрату сполуки ІВ-І 1-1.1.

Фігура 40 демонструє ілюстративний профіль ТОА зразку А гідрату сполуки ІВ-І-1-1.1.

Фігура 41 демонструє ілюстративну порошкову дифракційну рентгенограму для зразку В гідрату сполуки ІВ-І 1-1.1.

Фігура 42 демонструє ілюстративний профіль ТА зразку В гідрату сполуки ІВ-І 1-1.1.

Фігура 43 демонструє ілюстративну порошкову дифракційну рентгенограму для зразку С гідрату сполуки ІВ-І 1-1.1.

Фігура 44 демонструє ілюстративний профіль ТОА зразку С гідрату сполуки ІВ-І 1-1.1.

Фігура 45 демонструє ілюстративну порошкову дифракційну рентгенограму для зразку О гідрату сполуки ІВ-І 1-1.1.

Фігура 46 демонструє ілюстративну порошкову дифракційну рентгенограму для зразку Е гідрату сполуки ІВ-І 1-1.1.

ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ

Даний детальний опис призначено тільки для ознайомлення спеціалістів в даній галузі з винаходом Заявників, його принципами та його практичним застосуванням, таким чином, щоб інші спеціалісти в даній галузі могли адаптувати та застосувати даний винахід в його чисельних формах, які можуть найкращим чином відповідати вимогам практичного застосування. Цей опис та його конкретні приклади призначені тільки для ілюстрації. Отже, даний винахід не обмежується варіантами здійснення, описаними в даній заявці, та може бути модифіковано різними способами.

А. Визначення.

Термін "алкіл" (окремо або у сполученні з іншим терміном (термінами)) означає насичений вуглеводневий замісник з прямим або розгалуженим ланцюгом, що звичайно містить від 1 до 20 атомів вуглецю, більш характерно від 1 приблизно до 8 атомів вуглецю, та ще більш характерно від 1 приблизно до б атомів вуглецю. Приклади таких замісників включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізо-аміл та гексил. Як в цьому визначенні, по всьому тексту детального опису Заявники представили наочні приклади. Представлення таких наочних прикладів не слід інтерпретувати таким чином, що представлені наочні приклади є єдиними варіантами, доступними спеціалісту в даній галузі.

Термін "алкеніл" (окремо або у сполученні з іншим терміном (термінами)) означає вуглеводневий замісник з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить один або декілька подвійних зв'язків, та звичайно від 2 приблизно до 20 атомів вуглецю, більш характерно приблизно від 2 приблизно до 8 атомів вуглецю, та ще більш характерно приблизно від 2 приблизно до 6 атомів вуглецю. Приклади таких замісників включають етеніл (вініл), 2-пропеніл, З-пропеніл, 1,4-пентадієніл, 1,4-бутадієніл, 1- бутеніл, 2-бутеніл та 3З-бутеніл.

Термін "алкініл" (окремо або у сполученні з іншим терміном (термінами)) означає вуглеводневий замісник з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить один або декілька потрійних зв'язків та звичайно від 2 приблизно до 20 атомів вуглецю, більш характерно приблизно від 2 приблизно до 8 атомів вуглецю, та ще більш характерно приблизно від 2 приблизно до 6 атомів вуглецю. Приклади таких замісників включають етиніл, 2-пропініл, З-пропініл, 2-бутиніл та З-бутиніл.

Термін "карбоцикліл" (окремо або у сполученні з іншим терміном (термінами)) означає насичений циклічний (тобто "циклоалкільний"), частково насичений циклічний (тобто "циклоалкенільний"), або повністю ненасичений (тобто "арильний") вуглеводневий замісник, що містить від З до 14 кільцевих атомів вуглецю ("кільцевими атомами" є атоми, зв'язані разом з утворенням кільця або кілець циклічного заміснику). Карбоцикліл може являти собою одиночне кільце, яке звичайно містить від З до б кільцевих атомів. Приклади таких однокільцевих карбоциклілів включають циклопропіл (циклопропаніл), циклобутил (циклобутаніл), циклопентил (циклопентаніл), циклопентеніл, циклопентадієніл, циклогексил (циклогексаніл), циклогексеніл, циклогексадієніл та феніл.

Альтернативно карбоцикліл може являти собою 2 або 3 кільця, конденсовані разом, такі як нафталеніл, тетрагідронафталеніл (тетралініл), інденіл, інданіл (дигідроінденіл), антраценіл, фенантреніл та декалініл.

Термін "циклоалкіл" (окремо або у сполученні з іншим терміном (термінами)) означає насичений циклічний вуглеводневий замісник, що містить від З до 14 кільцевих атомів вуглецю. Циклоалкіл може являти собою одиночне вуглеводневе кільце, яке звичайно містить від З до б кільцевих атомів вуглецю. Приклади однокільцевих циклоалкілів включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил. Альтернативно циклоалкіл може являти собою 2 або З вуглецевих кільця, конденсованих разом, наприклад, декалініл.

Термін "арил" (окремо або у сполученні з іншим терміном (термінами)) означає ароматичний карбоцикліл, що містить від б до 14 кільцевих атомів вуглецю. Приклади арилів включають феніл, нафталеніл та інденіл.

В деяких випадках, число атомів вуглецю у вуглеводневому заміснику (наприклад, алкілі, алкенілі, алкінілі або циклоалкілі) вказується за допомогою індексу "Сх-Су-», де х означає мінімальне, а у означає максимальне число атомів вуглецю в цьому заміснику. Таким чином, наприклад, "С1-Св-алкіл" відноситься до алкільного заміснику, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю. Пояснюючи додатково, Сз-

Св-циклоалкіл означає насичене вуглеводневе кільце, що містить від З до 6 кільцевих атомів вуглецю.

Термін "водень" (окремо або у сполученні з іншим терміном (термінами)) означає водневий радикал та може позначатися -Н.

Термін "гідрокси" (окремо або у сполученні з іншим терміном (термінами)) означає -ОН.

Термін "нітро" (окремо або у сполученні з іншим терміном (термінами)) означає -МО».

Термін "ціано" (окремо або у сполученні з іншим терміном (термінами)) означає -СМ, який також може позначатися як -СЕМ.

Термін "кето" (окремо або у сполученні з іншим терміном (термінами)) означає оксо радикал та може бути позначений як о.

Термін "карбокси" (окремо або у сполученні з іншим терміном (термінами)) означає -С(0)-ОН.

Термін "аміно" (окремо або у сполученні з іншим терміном (термінами)) означає -МН».

Термін "іміно" (окремо або у сполученні з іншим терміном (термінами)) означає -МН.

Термін "аміноіїміно" (окремо або у сполученні з іншим терміном (термінами)) означає «ММН».

Термін "галоген" або "гало" (окремо або у сполученні з іншим терміном (термінами); означає радикал фтору (який може бути позначений як -Е), радикал хлору (який може бути позначений як -СІ), радикал брому (який може бути позначений як -Вг), або радикал йоду (який може бути позначений як -

І).

Замісник є "заміщуваним", якщо він містить щонайменше один атом вуглецю або азоту, який зв'язаний з одним або декількома атомами водню. Таким чином, наприклад, водень, галоген та ціаногрупа не підпадають під це визначення. Крім того, атом сірки в гетероциклілі, що містить такий атом, є заміщуваним одним або двома оксо замісниками.

В тих випадках, якщо замісник описаний як "заміщуваний", не водневий радикал знаходиться на місці водневого радикалу на вуглеці або азоті заміснику. Таким чином, наприклад, заміщений алкільний замісник являє собою алкільний замісник, у якого щонайменше один не водневий радикал знаходиться на місці водневого радикалу на алкільному заміснику. Для пояснення, монофторалкіл являє собою алкільний замісник з фтор-радикалом, а дифторалкіл являє собою алкіл, заміщений двома радикалами фтору. Повинно бути зрозуміло, що в тому випадку, коли існує більше однієї заміни на заміснику, такий не водневий радикал може бути ідентичним або відмінним (якщо не зазначено інше).

В тому випадку, якщо замісник описаний як "необов'язково заміщений", цей замісник може бути, або (1) незаміщеним, або (2) заміщеним. Якщо замісник описаний як необов'язково заміщений аж до конкретного числа не водневих радикалів, цей замісник може бути, або (1) незаміщеним; або (2) заміщений аж до того конкретного числа не водневих радикалів, або аж до максимального числа заміщуваних положень на заміснику, дивлячись що менше. Таким чином, наприклад, якщо замісник описується як гетероарил, необов'язково заміщений аж до З не водневих радикалів, тоді будь-який гетероарил менше ніж з З заміщуваними положеннями був би необов'язково заміщений тільки аж до такої кількості не водневих радикалів, скільки гетероарил має заміщуваних положень. Для пояснення, тетразоліл (який має тільки одне заміщуване положення) може бути необов'язково заміщений аж до одного не водневого радикалу. Для подальшого пояснення, якщо аміноазот описується як необов'язково заміщений аж до 2 не водневих радикалів, тоді первинний аміноазот буде необов'язково заміщений аж до 2 не водневих радикалів, тоді як вторинний аміноазот буде необов'язково заміщений тільки аж до 1 не водневого радикалу.

В даній патентній заявці використовуються терміни "замісник" та "радикал" взаємозамінно.

Префікс "гало" вказує на те, що замісник, до якого приєднується цей префікс, заміщений одним або декількома незалежно вибраними галогеновими радикалами. Наприклад, галоалкіл означає алкільний замісник, у якому щонайменше один водневий радикал замінений галогеновим радикалом.

Приклади галоалкілів включають хлорметил, 1-брометил, фторметил, дифторметил, трифторметил та 1,1,1-трифторетил. Повинно бути зрозуміло, що якщо замісник заміщений більше ніж одним галогеновим радикалом, ці галогенові радикали можуть бути однаковими або різними (якщо не зазначено інше).

Префікс "пергало" вказує на те, що кожен водневий радикал на заміснику, до якого цей префікс приєднаний, замінений незалежно вибраними галогеновими радикалами, тобто кожен водневий радикал на заміснику замінений галогеновим радикалом. Якщо всі галогенові радикали є однаковими, цей префікс звичайно буде позначати галогеновий радикал. Таким чином, наприклад, термін

"перфтор" означає, що кожен водневий радикал на заміснику, до якого приєднаний цей префікс, заміщений радикалом фтору. Для пояснення, термін "перфторалкіл" означає алкільний замісник, в якому радикал фтор знаходиться на місці кожного водневого радикалу.

Термін "карбоніл" (окремо або у сполученні з іншим терміном (термінами)) означає -С(О).-.

Термін "амінокарбоніл" (окремо або у сполученні з іншим терміном (термінами)) означає -С(0)-

МН».

Термін "окси" (окремо або у сполученні з іншим терміном (термінами)) означає ефірний замісник та може бути позначений -О-.

Термін "алкокси" (окремо або у сполученні з іншим терміном (термінами)) означає алкілефірний замісник, тобто -О-алкіл. Приклади такого заміснику включають метокси (-О-СНвз), етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізо-бутокси, втор-бутокси та трет-бутоксигрупу.

Термін "алкілкарбоніл" (окремо або у сполученні з іншим терміном (термінами)) означає -С(0О)- алкіл.

Термін "аміноалкілкарбоніл" (окремо або у сполученні з іншим терміном (термінами)) означає -

С(О)-алкіл-МН».

Термін "алкоксикарбоніл" (окремо або у сполученні з іншим терміном (термінами)) означає -С(0О)-

О-алкіл.

Термін "карбоциклілкарбоніл" (окремо або у сполученні з іншим терміном (термінами)) означає -

С(О)-карбоцикліл.

Аналогічно, термін "гетероциклілкарбоніл" (окремо або у сполученні з іншим терміном (термінами)) означає -С(О)-гетероцикліл.

Термін "карбоциклілалкілкарбоніл" (окремо або у сполученні з іншим терміном (термінами)) означає -С(О)-алкіл-карбоцикліл.

Аналогічно, термін "гетероциклілалкілкарбоніл" (окремо або у сполученні з іншим терміном (термінами)) означає -С(О)-алкіл-гетероцикліл.

Термін "карбоциклілоксикарбоніл" (окремо або у сполученні з іншим терміном (термінами)) означає -6(0)-О-карбоцикліл.

Термін "карбоциклілалкоксикарбоніл" (окремо або у сполученні з іншим терміном (термінами)) означає -С(0)-О-алкіл-карбоцикліл.

Термін "тіо" або "тіа" (окремо або у сполученні з іншим терміном (термінами)) означає тіаефірний замісник, тобто ефірний замісник, де двовалентний атом сірки знаходиться на місці ефірного атому кисню. Такий замісник може бути позначений як -5-. Це, наприклад, "алкіл-тіо-алкіл" означає алкіл-5- алкіл (алкіл-сульфаніл-алкіл).

Термін "тіол" або "сульфгідрил" (окремо або у сполученні з іншим терміном (термінами)) означає сульфгідрильний замісник, та може бути позначений як -5Н.

Термін «(тіокарбоніл)» (окремо або у сполученні з іншим терміном (термінами)) означає карбоніл, в якому атом кисню був замінений сіркою. Такий замісник може бути позначений як -б(5)-.

Термін "сульфоніл" (окремо або у сполученні з іншим терміном (термінами)) означає -5(0)2-.

Термін "аміносульфоніл" (окремо або у сполученні з іншим терміном (термінами)) означає -5(0)»2-

МН».

Термін "сульфініл" або "сульфоксид" (окремо або у сполученні з іншим терміном (термінами)) означає -5(0)-.

Термін "гетероцикліл" (окремо або у сполученні з іншим терміном (термінами)) означає насичену (тобто "гетероциклоалкільну"), частково насичену (тобто "гетероциклоалкенільну", або повністю ненасичену (тобто "гетероарильну") кільцеву структуру всього з 3-14 кільцевих атомів. Щонайменше один з атомів кільця являє собою гетероатом (тобто кисень, азот або сірку), решта атомів кільця незалежно вибрані з групи, що складається з вуглецю, кисню, азоту та сірки.

Гетероцикліл може являти собою одиночне кільце, яке звичайно містить від З до 7 атомів в кільці, більш характерно від З до 6 атомів в кільці та ще більш характерно від 5 до 6 атомів в кільці. Приклади однокільцевих гетероциклілів включають фураніл, дигідрофураніл, тетрагідрофураніл, тіофеніл (тіофураніл), дигідротіофеніл, тетрагідротіофеніл, піроліл, піролініл, піролідиніл, імідазоліл, імідазолініл, імідазолідиніл, піразоліл, піразолініл, піразолідиніл, триазоліл, тетразоліл, оксазоліл, оксазолідиніл, ізоксазилідиніл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, тіазолініл, ізотіазолініл, тіазолідиніл, ізотіазолідиніл, тіодіазоліл, оксадіазоліл (в тому числі 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,5- оксадіазоліл (фуразаніл), або 1,3,4-оксадіазоліл), оксатриазоліл (в тому числі 1,2,3,4-оксатриазоліл або 1,2,3,5-оксатриазоліл), діоксазоліл (в тому числі 1,2,3-діоксазоліл, 1,2,4-діоксазоліл, 1,3,2- діоксазоліл або 1,3,4-діоксазоліл), оксатіазоліл, оксатіоліл, оксатіоланіл, піраніл, дигідропіраніл, тіопіраніл, тетрагідротіопіраніл, піридиніл (азиніл), піперидиніл, діазиніл (в тому числі піридазиніл (1,2- діазиніл), піримідиніл (1,3-діазиніл) або піразиніл (1,4-діазиніл)), піперазиніл, триазиніл (в тому числі 1,3,5-триазиніл, 1,2,4-триазиніл та 1,2,3-триазиніл)), оксазиніл (в тому числі 1,2-оксазиніл, 1,3- оксазиніл або 1,4-оксазиніл)), оксатіазиніл (в тому числі 1,2,3-оксатіазиніл, 1,2,4-оксатіазиніл, 1,2,5- оксатіазиніл або 1,2,6-оксатіазиніл)), оксадіазиніл (в тому числі 1,2,3-оксадіазиніл, 1,2,4-оксадіазиніл,

1,4,2-оксадіазиніл або 1,3,5-оксадіазиніл)), морфолініл, азепініл, оксепініл, тієпініл та діазепініл.

Гетероцикліл альтернативно може являти собою 2 або 3 кільця, конденсовані разом, наприклад, такі як індолізиніл, піранопіроліл, 4Н-хінолізиніл, пуриніл, нафтиридиніл, піридопіридиніл (в тому числі

ІЗ,4-Б|-піридиніл, піридо|Ї3,2-б|-піридиніл або піридо|4,3-б|-піридиніл), та птеридиніл. Інші приклади гетероциклілів з конденсованими кільцями, включають бензо-конденсовані гетероцикліли, такі як індоліл, ізоіїндоліл (ізобензазоліл, псевдоізоіндоліл), індоленіл (псевдоіндоліл), ізоіндазоліл (бензпіразоліл), бензазиніл (в тому числі хінолініл. (1-бензазиніл) або ізохінолініл (2-бензазиніл)), фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл, бензодіазиніл (в тому числі цинолініл (1,2-бензодіазиніл) або хіназолініл (1,3-бензодіазиніл)), бензопіраніл (в тому числі хроманіл або ізохроманіл), бензоксазиніл (в тому числі 1,3,2-бензоксазиніл, 1,4,2-бензоксазиніл, 2,3,1-бензоксазиніл або 3,1,4-бензоксазиніл), та бензізоксазиніл (в тому числі 1,2-бензізоксазиніл або 1,4-бензізоксазиніл).

Термін гетероцикліл "з 2-конденсованими кільцями" (окремо або у сполученні з іншим терміном (термінами)) означає насичений, частково насичений або арилгетероцикліл, що містить 2 конденсованих кільця. Приклади гетероциклілів з 2 конденсованими кільцями включають індолізиніл, хінолізиніл, пуриніл, нафтиридиніл, птеридиніл, індоліл, ізоіндоліл, індоленініл, ізоіїндазоліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл, бензодіазиніл, бензопіраніл, бензотіопіраніл, бензоксазоліл, антраніліл, бензодіоксоліл, антраніліл, бензодіоксоліл, бензодіоксаніл, бензоксадіазоліл, бензофураніл, ізобензофураніл, бензотіазоліл, бензотіадіазоліл, бензімідазоліл, бензотриазоліл, бензотриазоліл, бензоксазиніл та тетрагідроізохінолініл.

Термін "гетероарил" (окремо або у сполученні з іншим терміном (термінами)) означає ароматичний гетероцикліл, що містить від 5 до 14 атомів в кільці. Гетероарил може являти собою одиночне кільце або 2 або З конденсованих кільця. Приклади гетероарильних замісників включають б-членні кільцеві замісники, такі як піридил, піразил, піримідиніл, піридазиніл та 1,3,5-, 1,2,4- або 1,2,3-триазиніл; 5- членні кільцеві замісники, такі як імідазил, фураніл, тіофеніл, піразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- або 1,3,4-оксадіазоліл та ізотіазоліл; замісники з б6/5-членними конденсованими кільцями, такі як бензотіофураніл, бензізоксазоліл, бензоксазоліл, пуриніл та антраніліл; та 6/б--ленними конденсованими кільцями, такими як бензопіраніл, хінолініл, ізохінолініл, цинолініл, хіназолініл та бензоксазиніл.

Префікс, приєднаний до багатокомпонентного заміснику відноситься тільки до першого компоненту. Для пояснення, термін "алкілциклоалкіл" містить два компоненти: алкіл та циклоалкіл.

Таким чином, префікс Сі-Свю- у Сі-Св-алкілциклоалкілу означає, що алкільний компонент алкілциклоалкілу містить від 1 до б атомів вуглецю; префікс Сі-Сє- не описує циклоалкільний компонент. Для подальшого пояснення, префікс "гало" у галоалкоксиалкілу вказує, що тільки алкокси компонент алкоксиалкільного заміснику заміщений одним або декількома галогеновими радикалами. якщо галогенове заміщення може альтернативно або додатково відбуватися на алкільному компоненті, замісник був би описаний як "галоген-заміщений алкоксиалкіл", а не "галоалкоксиалкіл". Ї, нарешті, якщо галогенове заміщення може відбуватися тільки на алкільному компоненті, замісник замість цього був би описаний як "алкоксигалоалкіл".

Якщо замісники описуються як "незалежно вибрані" з групи, кожен замісник вибирається незалежно від іншого. Отже, кожен замісник може бути ідентичним або відмінним від іншого заміснику (замісників).

В тих випадках, коли для опису заміснику використовують слова, крайній справа описаний компонент заміснику являє собою компонент, який має вільну валентність.

В тих випадках, коли для опису заміснику використовують хімічну формулу, тире на лівій стороні формули вказує на частину заміснику, яка має вільну валентність.

В тих випадках, коли хімічну формулу використовують для опису зв'язуючого елементу між двома іншими елементами зображеної хімічної структури, крайнє зліва тире у заміснику вказує на частину заміснику, яка зв'язана з лівим елементом в зображеній структурі. Тире крайнє справа, з другого боку, вказує на частину заміснику, яка зв'язана з правим елементом в зображеній структурі. Для пояснення, якщо зображена хімічна структура являє собою Х-1-М, а | описаний як -С(О)-М(Н)-, тоді хімічна речовина являла б собою Х-С(О0)-М(Н)-У.

При посиланні на використання слів "містять" або "містить" або "що містить" в даній патентній заявці (в тому числі формулі винаходу), Заявники відмічають, що якщо по контексту не потрібно іншого, ці слова використовуються на підставі та чіткому розумінні, що їх слід інтерпретувати включно, а не виключно, та Заявники мають на увазі, що кожне з цих слів інтерпретується таким чином в тлумаченні даної патентної заявки, включаючи приведену нижче формулу винаходу.

Програмне забезпечення СпетОгам/ було використано для складання назв сполук в даній патентній заявці.

Термін "некристалічна" стосовно сполуки, відноситься до твердого стану, в якому молекули сполуки представлені в невпорядкованій структурі та не утворюють розрізнену кристалічну гратку або елементарну комірку. При проведенні рентгенівської порошкової дифрактометрії, некристалічна сполука не дає яких-небудь характеристичних кристалічних піків.

Термін "кристалічна форма" стосовно сполуки, відноситься до твердого стану, в якому молекули сполуки розташовані з утворенням розрізненої кристалічної гратки (ї) що містить розрізненні елементарні комірки, та (ії) дають піки на рентгенограмі, при впливі рентгенівського випромінювання.

Термін "чистота", крім випадків, обговорених особливо, означає хімічну чистоту сполуки у відповідності із загальноприйнятим ВЕРХ аналізом.

Термін "фазова чистота" означає чистоту твердого стану сполуки відносно конкретної кристалічної або некристалічної форми сполуки, визначену за допомогою аналітичних способів рентгенівської порошкової дифрактометрії.

Термін "фазово чистий" відноситься до чистоти відносно інших форм сполуки в твердому стані, та не обов'язково передбачає високий ступінь хімічної чистоти відносно інших сполук.

Термін "РХКО" означає рентгенівську порошкову дифрактометрію.

Термін "ТА" означає термогравіметричний аналіз.

Термін "О5С" означає диференціальну скануючу калориметрію.

В. Сполуки.

Даний винахід частково відноситься до сполук, які являють собою похідні феніл-урацилу, структура яких відповідає формулі І: в! 6; а ж М І. в тро

ВЕ во (Є В) і

Ж

В цих сполуках, --- вибрана з групи, що складається з одинарного вуглець-вуглецевого зв'язку та подвійного вуглець-вуглецевого зв'язку. - їм Ж - я

В деяких варіантах здійснення, --- являє собою одинарний вуглець-вуглецевий зв'язок. В цих варіантах здійснення, структура сполук формули І відповідає наступній формулі (тобто формулі ІА): в! 6) а

М І. о ре

ЕЗ во

ПА) в . - їм Ж їм - -

В інших варіантах здійснення, --- являє собою подвійний вуглець-вуглецевий зв'язок. В цих варіантах здійснення, структура сполук формули І відповідає наступній формулі (тобто формулі ІВ): в! 6; ша

М І.

Ж ро

З во (ІВ) ві

В1. Замісник В".

ВАВ" вибраний з групи, що складається з водню, метилу та азот-захисної групи.

В деяких варіантах здійснення, В' являє собою водень.

В деяких варіантах здійснення, В' являє собою метил.

В деяких варіантах здійснення, В" вибраний з групи, що складається з водню та метилу.

В деяких варіантах здійснення, В" являє собою азот-захисну групу. В цих варіантах здійснення, ці сполуки застосовні як проміжні сполуки для одержання сполук формули І. Азот-захисні групи, що підходять для одержання сполук формули І, відомі спеціалістам в даній галузі.

В2. Замісник В.

В: вибраний з групи, що складається з водню, галогрупи, гідроксигрупи, метилу, циклопропілу та циклобутилу.

В деяких варіантах здійснення, В? являє собою водень.

В деяких варіантах здійснення, В? являє собою галогрупу. В деяких таких варіантах здійснення, В? вибраний з групи, що складається з фтору та хлору. В інших таких варіантах здійснення, В? являє собою фтор. В інших таких варіантах здійснення, В? являє собою хлор. В інших таких варіантах здійснення, В? являє собою бром. В додаткових таких варіантах здійснення, В? являє собою йод.

В деяких варіантах здійснення, В? являє собою гідроксигрупу.

В деяких варіантах здійснення, В2? являє собою метил.

В деяких варіантах здійснення, В: являє собою циклопропіл.

В деяких варіантах здійснення, В? являє собою циклобутил.

В деяких варіантах здійснення, Не вибраний з групи, що складається з водню, метилу, гідроксигрупи та галогрупи. В деяких таких варіантах здійснення, НВ: вибраний з групи, що складається з водню, метилу, гідроксигрупи, фтору та хлору. В інших таких варіантах здійснення, В? вибраний з групи, що складається з водню, метилу, гідроксигрупи та фтору. В інших таких варіантах здійснення,

В? вибраний з групи, що складається з водню, метилу, гідроксигрупи та хлору. В інших таких варіантах здійснення, НВ? вибраний з групи, що складається з водню, метилу, гідроксигрупи та брому. В додаткових таких варіантах здійснення, В? вибраний з групи, що складається з водню, метилу, гідроксигрупи та йоду.

В деяких варіантах здійснення, В: вибраний з групи, що складається з водню, метилу та галогрупи.

В деяких таких варіантах здійснення, В: вибраний з групи, що складається з водню, метилу, фтору та хлору. В інших таких варіантах здійснення, В? вибраний з групи, що складається з водню, метилу та фтору. В інших таких варіантах здійснення, В? вибраний з групи, що складається з водню, метилу та хлору. В інших таких варіантах здійснення, В? вибраний з групи, що складається з водню, метилу та брому. В додаткових таких варіантах здійснення, В? вибраний з групи, що складається з водню, метилу та йоду.

В деяких варіантах здійснення, В? вибраний з групи, що складається з водню та галогену. В деяких таких варіантах здійснення, В? вибраний з групи, що складається з водню, фтору та хлору. В інших таких варіантах здійснення, В? вибраний з групи, що складається з водню та фтору. В інших таких варіантах здійснення, В? вибраний з групи, що складається з водню та хлору. В інших таких варіантах здійснення, В? вибраний з групи, що складається з водню та брому. В додаткових таких варіантах здійснення, В: вибраний з групи, що складається з водню та йоду.

ВУЗ. Замісник ВЗ.

ВЗ вибраний з групи, що складається з водню, галогрупи, оксогрупи та метилу. В деяких таких варіантах здійснення, ВЗ вибраний з групи, що складається з водню, фтору, оксогрупи та метилу. В інших таких варіантах здійснення, ВЗ вибраний з групи, що складається з водню, хлору, оксогрупи, та метилу. В інших таких варіантах здійснення, В" вибраний з групи, що складається з водню, брому, оксогрупи та метилу. В інших таких варіантах здійснення, ВЗ вибраний з групи, що складається з водню, йоду, оксогрупи та метилу.

В деяких варіантах здійснення, ВЗ вибраний з групи, що складається з водню, галогрупи та оксогрупи. В деяких таких варіантах здійснення, ВЗ вибраний з групи, що складається з водню, фтору та оксогрупи. В інших таких варіантах здійснення, ВЗ вибраний з групи, що складається з водню, хлору та оксогрупи. В інших таких варіантах здійснення, ВУ вибраний з групи, що складається з водню, брому та оксогрупи. В інших таких варіантах здійснення, ВЗ вибраний з групи, що складається з водню, йоду та оксогрупи.

В деяких варіантах здійснення, ВЗ вибраний з групи, що складається з водню та метилу.

В деяких варіантах здійснення, ВЗ являє собою водень.

В деяких варіантах здійснення, ВЗ являє собою метил.

В деяких варіантах здійснення, ВЗ являє собою оксогрупу.

В деяких варіантах здійснення, ВЗ являє собою галогрупу. В деяких таких варіантах здійснення, ВЗ являє собою фтор. В інших таких варіантах здійснення, ВЗ являє собою хлор. В інших таких варіантах здійснення, ВЗ являє собою бром. В додаткових таких варіантах здійснення, ВЗ являє собою йод.

Ві. Замісник ВУ.

В? вибраний з групи, що складається з галогрупи, алкілу, алкенілу, алкінілу, нітрогрупи, ціаногрупи,

азидогрупи, алкілоксигрупи, алкенілоксигрупи, алкінілоксигрупи, аміногрупи, амінокарбонілу, аміносульфонілу, алкілсульфонілу, карбоциклілу, та гетероциклілу, де: (а) аміногрупа, амінокарбоніл, та аміносульфоніл необов'язково заміщені: (1) одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу, алкінілу, та алкілсульфонілу, або (2) двома замісниками, які разом з аміноазотом утворюють однокільцевий гетероцикл, (р) алкіл, алкеніл, алкініл, алкілоксигрупа, алкенілоксигрупа, алкінілоксигрупа та алкілсульфоніл, необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогрупи, оксогрупи, нітрогрупи, ціаногрупи, азидогрупи, гідроксигрупи, аміногрупи, алкілоксигрупи, триметилсилілу, карбоциклілу та гетероциклілу, де: аміногрупа необов'язково заміщена: (1) одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу, алкінілу, алкілкарбонілу, алкілсульфонілу, алкілоксикарбонілу, карбоциклілу, гетероциклілу, карбоциклілалкілу, та гетероциклілалкілу, або (2) двома замісниками, які разом з аміноазотом утворюють однокільцевий гетероцикл, та (с) карбоцикліл та гетероцикліл необов'язково заміщені замісниками, аж до трьох, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу, алкінілу, галогрупи, оксогрупи, нітрогрупи, ціаногрупи, азидогрупи, гідроксигрупи, аміногрупи, алкілоксигрупи, триметилсилілу, карбоциклілу та гетероциклілу, де: аміногрупа необов'язково заміщена: (1) одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу, алкінілу, алкілкарбонілу, алкілсульфонілу, алкілоксикарбонілу, карбоциклілу, гетероциклілу, карбоциклілалкілу та гетероциклілалкілу, або (2) двома замісниками, які разом з аміноазотом утворюють однокільцевий гетероцикл.

В деяких варіантах здійснення, В" вибраний з групи, що складається з галогрупи, алкілу, алкенілу, алкінілу, нітрогрупи, ціаногрупи, азидогрупи, алкілоксигрупи, алкенілоксигрупи, алкінілоксигрупи, аміногрупи, амінокарбонілу, аміносульфонілу, алкілсульфонілу, карбоциклілу та гетероциклілу, де: аміногрупа, амінокарбоніл, та аміносульфоніл необов'язково заміщені: (1) одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу, алкінілу та алкілсульфонілу, або (2) двома замісниками, які разом з аміноазотом утворюють однокільцевий гетероцикл.

В деяких варіантах здійснення, В" вибраний з групи, що складається з галогрупи, алкілу, алкенілу, алкінілу, нітрогрупи, ціаногрупи, азидогрупи, алкілоксигрупи, алкенілоксигрупи, алкінілоксигрупи, аміногрупи, амінокарбонілу, аміносульфонілу, алкілсульфонілу, карбоциклілу та гетероциклілу, де: алкіл, алкеніл, алкініл, алкілоксигрупа, алкенілоксигрупа, алкінілоксигрупа та алкілсульфоніл, необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогрупи, оксогрупи, нітрогрупи, ціаногрупи, азидогрупи, гідроксигрупи, аміногрупи, алкілоксигрупи, триметилсилілу, карбоциклілу та гетероциклілу, де: аміногрупа необов'язково заміщена: (1) одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу, алкінілу, алкілкарбонілу, алкілсульфонілу, алкілоксикарбонілу, карбоциклілу, гетероциклілу, карбоциклілалкілу та гетероциклілалкілу, або (2) двома замісниками, які разом з аміноазотом утворюють однокільцевий гетероцикл.

В деяких варіантах здійснення, В" вибраний з групи, що складається з галогрупи, алкілу, алкенілу, алкінілу, нітрогрупи, ціаногрупи, азидогрупи, алкілоксигрупи, алкенілоксигрупи, алкінілоксигрупи, аміногрупи, амінокарбонілу, аміносульфонілу, алкілсульфонілу, карбоциклілу та гетероциклілу, де: карбоцикліл та гетероцикліл необов'язково заміщені замісниками, аж до трьох, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу, алкінілу, галогрупи, оксогрупи, нітрогрупи, ціаногрупи, азидогрупи, гідроксигрупи, аміногрупи, алкілоксигрупи, триметилсилілу, карбоциклілу та гетероциклілу, де: аміногрупа необов'язково заміщена: (1) одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу, алкінілу, алкілкарбонілу, алкілсульфонілу, алкілоксикарбонілу, карбоциклілу, гетероциклілу, карбоциклілалкілу та гетероциклілалкілу, або (2) двома замісниками, які разом з аміноазотом утворюють однокільцевий гетероцикл.

В деяких варіантах здійснення, В" вибраний з групи, що складається з галогрупи, алкілу, алкенілу, алкінілу, нітрогрупи, ціаногрупи, азидогрупи, алкілоксигрупи, алкенілоксигрупи, алкінілоксигрупи, аміногрупи, амінокарбонілу, аміносульфонілу, алкілсульфонілу, карбоциклілу та гетероциклілу, де: (а) аміногрупа, амінокарбоніл та аміносульфоніл необов'язково заміщені: (1) одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу та алкінілу, або (2) двома замісниками, які разом з аміноазотом утворюють однокільцевий гетероцикл; та

(р) алкіл, алкеніл, алкініл, алкілоксигрупа, алкенілоксигрупа, алкінілоксигрупа, алкілсульфоніл, карбоцикліл та гетероцикліл необов'язково заміщені замісниками, аж до трьох, незалежно вибраними з групи, що складається з галогрупи, оксогрупи, нітрогрупи, ціаногрупи, азидогрупи, гідроксигрупи, аміногрупи, алкілоксигрупи, карбоциклілу та гетероциклілу, де аміногрупа необов'язково заміщена: (1) одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу, алкінілу, алкілкарбонілу, алкілсульфонілу, алкілоксикарбонілу, карбоциклілу, гетероциклілу, карбоциклілалкілу та гетероциклілалкілу, або (2) двома замісниками, які разом з аміноазотом утворюють однокільцевий гетероцикл.

В деяких варіантах здійснення, В" вибраний з групи, що складається з галогрупи, алкілу, алкенілу, алкінілу, нітрогрупи, ціаногрупи, азидогрупи, алкілоксигрупи, алкенілоксигрупи, алкінілоксигрупи, аміногрупи, амінокарбонілу, аміносульфонілу, алкілсульфонілу, карбоциклілу та гетероциклілу, де: аміногрупа, амінокарбоніл та аміносульфоніл необов'язково заміщені: (1) одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу та алкінілу, або (2) двома замісниками, які разом з аміноазотом утворюють однокільцевий гетероцикл.

В деяких варіантах здійснення, В" вибраний з групи, що складається з галогрупи, алкілу, алкенілу, алкінілу, нітрогрупи, ціаногрупи, азидогрупи, алкілоксигрупи, алкенілоксигрупи, алкінілоксигрупи, аміногрупи, амінокарбонілу, аміносульфонілу, алкілсульфонілу, карбоциклілу та гетероциклілу, де: алкіл, алкеніл, алкініл, алкілоксигрупа, алкенілоксигрупа, алкінілоксигрупа, алкілсульфоніл, карбоцикліл та гетероцикліл необов'язково заміщені замісниками, аж до трьох, незалежно вибраними з групи, що складається з галогрупи, оксогрупи, нітрогрупи, ціаногрупи, азидогрупи, гідроксигрупи, аміногрупи, алкілоксигрупи, карбоциклілу, та гетероциклілу, де аміногрупа необов'язково заміщена: (1) одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу, алкінілу, алкілкарбонілу, алкілсульфонілу, алкілоксикарбонілу, карбоциклілу, гетероциклілу, карбоциклілалкілу, та гетероциклілалкілу, або (2) двома замісниками, які разом з аміноазотом утворюють однокільцевий гетероцикл.

В деяких варіантах здійснення, В" вибраний з групи, що складається з галогрупи, Сі-С4-алкілу, Со-

С4-алкенілу, Сго-С4-алкінілу, аміногрупи, Сі-С4-алкілсульфонілу, Сз-Св-карбоциклілу, та 5-6-ч-ленного гетероциклілу, де: (а) аміногрупа необов'язково заміщена одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу, алкінілу та алкілсульфонілу, (5) Сі-Сл-алкіл, Со-С.-алкеніл, та С2-С4-алкініл необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогрупи, оксогрупи, гідроксигрупи, алкілоксигрупи та триметилсилілу, та (с) Сз-Св-карбоцикліл та 5-6-ч-ленний гетероцикліл необов'язково заміщені замісниками, аж до трьох, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу, алкінілу, галогрупи та аміногрупи, де: аміногрупа необов'язково заміщена одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу, алкінілу та алкілсульфонілу.

В деяких варіантах здійснення, В" вибраний з групи, що складається з Сі-Са-алкілу, Со-С«-алкенілу,

С2-С4-алкінілу, аміногрупи, Сі-С4-алкілсульфонілу, Сз-Св-карбоциклілу та 5-6--ленного гетероциклілу, де: (а) аміногрупа необов'язково заміщена одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу, алкінілу та алкілсульфонілу, (5) Сі-Са-алкіл, Со-С4-алкеніл та С2-С4-алкініл необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогрупи, оксогрупи, гідроксигрупи, алкілоксигрупи, та триметилсилілу, та (с) Сз-Св-карбоцикліл та 5-6-ч-ленний гетероцикліл необов'язково заміщені замісниками, аж до трьох, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу, алкінілу, галогрупи, та аміногрупи, де: аміногрупа необов'язково заміщена одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу, алкінілу та алкілсульфонілу.

В деяких варіантах здійснення, В" вибраний з групи, що складається з галогрупи, С1-С4-алкілу, Сз-

Св-карбоциклілу, та 5-6-ч-ленного гетероциклілу, де: (а) Сі-С4-алкіл необов'язково заміщений замісниками, аж до трьох, незалежно вибраними з групи, що складається з галогрупи, оксогрупи, гідроксигрупи, алкілоксигрупи, та триметилсилілу, та (5) Сз-Св-карбоцикліл та 5-6--ленний гетероцикліл необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, галогрупи та алкілсульфоніламіногрупи.

В деяких варіантах здійснення, В" вибраний з групи, що складається з галогрупи, С1-С4-алкілу, Сз-

Св-карбоциклілу, та 5-6-ч-ленного гетероциклілу, де: (а) Сі-Сл--алкіл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогрупи, оксогрупи, гідроксигрупи, алкілоксигрупи, та триметилсилілу, та (5) Сз-Св-карбоцикліл та 5-6--ленний гетероцикліл необов'язково заміщені замісником, вибраним з групи, що складається з алкілу, галогрупи та алкілсульфоніламіногрупи.

В деяких варіантах здійснення, В" вибраний з групи, що складається з С:-С-алкілу, Сз-Св- карбоциклілу, та 5-6-ч-ленного гетероциклілу, де: (а) Сі-С4-алкіл необов'язково заміщений замісниками, аж до трьох, незалежно вибраними з групи, що складається з галогрупи, оксогрупи, гідроксигрупи, алкілоксигрупи та триметилсилілу, та (5) Сз-Св-карбоцикліл та 5-6--ленний гетероцикліл необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, галогрупи та алкілсульфоніламіногрупи.

В деяких варіантах здійснення, В" вибраний з групи, що складається з галогрупи, трет-бутилу, Сз-

Св-карбоциклілу, та 5-6-членного гетероциклілу, де:

Сз-Св-карбоцикліл та 5-6-ч-ленний гетероцикліл необов'язково заміщені замісником, вибраним з групи, що складається з алкілу, галогрупи та алкілсульфоніламіногрупи.

В деяких варіантах здійснення, В" вибраний з групи, що складається з трет-бутилу, Сз-Св- карбоциклілу, та 5-6-ч-ленного гетероциклілу, де:

Сз-Св-карбоцикліл та 5-6-ч-ленний гетероцикліл необов'язково заміщені замісником, вибраним з групи, що складається з алкілу, галогрупи та алкілсульфоніламіногрупи.

В деяких варіантах здійснення, НВ? вибраний з групи, що складається з галогрупи, алкілу, галоалкілу, карбоксиалкілу, гідроксиалкілу, алкілоксиалкілу, триметилсилілалкінілу, алкілкарбоциклілу, карбоциклілу, алкілгетероциклілу, гетероциклілу, галокарбоциклілу, алкілсульфоніламіногрупи та алкілсульфонілу.

В деяких варіантах здійснення, В" вибраний з групи, що складається з галогрупи, алкілу, алкенілу, алкінілу, нітрогрупи, ціаногрупи, азидогрупи, алкілоксигрупи, алкенілоксигрупи, алкінілоксигрупи, аміногрупи, амінокарбонілу, аміносульфонілу, алкілсульфонілу, карбоциклілу та гетероциклілу.

В деяких варіантах здійснення, В" вибраний з групи, що складається з галогрупи, Сі-С4-алкілу, Со-

С4-алкенілу, Сго-С4-алкінілу, аміногрупи, Сі-С4-алкілсульфонілу, Сз-Св-карбоциклілу, та 5-6-ч-ленного гетероциклілу. В деяких таких варіантах здійснення, В" вибраний з групи, що складається з галогрупи,

С1і-Са-алкілу, Со-С--алкенілу, Со-С--алкінілу, аміногрупи, Сі-С«-алкілсульфонілу, Св-карбоциклілу, та 5- б-членного гетероциклілу. В іншому такому варіанті здійснення, В" вибраний з групи, що складається з галогрупи, Сі-С4-алкілу, Со-С4-алкенілу, Сг-С4-алкінілу, аміногрупи, Сі-С4--алкілсульфонілу, фенілу та 5-6-членного гетероарилу.

В деяких варіантах здійснення, В" вибраний з групи, що складається з Сі-Са-алкілу, Со-С«-алкенілу,

С2-С4-алкінілу, аміногрупи, Сі-С4-алкілсульфонілу, Сз-Св-карбоциклілу, та 5-6--ленного гетероциклілу.

В деяких таких варіантах здійснення, В" вибраний з групи, що складається з С:і-С4-алкілу, С2-С4- алкенілу, С2-С--алкінілу, аміногрупи, Сі-С4-алкілсульфонілу, Св-карбоциклілу, та 5-6б-членного гетероциклілу. В іншому такому варіанті здійснення, В" вибраний з групи, що складається з С1-С4- алкілу, Сг-С4-алкенілу, С2-С4-алкінілу, аміногрупи, С1-С--алкілсульфонілу, фенілу та 5-6б-членного гетероарилу.

В деяких варіантах здійснення, В" вибраний з групи, що складається з галогрупи, С1-С4-алкілу, Сз-

Св-карбоциклілу та 5-6--ленного гетероциклілу. В деяких таких варіантах здійснення, В" вибраний з групи, що складається з галогрупи, Сі-С4-алкілу, Се-карбоциклілу та 5-6- членного гетероциклілу.. В інших таких варіантах здійснення, В? вибраний з групи, що складається з галогрупи, С1-Са-алкілу, фенілу та 5-6-ч-ленного гетероарилу.

В деяких варіантах здійснення, В" вибраний з групи, що складається з С:-С-алкілу, Сз-Св- карбоциклілу та 5-6--ленного гетероциклілу. В деяких таких варіантах здійснення, В" вибраний з групи, що складається з С1-С4-алкілу, Се-карбоциклілу та 5-6-ч-ленного гетероциклілу. В інших таких варіантах здійснення, В" вибраний з групи, що складається з Сі-Са-алкілу, фенілу та 5-6--ленного гетероарилу.

В деяких варіантах здійснення, В" вибраний з групи, що складається з галогрупи, трет-бутилу, Сз-

Св-карбоциклілу та 5-6--ленного гетероциклілу. В деяких таких варіантах здійснення, В" вибраний з групи, що складається з галогрупи, трет-бутилу, Све-карбоциклілу та 5-6--ленного гетероциклілу.. В інших таких варіантах здійснення, В? вибраний з групи, що складається з галогрупи, трет-бутилу, фенілу та 5-6-ч-ленного гетероарилу.

В деяких варіантах здійснення, НВ" вибраний з групи, що складається з трет-бутилу, Сз-Св- карбоциклілу та 5-6--ленного гетероциклілу. В деяких таких варіантах здійснення, В" вибраний з групи, що складається з трет-бутилу, Све-карбоциклілу та 5-6-членного гетероциклілу. В інших таких варіантах здійснення, В" вибраний з групи, що складається з трет-бутилу, фенілу та 5-6-членного гетероарилу.

В деяких варіантах здійснення, В" вибраний з групи, що складається з Сз-Св-карбоциклілу та 5-6- членного гетероциклілу. В деяких таких варіантах здійснення, В" вибраний з групи, що складається з

Св-карбоциклілу та 5-6--ленного гетероциклілу. В інших таких варіантах здійснення, В" вибраний з групи, що складається з фенілу та 5-6-членного гетероарилу.

Підходящі карбоцикліли для приведених вище варіантів здійснення включають, наприклад, циклопропіл та феніл.

Підходящі гетероцикліли для приведених вище варіантів здійснення включають, наприклад, фураніл, тієніл та піридиніл.

В деяких варіантах здійснення, В? вибраний з групи, що складається з галогрупи, алкілу та алкілоксигрупи.

В деяких варіантах здійснення, В" являє собою алкіл.

В деяких варіантах здійснення, В" являє собою трет-бутил.

В5. Замісник Р».

А? вибраний з групи, що складається з водню, гідроксигрупи, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкілоксигрупи, алкенілоксигрупи, алкінілоксигрупи, алкілсульфонілоксигрупи, карбоциклілсульфонілоксигрупи, галоалкілсульфонілоксигрупи та галогену.

В деяких варіантах здійснення, А? вибраний з групи, що складається з водню, гідроксигрупи, алкілоксигрупи та галогену. В деяких таких варіантах здійснення, В? вибраний з групи, що складається з водню, гідроксигрупи, алкілоксигрупи та фтору. В інших таких варіантах здійснення, В? вибраний з групи, що складається з водню, гідроксигрупи, алкілоксигрупи та фтору. В інших таких варіантах здійснення, В? вибраний з групи, що складається з водню, гідроксигрупи, алкілоксигрупи та хлору. В інших таких варіантах здійснення, НА» вибраний з групи, що складається з водню, гідроксигрупи, алкілоксигрупи та брому. В додаткових таких варіантах здійснення, НА? вибраний з групи, що складається з водню, гідроксигрупи, алкілоксигрупи та йоду.

В деяких варіантах здійснення, А? вибраний з групи, що складається з водню, гідроксигрупи, метоксигрупи та галогену. В деяких таких варіантах здійснення, В? вибраний з групи, що складається з водню, гідроксигрупи, метоксигрупи та фтору. В інших таких варіантах здійснення, В? вибраний з групи, що складається з водню, гідроксигрупи, метоксигрупи та хлору. В інших таких варіантах здійснення, А? вибраний з групи, що складається з водню, гідроксигрупи, метоксигрупи та брому. В додаткових таких варіантах здійснення, В? вибраний з групи, що складається з водню, гідроксигрупи, метоксигрупи та йоду.

В деяких варіантах здійснення, НА? вибраний з групи, що складається з водню, гідроксигрупи та алкілоксигрупи. В деяких таких варіантах здійснення, А»? вибраний з групи, що складається з водню, гідроксигрупи, метоксигрупи та етоксигрупи.

В деяких варіантах здійснення, В» являє собою водень.

В деяких варіантах здійснення, В» являє собою гідроксигрупу.

В деяких варіантах здійснення, В? являє собою алкілоксигрупу.

В деяких варіантах здійснення, В? являє собою метоксигрупу.

В деяких варіантах здійснення, В? являє собою етоксигрупу.

Вб. Замісник І.

Ї вибраний з групи, що складається зі зв'язку, С(В")-С(В8), СЕС, С(ОМ(ВУ), М(АР)С(О), С1-С2- алкілену, С(Н)2О, ОС(Н)», циклопропіл-1,2-ену, С(НО256М(ВУ), М(ВМ)С(Н)», С(О)СН», та СНеС(О), де ВУ, ВВ,

Ве, ВАЄ, ВІ, та ВМ розглянуті нижче.

В деяких варіантах здійснення, І вибраний з групи, що складається зі зв'язку, С(В")-С(ВВ), СЕС,

СОМ), М(АР)С(О), Сі1-Сг-алкілену, С(НІгО, ОС(Н)», циклопропіл-1,2-ену, С(ІНО256М(РУ,, та М(ВМ)С(Н)».

В деяких варіантах здійснення, І вибраний з групи, що складається з С(ВА)-С(ВВ), етилену та циклопропіл-1,2-ену.

В деяких варіантах здійснення, І вибраний з групи, що складається з С(В")-С(ВВ), СЕС, СІОМ(ВУ),

М(АЗ)С(О), Сі-Сг-алкілену, С(НО2О, ОС(Н)»2, циклопропіл-1,2-ену, С(НО2М(ВУ), М(АМ)С(Н)», С(О)СН» та

СНО).

В деяких варіантах здійснення, І вибраний з групи, що складається з СЕС, С(О)М(ВУ), М(АР)С(О), сС(Н-5-О, ОС(Н)2, С(Н2М(ВУ), та ЩАМ)С(Н)».

В деяких варіантах здійснення, І являє собою зв'язок. В цих варіантах здійснення структура сполук формули І відповідає формулі І-І 0: в!

І

6) а в. ко ви дог во 1-10) З І

В деяких таких варіантах здійснення, структура сполук відповідає наступній формулі (тобто формулі ІА-І 0):

В!

І

6; Ше й 6 во 54

З

Кк во

ПА-150) ра

В інших таких варіантах здійснення, структура сполук відповідає наступній формулі (тобто формулі

ІВ-Г 0):

В!

І

6; й в. то 2? що во (ІВ-10) ра

В деяких варіантах здійснення, І являє собою С(В7)-С(ВВ), де В» та ВВ розглянуті нижче. В цих варіантах здійснення, сполуки формули І відповідають по структурі формулі І-1 1: в!

І

6) й й ВА

ХЕ 6 во же М зи В

З В

Кк в Кк алу в

В деяких таких варіантах здійснення, сполуки відповідають по структурі формулі ІА-І 1: в! 6) М 6; ва ВА

М ко во "7

ВЗ ЕВ во («А-ІЛ) в2 І

В інших таких варіантах здійснення, сполуки відповідають по структурі формулі ІВ-І 1:

в! о М (6; ва ВА

М во во -х в ВВ во

В й

Звичайно, сполуки формули І-І є більш ефективними, якщо Не та феніл-урацил знаходяться по різні боки подвійного зв'язку (тобто в транс-конфігурації відносно подвійного зв'язку).

В деяких варіантах здійснення, І являє собою СЕС. В цих варіантах здійснення, сполуки формули відповідають по структурі формулі І-І 2:

В! 6) М 6; ва ве в. й в? ч

ВЗ во а-12) В ,

В деяких таких варіантах здійснення, сполуки відповідають по структурі ІА-І 2: в! о М (6; йо й г ШйхО

Е2

З во (ІА-І.2) ві

В інших таких варіантах здійснення, сполуки відповідають по структурі формулі ІВ-І 2: в! о М (6; йо й

М дО

ХК

З во (ІВ-12) ВА

В деяких варіантах здійснення, Її являє собою С(О)М(НУ), де ВО розглянутий нижче. В цих варіантах здійснення, сполуки формули І відповідають по структурі формулі І-І З:

в! о М (6; ва о

ДИКІ во вих М в ве во (1-3) ві

В деяких таких варіантах здійснення, сполуки відповідають по структурі формулі ІА-І З: в! о М (6; ва о

М ко в? М в ве во (ІА-І3) ві

В інших таких варіантах здійснення, сполуки відповідають по структурі формулі ІВ-І З: в! о М (6; ва о

М во в? Ж С в ве во (ІВ-І.3) ві

В деяких варіантах здійснення, Її являє собою М(ВО)С(О), де ВО розглянутий нижче. В цих варіантах здійснення, сполуки формули І відповідають по структурі формулі І-І А: в! о М (6; ваш а М во в ї й во (а-Г4) ві

В деяких таких варіантах здійснення, сполуки відповідають по структурі формулі ІА-І 4:

в! о М (6; ва во

М М во в? в

ВЗ ро 6; во аІА-І4) цу

В інших таких варіантах здійснення, сполуки відповідають по структурі формулі ІВ-І 4: в! о М (6; ва во

М 1, ко в? Ж й в о во (ІІВ-І.4) ві

В деяких варіантах здійснення, Ї являє собою С1-С2-алкілен. В цих варіантах здійснення, сполуки формули І відповідають по структурі формулі І-І 5-1 (якщо Ї являє собою метилен) або І-І 5-2 (якщо І. являє собою етилен):

В! їй

Го) о 9) ша

АХ М хх М ве вим Во в

З ЕЗ во Во (а-15-1) ві а-15-2) ве !

В деяких таких варіантах здійснення, сполуки відповідають по структурі формулі ІА-І 5-1 (якщо Г. являє собою метилен) або ІА-І 5-2 (якщо І являє собою):

ІЙ ї о а о й-

М 6 в2 во во: Кк 3 3 во Кк во

ПА-15-1) в | (А-1.85-2) ві

В інших таких варіантах здійснення, сполуки відповідають по структурі формулі ІВ-І 5-1 (якщо Ї. являє собою метилен) або ІВ-І 5-2 (якщо І являє собою етилен):

в! Е! 6) а 6) а

ЖИ ве ЖИ КЕ в ВЗ

В В

(ІВ-1.5-1) ві (ІВ-І.5-2) ві

В деяких варіантах здійснення, |! являє собою С(Н)гО. В цих варіантах здійснення, сполуки формули І відповідають по структурі формулі І-І 6: в! о а ха М ве в 07

ВЕ во (а-1,6) в.

В деяких таких варіантах здійснення, сполуки відповідають по структурі формулі ІА-І 6: в! 6; ва

М ко зо 07

ЕЗ во (ІА-1.6) в:

В інших таких варіантах здійснення, сполуки відповідають по структурі формулі ІВ-І 6: в! 6) а

М во во о7

З во (ІВ-І.6) ві

В деяких варіантах здійснення, |! являє собою ОС(Н)»ь. В цих варіантах здійснення, сполуки формули І відповідають по структурі формулі І-І 7:

в! 6) а

ЗА М ве

З о

ВЕ во а-17) в.

В деяких таких варіантах здійснення, сполуки відповідають по структурі формулі ІА-І 7: в! 6) ва

М (0) ко во ьо

ЕЗ во (ІА-ІЛ7) ві

В інших таких варіантах здійснення, сполуки відповідають по структурі формулі ІВ-І 7: в! 6) а

М во во о

З во (ІВ-ІЛ) ві й

В деяких варіантах здійснення, |! являє собою циклопропіл-1,2-ен. В цих варіантах здійснення, сполуки формули І відповідають по структурі формулі І-І 8: в! 6) а

ТА М о ще:

ЕЗ во (1-18) ве

В деяких таких варіантах здійснення, сполуки відповідають по структурі формулі ІА-ЇІ 8:

В! 6; а

М Во

Е?

ЕЗ во (ІА-18) ве ,

В інших таких варіантах здійснення, сполуки відповідають по структурі формулі ІВ-І 8: в! 6; а ве

М во

ЕЗ во (ІВ-18) ві

В деяких варіантах здійснення, Ї вибраний з групи, що складається з С-С, етилену, та циклопропіл-1,2-ену.

В деяких варіантах здійснення, Ї являє собою С(Н)25М(НУ). В цих варіантах здійснення, сполуки формули І відповідають по структурі формулі І-І 9: в! 6) ва що М во

Ко 7

З В во (1-19) ві

В деяких таких варіантах здійснення, сполуки відповідають по структурі формулі ІА-І 9: в! о ва

М во

Ж М

В во во (ІА-1.9) ві

В інших таких варіантах здійснення, сполуки відповідають по структурі формулі ІВ-І 9:

в! 6) ва

М во

ВЗ В во (ІВ-1.9) ві

В деяких варіантах здійснення, Її являє собою М(ВМ)С(Н)». В цих варіантах здійснення, сполуки формули І відповідають по структурі формулі І-І 10: в! 6) М (6) ваш ам М во

Ж зи

З во а-110) ве

В деяких таких варіантах здійснення, сполуки відповідають по структурі формулі ІА-І 10: в! 6) М (6) ваш

М М ко

Ж -

З во (ІА-І10)

В .

В інших таких варіантах здійснення, сполуки відповідають по структурі формулі ІВ-І/ 10: в! 6) М (6) ваш

М М во зо зи

ВЕ во (ІІВ-110) в

В деяких варіантах здійснення, Її являє собою С(О)С(Н)2». В цих варіантах здійснення, сполуки формули І відповідають по структурі формулі І-І 11:

ТЕ

6) М 6; ва о

АЖ М ве вом

З во 1-11 ві

В деяких таких варіантах здійснення, сполуки відповідають по структурі формулі ІА-І 11: ' 6; М (6; ва о

М ко

Е2

З во

ІА-1І11 ВА

В інших таких варіантах здійснення, сполуки відповідають по структурі формулі ІВ-1 11:

ТЕ

6) М 6; ва о

М во

В? у

З во

ІВ-І11 ві

В деяких варіантах здійснення, Її являє собою С(Н)»С(0). В цих варіантах здійснення, сполуки формули І відповідають по структурі формулі І-І 12:

ТЕ

6) а

АЖ М ве вм

ВЗ 6; во 1-112 в:

В деяких таких варіантах здійснення, сполуки відповідають по структурі формулі ІА-І 12:

' 6) а г во

Е2 во

ІА-112 В І

В інших таких варіантах здійснення, сполуки відповідають по структурі формулі ІВ-І 12:

ТЕ

6) а в ко

Е2 во

ІВ-І12 ві

В7. Замісники В та ВВ.

ВХ та ВВ незалежно вибрані з групи, що складається з водню, Сі-Св-алкілу, Сі-Св-алкілоксигрупи,

Сз-Св-циклоалкілу, та галогрупи, де:

С:і-Св-алкіл необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з карбоксигрупи, галогрупи, гідроксигрупи, нітрогрупи, оксогрупи, аміногрупи, ціаногрупи, алкілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксигрупи, алкілоксигрупи, карбоциклілу, та гетероциклілу.

В деяких варіантах здійснення, один з Ве та Ве являє собою водень, а інший вибраний з групи, що складається з Сі-Св-алкілу, Сі-Св-алкілоксигрупи, Сз-Св-циклоалкілу та галогрупи, де:

С:і-Св-алкіл необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з карбоксигрупи, галогрупи, гідроксигрупи, нітрогрупи, оксогрупи, аміногрупи, ціаногрупи, алкілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксигрупи, алкілоксигрупи, карбоциклілу, та гетероциклілу.

В деяких варіантах здійснення, В" та ВУ незалежно вибрані з групи, що складається з водню, С1-

Св-алкілу, Сі-Св-алкілоксигрупи, Сз-Св-циклоалкілу, та галогрупи.

В деяких з представлених вище варіантів здійснення, БК" являє собою водень. В іншому з представлених вище варіантів здійснення, В? являє собою водень.

В деяких варіантах здійснення, один з Ве та Ве являє собою водень, а інший вибраний з групи, що складається з водню, метилу, метоксигрупи та галогрупи.

В деяких варіантах здійснення, В" являє собою водень, а ВВ вибраний з групи, що складається з метилу, метоксигрупи та галогрупи. В деяких таких варіантах здійснення, ВУ вибраний з групи, що складається з метилу, метоксигрупи та фтору. В інших таких варіантах здійснення, ВЗ вибраний з групи, що складається з метилу, метоксигрупи та хлору. В інших таких варіантах здійснення, В? вибраний з групи, що складається з метилу, метоксигрупи та брому. В додаткових таких варіантах здійснення, ВЗ вибраний з групи, що складається з метилу, метоксигрупи та йоду. Ще в таких додаткових варіантах здійснення, В? вибраний з групи, що складається з метилу, метоксигрупи, хлору та фтору.

В деяких варіантах здійснення, ВВ являє собою водень, а В" вибраний з групи, що складається з метилу, метоксигрупи та галогрупи. В деяких таких варіантах здійснення, В" вибраний з групи, що складається з метилу, метоксигрупи та фтору. В інших таких варіантах здійснення, В" вибраний з групи, що складається з метилу, метоксигрупи, та хлору. В інших таких варіантах здійснення, ВА вибраний з групи, що складається з метилу, метоксигрупи, та брому. В додаткових таких варіантах здійснення, ВА вибраний з групи, що складається з метилу, метоксигрупи, та йоду. Ще в таких додаткових варіантах здійснення, В" вибраний з групи, що складається з метилу, метоксигрупи, хлору та фтору.

В деяких варіантах здійснення, В" являє собою водень, а В? являє собою водень.

В8. Замісник ВС.

ВУ вибраний з групи, що складається з водню та алкілу. В деяких таких варіантах здійснення, ВУ вибраний з групи, що складається з водню та метилу.

В деяких варіантах здійснення, ВУ являє собою водень.

В деяких варіантах здійснення, ВУ являє собою алкіл. В деяких таких варіантах здійснення, ВУ являє собою метил.

ВУ. Замісник КО.

В? вибраний з групи, що складається з водню та алкілу. В деяких таких варіантах здійснення, Во вибраний з групи, що складається з водню та метилу.

В деяких варіантах здійснення, ВО являє собою водень.

В деяких варіантах здійснення, ВО являє собою алкіл. В деяких таких варіантах здійснення, НО являє собою метил.

В10. Замісник ВУ.

Ві вибраний з групи, що складається з водню, Сі-Св-алкілу, Сі-Св-алкілоксигрупи, Сз-Св- циклоалкілу, та галогрупи, де:

С:і-Св-алкіл необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з карбоксигрупи, галогрупи, гідроксигрупи, нітрогрупи, оксогрупи, аміногрупи, ціаногрупи, алкілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксигрупи, алкілоксигрупи, карбоциклілу, та гетероциклілу.

В деяких варіантах здійснення, В" вибраний з групи, що складається з водню, С1і-Св-алкілу, С1-Св- алкілоксигрупи, Сз-Св-циклоалкілу та галогрупи.

В деяких варіантах здійснення, В" вибраний з групи, що складається з водню, С1і-Св-алкілу, С1-Св- алкілоксигрупи та галогрупи, де:

С:і-Св-алкіл необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з карбоксигрупи, галогрупи, гідроксигрупи, нітрогрупи, оксогрупи, аміногрупи, ціаногрупи, алкілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксигрупи, алкілоксигрупи, карбоциклілу "та гетероциклілу.

В деяких варіантах здійснення, В" вибраний з групи, що складається з водню, С1-Св-алкілу, С1-Св- алкілоксигрупи та галогрупи.

В деяких з приведених вище варіантів здійснення, В- являє собою галогрупу. В деяких таких варіантах здійснення, галогеном є фтор. В інших таких варіантах здійснення, галогеном є хлор. В інших таких варіантах здійснення, галогеном є бром. В додаткових таких варіантах здійснення, галогеном є йод.

В деяких з приведених вище варіантів здійснення, Ві являє собою водень.

В деяких з приведених вище варіантів здійснення, В- являє собою С:1-Св-алкіл.

В деяких з приведених вище варіантів здійснення, В- являє собою С:-Св-алкілоксигрупу.

В11. Замісник ВМ.

ВАМ вибраний з групи, що складається з водню, Сі-Св-алкілу, Сі-Св-алкілоксигрупи, Сз-Св- циклоалкілу та галогрупи, де:

С:і-Св-алкіл необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з карбоксигрупи, галогрупи, гідроксигрупи, нітрогрупи, оксогрупи, аміногрупи, ціаногрупи, алкілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксигрупи, алкілоксигрупи, карбоциклілу, та гетероциклілу.

В деяких варіантах здійснення, ВМ вибраний з групи, що складається з водню, С:і-Св-алкілу, С1-Св- алкілоксигрупи, Сз-Св-циклоалкілу та галогену.

В деяких варіантах здійснення, ВМ вибраний з групи, що складається з водню, С1-Св-алкілу, С1-Св- алкілоксигрупи та галогену, де:

С:і-Св-алкіл необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з карбоксигрупи, галогрупи, гідроксигрупи, нітрогрупи, оксогрупи, аміногрупи, ціаногрупи, алкілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксигрупи, алкілоксигрупи, карбоциклілу та гетероциклілу.

В деяких варіантах здійснення, ВМ вибраний з групи, що складається з водню, С1і-Св-алкілу, С1-Св- алкілоксигрупи та галогену.

В деяких з приведених вище варіантів здійснення, АМ являє собою галогрупу. В деяких таких варіантах здійснення, галоген являє собою фтор. В інших таких варіантах здійснення, галоген являє собою хлор. В інших таких варіантах здійснення, галоген являє собою бром. В додаткових таких варіантах здійснення, галоген являє собою йод.

В деяких з приведених вище варіантів здійснення, ВМ являє собою водень.

В деяких з приведених вище варіантів здійснення, ВМ являє собою Сі-Св-алкіл.

В деяких з приведених вище варіантів здійснення, ВМ являє собою Сі-Св-алкілоксигрупу.

В12. Замісник Ве.

А вибраний з групи, що складається з Св-Св-карбоциклілу, 5-6--ленного гетероциклілу, конденсованого 2-кільцевого карбоциклілу та конденсованого 2-кільцевого гетероциклілу, де кожен такий замісник необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з ВЕ, В", Ве, ВН, ВІ, В" та ВК, де ВЕ, ВЕР, Ве, ВН, ВІ, ВУ та ВК розглянуті нижче. В деяких таких варіантах здійснення, С5-Св-карбоцикліл, 5-6--ленний гетероцикліл, конденсований 2- кільцевий карбоцикліл та конденсований 2-кільцевий гетероцикліл не заміщені. В інших таких варіантах здійснення, Св-Св-карбоцикліл, 5-б--ленний гетероцикліл, конденсований 2-кільцевий карбоцикліл та конденсований 2-кільцевий гетероцикліл заміщені замісником, вибраним з групи, що складається з ВЕ, В", Ве, ВН, НІ, ВУ, та АК. В інших таких варіантах здійснення, С5-Св-карбоцикліл, 5-6- членний гетероцикліл, конденсований 2-кільцевий карбоцикліл та конденсований 2-кільцевий гетероцикліл заміщені замісником, вибраним з групи, що складається з ВЕ, ВЕ, В", ВУ та АК. В інших таких варіантах здійснення, С5-Св-карбоцикліл, 5-6--ленний гетероцикліл, конденсований 2-кільцевий карбоцикліл, та конденсований 2-кільцевий гетероцикліл заміщені замісником, вибраним з групи, що складається з ВЕ, В", та ВУ. В інших таких варіантах здійснення, С5-Св-карбоцикліл, 5-6--ленний гетероцикліл, конденсований 2-кільцевий карбоцикліл, та конденсований 2-кільцевий гетероцикліл заміщені замісником, вибраним з групи, що складається з ВР та ВУ. В інших таких варіантах здійснення, С5-Св-карбоцикліл, 5-6--ленний гетероцикліл, конденсований 2-кільцевий карбоцикліл та конденсований 2-кільцевий гетероцикліл заміщені НКУ. В інших таких варіантах здійснення, С5-Св- карбоцикліл, 5-6--ленний гетероцикліл, конденсований 2-кільцевий карбоцикліл та конденсований 2- кільцевий гетероцикліл заміщені двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з

ВЕ, ВР, ВА, ВН, В, ВУ та АК. В інших таких варіантах здійснення, С5-Св-карбоцикліл, 5-6-ч-ленний гетероцикліл, конденсований 2-кільцевий карбоцикліл та конденсований 2-кільцевий гетероцикліл заміщені двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з ВЕ, В", В/, ВУ та ВК. В інших таких варіантах здійснення, С5-Св-карбоцикліл, 5-6--ленний гетероцикліл, конденсований 2- кільцевий карбоцикліл та конденсований 2-кільцевий гетероцикліл заміщені двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з ВЕ, В" та В». В інших таких варіантах здійснення, С5-

Св-карбоцикліл, 5-6-ч-ленний гетероцикліл, конденсований 2-кільцевий карбоцикліл та конденсований 2-кільцевий гетероцикліл заміщені двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з ВР та ВУ. В додаткових таких варіантах здійснення, С5-Св-карбоцикліл, 5-6--ленний гетероцикліл, конденсований 2-кільцевий карбоцикліл та конденсований 2-кільцевий гетероцикліл заміщені трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з ВЕ, ВР, Ве, ВН, ВІ, ВУ та АК. В додаткових таких варіантах здійснення, С5-Свє-карбоцикліл, 5-6-ч-ленний гетероцикліл, конденсований 2-кільцевий карбоцикліл та конденсований 2-кільцевий гетероцикліл заміщені трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з ВЕ, В", В, ВУ та ВК. В додаткових таких варіантах здійснення, С5-Св-карбоцикліл, 5-6--ленний гетероцикліл, конденсований 2-кільцевий карбоцикліл та конденсований 2-кільцевий гетероцикліл заміщені трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з ВЕ, ВР та ВУ. В додаткових таких варіантах здійснення, С5-Св-карбоцикліл, 5-6- членний гетероцикліл, конденсований 2-кільцевий карбоцикліл та конденсований 2-кільцевий гетероцикліл заміщені трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з В" та ВУ.

В додаткових таких варіантах здійснення, С5-Св-карбоцикліл, 5-б--ленний гетероцикліл, конденсований 2-кільцевий карбоцикліл та конденсований 2-кільцевий гетероцикліл заміщені одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з ВЕ, В", Ве, ВН, ВІ, ВУ та ВК. В додаткових таких варіантах здійснення, С5-Св-карбоцикліл, 5-6--ленний гетероцикліл, конденсований 2-кільцевий карбоцикліл та конденсований 2-кільцевий гетероцикліл заміщені одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з ВЕ, В", В", В" та ВК. В додаткових таких варіантах здійснення, С5-Свє-карбоцикліл, 5-6-ч-ленний гетероцикліл, конденсований 2-кільцевий карбоцикліл та конденсований 2-кільцевий гетероцикліл заміщені одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з ВЕ, ВЕ та В). В додаткових таких варіантах здійснення, Св-Св-карбоцикліл, 5-б--ленний гетероцикліл, конденсований 2-кільцевий карбоцикліл та конденсований 2-кільцевий гетероцикліл заміщені одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з НЕ та ВУ.

В деяких варіантах здійснення, НУ вибраний з групи, що складається з С5-Св-карбоциклілу та 5-6- членного гетероциклілу, де кожен такий замісник необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з ВЕ, ВР, Ве, ВН, В, В» та АК, В деяких таких варіантах здійснення, С5-Св-карбоцикліл та 5-6--ленний гетероцикліл не заміщені. В інших таких варіантах здійснення, Се-Св-карбоцикліл та 5-6--ленний гетероцикліл заміщені замісником, вибраним з групи, що складається з ВЕ, ВР, Ве, ВН, В, ВУ, та ВК. В інших таких варіантах здійснення, С5-Св- карбоцикліл та 5-6--ленний гетероцикліл заміщені двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з ВЕ, ВР, Ве, ВН, В, ВУ, та АК. В додаткових таких варіантах здійснення, С5-Св- карбоцикліл та 5-6--ленний гетероцикліл заміщені трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з ВЕ, ВР, Ве, ВН, В, ВУ та ВК. В додаткових таких варіантах здійснення, С5-Св- карбоцикліл та 5-6--ленний гетероцикліл заміщені одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з ВЕ, В", Ве, ВН, ВІ, В" та ВК.

В деяких варіантах здійснення, Не являє собою С5-Св-карбоцикліл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з ВЕ, ВР, Ве, ВН, В, В" та

АК. В деяких таких варіантах здійснення, С5-Св-карбоцикліл не заміщений. В інших таких варіантах здійснення, С5-Св-карбоцикліл заміщений замісником, вибраним з групи, що складається з ВЕ, ВР, Ве,

В", ВІ, В: та ВК, В інших таких варіантах здійснення, С5-Св-карбоцикліл заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з ВЕ, ВР, Ве, ВН, В, ВУ та АК. В додаткових таких варіантах здійснення, С5-Свє-карбоцикліл заміщений трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з ВЕ, ВР, Ве, ВН, ВІ, ВУ та АК. В додаткових таких варіантах здійснення, С5-Св- карбоцикліл заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з ВЕ, ВР, Ве, ВН, ВІ, ВУ та ВК.

В деяких варіантах здійснення, НЯ являє собою 5-б-ч-ленний гетероцикліл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з ВЕ,

В", Ве, ВН, ВІ, ВЗ та ВК. В деяких таких варіантах здійснення, 5-6--ленний гетероцикліл не заміщений.

В інших таких варіантах здійснення, 5-6--ленний гетероцикліл заміщений замісником, вибраним з групи, що складається з ВЕ, В", Ве, ВН, В, В" та ВК, В інших таких варіантах здійснення, 5-6-ч-ленний гетероцикліл заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з ВЕ, В",

ВУ, ВН, ВІ, ВУ та ВК, В додаткових таких варіантах здійснення, 5-6--ленний гетероцикліл заміщений трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з ВЕ, ВР, Ве, ВН, В, ВУ та ВК. В додаткових таких варіантах здійснення, 5-6--ленний гетероцикліл заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з ВЕ, ВЕР, Ве, ВН, ВІ, В" та ВК.

В деяких варіантах здійснення, НЯ вибраний з групи, що складається з конденсованого 2- кільцевого карбоциклілу та конденсованого 2-кільцевого гетероциклілу, де кожен такий замісник необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з ВЕ, ВР, Ве, ВН, В, ВУ та ВК. В деяких таких варіантах здійснення, конденсований 2- кільцевий карбоцикліл та конденсований 2-кільцевий гетероцикліл не заміщені. В інших таких варіантах здійснення, конденсований 2-кільцевий карбоцикліл та конденсований 2-кільцевий гетероцикліл заміщені замісником, вибраним з групи, що складається з ВЕ, ВР, Ве, ВН, В, В" та ВК. В інших таких варіантах здійснення, конденсований 2-кільцевий карбоцикліл та конденсований 2- кільцевий гетероцикліл заміщені двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з

ВЕ, ВР, Ве, ВН, В, ВУ та АК. В додаткових таких варіантах здійснення, конденсований 2-кільцевий карбоцикліл та конденсований 2-кільцевий гетероцикліл заміщені трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з ВЕ, ВР, Ве, ВН, ВІ, ВУ та ВК. В додаткових таких варіантах здійснення конденсований 2-кільцевий карбоцикліл та конденсований 2-кільцевий гетероцикліл заміщені одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з ВЕ,

В", ВУ, ВУ, ВІ, В" та ВК.

В деяких варіантах здійснення, НУ являє собою конденсований 2-кільцевий карбоцикліл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з ВЕ, ВР, Ве, ВН, В, ВУ та ВК. В деяких таких варіантах здійснення, конденсований 2- кільцевий карбоцикліл не заміщений. В інших таких варіантах здійснення, конденсований 2-кільцевий карбоцикліл заміщений замісником, вибраним з групи, що складається з ВЕ, В", ВУ, ВН, ВІ, ВУ та АК. В інших таких варіантах здійснення конденсований 2-кільцевий карбоцикліл заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з ВЕ, ВР, Ве, ВН, ВІ, ВУ та АК. В додаткових таких варіантах здійснення, конденсований 2-кільцевий карбоцикліл заміщений трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з ВЕ, ВР, Ве, ВН, ВІ, ВУ та АК. В додаткових таких варіантах здійснення, конденсований 2-кільцевий карбоцикліл заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з ВЕ, ВР, Ве, ВН, В, ВУ та ВК,

В деяких варіантах здійснення, НУ являє собою конденсований 2-кільцевий гетероцикліл, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з ВЕ, ВР, Ве, ВН, В, ВУ та ВК. В деяких таких варіантах здійснення, конденсований 2- кільцевий гетероцикліл не заміщений. В інших таких варіантах здійснення, конденсований 2-кільцевий гетероцикліл заміщений замісником, вибраним з групи, що складається з ВЕ, ВЕ, Ве, ВН, НВ, ВУ та АК. В інших таких варіантах здійснення, конденсований 2-кільцевий гетероцикліл заміщений двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з ВЕ, ВР, Ве, ВН, ВІ, ВУ та АК. В додаткових таких варіантах здійснення, конденсований 2-кільцевий гетероцикліл заміщений трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з ВЕ, ВР, Ве, ВН, В, ВУ, та АК. В додаткових таких варіантах здійснення, конденсований 2-кільцевий гетероцикліл заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з ВЕ, ВР, Ве, ВН, НІ, ВУ, та ВК.

В деяких з приведених вище варіантів здійснення, необов'язково заміщений С5-Св-карбоцикліл вибраний з групи, що складається з циклопентилу, циклопентенілу, циклопентадієнілу, циклогексилу, циклогексенілу, циклогексадієнілу та фенілу. В деяких таких варіантах здійснення, необов'язково заміщений С5-Св-карбоцикліл являє собою феніл.

В деяких з приведених вище варіантів здійснення, необов'язково заміщений С5-Св-карбоцикліл являє собою Св5-карбоцикліл. Приклади Св5-карбоциклілів включають циклопентил, циклопентеніл та циклопентадієніл.

В іншому з представлених вище варіантів здійснення, необов'язково заміщений С5-Св-карбоцикліл являє собою Св-карбоцикліл. Приклади Св-карбоциклілів включають циклогексил, циклогексеніл, циклогексадієніл та феніл.

В деяких з приведених вище варіантів здійснення, необов'язково заміщений 5-6б-ч-ленний- гетероцикліл вибраний з групи, що складається з фуранілу, дигідрофуранілу, тетрагідрофуранілу, тіофенілу (тіофуранілу), дигідротіофенілу, тетрагідротіофенілу, піролілу, піролінілу, піролідинілу, оксазолілу, дигідрооксазолілу, ізоксазолілу, дигідроіїзоксазолілу, оксазолідинілу, ізоксазолідинілу, тіазолілу, ізотіазолілу, тіазолінілу, ізотіазолінілу, тіазолідинілу, ізотіазолідинілу, імідазолілу, імідазолідинілу, піразолілу, піразолінілу, піразолідинілу, оксатіолілу, оксатіоланілу, триазолілу, оксадіазолілу, фуразанілу, тетразолілу, оксатриазолілу, діоксазолілу, оксатіазолілу, оксатіазолідинілу, дигідрооксадіазолілу, діоксазолідинілу, піранілу, дигідропіранілу, тетрагідропіранілу, піридинілу, дигідропіридинілу, тетрагідропіридинілу, піперидинілу, діазинілу, піразинілу, піридазинілу, піримідинілу, дигідропіразинілу, тетрагідропіразинілу, піперазинілу, триазинілу, дигідротриазинілу, тетрагідротриазинілу, триазинанілу, оксазинілу, дигідрооксазинілу, морфолінілу, оксатіазинілу, дигідрооксатіазинілу, оксатіазинанілу, оксадіазинілу, дигідрооксадіазинілу, оксадіазинанілу, тіопіранілу, дигідротіопіранілу та тетрагідротіопіранілу.

В деяких з приведених вище варіантів здійснення, необов'язково заміщений 5-6б-членний - гетероцикліл являє собою 5-членний гетероцикліл. Приклади такого 5-членного гетероциклілу включають фураніл, дигідрофураніл, тетрагідрофураніл, тіофеніл (тіофураніл), дигідротіофеніл, тетрагідротіофеніл, піроліл, піролініл, піролідиніл, оксазоліл, дигідрооксазоліл, ізоксазоліл, дигідроїзоксазоліл, оксазолідиніл, ізоксазолідиніл, тіазоліл, ізотіазоліл, тіазолініл, ізотіазолініл, тіазолідиніл, ізотіазолідиніл, імідазоліл, імідазолідиніл, піразоліл, піразолініл, піразолідиніл, оксатіоліл, оксатіоланіл, триазоліл, оксадіазоліл, фуразаніл, тетразоліл, оксатриазоліл, діоксазоліл, оксатіазоліл, оксатіазолідиніл, дигідрооксадіазоліл та діоксазолідиніл.

В інших представлених вище варіантах здійснення, необов'язково заміщений 5-6б-ч-ленний гетероцикліл являє собою 6б--ленний гетероцикліл. Приклади б-ч-ленних гетероциклілів включають піраніл, дигідропіраніл, тетрагідропіраніл, піридиніл, дигідропіридиніл, тетрагідропіридиніл, піперидиніл, діазиніл, піразиніл, піридазиніл, піримідиніл, дигідропіразиніл, тетрагідропіразиніл, піперазиніл, триазиніл, дигідротриазиніл, тетрагідротриазиніл, триазинаніл, оксазиніл, дигідрооксазиніл, морфолініл, оксатіазиніл, дигідрооксатіазиніл, оксатіазинаніл, оксадіазиніл, дигідрооксадіазиніл, оксадіазинаніл, тіопіраніл, дигідротіопіраніл та тетрагідротіопіраніл.

В деяких з приведених вище варіантів здійснення, необов'язково заміщений конденсований 2- кільцевий карбоцикліл вибраний з групи, що складається з нафталенілу, дигідронафталенілу, тетрагідронафталенілу, гексагідронафталенілу, октагідронафталенілу, декагідронафталенілу, інденілу, дигідроінденілу, гексагідроінденілу, октагідроінденілу, пенталенілу, октагідропенталенілу та гексагідропенталенілу. В деяких таких варіантах здійснення, необов'язково заміщений конденсований 2-кільцевий карбоцикліл вибраний з групи, що складається з нафталенілу та дигідроінденілу. В деяких таких варіантах здійснення, необов'язково заміщений конденсований 2-кільцевий карбоцикліл являє собою нафталеніл. В інших таких варіантах здійснення, необов'язково заміщений конденсований 2- кільцевий карбоцикліл являє собою дигідроіїнденіл. В додаткових таких варіантах здійснення, необов'язково заміщений конденсований 2-кільцевий карбоцикліл являє собою інденіл.

В деяких з приведених вище варіантів здійснення, необов'язково заміщений конденсований 2- кільцевий гетероцикліл вибраний з групи, що складається з хі 4 1 хі 7 ТТ. хе7о Зх з х До хо волю ваели:о; вв хй М Кия хх хв М М 17 х (НІ) , (НН) , (НЗ) ,

Х25

М ху ху Хе ум 6 ши й хм Ж ра я ле хо (На) х , (Н5) , (Не) ,

Ах ХК ух р ХХ у30 А ху м р р т Ї ле х26 х32 х33 ща ХІІ (НТ) (НВ) (НО) х хо? 45 ХІІ

Ж- х хи - 54 ;/Х 55

Їх ши ьо / - хз 46 хх Ах" 2 / хо х18 - хо (Н1Ф) (Нн1) (Н1і») ;х38 60 хо хо

І; Бе ОО ру Х хх ;Х х ро щі хо хо хо Хоб (НІЗ) (Н14) (НІ1І5) х2 хо хо Же : Й ОоСхз є - А КоЯй - хто хз (Н16) (НІ7 (НІВ8) х"7 М тя хи ко /в Й 7 о дк о (НІ9) (Н20) (Нм) та (Н2») .

Х', Х2 та ХЗ незалежно вибрані з групи, що складається з М та С(Н);

Х" вибраний з групи, що складається з М(Н), О та 5;

Хо, Хб та Х" незалежно вибрані з групи, що складається з М та С(Н);

Х8 вибраний з групи, що складається з М(Н), О та 5;

Х? вибраний з групи, що складається з М(Н), О та 5;

ХО, ХХ: та Х!З незалежно вибрані з групи, що складається з М та С(Н);

Х'" вибраний з групи, що складається з М(Н), О та 5;

ХХХ та Х'З незалежно вибрані з групи, що складається з М та С(Н); один або декілька з Х"У, Х29 та Х" являє собою М, а інший (решта) являє/являють собою С(Н); один або декілька з Х22, Х23, Х2" та Х2? являє собою М, а інший (решта) являє/являють собою С(Н); один або декілька з Х26, Х2" та Х28 являє собою М, а інший (решта) являє/являють собою С(Н); один або декілька з Х2?, Х30, Хз! та Хз2 являє собою М, а інший (решта) являє/являють собою С(Н); один або декілька з ХУЗ, ХЗя та Х35 являє собою М, а інший (решта) являє/являють собою С(Н); один або декілька з Х6, Х57, Х8 та ХУ? являє собою М, а інший (решта) являє/являють собою С(Н);

ХХ" та Х"? незалежно вибрані з групи, що складається з М та С(Н); один з ХУ, Х" та Х? вибраний з групи, що складається з М(Н), О та 5, а інші два являють собою

С(Н)»; один з Х"5 та Х"" вибраний з групи, що складається з М(Н), О та 5, а інший являє собою С(Н)»2;

ХВ, Хе, Хо та Х"" незалежно вибрані з групи, що складається з М та С(Н);

ХХ, Хе та Х" незалежно вибрані з групи, що складається з М та С(Н);

Х» вибраний з групи, що складається з М(Н), О та 5;

ХХ» та Х8 незалежно вибрані з групи, що складається з М та С(Н);

Х? вибраний з групи, що складається з М(Н), О та 5;

Хо вибраний з групи, що складається з М(Н), О та 5;

Хе, Хвг, Хе та Хе незалежно вибрані з групи, що складається з М та С(Н);

Хе» вибраний з групи, що складається з М(Н), О та 5;

Хоб Х57, Х88 та Хе? незалежно вибрані з групи, що складається з М та С(Н); один або декілька з ХО, Х7 та Х"? являє собою М, а інший (решта) являє/являють собою С(Н); один або декілька з Х"З3, Х"", Х"» та Х"6 являє собою М, а інший (решта) являє/являють собою С(Н); та один з Х" та Х"З являє собою М(Н), а інший являє собою С(Н)».

В деяких з приведених вище варіантів здійснення, необов'язково заміщений конденсований 2- кільцевий гетероцикліл вибраний з групи, що складається з хЗ 4 7 хі - х Хх 9 о, Її кт

Х 4 / ХК д х І

Кия хі! М 2 хо хв М Х10 (НІ) (На) (НЗ)

Х25 х 18 хи с : 4 і й ї Ї о ув | і. т Ї | ха

Хх (На) (Н5) (Не)

Х28 хо х35 7 ж й х39 хХ хх ех хо 34 Ме р Т | | : й Туз р - ХА Ул т Ї ле Хх26 хо Хх33 Ж пан (НТ) (НВ) (НО) х хе 45 ХІІ 7 х хі 54 4ї ьо ,Х 55

Фа; шва / 7 хз ха Ж рон - / хо хв 2 Хо (Н1Ф) (Н11) (Н1і2) ;х58 60 хи хо хи "7 З «г Те я А с бе ро Х хх. ;Ххо 65 хх ,ХО ще хо хе х хо (Н1ІЗ3) (НІ (НІ5) х2 хе хто хх : дп Тут є - Ж ух" - хо хз (Н16) та (НІ7

В деяких з приведених вище варіантів здійснення, необов'язково заміщений конденсований 2- кільцевий гетероцикліл вибраний з групи, що складається з:

ха хе 1 р А хво х хо хх Ї

Х ; С ї ж я

Кий хх хв ря ХІІ 7 х (НН) , (Н5) , (Не) , хо? 45 76 ха хх ке ХВ раль 75 хи с: Ух : х й-ко Х к»

З р хю Хх КІ хі х» М (НІбО) , (Н1ІЗ) , (НІ7) , х"7 Ї щ лу зе аз 7 о (НІВ) (Н1І19) (Но) воли: еф /

Кия о (На) ;,та (Н22)

В деяких з приведених вище варіантів здійснення, Х", Х? та Х" являють собою С(Н).

В деяких з приведених вище варіантів здійснення, Х?, ХУ та Х' являють собою С(Н).

В деяких з приведених вище варіантів здійснення, Х'"Є, Х", Х"2 та Х'" являють собою С(Н).

В деяких з приведених вище варіантів здійснення, Х"», Х'б, Х!7 та Х'є являють собою С(Н).

В деяких з приведених вище варіантів здійснення, один з Х"», Х2О та Х- являє собою М.

В деяких з приведених вище варіантів здійснення, один з Х22, Х23, Х22 та Х2» являє собою М.

В деяких з приведених вище варіантів здійснення, один з Х26, Х2" та Х28 являє собою М та один з

Х29, Х30. ХХ! та Хз2 являє собою М.

В деяких з приведених вище варіантів здійснення, ХО, Х" та Х'? являють собою С(Н).

В деяких з приведених вище варіантів здійснення, Х"8, Х"9, Хо та Х"" являють собою С(Н).

В деяких з приведених вище варіантів здійснення, Хе, ХЗ та Х"" являють собою С(Н).

В деяких з приведених вище варіантів здійснення, Х»Є, Х»" та Х? являють собою С(Н).

В деяких з приведених вище варіантів здійснення, Хе", Х92, ХО та Хо" являють собою С(Н).

В деяких з приведених вище варіантів здійснення, Хе6, Хе", Х8 та Хеявляють собою С(Н).

В деяких з приведених вище варіантів здійснення, один або декілька з ХО, Х7 та Х"? являє собою

М, а інший (решта) являє/являють собою С(Н).

В деяких з приведених вище варіантів здійснення, один або декілька з ХХ", Х» та Х'"5 являє собою М, а інший (решта) являє/являють собою С(Н).

В13. Замісник ВЕ.

Кожен ВЕ незалежно вибраний з групи, що складається з галогрупи, нітрогрупи, гідроксигрупи, оксогрупи, карбоксигрупи, ціаногрупи, аміногрупи, іміногрупи, азидогрупи, та альдегідогрупи, де аміногрупа необов'язково заміщена одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу та алкінілу.

В деяких варіантах здійснення, кожен РЕ незалежно вибраний з групи, що складається з галогрупи, нітрогрупи, гідроксигрупи, оксогрупи, карбоксигрупи, аміногрупи, іміногрупи та альдегідогрупи, де аміногрупа необов'язково заміщена одним або двома незалежно вибраними алкілами.

В деяких варіантах здійснення, кожен ВЕ незалежно вибраний з групи, що складається з галогрупи, нітрогрупи, гідроксигрупи, оксогрупи, карбоксигрупи, аміногрупи, іміногрупи, альдегідогрупи та алкіламіногрупи.

В деяких варіантах здійснення, кожен ВЕ незалежно вибраний з групи, що складається з хлору, фтору, нітрогрупи, гідроксигрупи, оксогрупи, карбоксигрупи, аміногрупи, іміногрупи, альдегідогрупи та алкіламіногрупи.

В деяких варіантах здійснення, кожен ВЕ незалежно вибраний з групи, що складається з галогрупи, нітрогрупи, гідроксигрупи, оксогрупи, карбоксигрупи, ціаногрупи, аміногрупи, іміногрупи та азидогрупи.

В деяких таких варіантах здійснення, кожен ВЕ являє собою галогрупу. В інших таких варіантах здійснення, кожен ВЕ являє собою нітрогрупу. В інших таких варіантах здійснення, кожен ВЕ являє собою гідроксигрупу. В інших таких варіантах здійснення, кожен ВЕ являє собою оксогрупу. В інших таких варіантах здійснення, кожен ВЕ являє собою карбоксигрупу. В інших таких варіантах здійснення, кожен ВЕ являє собою ціаногрупу. В інших таких варіантах здійснення, кожен ВЕ являє собою аміногрупу. В додаткових таких варіантах здійснення, кожен НЕ являє собою іміногрупу. Ще в додаткових варіантах здійснення, кожен ВЕ являє собою та азидогрупу.

В деяких варіантах здійснення, кожен ВЕ незалежно вибраний з групи, що складається з галогрупи, нітрогрупи, гідроксигрупи, оксогрупи, карбоксигрупи, ціаногрупи, аміногрупи та іміногрупи.

В14. Замісник В".

Кожен В" незалежно вибраний з групи, що складається з алкілу, алкенілу та алкінілу, де: кожен такий замісник необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з карбоксигрупи, гідроксигрупи, галогрупи, аміногрупи, іміногрупи, нітрогрупи, азидогрупи, оксогрупи, аміносульфонілу, алкілсульфонілу, алкілоксикарбонілу, алкенілоксикарбонілу, алкінілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксигрупи, алкенілкарбонілоксигрупи, алкінілкарбонілоксигрупи, алкілоксигрупи, алкенілоксигрупи, алкінілоксигрупи, карбоциклілу, гетероциклілу, ціаногрупи та амінокарбонілу, де: аміногрупа, іміногрупа, аміносульфоніл, амінокарбоніл, карбоцикліл та гетероцикліл необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу, алкінілу, алкілеоульфонілу, алкенілсульфонілу, алкінілсульфонілу, алкілсульфоніламіногрупи, гідроксигрупи та алкілоксигрупи, де: аміно частина алкілсульфоніламіногрупи необов'язково заміщена замісником, вибраним з групи, що складається з алкілу, алкенілу та алкінілу.

В деяких варіантах здійснення, кожен В" незалежно вибраний з групи, що складається з алкілу, алкенілу та алкінілу, де: кожен такий замісник необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з карбоксигрупи, гідроксигрупи, галогрупи, аміногрупи, іміногрупи, нітрогрупи, азидогрупи, оксогрупи, аміносульфонілу, алкілсульфонілу, алкілоксикарбонілу, алкенілоксикарбонілу, алкінілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксигрупи, алкенілкарбонілоксигрупи, алкінілкарбонілоксигрупи, алкілоксигрупи, алкенілоксигрупи, алкінілоксигрупи, карбоциклілу, гетероциклілу, ціаногрупи та амінокарбонілу, де: аміногрупа, іміногрупа, аміносульфоніл та амінокарбоніл необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу, алкінілу, алкілсульфонілу, алкенілсульфонілу, алкінілсульфонілу та алкілсульфоніламіногрупи, де: аміно частина алкілсульфоніламіногрупи необов'язково заміщена замісником, вибраним з групи, що складається з алкілу, алкенілу та алкінілу.

В деяких з приведених вище варіантів здійснення, кожен В" незалежно вибраний з групи, що складається з алкілу, алкінілу та алкінілу, де такі замісники є незаміщеними.

В деяких варіантах здійснення, кожен В" незалежно вибраний з групи, що складається з алкілу, алкенілу та алкінілу, де: кожен такий замісник необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з карбоксигрупи, гідроксигрупи, галогрупи, аміногрупи, іміногрупи, нітрогрупи, оксогрупи, аміносульфонілу, алкілсульфонілу, алкілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксигрупи, алкілоксигрупи, карбоциклілу, гетероциклілу, ціаногрупи та амінокарбонілу, де: аміногрупа, іміногрупа, аміносульфоніл та амінокарбоніл необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкілсульфонілу та алкілсульфоніламіногрупи, де: аміно частина алкілсульфоніламіногрупи необов'язково заміщена алкілом.

В деяких варіантах здійснення, кожен В" являє собою незалежно вибраний алкіл, необов'язково заміщений замісником, вибраним з групи, що складається з карбоксигрупи, гідроксигрупи, галогрупи, аміногрупи, іміногрупи, нітрогрупи, оксогрупи, аміносульфонілу, алкілсульфонілу, алкілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксигрупи, алкілоксигрупи, карбоциклілу, гетероциклілу, ціаногрупи та амінокарбонілу, де: аміногрупа, іміногрупа, аміносульфоніл та амінокарбоніл необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкілсульфонілу та алкілсульфоніламіногрупи, де: аміно частина алкілсульфоніламіногрупи необов'язково заміщена алкілом.

В деяких варіантах здійснення, кожен В" являє собою незалежно вибраний алкіл, необов'язково заміщений замісником, вибраним з групи, що складається з карбоксигрупи, галогрупи, аміногрупи, іміно та аміносульфонілу, де: аміногрупа, іміногрупа та аміносульфоніл необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкілсульфонілу та алкілсульфоніламіногрупи.

В деяких варіантах здійснення, кожен В" являє собою незалежно вибраний алкіл, необов'язково заміщену аміногрупу, де аміногрупа необов'язково заміщена алкілсульфонілом.

В деяких варіантах здійснення, кожен В" являє собою незалежно вибраний алкіл, заміщену аміногрупу, де аміногрупа заміщена алкілсульфонілом. В деяких таких варіантах здійснення, кожен ВЕ являє собою метилсульфоніламінометил.

В деяких варіантах здійснення, кожен В" незалежно вибраний з групи, що складається з алкілу, алкенілу та алкінілу, де: кожен такий замісник необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з карбоксигрупи, гідроксигрупи, галогрупи, аміногрупи, іміногрупи, нітрогрупи, азидогрупи, оксогрупи, аміносульфонілу, алкілсульфонілу, алкілоксикарбонілу, алкенілоксикарбонілу, алкінілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксигрупи, алкенілкарбонілоксигрупи, алкінілкарбонілоксигрупи, алкілоксигрупи, алкенілоксигрупи, алкінілоксигрупи, карбоциклілу, гетероциклілу, ціаногрупи та амінокарбонілу.

В деяких варіантах здійснення, кожен В" являє собою незалежно вибраний алкіл, заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з карбоксигрупи, гідроксигрупи, галогрупи, аміногрупи, іміногрупи, нітрогрупи, азидогрупи, оксогрупи, аміносульфонілу, алкілсульфонілу, алкілоксикарбонілу, алкенілоксикарбонілу, алкінілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксигрупи, алкенілкарбонілоксигрупи, алкінілкарбонілоксигрупи, алкілоксигрупи, алкенілоксигрупи, алкінілоксигрупи, карбоциклілу, гетероциклілу, ціаногрупи та амінокарбонілу.

В15. Замісник НО.

Кожен ВЕУ незалежно вибраний з групи, що складається з карбоциклілу та гетероциклілу, де: кожен такий замісник необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу, алкінілу, карбоксигрупи, гідроксигрупи, галогрупи, аміногрупи, нітрогрупи, азидогрупи, оксогрупи, аміносульфонілу, алкілоксикарбонілу, алкенілоксикарбонілу, алкінілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксигрупи, алкенілкарбонілоксигрупи, алкінілкарбонілоксигрупи, алкілоксигрупи, алкенілоксигрупи, алкінілоксигрупи, карбоциклілу, гетероциклілу, ціаногрупи та амінокарбонілу, де: аміногрупа, аміносульфоніл та амінокарбоніл необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу, алкінілу, алкілсульфонілу, алкенілсульфонілу та алкінілсульфонілу.

В деяких з приведених вище варіантів здійснення, кожен ВУ незалежно вибраний з групи, що складається з карбоциклілу та гетероциклілу, де такі замісники є незаміщеними.

В деяких варіантах здійснення, кожен ВУ незалежно вибраний з групи, що складається з карбоциклілу та гетероциклілу, де: кожен такий замісник необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, карбоксигрупи, гідроксигрупи, галогрупи, аміногрупи, нітрогрупи, оксогрупи, аміносульфонілу, алкілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксигрупи, алкілоксигрупи, карбоциклілу, гетероциклілу, ціаногрупи та амінокарбонілу, де: аміногрупа, аміносульфоніл та амінокарбоніл необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу та алкілсульфонілу.

В деяких з приведених вище варіантів здійснення, карбоцикліл являє собою Сз-Св-карбоцикліл.

В деяких з приведених вище варіантів здійснення, гетероцикліл являє собою 5-6б-членний гетероцикліл.

В16. Замісник ВИ.

Кожен ВН незалежно вибраний з групи, що складається з алкілоксигрупи, алкенілоксигрупи, алкінілоксигрупи, алкілсульфонілоксигрупи, алкенілсульфонілоксигрупи та алкінілсульфонілоксигрупи, де: кожен такий замісник необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з карбоксигрупи, гідроксигрупи, галогрупи, аміногрупи, нітрогрупи, азидогрупи, оксогрупи, аміносульфонілу, алкілоксикарбонілу, алкенілоксикарбонілу, алкінілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксигрупи, алкенілкарбонілоксигрупи, алкінілкарбонілоксигрупи, алкілоксигрупи, алкенілоксигрупи, алкінілоксигрупи, карбоциклілу, гетероциклілу, ціаногрупи та амінокарбонілу, де: аміногрупа, аміносульфоніл та амінокарбоніл необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу, алкінілу, алкілсульфонілу, алкенілсульфонілу та алкінілсульфонілу.

В деяких з приведених вище варіантів здійснення, кожен В" незалежно вибраний з групи, що складається з алкілоксигрупи, алкенілоксигрупи, алкінілоксигрупи, алкілсульфонілоксигрупи, алкенілсульфонілоксигрупи та алкінілсульфонілоксигрупи, де такі замісники є незаміщеними.

В деяких варіантах здійснення, кожен В" незалежно вибраний з групи, що складається з алкілоксигрупи та алкілсульфонілоксигрупи, де: кожен такий замісник необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з карбоксигрупи, гідроксигрупи, галогрупи, аміногрупи, нітрогрупи, оксогрупи, аміносульфонілу, алкілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксигрупи, алкілоксигрупи, карбоциклілу, гетероциклілу, ціаногрупи та амінокарбонілу, де: аміногрупа, аміносульфоніл та амінокарбоніл необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу та алкілсульфонілу.

В деяких варіантах здійснення, кожен В" незалежно вибраний з групи, що складається з алкілоксигрупи та алкілсульфонілоксигрупи, де: кожен такий замісник необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з карбоксигрупи, гідроксигрупи, галогрупи, аміногрупи, нітрогрупи, оксогрупи, аміносульфонілу, алкілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксигрупи, алкілоксигрупи, ціаногрупи та амінокарбонілу, де: аміногрупа, аміносульфоніл та амінокарбоніл необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу та алкілсульфонілу.

В деяких варіантах здійснення, кожен НВ" незалежно вибраний з групи, що складається з алкілоксигрупи та алкілсульфонілоксигрупи, де: кожен такий замісник необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з карбоксигрупи, гідроксигрупи, галогрупи, аміногрупи, нітрогрупи, оксогрупи, аміносульфонілу, алкілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксигрупи, алкілоксигрупи, ціаногрупи та амінокарбонілу.

В деяких варіантах здійснення, кожен В" являє собою незалежно вибрану алкілоксигрупу.

В деяких варіантах здійснення, кожен ВН являє собою незалежно вибрану алкілсульфонілоксигрупу.

В17. Замісник ВІ.

Кожен В! незалежно вибраний з групи, що складається з алкілкарбонілу, алкенілкарбонілу, алкінілкарбонілу, амінокарбонілу, алкілоксикарбонілу, карбоциклілкарбонілу та гетероциклілкарбонілу, де: (а) алкілкарбоніл, алкенілкарбоніл та алкінілкарбоніл необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з карбоксигрупи, гідроксигрупи, галогрупи, аміногрупи, нітрогрупи, азидогрупи, оксогрупи, аміносульфонілу, алкілоксикарбонілу, алкенілоксикарбонілу, алкінілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксигрупи, алкенілкарбонілоксигрупи, алкінілкарбонілоксигрупи, алкілоксигрупи, алкенілоксигрупи, алкінілоксигрупи, карбоциклілу, гетероциклілу, ціаногрупи та амінокарбонілу, та (р) амінокарбоніл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу, алкінілу, алкілоксиалкілу, карбоциклілу, гетероциклілу, алкілсульфонілу та алкілсоульфоніламіногрупи, де: карбоцикліл та гетероцикліл необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогрупи, алкілу та оксогрупи.

В деяких варіантах здійснення, кожен В! незалежно вибраний з групи, що складається з алкілкарбонілу, алкенілкарбонілу, алкінілкарбонілу, амінокарбонілу, алкілоксикарбонілу, карбоциклілкарбонілу та гетероциклілкарбонілу, де такі замісники є незаміщеними.

В деяких варіантах здійснення, кожен В! незалежно вибраний з групи, що складається з алкілкарбонілу, амінокарбонілу, алкілоксикарбонілу, карбоциклілкарбонілу та гетероциклілкарбонілу, де: (а) алкілкарбоніл необов'язково заміщений замісником, вибраним з групи, що складається з карбоксигрупи, гідроксигрупи, галогрупи, аміногрупи, нітрогрупи, оксогрупи, аміносульфонілу, алкілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксигрупи, алкілоксигрупи та амінокарбонілу, та (Б) амінокарбоніл необов'язково заміщений замісником, вибраним з групи, що складається з алкілу, алкілоксиалкілу, алкілсульфонілу та алкілсульфоніламіногрупи.

В деяких варіантах здійснення, кожен В! незалежно вибраний з групи, що складається з алкілкарбонілу та амінокарбонілу, де: амінокарбоніл необов'язково заміщений замісником, вибраним з групи, що складається з алкілу, алкілоксиалкілу, алкілсульфонілу та алкілсульфоніламіногрупи.

В деяких варіантах здійснення, кожен В! незалежно вибраний з групи, що складається з алкілкарбонілу, алкенілкарбонілу, алкінілкарбонілу та амінокарбонілу, де: (а) алкілкарбоніл, алкенілкарбоніл та алкінілкарбоніл необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з карбоксигрупи,

гідроксигрупи, галогрупи, аміногрупи, нітрогрупи, азидогрупи, оксогрупи, аміносульфонілу, алкілоксикарбонілу, алкенілоксикарбонілу, алкінілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксигрупи, алкенілкарбонілоксигрупи, алкінілкарбонілоксигрупи, алкілоксигрупи, алкенілоксигрупи, алкінілоксигрупи, карбоциклілу, гетероциклілу, ціаногрупи та амінокарбонілу, та (р) амінокарбоніл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу, алкінілу та алкілтсульфоніламіногрупи.

В деяких з приведених вище варіантів здійснення, кожен ДВ! незалежно вибраний з групи, що складається з алкілкарбонілу, алкенілкарбонілу, алкінілкарбонілу та амінокарбонілу, де такі замісники є незаміщеними.

В деяких варіантах здійснення, кожен В! незалежно вибраний з групи, що складається з алкілкарбонілу та амінокарбонілу, де: (а) алкілкарбоніл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з карбоксигрупи, гідроксигрупи, галогрупи, аміногрупи, нітрогрупи, азидогрупи, оксогрупи, аміносульфонілу, алкілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксигрупи, алкілоксигрупи, карбоциклілу, гетероциклілу, ціаногрупи та амінокарбонілу, та (р) амінокарбоніл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу та алкілсульфоніламіногрупи.

В деяких варіантах здійснення, кожен В! незалежно вибраний з групи, що складається з алкілкарбонілу та амінокарбонілу, де: (а) алкілкарбоніл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з карбоксигрупи, гідроксигрупи, галогрупи, аміногрупи, нітрогрупи, оксогрупи, аміносульфонілу, алкілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксигрупи, алкілоксигрупи, ціаногрупи та амінокарбонілу, та (р) амінокарбоніл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу та алкілсульфоніламіногрупи.

В деяких варіантах здійснення, кожен В! незалежно вибраний з групи, що складається з алкілкарбонілу та амінокарбонілу, де: алкілкарбоніл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з карбоксигрупи, гідроксигрупи, галогрупи, аміногрупи, нітрогрупи, азидогрупи, оксогрупи, аміносульфонілу, алкілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксигрупи, алкілоксигрупи, карбоциклілу, гетероциклілу, ціаногрупи та амінокарбонілу.

В деяких варіантах здійснення, кожен В! являє собою незалежно вибраний алкілкарбоніл.

В деяких варіантах здійснення, кожен В! являє собою незалежно вибраний амінокарбоніл.

В18. Замісник ВУ.

Кожен ВУ незалежно вибраний з групи, що складається з карбоциклілсульфоніламіногрупи, гетероциклілсульфоніламіногрупи, алкілкарбоніламіногрупи, алкенілкарбоніламіногрупи, алкінілкарбоніламіногрупи, алкілоксикарбоніламіногрупи, алкенілоксикарбоніламіногрупи, алкінілоксикарбоніламіногрупи, алкілсульфоніламіногрупи, алкенілсульфоніламіногрупи, алкінілсульфоніламіногрупи, амінокарбоніламіногрупи, алкілоксикарбоніламіноіміногрупи, алкілсульфоніламіноїміногрупи, алкенілсульфоніламіноіїміногрупи та алкінілсульфоніл- аміноіїміногрупи, де: (а) аміно частина таких замісників необов'язково заміщена замісником, незалежно вибраним з групи, що складається з карбоциклілалкілу, гетероциклілалкілу, алкілкарбонілоксигрупи, амінокарбонілалкілу, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкілкарбонілу, алкенілкарбонілу, алкінілкарбонілу, алкілоксикарбонілу, алкілоксиалкілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксиалкілу та алкілсульфонілу, де: (1) карбоциклільна частина карбоциклілалкілу та гетероциклільна частина гетероциклілалкілу необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу, алкінілу, карбоксигрупи, гідроксигрупи, алкілоксигрупи, алкенілоксигрупи, алкінілоксигрупи, галогрупи, нітрогрупи, ціаногрупи, азидогрупи, оксогрупи та аміногрупи, та (2) аміно частина амінокарбонілалкілу необов'язково заміщена одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу та алкінілу, (р) алкільна, алкенільна та алкінільна частина таких замісників необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з карбоксигрупи, галогрупи, оксогрупи, аміногрупи, алкілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксигрупи, гідроксигрупи, алкілоксигрупи, карбоциклілу, гетероциклілу та ціаногрупи, де: аміногрупа необов'язково заміщена одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу, алкінілу, алкілоксигрупи, алкенілоксигрупи та алкінілоксигрупи, де: алкіл необов'язково заміщений однією або декількома гідрокси-групами; (с) карбоциклільна та гетероциклільна части таких замісників необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу, алкінілу, карбоксигрупи, гідроксигрупи, алкілоксигрупи, алкенілоксигрупи, алкінілоксигрупи, галогрупи,

нітрогрупи, ціаногрупи, азидогрупи та аміногрупи, де: аміногрупа необов'язково заміщена одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу та алкінілу.

В деяких варіантах здійснення, кожен НУ незалежно вибраний з групи, що складається з карбоциклілсульфоніламіногрупи, гетероциклілсульфоніламіногрупи, алкілкарбоніламіногрупи, алкенілкарбоніламіногрупи, алкінілкарбоніламіногрупи, алкілоксикарбоніламіногрупи, алкенілоксикарбоніламіногрупи, алкінілоксикарбоніламіногрупи, алкілсульфоніламіногрупи, алкенілсульфоніламіногрупи, алкінілсульфоніламіногрупи, амінокарбоніламіногрупи, алкілсульфоніламіноїміногрупи, алкенілсульфоніламіноїміногрупи та алкінілсульфоніламіноіїміногрупи, де: (а) аміно частина таких замісників необов'язково заміщена замісником, незалежно вибраним з групи, що складається з карбоциклілалкілу, гетероциклілалкілу, алкілкарбонілоксигрупи, амінокарбонілалкілу, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкілкарбонілу, алкенілкарбонілу, алкінілкарбонілу, алкілоксикарбонілу, алкілоксиалкілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксиалкілу та алкілсульфонілу, де: (1) карбоциклільна частина карбоциклілалкілу та гетероциклільна частина гетероциклілалкілу необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу, алкінілу, карбоксигрупи, гідроксигрупи, алкілоксигрупи, алкенілоксигрупи, алкінілоксигрупи, галогрупи, нітрогрупи, ціаногрупи, азидогрупи, оксогрупи та аміногрупи, та (2) аміно частина амінокарбонілалкілу необов'язково заміщена одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу та алкінілу, (р) алкільна, алкенільна та алкінільна частина таких замісників необов'язково заміщена одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з карбоксигрупи, галогрупи, оксогрупи, аміногрупи, алкілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксигрупи, гідроксигрупи, алкілоксигрупи, карбоциклілу, гетероциклілу та ціаногрупи, де: аміногрупа необов'язково заміщена одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу, алкінілу, алкілоксигрупи, алкенілоксигрупи та алкінілоксигрупи, де: алкіл необов'язково заміщений однією або декількома гідрокси-групами; (с) карбоциклільна та гетероциклільна частини таких замісників необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу, алкінілу, карбоксигрупи, гідроксигрупи, алкілоксигрупи, алкенілоксигрупи, алкінілоксигрупи, галогрупи, нітрогрупи, ціаногрупи, азидогрупи та аміногрупи, де: аміногрупа необов'язково заміщена одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу та алкінілу; та

В деяких з приведених вище варіантів здійснення, кожен ВУ незалежно вибраний з групи, що складається З карбоциклілсульфоніламіногрупи, гетероциклілсульфоніламіногрупи, алкілкарбоніламіногрупи, алкенілкарбоніламіногрупи, алкінілкарбоніламіногрупи, алкілоксикарбоніламіногрупи, алкенілоксикарбоніламіногрупи, алкінілоксикарбоніламіногрупи, алкілсульфоніламіногрупи, алкенілсульфоніламіногрупи, алкінілсульфоніламіногрупи, амінокарбоніламіногрупи, алкілсульфоніламіноіїміногрупи, алкенілсульфоніламіноіїміногрупи ("та алкінілсульфоніламіноїіміногрупи, де такі замісники є незаміщеними.

В деяких варіантах здійснення, кожен НУ незалежно вибраний з групи, що складається з карбоциклілсульфоніламіногрупи, гетероциклілсульфоніламіногрупи, алкілкарбоніламіногрупи, алкілоксикарбоніламіногрупи, алкілсульфоніламіногрупи, амінокарбоніламіногрупи та алкілсульфоніламіноїміногрупи, де: (а) аміно частина таких замісників необов'язково заміщена замісником, незалежно вибраним з групи, що складається з карбоциклілалкілу, гетероциклілалкілу, алкілкарбонілоксигрупи, амінокарбонілалкілу, алкілу, алкілкарбонілу, алкілоксикарбонілу, алкілоксиалкілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксиалкілу та алкілсульфонілу, де: (1) карбоциклільна частина карбоциклілалкілу та гетероциклільна частина гетероциклілалкілу необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, карбоксигрупи, гідроксигрупи, алкілоксигрупи, галогрупи, нітрогрупи, ціаногрупи, оксогрупи та аміногрупи, та (2) аміно частина амінокарбонілалкілу необов'язково заміщена одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу та алкінілу, (Б) алкільна частина таких замісників необов'язково заміщена одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з карбоксигрупи, галогрупи, оксогрупи, аміногрупи, алкілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксигрупи, гідроксигрупи, алкілоксигрупи, карбоциклілу, гетероциклілу та ціаногрупи, де: аміногрупа необов'язково заміщена одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу та алкілоксигрупи, де: алкіл необов'язково заміщений однією або декількома гідрокси- групами;

(с) карбоциклільна та гетероциклільна частини таких замісників необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, карбоксигрупи, гідроксигрупи, алкілоксигрупи, галогрупи, нітрогрупи, ціаногрупи та аміногрупи, де: аміногрупа необов'язково заміщена одним або двома незалежно вибраними алкільними замісниками.

В деяких варіантах здійснення, кожен НУ незалежно вибраний з групи, що складається з карбоциклілсульфоніламіногрупи, гетероциклілсульфоніламіногрупи, алкілсульфоніламіногрупи та алкілсульфоніламіноїміногрупи, де: (а) аміно частина таких замісників необов'язково заміщена замісником, незалежно вибраним з групи, що складається з карбоциклілалкілу, гетероциклілалкілу, алкілкарбонілоксигрупи, амінокарбонілалкілу, алкілу, алкілкарбонілу, алкілоксикарбонілу, алкілоксиалкілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксиалкілу та алкілсульфонілу, де: (1) карбоциклільна частина карбоциклілалкілу та гетероциклільна частина гетероциклілалкілу необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, карбоксигрупи, гідроксигрупи, алкілоксигрупи, галогрупи, нітрогрупи, ціаногрупи, оксогрупи та аміногрупи, та (2) аміно частина амінокарбонілалкілу необов'язково заміщена одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу та алкінілу, (Б) алкільна частина таких замісників необов'язково заміщена одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з карбоксигрупи, галогрупи, оксогрупи, аміногрупи, алкілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксигрупи, гідроксигрупи, алкілоксигрупи, карбоциклілу, гетероциклілу та ціаногрупи, де: аміногрупа необов'язково заміщена одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу та алкілоксигрупи, де: алкіл необов'язково заміщений однією або декількома гідрокси-групами; (с) карбоциклільна та гетероциклільна частини таких замісників необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, карбоксигрупи, гідроксигрупи, алкілоксигрупи, галогрупи, нітрогрупи, ціаногрупи та аміногрупи, де: аміногрупа необов'язково заміщена одним або двома незалежно вибраними алкільними замісниками.

В деяких варіантах здійснення, кожен НУ незалежно вибраний з групи, що складається з карбоциклілсульфоніламіногрупи, гетероциклілсульфоніламіногрупи, алкілсульфоніламіногрупи та алкілсульфоніламіноїміногрупи, де: аміно частина таких замісників необов'язково заміщена замісником, незалежно вибраним з групи, що складається З карбоциклілалкілу, гетероциклілалкілу, алкілкарбонілоксигрупи, амінокарбонілалкілу, алкілу, алкілкарбонілу, алкілоксикарбонілу, алкілоксиалкілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксиалкілу та алкілсульфонілу, де: (1) карбоциклільна частина карбоциклілалкілу та гетероциклільна частина гетероциклілалкілу необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, карбоксигрупи, гідроксигрупи, алкілоксигрупи, галогрупи, нітрогрупи, ціаногрупи, оксогрупи та аміногрупи, та (2) аміно частина амінокарбонілалкілу необов'язково заміщена одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу та алкінілу.

В деяких варіантах здійснення, кожен НУ незалежно вибраний з групи, що складається з карбоциклілсульфоніламіногрупи, гетероциклілсульфоніламіногрупи, алкілсульфоніламіногрупи та алкілсульфоніламіноїміногрупи, де: алкільна частина алкілсульфоніламіногрупи та алкілсульфоніламіноіїміногрупи необов'язково заміщена одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з карбоксигрупи, галогрупи, ооксогрупи, аміногрупи, алкілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксигрупи, гідроксигрупи, алкілоксигрупи, карбоциклілу, гетероциклілу та ціаногрупи, де: аміногрупа необов'язково заміщена одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу та алкілоксигрупи, де: алкіл необов'язково заміщений однією або декількома гідроксигрупами.

В деяких варіантах здійснення, кожен НУ незалежно вибраний з групи, що складається з карбоциклілсульфоніламіногрупи, гетероциклілсульфоніламіногрупи, алкілсульфоніламіногрупи та алкілсульфоніламіноїміногрупи, де: карбоциклільна та гетероциклільна частини таких замісників необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, карбоксигрупи, гідроксигрупи, алкілоксигрупи, галогрупи, нітрогрупи, ціаногрупи та аміногрупи.

В деяких варіантах здійснення, кожен НУ незалежно вибраний з групи, що складається з карбоциклілсульфоніламіногрупи та гетероциклілсульфоніламіногрупи, де: карбоциклільна та гетероциклільна частини таких замісників необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, карбоксигрупи, гідроксигрупи, алкілоксигрупи, галогрупи, нітрогрупи, ціаногрупи та аміно-групи.

В деяких варіантах здійснення, кожен НУ незалежно вибраний з групи, що складається з алкілсульфоніламіногрупи, алкенілсульфоніламіногрупи, алкінілсульфоніламіногрупи та алкілсульфоніламіноїміногрупи, де: (а) аміно частина таких замісників необов'язково заміщена замісником, незалежно вибраним з групи, що складається з карбоциклілалкілу, гетероциклілалкілу, алкілкарбонілоксигрупи, амінокарбонілалкілу, алкілу, алкілкарбонілу, алкілоксикарбонілу, алкілоксиалкілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксиалкілу та алкілсульфонілу, де: (1) карбоциклільна частина карбоциклілалкілу та гетероциклільна частина гетероциклілалкілу необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, карбоксигрупи, гідроксигрупи, алкілоксигрупи, галогрупи, нітрогрупи, ціаногрупи, оксогрупи та аміногрупи, та (2) аміно частина амінокарбонілалкілу необов'язково заміщена одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу та алкінілу, (р) алкільна, алкенільна та алкінільна частина таких замісників необов'язково заміщена одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з карбоксигрупи, галогрупи, оксогрупи, аміногрупи, алкілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксигрупи, гідроксигрупи, алкілоксигрупи, карбоциклілу, гетероциклілу та ціаногрупи, де: аміногрупа необов'язково заміщена одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу та алкілоксигрупи, де: алкіл необов'язково заміщений однією або декількома гідрокси-групами.

В деяких варіантах здійснення, кожен В являє собою незалежно вибрану алкілсульфоніламіногрупу, де: (а) аміно частина алкілсульфоніламіногрупи необов'язково заміщена замісником, незалежно вибраним з групи, що складається з карбоциклілалкілу, гетероциклілалкілу, алкілкарбонілоксигрупи, амінокарбонілалкілу, алкілу, алкілкарбонілу, алкілоксикарбонілу, алкілоксиалкілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксиалкілу та алкілсульфонілу, де: (1) карбоциклільна частина карбоциклілалкілу та гетероциклільна частина гетероциклілалкілу необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, карбоксигрупи, гідроксигрупи, алкілоксигрупи, галогрупи, нітрогрупи, ціаногрупи, оксогрупи та аміногрупи, та (2) аміно частина амінокарбонілалкілу необов'язково заміщена одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу та алкінілу, (Б) алкільна частина алкілсульфоніламіногрупи необов'язково заміщена одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з карбоксигрупи, галогрупи, оксогрупи, аміногрупи, алкілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксигрупи, гідроксигрупи, алкілоксигрупи, карбоциклілу, гетероциклілу та ціаногрупи, де: аміногрупа необов'язково заміщена одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу та алкілоксигрупи, де: алкіл необов'язково заміщений однією або декількома гідрокси-групами.

В деяких варіантах здійснення, кожен В являє собою незалежно вибрану алкілсульфоніламіногрупу, де: аміно частина алкілсульфоніламіногрупи необов'язково заміщена замісником, незалежно вибраним з групи, що складається з карбоциклілалкілу, гетероциклілалкілу, алкілкарбонілоксигрупи, амінокарбонілалкілу, алкілу, алкілкарбонілу, алкілоксикарбонілу, алкілоксиалкілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксиалкілу та алкілсульфонілу, де: (1) карбоциклільна частина карбоциклілалкілу та гетероциклільна частина гетероциклілалкілу необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, карбоксигрупи, гідроксигрупи, алкілоксигрупи, галогрупи, нітрогрупи, ціаногрупи, оксогрупи та аміногрупи, та (2) аміно частина амінокарбонілалкілу необов'язково заміщена одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу та алкінілу.

В деяких варіантах здійснення, кожен В являє собою незалежно вибрану алкілсульфоніламіногрупу, де: аміно частина алкілсульфоніламіногрупи необов'язково заміщена замісником, незалежно вибраним з групи, що складається з карбоциклілалкілу, гетероциклілалкілу, алкілкарбонілоксигрупи, амінокарбонілалкілу, алкілу, алкілкарбонілу, алкілоксикарбонілу, алкілоксиалкілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксиалкілу та алкілсульфонілу.

В деяких варіантах здійснення, кожен В являє собою незалежно вибрану алкілсульфоніламіногрупу, де: алкільна частина алкілсульфоніламіногрупи необов'язково заміщена одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з карбоксигрупи, галогрупи, оксогрупи, аміногрупи, алкілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксигрупи, гідроксигрупи, алкілоксигрупи, карбоциклілу, гетероциклілу та ціаногрупи, де: аміногрупа необов'язково заміщена одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу та алкілоксигрупи, де: алкіл необов'язково заміщений однією або декількома гідрокси-групами.

В деяких варіантах здійснення, кожен В являє собою незалежно вибрану алкілсульфоніламіногрупу, де: алкільна частина алкілсоульфоніламіногрупи необов'язково заміщена одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з карбоксигрупи, галогрупи, оксогрупи, аміногрупи, алкілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксигрупи, гідроксигрупи, алкілоксигрупи, карбоциклілу, гетероциклілу та ціаногрупи.

В деяких варіантах здійснення, кожен В являє собою незалежно вибрану алкілсульфоніламіногрупу. В деяких таких варіантах здійснення, кожен В являє собою метилсульфоніламіногрупу.

В деяких варіантах здійснення, кожен В являє собою незалежно вибрану алкілсульфоніламіноїміно-групу, де: (а) аміно частина алкілсульфоніламіноіїміногрупи необов'язково заміщена замісником, незалежно вибраним з групи, що складається з карбоциклілалкілу, гетероциклілалкілу, алкілкарбонілоксигрупи, амінокарбонілалкілу, алкілу, алкілкарбонілу, алкілоксикарбонілу, алкілоксиалкілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксиалкілу та алкілсульфонілу, де: (1) карбоциклільна частина карбоциклілалкілу та гетероциклільна частина гетероциклілалкілу необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, карбоксигрупи, гідроксигрупи, алкілоксигрупи, галогрупи, нітрогрупи, ціаногрупи, оксогрупи та аміногрупи, та (2) аміно частина амінокарбонілалкілу необов'язково заміщена одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу та алкінілу, (р) алкільна частина алкілсульфоніламіноіїміногрупи необов'язково заміщена одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з карбоксигрупи, галогрупи, оксогрупи, аміногрупи, алкілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксигрупи, гідроксигрупи, алкілоксигрупи, карбоциклілу, гетероциклілу та ціаногрупи, де: аміногрупа необов'язково заміщена одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу та алкілоксигрупи, де: алкіл необов'язково заміщений однією або декількома гідрокси-групами.

В деяких варіантах здійснення, кожен В являє собою незалежно вибрану алкілсульфоніламіноїміно-групу, де: аміно частина алкілсульфоніламіноїміногрупи необов'язково заміщена замісником, незалежно вибраним з групи, що складається з карбоциклілалкілу, гетероциклілалкілу, алкілкарбонілоксигрупи, амінокарбонілалкілу, алкілу, алкілкарбонілу, алкілоксикарбонілу, алкілоксиалкілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксиалкілу та алкілсульфонілу, де: (1) карбоциклільна частина карбоциклілалкілу та гетероциклільна частина гетероциклілалкілу необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, карбоксигрупи, гідроксигрупи, алкілоксигрупи, галогрупи, нітрогрупи, ціаногрупи, оксогрупи та аміногрупи, та (2) аміно частина амінокарбонілалкілу необов'язково заміщена одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу та алкінілу.

В деяких варіантах здійснення, кожен В являє собою незалежно вибрану алкілсульфоніламіноїміно-групу, де: аміно частина алкілсульфоніламіноїміногрупи необов'язково заміщена замісником, незалежно вибраним з групи, що складається з карбоциклілалкілу, гетероциклілалкілу, алкілкарбонілоксигрупи, амінокарбонілалкілу, алкілу, алкілкарбонілу, алкілоксикарбонілу, алкілоксиалкілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксиалкілу та алкілсульфонілу.

В деяких варіантах здійснення, кожен В являє собою незалежно вибрану алкілсульфоніламіноїміно- групу, де: алкільна частина алкілсульфоніламіноїміногрупи необов'язково заміщена одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з карбоксигрупи, галогрупи, оксогрупи, аміногрупи, алкілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксигрупи, гідроксигрупи, алкілоксигрупи, карбоциклілу, гетероциклілу та ціаногрупи, де: аміногрупа необов'язково заміщена одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу та алкілоксигрупи, де: алкіл необов'язково заміщений однією або декількома гідрокси-групами.

В деяких варіантах здійснення, кожен В являє собою незалежно вибрану алкілсульфоніламіноїміно-групу, де: алкільна частина алкілсульфоніламіноїміногрупи необов'язково заміщена одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з карбоксигрупи, галогрупи, оксогрупи, аміногрупи, алкілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксигрупи, гідроксигрупи, алкілоксигрупи, карбоциклілу, гетероциклілу та ціаногрупи.

В деяких варіантах здійснення, кожен В являє собою незалежно вибрану алкілсульфоніламіноїміно-групу. В деяких таких варіантах здійснення, кожен НУ являє собою метилсульфоніламіноїміно-групу.

В деяких варіантах здійснення, кожен НУ незалежно вибраний з групи, що складається з алкілкарбоніламіногрупи та алкілоксикарбоніламіногрупи, де: алкільна частина таких замісників необов'язково заміщена одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з карбоксигрупи, галогрупи, оксогрупи, аміногрупи, алкілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксигрупи, гідроксигрупи, алкілоксигрупи, карбоциклілу, гетероциклілу та ціаногрупи.

В19. Замісник ВК.

Кожен ВК незалежно вибраний з групи, що складається з аміносульфонілу, алкілсульфонілу, алкенілсульфонілу та алкінілсульфонілу, де: (а) алкілсульфоніл, алкенілсульфоніл та алкінілсульфоніл необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з карбоксигрупи, гідроксигрупи, галогрупи, аміногрупи, нітрогрупи, азидогрупи, оксогрупи, аміносульфонілу, алкілоксикарбонілу, алкенілоксикарбонілу, алкінілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксигрупи, алкенілкарбонілоксигрупи, алкінілкарбонілоксигрупи, алкілоксигрупи, алкенілоксигрупи, алкінілоксигрупи, карбоциклілу, гетероциклілу, ціаногрупи та амінокарбонілу, де: аміногрупа, аміносульфоніл та амінокарбоніл необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу та алкінілу; та (р) аміносульфоніл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу та алкінілу.

В деяких з приведених вище варіантів здійснення, кожен АК незалежно вибраний з групи, що складається з аміносульфонілу, алкілсульфонілу, алкенілсульфонілу та алкінілсульфонілу, де такі замісники є незаміщеними.

В деяких варіантах здійснення, кожен НК незалежно вибраний з групи, що складається з аміносульфонілу та алкілсульфонілу, де: (а) алкілсульфоніл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з карбоксигрупи, гідроксигрупи, галогрупи, аміногрупи, нітрогрупи, оксогрупи, аміносульфонілу, алкілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксигрупи, алкілоксигрупи, карбоциклілу, гетероциклілу, ціаногрупи та амінокарбонілу; та (Б) аміносульфоніл необов'язково заміщений одним або декількома незалежно вибраними алкільними замісниками.

В деяких варіантах здійснення, кожен ВК незалежно вибраний з групи, що складається з аміносульфонілу та алкілсульфонілу.

С. Варіанти модифікації сполук формули І.

Різні варіанти модифікації замісників В", 82, ВЗ, В", В5, І, ВА, ВВ, В, ВО, Не, ВЕ, В, Ве, ВН, ВІ, ВУ та

АК були розглянуті вище. Ці варіанти модифікації замісників можуть бути об'єднані з одержанням різних варіантів здійснення сполук формули І. Всі варіанти здійснення сполук формули І, утворені шляхом об'єднання варіантів модифікації замісників, розглянутих вище, входять в обсяг винаходу

Заявників, та деякі ілюстративні варіанти здійснення сполук формули І представлені нижче.

В деяких варіантах здійснення, сполуки формули І відповідають по структурі формулі І-І 0: в! 6; о

Ж ко

ЕЗ во (аІ-10) і . шт вибрана з групи, що складається з одинарного вуглець-вуглецевого зв'язку та подвійного вуглець-вуглецевого зв'язку;

В" вибраний з групи, що складається з водню та метилу;

В? вибраний з групи, що складається з водню та галогену;

ВЗ вибраний з групи, що складається з водню та галогену;

А" вибраний з групи, що складається з Сі-С4-алкілу, Сз-Св-карбоциклілу та 5-6б-членного гетероциклілу, де: (а) Сі-С4-алкіл необов'язково заміщений замісниками, аж до трьох, незалежно вибраними з групи, що складається з галогрупи, оксогрупи, гідроксигрупи, алкілоксигрупи та триметилсилілу, та (5) Сз-Св-карбоцикліл та 5-6--ленний гетероцикліл необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, галогрупи та алкілсульфоніламіногрупи;

В? вибраний з групи, що складається з водню, гідроксигрупи, алкілоксигрупи та галогрупи;

ВАЗ вибраний з групи, що складається з Св-Св-карбоциклілу, 5-6-членного гетероциклілу, конденсованого 2-кільцевого гетероциклілу та конденсованого 2-кільцевого карбоциклілу, де кожен такий замісник заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з ВЕ, ВЕ, В, ВУ та ВК; кожен ВЕ незалежно вибраний з групи, що складається з хлору, фтору, нітрогрупи, гідроксигрупи, оксогрупи, карбоксигрупи, аміногрупи, іміногрупи, альдегідогрупи та алкіламіногрупи; кожен ВР являє собою незалежно вибраний алкіл, необов'язково заміщений замісником, вибраним з групи, що складається з карбоксигрупи, галогрупи, аміногрупи, іміногрупи та аміносульфонілу, де: аміногрупа, іміногрупа та аміносульфоніл необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкілсульфонілу та алкілсульфоніламіногрупи; кожен В! незалежно вибраний з групи, що складається з алкілкарбонілу та амінокарбонілу, де: амінокарбоніл необов'язково заміщений замісником, вибраним з групи, що складається з алкілу, алкілоксиалкілу, алкілсульфонілу та алкілсульфоніламіногрупи; кожен В" незалежно вибраний з групи, що складається 3 алкілсульфоніламіногрупи, алкенілсульфоніламіногрупи, алкінілсульфоніламіногрупи та алкілсульфоніламіноіміногрупи, де: (а) аміно частина таких замісників необов'язково заміщена замісником, незалежно вибраним з групи, що складається з карбоциклілалкілу, гетероциклілалкілу, алкілкарбонілоксигрупи, амінокарбонілалкілу, алкілу, алкілкарбонілу, алкілоксикарбонілу, алкілоксиалкілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксиалкілу та алкілсульфонілу, де: (1) карбоциклільна частина карбоциклілалкілу та гетероциклільна частина гетероциклілалкілу необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, карбоксигрупи, гідроксигрупи, алкілоксигрупи, галогрупи, нітрогрупи, ціаногрупи, оксогрупи та аміногрупи, та (2) аміно частина амінокарбонілалкілу необов'язково заміщена одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу та алкінілу, (р) алкільна, алкенільна та алкінільна частина таких замісників необов'язково заміщена одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з карбоксигрупи, галогрупи, оксогрупи, аміногрупи, алкілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксигрупи, гідроксигрупи, алкілоксигрупи, карбоциклілу, гетероциклілу та ціаногрупи, де: аміногрупа необов'язково заміщена одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу та алкілоксигрупи, де: алкіл необов'язково заміщений однією або декількома гідроксигрупами; та кожен ВК незалежно вибраний з групи, що складається з аміносульфонілу та алкілсульфонілу, де: (а) алкілсульфоніл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з карбоксигрупи, гідроксигрупи, галогрупи, аміногрупи, нітрогрупи, оксогрупи, аміносульфонілу, алкілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксигрупи, алкілоксигрупи, карбоциклілу, гетероциклілу, ціаногрупи та амінокарбонілу; та (р) аміносульфоніл необов'язково заміщений одним або двома незалежно вибраними алкільними замісниками.

В деяких варіантах здійснення, в сполуках формули І: --й- вибраний з групи, що складається з одинарного вуглець-вуглецевого зв'язку та подвійного вуглець-вуглецевого зв'язку;

В' вибраний з групи, що складається з водню та метилу;

В? вибраний з групи, що складається з водню та галогену;

ВЗ вибраний з групи, що складається з водню та галогену;

А" вибраний з групи, що складається з Сі-С4-алкілу, Сз-Се-карбоциклілу та 5-6-членного гетероциклілу, де: (а) Сі-С4-алкіл необов'язково заміщений замісниками, аж до трьох, незалежно вибраними з групи,

що складається з галогрупи, оксогрупи, гідроксигрупи, алкілоксигрупи та триметилсилілу, та (5) Сз-Св-карбоцикліл та 5-6--ленний гетероцикліл необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, галогрупи та алкілсульфоніламіногрупи;

В? вибраний з групи, що складається з водню, гідроксигрупи, алкілоксигрупи та галогрупи;

Ї вибраний з групи, що складається з С(ВЯ)-С(ВВ), етилену та циклопропіл-1,2-ену; один з Ве та Ве являє собою водень, а інший вибраний з групи, що складається з водню, метилу, метоксигрупи та галогрупи;

ВУ вибраний з групи, що складається з С5-Свє-карбоциклілу та 5-6-ч-ленного гетероциклілу, де кожен такий замісник заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з ВЕ, В" та ВУ; кожен ВЕ незалежно вибраний з групи, що складається з хлору, фтору, нітрогрупи, гідроксигрупи, оксогрупи, карбоксигрупи, аміногрупи, іміногрупи, альдегідогрупи та алкіламіногрупи; кожен ВР являє собою незалежно вибраний алкіл, необов'язково заміщений замісником, вибраним з групи, що складається з карбоксигрупи, галогрупи, аміногрупи, іміногрупи та аміносульфонілу, де: аміногрупа, іміногрупа та аміносульфоніл необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкілсульфонілу та алкілсульфоніламіногрупи; кожен В! незалежно вибраний з групи, що складається з алкілкарбонілу та амінокарбонілу, де: амінокарбоніл необов'язково заміщений замісником, вибраним з групи, що складається з алкілу, алкілоксиалкілу, алкілсульфонілу та алкілсульфоніламіногрупи; та кожен В" незалежно вибраний з групи, що складається 3 алкілсульфоніламіногрупи, алкенілсульфоніламіногрупи, алкінілсульфоніламіногрупи та алкілсульфоніламіноіміногрупи, де: (а) аміно частина таких замісників необов'язково заміщена замісником, незалежно вибраним з групи, що складається з карбоциклілалкілу, гетероциклілалкілу, алкілкарбонілоксигрупи, амінокарбонілалкілу, алкілу, алкілкарбонілу, алкілоксикарбонілу, алкілоксиалкілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксиалкілу та алкілсульфонілу, де: (1) карбоциклільна частина карбоциклілалкілу та гетероциклільна частина гетероциклілалкілу необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, карбоксигрупи, гідроксигрупи, алкілоксигрупи, галогрупи, нітрогрупи, ціаногрупи, оксогрупи та аміногрупи, та (2) аміно частина амінокарбонілалкілу необов'язково заміщена одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу та алкінілу, (р) алкільна, алкенільна та алкінільна частина таких замісників необов'язково заміщена одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з карбоксигрупи, галогрупи, оксогрупи, аміногрупи, алкілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксигрупи, гідроксигрупи, алкілоксигрупи, карбоциклілу, гетероциклілу та ціаногрупи, де: аміногрупа необов'язково заміщена одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу та алкілоксигрупи, де алкіл необов'язково заміщений однією або декількома гідроксигрупами.

В деяких варіантах здійснення, сполуки формули І відповідають по структурі формулі І-І 0: в! 6; о хи ко в Ь Ї ді вЕЗ во (1-10) в , --й- вибрана з групи, що складається з одинарного вуглець-вуглецевого зв'язку та подвійного вуглець-вуглецевого зв'язку;

В' являє собою водень;

В2 вибраний з групи, що складається з водню та галогену;

ВЗ являє собою водень;

В" являє собою трет-бутил;

В? вибраний з групи, що складається з водню, гідроксигрупи, метоксигрупи та галогрупи;

АЯ являє собою конденсований 2-кільцевий карбоцикліл, вибраний з групи, що складається з нафталенілу, дигідронафталенілу, тетрагідронафталенілу, гексагідронафталенілу, октагідронафталенілу, декагідронафталенілу, інденілу, дигідроінденілу, гексагідроінденілу, октагідроіїнденілу, пенталенілу, октагідропенталенілу та гексагідропенталенілу, де кожен такий замісник заміщений замісником, вибраним з групи, що складається з ВЕ та ВУ;

ВР являє собою алкілсульфоніламіноалкіл; та

ВУ являє собою алкілсульфоніламіногрупу.

Приклади сполук формули І (та їх солей) приведені в Таблицях 1 - 38, представлених нижче.

Приклади синтезу, приведені нижче представляють покрокові інструкції з одержання деяких з цих сполук. Інші сполуки отримували, використовуючи загальний розгляд способу одержання, конкретні приклади синтезу, приведені нижче, та/або обговорення по всьому тексту цієї заявки.

Таблиця 1 0) М (0)

Те а

Ящ- Замісник(и), описані в

М с приведеній нижче таблиці о7

ІА-І 0-1.1 -4-С(Н)-ММ(Н)(О)2СНз

ІА-І 0-1.2 -4-С(СНаз)-ММ(Н)З(О)2ОНз

ІА-І 0-1.3 -3-Е та -4-С(Н)-ММ(Н)З(О)2СНз та -5-Е

ІА-І 0-1.4 -3-Е та -4-С(Н)-ММ(Н)З(О)2СНз

ІА-І 0-1.5 -3-С(Н)-ММ(Н)З(О)2СНз та -4-ОСНз

ІА-І 0-1.6 -2-Е та -3-Е та -4-С(Н)-ММ(Н)(О2СНз

ІА-І 0-1.7 -3-С(Н)-ММ(Н)(О)2СНз

ІА-І 0-1.8 -3-С(СНаз)-ММ(Н)З(О)2ОНз

Таблиця 2

Нн

ОМ (0) ї М Х Замісник(и), описані в

М / иведеній нижче таблиці (6) о7

ІА-І 0-1.9 -3-ЖЩН)(О2СНз

ІА-Г0-1.10

ІА-Г0-1.11

Таблиця З ) М (0) т Ф -Я-- Замісник(и), описані в

М с приведеній нижче таблиці от

ІВ-С0-1.1 -4-С(Н)-ММ(Н)(О)2СНз

Таблиця З (0); М о т г я Замісник(и), описані в

ДІ с приведеній нижче таблиці от

ІВ-Г0-1.2 -4А-ЩН)(О2СНз

ІВ-Г0-1.3 -3-Е та -4-С(Н)-ММ(Н)З(О)2СНз

ІВ-Г0-1.4 -4-Б(Н2С(Н2гМ(Н)ІЗ(О)2-СНз

ІВ-Г0-1.5 -4-С(СНаз)-ММ(Н)З(О)2ОНз

ІВ-Г0-1.6 -3-С(Н)-ММ(Н)З(О)2СНз та -4-ОСНз

ІВ-Г0-1.7 -4-Н)С(ОМ(Н)З(О)2СНз

ІВ-Г0-1.8 -4-С(О)М(НІМ(Н)З(О)2:СНз

ІВ-Г0-1.9 -3-С(СНаз)-ММ(Н)З(О)2ОНз

ІВ-Г0-1.10 -3-С(Н)-ММ(Н)(О)2СНз

Таблиця 4 і); М ()

ІФ! во нн"8ЬиИш лини

Сполука Кільце/кільцева структура

ІА-І0-2.1 -5-М(Н)З(0)2ОНз

ІА-І-0-2.2 -6-М(Н)Б(0)2СНз

ІА-І-0-2.3 бензтіазолідєіл.////77771111111111 11

ІА-І-0-2.4 -5-М(Н)З(0)2ОНз

ІА-І-0-2.5 -6-М(Н)Б(0)2СНз

ІА-І-0-2.6

ІА-І-0-2.7

ІА-І-0-2.8 -5-М(Н)З(0)2ОНз

ІА-І-0-2.9 -6-М(Н)(0)2СНз

ІА-І-0-2.10 -5-МІ5(0)2ОНзір

Таблиця 5 н Замісник(и), описані в (9) Ше й приведеній нижче таблиці

АК іх, вк:

ІВ-Г0-2.1

ІВ-Г0-2.2

ІВ-І-0-2.3 -ЩН(О)»СНз

ІВ-І-0-2.8 -«ЩН(О»СНз

Таблиця 5 н Замісник(и), описані в

ІФ) пе приведеній нижче таблиці

АЖ

СХ, ві

ІВ-І.0-2.14 -МН)Б(О»СНз

ІВ-Г0-2.23 -ОС(Н2СНз -ЩЖНІ(О2СНз

ІВ-І 0-2.52 -С(СНз)аС(Н2С(Н)з -ЩЖНІЗ(О СН

ІВ-І 0-2.54 -С(СНзс(Н2гОоН -ЖН)В(О2СНз

ІВ-Г0-2.56 -МН)ІБ(О2СНз

ІВ-Г0-2.57 НГ оСнії 7 |-Ж(НВ(ОЬсН»

ІВ-Г0-2.59 -М(Н)Б(О2СНз

ІВ-І 0-2.60 -С(Б)2СЕз -ЩНІВ(О»СНз х

ІВ-І 0-2.81 о, -ОСНз -ЖН)Б(О»СНз

ІВ-І 0-2.64 фуран-3-іл -ЖН)Б(О2СНз

ІВ-І 0-2.66 -С(СНзаС(Н2гОСНз -ЩЖНІЗ(О СН

ІВ-І 0-2.68 -О0)2СНз -ЩЖНІЗ(О СН

ІВ-(0-2.69 -МН)Б(О»СНз

ІВ-І 0-2.70 -С(СНЗагС(ОюСсН» -ЩЖНІЗ(О СН

ІВ-І 0-2.71 -МН)Б(О»СНз

ІВ-І 0-2.72 -С(ООСН» -ЩЖНІЗ(О СН

Х

ІВ-Г0-2.73 Г- -ОСНз -ЩН)В(О)2СНз що 8 з. СІ

ІВ-І 0-2.75 -ЩЖНІЗ(О СН -ЩЖН)ІЗ(О СН годе) т

ІВ-І 0-2.76 ря Ффф -ОСНз -ЖН)Б(О»СНз

М

Н

ІВ-І 0-2.77 -С(СНзЗгС(ООН -ЖН)В(О2СНз

ІВ-І0-2.78 -СЕСЗІ(СНЗ)з -ЩНВ(О»2СНз

Таблиця 6

Замісник(и), описані в приведеній нижче таблиці н о) Ше пе, і.

ІВ-І 0-2.4 -ММ(Н)В(О2СНз

ІВ-І 0-2.7 -ММ(Н)В(О2СНз

ІВ-Г0-2.9 5) -С(Н2МЩ(Н)5(О2СНз

ІВ-Г0-2.10 В) -Е та -ЧН2МЖ(Н)В(О2СНз

ІВ-Г0-2.12 -Е та -(НОМ(Н)В(О2СНз

ІВ-Г0-2.15 В) -С(Н2М(Н)ІВ(О2СНз

ІВ-І 0-2.17 -С(НгМ(Н)З(02СНз

ІВ-Г0-2.20 5)-Е та -ЧНОМ(Н)В(О2СНз

ІВ-І 0-2.22 5) -Є(СНз)аМ(Н)В(О2СНз

ІВ-І 0-2.24 -ММ(НІС(ООСН»з

ІВ-Г0-2.25 -СНз та -(«На4М(Н)І(02СНз

ІВ-Г0-2.29 -С(СНЗаМ(НІ(О2СНз

ІВ-І 0-2.31 -МІН)М(Н)І(О)2СНз

ІВ-І 0-2.34 -СКЮМНІВ(О»СНз

ІВ-Г0-2.36

ІВ-І 0-2.37 В) -С(СНзагм(Н)В(О2СНз

ІВ-І 0-2.44 -ЖН)Б(О2СНз

ІВ-Г0-2.50 обні 8о

Таблиця 7

Замісник(и), описані в нН приведеній нижче таблиці о) ро пев,

С, во х

ІВ-І 0-2.51 о, -ОСНз -М(Н)(О2СНЗз

ІВ-І 0-2.55 фуран-2-іл -ММ(Н)В(О2СНз

Таблиця 8

Замісник(и), описані в приведеній нижче таблиці н ох М о

САД шо в?

ІВ-І 0-2.11 С(НМ(Н)ІВ(О2СНз

ІВ-І 0-2.21 -С(НгМ(СНз)5(0)2СНз

ІВ-Г0-2.35 -С(Нг4Ц(Н)В(О2СНз

Таблиця 9

Замісник(и), описані в приведеній нижче таблиці н (0) Ше й о. ІФ сі й (0) ві

ІВ-Г0-2.13 -С(Нг4Ц(Н)В(О2СНз

ІВ-Г0-2.16 -С(НгЩЦ(СНаІІ(О2СНз

ІВ-І 0-2.41 -С(СНз)»м(Н)З(О)2СНз віо2в2 ЗУ 000 онанвоюв

З і ВХ

ІВ-І 0-2.63 є -Ф(Нг4м(н)ІВ(О2СНз

ІВ-І0-2.65 -С(НМ(Н)В(О)2СНз

ІВ-І 0-2.67 фуран-3-іл -С(Н2г4М(Н)В(О2СНз

Таблиця 10

Замісник(и), описані в приведеній нижче таблиці

Н

0.,М ,о

АХ шо 0)

ІВ-І0-2.18 -С(Нг4МЖ(Н)В(О2СНз

ІВ-0-2.42

Таблиця 11

Ї в 0. оМ ло М ї У Замісник(и), описані в хм В; приведеній нижче таблиці 6)

ІВ-Г0-2.27

ІВ-І 0-2.28 -МН)Б(О»СНз

ІВ-Го-2.33

ІВ-Г0-2.38

ІВ-Г0-2.39

ІВ-І 0-2.46 -ЩН)С(Н): С(Н»СНз

Шу

ШО

-ї-

ІВ-І 0-2.49 -ЖНІС(О)СНз

Таблиця 12

ІФ) вч н А, о) Мо М. МНВООСН, що о: С С -

М

2 Нн 7 Муди рев) і8) БУ оо

ІВ-І 0-2.5 ІВ-І 0-2.6

Нн Нн

Нн Нн ж фе х

ІВ-І 0-2.19 ІВ-І 0-2.26

ІФ) о

МН -дш

А, (6) Й (9) Шо

Кто ї " фі нед Ф ра

МН (6)

А - (0)

ІВ-І 0-2.30 ІВ-І 0-2.32 (0)

Сун

Нн / же ; Че но щ: Ф « о (фі . о Ф о /0 кою»

ІВ-І 0-2.40 ІВ-І 0-2.43 о)

Се мо

Го) М (о) д8 МН5ьОСН.

СА ло С фл , жи М х фі; " ло у 9 м'я осн»

Н

ІВ-І 0-2.45 ІВ-І 0-2.48 нк-Я н Що (о) ро о: М : їх

ІВ-І 0-2.79

Таблиця 13 ої М. До ва н й - Замісник(и), описані в

М с с ) приведеній нижче таблиці в во їй 111сполука./// | 85 | вв замісники).ї//:/ С

ІА-І.1-1.3 -А-Щ(Н)(О)2СНз (2

ІА-І 1-1.4 -4-Щ(Н)В(О)2СНз 7

ІА-І.1-1.5 -А-М(Н)(О)2СНз ТЕ

ІА-І.1-1.6 -А-М(Н)(О)2СНз ТЕ

ІА-І.1-1.9 -А-М(Н)(О)2СНз ТЕ

ІА-І.1-1.10 -А-Щ(Н)(О)2СНз (2

ІА-І 1-1.11 -4-ГС(0)СНз|В(О)2СНз ТЕ

ІА-І-1-1.12

ІА-І-1-1.13 -4-МНе ЧЕ

ІА-І-1-1.14 -4-ОСНІ(Е

ІА-І.1-1.16 -А-М(Н)(О)2СНз ТЕ

ІА-І 1-1.17 -4-Щ(Н)В(О)2СНз 7

ІА-І-1-1.18

ІА-І.1-1.20 -А-Щ(Н)(О)2СНз (2

ІА-І 1-1.21 -4-Щ(Н)5(О)2СНз ГЕ) (11

ІА-І-1-1.22 -4-МО2 ЦЕ

ІА-І-1-1.23 -4-МО» |2

ІА-І-1-1.24 -4-МО2 ЦЕ

ІА-І-1-1.25 -4-МО2 ЦЕ

ІА-І1-1.26 -3-Е та -А-(Н)Є(О2СНІ ГЕ

ІА-І 1-1.27 -2-ОСНз та -А-М(Н)В(О)2СНаз ТЕ

Таблиця 14 ої. М. о

Фе Я Замісник(и), описані в «ДИКІ с с | приведеній нижче таблиці от -2-С(Н)-М(ОН) та -4-(Н)З(О2СНз ГЕ оо о 5

ІВА1-1.18 р; 2 ак та -А-М(Н)В(О)2СНУ (Е о та -4-М(Н)З(О2СНз (Е (0)

Мо та -А-М(Н)В(О2СНІЕ

У

ІВ-І 1-1.26 В о та -4-М(Н)З(О2СНз (Е о) и -4-Н)ІБ(О)2СНІ ТЕ на 9 ень 0

ІВ-І 1-1.29 -2 С

ОН та -А-ЩН)ІВ(О2СНУІ ГЕ вила 7 наннвюютд 1

ІВ-І 1-1.33 -2 , та -4-ЖЩ(Н)І(О)2СНІ ТЕ

Таблиця 15 н н (9) М (9) М и шо 07 ві

ІВ-І1-1.45 -С(СНз)25С(Н25ОН ГЕ

ІВ-І 1-1.46 фуран-2-іл (Е

ІВ-І 1-1.47 згУ

З (Е ї вх

ІВ-І 1-1.48 є

Е

ІВ-І 1-1.49 -(0)2ОНз ЦЕ

ІВ-Ї1-1.50 фуран-3-іл (Е

ІВ-І1-1.51

ІВ-І1-1.52

ІВ-11-1.53

ІВ-І1-1.55

Таблиця 16 н н ом о Му , ФІ ФК око) да им фі й в?

ІВ-І1-1.2 -ОСНУ(Е

ІВ-І1-1.12

ІВ-І-1-1.20 -ОСНІ(Е

ІВ-І-1-1.30 -«ОСНеСНУ(Е

Таблиця 17

Нн ої М. 2-о т в

М ХО во шнІІнИкНиШЛОВОВТ: СЛ - - структура

ІА-І 2-11 --Н)(О2СНз

ІА-І 2-1.2 -2-СНз та -А-Ж(Н)(О)2СНз

ІА-І 2-1.3 -2-СІ та -4-Щ(Н)(О2СНз

ІА-І 2-1.4 Обна о|фенл//// 1-1

ІА-І 2-1.26 -6-(Н)З(О)2СНз

І-І 2-1.7 -3-(Н)(О)2СНз

ІА-І2-1.8 --Н)(О2СНз

ІА-І 2-1.9 -2-СНз та ---ЩН)І(О)2СНз

ІА-І 2-1.10 -3-СНз та ---ЩН)І(О)2СНз

ІА-І 2-1.11 2-С(Н2С(Н)з та ---М(Н)ІЗ(0)2СНз

ІА-І2-1.12 -2-Е та -4-(Н)ІВ(О2СНз

І-І 2-1.13 -3-Е та -4--КН)5(О)2СНз

ІА-І 2-1.14 -2-СІ та -А-М(ІН)(О)2СНз

І-І 2-1.15 -3-СІ та -А-М(ІН)(О)2СНз

І-І 2-1.16 -2-ОСНз та -4-(Н)(О)2СНз

ІА-І 2-1.17 -3-ОСЕз та -А-ЩН)ІВ(О»СНз

ІА-І 2-1.18 -2-СЕз та -4--КН)5(О)2СНз

ІА-І 2-1.19 -3-СЕз та -4--КН)5(О)2СНз

ІА-І 2-1.20 -2-СНз та -4-Щ(Н)(О2СНз та -5-Е

ІА-І 2-1.21 -2-СІ та -3-Е та -4-(Н)Є(О2СНз

І-І 2-1.22 -2-СЕз та -4-(Н)(О)2СНз та -5-Е

ІА-І 2-1.24 -3-СНз та -5-М(Н)(О)2СНз

І-І 2-1.25 -5-МЩ(Н)З(О2СНз

ІА-І 2-1.26 -6-Щ(Н)Б(О02СНз |(С(Е)зС(ФОН сіль)

Таблиця 18 о а ся Ф. мно мо і 7 с Озвго і ФД вхо

ІА-І 2-1.23 ІА-І 2-21

Таблиця 19

Нн ох Му о

Тих

З с от шинннЕвИВВВВВВИХ структура

ІВ-Г2-1.1 -2-СНз та -А-Щ(Н)Б(О)2СНз

ІВ-Г2-1.2 -2-СІ та -А-(Н)(О)2СНз

ІВ-І2-1.3 -2-СНз та -4-(Н)І(О)2СНз та -5-Е

ІВ-Г 2-1.4 -3-Е та -А-М(Н)З(О)2СНз та -5-Е

ІВ-Г2-1.5 -2-СЕз та -4А-(Н)(О)2СНз та -5-Е

ІВ-Г2-1.6 -2-ОН та -А-МЖ(Н)(О)2СНз

ІВ-І 2-1.7 -2-С(ООСН» та -4-(Н)ІВ(О2СНз

ІВ-Г2-1.8 -56-МЩ(Н)Б(О2СНз

Таблиця 19 н офисе, т в ф с от шинннЄЕвИИВВВВВВВВИХ сполука Кільце/кільцева замісник(и) структура

ІВ-Г2-1.9 -56-МЩ(Н)Б(О2СНз

ІВ-Г2-1.10 -2-С(СНз)з та -4-(КН)ІВ(О2СНз (9) що Й

Мо та -А-Щ(Н)І(О»СНз

ІВ-Г2-1.12 -2-М(Н)С(О)СНз та -4-М(Н)(02СНз

Таблиця 20

М

С н мо

Му.

Нн ря (9) Ше й осо ФІ

Ф с о М

ФІ й А бевео чо 7 Ж

І

ІВ-12-1.15 ІВ-І 2-2.1

Таблиця 21 о. М. о ва (9); й ! Замісник(и), описані в І

М що І приведеній нижче таблиці

М

Н

Е?

ІА-І-3-1.3 пон

ІА-І 3-1.4 -4-Щ(СНз)5(0)2СНз

ІА-І.3-1.5 -3-М(Н)(0)2СНз

ІА-І.3-1.6 -А-Щ(Н)(О)2СНз

ІА-І 3-1.7 -4-(Н)(02СНеСН(СНЗі)»2

ІА-І-3-1.8 -А-Щ(Н)(02СНгСНгОсСН»з

ІА-І.3-1.9 -А-МЩ(Н)(О)2СНеСЕз

ІА-І. 3-1.10 -А-М(Н)Б(О)гфеніл

ІА-І 3-1.11 -3-С(Н2М(Н)З(02СНз

ІД-І.3-1.12 -А-М(Н)В(О)2СНгфеніл

Таблиця 21 (9) М (9) ва о й ! Замісник(и), описані в

М хо І приведеній нижче таблиці

М

Нн в? -М

ІА-І 3-1.13 он М 5 18. : ати /,/Хх юшо) 75 н

ІА-І 3-1.14 -ОнН ва, /х оо пА-Ш-Т24 1 ГосСні |І-

Таблиця 21

Го) М о) ва 19) й ! Замісник(и), описані в

М хо І приведеній нижче таблиці

М

Нн в?

Ф н

ІА-І 3-1.58 -ОСНз аб хвитиМ

Ах о о --

ЦІ 5

ІА-І 3-1.59 -ОСНз ав хо /х о о

ІА-І. 3-1.60 -А-М(Н)Б(О)гфеніл

ІА-І 3-1.62 -4-Щ(СНз)5(0)2СНз

ІА-І 3-1.63 -А-МІС(Н2СНз|ІВ(02СНз

ІА-І 3-1.64 -А-ГС(Н2гОоС(О)СНзі|В(0)2СНз

ІА-І 3-1.65 -А-М(С(Н2гОС(О)С(СНзі)з|В(0)2СНз

Що Й их о, на

ІА-І 3-1.67 -ОСНз реч д7 -

Х оо

ІА-І 3-1.69 -А-МС(Оо)СНз|В(О)2СНз

ІА-І 3-1.70 -А-М|С(О)С(НасНз|В(О)2СНз

ІА-І 3-1.71 -ААЩГС(О)С(НС(НЬСНІ|В(О2СНз

ІА-І 3-1.72 -А-ГС(О)С(НуСНз)215(0)2СНз

ІА-І 3-1.73 -А-МІС(Ф0)ОосСНз|В(О2СНз

ІА-І 3-1.74 -А-ГС(ФООС(НСНз|В(О)2СНз

ІА-І 3-1.76 -ААГе(ООС(НС(НуСНз)215(02СНз

ІА-І 3-1.77 -ААГе(ООС(НС(Н2гОоСсНз|В(О)2СНз

ІА-І 3-1.78 -4-5(0)2СНз

ІА-І 3-1.79 -2-5(0)2СНз

ІА-І 3-1.80 -2-5(0)2МН»

ІА-І 3-1.81 -2-СНз та 3-ОН

ІА-І 3-1.82 -2-СНз та -4-Е

ІА-І 3-1.83 -2-СНз та ---Н)І(О)2СНз

ІА-І 3-1.84 -2-СЕз та -4-М(Н)В(О)2СНз

ІА-І 3-1.85 -2-ОСНз та -4-(Н)(О)2СНз

ІА-І 3-1.86 -2-ОСНз та -5-(Н)С(О)СНз

ІА-І 3-1.87 -3-МО» та -4-МЩ(Н)ІЗ(02СНз

ІА-І.3-1.105 -А-Щ(Н)(О)2СНз

Таблиця 21

Го) М о) ва 19) й ! Замісник(и), описані в

М хо І приведеній нижче таблиці

М

Нн в?

ІД-І.-3-1.107 -А-М(Н)» (СІ-

ІА-І.3-1.108 -А-МІС(НТ2С(Н)-С(Н)гІ5(О2СНз

ІА-І.3-1.119 -2-ОСНз та -А-КН)(О)2СНз

ІА-І.3-1.120 -3-С(Н2М(Н)І(О)2СНз до

ІА-І 3-1.121 -ОСНз М. -47 "В (о) око,

ІА-І 3-1.122 -А-(Н (02 С(НС(НІ»ОН

ІА-І.3-1.123 -А-Ге(птгоС(ОоОСс(НС(НСНІ|(О2СНз

Таблиця 22 н о. М о ваш:

ІФ! -85

М

Нн в? шви : : структура

ІА-І 3-1.89 -3-5(032МН» та -4-С(Н2М(Н)В(О2СНз

ІА-І.3-1.90 -3-5(0)2МН» та -4-С(НН2-М(Н)З(О)2СНз

ІА-І 3-1.91 -4-С(НМ(Н)З(02СНз

ІА-І 3-1.94 -4-С(НМ(Н)З(02СНз

ІА-І 3-1.95 -4-С(Н2М(СНз)5(0)2СНз

ІА-І 3-1.96 -4-С(Н2МІС(ООС(СНз)з|(0)2СНз

ІА-І 3-1.97 4-С(НМ(СНаз)(0)2СНз

ІА-І 3-1.98 -4-С(Н2М|С(ОС(СнНЗзі)з| 6(0)2СНз

ІА-І-3-1.99 -6-М(Н)Б(0)2СНз

ІА-І-3-1.100 -6-М(Н)» (СІ

ІА-І-3-1.101 -5-МІБ(О)2ОНзір

ІА-І-3-1.102 -5-Щ(Н)Б(О)2СНз

ІА-І-3-1.103 -4-(Н)Б(О)2СНз

ІА-І.3-1.104 ОН (пазолезіл7/////|) 77777111

Таблиця 23

Нн ох М о) ва 19); й і Замісник(и), описані в

М хо І приведеній нижче таблиці

М

(Фі

В їй во

ІА-І-3-1.1 -б(бнізГонГбнв77 І-

ІА-І-3-1.2 -А-(Н)Б(О)2СНз

ІА-І-3-1.27 -А-(Н)Б(О)2СНз

ІА-І.3-1.111 -С(НХСН»З)» -А-МЩ(Н)ІВ(О2СНз

ІА-І. 3-1.112 -СНеСНз -А-МЩ(Н)ІВ(О2СНз

ІА-І. 3-1.113 -СНеСНз -А-Щ(Н)Б(0)2СНз

ІА-І-3-1.114 -А-(Н)Б(О)р2СНз

Таблиця 24 в!

І

Фо Го! дз Замісник(и), описанів

М б7ЗТць т приведени нижче таблиці мл

Н о)

ІА-І 3-1.88 -С(НгОС(О)С(НагС(НІгСН»з | -А--ГС(НгОС(О)СНгСНСНзіІВ(О)2ОНз

ІА-І-3-1.25 -А-Щ(Н)(О)2СНз

ІА-І 3-1.26 -А-М(СНз)5(0)2СНз

ІА-І 3-1.115 -С(ІН2С(ОМ(НСНоСНз -4-ЩС(Нг6С(ОМ(НІСНгСНІІВ(О2СНз

ІА-І 3-1.116 -С(НгОС(О)С(СНЗз)з -4-ЩС(НгОоС(О)С(СНвз)зі(О)2ОНз є о о

ІА-І 3-1.118 -СНгС-СНег -А-МГС(НаС-СНЛО(О СНІ

Таблиця 25

Нн о. ,М о м;

ІФ! -85

М

Н во 1 сполука./// | 777 Ї7777777777711111111111111В1111сС1

М че

ІА-І 3-2.1 -оОн С п; дб

Нн

М о

К ре

ІА-І 3-2.3 -ОСНз с ч- о

Нн хо)

І-І 3-24 -ОСН» ві

К ре

ІА-І 3-2.5 -Он са ч- о

Таблиця 26 ос. .М.. 20 М чай т 9 / ФІ охо

М й й

ВЗ во

ІВ-І-3-1.1

ІВ-І-3-1.2

ІВ-І-3-1.3

ІВ-І-3-1.4

Таблиця 27 (0) М (0)

Во Ж

Замісник(и), описані в

М М зо | приведеній нижче таблиці во сполука | 85 ЇВ | 0 Замісникюї//:

ІА-І4-1.1 -4-(Н)Б(О)2СНз

ІА-14-1.2 он гно1 ІА

ІА-І-4-1.3 -4-(Н)Б(О)2СНз

ІА-І 4-1.4 -4-СНгВ(О)2СНз

ІА-І.4-1.5

ІА-І-4-1.6

ІА-І.4-1.7 -4-(Н)Б(О)2СНз

ІА-І.4-1.8 обні Гн /І-

ІА-І.4-1.9 -4-(Н)Б(О)2СНз

ІА-І 4-1.10 -А-СН(О2СНз

ІА-І 4-1.11 -2-ОСНз та -4-М(Н)В(О)2СНз

ІА-І 4-1.12 -2-СІ та -А-(Н)(О)2СНз

Таблиця 28

І

Ге) Кеви о но Ге! о й) М

ІВ-І.4-1.1

Таблиця 29 н 1 Замісник(и), описані в

Го) ие А приведеній нижче таблиці

М о: во

ІА-І 5-1-1.1 -ДАЩ(НІС(ООС(СНЗі)з

ІА-І 5-1-1.2 -3-С(Н2М(Н)З(02СНз

ІА-І 5-1-1.3 -3-С(О)ОС(НІ»СНз

ІА-І 5-1-1.4 -3-СНз І(С(Е)зС(О0-

ІА-І 5-1-1.5 -А-С(0)ОСНЗз

ІА-І 5-1-1.6 -3-ОН (С(Е)зС(0)0-

ІА-І 5-1-1.7 -3-С(О)МС(Н»СНЗзі» (С(Е)зС(О0-

ІА-І 5-1-1.8 -3-С(О)МНе (С(Е)зЗС(0)0-

Таблиця 30

Нн ох М ро ваш:

М во шннІнн"?шЄВПиИШах : : структура

ІА-І.5-1-1.10 -4-Б(0)ОС(СНз)з

ІА-І5-1-1.11 -3-М(Н)5(0)2СНз

ІД-І.5-1-1.12 -3-МІН)С(ООС(СНЗзі)з

ІА-І 5-1-1.13 -2-С(Н)з та -6-С(Н)з (С(Е)зЗС(О)0-

ІА-І.5-1-1.14 -- |СК(РЕ)зС(0)0.

Таблиця 31 н 0) М о вашу

М во сполука | 77777 В7771717111111111111111111117В1ссСсСсСсСсСсСсСсСсСс2С

Х

М

І-І 5-1-2.1 -ОСНз з чл /

М

-4

ІА-І 5-1-2.2 -Он й т

О-5- и ів)

Таблиця 32

Нн н о М 0); я т дл

М о ва

ІА-І 52-11

І-І 5-2-1.2

Таблиця 33 1; М і; ва й | Замісник(и), описані в кОм щи приведеній нижче таблиці от

ІВ-Г 5-2-1.1 -2-С(0)ОСН:»з та -4--(Н)ІЗ(О2СНз

ІВ-Г5-2-1.2 -4А-ЩН)(О2СНз

Таблиця 34

ФІ

М (8) о

У уд - аа мч І-І 6-1.1

Таблиця 35

Н М ог. .М 20 87

ГЛ

ІФ 7

М

(ХУ й (в)

ІА-І 8-1.1

Таблиця 36

Нн 0) Ше й

ІФ! -85

В Во шинпІШБеТНБЬЛЯЬГЬИЯТЬВВОВВОСВВВВВВОТТ сполука ві до - - -

ІА-І 9-1.1 -СНаСНз циклогексил|ІС(Е)ЗС(ОО1 0 Ї1---300

ІА-1.9-1.2 циклогексилІС(Р)»С()01 1-

ІА-1.9-1.3 -4-Щ(Н)(О)р»СНз

ІА-1.9-1.4 -4-І(Н)(О2СНз

Таблиця 37

М.

Сх че о пе;

ІА-І 11-1.1

Таблиця 38 а мо о

Ще оо

ІА-І 12-11

О. Ізомери.

Даний винахід частково відноситься до всіх ізомерів сполук формули | (та їх солей) (тобто структурних та стереоізомерів). Структурні ізомери включають ланцюг та положення ізомерів.

Стереоїзомери включають Е/7 ізомери (тобто ізомери відносно одного або декількох подвійних зв'язків), енантіомери (тобто стереоізомери, які мають протилежні конфігурації при всіх стереогенних центрах), та діастереоізомери (тобто стереоізомери, які мають однакову конфігурацію при одному або декількох стереогенних центрах, але відмінну при інших стереогенних центрах).

Е. Солі.

Даний винахід також відноситься, частково, до всіх солей сполук формули І. Сіль сполуки може бути переважною завдяки одній або декільком властивостям солі, наприклад, таким як підвищена фармацевтична стабільність при різних температурах та вологості, або бажана розчинність у воді або інших розчинниках. В тих випадках, коли сіль призначена для введення пацієнту (на відміну, наприклад, від застосування в контексті іп міго), сіль переважно є фармацевтично прийнятною та/або фізіологічно сумісною. Термін "ртармацевтично прийнятна" використовується як означення в цій патентній заявці для позначення того, що визначуваний іменник підходить для застосування як фармацевтичний продукт або як частина фармацевтичного продукту. Фармацевтично прийнятні солі включають солі, що звичайно використовують для утворення солей лужних металів та для утворення адитивних солей вільних кислот або вільних основ. В основному, ці солі звичайно можуть бути одержані за загальноприйнятими способами, шляхом взаємодії, наприклад, відповідної кислоти або основи зі сполукою відповідно до винаходу.

Фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі сполук формули І можуть бути одержані з неорганічної або органічної кислоти. Приклади у багатьох випадках підходящих неорганічних кислот включають соляну, бромистоводневу, йодистоводневу, азотну, вугільну, сірчану та фосфорну кислоту.

Підходящі органічні кислоти в основному включають, наприклад, аліфатичні, циклоаліфатичні, ароматичні, араліфатичні, гетероциклічні, карбонові та сульфонові класи органічних кислот. Конкретні приклади у багатьох випадках підходящих органічних кислот включають ацетат, трифторацетат, форміат, пропіонат, сукцинат, гліколят, глюконат, диглюконат, лактат, малат, винну кислоту, цитрат, аскорбат, глюкуронат, малеат, фумарат, піруват, аспартат, глютамат, бензоат, амінобензойну кислоту, мезилат, стеарат, саліцилат, п-гідроксибензоат, фенілацетат, сіль мігдальної кислоти, ембонат (памоат), етансульфонат, бензолсульфонат, пантотенат, 2-гідроксиетансульфонат, сульфанілат, циклогексиламіносульфонат, альгінову кислоту, бета-гідроксимасляну кислоту, галактарат, галактуронат, адипат, альгінат, бісульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропіонат, додецилсульфат, глікогептаноат, гліцерофосфат, гептаноат, гексаноат, нікотинат, оксалат, пальмоат, пектинат, 2-нафталсульфонат, З-фенілпропіонат, пікрат, півалат, тіоціанат, тозилат та ундеканоат.

Фармацевтично прийнятні основні адитивні солі сполук формули | включають, наприклад, солі металів та органічні солі. Кращі солі металів включають солі лужних металів (група Іа), солі лужноземельних металів (група Іа) та інші фізіологічно прийнятні солі металів. Такі солі можуть бути одержані з алюмінієм, кальцієм, літієм, магнієм, калієм, натрієм та цинком. Кращі органічні солі можуть бути одержані з амінами, такими як трометамін, діетиламін, М, М'-дибензилетилендіамін, хлоропрокаїн, холін, діетаноламін, етилендіамін, меглумін (М-метилглюкамін), та прокаїн. Основні азот-вмісні групи можуть бути кватернізовані такими агентами, як нижчі алкіл (Сі-Свє) галіди (наприклад, метил, етил, пропіл та бутил хлориди, броміди та йодиди), діалкілсульфати (наприклад, диметил, діетил, дибутил та діамілсульфати), галіди з довгим ланцюгом (наприклад, децил, лаурил, міристил та стеарил хлориди, броміди та йодиди), арилалкіл галіди (наприклад, бензил та фенетил броміди), та інші.

В деяких варіантах здійснення, сіль являє собою натрієву сіль М-(6-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4- дигідро-піримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксифеніл)нафтален-2-іл)уметансульфонаміду.

В деяких варіантах здійснення, сіль являє собою мононатрієву сіль М-(6-(З-трет-бутил-5-(2,4- діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксифеніл)нафтален-2-іл)уметансульфонаміду.

В деяких варіантах здійснення, сіль являє собою динатрієву сіль М-(6-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-

З,4-дигідро-піримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксифеніл)нафтален-2-ілуметансульфонаміду.

В деяких варіантах здійснення, сіль являє собою калієву сіль М-(6-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4- дигідро-піримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксифеніл)нафтален-2-іл)уметансульфонаміду.

В деяких варіантах здійснення, сіль являє собою монокалієву сіль М-(6-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-

З,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксифеніл)нафтален-2-ілуметансульфонаміду.

В деяких варіантах здійснення, сіль являє собою холінову сіль М-(6-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4- дигідро-піримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксифеніл)нафтален-2-іл)уметансульфонаміду.

В деяких варіантах здійснення, сіль являє собою монохолінову сіль М-(6-(З-трет-бутил-5-(2,4- діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксифеніл)нафтален-2-іл)уметансульфонаміду.

В деяких варіантах здійснення, сіль являє собою натрієву сіль (Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-

З,4-дигідро-піримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду.

В деяких варіантах здійснення, сіль являє собою динатрієву сіль (Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4- діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду.

В деяких варіантах здійснення, сіль являє собою калієву сіль (Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-

З,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду.

В деяких варіантах здійснення, сіль являє собою монокалієву сіль (Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4- діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду.

Е. Чистота.

Сполуки формули І (та їх солі) будь-якого рівня чистоти (в тому числі чисті та по суті чисті) входять в обсяг даного винаходу. Термін "по суті чистий" у відношенні сполуки/солі/зомеру, означає, що препарат/композиція, що містить сполуку/сіль/зомер містить приблизно більше 8595 за масою сполуки/солі/зомеру, переважно приблизно більше 90 95 за масою сполуки/солі/зомеру, переважно приблизно більше 95 95 за масою сполуки/солі/зомеру, переважно приблизно більше 97 95 за масою сполуки/солі/зомеру, та переважно приблизно більше 99 95 за масою сполуки/солі/зомеру. а. Кристалічні форми деяких конкретних сполук та солей відповідно до даного винаходу. ат. Кристалічні форми М-(6-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксифеніл)нафтален-2-іл)уметансульфонаміду (сполука ІВ-І 0-2.3).

Даний винахід також відноситься, частково, до кристалічних форм М-(6-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-

З,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-метоксифеніл)нафтален-2-іл)уметансульфонаміду (сполука ІВ-І0-2.3), а саме до сольватних, гідратних та що не містять розчиннику кристалічних форм, розглянутих нижче.

СТА. ІВ-І 0-2.3 Сольвати.

Даний винахід також відноситься, частково, до етанольного сольвату сполуки ІВ-І 0-2.3.

В деяких варіантах здійснення, етанольний сольват має порошкову рентгенограму, що містить один або декілька піків, вибраних з групи, що складається з 8,3250,2, 9,750,2, 10,6-0,2, 13,650,2, 17,220,2, 19,220,2, 22,7:0,2, 26,920,2 та 29,4:20,2 градусів два тета (28). В деяких таких варіантах здійснення, етанольний сольват має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з 8,3ж0,2, 9,750,2, 10,650,2, 13,6520,2, 17,250,2, 19,250,2, 22,7502, 26,9:0,2 та 29,4-0,2 градусів 29. В інших таких варіантах здійснення, етанольний сольват має порошкову рентгенограму, що містить п'ять або більше піків, вибраних з групи, що складається з 8,350,2, 9,750,2, 10,6:0,2, 13,650,2, 17,250,2, 19,250,2, 22,70,2, 26,9:0,2 та 294502 градусів 28.

В деяких варіантах здійснення, етанольний сольват має порошкову рентгенограму, що містить один або декілька піків, вибраних з групи, що складається з 8,350,2, 9,750,2, 10,0-0,2, 10,6:0,2, 13,6-0,2, 17,250,2, 17,5:0,2, 19,220,2, 19,4-0,2, 22,70,2, 26,90,2 та 29,4:30,2 градусів 29. В деяких таких варіантах здійснення, етанольний сольват має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з 8,3ж20,2, 9,750,2, 10,020,2, 10,650,2, 13,6.0,2, 17,220,2, 17,5:0,2, 19,2520,2, 19,450,2, 22,7-0,2, 26,9:30,2 та 29,420,2 градусів 28. В інших варіантах здійснення, етанольний сольват має порошкову рентгенограму, що містить п'ять або більше піків, вибраних з групи, що складається з 8,3ж0,2, 9,750,2, 10,0ж-0,2, 10,6:20,2, 13,6:20,2, 17,270,2, 17,550,2, 19,250,2, 194502, 22,70,2, 26,9:50,2 та 2945-02 градусів 28.

В деяких варіантах здійснення, етанольний сольват має порошкову рентгенограму, по суті, як показано на фігурі 1. Величини 29 для піків на Фігурі 1 (та їх інтенсивності) являють собою наступні: 8,25 (54), 9,67 (74), 9,92 (63), 10,59 (21), 13,64 (49), 17,25 (40), 17,51 (20), 19,19 (66), 19,43 (100), 22,75 (19), 26,92 (25) та 29,39 (18).

Даний винахід також відноситься, частково, до ацетонітрильного сольвату сполуки ІВ-І 0-2.3.

В деяких варіантах здійснення, ацетонітрильний сольват має порошкову рентгенограму, що містить один або декілька піків, вибраних з групи, що складається з 5,3ж0,2, 8,3:20,2, 9,750,2, 10,5:0,2, 13,8:0,2, 17,250,2, 19,1250,2 та 19,5:240,2 градусів 29. В деяких таких варіантах здійснення, ацетонітрильний сольват має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з 5,320,2, 8,3ж0,2, 9,750,2, 10,5:0,2, 13,8:30,2, 17,2ж0,2, 19,130,2 та 19,5:0,2 градусів 28. В інших таких варіантах здійснення, ацетонітрильний сольват має порошкову рентгенограму, що містить п'ять або більше піків, вибраних з групи, що складається з 5,320,2, 8,350,2,

9,7-0,2, 10,5:30,2, 13,8:-0,2, 17,250,2, 19,130,2 та 19,5:.0,2 градусів 29.

В деяких варіантах здійснення, ацетонітрильний сольват має порошкову рентгенограму, що містить один або декілька піків, вибраних з групи, що складається з 5,320,2, 8,3ж0,2, 9,750,2, 10,5:0 2, 13,68:20,2, 17,250,2, 17,7-0,2, 19,1-0,2, 19,5:0,2, 22,05-0,2, 22,8:0,2 та 27,2:20,2 градусів 29. В деяких таких варіантах здійснення, ацетонітрильний сольват має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з 5,3ж20,2, 8,3250,2, 9,750,2, 10,550,2, 13,68:0,2, 17,220,2, 17,720,2, 19,1-0,2, 19,550,2, 22,0-0,2, 22,8ж20,2 та 27,210,2 градусів 29. В інших таких варіантах здійснення, ацетонітрильний сольват має порошкову рентгенограму, що містить п'ять або більше піків, вибраних з групи, що складається з 5,3:20,2, 8,3:0,2, 9,750,2, 10,5:0,2, 13,8:50,2, 17,250,2, 17,75-0,2, 19,1520,2, 19,5:0,2, 22,050,2, 22,8:0,2 та 27,2:5.0,2 градусів 29.

В деяких варіантах здійснення, ацетонітрильний сольват має порошкову рентгенограму, по суті, як показано на фігурі 3. Величини 26 для піків на Фігурі З (та їх інтенсивності) являють собою наступні: 5,27 (14), 8,29 (33), 9,72 (100), 10,53 (20), 13,77 (67), 17,25 (38), 17,69 (17), 19,05 (63), 19,47 (58), 22,05 (19), 22,75 (16) та 27,17 (21).

Даний винахід також відноситься, частково, до етилацетатного сольвату сполуки ІВ-І 0-2.3.

В деяких варіантах здійснення, етилацетатний сольват має порошкову рентгенограму, що містить один або декілька піків, вибраних з групи, що складається з 7,920,2, 9,3-0,2, 9,750,2, 10,60,2, 18,720,2, 38,5:0,2 та 44,7250,2 градусів 29. В деяких таких варіантах здійснення, етилацетатний сольват має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з 7,950,2, 9,3:20,2, 9,7520,2, 10,6:0,2, 18,750,2, 38,5:20,2 та 44,70,2 градусів 28. В інших таких варіантах здійснення, етилацетатний сольват має порошкову рентгенограму, що містить п'ять або більше піків, вибраних з групи, що складається з 7,950,2, 9,3ж20,2, 9,7-50,2, 10,6-0,2, 18,70,2, 38,5:0,2 та 44,7:0,2 градусів 26.

В деяких варіантах здійснення, етилацетатний сольват має порошкову рентгенограму, що містить один або декілька піків, вибраних з групи, що складається з 7,950,2, 9,350,2, 9,750,2, 10,650,2, 13,7-0,2, 17,4-0,2, 18,7-0,2, 21,750,2, 22,030,2, 28,2520,2, 38,5:0,2 та 44,7-0,2 градусів 28. В деяких таких варіантах здійснення, етилацетатний сольват має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з 7,9:20,2, 9,3:20,2, 9,750,2, 10,6:0,2, 13,750,2, 17,450,2, 18,720,2, 21,7-0,2, 22,020,2, 28,220,2, 38,5:20,2 та 44,7-50,2 градусів 29. В інших таких варіантах здійснення, етилацетатний сольват має порошкову рентгенограму, що містить п'ять або більше піків, вибраних з групи, що складається з 7,950,2, 9,3ж20,2, 9,750,2, 10,650,2, 13,75-0,2, 17,4-0,2, 18,750,2, 21,7-0,2,22,030,2, 28,20,2, 38,5:0,2 та 44,7:0,2 градусів 28.

В деяких варіантах здійснення, сольват етилацетату має порошкову рентгенограму, по суті, як показано на фігурі 4. Величини 29 для піків на Фігурі 4 (та їх інтенсивності) являють собою наступні: 7,94 (24), 9,33 (26), 9,72 (13), 10,58 (23), 13,71 (19), 17,40 (28), 18,72 (44), 21,69 (8), 22,04 (10), 28,23 (8), 38,45 (100) та 44,66 (95).

Даний винахід також відноситься, частково, до 2-пропанольного сольвату сполуки ІВ-І 0-2.3.

В деяких варіантах здійснення, 2-пропанольний сольват має порошкову рентгенограму, що містить один або декілька піків, вибраних з групи, що складається з 8,2250,2, 9,3ж250,2, 10,1250,2, 16,30 2, 18,1:0,2, 18,6:20,2, 19,4520,2, 21,620,2 та 22,5:0,2 градусів 29. В деяких таких варіантах здійснення, 2- пропанольний сольват має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з 8,250,2, 9,3ж0,2, 10,130,2, 16,320,2, 18,1-0,2, 18,6:50,2, 19,4ж0,2, 21,6-0,2 та 22,5:0,2 градусів 298. В інших таких варіантах здійснення, 2-пропанольний сольват має порошкову рентгенограму, що містить п'ять або більше піків, вибраних з групи, що складається з 8,250,2, 9,3:0,2, 10,1-0,2, 16,3:0,2, 18,10,2, 18,6:50,2, 19,450,2, 21,6:50,2 та 22,5:-0,2 градусів 29.

В деяких варіантах здійснення, 2-пропанольний сольват має порошкову рентгенограму, що містить один або декілька піків, вибраних з групи, що складається з 8,2250,2, 9,3ж250,2, 10,1250,2, 16,30 2, 18,1-0,2, 18,6-0,2, 19,4-0,2, 21,6-0,2, 22,550,2, 23,850,2, 26,0-0,2 та 28,0:30,2 градусів 29. В деяких таких варіантах здійснення, 2-пропанольний сольват має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з 8,220,2, 9,320,2, 10,150,2, 16,3250,2, 18,10,2, 18,6-0,2, 19,4530,2, 21,6-0,2, 22,550,2, 23,820,2, 26,0-0,2 та 28,0-0,2 градусів 29. В інших таких варіантах здійснення, 2-пропанольний сольват має порошкову рентгенограму, що містить п'ять або більше піків, вибраних з групи, що складається з 8,250,2, 9,350,2, 10,150,2, 16,320,2, 18,150,2, 18,6:0,2, 194502, 21,6:0,2, 22,5:50,2, 23,8:0,2, 26,0:50,2 та 28,0-0,2 градусів 28.

В деяких варіантах здійснення, 2-пропанольний сольват має порошкову рентгенограму, по суті, як показано на фігурі 5. Величини 26 для піків на Фігурі 5 (та їх інтенсивності) являють собою наступні: 8,18 (32), 9,26 (100), 10,12 (81), 16,28 (93), 18,11 (30), 18,59 (63), 19,40 (67), 21,57 (60), 22,51 (31), 23,82 (29), 25,94 (24) та 28,05 (29).

Даний винахід також відноситься, частково, до метанольного сольвату сполуки ІВ-І 0-2.3.

В деяких варіантах здійснення, метанольний сольват має порошкову рентгенограму, що містить один або декілька піків, вибраних з групи, що складається з 8,4250,2, 9,750,2, 10,1250,2, 13,8:0 2, 17,450,2, 19,3:20,2 та 19,6:-0,2 градусів 28. В деяких таких варіантах здійснення, метанольний сольват має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з 8,4520,2, 9,720,2, 10,120,2, 13,8:0,2, 17,450,2, 19,3:20,2 та 19,6:0,2 градусів 28. В інших таких варіантах здійснення, метанольний сольват має порошкову рентгенограму, що містить п'ять або більше піків, вибраних з групи, що складається з 8,4:20,2, 9,750,2, 10,1-0,2, 13,8:20,2, 17,450,2, 19,320,2 та 1965-02 градусів 29.

В деяких варіантах здійснення, метанольний сольват має порошкову рентгенограму, що містить один або декілька піків, вибраних з групи, що складається з 8,4250,2, 9,750,2, 10,1250,2, 13,50 2, 13,68:0,2, 17,4520,2, 19,3:20,2, 19,6:20,2 та 27,120,2 градусів 29. В деяких таких варіантах здійснення, метанольний сольват має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з 8,4-20,2, 9,750,2, 10,130,2, 13,5:30,2, 13,8:-0,2, 17,450,2, 19,350,2, 19,650,2 та 27,120,2 градусів 29. В інших таких варіантах здійснення, метанольний сольват має порошкову рентгенограму, що містить п'ять або більше піків, вибраних з групи, що складається з 8,4:20,2, 9,750,2, 10,1-0,2, 13,5:0,2, 13,8:0,2, 17,4:0,2, 19,3:50,2, 19,6:50,2 та 27,1-0,2 градусів 28.

В деяких варіантах здійснення, метанольний сольват має порошкову рентгенограму, по суті, як показано на фігурі 6. Величини 26 для піків на Фігурі 6 (та їх інтенсивності) являють собою наступні: 8,36 (48), 9,74 (65), 10,05 (74), 13,55 (24), 13,79 (69), 17,40 (32), 19,30 (80), 19,58 (100) та 27,08 (24).

Даний винахід також відноситься, частково, до 1-пропанольного сольвату сполуки ІВ-І 0-2.3.

В деяких варіантах здійснення, 1-пропанольний сольват має порошкову рентгенограму, що містить один або декілька піків, вибраних з групи, що складається з 8,250,2, 9,320,2, 10,1250,2, 15,750,2, 16,2:20,2, 18,420,2, 19,3520,2, 21,6:20,2 та 22,8:-0,2 градусів 29. В деяких таких варіантах здійснення, 1- пропанольний сольват має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з 8,250,2, 9,3ж0,2, 10,1530,2, 15,7-0,2, 16,20,2, 18,450,2, 19,350,2, 21,650,2 та 22,8:0,2 градусів 28. В інших таких варіантах здійснення, 1-пропанольний сольват має порошкову рентгенограму, що містить п'ять або більше піків, вибраних з групи, що складається з 8,250,2, 9,350,2, 10,1-0,2, 15,7530,2, 16,20,2, 18,4:0,2, 19,3:50,2, 21,6:50,2 та 22,8:0,2 градусів 28.

В деяких варіантах здійснення, 1-пропанольний сольват має порошкову рентгенограму, що містить один або декілька піків, вибраних з групи, що складається з 8,2250,2, 9,320,2, 10,120,2, 10,5:0,2, 15,7-0,2, 16,20,2, 18,4-0,2, 18,650,2, 19,3520,2, 21,0-0,2, 21,6-0,2 та 22,8:0,2 градусів 29. В деяких таких варіантах здійснення, 1-пропанольний сольват має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з 8,220,2, 9,3ж20,2, 10,150,2, 10,5:0,2, 15,750,2, 16,220,2, 18,430,2, 18,6-0,2, 19,350,2, 21,0-0,2, 21,650,2 та 22,8:20,2 градусів 29. В інших таких варіантах здійснення, 1-пропанольний сольват має порошкову рентгенограму, що містить п'ять або більше піків, вибраних з групи, що складається з 8,2250,2, 9,3ж-0,2, 10,1-0,2, 10,5:20,2, 15,7502, 16,250,2, 184502, 18,6:0,2, 19,3:50,2, 21,030,2, 21,6:50,2 та 22,8:0,2 градусів 28.

В деяких варіантах здійснення, 1-пропанольний сольват має порошкову рентгенограму, по суті, як показано на Фігурі 7. Величини 29 для піків на Фігурі 7 (та їх інтенсивності) являють собою наступні: 8,15 (27), 9,26 (87), 10,08 (84), 10,47 (62), 15,73 (40), 16,24 (100), 18,37 (41), 18,59 (49), 19,33 (50), 20,97 (28), 21,65 (71) та 22,81 (44).

Даний винахід також відноситься, частково, до способу одержання представлених вище сольватів шляхом суспендування сполуки ІВ-І 0-2.3 у відповідному розчиннику.

СВ. ІВ-І 0-2.3, що не містить розчиннику.

Даний винахід також відноситься, частково, до кристалічної форми сполуки ІВ-І0-2.3, що не містить розчиннику.

В деяких варіантах здійснення, сполука ІВ-І0-2.3, що не містить розчиннику, має порошкову рентгенограму, що містить один або декілька піків, вибраних з групи, що складається з 6,250,2, 7,9250,2, 9,950,2, 16,220,2 та 18,320,2 градусів два тета (28). В деяких таких варіантах здійснення, сполука ІВ-(0-2.3, що не містить розчиннику, має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з 6,250,2, 7,9:20,2, 9,950,2, 16,250,2 та 18,3-0,2 градусів 28. В інших таких варіантах здійснення, сполука ІВ-І 0-2.3, що не містить розчиннику, має порошкову рентгенограму, що містить п'ять або більше піків, вибраних з групи, що складається з 6,250,2, 7,9:50,2, 9,950,2, 16,2:50,2 та 18,3:20,2 градусів 29.

В деяких варіантах здійснення, сполука ІВ-І0-2.3, що не містить розчиннику, має порошкову рентгенограму, що містить один або декілька піків, вибраних з групи, що складається з 6,250,2, 7,950,2, 9,950,2, 10,130,2, 14,950,2, 16,20,2, 18,3:50,2, 19,8:-0,2 та 26,5:.0,2 градусів 26. В деяких таких варіантах здійснення, сполука ІВ-І 0-2.3, що не містить розчиннику, має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з 6,220,2, 7,9:20,2, 9,950,2, 10,10,2, 14,9:20,2, 16,220,2, 18,3:20,2, 19,8:20,2 та 26,5:20,2 градусів 29. В інших таких варіантах здійснення, сполука ІВ-І0-2.3, що не містить розчиннику, має порошкову рентгенограму, що містить п'ять або більше піків, вибраних з групи, що складається з 6,250,2, 7,9:50,2, 9,950,2, 10,120,2, 14,950,2, 16,250,2, 18,3:20,2, 19,8:-0,2 та 26,5:-0,2 градусів 29. В інших таких варіантах здійснення, сполука ІВ-І 0-2.3, що не містить розчиннику, має порошкову рентгенограму, що містить вісім або більше піків, вибраних з групи, що складається з 6,250,2, 7,9-0,2, 9,9520,2, 10,130,2, 14,930,2, 16,220,2, 18,3-0,2, 19,68:40,2 та

26,5:0,2 градусів 29.

В деяких варіантах здійснення, сполука ІВ-І0-2.3, що не містить розчиннику, має порошкову рентгенограму, по суті, як показано на Фігурі 8. Величини 29 для піків на Фігурі 8 (та їх інтенсивності) являють собою наступні: 6,20 (36), 7,85 (66), 9,89 (61), 10,12 (75), 14,87 (27), 16,19 (89), 18,32 (100), 19,82 (77) та 26,53 (34).

Даний винахід також відноситься, частково, до способу одержання кристалічної форми сполуки ІВ-

І 0-2.3, що не містить розчиннику, шляхом десольвації одного з сольватів ІВ-І 0-2.3, розглянутих вище.

Сольват може бути десольвований шляхом нагрівання сольвату в твердому стані приблизно впродовж 10 хвил. при «125 70. а16. гідрат ІВ-І 0-2.3.

Даний винахід також відноситься, частково, до гідрату сполуки ІВ-І 0-2.3.

В деяких варіантах здійснення, гідрат має порошкову рентгенограму, що містить один або декілька піків, вибраних з групи, що складається з 6,4520,2, 12,950,2, 17,950,2 та 18,9:20,2 градусів 29. В деяких таких варіантах здійснення, гідрат має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з 6,450,2, 12,9:20,2, 17,920,2 та 18,950,2 градусів 29.

В деяких варіантах здійснення, гідрат має порошкову рентгенограму, що містить один або декілька піків, вибраних з групи, що складається з 6,4:20,2, 12,9:20,2, 17,520,2, 17,9:50,2, 18,9:0,2 та 244502 градусів 28. В деяких таких варіантах здійснення, гідрат має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з 6,4520,2, 12,950,2, 17,520,2, 17,950,2, 18,920,2 та 24,4:0,2 градусів 289. В інших таких варіантах здійснення, гідрат має порошкову рентгенограму, що містить п'ять або більше піків, вибраних з групи, що складається з 6,4ж0,2, 12,9:20,2, 17,5:0,2, 17,950,2, 18,9-0,2 та 24,40,2 градусів 28.

В деяких варіантах здійснення, гідрат має порошкову рентгенограму, що містить один або декілька піків, вибраних з групи, що складається з 6,4ж0,2, 12,750,2, 12,9ж20,2, 14,150,2, 15,750,2, 17,250,2, 17,5:0,2, 17,9:20,2, 18,90,2, 21,220,2, 24,420,2 та 25,020,2 градусів 29. В деяких таких варіантах здійснення, гідрат має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з 6,450,2, 12,750,2, 12,920,2, 14,120,2, 15,7530,2, 17,250,2, 17,5:30,2, 17,9:20,2, 18,9:50,2, 21,2:0,2, 24,450,2 та 25,020,2 градусів 28. В інших таких варіантах здійснення, гідрат має порошкову рентгенограму, що містить п'ять або більше піків, вибраних з групи, що складається з 6,4:50,2, 12,750,2, 12,9-0,2, 14,1-0,2, 15,7-0,2, 17,2ж0,2, 17,5:20,2, 17,930,2, 18,940,2, 21,220,2, 24,450,2 та 25,0-0,2 градусів 29.

В деяких варіантах здійснення, гідрат має порошкову рентгенограму, по суті, як показано на Фігурі 9. Величини 28 для піків на Фігурі 9 (та їх інтенсивності) являють собою наступні: 6,42 (60), 12,71 (33), 12,89 (58), 14,05 (17), 15,68 (18), 17,22 (44), 17,53 (100), 17,86 (51), 18,87 (77), 21,25 (17), 24,35 (28) та 24,95 (20).

Даний винахід також відноситься, частково, до способу одержання гідрату шляхом суспендування у воді описаної вище кристалічної сполуки, що не містить розчиннику. Гідрат був одержаний шляхом суспендування 300 мг кристалічної сполуки, що не містить розчиннику, в 2 мл води при 4570 впродовж чотирьох днів. се. Кристалічні форми М-(6-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксифеніл)нафтален-2-іл)уметансульфонаміду, мононатрієва сіль.

Даний винахід також відноситься, частково, до кристалічних форм М-(6-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-

З,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксифеніл)нафтален-2-ілуметансульфонаміду, мононатрієвої солі, а саме зразку А, зразку В та зразку С, кристалічних форм, розглянутих нижче.

Даний винахід відноситься, частково, до зразку А кристалічної мононатрієвої солі.

В деяких варіантах здійснення, зразок А мононатрієвої солі має порошкову рентгенограму, що містить один або декілька піків, вибраних з групи, що складається з 4,6:0,2, 10,4ж50,2, 12,050,2, 15,6:0,2, 18,650,2, 22,8:20,2 та 23,9:0,2 градусів 29. В деяких таких варіантах здійснення, зразок А мононатрієвої солі має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з 4,650,2, 10,4ж0,2, 12,05-0,2, 15,6:50,2, 18,650,2, 22,68:50,2 та 23,9:40,2 градусів 29. В інших таких варіантах здійснення, зразок А мононатрієвої солі має порошкову рентгенограму, що містить п'ять або більше піків, вибраних з групи, що складається з 4,6:20,2, 10,40,2, 12,050,2, 15,60,2, 18,6:-0,2, 22,8:0,2 та 23,9:0,2 градусів 29.

В деяких варіантах здійснення, зразок А мононатрієвої солі має порошкову рентгенограму, що містить один або декілька піків, вибраних з групи, що складається з 4,6:0,2, 10,4-0,2, 12,050,2, 15,6:0,2, 18,650,2, 22,8:0,2, 23,3:20,2 та 23,9:20,2 градусів 29. В деяких таких варіантах здійснення, зразок А мононатрієвої солі має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з 4,6:50,2, 10,450,2, 12,050,2, 15,6:50,2, 18,6:0,2, 22,8:.0,2, 23,30,2 та 23,9530,2 градусів 298. В інших таких варіантах здійснення, зразок А мононатрієвої солі має порошкову рентгенограму, що містить п'ять або більше піків, вибраних з групи, що складається з 4,6:50,2, 10,40,2, 12,050,2, 15,6:50,2, 18,6:0,2, 22,8:0,2, 23,3ж0,2 та 23,9:0,2 градусів 28.

В деяких варіантах здійснення, зразок А мононатрієвої солі має порошкову рентгенограму, що містить один або декілька піків, вибраних з групи, що складається з 4,6:0,2, 10,4-0,2, 12,050,2, 15,6-0,2, 16,0-0,2, 18,6-0,2, 22,8ж20,2, 23,3ж0,2, 23,950,2 та 28,320,2 градусів 298. В деяких таких варіантах здійснення, зразок А мононатрієвої солі має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з 4,6-0,2, 10,450,2, 12,020,2, 15,650,2, 16,00,2, 18,6:0,2, 22,850,2, 23,320,2, 23,9240,2 та 28,3:20,2 градусів 29. В інших таких варіантах здійснення, зразок А мононатрієвої солі має порошкову рентгенограму, що містить п'ять або більше піків, вибраних з групи, що складається з 4,620,2, 10,4520,2, 12,050,2, 15,620,2, 16,0-0,2, 18,60,2, 22,80 2, 23,3:0,2, 23,9:0,2 та 28,3:20,2 градусів 28. В інших таких варіантах здійснення, зразок А мононатрієвої солі має порошкову рентгенограму, що містить вісім або більше піків, вибраних з групи, що складається з 4,6:0,2, 10,430,2, 12,030,2, 15,650,2, 16,0-0,2, 18,6:50,2, 22,8:0,2, 23,3ж0,2, 23,90,2 та 28,3:0,2 градусів 29.

В деяких варіантах здійснення, зразок А мононатрієвої солі має порошкову рентгенограму, по суті, як показано на Фігурі 10. Величини 28 для піків на Фігурі 10 (та їх інтенсивності) являють собою наступні: 4,64 (62), 10,41 (38), 12,04 (38), 15,62 (44), 15,99 (44), 18,63 (49), 22,77 (60), 23,29 (40), 23,93 (100) та 28,31 (56).

Даний винахід також відноситься, частково, до способу одержання зразку А мононатрієвої солі.

Зразок А мононатрієвої солі отримували шляхом додавання 1М водного Маон (0,548 мл) до сполуки

ІВ-Г0-2.3 (225,72 мг), кристалізації отриманої в результаті суспензії кристалічної динатрієвої солі М-(6- (З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксифеніл)нафтален-2- іл)уметансульфонаміду, (отриманої, як розглянуто нижче), та врівноваження отриманої в результаті суспензії у зовнішніх умовах. Зразок А мононатрієвої солі утворився на наступний день способом, опосередкованим розчином. Стехіометрія солі приблизно становить 1:1 на основі процесу кристалізації.

Даний винахід також відноситься, частково, до зразку В кристалічної мононатрієвої солі.

В деяких варіантах здійснення, зразок В мононатрієвої солі має порошкову рентгенограму, що містить один або декілька піків, вибраних з групи, що складається з 5,420,2, 10,850,2, 14,450,2, 16,3:20,2, 17,0520,2, 21,6:20,2, 22,1:20,2 та 23,720,2 градусів 28. В деяких таких варіантах здійснення, зразок В мононатрієвої солі має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з 5,4520,2, 10,68:0,2, 14,450,2, 16,3:20,2, 17,0520,2, 21,650,2, 22,150,2 та 23,7-0,2 градусів 298. В інших таких варіантах здійснення, зразок В мононатрієвої солі має порошкову рентгенограму, що містить п'ять або більше піків, вибраних з групи, що складається з 5,40,2, 10,8:0,2, 14,4-0,2, 16,3:50,2, 17,050,2, 21,6:50,2, 22,1320,2 та 23,7:50,2 градусів 29.

В деяких варіантах здійснення, зразок В мононатрієвої солі має порошкову рентгенограму, що містить один або декілька піків, вибраних з групи, що складається з 5,420,2, 10,850,2, 14,450,2, 16,320,2, 17,0-0,2, 18,68:20,2, 19,2520,2, 19,6530,2, 21,6-0,2, 22,150,2, 23,7-0,2, 28,6850,2, 29,1-50,2 та 31,8:0,2 градусів 29. В деяких таких варіантах здійснення, зразок В мононатрієвої солі має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з 5,420,2, 10,8:0,2, 14,4-0,2, 16,350,2, 17,0-0,2, 18,850,2, 19,2520,2, 19,6530,2, 21,650,2, 22,150,2, 23,7-0,2, 28,850,2, 29,120,2 та 31,8:2-0,2 градусів 29. В інших таких варіантах здійснення, зразок В мононатрієвої солі має порошкову рентгенограму, що містить п'ять або більше піків, вибраних з групи, що складається з 5,4-0,2, 10,68:0,2, 14,450,2, 16,3:0,2, 17,050,2, 18,8:0,2, 19,2:0,2, 19,6:50,2, 21,6:0,2, 22,150,2, 23,750,2, 28,8:0,2, 29,120,2 та 31,8:0,2 градусів 28. В інших таких варіантах здійснення, зразок В мононатрієвої солі має порошкову рентгенограму, що містить вісім або більше піків, вибраних з групи, що складається з 5,4-0,2, 10,8:50,2, 14,450,2, 16,3:20,2, 17,030,2, 18,8:-0,2, 19,20,2, 19,6:50,2, 21,6:0,2, 22,150,2,23,7:0,2, 28,8:-0,2, 29,10,2 та 31,8:-0,2 градусів 28.

В деяких варіантах здійснення, зразок В мононатрієвої солі має порошкову рентгенограму, що містить один або декілька піків, вибраних з групи, що складається з 5,420,2, 10,850,2, 14,450,2, 16,320,2, 17,0-0,2, 18,68:20,2, 19,2520,2, 19,6530,2, 21,6-0,2, 22,150,2, 23,7-0,2, 28,6850,2, 29,1-50,2 та 31,8:-0,2 градусів 29. В деяких таких варіантах здійснення, зразок В мононатрієвої солі має порошкову рентгенограму, що містить два або більше піків, вибраних з групи, що складається з 5,420,2, 10,8:0,2, 14,4-0,2, 16,320,2, 17,0-0,2, 18,8:0,2, 19,2520,2, 19,650,2, 21,6-0,2, 22,150,2, 23,750,2, 29,1-50,2 та 31,8:-0,2 градусів 298. В інших таких варіантах здійснення, зразок В мононатрієвої солі має порошкову рентгенограму, що містить два або більше піків, вибраних з групи, що складається з 5,420,2, 10,8:0,2, 14,4-0,2, 16,320,2, 17,0-0,2, 18,8:0,2, 19,2520,2, 19,650,2, 21,6-0,2, 221502, 23,7:30,2, 28,850,2 та 31,8:-0,2 градусів 29. В інших таких варіантах здійснення, зразок В мононатрієвої солі має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з 5,420,2, 10,8:0,2, 14,4-40,2, 16,3520,2, 17,0-0,2, 18,850,2, 19,2-0,2, 19,650,2, 21,650,2, 22,150,2, 23,730,2 та 31,8:50,2 градусів 29. В інших таких варіантах здійснення, зразок В мононатрієвої солі має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з 5,420,2, 10,8:50,2, 14,4-0,2, 16,3:20,2, 17,0-0,2, 18,68:20,2, 19,2520,2, 21,6-0,2, 22,150,2 та 23,7-40,2 градусів 28. В інших таких варіантах здійснення, зразок В мононатрієвої солі має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з 5,420,2, 10,8:20,2, 14,40,2, 16,320,2, 17,050,2,

19,220,2, 21,620,2, 22,150,2 та 23,7-50,2 градусів 28. В інших таких варіантах здійснення, зразок В мононатрієвої солі має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з 5,4ж20,2, 10,8:30,2, 14,430,2, 16,320,2, 17,05-0,2, 18,8520,2, 21,6530,2, 22,150,2 та 23,7:0,2 градусів 29. В інших таких варіантах здійснення, зразок В мононатрієвої солі має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з 5,420,2, 10,8:0,2, 14,4:0,2, 16,3520,2, 17,020,2, 21,650,2, 22,150,2 та 23,7-50,2 градусів 29. В інших таких варіантах здійснення, зразок В мононатрієвої солі має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з 5,4:20,2, 10,8:20,2, 16,320,2, 22,1-0,2 та 23,70,2 градусів 29.

В деяких варіантах здійснення, зразок В мононатрієвої солі має порошкову рентгенограму, що містить піки на 5,4:20,2, 10,8:0,2 та 16,3:20,2 градусах 28. В деяких таких варіантах здійснення, зразок

В мононатрієвої солі має порошкову рентгенограму, що містить піки на 5,420,2, 10,8:0,2, 16,320,2 та 22,1:0,2 градусах 29. В інших таких варіантах здійснення, зразок В мононатрієвої солі має порошкову рентгенограму, що містить піки на 5,4:0,2, 10,8:2-0,2, 16,3:50,2, 22,1:20,2 та 23,7:20,2 градусах 28. В інших таких варіантах здійснення, зразок В мононатрієвої солі має порошкову рентгенограму, що містить піки на 5,4-0,2, 10,8:-0,2, 14,4530,2, 16,3:20,2, 17,020,2, 21,650,2, 22,150,2 та 23,7-0,2 градусах 29. В інших таких варіантах здійснення, зразок В мононатрієвої солі має порошкову рентгенограму, що містить піки на 5,4:30,2, 10,8:.0,2, 1445302, 16,3:20,2, 17,0520,2, 18,8:0,2, 21,6:0,2, 22,130,2 та 23,7-0,2 градусах 28. В інших таких варіантах здійснення, зразок В мононатрієвої солі має порошкову рентгенограму, що містить піки на 5,420,2, 10,8:20,2, 14,4:20,2, 16,320,2, 17,05-0,2, 19,220,2, 21,650,2, 22,1:0,2 та 23,7:20,2 градусах 28. В інших таких варіантах здійснення, зразок В мононатрієвої солі має порошкову рентгенограму, що містить піки на 5,4:20,2, 10,8:-0,2, 14,4:20,2, 16,320,2, 17,0520,2, 18,8:50,2, 19,2:20,2, 21,6:0,2, 22,1-0,2 та 23,750,2 градусах 28. В додаткових таких варіантах здійснення, зразок

В мононатрієвої солі має порошкову рентгенограму, що містить піки на 5,4:20,2, 10,8:0,2, 14,4:50,2, 16,3520,2, 17,020,2, 18,8:0,2, 19,20,2, 19,6:-0,2, 21,6:50,2, 221302, 23,730,2 та 31,8:0,2 градусах 28.

Ще в додаткових таких варіантах здійснення, зразок В мононатрієвої солі має порошкову рентгенограму, що містить піки на 5,4:20,2, 10,8:20,2, 14,4:20,2, 16,320,2, 17,0-50,2, 18,8:0,2, 19,250,2, 19,6:0,2, 21,620,2, 22,150,2, 23,7502, 28,8:50,2 та 31,8:2-0,2 градусах 29. Ще в додаткових таких варіантах здійснення, зразок В мононатрієвої солі має порошкову рентгенограму, що містить піки на 5,40,2, 10,68:0,2, 14,450,2, 16,3:0,2, 17,050,2, 18,8:0,2, 19,20,2, 19,6:50,2, 21,6:50,2, 22,150,2, 23,70,2, 29,1:20,2 та 31,8:-0,2 градусах 29. Ще в додаткових таких варіантах здійснення, зразок В мононатрієвої солі має порошкову рентгенограму, що містить піки на 5,4:20,2, 10,8:5-0,2, 14,420,2, 16,3:20,2, 17,050,2, 18,8:0,2, 19,2:50,2, 19,6:0,2, 21,6:50,2, 22,1:30,2, 23,7:30,2, 28,68:0,2, 29,130,2 та 31,8:-0,2 градусах 29.

В деяких варіантах здійснення, зразок В мононатрієвої солі має порошкову рентгенограму, по суті, як показано на Фігурі 12. Величини 29 для піків на Фігурі 12 (та їх інтенсивності) являють собою наступні: 5,36 (100), 10,75 (42), 14,43 (20), 16,34 (60), 17,00 (25), 18,83 (18), 19,24 (18), 19,66 (12), 21,64 (29), 22,12 (41), 23,73 (32), 28,83 (9), 29,10 (9) та 31,78 (10).

Даний винахід також відноситься, частково, до способу одержання зразку В мононатрієвої солі.

Зразок В мононатрієвої солі може бути може бути одержаний шляхом суспендування зразку А мононатрієвої солі (наприклад, - 30 мг) в різних органічних розчинниках (наприклад, - 125 мкл ацетонітрилу, етанолу, 1-пропанолу або 2-пропанолу) при кімнатній температурі. Зразок В мононатрієвої солі також був одержаний шляхом кристалізації розчину зразком В мононатрієвої солі.

Сполуку ІВ-І 0-2.3 (12,5 г) розчиняли в ОМ5О (37,5 мл) при 68 "С. Додавали 1,04 г Маон розчиненого в 6,3 мл води, 6,3 мл 2-пропанолу та 12,5 мл суміші 35,2:1 об/об 2-пропанолу/води. Розчин кристалізували з використанням 125 мг зародків зразку В, суспендованих в 12,5 мл суміші 35,21 об/об 2-пропанолу/води, та кристалізаційну суспензію інкубували при «68 "б впродовж «1,5 год. 175 мл суміші 35,2:1 об/об 2-пропанолу/води при -68 "С додавали протягом «7 год., та кристалізаційну суспензію охолоджували до 0 "С протягом не менше 7 год. Кристали виділяли фільтруванням та аналізували за допомогою РХКО. Кристали потім сушили при «50 "Сб під вакуумом (приблизно З дюйми ртутного стовпцю). Висушені кристали аналізували за допомогою РХКО, у яких не було показано змін у порівнянні із зразком перед висушуванням. Стехіометрію зразку В мононатрієвої солі підтверджували за допомогою іонної хроматографії.

Даний винахід також відноситься, частково, до зразку С кристалічної мононатрієвої солі.

В деяких варіантах здійснення, зразок С мононатрієвої солі має порошкову рентгенограму, що містить один або декілька піків, вибраних з групи, що складається з 5,020,2, 12,05-0,2, 17,550,2, 18,8:0,2 та 22,7:20,2 градусів 268. В деяких таких варіантах здійснення, зразок С мононатрієвої солі має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з 5,0-0,2, 12,0520,2, 17,5:-0,2, 18,68:0,2 та 22,7:0,2 градусів 28.

В деяких варіантах здійснення, зразок С мононатрієвої солі має порошкову рентгенограму, що містить один або декілька піків, вибраних з групи, що складається з 5,020,2, 12,050,2, 17,550,2, 17,8:0,2, 18,85240,2 та 22,750,2 градусів 28. В деяких таких варіантах здійснення, зразок А мононатрієвої солі має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з 5,020,2, 12,020,2, 17,5:0,2, 17,8:0,2, 18,8:0,2 та 22,7:0,2 градусів 28. В інших таких варіантах здійснення, зразок А мононатрієвої солі має порошкову рентгенограму, що містить п'ять або більше піків, вибраних з групи, що складається з 5,020,2, 12,0ж20,2, 17,520,2, 17,850,2, 18,8:20,2 та 22,7:0,2 градусів 29.

В деяких варіантах здійснення, зразок С мононатрієвої солі має порошкову рентгенограму, по суті, як показано на Фігурі 14. Величини 29 для піків на Фігурі 14 (та їх інтенсивності) являють собою наступні: 4,97 (100), 12,03 (24), 17,55 (32), 17,80 (77), 18,79 (23) та 22,74 (33).

Даний винахід також відноситься, частково, до способу одержання зразку С мононатрієвої солі.

Зразок С мононатрієвої солі отримували наступним чином. Зразок В мононатрієвої солі (100 мг) розчиняли в 400 мкл ОМ5О та 2 мл суміші 12:1 об/об 2-пропанолу/НгО при 70 "С. Кристали зародків зразку В мононатрієвої солі додавали в розчин, та цей розчин потім охолоджували до температури довкілля протягом 20 хвил. Фильтрація давала кристали зразку С мононатрієвої солі. а3. Кристалічна форма М-(6-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксифеніл)нафтален-2-іл)уметансульфонаміду, динатрієва сіль.

Даний винахід також відноситься, частково, до кристалічної форми динатрієвої солі М-(6-(З-трет- бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксифеніл)нафтален-2-ілуметан-сульфонаміду.

В деяких варіантах здійснення, динатрієва сіль має порошкову рентгенограму, що містить один або декілька піків, вибраних з групи, що складається з 4,8:20,2, 9,6:20,2, 10,5:20,2, 13,0-0,2, 14,60 2, 15,4:0,2, 16,8:-0,2 та 23,020,2 градусів 26. В деяких таких варіантах здійснення, динатрієва сіль має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з 4,8:0,2, 9,6:50,2, 10,5:0,2, 13,050,2, 14,6:50,2, 15,450,2, 16,8:-0,2 та 23,0:20,2 градусів 28. В інших таких варіантах здійснення, динатрієва сіль має порошкову рентгенограму, що містить п'ять або більше піків, вибраних з групи, що складається з 4,8:0,2, 9,6:50,2, 10,5:0,2, 13,050,2, 14,620,2, 15,4520,2, 16,8:0,2 та 23,0:20,2 градусів 29.

В деяких варіантах здійснення, динатрієва сіль має порошкову рентгенограму, що містить один або декілька піків, вибраних з групи, що складається з 4,8:0,2, 9,6520,2, 10,5:20,2, 13,0-0,2, 14,6:50,2, 15,4:0,2, 16,8:0,2, 22,7:20,2, 23,0:0,2 та 23,3:20,2 градусів 298. В деяких таких варіантах здійснення, динатрієва сіль має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з 4,8:.0,2, 9,650,2, 10,5:0,2, 13,020,2, 1465302, 15,430,2, 16,8:0,2, 22,730,2, 23,0530,2 та 23,3:20,2 градусів 29. В інших таких варіантах здійснення, динатрієва сіль має порошкову рентгенограму, що містить п'ять або більше піків, вибраних з групи, що складається з 4,8:-0,2, 9,6:50,2, 10,5:-0,2, 13,050,2, 14,6:50,2, 15,4:0,2, 16,8:0,2, 22,7:30,2, 23,050,2 та 23,3:0,2 градусів 28.

В деяких варіантах здійснення, динатрієва сіль має порошкову рентгенограму, по суті, як показано на Фігурі 15. Величини 28 для піків на Фігурі 15 (та їх інтенсивності) являють собою наступні: 4,80 (100), 9,59 (10), 10,51 (13), 12,98 (11), 14,56 (8), 15,38 (12), 16,84 (6), 22,68 (10), 23,04 (6) та 23,33 (4).

Даний винахід також відноситься, частково, до способу одержання динатрієвої солі. Динатрієва сіль була одержана шляхом суспендування сполуки ІВ-І 0-2.3 (52,83 мг) в ТМ водному Маон (1,1 мл) (молярне співвідношення сполукаїМаОН становило 1:10). Розчин нагрівали до 36 "С, та тверда речовина розчинялась повністю з утворенням прозорого розчину. Цей розчин природним чином охолоджували до температури оточуючого середовища, та сіль кристалізувалася через 24 год.

Альтернативно, динатрієву сіль отримували шляхом суспендування сполуки ІВ-І0-2.3 (51 мг) в ЕЮН (1 мл). Додавали Маон в 1,2 мл 5:1 об/об6 ЕЮН/НгО (2,1 молярний еквівалент). Реакційну суміш концентрували та 2 мл ацетонітрилу додавали для індукції кристалізації. Стехіометрію цієї твердої речовини визначали за допомогою іонної хроматографії. са. Кристалічна форма М-(6-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксифеніл)нафтален-2-іл)уметансульфонаміду, монокалієва сіль.

Даний винахід також відноситься, частково, до кристалічної форми монокалієвої солі М-(6-(З-трет- бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксифеніл)нафтален-2-ілуметан-сульфонаміду.

В деяких варіантах здійснення, монокалієва сіль має порошкову рентгенограму, що містить один або декілька піків, вибраних з групи, що складається з 5,0-0,2, 9,9:20,2, 11,3:20,2, 13,320,2, 16,9:0,2, 18,1-0,2, 19,1-0,2, 20,05-0,2, 21,150,2, 23,5ж20,2, 24,68540,2 та 25,7-40,2 градусів 298. В деяких таких варіантах здійснення, монокалієва сіль має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з 5,020,2, 9,95ж0,2, 11,320,2, 13,320,2, 16,950,2, 18,120,2, 19,120,2, 20,020,2, 21,1-0,2, 23,5:0,2, 24,8:20,2 та 25,7240,2 градусів 29. В інших таких варіантах здійснення, монокалієва сіль має порошкову рентгенограму, що містить п'ять або більше піків, вибраних з групи, що складається з 5,0-0,2, 9,9520,2, 11,3:2-0,2, 13,320,2, 16,920,2, 18,10,2, 19,1-0,2, 20,0530,2, 21,1502, 23,50,2, 24,8:.0,2 та 25,7:0,2 градусів 29.

В деяких варіантах здійснення, монокалієва сіль має порошкову рентгенограму, що містить один або декілька піків, вибраних з групи, що складається з 5,020,2, 9,950,2, 11,3:20,2, 13,3:20,2, 16,9:0,2, 18,1-0,2, 19,1-0,2, 20,050,2, 21,1-0,2, 21,5:20,2, 23,5:0,2, 24,8:-0,2 та 25,7:0,2 градусів 29. В деяких таких варіантах здійснення, монокалієва сіль має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з 5,0250,2, 9,950,2, 11,3-0,2, 13,3250,2, 16,90 2, 18,1-50,2, 19,1340,2, 20,0-0,2, 21,1-0,2, 21,5:0,2, 23,5:0,2, 24,6850,2 та 25,7-40,2 градусів 28. В інших таких варіантах здійснення, монокалієва сіль має порошкову рентгенограму, що містить п'ять або більше піків, вибраних з групи, що складається з 5,0250,2, 9,950,2, 11,3-0,2, 13,3250,2, 16,90 2, 18,10,2, 19,120,2, 20,050,2, 21,10,2, 21,5:20,2, 23,5:0,2, 24,68:0,2 та 25,7:0,2 градусів 28.

В деяких варіантах здійснення, монокалієва сіль має порошкову рентгенограму, по суті, як показано на Фігурі 17. Величини 29 для піків на Фігурі 17 (та їх інтенсивності) являють собою наступні: 4,97 (100), 9,94 (7), 11,33 (15), 13,28 (7), 16,91 (5), 18,13 (7), 19,14 (4), 20,00 (4), 21,13 (4), 21,45 (4), 23,54 (4), 24,84 (3) та 25,67 (6).

Даний винахід також відноситься, частково, до способу одержання монокалієвої солі. Монокалієву сіль отримували у водному середовищі. 0,366 мл 1М водного КОН додавали до 150,56 мг сполуки ІВ-

Г0-2.3 (молярне співвідношення 1:1,2). Отриману в результаті суспензію врівноважували в умовах довкілля. Монокалієва сіль утворювалась на наступний день в процесі, опосередкованому розчиненням. Альтернативно, монокалієву сіль отримували шляхом суспендування сполуки ІВ-І 0-2.3 (300 мг) в З мл ацетонітрилу. Додавали КОН в 1,3 мл НО (2,1 молярного еквівалента). Додавали додатковий 1 мл НгО для розчинення всіх твердих речовин. Після цього, 12 мл ацетонітрилу додавали для індукції кристалізації. Стехіометрію солі підтверджували за допомогою іонної хроматографії. с. Кристалічні форми М-(6-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксифеніл)нафтален-2-іл)уметансульфонаміду, монохолінова сіль.

Даний винахід також відноситься, частково, до кристалічних форм монохолінової солі М-(6-(З-трет- бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксифеніл)нафтален-2-ілуметан-сульфонаміду, а саме зразку А та зразку В кристалічних форм, розглянутих нижче.

Даний винахід відноситься, частково, до зразку А кристалічної монохолінової солі.

В деяких варіантах здійснення, зразок А монохолінової солі має порошкову рентгенограму, що містить один або декілька піків, вибраних з групи, що складається з 10,9:20,2, 12,150,2, 13,40,2, 15,5:0,2, 17,0-0,2, 17,850,2, 18,3:20,2, 19,5:240,2 та 21,9:-0,2 градусів 29. В деяких таких варіантах здійснення, зразок А монохолінової солі має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з 10,920,2, 12,1ж20,2, 13,4ж0,2, 15,5:250,2, 17,0-0,2, 17,8:50,2, 18,3:20,2, 19,520,2 та 21,9:0,2 градусів 28. В інших таких варіантах здійснення, зразок А монохолінової солі має порошкову рентгенограму, що містить п'ять або більше піків, вибраних з групи, що складається з 10,950,2, 12,150,2, 13,420,2, 15,5:0,2, 17,0ж0,2, 17,68:20,2, 18,3520,2, 19,5:40,2 та 21,9:0,2 градусів 29.

В деяких варіантах здійснення, зразок А монохолінової солі має порошкову рентгенограму, що містить один або декілька піків, вибраних з групи, що складається з 10,920,2, 12,150,2, 13,0-0,2, 13,4-20,2, 13,650,2, 15,5:0,2, 17,0530,2, 17,8:0,2, 18,3:50,2, 19,5:-0,2, 19,7-0,2 та 21,9:-0,2 градусів 29. В деяких таких варіантах здійснення, зразок А монохолінової солі має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з градусів 28. В інших таких варіантах здійснення, зразок А монохолінової солі має порошкову рентгенограму, що містить п'ять або більше піків, вибраних з групи, що складається з градусів 29.

В деяких варіантах здійснення, зразок А монохолінової солі має порошкову рентгенограму, по суті, як показано на фігурі 19. Величини 289 для піків на Фігурі 19 (та їх інтенсивності) являють собою наступні: 10,94 (42), 12,06 (20), 12,96 (26), 13,42 (64), 13,64 (27), 15,51 (18), 16,98 (78), 17,81 (26), 18,32 (100), 19,49 (48), 19,70 (33) та 21,91 (22).

Даний винахід також відноситься, частково, до способу одержання зразку А монохолінової солі.

Його отримували в суміші розчинників тетрагідрофурану (ТНЕ) та метанолу. Сполуку ІВ-І 0-2.3 (56,79 мг) розчиняли в ТНЕ при 60 "С, додавали 40,01 мг розчину гідроксиду холіну (45 масоо в метанолі), отримуючи в результаті молярне співвідношення 1:1,2. Кристали формувались при природному охолодженні до температури довкілля.

Даний винахід також відноситься, частково, до зразку В кристалічної монохолінової солі.

В деяких варіантах здійснення, зразок В монохолінової солі має порошкову рентгенограму, що містить один або декілька піків, вибраних з групи, що складається з 8,0:20,2, 9,420,2, 11,020,2, 13,050,2, 13,7-0,2, 15,9-0,2, 17,0-0,2, 18,320,2, 18,950,2, 19,850,2 та 22,150,2 градусів 298. В деяких таких варіантах здійснення, зразок В монохолінової солі має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з 8,0250,2, 9,4ж-0,2, 11,0ж-0,2, 13,05-0,2, 13,7-0,2, 15,9:0,2, 17,0520,2, 18,3:20,2, 18,9:20,2, 19,8:20,2 та 22,1540,2 градусів 29. В інших таких варіантах здійснення, зразок В монохолінової солі має порошкову рентгенограму, що містить п'ять або більше піків, вибраних з групи, що складається з 8,0ж20,2, 9,4ж0,2, 11,0-0,2, 13,0-0,2, 13,7-50,2, 15,950,2, 17,0-0,2, 18,3:20,2, 18,9:-0,2, 19,68:0,2 та 22,1:20,2 градусів 28.

В деяких варіантах здійснення, зразок В монохолінової солі має порошкову рентгенограму, що містить один або декілька піків, вибраних з групи, що складається з 8,0:0,2, 9,4520,2, 11,050,2, 13,050,2, 13,320,2, 13,7-0,2, 15,930,2, 17,0-0,2, 17,4-0,2, 18,3:20,2, 18,940,2, 19,820,2, 21,8:0,2 та 22,150,2 градусів 298. В деяких таких варіантах здійснення, зразок В монохолінової солі має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з 8,0:20,2, 9,450,2, 11,0-0,2, 13,05-0,2, 13,3ж0,2, 13,7-0,2, 15,930,2, 17,030,2, 17,4530,2, 18,3-0,2, 18,950,2, 19,6:0,2,

21,8:0,2 та 22,120,2 градусів 29. В інших таких варіантах здійснення, зразок В монохолінової солі має порошкову рентгенограму, що містить п'ять або більше піків, вибраних з групи, що складається з 8,0-0,2, 9,4ж0,2, 11,030,2, 13,0-0,2, 13,350,2, 13,7530,2, 15,950,2, 17,050,2, 17,450,2, 18,3:50,2, 18,90, 2, 19,8:0,2, 21,8:0,2 та 22,1:-0,2 градусів 29.

В деяких варіантах здійснення, зразок В монохолінової солі має порошкову рентгенограму, по суті, як показано на Фігурі 21. Величини 29 для піків на Фігурі 21 (та їх інтенсивності) являють собою наступні: 7,96 (41), 9,38 (34), 10,96 (24), 12,98 (76), 13,34 (33), 13,72 (37), 15,90 (100), 17,03 (60), 17,42 (37), 18,30 (31), 18,85 (93), 19,82 (90), 21,76 (38) та 22,06 (46).

Даний винахід також відноситься, частково, до способу одержання зразку В монохолінової солі.

Його отримували шляхом суспендування некристалічної холінової солі в етилацетаті впродовж семи днів. аб. Кристалічна форма М-(6-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксифеніл)нафтален-2-іл)уметансульфонаміду, дихолінова сіль.

Даний винахід також відноситься, частково, до кристалічної форми дихолінової солі М-(6-(З-трет- бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксифеніл)нафтален-2-ілуметан-сульфонаміду.

В деяких варіантах здійснення, дихолінова сіль має порошкову рентгенограму, що містить один або декілька піків, вибраних з групи, що складається з 8,6:50,2, 11,0-0,2, 12,9:50,2, 17,050,2, 17,550,2, 18,9:20,2, 19,8:-0,2 та 21,9:0,2 градусів 28. В деяких таких варіантах здійснення, дихолінова сіль має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з 8,6:50,2, 11,020,2, 12,9:50,2, 17,050,2, 17,5:20,2, 18,9:-0,2, 19,68:0,2 та 21,9:-0,2 градусів 28. В інших таких варіантах здійснення, дихолінова сіль має порошкову рентгенограму, що містить п'ять або більше піків, вибраних з групи, що складається з 8,6:20,2, 11,0250,2, 12,9ж20,2, 17,0-50,2, 17,5:0,2, 18,9:20,2, 19,8:0,2 та 21,9:-0,2 градусів 28.

В деяких варіантах здійснення, дихолінова сіль має порошкову рентгенограму, що містить один або декілька піків, вибраних з групи, що складається з 8,6:0,2, 11,0:20,2, 12,9:20,2, 17,05-0,2, 17,5:50,2, 18,9:20,2, 19,8:2-0,2, 21,9:20,2 та 22,1:20,2 градусів 29. В деяких таких варіантах здійснення, дихолінова сіль має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з 8,650,2, 11,0-0,2, 12,9:20,2, 17,0-0,2, 17,5:20,2, 18,9:50,2, 19,68:0,2, 21,9520,2 та 22,10,2 градусів 28. В інших таких варіантах здійснення, дихолінова сіль має порошкову рентгенограму, що містить п'ять або більше піків, вибраних з групи, що складається з 8,620,2, 11,0-0,2, 12,950,2, 17,050,2, 17,5:0,2, 18,9-0,2, 19,8:0,2, 21,90,2 та 22,1:0,2 градусів 29.

В деяких варіантах здійснення, дихолінова сіль має порошкову рентгенограму, по суті, як показано на Фігурі 23. Величини 29 для піків на Фігурі 23 (та їх інтенсивності) являють собою наступні: 8,62 (28), 10,98 (29), 12,93 (50), 15,88 (100), 17,03 (42), 17,47 (29), 18,88 (66), 19,82 (57), 21,89 (42), 2,07 (41).

Даний винахід також відноситься, частково, до способу одержання дихолінової солі. Її отримували шляхом суспендування сполуки ІВ-І 0-2.3 (200 мг) в 0,75 мл МеонН. Додавали гідроксид холіну в МЕОН (210 мл, 45 масоб, 2,10 молярного еквіваленту). Реакційну суміш концентрували, та додавали 4 мл ацетонітрилу та 6 мл ізопропілацетату. Реакційну суміш потім кристалізували слідовими кількостями кристалів зародків монокалієвої солі сполуки ІВ-0-2.3 (розглянуто вище). Невдовзі після цього реакційна суміш починала кристалізуватися. Стехіометрію солі визначали за допомогою "Н ЯМР в розчині. (1:77. Кристалічні форми (Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксистирил)феніл)метансульфонаміду, динатрієва сіль.

Даний винахід також відноситься, частково, до кристалічних форм динатрієвої солі (Е)-М-(4-(3- трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксистирилуфеніл)метансульфонаміду, а саме дев'ятиводних та чотириводних кристалічних форм, розглянутих нижче.

Даний винахід відноситься, частково, до дев'ятиводної кристалічної динатрієвої солі.

Кристалографічні параметри елементарної комірки дев'ятиводної кристалічної динатрієвої солі були визначені як наступні: а дорівнює 8,9А, р дорівнює 9,4А та с дорівнює 20,7А (більш точно, а дорівнює 8,926(2)А, Ь дорівнює 9,415(2)А, та с дорівнює 20,674(5)А); кути комірки становлять: а - 94,82, В - 93,37, та у - 107,00 (більш точно, « дорівнює 94,796(4)7, ВД дорівнює 93,345(4)", та у дорівнює 107,013(43У); та об'єм комірки становить 16494А3 (більш точно, 1649,3(7)Аз). Ця сіль кристалізується в просторовій групі Р-1.

В деяких варіантах здійснення, дев'ятиводна динатрієва сіль має порошкову рентгенограму, що містить один або декілька піків, вибраних з групи, що складається з 4,3:20,2, 10,4-0,2, 10,950,2, 11,6-0,2, 12,9-0,2, 14,720,2, 16,450,2, 17,850,2, 19,450,2, 19,68520,2, 20,850,2, 21,930,2 та 23,5:0,2 градусів 29. В деяких таких варіантах здійснення, дев'ятиводна динатрієва сіль має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з 4,30,2, 10,40,2, 10,9-0,2, 11,6-0,2, 12,950,2, 14,7-0,2, 16,4530,2, 17,8:30,2, 19,430,2, 19,8:0,2, 20,850,2, 21,940,2 та 23,5:0,2 градусів 29. В інших таких варіантах здійснення, дев'ятиводна динатрієва сіль має порошкову рентгенограму, що містить п'ять або більше піків, вибраних з групи, що складається з 4,3:20,2, 10,450,2, 10,9-0,2, 11,650,2, 12,950,2, 14,730,2, 16,430,2, 17,8:50,2, 19,4-0,2, 19,6820,2, 20,6850,2, 21,930,2 та

23,5:0,2 градусів 29.

В деяких варіантах здійснення, дев'ятиводна динатрієва сіль має порошкову рентгенограму, що містить один або декілька піків, вибраних з групи, що складається з 4,3:20,2, 10,4-0,2, 10,950,2, 11,630,2, 12,950,2, 14,7-0,2, 14,950,2, 16,4530,2, 17,8530,2, 19,4530,2, 19,7-0,2, 19,820,2, 20,6:0,2, 20,9:0,2, 21,920,2, 22,150,2 та 23,5:0,2 градусів 29. В деяких таких варіантах здійснення, дев'ятиводна динатрієва сіль має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з 4,320,2, 10,4ж20,2, 10,940,2, 11,6520,2, 12,9:20,2, 14,7-0,2, 14,9-0,2, 16,450,2, 17,8:0,2, 19,4-0,2, 19,7-0,2, 19,850,2, 20,6850,2, 20,920,2, 21,9-0,2, 22,150,2 та 23,5:0,2 градусів 28. В інших таких варіантах здійснення, дев'ятиводна динатрієва сіль має порошкову рентгенограму, що містить п'ять або більше піків, вибраних з групи, що складається з 4,3ж20,2, 10,4ж0,2, 10,950,2, 11,620,2, 12,9-0,2, 14,7-0,2, 14,950,2, 16,4-0,2, 17,8530,2, 19,4530,2, 19,730,2, 19,85-0,2, 20,8520,2, 20,950,2, 21,9-0,2, 22,130,2 та 23,5:.0,2 градусів 29.

В деяких варіантах здійснення, дев'ятиводна динатрієва сіль має порошкову рентгенограму, по суті, як показано на Фігурі 24. Величини 29 для піків на фігурі 24 (та їх інтенсивності) являють собою наступні: 4,31 (100), 10,36 (12), 10,91 (23), 11,61 (52), 12,93 (24), 14,73 (65), 14,89 (20), 16,44 (41), 17,80 (38), 19,44 (26), 19,67 (37), 19,83 (59), 20,75 (69), 20,89 (21), 21,92 (43), 22,13 (40) та 22,42 (24).

Даний винахід також відноситься, частково, до способу одержання дев'ятиводної динатрієвої солі.

Її отримували у водному середовищі. Водний Маон (1М, 1,18 мл) додавали до (Е)-М-(4-(З-трет-бутил- 5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду (сполука ІВ- 1-11) (27,82 мг) (молярне співвідношення 1:20 кислота:основа). Отриману в результаті суспензію врівноважували в умовах довкілля. Дев'ятиводна динатрієва сіль утворюється через сім днів в процесі, опосередкованому розчиненням. Альтернативно, дев'ятиводну динатрієву сіль отримували шляхом суспендування 278,8 мг сполуки ІВ-І1-1.1 в 1,25 мл ТНЕ при нагріванні приблизно до 50 "С.

Додавали водний Маон (1 н, 1,5 мл, 2,2 молярного еквівалента). Тверда речовина розчинялась повністю з утворенням прозорого розчину, який природним шляхом охолоджувався до температур довкілля. Ця сіль кристалізувалася спонтанно. Молекулярну структуру визначали за допомогою монокристальної дифрактометрії.

Даний винахід відноситься, частково, до чотириводної кристалічної динатрієвої солі.

В деяких варіантах здійснення, чотириводна динатрієва сіль має порошкову рентгенограму, що містить один або декілька піків, вибраних з групи, що складається з 4,8:0,2, 12,150,2, 14,050,2, 17,020,2, 17,5:20,2, 20,920,2, 21,650,2, 25,0-40,2 та 29,5:20,2 градусів 29. В деяких таких варіантах здійснення, чотириводна динатрієва сіль має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з 4,8:20,2, 12,150,2, 14,0ж-0,2, 17,0250,2, 17,550,2, 20,950,2, 21,6:0,2, 25,0-0,2 та 29,5:40,2 градусів 29. В інших таких варіантах здійснення, чотириводна динатрієва сіль має порошкову рентгенограму, що містить п'ять або більше піків, вибраних з групи, що складається з 4,8:20,2, 12,130,2, 14,020,2, 17,0520,2, 17,5:0,2, 20,940,2, 21,650,2, 25,050,2 та 29,5:0,2 градусів 29.

В деяких варіантах здійснення, чотириводна динатрієва сіль має порошкову рентгенограму, що містить один або декілька піків, вибраних з групи, що складається з 4,8ж20,2, 12,150,2, 14,050,2, 14,420,2, 17,0-0,2, 17,5:20,2, 20,950,2, 21,6-0,2, 25,0-0,2, 29,5:20,2 та 34,2:20,2 градусів 29. В деяких таких варіантах здійснення, чотириводна динатрієва сіль має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з 4,8:-0,2, 12,120,2, 14,020,2, 14,40,2, 17,050,2, 17,5:0,2, 20,950,2, 21,620,2, 25,020,2, 29,5:20,2 та 34,250,2 градусів 29. В інших таких варіантах здійснення, чотириводна динатрієва сіль має порошкову рентгенограму, що містить п'ять або більше піків, вибраних з групи, що складається з 4,8:0,2, 12,150,2, 14,0ж-0,2, 14,4-0,2, 17,0ж0,2, 17,550,2, 20,950,2, 21,6:0,2, 25,050,2, 29,5:0,2 та 34,2:0,2 градусів 28.

В деяких варіантах здійснення, чотириводна динатрієва сіль має порошкову рентгенограму, по суті, як показано на Фігурі 25. Величини 29 для піків на Фігурі 25 (та їх інтенсивності) являють собою наступні: 4,81 (100), 12,07 (7), 14,01 (27), 14,41 (8), 16,96 (18), 17,53 (11), 20,87 (18), 21,58 (22), 24,99 (11), 29,47 (9) та 34,20 (9).

Даний винахід також відноситься, частково, до способу одержання чотириводної динатрієвої солі шляхом суспендування дев'ятиводної динатрієвої солі в органічному розчиннику (наприклад, етанолі, 1-пропанолі або 2-пропанолі). 28. Кристалічна форма дикалієвої солі (Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду.

Даний винахід також відноситься, частково, до кристалічної чотириводної дикалієвої солі (Е)-М-(4- (З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксистирил)феніл)-метан- сульфонаміду.

Кристалографічні параметри елементарної комірки чотириводної дикалієвої солі були визначені наступними: а дорівнює 14,5А, Б дорівнює 10,8А, та с дорівнює 35,8А (більш точно, а дорівнює 14,454(143А, р дорівнює 10,763(123А, та с дорівнює 35,75(4)А); кут комірки становить: В - 98,82 (більш точно, В дорівнює 98,82(3)7); та об'єм комірки становить 5499А3 (більш точно, 5499(11)А3). Ця сіль кристалізується в просторовій групі С2/с.

В деяких варіантах здійснення, чотириводна дикалієва сіль має порошкову рентгенограму, що містить один або декілька піків, вибраних з групи, що складається з 5,020,2, 11,940,2, 12,450,2, 13,7-0,2, 15,0-0,2, 16,5:0,2, 17,1-50,2, 20,8:0,2, 21,3ж40,2, 22,250,2, 24,0-0,2, 264530,2 та 29,3530,2 градусів 29. В деяких таких варіантах здійснення, чотириводна дикалієва сіль має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з 5,050,2, 11,9:-0,2, 12,420,2, 13,7-0,2, 15,05-0,2, 16,5:0,2, 17,130,2, 20,8:0,2, 21,320,2, 22,250,2, 24,050,2, 26402 та 29,3:20,2 градусів 28. В інших таких варіантах здійснення, чотириводна дикалієва сіль має порошкову рентгенограму, що містить п'ять або більше піків, вибраних з групи, що складається з 5,0:20,2, 11,9:50,2, 12,420,2, 13,7-0,2, 15,0520,2, 16,5:0,2, 17,130,2, 20,8:50,2, 21,320,2, 22,250,2, 24,050,2, 2645302 та 29,3:0,2 градусів 29.

В деяких варіантах здійснення, чотириводна дикалієва сіль має порошкову рентгенограму, що містить один або декілька піків, вибраних з групи, що складається з 5,020,2, 11,940,2, 12,450,2, 12,650,2, 13,7-0,2, 15,05-0,2, 16,5:30,2, 16,720,2, 17,130,2, 20,730,2, 20,8520,2, 21,3-50,2, 22,250,2, 22,4:0,2, 24,020,2, 26,420,2 та 29,3:20,2 градусів 28. В деяких таких варіантах здійснення, чотириводна дикалієва сіль має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з 5,0-0,2, 11,940,2, 12,4ж0,2, 12,6:530,2, 13,730,2, 15,05-0,2, 16,550,2, 16,7-0,2, 17,1-0,2, 20,7-0,2, 20,8520,2, 21,320,2, 22,2ж0,2, 22402, 24,0-0,2, 26,450,2 та 29,3ж0,2 градусів 28. В інших таких варіантах здійснення, чотириводна дикалієва сіль має порошкову рентгенограму, що містить п'ять або більше піків, вибраних з групи, що складається з 5,020,2, 11,920,2, 12,450,2, 12,650,2, 13,7-0,2, 15,05-0,2, 16,530,2, 16,7-0,2, 17,130,2, 20,7:30,2, 20,8:50,2, 21,3-0,2, 22,2-0,2, 22,450,2, 24,0-0,2, 264502 та 29,3:0,2 градусів 29.

В деяких варіантах здійснення, чотириводна дикалієва сіль має порошкову рентгенограму, по суті, як показано на Фігурі 27. Величини 29 для піків на Фігурі 27 (та їх інтенсивності) являють собою наступні: 5,00 (100), 11,86 (34), 12,39 (32), 12,64 (19), 13,70 (23), 15,03 (21), 16,47 (24), 16,66 (24), 17,12 (28), 20,75 (29), 20,81 (33), 21,34 (22), 22,15 (46), 22,38 (31), 24,02 (24), 26,44 (24) та 29,32 (21).

Даний винахід також відноситься, частково, до способу одержання чотириводної дикалієвої солі шляхом суспендування сполуки ІВ-Ї 1-1.1 (261,13 мг) в 1,25 мл ТНЕ при нагріванні приблизно до 50 "С.

Додавали КОН (1 н, 1,3 мл, 2,2 молярного еквіваленту). Тверда речовина повністю розчинялась з утворенням прозорого розчину, який природним шляхом охолоджувався до температур довкілля.

Кристалізація відбувалася під час повільного процесу випаровування. (9. Кристалічні форми /(Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксистирил)феніл)метансульфонаміду монокалієвої солі.

Даний винахід також відноситься, частково, до кристалічних форм монокалієвої солі (Е)-М-(4-(3- трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксистирилуфеніл)метансульфонаміду, а саме триводних та двоводних кристалічних форм, розглянутих нижче.

Даний винахід відноситься, частково, до триводної монокалієвої солі. Кристалографічні параметри елементарної комірки триводної кристалічної монокалієвої солі були визначені наступними: а дорівнює 9,0А, Б дорівнює 8,3А, та с дорівнює 18,6А (більш точно, а дорівнює 9,0393(16)А, 5 дорівнює 8,3332(15)А, та с дорівнює 18,582(3)А); кути комірки становлять: а - 80,52, р - 85,12, та у - 80,57 (більш точно, а дорівнює 80,511(2)37, В дорівнює 85,134(3)", та у дорівнює 80,531(2)7); та об'єм комірки становить 13594А3 (більш точно, 1359,3(4)А3). Ця сіль кристалізується в просторовій групі Р-1.

В деяких варіантах здійснення, триводна монокалієва сіль має порошкову рентгенограму, що містить один або декілька піків, вибраних з групи, що складається з 4,8:0,2, 10,850,2, 11,320,2, 13,4-0,2, 15,3520,2, 16,950,2, 21,2ж0,2, 21,7-0,2, 22,150,2, 22,5:20,2 та 23,0:20,2 градусів 28. В деяких таких варіантах здійснення, триводна монокалієва сіль має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з 4,8:0,2, 10,8:0,2, 11,3:20,2, 13,4520,2, 15,30 2, 16,9:0,2, 21,220,2, 21,750,2, 22,120,2, 22,550,2 та 23,020,2 градусів 298. В інших таких варіантах здійснення, триводна монокалієва сіль має порошкову рентгенограму, що містить п'ять або більше піків, вибраних з групи, що складається з 4,8:0,2, 10,8:20,2, 11,320,2, 13,4-0,2, 15,3:20,2, 16,9:50,2, 21,2ж0,2,21,730,2, 22,150,2, 22,5:0,2 та 23,0-0,2 градусів 28.

В деяких варіантах здійснення, триводна монокалієва сіль має порошкову рентгенограму, що містить один або декілька піків, вибраних з групи, що складається з 4,8:0,2, 10,850,2, 11,320,2, 13,4-40,2, 13,650,2, 15,320,2, 16,950,2, 21,220,2, 21,720,2, 21,7-50,2, 22,150,2, 22,5:50,2, 22,650,2 та 23,0:0,2 градусів 29. В деяких таких варіантах здійснення, триводна монокалієва сіль має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з 4,8:-0,2, 10,8:0,2, 11,320,2, 13,45-0,2, 13,650,2, 15,3ж0,2, 16,930,2, 21,220,2, 21,730,2, 21,7-50,2, 22,150,2, 22,550,2, 22,6:0,2 та 23,0520,2 градусів 29. В інших таких варіантах здійснення, триводна монокалієва сіль має порошкову рентгенограму, що містить п'ять або більше піків, вибраних з групи, що складається з 4,8:0,2, 10,8:-0,2, 11,3:50,2, 13,40,2, 13,6:50,2, 15,350,2, 16,9:50,2, 21,250,2, 21,7:30,2, 21,70,2, 22,150,2, 22,5:0,2, 22,6:50,2 та 23,0:50,2 градусів 29.

В деяких варіантах здійснення, триводна монокалієва сіль має порошкову рентгенограму, що містить один або декілька піків, вибраних з групи, що складається з 4,8:0,2, 10,850,2, 11,320,2, 13,4-0,2, 13,650,2, 15,320,2, 16,930,2, 21,220,2, 21,7-0,2, 21,7-50,2, 22,150,2, 22,5ж0,2, 22,650,2 та 23,0:0,2 градусів 29. В деяких таких варіантах здійснення, триводна монокалієва сіль має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з 4,8:0,2, 10,8:0,2, 11,3520,2, 13,450,2, 15,350,2, 16,9520,2, 21,2:20,2, 21,750,2, 22,130,2, 22,5:20,2 та 23,050,2 градусів 28. В інших таких варіантах здійснення, триводна монокалієва сіль має порошкову рентгенограму, що містить п'ять або більше піків, вибраних з групи, що складається з 4,8:2-0,2, 10,8:-0,2, 11,3:20,2, 13,450,2, 15,3:50,2, 16,950,2, 21,20,2, 21,70,2, 22,130,2, 22,5:.0,2 та 23,0-0,2 градусів 28.

В деяких варіантах здійснення, триводна монокалієва сіль має порошкову рентгенограму, по суті, як показано на фігурі 28. Величини 289 для піків на Фігурі 28 (та їх інтенсивності) являють собою наступні: 4,83 (60), 10,79 (100), 11,31 (22), 13,42 (41), 13,59 (18), 15,32 (21), 16,90 (38), 21,24 (22), 21,68 (20), 21,68 (21), 22,15 (22), 22,55 (29), 22,63 (23) та 23,02 (27).

Даний винахід також відноситься, частково, до способу одержання триводної монокалієвої солі. Її одержують шляхом суспендування сполуки ІВ-11-1.1 (108,81 мг) в 0,4 мл ТНЕ при нагріванні приблизно до 50 "С. Додавали водний розчин КОН (1 н, 0,278 мл, 1,2 молярного еквівалента). Тверда речовина розчинялась повністю з утворенням прозорого розчину. В розчин додавали додатково 1,6 мл ТНЕ, який потім природним шляхом охолоджували до температур довкілля, та спостерігали кристалізацію. Альтернативно, триводну монокалієву сіль отримували шляхом суспендування сполуки

ІВ-І 1-1.1 (343,89 мг) в 1,0 мл ТНЕ при нагріванні до 50 "С. Додавали водний КОН (1 н, 0,878 мл, 1,2 молярного еквіваленту). Тверда речовина розчинялась повністю з утворенням прозорого розчину. До розчину додавали по краплям етанол до загального об'єму 4,0 мл. Цей розчин потім охолоджували природним шляхом до температури довкілля та спостерігали кристалізацію.

Даний винахід відноситься, частково, до двоводної монокалієвої солі.

В деяких варіантах здійснення, двоводна монокалієва сіль має порошкову рентгенограму, що містить один або декілька піків, вибраних з групи, що складається з 7,7250,2, 8,8ж0,2, 16,150,2 та 19,720,2 градусів 29. В деяких таких варіантах здійснення, двоводна монокалієва сіль має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з градусів 28.

В деяких варіантах здійснення, двоводна монокалієва сіль має порошкову рентгенограму, що містить один або декілька піків, вибраних з групи, що складається з 7,720,2, 8,8:20,2, 12,450,2, 14,050,2, 16,120,2, 17,75250,2, 19,220,2, 19,7250,2, 23,150,2 та 29,220,2 градусів 29. В деяких таких варіантах здійснення, двоводна монокалієва сіль має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з 7,750,2, 8,8ж0,2, 12,450,2, 14,0520,2, 16,1250,2, 17,7-0,2, 19,250,2, 19,720,2, 23,120,2 та 29,220,2 градусів 28. В інших таких варіантах здійснення, двоводна монокалієва сіль має порошкову рентгенограму, що містить п'ять або більше піків, вибраних з групи, що складається з 7,730,2, 8,8:20,2, 12,4520,2, 14,020,2, 16,150,2, 17,7-0,2, 19,220,2, 19,7-0,2, 23,130,2 та 29,2:0,2 градусів 29.

В деяких варіантах здійснення, двоводна монокалієва сіль має порошкову рентгенограму, по суті, як показано на фігурі 29. Величини 289 для піків на Фігурі 29 (та їх інтенсивності) являють собою наступні: 7,68 (19), 8,83 (100), 12,40 (7), 13,97 (10), 16,12 (25), 17,75 (9), 19,22 (12), 19,73 (40), 23,05 (9) та 29,21 (7).

Даний винахід також відноситься, частково, до способу одержання двоводної монокалієвої солі. Її отримували шляхом суспендування триводної монокалієвої солі в середовищі з низькою водною активністю, такому як суміш етанол/Н2гО (50/1 об/0б). Альтернативно, двоводну монокалієву сіль отримували шляхом розчинення твердого триводного калію (1,8 г) в 36 мл ІРА та 4 мл води при 80 "С.

Отриманий в результаті розчин охолоджували до 55 "С за 1 год. Цей розчин потім кристалізували з використанням 7,5 мг кристалів дигідрату при 55 "С та підтримували при 55 "С впродовж 1 год. потім додавали гептан (36 мл) протягом З год. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С, та фільтрування давало речовину, що містить кристали як ди-, так і тригідрату. Тверду речовину потім ресуспендували в 20 мл 10:11 об/о0б ЕІЮН/Н2О при 50 "С впродовж З год. та охолоджували до 25 "С за 5 год. Суспензію потім перемішували при 25 "С впродовж додаткових З днів та охолоджували до 0 "С за З год. та утримували при цій температурі впродовж 2 год. Отримані в результаті кристали фільтрували та сушили на повітрі на ділильній лійці впродовж 1 год. з одержанням дигідрату. Двоводну монокалієву сіль також отримували шляхом суспендування суміші кристалів дигідрату та тригідрату в 10:1 об/о0б

ЕЮН/Н2О при 80 "С впродовж 2 днів. Вміст калію підтверджували за допомогою іонної хроматографії.

С10. Кристалічна форма 1/7 калієвої солі (Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду.

Даний винахід також відноситься, частково, до кристалічної форми 1/7 калієвої солі (Е)-М-(4-(3- трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду.

В деяких варіантах здійснення, 1/7 калієва сіль має порошкову рентгенограму, що містить один або декілька піків, вибраних з групи, що складається з 7,750,2, 8,3:20,2, 10,1250,2, 10,6:0,2, 11,40,2, 12,0-0,2, 13,4-0,2, 15,650,2, 16,350,2, 16,720,2, 17,2520,2, 18,3:20,2, 18,8:0,2, 19,4-0,2, 19,9:-0,2, 20,2:0,2, 20,5:20,2, 21,220,2, 22,1-0,2 та 22,9:0,2 градусів 29. В деяких таких варіантах здійснення, 1/7 калієва сіль має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з 7,7-0,2, 8,3ж0,2, 10,1-0,2, 10,650,2, 11,430,2, 12,0-0,2, 13,4-0,2, 15,6-0,2, 16,3:-0,2, 16,7-0,2, 17,220,2, 18,320,2, 18,8:0,2, 19,4530,2, 19,950,2, 20,2-0,2, 20,5ж0,2, 21,250,2, 221502 та 22,9:10,2 градусів 29. В інших таких варіантах здійснення, 1// калієва сіль має порошкову рентгенограму, що містить п'ять або більше піків, вибраних з групи, що складається з 7,750,2, 8,350,2, 10,1-0,2, 10,650,2, 11,4-0,2, 12,0-0,2, 13,4530,2, 15,6530,2, 16,3530,2, 16,7-0,2, 17,250,2, 18,350,2, 18,8:0,2, 194502, 19,950,2, 20,20,2, 20,5:20,2, 21,2:0,2,22,150,2 та 22,9:0,2 градусів 28.

В деяких варіантах здійснення, 1/7 калієва сіль має порошкову рентгенограму, що містить один або декілька піків, вибраних з групи, що складається з 7,75-0,2, 8,3ж0,2, 10,120,2, 10,6:20,2, 11,450,2, 12,0-0,2, 13,4-0,2, 15,650,2, 16,350,2, 16,720,2, 17,2520,2, 18,3:0,2, 18,850,2, 19,4-0,2, 19,9:0,2, 20,20,2, 20,5:20,2, 20,6850,2, 21,2520,2, 22,130,2, 22,950,2, 24,30,2, 24,9:40,2 та 25,120,2 градусів 29. В деяких таких варіантах здійснення, 1/7 калієва сіль має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з 7,750,2, 8,35-0,2, 10,1-0,2, 10,6-0,2, 11,4502, 12,0-0,2, 13,4-0,2, 15,650,2, 16,350,2, 16,720,2, 17,220,2, 18,3520,2, 18,8:0,2, 19,4530,2, 19,950,2, 20,20,2, 20,5:20,2, 20,6850,2, 21,2520,2, 22,130,2, 22,9:50,2, 24,30,2, 24,9:30,2 та 25,1ж20,2 градусів 29. В інших таких варіантах здійснення, 1/7 калієва сіль має порошкову рентгенограму, що містить п'ять або більше піків, вибраних з групи, що складається з 7,750,2, 8,35-0,2, 10,1-0,2, 10,6-0,2, 11,4502, 12,0-0,2, 13,4-0,2, 15,650,2, 16,350,2, 16,720,2, 17,2520,2, 18,3:0,2, 18,850,2, 19,4-0,2, 19,9:0,2, 20,250,2, 20,5:.0,2, 20,8:0,2, 21,20,2, 22,130,2, 22,9:.0,2, 24,350,2, 24,9:0,2 та 25,1:-0,2 градусів 28.

В деяких варіантах здійснення, 1/7 калієва сіль має порошкову рентгенограму, по суті, як показано на Фігурі 31. Величини 29 для піків на Фігурі 31 (та їх інтенсивності) являють собою наступні: 7,71 (19), 8,33 (34), 10,10 (100), 10,66 (29), 11,39 (27), 12,04 (22), 13,39 (39), 15,56 (41), 16,27 (62), 16,69 (790), 17,22 (59), 18,31 (18), 18,78 (47), 19,44 (36), 19,89 (28), 20,19 (33), 20,54 (87), 20,80 (33), 21,15 (47), 22,05 (24), 22,82 (67), 24,32 (22), 24,87 (22) та 25,07 (33).

Даний винахід також відноситься, частково, до способу одержання 1/7 калієвої солі. Її отримували шляхом суспендування сполуки ІВ-Ї1-1.1 (2 г) в б мл ТНЕ при 50 "С. Додавали один молярний еквівалент КОН, розчиненого в 4,3 мл води, та реакційну суміш нагрівали до 65 "С до розчинення всіх твердих часток. Потім розчин охолоджували до температур довкілля за 2 год. та мала місце спонтанна кристалізація. Потім суспензію охолоджували до 5 "С та тримали при цій температурі впродовж 2 год. Блідо-жовті кристали фільтрували та сушили на повітрі 24 год. в умовах довкілля.

Вміст калію визначали за допомогою іонної хроматографії.

С11. Кристалічна форма чотириводної монодієтиламінної солі (Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-

З,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду.

Даний винахід також відноситься, частково, к кристалічної чотириводної монодієетиламінної солі (Є)-Ч-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксистирил)феніл)метан- сульфонаміду.

В деяких варіантах здійснення, чотириводна монодіетиламінна сіль має порошкову рентгенограму, що містить один або декілька піків, вибраних з групи, що складається з 9,5:20,2, 10,0520,2, 11,8:-0,2, 12,1-0,2, 14,420,2, 16,68:0,2, 17,6:50,2, 19,8:0,2, 20,8:0,2, 21,450,2, 21,8:30,2 та 29,8:.0,2 градусів 28. В деяких таких варіантах здійснення, чотириводна монодієтиламінна сіль має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з 9,520,2, 10,020,2, 11,8:-0,2, 12,1-0,2, 14,40,2, 16,68:0,2, 17,6:50,2, 19,8:0,2, 20,8:0,2, 21,420,2, 21,8:-0,2 та 29,8:-0,2 градусів 26. В інших таких варіантах здійснення, чотириводна монодіетиламінна сіль має порошкову рентгенограму, що містить п'ять або більше піків, вибраних з групи, що складається з 9,5:0,2, 10,05-0,2, 11,8:0,2, 12,10,2, 144502, 16,8:-0,2, 17,6:0,2, 19,8:0,2, 20,8:0,2, 21,450,2, 21,8:0,2 та 29,8:-0,2 градусів 29.

В деяких варіантах здійснення, чотириводна монодіетиламінна сіль має порошкову рентгенограму, що містить один або декілька піків, вибраних з групи, що складається з 9,5:20,2, 10,020,2, 11,8:0,2, 12,1-50,2, 14,450,2, 16,6850,2, 17,6520,2, 19,430,2, 19,8:50,2, 20,850,2, 21,4ж50,2, 21,6850,2, 21,930,2 та 29,8:0,2 градусів 28. В деяких таких варіантах здійснення, чотириводна монодієтиламінна сіль має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з 9,5:-0,2, 10,050,2, 11,68:0,2, 12,130,2, 14,450,2, 16,8:.0,2, 17 ,650,2, 19,4:-0,2, 19,8:-0,2, 20,68:0,2, 21,40,2, 21,8:0,2, 21,9-0,2 та 29,8:240,2 градусів 29. В інших таких варіантах здійснення, чотириводна монодіетиламінна сіль має порошкову рентгенограму, що містить п'ять або більше піків, вибраних з групи, що складається з 9,5:-0,2, 10,0520,2, 11,8:2-0,2, 12,15-0,2, 14,420,2, 16,8:0,2, 17,650,2, 19,450,2, 19,8:0,2, 20,68:0,2, 21,40,2, 21,8:-0,2, 21,9:0,2 та 29,8:0,2 градусів 28.

В деяких варіантах здійснення, чотириводна монодіетиламінна сіль має порошкову рентгенограму, по суті, як показано на фігурі 32. Величини 28 для піків на Фігурі 32 (та їх інтенсивності) являють собою наступні: 9,45 (100), 9,97 (31), 11,85 (67), 12,09 (16), 14,38 (22), 16,80 (9), 17,59 (10), 19,39 (8), 19,83 (21), 20,85 (25), 21,37 (12), 21,75 (34), 21,87 (8) та 29,78 (7).

Даний винахід також відноситься, частково, до способу одержання чотириводної монодіетиламінної солі. Її отримували у водному середовищі. Сполуку ІВ-І 1-1.1 повільно додавали до 500 мкл 1 М діетиламіну, до тих пір, поки тверда речовина може розчинятися в розчині. Потім розчин повільно випарювали при температурах довкілля, та сіль кристалізувалася через 2 одні.

Альтернативно, чотириводну монодіетиламінну сіль отримували шляхом суспендування 64,15 мг сполуки ІВ-І 1-1.1 в 400 мкл 1М дієтиленаміну при нагріванні до 50 "С. Додавали біля 5 крапель ТНЕ (-- мкл). Тверда речовина повністю розчинялась після додавання з утворенням прозорого розчину.

Цей розчин потім випарювали при температурі довкілля, та сіль кристалізувалася через 4 дні.

Стехіометрію цієї солі підтверджували за допомогою "Н ЯМР в розчині. (12. Кристалічні форми «(Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксистирил)феніл)метансульфонаміду (сполука ІВ-І 1-1.1).

Даний винахід також відноситься, частково, до кристалічних форм (Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4- діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду (сполука ІВ-Ї 1-11), а саме до справжніх поліморфів (зразку А, зразку В, зразку С та зразку 0) та гідратних (зразок АН, зразок ВН, зразок СН, та зразок ОН) кристалічних форм, розглянутих нижче. а,12А. Справжні поліморфи ІВ-1Ї 1-1.1.

Даний винахід відноситься, частково, зразку А кристалічного (Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-

З,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду.

В деяких варіантах здійснення, зразок А поліморфу має порошкову рентгенограму, що містить один або декілька піків, вибраних з групи, що складається з 5,8:20,2, 9,920,2, 11,8:50,2, 12,40 2, 14,5:0,2, 18,8:0,2, 22,720,2 та 29,2:20,2 градусів 29. В деяких таких варіантах здійснення, зразок А поліморфу має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з 5,8:20,2, 9,9:50,2, 11,8:-0,2, 124502, 14,5:-0,2, 18,68:20,2, 22,70,2 та 29,250,2 градусів 28.

В інших таких варіантах здійснення, зразок А поліморфу має порошкову рентгенограму, що містить п'ять або більше піків, вибраних з групи, що складається з 5,820,2, 9,9ж0,2, 11,8:0,2, 12,450,2, 14,5:0,2, 18,8:0,2, 22,70,2 та 29,2:0,2 градусів 29.

В деяких варіантах здійснення, зразок А поліморфу має порошкову рентгенограму, що містить один або декілька піків, вибраних з групи, що складається з 5,8:20,2, 9,9520,2, 11,8:0,2, 12,4502, 14,0-0,2, 14,5:20,2, 15,3:20,2, 18,550,2, 18,850,2, 22,250,2, 22,750,2, 23,8ж50,2, 26,0-0,2 та 29,250,2 градусів 209. В деяких таких варіантах здійснення, зразок А поліморфу має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з 5,8:0,2, 9,950,2, 11,8:0,2, 12,420,2, 14,050,2, 14,5:30,2, 15,3:20,2, 18,5:0,2, 18,8:50,2, 22,20,2, 22,7150,2, 23,68ж0,2, 26,030,2 та 29,220,2 градусів 29. В інших таких варіантах здійснення, зразок А поліморфу має порошкову рентгенограму, що містить п'ять або більше піків, вибраних з групи, що складається з 5,8:0,2, 9,9:0,2, 11,820,2, 12,450,2, 14,0-0,2, 14,550,2, 15,3:20,2, 18,5:0,2, 18,850,2, 22,2-0,2, 22,7-0,2, 23,650,2, 26,0-0,2 та 29,2:20,2 градусів 28.

В деяких варіантах здійснення, зразок А поліморфу має порошкову рентгенограму, по суті, як показано на фігурі 34. Величини 29 для піків на Фігурі 34 (та їх інтенсивності) являють собою наступні: 5,85 (28), 9,88 (51), 11,79 (73), 12,38 (56), 14,03 (38), 14,45 (100), 15,27 (29), 18,52 (39), 18,80 (47), 22,24 (40), 22,72 (77), 23,76 (39), 25,98 (22) та 29,21 (64).

Даний винахід також відноситься, частково, до способу одержання зразку А поліморфу. Зразок А поліморфу отримували як описано нижче в Прикладі Р.

Даний винахід відноситься, частково, зразку В кристалічного (Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-

З,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду.

В деяких варіантах здійснення, зразок В поліморфу має порошкову рентгенограму, що містить один або декілька піків, вибраних з групи, що складається з 11,520,2, 13,3ж0,2, 15,420,2, 16,40 2, 17,1-0,2, 18,6:50,2, 19,450,2, 20,430,2, 21,6:0,2, 22,450,2, 24,050,2, 26,68:20,2 та 29,020,2 градусів 29. В деяких таких варіантах здійснення, зразок В поліморфу має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з 11,5:20,2, 13,320,2, 15,450,2, 16,420,2, 17,150,2, 18,6-0,2, 1945302, 20,45-0,2, 21,650,2, 224302, 24,0-0,2, 26,6850,2 та 29,0-0,2 градусів 28. В інших таких варіантах здійснення, зразок В поліморфу має порошкову рентгенограму, що містить п'ять або більше піків, вибраних з групи, що складається з 11,5:20,2, 13,3ж20,2, 15,450,2, 16,4ж50,2, 17,150,2, 18,6:50,2, 194502, 20,450,2, 21,6:50,2, 22,450,2, 24,030,2, 26,8:20,2 та 29,0:0,2 градусів 28.

В деяких варіантах здійснення, зразок В поліморфу має порошкову рентгенограму, по суті, як показано на фігурі 36. Величини 29 для піків на Фігурі 36 (та їх інтенсивності) являють собою наступні: 11,52 (71), 13,30 (87), 15,37 (100), 16,42 (60), 17,13 (69), 18,60 (97), 19,37 (56), 20,40 (62), 21,55 (55), 22,41 (39), 23,99 (33), 26,81 (31) та 28,98 (50).

Даний винахід відноситься, частково, зразку С кристалічного (Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-

З,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду.

В деяких варіантах здійснення, зразок С поліморфу має порошкову рентгенограму, що містить один або декілька піків, вибраних з групи, що складається з 7,75-0,2, 10,120,2, 10,6:20,2, 12,05-0,2, 13,4-20,2, 16,2:20,2, 19,450,2, 20,5:20,2, 21,430,2, 22,050,2, 22,6:50,2, 24,3ж0,2 та 27,6:0,2 градусів 29. В деяких таких варіантах здійснення, зразок С поліморфу має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з 7,720,2, 10,120,2, 10,6520,2, 12,050,2, 13,40,2, 16,220,2, 1945302, 20,5:20,2, 21,40,2, 22,030,2, 22,650,2, 24,3ж0,2 та 27,6520,2 градусів 28. В інших таких варіантах здійснення, зразок С поліморфу має порошкову рентгенограму, що містить п'ять або більше піків, вибраних з групи, що складається з 7,750,2, 10,1250,2, 10,6:0,2, 12,0250,2, 13,450,2, 16,250,2, 194502, 20,5:0,2, 21,40,2, 22,030,2, 22,6:50,2, 24,3ж0,2 та 27,6:5-0,2 градусів 28.

В деяких варіантах здійснення, зразок С поліморфу має порошкову рентгенограму, по суті, як показано на фігурі 37. Величини 29 для піків на Фігурі 37 (та їх інтенсивності) являють собою наступні: 7,69 (27), 10,13 (27), 10,64 (49), 12,01 (31), 13,39 (33), 16,25 (91), 19,44 (46), 20,49 (100), 21,40 (35), 22,03 (37), 22,60 (30), 24,32 (23) та 27,55 (27).

Даний винахід відноситься, частково, до зразку Ю кристалічного (Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4- діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду.

В деяких варіантах здійснення, зразок Ю поліморфу має порошкову рентгенограму, що містить один або декілька піків, вибраних з групи, що складається з 5,8:20,2, 10,750,2, 11,250,2, 15,250,2, 16,120,2, 16,9:20,2, 19,9520,2, 22,150,2, 24,7-50,2 та 26,020,2 градусів 29. В деяких таких варіантах здійснення, зразок ЮО поліморфу має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з 5,8:20,2, 10,7-0,2, 11,270,2, 15,270,2, 16,120,2, 16,950,2, 19,9:20,2, 22,1:30,2, 24,750,2 та 26,0:0,2 градусів 29. В інших таких варіантах здійснення, зразок ЮО поліморфу має порошкову рентгенограму, що містить п'ять або більше піків, вибраних з групи, що складається з 5,820,2, 10,7-0,2, 11,2-0,2, 15,2ж0,2, 16,1-0,2, 16,950,2, 19,950,2, 22,150,2, 24,750,2 та 26,0530,2 градусів 29.

В деяких варіантах здійснення, зразок ЮО поліморфу має порошкову рентгенограму, що містить один або декілька піків, вибраних з групи, що складається з 5,8:20,2, 10,750,2, 11,250,2, 15,250,2, 16,1-0,2, 16,9-0,2, 17,1-0,2, 19,950,2, 20,120,2, 22,1-0,2, 24,7-0,2 та 26,050,2 градусів 28. В деяких таких варіантах здійснення, зразок ЮО поліморфу має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з 5,8:20,2, 10,750,2, 11,250,2, 15,2ж50,2, 16,150,2, 16,9-0,2, 17,130,2, 19,950,2, 20,150,2, 22,130,2, 24,7-50,2 та 26,030,2 градусів 29. В інших таких варіантах здійснення, зразок ЮО поліморфу має порошкову рентгенограму, що містить п'ять або більше піків, вибраних з групи, що складається з 5,8:0,2, 10,750,2, 11,2ж0,2, 15,2750,2, 16,120,2, 16,9:0,2, 17,1-0,2, 19,9520,2, 20,120,2, 22,10,2, 24,7:30,2 та 26,0:50,2 градусів 29.

В деяких варіантах здійснення, зразок ЮО поліморфу має порошкову рентгенограму, по суті, як показано на фігурі 38. Величини 29 для піків на Фігурі 38 (та їх інтенсивності) являють собою наступні: 5,81 (24), 10,70 (91), 11,23 (60), 15,17 (28), 16,10 (48), 16,89 (100), 17,10 (42), 19,88 (81), 20,12 (100), 22,12 (59), 24,72 (37) та 25,91 (24).

Даний винахід також відноситься, частково, до способу одержання зразку В, С та О поліморфів, шляхом нагрівання зразку А поліморфу приблизно до 160, приблизно до 225 та приблизно до 268 76, відповідно, використовуючи ОС. ,а128. Гідрати ІВ-І 1-11.

Даний винахід також відноситься, частково, до гідратів сполуки ІВ-І1-1.1, а саме до гідратів А, В,

С, О та Е, розглянутих нижче.

Даний винахід відноситься, частково, до зразку А гідрату (Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4- дигідро-піримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду.

В деяких варіантах здійснення, зразок А гідрату має порошкову рентгенограму, що містить один або декілька піків, вибраних з групи, що складається з 5,1240,2, 7,950,2, 9,5:20,2, 10,30,2, 13,750,2, 16,5:240,2, 17,15-0,2, 17,520,2, 18,8:0,2, 19,2520,2, 20,7-0,2, 21,320,2, 21,650,2, 25,6820,2, 26,8:0,2 та 28,4:20,2 градусів 29. В деяких таких варіантах здійснення, зразок А гідрату має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з 5,120,2, 7,9:0,2, 9,5:-0,2, 10,3520,2, 13,7-0,2, 16,5:0,2, 17,130,2, 17,5:2.0,2, 18,8:-0,2, 19,20,2, 20,7-0,2, 21,3:20,2, 21,60 2, 25,8:0,2, 26,8:0,2 та 28,4:20,2 градусів 29. В інших таких варіантах здійснення, зразок А гідрату має порошкову рентгенограму, що містить п'ять або більше піків, вибраних з групи, що складається з 5,150,2, 7,9:0,2, 9,5:30,2, 10,350,2, 13,7530,2, 16,5:0,2, 17,130,2, 17,5:0,2, 18,8:0,2, 19,2520,2, 20,70,2, 21,3520,2, 21,6:02, 25,8:-0,2, 26,8:0,2 та 28,4:-0,2 градусів 28.

В деяких варіантах здійснення, зразок А гідрату має порошкову рентгенограму, по суті, як показано на Фігурі 39. Величини 29 для піків на Фігурі 39 (та їх інтенсивності) являють собою наступні: 5,13 (13), 7,87 (80), 9,45 (100), 10,29 (60), 13,7 (28), 16,54 (30), 17,07 (17), 17,51 (40), 18,80 (99), 19,18 (74), 20,69 (21), 21,25 (21), 21,63 (23), 25,85 (32), 26,81 (20) та 28,35 (27).

Даний винахід також відноситься, частково, до способу одержання зразку А гідрату шляхом суспендування зразку А поліморфу (розглянутого вище) в етилацетаті. Відновлений зразок А гідрату містить «1 молекулу води на молекулу сполуки ІВ-І 1-1.1.

Даний винахід також відноситься, частково, до зразку В гідрату (Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-

З,4-дигідро- піримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду.

В деяких варіантах здійснення, зразок В гідрату має порошкову рентгенограму, що містить один або декілька піків, вибраних з групи, що складається з 6,320,2, 7,750,2, 10,420,2, 12,750,2, 13,350,2, 14,9-0,2, 15,450,2, 16,450,2, 18,6:0,2, 18,930,2, 19,4-0,2, 22,550,2, 23,5ж0,2, 24,050,2, 26,8:0,2 та 29,020,2 градусів 28. В деяких таких варіантах здійснення, зразок В гідрату має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з 6,3ж0,2, 7,750,2, 10,4-0,2, 12,7-0,2, 13,3ж-0,2, 14,950,2, 15,4530,2, 16,4530,2, 18,650,2, 18,95-0,2, 19,4-0,2, 22,550,2, 23,5:0,2, 24,020,2, 26,8:0,2 та 29,020,2 градусів 28. В інших таких варіантах здійснення, зразок В гідрату має порошкову рентгенограму, що містить п'ять або більше піків, вибраних з групи, що складається з 6,350,2, 7,7-0,2, 10,4-0,2, 12,7-0,2, 13,3:20,2, 14,930,2, 15,4-0,2, 16,4-0,2, 18,6-0,2, 18,9--0,2, 194502, 22,5:20,2, 23,5:50,2, 24,050,2, 26,8:0,2 та 29,0:0,2 градусів 28.

В деяких варіантах здійснення, зразок В гідрату має порошкову рентгенограму, що містить один або декілька піків, вибраних з групи, що складається з 6,3ж20,2, 7,750,2, 10,40,2, 12,750,2, 13,3:50,2, 13,5-0,2, 14,950,2, 15,4-0,2, 16,4-0,2, 18,5:0,2, 18,6530,2, 18,950,2, 19,4-0,2, 22,5:-0,2, 23,550,2, 24,0:0,2, 26,8:2-0,2 та 29,020,2 градусів 26. В деяких таких варіантах здійснення, зразок В гідрату має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з 6,3520,2, 7,750,2, 10,4ж0,2, 12,7:30,2, 13,350,2, 13,5:0,2, 14,9530,2, 15,40,2, 16,420,2, 18,5:20,2, 18,6:0,2, 18,9-0,2, 19,4530,2, 22,550,2, 23,550,2, 24,0-0,2, 26,820,2 та 29,05-0,2 градусів 28. В інших таких варіантах здійснення, зразок В гідрату має порошкову рентгенограму, що містить п'ять або більше піків, вибраних з групи, що складається з 6,3ж50,2, 7,750,2, 10,450,2, 12,750,2, 13,3ж0,2, 13,5:0,2, 14,950,2, 15,4-0,2, 16,4-0,2, 18,550,2, 18,650,2, 18,930,2, 19,4530,2, 22,5:30,2, 23,5-0,2, 24,050,2, 26,8:0,2 та 29,0:20,2 градусів 28.

В деяких варіантах здійснення, зразок В гідрату має порошкову рентгенограму, по суті, як показано на Фігурі 41. Величини 29 для піків на Фігурі 41 (та їх інтенсивності) являють собою наступні: 6,31 (7), 7,72 (14), 10,45 (24), 12,67 (26), 13,30 (88), 13,50 (44), 14,89 (70), 15,40 (100), 16,43 (43), 18,46 (47), 18,63 (86), 18,91 (26), 19,42 (33), 22,52 (47), 23,52 (44), 24,02 (20), 26,82 (40) та 28,97 (49).

Даний винахід також відноситься, частково, до способу одержання зразку В гідрату шляхом суспендування зразку А поліморфу (розглянутого вище) в ацетонітрилі/воді (9/1 об/об). Відновлений зразок В гідрату містить «0,7 молекул води на молекулу сполуки ІВ-Ї 1-1.1.

Даний винахід також відноситься, частково, до зразку С гідрату (Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4- діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду.

В деяких варіантах здійснення, зразок С гідрату має порошкову рентгенограму, що містить один або декілька піків, вибраних з групи, що складається з 10,5:20,2, 13,3520,2, 14,950,2, 15,450,2, 16,40 2, 18,6-0,2, 19,020,2, 19,4ж0,2, 22,5ж40,2, 23,520,2, 26,9540,2 та 29,0-40,2 градусів 298. В деяких таких варіантах здійснення, зразок С гідрату має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з 10,5:20,2, 13,3520,2, 14,950,2, 15,420,2, 16,40,2, 18,6:0,2, 19,00,2, 19,4:20,2, 22,550,2, 23,5:0,2, 26,9240,2 та 29,0240,2 градусів 29. В інших таких варіантах здійснення, зразок С гідрату має порошкову рентгенограму, що містить п'ять або більше піків, вибраних з групи, що складається з 10,5:.0,2, 13,3:50,2, 14,9:0,2, 15,40,2, 16,450,2, 18,6:-0,2, 19,050,2, 19,450,2, 22,5:50,2, 23,50,2, 26,9:0,2 та 29,0:50,2 градусів 286.

В деяких варіантах здійснення, зразок С гідрату має порошкову рентгенограму, що містить один або декілька піків, вибраних з групи, що складається з 10,5:20,2, 13,3520,2, 13,5:0,2, 14,9:50,2, 15,40 2, 16,4-0,2, 18,6-0,2, 19,0-0,2, 19,4-0,2, 22,550,2, 23,5:0,2, 26,950,2 та 29,020,2 градусів 28. В деяких таких варіантах здійснення, зразок С гідрату має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з 10,5:2-0,2, 13,3ж20,2, 13,5:20,2, 14,9:20,2, 15,450,2, 16,450,2, 18,6-0,2, 19,030,2, 19,4-0,2, 22,550,2, 23,5-0,2, 26,950,2 та 29,0-0,2 градусів 29. В інших таких варіантах здійснення, зразок С гідрату має порошкову рентгенограму, що містить п'ять або більше піків, вибраних з групи, що складається з 10,5:20,2, 13,320,2, 13,5:0,2, 14,950,2, 15,420,2, 16,450,2, 18,6:0,2, 19,050,2, 19,4-0,2, 22,5:0,2, 23,5:0,2, 26,9:0,2 та 29,0:0,2 градусів 28.

В деяких варіантах здійснення, зразок С гідрату має порошкову рентгенограму, по суті, як показано на Фігурі 43. Величини 28 для піків на Фігурі 43 (та їх інтенсивності) являють собою наступні: 10,47 (21), 13,31 (56), 13,49 (31), 14,91 (28), 15,40 (86), 16,43 (48), 18,61 (100), 18,96 (20), 19,44 (19), 22,55 (26), 23,54 (39), 26,84 (29) та 28,99 (54).

Даний винахід також відноситься, частково, до способу одержання зразку С гідрату шляхом суспендування зразку А поліморфу (розглянутого вище) у воді. Відновлений зразок С гідрату містить -1 молекулу води на молекулу сполуки ІВ-І 1-1.1.

Даний винахід також відноситься, частково, до зразку О гідрату (Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4- діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду.

Кристалографічні параметри елементарної комірки зразку ЮО гідратної солі були визначені наступними: а дорівнює 17,8А, Б дорівнює 9,6А, та с дорівнює 27,0А (більш точно, а дорівнює 17,783(2)А, Ь дорівнює 9,5651(12)А, та с дорівнює 27,014(4)А); кут комірки становить: ВД - 93,32 (більш точно, В дорівнює 93,256(2)7); та об'єм комірки становить 45884А3 (більш точно, 4587,5(10)А3). Ця сіль кристалізується в просторовій групі С2/с.

В деяких варіантах здійснення, зразок О гідрату має порошкову рентгенограму, що містить один або декілька піків, вибраних з групи, що складається з 6,6:20,2, 10,0-0,2, 10,5:0,2, 11,120,2, 11,6.0,2, 12,220,2, 14,220,2, 16,650,2, 17,1-0,2, 17,730,2, 18,5:0,2, 18,8:30,2, 19,320,2, 21,4-0,2, 22,750,2, 23,150,2, 23,650,2, 24,650,2, 25,2ж0,2, 27,2ж502, 29,150,2 та 31,0-40,2 градусів 28. В деяких таких варіантах здійснення, зразок О гідрату має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з 6,620,2, 10,05-0,2, 10,5:0,2, 11,1-50,2, 11,6:20,2, 12,250,2, 14,250,2, 16,650,2, 17,1-0,2, 17,7-0,2, 18,530,2, 18,8:0,2, 19,320,2, 21,4530,2, 22,7-50,2, 23,150,2, 23,650,2, 24,6:0,2, 25,250,2, 27,250,2, 29,150,2 та 31,0240,2 градусів 29. В інших таких варіантах здійснення, зразок О гідрату має порошкову рентгенограму, що містить п'ять або більше піків, вибраних з групи, що складається з 6,6520,2, 10,050,2, 10,5:0,2, 11,10,2, 11,6:50,2, 12,20,2, 14,250,2, 16,6:50,2, 17,1-0,2, 17,7-50,2, 18,5:0,2, 18,6850,2, 19,3ж0,2, 21,430,2, 22,7230,2, 23,130,2, 23,6-0,2, 24,65-0,2, 25,250,2, 27,20,2,29,130,2 та 31,030,2 градусів 29.

В деяких варіантах здійснення, зразок О гідрату має порошкову рентгенограму, що містить один або декілька піків, вибраних з групи, що складається з 6,6:20,2, 10,0-0,2, 10,5:0,2, 11,120,2, 11,6.0,2, 12,220,2, 12,5ж0,2, 14,220,2, 16,650,2, 17,130,2, 17,730,2, 18,5:0,2, 18,850,2, 19,3250,2, 21,40,2, 22,1-0,2, 22,850,2, 231502, 23,650,2, 24,6530,2, 24,950,2, 25,20,2, 27,2т0,2, 29,130,2 та 31,030,2 градусів 29. В деяких таких варіантах здійснення, зразок О гідрату має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з 6,6:20,2, 10,0520,2, 10,5:0,2, 11,1-0,2, 11,630,2, 12,2ж0,2, 12,5ж0,2, 14,250,2, 16,650,2, 17,130,2, 17,730,2, 18,5-0,2, 18,850,2, 19,3-0,2, 21,4-0,2, 22,750,2, 22,8ж0,2, 23,130,2, 23,650,2, 24,65-0,2, 24,950,2, 25,20,2, 27,250,2, 291502 та 31,0-0,2 градусів 28. В інших таких варіантах здійснення, зразок ЮО гідрату має порошкову рентгенограму, що містить п'ять або більше піків, вибраних з групи, що складається з 6,650,2, 10,0:0,2, 10,530,2, 11,1-0,2, 11,650,2, 12,20,2, 12,5:30,2, 14,2530,2, 16,650,2, 17,1-0,2, 17,7-0,2, 18,5:0,2, 18,85-0,2, 19,3ж20,2, 21,4-0,2, 22,7-50,2, 22,8:30,2, 23,130,2, 23,6530,2, 24,6-0,2, 24,950,2, 25,250,2, 27,20,2,29,130,2 та 31,030,2 градусів 29.

В деяких варіантах здійснення, зразок О гідрату має порошкову рентгенограму, по суті, як показано на Фігурі 45. Величини 29 для піків на Фігурі 45 (та їх інтенсивності) являють собою наступні: 6,55 (10), 9,96 (12), 10,51 (37), 11,09 (31), 11,62 (100), 12,24 (44), 12,54 (40), 14,22 (15), 16,62 (68), 17,07 (22), 17,77 (21), 18,52 (82), 18,84 (47), 19,30 (63), 21,45 (34), 22,67 (30), 22,80 (34), 23,08 (20), 23,57 (58), 24,63 (73), 24,88 (26), 25,24 (21), 27,23 (36), 29,06 (41) та 31,04 (21).

Даний винахід також відноситься, частково, до способу одержання зразку О гідрату. Він може бути одержаний шляхом суспендування зразку А поліморфу (розглянутого вище) в етанолі. Альтернативно, він може бути одержаний шляхом суспендування сполуки ІВ-І1-1.1 (103,03 мг) в 400 мкл ТНЕ при нагріванні приблизно до 55 "С. Додавали водний Маон (1М, 264 мкл, 1,2 молярного еквіваленту).

Тверда речовина розчинялась повністю з утворенням прозорого розчину. До цього розчину додавали етанол (1,6 мл). Розчин залишали охолоджуватися природним шляхом до температур довкілля.

Кристали формувались під час повільного процесу випарювання. Хоча, судячи з усього, кристалічна гратка може розмістити аж до 0,5 молекул води на молекулу сполуки ІВ-І 1-1.1, відновлений зразок Ю гідрату містив «0,2 молекули води на молекулу сполуки ІВ-І 1-1.1.

Даний винахід також відноситься, частково, до зразку Е гідрату (Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-

З,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду.

Кристалографічні параметри елементарної комірки зразку Е гідрату кристалічної динатрієвої солі були визначені наступними: а дорівнює 9,5А, Б дорівнює 14,5А та с дорівнює 17,3А (більш точно, а дорівнює 9,462(2)А, р дорівнює 14,462(3)А та с дорівнює 17,281(4)А); кути комірки становлять: а - 84,97, В - 80,87 та у - 81,87 (більш точно, « дорівнює 84,863(4)", ВД дорівнює 80,760(4)" та у дорівнює 81,751(4)7); та об'єм комірки становить 2304АЗ (більш точно, 2304,4(9)А3). Ця сіль кристалізується в просторовій групі Р-1.

В деяких варіантах здійснення, зразок Е гідрату має порошкову рентгенограму, що містить один або декілька піків, вибраних з групи, що складається з 6,2520,2, 7,8550,2, 10,20,2, 10,7-0,2, 12,150,2, 16,3:20,2, 19,720,2, 20,920,2, 21,8:20,2, 24,5:240,2 та 28,020,2 градусів 29. В деяких таких варіантах здійснення, зразок Е гідрату має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з 6,2ж20,2, 7,8ж0,2, 10,2520,2, 10,75-0,2, 12,120,2, 16,3:20,2, 19,720,2, 20,9-0,2, 21,8:0,2, 24,5:20,2 та 28,0:20,2 градусів 29. В інших таких варіантах здійснення, зразок Е гідрату має порошкову рентгенограму, що містить п'ять або більше піків, вибраних з групи, що складається з 6,2530,2, 7,8ж20,2, 10,230,2, 10,7-0,2, 12,1-0,2, 16,3:0,2, 19,7-0,2, 20,9-0,2, 21,6850,2, 24,5-0,2 та 28,0:0,2 градусів 29.

В деяких варіантах здійснення, зразок Е гідрату має порошкову рентгенограму, що містить один або декілька піків, вибраних з групи, що складається з 6,250,2, 7,8:0,2, 10,250,2, 10,450,2, 10,70 2, 12,1-0,2, 16,350,2, 19,7-0,2, 20,950,2, 21,68ж20,2, 24,5540,2 та 28,0-40,2 градусів 298. В деяких таких варіантах здійснення, зразок Е гідрату має порошкову рентгенограму, що містить три або більше піків, вибраних з групи, що складається з 6,250,2, 7,8ж0,2, 10,250,2, 10,4520,2, 10,750,2, 12,150,2, 16,320,2, 19,720,2, 20,920,2, 21,8::0,2, 24,5:40,2 та 28,020,2 градусів 29. В інших таких варіантах здійснення, зразок Е гідрату має порошкову рентгенограму, що містить п'ять або більше піків, вибраних з групи, що складається з 6,2:50,2, 7,850,2, 10,250,2, 10,420,2, 10,7-0,2, 12,1-0,2, 16,3:50,2, 19,7-0,2, 20,9:50,2, 21,8:0,2, 24,5:0,2 та 28,0:50,2 градусів 29.

В деяких варіантах здійснення, зразок Е гідрату має порошкову рентгенограму, по суті, як показано на Фігурі 46. Величини 28 для піків на фігурі 46 (та їх інтенсивності) являють собою наступні: 6,19 (6), 7,81 (18), 10,17 (13), 10,40 (14), 10,68 (39), 12,06 (20), 16,29 (78), 19,72 (32), 20,88 (100), 21,77 (27), 24,52 (25) та 28,01 (27).

Даний винахід також відноситься, частково, до способу одержання зразку Е гідрату. Його одержують шляхом суспендування сполуки ІВ-І1-1.1 (56,76 мг) в 200 мкл ТНЕ при нагріванні.

Додавали водний Маон (1М, 146 мкл, 1,2 молярного еквівалента), який давав прозорий розчин. До цього розчину додавали етанол (800 мкл). Цей розчин залишали охолоджуватися природним шляхом до температур довкілля. Кристали формувались під час процесу повільного випарювання. Хоча, судячи з усього, кристалічна гратка може розмістити аж до однієї молекули води на молекулу сполуки

ІВ-І 1-1.1, відновлений зразок Е гідрату містив «0,25 молекул води на молекулу сполуки ІВ-І 1-11.

Н. Композиції.

Даний винахід також відноситься, частково, до композицій, що містять одну або декілька сполук та/або солей відповідно до винаходу (в тому числі кристалічних сполук та солей розглянутих вище в розділі Сх). В деяких варіантах здійснення, композиції, що містять одну або декілька по суті фазово- чистих кристалічних форм (сполук /солей/сольватів/гідратів), розглянуті вище в розділі (Сх. Ці композиції можуть являти собою фармацевтичні композиції.

В деяких варіантах здійснення, композиції додатково містять один або декілька додаткових терапевтичних агентів. Такі терапевтичні агенти можуть, але не обов'язково повинні, бути додатковими інгібіторами НСМ.

Краща композиція залежить від способу введення та звичайно містить один або декілька загальноприйнятих фармацевтично прийнятних носіїв, ад'ювантів та/"або наповнювачів (всі разом називаються "ексципієнтами"). Технологія одержання лікарських засобів в основному розглянута, наприклад, Ноомег, .)., Кетіпдіоп'є Рпаптасешіса! Зсіепсез (Маск Рибіїєпіпуд Со., 1975) та Апзеї5

Рпагтасеціїса! бозаде Еопт:5 апа Огиа Овєїїмегу Зувівтв (Гірріпсой УММШіатв 48 УМїїКіпв, 2005).

Тверді лікарські форми для перорального введення включають, наприклад, капсули, таблетки, пігулки, порошки та гранули. В таких твердих лікарських формах сполуки або солі звичайно об'єднують з одним або декількома ексципієнтами. При введенні рег о5, сполуки або солі можуть бути змішані, наприклад, з лактозою, сахарозою, порошкоподібним крохмалем, складними ефірами целюлози та алканових кислот, складними алкілефірами целюлози, тальком, стеаріновою кислотою, стеаратом магнію, оксидом магнію, натрієвими та кальцієвими солями фосфорної та сірчаної кислот, желатином, акацієвою камеддю, альгінатом натрію, полівінілпіролідоном та/або полівініловим спиртом, а потім таблетовані або інкапсульовані для зручності застосування. Такі капсули або таблетки можуть містити склади з контрольованим вивільненням, яке може забезпечуватися, наприклад, дисперсією сполуки або солі в гідроксипропілметилцелюлозі. У випадку капсул, таблеток та пігулок, лікарські форми також можуть містити буферні агенти, такі як цитрат натрію або карбонат або бікарбонат магнію або кальцію. Таблетки та пігулки додатково можуть бути одержані з кишкорозчинними покриттями.

Рідкі лікарські форми для перорального введення включають, наприклад, фармацевтично прийнятні емульсії (в тому числі, як емульсії масло-у-воді, так і емульсії вода-в-маслі), розчини (в тому числі, як водні розчини, так і неводні розчини), суспензії (в тому числі, як водні, так і неводні суспензії), сиропи та еліксири, що містять інертні розріджувачі, звичайно застосовувані в цій галузі (наприклад, воду). Такі композиції також можуть містити, наприклад, зволожуючі, емульгуючі, суспендуючі, смако- ароматичні (наприклад, підсолоджувачі) та/або ароматизуючі добавки.

Парентеральне введення включає підшкірні ін'єкції, внутрівенні ін'єкції, внутрішньом'язові ін'єкції, внутрігрудинні ін'єкції та інфузію. Ін'єктуємі препарати (наприклад, стерильні ін'єктуємі водні або масляні суспензії) можуть бути одержані у відповідності з відомим рівнем техніки, використовуючи підходящі диспергуючі, зволожуючі агенти та/або суспендуючі агенти. Підходящі наповнювачі та розчинники включають, наприклад, воду 1,3-бутандіол, розчин Рінгера, ізотонічний розчин хлориду натрію, легкі нелеткі масла (наприклад, синтетичні моно- або дигліцериди), жирні кислоти (наприклад, олеїнову кислоту), диметилацетамід, поверхнево-активні речовини (наприклад, іонні та неїонні детергенти), та/або поліетиленгліколі.

Склади для парентерального введення, наприклад, можуть бути одержані зі стерильних порошків або гранул, що містять один або декілька із зазначених ексципієнтів для застосування в складах для перорального застосування. Сполуку або сіль відповідно до даного винаходу можна розчинити у воді, полієтиленгліколі, пропіленгліколі, етанолі, кукурудзяному маслі, бавовняному маслі, арахісовому маслі, кунжутному маслі, бензиловому спирті, хлориді натрію та/або різних буферах. За необхідності, рН можна встановити з використанням підходящої кислоти, основи або буферу.

Супозиторії для ректального введення можуть бути одержані, наприклад, шляхом перемішування сполуки або солі відповідно до даного винаходу з підходящим неподразнюючим ексципієнтом, який є твердим за звичайних температур, але рідким при ректальній температурі, та, отже, буде плавитися в прямій кишці з вивільненням лікарського засобу. Підходящі ексципієнти включають, наприклад, масло какао, синтетичні моно-, ди-, або тригліцериди, жирні кислоти та/або поліетиленгліколі.

Місцеве застосування включає використання крізьшкірного введення, такого як крізьшкірні пластири або пристрої для іонтофорезу.

Також можуть бути використані інші ексципієнти та способи введення, відомі в фармацевтичній галузі.

Заявниками було встановлено, що деякі сполуки І-Ї1, в яких КУЄ та фенілурацил знаходяться в транс-положенні відносно подвійного зв'язку, при знаходженні в розчині, мають тенденцію до перетворення у відповідний цис-ізомер під дією світла; отже, може бути бажаним зберігати такі розчини в умовах, при яких зменшується вплив світла (наприклад, в посудині з жовтого скла або в темному місці).

Переважна сумарна добова доза сполуки або солі (введена в одноразовій або роздрібнених дозах) звичайно становить приблизно від 0,001 приблизно до 100 мг/кг, більш краще, приблизно від 0,001 приблизно до 30 мг/кг, та ще більш краще приблизно від 0,01 приблизно до 10 мг/кг (тобто мг сполуки або солі на кг маси тіла). Одинична доза композицій може містити такі кількості або їх частки для одержання добової дози. У багатьох випадках, введення сполуки або солі буде повторюватися більшу кількість разів. Багаторазові добові дози звичайно можуть бути використані для підвищення загальної добової дози, за необхідності.

Фактори, що впливають на кращий режим дозування, включають в себе тип, вік, масу тіла, стать, раціон харчування та стан пацієнта; важкість патологічного стану; шлях введення; фармакологічні фактори, такі як активність, ефективність, фармакокінетичний та токсикологічний профілі конкретної застосовуваної сполуки або солі; чи використовується система доставки лікарського засобу; та чи вводиться сполука або сіль як частина комбінації лікарських засобів. Таким чином, фактично використовуваний режим дозування може варіюватися в широких мажах, та, відповідно, може бути одержаний з кращого режиму дозування, викладеного вище.

Ї. Набори.

Даний винахід також відноситься, частково, до набору, що містить одну або декілька сполук та/або солей відповідно до винаходу. Набір необов'язково може містити один або декілька додаткових терапевтичних агентів та/або інструкції, наприклад, по застосуванню цього набору. у. Способи застосування.

Даний винахід також відноситься, частково, до способу інгібування реплікації РНК-вірусу. Цей спосіб включає в себе вплив на вірус однією або декількома сполуками та/або солями відповідно до даного винаходу. В деяких варіантах здійснення, реплікацію РНК-вірусу інгібують іп мійго. В інших варіантах здійснення, реплікацію РНК-вірусу інгібують іп мімо. В деяких варіантах здійснення, РНК- вірус, реплікацію якого інгібують, являє собою односпіральний позитивно полярний РНК-вірус. В деяких таких варіантах здійснення, РНК-вірус, реплікацію якого пригнічують, являє собою вірус сімейства Ріамімігідає. В деяких таких варіантах здійснення, РНК-вірус, реплікацію якого пригнічують, являє собою НСУ.

Даний винахід також відноситься, частково, до способу інгібування РНК полімерази НСУ. Цей спосіб включає в себе вплив на полімеразу однією або декількома сполуками та/або солями відповідно до даного винаходу. В деяких варіантах здійснення, активність РНК полімерази НСМ інгібують іп міо. В інших варіантах здійснення, активність РНК полімерази НСМУ інгібують іп мімо.

Термін "інгібування" означає зниження рівня реплікації РНК-вірусу/активності полімерази НСМ або іп мійго, або іп мімо. Наприклад, якщо сполука/сіль відповідно до даного винаходу знижує рівень реплікації РНК-вірусу щонайменше приблизно на 10 95 у порівнянні з рівнем реплікації РНК-вірусу до впливу на вірус сполукою/сіллю, тоді сполука/сіль інгібує реплікацію РНК вірусу. В деяких варіантах здійснення, сполука/соль може інгібувати реплікацію РНК-вірусу щонайменше приблизно на 20 95, щонайменше приблизно на 30 95, щонайменше приблизно на 40 95, щонайменше приблизно на 50 95, щонайменше приблизно на 60 95, щонайменше приблизно на 70 95, щонайменше приблизно на 80 95, щонайменше приблизно на 90 95, або щонайменше приблизно на 95 95.

Даний винахід відноситься, частково, до способу лікування захворювання, яке можна вилікувати шляхом інгібування РНК полімерази НСУ. Таким чином, даний винахід також відноситься, частково, до способу лікування гепатиту С у тварини, що потребує такого лікування. Ці способи включають в себе введення тварині однієї або декількох сполук та/або солей відповідно до даного винаходу, та, необов'язково, один або декілька додаткових фармацевтичних агентів. В деяких варіантах здійснення, тварині вводять терапевтично ефективну кількість сполуки(сполук) та/або солі(солей). "Лікування" означає полегшення, пригнічення, ерадикацію, профілактику, зниження ризику та/або затримку появи захворювання, що піддається лікуванню. Заявники особливо мають на увазі, що термін "лікування" охоплює введення сполук та/або солей відповідно до даного винаходу, НСМ-негативному пацієнту, який є кандидатом на трансплантацію органу. Способи лікування зокрема підходять для застосування у людей, але можуть бути використані у інших тварин, зокрема, ссавців. "Терапевтично-ефективною кількістю" або "ефективною кількістю" є кількість, при якій буде досягатися мета лікування цільового стану.

В деяких варіантах здійснення, ці способи включають в себе комбіновану терапію, де сполука(и)

та/або сіль(солі) відповідно до винаходу вводять разом з другою (або навіть третьою, четвертою, і т.д.) сполукою, наприклад, такою як інший терапевтичний засіб, що використовують для лікування гепатиту С (наприклад, інтерферону або комбінації інтерферон/рибавірин, або |інгібітору НСМ, наприклад, такого як інгібітор НСМ полімерази або інгібітор НСМ протеази). Сполука(и) та/або сіль(солі) відповідно до даного винаходу також можуть бути введені разом з терапевтичними засобами, відмінними від терапевтичних засобів, що використовують для лікування гепатиту С (наприклад, засобами проти ВІЛ). В цих варіантах здійснення сумісного введення, сполука(и) та/або сіль(солі) відповідно до даного винаходу та другий, і т.д., терапевтичний засіб(засоби) можна вводити по суті одночасно (наприклад, або в межах приблизно 5 хвилин один від іншого), послідовно, або і тим, і іншим способом. Пропонується, що такі комбіновані способи лікування можуть включати введення одного терапевтичного засобу велику кількість разів між введеннями іншого. Період часу між введенням кожного засобу може знаходитися в діапазоні від декількох секунд (або менше) до декількох годин або днів, та буде залежати, наприклад, від властивостей кожної композиції та активного інгредієнта (наприклад, ефективності, розчинності, біодоступності, періоду напівжиття та кінетичного профілю), а також стану пацієнта. Сполука(и) та/або сіль(солі) відповідно до даного винаходу та другий, і т.д. терапевтичний засіб можна також вводити в одній композиції.

Даний винахід також відноситься, частково, до застосування однієї або декількох сполук та/або солей відповідно до даного винаходу, та, необов'язково, одного або декількох додаткових терапевтичних засобів для одержання лікарського засобу. В деяких варіантах здійснення, лікарський засіб призначено для сумісного введення з одним або декількома додатковими терапевтичними агентами.

В деяких варіантах здійснення, лікарський засіб призначено для інгібування реплікації РНК-вірусу.

В деяких варіантах здійснення, лікарський засіб призначено для лікування гепатиту С.

Даний винахід також відноситься, частково, до однієї або декількох сполук та/або солей відповідно до даного винаходу, та, необов'язково, одного або декількох додаткових терапевтичних засобів, для використання як лікарський засіб. В деяких варіантах здійснення, лікарський засіб призначено для інгібування реплікації РНК-вірусу. В інших варіантах здійснення, лікарський засіб призначено для лікування гепатиту С.

К. Проміжні сполуки.

Даний винахід також відноситься, частково, до проміжних сполук, які відповідають по структурі формулі ІЇ, які можуть бути використані для одержання сполук формули І (та їх солей), (хоча деякі проміжні сполуки також можуть бути використані, також як і сполуки формули І, як інгібітори НСУ, та спеціаліст в даній галузі може визначити таку здатність сполук формули ІЇ шляхом використання, наприклад, способів, розглянутих нижче): її 6) а в. х? в? з

Ео

ФІ) ві

В формулі ІІ: --й-, В', Ве, ВАЗ, В" та В» розглянуті вище для сполук формули Ї; та

Х? являє собою галогрупу.

Різні варіанти здійснення для ше, В', Ве, ВЗ, В? та ВЗ (а також їх сполучень) розглянуті вище, застосовні до сполук формули ІЇ. Що стосується Х-, в деяких варіантах здійснення, Х2 вибраний з групи, що складається з хлору, брому та йоду. В інших варіантах здійснення, Х2 вибраний з групи, що складається з хлору та брому. Ще в одних варіантах здійснення, Х? вибраний з групи, що складається з хлору та йоду. Ще в одних варіантах здійснення, Х? вибраний з групи, що складається з йоду та брому. В додаткових варіантах здійснення, Х? являє собою фтор. Ще в додаткових варіантах здійснення, Х2 являє собою хлор. Ще в додаткових варіантах здійснення Х2 являє собою бром, та ще в одних варіантах здійснення, Х2 являє собою йод.

Різні варіанти здійснення для шЕБ-, В', В, ВАЗ, ВУ, В» та Х2 розглянуті вище, можуть бути об'єднані з одержанням різних варіантів здійснення сполук формули ІІ, та всіх варіантів здійснення сполук формули ІІ, отримані таким чином сполуки входять в обсяг запропонованого Заявниками винаходу.

Деякі варіанти здійснення сполук (та їх солей) формули ІЇ, що приводять як приклад, розглянуті нижче.

В деяких варіантах здійснення, сполуки формули ІІ відповідають по структурі формулі ПА:

К, 6; ша г юю

Е? до во (ПА) ві

В інших варіантах здійснення, сполуки формули ІІ відповідають по структурі формулі ПІВ:

Кк,

І

6; ша в. х?

Е2? во (ПВ) ві

В деяких варіантах здійснення сполук формули І:

ВАВ" вибраний з групи, що складається з водню, метилу та азот-захисної групи;

В? вибраний з групи, що складається з водню та галогену;

ВЗ вибраний з групи, що складається з водню та галогену;

А" вибраний з групи, що складається з Сі-С4-алкілу, Сз-Се-карбоциклілу та 5-6-членного гетероциклілу, де: (а) Сі-С4-алкіл необов'язково заміщений замісниками, аж до трьох, незалежно вибраними з групи, що складається з галогрупи, оксогрупи, гідроксигрупи, алкілоксигрупи та триметилсилілу, та (5) Сз-Св-карбоцикліл та 5-6--ленний гетероцикліл необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, галогрупи та алкілсульфоніламіногрупи;

В? вибраний з групи, що складається з водню, гідроксигрупи, алкілоксигрупи та галогрупи; та

Х? вибраний з групи, що складається з хлору, брому та йоду.

В деяких варіантах здійснення сполук формули І: -й- являє собою подвійний вуглець-вуглецевий зв'язок;

В' являє собою водень;

В? вибраний з групи, що складається з водню та галогену;

ВЗ являє собою водень;

В" являє собою трет-бутил;

В" вибраний з групи, що складається з водню, гідроксигрупи та метоксигрупи; та

Х: вибраний з групи, що складається з брому та йоду.

В деяких варіантах здійснення сполук формули І:

В' вибраний з групи, що складається з водню та метилу;

В2 вибраний з групи, що складається з водню та метилу;

ВЗ вибраний з групи, що складається з водню та метилу;

В" являє собою трет-бутил;

В? вибраний з групи, що складається з гідроксигрупи та метоксигрупи; та

Х: вибраний з групи, що складається з хлору, брому та йоду.

В деяких варіантах здійснення сполук формули І: --й- являє собою подвійний вуглець-вуглецевий зв'язок;

А! являє собою водень;

В2 являє собою водень;

ВЗ являє собою водень;

В" являє собою трет-бутил;

В? вибраний з групи, що складається з гідроксигрупи та метоксигрупи; та

Х? вибраний з групи, що складається з хлору, брому та йоду.

В деяких варіантах здійснення, сполуку формули ЇЇ вибрано з групи, що складається з

Нн Нн Нн 6; а 6; це 6; це о. І о Вг о сі р р р о о о (П-1) (П-Вг) (П-СІ) ; ,та .

Приведений нижче опис надає інструкції стосовно одержання проміжних сполук формули ІІ (та їх солей).

І. Вихідні сполуки.

Даний винахід також відноситься, частково, до вихідних сполук, які відповідають по структурі формулі ІІ, які можуть бути використані для одержання сполук формул ІІ та І (та їх солей):

ТЕ о а

МН в? ч в с)

В формулі Ш, ----, 8", Ве, та ВЗ розглянуті вище для сполук формули І! та ІІ. Різні варіанти їм Ж - . . здійснення для ї---, В, ЩВг, та ВЗ (а також їх поєднань) розглянуті вище, застосовні до сполук о. - їм Ж - формули ІШ. Різні варіанти здійснення для ---:, В, В", та ВЗ розглянуті вище та можуть бути об'єднані з одержанням різних варіантів здійснення сполук формули І, та всі варіанти здійснення сполук формули І отримані таким чином, входять в обсяг представленого Заявниками винаходу.

Деякі варіанти здійснення сполук (та їх солей) формули І, приведені як приклад, розглянуті нижче.

В деяких варіантах здійснення сполук формули ПІ:

ВАВ" вибраний з групи, що складається з водню, метилу та азот-захисної групи;

В: вибраний з групи, що складається з водню та галогену; та

ВЗ вибраний з групи, що складається з водню та галогену.

В деяких варіантах здійснення сполук формули ПІ:

Ж їм - - --- являє собою подвійний вуглець-вуглецевий зв'язок;

В' вибраний з групи, що складається з водню;

В: вибраний з групи, що складається з водню та галогену; та

ВЗ вибраний з групи, що складається з водню.

В деяких варіантах здійснення сполук формули ПІ:

В' вибраний з групи, що складається з водню та метилу;

В? вибраний з групи, що складається з водню та метилу; та

ВЗ вибраний з групи, що складається з водню та метилу.

В деяких варіантах здійснення, сполука формули ІІЇ являє собою урацил.

Даний винахід також відноситься, частково, до вихідних сполук, які відповідають по структурі формулі ІМ, які можуть бути використані для одержання сполук формул ІІ та І (та їх солей):

ху - Й во ау вк

В формулі ІМ:

ВУ, ЕХ, та Х2 розглянуті вище для сполук формули І та Ії; та

Х! являє собою галогрупу.

Різні варіанти здійснення для В", В», та Х? (а також їх поєднань), розглянуті вище, застосовні для сполук формули ІМ. Що стосується Х', в деяких варіантах здійснення, Х вибраний з групи, що складається з хлору, брому та йоду. В інших варіантах здійснення, Х' вибраний з групи, що складається з хлору та брому. Ще в одних варіантах здійснення, Х' вибраний з групи, що складається з хлору та йоду. В інших варіантах здійснення, Х' вибраний з групи, що складається з йоду та брому. В додаткових варіантах здійснення, Х' являє собою фтор. Ще в додаткових варіантах здійснення, Х" являє собою хлор. Ще в додаткових варіантах здійснення, Х' являє собою бром, та ще в додаткових варіантах здійснення, Х' являє собою йод. Що стосується Х' та Х2, в деяких варіантах здійснення, Х"' та Х2 є ідентичними.

Різні варіанти здійснення для ЯН", В», Х', та Х? розглянуті вище, можуть бути об'єднані з одержанням різних варіантів здійснення сполук формули ІМ, та всі варіанти здійснення сполук формули ПІ, отримані таким чином, входять в обсяг представленого Заявниками винаходу. Деякі варіанти здійснення сполук формули ІМ (та їх солей), приведені як приклад, розглянуті нижче.

В деяких варіантах здійснення сполук формули ІМ:

А" вибраний з групи, що складається з Сі-С4-алкілу, Сз-Св-карбоциклілу та 5-6б-членного гетероциклілу, де: (а) Сі-С4-алкіл необов'язково заміщений замісниками, аж до трьох, незалежно вибраними з групи, що складається з галогрупи, оксогрупи, гідроксигрупи, алкілоксигрупи та триметилсилілу, та (5) Сз-Св-карбоцикліл та 5-6--ленний гетероцикліл необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, галогрупи та алкілсульфоніламіногрупи;

В? вибраний з групи, що складається з водню, гідроксигрупи та алкілоксигрупи;

Х! вибраний з групи, що складається з хлору, брому та йоду; та

Х? вибраний з групи, що складається з хлору, брому та йоду.

В деяких варіантах здійснення сполук формули ІМ:

В" вибраний з групи, що складається з трет-бутилу;

В» вибраний з групи, що складається з водню, гідроксигрупи та метоксигрупи;

Х' вибраний з групи, що складається з брому та йоду; та

Х: вибраний з групи, що складається з брому та йоду.

В деяких варіантах здійснення сполук формули ІМ:

В" вибраний з групи, що складається з трет-бутилу;

В? вибраний з групи, що складається з гідроксигрупи та метоксигрупи;

Х! вибраний з групи, що складається з хлору, брому та йоду; та

Х? вибраний з групи, що складається з хлору, брому та йоду.

В деяких варіантах здійснення сполук формули ІМ:

В" являє собою трет-бутил;

В? вибраний з групи, що складається з гідроксигрупи та метоксигрупи;

Х' вибраний з групи, що складається з хлору, брому та йоду; та

Х: вибраний з групи, що складається з хлору, брому та йоду.

В деяких варіантах здійснення, сполуку формули ІМ вибрано з групи, що складається з

І І Вг Вг СІ СІ 07 07 07 ах-) (ІУ-Ве) ахУ-су ; ,та .

Приведений нижче опис надає інструкції стосовно одержання вихідних сполук формули ІМ (та їх солей).

Г. Способи одержання.

Даний винахід також відноситься, зокрема, до способу одержання сполук формули ІІ. Спосіб включає реакцію сполуки формули ПІ зі сполукою формули ІМ в присутності (і) як каталізатора солі міді (1) та (ії) азотвмісного гетероарильного ліганду:

Їй

ВІ (0) М (9) що: хи

Сц(ї) каталізатої Кк? к

МН ни те88-- -А

З В азотвмісний Е3 вз ап ах В: готероврильний во (п) в:

У зазначеному вище процесі В", 82, ВУ, ВУ, Р», Х", та Х? приймають зазначені вище значення.

Заявники встановили, що процес в основному полягає в заміщенні водню біля атому азоту М1 урацилової похідної ІЇЇ з одержанням проміжної сполуки ІЇ. Коли Х2 проміжної сполуки ІЇ являє собою хлор, бром або йод, тоді сполука ІЇ придатна для наступної реакції (наприклад, реакції сполучення

Сузукі з відповідною бороновою кислотою або боронатним ефіром) з одержанням сполуки формули І.

Іншими словами, коли Х?2 в проміжній сполуці ІЇ являє собою хлор, бром або йод, тоді зазначений вище процес придатний для одержання сполук формули Ї.

В ряді втілень винаходу сполука Ш являє собою урацил та сполука ІМ відповідає по структурі сполуці, вибраній з групи, що складається зі сполуки ІМ-І, ІМ-Вг та ІМ-СІ, при цьому у випадку сполук ІМ-

Ї та ІМ-Вг вихід звичайно краще, ніж у випадку сполуки ІМ-СЇ.

Придатні мідні каталізатори Сщ(1) включають, наприклад, Си, СиВг, СисСІ, СигО та СННС(О)ОСи. В ряді здійснень винаходу каталізатор вибирають з групи, що складається з Си! та СиВг. В одному з таких здійснень винаходу каталізатор являє собою Си. В іншому з таких здійснень винаходу каталізатор являє собою СивВг.

В ряді здійснень винаходу процес ведуть в присутності основи. В одному з таких здійснень винаходу основою є неорганічна основа. Придатні неорганічні основи включають, наприклад, солі натрію, калію та цезію (наприклад, К»2СОз, КзРОл, С520Оз, МагСОз). В ряді здійснень винаходу основу вибирають з групи, що складається з солі калію або солі цезію. В одному з таких здійснень винаходу сіль вибирають з групи, що складається з КзРОх та С52СОз. В ряді здійснень винаходу основа включає сіль калію. В одному з таких здійснень винаходу сіль калію являє собою К»СОз. В іншому з таких здійснень сіль калію являє собою КзРО». В ряді здійснень винаходу основа включає сіль цезію. В одному з таких здійснень сіль цезію являє собою С52СО3.

Звичайно процес проводять в присутності розчиннику. Придатні розчинники включають, наприклад, диметилсульфоксид (ДМСО), диметилформамід (ДФА) та ацетонітрил (МесСМ). В деяких здійсненнях винаходу розчинник являє собою ДМСО.

Звичайно процес проводять при температурі приблизно від 40 приблизно до 130 "0.

В одних здійсненнях винаходу азотвмісний гетероарильний ліганд включає 8-гідроксихінолін. В інших здійсненнях винаходу ліганд включає 2-(2-піридил)-бензімідазол. Ще в інших здійсненнях винаходу ліганд включає піколінамідну сполуку, що відповідає по структурі формулі У: в14

ВІЗ о 17

ВІ? М -х К но 11

В М их ще (У) ВІЗ

В формулі М В", В"2, ВУ, ІВ'Я, ІД", ІД'Є та Д"7 незалежно вибрані з групи, що складається з водню,

Сі-а-перфторалкілу, Сі-4-алкоксигрупи, С:і---галоалкілу, хлору або ціаногрупи. В деяких здійсненнях винаходу В", В"2, ВЗ, ІВ", В"», Д'Є та ВД'" незалежно вибрані з групи, що складається з водню, метилу, метоксигрупи, трифторметилу, хлору або ціаногрупи. В одних здійсненнях винаходу ліганд фомули МУ включає М-(4-ціанофеніл)піколінамід. В інших здійсненнях винаходу ліганд формули М включає М-(2- ціанофеніл)піколінамід.

В ряді здійснень винаходу спосіб включає (а) одержання сполуки формули ІМ; та (Б) реакцію сполуки формули І зі сполукою формули ІМ в присутності (ії) як каталізатору солі міді (1) та (ії) азотвмісного гетероарильного ліганду необов'язково в присутності неорганічної основи.

Сполука формули ІМ-І може бути одержана, наприклад, перетворенням 2-трет-бутилфенолу в 2- трет-бутил-4,6-дийодфенол (наприклад, шляхом її взаємодії з Ма! та Маосі), та потім перетворенням 2-трет-бутил-4,6-дийодфенолу в 1-трет-бутил-3,5-дийод-2-анізол (наприклад, обробкою його СНЗзі в присутності основи, такої як, наприклад, Маон). (9) ре бок ве

І І см М ів)

Мосі МаОН, Меї КЗРО» СИ

Ме мебновода Ме І -ШВЗ3ИНННЯЯ Ме І мо 7 Ме І

Меме он 000 Ме ме он ацетон Ме ме ОМе Ме ме ОМе пі (Ф) Ме (6)

Мн Ме о77о Се

С нев. «Ман СХ

Ме «В Ме (в) Ражйьаз, КЗРОХ Фі ов МН ТНЕюді Ме С

Ме ОоМе Ме ОМе мим п-І

Сполука формули ІМ-Вг може бути одержана, наприклад, перетворенням 2-трет-бутилфенолу в 2,А4-дибром-6б-трет-бутилфенол (наприклад, шляхом його взаємодії з 1,3-дибром-5,5- диметилімідазолідин-2,4-діоном) та потім перетворенням 2,4-дибром-б-трет-бутилфенолу в 1,5- дибром-З3-трет-бутил-2-анізол (наприклад, його обробкою СНзі в присутності КОЇВИ).

Додаткова інформація про одержання сполук формули ! та І (та їх солей) знаходиться в приведених нижче загальних поясненнях та/або в приведених нижче конкретних прикладах синтезу. В приведених нижче загальних поясненнях В', 82, ВЗ, В", А», І, В», Ве, ВУ, ВО, Не, ВЕ, ВЕ, Ве, ВН, Ві, ВУ,

АК. Х та Х? приймають, якщо не зазначено інше, зазначені вище значення.

Схема 1 он ово ово ов в хі ВА хі вА хі в х! -- н- я - -жк -3 а-5 мо, (а-5) мо, а-9ю мн, а-7 в ше о о) он он он йо. В нм, йо В! йо В! ж ж (а-у ов (а-» мо, (а-3у3 Мн, (0): (0):

ВА в! вх В! --- (1-8) МО, (1-9) Мн,

Сполука (1-1), де ЕК" являє собою, наприклад, водень або -СО2Ме, та 8 являє собою, наприклад, водень або трет-бутил, може бути оброблена азотною кислотою в розчиннику, такому як, наприклад, оцтова кислота або вода, при температурі приблизно від 0 приблизно до 35 "С впродовж приблизно від 1 до приблизно 5 годин з одержанням сполуки (1-2). Потім сполука (1-2) може бути відновлена у відомих для спеціаліста умовах з одержанням відповідного аніліну (1-3). Типові умови для такого відновлення включають використання водню при тиску приблизно від 1 до приблизно 5 атмосфер в присутності каталізатору, такого як, наприклад, паладій або платина на вугіллі, в розчиннику, такому як, наприклад, тетрагідрофуран, етилацетат, етанол або гексан, при температурі навколишнього середовища або біля неї впродовж приблизно 1 - 12 годин. В залежності від наявності функціональних груп, більш оптимальною може бути інша процедура відновлення, наприклад, використання залізних ошурків в присутності слабкої кислоти, такої як, наприклад, хлорид амонію або розведена соляна кислота, при температурі дефлегмації в суміші розчинників, що містить, наприклад, метанол, воду та/або тетрагідрофуран, впродовж, приблизно, 1 - 12 годин. Інші умови відновлення включають використання борогідриду натрію в суміші розчинників, такій як, наприклад, вода та тетрагідрофуран. Ще інші умови відновлення включають використання хлориду олова (І) в присутності соляної кислоти в таких розчинниках, як, наприклад, вода та метанол або їх суміш.

Сполуку (1-2) перед відновленням може бути модифіковано. Наприклад, обробка сполуки (1-2), де

В' являє собою водень, хлористим йодом в суміші метанол - вода при температурі навколишнього середовища впродовж приблизно 8 - 24 годин забезпечує одержання сполуки (1-4), де Х' являє собою йод. Альтернативно, сполука (1-2) може бути оброблена пербромідом піридингідроброміду в розчиннику, такому як, наприклад, оцтова кислота при температурі навколишнього середовища або близько неї впродовж приблизно 2 - 16 годин з одержанням сполуки (1-4), де Х' являє собою бром.

Модифікації можуть бути здійснені по фенольному фрагменту сполуки (1-4). Наприклад, фенол може бути алкільований галоїдними алкілами (наприклад, метил йодидом), алкілсульфатами (наприклад, метилсульфатом), галоїдними алкенілами (наприклад, алілбромідом), галоїдними алкінілами (наприклад, пропаргілбромідом) в присутності основи, такої як, наприклад, карбонат калію в ацетоні, гідрид натрію в диметилформаміді або т-бутилат калію в тетрагідрофурані, при температурі від приблизно 0 до приблизно 35 "С впродовж приблизно 1 - 24 годин з одержанням сполуки (1-5), де К? являє собою, наприклад, алкіл, алкеніл або алкініл. Альтернативно, алкілування можна здійснити, використовуючи такий реагент, як (триметилсиліл) діазометан в розчиннику, такому як, наприклад, метанол або т-бутил метиловий ефір або їх суміш, в запаяній трубці при кімнатній температурі або біля неї впродовж приблизно 8 - 24 годин. Сполуку (1-5) може бути далі відновлено до сполуки (1-6), використовуючи залізні ошурки або хлорид олова (Ії) в описаних вище умовах. Альтернативний процес відновлення використовує гідрогенізацію при тиску приблизно 1 атмосфера в присутності каталізатора, такого як 5 956 платина на сульфіді вуглецю, в розчиннику, такому як метанол. Захист отриманої анілінової сполуки (1-6), наприклад, т-бутилкарбаматом, може бути здійснений шляхом його обробки ди-трет-бутилдикарбонатом в розчиннику, такому як, наприклад, тетрагідрофуран або діоксан, при температурі приблизно від 50 до приблизно 65 "С впродовж приблизно 1 - 8 годин з одержанням сполуки (1-7).

Модифікації можуть бути здійснені по фенольному фрагменту сполуки (1-2). Спеціаліст в даній галузі може здійснити алкілування фенольної частини сполуки (1-2) використовуючи, наприклад, описані вище умови з одержанням сполуки (1-8). Сполуку (1-8) перетворюють в сполуку (1-9) використовуючи, наприклад, одну або більше з описаних вище підходящих умов.

Інша модифікація фенольної групи в сполуці (1-2) полягає в сульфонілюванні до кінцевої сполуки (1-8), де К? являє собою алкілсульфоніл, карбоциклілсульфоніл або галоидалкілсульфоніл. Така сполука може бути одержана обробкою сполуки (1-2) сульфохлоридом, таким як, наприклад, метансульфохлорид, циклогексансульфохлорид, бензолсульфохлорид або 3- хлорпропансульфохлорид в присутності основи, такої як, наприклад, триетиламін, діізопропілетиламін або піридин, в розчиннику, такому як, наприклад, дихлорметан при температурі навколишнього середовища або біля неї впродовж приблизно від 1 до 24 годин. Спеціаліст в даній галузі може здійснити перетворення сполуки (1-8) в сполуку (1-9), використовуючи підходящі умови відновлення.

Схема 2 сон ОХ СІ осі, Мах "пп - -'5 в СООМе ві СсОоМе

Кк 0-5) 0) З (0) М МН, 1.0 - - :: 2. НО 4 сом ві СОоМе Кк 2Ме

Кк. В; (2-3) (2-4)

Анілін (2-4) може бути одержаний, використовуючи перегрупування Курциуса. Для цього сполуку (2-1), де КЕ" не являє собою аміногрупу, обробляють каталітичною кількістю диметилформаміду при нагріванні зі зворотним холодильником в тіонілхлориді впродовж приблизно від 1 приблизно до 4 годин з одержанням хлорангідриду (2-2). Сполука (2-2) також може бути одержана обробкою при температурі флегми тіонілхлоридом у розчинниках, таких як, наприклад, хлороформ або толуол.

Сполуку (2-2) можна також піддавати взаємодії з водним розчином азиду натрію в середовищі розчиннику, такого як, наприклад, ацетон, впродовж приблизно 1-8 годин з одержанням ацилазиду (2- 3). Потім сполука (2-3) може бути піддана перегрупуванню Курциуса у розчинниках, таких як діоксан або толуол, при нагріванні зі зворотним холодильником. Проміжний ізоціанат піддають гідролізу водною кислотою, такою як розведена соляна кислота в середовищі розчиннику, такого як диметоксиетан, з одержанням сполуки (2-4).

Схема З в2 19) н. сон В -н (о! В НМС(ОМН» мо ---- ----

НОАс в Во в Во во во (3-1) (3-2) В Во 2 5

В ов нос СОН р вх 2 2

Ж жите нАСОМН, о мадлито В В НОАс в Ко (3-3). В?

Сполука (3-1), де Б'Є являє собою, наприклад, водень, бром, йод або -СО2Ме, може бути оброблена акриловою кислотою при температурі навколишнього середовища або біля неї в середовищі розчиннику, такого як, наприклад, толуол, з наступним нагріванням зі зворотним холодильником впродовж приблизно від 15 приблизно до 48 годин з одержанням сполуки (3-2). При використанні надлишку акрилової кислоти одержують сполуку (3-3). Сполуку (3-2) або (3-3) можна обробити сечовиною в розчиннику, такому як, наприклад, оцтова кислота приблизно при 100-120 "С впродовж приблизно від 2 приблизно до 48 годин з одержанням сполуки (3-4).

Схема 4 о -Н

Ї Х А Сх

МН» мезо со НМ потом» І) і ВЕІо і во і ВЕІо 5 5 (3-1) й (4-2) й (4-3) й

Сполуку (4-2) можна одержати зі сполуки (3-1) шляхом її розчинення у розчинниках, таких як, наприклад, диметилформамід або диметилацетамід, з наступним додаванням бензольного розчину (Е)-3-метоксиакрилоїлізоціанату (отриманого як описано в Запіапа, І..; єї аї. 9. Неїегосусіїс Спет. 1999, 36, 293-295.) при температурі приблизно від -40 приблизно до -15 "С в інертній атмосфері, та потім нагріванням до температури оточуючого середовища впродовж приблизно від 30 хвил. приблизно до 4 годин. Сполуку (4-2) може бути оброблено кислотою, такою як, наприклад, сірчана кислота, в суміші етанол-вода при діапазоні температур приблизно від 90 приблизно до 110 "С впродовж приблизно 1-8 годин з одержанням сполуки (4-3). Альтернативно, можна здійснити циклізацію сполуки (4-2) до урацилу (4-3) в основному середовищі, як описано Оепо, У.; еї аї. У. Огд. Спет. 70:7925-7935 (2005).

Схема 5 о о о

ВХ «-Н В? ВА -Н

Х СХ А

Мото -он М Мн, не Мото ж її ви СОоМе ви сон ви сон во во во (5-1) (5-2) (5-3) ве

М. 5ОСІ,

Нн ко (5-5) о вс о в -Н ! в -Н

М нт р М ко 0-5) ко (5-6) (5-4)

Ес ! в "де в! а в о в о

Можна здійснити гіроліз сполуки (5-1) основою, такою як, наприклад, гіроксид натрію, гідроксид літію або гідроксид калію, в середовищі розчиннику, такого як, наприклад, метанол, етанол або тетрагідрофуран або їх суміш. Отриману реакційну суміш перемішують впродовж приблизно 6 - 48 годин при температурі навколишнього середовища. При підкисленні розведеною водною кислотою відбувається гідроліз ефіру та розкриття тетрагідропіримідинового кільця з одержанням сполуки (5-2).

Циклізацію сполуки (5-2) до сполуки (5-3) здійснюють обробкою сильною кислотою, такою як, наприклад, концентрована соляна кислота в діапазоні температур приблизно від 90 приблизно до 120 "С впродовж приблизно 1 - З годин. Сполуку (5-3) можна обробити тіонілхлоридом з каталітичною кількістю диметилформаміду або без нього при нагріванні зі зворотним холодильником впродовж приблизно 1-4 годин з одержанням хлорангідриду (5-4). Обробка тіонілхлоридом у розчинниках, таких як, наприклад, хлороформ або толуол, при температурі флегми також забезпечує одержання сполуки (5-4).

Сполуку (5-4) може бути оброблено аміном або відповідною сіллю (5-5) в середовищі розчиннику, такого як, наприклад, діоксан, диметилформамід, диметилацетамід або дихлорметан, необов'язково в присутності основи, такої як, наприклад, піридин, триетиламін або діїзопропілетиламін, при температурі приблизно, від температури оточуючого середовища приблизно до 100 "С впродовж приблизно 1 - 24 годин з одержанням сполуки (5-6).

Альтернативно, сполука (5-3) може бути прямо перетворено в сполуку (5-6) реакцією з еквімолярною кількістю аміну (5-5) в присутності зв'язуючого агенту, такого як, наприклад, біс(2-оксо-3- оксазолідиніл/уфосфінхлорид (ВОРСІ), О-(7-азабензотразол-1-іл)-М, М,М",М'-тетраметилуроній гексафторфосфат (НАТШ) або О-бензотразол-1-іл-М, М,М",М'-тетраметилуроній тетрафторборат (ТВТУ), разом з допоміжним зв'язуючим, таким як, наприклад, 1-гідрокси-7-азабензотриазол (НОАТ) або 1-гідроксибензотриазолгідрат (НОВТ) в присутності або за відсутності основи, такої як, наприклад,

М-метилморфолін, діїзопропілетиламін, у розчинниках, таких як, наприклад, тетрагідрофуран, М, М- диметилацетамід, М, М-диметилформамід, піридин та хлороформ. Звичайно реакції здійснюють при температурі приблизно від 0 до приблизно 65 "С або в мікрохвильовому реакторі для полегшення зв'язування.

Схема 6 о н о

М -Н сх Сх жо он Мото --т я-Я л - єЯ Я є ;ЄЬ ь-с-яя» 4

Кк ; СООМе рош (6-1) (6-23. В

Ес

М 5ОСІ н7 ре 2 (5-5) о о с м її м (6-5) 5-5

М7то (5) М7то во (6-3) в! "оре в а о о о

Сполука (6-1) може бути перетворена в сполуку (6-5), використовуючи перетворення, описані вище в Схемі 5.

Схема 7

Ге! 9) 2 в: -Н ва , і

І в мо 1. ОСЬ, в'см ото 1. нагрів - - - --- ------ 2. МаМз 2. ЩО" 4 М в СН В во (-у ХЕ (1-3 о 6) 0); 2

ЕЕ -Н

В: -н ре 6 и М т. М Как р А (7-6)

ОА (1-5) в'осмосо

Е Мото о або 0 Д

О (1-5) и Мо в' МНо р ві 6 во )5(Ф) Кк

Сполука (7-14) може бути перетворена в ацилазид (7-2) за допомогою двостадійного способу.

Спочатку сполуку (7-1) обробляють тіонілхлоридом при нагріванні зі зворотним холодильником в присутності каталітичної кількості диметилформаміду або без нього, впродовж приблизно від 1 до 4 годин з одержанням відповідного хлорангідриду. Обробка тіонілхлоридом при температурі флегми у розчинниках, таких як, наприклад, хлороформ або толуол, також приводить до одержання бажаного хлорангідриду. Хлорангідрид піддають взаємодії з водним розчином азиду натрію в розчиннику, такому як, наприклад, ацетон, впродовж приблизно від 1 до 8 годин з одержанням ацилазиду (7-2).

Потім сполуку (7-2) піддають перегрупуванню Курциуса при нагріванні зі зворотним холодильником в середовищі розчинників, таких як, наприклад, діоксан або толуол. Проміжний ізоціанат гідролізують водною кислотою, такою як, наприклад, розведена соляна кислота, в розчиннику, такому як, наприклад, диметоксиеєтан, з одержанням сполуки (7-3). Сполука (7-3) може бути перетворена в сполуку (7-6), використовуючи або хлорангідрид (7-4), або карбонову кислоту (7-5) та утворення амідного зв'язку в умовах, описаних в Схемах 5 та 6.

Схема 8 (9) 6) (9)

ВІ -н В -Н ВІ -Н і, М фи М їж М ' в М А ВВІз вЕ3 М А НМО. 3 Е З М Хо Мез 5ІСНМ» - -- -:з - - -- -н-- 2 Ьь - -

В бе о (8-1) ОМе (8-23 он (8-3) (в) ві 6) 6) Ге) о

В: м Я в2 Н ск ви

І Й М 7-4 ж щих ОА що в мо в'см ото в'осЖ ото або -- фЩжЖЖ -яфж -щ« --тьз- ---нж-- о 6) 4 А в М в

КЕ МО, Е мн, НО во Н

ОМе ОМе (1-5) (ву Ме (8-4) (8-5)

Для здійснення нітрування сполуки (8-1) вона може бути активована видаленням метальної групи за допомогою доведеного первісно приблизно при 0 "С ВВгз з наступним нагріванням зі зворотним холодильником впродовж приблизно від 10 до приблизно 24 годин в розчиннику, такому як, наприклад, дихлорметан, з одержанням сполуки (8-2). Фенол (8-2) може бути оброблений азотною кислотою в оцтовій кислоті впродовж приблизно від 1 приблизно до 10 годин при температурі навколишнього середовища або біля неї, з одержанням Сполуки (8-3). Потім Сполука (8-3) може бути перетворена у відповідний метиловий ефір (8-4) обробкою розчином (триметилсиліл)діазоетану в тетрагідрофурані в розчиннику, такому як, наприклад, метанол або суміш метанолу та тетрагідрофурану, при температурі навколишнього середовища або біля неї, впродовж приблизно 8 - 24 годин. Сполука (8-4) може бути відновлена до сполуки (8-5), використовуючи описані в Схемі 1 умови відновлення та придатні для наявних функціональних груп. Сполука (8-5) може бути перетворена в сполуку (8-8) зв'язуванням з хлорангідридом (7-4) або карбоновою кислотою (7-5), використовуючи умови утворення амідного зв'язку, описані в Схемах 5 та 6.

Схема 9

Го) (0; 2 ВІ -Н вза в р !

ВЗ мо 5ОсІ, вом о - - - --- -оо 0-1) 4 сі ви сон Кк во в5 о о)

ЕВ о ЖК о в2 ен КО 0ОБО» да «н

Г.М о і ХК

І ! (9-5)

ЕЗ Чо (9-4) ЕЗ М (0) ----- (9-3) ЕВ ві їй ви й ве во ВЗ

Сполука (9-1) може бути оброблена тіонілхлоридом при нагріванні зі зворотним холодильником впродовж приблизно від 1 приблизно до 4 годин з одержанням хлорангідриду (9-2). Обробка тіонілхлоридом при температурі флегми у розчинниках, таких як, наприклад, хлороформ або толуол також приводить до утворення сполуки (9-2). Сполуку (2) перетворюють у відповідний альдегід (9-3) відновленням за допомогою літій три-т-бутоксиалюміній гідриду в розчиннику, такому як, наприклад, тетрагідрофуран, приблизно при -78 "С впродовж приблизно 1-8 годин. Відновлення можна також здійснити, використовуючи обробку хлоридом індію та гідридом трибутилолова в присутності трифенілфосфіну в розчиннику, такому як тетрагідрофуран або толуол при температурі приблизно від - 40 приблизно до 0 "С. Сполука (9-3) може бути оброблена сполукою (9-4) в присутності основи, такої як т-бутилат калію, в розчиннику, такому як дихлорметан, при кімнатній температурі або близько неї впродовж приблизно від 1 до приблизно 8 годин з одержанням сполуки (9-5).

Схема 10 о о в -н в -н

Й М Й М ж А ве ВОМ), іх А вом оо (10-23 вом о - НН 35353532 (10-3)

В х! В -4 ко во (10-1)у во

Сполуку (10-1), де Х' являє собою галоген (наприклад, бром, йод) можна піддати реакції сполучення Сузукі з вінілбороною кислотою (10-2) з одержанням сполуки (10-3). Звичайно реакція потребує використання основи та каталізатору. Приклади основ включають, наприклад, карбонат калію, фосфат калію, т-бутилат калію, карбонат натрію, карбонат цезію та фторид цезію. Приклади каталізаторів включають, наприклад, тріс(дибензилідинацетон)ідипаладій (0), ацетат паладію, біс(трифенілфосфін)паладій (Ії) хлорид, тетракіс(трифенілфосфін)паладій, дихлорі/1,1'-біс(ди-трет- бутилфосфін)фероцен|Іпаладій (І) або адукт дихлор(1,1"-бісідифенілфосфін)-фероцені|паладій (П/дихлорметан. Реакцію можна проводити в розчиннику, такому як, наприклад, вода, діоксан, диметоксиетан, диметилформамід, толуол, етанол, тетрагідрофуран та т.д. або їх суміш. Реакцію можна проводити при температурі довкілля або вище.

Схема 11 о о кі -Н вк: -Н

М М ві о СНОМ. ВЗ ко ------

РІКОАсу, во 4 Во В Во в а1-у (11-2).. Во

Сполуку (11-11) можна перетворити в сполуку (11-2) обробкою діазометаном в розчиннику, такому як, наприклад, тетрагідрофуран, в присутності ацетату паладію при кімнатній температурі або біля неї впродовж приблизно від 30 хвилин до приблизно 4 годин.

Схема 12 9) 0) 9) в -Н о о в -Н в -н о) Р(оОМе) г. М о)

А і А, 6-х? ль вм о о М, в'яз 0 вм о -- - тт - - - -- -- -а-. --ж :; -

Н Сш/ра каталізатор (12-3)

В" в" СУ Ви Сх ві о 93) (аз) во во во

Сполука (9-3) може бути оброблена диметил 1-діазо-2-оксопропілфосфонатом (отриманим як описано ОПіга, 5., уп. Сотт. 19:561-564 (1989)) в присутності основи, типу карбонату калію, в розчиннику, такому як, наприклад, метанол, впродовж приблизно від 8 до приблизно 24 годин при кімнатній температурі, або біля неї, з одержанням алкіну (12-2). Сполука (12-2) може потім бути оброблена К9-Х7, де Х? являє собою йод, бром або -О-трифлат, в присутності йодиду міді (І), паладієвого каталізатора, основи та, необов'язково, додатково трифенілфосфіну в інертній атмосфері з одержанням сполуки (12-3). Придатні паладієві каталізатори включають, наприклад, тріс(ідибензилідинацетон)паладій (0), ацетат паладію, біс(трифенілфосфін)паладій (І) хлорид або тетракіс(трифенілфосфін)паладій. Основи, які можуть використовуватися, включають, наприклад, триетиламін, діеєетиламін, дііззопропілетиламін, карбонат калію, необов'язково, в присутності тетрабутиламоній броміду та бікарбонату натрію. Використовувані розчинники включають, наприклад, ацетонітрил, диметилформамід, воду, діоксан та тетрагідрофуран або їх суміші. Реакцію можна проводити при температурі від кімнатної до температури флегми розчинників впродовж приблизно від 1 приблизно до 48 годин. Нагрівання приблизно від 50 приблизно до 120 С в мікрохвильовому реакторі впродовж приблизно 5-15 хвилин також приводить до одержання сполуки (12-3).

Схема 13

Мез5БІ-- -он вх - - - х Вб-ББ--5ІМезо ---- вб-Е (13-1) / Сш/вра каталізатор (13-) (13-3) 6) 6)

В -Н В -Н ' ' в мо (13-3) в мо --- « -7-- (13-4) го Си/Ра каталізатор (13-5) 4 2 4

І: Хх І: БО во Во во

Сполука (13-1), де Х' являє собою бром або йод, може бути приведена у взаємодію в інертній атмосфері з (триметилсиліллуацетиленом в присутності каталізатору, такого як, наприклад, паладій ацетат/трифенілфосфін або йодид міді /біс(трифенілфосфін)паладій (І) хлорид, та основи, такої як, наприклад, триетиламін, в розчиннику, такому як, наприклад, толуол або ацетонітрил, з одержанням сполуки (13-2). Реакцію можна проводити при нагріванні приблизно від 70 "С приблизно до 100 С необов'язково в запаяній трубці впродовж приблизно від 30 хвилин до приблизно 48 годин. Сполука (13-2) може бути перетворена в сполуку (13-3) обробкою основою, такою як, наприклад, карбонат калію або гідроксид натрію в розчиннику, такому як, наприклад, метанол, при температурі навколишнього середовища. Сполуку (13-3) можна піддати взаємодії зі сполукою (13-4), де Х2 являє собою бром або йод, в присутності йодиду міді (І), паладієвого каталізатору, основи та, необов'язково, додатково трифенілфосфіну в інертній атмосфері з одержанням сполуки (13-5). Придатні паладієві каталізатори включають, наприклад, тріс(ідибензилідинацетон)дипаладій (0), ацетат паладію, біс(трифенілфосфін)паладій (І) хлорид або тетракіс(трифенілфосфін)паладій. Використовувані основи включають, наприклад, триетиламін, дієтиламін, діїзопропілетиламін, калію карбонат, необов'язково, в присутності тетрабутиламоній броміду, та бікарбонату натрію. Використовувані розчинники включають, наприклад, ацетонітрил, диметилформамід, воду, діоксан та тетрагідрофуран або їх суміші. Реакцію можна проводити при температурі приблизно від 40 "С до температури флегми розчинників впродовж приблизно від 15 хвилин приблизно до 48 годин. Нагрівання під дією мікрохвильового випромінювання приблизно при 50 С приблизно до 120 "С приблизно від 5 приблизно до 15 хвилин являє собою альтернативний процес нагрівання з одержанням сполуки (13-5).

Схема 14 о о в -Н в -Н

М М в ко Но в3 ко (11-1) РИС (14-2) во 4 то В Во во во

Сполуку (11-1) піддають відновленню з одержанням сполуки (14-2). Типові умови відновлення включають використання водню при тиску приблизно від 1 приблизно до 5 атмосфер в присутності каталізатора, такого як, наприклад, паладій або платина на вугіллі, в розчиннику, такому як, наприклад, тетрагідрофуран, етилацетат, етанол або гексан при температурі навколишнього середовища або близько неї впродовж приблизно від 1 приблизно до 12 годин.

Схема 15 о о

ЕХ В й 1. Бе/МН,СІ що 7

ВЗ М (6) - 3 5 5 22 І» мо 2. Ме5ОСІ

ЕВ ВВ ВЕвЕоНІК

ВЕ ЕЕСНІТК

- - б ще: 5 МИ

Е Мо, КЕ м

Нн

Сполука (15-1) може бути перетворена в сполуку (15-2) в дві стадії. Начальна стадія включає відновлення ароматичної нітрогрупи залізними ошурками в присутності слабкої кислоти, такої як, наприклад, хлорид амонію або розведена соляна кислота, при температурі від приблизно від 60 до приблизно 80 "С в суміші розчинників, що містить, наприклад, метанол, воду та тетрагідрофуран, впродовж, приблизно від 1 приблизно до 12 годин. Друга стадія являє собою витримування отриманого на першій стадії аніліну з метансульфонілхлоридом в присутності основи, такої як піридин, в розчиннику, такому як дихлорметан, при температурі навколишнього середовища або біля неї.

Схема 16 дееениЖ вЕБЕСНИЖ дееониЖ 4 мезо. 0 | - -5іме, чи 4.

НАМ ХО 0о---ж 5 ши - ИТх ш- о 2 -05- - я-0-» - /-т--ВіМез (16-1) (16-2) (16-3) ра

ВБЕСНІК вБЕСФНІК 2. Ме5О0.СІ (16-4) | - -51Ме | (16-5) ом--е -- й--я 0-4 ям,

Анілін (16-1) та ароматична нітросполука (16-4), де Х? являє собою, наприклад, бром, йод або трифлат, можуть бути перетворені в сполуку (16-3). Сполука (16-1) може бути трансформована в сполуку (16-2) обробкою метансульфонілхлоридом в присутності основи, такої як піридин, в розчиннику, такому як дихлорметан. Потім сполука (16-2) може бути перетворена в сполуку (16-3) обробкою в інертній атмосфері (триметилсиліллуацетиленом в присутності каталізатору, такого як, наприклад, ацетат паладію, біс(трифенілфосфін)паладій (Ії) хлорид, біс(трифенілфосфін)паладій (ІІ) хлорид, в комбінації з йодидом міді (І) та, коли Х? означає бром, трифенілфосфін, та основою, такою як, наприклад, триетиламін, в розчиннику, такому як толуол або ацетонітрил при приблизно 80 "с.

Сполука формули (16-4) може бути введена в реакцію в інертній атмосфері з (триметилсиліл) ацетиленом в присутності каталізатору, такого як, наприклад, біс(трифенілфосфін)паладій (ІІ) хлорид/йодид міді (І), та основи, такої як, наприклад, триетиламін, в розчиннику, такому як, наприклад, ацетонітрил, при приблизно 80 С з одержанням сполуки (16-5). Сполука (16-5) може бути перетворена в сполуку (16-3) в дві стадії. Початкова стадія включає відновлення ароматичної нітрогрупи залізними ошурками в присутності слабкої кислоти, такої як, наприклад, хлорид амонію або розведена соляна кислота при температурі приблизно від 60 приблизно до 80 "С в суміші розчинників, що містить, наприклад, метанол, воду та тетрагідрофуран впродовж приблизно від 1 приблизно до 12 годин. Друга стадія полягає у витримці отриманого на першій стадії аніліну з метансульфонілхлоридом в присутності основи, такої як піридин, в розчиннику, такому як дихлорметан, при температурі навколишнього середовища або близько неї.

Видалення триметилсилільної групи сполуки (16-3) здійснюють, як описано для одержання сполуки (13-3) в зазначеній вище схемі 13.

Схема 17 г д -- ж - тя М

Зх нм М вон,

ВЕБСНІК Нн ВЕБОНЬТК 17-1 (17-2) (17-1) ою ре

Нн вНУ-Ме»5 Н Нн н ВЕЕСНІТК (17-3) Му ши Н В

А в З с у 4 (17-5)

КУ (17-4)

Н Н Нн

Сполука (17-1) може бути оброблена метансульфонілхлоридом в присутності основи, такої як, наприклад, піридин, в розчиннику, такому як, наприклад, дихлорметан, з одержанням мезилатної сполуки (17-2). Витримування сполуки (17-3) з комплексом боран-диметилсульфід в розчиннику, такому як, наприклад, тетрагідрофуран, приблизно при 0-10 "С приводить до одержання сполуки (17- 4). Сполуки (17-2) та (17-4) можуть бути зв'язані з ацетальдегідом в тетрагідрофурані при нагріванні зі зворотним холодильником. Наступна обробка водою при кімнатній температурі приводить до одержання сполуки (1 7-5).

Схема 18 вні-ТНнЕ Мв5 РОБ» в. сон - - - В, СОН - - - - В, СОСНОВІ 523377 КУ СНІРОХОвО,

РРІЗ

(18-13 (18-23 (18-3) (18-)

Карбонова кислота (18-1) може бути відновлена боран-тетрагідрофурановим комплексом при нагріванні з одержанням спирту (18-2). Сполука (18-2) може бути перетворена у відповідний бромід (18-3) за допомогою М-бромсукциніміду та трифенілфосфіну в середовищі розчиннику, такого як, наприклад, дихлорметан, при кімнатній температурі впродовж декількох годин. Обробка сполуки (18-3) триетилфосфітом приблизно при 120 "С впродовж приблизно від 1 до приблизно З годин забезпечує одержання сполуки (18-4). Сполука (18-4) може бути використана, наприклад, для одержання сполуки (9-5) як описано в Схемі 9.

Схема 19

НРООХОБО, он МС5, РР. с (19-11) МаОМе ВО РОК, поз - 6;

РОН (19-2).0 (19-3) (МмеО)ЗСнН

РА5Т

РОЕОУ Її" Е

ВУ-СЩОМе» 777700 ветр(ОВІ АХ

ВЕ.ОНІ, т і В? РОБ, 19-5 (19-5) (19-6) (19-4).0

Бензальдегід (19-1) може бути оброблений діетилфосфонатом в присутності основи, такої як, наприклад, метилат натрію, в розчиннику, такому як, наприклад, метанол, при кімнатній температурі з одержанням сполуки (19-2). Сполука (19-2) може бути оброблена М-хлорсукцинімідом та трифенілфосфіном в дихлорметані при кімнатній температурі з одержанням сполуки (19-3). Сполуку (19-2) можна також ввести в реакцію з (діетиламіно)трифторидом сірки (БА5Т) з одержанням сполуки (19-4).

Сполука (19-41) може також бути оброблена п-толуолсульфоновою кислотою (та триметилортоформіатом в метанолі приблизно при 50 "С з одержанням ацеталю (19-5). Сполука (19- 5) може також бути перетворена в сполуку (19-6) витримуванням з триетилфосфітом та діетилефіратом трифтористого бору при температурі приблизно від -20 "С до приблизно температури навколишнього середовища.

Сполуки (19-3), (19-4) та (19-6) можуть бути використані, наприклад, для одержання сполуки (9-5), як описано в Схемі 9.

Схема 20 "джерело електрофільного х! галогеніда", наприклад ІСІ ---- ---щ яд в во х он он (20-1) (20-2) 9) х! урацил М

Си, КЗРО, | А 8-22 іх ке) шов

ОМе хх (20-3) Й | во х?

СМ М 2 (20-4) (20-53. ОМе

Фенол (20-1), де ЕК" є відмінним від аміногрупи, обробляють джерелом електрофільного галогеніду,

таким як, наприклад, монохлорид йоду, з одержанням дигалогенованої сполуки (20-2), де Х!' та Х? незалежно являють собою бром або йод. Сполуку (20-2) перетворюють в сполуку (20-3) взаємодією алкілуючого агенту, такого як, наприклад, метилсульфат, з основою, такою як, наприклад, карбонат калію, при нагріванні зі зворотним холодильником в ацетоні. Альтернативно, метилиодид в присутності основи, такої як, наприклад, т-бутилат калію, в розчиннику, такому як, наприклад, тетрагідрофуран або диметилформамід, також забезпечує одержання сполуки (20-3). Ще в одній альтернативі сполука (20-2) може бути прометильована (триметилсиліл)діазометаном в розчиннику, такому як, наприклад, т-бутилметиловий ефір. Сполуку (20-3) можна ввести в реакцію з урацилом, лігандом (20-4), йодидом міді (І) та фосфатом калію в диметилсульфоксиді при температурі приблизно від 40 "С приблизно до 100 "С з одержанням сполуки (20-5).

Наприклад, коли в сполуці (20-3) В" являє собою трет-бутил, Х' являє собою йод та Х? являє собою йод або бром, сполуку (20-3) можна змішати з урацилом та сполукою (20-4) в присутності Си! та

КгРОх в ДМСО впродовж приблизно 15-24 годин приблизно при 60 "С з одержанням сполуки (20-5).

Замість ліганду (20-4д для виготовлення (20-5) можна використовувати 8-гідроксихінолін та 2-(2- піридил)-бензімідазол.

Схема 21

ВЕЕСНІЖ вЕЕСсНІК МОХ вЕвсНІК МО, до» НМ, ме ря - ИИвпт | - | й он он О5іМеВи (021-1) (21-2) (21-3)

Де,

Н чи Н чи но,

ВЕЕсНниК МН, вЕЕФНИК МО ВЕЕСНІЛК пр вееОНК

Хо ж Ме - 6 - я М» ------ г

І омевоюі пвиямЕ ШУ) о (св80»о -

О5ІМеВи О5іМелВи он ОБОВ; (21-4) (21-5) (21-6) (21-7)

Можна здійснити нітрування сполуки (21-1) азотною кислотою в оцтовій кислоті при температурі приблизно від 10 приблизно до 15 "С з одержанням сполуки (21-2). Фенольна частина сполуки (21-2) може бути захищена силіловим ефіром, наприклад, т-бутилдиметилсиліловим ефіром, шляхом обробки силілхлоридом, таким як, наприклад, т-бутилдиметилсилілхлорид, та імідазолом в розчиннику, такому як, наприклад, диметилформамід, при температурі навколишнього середовища з одержанням сполуки (21-3). Потім сполука (21-3) може бути відновлена у відомих для спеціаліста умовах з одержанням відповідного аніліну (21-4).

Типові умови такого відновлення включають використання водню при тиску приблизно 1-5 атмосфер в присутності каталізатора, такого як, наприклад, паладій або платина на вугіллі в розчиннику, такому як, наприклад, тетрагідрофуран, етилацетат, етанол, метанол або гексан, при температурі навколишнього середовища, або близько неї, впродовж приблизно 1-12 годин. В залежності від наявності функціональних груп, більш підходящими можуть бути інші умови відновлення, такі як, наприклад, використання залізних ошурок в присутності слабкої кислоти, такої як, наприклад, хлорид амонію або розведена соляна кислота, при нагріванні зі зворотним холодильником в суміші розчинників, що містить, наприклад, метанол, воду та тетрагідрофуран, впродовж приблизно 1-12 годин.

Потім можна здійснити сульфонілювання аніліну (21-4) метансульфонілхлоридом в присутності піридину в розчиннику, такому як, наприклад, дихлорметан. Вихідні матеріали та реагенти змішують приблизно при 0 "С та потім дають поступово нагрітися до температури оточуючого середовища з одержанням сполуки (21-5). Захисну силілефірну групу видаляють в добре відомих для спеціаліста умовах. Наприклад, тетрабутиламонійфторид в тетрагідрофурані при кімнатній температурі перетворює сполуку (21-5) в сполуку (21-6). Фенольну групу сполуки (21-6) можна сульфонілювати ангідридом трифторметансульфонової кислоти в присутності основи, такої як, наприклад, піридин, в розчиннику, такому як, наприклад, дихлорметан, при кімнатній температурі з одержанням сполуки (21-

7). Сполуку (21-7) можна використовувати, як описано в Схемі 12, для одержання сполуки (12-3).

Схема 22 о вЕЕсНІТК (6); вЕеонІК

Н то о Н ати м

Ох М 2О хо 1.МаОн о о Ше ху в? і М 2. ОСЬ Е2

Кв) в3 Кк ра о7 о 4 КЕ (22-)) Кк | (22-2)

ІДОВОЗАІН о , ЕЕСНІІТК

Її Ї ШИ

Н с 11 4 н | Ле й о. .М о с Нн 12 ва | ом. р»0 В? ДК з жщ М т

Е в ОМ

ЕЕ ра

ІФ) в ра

ВЕ о (22-3) ОО (2-4)

Сполука (22-1) може бути перетворена в сполуку (22-2) в дві стадії. Спочатку можна здійснити гідроліз сполуки (22-1) за допомогою основи, такої як, наприклад, гідроксид натрію, гідроксид літію або гідроксид калію, в розчиннику, такому як, наприклад, метанол, етанол або тетрагідрофуран або їх суміші. Отриману реакційну суміш перемішують впродовж приблизно 6 - 48 годин при температурі навколишнього середовища. Потім, отриману карбонову кислоту нагрівають зі зворотним холодильником в тіонілхлориді з каталітичною кількістю диметилформаміду, або без нього, приблизно від 1 приблизно до 4 годин до одержання хлорангідриду (22-2). Обробка тіонілхлоридом при нагріванні зі зворотним холодильником у розчинниках, таких як, наприклад, хлороформ або толуол, також приводить до одержання сполуки (22-2). Обробка карбонової кислоти оксалілхлоридом в дихлорметані з каталітичною кількістю диметилформаміду також забезпечує одержання сполуки (22- 2).

Сполука (22-2) може бути оброблена аміном або відповідною сіллю в розчиннику, такому як, наприклад, діоксан, диметилформамід, диметилацетамід або дихлорметан, необов'язково в присутності основи, такої як, наприклад, піридин, триетиламін або діїзопропілетиламін при температурі від температури оточуючого середовища, або близької до неї, приблизно до 100 С впродовж приблизно 1 - 24 годин з одержанням сполуки (22-4), де К" та В"? незалежно являють собою водень або БК", або взяті разом з азотом, з яким вони зв'язані, утворюють 5-6-ч-ленний гетероцикліл або конденсований з 2-х кілець гетероцикліл.

Сполука (22-2) може бути перетворена у відповідний альдегід (22-3) шляхом відновлення за допомогою літій три-т-бутоксиалюміній гідриду в розчиннику, такому як, наприклад, тетрагідрофуран, приблизно при температурах від -60 "С приблизно до -78 "С.

Схема 23 о веБОоНІК / (В2УМ вЕЕсНК с

Н Н | ЯК ох М шо хх Нн ва | гою ОМ ро хх

В? ху УМ

З Во

Кк о вЕЗ ра

В о (22-3) в (23-23 хх ОН ВЕвБсСНІК і,

Н

6) Ше й Ж ще во;

З от 4 й (23-3)

Сполука (22-3) може бути перетворена в сполуку (23-2), де К" та В"? незалежно являють собою водень або Р", або взяті разом з азотом, з яким вони зв'язані, утворюють 5-6-членний гетероцикліл або конденсований з 2-х кілець гетероцикліл, обробкою аміном, М(АВ")А2), в присутності відновлювача, такого як, наприклад, триацетоксиборогідрид натрію або ціаноборогідрид натрію, в розчиннику, такому як, наприклад, метанол, етанол, дихлорметан, диметилацетамід або диметилформамід, впродовж приблизно від 1 приблизно до 24 годин. Часто реакція краще протікає при кислому значенні рН, яке може підтримуватися додаванням оцтової кислоти або хлористоводневої кислоти.

Сполука (22-3) може також бути перетворена в сполуку (23-3) відновленням за допомогою літій три-т-бутоксиалюміній гідриду в розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при кімнатній температурі.

Схема 24 он ВееЕОник сі Весни 2, 4 2-й о... до и о. го щи в | ОСІ, ва

ЗИМ -3-33 М в Е2 х в й Е!

Кк о от і (23-3) В (24-23) поома

ОВІЗ ВЕСЬ К р

Н

6) це Сх ва:

З от 4 й (24-3)

Сполука (23-3) може бути перетворена в сполуку формули (24-2) обробкою тіонілхлоридом в дихлорметані при кімнатній температурі. Сполука (24-2) може бути оброблена алкоксидом натрію

АЗОМа в нагрітому розчині відповідного спирту з одержанням сполуки (24-3), де КЗ являє собою водень або ВГ.

Схема 25

МО, МО, мн, Мн, -----Ььж --я --я- -илльв в в Вг (25-1) (25-2)

МО» МН, /Фі -- /Фі в Вг Е Вг (25-3) (25-4)

Можна здійснити бромування сполуки (25-1) обробкою, наприклад, пербромідом піридингідроброміду в розчиннику, такому як, наприклад, оцтова кислота при температурі навколишнього середовища, або близької до неї, впродовж приблизно 1 - 8 годин з одержанням сполуки (25-2). Аміногрупа сполуки (25-2) може бути видалена витримуванням з т-бутилнітритом в розчиннику, такому як, наприклад, диметилформамід, спочатку при температурі навколишнього середовища з наступним збільшенням температури приблизно до 50-65 "С з одержанням сполуки (25- 3). Можна додати додаткові аліквоти т-бутилнітриту при температурі навколишнього середовища з наступним нагріванням до повного перетворення. Сполука (25-3) може бути відновлена до сполуки (25-4), наприклад, обробкою залізом та хлоридом амонію.

Схема 26 ви вії щих я МН и Мови и Ми

У - 45555 -»). 5

Вг -4 7 Вг 7 О.В 2 77 / (26-13 (26-27) в (26-3)

Н ді 7 7 М ще у опа в: - о ря 8-2 ІФ)

ВІ 4 7 о В 7 (26-33 о (26-5)

Сполука (26-1), де кожен 7 незалежно являє собою М або СН, може бути перетворена в ефір боронової кислоти для використання в реакціях Сузукі. Наприклад, сполука формули (26-1) може бути перетворена в сполуку (26-2), де К"" являє собою водень або метансульфоніл (при використанні надлишку метансульфонілхлориду), обробкою метансульфонілхлоридом в піридині приблизно при температурі навколишнього середовища впродовж приблизно 1 - 8 годин.

Сполука (26-2) може бути перетворена в сполуку (26-3) обробкою пінакол-бораном в присутності каталізатора, такого як, наприклад, тріс(дибензилідинацетон)дипаладій (0), ліганду, такого як, наприклад, три-т-бутилфомфін, та основи, такої як триетиламін, у розчинниках, таких як, наприклад, тетрагідрофуран, діоксан або толуол, при температурі від температури оточуючого середовища до приблизно 130 "С.

Можна також здійснити взаємодію сполуки (26-2) з біс(пінаколатудибором в присутності каталізатора, такого як, наприклад, Сотбрірпобзе раб, адукт дихлорі1,1- бісідифенілфосфін)фероцені|паладій (П)/дихлорметан або ацетат паладію, в присутності ліганду, такого як, наприклад, 2-дициклогексилфосфін-2",4",6'-триізопропілбіфеніл (ХРІо5), та основи, такої як, наприклад, ацетат калію, у розчинниках, таких як, наприклад, толуол, діоксан, тетрагідрофуран, диметилформамід або диметилсульфоксид, при температурі приблизно від 60 приблизно до 130 "С з одержанням сполуки (26-3).

Сполука (26-3) може бути перетворена в сполуку (26-4), що має захист, обробкою бензилхлорформіатом приблизно при 0 "С в присутності насиченого водного розчину бікарбонату натрію в суміші ацетону та води. Суміш може бути нагріта до температури оточуючого середовища та бути витримана при цій температурі впродовж приблизно від 12 до 24 годин. Потім сполука (26-4) може бути перетворена пінаконовий ефір боронової кислоти (26-5), використовуючи описані вище умови.

Схема 27 (01545

М ді й й хх ра

Ц 5 а) дим. ло

О ов ВІЙ о

ІФ) ря 7 7 М ве

З ех

АХ т --

Н 7 (01545

ВА (27-3) ча и ОС

М р (о) М шичноужл оо 7 7

ОК? ОКО

В (27-4) В (27-5)

Сполука (26-5), де кожен 7 незалежно являє собою М або СН, може бути сполучена зі сполукою (1- 7) в умовах реакції сполучення Сузукі з одержанням сполуки (27-3). Такі умови включають, наприклад, використання паладієвого каталізатора, такого як, наприклад, тріс(дибензилідинацетон)паладій (0), ацетат паладію, біс(трифенілфосфін)паладій (Ії) хлорид, тетракіс(трифенілфосфін)паладій або адукт дихлорі1,1"-бісідифенілфосфін)фероцен|паладій (П)/дихлорметан; основи, такої як, наприклад, карбонат калію, фосфат калію, т-бутилат калію, карбонат натрію, карбонат цезію або фторид цезію; та розчиннику, такого як, наприклад, толуол, етанол, вода або тетрагідрофуран або їх суміші, нагріті до приблизно 40-130 "С.

Сполука (27-3) може бути перетворена в сполуку (27-4) в три стадії. Перша стадія включає видалення захисної т-бутоксикарбонільної групи за допомогою кислоти, такої як, наприклад, трифтороцтова кислота, в розчиннику, такому як, наприклад, дихлорметан або хлористоводнева кислота в діоксані, при кімнатній температурі впродовж приблизно 1 - 24 годин. Потім може бути введений дигідропіримідиндіон, як описано в Схемі 3.

Сполука (27-5) може бути одержана зі сполуки (27-4) в дві стадії. Спочатку в умовах відновлення з нафтиламіну видаляють захисну групу. Як правило, це гідрогенізація (1 атмосфера) в присутності каталізатора, такого як, наприклад, 10 96 паладій на вугіллі, в розчиннику, такому як, наприклад, еталацетат, при температурі навколишнього середовища або близько неї впродовж приблизно 8 - 24 годин. Потім нафтиламін може відразу бути сульфонільований обробкою метансульфонілхлоридом в присутності основи, такої як триетиламін, в розчиннику (наприклад, дихлорметан) при кімнатній температурі впродовж приблизно від 20 хвилин до приблизно 4 годин.

Схема 28 (0):

В х! 7 ий В з з

СК И7З567й7

В 7 й о! дя ще ій (28-1) а1-7) о о Хр и щи В о М ио ХВ

ЖІ ОА н" - 77 «фік - 77

Ок? Ок? в (28-2) в (28-3)

Сполука (28-1), де кожен 7 незалежно являє собою М або СН та КК", наприклад, водень, -МНОЗО»2Ме, -М(5О2Ме)г або метоксигрупу, може бути з'єднано зі сполукою (1-7) в умовах реакції сполучення Сузукі з одержанням сполуки (28-3). Такі умови включають, наприклад, використання паладієвого каталізатора, такого як, наприклад, тріс(дибензилідинацетон)паладій (0), ацетат паладію, біс(трифенілфосфін)паладій (ІІ) хлорид, тетракіс(трифенілфосфін)паладій або адукт дихлорі1,1"-бісідифенілфосфін)фероцен|паладій (П)/дихлорметан; основи, такої як, наприклад, карбонат калію, фосфат калію, т-бутилат калію, карбонат натрію, карбонат цезію або фторид цезію; та розчиннику, такого як, наприклад, толуол, етанол, вода або тетрагідрофуран або їх суміші, та нагрівання до приблизно 40-130 "С. Перед нагріванням, як правило, видаляють кисень за допомогою інертного газу, наприклад, азоту. Нагрів можна здійснити в звичайній скляній запаяній трубці або в мікрохвильовому реакторі впродовж приблизно 1-24 годин.

Сполука (28-2) може бути перетворена в сполуку (28-3) в три стадії. Перша стадія включає видалення захисної т-бутоксикарбонільної групи за допомогою кислоти, такої як, наприклад, трифтороцтова кислота, в розчиннику, такому як, наприклад, дихлорметан або хлористоводнева кислота в діоксані, при кімнатній температурі впродовж приблизно 1 - 24 годин. Потім може бути введений урацил, як описано в Схемі 4.

Схема 29 о ви (о) М (в) 7 ий АВ ще ва Зах у пфулдиче : А о | Ї вх х ЕЗ М о фикІ до -

СК - "

В ї ово 9) ві хі ве (28-3) (28-1) Во (9

Сполука (28-1), де кожен 7 незалежно являє собою М або СН та К"», наприклад, водень, -

МНЗО»Ме, -М(5О»2Ме)»г або метоксигрупу, може бути сполучено зі сполукою (29-2), де Х", наприклад, бром або йод, в умовах реакції сполучення Сузукі з одержанням сполуки формули (28-3). Такі умови включають, наприклад, використання паладієвого каталізатору, такого як, наприклад, трісідибензилідинацетон)паладій (0), ацетат паладію, біс(трифенілфосфін)паладій (Ії) хлорид, тетракіс(трифенілфосфін)паладій, адукт дихлорі1,1"-бісбідифенілфосфін)фероцен|паладій (ІШ/дихлорметан або біс(ідифенілфосфін)фероцен|паладій (П)/дихлорметан; основи, такої як, наприклад, карбонат калію, фосфат калію, т-бутилат калію, карбонат натрію, карбонат цезію або фторид цезію; та розчиннику, такому як, наприклад, толуол, етанол, вода або тетрагідрофуран або їх суміші, нагріті до приблизно 40-130 "С. Перед нагріванням, як правило, видаляють кисень за допомогою інертного газу, наприклад, азоту. Нагрів можна здійснювати у звичайній скляній запаяній трубці або в мікрохвильовому реакторі впродовж приблизно 1-24 годин.

Схема 30 цї 6) йо о о ди х! 7, 7, Е2 хх з

Со, ик - о. (СНО) В 1 нН В 2 х (СНУ; й 7 (30-3) ва (30-1) (30-2) -886868686363?- (о;

Още-- /! -М

Н о ою " М пн

О.М. 70 7 Би 0 ОМ шо р / доки і: ав: ення Ж т(СНІ)

З вЕ3 во І во в (30-4) ві (30-5)

Можна здійснити взаємодію сполуки (30-1), де Х' являє собою бром або йод, п дорівнює 1 або 2 та 7 являє собою СН або М, з біс(пінаколат)дибором в присутності каталізатору, такого як, наприклад,

Сотбірпо5Ф Раб, адукт дихлор(1,1"-бісідифенілфосфін)фероцені|паладій (П)/дихлорметан або ацетат паладію, в присутності ліганду, такого як, наприклад, 2-дициклогексилфосфін-2",4",6'- триіїзопропілбіфеніл (ХРПо5), та основи, такої як, наприклад, ацетат калію, у розчинниках, таких як, наприклад, толуол, діоксан, тетрагідрофуран, диметилформамід або диметилсульфоксид, при температурі приблизно від 60 приблизно до 130 "С з одержанням сполуки (30-2). Перед нагріванням, як правило, видаляють кисень за допомогою інертного газу, наприклад азоту. Нагрів можна здійснювати у звичайній скляній запаяній трубці або в мікрохвильовому реакторі впродовж приблизно 1-24 годин. Сполуку (30-3) можна ввести в реакцію з сполукою (30-2) з одержанням сполуки (30-4), використовуючи описані в Схемі 29 умови.

Обробка сполуки (30-4) метансульфонілгідразидом в розчиннику, такому як, наприклад, тетрагідрофуран, метанол або етанол або їх суміш, при температурі від температури оточуючого середовища приблизно до 100 "С впродовж 8 - 48 годин забезпечує одержання сполуки (30-5).

Схема 31

Нн

Н улару лив 7 7 Мои ж Кз 5

Кз с 5 - ю( -- | лк х «Ж Фь - 7уУ7 оФ6о б М 7

Вг М 7 В Вів (31-73) (31-) Н ! 6) це

Ха Хх! ї Н

Е (9) Ше ру леру М. р.

ВЕ | КО в5 «ик Я ру ооо ко М 7 (31-3) ві

В. іє 31-4

Ва (31-4)

Сполуку (31-14) можна обробити гексаметилдіоловом або гексабутилдіоловом в присутності каталізатора, такого як, наприклад, біс(трифенілфосфін)паладій (ІІ) хлорид, в розчиннику, такому як, наприклад, толуол або діоксан при приблизно від 50 приблизно 130 "С з одержанням сполуки (31-2).

Сполука (31-2) може бути оброблена сполукою (31-3) в присутності каталізатора, такого як, наприклад, тріс(ідибензилідинацетон)паладій (0), та ліганду, такого як тріс(2-фурил)фосфін в розчиннику, такому як, наприклад, толуол, діоксан або тетрагідрофуран, нагрітому приблизно до 40-130 "С з одержанням сполуки (31-4).

Схема 32

НС шен. 0. ом о М нн

Т во ДО Що

Ех М хі (32-2) ЕЕ М

ЩЕ нина они

З

В в ВЗ во 32-3 (32-41) в 83) ві

КМ

Нн М 8 ох. 20 / оо

А що

ВЗ ві (32-4) ві

Можна здійснити взаємодію сполуки (32-1) зі сполукою (32-2) в умовах реакції сполучення Сузукі з одержанням сполуки формули (32-3). Обробка метансульфонілгідразидом як описано в Схемі 30 забезпечує одержання сполуки (32-4).

Схема 33 во вн), вки ув ве

МмебоС ох /0 СОМе (33-) ж

М. о -7-ОИОИиквз - --3 в ше ща 33-1 о В.

ВУ (33-3). ВА н а

Нн ві | ух 6) Ше сно 6) Ше о й. Ф З Кл Ф Ф

ОВО ово

Ода (33-55). Ва

Можна здійснити взаємодію сполуки (33-1) зі сполукою (33-2) в умовах реакції сполучення Сузукі з одержанням сполуки (33-3). Сполука (33-3) може бути перетворена в сполуку (33-4) формуванням урацилового кільця. Потім метилкарбоксилат може бути перетворений у відповідний диальдегід.

Сполука (33-4) може бути оброблена метансульфонілгідразидом з одержанням сполуки (33-5).

Схема 34

МО» Мо, Мн,

ОМ их ОМ. их НОМ. их хе " | хе о ОО | р зд) МН 7-20 х йо (34-1) (34-2) З 34-3 и ех вх

Можна здійснити сульфонілювання динітроаніліну (34-1) метансульфонілхлоридом в присутності основи, наприклад, піридину, в розчиннику, такому як, наприклад, дихлорметан, при кімнатній температурі впродовж приблизно 8 - 36 годин з одержанням сполуки (34-2). Сполука (34-2) може бути перетворена в сполуку (34-3), використовуючи залізні ошурки в присутності слабкої кислоти, такої як, наприклад, хлорид амонію або розведена хлористоводнева кислота, при нагріванні зі зворотним холодильником в суміші розчинників, таких як, наприклад, метанол, вода та тетрагідрофуран, впродовж приблизно 1 - 12 годин.

Схема 35 о ті о в2 нн віт рН в -Н

СОМ цу бо

Ще А. МН, р А, вм То (35-2) Мо ж «о Й » т. (35-1) (35-3) -Х іс

Сполуку (35-1) можна привести у взаємодію зі сполукою (35-2), де 7" являє собою О, 5 або МН, та

В'Є являє собою водень, -МНОО»Ме або МО», в присутності деревного вугілля, що знаходиться в контакті з повітрям, в середовищі розчиннику, такого як, наприклад, толуол, при нагріванні приблизно від 90 до приблизно 110 "С впродовж приблизно 24 - 72 годин з одержанням сполуки (35-3).

Схема 36 6) в) Го)

Ву м в? н Ву -Н ж А ' і їх т ж ' вом То ву Чо вВ3 мо ж у

М і п Во Бо 2 36-1 - 36-2 - 36-3 АД ( ) МО, ( ) Мн, ( ) М 5

Нн

Сполука (36-1), де 27 являє собою О або 5, може бути відновлена до сполуки (36-2), використовуючи залізні ошурки в присутності слабкої кислоти, такої як, наприклад, хлорид амонію або розведена хлористоводнева кислота при температурі приблизно від 60 приблизно до 90"С у розчинниках, таких як, наприклад, метанол, етанол, вода та тетрагідрофуран або їх суміші, впродовж приблизно від 30 хвил. приблизно до 12 годин. Можна провести сульфонілювання сполуки (39-2) метансульфонілхлоридом в присутності основи, наприклад, піридину в розчиннику, такому як, наприклад, дихлорметан, при кімнатній температурі впродовж приблизно 8 - 36 годин.

Схема 37

ОМе о по

ПРА) - 57 5

СІ - 57 с х хх

СО і ОО - с :Ає А« - 0 - М-- - 6 - нам -щ- --ь М-т- ; І Ж-Бб -д- Н ї-й Нн Мо

МОО МО, 2 7-1 37-2 т Їй (37-1) (37-2) в? нн ! М

І ж осі в но

ОМе ВМ. их х9-- до 0. бо я - ще х -5 ху 5 5 ; ХУ 5 Кк Н 4 Н

Ат нина що й ноя сн, Н Мн, о (37-4) (37-5) (37-6) нн 6) їй о тро о-у-- в2 «ще --- / х-М М АТМ,

ЕЗ во (37-47) В

Сполука (37-1) може бути піддана сульфонілюванню метансульфонілхлоридом в присутності основи, наприклад, піридину, в розчиннику, такому як, наприклад, дихлорметан, при кімнатній температурі впродовж приблизно 8-36 годин з одержанням сполуки (37-2). Сполуку (37-2) можна піддати взаємодії з (4-метоксифеніл)метантіолом в присутності основи, такої як, наприклад, карбонат калію, в розчиннику, такому як, наприклад, диметилформамід, нагрітому до приблизно 90-110 С, впродовж приблизно 8 - 24 годин з одержанням сполуки (37-3). Сполука (37-3) може бути відновлена до сполуки (37-4), використовуючи залізні ошурки, в присутності слабкої кислоти, такої як, наприклад, хлорид амонію або розведена соляна кислота, при температурі приблизно від 60 приблизно до 90 "С, в розчиннику, такому як, наприклад, метанол, етанол, вода та тетрагідрофуран або їх суміші, впродовж приблизно від 30 хвилин приблизно до 12 годин. Сполука (37-4) може бути перетворена в сполуку (37-5) в присутності ацетату ртуті (І), анізолу та трифтороцтової кислоти приблизно при 0 С впродовж приблизно 30-90 хвил. з наступним барботуванням сірководню через цю суміш. Сполука (37-53 може бути оброблена сполукою (37-6) в присутності п-толуолсульфокислоти та трифенілфосфіну в розчиннику, такому як, наприклад, толуол, нагрітому до температури флегми впродовж приблизно 2 - 16 годин з одержанням сполуки (37-7).

Схема 38 же З ке 11. - 1. -- яя-є----я х фе Мк, х фі ї- (38-1) (38-2) (й

ОМ ло 6) ж т В: -нН в: х! а

Ци А

Ох Б ш- в С, в'осМ ото б КА я ов ві (38-3) ві щі ЧЕ і Й- о ВЗ тм у (38-5)

В: -Н се --- 5 в'осмЖ ото ---3- о

С) (38-6) ві г Ох-- і й-к во р М Н

Сполука (38-1), де Х' являє собою бром або йод та 77 являє собою О або 5, можна привести у взаємодію з 2,5-гександіоном в присутності п-толуолсульфокислоти та піридину, при нагріванні в бензолі з одержанням сполуки формули (38-2). Сполуку (38-2) можна привести у взаємодію біс(пінаколат)удибором в присутності каталізатору, такого як, наприклад, Сотбрірпо5Ф Раб, адукт дихлорі1,1"-бісідифенілфосфін)фероцені|паладій (П)/дихлорметан або ацетат паладію, в присутності ліганду, такого як, наприклад, 2-дициклогексилфосфін-2",4",6'-триізопропілбіфеніл (ХРПо5), та основи, такої як, наприклад, ацетат калію, в розчиннику, такому як, наприклад, толуол, діоксан, тетрагідрофуран, диметилформамід або диметилсульфоксид, при температурі приблизно від 60 приблизно до 130 "С з одержанням сполуки (38-3). Сполука (38-3) може бути приведена у взаємодію зі сполукою (38-4) з одержанням сполуки (38-5) в умовах реакції сполучення Сузукі. Такі умови включають, наприклад, застосування паладієвого каталізатора, такого як, наприклад, дигідро дихлорбіс(ди-т-бутилфосфініто-КР)паладат(2-), тріс(ідибензилідинацетон)паладій (0), ацетат паладію, біс(трифенілфосфін)паладій (Ії) хлорид, тетракіс (трифенілфосфін)паладій або адукт дихлор(1,1'- бісідифенілфосфін)фероцені паладій (І)/дихлорметан; основи, такої як, наприклад, ацетат калію, карбонат калію, фосфат калію, т-бутилат калію, карбонат натрію, карбонат цезію або фторид цезію; та розчиннику, такого як, наприклад, толуол, етанол, вода або тетрагідрофуран або їх суміші, нагріті до приблизно 40-130 "С.

Сполука (38-5) може бути оброблена гідрохлоридом гідроксиламіну в нагрітому етанолі для видалення захисної пірольної групи. Потім обробка метансульфонілхлоридом в присутності основи, такої як, наприклад, піридин, в розчиннику, такому як, наприклад, дихлорметан, при температурі навколишнього середовища або близької до неї, забезпечує одержання сполуки (38-6).

ПРИКЛАДИ

Наступні приклади є всього лише пояснювальними, а не обмежуючими цей опис яким-небудь чином.

Приклад А. Одержання (Е)-М-(З-трет-бутил-5-йод-4-метоксифенілкарбамоїл)-3-метокси акриламіду. ль ана

Нн б І

Частина А. Одержання 2-трет-бутил-4-нітрофенолу.

До інтенсивно перемішуваного розчину 2-трет-бутилфенолу (10 г, 66,6 ммоль) в гептані (67 мл) додавали швидкими краплями розчин 70 95 азотної кислоти (4,25 мл, 66,6 ммоль), розведеної водою (4,25 мл). Отриману в результаті темно-червону/коричневу суміш інтенсивно перемішували впродовж 2 год. Суспендовану тверду речовину збирали шляхом фільтрації, промивали гексаном (300 мл), водою (200 мл) та ще раз гексаном (200 мл) з одержанням порошку кольору какао, який сушили до сталої маси (4,65 г, 35,6 Убв).

Частина В. Одержання 2-трет-бутил-6-йод-4-нітрофенолу.

До продукту з Частини А (4,5 г, 23,05 ммоль), розчиненого в Меон (120 мл) та воді (30 мл), додавали по краплям монохлорид йоду (1,155 мл, 23,05 ммоль) за період часу 10 хвил. Суміш перемішували впродовж 2 годин та розбавляли в 1 л води, та залишали стояти впродовж ночі. Тверду речовину збирали фільтрацією та промивали З х 50 мл водою, та сушили під вакуумом впродовж ночі з одержанням твердої речовини жовтувато-коричневого кольору (7,14 г, 96 95).

Частина С. Одержання 1-трет-бутил-3-йод-2-метокси-5-нітробензолу.

До охолодженого на льодяній бані розчину продукту з Частини В (5,5 г, 17,13 ммоль) в МТВЕ (15 мл) в 50 мл посудині високого тиску додавали 2,0 М ТМ5 діазометан (12,85 мл, 25,7 ммоль) з наступним додаванням по краплям метанолу (1,0 мл), отримуючи в результаті спокійне виділення пухирців газу. Посудину герметично закривали та перемішували при кімнатній температурі впродовж 16 год., охолоджували та тиск скидали. Розчин розподіляли між ЕАс та водою. Органічний шар промивали 1,0 М НС, насиченим розчином карбонату калію та насиченим Масі. Органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням червоного масла, яке використовували без очищення (5,4 г, 84 95).

Частина 0. Одержання З-трет-бутил-5-йод-4-метоксианіліну.

Суміш продукту з Частини С (5,80 г, 17,31 ммоль), хлориду амонію (1,389 г, 26,0 ммоль), та заліза (4,83 г, 87 ммоль) в ТНЕ/МеОН/воді (всього 200 мл, 2/2/1) нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 2 годин, охолоджували та фільтрували через целіт. Фільтрат випарювали, та залишок розділяли між водою та ЕІОАс. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили сульфатом натрію, фільтрували та випарювали з одержанням коричневого масла (5,28 г, 100 95 вихід).

Частина Е. Одержання (Е)-М-(З-трет-бутил-5-йод-4-метоксифенілкарбамоїл)-З-метокси- акриламіду.

До розчину продукту з Частини О (3,05 г, 10 ммоль) в ОМЕ (50 мл) при -20 "С в атмосфері М2 додавали швидкими краплями 0,4 М розчин в бензолі (Е)-3-метоксиакрилоїлізоціанату (50,0 мл, 20,00 ммоль, отриманого за способом бЗапіапа еї аї., 9. Неїегосусіїс Спет. 36:293 (1999). Розчин перемішували впродовж 15 хвилин при -20 "С, нагрівали до кімнатної температури впродовж 45 хвил. та розводили в ЕОАс. ЕОАс шар промивали 4 х 300 мл водою, 2 х 100 мл сольовим розчином, сушили (Маг5О54) та концентрували до твердої речовини коричневого кольору. Залишок розтирали в порошок в ЕбО/гексані з одержанням дрібного порошку, який збирали фільтрацією та сушили з одержанням жовтувато-коричневого порошку (2,46 г, 57 У).

Приклад В. Одержання 1-(З-трет-бутил-5-йод-4-метоксифеніл)дигідропіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону. о

Сх но рон

ОМе

До суспензії продукту з Прикладу А (2,46 г, 5,69 ммоль) в етанолі (50 мл) додавали розчин 5,5 мл

На5О» в 50 мл води, та суміш нагрівали при 110 "С впродовж 2,5 год. з одержанням прозорого розчину. Розчин охолоджували та розводили 50 мл води при перемішуванні, з одержанням білуватої твердої речовини, яку збирали фільтруванням, промивали водою та сушили (2,06 г, 90 9).

Приклад С. Одержання 1-(З-трет-бутил-5-йод-4-метоксифеніл)піримідин-2,4(1 Н, ЗН)-діону.

Нн 6; Ше о7

Частина А. Одержання 2-трет-бутил-4,6-дийодфенолу.

Розчин 2-трет-бутилфенолу (20,0 г, 133 ммоль) в метанолі (26бмл) обробляли гранулами гідроксиду натрію (6,39 г, 160 ммоль). Суміш перемішували до розчинення всього гідроксиду натрію та потім охолоджували на бані з льодяною сіллю до -2 "С. Додавали йодид натрію (15,0 г, 100 ммоль), а потім по краплям додавали 10 95 розчин гіпохлориту натрію (45 мл, 73,3 ммоль) з такою швидкістю, щоб температура розчину не піднімалась вище 1,3 "С. Цю послідовність подій повторювали (Зх) поки не буде додано всі 60 г (400 ммоль) йодиду натрію, та розчин гіпохлориту натрію додавали до тих пір, поки колір розчину не змінювався зі світлого жовто-зеленого кольору до кольору слабкого чаю з льодом. Для цього потрібно майже 16 мл з 180 мл всього відміряного розчину гіпохлориту натрію.

Продовжуючи охолодження приблизно при 2 "С, розчин п'ятиводного тіосульфату натрію (20 г) у воді (О0мл) додавали по краплям протягом 20 хвил. Після додавання, розчин підкисляли до рН З шляхом додавання по краплям концентрованої соляної кислоти (приблизно 35 мл було потрібно з 40 мл, поміщених в додаткову лійку). Осад збирали фільтруванням та промивали з використанням 21 літра води. Тверду речовину помаранчево-жовтого кольору відсмоктували досуха, та сушили в вакуумній печі при 50 "С впродовж 18 год. Ці процедури давали продукт (49,61 г, 93 95) у вигляді твердої речовини жовтувато-коричневого кольору.

Частина В. Одержання 1-трет-бутил-3,5-дийод-2-метоксибензолу.

Розчин продукту з Частини А (20,0 г, 49,7 ммоль) в ацетоні (140мл) обробляли метилиодидом (3,9 мл, 8,83 г, 62,2 ммоль) та 50 95 (мас/мас) розчином гідроксиду натрію (3,02 мл, 4,58 г, 57,2 ммоль) з наступним перемішуванням при температурі довкілля впродовж 48 год. Суміш концентрували у вакуумі до об'єму приблизно 50-60 мл, з наступним розведенням гептаном (80 мл) та водою (50 мл).

Шари відділяли, та органічний шар екстрагували насиченим розчином хлориду натрію. Висушування (Маг25054) та концентрування у вакуумі давало продукт (20,59 г, 99 95) у вигляді світло-жовтого масла.

Частина С. Одержання 1-(3-трет-бутил-5-йод-4-метоксифеніл)піримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону.

Суспензію продукту з Частини В (12,04 г, 28,9 ммоль), урацилу (3,89 г, 34,7 ммоль), М-(2- ціанофеніл)піколінаміду (1,29 г, 5,79 ммоль) та триосновного фосфату калію (12,9 г, 60,8 ммоль) в

РМ5О (181 мл) дегазували шляхом барботування азоту впродовж 1 год. Потім суміш обробляли йодидом міді (І) (551 мг, 2,89 ммоль) та дегазування продовжували ще впродовж 10 хвил. Потім суміш нагрівали при 60 "С впродовж 18 год. Потім суміш виливали в воду (б0Омл) та підкислювали до рН З шляхом додавання 4 н розчину соляної кислоти. Суміш розводили етилацетатом, та органічний шар екстрагували водою (Зх), насиченим розчином хлориду амонію (їх) та насиченим розчином хлориду натрію. Розчин сушили та обробляли (З-меркаптопропіл)силікагелем, з наступним перемішуванням впродовж 2 год. Суміш фільтрували та концентрували у вакуумі. Отриману тверду речовину розтирали в порошок з ефіром-етилацетатом (210:1) та збирали фільтруванням та промивали ефіром.

Після висушування у вакуумній печі при 50 "С впродовж 2 год., ці процедури давали продукт (2,75 г) у вигляді твердої речовини білого кольору. Маточні розчини концентрували у вакуумі з одержанням твердої речовини бурштиново-жовтого кольору. Цю речовину хроматографували на картриджі з силікагелем ЕРіазп 65, елююючи 20-100 95 етилацетатом в гексані. Ці процедури давали майже білу тверду речовину, яку розтирали в порошок з ефіром-гексаном та збирали фільтруванням. Після висушування у вакуумній печі впродовж З год., ці процедури давали ще 4,31 г продукту у вигляді твердої речовини білого кольору. Сумарний вихід: 7,06 г (61 95).

Приклад 0. Одержання 1-(З-трет-бутил-5-йод-4-метоксифеніл)піримідин-2,4(1 Н, ЗН)-діону.

Нн 6; а от

Частина А. Одержання 2-трет-бутил-4,6-дийодфенолу. 2-трет-бутилфенол (99,95 г, 665,36 ммоль) розчиняли в 1250 мл метанолу та перетворювали у відповідний феноксид з використанням 31,96 г (799,0 ммоль, 1,2 екв.) гідроксиду натрію, шляхом перемішування гранул гідроксиду натрію при кімнатній температурі, а потім охолодження реакційної суміші на бані лід/сіль. Йодид натрію (299,34 г, 1997,07 ммоль, 3,0 екв.) та 8,3 95 розчин гіпохлориту натрію (1265,83 г, 1411,39 ммоль, 2,1 екв.) додавали до холодного реакційного розчину чотирма рівними частинами, розчин гіпохлориту натрію додавали, підтримуючи реакційну суміш при «0 "С. 500 мл 2095 (мас./мас.) розчину тіосульфату натрію додавали протягом періоду часу 18 хвилин, з підвищенням температури від -0,6 С до 2,570. рН реакційної суміші доводили приблизно до 3, шляхом додавання 197,5 мл конц. НСІ за період часу 97 хвил. з температурою реакції, що змінюється від 1,2 7С до 4,1 "б. Отриману в результаті густу суспензію фільтрували та відфільтрований осад промивали -- 2 л води. Відфільтрований осад залишали на лійці Бюхнера під вакуумом впродовж ночі (приблизно 15 год.) з одержанням на виході 289,33 г (потенційно можливий скоректований вихід - 254,61 г) названого продукту.

Частина В. Одержання 1-трет-бутил-3,5-дийод-2-метоксибензолу.

Продукт з Частини А (93 95 проба, 21,6 г, 50 ммоль) розчиняли в 140 мл ацетону. Додавали метилиодид (4,2 мл, 67,5 ммоль, 1,35 екв.), з наступним додаванням 50 95 водного гідроксиду натрію (5,0 г, 62,5 ммоль, 1,25 екв.). Реакційну суміш перемішували впродовж ночі, потім концентрували приблизно до 50-60 мл. Додавали 80 мл гептану з наступним додаванням 50 мл води, та шари струшували та відділяли, та водний шар піддавали зворотній екстракції 20 мл гептану. Органічні шари об'єднували та промивали двічі, 50 мл кожен, 10 965 водним Масі з одержанням 91,1 грам розчину гептану, аналіз якого дав 19,1 г названої сполуки.

Частина С. Одержання 1-(З-трет-бутил-5-йод-4-метоксифеніл)піримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону.

Урацил (33,3 г, 297 ммоль, 1,2 екв.), КзРОх (106 г, 500 ммоль, 2,1 екв.), Си! (4,6 г, 24,2 ммоль, 0,1 екв.), та М-(2-ціанофеніл)піколінамід (6,4 г, 28,7 ммоль, 0,12 екв.) поміщали в колбу з інертним аргоном. Розведений в Месм 1-трет-бутил-3,5-дийодо-2-метоксибензол розчиняють в 1 л ОМ5О при барботуванні аргоном та додавали до твердого залишку. Реакційну суміш нагрівали до 60"С впродовж 16 год. Після охолодження, реакційну суміш розводили 2 л ЕІОАс та промивали 2,6 л води (зворотна екстракція З х 1 л ЕІЮАс). Об'єднані органічні шари промивали 2 х 1 л 0,25 М (СПОАс)» потім 2 х 830 мл 15 95 МНАСІ, потім 800 мл сольового розчину. Органічний шар потім концентрували та промивали 1 л гептану, потім розтирали в порошок при нагріванні зі зворотним холодильником 85:15 (об/об) гептан:іРгОАс впродовж 4 год. Після охолодження, продукт збирали фільтрацією та промивали додатковими 330 мл 85:15 об/о0б гептан'"Е(ОАс з виходом після висушування 66,9 г (70 95 вихід) продукту у вигляді твердої речовини білого кольору.

Приклад Е. Одержання М-(6-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2- метоксифеніл)нафтален-2-іл)уметансульфонаміду.

Нн 6) Ше АХ Н5БООСН

ІФ: - чо 07

Розчин 100 мл води та 300 мл ТНЕ барботували азотом, а потім переносили через канюлю та під тиском азоту, в колбу, що містить 19,9965 г (49,96 ммоль) продукту з Прикладу 0, 20,8234 г (59,97 ммоль, 1,20 еквівалентів) М-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)унафтален-2-іл)уметан- сульфонаміду та 21,8711 г (103,03 ммоль, 2,06 еквівалентів) фосфату калію, які були попередньо продуті азотом. Через отриманий розчин знову барботують азот.

ТНЕ (100 мл) барботували азотом, а потім за допомогою канюлі переносять під тиском азоту в колбу, що містить 462,8 мг (0,51 ммоль, 0,01 еквівалентів) Рагараз та 735,8 мг (2,52 ммоль, 0,05 еквівалентів) 1,3,5,7-тетраметил-б-феніл-2,4,8-триокса-6-фосфаадамантану, які були попередньо продуті азотом. Через отриманий розчин знову барботують азот.

Вихідний розчин ТНЕ/вода переносять за допомогою канюлі під тиском азоту в колбу, що містить каталізатор та ліганд в ТНЕ. Реакційну суміш нагрівали до 50 "С та перемішували впродовж ночі під постійним тиском азоту. На наступний ранок брали реакційну пробу. Результати ВЕРХ зразку показали 0,28 РАЗ» вихідного йодоурацилу, 76,8 РАЗ9» продукту та 5,2 РАФ» боронату.

Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та промивали, трьома порціями, розчином 5,84 г І -цистеїну та 81,4 г хлориду натрію в 550 мл води, яка була барботована азотом.

Розчин ТНЕ фільтрували через шар целіту. Шар промивали 100 мл ТНЕ, який був об'єднаний з вихідним розчином ТНЕ. Розчин ТНЕ концентрували на роторному випаровувачі до 136 г. В білу суспензію додавали 405 мл етилацетату при ретельному струшуванні. Суспензію фільтрували після перемішування впродовж ночі. Фільтрувальний осад промивали 2 х 50 мл етилацетату. Тверду речовину, сольват етилацетату, сушили у вакуумній печі при 50 "б. Маса становила 25,49 г.

Тверду речовину та 8,7 г З-меркаптопропіл-похідної силікагелю перемішували в 500 мл ТНЕ, потім фільтрували через шар целіту. Фільтрат концентрували на роторному випаровувачі з одержанням 13,08 г твердої речовини білого кольору. Тверду речовину, яка була відфільтрована на шарі целіту, екстрагували 500 мл ТНЕ при 60 "б. Розчин ТНЕ концентрували до 6б г та обробляли 206 мл етилацетату. Осаджену тверду речовину фільтрували та сушили, з одержанням 9,13 г продукту. Цю тверду речовину об'єднували з вихідною твердою речовиною та суспендували в 100 мл етанолу 200- ргоої ЗА. Фільтрували та сушили у вакуумній печі при 50 "С з одержанням 20,74 г продукту.

Приклад ЕР. Одержання /(Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксистирил)феніл)метансульфонаміду. о (0) но, пн в) о | МН чн ? --- А

Х З о Р. М с ІФ їн щі и,

Разаба)з

І КЗРО4 0- б-. МН5ОМе 5 МНВО, Ме

В три-горлу круглодонну колбу завантажували боронову кислоту (96 95 концентрації) (3,75 г, 15,6 ммоль, 1,2 екв.), продукт з Прикладу О (5,0 г, 12,5 ммоль), Суїес ліганд (175 мг, 5 молоб), Раз(ава)з (46 мг, 0,4 молУб) та фосфат калію (5,25 г, 25,0 ммоль, 2 екв.). Тверду речовину впродовж 10 хвил. продували азотом та завантажували в колбу. Через 75 мл розчину 4:1 ТНЕ: вода впродовж 10 хвил. барботували азот та завантажували в колбу. Реакційну суміш перемішували до розчинення твердої речовини з наступним нагріванням суміші при 50 "С в темноті впродовж ночі. Результати ВЕРХ показали, що після перемішування впродовж ночі реакція пройшла не повністю (- 2 965 йодоурацилу, що не прореагував). Реакційну суміш розводили 375 мл дихлорметану (ОСМ) та 250 мл 10 95 лимонної кислоти. Суміш струшували в ділильній лійці та розділяли шари. Дихлорметановий шар промивали розчином 0,6 г Г-цистеїну в 250 мл 595 МаНСОз 30 хвил., впродовж яких дихлорметановий шар змінював колір від помаранчевого до жовтого. Повторювали обробку дихлорметанового шару 0,6 г І - цистеїну в 250 мл 5 95 МаНСОз впродовж 30 хвил. з наступним промиванням 250 мл 5 95 МаНсСоО:з та 250 мл 10 95 Масі. Дихлорметановий шар обробляли 2 г кремнеземтіосечовини впродовж 30 хвил.

Додавали 1 г вугілля, перемішували 5 хвил. до знебарвлення та фільтрували через фільтр ПпПу-йо.

Відфільтрований осад промивали ОСМ. ОСМ розчин потім відпарювали з одержанням 6,74 г світлого жовтого твердого залишку. Твердий залишок мав чистоту «92 95. Твердий залишок нагрівали в суміші 192 мл ОСМ та 9 мл МеонН. Він ніколи повністю не розчинявся. Охолоджували до кімнатної температури при перемішуванні. Додавали 80 мл гептану, та більша кількість продукту починала кристалізуватися. Суспензію перемішують з суботи до понеділка. Порціями по 50 мл додавали сумарно 230 мл гептану. Продукт відфільтровували. Фільтрат вимірювали при 1,21 мг/мл при 210 нм та 1,35 при 220 нм, що дорівнює втраті 522-582 мг в рідині або втраті 9-10 95 у порівнянні з теоретичною. Відфільтрований осад промивали 50 мл суміші 27 мл гептану: 22 мл ОСМ: 1 мл меон.

Промивний розчин містив 0,5 мг/мл продукту або 25 мг (0,4 95 у порівнянні з теоретичним). Вихід продукту склав 5,22 г (88,9 95) з чистотою 99,2 956РА. При кристалізації відбувається видалення йодоурацилу. Зразки були представлені в твердому стані для аналізу та аналітичному для визначення ра. ЯМР не показав наявності яких-небудь залишків розчиннику.

Приклад 1. Одержання /(Е)-М'««З3'-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2'- метоксибіфеніл-4-іл)уметилен)метансульфонгідразиду (сполука ІВ-І 0-11).

АКН5БОСН,

Н ІЙ

6; у

СА во

Частина А. Одержання 2-трет-бутил-4-нітрофенолу.

До інтенсивно перемішуваному розчину 2-трет-бутилфенолу (10 г, 66,6 ммоль) в гептані (67 мл) додавали швидкими краплями розчин 70 95 азотної кислоти (4,25 мл, 66,6 ммоль), розведеної водою (4,25 мл). Отриману в результаті темно-червону/коричневу суміш інтенсивно перемішували впродовж 2 год. Суспендовану тверду речовину збирали фільтрацією, промивали гексаном (300 мл), водою (200 мл) та ще один раз гексаном (200 мл) з одержанням порошку кольору какао, який сушили до сталої маси (4,65 г, 35,6 Об).

Частина В. Одержання 2-бром-б-трет-бутил-4-нітрофенолу.

Розчин продукту з Частини А (1,0 г, 5,12 ммоль) в льодяній оцтовій кислоті (10,25 мл) обробляли порціями піридин гідробромід пербромідом (1,80 г, 5,63 ммоль) з наступним перемішуванням при кімнатній температурі впродовж 2 год. Додаткову кількість піридиній гідробромід перброміду (3,80 г) додавали двома порціями та після ще З год. перемішування, реакцію закінчували. Суміш виливали в льодяну воду, та цю суміш обробляли невеликою кількістю сульфіту натрію. Отриману в результаті тверду речовину фільтрували та сушили під вакуумом з одержанням названої сполуки у вигляді твердої речовини коричневого кольору (1,40 г, 100 Об).

Частина С. Одержання 1-бром-3-трет-бутил-2-метокси-5-нітробензолу.

Розчин продукту з Частини В (1,40 г, 5,11 ммоль) в 10:11 т-бутилметиловому ефірі - метанолі (25,5мл) обробляли 2,0 М триметилсилілдіазометану в ефірі (5,1 мл, 10,21 ммоль), з наступним перемішуванням при кімнатній температурі впродовж 18 год. Суміш концентрували під вакуумом з одержанням жовтого масла, яке очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи Е(ОАс/гексаном з одержанням названої сполуки у вигляді жовтого масла (1,36 г, 92 Об).

Частина 0. Одержання трет-бутил 3-бром-5-трет-бутил-4-метоксифенілкарбамату.

Розчин продукту з Частини С (960 мг, 3,33 ммоль) в метанолі (17 мл) обробляли 5 95 платиною на сульфідованому вуглеці (100 мг), з наступною гідрогенізацією під тиском з балонної шини впродовж З год., а потім фільтрували через целіт та концентрували під вакуумом з одержанням 3-бром-5-трет- бутил-4-метоксианіліну у вигляді жовтого масла (860 мг, 3,33 ммоль, 100 95). Розчин цієї речовини в

ТНЕ (17 мл) обробляли ди-трет-бутилдикарбонатом (800 мг, 3,66 ммоль) з наступним нагріванням зі зворотним холодильником впродовж 2 год. Концентрування під вакуумом забезпечувало одержання твердої речовини бежевого кольору, яку очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи ЕОАс/гексаном. Тверду речовину розтирали в порошок з гексаном, збирали фільтруванням, та сушили під вакуумом з одержанням названої сполуки у вигляді майже білої твердої речовини (890 мг, 75 95).

Частина Е. Одержання метил 5'-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3'-трет-бутил-2'-метокси-біфеніл-4- карбоксилату.

Толуол (2 мл) та етанол (2 мл) об'єднували з продуктом з Частини Е (281 мг, 0,78 ммоль), метил 4- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензоатом (411 мг, 1,57 ммоль) та 1М карбонатом натрію (0,78 мл, 0,78 ммоль) та дегазували впродовж 20 хвил. за допомогою М». Додавали тетракіс(трифеніл- фосфін)паладій(О) (18 мг, 0,016 ммоль) та дегазування продовжували впродовж 5-10 хвил. Нагрівали 100 С в герметично закритій пробірці впродовж 18 год., охолоджували та концентрували під вакуумом. Очищення за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з елююванням

ЕЮАс/гексаном забезпечувало одержання названої сполуки (182 мг, 56 95).

Частина РЕ. Одержання метил 5'-аміно-3-трет-бутил-2'-метоксибіфеніл-4-карбоксилату.

До розчину продукту з Частини Е (180 мг, 0,43 ммоль) в СНосСі» (4 мл) додавали трифтороцтову кислоту (2 мл). Перемішували впродовж 30 хвил. та концентрували під вакуумом. Розчиняли в ЕОАс та промивали 1095 МанНсСОз та сольовим розчином. Сушили над Маг5О4, фільтрували та концентрували під вакуумом з одержанням названої сполуки (136 мг, 100 9б).

Частина б. Одержання 3'-трет-бутил-5'-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2'-метокси- біфеніл-4-карбоксилату.

До розчину продукту з Частини Е (120 мг, 0,38 ммоль) в ОМЕ (2,5 мл) при -25 С додавали по краплям (Е)-3-метоксиакрилоїлізоціанат (1,34 мл, 0,76 ммоль), утримуючи температуру нижче -107С до закінчення. Суміш нагрівали до кімнатної температури, перемішували впродовж 4 год. та виливали в ефір. Промивали водою та сольовим розчином. Сушили над Маг5О», фільтрували та концентрували під вакуумом. Очищення за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з елююванням

ЕОАс/гексаном забезпечувало одержання (Е)-метил-3'-трет-бутил-2'-метокси-5'-(3-(3- метоксиакрилоїл)уреїд)біфеніл-4-карбоксилату (105 мг, 62 95). Додавали етанол (З мл), НгО (З мл) та конц. НаБЗО»х (0,3 мл) та нагрівали при 100 "С впродовж 1 год. Охолоджували, виливали в НгО та екстрагували ЕІОАс. Сушили над Маг50», фільтрували та концентрували під вакуумом. Очищення за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з елююванням 2 95 СНзЗОН/СНСіз забезпечувало одержання названої сполуки (73 мг, 79 Фо).

Частина Н. Одержання 3'-трет-бутил-5'-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2'-метокси- біфеніл-4-карбальдегіду.

Розчин продукту з Частини С (73 мг, 0,18 ммоль) в діоксані (1 мл) обробляли 0,5М ПОН (1 мл, 0,36 ммоль) при кімнатній температурі впродовж 1 год., виливали в 1 н НСІ та екстрагували ЕІЮАс. Сушили над Маг2505, фільтрували та концентрували під вакуумом з одержанням 3'-трет-бутил-5'-(2,4-діоксо- 3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2'-метоксибіфеніл-4-карбонової кислоти (69 мг, 98 95). Розчиняли в тіонілхлориді (2 мл) та нагрівали зі зворотним холодильником впродовж З год., охолоджували та концентрували під вакуумом. Азеотропували двічі толуолом з одержанням 3'-трет-бутил-5'-(2,4-діоксо- 3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2'-метоксибіфеніл-4-карбонілхлориду (72 мг, 100 95), який розчиняли в

ТНЕ (1,7 мл) та охолоджували до -78 "С. 1М літій три-трет-бутоксиалюміній гідрид (ТНЕ) (0,19 мл, 0,19 ммоль) додавали по краплям та перемішування продовжували при -78 "С впродовж 2 год. Гасили 1 н

НОСІ (1 мл) та нагрівали до кімнатної температури. Додавали воду та екстрагували ЕЮАс. Промивали 1095 МанНСОз, сушили над Ма»5Ої, фільтрували та концентрували під вакуумом. Очищення за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з елююванням 1:1 Е(ОАс/гексаном забезпечувало одержання названої сполуки (23 мг, 35 б).

Частина Ї. Одержання /(Е)-М'Є«З'-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2'- метоксибіфеніл-4-іл)уметилен)метансульфонгідразиду.

Розчин продукту з Частини Н (23 мг, 0,061 ммоль) в СНзОнН (0, мл) обробляли метансульфонгідразидом (7,7 мг, 0,07 ммоль) при кімнатній температурі впродовж 1 год., нагрівали до

З35"С впродовж 2 год., охолоджували та концентрували під вакуумом. Очищення за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з елююванням 595 СНзЗОнН/СНСіз забезпечувало одержання названої сполуки (14,8 мг, 52 905). ІН ЯМР (300 МГц СОСІ») ррт 1,44 (5, 9 Н), 3,21 (5, З Н), 3,32 (5, З Н), 5,82 (9, 9-8,09 Гу, 1 Н), 7,14 - 7,24 (т, 1 Н), 7,35 (а, У-8,09 Гц, 1 Н), 7,61 (а, 2-8,46 Гц, 2 Н), 7,75 (й, у3-8,46 Гц, 2 Н), 7,79 (5, 1 Н), 7,87 (5, 1 Н), 8,21 (Бг 5, 1 Н). М5 (ЕБІю) т/2 471 (Ман):

Приклад --2. Одержання (Є)-М'-((3'-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2/- метоксибіфеніл-4-іл)уметилен)метансульфонгідразиду (сполука ІА-І 0-11).

АМН5БОСН,

Н ІЙ

6; у

СА ЖК во

Частина А. Одержання 2-трет-бутил-6-йод-4-нітрофенолу.

До продукту з Прикладу 1, Частини А (4,5 г, 23,05 ммоль), розчиненого в Меон (120 мл) та воді (30 мл) додавали монохлорид йоду (1,155 мл, 23,05 ммоль) по краплям за період часу 10 хвил. Суміш перемішували впродовж 2 год. та розводили в 1 л води та залишали стояти впродовж ночі. Тверду речовину збирали фільтрацією та промивали 3 х 50 мл водою та сушили під вакуумом впродовж ночі з одержанням твердої речовини жовтувато-коричневого кольору (7,14 г, 96 95).

Частина В. Одержання 1-трет-бутил-3-йод-2-метокси-5-нітробензолу.

До охолодженого на льодяній бані розчину продукту з Частини А (5,5 г, 17,13 ммоль) в МТВЕ (15 мл) в 50 мл посудині високого тиску додавали 2,0М ТМ5 діазометан (12,85 мл, 25,7 ммоль) з наступним додаванням по краплям метанолу (1,0 мл), отримуючи в результаті спокійне виділення пухирців газу. Посудину герметично закривали та перемішували при кімнатній температурі впродовж 16 год., охолоджували та тиск скидали. Розчин розділяли між ЕТОАс та водою. Органічний шар промивали 1,0М НС, насиченим розчином карбонату калію, та насиченим Масі. Органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням червоного масла, яке використовували без очищення (5,4 г, 84 95).

Частина С. Одержання З-трет-бутил-5-йод-4-метоксианіліну.

Суміш продукту з Частини В (5,80 г, 17,31 ммоль), хлориду амонію (1,389 г, 26,0 ммоль), та заліза (4,83 г, 87 ммоль) в ТНЕ/МеОН/воді (всього 200 мл, 2/2/1) нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 2 год., охолоджували та фільтрували через целіт. Фільтрат випарювали, та залишок розділяли між водою та ЕІОАс. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили сульфатом натрію, фільтрували та випарювали з одержанням коричневого масла (5,28 г, 100 95 вихід).

Частина 0. Одержання 1-(З-трет-бутил-5-йод-4-метоксифеніл)дигідропіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону.

Продукт з Частини С (8,2 г, 26,9 ммоль) обробляли акриловою кислотою (5,53 мл, 81 ммоль) та перемішували впродовж ночі з одержанням надзвичайно в'язкої суміші. Цю суміш обробляли оцтовою кислотою (60 мл) та сечовиною (7,3 г, 120 ммоль), нагрівали при 120 С впродовж 24 год., охолоджували та концентрували. Залишок азеотропували З х 100 мл толуолом з одержанням твердої речовини коричневого/жовтувато-коричневого кольору. Тверду речовину суспендували в суміші 50 мл

ЕЮАс та 100 мл насиченого МансСоО»з та перемішували впродовж тридцяти хвилин для нейтралізації якої-небудь кількості оцтової кислоти, що залишилася. Тверду речовину збирали фільтрацією та промивали повторно 50 мл порціями води та, нарешті, 31 гексаном/ЕЮАс (50 мл) з одержанням білуватої твердої речовини, яку сушили до сталої маси (7,1 г, 66 б).

Частина Е. Одержання 3'-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2'-метокси-біфеніл- 4-карбальдегіду.

Суміш продукту з Частини О (101 мг, 0,25 ммоль), 4-формілфенілборонової кислоти (56,2 мг, 0,38 ммоль), 1М карбонату натрію (0,25 мл, 0,25 ммоль) та комплексу 1,1'-біс(ідифенілфосфіно)фероцен- паладій()дихлорид дихлорметан (10,2 мг, 0,013 ммоль) в толуолі/етанолі (2 мл, 1/1) продували барботуючим Ме впродовж 5 хвил. та нагрівали в мікрохвильовій печі при 100 "С впродовж 15 хвил.

Екстрагували ЕТОАс та промивали сольовим розчином. Сушили над Маг25О»4, фільтрували та концентрували під вакуумом. Очищення за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з елююванням Меон/СНесі?» (1 95 - 5 95) забезпечувало одержання названої сполуки (92 мг, 97 Об).

Частина Е. Одержання (Є)-М'-((3'-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2/- метоксибіфеніл-4-іл)уметилен)метансульфонгідразиду.

Суміш продукту з Частини Е (90 мг, 0,24 ммоль) та метансульфонгідразиду (29 мг, 0,26 ммоль) в метанолі (4 мл) нагрівали при 40 "С впродовж 2 год. Випарювали та очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи Меон/СНесі»г (1 95 - 4 95) з одержанням названої сполуки (80 мг, 72 95). Температура плавлення 209-211 "С. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-Ов) 6 1,39 (5, 9 Н), 2,70 (І, 9У-6,62 Гц, 2 Н), 3,08 (5, З Н), 3,24 (5, З Н), 3,80 (Ії, У-6,62 Гц, 2 Н), 7,17 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,24 (а, 9У-2,94 Гц, 1 Н), 7,59 (й, 9У-8,46 Гц, 2 Н), 7,77 (й, 9У-8,46 Гц, 2 Н), 8,04 (5, 1 Н), 10,33 (5, 1 Н), 11,10 (5, 1 Н).

Приклад 3. Одержання М-(6-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2- метоксифеніл)нафтален-2-іл)уметансульфонаміду (сполука ІА-І 0-2.9).

Нн 6; Ше МН5БО СН, о. С 9 о7

Частина А. Одержання б-бром-2-нафтойной кислоти.

Розчин метил 6б-бром-2-нафтоату (7,70 г, 29,0 ммоль) в суміші 2:11 ТНЕ:вода (150 мл) обробляли гідратом гідроксиду літію (2,44 г, 58,1 ммоль) з наступним перемішуванням при кімнатній температурі впродовж 48 год. Концентрували під вакуумом, розводили водою та охолоджували до 00.

Підкислювали до рН З з використанням 4 н НС. Тверді речовини збирали фільтруванням, розчиняли в толуолі-ЕОАс (приблизно 2 л) та промивали сольовим розчином. Сушили над Маг5Ох5, фільтрували та концентрували під вакуумом. Тверду речовину коричневого кольору розтирали в порошок з ефіром, збирали фільтруванням, та сушили під вакуумом з одержанням названої сполуки у вигляді майже білої твердої речовини (5,07 г, 70 95).

Частина В. Одержання б-бромнафтален-2-аміну.

Розчин продукта Частини А (5,07 г, 20,19 ммоль) та триетиламіну (4,22 мл, 3,07 г, 30,3 ммоль) в сухому ОМЕ (155 мл) обробляли дифенілфосфороїлазидом (6,55 мл, 8,34 г, 30,3 ммоль) з наступним перемішуванням при кімнатній температурі впродовж З год. Потім розчин обробляли водою (20 мл) з наступним нагріванням при 100 "С впродовж 1 год. Розчин охолоджували, та колбу забезпечували насадкою для молекулярною перегонки, та ОМЕ видаляли перегонкою під високим вакуумом. Твердий залишок розчиняли в ЕОАс та промивали насиченим розчином бікарбонату натрію. Фільтрували через целіт, та фільтрат промивали водою (Зх), а потім сольовим розчином. Сушили над Маг5Оа, фільтрували та концентрували під вакуумом з одержанням названої сполуки у вигляді твердої речовини бежевого кольору (4,48 г, 100 95).

Частина С. Одержання бензил б-бромнафтален-2-ілкарбамату.

Суміш продукту з Частини В (1,79 г, 8,06 ммоль) та насиченого розчину бікарбонату натрію (18 мл) в ацетоні (40 мл) при 0 "С обробляли по краплям бензилхлорформіатом. Суміш перемішували при

ОС впродовж 1 год., а потім залишали для поступового нагрівання до кімнатної температури протягом 18 год. Суміш розводили ЕІОАс та водою та шари відділяли. Органічний шар екстрагували водою та промивали сольовим розчином. Сушили над Маг5О»:, фільтрували та концентрували під вакуумом. Очищення за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з елююванням

ЕЮАс/гексаном забезпечувало одержання названої сполуки у вигляді твердої речовини рожевого кольору (1,5 г, 52 95).

Частина 0. Одержання обензил 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)унафтален-2-іл карбамату.

Повторно герметизуєму посудину Шленка, що містить розчин продукту з Частини С (1,42 г, 3,99 ммоль), біс(пінаколато)дибор (1,11 г, 4,39 ммоль), та ацетат калію (1,17 г, 11,96 ммоль) в ОМЕ (28 мл) дегазували за допомогою трьох циклів заморожування-відтаювання. Розчин обробляли комплексом 1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен паладій (ІІ) хлорид дихлорметан (98 мг, 0,12 ммоль), з наступним дегазуванням за допомогою двох додаткових циклів заморожування-відтаювання. Посудину Шленка потім герметично закривали, та суміш нагрівали при 80 Сб впродовж 18 год. Охолоджували та розводили етилацетатом та водою. Суміш обробляли Юагсо 0-60, а потім фільтрували через целіт.

Фільтрат екстрагували водою (4х) та насиченим розчином хлориду натрію. Сушили над Ма»50Оа, фільтрували та концентрували під вакуумом з одержанням світло-коричневого масла. Очищення за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з елююванням ЕАс/гексаном забезпечувало одержання названої сполуки у вигляді безбарвного масла (910 мг, 57 95).

Частина Е. Одержання 2-трет-бутил-4-нітрофенолу.

До інтенсивно перемішуваного розчину 2-трет-бутилфенолу (10 г, 66,6 ммоль) в гептані (67 мл) додавали швидкими краплями розчин 70 95 азотної кислоти (4,25 мл, 66,6 ммоль), розведеної водою (4,25 мл). Отриману в результаті темно-червону/коричневу суміш інтенсивно перемішували впродовж 2 год. Суспендовану тверду речовину збирали фільтрацією, промивали гексаном (300 мл), водою (200 мл) та ще один раз гексаном (200 мл) з одержанням порошку кольору какао, який сушили до сталої маси (4,65 г, 35,6 Об).

Частина Р. Одержання 2-бром-б-трет-бутил-4-нітрофенолу.

Розчин продукту з Частини Е (1,0 г, 5,12 ммоль) в льодяній оцтовій кислоті (10,25 мл) обробляли порціями піридин гідробромід пербромідом (1,80 г, 5,63 ммоль) з наступним перемішуванням при кімнатній температурі впродовж 2 год. Додаткову кількість піридиній гідробромід перброміду (3,6 г) додавали двома порціями та після ще З год. перемішування, реакцію закінчували. Суміш виливали в льодяну воду, та суміш обробляли невеликою кількістю сульфіту натрію. Отриману в результаті тверду речовину фільтрували та сушили під вакуумом з одержанням названої сполуки у вигляді твердої речовини коричневого кольору (1,40 г, 100 Об).

Частина 5. Одержання 1-бром-3-трет-бутил-2-метокси-5-нітробензолу.

Розчин продукту з Частини Е (1,40 г, 5,11 ммоль) в суміші 10:1 т-бутилметилефір-метанол (25,5 мл) обробляли 2,0 М триметилсилілдіазометаном в ефірі (5,1 мл, 10,21 ммоль), з наступним перемішуванням при кімнатній температурі впродовж 18 год. Суміш концентрували під вакуумом з одержанням жовтого масла, яке очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи Е(ОАс/гексаном з одержанням названої сполуки у вигляді жовтого масла (1,36 г, 92 Об).

Частина Н. Одержання трет-бутил 3-бром-5-трет-бутил-4-метоксифенілкарбамату.

Розчин продукту з Частини Сі (960 мг, 3,33 ммоль) в метанолі (17 мл) обробляли 5 95 платиною на сульфідованому вуглеці (100 мг), з наступною гідрогенізацією під тиском з балонної шини впродовж З год., а потім фільтрували через целіт та концентрували під вакуумом з одержанням 3-бром-5-трет- бутил-4-метоксианіліну у вигляді жовтого масла (860 мг, 3,33 ммоль, 100 95). Розчин цієї речовини в

ТНЕ (17 мл) обробляли ди-трет-бутилдикарбонатом (800 мг, 3,66 ммоль) з наступним нагріванням зі зворотним холодильником впродовж 2 год. Концентрування під вакуумом забезпечувало одержання твердої речовини бежевого кольору, яку очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи ЕОАс/гексаном. Тверду речовину розтирали в порошок з гексаном, збирали фільтруванням, та сушили під вакуумом з одержанням названої сполуки у вигляді майже білої твердої речовини (890 м г, 75 95).

Частина І. Одержання бензил 6-(З-трет-бутил-5-(трет-бутилкарбамоїл)-2-метоксифеніл)нафтален- 2-іл-карбамату.

Толуол (928 мкл) та ЕЮН (928 мкл) об'єднували з продуктом з Частини Н (133 мг, 0,37 ммоль), продуктом з Частини 0 (299 мг, 0,74 ммоль) та 1М карбонату натрію (371 мкл, 0,37 ммоль) та дегазували впродовж 20 хвил. азотом. Додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) (8,6 мг, 7,4 мкмоль) та дегазування продовжували 5-10 хвил. Нагрівали при 85-90С впродовж 18 год., охолоджували та концентрували під вакуумом. Очищення за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з елююванням ЕІАс/гексаном забезпечувало одержання названої сполуки (102 мг, 49 95).

Частина 39). Одержання бензил 6-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксифеніл)нафтален-2-ілкарбамату.

Розчин продукту з Частини І! (100 мг, 0,18 ммоль) в СНесСі» (1,0 мл) обробляли трифтороцтовою кислотою (0,5 мл, 6,5 ммоль) при кімнатній температурі впродовж 1 год. Концентрували під вакуумом.

Розчиняли в етилацетаті, промивали 1095 МанНСОз, сольовим розчином. Сушили над Ма»5бОх, фільтрували та концентрували під вакуумом. Розчиняли в толуолі (1,0 мл) та додавали ЕЇїзМ (25 мкл, 0,18 ммоль) та акрилову кислоту (13 мкл, 0,19 ммоль), та суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 16 год. Концентрували під вакуумом. Розчиняли в оцтовій кислоті (1,0 мл, 17,5 ммоль) та додавали сечовину (11,9 мг, 0,20 ммоль) та нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 72 год.

Охолоджували та виливали в льодяну воду, екстрагували три рази СНСІ», екстракти об'єднували, сушили над Маг50О5, фільтрували та концентрували під вакуумом. Очищення за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, з елююванням ЕАс/гексаном забезпечувало одержання названої сполуки (57,5 мг, 58 Об).

Частина К. Одержання М-(6-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2- метоксифеніл)нафтален-2-іл)уметансульфонаміду.

Об'єднували продукт з Частини ./ (56 мг, 0,10 ммоль) та ЕІОАс (1,0 мл) та додавали 10 95 паладій на вугіллі (10 мг). Перемішували під тиском газоподібного Не з балонної шини впродовж 16 год.

Фільтрували через целіт та концентрували під вакуумом. Розчиняли в СНесСіг (1,0 мл), додавали ЕїзМ (16 мкл, 0,115 ммоль) та метансульфонілхлорид (8,7 мкл, 0,112 ммоль) та перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвил. Концентрували під вакуумом, та очищення за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з елююванням ЕАс/гексаном забезпечувало одержання названої сполуки (10 мг, 20 965). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) 6 1,34 - 1,48 (т, 9 Н), 2,71 (І, 9-6,62 Гц, 2 Н), 3,08 (5, З Н), 3,21 (5, З Н), 3,82 (ї, 9-6,62 Гц, 2 Н), 7,26 (5, 2 Н), 7,41 (аа, О-8,82, 1,84 Гц, 1 Н), 7,59 - 7,76 (т, 2 Н), 7,89 - 8,04 (т, З Н), 10,03 (в, 1 Н), 10,34 (5, 1 Н); М5 (ЕБІ-) т/2 496 (М.Н); (ЕБІ-) т/2 494 (М-НУ.

Приклад 4А. Одержання М-(6-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2- метоксифеніл)нафтален-2-іл)уметансульфонаміду (сполука ІВ-І 0-2.3).

Нн 6) І М Н5ООСН»

ІФ: - о о7

Частина А. Одержання М-(6-бромнафтален-2-іл)уметансульфонаміду.

Розчин продукту з Прикладу 3, Частини В (4,48 г, 20,17 ммоль) в піридині (100 мл) обробляли по краплям метансульфонілхлоридом (1,97 мл, 2,89 г, 25,2 ммоль) з наступним перемішуванням при кімнатній температурі впродовж 1 год. Розводили толуолом та двічі концентрували під вакуумом.

Залишок екстрагували ЕІОАс та промивали водою, ТМ лимонною кислотою та сольовим розчином.

Обробляли Оагсо 5-60, сушили над Маг50О», фільтрували через целіт та концентрували під вакуумом.

Тверду речовину розтирали в порошок з ефіром-гексаном, збирали фільтруванням та сушили під вакуумом з одержанням названої сполуки у вигляді твердої речовини блідо-рожевого кольору (3,32 г,

Об).

Частина В. Одержання М-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)унафтален-2-іл)-метан- сульфонаміду.

Суміш продукту з Частини А (1,00 г, 3,33 ммоль), біс(пінаколато)дибору (1,27 г, 5,00 ммоль), ацетату калію (0,98 г, 9,99 ммоль) та Сотбрірпоз Раб (84 мг, 0,17 ммоль) в толуолі (22 мл) нагрівали зі зворотним холодильником впродовж З год. Охолоджували та розводили етилацетатом та водою.

Суміш обробляли Юагсо 5-60 та фільтрували через целіт. Фільтрат промивали водою та сольовим розчином. Сушили над Ма»5О», фільтрували та концентрували під вакуумом. Масло розчиняли в ефірі та осаджували шляхом додавання гексану. Продукт збирали фільтрацією та промивали гексаном.

Випарювання фільтрату та очищення за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з елююванням Е(ОАс/гексаном. Названу сполуку в результаті кристалізації та хроматографії отримували у вигляді твердої речовини білого кольору (927 мг, 80 б).

Частина С. Одержання трет-бутил З-трет-бутил-4-метокси-5-(6--«метилсульфонамід) нафтален-2- іл)фенілкарбамату.

Об'єднували продукт з Прикладу 3, Частини Н (87 мг, 0,243 ммоль), продукт з Частини В (169 мг, 0,486 ммоль), толуол (1,0 мл), етанол (1,0 мл) та карбонат натрію (0,243 мл, 0,243 ммоль) в герметично закритій пробірці та дегазували газоподібним Мо впродовж 20 хвил. Додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) (5,61 мг, 4,86 мкмоль) та дегазування продовжували ще 5-10 хвил. Нагрівали при 90-957С впродовж 16 год. Охолоджували та концентрували під вакуумом.

Очищення за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з елююванням ЕАс/гексаном забезпечувало одержання названої сполуки (92,2 мг, 76 95).

Частина р. Одержання М-(6-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксифеніл)нафтален-2-іл)уметансульфонаміду.

Розчин продукту з Частини С (90 мг, 0,180 ммоль) в СНесСіг (2,0 мл) обробляли трифтороцтовою кислотою (1,0 мл, 12,98 ммоль) при кімнатній температурі впродовж 1 год. Концентрували під вакуумом, залишок розчиняли в ЕІОАс, промивали 10 95 МаНсСо», та сольовим розчином. Сушили над

Маг5О», фільтрували та концентрували під вакуумом. Розчиняли в ОМЕ (1,4 мл) та охолоджували до - 2570 та додавали (Е)-3-метокси-акрилоїлізоціанат (0,633 мл, 0,361 ммоль) по краплям, підтримуючи температуру нижче -10 "С. Нагрівали до кімнатної температури та перемішували впродовж 2 год.

Виливали в ефір, промивали водою, та сольовим розчином. Сушили над Ма»5О»4, фільтрували та концентрували під вакуумом. Додавали суміш Н25О»5 (0,1 мл, 1,876 ммоль), води (1,0 мл) та ЕЮН (1,0 мл), та перемішували при 100 "С 16 год. Охолоджували та концентрували під вакуумом. Виливали в воду, екстрагували ЕОАс, екстракти об'єднували та промивали сольовим розчином. Сушили над

Маг5О»:, фільтрували та концентрували під вакуумом. Очищення за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з елююванням Меон/СНсСіз забезпечувало одержання названої сполуки (53 мг, 59 95). "Н ЯМР (300 МГц ОМ50О-дв) 5 1,42 (5, 9 Н), 3,08 (5, З Н), 3,25 (5, З Н), 5,65 (а, У-7,72 Гц, 1

Н), 7,34 (аа, 9-15,81, 2,57 Гц, 2 Н), 7,42 (ай, У-8,82, 1,84 Гц, 1 Н), 7,65 - 7,76 (т, 2 Н), 7,80 (а, 9У-8,09

Гу, 1 Н), 7,96 (І, 9-8,27 Гц, 2 Н), 8,02 (5, 1 Н), 10,04 (5, 1 Н), 11,41 (5, 1 Н); М5 (ЕБ5І ж) т/2 494 (МАН); (ЕБІ-) т/2 492 (М-НУ.

Приклад 48. Одержання М-(6-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2- метоксифеніл)нафтален-2-іл)уметансульфонаміду (сполука ІВ-І 0-2.3).

Нн (6) Ше А Н5БООСН

ІФ: - чо 07

Частина А. Одержання 2-трет-бутил-6-йод-4-нітрофенола.

До продукту з Прикладу 3, Частини Е (4,5 г, 23,05 ммоль), розчиненого в МеонН (120 мл) та воді (30 мл), додавали монохлорид йоду (1,155 мл, 23,05 ммоль) по краплям за період часу 10 хвил. Суміш перемішували впродовж 2 год. та розводили в 1 л води, та залишали стояти впродовж ночі. Тверду речовину збирали фільтрацією та промивали 3 х 50 мл водою та сушили під вакуумом впродовж ночі з одержанням твердої речовини жовтувато-коричневого кольору (7,14 г, 96 95).

Частина В. Одержання 1-трет-бутил-3-йод-2-метокси-5-нітробензолу.

До охолодженого на льодяній бані розчину продукту з Частини А (5,5 г, 17,13 ммоль) в МТВЕ (15 мл) в 50 мл посудині високого тиску додавали 2,0 М триметилсилілдіазометан (12,85 мл, 25,7 ммоль) з наступним додаванням по краплям метанолу (1,0 мл), отримуючи в результаті спокійне виділення пухирців газу. Посудину герметично закривали та перемішували при кімнатній температурі впродовж 16 год., охолоджували та тиск скидали. Розчин розділяли між ЕТОАс та водою. Органічний шар промивали 1,0 М НОСІЇ, насиченим розчином карбонату калію, та насиченим Масі. Органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням червоного масла, яке використовували без очищення (5,4 г, 84 95).

Частина С. Одержання З-трет-бутил-5-йод-4-метоксианіліну.

Суміш продукту з Частини В (5,80 г, 17,31 ммоль), хлориду амонію (1,389 г, 26,0 ммоль), та заліза (4,83 г, 87 ммоль) в ТНЕ/МеОН/воді (всього 200 мл, 2/2/1) нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 2 год., охолоджували та фільтрували через целіт. Фільтрат випарювали, та залишок розділяли між водою та ЕІОАс. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили сульфатом натрію, фільтрували та випарювали з одержанням коричневого масла (5,28 г, 100 95 вихід).

Частина р. Одержання (Е)-М-(З-трет-бутил-5-йод-4-метоксифенілкарбамоїл)-З-метокси- акриламіду.

До розчину продукту з Частини С (3,05 г, 10 ммоль) в ОМЕ (50 мл) при -20 "С в атмосфері М2 додавали швидкими краплями 0,4М розчин в бензолі (Е)-З-метоксиакрилоїлізоціанату (50,0 мл, 20,00 ммоль, отриманого за способом БЗапіапа еї аї., У. Неїегосусіїє. Спет. 36:293 (1999). Розчин перемішували впродовж 15 хвил. при -20 "С, нагрівали до кімнатної температури впродовж 45 хвил. та розводили ЕАс. Органічну фазу промивали водою та сольовим розчином. Сушили над Маг»5О», фільтрували та концентрували до твердої речовини коричневого кольору. Залишок розтирали в порошок в ЕеО/гексані з одержанням дрібного порошку, який збирали фільтруванням та сушили під вакуумом з одержанням названої сполуки у вигляді порошку жовтувато-коричневого кольору (2,46 г, 57 Об).

Частина Е. Одержання 1-(3-трет-бутил-5-йод-4-метоксифеніл)дигідропіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону.

До суспензії продукту з Частини О (2,46 г, 5,69 ммоль) в етанолі (50 мл) додавали розчин 5,5 мл

Не5О» в 50 мл води та суміш нагрівали при 110 "С впродовж 2,5 год. з одержанням прозорого розчину.

Охолоджували та розводили 50 мл води при перемішуванні з одержанням білуватої твердої речовини, яку збирали фільтруванням, промивали водою та сушили під вакуумом з одержанням названої сполуки (2,06 г, 90 Фо).

Частина Е. Одержання М-(6-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2- метоксифеніл)нафтален-2-іл)уметансульфонаміду.

В мікрохвильовій трубці, продукт з Частини Е (104 мг, 0,26 ммоль), продукт з Прикладу 4А, Частини

В (108 мг, 0,31 ммоль), та 1,0М розчин карбонату натрію (312 мкл, 0,31 ммоль) в суміші 1:1 етанол- толуол (1,7 мл) дегазували шляхом барботування азоту впродовж 15 хвил. Додавали комплекс 1,1'- бісідифенілфосфіно)фероцен паладій (Ії) хлорид дихлорметан (9 мг, 0,011 ммоль), та дегазування продовжували впродовж ще 5 хвил. Цю трубку герметично закривали та нагрівали в мікрохвильовій печі при 100 "С впродовж 1 год. Розводили дихлорметаном та промивали ТМ розчином лимонної кислоти та сольовим розчином. Органічний шар потім перемішували з (З-меркаптопропіл)- силікагелем впродовж 1 год. Фільтрували через целіт та концентрували під вакуумом. Розтирали в порошок з ефіром, метанолом, а потім знову з ефіром з одержанням названої сполуки у вигляді майже білої твердої речовини (32мг, 25 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав): б 11,41 (а, 9У-1,84 Гц, 1 Н), 10,04 (5, 1

Н), 8,03 (5, 1 Н), 7,96 (І, 9У-8,09 Гц, 2 Н), 7,80 (а, 9-8,09 Гц, 1 Н), 7,63-7,79 (т, 2 Н), 7,35-7,45 (т, 1 Н), 7,37 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,32 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 5,65 (аа, 9У-8,09, 2,21 Гц, 1 Н), 3,25 (5, З Н), 3,09 (5, З Н), 1,43 (5, 9 Н). М5 (7Е5І) т/: (відносна розповсюдженість): 494 (100, МАН), 511 (90, МеАМН».), 987 (20, 2М.--Н), 1009 (8, 2м--Ма).

Приклад 5. Одержання М-(6-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксифеніл)хінолін-2-ілуметансульфонаміду (сполука ІВ-І 0-2.5).

Нн 6) ри Ми МН5ОоСН»

ІФ: (А - во

Частина А. Одержання (Е)-М-(4-бромфеніл)-3-метоксиакриламіду.

Об'єднували 4-броманілін (285 мг, 1,659 ммоль), СНесСі» (2,0 мл) та піридин (0,25 мл, 3,09 ммоль) та повільно додавали (Е)-3-метоксиакрилоїлхлорид (200 мг, 1,659 ммоль) та перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 год. Отриману в результаті тверду речовину жовтого кольору відфільтровували та промивали водою. Тверду речовину сушили під вакуумом з одержанням названої сполуки (406 мг, 96 б).

Частина В. Одержання 6-бромхінолін-2(1Н)-ону.

Продукт з Частини А (395 мг, 1,542 ммоль) додавали порціями до Но5Ох (4,5 мл). Перемішували впродовж З год. при кімнатній температурі виливали на подрібнений лід. Тверду речовину фільтрували, промивали водою та сушили під вакуумом з одержанням названої сполуки (203 мг, 59 б).

Частина С. Одержання 6б-бром-2-хлорхіноліну.

До оксихлориду фосфору (2,5 мл, 26,8 ммоль) додавали, частинами, продукт з Частини В (200 мг, 0,893 ммоль). Нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 1 год., охолоджували до кімнатної температури та виливали на подрібнений лід. Екстрагували СНСІз, екстракти об'єднували, сушили над

Ма950о», фільтрували та концентрували під вакуумом з одержанням названої сполуки (173 мг, 80 б).

Частина 0. Одержання 6б-бром-2-амінохіноліну.

Продукт з Частини С (173 мг, 0,713 ммоль), ацетамід (843 мг, 14,27 ммоль) та карбонат калію (493 мг, 3,57 ммоль) об'єднували та нагрівали при 200 "С впродовж 2 год. Охолоджували до кімнатної температури, після чого він застигав. Розчиняли в суміші СНСІз та води. Водний шар екстрагували ще два рази СНСЇіз, екстракти об'єднували, промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5бОм, фільтрували та концентрували під вакуумом. Очищення за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з елююванням Меон/СНеіз забезпечувало одержання названої сполуки (92 мг, 58 95).

Частина Е. Одержання М-(6-бромхінолін-2-іл)-М-(метилсульфоніл)метансульфонаміду.

Об'єднували продукт з Частини О (90 мг, 0,403 ммоль) та СНесСі» (2,0 мл) та додавали триетиламін (0,062 мл, 0,444 ммоль) та метансульфонілхлорид (0,035 мл, 0,444 ммоль). Перемішували при кімнатній температурі 16 год. Додавали триєтиламін (0,062 мл, 0,444 ммоль) та метансульфонілхлорид (0,035 мл, 0,444 ммоль) та перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год. Розводили ЕІОАсС, промивали 10 95 лимонною кислотою, 10 95 МанНСоОз та сольовим розчином.

Сушили над Маг505, фільтрували та концентрували під вакуумом. Розчиняли в Е(ОАсС та виливали в надлишок гексану. Тверду речовину збирали фільтруванням з одержанням названої сполуки (94 мг, 61 об).

Частина Б. Одержання /М-(метилсульфоніл)-М-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)ухінолін-2-іл)уметансульфонаміду.

Об'єднували продукт з Частини Е (94 мг, 0,248 ммоль), біс(пінаколато)дибор (94 мг, 0,372 ммоль), ацетат калію (73,0 мг, 0,744 ммоль), Сотрі-Рпо5"РОб (6,22 мг, 0,012 ммоль) та толуол (1,5 мл) та нагрівали зі зворотним холодильником 18 год. Охолоджували до кімнатної температури, розводили

ЕТАс та водою, фільтрували через целіт, відділялли фази, органічну фазу промивали сольовим розчином. Сушили над Маг505, фільтрували та концентрували під вакуумом. Очищення за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з елююванням ЕАс/гексаном забезпечувало одержання названої сполуки (67 мг, 63 Об).

Частина б. Одержання М-(6-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксифеніл)хінолін-2-ілуметансульфонаміду.

Об'єднували в мікрохвильовій трубці продукт з Прикладу 4В, Частини Е (27 мг, 0,067 ммоль), продукт з Частини Е (37,4мг, 0,088 ммоль), етанол (1,0 мл), толуол (1,0 мл) та 1М карбонат натрію (0,067 мл, 0,067 ммоль) та розчин дегазували, використовуючи газоподібний М2, впродовж 20 хвил.

Додавали тетракіс-«(трифеніл-фосфін)паладій(0) (1,559 мг, 1,349 мкмоль) та розчин дегазували додатково 5 хвил. Пробірку герметично закривали та нагрівали в мікрохвильовій печі при 100 "С впродовж 45 хвил. Охолоджений розчин розводили 1:11 ЕАс:водою та фільтрували через целіт.

Водний шар екстрагували ще два рази ЕЇОАсС, об'єднували органічні екстракти та промивали сольовим розчином. Сушили над Маг505, фільтрували та концентрували під вакуумом. Очищення за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з елююванням Меон/СНсСіз забезпечувало одержання названої сполуки (13,7 мг, 41 95). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 1,45 (5, 9 Н), 3,18 (5, З Н), 3,30 (в, З Н), 5,83 (ас, 9-7,91, 2,02 Гц, 1 Н), 6,99 (а, 9У-8,82 Гц, 1 Н), 7,21 (а, 90-2,57 Гц, 1 Н), 7,36 (а, 90-7,72 Гц, 1 Н), 7,52 (а, 9-8,46 Гу, 1 Н), 7,82 - 7,91 (т, 2 Н), 7,98 (а, 9-9,19 Гц, 1 Н), 8,29 (5, 1 Н); М5 (ЕБІк) т/2 495 (МАН) (Е5І-) т/2 493 (М-НУ.

Приклад 6. Одержання /(Е)-М'-(5-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл-іден)уметансульфонгідразиду (сполука ІВ-І 0-2.4). о;

Ощ-- н щи о) поро /

Ів! о в, о7

Частина А. Одержання 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-ону.

Суміш 5-бром-2,3-дигідро-1Н-інден-1-ону (2,50 г, 11,85 ммоль), біс(пінаколато) дибору (3,61 г, 14,21 ммоль), ацетату калію (3,49 г, 35,5 ммоль) та Сотбірпоз Раб (178 мг, 0,36 ммоль) в толуолі (60 мл) нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 8 год. Охолоджували, розводили ЕЮАс та екстрагували водою (2 х) та промивали сольовим розчином. Сушили над Маг5О4 та перемішували впродовж 1 год. з (З-меркаптопропіл)силікагелем. Фільтрували та концентрували під вакуумом з одержанням твердої речовини жовтого кольору. Очищення за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з елююванням ЕОАс/гексаном забезпечувало одержання твердої речовини жовтого кольору. Розтирали в порошок з холодним гексаном, фільтрували та сушили під вакуумом з одержанням названої сполуки у вигляді тонкодисперсної твердої речовини майже білого кольору (1,99 г, 65 95). Другу партію кристалів (140 мг) отримували з маточних розчинів, отримуючи вихід до 70 95.

Частина В. Одержання /1-(З-трет-бутил-4-метокси-5-(1-оксо-2,3-дигідро-1Н-інден-5-ілуфеніл)- піримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону.

В мікрохвильовій трубці, суспензію продукту з Прикладу 48, Частини Е (130 мг, 0,33 ммоль), продукту з Частини А (101 мг, 0,39 ммоль), та 1,0М розчину карбонату натрію (390 мкл, 0,39 ммоль) в суміші 1:11 етанол-толуол (1,20 мл) дегазували шляхом барботування азоту впродовж 15 хвил. Суміш обробляли комплексом 1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен паладій (Ії) хлорид дихлорметан (13 мг, 0,016 ммоль) та дегазування продовжували впродовж ще 5 хвил., та нагрівали при 100 "С в мікрохвильовій печі впродовж 1 год. Охолоджували, розводили ЕІОАс та екстрагували 1М розчином лимонної кислоти та сольовим розчином. Органічний шар потім перемішували з (3- меркаптопропіл)силікагелем впродовж 1 год. Фільтрували та концентрували під вакуумом. Очищення за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з елююванням ЕІАс/гексаном забезпечувало одержання названої сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору (80 мг, 61 95).

Частина С. Одержання /(Е)-М'-(5-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл-їіден)уметансульфонгідразиду.

Суспензію продукту з Частини В (77 мг, 0,19 ммоль) та метансульфонілгідразиду (22 мг, 0,20 ммоль) в 3:11 ТНЕ:Меон (1,9 мл) нагрівали при 60 "С впродовж 24 год. Суміш концентрували під вакуумом та залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи

ЕЮАс/гексаном з одержанням названої сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору (62 мг, 66 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав): б 11,40 (й, 9-1,84 Гц, 1 Н), 9,94 (5, 1 Н), 7,76 (ай, 9У-13,97, 8,09 Гц, 2 Н), 7,52- 7,59 (т, 1 Н), 7,51 (а, 9-8,46 Гц, 1 Н), 7,11 - 7,40 (т, 2 Н), 3,28 (5, З Н), 2,96 - 3,19 (т, 5 Н), 2,85 (т, 2 Н), 1,40 (5, 9 Н). М5 (ЧЕ5І) т/2 (відносна розповсюдженість): 497 (100, МАН), 1015 (5, 2М Ма).

Приклад 7. Одержання М-(2-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксифеніл)бензо|чЧ|оксазол-5-ілуметансульфонаміду (сполука ІВ-І 0-2.6). (6;

С Мн но ха ро) ГУ. В о

Частина А. Одержання метил З3-трет-бутил-2-гідрокси-5-нітробензоату.

Метил 3,5-ди-трет-бутил-2-гідроксибензоат (28,66 г, 108,4 ммоль) розчиняли при перемішуванні в 430 мл льодяній оцтової кислоти та отриману в результаті суміш обробляли по краплям азотною кислотою, що димить, (90 95, 179,26 мл). Коли додавання було закінчено, отриману в результаті суміш перемішували впродовж 2,5 год. Реакційну суміш виливали в 2,0 л подрібненого льоду та залишали стояти 30 хвил. Після цього, додавали 1,0 л води та суміш льоду та води залишали розплавлятися.

Потім цю суміш фільтрували, промивали водою та сушили з одержанням названої сполуки (24,57 г, 89 б).

Частина В. Одержання метил З-трет-бутил-2-метокси-5-нітробензоату.

Додавали разом метил З3-трет-бутил-2-гідрокси-5-нітробензоат (11,41 г, 45,0 ммоль), карбонат калію (9,34 г, 67,6 ммоль), ацетон (200 мл), та диметилсульфат (6,46 г, 67,6 ммоль). Отриману в результаті суміш потім нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 16 год. Суміш потім фільтрували, та тверду речовину промивали етилацетатом. Отриману в результаті органічну рідину потім концентрували під вакуумом до масла та повторно розчиняли в етилацетаті (600 мл).

Органічний розчин потім промивали водою, сушили, фільтрували та концентрували під вакуумом до масла, яке потім піддавали очищенню за допомогою колонкової хроматографії (градієнт 5 95 - 40 95

ЕЮОАс/гексан) з одержанням на виході названої сполуки у вигляді масла (10,42, 87 95).

Частина С. Одержання метил 5-аміно-3-трет-бутил-2-метоксибензоату.

Додавали разом метил 3З-трет-бутил-2-метокси-5-нітробензоат (10,42 г, 39,0 ммоль), залізні ошурки (325 меш, 10,89 г, 195 ммоль), хлорид амонію (3,13 г, 58,5 ммоль), воду (30 мл), та метанол (150 мл).

Отриману в результаті суміш потім нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 1 год. Суміш потім охолоджували до кімнатної температури, фільтрували через целіт, та целіт промивали метанолом. Фільтрат потім концентрували під вакуумом та розчиняли в етилацетаті (600 мл).

Отриманий в результаті розчин потім промивали водою та сольовим розчином. Органічний екстракт потім сушили, фільтрували та концентрували під вакуумом з одержанням на виході названої сполуки у вигляді масла (9,25 г, 100 95).

Частина 0. Одержання (Е)-метил З-трет-бутил-2-метокси-5-(3-(З-метоксиакрилоїл)уреїд)-бензоату.

Продукт, отриманий, як описано в Частині С, (2,0 г, 8,43 ммоль) розчиняли в 30 мл М, М- диметилацетаміду та охолоджували до -25 "С. 0,5 молярний розчин Е-3-метоксиакрилоїлізоціанату в бензолі (21,9 мл, 10,96 ммоль) додавали по краплям, та отриманий в результаті розчин перемішували при температурі довкілля впродовж 4 год., а потім виливали в воду. Продукт екстрагували в дихлорметан, промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали під вакуумом з одержанням 100 95 виходу.

Частина Е. Одержання метил З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси- бензоату.

Продукт з Частини О (3,1 г, 8,51 ммоль) розчиняли в етанолі (60 мл). Сірчану кислоту (6 мл) додавали в воду (60 мл), а потім цей розчин додавали однією порцією в етанол. Гетерогенну суміш нагрівали при 100 С впродовж З год. Етанол видаляли під вакуумом, а потім водний розчин екстрагували дихлорметаном та випарювали досуха. Цей залишок очищали за допомогою флеш- хроматографії, елююючи 1 95 метанолом/дихлорметаном з одержанням на виході 1,23 г (44 Об).

Частина Б. Одержання /З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси- бензойної кислоти.

Продукт з Частини Е (1,23 г, 3,7 ммоль) поміщали в етанол (5 мл) та 1 молярний розчин гідроксиду натрію (10 мл) та перемішували при температурі довкілля впродовж 18 год. Цей розчин розводили 1М

НСЇ та отриману в результаті тверду речовину фільтрували та сушили з одержанням 0,945 г (80 95).

Частина б. Одержання /З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси- бензальдегіду.

Продукт з Частини Е (0,945 г, 2,97 ммоль) поміщали в тіонілхлорид (4,5 мл) та суміш нагрівали при 80 "С впродовж 40 хвил. Після випарювання досуха, хлорангідрид розчиняли в сухому ТНЕ (8 мл) та охолоджували до -78 "С. 1 молярний розчин літій три-трет-бутоксиалюміній гідриду в ТНЕ (3,0 мл, 3,0 ммоль) додавали по краплям. Через 45 хвил. холодну реакційну суміш гасили 1М НСЇ (5 мл), екстрагували в етилацетат, та очищали за допомогою випарювальної колонки, елююючи дихлорметаном, після цього 1 96 метанолом/дихлорметаном з одержанням 0,635 г (71 Об).

Частина Н. Одержання 1-(З-трет-бутил-4-метокси-5-(5-нітробензо|Ч|оксазол-2-ілуфеніл)піримідин- 2,А4(1Н, ЗН)-діону.

Продукт з Частини С (400 мг, 1,323 ммоль), 2-аміно-4-нітрофенол (204 мг, 1,323 ммоль), деревне вугілля (Оагсо КВ, 191 мг, 15,88 ммоль) та толуол (50 мл) додавали в колбу та суміш нагрівали до 120 С, та перемішували відкрито на повітрі впродовж 48 год. Фільтрували через целіт та концентрували під вакуумом. Очищення за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з елююванням СНеСіІг/МеонН забезпечувало одержання названої сполуки (300 мг, 52 95).

Частина І. Одержання М-(2-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси- феніл)бензо|Ч|оксазол-5-іл)уметансульфонаміду.

До продукту з Частини Н (300 мг, 0,687 ммоль), залізу (192 мг, 3,44 ммоль), та хлориду амонію (55 мг, 1,031 ммоль) додавали в суміш ТНЕ (15 мл), ЕЮН (15 мл) та води (4,5 мл). Отриманий в результаті розчин нагрівали до 90 "С впродовж 45 хвил., та охолоджували. Фільтрували через целіт, промивали етанолом, та концентрували під вакуумом. Тверду речовину розчиняли в етилацетаті, та промивали водою. Сушили над Маг50О», фільтрували та концентрували під вакуумом. Очищення за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з елююванням СНеСіг/Меон забезпечувало одержання аніліну. Тверду речовину (75 мг, 0,185 ммоль) розчиняли в СНеоСіг (5 мл), та додавали піридин (0,045мл, 0,554 ммоль) та метансульфонілхлорид (0,025мл, 0,323 ммоль) та перемішували при кімнатній температурі впродовж 16 год. Додавали СНоСіг з наступним промиванням 1 н НСЇІ.

Сушили над Маг5О»:, фільтрували та концентрували під вакуумом. Очищення за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з елююванням СНоСіг/МеоОнН забезпечувало одержання названої сполуки у вигляді твердої речовини (9,8 мг, З 95, дві стадії). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав): б 11,46 (5, 1Н), 9,85 (5, 1Н), 7,91 (а, 9-22 Гц, 1Н), 7,81 (ад, 9У-9,9, 8,8 Гц, 2Н), 7,68 (а, 9-22 Гц, 1Н), 7,56 (а, 9-26 Гц, 1Н), 7,33 (аа, У-8,8, 1,8 Гц, 1Н), 5,68 (й, 9У-7,7 Гц, 1Н), 3,64 (5, ЗН), 3,00 (5, ЗН), 1,42 (5, 9Н).

М5: т/2 485 (МАН).

Приклад 8. Одержання 1-(З-трет-бутил-4-метокси-5-(6б-нітробензо|Ч|оксазол-2-ілуфеніл)- дигідропіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону (сполука ІА-І 0-2.6).

о

Се но бо

А З

А 6; що)

Частина А. Одержання 3-(З-трет-бутил-4-метокси-5-(метоксикарбоніл/феніламіно)пропанової кислоти.

Продукт з Прикладу 7, Частина С (16,44 г, 69,3 ммоль) розчиняли в толуолі (200 мл). Цю суміш нагрівали зі зворотним холодильником та додавали акрилову кислоту протягом періоду часу (1 мл акрилової кислоти додавали кожні З год., всього 5,23 мл, 76,2 ммоль). Потім суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 24 год. Потім суміш охолоджували та концентрували під вакуумом досуха з одержанням на виході масла як неочищену названу сполуку, яку використовували безпосередньо в наступній реакції.

Частина В. Одержання метил 3З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксибензоату.

Додавали разом продукт з Частини А (21,43 г, 69,3 ммоль), сечовину (10,4 г, 173 ммоль) та оцтову кислоту (льодяну, 200 мл). Потім суміш нагрівали до 120 "С впродовж 18,5 год. з наступним концентруванням під вакуумом досуха до одержання масла. До цього масла додавали метанол (13 мл), та етилацетат (350 мл). Отриману в результаті суміш залишали стояти впродовж 24-48 год., за рахунок чого утворювався осад. Отриману в результаті тверду речовину відфільтровували та промивали невеликою кількістю метанолу (10 мл), а потім сушили на повітрі з одержанням на виході названої сполуки у вигляді твердої речовини (15,26 г, 66 9).

Частина с. Одержання З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-метокси- бензойної кислоти.

Додавали разом продукт з Частини В (4,52 г, 13,52 ммоль), метанол (70 мл), та тетрагідрофуран (70 мл). Суміш потім інтенсивно перемішували до одержання в результаті гомогенного розчину. Після досягнення гомогенності, додавали розчин водного гідроксиду натрію (1,0М, 68 мл). Суміш потім перемішували впродовж 12 год., потім суміш концентрували під вакуумом для видалення органічного розчиннику з наступним додаванням водного розчину соляної кислоти (1,0М, 80 мл), що в результаті приводило до утворення твердої речовини. Потім суміш концентрували під вакуумом. До цієї речовини додавали соляну кислоту (12М, 100 мл) та отриману в результаті речовину нагрівали до 1007 впродовж 1,5 год. Реакційну суміш потім охолоджували та додавали воду. Отриману в результаті тверду речовину фільтрували, промивали водою, та сушили з одержанням на виході названої сполуки у вигляді твердої речовини (3,55 г, 82 б).

Частина р. Одержання З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-метокси- бензальдегіду.

Продукт, отриманий в Частині С, (4,07 г, 12,71 ммоль) та тіонілхлорид (40,82мл, 559 ммоль) об'єднували, та суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 2 год., з наступним концентруванням під вакуумом з одержанням твердого продукту світло-жовтого кольору. Тверду речовину розчиняли в тетрагідрофурані (125 мл), розчин охолоджували до -78"С та повільно додавали ГІАМКОЇВи)з (1М, 14 мл) протягом 10 хвил., підтримуючи температуру -78 С. Суміш перемішували при 78 "С впродовж 2 год. Реакцію гасили соляною кислотою (водн., 1М, 25 мл) при - 7870. суміш нагрівали до кімнатної температури та додавали етилацетат. Шари відділяли, та водний шар промивали етилацетатом. Органічні екстракти об'єднували та промивали напівнасиченим розчином бікарбонату натрію. Органічний шар сушили, фільтрували та концентрували під вакуумом з одержанням на виході твердої речовини як названої сполуки (3,73 г, 96 б).

Частина Е. Одержання 1-(З-трет-бутил-4-метокси-5-(6б-нітробензо|Ч|оксазол-2-ілуфеніл)- дигідропіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону.

Суміш продукту з Частини О (75мг, 0,246 ммоль), 2-аміно-5-нітрофенолу (38 мг, 0,0246 ммоль) та деревного вугілля Юагсо КВ (надлишок) нагрівали зі зворотним холодильником в толуолі (10 мл) впродовж 24 год. під впливом атмосферного кисню. Охолоджували, фільтрували та очищали за допомогою ВЕРХ з оберненою фазою, елююючи 40-100 95 градієнтом ацетонітрилу у воді (0,1 95 ТЕА)

з одержанням названої сполуки у вигляді твердої речовини (96 мг, 64 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав): б 1,42 (5, 9 Н), 2,74 (І, 9-6,80 Гц, 2 Н), 3,66 (5, З Н), 3,82-3,88 (т, 2 Н), 7,56 (й, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,91 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 8,09 (а, У-8,82 Гц, 1 Н), 8,37 (да, 9У-8,82, 2,21 Гу, 1 Н), 8,84 (а, 9-2,21 Гц, 1 Н), 10,44 (5, 1 Н). М5 ЕБІ-- (439) (МАН).

Приклад 9. Одержання М-(2-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси- феніл)бензо|Ч|оксазол-б-іл)уметансульфонаміду (сполука ІА-І 0-2.5). о

Ф: мо бо ро) 6; о нМ-5720 х

Продукт з Прикладу 8 (96 мг, 0,219 ммоль) взаємодіяв з залізом (0,614 г, 1,10 ммоль), та хлоридом амонію (0,176 г, 0,329 ммоль) в присутності суміші тетрагідрофурану (5 мл), етанолу (5 мл) та води (З мл). Суспензію нагрівали до 90 "С впродовж 45 хвил., охолоджували до температури довкілля.

Фільтрували через шар целіту (10 г), промивали етанолом (20 мл), та фільтрат концентрували під вакуумом до твердої речовини. Отриману в результаті тверду речовину розчиняли в етилацетаті та промивали водою. Сушили над Маг5О:, фільтрували та концентрували під вакуумом до твердої речовини жовтого кольору, отримуючи відповідний анілін. Тверду речовину розчиняли в дихлорметані (10 мл), додавали піридин (0,670 мл, 0,657 ммоль) та метансульфонілхлорид (0,221 мл, 0,329 ммоль) та розчин перемішували при кімнатній температурі 16 год. Додавали СНосСі2 з наступним промиванням 1 н водним розчином НСІ. Сушили над Маг25О54, фільтрували та концентрували під вакуумом.

Очищення за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з елююванням 98:2 СН:СІ»:мМеон забезпечувало одержання названої сполуки у вигляді твердої речовини (25 мг, 21 95, дві стадії). "Н

ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав): б 1,41 (5, 9 Н), 2,73 (Ії, 9У-6,62 Гц, 2 Н), 3,06 (5, З Н), 3,61 (5, З Н), 3,83 (ї, 3-6,62 Гц, 2 Н), 7,28 (аа, 9У-8,46, 1,84 Гц, 1 Н), 7,48 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,65 (й, 9У-1,84 Гц, 1 Н), 7,80 (а, 9-1,47 Гц, 1 Н), 7,82 (а, 9У-4,04 Гц, 1 Н), 10,03 (5, 1 Н), 10,41 (5, 1 Н). М5 Е5І-- (487) (МАН).

Приклад 10. Одержання 1-(З-трет-бутил-4-метокси-5-(5-нітробензо|Ч|оксазол-2-ілуфеніл)- дигідропіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону (сполука ІА-І 0-2.7). о

Ф: мо бо о -о о ще

О-

Продукт з Прикладу 8, Частини О (150 мг, 0,493 ммоль) взаємодіяв з 2-аміно-4-нітрофенолом (76 мг, 0,493 ммоль) у відповідності з процедурами з Прикладу 8, Частини Е з одержанням названої сполуки у вигляді твердої речовини (70 мг, 32 9). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав): 6 1,42 (5, 9 Н), 2,74 (ї, 3-6,80 Гц, 2 Н), 3,65 (5, З Н), 3,85 (Ії, 9У-6,62 Гц, 2 Н), 7,55 (а, 9У-2,57 Гц, 1 Н), 7,89 (й, 9-2,94 Гц, 1 Н), 8,12 (й, 9-8,82 Гц, 1 Н), 8,40 (да, 9-9,01, 2,39 Гц, 1 Н), 8,76 (й, 9-2,21 Гу, 1 Н), 10,43 (5, 1 Н). М5 Е5І (439) (М.АН)-.

Приклад 11. Одержання М-(2-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси- феніл)бензо|Ч|оксазол-5-іл)уметансульфонаміду (сполука ІА-І 0-2.8).

Ф: мо

Бо нах о 6)

Продукт з Прикладу 10 (65 мг, 0,148 ммоль) вступав в реакцію у відповідності з процедурами з

Прикладу 9 з утворенням названої сполуки у вигляді твердої речовини (42 мг, 44 95). "Н ЯМР (300 МГц,

РМ5О-йв): 6 1,41 (5, 9 Н), 2,73 (І, 9У-6,43 Гц, 2 Н), 3,01 (5, З Н), 3,60 (5, З Н), 3,83 (І, У-6,43 Гц, 2 Н), 7,31 (аа, 9У-8,64, 2,02 Гц, 1 Н), 7,49 (а, 9-2,94 Гу, 1 Н), 7,56 (а, 952,21 Гу, 1 Н), 7,67 (а, 952,21 Гу, 1 Н), 7,81 (5, 1 Н), 9,82 (5, 1 Н), 10,41 (5, 1 Н). М5 Е5І-- (487) (МАН).

Приклад 12. Одержання 1-(3-(бензо|4|гіазол-2-іл)-5-трет-бутил-4-метоксифеніл)дигідро-піримідин- 2,А4(1Н, ЗН)-діону (сполука ІА-І 0-2.3). 6)

Ф. мо бо 27о

Продукт з Прикладу 8, Частини О (75 мг, 0,246 ммоль) взаємодіяв з 2-амінобензолтіолом (0,026 мл, 0,246 ммоль) у відповідності з процедурами з Прикладу 8, Частини Е з утворенням названої сполуки у вигляді твердої речовини (25 мг, 25 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-адв): б 1,44 (5, 9 Н), 2,73 (ї, 9-6,43 Гц, 2 Н), 3,62 (5, З Н), 3,84 (І, 9-6,62 Гц, 2 Н), 7,46 (й, 9-2,57 Гу, 1 Н), 7,48-7,60 (т, 2 Н), 7,86 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 8,13 (аа, 9У-17,28, 7,72 Гц, 2 Н), 10,40 (в, 1 Н). М5 Е5І-- (410) (МАН).

Приклад 13. Одержання М-(2-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси- феніл)-1Н-бензої|д|імідазол-5-іл)уметансульфонаміду (сполука ІА-І 0-2.1). 6)

Ф: мо

Нн

М ро) М

ІЙ нМ-5720 х

Частина А. Одержання М-(3,4-динітрофеніл)уметансульфонаміду.

Суміш 3,4-динітроаніліну (5,27 г, 28,8 ммоль), метансульфонілхлориду (3,36 мл, 43,1 ммоль) та піридину (5,82 мл, 71,9 ммоль) в СНоСі» (100 мл) перемішували впродовж 24 год. Суміш концентрували під вакуумом з одержанням сирої напівтвердої названої сполуки, яку використовували без подальшого очищення.

Частина В. Одержання М-(3,4-диамінофеніл)метансульфонаміду.

Продукт з Частини А (7,51 г, 28,8 ммоль) взаємодіяв з залізом (16 г, 288 ммоль) та МНАСІ (3,84 г,

71,9 ммоль) в СНЗОН (100 мл) та воді (20 мл), що нагрівають зі зворотним холодильником, впродовж 2 год. Фільтрували через целіт та концентрували під вакуумом. Очищення за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з елююванням Меон/СНегсСі2г забезпечувало одержання названої сполуки у вигляді темної напівтвердої речовини (0,5 г, 8 95).

Частина С. Одержання М-(2-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси- феніл)-1Н-бензої|дЧ|імідазол-5-іл)уметансульфонаміду.

Суміш продукту з Прикладу 8, Частини О (200 мг, 0,657 ммоль) взаємодіяла з продуктом з Частини

В (132 мг, 0,657 ммоль) у відповідності з процедурами з Прикладу 8, Частини Е з утворенням названої сполуки у вигляді твердої речовини (112 мг, 34 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав): б 1,43 (в, 9 Н), 2,72 (ї, 3-6,62 Гц, 2 Н), 2,93 (5, З Н), 3,44 (5, З Н), 3,82 (І, 9У-6,43 Гц, 2 Н), 7,07-7,14 (т, 1 Н), 7,38 (й, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,48-7,64 (т, 2 Н), 7,72 (8, 9-2,57 Гц, 1 Н), 9,57 (5, 1 Н), 10,38 (5, 1 Н), 12,55 (5, 1 Н). М5 Е5І-- (486) (МАН)-.

Приклад 14. Одержання М-(2-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси- феніл)бензо|ч|гіазол-б6-іл)уметансульфонаміду (сполука ІА-І 0-2.2). о

Ф: но бо ро) 5 й ІЙ нМ-5720 х

Частина А. Одержання М-(З-хлор-4-нітрофеніл)метансульфонаміду.

Суміш З-хлор-4-нітроаніліну (4,85 г, 28,1 ммоль), метансульфонілхлориду (3,29 мл, 42,2 ммоль) та піридину (6,82 мл, 84 ммоль) в ТНЕ (100 мл) перемішували впродовж 24 год. Виливали в 1М НОСІ (500 мл). Отриманий в результаті осад фільтрували та сушили на повітрі з одержанням названої сполуки у вигляді твердої речовини (7,03 г, 100 95).

Частина В. Одержання М-(3-(4-метоксибензилтіо)-4-нітрофеніл)уметансульфонаміду.

Суміш продукту з Частини А (7,0 г, 27,9 ммоль), (4-метоксифеніл)метантіолу (3,89 мл, 27,9 ммоль) та Кг2СОз (11,58 г, 84 ммоль) в ОМЕ нагрівали при 100 "С впродовж 12 год. Охолоджували та виливали в 1М НСЇ (800 мл). Отриманий в результаті осад фільтрували та сушили на повітрі з одержанням названої сполуки у вигляді твердої речовини жовтого кольору (6,98 г, 68 Об).

Частина С. Одержання М-(4-аміно-3-(4-метоксибензилтіо)феніл)метансульфонаміду.

Продукт з Частини В (6,98 г, 19,0 ммоль) взаємодіяв у відповідності з процедурами з Прикладу 13,

Частини В з одержанням названої сполуки у вигляді жовтої напівтвердої речовини (4,44 г, 69 б).

Частина 0. Одержання М, М'-(3,3'-дисульфандіїлбіс(4-аміно-3,1-фенілен))диметан-сульфонаміду.

Продукт з Частини С (708 мг, 2,09 ммоль) взаємодіяв з ацетатом ртуті (ІІ) (667 мг, 2,09 ммоль), анізолом (0,457 мл, 4,18 ммоль) та ТЕА (10 мл) при 0 "С впродовж 45 хвил. Концентрували під вакуумом та розчиняли в Меон. Газоподібний сірководень барботували в розчин впродовж 1 год. з наступною фільтрацією та концентруванням під вакуумом. Очищення за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням ЕАс/гексаном забезпечувало одержання названої сполуки у вигляді жовтуватої твердої речовини (340 мг, 75 95).

Частина Е. Одержання М-(2-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2- метоксифеніл)бензої|9|гіазол-б6-ілуметансульфонаміду.

Продукт з Частини О (100 мг, 0,23 ммоль) взаємодіяв з продуктом з Прикладу 8, Частини 0 (140 мг, 0,46 ммоль), трифенілфосфіном (60,4 мг, 0,23 ммоль) та 4-метилбензолсульфоновою кислотою (0,0054 мл, 0,046 ммоль) в толуолі, що нагрівають зі зворотним холодильником, впродовж З год.

Концентрували під вакуумом та очищали за допомогою ВЕРХ хроматографії з оберненою фазою, елююючи 400-100 95 градієнтом ацетонітрилу у воді (0,1 96 ТЕА) з одержанням названої сполуки у вигляді твердої речовини (99 мг, 43 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав): 6 1,43 (5, 9 Н), 2,73 (І, У-6,62 Гу, 2 Н), 3,07 (5, З Н), 3,63 (5, З Н), 3,83 (І, У-6,62 Гц, 2 Н), 7,39 (ад, 9У-8,82, 2,21 Гу, 1 Н), 7,45 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,83 (й, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,95 (й, 9У-2,21 Гц, 1 Н), 8,05 (а, 9У-8,82 Гц, 1 Н), 10,03 (5, 1 Н), 10,39 (5, 1

Н). М5 ЕБІ-- (503) (М--Н)».

Приклад 15. Одержання М-(2-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси- феніл)бензо|ч|гіазол-5-ілуметансульфонаміду (сполука ІА-І 0-2.4).

о

Ф: но бо

А у о7ї о

Частина А. Одержання М-(4-хлор-3-нітрофеніл)метансульфонаміду.

Суміш 4-хлор-3-нітроаніліну (5,0 г, 29 ммоль), метансульфонілхлориду (2,37 мл, 30,4 ммоль) та піридину (5,9мл, 72,4 ммоль) в ТНЕ (100 мл) перемішували впродовж 24 год. Виливали в 1М НС (500 мл). Отриманий в результаті осад фільтрували та сушили на повітрі з одержанням названої сполуки у вигляді твердої речовини (6,7 г, 92 Об).

Частина В. Одержання М-(4-(4-метоксибензилтіо)-3-нітрофеніл)уметансульфонаміду.

Суміш продукту з Частини А (3,0 г, 12 ммоль), (4-метоксифеніл)метантіолу (1,67 мл, 12 ммоль) та

КгСо (4,96 г, 36 ммоль) в ОМЕ нагрівали при 100 "С впродовж 12 год. Охолоджували та виливали в 1М Неї (800 мл). Отриманий в результаті осад фільтрували та сушили на повітрі з одержанням названої сполуки у вигляді твердої речовини жовтого кольору (1,95 г, 44,2 95).

Частина С. Одержання М-(3-аміно-4-(4-метоксибензилтіо)феніл)метансульфонаміду.

Продукт з Частини В (1,43 г, 3,88 ммоль) вступав в реакцію у відповідності з процедурами з

Прикладу 13, Частини В з утворенням названої сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору (1,31 г, 100 95).

Частина 0. Одержання М, М'-(4,4"-дисульфандіїлбіс(3-аміно-4,1-фенілен))диметан-сульфонаміду.

Продукт з Частини С (75 мг, 0,222 ммоль) взаємодіяв з ацетатом ртуті (1) (70,6 мг, 0,222 ммоль), анізолом (0,048 мл, 0,443 ммоль) та ТЕА (10 мл) при 0 "С впродовж 45 хвил. Концентрували під вакуумом та розчиняли в Меон. Газоподібний сірководень барботували в розчин впродовж 1 год. з наступною фільтрацією та концентруванням під вакуумом. Очищення за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з елююванням ЕОАс/гексаном забезпечувало одержання названої сполуки у вигляді жовтуватої твердої речовини (34 мг, 71 9Урв).

Частина Е. Одержання М-(2-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси- феніл)бензо|ч|гіазол-5-ілуметансульфонаміду.

Продукт з Частини О (50 мг, 0,115 ммоль) взаємодіяв з продуктом з Прикладу 8, Частини О (70 мг, 0,230 ммоль), трифенілфосфіном (30,2 мг, 0,115 ммоль) та 4-метилбензолсульфоновою кислотою (0,00267 мл, 0,023 ммоль) в толуолі, що нагрівають зі зворотним холодильником, впродовж З год.

Концентрували під вакуумом та очищали за допомогою ВЕРХ хроматографії з оберненою фазою, елююючи 400-100 95 градієнтом ацетонітрилу у воді (0,1 96 ТЕА) з одержанням названої сполуки у вигляді твердої речовини (40 мг, 33 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав): 6 1,43 (5, 9 Н), 2,73 (Її, 9У-6,80 Гц, 2 Н), 3,05 (5, З Н), 3,63 (5, З Н), 3,84 (І, У-6,62 Гц, 2 Н), 7,35 (ай, У-8,64, 2,02 Гц, 1 Н), 7,46 (а, 9У-2,94 Гц, 1 Н), 7,86 (а, 9У-2,94 Гц, 1 Н), 7,92 (й, 9-1,84 Гц, 1 Н), 8,10 (а, 9У-8,46 Гц, 1 Н), 9,98 (5, 1 Н), 10,40 (5, 1 Н).

М5 Е5БІ-- (503) (М.Н).

Приклад 16. Одержання 1-(З-трет-бутил-4-метокси-5-(нафтален-2-ілуфеніл)піримідин-2,4(1Н, ЗН)- діону (сполука ІВ-І 0-2.1).

Нн 6; ру

Ів! - че от

Частина А. Одержання трет-бутил З-трет-бутил-4-метокси-5-(нафтален-2-іл)уфеніл-карбамату.

В повторно герметизуємій посудині Шленка, розчин продукту з Прикладу 3, Частини Н (200 мг, 0,56 ммоль), нафтален-2-боронову кислоту (144 мг, 0,84 ммоль), та 1,0М розчин карбонату натрію (558 мкл, 0,56 ммоль) в толуолі (2,8 мл) дегазували шляхом барботування азоту впродовж 10 хвил. Цю суміш обробляли комплексом 1,1'-бісідифенілфосфіно)фероценпаладій (Ії) хлорид дихлорметан (14 мг, 0,017 ммоль) та дегазування продовжували впродовж ще 5 хвил. Посудину Шленка герметично закривали та нагрівали при 95 "7С впродовж 18 год. Охолоджували та розводили етилацетатом та водою. Обробляли Юагсо 5-60 та фільтрували через целіт. Фільтрат екстрагували водою (2 х) та сольовим розчином. Сушили над Ма»5О»4, фільтрували та концентрували. Очищення за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з елююванням 10-7595 ЕМОАс в гексані забезпечувало одержання названої сполуки у вигляді масла (210 мг, 93 95).

Частина В. Одержання З-трет-бутил-4-метокси-5-(нафтален-2-іл)аніліну.

Продукт з Частини А (210 мг, 0,52 ммоль) розчиняли в 4 н НС в діоксані (4,0 мл) та перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год. Концентрування під вакуумом забезпечувало одержання твердої речовини, яку суспендували в етилацетаті та перемішували насиченим розчином бікарбонату натрію. Органічний шар сушили над Маг5О:, фільтрували та концентрували під вакуумом з одержанням названої сполуки, у вигляді коричневого масла (111 мг, 70 Об).

Частина С. Одержання /(Е)-М-(З-трет-бутил-4-метокси-5-(нафтален-2-іл/фенілкарбамоїл)-3- метоксиакриламіду.

Розчин продукту з Частини В (111 мг, 0,36 ммоль) в сухому ОМЕ (2,9 мл) при -20 "С обробляли розчином (Е)-З-метоксиакрилоїлізоціанату (0,66 мл, 0,55М в бензолі, 0,36 ммоль) з наступним поступовим нагріванням до кімнатної температури. Після перемішування впродовж 30 хвил., суміш охолоджували знову до -20 "С та додавали ще розчин (Е)-3-метоксиакрилоїлізоціанату (1,0 мл, 0,55 ммоль). Після повторного нагрівання до кімнатної температури впродовж 30 хвил., реакцію закінчували. Розводили ЕЇОАс та екстрагували водою та сольовим розчином. Сушили над Маг2505а, фільтрували та концентрували під вакуумом. Очищення за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з елююванням 100-100 95 ЕТОАс в гексані забезпечувало одержання названої сполуки у вигляді світло-жовтого масла (144 мг, 92 95).

Частина 0. Одержання 1-(3З-трет-бутил-4-метокси-5-(нафтален-2-іл/уфеніл)піримідин-2,А(1Н, ЗН)- діону.

Суспензію продукту з Частини С (144 мг, 0,33 ммоль) в суміші 2:2:1 етанол-вода-ТНЕ (15 мл) обробляли розчином 1 н сірчаної кислоти (3,0 мл) з наступним нагріванням при 100 "С впродовж 24 год. Охолоджували та розводили ЕІАс та екстрагували водою та сольовим розчином. Сушили над

Маг5О»:, фільтрували та концентрували під вакуумом. Очищення за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з елююванням 10-100 95 ЕТОАс в гексані забезпечувало одержання названої сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору (62 мг, 47 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О- дв): б 11,42 (5, 1 Н), 8,08 (5, 1 Н), 7,90-8,04 (т, З Н), 7,81 (а, У-7,72 Гц, 1 Н), 7,72 (а, 9-8,46 Гу, 1 Н), 7,56 (аа, 9-6,25, 3,31 Гц, 2 Н), 7,39 (й, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,33 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 5,65 (й, 9-7,72 Гц, 1 Н), 3,24 (5, З Н), 1,43 (5, 9 Н). М5-ЕЗ5І т/з (відносна розповсюдженість): 401 (100, М--Н), 418 (30, МАМН».).

Приклад 17. Одержання 1-(З-трет-бутил-4-метокси-5-(б-метоксинафтален-2-іл)/феніл)піримідин- 2,А4(1Н, ЗН)-діону (сполука ІВ-І 0-2.2).

Нн 6; Ше вд

ІФ: - че от

А-998288,0

Частина А. Одержання трет-бутил З-трет-бутил-4-метокси-5-(б-метоксинафтален-2-іл)феніл- карбамату.

Продукт з Прикладу 3, Частини Н (158 мг, 0,44 ммоль) взаємодіяв з б-метокси-нафтален-2- ілбороновою кислотою (107 мг, 0,52 ммоль) у відповідності з процедурами з Прикладу 16, Частини А з утворенням названої сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору (92 мг, 47 Об).

Частина В. Одержання З-трет-бутил-4-метокси-5-(б-метоксинафтален-2-іл)аніліну.

Продукт з Частини А (92 мг, 0,21 ммоль) вступав в реакцію у відповідності з процедурами з

Прикладу 16, Частини В з утворенням названої сполуки у вигляді твердої речовини рожевого кольору (71 мг, 99 Об).

Частина с. Одержання (Е)-М-(З-трет-бутил-4-метокси-5-(б-метоксинафтален-2-ілуфеніл карбамоїл)-3-метоксиакриламіду.

Продукт з Частини В (71 мг, 0,21 ммоль) вступав в реакцію у відповідності з процедурами з

Прикладу 16, Частини С з утворенням названої сполуки у вигляді темно-жовтої твердої речовини (58 мг, 59 Об).

Частина 0. Одержання 1-(З-трет-бутил-4-метокси-5-(б-метоксинафтален-2-іл)/феніл)піримідин- 2,А4(1Н, ЗН)-діону.

Розчин продукту з Частини С (58 мг, 0,13 ммоль) в суміші 2:1:11 етанол-ТНЕ-вода (4,0 мл) обробляли 1,0М розчином сірчаної кислоти (3,0 мл) з наступним нагріванням при 95 "С впродовж 24 год. Охолоджували та розводили ЕТОАс. Екстрагували водою та сольовим розчином. Сушили над

Маг5О»:, фільтрували та концентрували під вакуумом. Очищення за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з елююванням 10-100 95 ЕТОАс в гексані забезпечувало одержання продукту у вигляді блідо-рожевої твердої речовини (28 мг, 52 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав): б 11,41 (5,1 Н), 8,00 (5, 1 Н), 7,91 (да, 9У-8,64, 4,60 Гц, 2 Н), 7,80 (а, 9-7,72 Гц, 1 Н), 7,67 (а, У-8,82 Гц, 1 Н), 7,34-7,47 (т, 2 Н), 7,21-7,32 (т, 1 Н), 7,20 (да, 9-9,01, 2,39 Гц, 1 Н), 5,65 (а, У-7,72 Гу, 1 Н), 3,90 (5, З

НІ, 3,24 (5, 3 Н), 1,42 (5, 9 Н). М5-ЕЗ5І т/72 (відносна розповсюдженість): 431 (100, МАН), 448 (45,

М-АМН»).

Приклад 18. Одержання М-(6-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-феніл)- нафтален-2-іл)метансульфонаміду (сполука ІВ-І 0-2.8).

Нн Нн (0) М (9) М и пу й хи М о

Частина А. Одержання 2-бром-4-трет-бутил-6б-нітроаніліну.

Суспензію 4-трет-бутил-2-нітроаніліну (1,033 г, 5,32 ммоль) в льодяній оцтовій кислоті (7,8 мл) нагрівали за допомогою термофену до розчинення всіх твердих речовин. Розчин потім охолоджували та обробляли порціями піридиній гідробромід пербромідом (1,96 г, 6,12 ммоль). Після додавання розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год. Суміш додавали в воду (50 мл) та обробляли невеликою кількістю сульфіту натрію. Після перемішування впродовж 30 хвил., осад збирали фільтрацією. Отриману тверду речовину промивали водою та розчиняли в ЕТОАс. Промивали водою та сольовим розчином. Сушили над Маг50О5, фільтрували та концентрували під вакуумом з одержанням названої сполуки у вигляді жовто-помаранчевої твердої речовини (1,36 г, 94 р).

Частина В. Одержання 1-бром-3-трет-бутил-5-нітробензолу.

Розчин трет-бутилнітриту (300 мкл 90 95, 261 мг, 2,27 ммоль) в сухому ОМЕ (4 мл) нагрівали при

С та обробляли розчином продукту з Частини А (414 мг, 1,52 ммоль) в ОМЕ (3,5 мл). Після декількох хвилин перемішування, розчин починав інтенсивно виділяти пухирці газу. Після нагрівання при 50 "С впродовж 1 год., додавали додатково (300 мкл) трет-бутилнітрит з наступним нагріванням при 50 "С впродовж 1 год. Через 18 год. при кімнатній температурі, додавали трет-бутилнітрит (1,2 мл), та суміш нагрівали при 50 "С впродовж 2 год. Охолоджували та розводили ЕІЮАс. Промивали водою та сольовим розчином. Сушили над Маг50О5, фільтрували та концентрували під вакуумом.

Очищення за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з елююванням 5-40 9о етилацетатом в гексані забезпечувало одержання названої сполуки у вигляді світло-жовтого масла (159 мг, 41 95).

Частина С. Одержання 3-бром-5-трет-бутиланіліну.

Розчин продукту з Частини В (770 мг, 2,98 ммоль) в суміші 3:3:1 метанол-вода-ТНЕ (14,9 мл) обробляли хлоридом амонію (239 мг, 4,47 ммоль) та залізними ошурками (833 мг, 14,92 ммоль) з наступним нагріванням зі зворотним холодильником впродовж 8 год. Розводили ЕЇОАсС та водою та фільтрували через целіт. Фільтрат екстрагували водою та сольовим розчином. Сушили над Ма»50Оа, фільтрували та концентрували під вакуумом з одержанням названої сполуки у вигляді жовтого масла.

Частина 0. Одержання (Е)-М-(3-бром-5-трет-бутилфенілкарбамоїл)-3-метокси-акриламіду.

Розчин продукту з Частини С (681 мг, 2,99 ммоль) в сухому ОМЕ (23 мл) при -30 "С обробляли по краплям 0,4М розчином (Е)-З-метоксиакрилоїлізоціанату в бензолі (14,9 мл, 5,96 ммоль). Розчин перемішували при -30"С впродовж 30 хвил. з наступним поступовим нагріванням до кімнатної температури, та потім перемішували впродовж 18 год. Розводили ЕОАс та промивали водою та сольовим розчином. Сушили над Ма»5О», фільтрували та концентрували під вакуумом з одержанням твердої речовини жовтого кольору, яку розтирали в порошок з ефіром-гексаном та збирали фільтруванням. Сушили під вакуумом з одержанням названої сполуки у вигляді світло-коричневого порошку. (951 мг, 90 р).

Частина Е. Одержання 1-(3-бром-5-трет-бутилфеніл)піримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону.

Суспензію продукту з Частини О (951 мг, 2,68 ммоль) в етанолі (25 мл) обробляли розчином концентрованої сірчаної кислоти (2,60 мл, 4,78 г, 18,22 ммоль) у воді (13,4 мл) з наступним нагріванням при 100 "С впродовж 1 год. Охолоджували та концентрували для видалення етанолу.

Охолоджували до 0 "С та осад збирали фільтрацією та промивали водою. Сушили під вакуумом з одержанням названої сполуки у вигляді твердої речовини помаранчевого кольору (619 мг, 72 95).

Частина Б. Одержання /-М-(6-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)феніл)- нафтален-2-іл)уметансульфонаміду.

В мікрохвильовій трубці, суспензію продукту з Частини Е (104 мг, 0,32 ммоль), продукту з Прикладу

АА, Частини В (134 мг, 0,39 ммоль), та 1,0М розчину карбонату натрію (386 мкл, 0,39 ммоль) в суміші 1:11 етанол-толуол (2,1 мл) дегазували шляхом барботування азоту впродовж 10 хвил. Розчин обробляли 1,1'-біс(іди-трет-бутилфосфіно)фероцен-паладій (ІІ) дихлоридом (20 мг, 0,031 ммоль) та дегазування продовжували впродовж ще 5 хвил. Суміш нагрівали при 100 "С в мікрохвильовій печі впродовж 30 хвил. Розводили ЕОАс та промивали водою та сольовим розчином. Сушили над Маг25О4 та обробляли (3З-меркаптопропіл)силікагелем впродовж 30 хвил. Фільтрували та концентрували під вакуумом з одержанням твердої речовини бурштинового кольору, яку розтирали в порошок з ефіром- гексаном. Тверду речовину збирали фільтруванням та сушили під вакуумом з одержанням названої сполуки (81 мг, 54 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав): б 11,46 (5, 1 Н), 10,05 (5, 1 Н), 8,25 (5, 1 Н), 7,98 (аа, У-11,58, 9,01 Гц, 1 Н), 7,86-7,93 (т, 1 Н), 7,78-7,85 (т, 2 Н), 7,72 (в, 1 Н), 7,67 (5, 1 Н), 7,31-7,51 (т, 2 Н), 5,70 (аа, 9-7,72, 2,21 Гу, 1 Н), 3,08 (5, З Н), 1,39 (5, 9 Н).

Приклад 19. Одержання (Е)-М'-(5-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-ілуфеніл)- 2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іліден)уметансульфонгідразиду (сполука ІВ-І 0-2.7).

З

Ох5 н МОН

Го) Ше 7

І: - 2

Частина А. Одержання 1-(З-трет-бутил-5-(1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-інден-5-ілуфеніл)піримідин-2, (НН,

ЗН)-діону.

В мікрохвильовій трубці, суспензію продукту з Прикладу 18, Частини Е, продукту з Прикладу 6,

Частини А (144 мг, 0,56 ммоль), 1,0М розчину карбонату натрію (557 мкл, 0,56 ммоль) в суміші 1:1 етанол-толуол (3,0 мл) дегазували шляхом барботування азоту впродовж 15 хвил. Додавали комплекс 1,1"-біс(ди-т-бутилфосфіно)фероцен-паладій (І) хлорид (15 мг, 0,023 ммоль) та дегазування продовжували впродовж ще 5 хвил. Трубку герметично закривали, та суміш нагрівали при 100 "С в мікрохвильовій печі впродовж 30 хвил. Розводили ЕІОАсС та водою. Промивали 1М розчином лимонної кислоти, водою -( та сольовим розчином. Органічну фазу перемішували З (3- меркаптопропіл)силікагелем впродовж 1 год. Сушили над Ма»5О»4, фільтрували та концентрували під вакуумом. Очищення за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з елююванням 10-100 95

ЕЮОАсС в гексані забезпечувало одержання названої сполуки у вигляді білуватої твердої речовини (86 мг, 50 Об).

Частина В. Одержання (Е)-М'-(5-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл). феніл)- 2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іліден)уметансульфонгідразиду.

Продукт з Частини А (80 мг, 0,21 ммоль) вступав в реакцію у відповідності з процедурами з

Прикладу 6, Частини С з утворенням названої сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору (73 мг, 73 96). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав): б 11,44 (5, 1 Н), 9,92 (5, 1 Н), 7,64-7,98 (т, 5 Н), 7,57 (5, 1 Н), 7,45 (5, 1 Н), 5,68 (а, 9-7,72 Гц, 1 Н), 3,00-3,20 (т, 5 Н), 2,85 (й, 9У-12,50 Гц, 2 Н), 1,36 (5, 9 Н). МБ5ЯЕ5І т/2 (відносна розповсюдженість): 467 (100, М'-Н).

Приклад 20. Одержання З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-гідрокси-М-(4- (метилсульфонамід)феніл)бензаміду (сполука ІА-І 3-1.6).

КМ ча си й фе ня

М о ра

Частина А. Одержання метил З3-трет-бутил-2-гідрокси-5-нітробензоату.

Метил 3,5-ди-трет-бутил-2-гідроксибензоат (28,66 г, 108,4 ммоль) розчиняли при перемішуванні в 430 мл льодяній оцтовій кислоті та отриману в результаті суміш обробляли по краплям азотною кислотою, що димить, (90 95, 179,26 мл). Після закінчення додавання, отриману в результаті суміш перемішували впродовж 2,5 год. Реакційну суміш виливали в 2,0 л подрібненого льоду та залишали стояти 30 хвил. Після цього, додавали 1,0 л води та цю суміш води та льоду залишали плавитися.

Суміш потім фільтрували, промивали водою та сушили з одержанням названої сполуки (24,57 г, 89 Об).

Частина В. Одержання метил 5-аміно-3-трет-бутил-2-гідроксибензоату.

Продукт Частини А (0,43 г, 1,70 ммоль) обробляли каталітичною кількістю Ра/С в ТНЕ (10 мл) під тиском водню з балонної шини впродовж З год. Колбу продували азотом, та суміш фільтрували, концентрували, та очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 50 95 гексаном/дихлорметаном, після цього дихлорметаном з одержанням на виході 0,37 г (98 У).

Частина С. Одержання метил 5-(3-аміно-3-оксопропіламіно)-3-трет-бутил-2-гідрокси-бензоату.

Продукт Частини В (0,37 г, 1,66 ммоль) та акрилову кислоту (0,12 мкл, 1,74 ммоль) об'єднували в толуолі (10 мл) та нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 20 год. Розчин концентрували досуха.

Частина 0. Одержання метил З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- гідроксибензоату.

Продукт Частини С розчиняли в льодяній оцтовій кислоті (5 мл) та обробляли сечовиною (0,24 г, 4,0 ммоль) при 120"С впродовж З год. Розчин розводили холодною водою, екстрагували в етилацетат, концентрували, та очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 1 95, потім 2 95, потім 4 9о метанол/дихлорметаном з одержанням як продукту (0,25 г, 46 95), так і дигідроурацилу з відкритим циклом (0,112 г, 20 Об).

Частина Е. Одержання З-трет-бутил-5-(1-(2-карбоксиетил)уреїд)-2-гідроксибензойної кислоти.

Продукти з Частини О розчиняли в метанолі (6 мл) та додавали 1М розчин гідроксиду натрію (15 мл). Через 20 год., рН цього розчину доводили до рН 2 концентрованою соляною кислотою та екстрагували в етилацетат, сушили над сульфатом натрію, та концентрували з одержанням 0,303 г (89 95).

Частина Е. Одержання З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-гідрокси- бензойної кислоти.

Продукт з Частини Е (0,303 г, 0,93 ммоль) поміщали в 7 мл концентрованої соляної кислоти та нагрівали у відкритій колбі при 120 "С впродовж 1 год., впродовж цього часу надлишок кислоти випарювався та залишався сухий продукт 0,20 г (70 Об).

Частина б. Одержання 3З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-гідрокси-М-(4- (метилсульфонамід)феніл)бензаміду.

Продукт з Частини Е (0,13 г, 0,42 ммоль) нагрівали з тіонілхлоридом (З мл) при 90 "С впродовж 1,5 год. у відкритій колбі, з одержанням сухого хлорангідриду, який поміщали в діоксан (4 мл). Додавали

М-(4-аміно-феніл)уметансульфонамід.НС! (0,070 мг, 0,31 ммоль) та розчин нагрівали при 90" впродовж 1 год. Суміш концентрували та потім розтирали в порошок з дихлорметаном, фільтрували, та сушили з одержанням 0,071 мг (48 95) названої сполуки. ІН ЯМР (300 МГц, ОМ5О-06) б ррт 1,39 (5, 9 Н), 2,73 (Ї, 9У-6,62 Гц, 2 Н), 2,99 (5, ЗН), 3,78 (І, 9У-6,62 Гц, 2 Н), 7,24 (а, 9У-8,82 Гц, 2 Н), 7,40 (а, 9-2,21 Гц, 1 Н), 7,60 (а, 9У-9,19 Гц, 2 Н), 7,89 (й, 9-2,21 Гц, 1 Н), 9,74 (5, 1 Н), 10,39 (5, 1 Н), 10,44 (5, 1

Н), 13,30 (5, 1 Н).

Приклад 21. Одержання З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-гідрокси-М-(4-(2- метоксиетилсульфонамід)феніл)бензаміду (сполука ІА-І 3-1.8).

Нн

Моди ОХ кю ЩА д о нм

М

' 7 Ко)

ОН

Частина А. Одержання трет-бутил 4-(вінілсоульфонамід)фенілкарбамату.

Розчин трет-бутил 4-амінофенілкарбамату (2,63 г, 12,63 ммоль) та триетиламіну (7,04 мл, 50,51 ммоль) об'єднували в дихлорметані (50 мл) та охолоджували на льодяній бані. Після додавання по краплям 2-хлоретансульфонілхлориду (1,45 мл, 13,9 ммоль), розчин перемішували при температурі довкілля впродовж 4 год., потім розводили 0,5М НС та екстрагували в дихлорметан. Продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 1 95 метанолом/дихлорметаном з одержанням 2,48 г (66 95).

Частина В. Одержання трет-бутил 4-(2-метоксиетилсульфонамід)фенілкарбамату.

Продукт з Частини А (0,70 г, 2,35 ммоль) нагрівали при 60 "С в герметично закритій пробірці з 10 мл метанолу та 5 мл 2595 за масою метоксиду натрію в метанолі, впродовж 16 год. Цей розчин розводили водою та доводили до рН 6 з використанням 1М НС, потім екстрагували в дихлорметан та концентрували з одержанням 0,582 г (75 б).

Частина С. Одержання М-(4-амінофеніл)-2-метоксиетансульфонаміду.

Продукт з Частини В (0,582 г, 1,76 ммоль) поміщали в 15 мл 4М НСЇІ в діоксані та перемішували при температурі довкілля впродовж 20 год. Цей розчин розводили дихлорметаном та твердий продукт відфільтровували та сушили з одержанням 0,395 г (84 9б).

Частина О. Одержання З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-гідрокси-М-(4-(2- метоксиетилсульфонамід)феніл)бензаміду.

Продукт з Прикладу 20, Частини Е (0,05 г, 0,163 ммоль) обробляли тіонілхлоридом (0,5 мл) та продуктом з Частини С (0,038 г, 0,163 ммоль) як в Прикладі 20, Частини С з одержанням 0,038 г (45 9) названої сполуки. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-О6): б ррт 1,39 (5, 9 Н), 2,73 (І, У-6,62 Гц, 2 Н), 3,20 (5, З

Н), 3,33-3,42 (т, 2 Н), 3,67 (І, 9-6,25 Гц, 2 Н), 3,78 (І, 9У-6,62 Гу, 2 Н), 7,23 (а, 9-9,19 Гц, 2 Н), 7,40 (а, 92,21 Гц, 1 Н), 7,58 (а, 9-9,19 Гц, 2 Н), 7,89 (а, 922,21 Гц, 1 Н), 9,80 (5, 1 Н), 10,39 (5, 1 Н), 10,44 (5, 1

Н), 13,30 (5, 1 Н).

Приклад 22. Одержання З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-метокси-М-(4- метилсульфонамід)феніл)бензаміду (сполука ІА-ІЇ 3-1.51). о

МН

С 9

М Го) Ох со

НМ

-о о

Частина А. Одержання метил З3-трет-бутил-2-гідрокси-5-нітробензоату.

Метил 3,5-ди-трет-бутил-2-гідроксибензоат (28,66 г, 108,4 ммоль) розчиняли при перемішуванні в 430 мл льодяної оцтової кислоти та отриману в результаті суміш обробляли по краплям азотною кислотою, що димить, (90 95, 179,26 мл). Після закінчення додавання отриману в результаті суміш перемішували впродовж 2,5 год. Реакційну суміш виливали в 2,0 л подрібненого льоду, та залишали стояти 30 хвил. Після цього, додавали 1,0 л води, та цю суміш води та льоду залишали плавитися.

Суміш потім фільтрували, промивали водою та сушили з одержанням названої сполуки (24,57 г, 89 Об).

Частина В. Одержання метил З-трет-бутил-2-метокси-5-нітробензоату.

Додавали разом продукт з Частини А (11,41 г, 45,0 ммоль), карбонат калію (9,34 г, 67,6 ммоль), ацетон (200 мл), та диметилсульфат (6,46 г, 67,6 ммоль). Отриману в результаті суміш потім нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 16 год. Суміш потім фільтрували та тверду речовину промивали етилацетатом. Отриману в результаті органічну рідину потім концентрували під вакуумом до масла та знову розчиняли в етилацетаті (600 мл). Цей органічний розчин потім промивали водою, сушили, фільтрували та концентрували під вакуумом до масла, яке потім піддавали очищенню за допомогою колонкової хроматографії (градієнт 5 95 - 40 906 ЕІЮАс/гексан) з одержанням на виході названої сполуки у вигляді масла (10,42, 87 ОУб).

Частина С. Одержання метил 5-аміно-3-трет-бутил-2-метоксибензоату.

Додавали разом продукт з Частини В (10,42 г, 39,0 ммоль), залізні ошурки (325 меш, 10,89 г, 195 ммоль), хлорид амонію (3,13 г, 58,5 ммоль), воду (30 мл), та метанол (150 мл). Отриману в результаті суміш потім нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 1 год. Суміш потім охолоджували до кімнатної температури, фільтрували через целіт, та целіт промивали метанолом. Фільтрат потім концентрували під вакуумом та розчиняли в етилацетаті (600 мл). Отриманий в результаті розчин потім промивали водою та сольовим розчином. Органічний екстракт потім сушили, фільтрували та концентрували під вакуумом з одержанням на виході названої сполуки у вигляді масла (9,25 г, 100 Об).

Частина 0. Одержання 3-(З-трет-бутил-4-метокси-5-(метоксикарбоніл/феніламіно)пропанової кислоти.

Продукт з Частини С (16,44 г, 69,3 ммоль) розчиняли в толуолі (200 мл). Цю суміш нагрівали зі зворотним холодильником та додавали акрилову кислоту протягом періоду часу (1 мл акрилової кислоти додавали кожні З год., всього 5,23 мл, 76,2 ммоль). Отриману в результаті суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 24 год. Суміш охолоджували та концентрували досуха під вакуумом з одержанням на виході сирої названої сполуки у вигляді масла, яке використовували безпосереднього в наступній реакції.

Частина Е. Одержання метил 3З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксибензоату.

Додавали разом продукт з Частини О (21,43 г, 69,3 ммоль), сечовину (10,4 г, 173 ммоль) та оцтову кислоту (льодяна, 200 мл). Суміш потім нагрівали до 120 "С впродовж 18,5 год. з наступним концентруванням під вакуумом досуха до одержання масла. До цього масла додавали метанол (13 мл), та етилацетат (350 мл). Отриману в результаті суміш залишали стояти впродовж 24-48 год., за рахунок чого утворювався осад. Отриману в результаті тверду речовину відфільтровували та промивали невеликою кількістю метанолу (10 мл) та потім сушили на повітрі з одержанням на виході названої сполуки у вигляді твердої речовини (15,26 г, 66 9).

Частина Е. Одержання З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-метокси- бензойної кислоти.

Додавали разом продукт з Частини Е (4,52 г, 13,52 ммоль), метанол (70 мл), та тетрагідрофуран (70 мл). Суміш потім інтенсивно перемішували до одержання в результаті гомогенного розчину. Після досягнення гомогенності додавали розчин водного гідроксиду натрію (1,0М, 68 мл). Суміш потім перемішували впродовж 12 год., потім цю суміш концентрували під вакуумом для видалення органічного розчиннику, з наступним додаванням водного розчину соляної кислоти (1,0М, 80 мл), в результаті чого утворювалась тверда речовина. Суміш потім концентрували під вакуумом. До цієї речовини додавали соляну кислоту (12М, 100 мл) та отриману в результаті речовину нагрівали до 100 С впродовж 1,5 год. Реакційну суміш потім охолоджували та додавали воду. Отриману в результаті тверду речовину фільтрували, промивали водою, та сушили з одержанням на виході названої сполуки у вигляді твердої речовини (3,55 г, 82 Об).

Частина о. Одержання З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-метокси- бензоїлхлориду.

Додавали разом продукт з Частини ЕН, (2Н)-іл)-2-метоксибензойну кислоту (4,07 г, 12,71 ммоль) та тіонілхлорид (40,в82мл, 559 ммоль). Суміш потім нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 2 год., з наступним концентруванням під вакуумом з одержанням продукту у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору.

Частина Н. Одержання З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси-М-(4- метилсульфонамід)феніл)бензаміду.

Продукт, отриманий в Частині С, (0,55 г, 1,71 ммоль) розчиняли в СНеосСіг (35 мл) та додавали по краплям до суспензії в СНо2Сі» (40 мл), що містить сіль М-(4-амінофенілуметансульфонамід гідрохлорид (0,38 г, 1,71 ммоль) та піридин (0,41 мл, 5,1 ммоль). Реакційну суміш перемішували 18 год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш фільтрували та розводили 400 мл СНеСі». Органічний шар промивали 1 н НзРоОх, 10 95 МансСо: та 10 95 Масі та сушили над безводним твердим сульфатом натрію. Висушуючу речовину фільтрували та органічний шар випарювали у вакуумі з одержанням в залишку названої сполуки у вигляді твердої речовини кремового кольору (474 мг, 57 9). "Н ЯМР (300

МГц, ОМ5О-О6) б ррт 1,37 (5, 9 Н), 2,71 (1, 9У-6,62 Гу, 2 Н), 2,95 (5, З Н), 3,77 (5, З Н), 3,80 (а, 2 Н), 7,20 (а, 9-9,19 Гц, 2 Н), 7,28 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,33 (а, 9У-2,94 Гц, 1 Н), 7,69 (а, У-9,19 Гц, 2 Н), 9,59 (5,1 Н), 10,35 (5, 1 Н), 10,38 (5, 1 Н).

Приклад 23. Одержання 4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-гідрокси- бензамідо)фенілметансульфонату (сполука ІА-І 3-1.19).

Ов ві / ФІ цу

ОХ М о о ва НМ

І. 6; р

Частина А. Одержання 4-(трет-бутоксикарбоніламіно)фенілметансульфонату.

Трет-бутил-4-гідроксифенілкарбамат (1,0 г, 4,78 ммоль) та триетиламін (0,80 мл, 5,73 ммоль) об'єднували в дихлорметані (50 мл), охолоджували на льодяній бані та обробляли метансульфонілхлоридом (0,4їмл, 5,26 ммоль). Розчин перемішували при температурі довкілля впродовж 2 год., потім промивали 1М НСІ, сушили над сульфатом натрію, фільтрували, та концентрували з одержанням 1,2 г (87 Об).

Частина В. Одержання 4-амінофеніл-метансульфонат гідрохлориду.

Продукт з Частини А (1,2 г, 4,18 ммоль) обробляли 4 М НСІ в діоксані (10 мл) при температурі довкілля та перемішували впродовж 18 год. Суміш концентрували та тверду речовину розтирали в порошок з дихлорметаном, фільтрували, та сушили з одержанням 0,855 г (92 Об).

Частина С. Одержання 4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-гідрокси- бензамідо)феніл-метансульфонату.

Продукт з Прикладу 20, Частини Е (0,055 г, 0,18 ммоль) обробляли тіонілхлоридом (0,4 мл, 5,4 ммоль) при 80 "С впродовж 35 хвил., потім концентрували досуха. Цей хлорангідрид розчиняли в діоксані (2 мл) та обробляли продуктом з Частини В (0,060 г, 0,27 ммоль) та піридином (0,037 мл, 0,45 ммоль). Отриману в результаті суміш перемішували при 80 "С впродовж 1 год., розводили 1М НС, екстрагували в етилацетаті, концентрували та очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи дихлорметаном, а потім 2 96 метанолом/дихлорметаном з одержанням 0,055 г (64 95) названої сполуки. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-Ов) 6 ррт 1,39 (5, 9 Н), 2,74 (І, 9У-6,62 Гц, 2 Н), 3,40 (5, З Н), 3,79 (І, У-6,80 Гц, 2 Н), 7,36-7,45 (т, З Н), 7,76 (а, У-9,19 Гц, 2 Н), 7,90 (й, 9-2,21 Гц, 1 Н), 10,40 (5, 1 Н), 10,58 (5, 1 Н), 13,13 (в, 1 Н).

Приклад 24. Одержання З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-метокси-М- метил-М-(4-(метилсульфонамід)феніл)бензаміду (сполука ІА-І 3-1.27). о

Сх мо бо

М о, ,0

МУ до Іф

Нн

Частина А. Одержання трет-бутил 4-амінофеніл(метил)карбамату.

Суміш М-метил-4-нітроаніліну (1,00 г, 6,57 ммоль), ди-трет-бутил-дикарбонату (2,51 г, 11,50 ммоль), та ОМАР (40 мг, 0,33 ммоль) в дихлорметані (35 мл) перемішували при нагріванні зі зворотним холодильником впродовж 2 год. Реакційну суміш промивали водою (20 мл), сушили над

Маг5О», фільтрували та концентрували під вакуумом. Залишок розчиняли в суміші ТНЕ (12 мл) та метанолу (12 мл). До отриманого в результаті розчину додавали залізні ошурки (1,50 г, 27,0 ммоль) та розчин хлориду амонію (0,54 г, 10,11 ммоль) у воді (5 мл). Суміш перемішували при 70 "С впродовж З год., охолоджували до кімнатної температури та фільтрували через целіт, та концентрували під вакуумом. Залишок азеотропно сушили, використовуючи толуол (ЗХ) та потім розтирали в порошок з ефіром з одержанням твердої речовини, яку видаляли фільтруванням. Фільтрат концентрували під вакуумом з одержанням названої сполуки (1,45 г, 99 Уб).

Частина В. Одержання М-(4-(метиламіно)феніл)уметансульфонамід гідрохлориду.

Продукт, отриманий в Частині А (1,45 г, 6,52 ммоль) розчиняли в безводному дихлорметані (25 мл) та обробляли піридином (1,32мл, 16,31 ммоль) та метансульфонілхлоридом (0,57 мл, 7,18 ммоль).

Отриманий в результаті розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж З год., та потім виливали в 0,5М водн. НСЇІ (25 мл). Шари відділяли та водну фазу промивали дихлорметаном (2 х 25 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг25О5, фільтрували та концентрували під вакуумом.

Колонкова хроматографія на силікагелі з використанням 1 96 метанолу в хлороформі як елюента приводила до одержання трет-бутил метил(4-(метилсульфонамід)феніл)карбамату (1,31 г, 67 95), який розчиняли в 4 н НСЇІ в 1,4-діоксані (20 мл). Отриманий в результаті розчин перемішували при 40 С впродовж 1 год. та концентрували під вакуумом. Залишок розтирали в порошок з дихлорметаном з одержанням названої сполуки у вигляді твердої речовини, яку збирали фільтрацією та сушили під вакуумом (0,99 г, 96 Об).

Частина С. Одержання З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси-М-метил-

М-(4-"(метилсульфонамід)феніл)бензаміду.

Продукт, отриманий в Прикладі 22, Частини с, (40 мг, 0,13 ммоль) та тіонілхлорид (0,3 мл, 4 ммоль) нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 30 хвил., з наступним концентруванням під вакуумом. Залишок розчиняли в безводному М, М-диметилацетаміді (2 мл), та в отриманий в результаті розчин додавали продукт з Частини В (30 мг, 0,13 ммоль) та піридин (0,025мл, 0,31 ммоль).

Суміш перемішували при 80 "С впродовж 30 хвил., та розділяли між 1 н НОСІ (5 мл) та етилацетатом (3 х 5 мл). Органічні екстракти об'єднували, сушили над Ма»5О4, фільтрували та концентрували під вакуумом з одержанням на виході сирого продукту, який очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 19:11 Меон:СНСіІз з одержанням названої сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини (45 мг, 72 95). "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-Ов) б ррт 1,07 (5, 9 Н), 2,69 (ї, 9-61 Гц, 2 Н), 2,83 (5, З Н), 3,33-3,38 (т, 5 Н), 3,73 (5, З Н), 6,92 (а, У-8,5 Гц, 2 Н), 7,01 (а, 9-92 Гц, 2

Н), 7,06 (а, 9-2,4 Гу, 1 Н), 7,12 (й, 9-24 Гц, 1 Н), 9,52-9,73 (т, 1 Н), 10,28 (5, 1 Н).

Приклад 25. Одержання / (М-(4-(З-трет-бутил-5-(3-(бутирилоксиметил)-2,4-діоксотетрагідро- піримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксибензамідо)феніл)уметилсульфонамід)метилбутирату (сполука ІА-І 3-1.88). ваша ваша

З З

6; М о М '7Хх

М оо

М

Нн о

Продукт з Прикладу 22, Частини с (0,098 г, 0,20 ммоль) розчиняли в ОМ5О (2 мл) та обробляли карбонатом калію (0,166 г, 1,20 ммоль) та хлорметилбутиратом (0,411 г, 3,0 ммоль). Суміш перемішували 20 год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш розділяли етилацетатом та водою.

Органічний шар промивали сольовим розчином та сушили над безводним твердим сульфатом натрію.

Висушуючу речовину фільтрували та розчинник випарювали під вакуумом. Залишок очищали силікагелем, елююючи етилацетатом/гексаном (10 95 - 80 9о) з одержанням двох основних фракцій.

Першу фракцію очищали силікагелем, елююючи метанолом/дихлорметаном (1 95 - З 90) з одержанням названої сполуки у вигляді піни (0,014 г, 10 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-Ов6) б ррт 0,88 (т, 6 Н), 1,38 (559Н),1,55(т,4 Н), 2,26 (І, 97,17 Гц, 2 Н), 2,39 (І, 927,17 Гц, 2 Н), 2,95 (, 9У-6,62 Гц, 2 Н), 3,14 (5, З

НІ, 3,77 (5, З Н), 3,81 (Ії, 9У-6,62 Гц, 2 Н), 5,57 (5, 2 Н), 5,68 (5, 2 Н), 7,35 (й, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,38 (й, 92,94 Гу, 1 Н), 7,42 (а, У-8,82 Гц, 2 Н), 7,79 (й, 9-8,82 Гц, 2 Н), 10,60 (5, 1 Н).

Приклад 26. Одержання (М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси- бензамідо)феніл)метилсульфонамід)метил-бутирату (сполука ІА-І 3-1.64).

о ак

Нн

М ех о о шк р ій У о ох

Продукт з Прикладу 22, Частини с (0,098 г, 0,20 ммоль) розчиняли в ОМ5О (1 мл) та обробляли карбонатом цезію (0,209 г, 0,64 ммоль) та бромметилацетатом (0,123 г, 0,80 ммоль). Суміш перемішували 4 год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш розділяли етилацетатом та водою.

Органічний шар промивали сольовим розчином та сушили над безводним твердим сульфатом натрію.

Висушуючу речовину фільтрували та розчинник випарювали під вакуумом. Залишок очищали за допомогою НТР групи за допомогою препаративної ВЕРХ на Умаїег5 Мома-Раке НВ С18 бит 60А Ргер-

Ракеф картриджі-колонці (40 мм х 100 мм). Використовували градієнт ацетонітрилу (А) та 10 мМ ацетату амонію у воді (В), при швидкості потоку 70 мл/хвил. (0-0,5 хвил. 10 95 А, 0,5-12,0 хвил. лінійний градієнт 10-95 95 А, 12,0-15,0 хвил. 95 Фо А, 15,0-17,0 хвил. лінійний градієнт 95-10 95 А) з одержанням названої сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору (0,034 г, 30 95). Температура плавлення 229-230 "С. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-Ов6) б ррт 1,38 (5, 9 Н), 2,11 (5, З Н), 2,72 (І, 9-6,80 Гц, 2 Н), 3,15 (5, З Н), 3,78 (т, 5 Н), 5,55 (5, 2 Н), 7,30 (й, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,35 (0, 9-2,57 Гу, 1 Н), 7,42 (й, 9-9,19 Гц, 2

НІ, 7,79 (а, У-8,82 Гц, 2 Н), 10,36 (5, 1 Н), 10,58 (5, 1 Н).

Приклад 21. Одержання М-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2- метоксифеніл)-4-(метилсульфонамід)бензаміду (сполука ІА-І 4-1.9). о

СЕ мо о

М

Ї сх охо - щл

Нн

Частина А. Одержання 2-трет-бутил-1-метокси-4-нітробензолу.

Суміш 1:1 АСОН та НМО»з, що димить, (0,6 мл) повільно додавали до розчину 2-трет-бутилфенолу (1,0 г, 6,6 ммоль) в циклогексані (З мл) при 0 "С. Отриману в результаті темну суміш перемішували при 0 "С впродовж 1 год., з наступним додаванням гексану (5 мл). Отриману в результаті тверду речовину збирали фільтрацією та промивали гексаном з одержанням світлої зеленуватої твердої речовини (0,37 г, 29 95). Тверду речовину розчиняли в ацетоні (10 мл), та в отриманий в результаті розчин додавали КгСОз (0,3 г, 2,2 ммоль), з наступним додаванням по краплям Мег5Ох (0,27 мл, 2,8 ммоль). Отриману в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі, та потім виливали в 1 н НСІ (20 мл). Суміш екстрагували ЕОАсС (З х 20 мл), сушили над Ма250»54, фільтрували та концентрували з одержанням названої сполуки у вигляді масла (0,4 г, кільк.).

Частина В. Одержання 1-(3-трет-бутил-4-метоксифеніл)дигідропіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону.

Продукт, описаний в Частині А, розчиняли (0,4 г, 1,9 ммоль) в ЕІОАс (10 мл) та обробляли 10 95 Ра на вугіллі (50 мг). Суміш перемішували при температурі довкілля під тиском 1 атм. Но впродовж ночі.

Суміш фільтрували через целіт та концентрували під вакуумом з одержанням сирого продукту, який очищали на силікагелі. Продукт елюювали, використовуючи 1:11 ЕІОАс:гексан, та виділяли у вигляді масла (0,23 г, 68 95). Акрилову кислоту (0,1 мл, 1,46 ммоль) та толуол (10 мл) додавали до виділеного масла та отриману в результаті суміш нагрівали при 100 "С впродовж ночі, та потім концентрували у вакуумі з одержанням темного масла. Масло обробляли АСОН (5 мл) та сечовиною (0,2 г, 3,3 ммоль),

та суміш нагрівали при 120 7С впродовж б год. Суміш охолоджували до температури довкілля, виливали в воду (20 мл) та екстрагували ЕАс (3 х 10 мл). Об'єднані органічні шари сушили над

Маг5О», фільтрували та концентрували під вакуумом з одержанням сирого продукту, який очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи 1:1 ЕАс:гексан. Названу сполуку отримували у вигляді безбарвної твердої речовини (0,144 г, 41 95).

Частина С. Одержання 1-(3-трет-бутил-4-гідрокси-5-нітрофеніл)дигідропіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону.

Продукт, отриманий в Частині В, (1,00 г, 3,62 ммоль) розчиняли в СНеСі» (25 мл) при 0 С та обробляли 1М розчином ВВгз в СНоСі» (18 мл, 18 ммоль). Суміш перемішували при нагріванні зі зворотним холодильником впродовж ночі та виливали в воду (50 мл). Суміш екстрагували 31

СНесСіІ»:2-РгОН (2 х 50 мл), та об'єднані екстракти сушили над Мд5Ох5, фільтрували та концентрували під вакуумом. Сирий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на діоксиді кремнію, використовуючи 2:11 ЕОАс:гексан для елюювання цього продукту, що отримують у вигляді твердої речовини (0,60 г, 63 95). Тверду речовину суспендували в АСОН (20 мл), до якої додавали НМОз, що димить, (0,105 мл). Отриманий в результаті розчин перемішували при кімнатній температурі 1 год. та виливали в льодяну воду (100 мл). Суміш екстрагували 3:11 СНоСі»:2-РГОН (2 х 50 мл), та об'єднані екстракти сушили над М95О5, фільтрували та концентрували під вакуумом. Залишок розтирали в порошок з ефіром з одержанням твердої речовини, яку збирали фільтрацією (0,40 г, 57 Об).

Частина 0. Одержання 1-(3-аміно-5-трет-бутил-4-метоксифеніл)дигідропіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону.

Продукт, отриманий в Частині С (0,31 г, 1,01 ммоль) розчиняли в 1:11 ТНЕ:Меон (50 мл) та обробляли 2М розчином триметилсилілдіазометану в ТНЕ (1,5 мл, 3,0 ммоль). Отриманий в результаті розчин перемішували при температурі довкілля впродовж ночі, та концентрували під вакуумом. Сирий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи 1:11 ЕОАс:гексан, та отримували безбарвну тверду речовину (0,235 г, 72 95). Цю тверду речовину розчиняли в 1:11 СНоСії:Меон (50 мл), обробляли 10 95 Ра/С (25 мг), та суміш перемішували при температурі довкілля під тиском 1 атм. Нг впродовж 2 год. Суміш фільтрували через целіт та концентрували під вакуумом з одержанням названої сполуки (0,215 г, кількісн.).

Частина Е. Одержання /М-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси- феніл)-4-нітробензаміду.

Продукт, отриманий в Частині 0, (0,215 г, 0,74 ммоль) розчиняли в безводному СНесСіг (50 мл) та обробляли 4-нітробензоїлхлоридом (0,164 г, 0,88 ммоль) та піридином (0,07 мл, 0,88 ммоль).

Отриману в результаті суміш перемішували при температурі довкілля впродовж ночі, промивали водою (50 мл), сушили над Ма?5О»:, фільтрували та концентрували під вакуумом. Сирий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи 1:11 ЕЮАс:гексан з одержанням названої сполуки (0,26 г, 80 95).

Частина Є. Одержання /М-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси- феніл)-4--(«метилсульфонамід)бензаміду.

Продукт, отриманий в Частині Е (0,26 г, 0,59 ммоль) розчиняли в 2:1 суміші СНоСіІ2:Меон (6 мл), обробляли 10 95 Ра на вугіллі (30 мг) та перемішували при температурі довкілля під тиском 1 атм. Но впродовж 2 год., фільтрували через целіт та концентрували під вакуумом. Залишок розчиняли в безводному СНесСі» (10 мл), обробляли метансульфонілхлоридом (0,054 мл, 0,70 ммоль) та піридином (0,056 мл, 0,70 ммоль). Отриману в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі, розділяли між водою (20 мл) та 3:11 СНоСі»:2-РГОН (З х 20 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О:, фільтрували та концентрували під вакуумом. Сирий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи 19:11 СНоСІг:Меон з одержанням названої сполуки у вигляді твердої речовини (0,12 г, 42 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-О6) б ррт 1,37 (5, 9 Н), 2,70 (, У-6,62 Гц, 2 Н), 3,10 (5, З Н), 3,71 (5, З Н), 3,76 (Її, 9У-6,62 Гц, 2 Н), 7,11 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,30 (а, 9-8,82 Гц, 2 Н), 7,37 (й, 9У-2,57 Гц, 1 Н), 8,02 (а, 9-8,82 Гц, 2 Н), 9,86 (5, 1 Н), 10,20 (5,1 Н), 10,33 (5, 1 Н).

Приклад 28. Одержання М-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси- феніл)-4-(метилсульфонілметил)бензаміду (сполука ІА-Ї 4-1.10). ра

Н А її Й ві и

Тіонілхлорид (0,31 мл, 4,2 ммоль) та 4-(метилсульфонілметил)бензойну кислоту (0,03 г, 0,14 ммоль) об'єднували та нагрівали при 85 "С впродовж 30 хвил., потім концентрували досуха. Цей хлорангідрид розчиняли в М, М-диметилацетаміді (2 мл) з продуктом з Прикладу 27, Частини О (0,041 г, 0,14 ммоль) та піридином (0,025мл, 2,2 ммоль) та нагрівали при 100 "С впродовж 20 хвил., потім охолоджували до температури довкілля та розводили 1М НСІ. Цей твердий осад виділяли фільтрацією, розтирали в порошок з метанолом та сушили з одержанням названої сполуки) (0,0175 г, 26 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-Ов6) 6 Прріт 1,37 (5, 9 Н), 2,71 (І, 9У-6,62 Гц, 2 Н), 2,95 (5, З Н), 3,72 (5, З

Н), 3,77 (ЇЇ, 9-6,62 Гц, 2 Н), 4,60 (5, 2 Н), 7,13 (а, 9-2,94 Гц, 1 Н), 7,38 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,56 (а, 9-8,09

Гц, 2 Н), 8,05 (а, У-8,09 Гц, 2 Н), 10,03 (5, 1 Н), 10,33 (5, 1 Н).

Приклад 29. Одержання /(Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксистирил)феніл)метансульфонаміду (сполука ІА-ІЇ 1-1.9). о г МН но о

См

ЦК м

Нн

Частина А. Одержання метил З3-трет-бутил-2-гідрокси-5-нітробензоату.

Метил 3,5-ди-трет-бутил-2-гідроксибензоат (28,66 г, 108,4 ммоль) розчиняли при перемішуванні в 430 мл льодяної оцтової кислоти та отриману в результаті суміш обробляли по краплям азотною кислотою, що димить, (90 95, 179,26 мл). Після закінчення додавання отриману в результаті суміш перемішували впродовж 2,5 год. Реакційну суміш виливали в 2,0 л подрібненого льоду та залишали стояти 30 хвил. Після цього, додавали 1,0 л води та цю суміш води та льоду залишали плавитися.

Суміш потім фільтрували, промивали водою та сушили з одержанням названої сполуки (24,57 г, 89 Об).

Частина В. Одержання метил З-трет-бутил-2-метокси-5-нітробензоату.

Додавали разом метил З3-трет-бутил-2-гідрокси-5-нітробензоат (11,41 г, 45,0 ммоль), карбонат калію (9,34 г, 67,6 ммоль), ацетон (200 мл), та диметилсульфат (6,46 г, 67,6 ммоль). Отриману в результаті суміш потім нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 16 год. Суміш потім фільтрували та тверду речовину промивали етилацетатом. Отриману в результаті органічну рідину потім концентрували під вакуумом до масла та знову розчиняли в етилацетаті (600 мл). Органічний розчин потім промивали водою, сушили, фільтрували та концентрували під вакуумом до масла, яке потім піддавали очищенню за допомогою колонкової хроматографії (градієнт 5 Фо - 40 96 ЕОАс/гексан) з одержанням на виході названої сполуки у вигляді масла (10,42, 87 95).

Частина С. Одержання метил 5-аміно-3-трет-бутил-2-метоксибензоату.

Додавали разом метил 3З-трет-бутил-2-метокси-5-нітробензоат (10,42 г, 39,0 ммоль), залізні ошурки (325 меш, 10,89 г, 195 ммоль), хлорид амонію (3,13 г, 58,5 ммоль), воду (30 мл), та метанол (150 мл).

Отриману в результаті суміш потім нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 1 год. Суміш потім охолоджували до кімнатної температури, фільтрували через целіт, та целіт промивали метанолом. Фільтрат потім концентрували під вакуумом та розчиняли в етилацетаті (600 мл).

Отриманий в результаті розчин потім промивали водою та сольовим розчином. Органічний екстракт потім сушили, фільтрували та концентрували під вакуумом з одержанням на виході названої сполуки у вигляді масла (9,25 г, 100 95).

Частина 0. Одержання 3-(З-трет-бутил-4-метокси-5-(метоксикарбоніл/феніламіно)пропанової кислоти.

Продукт з Частини С (16,44 г, 69,3 ммоль) розчиняли в толуолі (200 мл). Цю суміш нагрівали зі зворотним холодильником та додавали акрилову кислоту протягом періоду часу (1 мл акрилової кислоти додавали кожні З год., всього 5,23 мл, 76,2 ммоль). Суміш потім нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 24 год. Потім суміш потім охолоджували та концентрували під вакуумом досуха з одержанням на виході масла як неочищеної названої сполуки, яку використовували безпосередньо в наступній реакції.

Частина Е. Одержання метил 3З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксибензоату.

Додавали разом продукт з Частини О (21,43 г, 69,3 ммоль), сечовину (10,4 г, 173 ммоль) та оцтову кислоту (льодяну, 200 мл). Суміш потім нагрівали до 120 "С впродовж 18,5 год. з наступним концентруванням під вакуумом з одержанням масла. До цього масла додавали метанол (13 мл), та етилацетат (350 мл). Отриману в результаті суміш залишали стояти впродовж 24-48 год., за рахунок чого утворювався осад. Отриману в результаті тверду речовину відфільтровували та промивали невеликою кількістю метанолу (10 мл) та потім сушили на повітрі з одержанням на виході названої сполуки у вигляді твердої речовини (15,26 г, 66 Об).

Частина Е. Одержання З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-метокси- бензойної кислоти.

Додавали разом продукт з Частини О (4,52 г, 13,52 ммоль), метанол (70 мл), та тетрагідрофуран (70 мл). Суміш потім інтенсивно перемішували до одержання в результаті гомогенного розчину. Після досягнення гомогенності додавали розчин водного гідроксиду натрію (1,0М, 68 мл). Суміш потім перемішували впродовж 12 год., суміш потім концентрували під вакуумом для видалення органічного розчиннику, з наступним додаванням водного розчину соляної кислоти (1,0М, 80 мл), що в результаті приводило до утворення твердої речовини. Суміш потім концентрували під вакуумом. До цієї речовини додавали соляну кислоту (12М, 100 мл) та отриману в результаті речовину нагрівали до 1007 впродовж 1,5 год. Реакційну суміш потім охолоджували та додавали воду. Отриману в результаті тверду речовину фільтрували, промивали водою, та сушили з одержанням на виході названої сполуки у вигляді твердої речовини (3,55 г, 82 б).

Частина о. Одержання З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-метокси- бензальдегіду.

Продукт, отриманий в Частині Е, (4,07 г, 12,71 ммоль) та тіонілхлорид (40,82мл, 559 ммоль) об'єднували, та суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 2 год., з наступним концентруванням під вакуумом з одержанням твердого продукту світло жовтого кольору. Тверду речовину розчиняли в тетрагідрофурані (125 мл), цей розчин охолоджували до -78 "С та повільно додавали ГІАЇН(ОЇВи)з (1М, 14 мл) протягом 10 хвил., підтримуючи температуру -787С. Суміш перемішували при -78 "С впродовж 2 год., та реакцію гасили соляною кислотою (водн., 1М, 25 мл) при -78 "С. Суміш нагрівали до кімнатної температури та додавали етилацетат. Шари відділяли та водний шар промивали етилацетатом. Органічні екстракти об'єднували та промивали напів-насиченим розчином бікарбонату натрію. Органічний шар сушили, фільтрували та концентрували під вакуумом з одержанням на виході названої сполуки у вигляді твердої речовини (3,73 г, 96 95).

Частина Н. Одержання 1-(3-трет-бутил-4-метокси-5-(4-нітростирил)феніл)дигідро-піримідин-2,4(1Н,

ЗН)-діону.

Продукт, отриманий в Частині с, (1,00 г, 3,29 ммоль) та дієтил 4-нітробензил-фосфонат (0,853 г, 3,12 ммоль) розчиняли в дихлорметані (50 мл). Твердий трет-бутоксид калію (0,737 г, 6,57 ммоль) додавали порціями при кімнатній температурі. Отриманий в результаті темно-червоний розчин перемішували впродовж 1,5 год. при кімнатній температурі. Додавали розчин 1 н водної НСІ (50 мл) та суміш перемішували 30 хвил., та потім розводили дихлорметаном (50 мл). Отриманий в результаті органічний шар відділяли та сушили. Цю речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи 99/1 дихлорметан/метанол як елюент з одержанням названої сполуки у вигляді твердої речовини (1,12 г, 80 95).

Частина І. Одержання (Є)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідро-піримідин-1 (2Н)-іл)-2- метоксистирил)феніл)метансульфонаміду.

Продукт, отриманий в Частині Н, (1,1 г, 2,60 ммоль), залізо (0,725 г, 12,99 ммоль), та хлорид амонію (0,208 г, 3,90 ммоль) додавали до суміші тетрагідрофурану (40 мл), етанолу (40 мл) та води (12 мл). Суспензію нагрівали до 90 "С впродовж 45 хвил., та потім охолоджували до температури довкілля. Цей розчин фільтрували через шар целіту (10 г), промивали етанолом (20 мл), та фільтрат концентрували під вакуумом до твердої речовини. Отриману в результаті тверду речовину розчиняли в етилацетаті (100 мл), та цей розчин промивали водою (50 мл) та сушили над Маг250х. Висушуючу речовину відфільтровували, та розчинник видаляли під вакуумом з одержанням анілінового адукту у вигляді твердої речовини жовтого кольору (830 мгГг).

Тверду речовину (830 мг, 2,109 ммоль) розчиняли в дихлорметані (50 мл), та додавали піридин (0,512 мл, 6,33 ммоль) та метансульфонілхлорид (0,181 мл, 2,32 ммоль) та отриманий в результаті розчин перемішували при кімнатній температурі 16 год. Додавали дихлорметан (100 мл) з наступною екстракцією розчином 1 н водн. НСІ (2 х 50 мл). Органічний шар сушили, концентрували під вакуумом та очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи 98/2 СНо-СІ/МеОНн з одержанням названої сполуки у вигляді твердої речовини (480 мг, 39 95, дві стадії). Температура плавлення - 260-261 "С (транс-ізомер). "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав): б ррт 1,37 (5, 9Н), 2,71 (ї, 9-6,7

Гц, 2Н), 3,01 (5, ЗН), 3,75 (5, ЗН), 3,79 (І, 9-66 Гц, 2Н), 7,13 (а, 9-16,5 Гц, 1Н), 7,15 (й, 9-24 Гц, 2Н), 7,23 (а, 9-8,5 Гц, 2Н), 7,25 (й, 9-16,5 Гц, 1Н), 7,51 (а, 9-24 Гц, 1Н), 7,61 (а, У-8,6 Гц, 2Н), 9,80 (65, 1Н), 10,30 (5, 1Н). (транс-ізомер).

Приклад 30. Одержання /(2)-М-(4-(2-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксифеніл)-1-хлорвініл/феніл)уметансульфонаміду (сполука ІА-Ї 1-1.3).

Се мо (в) -д

С ро) м

Нн

Частина А. Одержання діетилгідрокси(4-нітрофенілуметилфосфонату.

Названу сполуку отримували, як описано у Тауїог, МУР, еї. АїІ, Віоогд. Мед. Спет. 4:1515-1520 (1996). 4-Нітробензальдегід (3,0 г, 19,85 ммоль) та діетил-фосфонат (2,74 г, 19,85 ммоль) об'єднували та обробляли 0,5 н розчином метоксиду натрію в метанолі (0,993 мл, 0,496 ммоль). Отриманий в результаті червоно-помаранчевий розчин перемішували 12 год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш екстрагували дихлорметаном (20 мл), після цього напівнасиченим хлоридом амонію (20 мл).

Органічний шар відділяли, сушили та концентрували під вакуумом з одержанням названої сполуки у вигляді напівтвердої речовини (5,1 г, 89 Об).

Частина В. Одержання діетилхлор(4-нітрофеніл)уметилфосфонату.

Продукт, отриманий в Частині А, (500 мг, 1,729 ммоль) розчиняли в дихлорметані (10 мл) та обробляли трифенілфосфіном (998 мг, 3,80 ммоль), після цього М-хлорсукцинімідом (462 мг, 3,46 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 год. Розчин концентрували під вакуумом та залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії, використовуючи силікагель, елююючи сумішшю 1/1 гексану/етилацетату з одержанням названої сполуки у вигляді масла (262 мг, 49 95).

Частина С. Одержання /(2)-М-(4-(2-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксифеніл)-1-хлорвініл/уфеніл)уметансульфонаміду.

Продукт, отриманий в Прикладі 29, Частині З (100 мг, 0,329 ммоль) обробляли продуктом, отриманим з Частини В, використовуючи процедури, описані в Прикладі 29, Частини Н та Прикладі 29,

Частині І з одержанням 39 мг названої сполуки. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав): б ррт 1,36 (5, 9Н), 2,71 (ї, 9-6,8 Гц, 2Н), 3,06 (5, ЗН), 3,71 (5, ЗН), 3,78 (І, 9-6,8 Гц, 2Н), 7,23 (а, 9-26 Гу, 1Н), 7,27 (5, 1Н), 7,28 (а, 928,6 Гц, 2Н), 7,48 (а, 9-2,6 Гц, 1Н), 7,78 (а, 9-8,8 Гц, 1Н), 10,05 (5, 1Н), 10,34 (5, 1Н).

Приклад 31. Одержання (Е)-1-(З-трет-бутил-5-(4-фторстирил)-4-метоксифеніл)дигідропіримідин- 2,А(1Н, ЗН)-діону (сполука ІА-І 1-1.12). 6)

Фі мо о у Е

Названу сполуку отримували у відповідності з процедурами, описаними в Прикладі 29, Частині Н та Прикладі 29, Частині І, використовуючи продукт, отриманий в Прикладі 29, Частині с (50 мг, 0,164 ммоль) та діетил 4-фторбензилфосфонат (40,5 мг, 0,164 ммоль). Названу сполуку отримували у вигляді твердої речовини (30 мг, 46 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав): б ррт 1,37 (5, 9Н), 2,72 (І, 9У-6,6

Гу, 2Н), 3,76 (5, ЗН), 3,79 (ї, 9-66 Гц, 2Н), 7,21 (т, 4Н), 7,30 (а, 9-16,3 Гц, 1), 7,53 (а, 9-2,6 Гу, 1Н), 7,73 (т, 2Н), 10,35 (5, 1Н).

Приклад 32. Одержання /(2)-М-(4-(2-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксифеніл)-1-фторвінілуфеніл)метансульфонаміду (сполука ІА-ІЇ 1-1.4).

о

Ф. мо

Е

Ом

М рев; м

Нн

Частина А. Одержання діетилфтор(4-нітрофенілуметилфосфонату.

Названу сполуку отримували, як описано у Тауїог, МУР, еї. АїІ, Віоогд. Мед. Спет. 4:1515-1520 (1996). Продукт з Прикладу 30, Частини А (500 мг, 1,729 ммоль) розчиняли в дихлорметані (10 мл) та обробляли додаванням по краплям трифториду (діетиламіно)сірки (САЗТ) (2,5 мл, 18,9 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 год. Додавали розчин напівнасиченого одноосновного фосфату натрію (20 мл), з наступним додаванням дихлорметану (20 мл) та відділенням отриманої в результаті органічної фази. Цей органічний розчин сушили та концентрували під вакуумом, та потім піддавали колонковій хроматографії, використовуючи силікагель, елююючи 1/1 сумішшю гексану/етилацетату з одержанням названої сполуки у вигляді масла (215 мг, 43 Об).

Частина В. Одержання /(2)-М-(4-(2-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксифеніл)-1-фторвінілуфеніл)уметансульфонаміду.

Продукт, отриманий, як описано в Частині А (100 мг, 0,329 ммоль) обробляли продуктом, отриманим в Прикладі 29, Частині о (96 мг, 0,329 ммоль) у відповідності з процедурами, описаними в

Прикладі 29, Частині Н та Прикладі 29, Частині І з одержанням 53 мг названої сполуки у вигляді 1/1 суміші цис/транс ізомерів. Хроматографічне розділення за допомогою ВЕРХ з оберненою фазою, з використанням 40-100 95 градієнта ацетонітрилу в 0,195 водній трифтороцтовій кислоті давало названу сполуку у вигляді твердої речовини (20 мг). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав6): б ррт 1,37 (5, 9Н), 2,71 (, 9-68 Гц, 2Н), 3,06 (5, ЗН), 3,77 (5, ЗН), 3,78 (т, 2Н), 6,62 (й, 9У-40,4 Гц, 1Н), 7,18 (а, 9-26 Гц, 1Н), 7,30 (а, 9У-8,4 Гц, 2Н), 7,55 (й, 9-26 Гу, 1Н), 7,75 (а, У-8,8 Гц, 2Н), 10,08 (5, 1Н), 10,33 (5, 1Н).

Приклад 33. Одержання (Е)-М-(4-(2-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксифеніл)-1-фторвінілуфеніл)метансульфонаміду (сполука ІА-Ї 1-1.5). 9 хо ну нм о ре» 4 Е ро)

Хроматографічне розділення за допомогою ВЕРХ з оберненою фазою 1/1 суміші цис/гранс ізомерної речовини (53 мг) з Прикладу 32, Частини А, використовуючи 40-100 90 градієнт ацетонітрилу в 0,1 95 водної трифтороцтової кислоти, забезпечувало одержання названої сполуки у вигляді твердої речовини (16,5 мг). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав): б ррт 1,33 (5, 9Н), 2,60 (1, 9-66 Гц, 2Н), 3,01 (5, ЗН), 3,57 (І, 9-66 Гу, 2Н) 3,79 (5, ЗН), 6,46 (а, 9-21,3 Гц, 1Н), 6,687 (а, 92,2 Гц, 1Н), 7,14 (т, ЗН), 7,36 (а, у-8,8 Гц, 2Н), 10,02 (5, 1Н), 10,24 (5, 1Н).

Приклад 34. Одержання /(Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксистирил)-2-фторфеніл)метансульфонаміду (сполука ІА-І 1-1.26)

о

Фі мо суч

М ро) м

Е Нн

Частина А. Одержання 4-(бромметил)-2-фтор-1-нітробензолу. (З-фтор-4-нітрофенол)метанол (1,24 г, 7,25 ммоль) розчиняли в дихлорметані (25 мл) та обробляли трифенілфосфіном (2,281 г, 8,70 ммоль) після цього М-бромсукцинімідом (1,548 г, 8,70 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 год. Додавали воду (50 мл) та дихлорметан (40 мл), та органічний шар відділяли та сушили. Цей розчин концентрували під вакуумом та очищали за допомогою колонкової хроматографії, використовуючи силікагель, елююючи 5/1 сумішшю гексану/етилацетату з одержанням названої сполуки у вигляді твердої речовини (1,27 г, 75 б).

Частина В. Одержання дієтил 3-фтор-4-нітробензилфосфонату.

Продукт, отриманий в Частині А, (1,27 г, 5,43 ммоль) додавали до триетилфосфіну (8 мл, 54,3 ммоль), та цей розчин нагрівали до 120"С впродовж 1 год. Після охолодження, надлишок триетилфосфіну видаляли нагріванням під вакуумом та залишок піддавали колонковій хроматографії на силікагелі, використовуючи 99/1 дихлорметан/метанол як елюент з одержанням неочищеної названої сполуки у вигляді масла (800 мг).

Частина С. Одержання //(Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксистирил)-2-фторфеніл)метансульфонаміду.

Продукт, описаний в Прикладі 29, Частині с (533 мг, 1,751 ммоль) обробляли продуктом, описаним в Частині В (510 мг, 1,751 ммоль) у відповідності з процедурами, описаними в Прикладі 29, Частини Н та Прикладі 29, Частини І з одержанням 80 мг названої сполуки. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав): б ррт 1,37 (5, 9Н), 2,71 (1, 9У-6,5 Гц, 2Н), 3,05 (5, ЗН), 3,76 (5, ЗН), 3,79 (1, 9-66 Гц, 2Н), 7,18 (т, 2Н), 7,36 (а, 916,5 Гу, 1Н), 7,39 (т, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 7,52 (а, 952,6 Гц, 1Н), 7,63 (т, 1Н), 9,65 (5, 1Н), 10,35 (5, 1Н).

Приклад 35. Одержання /- М-(4-(2-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксифеніл)циклопропіл)/феніл)метансульфонаміду (сполука ІА-І 8-1.1). о

Фі мо

УКдочсу обо

М ро) Ф м

Нн

Продукт, отриманий, як описано в Прикладі 29, Частині І (30 мг, 0,064 ммоль) розчиняли в тетрагідрофурані (2 мл) та обробляли 0,95 мл 0,67М ефірного розчину діазометану (0,636 ммоль), після чого ацетатом паладію (0,7 мг, 0,0031 ммоль). Суміш перемішували впродовж 30 хвил. при кімнатній температурі з наступним видаленням твердої речовини фільтруванням та концентруванням фільтрату. Фільтрат очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи 98/2 дихлорметан/метанол як елюент з одержанням названої сполуки у вигляді твердої речовини (21,6 мг, 70 95). Температура плавлення 265-266 "б. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав): б ррт 1,33 (5, 9Н) 1,50 (т, 2Н), 2,13 (т, 1Н), 2,27 (т, 1Н), 2,69 (І, 9У-6,6 Гц, 2Н), 2,94 (5, ЗН), 3,63 (5, ЗН), 3,74 (І, 9-66 Гц, 2Н), 6,84 (а, 9-26 Гу, 1Н), 7,04 (а, 9-26 Гц, 1), 7,14 (а, 9-88 Гц, 2Н), 7,20 (а, 9У-8,8 Гц, 2Н), 9,60 (5, 1Н),10,29 (5, 1Н).

Приклад 36. Одержання М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2- метоксифенетил)феніл)метансульфонаміду (сполука ІА-І 5-2-1.1).

о г МН но 9, ра м

Нн

Продукт, отриманий, як описано в Прикладі 29, Частині І (415 мг, 0,88 ммоль) розчиняли в метанолі (30 мл) та обробляли 50 мг 10 95 паладію на вугіллі. Суспензію перемішували впродовж 48 год. при кімнатній температурі під тиском 1 атм. водню. Реакційну суміш фільтрували через целіт та концентрували у вакуумі з одержанням названої сполуки у вигляді твердої речовини (230 мг, 55 9б).

Температура плавлення 233-234 "б. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав): б ррт 1,34 (5, 9Н), 2,68 (Ї, 9-68 Гу, 2Н), 2,86 (5, АН), 2,93 (5, ЗН), 3,70 (т, 2Н), 3,74 (в, ЗН), 7,11 (т, 4Н), 7,23 (т, 2Н), 9,59 (5, 1Н), 10,29 (в,).

Приклад 37. Одержання (Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)стирил)- феніл)метансульфонаміду (сполука ІА-І 1-1.16) (Ф) се

Мо в до

М» нН

Частина А. Одержання метил 3-трет-бутил-5-(хлоркарбоніл)бензоату.

Суміш З-трет-бутил-5-(метоксикарбоніл/бензойної кислоти (9,18 г, 38,9 ммоль, отриманої за способом Сагіег еї. аЇ., М/О2005021500А1), тіонілхлориду (75 мл) та 1 краплини ОМЕ в толуолі (200 мл) нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 2 год., охолоджували та концентрували. Залишок азеотропували толуолом (З х 50 мл) та сушили під високим вакуумом з одержанням названої сполуки у вигляді білуватої воскоподібної твердої речовини (9,9 г, кількісний вихід).

Частина В. Одержання метил 3-(азидокарбоніл)-5-трет-бутилбензоату.

До продукту Частини А (9,9 г, 38,9 ммоль) в ацетоні (200 мл) додавали швидкими краплями розчин азиду натрію (10,12 г, 156 ммоль), розчиненого у воді (20 мл). Суміш перемішували впродовж 2 год. та розводили ЕІЮАс. Органічний шар промивали НгО, насиченим сольовим розчином, сушили (Маг5О4), фільтрували та концентрували з одержанням названої сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору (9,9 г, 97 95).

Частина С. Одержання метил З3-аміно-5-трет-бутилбензоату.

Продукт з Частини В (9,9 г, 37,9 ммоль) в толуолі (100 мл) нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 1 год. та концентрували з одержанням проміжного ізоціанату, який розчиняли в ОМЕ (60 мл), обробляли 8 95 НСІ (150 мл) та перемішували впродовж 16 год. Суміш концентрували та залишок розчиняли у воді, нейтралізували твердим бікарбонатом натрію та екстрагували З х 100 мл Ес.

Органічні фази об'єднували, промивали насиченим Масі, сушили (Маг25О4), фільтрували та концентрували. Сирий продукт хроматографували на силікагелі, елююючи 2:1 гексаном/ЕТАс з одержанням названої сполуки у вигляді масла (2,7 г, 35 Об).

Частина 0. Одержання метил З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксибензоату.

Суміш продукту Частини С (2,34 г, 11,29 ммоль) та акрилової кислоти (2,32 мл, 33,9 ммоль) в толуолі (60 мл) нагрівали зі зворотним холодильником в атмосфері азоту впродовж 24 год., охолоджували та концентрували. Отриманий в результаті залишок потім обробляли сечовиною (2,03 г, 33,9 ммоль) в оцтовій кислоті (35 мл) та нагрівали при 120 "С впродовж 24 год., охолоджували та концентрували. Залишок азеотропували З х 50 мл толуолом та розчиняли в 100 мл ЕІОАс. Органічний шар промивали розведеним водним МаНсо»з, НгО, насиченим сольовим розчином, сушили (Маг5Оа4),

фільтрували та концентрували з одержанням названої сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору (2,1 г, 61 95).

Частина Е. Одержання З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)бензойної кислоти.

Суміш продукту з Частини 0 (1,8 г, 5,91 ммоль) та 1М Маон (29,6 мл, 29,6 ммоль) в Мен (15 мл) та ТНЕ (15 мл) перемішували впродовж 24 год. та концентрували. Залишок обробляли 50 мл 1М НОСІ та екстрагували в ЕТАс. ЕОАс шар промивали Нг2О, насиченим сольовим розчином, сушили (Маг2505), фільтрували та концентрували з одержанням твердої речовини білого кольору. Цю проміжну сечовину об'єднували з 20 мл концентрованої НСІ та нагрівали при 100 "С впродовж 1 год., охолоджували та розводили 75 мл льодяної води з одержанням білого порошку, який збирали фільтрацією та сушили до сталої маси з одержанням названої сполуки (1,6 г, 93 Об).

Частина РЕ. Одержання (Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)стирил)- феніл)метансульфонаміду.

Продукт, описаний в Частині Е, обробляли тіонілхлоридом та літій три-трет-бутоксиалюміній гідридом у відповідності з процедурами, описаними в Прикладі 29, Частині З з одержанням 3-трет- бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)бензальдегіду. Цей альдегід обробляли діетил 4- нітробензилфосфонатом у відповідності з процедурами, описаними в Прикладі 29, Частині Н та

Прикладі 29, Частині І з одержанням названої сполуки (85 мг). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав): б ррт 1,32 (5,9 Н), 2,72 (1, 9-643 Гц, 2 Н), 3,01 (5, З Н), 3,82 (І, 9У-6,62 Гц, 2 Н), 7,18-7,25 (т, 5 Н), 7,39 (в, 1 Н), 7,46 (5, 1 Н), 7,58 (а, 9У-8,46 Гц, 2 Н), 9,84 (5, 1 Н), 10,37 (5, 1 Н).

Приклад 38. Одержання /(2)-М-(4-(2-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксифеніл)-1-метоксивініл/феніл)метансульфонаміду (сполука ІА-І 1-1.17). о се

ЛЬ шк Ф) ра

О во до -0 іч

Н

Частина А. Одержання 1-(диметоксиметил)-4-нітробензолу.

В колбу, забезпечену магнітною мішалкою та колонкою Мідгеих, поміщали 4-нітро-бензальдегід (5,0 г, 33,1 ммоль), піридиній п-толуолсульфат (1,66 г, 6,62 ммоль), триметоксиметан (3,51 г, 33,1 ммоль) та метанол (100 мл). Суміш нагрівали при 50 "С впродовж 12 год. та концентрували у вакуумі.

Залишок знову розчиняли в ЕІЮАс та промивали водн. Маон (1М), НгоО та сольовим розчином. Суміш сушили (Маг25054), фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням на виході названої сполуки у вигляді прозорого світло-жовтого масляного продукту (6,36 г, 97 95).

Частина В. Одержання діетилметокси(4-нітрофеніл)уметилфосфонату.

Продукт з Частини А (3,0 г, 15,2 ммоль) та триетилфосфіт (2,53 г, 15,ж2 ммоль) розчиняли в дихлорметані (30 мл) в атмосфері азоту, охолоджували до -20"Сб та обробляли по краплям додаванням ефірату трифтористого бору (2,27 г, 16 ммоль). Суміш залишали повільно нагріватися до кімнатної температури впродовж ночі при перемішуванні. Додавали воду та отриману в результаті суміш перемішували 5 хвил., відділяли, та органічний шар сушили (Маг250О4), фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням твердого залишку. Цей залишок очищали на силікагелі (100 95

ЕЮАс до 395 СНзОН/ЕОАс) з одержанням на виході названої сполуки у вигляді світло-жовтого масляного продукту (3,78 г, 82 95).

Частина С. Одержання /(2)-М-(4-(2-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксифеніл)-1-метоксивініл)уфеніл)уметансульфонаміду.

Продукт, отриманий у відповідності з процедурою, описаною в Прикладі 29, Частині с (400 мг, 1,314 ммоль) обробляли продуктом, отриманим в Частині В (399 мг, 1,314 ммоль) у відповідності з процедурами, описаними в Прикладі 29, Частині Н та Прикладі 29, Частині І з одержанням названої сполуки (17 мг, 6 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав): б Гррт 1,36 (5, 9 Н), 2,71 (Її, 9У-6,62 Гц, 2 Н), 3,05 (5,

З Н), 3,58 (5, З Н), 3,75 (5, З Н), 3,76-3,81 (т, 2 Н), 6,25 (5, 1 Н), 7,11 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,27 (а, 9-8,46

Гц, 2 Н), 7,60 (а, У-8,82 Гц, 2 Н), 7,67 (0, 9-2,57 Гц, 1 Н), 9,96 (5, 1 Н), 10,32 (5, 1 Н).

Приклад 39. Одержання (Е)-1-(З-трет-бутил-4-метокси-5-стирилфеніл)дигідро-піримідин-2,4(1Н,

ЗН)-діону (сполука ІА-І 1-1.18).

о

СЕ мо ок ро)

Продукт, отриманий у відповідності з процедурою, описаною в Прикладі 29, Частині о (50 мг, 0,164 ммоль) обробляли діетилбензилфосфонатом (0,034 мл, 0,164 ммоль) у відповідності з процедурою, описаною в Прикладі 29, Частині Н з одержанням названої сполуки (13 мг, 19 95). "Н ЯМР (300 МГц,

РМ5О-йв): б ррт 1,37 (5, 9 Н), 2,72 (І, 9У-6,62 Гц, 2 Н), 3,76 (5, З Н), 3,80 (І, У-6,80 Гц, 2 Н), 7,16-7,18 (т, 1 Н), 7,21-7,23 (т, 1 Н), 7,29-7,33 (т, 2 Н), 7,36-7,43 (т, 2 Н), 7,54 (й, 9У-2,57 Гц, 1 Н), 7,64 (а, 9У-7,35 Гц, 2 Н), 10,35 (5, 1 Н).

Приклад 40. Одержання (Є)-1-(З-трет-бутил-4-метокси-5-(4-метоксистирил)феніл)дигідро- піримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону (сполука ІА-І 1-1.14). о

Фі мо

У су раз) от

Продукт, отриманий у відповідності з процедурою, описаною в Прикладі 29, Частині о (50 мг, 0,164 ммоль) обробляли дієтил 4-метоксибензилфосфонатом (0,028 мл, 0,164 ммоль) у відповідності з процедурою, описаною в Прикладі 29, Частині Н з одержанням названої сполуки (4 мг, 4 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50-а6): б ррт 1,37 (5, 9 Н), 2,71 (І, 9-6,62 Гц, 2 Н), 3,70-3,81 (т, 8 Н), 6,96 (й, У-8,82 Гц, 2

Н), 7,13 (а, 9-2,21 Гц, 1 Н), 7,15 (а, 9-2,57 Гц, 2 Н), 7,50 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,58 (а, У-8,46 Гц, 2 Н), 10,34 (5, 1 Н).

Приклад 41А. Одержання (Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксистирил)феніл)метансульфонаміду (сполука ІВ-І 1-1.1).

КМ

«ет

Нн /х о Шк оо

М Ф от

Частина А. Одержання (Е)-метил З-трет-бутил-2-метокси-5-(3-(З-метоксиакрилоїл)уреїд)бензоату.

Продукт, отриманий як описано в Прикладі 29, Частині С (2,0 г, 8,43 ммоль) розчиняли в 30 мл М,

М-диметилацетаміду та охолоджували до -25 "С. Додавали по краплям 0,5 молярний розчин Е-3- метоксиакрилоїлізоціанату в бензолі (21,9 мл, 10,96 ммоль), та отриманий в результаті розчин перемішували при температурі довкілля впродовж 4 год., та потім виливали воду. Цей продукт екстрагували в дихлорметан, промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали під вакуумом з одержанням названої сполуки.

Частина В. Одержання метил З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси- бензоату.

Продукт з Частини А (3,1 г, 8,51 ммоль) розчиняли в етанолі (60 мл). До цього розчину додавали суміш концентрованої сірчаної кислоти (6 мл) та води (60 мл). Гетерогенну суміш нагрівали при 100 С впродовж З год. Етанол видаляли під вакуумом, та потім водний розчин екстрагували дихлорметаном та випарювали досуха. Цей залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 1 9о метанолом/дихлорметаном з одержанням на виході названої сполуки (1,23 г, 44 Об).

Частина С. Одержання /З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси- бензойної кислоти.

Продукт з Частини В (1,23 г, 3,7 ммоль) поміщали в етанол (5 мл) та 1М розчин гідроксиду натрію (10 мл) та перемішували при температурі довкілля впродовж 18 год. Цей розчин підкислювали 1М НОСІ та отриману в результаті тверду речовину фільтрували та сушили з одержанням названої сполуки (0,945 г, 80 95).

Частина 0. Одержання /З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси- бензальдегіду.

Продукт з Частини С (0,945 г, 2,97 ммоль) поміщали в тіонілхлорид (4,5 мл) та суміш нагрівали при 80 "С впродовж 40 хвил. Після випарювання досуха, хлорангідрид розчиняли в сухому ТНЕ (8 мл) та охолоджували до -78 "С. Додавали по краплям 1 М розчин літій три-трет-бутоксиалюміній гідриду в

ТНЕ (3,0 мл, 3,0 ммоль). Через 45 хвил. холодну реакційну суміш гасили 1М НС! (5 мл), екстрагували в етилацетат, та очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи дихлорметаном, після чого 1 95 метанолом/дихлорметаном з одержанням названої сполуки (0,635 г, 71 Об).

Частина Е. Одержання (Е)-1-(З-трет-бутил-4-метокси-5-(4-нітростирил)феніл)піримідин-2,4(1Н, ЗН)- діону.

Продукт Частини О (0,634 г, 2,1 ммоль) та діетил 4-нітробензилфосфонат (0,573 г, 2,1 ммоль) об'єднували в дихлорметані (25 мл) при температурі довкілля. Додавали порціями трет-бутоксид калію (0,494 г, 4,4 ммоль) та отриману в результаті червону/коричневу гетерогенну суміш перемішували впродовж 1,5 год. Цю суміш гасили 1М НОСІ (15 мл), виливали в воду та екстрагували в етилацетат, та сирий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 1 9о метанолом/дихлорметаном з одержанням названої сполуки (0,735 г, 83 Об).

Частина РЕ. Одержання (Е)-1-(3-(4-аміностирил)-5-трет-бутил-4-метоксифеніл)піримідин-2, (НН,

ЗН)-діону.

Продукт з Частини Е (0,735 г, 1,74 ммоль), хлорид амонію (0,14 г, 2,62 ммоль), та залізо (0,487 г, 8,72 ммоль) об'єднували в розчині етанолу (10 мл), води (5 мл), та ТНЕ (10 мл) та нагрівали при 75 С впродовж 1 год. Суміш фільтрували через діатоміт, добре промивали ТНЕ та концентрували з одержанням названої сполуки.

Частина б. Одержання /(Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксистирил)феніл)метансульфонаміду.

Продукт з Частини Е (0,683 г, 1,75 ммоль) та піридин (0,564 мл, 6,98 ммоль) об'єднували в дихлорметані (15 мл) при температурі довкілля. Метансульфонілхлорид (0,163 мл, 2,1 ммоль) додавали по краплям, та розчин перемішували впродовж 18 год. Суміш виливали в 1М НСІ та екстрагували в дихлорметан, концентрували, та очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 1595, 25956 метанолом/дихлорметаном. Розтирання з дихлорметаном забезпечувало одержання твердої речовини, яку фільтрували та сушили з одержанням названої сполуки у вигляді безбарвного порошку (0,465 г, 57 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-0О6) б ррт 1,38 (5, 9

Н), 3,01 (5, 3 Н), 3,79 (5, З Н), 5,65 (й, 9-7,72 Гц, 1 Н), 7,17-7,28 (т, 5 Н), 7,58-7,70 (т, З Н), 7,75 (й, у7,72 Гу, 1 Н), 9,86 (5, 1 Н), 11,42 (5, 1 Н).

Приклад 418. Одержання (Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксистирил)феніл)метансульфонаміду (сполука ІВ-І 1-1.1).

Кк «ет

Нн І о Шк оо

М су от

Частина А. Одержання М-(4-етинілфеніл)уметансульфонаміду.

В 2 л, З-горлу круглодонну колбу, забезпечену верхньоприводною мішалкою, додавали 4- етиніланілін (30 г, 256 ммоль) та піридин (42,5 мл, 525 ммоль) в дихлорметані (512 мл) з одержанням помаранчевого розчину. Суміш охолоджували до 5 "С та додавали по краплям метансульфонілхлорид (19,96 мл, 256 ммоль) протягом 15 хвил. Реакційний розчин перемішували при 5 "С впродовж 2 год. та промивали 1М водним НСІ (3 х 250 мл). Дихлорметановий шар потім промивали послідовно насиченим водним Мансо»з, водою, та насиченим водним Масі. Дихлорметановий шар сушили над сульфатом натрію та обробляли одночасно знебарвлюючим деревним вугіллям впродовж 30 хвил., цей розчин потім фільтрували через целіт та фільтрат концентрували. Рожеву/помаранчеву тверду речовину розчиняли в мінімальній кількості гарячого етилацетату (50-75 мл) та повільно розводили гексаном (500-600 мл) з одержанням помаранчевих кристалів, які збирали фільтруванням та сушили з одержанням названої сполуки (40,0 г, 80 95).

Частина В. Одержання (Е)-4-(метилсульфонамід)стирилборонової кислоти. (Посилання: Ог9у. Ргер. Рос. Іпі, 2004, 36, 573-579) В колбу додавали комплекс боран- метилсульфід (8,03 мл, 85 ммоль), потім тетрагідрофуран (16 мл), та цю суміш потім охолоджували до 0 "С. Потім до охолоджуваного льодом розчину додавали по краплям (1К)-(-)-альфа-пінен (26,2 мл, 169 ммоль) (за 10 хвил). Суміш потім перемішували при 0"С впродовж 1 год. з наступним перемішуванням 2 год. при кімнатній температурі. Отриману в результаті густу білу суспензію охолоджували до -40 "С та сушили на бані лід/ацетон, з наступним додаванням по краплям протягом хвил. продукту з Частини А (15,0 г, 77 ммоль), розчиненого в 60 мл ТНЕ. Після закінчення додавання, суміш перемішували впродовж додаткової години при -35 "С, потім 1 год. при кімнатній температурі. Світло-жовтий розчин потім охолоджували до 0 "С та додавали ацетальдегід (61,4 мл, 1088 ммоль), потім суміш нагрівали зі зворотним холодильником при 50 "С впродовж 18 год. Потім розчинник видаляли під вакуумом з одержанням концентрованого розчину помаранчевого кольору, до якого додавали воду (115 мл), та цю гетерогенну суміш перемішували впродовж З год. при кімнатній температурі. Утворену світло-жовту тверду речовину збирали та промивали водою (250 мл), потім сушили у вакуумній печі впродовж ночі. Отриману в результаті речовину потім розчиняли в ацетоні, що кипить, (190 мл), що забезпечувало одержання гомогенного розчину жовтого кольору, з наступним усуненням нагрівання розчину та додаванням гексану (365 мл) протягом періоду часу 5 хвил. В розчині утворювалась тверда речовина білого кольору, та суміш перемішували до охолодження розчину до кімнатної температури, потім білу тверду речовину збирали та сушили у вакуумній печі впродовж 1 години з одержанням названої сполуки (12,1 г, 85 95).

Частина С. Одержання 2-трет-бутил-4-нітрофенолу.

До інтенсивно перемішуваного розчину 2-трет-бутилфенолу (10 г, 66,6 ммоль) в гептані (67 мл) додавали швидкими краплями розчин 70 95 азотної кислоти (4,25 мл, 66,6 ммоль), розведеної водою (4,25 мл). Отриману в результаті темно-червону/коричневу суміш інтенсивно перемішували впродовж 2 год. Суспендовану тверду речовину збирали фільтрацією, промивали гексаном (300 мл), водою (200 мл) та ще один раз гексаном (200 мл) з одержанням порошку кольору какао, який сушили до сталої маси (4,65 г, 35,6 Об).

Частина 0. Одержання 2-бром-6б-трет-бутил-4-нітрофенолу.

Розчин продукту з Частини С (1,0 г, 5,12 ммоль) в льодяній оцтовій кислоті (10,25 мл) обробляли порціями піридин гідробромід пербромідом (1,80 г, 5,63 ммоль) з наступним перемішуванням при кімнатній температурі впродовж 2 год. Додаткову кількість піридинію гідроброміду перброміду (3,6 г) додавали двома порціями та після ще З год. перемішування реакцію закінчували. Суміш виливали в льодяну воду, та цю суміш обробляли невеликою кількістю сульфіту натрію. Отриману в результаті тверду речовину фільтрували та сушили під вакуумом з одержанням названої сполуки у вигляді твердої речовини коричневого кольору (1,40 г, 100 Об).

Частина Е. Одержання 1-бром-3-трет-бутил-2-метокси-5-нітробензолу.

Розчин продукту з Частини О (1,40 г, 5,11 ммоль) в 10:11 т-бутилметиловому ефірі-метанолі (25,5 мл) обробляли 2,0М триметилсилілдіазометаном в ефірі (5,1 мл, 10,21 ммоль), з наступним перемішуванням при кімнатній температурі впродовж 18 год. Суміш концентрували під вакуумом з одержанням жовтого масла, яке очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи Е(ОАс/гексаном з одержанням названої сполуки у вигляді жовтого масла (1,36 г, 92 Об).

Частина Р. Одержання трет-бутил 3-бром-5-трет-бутил-4-метоксифенілкарбамату.

Розчин продукту з Частини Е (960 мг, 3,33 ммоль) в метанолі (17 мл) обробляли 5 95 платиною на сульфідованому вуглеці (100 мг), з наступною гідрогенізацією під тиском з балонної шини впродовж З год., та потім фільтрували через целіт та концентрували під вакуумом з одержанням 3-бром-5-трет- бутил-4-метоксианіліну у вигляді жовтого масла (860 мг, 3,33 ммоль, 100 95). Розчин цієї речовини в

ТНЕ (17 мл) обробляли ди-трет-бутил дикарбонатом (800 мг, 3,66 ммоль) з наступним нагріванням зі зворотним холодильником впродовж 2 год. Концентрування під вакуумом забезпечувало одержання твердої речовини бежевого кольору, яку очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи ЕОАс/гексаном. Тверду речовину розтирали в порошок з гексаном, збирали фільтруванням, та сушили під вакуумом з одержанням названої сполуки у вигляді майже білої твердої речовини (890 мг, 75 95).

Частина б. Одержання (Е)-м-(3-бром-5-трет-бутил-4-метоксифенілкарбамоїл)-3-метокси-

акриламіду.

Продукт з Частини Е (2,0 г, 5,58 ммоль) розчиняли в дихлорметані (10 мл) та додавали трифтороцтову кислоту (5 мл). Цей розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год. з наступним концентруванням під вакуумом та додаванням 10 95 водного бікарбонату натрію (50 мл), з наступною екстракцією етилацетатом (3 х 50 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили та концентрували з одержанням залишку, який розчиняли в 10 мл М, М-диметилацетаміду та охолоджували до -25 "С. Додавали по краплям 0,5 молярний розчин Е-3-метоксиакрилоїлізоціанату в бензолі (20,3 мл, 11,16 ммоль) та отриманий в результаті розчин перемішували при температурі довкілля впродовж 4 год., та потім виливали в воду. Цей продукт екстрагували в дихлорметан, промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали під вакуумом з одержанням названої сполуки.

Частина Н. Одержання 1-(3-бром-5-трет-бутил-4-метоксифеніл)піримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону.

Продукт з Частини С (2,15 г, 5,58 ммоль) розчиняли в етанолі (10 мл). До цього розчину додавали суміш концентрованої сірчаної кислоти (1 мл) та води (10 мл). Цю гетерогенну суміш нагрівали при 100 С впродовж 2 год. Етанол видаляли під вакуумом, та потім водний розчин екстрагували дихлорметаном та випарювали досуха. Цей залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 195 метанолом/дихлорметаном з одержанням на виході названої сполуки (1,35 г, 69 Об).

Частина Ї. Одержання //(Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксистирил)феніл)метансульфонаміду.

Продукт з Частини Н (8,0 г, 22,65 ммоль), продукт з Частини В (5,90 г, 24,46 ммоль), 1,1-біс(ди- трет-бутилфосфіно)фероцен паладій дихлорид (0,738 г, 1,132 ммоль), та фосфат калію (9,62 г, 45,3 ммоль) розчиняли в суміші тетрагідрофурану (128 мл) та води (32 мл). Газоподібний азот барботували через отриману в результаті суміш впродовж 10 хвил. з наступним нагріванням цього розчину при "С впродовж 5 год. в темноті. Реакційну суміш залишали охолоджуватися до кімнатної температури з наступним додаванням насиченого водного хлориду амонію (50 мл), води (200 мл), та цей розчин екстрагували дихлорметаном (600 мл). До органічного екстракту додавали сульфат магнію та 3- меркаптопропіл-активований силікагель (20 г), та отриманий в результаті розчин перемішували в темноті впродовж 18 год. Тверді речовини потім видаляли фільтруванням та фільтрат концентрували під вакуумом та піддавали колонковій хроматографії на силікагелі, використовуючи градієнт 99/1 -99/2 дихлорметан/метанол з одержанням названої сполуки (7,4 г, 70 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-Ов) б ррт 1,38 (5, 9 Н), 3,01 (в, З Н), 3,79 (5, З Н), 5,65 (а, 9У-7,72 Гу, 1 Н), 7,17-7,28 (т, 5 Н), 7,58-7,70 (т, З

Н, 7,75 (а, 9У-7,72 Гц, 1 Н), 9,86 (5, 1 Н), 11,42 (5,1 Н).

Приклад 42. Одержання (Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(5-фтор-2,4-діоксо-3,4-дигідро-піримідин-1(2Н)-іл)- 2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду (сполука ІВ-Ї 1-1.2). о

Е но мо

УК су її,

МО

- Мн рн

Частина А. Одержання метил З-трет-бутил-5-(5-фтор-6-метокси-2,4-діоксотетрагідро-піримідин- 1(2Н)-іл)-2-метоксибензоату.

Процедуру фторування проводили, як описано у Гаї, (5, єї аї. У. Огу Спет., 60:7340-7342 (1995).

Продукт з Прикладу 41А, Частини В (0,42 г, 1,26 ммоль) та беІесшио/г"М (0,672 г, 1,9 ммоль) об'єднували в суміші ацетонітрилу (8 мл) та метанолу (1 мл) та нагрівали при 90 "С в атмосфері М2 впродовж 5 год. Розчин розводили водою, екстрагували в етилацетат, промивали розчином бікарбонату натрію, концентрували та очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням названої сполуки (0,138 г, 29 95).

Частина В. Одержання метил З3-трет-бутил-5-(5-фтор-2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксибензоату.

Продукт з Частини А (0,134 г, 0,35 ммоль) та триетиламін (1 мл) об'єднували в метанолі (4 мл) та перемішували при температурі довкілля впродовж 18 год. Розчин гасили 1М НС, екстрагували в дихлорметан та концентрували з одержанням названої сполуки (0,113 г, 92 б).

Частина С. Одержання // З-трет-бутил-5-(5-фтор-2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксибензойної кислоти.

Продукт з Частини В (0,113 г, 0,32 ммоль) обробляли, як описано в Прикладі 41А, Частині С з одержанням названої сполуки (0,088 г, 81 95).

Частина 0. Одержання // З-трет-бутил-5-(5-фтор-2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксибензальдегіду.

Продукт з Частини С (0,088 г, 0,26 ммоль) обробляли, як описано в Прикладі 4А1А, Частині О з одержанням названої сполуки (0,075 г, 90 9).

Частина Е. Одержання (Е)-1-(З-трет-бутил-4-метокси-5-(4-нітростирил)феніл)-5-фторпіримідин- 2,А4(1Н, ЗН)-діону.

Продукт Частини Ю (0,075 г, 0,23 ммоль) обробляли, як описано в Прикладі 41А, Частині Е з одержанням 0,077 г (75 Убв).

Частина РЕ. Одержання (Е)-1-(3-(4-аміностирил)-5-трет-бутил-4-метоксифеніл)-5-фторпіримідин- 2,А4(1Н, ЗН)-діону.

Продукт Частини Е (0,077 г, 0,18 ммоль) обробляли, як описано в Прикладі 41А, Частині Е з одержанням названої сполуки (0,071 г, 94 9б).

Частина б. Одержання (Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(5-фтор-2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)- 2-метоксистирил)феніл)уметансульфонаміду.

Продукт Частини Е (0,071 г, 0,17 ммоль) обробляли, як описано в Прикладі 41А, Частині С з одержанням названої сполуки (0,048 г, 57 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50-Ов): б рріт 1,38 (5, 9 Н), 3,01 (5,

З Н), 3,79 (5, З Н), 7,19-7,27 (т, 5 Н), 7,62 (й, 9У-8,82 Гц, 2 Н), 7,66 (а, 9У-2,57 Гц, 1 Н), 8,25 (а, 9У-6,99 Гу, 1Н).

Приклад 43. Одержання М-(4-((З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2- метоксифеніл)етиніл)-3-метилфеніл)метансульфонаміду (сполука ІА-І 2-1.9). о; (Сх о ох /

Ко 5-2 -хи кн о-

Частина А. Одержання 2-трет-бутил-4-нітрофенолу.

До інтенсивно перемішуваного розчину 2-трет-бутилфенолу (10 г, 66,6 ммоль) в гептані (67 мл) додавали швидкими краплями розчин 70 95 азотної кислоти (4,25 мл, 66,6 ммоль), розведеної водою (4,25 мл). Отриману в результаті темно-червону/коричневу суміш інтенсивно перемішували впродовж 2 год. Суспендовану тверду речовину збирали фільтрацією, промивали гексаном (300 мл), водою (200 мл) та ще один раз гексаном (200 мл) з одержанням названої сполуки у вигляді порошку кольору какао, який сушили до сталої маси (4,65 г, 35,6 Убв).

Частина В. Одержання 2-трет-бутил-6-йод-4-нітрофенолу.

До продукту з Частини А (4,5 г, 23,05 ммоль), розчиненого в Меон (120 мл) та воді (30 мл), додавали монохлорид йоду (1,155 мл, 23,05 ммоль) по краплям за період часу 10 хвил. Суміш перемішували впродовж 2 год. та розводили в 1 л води та залишали стояти впродовж ночі. Тверду речовину збирали фільтрацією та промивали 3 х 50 мл водою та сушили під вакуумом впродовж ночі з одержанням названої сполуки у вигляді твердої речовини жовтувато-коричневого кольору (7,14 г, 96 б).

Частина С. Одержання 1-трет-бутил-3-йод-2-метокси-5-нітробензолу.

До охолодженого на льодяній бані розчину продукту з Частини В (5,5 г, 17,13 ммоль) в МТВЕ (15 мл) в 50 мл посудині високого тиску додавали 2,0М ТМ5 діазометан (12,85 мл, 25,7 ммоль) з наступним додаванням по краплям метанолу (1,0 мл), отримуючи в результаті спокійне виділення пухирців газу. Посудину герметично закривали та перемішували при кімнатній температурі впродовж 16 год., охолоджували та тиск скидали. Розчин розділяли між ЕТОАс та водою. Органічний шар промивали 1,0М НС, насиченим розчином карбонату калію, та насиченим Масі. Органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували, з одержанням названої сполуки у вигляді червоного масла, яке використовували без очищення (5,4 г, 84 9).

Частина 0. Одержання З-трет-бутил-5-йод-4-метоксианіліну.

Суміш продукту з Частини С (5,80 г, 17,31 ммоль), хлориду амонію (1,389 г, 26,0 ммоль), та заліза (4,83 г, 87 ммоль) в суміші ТНЕ/МеОН/вода (всього 200 мл, 2/2/1) нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 2 год., охолоджували та фільтрували через целіт. Фільтрат випарювали, та залишок розділяли між водою та ЕІАс. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили сульфатом натрію, фільтрували та випарювали з одержанням названої сполуки у вигляді коричневого масла (5,28 г, 100 95 вихід).

Частина Е. Одержання 1-(3-трет-бутил-5-йод-4-метоксифеніл)дигідропіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону.

Продукт з Частини О (8,2 г, 26,9 ммоль) обробляли акриловою кислотою (5,53 мл, 81 ммоль) та перемішували впродовж ночі з одержанням надзвичайно в'язкої суміші. Цю суміш обробляли оцтовою кислотою (60 мл) та сечовиною (7,3 г 120 ммоль), нагрівали при 120 "С впродовж 24 год., охолоджували та концентрували. Залишок азеотропували З х 100 мл толуолом з одержанням коричневої/жовтувато-коричневої твердої речовини. Тверду речовину суспендували в суміші 50 мл

ЕЮОАс та 100 мл насиченого МансСоз та перемішували впродовж 30 хвил. для нейтралізації будь-якої кількості оцтової кислоти, що залишилася. Тверду речовину збирали фільтрацією та промивали юагаторазово 50 мл порціями води та, нарешті, 3:1 гексаном/Е(ОАс (50 мл) з одержанням названої сполуки у вигляді білуватої твердої речовини, яку сушили до сталої маси (7,1 г, 66 Об).

Частина РЕ. Одержання М-(4-йод-3-метилфеніл)метансульфонаміду.

Розчин 4-йод-3-метиланіліну (4,37 г, 18,75 ммоль) в СНеСіг (25 мл) обробляли піридином (6,07 мл, 75 ммоль) з наступним додаванням по краплям метансульфонілхлориду (1,607 мл, 20,63 ммоль) з одержанням червонуватої/помаранчевої суміші. Цю суміш перемішували впродовж 2 год., концентрували та розводили ЕТОАс. ЕАс шар промивали 1М НСЇ, водою, насиченим масі, сушили (Маг25054) та фільтрували. ЕЮАс фільтрат обробляли активованим вугіллям впродовж 30 хвил. при 50" С та фільтрували через 10 г прокладку з діоксиду кремнію та концентрували з одержанням названої сполуки у вигляді світло-жовтої твердої речовини (5,5 г, 94 95).

Частина б. Одержання М-(З-метил-4-(триметилсиліл)етиніл)феніл)метансульфонаміду.

Суміш продукту з Частини БЕ (3,11 г, 10 ммоль), йодиду міді (І) (0,067 г, 0,35 ммоль), дихлорбіс(трифенілфосфін)паладію (ІІ) (0,351 г, 0,50 ммоль), триетиламіну (6,97 мл, 50,0 ммоль) та триметилсилілацетилену (1,684 мл, 12,0 ммоль) в ацетонітрилі (50 мл) продували барботуючим Ме впродовж 5 хвил. та нагрівали в атмосфері М2 при 80 "С впродовж 30 хвил. Реакційну суміш виливали в 200 мл ЕІЮАсС та розділяли водою, додаючи достатню кількість 1М НСІ для приведення рнН до 1. Цю суміш інтенсивно перемішували впродовж 15 хвил. та шари відділяли. ЕОАс шар промивали послідовно 10 95 водним МанНсСоОз, водою, та насиченим Масі, сушили над Ма»б5О» та фільтрували.

Фільтрат обробляли 2,0 г силікагелю б5іїїсусіе 5і-ІпіоЇ, перемішували впродовж 2 год. та фільтрували через шар силікагелю товщиною 1 дюйм. Фільтрат концентрували та залишок піддавали флеш- хроматографії на діоксиді кремнію, елююючи 9:1 гексаном/ЕІАс -» 3:1 гексаном/Е(ОАс з одержанням названої сполуки у вигляді твердої речовини бежевого кольору (2,7 г, 96 95).

Частина Н. Одержання М-(4-етиніл-3-метилфеніл)метансульфонаміду.

Продукт з Частини С (1,13 г, 4,01 ммоль) в МеонН (20,07 мл) обробляли 1М Маон (8,43 мл, 8,43 ммоль), перемішували впродовж 1 год., розподіляли в ЕІОАс/воду та обережно підкислювали до рН 3 з використанням 1М НСІ. ЕФЮАс шар промивали сольовим розчином, сушили (Ма»5О4) та концентрували з одержанням названої сполуки у вигляді твердої речовини жовтувато-коричневого кольору (820 мг, 98 б).

Частина І. Одержання М-(4-((З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2- метоксифеніл)етиніл)-3-метилфеніл)метансульфонаміду.

Суміш продуктів з Частини Е (1,38 г, 3,43 ммоль), Частини Н (0,79 г, 3,78 ммоль), йодиду міді (І) (0,023 г, 0,12 ммоль) дихлорбіс(трифенілфосфін)паладію (ІІ) (0,12 г, 0,172 ммоль) та триетиламіну (2,392 мл, 17,16 ммоль) в ацетонітрилі (60 мл) продували барботуючим Ма впродовж 5 хвил. та нагрівали на масляній бані в атмосфері М2 при 80 "С впродовж 20 хвил. Реакційну суміш виливали в 400 мл теплого ЕІОАсС та розділяли водою, додаючи достатню кількість 1М НСІ для приведення рН до 1. Цю суміш інтенсивно перемішували впродовж 15 хвил. та шари відділяли. ЕЮАс шар промивали послідовно 1095 МанНсСОз, водою, та насиченим Масі. Органічний шар сушили (Маг5О»4), та фільтрували. Фільтрат обробляли 4,0 силікагелю 5іїїсусіє 5і-Шпіої, обережно нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 2 год., охолоджували та фільтрували через шар силікагелю товщиною 1 дюйм. Фільтрат концентрували в тверду речовину жовтого кольору, яку перекристалізовували, шляхом розчинення в гарячому ЕІОАсС/Меон (270 мл/30 мл), зменшуючи об'єм до 100 мл та залишали охолоджуватися. Отриманий в результаті осад збирали фільтрацією та перекристалізовували другий раз з одержанням названої сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору (760 мг, 46 9б5).

Температура плавлення х»280" С. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-Ов) б ррт 1,35 (5, 9 Н), 2,46 (5, З Н), 2,70 (ї, у3-6,62 Гц, 2 Н), 3,05 (5, З Н), 3,77 (1, 9-6,62 Гц, 2 Н), 4,04 (5, З Н), 7,08 (аа, 9У-8,46, 1,84 Гу, 1 Н), 7,14 (5, 1 Н), 7,25 (9, 2-2,57 Гц, 1 Н), 7,36 (а, 9-2,57 Гу, 1 Н), 7,50 (а, У-8,46 Гц, 1 Н), 9,99 (5, 1 Н), 10,36 (5, 1 Н).

Приклад 44. Одержання /-М-(4-((З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)феніл)- етиніл)-3-хлорфеніл)метансульфонаміду (сполука ІА-Ї 2-1.3).

МН

-о

М СІ ф-но оту

Частина А. Одержання метил 3-трет-бутил-5-(хлоркарбоніл)бензоату.

Суміш З-трет-бутил-5-(метоксикарбоніл/бензойної кислоти (9,18 г, 38,9 ммоль, отриманої за способом Сагіег еї. аІ., МО 2005021500А1), тіонілхлориду (75 мл) та 1 краплини ЮОМЕ в толуолі (200 мл) нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 2 год., охолоджували та концентрували.

Залишок азеотропували толуолом (З х 50 мл) та сушили під високим вакуумом з одержанням названої сполуки у вигляді білуватої воскоподібної твердої речовини (9,9 г, кількісний вихід).

Частина В. Одержання метил 3-(азидокарбоніл)-5-трет-бутилбензоату.

До продукту Частини А (9,9 г, 38,9 ммоль) в ацетоні (200 мл) додавали швидкими краплями розчин азиду натрію (10,12 г, 156 ммоль), розчиненого у воді (20 мл). Суміш перемішували впродовж 2 год. та розводили ЕІЮАс. Органічний шар промивали НгО, насиченим сольовим розчином, сушили (Маг5О4), фільтрували та концентрували з одержанням названої сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору (9,9 г, 97 95).

Частина С. Одержання метил З3-аміно-5-трет-бутилбензоату.

Продукт з Частини В (9,9 г, 37,9 ммоль) в толуолі (100 мл) нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 1 год. та концентрували з одержанням проміжного ізоціанату, який розчиняли в ОМЕ (60 мл), обробляли 8 95 НСІ (150 мл) та перемішували впродовж 16 год. Суміш концентрували, та залишок розчиняли у воді, нейтралізували твердим бікарбонатом натрію та екстрагували З х 100 мл Ес.

Органічні екстракти об'єднували, промивали насиченим Масі, сушили (Маг50О»24), фільтрували та концентрували. Сирий продукт хроматографували на діоксиді кремнію сумішшю 2:1 гексан/ЕАс з одержанням названої сполуки у вигляді масла (2,7 г, 35 Об).

Частина 0. Одержання метил З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксибензоату.

Суміш продукту Частини С (2,34 г, 11,29 ммоль) та акрилової кислоти (2,32 мл, 33,9 ммоль) в толуолі (60 мл) нагрівали зі зворотним холодильником в атмосфері азоту впродовж 24 год., охолоджували та концентрували. Отриманий в результаті залишок потім обробляли сечовиною (2,03 г, 33,9 ммоль) в оцтовій кислоті (35 мл) та нагрівали при 120 "С впродовж 24 год., охолоджували та концентрували. Залишок азеотропували З х 50 мл толуолом та розчиняли в 100 мл ЕІОАс. Органічний шар промивали розведеним бікарбонатом, НгО, насиченим сольовим розчином, сушили (Ма»5Ох), фільтрували та концентрували з одержанням названої сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору (2,1 г, 61 95).

Частина Е. Одержання З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)бензойної кислоти.

Суміш продукту з Частини 0 (1,8 г, 5,91 ммоль) та 1М Маон (29,6 мл, 29,6 ммоль) в Мен (15 мл) та ТНЕ (15 мл) перемішували впродовж 24 год. та концентрували. Залишок обробляли 50 мл 1М НОСІ та екстрагували в ЕТОАс. ЕОАс шар промивали НгО, насиченим сольовим розчином, сушили (Маг2505), фільтрували та концентрували з одержанням твердої речовини білого кольору. Цю проміжну сечовину об'єднували з 20 мл концентрованої НСІ та нагрівали при 100 "С впродовж 1 год., охолоджували та розводили 75 мл льодяної води з одержанням твердої речовини, яку збирали фільтрацією та сушили до сталої маси з одержанням названої сполуки у вигляді безбарвного порошку (1,6 г, 93 95).

Частина Р. Одержання З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)бензальдегіду.

Розчин продукту Частини Е (0,8 г, 2,76 ммоль) в сірчанокислому дихлориді (25 мл) нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 1,5 год., охолоджували та концентрували. Залишок азеотропували 3 х 25 мл толуолом з одержанням білого порошку. Цей хлорангідрид розчиняли в безводному ТНЕ (25 мл), охолоджували до -78 "С в атмосфері азота та обробляли по краплям 1М літій три-трет-бутоксиалюміній гідридом (3,03 мл, 3,03 ммоль) в ТНЕ. Цей розчин перемішували при - 78 "С впродовж З год. та гасили холодним з використанням 1М НС, нагрівали до температури довкілля та екстрагували З х 25 мл ЕІОАс. Органічні екстракти об'єднували, промивали водою, 10 95 бікарбонатом, насиченим сольовим розчином, та сушили сульфатом натрію. ЕТОАс фільтрували та концентрували з одержанням названої сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору (0,77 г, кількісний вихід).

Частина 5. Одержання 1-(З-трет-бутил-5-етинілфеніл)дигідропіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону.

Суміш продукту з Частини С (913 мг, З ммоль), диметил 1-діазо-2-оксопропілфосфонату (749 мг, 3,90 ммоль, отриманого за способом ОпПіга, Зуп. Сотт. 19 (384) 561-564 (1989), та карбонату калію (829 мг, 6,00 ммоль) в МеонН (20 мл) перемішували впродовж 16 год. та обережно підкислювали 1М

НС. Суміш екстрагували 2 х 50 мл СНеСі». Органічні екстракти об'єднували, промивали водою, насиченим Масі, сушили (Маг25О4), фільтрували та концентрували. Сирий продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю 20:11 (СНоСіг/Меон) з одержанням названої сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору (415 мг, 46 Об).

Частина Н. Одержання М-(4-((З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)феніл)етиніл)-

З-хлорфеніл)метансульфонаміду.

Суміш продукту з Частини (1 (40,5 мг, 0,15 ммоль), йодиду міді (І) (1,4 мг, 7,5 мкмоль), біс(трифенілфосфін)паладій() хлориду (5,26 мг, 7,50 мкмоль), М-(3-хлор-4-йодфеніл)метан- сульфонаміду (52,2 мг, 0,158 ммоль, отриманого з З-хлор-4-йоданіліну по методу Прикладу 43,

Частина Е) та триетиламіну (0,105 мл, 0,750 ммоль) в ацетонітрилі (2 мл) об'єднували в герметично закритій 5 мл мікрохвильовій трубці та очищали шляхом барботування Мо впродовж 5 хвил. Суміш нагрівали під дією мікрохвиль при 70 "С впродовж 5 хвил., охолоджували та концентрували. Сиру речовину очищали на 4 г картриджі з діоксидом кремнію, елююючи 99,5:0,5 СНеоСіг/Меон -» 97:3

СНеСІг/МеонН. Бажані фракції об'єднували та концентрували. Речовину розтирали в мінімальній кількості ЕІАс, та тверду речовину білого кольору збирали фільтрацією та сушили з одержанням названої сполуки (28 мг, 39 95). Температура плавлення 278-280 "С. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50-Ов) б ррт 1,91 (5, 9 Н), 2,72 (І, У-6,62 Гц, 2 Н), 3,12 (5, З Н), 3,82 (І, 9-6,62 Гц, 2 Н), 7,20 (аа, О-8,46, 2,21 Гц, 1 Н), 7,35 (5, 2 Н), 7,38-7,46 (т, 2 Н), 7,66 (а, У-8,46 Гц, 1 Н), 10,31 (5, 1 Н), 10,41 (5, 1 Н).

Приклад 45. Одержання М-(6-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2- метоксифеніл)етиніл)піридин-3-іл)уметансульфонаміду (сполука ІА-І 2-1.25). о

Се ре й / р кн ох (6;

Частина А. Одержання М-(б-йодпіридин-3-іл)уметансульфонаміду.

До розчину б-йодпіридин-3-аміну (1,077 г, 4,90 ммоль) в дихлорметані (40 мл) та піридину (1,98 мл, 24,49 ммоль) при температурі льодяної бані додавали метансульфонілхлорид (0,401 мл, 2,444 ммоль). Суміш залишали нагріватися до кімнатної температури та перемішували чотири дні.

Реакційну суміш обробляли 595 оцтовою кислотою та залишали перемішуватися 20 хвил. при кімнатній температурі. Органічну фазу промивали водою (2 х 50 мл), сушили (Мо5О4) та концентрували у вакуумі. Залишок повільно додавали порціями до швидко перемішуваної води (100 мл), та отриману в результаті тверду речовину збирали фільтруванням, промивали водою та сушили у вакуумі з одержанням названої сполуки (0,7287 г, 49,9 Урв).

Частина В. Одержання М-(6-(триметилсиліл)етиніл)піридин-3-іл)уметансульфонаміду.

Продукт з Частини А (566 мг, 1,899 ммоль) об'єднували з йодидом міді (І) (17 мг, 0,089 ммоль) та біс(трифенілфосфін) паладій (ІІ) хлоридом (73 мг, 0,104 ммоль) в пробірці під тиском. Додавали безводний ацетонітрил (17 мл), після чого триетиламін (1,323 мл, 9,49 ммоль). Азот барботували через отриману в результаті жовту суспензію при перемішуванні впродовж 5 хвил., потім додавали триметилсилілацетилен (0,526 мл, 3,80 ммоль). Посудину занурювали в попередньо нагріту масляну баню при 80 "С. Реакційну суміш залишали перемішуватися з нагріванням впродовж 2 год., потім охолоджували до кімнатної температури та переносили в круглодонну колбу. Леткі компоненти видаляли у вакуумі та коричневий залишок фракціонували за допомогою (флеш)хроматографії на силікагелі (етилацетат/гексан) з одержанням названого продукту (0,4539 г, 89 95) у вигляді твердої речовини жовтувато-коричневого кольору.

Частина С. Одержання М-(б-етинілпіридин-3-ілуметансульфонаміду.

Продукт з Частини В (0,533 г, 1,984 ммоль) розчиняли в метанолі (17 мл) та додавали по краплям

2 н розчин гідроксиду натрію (2 мл, 4,17 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш залишали перемішуватися 1 год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі. Залишок розподіляли між етилацетатом та водою, та рН доводили до нейтрального льодяною оцтовою кислотою. Органічну фазу розводили додатковою кількістю етилацетату, потім промивали декілька разів сольовим розчином та концентрували у вакуумі з одержанням названої сполуки у вигляді твердої речовини жовтувато-коричневого кольору (0,3266 г, 84 95).

Частина р. Одержання М-(6-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксифеніл)етиніл)піридин-3-іл)уметансульфонаміду.

Продукт з Частини С (75 мг, 0,382 ммоль) об'єднували з продуктом, отриманим як описано в

Прикладі 43, Частини Е (146 мг, 0,363 ммоль), йодидом міді (І) (7,42 мг, 0,039 ммоль) та біс(трифенілфосфін)паладій (ІІ) хлоридом (18,24 мг, 0,026 ммоль) в товстостінній скляній пробірці, та цю посудину герметично закривали гвинтовою кришкою з резиновою прокладкою. В атмосфері азоту додавали безводний ацетонітрил (10 мл), після чого, триетиламін (0,266 мл, 1,911 ммоль). Азот барботували через отриману в результаті коричневу суспензію впродовж 5 хвил. та потім цю пробірку занурювали в попередньо нагріту 80 "С масляну баню. За реакцією слідкували за допомогою І С/М5.

Додаткові аліквоти алкіну (всього 71 мг, 0,362 ммоль) кожна в ТНЕ (1 мл), додавали через шприц протягом 8 год. Реакційну суміш далі виливали в 150 мл теплого (45 С) етилацетату, розділяли сольовим розчином (75 мл) та залишали перемішуватися 15 хвил. Водну фазу екстрагували етилацетатом (2 х 25 мл) та об'єднану органічну фазу сушили (Моа5О»4) та фільтрували. Фільтрат обробляли грамом б5іїїсусіе 5Ипіо! силікагелю та нагрівали в атмосфері азоту при перемішуванні впродовж 90 хвил. Силікагель видаляли фільтруванням та після концентрування у вакуумі сирий продукт виділяли у вигляді блідо-помаранчевої твердої речовини. Названу сполуку (0,1315 мг, 73,1 Фо) отримували у вигляді білуватої твердої речовини за допомогою (флеш)хроматографії на силікагелі, використовуючи покроковий градієнт етилацетату в гексані, після чого метанолу в дихлорметані.

Температура плавлення 191-192,5 "С (р.). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-О06) б ррт 1,35 (5, 9 Н), 2,70 (ї, 9-6,62 Гц, 2 Н), 3,12 (5, З Н), 3,78 (І, 9У-6,62 Гц, 2 Н), 4,07 (5, З Н), 7,30 (а, 9-2,94 Гу, 1 Н), 7,40 (а, 9-2,57

Гу, 1 Н), 7,65 (й, 9-1,47 Гу, 2 Н), 8,44 (5, 1 Н), 10,29-10,34 (т, 1 Н), 10,38 (5, 1 Н).

Приклад 46. Одержання М-(4-((З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2- метоксифеніл)етиніл)-3--трифторметил)феніл)метансульфонаміду (сполука ІА-І 2-1.18). о

Ф МН

СКУ

(6; ше

ГТ

Оу о

Частина А. Одержання М-(4-бром-3-(трифторметил)феніл)метансульфонаміду.

Названу сполуку отримували шляхом взаємодії 4-бром-3-(трифторметил)аніліну з метансульфонілхлоридом, як описано в Прикладі 45, Частини А.

Частина В. Одержання М-(3-«трифторметил)-4-(триметилсиліл)етиніл)/феніл)уметансульфонаміду.

Продукт з Частини А (2,00 г, 6,29 ммоль) об'єднували з трифенілфосфіном (0,211 г, 0,805 ммоль) та ацетатом паладію (ІЇ) (0,099 г, 0,440 ммоль) в 250 круглодонній колбі, забезпеченій конденсатором, та реакцію проводили, як описано М.В А!зіїп еї аї, У. Огд. Спет., 46 (11):2280 (1981). Додавали толуол (40 мл), після чого, триетиламін (80 мл) та триметилсилілацетилен (4,41 мл, 31,4 ммоль). Отриманий в результаті жовтий розчин продували азотом впродовж 5 хвил. при кімнатній температурі. Реакційну суміш нагрівали в атмосфері азоту на масляній бані впродовж 24 год. Охолоджували до кімнатної температури та фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі та залишок хроматографували на силікагелі (етилацетат-гексан) з одержанням названої сполуки у вигляді твердої речовини жовтувато- коричневого кольору (1,4554 г, 69 95).

Частина С. Одержання М-(4-етиніл-3--трифторметил)феніл)метансульфонаміду.

Продукт з Частини В (0,378 г, 1,126 ммоль) розчиняли в метанолі (8 мл) та обробляли карбонатом калію (0,322 г, 2,331 ммоль) при кімнатній температурі. Через 90 хвил. реакційну суміш розподіляли між етилацетатом та розведеною НС. Органічну фазу промивали водою, потім сушили (МдЗОх) та концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (етилацетат-гексан) з одержанням названої сполуки у вигляді прозорого масла, яке повільно кристалізується при стоянні (0,2502 г, 84 95).

Частина 0. Одержання М-(4-((З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси- феніл)етиніл)-3-«-(трифторметил)феніл)метансульфонаміду.

Продукт з Частини С (0,2502 г, 0,950 ммоль) обробляли продуктом, отриманим як описано в

Прикладі 43, Частині Е (0,364 г, 0,905 ммоль), як описано в Прикладі 45, Частині ОЮ. Названу сполуку (0,3195 г, 65,7 95) отримували у вигляді твердої речовини білого кольору, шляхом розтирання сирого продукту з ефіром-дихлорметаном. Температура плавлення 257,5-261 "С (р). "Н ЯМР (300 МГЦ,

ОМ5О-Ов6) б ррт 1,35 (5, 9 Н), 2,71 (1, 9-6,62 Гц, 2 Н), 3,14 (5, З Н), 3,78 (І, У-6,43 Гц, 2 Н), 4,03 (5, З Н), 7,29 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,34 (а, 90-2,57 Гц, 1 Н), 7,48-7,56 (т, 1 Н), 7,60 (5, 1 Н), 7,83 (а, 9-8,09 Гц, 1 Н), 10,37 (5, 1 Н), 10,45 (5, 1 Н).

Приклад 47. Одержання М-І(4-(ацетил-метансульфоніл-аміно)-феніл|-З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо- тетрагідро-піримідин-1-іл)-2-метокси-бензаміду (сполука ІА-І 3-1.69). о ак

Нн й (о;

СО шк р ре Ме; о;

Частина "А. Одержання З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-метокси- бензоїлхлориду.

Додавали разом продукт з Прикладу 29, Частини КЕ, (2Н)-іл)-2-метоксибензойну кислоту (4,07 г, 12,71 ммоль) та тіонілхлорид (40,82мл, 559 ммоль) Суміш потім нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 2 год., з наступним концентруванням під вакуумом з одержанням продукту у вигляді світло-жовтої твердої речовини.

Частина В. Одержання М-(4-(ацетил-метансульфоніл-аміно)-феніл|-З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо- тетрагідро-піримідин-1-іл)-2-метокси-бензаміду.

Продукт, отриманий з Частини А (0,073 г, 0,15 ммоль) розчиняли в піридині (2 мл) та обробляли по краплям оцтовим ангідридом (0,042 мл, 0,45 ммоль). Суміш перемішували З год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, та залишок розчиняли в етилацетаті (25 мл).

Органічний шар промивали водн. НСІ, водн. МанНСоОз, сольовим розчином, та сушили над безводним твердим сульфатом натрію. Висушуючу речовину фільтрували, та розчинник випарювали під вакуумом з одержанням названої сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору (55 мг, 68 б).

Температура плавлення 228-229 "С. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-Ов) б ррт 1,38 (5, 9 Н), 1,92 (5, З Н), 2,72 (ї, 9У-6,62 Гц, 2 Н), 3,52 (5, З Н), 3,73-3,82 (т, 5 Н), 7,32 (й, 9-2,57 Гу, 1 Н), 7,36 (а, 9-2,94 Гц, 1 Н), 7,44 (а, 5-8,82 Гц, 2 Н), 7,83 (а, У-8,82 Гц, 2 Н), 10,37 (5, 1 Н), 10,64 (5, 1 Н).

Приклад 48. Одержання /-М-(6-(3-бром-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси- феніл)-нафтален-2-іл)уметансульфонаміду (сполука ІВ-І 0-2.69). о

Се мо сг о,

Ура до М но

Частина А. Одержання 2-бром-4,6б-дийодфенолу.

В 1 л круглодонну колбу поміщали 2-бромфенол (Аїйгісп, 8,65 г, 50 ммоль) та метанол (100 мл) з одержанням безбарвного розчину. Додавали гідроксид натрію (2,40 г, 60,0 ммоль) та перемішували до розчинення всіх гранул гідроксиду. Цей розчин охолоджували на бані з льодяною водою та додавали йодид натрію (5,6 г, 37,4 ммоль) з наступним додаванням по краплям гіпохлориту натрію (17 мл, 27,5 ммоль) з одержанням прозорого коричневого/червоного розчину, та поступового осадження густої білої твердої речовини. Додавання йодиду натрію та розчину гіпохлориту натрію повторювали три рази з одержанням помаранчевої суміші, яку перемішували впродовж 2 год., обробляли розчином тіосульфату натрію у воді (20 г в 100 мл), перемішували впродовж 15 хвил. та обробляли по краплям концентрованою НСІ до постійного значення рН 1. Суміш перемішували впродовж 15 хвил. та фільтрували для збору білої твердої речовини, яку промивали багаторазово водою та сушили до сталої маси (14,7 г, 69 Урв).

Частина В. Одержання 1-бром-3,5-дийод-2-метоксибензолу.

В 500 мл круглодонну колбу поміщали продукт з Частини А (14,7 г, 34,6 ммоль), йодметан (2,70 мл, 43,3 ммоль), та гідроксид натрію (2,101 мл, 39,8 ммоль) в ацетоні (96 мл) з одержанням розчину жовтувато-коричневого кольору. Суміш перемішували впродовж 24 год. та концентрували. Залишок розчиняли в етилацетаті, промивали водою та насиченим хлоридом натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням білої твердої речовини. Цю тверду речовину перекристалізовували з гарячого гексану з одержанням білої твердої речовини, яку збирали фільтрацією (12,3 г, 81 Об).

Частина С. Одержання 1-(3-бром-5-йод-4-метоксифеніл)піримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону.

В 250 круглодонну колбу поміщали продукт з Частини В (8,09 г, 18,44 ммоль), піримідин-2,4(1Н,

ЗН)-діон (2,273 г, 20,28 ммоль), М-(2-ціанофеніл)піколінамід (0,823 г, 3,69 ммоль), йодид міді (І) (0,351 г, 1,844 ммоль) та фосфат калію (8,22 г, 38,7 ммоль) в ОМ5О (70 мл). Суміш герметично закривали, барботували азотом впродовж 15 хвил. та нагрівали при 60 "С впродовж 16 год. Суміш розділяли етилацетатом та водою. Органічний шар промивали 1М НСЇЇ, водою, сольовим розчином, сушили сульфатом натрію, та фільтрували. Фільтрат обробляли З3-меркаптопропіл-функціоналізованим силікагелем (каталог Аїдгіспй Ж 538086), фільтрували через целіт та випарювали з одержанням білуватої твердої речовини (3,92 г, 50 Об).

Частина ОЮ. Одержання М-(6-(3-бром-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-метоксифеніл)- нафтален-2-іл)уметансульфонаміду.

В 5 мл мікрохвильову трубку додавали продукт з Частини С (212 мг, 0,50 ммоль), продукт з

Прикладу 4А, Частини В (17 мг, 0,50 ммоль), фосфат калію (223 мг, 1,05 ммоль), РА-РА (СА5 97739- 46-3, 4,38 мг, 0,015 ммоль) та тріс(ідибензиліденацетон)дипаладій(0) (4,58 мг, 5,00 мкмоль) в тетрагідрофурані (3,0 мл) та воді (1,0 мл). Трубку герметично закривали, та суміш барботували азотом впродовж 5 хвил., та потім перемішували впродовж 24 год. Реакційну суміш розділяли етилацетатом та 1М НОЇ. Органічний шар промивали насиченим бікарбонатом натрію, сольовим розчином, сушили сульфатом натрію та фільтрували. Фільтрат обробляли З3-меркаптопропіл-функціоналізованим силікагелем (каталог Аїагісп Ж 538086), фільтрували через целіт та випарювали. Залишок розтирали з метанолом/ СНеСі2 з одержанням названої сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору (256 мг, 51 ув). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50-О6) б ррт 3,08 (5, З Н), 3,43 (5, З Н), 5,68 (а, У-8,09 Гц, 1 Н), 7,43 (да, 98,82, 2,21 Гу, 1 Н), 7,60 (й, 952,57 Гц, 1 Н), 7,72 (т, 2 Н), 7,82 (а, 93,31 Гц, 1 Н), 7,84 (а, 9-1,84 Гу, 1

Н), 7,96 (т, 2 Н), 8,09 (в, 1 Н), 10,07 (в, 1 Н), 11,49 (5, 1 Н). М5 (ЕБІ-) т/2 513,9, 515,9 (М-Н)».

Приклад 49. Одержання ІМ-(6-(5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси-3-(5- метилфуран-2-іл)уфеніл)нафтален-2-іл)уметансульфонаміду (сполука ІВ-І 0-2.58). 6)

Се ча й (о і

М но

В 5 мл мікрохвильову трубку додавали продукт Прикладу 48 (52 мг, 0,101 ммоль), 4,4,5,5- тетраметил-2-(5-метилфуран-2-іл)-1,3,2-діоксаборолан (0,025 мл, 0,121 ммоль), 1,1"-біс(ди-трет- бутилфосфіно)фероцен паладій дихлорид (3,28 мг, 5,04 мкмоль) та фосфат калію (42,8 мг, 0,201 ммоль) в ТНЕ (3,0 мл) та воді (1,0 мл). Трубку герметично закривали та суміш барботували азотом впродовж 5 хвил., та потім нагрівали при 50 С впродовж З год. Охолоджену суміш розділяли етилацетатом та 1М НСЇ. Органічний шар промивали насиченим бікарбонатом натрію, сольовим розчином, сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Фільтрат обробляли 3- меркаптопропіл-функціоналізованим силікагелем, фільтрували та випарювали. Залишок очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою з одержанням бажаного продукту у вигляді твердої речовини білого кольору (23 мг, 44 95, Температура плавлення 174-178 70.) "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-

Ов) б ррт 2,38 (5, З Н), 3,09 (5, З Н), 3,33 (5, З Н), 5,69 (да, 9У-7,72, 2,21 Гц, 1 Н), 6,30 (а, 9У-3,31 Гц, 1 Н), 7,00 (й, 9-3,31 Гц, 1 Н), 7,43 (т, 2 Н), 7,74 (й, 9-2,57 Гц, 2 Н), 7,78 (да, У-8,46, 1,84 Гц, 1 Н), 7,85 (а, 3-8,09 Гц, 1 Н), 7,97 (І, 9У-8,82 Гц, 2 Н), 8,12 (5, 1 Н), 10,05 (5, 1 Н), 11,46 (а, 9-2,21 Гц, 1 Н). М5 (ЕБІ ж) т/2 518 (МАН).

Приклад 50. Одержання М-(6-(5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси-3-(тіофен-3- іл)феніл)нафтален-2-іл)уметансульфонаміду (сполука ІВ-І 0-2.53). о

Се мо с о Ффф х рай М хх но

Названу сполуку отримували у відповідності з процедурою Прикладу 49, замінюючи тіофен-3- ілборонову кислоту на 4,4,5,5-тетраметил-2-(5-метилфуран-2-іл)-1,3,2-діоксаборолан з одержанням білої твердої речовини (12 мг, 23 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-Ов6) б ррт 3,07 (5, З Н), 3,22 (5, 3 Н), 5,69 (9, 9У-7,72 Гу, 1 Н), 7,41 (да, 2-8,64, 2,02 Гу, 1 Н), 7,50 (й, 9-2,94 Гц, 1 Н), 7,59 (да, У-5,13, 1,08 Гц, 1 Н), 7,69 (т, З Н), 7,76 (аа, 9У-8,64, 1,65 Гц, 1 Н), 7,89 (а, 9У-7,72 Гу, 1 Н), 7,95 (т, З Н), 8,09 (5,1 Н), 10,05 (5, 1 Н), 11,47 (5, 1 Н). М5 (ЕБІ.к) т/2 520 (М.Н).

Приклад 51. Одержання М-(6-(5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси-3-(тіофен-2- іл)феніл)нафтален-2-іл)уметансульфонаміду (сполука ІВ-І 0-2.61). о

Се мо й (о 5 о Ффф М

М но

Названу сполуку отримували у відповідності з процедурою Прикладу 49, замінюючи тіофен-2- ілборонову кислоту на 4,4,5,5-тетраметил-2-(5-метилфуран-2-іл)-1,3,2-діоксаборолан з одержанням твердої речовини білого кольору (8 мг, 15 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-Ов6) б ррт 3,08 (5, З Н), 3,30 (5,

З Н), 5,70 (а, 9-8,09 Гц, 1 Н), 7,19 (ай, 9-5,33, 3,86 Гу, 1 Н), 7,42 (да, 9-8,82, 2,21 Гц, 1 Н), 7,49 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,69 (да, 9У-5,15, 1,20 Гц, 1 Н), 7,80 (т, З Н), 7,88 (й, 9-7,72 Гц, 1 Н), 7,92 (а, 9-2,57 Гу, 1 Н), 7,98 (т, 2 Н), 8,12 (5, 1 Н), 10,06 (в, 1 Н), 11,48 (5, 1 Н). М5 (ЕБІ.ю) т/2 520 (МАН).

Приклад 52. Одержання /- М-(6-(5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-3-(фуран-2-іл)-2- метоксифеніл)нафтален-2-іл)уметансульфонаміду (сполука ІВ-І 0-2.59).

о

Се мо й (о

Мою Ффф М

М но

Названу сполуку отримували у відповідності з процедурою Прикладу 49, замінюючи фуран-2- ілборонову кислоту на 4,4,5,5-тетраметил-2-(5-метилфуран-2-іл)-1,3,2-діоксаборолан з одержанням твердої речовини білого кольору (16 мг, 32 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-Ов6) б ррт 3,09 (5, З Н), 3,35 (5, З Н), 5,69 (а, 9-7,72 Гц, 1 Н), 6,69 (аа, 9У-3,31, 1,84 Гц, 1 Н), 7,11 (а, 9-3,31 Гц, 1 Н), 7,43 (да, У-8,82, 2,21 Гц, 1 Н), 7,49 (й, 9-2,94 Гц, 1 Н), 7,80 (т, 5 Н), 7,96 (т, 2 Н), 8,13 (5, 1 Н), 10,06 (5, 1 Н), 11,47 (5, 1

Н). М5 (ЕБІ-) т/2 5021 (М-Н)».

Приклад 53. Одержання /- М-(6-(5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-3-(фуран-3-іл)-2- метоксифеніл)нафтален-2-іл)уметансульфонаміду (сполука ІВ-І 0-2.64). о

Се мо грривох о ро; м но

Названу сполуку отримували у відповідності з процедурою Прикладу 49, замінюючи фуран-3- ілборонову кислоту на 4,4,5,5-тетраметил-2-(5-метилфуран-2-іл)-1,3,2-діоксаборолан з одержанням твердої речовини білого кольору (6 мг, 12 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-Ов6) б ррт 3,09 (5, З Н), 3,30 (5,

З Н), 5,69 (аа, 9У-7,71, 1,83 Гц, 1 Н), 7,10 (аа, 9У-1,74, 0,78 Гц, 1 Н), 7,42 (аа, 9У-8,82, 2,21 Гц, 1 Н), 7,46 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,73 (а, 9-2,21 Гц, 1 Н), 7,76 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,78 (а, 9У-1,84 Гц, 1 Н), 7,81 (ї,

У-1,84 Гу, 1 Н), 7,86 (а, 9У-7,72 Гц, 1 Н), 7,96 (І, У-8,82 Гц, 2 Н), 8,10 (5, 1 Н), 8,28 (5, 1 Н), 10,05 (5,1 Н), 11,48 (5, 1 Н). М5 (Е5І-) т/2 502,1 (М-Н)».

Приклад 54. Одержання М-(6-(5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси-біфеніл-3- іл)унафтален-2-іл)уметансульфонаміду (сполука ІВ-І 0-2.71). о

Се мо со ) рай вив: но

Названу сполуку отримували у відповідності з процедурою Прикладу 49, замінюючи фенілборонову кислоту на 4,4,5,5-тетраметил-2-(5-метилфуран-2-іл)-1,3,2-діоксаборолан. Сирий продукт очищали хроматографією на силікагелі елююючи 395 метанолом/СНеоСі» з одержанням твердої речовини білого кольору (10 мг, 8 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-Ов6) б ррт 3,08 (5, З Н), 3,12 (5,

З Н), 5,69 (да, 9У-7,81, 1,47 Гу, 1 Н), 7,36 (т, 5 Н), 7,56 (а, 9У-2,57 Гц, 1 Н), 7,64 (т, 2 Н), 7,74 (й, 9-2,21

Гц, 1 Н), 7,78 (ад, У-8,46, 1,84 Гц, 1 Н), 7,94 (т, З Н), 8,11 (5, 1 Н), 10,04 (5, 1 Н), 11,47 (5, 1 Н). М5 (ЕБІ-

) т/2 512 (М-Н)».

Приклад 55. Одержання М-(6-(3'-хлор-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2- метоксибіфеніл-3-іл)унафтален-2-іл)уметансульфонаміду (сполука ІВ-І 0-2.74). о

Се мо

СІ Ф

СО ро; м но

Названу сполуку отримували у відповідності з процедурою Прикладу 49, замінюючи 3- хлорфенілборонову кислоту на 4,4,5,5-тетраметил-2-(5-метилфуран-2-іл)-1,3,2-діоксаборолан з одержанням твердої речовини білого кольору (38 мг, 68 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50-О6) б ррт 3,09 (5, З Н), 3,13 (5, З Н), 5,70 (аа, 9У-8,09, 2,21 Гц, 1 Н), 7,43 (да, 9У-8,82, 2,21 Гц, 1 Н), 7,52 (т, З Н), 7,62 (т, 2 Н), 7,72 (т, 2 Н), 7,79 (ай, 9У-8,46, 1,47 Гц, 1 Н), 7,95 (т, З Н), 8,12 (5, 1 Н), 10,05 (5, 1 Н), 11,47 (а, 922,21 Гу, 1 Н). М5 (Е5І-) т/2 546 (М-Н)».

Приклад 56. Одержання ІМ-(6-(5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси-3-(5- метилтіофен-2-іл)/феніл)нафтален-2-іл)уметансульфонаміду (сполука ІВ-І 0-2.73). о

Се мо те (о х

У о Ффф дО

Мох но

Названу сполуку отримували у відповідності з процедурою Прикладу 49, замінюючи 4,4,5,5- тетраметил-2-(5-метилтіофен-2-іл)-1,3,2-діоксаборолан на 4,4,5,5-тетраметил-2-(5-метил-фуран-2-іл)- 1,3,2-діоксаборолан з одержанням твердої речовини білого кольору (22 мг, 41 95). "Н ЯМР (300 МГц,

ОМ5О-Ов6) 6 ррт 2,49 (5, З Н), 3,09 (5, З Н), 3,29 (5, З Н), 5,69 (да, 9У-8,09, 2,21 Гц, 1 Н), 6,87 (й, 9-2,57

Гц, 1 Н), 7,43 (т, 2 Н), 7,54 (а, 9У-3,68 Гц, 1 Н), 7,76 (т, 2 Н), 7,85 (5, 1 Н), 7,67 (а, 9У-5,15 Гц, 1 Н), 7,98 (Її, 9-9,01 Гц, 2 Н), 8,11 (5, 1 Н), 10,06 (5, 1 Н), 11,47 (0, 9-2,21 Гц, 1 Н). М5 (ЕБІю) т/2 534 (МАН).

Приклад 57. Одержання ІМ-(6-(5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-3-(1-гідрокси-2- метилпропан-2-іл)-2-метоксифеніл)нафтален-2-іл)уметансульфонаміду (сполука ІВ-І 0-2.54). о

Се мо ще се ре це:

Нн

Частина А. Одержання 2-(2-гідрокси-3,5-диподфеніл)оцтової кислоти.

В 250 мл круглодонну колбу додавали 2-(2-гідроксифеніл)оцтову кислоту (Аїйагісй, 3,04 г, 20 ммоль) в ацетонітрилі (50 мл) з одержанням безбарвного розчину. М-йодсукцинімід (9,00 г, 40,0 ммоль)

додавали порціями за 15 хвил. з одержанням червоного/коричневого прозорого розчину, який перемішували впродовж 16 год. Суміш концентрували, та отриману в результаті тверду речовину розтирали в 75 мл води та фільтрували для збору помаранчевої твердої речовини, яку сушили під вакуумом. Сиру тверду речовину перекристалізовували з толуолу з одержанням світлого помаранчевого порошку (6,0 г, 74 Урв).

Частина В. Одержання метил 2-(3,5-дийод-2-метоксифеніл)ацетату.

В 250 мл круглодонну колбу додавали продукт з Частини А (6 г, 14,85 ммоль), карбонат калію (6,16 г, 44,6 ммоль), та диметилсульфат (4,12 г, 32,7 ммоль) в ацетоні (49,5 мл) з одержанням коричневої суспензії. Нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 16 год., охолоджували, концентрували та залишок розділяли між ЕОАс та водою. ЕІОАс шар промивали сольовим розчином, сушили (Маг5О4) та концентрували до коричневого масла, яке хроматографували на 40 г картриджі з діоксидом кремнію, елююючи 3:1 гексаном/Е(ОАс з одержанням жовтого масла (6,0 г, 94 Об).

Частина С. Одержання метил 2-(3,5-дийод-2-метоксифеніл)-2-метилпропаноату.

В 100 мл круглодонну колбу в атмосфері азоту додавали продукт з Частини В (1,728 г, 4 ммоль) в безводному ТНЕ (20 мл) та НМРА (2 мл) з одержанням безбарвного розчину. Додавали метилйодид (1,251 мл, 20,00 ммоль) та розчин охолоджували до -40 "С. Додавали по краплям т-бутоксид калію (12,00 мл, 12,00 ммоль), та суміш перемішували при температурі від -40 до -20 "С впродовж 30 хвил. та гасили 1М НСІ до рН 1. Суміш екстрагували З х 40 мл ЕЮАс. Екстракти об'єднували, промивали сольовим розчином, сушили (Маг25О:4) та концентрували. Сирий продукт піддавали флеш- хроматографії на 40 г картриджі з діоксидом кремнію ІЗСО, елююючи 9:11 гексаном/ЕЮАс з одержанням біс-метильованого продукту у вигляді жовтого масла (1,63 г, 89 9).

Частина 0. Одержання 2-(3,5-дийод-2-метоксифеніл)-2-метилпропанової кислоти.

Суспензію продукту з Частини С (2,63 г, 5,72 ммоль) в Меон (40 мл) та ТНЕ (40 мл) обробляли 4,0М гідроксидом натрію (28 мл, 112 ммоль) та нагрівали при 80 "Сб впродовж 48 год. Органічний розчинник випарювали та водний розчин, що залишився, підкислювали 1М НС, отримуючи тверду речовину, яку збирали фільтрацією, промивали водою та сушили з одержанням бажаної карбонової кислоти (2,46 г, 96 9).

Частина Е. Одержання 2-(3,5-дийод-2-метоксифеніл)-2-метилпропан-1-олу.

Розчин продукту з Частини О (1,00 г, 2,242 ммоль) в ТНЕ (40 мл) обробляли по краплям комплексом боран ТНЕ 1,0М (20 мл, 20 ммоль), та потім нагрівали при 50 "С впродовж 24 год. Суміш обробляли метанолом (20 мл), нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 30 хвил. та концентрували. Отриманий в результаті залишок промивали водою, сольовим розчином, сушили сульфатом натрію, фільтрували та випарювали. Залишок хроматографували на силікагелі, елююючи гексаном/ЕОАс (4:1) з одержанням бажаного продукту (810 мг, 84 9).

Частина Е. Одержання трет-бутил(2-(3,5-дийод-2-метоксифеніл)-2-метилпропокси)- диметилсилану.

Розчин продукту з Частини Е (432 мг, 1,000 ммоль) в ОМЕ (5 мл) обробляли трет- бутилдиметилхлорсиланом (301 мг, 2,000 ммоль), та імідазолом (204 мг, 3,00 ммоль) та перемішували впродовж 2 год. Суміш розподіляли між 1М НСІ та етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим бікарбонатом натрію, сольовим розчином, сушили сульфатом натрію, фільтрували та випарювали. Залишок хроматографували на силікагелі, елююючи гексаном/Е(ОАс (9:1) з одержанням бажаного продукту (522 мг, 96 б).

Частина б. Одержання //- 1-(3-(1-(трет-бутилдиметилсилілокси)-2-метилпропан-2-іл)-5-йод-4- метоксифеніл)піримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону.

В 50 мл круглодонну колбу додавали продукт з Частини Е (520 мг, 0,952 ммоль), піримідин-2,4(1Н,

ЗН)-діон (117 мг, 1,047 ммоль), М-(2-ціанофеніл)піколінамід (42,5 мг, 0,190 ммоль), йодид міді (І) (18,13 мг, 0,095 ммоль) та фосфат калію (424 мг, 1,999 ммоль)» в ОМ5О (5 мл). Посудину герметично закривали, барботували азотом та потім нагрівали при 60 "С впродовж 24 год. Суміш розподіляли між 1М НСЇ та етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим бікарбонатом натрію, сольовим розчином, сушили сульфатом натрію, та фільтрували. Фільтрат обробляли З-меркаптопропіл- функціоналізованим силікагелем, фільтрували та випарювали. Залишок хроматографували на силікагелі, елююючи гексаном/ЕЮюАс (3:2) з одержанням продукту у вигляді твердої речовини (285 мг, 65 б).

Частина Н. Одержання М-(6-(3-(1-(трет-бутилдиметилсилілокси)-2-метилпропан-2-іл)-5-(2,4-діоксо-

З,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксифеніл)нафтален-2-ілуметансульфонаміду.

В 5 мл мікрохвильову трубку додавали продукт з Частини С (50 мг, 0,094 ммоль), продукт з

Прикладу 4А, Частини В (32,7 мг, 0,094 ммоль), фосфат калію (42,0 мг, 0,198 ммоль), РА-РА (СА5 97739-46-3) (0,827 мг, 2,83 мкмоль) та тріс(дибензиліденацетон)паладій(О) (0,863 мг, 0,943 мкмоль) в

ТНЕ (3,0 мл) та воді (1,0 мл). Посудину герметично закривали, та суміш барботували азотом впродовж хвил. та потім нагрівали при 50 "С впродовж 2 год. Суміш розподіляли між 1М НСІЇІ та етилацетатом.

Органічний шар промивали насиченим бікарбонатом натрію, сольовим розчином, сушили сульфатом натрію та фільтрували. Фільтрат обробляли З-меркаптопропіл-функціоналізованим силікагелем,

фільтрували та випарювали. Залишок хроматографували на силікагелі, елююючи гексаном/ЕАс (3:7) з одержанням твердої речовини (32 мг, 54 95).

Частина І. Одержання ІМ-(6-(5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-3-(1-гідрокси-2- метилпропан-2-іл)-2-метоксифеніл)/унафтален-2-іл)уметансульфонаміду.

Продукт з Частини Н (31 мг, 0,050 ммоль) в ТНЕ (2,0 мл) обробляли 1М ТВАБЕ (0,3 мл, 0,3 ммоль) в

ТНЕ та перемішували впродовж ночі. Суміш розділяли водою та етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином три рази, сушили сульфатом натрію, фільтрували та випарювали.

Залишок хроматографували на силікагелі, елююючи 2 95 - 895 метанолом в СНоСі» з одержанням твердої речовини (21 мг, 83 95). Температура плавлення: 256-257 "0. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-Ов) б ррт 1,35 (5,6 Н), 3,08 (5, З Н), 3,23 (5, З Н), 3,67 (й, 9У-4,78 Гц, 2 Н), 4,72 (І, 9-4,78 Гц, 1 Н), 5,65 (а, 3-8,09 Гц, 1 Н), 7,36 (т, З Н), 7,74 (т, З Н), 7,98 (т, З Н), 10,04 (в, 1 Н), 11,41 (5, 1 Н). М5 (ЕБІ-) т/2 527 (МАМНУ)".

Приклад 58. Одержання М-(6-(5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси-3-(1-метокси- 2-метилпропан-2-іл/феніл)нафтален-2-ілуметансульфонаміду (сполука ІВ-І 0-2.66). о

С но

А обох М р ,

Й х

Частина А. Одержання 1,5-дийод-2-метокси-3-(1-метокси-2-метилпропан-2-іл)бензолу.

В 25 мл круглодонну колбу додавали продукт з Прикладу 57, Частини Е (259 мг, 0,6 ммоль) та гідрид натрію (28,8 мг, 1,200 ммоль) в ТНЕ (5 мл). Суміш перемішували впродовж 30 хвил. та додавали йодметан (0,045 л, 0,720 ммоль). Суміш перемішували впродовж 16 год. та розподіляли між етилацетатом та 1М НСЇ. Органічний шар промивали насиченим бікарбонатом натрію, сольовим розчином, сушили сульфатом натрію, фільтрували та випарювали з одержанням масла (235 мг, 88 б).

Частина В. Одержання /1-(3-йод-4-метокси-5-(1-метокси-2-метилпропан-2-іл/феніл)піримідин- 2,А4(1Н, ЗН)-діону.

В 25 мл круглодонну колбу додавали продукт з Частини А (230 мг, 0,516 ммоль), піримідин-2,4(1Н,

ЗН)-діон (63,6 мг, 0,567 ммоль), М-(2-ціанофеніл)піколінамід (23,02 мг, 0,103 ммоль), йодид міді (І) (9,82 мг, 0,052 ммоль) та фосфат калію (230 мг, 1,083 ммоль) в ОМ5О (5 мл). Посудину герметично закривали, барботували азотом та нагрівали при 60 "С впродовж 16 год. Суміш охолоджували та розподіляли між етилацетатом та 1М НС. Органічний шар промивали насиченим бікарбонатом натрію, сольовим розчином, сушили сульфатом натрію, фільтрували та випарювали. Залишок хроматографували на силікагелі, елююючи 2 95 - 595 метанолом в СНо2Сі» з одержанням твердої речовини (140 мг, 63 95).

Частина С. Одержання М-(6-(5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-метокси-3-(1-метокси-2- метилпропан-2-іл)феніл)унафтален-2-іл)уметансульфонаміду.

В 5 мл мікрохвильову трубку додавали продукт з Частини В (43 мг, 0,100 ммоль), продукт з

Прикладу 4А, Частини В (34,7 мг, 0,100 ммоль), фосфат калію (44,6 мг, 0,210 ммоль), РА-РА (СА5 97739-46-3) (0,876 мг, 3,00 мкмоль) та тріс(дибензиліденацетон)паладій(О) (0,915 мг, 0,999 мкмоль) в

ТНЕ (3,0 мл) та воді (1,0 мл). Посудину герметично закривали, барботували азотом впродовж 5 хвил. та нагрівали при 50 "С впродовж 2 год. Суміш розділяли етилацетатом та 1М НС. Органічний шар промивали насиченим бікарбонатом натрію, сольовим розчином, сушили сульфатом натрію, фільтрували. Фільтрат обробляли З-меркаптопропіл-функціоналізованим силікагелем, фільтрували та випарювали. Залишок розтирали з метанолом/СНеСіг2 (1:11) з одержанням твердої речовини (28 мг, 54 ув). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-Ов6) б ррт 1,39 (в, 6 Н), 3,08 (в, З Н), 3,23 (5, З Н), 3,25 (5, З Н), 3,61 (в, 2 Н), 5,65 (а, 9-7,72 Гц, 1 НУ, 7,27 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,37 (й, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,42 (да, У-8,64, 2,02 Гц, 1

Н), 7,69 (да, 9У-8,46, 1,84 Гц, 1 Н), 7,73 (а, 9-2,21 Гц, 1 Н), 7,78 (а, 9У-7,72 Гу, 1 Н), 7,95 (І, 9У-8,27 Гц, 2

Н), 8,02 (5, 1 Н), 10,04 (5, 1 Н), 11,41 (5, 1 Н). М5 (ЕБІ.к) т/2 541 (МаАМН»4).

Приклад 59. Одержання метил 2-(5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси-3-(6- (метилсульфонамід)нафтален-2-ілуфеніл)-2-метилпропаноату (сполука ІВ-І 0-2.70).

о

С мо

Її (А - 6; «ДА до ро; іч

Нн

Частина А. Одержання метил 2-(5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-3-йод-2- метоксифеніл)-2-метилпропаносату.

В 100 мл круглодонну колбу в атмосфері М2 додавали продукт з Прикладу 57, Частини С (410 мг, 0,891 ммоль), 1Н-піримідин-2,4-діон (120 мг, 1,069 ммоль), та триосновний фосфат калію (397 мг, 1,872 ммоль) в ЮМ5О (5 мл) з одержанням безбарвної суспензії. Додавали М-(2-ціанофеніл)- піколінамід (39,8 мг, 0,178 ммоль), та суміш барботували Ме впродовж 5 хвил. Додавали йодид міді (І) (16,97 мг, 0,089 ммоль), та цю суміш ще раз барботували впродовж 10 хвил., поміщали в атмосферу

М2 та нагрівали при 60 "С впродовж 18 год. Суміш охолоджували та розподіляли між ЕІЮАсС та водою, доводили рН до 1 з використанням НСІ. Водні шари екстрагували 2Х ЕЮАс. Органічні екстракти об'єднували, промивали водою, насиченим МаНсСОз, та насиченим Масі. Органічний шар сушили (Маг2504), обробляли З3-меркаптопропіл-функціоналізованим діоксидом кремнію, фільтрували та концентрували. Сирий продукт очищали хроматографією на 40 г картриджі з діоксидом кремнію ІЗСО, елююючи З 95 МеОнН в СНесСіг з одержанням білої піни (269 мг, 68 95).

Частина В. Одержання метил 2-(5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси-3-(6- (метилсульфонамід)нафтален-2-іл)уфеніл)-2-метилпропаноату.

В 20 мл мікрохвильову трубку додавали продукт з Частини А (0,444 г, 1,0 ммоль), продукт з

Прикладу 4А, Частини В (0,365 г, 1,050 ммоль), та триосновний фосфат калію (0,446 г, 2,100 ммоль) в суміші 3:1 тетрагідрофуран-вода (12 мл) та дегазували шляхом барботування азоту впродовж 20 хвил.

Потім розчин обробляли РА-РиИ (САБ 97739-46-3) (8,77 мг, 0,030 ммоль) та тріс(дибензиліден- ацетон)паладієм(0) (9,16 мг, 10,00 мкмоль) з наступним дегазуванням впродовж ще 5 хвил. Цю мікрохвильову трубку потім герметично закривали та нагрівали при 50 С впродовж 18 год., охолоджували та розподіляли між ЕІОАс та водою, доводячи рН до 1 з використанням 1М НСІ. ЕЮАс шар промивали водою, насиченим МанНсСоО»з, та насиченим Масі. Органічний шар сушили над сульфатом натрію, перемішували впродовж 1 год. З-меркаптопропіл-функціоналізованим діоксидом кремнію, фільтрували та концентрували. Сирий продукт очищали хроматографією на 12 г картриджі з діоксидом кремнію ІЗСО, елююючи 1-3 95 МеонН в СНесСі2 з одержанням світлих жовтувато-коричневих кристалів (480 мг, 98 Ус). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-Ов6) б ррт 1,52 (5, 6 Н), 3,08 (5, З Н), 3,14 (5,3 Н), 3,64 (5, З Н), 5,67 (аа, У-8,09, 1,84 Гц, 1 Н), 7,37-7,48 (т, З Н), 7,65 (аа, 9У-8,46, 1,84 Гц, 1 Н), 7,73 (а, 9-2,21 Гц, 1 Н), 7,83 (9, 9У-8,09 Гц, 1 Н), 7,96 (аа, У-8,64, 5,70 Гц, 2 Н), 8,01 (5, 1 Н), 10,05 (5, 1 Н), 11,45 (5, 1 Н). М5 (Е5БІ-) т/2 536 (М-Н).

Приклад 60. Одержання 2-(5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси-3-(6-(метил- сульфонамід)нафтален-2-іл)феніл)-2-метилпропанової кислоти (сполука ІВ-І 0-2.77). о

Сх мо о

Нд «ХА дк ро) іч

Нн

Суміш продукту з Прикладу 59 (108 мг, 0,2 ммоль) та гідроксиду натрію (1 мл, 4,00 ммоль) в метанолі, ТНЕ, воду (3:3:1, 10 мл) нагрівали при 80 "С впродовж 18 год., охолоджували та обережно підкислювали до рН 1 концентрованою НС, отримуючи в результаті утворення білого осаду. Тверду речовину збирали фільтрацією, промивали водою та сушили. Сирий матеріал розтирали в 1 мл 1:1

ЕЮАСсС/Меон, обробляли ультразвуком впродовж 5 хвил., та тверду речовину збирали фільтрацією у вигляді яскраво-білої твердої речовини (58 мг, 54 95 вихід), Температура плавлення х300 "С. "НН ЯМР (300 МГц, ОМ5О-Ов) 6 ррт 1,50 (5, 6 Н), 3,08 (5, З Н), 3,18 (5, З Н), 5,66 (й, 9-7,72 Гц, 1 Н), 7,34-7,45 (т,

З Н), 7,67 (аа, У-8,64, 1,65 Гц, 1 Н), 7,73 (й, 9-1,84 Гц, 1 Н), 7,82 (а, 9-7,72 Гу, 1 Н), 7,96 (ай, 9У-9,01, 4,60 Гц, 2 Н), 8,02 (5, 1 Н), 10,04 (5, 1 Н), 11,43 (5, 1 Н), 12,15 (5, 1 Н). М5 (Е5І-) т/2 522 (М-Н)..

Приклад 61. Одержання метил 5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси-3-(6- (метилсульфонамід)нафтален-2-іл)бензоату (сполука ІВ-І 0-2.72). о

С но гу Фо хх -0 о 0 мх

Нн

Частина А. Одержання метил 3,5-дийод-2-метоксибензоату.

Суміш 2-гідрокси-3,5-дийодбензойної кислоти (3,9 г, 10,0 ммоль), карбонату калію (4,15 г, 30,0 ммоль) та диметилсульфату (2,77 г, 22,0 ммоль) в ацетоні (33 мл) нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 16 год., охолоджували та концентрували. Залишок розчиняли в ЕОАсС та промивали водою, сольовим розчином, сушили (Маг25О4), фільтрували та концентрували з одержанням білуватої твердої речовини (4,2 г, кількісний вихід).

Частина В. Одержання метил 5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-3-йод-2- метоксибензоату.

В 100 мл круглодонну колбу в атмосфері М2 додавали продукт з Частини А (2,09 г, 5,0 ммоль), 1Н- піримідин-2,4-діон (0,67 г, 6,0 ммоль), та триосновний фосфат калію (2,2 г, 10,5 ммоль) в ОМ5О (20 мл) з одержанням безбарвної суспензії. Додавали М-(2-ціанофеніл)піколінамід (220 мг, 1,0 ммоль) та цю суміш барботували Ма впродовж 5 хвил. Додавали йодид міді (І) (95 мг, 0,5 ммоль), та цю суміш барботували ще раз впродовж 10 хвил., поміщали в атмосферу М» та нагрівали при 60 "С впродовж 18 год. Суміш охолоджували та розподіляли між ЕІОАс та водою, доводячи рН до 1, використовуючи НС.

Водний шар екстрагували 2Х ЕЇЮОАсС. Органічні екстракти об'єднували, промивали водою, насиченим

МансСоОз, та насиченим Масі. Органічний шар сушили (Маг25О4), обробляли З-меркаптопропіл- функціоналізованим діоксидом кремнію, фільтрували та концентрували. Сирий продукт очищали хроматографією на 40 г картриджі з діоксидом кремнію ІЗСО, елююючи 395 МеоН в СНеосСіг з одержанням білої піни (1,0 г, 50 Об).

Частина С. Одержання метил 5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси-3-(6- (метилсульфонамід)нафтален-2-іл)бензоату.

Суміш продукту з Частини В (101 мг, 0,25 ммоль), продукту з Прикладу 4А, Частини В (91 мг, 0,263 ммоль), та триосновного фосфату калію (111 мг, 0,525 ммоль) в суміші 3:1 тетрагідро-фуран-вода (12 мл) дегазували шляхом барботування азоту впродовж 20 хвил. Потім розчин обробляли РА-РА (СА5 97739-46-3) (2,192 мг, 7,50 мкмоль) та тріс(дибензиліденацетон)паладієм (0) (2,289 мг, 2,500 мкмоль) з наступним дегазуванням впродовж ще 5 хвил. Мікрохвильову трубку потім герметично закривали, нагрівали при 50 "С впродовж 18 год., охолоджували та розподіляли між Е(ОАс та водою, доводячи рн до 1, використовуючи 1М НСІ. ЕАс шар промивали водою, насиченим Мансо», та насиченим Масі.

Органічний шар сушили Ма»5О;, перемішували впродовж 1 год. з З-меркаптопропіл- функціоналізованим діоксидом кремнію, фільтрували та концентрували. Сирий продукт очищали за допомогою хроматографії на 12 г картриджі з діоксидом кремнію ІЗСО, елююючи З 95 МеонН в СНеосСі» з одержанням білуватої піни (80 мг, 63 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-О6) б ррт 3,09 (5, З Н), 3,45 (5, З Н), 3,89 (5, З Н), 5,69 (й, 9-7,72 Гц, 1 Н), 7,43 (аа, 9У-8,82, 2,21 Гц, 1 Н), 7,68-7,79 (т, 4 Н), 7,84 (а, 9-7,72

Гц, 1 Н), 7,89-8,01 (т, 2 Н), 8,09 (5, 1 Н), 10,06 (5, 1 Н), 11,49 (5, 1 Н). М5 (Е5І-) т/2 494 (М-Н)».

Приклад 62. Одержання М-(6-(5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-3-йод-2-метоксифеніл)- нафтален-2-іл)метансульфонаміду (сполука ІВ-І 0-2.57).

о

С

- ру ,

Й х

Частина А. Одержання 1,3,5-трийод-2-метоксибензолу.

В 250 мл посудину високого тиску додавали 2,4 ,6-трийодфенол (5 г, 10,60 ммоль) в МТВЕ (60 мл) з одержанням жовтого розчину. Цей розчин охолоджували на льодяній бані та додавали швидкими краплями 2,0М триметилсилілдіазометан (7,95 мл, 15,90 ммоль) з наступним додаванням по краплям метанолу (б мл), отримуючи в результаті спокійне виділення пухирців газу. Посудину герметично закривали та перемішували при кімнатній температурі впродовж 4 год. Реакційний розчин розподіляли між ЕОАсС та водою та органічний шар промивали 1М НСЇ, насиченим Мансо»з, та насиченим Масі.

Шар ЕТОАс сушили (М9505), фільтрували та концентрували з одержанням твердої речовини жовтувато-коричневого кольору, яку використовували без очищення (4,8 г, 94 95).

Частина В. Одержання 1-(3,5-дийод-4-метоксифеніл)піримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону.

В 100 мл круглодонну колбу в атмосфері М2 додавали продукт з Частини А (3,5 г, 7,2 ммоль), 1Н- піримідин-2,4-діон (0,97 г, 8,64 ммоль), та триосновний фосфат калію (3,2 г, 15,0 ммоль) в ОМ5О (50 мл) з одержанням безбарвної суспензії. Додавали М-(2-ціанофеніл)піколінамід (320 мг, 1,44 ммоль) та суміш барботували М» впродовж 5 хвил. Додавали йодид міді (І) (137 мг, 0,72 ммоль), та суміш барботували ще раз впродовж 10 хвил., поміщали в атмосферу М?» та нагрівали при 60 "С впродовж 18 год. Суміш охолоджували та розподіляли між Е(ОАс та водою, доводячи рН до 1, використовуючи НС.

Водний шар екстрагували 2Х, використовуючи ЕОАс. Органічні екстракти об'єднували, промивали водою, насиченим МанНсСоОз, та насиченим Масі, сушили (Маг250О4), обробляли З3-меркаптопропіл- функціоналізованим діоксидом кремнію, фільтрували та концентрували. Отриману в результаті тверду речовину розтирали в суміші 2:1 гексан/Е(ОАс з одержанням білуватого порошку (2,2 г, 62 б).

Частина С. Одержання М-(6-(5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-3-йод-2-метоксифеніл)- нафтален-2-іл)уметансульфонаміду.

Суміш продукту з Частини В 1-(3,5-дийод-4-метоксифеніл)піримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону (118 мг, 0,25 ммоль), продукту з Прикладу 4А, Частини В (87 мг, 0,25 ммоль), комплексу 1,1- бісідифенілфосфіно)фероцен-паладій(ІІ)дихлорид СНесСіг (10,21мг, 0,013 ммоль) та карбонату натрію (0,250 мл, 0,25 ммоль) в толуолі (1,0 мл) та етанолу (1,0 мл) барботували азотом впродовж 5 хвил. та нагрівали в мікрохвильовій печі при 100 "б впродовж 30 хвил. Суміш охолоджували та розділяли етилацетатом та 1М НСЇ. Органічний шар промивали насиченим бікарбонатом натрію, сольовим розчином, сушили сульфатом натрію, фільтрували та випарювали. Залишок хроматографували на діоксиді кремнію, елююючи етилацетатом/гексаном (2:3-4:1) з одержанням названої сполуки (16 мг, 11 96). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-Ов6) б ррт 3,08 (5, З Н), 3,35 (5, З Н), 5,67 (й, 9У-8,09 Гц, 1 Н), 7,42 (аа, 3-8,82, 2,21 Гу, 1 Н), 7,59 (й, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,73 (т, 2 Н), 7,81 (а, 9У-8,09 Гц, 1 Н), 7,95 (т, З Н), 8,09 (5, 1 Н), 10,06 (в, 1 Н), 11,47 (5, 1 Н). М5 (ЕБІ-) т/2 562 (М-Н)».

Приклад 63. Одержання ІМ-(6-(5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси-3- ((триметилсиліл)етиніл/уфеніл)нафтален-2-ілуметансульфонаміду (сполука ІВ-І 0-2.78). о сх но ро дуг й 1 й й і Й х

В 5 мл мікрохвильовій трубці об'єднували етинілтриметилсилан (0,044 мл, 0,32 ммоль), продукт з

Прикладу 62 (45,1мг, 0,08 ммоль), йодид міді (І) (0,762 мг, 4,0 мкмоль), біс(трифеніл-фосфін)паладій(І!)

хлорид (2,81 мг, 4,0 мкмоль) та триетиламін (0,056 мл, 0,40 ммоль) в ацетонітрилі (2 мл). Цю суміш барботували азотом впродовж 5 хвил., герметично закривали та нагрівали в мікрохвильовій печі при 80 С впродовж 20 хвил. Реакційну суміш охолоджували та розділяли етилацетатом та водою.

Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили сульфатом натрію, фільтрували та випарювали. Залишок хроматографували на діоксиді кремнію, елююючи 1-4 95 метанолом в СНесСі?г з одержанням твердої речовини, (18 мг, 42 95) Температура плавлення 175-178 "0. "Н ЯМР (300 МГц,

ОМ5О0-О6) б рріт 0,25 (5, 9 Н), 3,07 (5, З Н), 3,65 (5, З Н), 5,66 (ай, 9У-7,91, 2,02 Гу, 1 Н), 7,41 (аа, 9У-8,82, 2,21 ГЦ, 1 Н), 7,58 (т, 2 Н), 7,69 (ай, У-8,46, 1,84 Гц, 1 Н), 7,72 (й, 9-2,21 Гц, 1 Н), 7,81 (а, У-7,72 Гц, 1

Н), 7,93 (т, 2 Н), 8,05 (а, 9У-1,32 Гц, 1 Н), 10,04 (5, 1 Н), 11,45 (а, 9-2,21 Гц, 1 Н). М5 (ЕБІк) т/2 534 (МАН)-.

Приклад 64. Одержання ІМ-(6-(5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси-3- (метилсульфоніл)феніл)нафтален-2-іл)уметансульфонаміду (сполука ІВ-І 0-2.68). о

С МН но й хід сгух 70 ра щ'

Нн

Частина А. Одержання 4-нітробензол-2-діазо-1-оксиду.

В 250 мл круглодонну колбу додавали 2-аміно-4-нітрофенол (6,165 г, 40,0 ммоль) в 4895 тетрафторборній кислоті (15 мл). Нітрит натрію (2,76 г, 40,0 ммоль) у воді (6 мл) додавали по краплям при 0 "С, та суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвил. Тверду речовину збирали фільтрацією, промивали тетрафторборною кислотою та водою. Тверду речовину суспендували в ацетоні (50 мл), фільтрували та сушили з одержанням твердої речовини (3,31 г, 50 Об).

Частина В. Одержання 2-(метилтіо)-4-нітрофенолу.

В 1 л лабораторну склянку додавали продукт з Частини А (2,70 г, 16,35 ммоль) в льодяній воді (250 г) з одержанням коричневої суспензії. Додавали мідь (0,520 г, 8,18 ммоль) з наступним повільним додаванням тіометоксиду натрію (2,292 г, 32,7 ммоль) у воді (50 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 24 год. Цю суміш фільтрували, та фільтрат підкислювали 1М Не, отримуючи тверду речовину, яку збирали фільтрацією та сушили (2,53 г, 84 9).

Частина С. Одержання 2-(метилсульфоніл)-4-нітрофенолу.

В 250 мл круглодонну колбу додавали продукт з Частини В (1,111 г, 6,00 ммоль) в Меон (20 мл) з одержанням коричневої суспензії. Повільно додавали оксон (7,746 г, 12,60 ммоль) у воді (20 мл) при 0 б. Суміш нагрівали до кімнатної температури, перемішували впродовж 1 год. та розділяли етилацетатом та 1М НС. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили сульфатом натрію, фільтрували та випарювали. Залишок хроматографували на силікагелі, елююючи 195 - 590 метанолом в СНеСіг2 з одержанням твердої речовини (0,472 г, 36 95).

Частина 0. Одержання 2-йод-6-(метилсульфоніл)-4-нітрофенолу.

В 50 мл круглодонну колбу додавали продукт з Частини С (470 мг, 2,164 ммоль) в Меон (10 мл) та воді (2,5 мл). Додавали по краплям монохлорид йоду (0,130 мл, 2,60 ммоль) в СНесСі» (2,0 мл), та суміш перемішували при кімнатній температурі, виливали в воду (200 мл) та перемішували впродовж хвил. Отриману в результаті тверду речовину збирали фільтрацією та сушили (636 мг, 86 Об).

Частина Е. Одержання 1-йод-2-метокси-3-(метилсульфоніл)-5-нітробензолу.

В 50 мл посудину високого тиску додавали продукт з Частини О (630 мг, 1,836 ммоль) в МТВЕ (б мл) з одержанням жовтої суспензії. Цю суміш охолоджували на льодяній бані, та додавали 2М триметилсиліл-діазометан (1,377 мл, 2,75 ммоль) швидкими краплями з наступним додаванням по краплям МеонН (0,4 мл), отримуючи в результаті спокійне виділення пухирців газу. Посудину герметично закривали та перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год. Суміш розділяли етилацетатом та 1М НСЇ. Органічний шар промивали насиченим бікарбонатом натрію, сольовим розчином, сушили сульфатом натрію, фільтрували та випарювали з одержанням білуватої твердої речовини (655 мг, 100 95).

Частина РЕ. Одержання 3-йод-4-метокси-5-(метилсульфоніл)аніліну.

В 250 мл круглодонну колбу додавали продукт з Частини Е (0,650 г, 1,820 ммоль), хлорид амонію (0,146 г, 2,73 ммоль), та залізо (0,508 г, 9,10 ммоль) в ТНЕ/МеонН/воді (50 мл, 2/2/1). Суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 2 год., охолоджували та фільтрували. Фільтрат випарювали, та залишок розділяли етилацетатом та водою. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили сульфатом натрію, фільтрували та випарювали з одержанням твердої речовини (590 мг, 99 9б).

Частина б. Одержання (Є)-М-(3-йод-4-метокси-5-(метилсульфоніл)фенілкарбамоїл)-3- метоксиакриламіду.

В 100 мл круглодонну колбу додавали продукт з Частини Е (500 мг, 1,528 ммоль) в ОМЕ (15,0 мл).

Цей розчин охолоджували в атмосфері азоту до -20"Сб, та додавали по краплям (Е)-3- метоксиакрилоїлізоціанат (15,28 мл, 6,11 ммоль; отриманий, як описано Запіапа, Ї.; еї аї. 5.

Неїегосусіїс Спет. 1999, 36, 293-295). Суміш перемішували при цій температурі впродовж 15 хвил., потім нагрівали до кімнатної температури та перемішували впродовж 45 хвил. Суміш розводили етилацетатом та промивали водою (3 х 50 мл), сольовим розчином (3 х 50 мл), сушили сульфатом натрію, фільтрували та випарювали. Залишок розтирали з етилацетатом/гексаном з одержанням твердої речовини (425 мг, 61 95).

Частина Н. Одержання 1-(3-йод-4-метокси-5-(метилсульфоніл)феніл)піримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону.

В 100 мл круглодонну колбу додавали продукт з Частини С (420 мг, 0,925 ммоль) в етанолі (10 мл) з одержанням суспензії. Додавали концентровану сірчану кислоту (1 мл, 18,76 ммоль) у воді (10 мл), та суміш нагрівали при 110 "С впродовж 2 год. Реакційну суміш охолоджували, розводили водою (50 мл) та перемішували впродовж 10 хвил. Тверду речовину збирали фільтрацією, промивали водою та сушили з одержанням твердої речовини білого кольору (325 мг, 83 Об).

Частина Ї. Одержання /- М-(6-(5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-метокси-3-(метил- сульфоніл)феніл)унафтален-2-іл)уметансульфонаміду.

В 5 мл мікрохвильову трубку додавали продукт з Частини Н (63,3 мг, 0,15 ммоль), продукт з

Прикладу 4А, Частини В (52,1 мг, 0,150 ммоль), комплекс 1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен- паладій(ІЇ)дихлориду (6,12 мг, 7,50 мкмоль) та 1М карбонат натрію (0,150 мл, 0,150 ммоль) у розчинниках толуолі (1,0 мл) та етанолі (1,0 мл). Посудину герметично закривали, та суміш барботували азотом впродовж 5 хвил. та нагрівали в мікрохвильовій печі при 100 "б впродовж 30 хвил. Суміш розділяли етилацетатом та 1М НС. Органічний шар промивали насиченим бікарбонатом натрію, сольовим розчином, сушили сульфатом натрію, фільтрували та випарювали. Залишок очищали на силікагелі елююючи 195 - 895 метанолом в СН2Сі» з одержанням сирого продукту.

Кінцеве розтирання в суміші 1:11 метанол/етилацетат забезпечувало одержання чистої твердої речовини (26 мг, 34 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-Ов6) 6 ррт 3,10 (5, З Н), 3,44 (5, З Н), 3,45 (5, З Н), 5,71 (а, 9У-8,09 Гц, 1 Н), 7,44 (аа, 9У-8,82, 2,21 Гц, 1 Н), 7,75 (а, У-1,84 Гц, 1 Н), 7,80 (ад, У-8,46, 1,84 Гц, 1 Н), 7,86 (а, У-8,09 Гц, 1 Н), 7,91 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,96 (а, 9У-2,57 Гц, 1 Н), 8,00 (т, 2 Н), 8,16 (а, 9-1,47 Гц, 1 Н), 10,10 (5, 1 Н), 11,51 (5, 1 Н). М5 (ЕБІ.к) т/2 533 (МаеМНа4)».

Приклад 65. Одержання /М-(5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси-3-(6-(метил- сульфонамід)нафтален-2-іл)феніл)метансульфонаміду (сполука ІВ-І 0-2.75). о с но

Ох 70 Ф

АТО

Н 05, 270 ло на

Нн

Частина А. Одержання 2,4-дийод-б-нітрофенолу.

До розчину 2-нітрофенолу (2,78 г, 20 ммоль) в МеонН (120 мл) та воді (30 мл) додавали по краплям розчин монохлориду йоду (2,105 мл, 42,0 ммоль) в 10 мл СНоСі». Суміш перемішували впродовж 2 год., виливали в 600 мл води, перемішували та обробляли ультразвуком впродовж 30 хвил. Суміш фільтрували для збору твердої речовини жовтого кольору, яку промивали Зх водою (50 мл кожне промивання) та сушили до сталої маси (7,3 г, 93 95).

Частина В. Одержання 1,5-дийод-2-метокси-3-нітробензолу.

В 50 мл посудину високого тиску поміщали продукт з Частини А та МТВЕ (10 мл) з одержанням розчину жовтого кольору. Цей розчин охолоджували на льодяній бані та швидкими краплями додавали 2М триметилсилілдіазометан (2,251 мл, 4,50 ммоль), з наступним додаванням по краплям

Меон (0,6 мл), отримуючи в результаті спокійне виділення пухирців газу. Посудину герметично закривали та перемішували, залишаючи нагріватися до кімнатної температури протягом 4 год. Суміш розділяли етилацетатом та 1М НС. Органічний шар промивали насиченим бікарбонатом натрію,

сольовим розчином, сушили сульфатом натрію, фільтрували та випарювали з одержанням твердої речовини жовтого кольору (1,22 г, 100 95).

Частина С. Одержання 3,5-дийод-2-метоксианіліну.

В 250 мл круглодонну колбу додавали продукт з Частини В (0,98 г, 2,420 ммоль), хлорид амонію (0,194 г, 3,63 ммоль), та залізо (0,676 г, 12,10 ммоль) в суміші ТНЕ/метанол/вода (20 мл/20 мл/10 мл).

Суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 16 год., охолоджували та фільтрували.

Фільтрат випарювали, та залишок розділяли водою та етилацетатом. Органічний шар сушили сульфатом натрію, фільтрували та випарювали з одержанням масла (780 мг, 86 Об).

Частина 0. Одержання 1-(3-аміно-5-йод-4-метоксифеніл)піримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону.

В 25 мл круглодонну колбу додавали продукт з Частини С (650 мг, 1,734 ммоль), піримідин-2, АН,

ЗН)-діон (214 мг, 1,907 ммоль), М-(2-ціанофеніл)піколінамід (77 мг, 0,347 ммоль), йодид міді (І) (33,0 мг, 0,173 ммоль) та фосфат калію (773 мг, 3,64 ммоль) в ОМ5БО (5 мл). Посудину герметично закривали та суміш барботували азотом впродовж 15 хвил. та нагрівали при 60 "С впродовж 16 год.

Суміш розділяли етилацетатом та 1М НСЇ. Органічний шар промивали насиченим бікарбонатом натрію, сольовим розчином, сушили сульфатом натрію та фільтрували. Фільтрат обробляли 3- меркаптопропіл-функціоналізованим силікагелем, фільтрували та випарювали. Залишок хроматографували на діоксиді кремнію, елююючи сумішшю 5:95 метанол/ю СН»СІСМ з одержанням твердої речовини (125 мг, 20 95).

Частина БЕ. Одержання М-(5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-3-йод-2-метокси-феніл)- метансульфонаміду.

Розчин продукту з Частини 0 (110 мг, 0,306 ммоль) в опіридині (2 мл) обробляли метансульфонілхлоридом (0,048 мл, 0,612 ммоль) та перемішували впродовж 24 год. Розчинник випарювали та залишок розділяли етилацетатом та 1М НС. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили сульфатом натрію, фільтрували та випарювали. Залишок очищали на силікагелі, елююючи 2 95 - 5 95 метанолом в СНоСі» з одержанням твердої речовини (20 мг, 15 9).

Частина Б. Одержання /- М-(5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-метокси-3-(6-(метил- сульфонамід)нафтален-2-іл)/феніл)метансульфонаміду.

В 5 мл мікрохвильову трубку додавали продукт з Частини Е (18 мг, 0,041 ммоль), Прикладу 4А,

Частини В (14,30 мг, 0,041 ммоль), фосфат калію (18,35 мг, 0,086 ммоль), РА-Ри (САБ5 97739-46-3) (0,361 мг, 1,235 мкмоль) та тріс(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (0,377 мг, 0,412 мкмоль) в ТНЕ (3,0 мл) та воді (1,0 мл). Посудину герметично закривали, та суміш барботували азотом впродовж 5 хвил. та нагрівали при 50 "С впродовж 2 год. Суміш розділяли етилацетатом та 1М НС. Органічний шар промивали насиченим бікарбонатом натрію, сольовим розчином, сушили сульфатом натрію, фільтрували та випарювали. Залишок очищали на силікагелі, елююючи 2 95 - 5 95 метанолом в СНеСі» з одержанням твердої речовини. Кінцеве розтирання в суміші 1:11 метанол/СНоСі» забезпечувало одержання бажаного продукту (7 мг, 32 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-Ов6) б ррт 3,09 (5, З Н), 3,17 (5, З

Н), 3,37 (5, З Н), 5,69 (ай, 9У-7,91, 2,02 Гу, 1 Н), 7,34 (й, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,43 (да, У-8,82, 2,21 Гц, 1 Н), 7,47 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,73 (т, 2 Н), 7,81 (а, 9-8,09 Гу, 1 Н), 7,94 (а, 9-6,25 Гц, 1 Н), 7,97 (а, 9У-6,62 Гц, 1 Н), 8,07 (5, 1 Н), 9,45 (5, 1 Н), 10,05 (5, 1 Н), 11,45 (а, 9У-1,84 Гц, 1 Н). М5 (Е5І-) т/2 529 (М-Н).

Приклад 66. Одержання ІМ-(6-(5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси-3- (трифторметил)феніл)нафтален-2-іл)уметансульфонаміду (сполука ІВ-І 0-2.56). о си но ра щл

Нн

Частина А. Одержання 4-йод-2-«трифторметил)фенолу.

До розчину 2-(трифторметил)фенолу (3,24 г, 20 ммоль) в Мен (40 мл) додавали гідроксид натрію (0,960 г, 24,0 ммоль) та перемішували до розчинення гідроксиду. Цю суміш охолоджували до 0 "б та додавали йодид натрію (3,0 г, 20 ммоль) з наступним додаванням по краплям 1095 водного гіпохлориту натрію (9,0 мл, 14,6 ммоль). Додавання йодиду натрію з наступним додаванням гіпохлориту натрію повторювали ще двічі. Цю суміш перемішували при температурі довкілля впродовж 2 год. та обробляли по краплям концентрованою НСІ до рН 1. Суміш екстрагували З Х ЕОАСс. Ці екстракти об'єднували, промивали сольовим розчином, сушили сульфатом натрію, фільтрували та випарювали. Залишок очищали на силікагелі, елююючи ЕАс/гексаном (1:9у з одержанням монойодного продукту (5,0 г, 87 Об).

Частина В. Одержання 2-бром-4-йод-6-(трифторметил)фенолу.

В 250 мл круглодонну колбу додавали продукт з Частини А (5,00 г, 17,36 ммоль) та 1,3-дибром-5,- диметилгідантоїн (2,73 г, 9,55 ммоль) в СНСіз (80 мл) з одержанням помаранчевого розчину. Цю суміш перемішували впродовж 2 год., промивали водою, сольовим розчином, сушили сульфатом натрію, фільтрували та випарювали. Сирий продукт очищали на силікагелі, елююючи етилацетатом/гексаном (5:95) з одержанням твердої речовини (3,5 г, 54 95).

Частина С. Одержання 1-бром-5-йод-2-метокси-3-(трифторметил)бензолу.

Суміш продукту з Частини В (3,2 г, 8,72 ммоль), йодметану (1,36 мл, 21,8 ммоль), та 50 95 гідроксиду натрію (0,507 мл, 9,59 ммоль) в ацетоні (20 мл) перемішували впродовж 24 год. Розчинник випарювали, та залишок розділяли етилацетатом та водою. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили сульфатом натрію, фільтрували та випарювали. Сирий матеріал очищали на силікагелі, елююючи етилацетатом/гексаном (5:95) з одержанням твердої речовини (2,67 г, 80 Фо).

Частина 0. Одержання 1-(3-бром-4-метокси-5-(трифторметил)феніл)піримідин-2,4 (1Н, ЗН)-діону.

В 20 мл мікрохвильову трубку додавали продукт з Частини С (762 мг, 2,0 ммоль), піримідин-2,4(1Н,

ЗН)-діон (247 мг, 2,2 ммоль), М-(2-ціанофеніл)піколінамід (89 мг, 0,4 ммоль), йодид міді (І) (38,1 мг, 0,2 ммоль) та фосфат калію (892 мг, 4,2 ммоль) в ОМ5О (10 мл). Посудину герметично закривали, та суміш барботували азотом впродовж 15 хвил. та нагрівали при 60 С впродовж 16 год. Суміш розділяли етилацетатом та 1М НС. Органічний шар промивали насиченим бікарбонатом натрію, сольовим розчином, сушили сульфатом натрію та фільтрували. Фільтрат обробляли 3- меркаптопропіл-функціоналізованим силікагелем, фільтрували та випарювали. Залишок очищали на силікагелі, елююючи етилацетатом/гексаном (2:3) з одержанням бажаного продукту (63 мг, 9 95).

Частина Е. Одержання М-(6-(5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-метокси-3-(трифтор- метил)феніл)нафтален-2-іл)уметансульфонаміду.

В 5 мл мікрохвильову трубку додавали продукт з Частини О (60 мг, 0,164 ммоль), продукт з

Прикладу 4А, Частини В (62,8 мг, 0,181 ммоль), 1,1'-біс(ди-трет-бутилфосфіно)фероцен паладій дихлорид (5,36 мг, 8,22 мкмоль) та фосфат калію (69,8 мг, 0,329 ммоль) у ТНЕ/воді (3 мл/1 мл).

Посудину герметично закривали, та суміш барботували азотом впродовж 5 хвил. та нагрівали при 60 С впродовж 2 год. Суміш розділяли етилацетатом та 1М НСЇїЇ. Органічний шар промивали насиченим бікарбонатом натрію, сольовим розчином, сушили сульфатом натрію та фільтрували.

Фільтрат обробляли З-меркаптопропіл-функціоналізованим силікагелем, фільтрували та випарювали.

Залишок очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою з одержанням названої сполуки у вигляді твердої речовини (26 мг, 31 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-Ов6) б ррт 3,10 (5, З Н), 3,37 (5, З Н), 5,71 (аа, О-7,72, 2,21 Гц, 1 Н), 7,44 (ад, 9У-8,82, 2,21 Гц, 1 Н), 7,75 (5, 1 Н), 7,78 (а, 9У-1,84 Гц, 1 Н), 7,88 (т, З Н), 7,98 (а, 9У-3,31 Гц, 1 Н), 8,01 (й, 9У-3,68 Гц, 1 Н), 8,15 (5, 1 Н), 10,09 (5, 1 Н), 11,51 (а, 9У-2,21 Гц, 1 Н). М5 (Е51І-) т/2 5041 (М-Н)».

Приклад 67. Одержання ІМ-(6-(5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси-3- (перфторетил)феніл)нафтален-2-іл)уметансульфонаміду (сполука ІВ-І 0-2.60). о

Сх но

ХХ

Е

Кв Фо у р М Х

Нн

Частина А. Одержання 1-метокси-4-нітро-2-(перфторетил)бензолу.

В 250 мл круглодонну колбу додавали 2-бром-1-метокси-4-нітробензол (3,5 г, 15,08 ммоль), йодид міді (І) (5,75 г, 30,2 ммоль), та 2,2,3,3,3-пентафторпропаноат натрію (5,25 г, 28,2 ммоль) в ОМЕ (75 мл) та толуолі (25 мл) з одержанням жовтувато-коричневої суспензії. Суміш нагрівали при 150 "С, та толуол видаляли за допомогою патрубка Діна-Старка. Суміш нагрівали при 155 "С впродовж 6 год. в атмосфері азоту, охолоджували та виливали в 100 мл води та 100 мл ефіру, фільтрували через прокладку з целіту товщиною 1 дюйм, та цю прокладку промивали ефіром. Шари фільтрату відділяли.

Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили (Маг25О4) фільтрували та концентрували.

Темне масло піддавали флеш-хроматографії на картриджі з діоксидом кремнію І5со 40 г, елююючи 41 гексаном/»ЕТОАс з одержанням жовтого масла, яке являло собою суміш (3:1) бажаної речовини та вихідного матеріалу (1,5 г, 37 Об).

Частина В. Одержання 4-нітро-2-(перфторетил)фенолу.

В 100 мл круглодонну колбу додавали продукт з Частини А (1,4 г, 5,16 ммоль) та піридингідрохлорид (4 г, 34,6 ммоль) бездомішковий. Суміш нагрівали при 210 "С впродовж 20 хвил., охолоджували, та розподіляли між ЕІАс та водою. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили (Маг25О04) та концентрували. Сирий продукт піддавали флеш-хроматографії на картриджі з діоксидом кремнію Ізсо 12 г, елююючи 3:2 гексаном/Е(ОАс з одержанням жовтого масла (1,3 г, 98 Об).

Частина С. Одержання 2-йод-4-нітро-6-(перфторетил)фенолу.

В 100 мл круглодонну колбу додавали продукт з Частини В (1,3 г, 5,06 ммоль) та М-йодсукцинімід (1,251 г, 5,56 ммоль) в ацетонітрилі (16,85 мл) з одержанням жовтого розчину. Розчин перемішували впродовж 16 год., розводили 100 мл ЕОАс та промивали 2 х 50 мл 10 95 тіосульфатом натрію, сольовим розчином, сушили (Маг25О4) та концентрували до напівтвердої речовини помаранчевого кольору. Цю напівтверду речовину піддавали флеш-хроматографії на картриджі з діоксидом кремнію

І5со 40 г, елююючи 3:1 гексаном ЕТОАс з одержанням масла густого жовтого/помаранчевого кольору (1,3 г, 67 95).

Частина 0. Одержання 1-йод-2-метокси-5-нітро-3-(перфторетил)бензолу.

В 100 мл круглодонну колбу додавали продукт з Частини С (1,04 г, 2,72 ммоль) карбонат калію (0,563 г, 4,07 ммоль) та диметилсульфат (0,411 г, 3,26 ммоль) в ацетоні (20 мл) з одержанням коричневої суспензії. Суміш обережно нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 16 год., охолоджували, розводили в ЕІОАс, промивали водою та сольовим розчином. Органічний шар сушили

Маг5О»:, фільтрували та концентрували до жовтого масла, яке очищали за допомогою флеш- хроматографії на картриджі з діоксидом кремнію Ізсо 40 г, елююючи 9:1 гексаном /ЕОАс (600 мг, 56 б).

Частина Е. Одержання 3-йод-4-метокси-5-(перфторетил)аніліну.

В 250 мл круглодонну колбу додавали продукт з Частини О (0,6 г, 1,511 ммоль), залізо (0,422 г, 7,56 ммоль), та хлорид амонію (0,121 г, 2,267 ммоль) в суміші розчинників ЕН (9 мл), ТНЕ (9 мл) та води (З мл) з одержанням коричневої суспензії, яку нагрівали при 95-100 "С впродовж 2 год. Реакційну суміш фільтрували через прокладку целіту, та целіт промивали багаторазово ЕН. Фільтрат концентрували, та залишок розчиняли в ЕОАс, промивали водою, сольовим розчином, сушили (Маг2505), фільтрували та концентрували з одержанням масла (560 мг, 99 95).

Частина Р. Одержання 1,5-дийод-2-метокси-3-(перфторетил)бензолу.

В 25 мл круглодонну колбу в атмосфері азоту додавали продукт з Частини Е (0,565 г, 1,539 ммоль), трет-бутилнітрит (0,293 мл, 2,463 ммоль), йодид міді (І) (0,293 г, 1,539 ммоль), йодид натрію (0,231 г, 1,539 ммоль) та йод (0,195 г, 0,770 ммоль) в ОМЕ (15,39 мл) з одержанням коричневої суспензії. Суміш нагрівали при 60 "С впродовж З год., охолоджували та фільтрували через целіт, ретельно промиваючи шар целіту ЕЮОАс. ЕОАс фільтрат обробляли 10 95 тіосульфатом натрію, сольовим розчином, сушили (Маг25О4), фільтрували та концентрували до темного масла. Сирий матеріал очищали за допомогою флеш-хроматографії на картриджі з діоксидом кремнію Ізсо 40 г, елююючи 95:5 гексаном/ЕОАс з одержанням жовтого масла (360 мг, 49 б).

Частина б. Одержання 1-(3-йод-4-метокси-5-(перфторетил)феніл)піримідин-2,А(1Н, ЗН)-діону.

В 20 мл мікрохвильову трубку додавали продукт з Частини Е (0,36 г, 0,753 ммоль), 1Н-піримідин- 2,4-діон (0,101 г, 0,904 ммоль), триосновний фосфат калію (0,336 г, 1,582 ммоль) М-(2- ціанофеніл)піколінамід (0,034 г, 0,151 ммоль) та йодид міді (І) (0,014 г, 0,075 ммоль в ОМ5О (7 мл).

Посудину герметично закривали, та суміш барботували М2 впродовж 30 хвил., нагрівали при 60 С впродовж 24 год., охолоджували та розводили в ЕОАс. ЕТОАс шар промивали 1М НС, насиченим

Мансо», та насиченим Масі, сушили (Маг250»24), фільтрували та концентрували. Залишок піддавали флеш-хроматографії на картриджі з діоксидом кремнію І5со 40 г, елююючи гексаном --з 1:1 гексаном/Е(ОАс з одержанням жовтої піни (100 мг, 29 95).

Частина Н. Одержання М-(6-(5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-метокси-3-(перфтор- етил)феніл)нафтален-2-іл)уметансульфонаміду.

В 5 мл мікрохвильовій трубці об'єднували продукт з Частини с (0,10 г, 0,216 ммоль), Прикладу 4А,

Частини В (0,075 г, 0,216 ммоль), та триосновний фосфат калію (0,096 г, 0,454 ммоль) в суміші 31 тетрагідрофуран-вода (5 мл) та дегазували шляхом барботування азоту впродовж 10 хвил. Суміш потім обробляли РА-РП (СА5 97739-46-3) (1,898 мг, 6,49 мкмоль) та тріс(ідибензиліденацетон)дипаладієм(0) (1,982 мг, 2,164 мкмоль) з наступним дегазуванням впродовж ще 5 хвил. Потім колбу герметично закривали та перемішували при 50 "С впродовж 16 год., та розподіляли між ЕІОАс та водою. ЕТОАс шар промивали 0,1М НСІ, насиченим Мансо», та насиченим масі. Органічну фазу сушили Маг5О:, перемішували впродовж 0,5 год. з З-меркаптопропіл- функціоналізованим діоксидом кремнію для видалення металів, фільтрували та концентрували. Сирий продукт очищали за допомогою хроматографії на картриджі з діоксидом кремнію І5со 12 г, елююючи

СНесі» - З 95 МеОН в СНосі» з одержанням світлої жовтої піни (84 мг, 99 95) Температура плавлення

162-165 "С. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-Ов6) б ррт 3,10 (5, З Н), 3,33 (5, З Н), 5,70 (а, 9-7,72 Гц, 1 Н), 7,44 (аа, У-8,82, 2,21 Гц, 1 Н), 7,70-7,76 (т, 2 Н), 7,80 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,86 (а, 9У-8,09 Гц, 1 Н), 7,91 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 8,060 (аа, У-8,82, 2,94 Гц, 2 Н), 8,12 (5, 1 Н), 10,10 (5, 1 Н), 11,50 (5, 1 Н). М5 (Е5І-) т/2 554 (М-Н).

Приклад 68. Одержання (Е)-М'-(6-(5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси-3-(тіофен- 2-ілуфеніл)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іліден)уметансульфонгідразиду (сполука ІВ-І 0-2.51). о

С но

Нн

Ще мом

Же / ох із 5 /0 ЩІ,

Частина А. Одержання 1-(3-бром-4-метокси-5-(1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-інден-5-ілуфеніл)-піримідин- 2,А4(1Н, ЗН)-діону.

В 100 мл круглодонну колбу додавали продукт з Прикладу 48, Частини С (846 мг, 2,00 ммоль),

Прикладу 6, Частини А (516 мг, 2,000 ммоль), фосфат калію (892 мг, 4,20 ммоль), РА-РИ (САБ5 97739- 46-3) (17,54 мг, 0,060 ммоль) та тріс(дибензиліденацетон)-дипаладій(0) (18,31 мг, 0,020 ммоль) в ТНЕ (12,0 мл) та воді (4,0 мл). Посудину герметично закривали та суміш барботували азотом впродовж 5 хвил. та перемішували при температурі довкілля впродовж 72 год. Суміш розділяли етилацетатом та 1М Неї. Органічний шар промивали насиченим бікарбонатом натрію, сольовим розчином, сушили сульфатом натрію та фільтрували. Фільтрат обробляли З3-меркаптопропіл-функціоналізованим силікагелем, фільтрували через целіт та випарювали. Залишок очищали, використовуючи силікагель, елююючи 1-4 95 метанолом в СНоСі» з одержанням твердої речовини (690 мг, 81 Об).

Частина В. Одержання (Є)-М'-(5-(3-бром-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2- метоксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іліден)уметансульфонгідразиду.

В 50 мл круглодонну колбу додавали продукт з Частини А (685 мг, 1,603 ммоль) та метансульфонгідразид (194 мг, 1,764 ммоль) в МеоОН (20 мл). Суміш нагрівали до 400 та перемішували впродовж 24 год. Суміш охолоджували, фільтрували та промивали метанолом з одержанням твердої речовини (569 мг, 68 9б).

Частина С. Одержання (Е)-М'-(6-(5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-метокси-3-(тіофен-2- іл)/феніл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іліден)уметансульфонгідразиду.

В 5 мл мікрохвильову трубку додавали продукт з Частини В (52 мг, 0,100 ммоль), тіофен-2- ілборонову кислоту (12,81 мг, 0,100 ммоль), 1,1-біс(іди-трет-бутилфосфіно)фероцен-паладій дихлорид (3,26 мг, 5,01 мкмоль) та фосфат калію (42,5 мг, 0,200 ммоль) в ТНЕ (3,0 мл) та воді (1,0 мл). Суміш барботували азотом впродовж 5 хвил. та нагрівали при 50 "Сб впродовж З год. Цю суміш розділяли етилацетатом та 1М НСЇ. Органічний шар промивали насиченим бікарбонатом натрію, сольовим розчином, сушили сульфатом натрію та фільтрували. Фільтрат обробляли 3-меркаптопропіл- функціоналізованим силікагелем, фільтрували через целіт та випарювали. Залишок очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою АА методом з одержанням твердої речовини білого кольору (27 мг, 52 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-Ов6) б ррт 2,86 (т, 2 Н), 3,09 (5, З Н), 3,14 (т, 2 Н), 3,32 (5, З Н), 5,69 (а, 9У-7,72 Гц, 1 Н), 7,18 (аа, 9У-5,15, 3,68 Гц, 1 Н), 7,41 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,63 (т, З Н), 7,75 (т, 2 Н), 7,86 (й, 9У-8,09 Гц, 1 Н), 7,91 (а, 9У-2,94 Гц, 1 Н), 9,96 (5, 1 Н), 11,48 (5, 1 Н). М5 (ЕБ5І.ю) т/72 523 (М.Н).

Приклад 69. Одержання (Е)-М'-(6-(5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-3-(фуран-2-іл)-2- метоксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іліден)уметансульфонгідразиду (сполука ІВ-І 0-2.55). о

Се но

Нн

А ус

Х о 0

В 5 мл мікрохвильову трубку додавали продукт з Прикладу 68, Частини В (52 мг, 0,100 ммоль), фуран-2-ілборонову кислоту (11,20 мг, 0,100 ммоль), 1,1"-біс(ди-трет-бутилфосфіно)фероцен паладій дихлорид (3,26 мг, 5,01 мкмоль) та фосфат калію (42,5 мг, 0,200 ммоль) в ТНЕ (3,0 мл) та воді (1,0 мл).

Цю суміш барботували азотом впродовж 5 хвил. та нагрівали при 50 "Сб впродовж З год. Суміш розділяли етилацетатом та 1М НС. Органічний шар промивали насиченим бікарбонатом натрію, сольовим розчином, сушили сульфатом натрію та фільтрували. Фільтрат обробляли 3- меркаптопропіл-функціоналізованим силікагелем, фільтрували через целіт та випарювали. Залишок очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою АА методом з одержанням твердої речовини (24 мг, 47 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-Ов6) б ррт 2,86 (т, 2 Н), 3,09 (5, З Н), 3,14 (т, 2 Н), 3,36 (5, З Н), 5,68 (а, У-8,09 Гц, 1 Н), 6,69 (аа, 9У-3,31, 1,84 Гц, 1 Н), 7,09 (а, 9-3,31 Гц, 1 Н), 7,41 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,62 (т, 2 Н), 7,75 (а, У-8,09 Гц, 1 Н), 7,80 (й, 9-2,57 Гу, 1 Н), 7,86 (т, 2 Н), 9,97 (5,1 Н), 11,46 (5, 1 Н). М5 (ЕБ5І-) т/2 507 (М.Н).

Приклад 70. Одержання М-(6-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- етоксифеніл)нафтален-2-іл)уметансульфонаміду (сполука ІВ-І 0-2.23). о

Се но (6; до

Г но

Частина А. Одержання 2-трет-бутил-4-йодфенолу.

В 250 мл круглодонну колбу додавали 2-трет-бутилфенол (3,76 г, 25 ммоль) в Меон (50,0 мл) з одержанням безбарвного розчину. Додавали гідроксид натрію (1,200 г, 30,0 ммоль) та суміш перемішували до повного розчинення гідроксиду. Розчин охолоджували до 0 "С та обробляли йодидом натрію (1,75 г, 11,6 ммоль) з наступним додаванням по краплям 10 95 розчину гіпохлориту натрію (7,2 мл, 11,6 ммоль). Додавання йодиду натрію з наступним додаванням гіпохлориту натрію повторювали двічі, та суміш перемішували при 0"С впродовж 30 хвил. суміш обробляли 10 95 мас./мас. розчином тіосульфату натрію, перемішували впродовж 30 хвил. та обробляли по краплям концентрованою НСіІ до постійного значення рн 1. Суміш екстрагували ЗХ ЕЮАс. Екстракти об'єднували, промивали сольовим розчином, сушили (Мо95О4), фільтрували та концентрували.

Неочищене масло піддавали флеш-хроматографії на картриджі з діоксидом кремнію ІЗСО 80 г, елююючи гексаном -» 4:1 гексан/ЕОАс з одержанням жовтого масла (5,2 г, 75 У).

Частина В. Одержання 2-бром-б-трет-бутил-4-йодфенолу.

В 250 мл круглодонну колбу додавали продукт з Частини А (4.8 г, 17,38 ммоль) та 1,3-дибром-5,5- диметилгідантіон (2,61 г, 9,13 ммоль) в хлороформі (87 мл) з одержанням помаранчевого розчину.

Реакційну суміш перемішували впродовж 2 год., отримуючи в результаті чорний розчин, який промивали водою, сольовим розчином, сушили (Маг5О4) та концентрували. Чорне масло піддавали флеш-хроматографії на картриджі з діоксидом кремнію 120 г І5со, елююючи гексаном, з одержанням рожеватої твердої речовини (4,84 г, 78 Об).

Частина С. Одержання 1-бром-3-трет-бутил-2-етокси-5-йодбензолу.

В 50 мл круглодонну колбу додавали продукт з Частини В (888 мг, 2,5 ммоль), етилиодид (409 мг, 2,63 ммоль), та карбонат калію (415 мг, 3,00 ммоль) в ацетоні (12 мл) з одержанням зеленої суспензії.

Суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 16 год., охолоджували та концентрували.

Залишок розділяли між водою та ЕІОАс. Органічний шар промивали двічі сольовим розчином, сушили над Ма»5О:, фільтрували та концентрували до червоного масла. Масло піддавали флеш- хроматографії на картриджі з діоксидом кремнію І5со 40 г, елююючи гексаном, з одержанням прозорого масла (820 мг, 86 Об).

Частина 0. Одержання 1-(3-бром-5-трет-бутил-4-етоксифеніл)піримідин-2,4(1 Н, ЗН)-діону.

В 20 мл мікрохвильову трубку под струменем азоту додавали продукт з Частини С (0,4 г, 1,044 ммоль), 1Н-піримідин-2,4-діон (0,140 г, 1,253 ммоль), та триосновний фосфат калію (0,465 г, 2,193 ммоль) в МБО (5 мл) з одержанням безбарвної суспензії. Додавали М-(2-ціанофеніл)піколінамід (0,047 г, 0,209 ммоль), та суміш барботували азотом впродовж 10 хвил. Додавали йодид міді (І) (0,020 г, 0,104 ммоль), та суміш барботували ще раз впродовж 10 хвил., поміщали в атмосферу азоту та нагрівали при 60 "С впродовж 18 год. Суміш охолоджували та розподіляли між ЕЮАс та водою, доводячи рН до 1, використовуючи НСІ. Водний шар екстрагували 2Х ЕЮАс. Органічні екстракти об'єднували, промивали водою, насиченим МансСоОз, та насиченим Масі. Органічний шар сушили (Маг25054), перемішували з З-меркаптопропіл-функціоналізованим діоксидом кремнію впродовж 1 год., фільтрували та концентрували. Сирий продукт очищали за допомогою хроматографії на картриджі з діоксидом кремнію ІЗСО 12 г, елююючи 2 95 МеонН в СНесСі» з одержанням білого порошку (266 мг, 69 об).

Частина Е. Одержання М-(6-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-етокси- феніл)нафтален-2-іл)уметансульфонаміду.

В 5 мл мікрохвильову трубку додавали продукт з Частини ЮО (55,1 мг, 0,15 ммоль), продукт з

Прикладу 4А, Частини В (52,1 мг, 0,150 ммоль), триосновний фосфат калію (63,7 мг, 0,300 ммоль) та 1,1"-біс(ди-трет-бутилфосфіно)фероцен-паладій дихлорид (4,89 мг, 7,50 мкмоль) в ТНЕ (3 мл) та воді (1 мл). Суміш барботували впродовж 10 хвил. азотом, нагрівали герметично закритій при 50 С впродовж 4 год., охолоджували та розводили в ЕТОАс. ЕОАс шар промивали 1М НС, насиченим

Мансо»з, насиченим Масі, сушили (Маг»5О4) та одночасно обробляли меркаптопропіл силікагелем, фільтрували та концентрували. Залишок піддавали флеш-хроматографії на картриджі з діоксидом кремнію 12 г Ієсо, елююючи 295 МеоОН в СНоСіг з одержанням твердої речовини, (16 мг, 21 95)

Температура плавлення 196-202 "С. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-Ов) б ррт 1,00 (ї, У-6,99 Гц, З Н), 1,44 (5, 9 Н), 3,09 (5, З Н), 3,43 (а, 9-7,11 Гц, 2 Н), 5,64 (ай, 9У-7,91, 1,29 Гц, 1 Н), 7,32 (й, 9-2,94 Гц, 1 Н), 7,36 (а, 9У-2,94 Гц, 1 Н), 7,41 (аа, 9У-8,82, 2,21 Гц, 1 Н), 7,72 (5, 1 Н), 7,74 (й, 9-1,47 Гц, 1 Н), 7,80 (а, 9У-7,72

Гц, 1 Н), 7,90-8,00 (т, 2 Н), 8,05 (5, 1 Н), 10,04 (в, 1 Н), 11,41 (5, 1 Н). М5 (ЕБІ-) т/2 506 (М-Н)».

Приклад 71. Одержання /- М-(6-(З-трет-бутил-2-хлор-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)- іл)феніл)нафтален-2-іл)уметансульфонаміду (сполука ІВ-І 0-2.14). о

Се но хосс з (о 5

Мох но

Частина А. Одержання 2-бром-б-трет-бутил-4-йоданіліну.

В 50 мл круглодонну колбу додавали 2-бром-б6-трет-бутиланілін (отриманий по способу Опіїзика, еіаІ. Огдапотеїаїїсв5, 25(5), 2006, рр 1270-1278) (1,18 г, 5,17 ммоль) та бікарбонат натрію (0,782 г, 9,31 ммоль) у воді (5 мл). Суміш охолоджували на льодяній бані та додавали йод (1,444 г, 5,69 ммоль) декількома порціями. Суміш нагрівали до температури довкілля та перемішували впродовж 16 год.

Суміш обробляли водним тіосульфатом натрію, екстрагували етилацетатом, сушили сульфатом натрію, фільтрували та випарювали. Залишок очищали на силікагелі, елююючи 5 95 етилацетатом в гексані з одержанням масла (1,2 г, 65 95).

Частина В. Одержання 1-бром-3-трет-бутил-2-хлор-5-йодбензолу.

До суміші трет-бутилнітриту (0,198 мл, 1,5 ммоль) та хлориду міді (ІІ) (161 мг, 1,2 ммоль) в ацетонітрилі (5 мл) додавали продукт з Частини А (354 мг, 1,0 ммоль) у вигляді розчину в ацетонітрилі (5 мл). Цю суміш нагрівали при 60 "С впродовж 30 хвил., охолоджували, розділяли етилацетатом та 1М НС. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили сульфатом натрію, фільтрували та випарювали. Залишок очищали на силікагелі, елююючи 5 95 етилацетатом в гексані з одержанням цього продукту (300 мг, 81 95).

Частина С. Одержання 1-(3-бром-5-трет-бутил-4-хлорфеніл)піримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону.

В 20 мл мікрохвильову трубку додавали продукт з Частини В (300 мг, 0,803 ммоль), піримідин- 2,А(1Н, ЗН)-діон (99 мг, 0,884 ммоль), М-(2-ціанофеніл)піколінамід (35,9 мг, 0,161 ммоль), йодид міді (І) (15,30 мг, 0,080 ммоль) та фосфат калію (358 мг, 1,687 ммоль) в ОМ5О (5 мл). Цю суміш герметично закривали, продували азотом та нагрівали при 60 "С впродовж 4 год. Суміш розділяли етилацетатом та 1М НС. Органічний шар промивали насиченим бікарбонатом натрію, сольовим розчином, сушили сульфатом натрію та фільтрували. Фільтрат обробляли З3-меркаптопропіл-функціоналізованим силікагелем, фільтрували та випарювали. Залишок очищали на силікагелі, елююючи 10 95 - 40 Фо етилацетатом в гексані з одержанням твердої речовини (175 мг, 61 Об).

Частина р. Одержання М-(6-(З-трет-бутил-2-хлор-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)- іл)/феніл)нафтален-2-ілуметансульфонаміду.

В 5 мл мікрохвильову трубку додавали продукт з Частини С (35,8 мг, 0,10 ммоль), продукт з

Прикладу 4А, Частини В (38,2 мг, 0,110 ммоль), 1,1"-біс(ди-трет-бутилфосфіно)фероцен-паладій дихлорид (3,26 мг, 5,00 мкмоль) та фосфат калію (42,5 мг, 0,200 ммоль) у ТНЕ/воді (З мл:1 мл). Цю суміш продували азотом впродовж 5 хвил. та нагрівали при 60 "С впродовж 2 год. Суміш розділяли етилацетатом та 1М НСЇ. Органічний шар промивали насиченим бікарбонатом натрію, сольовим розчином, сушили сульфатом натрію та фільтрували. Фільтрат обробляли З-меркаптопропіл- функціоналізованим силікагелем, фільтрували та випарювали. Залишок очищали на силікагелі, елююючи 1:1 етилацетатом/гексаном з одержанням твердої речовини, яку розтирали з 1 95 метанолом в СНоСіг з одержанням твердої речовини білого кольору (29 мг, 55 95), температура плавлення: » 280 "б. Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-Ов) 6 ррт 1,53 (5, 9 Н), 3,08 (5, З Н), 5,69 (й, 9У-7,72 Гц, 1 Н), 7,42 (т,2

Н), 7,52 (да, У-8,46, 1,84 Гц, 1 Н), 7,56 (а, 9У-2,57 Гц, 1 Н), 7,74 (й, 9-1,84 Гц, 1 Н), 7,84 (а, 9-7,72 Гц, 1

Н), 7,88 (5, 1 Н), 7,91 (а, 9У-8,82 Гц, 1 Н), 7,95 (а, У-9,19 Гу, 1 Н), 10,04 (5, 1 Н), 11,46 (5, 1 Н). М5 (Е5І-) т/2 496 (М-Н)».

Приклад 72. Одержання М-((6-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2- метоксифеніл)бензоїд|ізоксазол-3-іл)уметилуметансульфонаміду (сполука ІВ-І 0-2.45). 6)

Се мо

Я се

М ра; Її че дх

Н

Частина А. Одержання /М-((6б-бромбензо|д|ізоксазол-З-ілуметил)-М-(4-метоксибензил)-метан- сульфонаміду.

В розчин 6б-бром-З-метилбензо|да|ізоксазолу (1,0 г, 4,72 ммоль), що кипить зі зворотним холодильником, в ССіс (25 мл) додавали 1-бромпіролідин-2,5-діон (0,923 г, 5,19 ммоль) та ангідрид пероксибензойної кислоти (0,114 г, 0,472 ммоль). Цю суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж б год., та потім охолоджували до кімнатної температури, фільтрували через целіт, та концентрували у вакуумі Сирий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи СНеоСіг як елюент, з одержанням цього диброміду у вигляді твердої речовини (0,84 г, 4395). До розчину цього диброміду (0,20 г, 0,687 ммоль) та М-(4- метоксибензил)метансульфонаміду (0,148 г, 0,687 ммоль) в ЕН (3 мл) додавали 1 н водн. Ман (0,722 мл, 0,722 ммоль), та отриману в результаті суміш перемішували при 80 "С впродовж 90 хвил.

Суміш розподіляли між 0,1 н водн. НСІ (10 мл) та ЕІАс (2 х 10 мл), та об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О»5, фільтрували та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи 2:3 ЕІОАс:гексан як елюент з одержанням названої сполуки у вигляді масла (65 мг, 22 Об).

Частина В. Одержання /М-(4-метоксибензил)-М-((6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл/бензої|д|ізоксазол-3-іл)уметил)метансульфонаміду.

Розчин продукту з Частини А (56 мг, 0,132 ммоль), біс(пінаколато)дибору (37 мг, 0,145 ммоль), та ацетату калію (39 мг, 0,395 ммоль) в 1,4-діоксані (1,3 мл) дегазували шляхом барботування газоподібним Ма впродовж 15 хвил. Додавали комплекс 1,1'-бісідифенілфосфіно)фероцен- паладій(І)дихлорид дихлорметан (З мг, 0,004 ммоль), та отриману в результаті суміш перемішували при 80 "С впродовж 16 год., фільтрували та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи 1:2 ЕІОАс:гексан як елюент з одержанням названої сполуки у вигляді безбарвного масла (49 мг, 79 Об).

Частина с. Одержання М-((6-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2- метоксифеніл)бензоїч|ізоксазол-З3-іл)уметил)-М-(4-метоксибензил)метансульфонаміду.

Суміш продукту з Прикладу С (31,8 мг, 0,079 ммоль), продукту з Частини В (45 мг, 0,095 ммоль) в

ЕН (0,5 мл), толуол (0,5 мл) ЇМ водн. МажбОз (0,095мл, 0,095 ммоль) дегазували шляхом барботування газоподібним Ме впродовж 10 хвил. Додавали комплекс 1,1- бісідифенілфосфіно)фероцен-паладій(ІІ) дихлорид дихлорметан (2 мг, 2,4 мкмоль), та дегазування з використанням Ме продовжували впродовж 5 хвил. Реакційну суміш герметично закривали та нагрівали при 100 "С в мікрохвильовому реакторі впродовж 1 год. Цю суміш концентрували у вакуумі,

та сирий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи 1:9

Меон:СНеСїз як елюент. Названу сполуку отримували у вигляді світло-коричневого масла (41 мг, 83 Об).

Частина р. Одержання М-((6-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2- метоксифеніл)бензоїд|ізоксазол-3-іл)уметилуметансульфонаміду.

Розчин продукту з Частини С (39 мг, 0,063 ммоль) в ТЕА (0,5 мл) перемішували при 40 "С впродовж б год. ТЕА видаляли у вакуумі, та сирий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи 4 95 МеоН в СНСЇіз як елюент з одержанням названої сполуки (13 мг, 41 95). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 8,39 (5, 1 Н), 7,74-7,82 (т, 2 Н), 7,57 (ад, 9У-8,27, 1,65

Гц, 1 Н), 7,36 (а, 9-7,72 Гц, 1 Н), 7,25 (й, 9У-2,57 Гц, 1 Н), 7,19 (а, 9-2,94 Гц, 1 Н), 5,82 (ад, У-7,72, 2,21

Гу, 1 Н), 5,25-5,33 (т, 1 Н), 4,70 (а, 9-6,25 Гц, 2 Н), 3,29 (5, З Н), 3,12 (5, З Н), 1,45 (5,9 Н).

Приклад 73. Одержання метил 2-(5-(3З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксифеніл)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іліден)гідразинкарбоксилату (сполука ІВ-І 0-2.24). 6)

Се мо

МАО

ММНСОСН»

До розчину продукту з Прикладу б, Частини В (0,05 г, 0,124 ммоль) в Меон (1 мл) додавали метилкарбазат (17 мг, 0,185 ммоль). Цю суміш перемішували при 60 "С впродовж 16 год., та потім концентрували у вакуумі Сирий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи 595 МеоОН в СНеоСіг як елюент з одержанням названої сполуки (44 мг, 74 ув). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) б 11,40 (5, 1 Н), 10,05 (в, 1 Н), 7,78 (а, 9-8,09 Гц, 1 Н), 7,69 (а, 9-7,72 Гц, 1 Н), 7,45-7,57 (т, 2 Н), 7,24-7,33 (т, 2 Н), 5,64 (а, 9-8,09 Гц, 1 Н), 3,71 (5, З Н), 3,28 (5,3 Н), 3,06-3,16 (т, 2 Н), 2,78-2,88 (т, 2 Н), 1,40 (5, 9 Н).

Приклад 74. Одержання /1-(З-трет-бутил-4-метокси-5-(1-оксоізоіндолін-5-іл/уфеніл)-піримідин- 2,А(1Н, ЗН)-діону (сполука ІВ-І 0-2.30). 6)

Се мо

Со» ре) 6)

Частина А. Одержання 5-бром-2-(2,4-диметоксибензил)ізоіїндолін-1-ону.

До розчину метил 4-бром-2-(бромметил)бензоату (1,0 г, 3,25 ммоль) та (2,4-диметокси- феніл)метанаміну (0,65 г, 3,90 ммоль) в ТНЕ (16 мл) додавали триетиламін (0,91 мл, 6,5 ммоль), та отриману в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 16 год. Отриману в результаті тверду речовину відфільтровували, та фільтрат концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи 1:4 ЕІАс:гексан як елюент з одержанням названої сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини (0,52 г, 44 9).

Частина В. Одержання 2-(2,4-диметоксибензил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)ізоіндолін-1-ону.

Продукт з Частини А (100 мг, 0,276 ммоль) піддавали умовам, описаним для Прикладу 72, Частини

В з одержанням названої сполуки у вигляді масла (107 мг, 95 Об).

Частина С. Одержання / 1-(З-трет-бутил-5-(2-(2,4-диметоксибензил)-1-оксоізоіндолін-5-іл)-4- метоксифеніл)піримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону.

Продукт з Частини С (44 мг, 0,111 ммоль) піддавали умовам, описаним для Прикладу 72, Частини

С з одержанням названої сполуки (50 мг, 81 Об).

Частина 0. Одержання 1-(З-трет-бутил-4-метокси-5-(1-оксоізоіндолін-5-іл/уфеніл)піримідин-2,4(1Н,

ЗН)-діону.

Розчин продукту з Частини С (48 мг, 0,086 ммоль) в СНесСіг (0,3 мл) та ТЕА (0,6 мл, 7,79 ммоль) перемішували при кімнатній температурі впродовж 16 год., та потім концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи 5 95 МеОонН в

СНФеЇі»з як елюент, з одержанням названої сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини (22 мг, 63 Об).

І"Н ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) б 11,41 (а, У-1,84 Гу, 1 Н), 8,61 (5, 1 Н), 7,72-7,83 (т, З Н), 7,62-7,69 (т, 1

Н), 7,29-7,36 (т, 2 Н), 5,65 (ай, 9У-8,09, 2,21 Гц, 1 Н), 4,44 (5,2 Н), 3,25 (5, З Н), 1,41 (5, 9 Н).

Приклад 75. Одержання /- М-(2-(6-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксифеніл)-1 Н-інден-3-іл/упропан-2-іл)уметансульфонаміду (сполука ІВ-І 0-2.41). 6)

Се хо

АХ во ше

Н

Частина А. Одержання 6-бром-1Н-інден-3-карбонітрилу.

До розчину 5-бром-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-ону (1 г, 4,74 ммоль) в безводному ТНЕ (15 мл) при - 10"С по краплям додавали 2М діїзопропіламід літію в ТНЕ (0,242 мл, 0,483 ммоль). Отриману в результаті суміш перемішували при -10"С впродовж 15 хвил. перед додаванням по краплям діетилціанофосфонату (0,791 мл, 5,21 ммоль). Після додавання суміш залишали нагріватися до кімнатної температури та перемішували при кімнатній температурі впродовж З год. Суміш охолоджували до -78 "С та додавали по краплям діетилефірат трифториду бору (1,196 мл, 9,52 ммоль). Після додавання, суміш перемішували при -78"С впродовж 1 год. та потім залишали нагріватися до кімнатної температури, та перемішували при кімнатній температурі впродовж 16 год.

Суміш концентрували у вакуумі, та залишок розподіляли між ЕТОАс (50 мл) та НгО (2 х 50 мл).

Органічний шар сушили над Ма»5О:, фільтрували та концентрували у вакуумі, та сирий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи 9:1 ЕІАс:гексан як елюент. Названу сполуку отримували у вигляді жовтувато-коричневої твердої речовини (0,72 г, 69 Фо).

Частина В. Одержання М-(2-(6-бром-1Н-інден-3-іл)упропан-2-ілуметансульфонаміду.

Безводний хлорид церію (І) (0,224 г, 0,909 ммоль) сушили у вакуумі полум'я та поміщали в атмосферу сухого М». Додавали безводний ТНЕ (1,5 мл), та отриману в результаті суміш перемішували в атмосфері Маг при 45"С впродовж 48 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури, та додавали продукт з Частини А (0,1 г, 0,454 ммоль). Отриману в результаті суміш охолоджували до -78 "С, та по краплям додавали 1,5М розчин комплексу метил-літій літій бромід (0,757 мл, 1,136 ммоль) в ЕСО за період часу 15 хвил. Після додавання суміш залишали нагріватися до -20 "С та перемішували впродовж 24 год. Додавали по краплям концентрований водний МНАОН (0,3 мл), та суміш залишали нагріватися до кімнатної температури, перемішували впродовж 30 хвил., та потім фільтрували та промивали ТНЕ (2 х 5 мл). Фільтрат концентрували у вакуумі, та сирий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи 5 95 МеОонН в

СНесіг як елюент з одержанням твердої речовини (23 мг, 20 95). До розчину цієї твердої речовини (23 мг, 0,091 ммоль) в СНоСі» (1 мл) додавали метансульфонілхлорид (0,011мл, 0,137 ммоль). Суміш охолоджували до 0 "С та додавали по краплям діізопропілетиламін (0,024 мл, 0,137 ммоль). Отриману в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 90 хвил., та потім розподіляли між 0,1 н водн. НСІ (2 мл) та СНоСі» (3 х 2 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг50», фільтрували та концентрували у вакуумі, та сирий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням названої сполуки (17 мг, 56 Об).

Частина С. Одержання М-(2-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-інден-3-іл)упропан- 2-ілуметансульфонаміду.

Продукт з Частини С (50 мг, 0,151 ммоль) піддавали умовам, описаним для Прикладу 72, Частини

В з одержанням названої сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини (37 мг, 65 б).

Частина р. Одержання М-(2-(6-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2- метоксифеніл)-1 Н-інден-3-іл/упропан-2-іл)уметансульфонаміду.

Продукт з Частини С (35 мг, 0,093 ммоль) піддавали умовам, описаним для Прикладу 72, Частини

С з одержанням названої сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини (41 мг, 84 95). "Н ЯМР (300

МГц, ОМ50О-ав) б 11,40 (5, 1 Н), 7,94 (а, У-8,09 Гц, 1 Н), 7,78 (а, 9-8,09 Гц, 1 Н), 7,65 (а, У-1,50 Гц, 1 Н), 7,56 (в, 1 Н), 7,48 (ай, 9-8,09, 1,47 Гц, 1 Н), 7,27 (5,2 Н), 6,48 (5, 1 Н), 5,63 (й, 9-8,09 Гц, 1 Н), 3,43 (5,2

Н), 3,25 (5, З Н), 2,63 (5, З Н), 1,68 (5, 6 Н), 1,41 (5, 9 Н).

Приклад 76. Одержання М-((6-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2- метоксифеніл)бензої|Б|гіофен-3-іл)уметил)метансульфонаміду (сполука ІВ-І 0-2.11). 6)

Оу

Тв т о СУ

ФІ Ф

6)

Частина А. Одержання етил 6-бромбензої|рІгіофен-2-карбоксилату.

Розчин етилтіогліколяту (0,65 г, 5,42 ммоль), 4-бром-2-фторбензальдегіду (1,0 г, 4,93 ммоль) та триетиламіну (1,25мл, 12,3 ммоль) в ОМ5О (5 мл) нагрівали при 75"С впродовж 2 год. Цю суміш розподіляли між Н2гО (50 мл) та СНоСі2 (2 х 50 мл), та об'єднані органічні шари сушили над Маг50Ох».

Висушуючу речовину відфільтровували, та розчинник видаляли у вакуумі з одержанням названої сполуки у вигляді масла (1,29 г, 92 Об).

Частина В. Одержання 6-бромбензоїБІгіофен-2-карбонової кислоти.

До розчину продукту з Частини А (1,21 г, 4,24 ммоль) в ТНЕ (10 мл) додавали розчин ГІОН (0,305 г, 12,73 ммоль) в НО (4 мл) та отриману в результаті суміш перемішували при 40 "С впродовж 2 год.

Суміш розподіляли між НгО (50 мл) та СНосСі» (50 мл). Водний шар доводили до рН-2, використовуючи 1 н. НС, та екстрагували СНеСі»2 (2 х 50 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5боОх, фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням названої сполуки у вигляді масла (1,04 г, 95 б).

Частина С. Одержання 6-бромбензо|р|гіофену.

Продукт з Частини В (0,70 г, 2,73 ммоль) та ОВИ (1,35мл, 8,94 ммоль) об'єднували в ОМА (6 мл) в герметично закритій пробірці та нагрівали при 200 "С в мікрохвильовому реакторі впродовж 70 хвил.

Отриманий в результаті темний розчин розводили 1 М НС (20 мл) та екстрагували СНеосі» (2 х 20 мл).

Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О»:, фільтрували та концентрували у вакуумі, та сирий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи СНеСі» як елюент з одержанням названої сполуки у вигляді масла (0,484 г 83 Об).

Частина 0. Одержання 6-бром-3-(хлорметил)бензої|Б|гіофену.

До розчину продукту з Частини С (0,484 г, 2,27 ммоль) в бензолі (0,20 мл) додавали 37 95 водн. розчин формальдегіду (1 мл) та концентровану НСІ (1 мл). Отриману в результаті суміш нагрівали при 70 "С впродовж 1 год., при цьому газоподібний НСІ барботували через цю суміш. Суміш розподіляли між НгО (20 мл) та СНоСіг (2 х 20 мл), та об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О»5, фільтрували та концентрували у вакуумі Сирий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи СНоСі» з одержанням названої сполуки у вигляді воскоподібної твердої речовини (0,49 г, 82 Об).

Частина ЕЕ. Одержання М-((6б-бромбензої|Б|гіофен-3-іл)метил)-М-(2,4-диметоксибензил)-метан- сульфонаміду.

До розчину продукту з Частини 0 (275 мг, 1,05 ммоль) та М-(2,4-диметоксибензил)- метансульфонаміду (284 мг, 1,15 ммоль) в ОМА (6 мл) додавали КоСОз (160 мг, 1,15 ммоль), та суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж З год. Суміш розподіляли між НгО (20 мл) та ЕСО (2 х 20 мл), та об'єднані органічні шари сушили над Маг50», фільтрували та концентрували у вакуумі.

Сирий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи 2 9о

ЕЮАс в СНесСіг як елюент з одержанням названої сполуки у вигляді воскоподібної твердої речовини (316 мг, 64 9б).

Частина Е. Одержання М-(2,4-диметоксибензил)-М-((6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл/бензо|БІгіофен-3-іл)уметил)метансульфонаміду.

Продукт з Частини Е (300 мг, 0,64 ммоль) піддавали умовам, описаним для Прикладу 72, Частини

В з одержанням названої сполуки у вигляді воскоподібної твердої речовини (248 мг, 75 б).

Частина б. Одержання М-((6-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2- метоксифеніл)бензої|БІ|гіофен-З3-іл)метил)-М-(2,4-диметоксибензил)метансульфонаміду.

Продукт з Частини Е (214 мг, 0,414 ммоль) піддавали умовам, описаним для Прикладу 72, Частини

С з одержанням названої сполуки у вигляді світлої жовтої твердої речовини (238 мг, 87 95).

Частина Н. Одержання М-((6-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2- метоксифеніл)бензої|Б|гіофен-3-іл)уметил)метансульфонаміду.

До розчину продукту з Частини С (230 мг, 0,34 ммоль) в СНоСі» (4 мл) додавали трифтороцтову кислоту (0,5 мл), та суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвил. Розчин розводили СНеоСіг» (10 мл) та екстрагували насиченим водн. МанСОз (2 х 10 мл). Органічний шар сушили над Маг5О:, фільтрували та концентрували у вакуумі, та сирий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі елююючи З 95 МеоН в СНоСі» з одержанням названої сполуки у вигляді білуватої твердої речовини (149 мг, 84 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б 11,41 (5,1 Н), 8,16 (а, 9-1,10 Гу, 1 Н), 68,02 (а, У-8,46 Гц, 1 Н), 7,79 (а, 9-7,72 Гц, 1 Н), 7,71 (5,1 Н), 7,60-7,66 (т, 2 Н), 7,29-7,38 (т, 2 Н), 5,65 (9, У-7,72 Гу, 1 Н), 4,44 (а, 90-5,88 Гу, 2 Н), 3,24 (5, З Н), 2,95 (5, З Н), 1,42 (5, 9 Н).

Приклад 77. Одержання М-(2-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2- метоксифеніл)-1,2,3,4-тетрагідроіїзохінолін-б6-іл)уметансульфонаміду (сполука ІВ-І 0-2.19).

Нн Нн о. оМ о Мо ва /Х хи М М о : 7

Частина А. Одержання 1-(3-аміно-5-трет-бутил-4-метоксифеніл)піримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону.

До розчину продукту з Прикладу 7, Частини Е (170 мг, 0,534 ммоль) та триетиламіну (223 мкл, 1,6 ммоль) в ТНЕ (5 мл) додавали дифенілфосфорилазид (173 мкл, 0,80 ммоль). Отриману в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год., та потім перемішували при 457 впродовж 1 год. Додавали воду (280 мкл), та отриману в результаті суміш перемішували при 50 С впродовж 1 год., та потім перемішували при кімнатній температурі впродовж 16 год. Розчин розводили

НгО (10 мл), та отриману в результаті тверду речовину відфільтровували. Тверду речовину суспендували в 1М водн. НСІ та фільтрували з одержанням амінного продукту у вигляді НСІ солі. Цю сіль суспендували в водн. МанНСОз (20 мл) та екстрагували ЕАс (2 х 20 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг250», фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням названої сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини (55 мг, 36 95).

Частина В. Одержання 1-(З-трет-бутил-4-метокси-5-(6-нітро-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)- іл)/феніл)піримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону.

Розчин продукту з Частини А (100 мг, 0,28 ммоль) та 2-(2-(метилсульфонілокси)-етил)-4- нітробензилметансульфонату (196 мг, 0,68 ммоль) в безводному ОМА (4 мл) перемішували при 80 С впродовж 18 год. Охолоджену суміш розподіляли між НгО (20 мл) та ЕІЮАс (2 х 20 мл), та об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О», фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок суспендували в

СНесСі2 та фільтрували для видалення вихідної анілінової речовини, що не прореагувала. Фільтрат концентрували у вакуумі, та сирий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 195 МеоН в СНоСі» з одержанням названої сполуки у вигляді світлої жовтої твердої речовини (39,3 мг, 31 9б).

Частина с. Одержання М-(2-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2- метоксифеніл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)уметансульфонаміду.

До розчину продукту з Частини В (35 мг, 0,078 ммоль) в ТНЕ (0,5 мл), МеОнН (0,5 мл) та НгО (0,25 мл) додавали Ре порошок (17,4 мг, 0,41 ммоль) та МНАСІ (6,2 мг, 0,12 ммоль), та отриману в результаті суміш перемішували при 70 "С впродовж 1 год. Гарячу суміш фільтрували через целіт та промивали з використанням ТНЕ та Меон. Фільтрат концентрували та сушили у вакуумі з одержанням твердої речовини. До розчину цієї твердої речовини (32 мг, 0,076 ммоль) та піридину (26 мкл, 0,32 ммоль) в

СНесіг (1,5 мл) додавали метансульфонілхлорид (7,7 мкл, 0,099 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год., потім концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі елююючи 595 МеоН в СНоСі» з одержанням названої сполуки у вигляді світлої жовтої твердої речовини (7 мг, 19 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б

7,71 (а, 2-8,09 Гц, 1 Н), 7,14-7,21 (т, 1 Н), 7,05-7,12 (т, З Н), 6,98 (й, 9-2,57 Гц, 1 Н), 5,65 (й, 9У-7,72 Гу, 1Н), 4,18 (5, 2 Н), 3,86 (5, З Н), 3,03 (І, 9У-4,23 Гц, 2 Н), 2,99 (5, З Н), 1,38 (5, 9 Н).

Приклад 18. Одержання М-(2-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2- метоксифеніл)ізоіндолін-5-іл)уметансульфонаміду (сполука ІВ-І 0-2.79). / н нМ-5хО че оФб

С М ра

Частина А. Одержання (4-нітро-1,2-фенілен)біс(метилен)диметансульфонату.

До розчину 4-нітрофталієвої кислоти (500 мг, 2,37 ммоль) в ТНЕ (24 мл) при кімнатній температурі додавали по краплям 1М розчин комплексу ВНаі-ТНЕ (9,95мл, 9,95 ммоль). Цей розчин перемішували при 65 "С впродовж 1 год., та потім залишали охолоджуватися до кімнатної температури. До суміші додавали Меон (1 мл), та суміш перемішували впродовж 30 хвил. та концентрували у вакуумі.

Залишок розподіляли між 1М водн. НСІ (20 мл) та ЕІАс (2 х 20 мл), та об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О»5, фільтрували та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи З 95 МеонН в СНосСі» з одержанням масла (253 мг, 58 95). До розчину цього масла (250 мг, 2,37 ммоль) та триетиламіну (438 мкл, 3,14 ммоль) в безводному СНоСі» (30 мл) при 0 "С додавали по краплям метансульфонілхлорид (234 мкл, 3,0 ммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 год., та розподіляли між 1М водн. НСІ (20 мл) та СНоСі» (2 х 20 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг250», фільтрували та концентрували у вакуумі Сирий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи СНеосСі» з одержанням названої сполуки (150 мг, 32 б).

Частина В. Одержання 1-(З-трет-бутил-4-метокси-5-(5-нітроізоіндолін-2-ілуфеніл)піримідин-2, (НН,

ЗН)-діону.

До розчину продукту Частини А (110 мг, 0,324 ммоль) та продукту Прикладу 77, Частини А (113 мг, 0,389 ммоль) в безводному 1,4-діоксані (4 мл) додавали бікарбонат натрію (60 мг, 0,71 ммоль) та діізопропілетиламін (142 мкл, 0,81 ммоль), та отриману в результаті суміш перемішували при 957С впродовж 16 год. Суміш розподіляли між 0,5М водн. НСІ (10 мл) та СНосСі» (2 х 10 мл), та об'єднані органічні шари сушили над Маг250», фільтрували та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 1 95 Меон в СНесСі» з одержанням названої сполуки у вигляді світлої жовтої твердої речовини (110 мг, 78 95).

Частина с. Одержання М-(2-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2- метоксифеніл)ізоіндолін-5-іл)уметансульфонаміду.

Продукт з Частини В (100 мг, 0,25 ммоль) піддавали умовам, описаним для Прикладу 77, Частини

С з одержанням названої сполуки у вигляді білуватої твердої речовини (53 мг, 45 95). "Н ЯМР (300

МГц, ОМ50-ав) б 11,37 (5, 1 Н), 9,70 (5,1 Н), 7,71 (а, 9-7,72 Гц, 1 Н), 7,34 (а, 9-8,09 Гц, 1 Н), 7,23 (а,

У-1,84 Гц, 1 Н), 7,13 (аа, 9У-8,09, 1,84 Гц, 1 Н), 6,98 (й, 9-2,57 Гц, 1 Н), 6,81 (й, 9-2,21 Гц, 1 Н), 5,62 (й, 9У-7,72 ГЦ, 1 Н), 4,52 (5, 2 Н), 4,50 (5, 2 Н), 3,63 (5, З Н), 2,98 (5, З Н), 1,38 (5, 9 Н).

Приклад 79. Одержання М-((6-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2- метоксифеніл)-1 Н-інден-3-іл)уметил)метансульфонаміду (сполука ІВ-І 0-2.13). 6) 1

Ое--

Нн МН ом 20 сн

Частина А. Одержання 5-бром-1-(триметилсилілокси)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-карбонітрилу.

До розчину 5-бром-2,3-дигідро-1Н-інден-1-ону (10,0 г, 47,4 ммоль) та М-метил-морфолін М-оксиду (1,67 г, 1421 ммоль) в СНоСі» (50 мл) додавали триметилсилілціанід (7,05 г, 71,1 ммоль), та отриманий в результаті розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж 72 год., та потім концентрували у вакуумі Сирий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи 5 95 ЕОАсС в гексані як елюент, з одержанням названої сполуки у вигляді безбарвної рідини (12,65 г, 86 Об).

Частина В. Одержання 1-(амінометил)-5-бром-2,3-дигідро-1Н-інден-1-олу.

До розчину продукту з Частини А (18,44 г, 59,4 ммоль) в безводному ЕСО (250 мл) в атмосфері газоподібного М2 при 0 "С по краплям додавали 1М розчин ГіАІНа в ЕБСО (62,4мл, 62,4 ммоль) протягом 1 години. Після додавання, суміш залишали нагріватися до кімн. темп. та перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 год. Цю суміш охолоджували на льодяній бані при додаванні по краплям НгО (4,3 мл), з наступним додаванням 1595 водн. МНАОН (4,3 мл), та потім Н2гО (13 мл). Цю суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 15 хвил., та потім фільтрували через целіт та промивали ЕОАс. Фільтрат концентрували у вакуумі, та залишок суспендували в Еб2О (40 мл) з одержанням осаду, який фільтрували та сушили, з одержанням названої сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини (10,0 г, 70 95).

Частина С. Одержання солі (6-бром-1Н-інден-3-ілуметанамінгідрохлориду.

До розчину продукту з Частини В (10,0 г, 41,3 ммоль) в МеонН (100 мл) додавали 6 н водн. НСІ (125 мл), та суміш перемішували при 70 С впродовж З год., та потім залишали охолоджуватися до кімнатної температури. МеоН видаляли у вакуумі з одержанням осаду, який збирали фільтрацією, промивали НгО, та сушили у вакуумі з одержанням названої сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини (9,89 г, 92 Об).

Частина 0. Одержання М-((6-бром-1Н-інден-3-іл)уметил)метансульфонаміду.

До суспензії продукту з Частини С (6,46 г, 24,8 ммоль) в безводному СНесСіг (260 мл) додавали метансульфонілхлорид (3,8бмл, 49,6 ммоль) та діізопропілетиламін (13,Омл, 74,4 ммоль), та отриману в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 10 год. Розчин промивали 1 н водн. НСІ (2 х 300 мл), та органічний шар сушили над Маг5О4, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок суспендували в ЕС2О (100 мл) з одержанням осаду, який збирали фільтрацією та сушили з одержанням названої сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини (6,25 г, 83 95).

Частина Е. Одержання М-((6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-інден-3-іл)метил)- метансульфонаміду.

Розчин продукту з Частини О (2,0 г, 6,62 ммоль), біс(пінаколато)дибору (1,85 г, 7,28 ммоль), ацетату калію (1,95 г, 19,6 ммоль) та комплексу 1,1'-бісідифенілфосфіно)фероцен- паладій(ІІ)дихлорид дихлорметан (0,27 г, 0,331 ммоль) в безводному 1,4-діоксані (80 мл) в атмосфері

М2 перемішували при 95 "С впродовж 8 год. Охолоджену суміш фільтрували через целіт, промивали

ЕОДАс (2 х 20 мл) та потім концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи 1:2 ЕОАс:гексан як елюент, з одержанням названої сполуки у вигляді безбарвного масла (2,02 г, 87 Об).

Частина Е. Одержання М-((6-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2- метоксифеніл)-1Н-інден-3-іл)уметил)метансульфонаміду.

Суміш продукту з Частини Е (3,14 г, 8,99 ммоль), продукту з Прикладу С (3,78 г, 9,44 ммоль), трифосфату калію (3,82, 17,98 ммоль), 1,3,5,7-тетраметил-2,4,8-триокса-6-фосфа-6-феніл-адамантану (Суїес (97739-46-3|Ї) (105 мг, 0,36 ммоль), та тріс(дибензиліденацетон)-дипаладію(0) (165 мг, 0,18 ммоль) поміщали в атмосферу газоподібного М2. До суміші додавали, через канюлю, суміш ТНЕ (45 мл) та Н2О (15 мл) яка була дегазована барботуванням газоподібного Аг впродовж10 хвил. Отриману в результаті суміш додатково дегазували барботуванням Аг впродовж додаткових 15 хвил. Цю суміш перемішували при 50 "С впродовж 1,5 год. при безперервному барботуванні Аг через цей розчин.

Додавали додаткову кількість трісі(дибензиліденацетон)дипаладію(0) (55 мг, 0,6 ммоль) в ТНЕ (2 мл), та суміш перемішували при 50 "С впродовж 1 год. Суміш залишали охолоджуватися до кімн. темп., та розподіляли між СНеСіг (300 мл) та 1 н водн. НСІ (150 мл). До помаранчевого органічного шару додавали З-меркаптопропіл-функціоналізований силікагель (10 г, АїЇдгісп) та Мо950»5, та суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 16 год., фільтрували та концентрували у вакуумі.

Сирий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи 31

ЕЮАс:гексан як елюент з одержанням названої сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини (2,7 г, 61 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) 6 11,40 (5, 1Н), 7,78 (а, 9-74 Гц, 1Н), 7,66 (5, 1Н), 7,60 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,50 (т, 2Н), 7,25 (т, 2Н), 6,56 (т, 1Н), 5,64 (ай, 9У-2,2, 7,7 Гц, 1Н), 4,18 (а, 9-51 Гц, 2Н), 3,46 (5, 2Н), 3,25 (5, ЗН), 2,96 (5, ЗН), 1,41 (5, 9Н).

Приклад 80. Одержання М'-(5-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2- метоксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-ілуметансульфонгідразиду (сполука ІВ-І 0-2.31).

Б

Н - о хи НМ-МН

Ки Фо, 6)

До розчину продукту з Прикладу 6, Частини С (100 мг, 0,201 ммоль) в ТНЕ (2 мл) та МеОнН (2 мл) додавали 2 краплини 10 95 НСІ в Меон, після чого додавали ціаноборгідрид натрію (19 мг, 0,302 ммоль). Суміш доводили до рН 4 додаванням 10 95 НСІ в Меон, та потім перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год. Отриману в результаті суміш розподіляли між насиченим водн. бікарбонатом натрію (5 мл) та СНосСі» (20 мл), та органічний шар сушили над Маг505, фільтрували та концентрували. Сирий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи З 95 МеОН в СНесСі» як елюент з одержанням названої сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини (58 мг, 58 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-4в) б 111,39 (5, 1Н), 8,18 (а, 9-3,7 Гц, 1Н), 777 (а, 0-77 Гу, 1), 7,51 (а, 9-81 Гц, 1Н), 7,38 (т, 2Н), 7,27 (а, 9-26 Гц, 1Н), 7,21 (а, 9-2,9 Гц, 1Н), 5,63 (й, 9-7,7 Гц, 1Н), 5,25 (т, 1Н), 4,39 (т, 1Н), 3,27 (5, ЗН), 2,98 (т, 1Н), 2,83 (в, ЗН), 2,78 (т, 1Н), 2,22 (т, 1Н), 2,07 (т, 1Н), 1,40 (5, 9Н).

Приклад 81. Одержання 1-(З-трет-бутил-5-(1-гідрокси-2,З-дигідро-1 Н-інден-5-іл)-4-метокси- феніл)піримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону (сполука ІВ-І 0-2.36).

Нн 0) о он йо Щф ФО, 6)

До розчину продукту з Прикладу 6, Частини В (150 мг, 0,371 ммоль) в Мен (З мл) та СНесСі» (З мл) додавали боргідрид натрію (28 мг, 0,742 ммоль), та суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год. Суміш розподіляли між 1 н водн. НСІ (10 мл) та СНеСі» (20 мл), та органічний шар сушили над Ма»5О»5, фільтрували та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи 5 95 МеОнН в СНеосСіг як елюент, з одержанням названої сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини (90 мг, 60 95). "Н ЯМР (ЗО0МГц, ОМ5О-ав): б

П11,39 (5, 1Н), 7,44 (й, 9-40 Гц, 1Н), 7,40 (т, 2Н), 7,21 (й, 9-26 Гу, 1Н), 7,26 (й, 9-26 Гц, 1Н), 5,63 (а, 3-8,1 Гц, 1Н), 5,29 (й, 9У-5,9 Гц, 1Н), 5,09 (т, 1Н), 3,26 (5, ЗН), 2,97 (т, 1Н), 2,79 (т, 1Н), 2,38 (т, 1Н), 1,83 (т, 1Н), 1,40 (5, 9Н).

Приклад 82. Одержання 1-(З-трет-бутил-5-(2-(2,5-диметил-! Н-пірол-1-іл)бензо|9|гіазол-б-іл)-4- метоксифеніл)піримідин-2,4(1 Н, ЗН)-діону (сполука ІВ-І 0-2.47). 0) М (0)

М - ва У-к

К ф Ф й - 6)

Частина А. Одержання 6-бром-2-(2,5-диметил-1Н-пірол-1-іл)бензо|д|гіазолу.

Розчин б-бромбензої|д|гіазол-2-аміну (5,75 г, 25,1 ммоль), гексан-2,5-діону (2,95 мл, 25,1 ммоль), та

РРТБ (0,95 г, 3,76 ммоль) в бензолі (100 мл) нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 16 годин, в той же час воду видаляли за допомогою патрубка Діна-Старка. Охолоджену суміш виливали в

ЕЮАс (100 мл) та екстрагували насиченим водн. МаНСОз (2 х 100 мл) та сольовим розчином.

Органічний шар сушили над Ма»5О:ї, фільтрували та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи 9:1 ЕІАс:гексан як елюент з одержанням названої сполуки у вигляді помаранчевого масла (6,46 г, 84 Об).

Частина В. Одержання 2-(2,5-диметил-1 Н-пірол-1-іл)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)бензо|4|гіазолу.

Суміш продукту з Частини А (3,24 г, 10,54 ммоль), біс(пінаколато)дибору (4,01 г, 15,81 ммоль), біс(ди-трет-бутил(гідрокси)уфосфіно)паладій(Ії) дихлориду (0,264 г, 0,527 ммоль), та ацетату калію (3,10 г, 31,6 ммоль) в безводному толуолі (25 мл) дегазували шляхом барботування газоподібним М2 впродовж 15 хвил., та потім нагрівали зі зворотним холодильником в атмосфері Мо впродовж 72 год.

Охолоджену суміш фільтрували через целіт та промивали ЕЮАс, та фільтрат концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи 9:1 ЕАс:гексан як елюент, з одержанням названої сполуки (2,77 г, 74 Об).

Частина С. Одержання 1-(З-трет-бутил-5-(2-(2,5-диметил-1Н-пірол-1-іл/бензо|9|гіазол-б-іл)-4- метоксифеніл)піримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону.

Продукт з Частини В (405 мг, 1,14 ммоль) піддавали умовам, описаним для Прикладу 72, Частини

С з одержанням названої сполуки (430 мг, 68 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) б 11,43 (й, 9-2,21 Гц, 1

Н), 8,32 (0, 9-1,47 Гц, 1 Н), 8,12 (а, 2-8,46 Гц, 1 Н), 7,80 (а, 9-7,72 Гц, 1 Н), 7,76 (ай, 2-8,46, 1,84 Гу, 1

Н), 7,35 (д, 9У-2,57 Гц, 2 Н), 5,97 (5, 2 Н), 5,66 (да, 9-7,72, 2,21 Гц, 1 Н), 3,30 (5, З Н), 2,30 (5, 6 Н), 1,43 (5, 9 Н).

Приклад 83. Одержання 1-(3-(2-амінобензо|а|гіазол-б-іл)-5-трет-бутил-4-метокси-феніл)-піримідин- 2,А(1Н, ЗН)-діону (сполука ІВ-І 0-2.27).

Н

0) про М

Фф х й Фф де 6)

До розчину продукту з Прикладу 82 (4,0 г, 8,0 ммоль) в трифтороцтовій кислоті (50 мл) додавали декілька крапель НгО, та отриману в результаті суміш перемішували при 80 "С впродовж 2,5 год., та потім концентрували у вакуумі. Розчин залишку в МеоОН нейтралізували, використовуючи конц.

МН:АОН, концентрували у вакуумі, та сирий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи 9:11 СНоСі»"МеонН як елюент, з одержанням названої сполуки (3,3 г, 98 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б 11,40 (5, 1 Н), 7,81 (5,1 Н), 7,77 (а, 9-8,09 Гц, 1 Н), 7,57 (5,1 Н), 7,40 (5, 1 Н), 7,33-7,38 (т, 1 Н), 7,25 (5, 1 Н), 5,60-5,69 (т, 1 Н), 3,26 (5, З Н), 1,40 (в, 9 Н).

Приклад 84. Одержання М-(6-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2- метоксифеніл)бензоїч|гіазол-2-ілуметансульфонаміду (сполука ІВ-І 0-2.28). ) (о) ше мо

К ; о Сх 6)

До розчину продукту з Прикладу 83 (0,35 г, 0,83 ммоль) в безводному СНесСі» (50 мл) додавали метансульфонілхлорид (194 мкл, 2,49 ммоль) та піридин (1,34 мл, 16,6 ммоль). Отриману в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 16 год. та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою С-18 ВЕРХ з оберненою фазою, використовуючи градієнт ацетонітрил:НгО (0,1 95 ТЕА), з одержанням названої сполуки (19 мг, 4 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О- дв) б 13,09 (5, 1 Н), 11,41 (а, 2-1,84 Гу, 1 Н), 7,96 (а, 9-1,47 Гц, 1 Н), 7,77 (а, У-8,09 Гу, 1 Н), 7,57 (да, 1

Н), 7,42 (а, 9У-8,09 Гц, 1 Н), 7,25-7,32 (т, 2 Н), 5,64 (ад, У-8,09, 2,21 Гу, 1 Н), 3,25 (5, З Н), 3,02 (5,3 Н), 1,40 (5, 9 Н).

Приклад 85. Одержання 1-(3-(бензо|4|гіазол-б-іл)-5-трет-бутил-4-метоксифеніл)піримідин-2, (НН,

ЗН)-діону (сполука ІВ-І 0-2.33).

Н

6) Ше Ф М

Х ну. і; 6)

До розчину продукту з Прикладу 83 (30 мг, 0,071 ммоль) в безводному 1,4-діоксані (3 мл) в атмосфері Ма додавали ізоамілнітрит (19 мкл, 0,142 ммоль). Отриману в результаті суміш перемішували при нагріванні зі зворотним холодильником впродовж 1 год., та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою С-18 ВЕРХ з оберненою фазою, використовуючи градієнт ацетонітрил:НгО (0,1 95 ТЕА), з одержанням названої сполуки (14 мг, 48 95). "Н ЯМР (300 МГц,

ОМ5О-дв) 6 11,42 (а, 9-1,84 Гц, 1 Н), 9,44 (5, 1 Н), 8,34 (а, 9-1,47 Гц, 1 Н), 8,19 (й, У-8,46 Гц, 1 Н), 7,79 (а, 9-7,72 Гц, 1 Н), 7,73 (ай, У-8,46, 1,84 Гц, 1 Н), 7,32-7,37 (т, 2 Н), 5,65 (ай, 9-7,91, 2,39 Гу, 1 Н), 3,24 (5, З Н), 1,42 (5, 9 Н).

Приклад 86. Одержання М-(6-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2- метоксифеніл)бензоїдч|гіазол-2-іллуацетаміду (сполука ІВ-І 0-2.49).

Н (9) (о) ро М Х. х о Ух 6)

Суміш продукту з Прикладу 83 (30 мг, 0,071 ммоль) та оцтового ангідриду (З мл) перемішували при 100 "С впродовж 2 год., та потім залишали охолоджуватися до кімнатної температури. Отриману в результаті тверду речовину збирали фільтрацією, промивали НО, та сушили з одержанням названої сполуки у вигляді білуватої твердої речовини (29 мг, 88 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) б 12,42 (5, 1

НУ, 11,41 (а, 9-2,21 Гц, 1 Н), 8,12 (й, 9-1,47 Гу, 1 Н), 7,82 (а, 9У-8,46 Гц, 1 Н), 7,78 (а, У-8,09 Гц, 1 Н), 7,61 (аа, У-8,46, 1,84 Гц, 1 Н), 7,31 (ад, 9-2,70 Гц, 2 Н), 5,64 (да, 9У-8,09, 2,21 Гц, 1 Н), 3,24 (5, 3 Н), 2,22 (5, З Н), 1,41 (5,9 Н).

Приклад 87. Одержання 1-(З-трет-бутил-4-метокси-5-(2-(пропіламіно)бензої|ч|гіазол-б- іл)/феніл)піримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону (сполука ІВ-І 0-2.46). 6) М (0) руд

М

КАЖУ я шов 6)

Частина А. Одержання 1-(З-трет-бутил-5-(2-хлорбензо|4|гіазол-б-іл)-4А-метоксифеніл)піримідин- 2,А4(1Н, ЗН)-діону.

До суміші продукту з Прикладу 83 (50 мг, 0,118 ммоль) та хлориду міді (ІІ) (24 мг, 0,178 ммоль) в ацетонітрилі (3 мл) при 0 "С додавали трет-бутилнітрит (21 мкл, 0,178 ммоль). Суміш перемішували при 0"С впродовж 1 год., та потім нагрівали до 65 "С та перемішували впродовж 2 год. Суміш концентрували у вакуумі та очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи 595 МеОН в СНоСі» з одержанням названої сполуки у вигляді білуватої твердої речовини (43 мг, 82 9б).

Частина В. Одержання 1-(З-трет-бутил-4-метокси-5-(2-(пропіламіно)бензої|ч|гіазол-б-іл)- феніл)піримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону.

Суміш продукту з Частини А (50 мг, 0,11 ммоль), 1-амінопропану (9 мкл, 0,11 ммоль), та К»СОз (15,6 мг, 0,11 ммоль) в безводному ОМЕ (5 мл) перемішували при 100 "С впродовж 24 год. Суміш концентрували у вакуумі та очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі,

використовуючи 2 95 МеоН в ЕАс як елюент, з одержанням названої сполуки у вигляді білуватої твердої речовини (21 мг, 40 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) б 11,39 (а, 9-1,84 Гц, 1 Н), 8,12 (Її, 9-5,52

Гу, 1 Н), 7,82 (а, 9-1,47 Гу, 1 Н), 7,77 (а, 9-7,72 Гу, 1 Н), 7,44 (І, 2-9,01 Гу, 1 Н), 7,37-7,41 (т, 1 Н), 7,25 (5, 2 Н), 5,63 (09, 9-7,91, 2,02 Гу, 1 Н), 3,33-3,38 (т, 2 Н), 3,26 (в, З Н), 1,56-1,69 (т, 2 Н), 1,40 (5,9 Н), 0,94 (і, У-7,35 Гц, З Н).

Приклад 88. Одержання 1-(3-трет-бутил-4-метокси-5-(3-метилбензофуран-б-іл/феніл)-піримідин- 2,А(1Н, ЗН)-діону (сполука ІВ-І 0-2.42).

Нн 05 М 20

АК

М Фі о о7

Частина А. Одержання метил 2-(2-ацетил-5-бромфенокси)ацетату.

Розчин 1-(4-бром-2-гідроксифеніл)етанону (1,35 г, 6,28 ммоль) в безводному ЮОМЕ (16 мл) обробляли декількома порціями гідриду натрію (377 мг 60 95 в маслі, 226 мг, 9,42 ммоль) з наступним перемішуванням при кімнатній температурі впродовж 30 хвил. Суміш потім обробляли метил- бромацетатом (871 мкл, 1,45 г, 9,48 ммоль) по краплям (після закінчення додавання розчин ставав теплим) з наступним перемішуванням при кімнатній температурі впродовж 18 год. Суміш розводили етилацетатом та екстрагували водою (4х) та насиченим розчином хлориду натрію. Сушка (Маг50О4) та концентрування у вакуумі давали майже безбарвну тверду речовину, яку очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 200-100 96 етилацетатом в гексані. Ці процедури забезпечували одержання названої сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини (1,47 г, 82 б).

Частина В. Одержання 2-(2-ацетил-5-бромфенокси)оцтової кислоти.

Розчин продукту з Частини А (1,47 г, 5,12 ммоль) в тетрагідрофурані (26 мл) обробляли 1,0 н розчином гідроксиду натрію (6,7 мл, 6,/ ммоль) з наступним перемішуванням при кімнатній температурі впродовж З год., в цей момент реакцію закінчували. Суміш концентрували у вакуумі для видалення тетрагідрофурану та потім розводили водою та охолоджували до 0"С. Суміш підкислювали до рН З шляхом додавання 1 н розчину соляної кислоти, та потім цей продукт екстрагували етилацетатом. Органічний шар екстрагували насиченим розчином хлориду натрію та сушили (Маг5О04). Концентрування у вакуумі приводило до одержання названої сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини (1,36 г, 97 Об).

Частина С. Одержання 6-бром-3-метилбензофурану.

Розчин продукту з Частини В (500 мг, 1,83 ммоль) в оцтовому ангідриді (9,2 мл) обробляли ацетатом натрію (300 мг, 3,66 ммоль) з наступним нагріванням зі зворотним холодильником впродовж 18 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури та розводили толуолом та концентрували у вакуумі для азеотропного видалення оцтового ангідриду. Цей процес повторювали Зх. Суміш потім розводили етилацетатом та перемішували насиченим розчином бікарбонату натрію впродовж 1 год.

Шари відділяли та органічний шар екстрагували насиченим розчином хлориду натрію. Сушка (Маг5О4) та концентрування у вакуумі забезпечували одержання масла бурштинового кольору, яке очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі елююючи 8-50 90 етилацетатом в гексані. Ці процедури забезпечували одержання названої сполуки у вигляді безбарвної рідини (316 мг, 82 95).

Частина 0. Одержання 4,4,5,5-тетраметил-2-(З3-метилбензофуран-б-іл)-1,3,2-діоксаборолану.

В мікрохвильовій трубці, суміш продукту з Частини С (303 мг, 1,44 ммоль), біс(пінаколато)дибору (401 мг, 1,58 ммоль) та ацетату калію (423 мг, 4,31 ммоль) в безводному діоксані (5 мл) дегазували шляхом барботування азоту впродовж 15 хвил. Суміш обробляли комплексом 1,1'-біс- (дифенілфосфіно)фероцен паладій (І) хлорид дихлорметан (24 мг, 0,029 ммоль) з наступним дегазуванням впродовж ще 5 хвил. Мікрохвильову трубку герметично закривали, та суміш нагрівали при 90 "С впродовж 18 год. Суміш охолоджували та розводили етилацетатом та екстрагували водою та насиченим розчином хлориду натрію. Органічний шар сушили (Маг250О04) та перемішували з (3- меркаптопропіл)усилікагелем впродовж 1 год. Суміш фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням коричневої напівтвердої речовини, яку очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 8-40 95 етилацетатом в гексані. Ці процедури забезпечували одержання названої сполуки у вигляді безбарвного масла, яке повільно ставало твердим при стоянні (307 мг, 83 Об).

Частина Е. Одержання 1-(З-трет-бутил-4-метокси-5-(3-метилбензофуран-б-іл/уфеніл)-піримідин- 2,А4(1Н, ЗН)-діону.

В мікрохвильовій трубці, розчин продукту з Частини О (307 мг, 1,19 ммоль), продукт з Прикладу С (414 мг, 1,03 ммоль), 1,3,5,7-тетраметил-2,4,8-триокса-6-фосфа-6-феніл-адамантану (Суїес 197739-46-

ЗІ) (15 мг, 0,052 ммоль), та триосновного фосфату калію (439 мг, 2,07 ммоль) в суміші 3:1 тетрагідрофуран-вода (8 мл) дегазували шляхом барботування азоту впродовж 20 хвил. Суміш обробляли тріс(дибензиліденацетон)дипаладієм (0) (12 мг, 0,012 ммоль) з наступним дегазуванням впродовж ще 10 хвил. За цей час розчин перетворювався з вихідного глибокого темно-бордового кольору в зеленувато-коричневий колір. Мікрохвильову трубку герметично закривали, та розчин нагрівали при 50"С впродовж 56 год. Розчин охолоджували та розводили етилацетатом та підкислювали 1М розчином лимонної кислоти. Органічний шар екстрагували насиченим розчином хлориду натрію, сушили (Маг50О5), та потім перемішували з (З-меркаптопропіл)силікагелем впродовж 1 год. Після фільтрування та концентрування у вакуумі, отриманий залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 4-20 до ацетоном в дихлорметані, після чого другою колонковою хроматографією на силікагелі, елююючи 20-100 96 етилацетатом в гексані. Ці процедури забезпечували одержання названої сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини (355 мг). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-а6в): 6 11,40 (а, 9У-1,84 Гц, 1 Н), 7,74-7,92 (т, 2 Н), 7,58-7,76 (т, 2 Н), 7,46 (аа, 9У-8,09, 1,47 Гц, 1 Н), 7,30 (4, 9У-2,82 Гц, 2 Н), 5,64 (аа, 9-8,09, 2,21 Гц, 1 Н), 3,22 (5, З Н), 2,25 (5, З Н), 1,41 (5,9

Н).

Приклад 89. Одержання М-((6-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2- метоксифеніл)бензофуран-3-іл)уметил)метансульфонаміду (сполука ІВ-І 0-2.18).

І

Ох

МН

Нн 0. ом о

ІФ - Фе ж М о от

Частина А. Одержання 6-бром-3-(бромметил)бензофурану.

Розчин продукту з Прикладу 88, Частини С (1,0 г, 4,74 ммоль) та дибензоїлпероксиду (287 мг, 1,19 ммоль) в хлорбензолі (24 мл) при нагріванні зі зворотним холодильником обробляли чотирма порціями М-бромсукциніміду (843 мг, 4,74 ммоль) за період часу 30 хвил. Суміш потім перемішували при нагріванні зі зворотним холодильником впродовж 2 год. Суміш охолоджували, фільтрували та концентрували та очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 7-30 95 хлороформом в гексані. Ці процедури забезпечували одержання названої сполуки у вигляді світло- жовтого масла (438 мг, 32 95).

Частина В. Одержання М-(6-бромбензофуран-3-іл)метил)-М-(4-метоксибензил)метан- сульфонаміду.

Розчин продукту з Частини А (515 мг, 1,78 ммоль), М-(4-метоксибензил)метан-сульфонаміду (421 мг, 1,95 ммоль), та карбонату калію (260 мг, 1,95 ммоль) в безводному ОМЕ (8,9 мл) перемішували при 70 "С впродовж З год. Суміш охолоджували та розводили етилацетатом та екстрагували водою (4х). Органічний шар потім екстрагували насиченим розчином хлориду натрію та сушили (Ма»5Ох).

Концентрування у вакуумі забезпечувало одержання твердої речовини бежевого кольору. Цю речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 20-100 95 етилацетатом в гексані. Ці процедури забезпечували одержання названої сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини (224 мг, 35 95).

Частина С. Одержання М-(4-метоксибензил)-М-((6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл/бензофуран-3-ілуметилуметансульфонаміду.

Продукт з Частини В (186 мг, 0,44 ммоль) піддавали умовам, описаним для Прикладу 88, Частини р з одержанням названої сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини (177 мг, 86 б).

Частина р. Одержання М-((6-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2- метоксифеніл)бензофуран-3-іл)метил)-М-(4-метоксибензил)метансульфонаміду.

В мікрохвильовій трубці, суспензію продукту з Частини С (169 мг, 0,36 ммоль), продукту з Прикладу

С (143 мг, 0,36 ммоль), та 1,0 М розчин карбонату натрію (0,5 мл, 0,50 ммоль) в суміші 1:1 етанол- толуол (3 мл) дегазували шляхом барботування азоту впродовж 20 хвил. Цей розчин обробляли комплексом 1,1-бісб(ідифенілфосфіно)фероцен-паладій(Ії) хлорид дихлорметан (7 мг, 9 мкмоль) з наступним дегазуванням впродовж ще 5 хвил. Мікрохвильову трубку герметично закривали, та суміш нагрівали при 100 "С в мікрохвильовій печі впродовж 1 год. Цю суміш розводили етилацетатом та водою, та підкислювали ТМ розчином лимонної кислоти. Органічний шар екстрагували насиченим розчином хлориду натрію, сушили (Маг25О:5), та залишали стояти впродовж ночі на (3- меркаптопропіл)силікагелі. Фільтрування та концентрування у вакуумі забезпечувало одержання білуватої піни, яку очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 5-30 95 етилацетатом в дихлорметані. Ці процедури забезпечували одержання названої сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини (96 мг, 43 Об).

Частина Е. Одержання М-((6-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2- метоксифеніл)бензофуран-3-іл)уметил)метансульфонаміду.

Розчин продукту з Частини ОО (88 мг, 0,14 ммоль) в дихлорметані (1,4 мл) обробляли трифтороцтовою кислотою (1,4 мл) з наступним перемішуванням при кімнатній температурі впродовж 18 год., та потім перемішуванням при 40 "С впродовж 2 год. Цю суміш концентрували у вакуумі з одержанням темної фіолетово-коричневої піни, яку піддавали колонковій хроматографії на силікагелі, елююючи 5-50 96 етилацетатом в метиленхлориді з одержанням речовини, що містить домішки, яку очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою на колонці С-18, елююючи 1 95 водою-

ТЕА/ацетонітрилом. Ці процедури забезпечували одержання названої сполуки у вигляді твердої речовини (3,9 мг). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав): б 11,31-11,48 (т, 1 Н), 8,01 (в, 1 Н), 7,68-7,94 (т, 2 Н), 7,40-7,65 (т, 2 Н), 7,10-7,38 (т, 2 Н), 5,65 (ай, 9У-7,91, 2,02 Гц, 1 Н), 4,33 (а, У-5,88 Гц, 2 Н), 3,23 (5, З

Н), 2,95 (5, З Н), 1,41 (5,9 Н).

Приклад 90. Одержання М-((5-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2- метоксифеніл)-1-метил-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)уметил)метансульфонаміду (сполука ІВ-І 0-2.25). (6) М (Ф) що

АКА

М Ф о7

Частина А. Одержання 5-бром-1-(1,3-дитіан-2-іл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-олу.

Розчин 1,3-дитіану (11,96 г, 99 ммоль) в безводному тетрагідрофурані (100 мл) при -30 С обробляли по краплям протягом 10 хвил. н-бутиллітієм (2,5М в гексані, 38,4мл, 96 ммоль) з наступним перемішуванням при -15 "С впродовж 2 год. Потім розчин обробляли розчином 5-бром-2,3-дигідро-1 Н- інден-1-ону (15 г, 71,1 ммоль) в безводному тетрагідрофурані (250 мл) протягом 1 год., підтримуючи температуру між -9 С та 2 "С. Суміш потім залишали в холодильнику при 2-8 "С впродовж 18 год.

Розчин концентрували у вакуумі з одержанням темно-бордового масла, яке обробляли 1 н розчином соляної кислоти та екстрагували ефіром. Ефірний шар екстрагували насиченим розчином хлориду натрію, сушили (Маг25О:) та концентрували у вакуумі з одержанням масла бурштинового кольору (23,55 г).

Частина В. Одержання 2-(5-бром-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іліден)-1,3-дитіану.

Розчин продукту з Частини А (23,55 г, 71,1 ммоль) в бензолі (350 мл) обробляли моногідратом п- толуолсульфонової кислоти (3,0 г) з наступним перемішуванням при нагріванні зі зворотним холодильником впродовж 1 год., при цьому видаляючи воду за допомогою патрубка Діна-Старка.

Суміш екстрагували насиченим розчином бікарбонату натрію та потім насиченим розчином хлориду натрію. Сушка (Маг25054) та концентрування у вакуумі давали продукт у вигляді масла бурштинового кольору (22,27 г).

Частина С. Одержання 5-бром-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-карбонової кислоти.

Розчин продукту з Частини В (22,27 г, 71,1 ммоль) в льодяній оцтовій кислоті (375 мл) обробляли концентрованим розчином соляної кислоти (125 мл) з наступним перемішуванням при нагріванні зі зворотним холодильником впродовж З год. Суміш охолоджували та концентрували у вакуумі шляхом азеотропного видалення оцтової кислоти та води толуолом (Зх). Отримане коричневе масло фільтрували через прошарок силікагелю 70-230 меш в 2 л лійці спеченого скла (об'єм силікагелю приблизно 1800 мл) елююючи дихлорметаном для видалення неполярних домішок (1,3- пропандитіолу, поміж інших) та потім етилацетатом для елюювання названої сполуки, яку отримували у вигляді твердої речовини коричневого кольору (9,85 г, 58 95).

Частина 0. Одержання метил 5-бром-2,3-дигідро-1Н-інден-1-карбоксилату.

Суспензію продукту з Частини С (9,85 г, 40,9 ммоль) в метанолі (400 мл) обробляли 4 н хлоридом азоту в 1,4-діоксані (125 мл), та суміш перемішували при нагріванні зі зворотним холодильником впродовж 8 год. Суміш концентрували у вакуумі з одержанням коричневого масла, яке очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 0-30 95 метил т-бутиловим ефіром в хлороформі. Ці процедури забезпечували одержання названої сполуки у вигляді масла бурштинового кольору (7,99 г, 77 в).

Частина Е. Одержання метил 5-бром-1-метил-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-карбоксилату.

Розчин продукту з Частини О (2,03 г, 7,96 ммоль) в безводному тетрагідрофурані (40 мл) при - 78 7С в атмосфері М2 обробляли по краплям біс(триметилсиліл)амідом літію (1,0М в тетрагідрофурані, 9,55 мл, 9,55 ммоль) протягом 10 хвил. Розчин перемішували при -78 "С впродовж 45 хвил. та потім обробляли метилиодидом (1,5 мл, попередньо висушеним шляхом пропускання через шар лужного оксиду алюмінію). Суміш потім залишали поступово нагріватися до кімн. темп. та перемішували впродовж 18 год. Суміш гасили шляхом додавання насиченого розчину хлориду амонію (2 мл). Суміш концентрували у вакуумі для видалення тетрагідрофурану, та залишок розводили етилацетатом.

Суміш екстрагували насиченим розчином хлориду амонію та насиченим розчином хлориду натрію.

Сушка (Ма»5О4) та концентрування у вакуумі забезпечували одержання названої сполуки у вигляді масла бурштинового кольору (2,06 г, 96 95).

Частина РЕ. Одержання 5-бром-1-метил-2,3-дигідро-1Н-інден-1-карбонової кислоти.

Розчин продукту з Частини Е (2,06 г, 7,65 ммоль) та триметилсиланоату калію (5,5 г 90 905, 4,91 г, 38,3 ммоль) в тетрагідрофурані (40 мл) перемішували при нагріванні зі зворотним холодильником впродовж З год. Суміш охолоджували та концентрували у вакуумі для видалення тетрагідрофурану.

Темно-бордовий осад розчиняли у воді (приблизн. 175 мл) та екстрагували метил т-бутиловим ефіром. Водну фазу охолоджували до 0"С та підкислювали до рН 3 шляхом додавання концентрованого розчину соляної кислоти. Цю суміш екстрагували етилацетатом (2х) та потім насиченим розчином хлориду натрію. Розчин сушили (Маг50О4) та обробляли Рагсо 5-60, з наступним фільтруванням через целіт. Фільтрат концентрували у вакуумі з одержанням названої сполуки у вигляді світло-жовтої твердої речовини (1,93 г, 99 Уб).

Частина б. Одержання 5-бром-1-метил-2,3-дигідро-1Н-інден-1-карбоксаміду.

Розчин продукту з Частини Е (1,56 г, 6,12 ммоль) та ОМЕ (473 мкл, 447 мг, 6,12 ммоль) в гексані (100 мл) обробляли оксалілхлоридом (1,61 мл, 2,32 г, 18,4 ммоль) з наступним перемішуванням при кімнатній температурі впродовж 1 год. Суміш обробляли целітом та потім фільтрували через целіт.

Фільтрат концентрували у вакуумі та розчиняли в ацетоні (75 мл), та охолоджували до 0 "С. Цей розчин обробляли 28 95 водним розчином амонію (75 мл) з наступним перемішуванням при 0 "с впродовж 30 хвил. та потім нагріванням до кімнатної температури. Суміш концентрували у вакуумі та екстрагували етилацетатом. Органічний шар екстрагували насиченим розчином хлориду натрію та сушили (Маг2504). Концентрування у вакуумі забезпечувало одержання названої сполуки у вигляді масла (1,55 г, 100 9б).

Частина Н. Одержання (5-бром-1-метил-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-ілуметанамінгідрохлориду.

В колбі, забезпеченій колонкою Мідгеаих та патрубком для молекулярної перегонки, розчин продукту з Частини С (1,21 г, 4,76 ммоль) в безводному тетрагідрофурані (8 мл) нагрівали до легкої дефлегмації та обробляли по краплям боран-диметилсульфідним комплексом (904 мкл, 723 мг, 9,52 ммоль). Отриману в результаті суміш перемішували при нагріванні зі зворотним холодильником впродовж 2 год. Розчин охолоджували до кімн. темп., та обережно обробляли метанолом до припинення виділення пухирців газу, з наступною обережною обробкою 4 н хлороводнем в розчині 1,4-діоксану (4 мл). Суміш потім концентрували у вакуумі. Отриману безбарвну тверду речовину розтирали в порошок з ефіром та збирали фільтруванням. Після висушування у вакуумній печі при "С впродовж 2 год., названу сполуку отримували у вигляді безбарвної твердої речовини (893 мг, 68 об).

Частина І. Одержання трет-бутил (5-бром-1-метил-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)метил-карбамату.

Суспензію продукту з Частини Н (893 мг, 3,23 ммоль) в тетрагідрофурані (16 мл) обробляли ди- трет-бутил дикарбонатом (846 мг, 3,87 ммоль) та насиченим розчином бікарбонату натрію (7,2 мл, приблизн. 6,46 ммоль) з наступним перемішуванням при кімнатній температурі впродовж 18 год.

Суміш розводили етилацетатом та екстрагували водою та насиченим розчином хлориду натрію.

Розчин сушили (Ма»25О4) та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою флеш- хроматографії, елююючи 5-40 95 етилацетатом в гексані. Ці процедури забезпечували одержання названої сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини (1,03 г, 94 9).

Частина У. Одержання трет-бутил (1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-2,3- дигідро-1Н-інден-1-ілуметилкарбамату.

Продукт з Частини І (1,03 г, 3,03 ммоль) піддавали умовам, описаним для Прикладу 88, Частини Ю з одержанням названої сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини (977 мг, 83 9).

Частина К. Одержання трет-бутил (5-(3З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксифеніл)-1-метил-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл)уметилкарбамату.

Продукт з Частини ./ (965 мг, 2,49 ммоль) піддавали умовам, описаним для Прикладу 89, Частини р з одержанням названої сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини (618 мг, 47 б).

Частина г. Одержання М-((5-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-

метоксифеніл)-1-метил-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)уметил)метансульфонаміду.

Продукт з Частини К (446 мг, 0,84 ммоль) розчиняли в 4 н хлороводні в розчині діоксану (12 мл), з наступним перемішуванням при кімнатній температурі впродовж 18 год. Суспензію отриманої безбарвної твердої речовини потім концентрували у вакуумі. Цю речовину суспендували в дихлорметані (5 мл) та охолоджували до 0 "С, з наступною обробкою триетиламіном (280 мкл, 203 мг, 2,01 ммоль) та метансульфонілхлоридом (81 мкл, 120 мг, 1,05 ммоль). Суміш перемішували при 0 "С впродовж 1 год. та потім нагрівали до кімнатної температури та розводили дихлорметаном. Суміш екстрагували 1М розчином лимонної кислоти та потім сушили (Маг25О4) та концентрували у вакуумі.

Залишок розчиняли в 3:1 тетрагідрофурані-воді (8 мл) та обробляли карбонатом калію (231 мг, 1,68 ммоль) з наступним перемішуванням при кімнатній температурі впродовж 1 год. Суміш концентрували у вакуумі, та залишок розводили водою та потім підкислювали до рН приблизн. 2 шляхом додавання 1М лимонної кислоти. Цей продукт екстрагували етилацетатом, та органічний шар екстрагували насиченим розчином хлориду натрію. Сушка (Маг25О54) та концентрування у вакуумі забезпечували одержання безбарвної твердої речовини, яку очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 30-100 95 етилацетатом в гексані. Ці процедури забезпечували одержання названої сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини (184 мг, 43 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав): б 11,39 (5, 1 Н), 7,77 (й, 9-7,72 Гц, 1 Н), 7,14-7,48 (т, 5 Н), 7,06 (І, 9У-6,62 Гу, 1 Н), 5,63 (а, У-7,72 Гц, 1 Н), 3,18-3,33 (т, З Н), 2,96-3,15 (т, 2 Н), 2,85-3,00 (т, 2 Н), 2,70-2,687 (т, З Н), 2,10-2,34 (т, 1 Н), 1,63-1,90 (т, 1 Н), 1,40 (5, 9 Н), 1,20-1,34 (т, З Н).

Приклад 91. Одержання М-((5-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2- метоксифеніл)-1-фтор-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл)уметил)метансульфонаміду (сполука ІВ-І 0-2.12). о,,0 о-..М. 50 й до»

Нн 6)

Частина А. Одержання 5-(5-бром-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іліден)-2,2,3,3,7,7,8,8-октаметил-4,6- діокса-3,7-дисиланонану.

До розчину продукту з Прикладу 90, Частини С (1,2 г, 4,98 ммоль) в безводному ТНЕ (5 мл) додавали ТВЗСЇ (1,726 г, 11,45 ммоль), та отриманий в результаті жовтий розчин охолоджували до 0 "С на льодяній бані. Додавали по краплям 1,0М розчин ГІНМО5 в ТНЕ (11,95мл, 11,95 ммоль) протягом 5 хвил., та отриманий в результаті темно-червоний розчин перемішували при 0 "С впродовж 90 хвил., та потім при кімнатній температурі впродовж б год. Розчинник видаляли у вакуумі та маслянистий напівтвердий залишок обробляли пентаном (2 х 35 мл) для осадження ГГ іСІ. Суспензію фільтрували, та розчинник видаляли у вакуумі з одержанням названої сполуки у вигляді коричневого масла (2,3 г).

Частина В. Одержання 5-бром-1-фтор-2,3-дигідро-1Н-інден-1-карбонової кислоти.

До суміші 1-хлорметил-4-фтор-1,1-діазоніабіцикло(2,2,2.октан-біс(тетрафтор-борату) (ЗеІестиог, 2,26 г, 6,37 ммоль в СНІСМ (20 мл) додавали продукт з Частини А (2,3 г, 4,90 ммоль) в СНзСМ (6 мл).

Отриманий в результаті жовто-помаранчевий розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Реакційну суміш виливали в 50 мл 1 н НСЇІ (водний), екстрагували ЕЮАсС (2 х 35 мл).

Об'єднані органічні екстракти промивають 0,5 н Маон (3 х 30 мл). Об'єднані водні екстракти промивають ЕАс (2 х 25 мл), потім рН суміші доводять до 1, використовуючи 5 н. НСІ (10 мл).

Отриманий в результаті мутний коричневий розчин екстрагували ЕОАсС (2 х 50 мл), об'єднані органічні шари промивали 10 95 Масі| та потім обробляли знебарвлюючим вугіллям, та перемішували впродовж 1 год. Суміш сушили над безводним Маг5О4(5), фільтрували через целіт та розчинник видаляли у вакуумі з одержанням названої сполуки у вигляді жовтого масла (0,84 г), що залишається.

Частина С. Одержання 5-бром-1-фтор-2,3-дигідро-1Н-інден-1-карбонілхлориду.

До розчину продукту з Частини В (0,95 г, 3,67 ммоль) в СНоСі» додавали оксалілхлорид (0,96 мл, 11,00 ммоль), з наступним додаванням ЮМЕ (0,28 мл). Отриманий в результаті розчин, що виділяє пухирці газу, перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 год., фільтрували через целіт, та розчинник видаляли у вакуумі з одержанням названої сполуки у вигляді коричневого масла (0,99 г).

Частина 0. Одержання 5-бром-1-фтор-2,3-дигідро-1Н-інден-1-карбоксаміду.

До розчину продукту з Частини С (0,99 г, 3,57 ммоль) в ацетоні (20 мл) та при 0 "С додавали водний МНАОН (2895, 0,28мл, 3,57 ммоль), та отриману в результаті темну коричневу суміш перемішували при 0 "С впродовж 1 год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, та залишок розділяли між водою та ЕАс (2 х 50 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали 1М НзРо»х, 10 95

Мансо:з (водн.), 10 95 Масі, та сушили над безводним Маг5О4(тв.), фільтрували та концентрували у вакуумі. Тверду речовину коричневого кольору очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи градієнт розчинників СНеСі//МеОнН (99/1-96/4). Названу сполуку отримували у вигляді твердої речовини коричневого кольору (0,205 г, 22 95).

Частина Е. Одержання трет-бутил (5-бром-1-фтор-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-ілуметил-карбамату.

До розчину продукту з Частини О (0,234 г, 0,907 ммоль) в безводному ТНЕ (5 мл) при 80 додавали по краплям комплекс боран-ОМ5 (0,172мл, 1,813 ммоль). Реакційну колбу забезпечували конденсером для молекулярної перегонки, та суміш перемішували при нагріванні зі зворотним холодильником впродовж 2 год., збираючи ТНЕ та ОМ5. Суміш потім охолоджували до кімнатної температури та додавали Меон (5 мл), з наступним додаванням 4 н НСІ в 1,4-діоксані (5 мл).

Розчинник видаляли у вакуумі з одержанням безбарвної твердої речовини (0,25 г, 98 965). Цю тверду речовину розчиняли в ТНЕ (5 мл), та до цього розчину додавали триєтиламін (0,137мл, 0,980 ммоль), з наступним додаванням ди-трет-бутил дикарбонату (0,214 г, 0,980 ммоль) Мутну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвил., та додавали 10 95 водн. МансСоз (1 мл).

Отриману в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 год. та потім концентрували у вакуумі до одержання маслянистого залишку. Залишок розчиняли в Е(Ас (50 мл), промивали водою, 1 н НзРОх, 10 95 Масі, та сушили над безводним Маг5О4(5). Висушуючу речовину відфільтровували, та розчинник видаляли у вакуумі з одержанням названої сполуки у вигляді масла (0,27 г, 88 Об).

Частина ЕР. Одержання трет-бутил (1-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-2,3- дигідро-1Н-інден-1-ілуметилкарбамату.

Продукт з Частини Е (0,27 г, 0,784 ммоль) піддавали умовам, описаним для Прикладу 72, Частини

В з одержанням названої сполуки у вигляді твердої речовини жовтувато-коричневого кольору (0,159 г, 52 б).

Частина б. Одержання трет-бутил (5-(3З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксифеніл)-1-фтор-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)уметилкарбамату.

До розчину продукту з Частини Е (0,159 г, 0,405 ммоль), продукту з Прикладу С (0,162 г, 0,405 моль), 1,3,5,7-тетраметил-2,4,8-триокса-6-фосфа-б-феніладамантану (РА-РИ, СА5 97739-46-3) (3,55 г, 0,012 ммоль) в ТНЕ (3 мл) додавали КзРО»4 (0,181 г, 0,851 ммоль) та воду (1 мл), з наступним додаванням каталізатора тріс(дибензиліденацетон)дипаладій(О) (3,71 мг, 0,00405 ммоль). Отриману в результаті суміш дегазували барботуванням Ма впродовж 20 хвил., та потім перемішували при кімнатній температурі впродовж 12 год. Реакційну суміш розводили ЕІЮАс (50 мл), промивали 1 н

НзРО»х, 1095 МансСоОз, 1095 Масі, та сушили над безводним Маг5О4(тв.). Суміш фільтрували, та розчинник видаляли у вакуумі з одержанням коричневого масла, яке очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 98/2 СНоСіІг/Меон. Названу сполуку виділяли у вигляді безбарвної твердої речовини (0,118 г, 54 9).

Частина Н. Одержання М-((5-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2- метоксифеніл)-1-фтор-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)уметил)метансульфонаміду.

Продукт з Частини С (0,118 г, 0,219 ммоль) розчиняли в 4 н НСІЇ в 1,4-діоксані (2 мл) та перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год. Розчинник видаляли у вакуумі, та залишок суспендували в СНоСі» та випарювали (2 х 4 мл) з одержанням безбарвної твердої речовини (0,10 г, 96 95). Цю тверду речовину розчиняли в СНео2Сі» (1 мл), та отриману в результаті суспензію перемішували на льодяній бані. До цієї суспензії додавали триетиламін (0,059 мл, 0,422 ммоль), отримуючи в результаті прозорий розчин, та до цього розчину додавали метансульфонілхлорид (0,02 мл, 0,253 ммоль). Отриману в результаті суміш перемішували на льодяній бані впродовж 1 год.

Реакційну суміш розводили СНесСі2 50 мл, промивали 1 н НзРОх, 10 95 МаНсСоз, 10 95 Масі, та сушили над безводним Маг25О4(5). Висушуючу речовину відфільтровували, та розчинник видаляли у вакуумі, залишаючи сирий продукт, який очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи градієнтом 1:1-3:7 гексан:ЕІОАс. Названу сполуку отримували у вигляді безбарвної твердої речовини (64 мг, 62 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-дв) б 11,39 (5, 1 Н), 7,77 (а, У-7,72 Гц, 1 Н), 7,30-7,48 (т, З Н), 7,12-7,32 (т, З Н), 5,63 (9, У-7,72 Гц, 1 Н), 3,27 (5, З Н), 2,94-3,08 (т, 4 Н), 2,91 (5, З Н), 2,17- 2,38 (т, 1 Н), 1,76-1,97 (т, 1 Н), 1,40 (5, 9 Н).

Приклад 92. Одержання М-(6-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2- метоксифеніл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)уметансульфонаміду (сполука ІВ-І 0-2.43).

о

Се хто ре. Ми но

Частина А. Одержання М-(3З-бромфенетил)-2,2,2-трифторацетаміду.

До розчину 2-(3-бромфеніл)етанаміну (10 г, 50,0 ммоль) в дихлорметані (200 мл) при 0"С додавали 2,6-лутидин (6,40 мл, 55,0 ммоль) та потім трифторацетальдегід (7,77 мл, 55,0 ммоль) по краплям, та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Додавали воду при 0 "С, та реакційну суміш промивали 1М НОСІ, НгО, та нас. МансСоз. Органічну фазу сушили над

М95оО»5, фільтрували та концентрували з одержанням названої сполуки у вигляді твердої речовини жовтувато-коричневого кольору (14,7 г, 99 95).

Частина В. Одержання 1-(6-бром-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)-2,2,2-трифтор-етанону.

До продукту з Частини А (14,70 г, 49,6 ммоль) та параформальдегіду (2,39 г, 80 ммоль) додавали суміш оцтової кислоти (81 мл) та сірчаної кислоти (53,7 мл) при кімнатній температурі. Суспензію перемішували впродовж 60 год., під час чого вона перетворювалась в розчин. Реакційну суміш виливали в холодну воду. Реакційну суміш розводили етилацетатом та промивали водою, нас.

Мансо», та сольовим розчином. Органічний шар сушили над Мд5ЗО», фільтрували та концентрували з одержанням названої сполуки, забрудненої 8-бром ізомером, у вигляді безбарвного масла (10,5 г, 67 Об).

Частина С. Одержання 6б-бром-1,2,3,4-тетрагідроізохіноліну.

До розчину продукту з Частини В (9,5 г, 30,8 ммоль) в метанолі (231 мл) та воді (77 мл) при кімнатній температурі додавали карбонат калію (8,52 г, 61,7 ммоль) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвил. Реакційну суміш розводили водою та 2595 ізопропанолом в хлороформі та рН доводили до 9, використовуючи 1 н НСІ. Суміш екстрагували двічі 96 ізопропанолом в хлороформі. Об'єднані органічні шари сушили над Моа5О»4, фільтрували та концентрували з одержанням названої сполуки, забрудненої 8-бром ізомером (6,55 г, кількісний).

Частина 0. Одержання 6-бром-2-нітрозо-1,2,3,4-тетрагідроізохіноліну.

До розчину продукту з Частини С (6,55 г, 30,9 ммоль) в оцтовій кислоті (61,8 мл) та З н водн. соляній кислоті (10,29 мл, 30,9 ммоль) при 0 "С додавали по краплям 1,9М нітрит натрію (20,64 мл, 39,2 ммоль), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Розчинник випарювали, та реакційну суміш розводили 25 95 ізопропанолом в хлороформі та нас. Мансоз.

Водний шар екстрагували двічі 25 95 ізопропанолом в хлороформі. Об'єднані органічні шари сушили над Ма5зО»4, фільтрували та концентрували з одержанням названої сполуки, забрудненої 8-бром ізомером (6,97 г, 94 95).

Частина Е. Одержання 6-бром-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-аміну.

До розчину продукту з Частини О (0,5 г, 2,074 ммоль) в метанолі (4,15 мл) додавали цинк (0,542 г, 8,30 ммоль) та реакційну суміш охолоджували до 0 "С, з наступним додаванням по краплям АСОН (4,15 мл). Реакційну суміш нагрівали до кімн. темп., та реакційну суміш перемішували впродовж 2,5 год. Реакційну суміш фільтрували та тверду речовину промивали метанолом. Фільтрат випарювали, та залишок розводили водою та додавали 25 95 ізопропанол в хлороформі та насичений Мансоз.

Тверду речовину білого кольору видаляли фільтрацією, та водний шар екстрагували двічі 25 95 ізопропанолом в хлороформі. Об'єднані органічні шари сушили над Маоаб5О»:4, фільтрували та концентрували з одержанням названої сполуки, забрудненої 8-бром ізомером (0,472 г, кількісний).

Частина Р. Одержання трет-бутил 6-бром-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-ілкарбамату.

Розчин продукту з Частини Е (0,472 г, 2,078 ммоль) в ТНЕ (20,78 мл) охолоджували до 0 "С з наступним додаванням ди-трет-бутил дикарбонату (0,531 мл, 2,286 ммоль), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Розчинник видаляли у вакуумі, та сирий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (виділений низький К; продукт), використовуючи градієнт, що починається дихлорметаном та закінчується 10 95 етилацетатом в дихлорметані з одержанням названої сполуки (49 мг, 73 Об).

Частина б. Одержання трет-бутил 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-3,4-дигідро- ізохінолін-2(1Н)-ілкарбамату.

Розчин продукту з Частини Е (100 мг, 0,306 ммоль), біс(пінаколато)дибору (85 мг, 0,336 ммоль), та ацетату калію (57,3 мкл, 0,917 ммоль) в 1,4-діоксані (3,0 мл) дегазували шляхом барботування газоподібного М» впродовж 15 хвил. Додавали комплекс 1,1'-бісідифенілфосфіно)фероцен- паладій(дихлорид дихлорметан (11,18 мг, 0,015 ммоль), та отриману в результаті суміш перемішували при 95 "С впродовж 16 год. Охолоджений розчин розводили 25 95 ізопропанолом в хлороформі та промивали водою. Органічний шар сушили над Мд950О4, фільтрували та концентрували у вакуумі. Продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи градієнтом, починаючи з дихлорметану та закінчуючи 2595 етилацетатом в дихлорметані з одержанням названої сполуки (70 мг, 61 95).

Частина Н. Одержання трет-бутил 6-(3З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксифеніл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-ілкарбамату.

Суміш продукту з Прикладу С (74,8 мг, 0,187 ммоль), продукту з Частини С (70 мг, 0,187 ммоль) в

ЕЮН (1,0 мл), толуолу (1,0 мл), 1М водн. Маг2СбОз (281 мкл, 0,281 ммоль) дегазували шляхом барботування газоподібного Ме впродовж 10 хвил. Додавали комплекс 1,1- бісідифенілфосфіно)фероцен-паладій(!!) дихлорид дихлорметан (6,84 мг, 9,35 мкмоль), та дегазування з використанням Ма продовжували впродовж 5 хвил. Реакційну суміш герметично закривали та нагрівали при 78 "С впродовж 16 год. Реакційну суміш охолоджували та розводили 25 95 ізопропанолом в хлороформі та промивали водою. Органічний шар сушили над Мо9504, фільтрували та концентрували. Сирий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи градієнтом, починаючи з дихлорметану та закінчуючи етилацетатом з одержанням названої сполуки (53 мг, 54 Об).

Частина І. Одержання М-(6-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси- феніл)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1Н)-ілуметансульфонаміду.

До розчину продукту з Частини Н (25 мг, 0,048 ммоль) в дихлорметані (0,5 мл) при кімнатній температурі додавали ТЕА (0,5 мл), та реакційну суміш перемішували впродовж 30 хвил., та потім концентрували у вакуумі. Залишок розводили 25 95 ізопропанолом в хлороформі та промивали нас.

Мансоз. Органічний шар сушили над Мо5О», фільтрували та концентрували з одержанням твердої речовини (17,8 мг, 88 95). До розчину цієї твердої речовини в піридині (0,5 мл) при 0 "С додавали метансульфонілхлорид (12,6 мкл, 0,162 ммоль) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 90 хвил. Додавали метанол та реакційну суміш перемішували впродовж 10 хвил. Залишок розводили 25 95 ізопропанолом в хлороформі та промивали нас. МансСоз. Органічний шар сушили над М95О5, фільтрували та концентрували, та цей продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи градієнтом, починаючи з дихлорметану та закінчуючи етилацетатом, з одержанням названої сполуки (11 мг, 52 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) б 11,39 (5, 1 Н), 8,53 (5, 1 Н), 7,76 (0, У-7,72 Гц, 1 Н), 7,11-7,42 (т, 5 Н), 5,63 (й, У-7,72 Гц, 1 Н), 4,04 (5,2

Н), 3,28 (5, З Н), 3,10 (0, 9-5,52 Гц, 2 Н), 2,98 (5, З Н), 2,90-3,05 (т, 2 Н), 1,40 (5, 9 Н).

Приклад 93. Одержання /- М-((6-(5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-3-(фуран-2-іл)-2- метоксифеніл)-1 Н-інден-3-іл)уметил)метансульфонаміду (сполука ІВ-І 0-2.65). о

С МН мо сг СА нен

Ок соОуте 6;

Частина А. Одержання М-((6-(3-бром-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-метоксифеніл)- 1Н-інден-3-іл)уметил)метансульфонаміду.

Продукт з Прикладу 48, Частини С (0,242 г, 0,573 ммоль) та продукт з Прикладу 79, Частини Е (0,200 г, 0,57 ммоль) піддавали умовам, описаним для Прикладу 79, Частини Е з одержанням названої сполуки у вигляді білуватої твердої речовини (0,104 г, 35 б).

Частина В. Одержання ІМ-((6-(5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-3-(фуран-2-іл)-2- метоксифеніл)-1Н-інден-3-іл)уметил)метансульфонаміду.

Розчин продукту з Частини А (25,2 мг, 0,049 ммоль) в суміші 3:11 об/о0б ТНЕ-вода (1,3 мл) об'єднували в мікрохвильовій трубці при кімнатній температурі з фуран-2-ілбороновою кислотою (6,91 мг, 0,062 ммоль) та фосфатом калію (16,84 мг, 0,097 ммоль). До цього розчину додавали 1,1'-біс(ди- трет-бутил-фосфіно)фероцен-паладій дихлорид (1,65 мг, 2,53 мкмоль). Трубку герметично закривали,

та отриману в результаті суміш продували азотом впродовж 4 хвил., та потім нагрівали впродовж 16,5 год. на масляній бані при 50 "С. Реакційну суміш розподіляли між розведеною НС та етилацетатом, та органічну фазу сушили (М950454) та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (етилацетат-гексан) з одержанням названої сполуки у вигляді білуватої твердої речовини (11,4 мг, 46 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) б 11,45 (5, 1 Н), 7,80-7,89 (т, 2 Н), 7,73- 7,79 (т, 2 Н), 7,56-7,63 (т, 2 Н), 7,50 (Її, У-6,07 Гу, 1 Н), 7,38 (й, 9У-2,94 Гц, 1 Н), 7,09 (а, 9-3,31 Гц, 1 Н), 6,68 (ад, 9У-3,68, 1,84 Гу, 1 Н), 6,58 (5, 1 Н), 5,68 (а, 9-7,72 Гц, 1 Н), 4,19 (а, 9-5,15 Гц, 2 Н), 3,48 (5,2 Н), 3,34 (5, З Н), 2,96 (5, З Н).

Приклад 94. Одержання М-((6-(5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-метокси-3-(тіофен-2- іл)уфеніл)-1Н-інден-3-іл)уметил)метансульфонаміду (сполука ІВ-І 0-2.63). о в.

М (0);

СА нео

НМ-«7

ОТ о

Продукт з Прикладу 93, Частини А (26,5 мг, 0,051 ммоль) взаємодіяв з тіофен-2-іл-бороновою кислотою (8,3 мг, 0,065 ммоль), як описано в Прикладі 93, Частині В з одержанням названої сполуки у вигляді білуватої твердої речовини (8,6 мг, 32 9). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) Гб 11,47 (5, 1 Н), 7,86 (а, 9-7,72 Гц, 2 Н), 7,55-7,78 (т, 5 Н), 7,50 (ї, У-6,25 Гц, 1 Н), 7,38 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,16-7,21 (т, 1 Н), 6,58 (5, 1 Н), 5,69 (а, У-7,72 Гц, 1 Н), 4,19 (а, 2У-4,78 Гц, 2 Н), 3,48 (5, 2 Н), 3,30 (в, З Н), 2,96 (в, З Н).

Приклад 95. Одержання М-((6-(5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-метокси-3-(тіофен-3- іл)уфеніл)-1Н-інден-3-іл)уметил)метансульфонаміду (сполука ІВ-І 0-2.62). (6; б.

М (0);

З Р Ф нк-52о -

Продукт з Прикладу 93, Частини А (25,9 мг, 0,050 ммоль) взаємодіяв з тіофен-З3-іл-бороновою кислотою (8,1 мг, 0,063 ммоль), як описано в Прикладі 93, Частині В з утворенням названої сполуки у вигляді білуватої твердої речовини (8,6 мг, 33 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б 11,45 (й, У-1,84 Гу, 1

Н), 7,93 (9, 9У-2,94 Гц, 1 Н), 7,87 (а, У-7,72 Гц, 1 Н), 7,53-7,75 (т, 6 Н), 7,49 (І, 9-6,25 Гц, 1 Н), 7,39 (а, 9-2,57 Гу, 1 Н), 6,57 (5, 1 Н), 5,68 (ай, У-7,91, 2,02 Гц, 1 Н), 4,19 (а, У-5,15 Гу, 2 Н), 3,47 (5, 2 Н), 3,21 (5,

З Н), 2,96 (5, З Н).

Приклад 96. Одержання /- М-((6-(5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-3-(фуран-3-іл)-2- метоксифеніл)-1 Н-інден-3-іл)уметил)метансульфонаміду (сполука ІВ-І 0-2.67).

Сх

М (6)

І і; Ф ня-5со

М о 5

Продукт з Прикладу 93, Частини А (25,9 мг, 0,050 ммоль) взаємодіяв з фуран-З-іл-бороновою кислотою (7,2 мг, 0,064 ммоль), як описано в Прикладі 93, Частині В з одержанням названої сполуки у вигляді білуватої твердої речовини (10,6 мг, 45 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б 11,46 (5, 1 Н), 7,84 (а, 9-8,09 Гц, 1 Н), 7,80 (І, 9-1,84 Гу, 1 Н), 7,68-7,75 (т, 2 Н), 7,54-7,64 (т, 2 Н), 7,50 (Її, У-6,07 Гц, 1 Н), 7,35 (9, 9-2,57 Гу, 1 Н), 7,08 (а, 9У-1,47 Гу, 1 Н), 6,57 (5, 1 Н), 5,68 (а, У-8,09 Гц, 1 Н), 3,47 (5, 2 Н), 3,30 (5, З Н), 2,96 (5, З Н).

Приклад 97. Одержання 1-(З-трет-бутил-4-метокси-5-(1-(метилсульфоніл)індолін-5-іл)-феніл)- піримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону (сполука ІВ-І 0-2.32). (6;

П н О-- / 6) й М й Го Ф от

Частина А. Одержання 5-бром-1-(метилсульфоніл)індоліну.

До ОМЕ (5,0 мл) додавали гідрид натрію (53 мг, 1,3 ммоль) та розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвил. Додавали 5-броміндолін (240 мг, 1,2 ммоль), та цей розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвил. Додавали метансульфонілхлорид (94 мкл, 1,22 ммоль), та цей розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі, потім концентрували у вакуумі Сирий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 2 95 СНзЗОН/СНеЇз з одержанням названої сполуки (202 мг, 60 Об).

Частина В. Одержання 1-«(метилсульфоніл)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)індоліну.

Продукт з Частини А (192 мг, 0,70 ммоль) піддавали умовам, описаним для Прикладу 72, Частини

В з одержанням названої сполуки (114 мг, 51 Об).

Частина С. Одержання /1-(З-трет-бутил-4-метокси-5-(1-(метилсульфоніл)індолін-5-ілуфеніл)- піримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону.

Продукт з Прикладу С (58 мг, 0,145 ммоль) та продукт з Частини В (56,2 мг, 0,174 ммоль) піддавали умовам, описаним для Прикладу 72, Частини С з одержанням названої сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини (12 мг, 18 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав): б 11,40 (а, У-1,84 Гц, 1 Н), 7,76 (а, У-7,72 Гц, 1 Н), 7,53-7,67 (т, 1 Н), 7,45 (5, 1 Н), 7,32-7,А41 (т, 2 Н), 7,23 (ад, 9У-13,60, 2,57 Гц, 2

Н), 5,63 (9, 9У-8,09, 2,21 Гу, 1 Н), 3,99 (І, 9У-8,46 Гц, 2 Н), 3,29 (5, З Н), 3,18 (І, У-8,46 Гц, 2 Н), 3,04 (5, З

Н).

Приклад 98. Одержання М-(6-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2- метоксифеніл)хіноксалін-2-ілуметансульфонаміду (сполука ІВ-І 0-2.26).

ох ий М

Ос

Ї ої 5 шов от

Частина А. Одержання М-(4-бром-2-нітрофеніл)-3-оксобутанаміду.

Розчин дикетену (0,32 мл, 4,15 ммоль) в толуолі (2 мл) додавали до 80 "С розчину 4-бром-2- нітроаніліну (900 мг, 4,15 ммоль) в толуолі (7 мл), та цей розчин нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 5 год. Додавали триєтиламін (0,58 мл, 4,15 ммоль) в толуолі (2 мл), та нагрівання зі зворотним холодильником продовжували впродовж 30 хвил. Охолоджений розчин концентрували у вакуумі, та сирий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 2:1 гексаном/Е(ОАс з одержанням названої сполуки у вигляді твердої речовини жовтого кольору (920 мг, 74 р).

Частина В. Одержання 6-бромхіноксалін-2(1Н)-ону.

До розчину гідроксиду натрію (337 мг, 8,4 ммоль) в Н2О (2,1 мл) додавали продукт з Частини А (423 мг, 1,4 ммоль), та перемішування продовжували при 65 "С впродовж 1 год. Охолоджений розчин розводили Н2О (4 мл) та додавали боргідрид натрію (31,9 мг, 0,84 ммоль) та перемішування продовжували при кімнатній температурі впродовж 1,5 год. В цей розчин додавали лід, з наступним додаванням по краплям 6 н НСІ до підкислення. Отриману в результаті тверду речовину збирали фільтрацією, промивали НгО, та сушили у вакуумній печі з одержанням названої сполуки (273 мг, 86 б).

Частина С. Одержання б-бром-2-хлорхіноксаліну.

В колбу, що містить хлорангідрид фосфорної кислоти (3,4 мл, 36,5 ммоль) додавали продукт з

Частини В (255 мг, 1,1 ммоль), та цей розчин нагрівали при 60 "С впродовж ночі. Розчин охолоджували до кімнатної температури, виливали на лід та отриману в результаті тверду речовину збирали фільтруванням з одержанням названої сполуки (239 мг, 87 95).

Частина 0. Одержання 6-бром-М-(4-метоксибензил)хіноксалін-2-аміну.

До розчину продукту з Частини С (2,8 г, 11,5 ммоль) в етанолі (58 мл) додавали (4- метоксифеніл)метанамін (7,5 мл, 57,5 ммоль), та цей розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год. Розчинник концентрували у вакуумі, та сирий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі елююючи 2095 ЕОАс/гексаном з одержанням названої сполуки (1,97 г, 50 Фо).

Частина Е. Одержання /М-(4-метоксибензил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)- хіноксалін-2-аміну.

Продукт з Частини О (500 мг, 1,45 ммоль) піддавали умовам, описаним для Прикладу 72, Частини

В з одержанням названої сполуки (378 мг, 66 Об).

Частина Б. Одержання / 1-(З-трет-бутил-4-метокси-5-(2-(4-метоксибензиламіно)хіноксалін-6- іл)/феніл)піримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону.

Продукт з Частини Е (133 мг, 0,34 ммоль) піддавали умовам, описаним для Прикладу 72, Частини

С з одержанням названої сполуки (125 мг, 82 б).

Частина б. Одержання М-(6-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси- феніл)хіноксалін-2-ілуметансульфонаміду.

До розчину продукту з Частини Е (87 мг, 0,16 ммоль) в СНесСіг (1,6 мл) та НгО (0,07 мл) додавали рро (40,4 мг, 0,18 ммоль) та інтенсивно перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год.

Розчин фільтрували через целіт, та темну тверду речовину, зібрану на целіті, розчиняли в 5 мл

СНЗОН. Метанольний розчин фільтрували, розчинник видаляли у вакуумі, та сиру проміжну сполуку розчиняли в піридині (0,6 мл). Додавали метансульфонілхлорид (11 мкл, 0,14 ммоль) та цей розчин нагрівали при 60 "С впродовж ночі. Охолоджений розчин концентрували у вакуумі, та сирий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 295 СНзОНн/СНСіз з одержанням названої сполуки (7,7 мг, 12 95). "Н ЯМР (300 МГц, СОС») б 8,42 (5, 1 Н), 8,29 (5, 1 Н), 8,13 (5, 1 Н), 7,88 (49, 1 Н), 7,54 (5, 1 Н), 7,19-7,43 (т, 4 Н), 5,683 (а9, 9У-7,91, 2,39 Гц, 1Н) 3,32 (5, З Н), 3,27 (5,

З Н), 1,46 (5, 9 Н).

Приклад 99. Одержання М-(5-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2- метоксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-ілуметансульфонаміду (сполука ІВ-І 0-2.44).

/

Н нк-Д7о 6) це й 6;

Ів. - в, о7

Частина А. Одержання 5-бром-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-олу.

Суспензію 5-бром-2,3-дигідро-1Н-інден-1-ону (2,07 г, 9,81 ммоль) в етанолі (49 мл) обробляли боргідридом натрію (186 мг, 4,90 ммоль) одночасно. Через декілька хвилин, розчин злегка нагрівався, та всі тверді речовини розчинялись. Після перемішування при кімнатній температурі впродовж 1 год., суміш концентрували у вакуумі для видалення етанолу. Отримане смолисте виділення розподіляли між етилацетатом та водою. Органічний шар екстрагували насиченим розчином бікарбонату натрію (2 х) та насиченим розчином хлориду натрію. Сушка (Ма»25О:4) та концентрування у вакуумі забезпечували одержання названої сполуки (3,05 г, 9895) у вигляді безбарвного масла, яке кристалізувалося при прокачуванні під високим вакуумом впродовж ночі.

Частина В. Одержання 1-азидо-5-бром-2,3-дигідро-1 Н-індену.

Розчин продукту з Частини А (1,01 г, 4,73 ммоль) в толуолі (8,1 мл) обробляли дифенілфосфороїлазидом (1,23 мл, 1,56 г, 5,67 ммоль) з наступним охолодженням до 0 "С. Розчин обробляли по краплям ОВО (855 мкл, 863 мг, 5,67 ммоль) з наступним перемішуванням при 0 "С впродовж 2 год., та потім нагріванням до кімнатної температури впродовж 48 год. Суміш розводили етилацетатом та екстрагували водою та 1 М розчином лимонної кислоти, та потім насиченим розчином хлориду натрію. Сушка (Маг2505) та концентрування у вакуумі забезпечували одержання коричневого масла, яке очищали за допомогою флеш-хроматографії, елююючи 5-50 95 етилацетатом в гексані. Ці процедури забезпечували одержання названої сполуки (889 мг, 79 95) у вигляді світло- жовтого масла.

Частина С. Одержання 5-бром-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-аміну.

До -15 С розчину 1М літій алюміній гідриду в ТНЕ (0,84 мл, 0,84 ммоль) в ТНЕ (0,88 мл) додавали по краплям розчин продукту з Частини В (200 мг, 0,84 ммоль), та цей розчин нагрівали до кімнатної температури та перемішували впродовж ночі. Розчин охолоджували до -10 "С та 41 ТНЕ:НгО (0,5 мл) додавали по краплям. Розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж 4 год., фільтрували через целіт, та фільтрат концентрували у вакуумі з одержанням названої сполуки (151 мг, 85 95).

Частина 0. Одержання М-(5-бром-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл)уметансульфонаміду.

До розчину продукту з Частини С (150 мг, 0,71 ммоль) в піридині (3,5 мл) додавали метансульфонілхлорид (61 мкл, 0,78 ммоль), та цей розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Розчин концентрували у вакуумі, та сирий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 20 95 ЕІОАс/гексаном з одержанням названої сполуки (111 мг, 54 Об).

Частина Е. Одержання М-(5-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2- метоксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-ілуметансульфонаміду.

Продукт з Частини О (109 мг, 0,38 ммоль) піддавали умовам, описаним для Прикладу 72, Частини

В та Частини С з одержанням названої сполуки (39 мг, 60 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) б 11,39 (а, 9-1,84 Гц, 1 Н), 7,77 (а, У-7,72 Гц, 1 Н), 7,58 (а, У-8,82 Гц, 1 Н), 7,39-7,48 (т, З Н), 7,27 (й, 9-2,57 Гц, 1

Н), 7,19-7,23 (т, 1 Н), 5,63 (ай, 9У-8,09, 2,21 Гц, 1 Н), 4,86 (а, 9-7,97 Гу, 1 Н), 3,27 (5, З Н), 3,04 (5,3 Н), 2,90-3,01 (т, 1 Н), 2,71-2,90 (т, 1 Н), 2,52-2,62 (т, 1 Н), 1,85-1,98 (т, 1 Н), 1,40 (5, 9 Н).

Приклад 100. Одержання /- М-(5-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-ілуметил)уметансульфонаміду (сполука ІВ-І 0-2.17).

ПІ

0-57

Н МН

(0) пе

Ів: - во, о7

Частина А. Одержання (Е)-5-бром-1-(метоксиметилен)-2,3-дигідро-1 Н-індену.

До суспензії хлориду (метоксиметил)утрифенілфосфонію (39,7 г, 116 ммоль) в ТНЕ (210 мл) при - "С додавали по краплям 1М т-бутоксид калію (95 мл, 95 ммоль), та цей розчин перемішували при -- 20 "С впродовж 20 хвил. До цього розчину додавали по краплям розчин 5-бром-2,3-дигідро-1 Н-інден- 1-ону (10,0 г, 47,4 ммоль) в ТНЕ (230 мл) та перемішування продовжували при -20 "С впродовж 30 хвил., потім нагрівали до кімнатної температури та перемішували впродовж 2 год. Розчин фільтрували через целіт, та фільтрат концентрували у вакуумі з одержанням сирого продукту, який очищали хроматографією на картриджі з силікагелем, елююючи СНеСіг/гексаном, з одержанням названої сполуки (10,56 г, 93 Урв).

Частина В. Одержання 5-бром-2,3-дигідро-1Н-інден-1-карбальдегіду.

До розчину продукту з Частини А (1,44 г, 6,0 ммоль) в СНоСі2 (30 мл) при -78 "С додавали по краплям 1М трибромистий бор в СНесі»г (13,8 мл, 13,8 ммоль) та перемішування продовжували при - 78 "С впродовж 4 год. Розчин виливали в суміш льоду та насиченого бікарбонату натрію та інтенсивно перемішували. Шари відділяли, та водний шар екстрагували СНеоСі» (2х), органічні екстракти об'єднували, сушили (Маг25О4), та концентрували у вакуумі з одержанням сирого продукту, який очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 10 95 ЕІЮАс/гексаном з одержанням названої сполуки (604 мг, 45 95).

Частина С. Одержання 1-(5-бром-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл)-М-(4-метоксибензил)-метанаміну.

До розчину продукту з Частини В (300 мг, 1,3 ммоль) в СНзОН (18,5 мл) додавали 4- метоксибензиламін (0,17 мл, 1,3 ммоль) та декаборан (49 мг, 0,4 ммоль) та перемішування продовжували при кімнатній температурі впродовж 1 год., розчинник концентрували у вакуумі, та сирий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі елююючи 3 90

СНЗІОН/СНез з одержанням названої сполуки (264 мг, 57 95).

Частина 0. Одержання М-(5-бром-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл)метил)-М-(4-метокси-бензил)-метан- сульфонаміду.

До розчину продукту з Частини С (88 мг, 0,25 ммоль) в СНесСі» (1,0 мл) додавали триетиламін (39 мкл, 0,28 ммоль) та метансульфонілхлорид (22 мкл, 0,28 ммоль) та перемішування продовжували при кімнатній температурі впродовж 1 год., розчинник концентрували у вакуумі, та сирий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі елююючи ЕАс/гексаном з одержанням названої сполуки (55 мг, 51 Об).

Частина Е. Одержання М-(4-метоксибензил)-М-((5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)- 2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл)уметил)уметансульфонаміду.

Продукт з Частини О (1,15 г, 2,71 ммоль) піддавали умовам, описаним для Прикладу 72, Частини В з одержанням названої сполуки (840 мг, 66 9).

Частина Е. Одержання М-((5-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2- метоксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-ілуметил)метансульфонаміду.

Продукт з Частини Е (840 мг, 2,1 ммоль) піддавали умовам, описаним для Прикладу 72, Частини

С, та виділену речовину (1,28 г, 2,07 ммоль) розчиняли в СНоСі» (10 мл) та повільно додавали трифтороцтову кислоту (10 мл). Після перемішування при кімнатній температурі впродовж 1 год., розчинник концентрували у вакуумі, та сирий продукт суспендували в 10 95 Мансо», екстрагували

СНесі» (Зх), органічні екстракти об'єднували, сушили (Маг»50О»4), та розчинник концентрували у вакуумі з одержанням сирого продукту, який очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 2 95 СНзЗОН/СНеЇз з одержанням названої сполуки (0,84 г, 81 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О- дв) 6 11,39 (5, 1 Н), 7,77 (а, 9У-8,09 Гц, 1 Н), 7,29-7,59 (т, З Н), 7,25 (а, У-2,94 Гц, 1 Н), 7,10-7,22 (т, 2

Н), 5,63 (09, 9-7,72, 1,84 Гц, 1 Н), 3,93 (5, З Н), 3,26 (5, 2 Н), 3,23-3,40 (т, 1 Н), 2,89 (5, З Н), 2,71-3,09 (т, 2 Н), 2,14-2,32 (т, 1 Н), 1,75-1,95 (т, 1 Н), 1,40 (5, 9 Н).

Приклад 101. Одержання 5-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2- метоксифеніл)-М-(метилсульфоніл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-карбоксаміду (сполука ІВ-І 0-2.34).

і о о-5 о. ло й

ІФ 2 о7

Частина А. Одержання 5-бром-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-карбонової кислоти.

До розчину продукту з Прикладу 100, Частини В (300 мг, 1,3 ммоль) та 2-метил-2-пентену (8 мл) в трет-бутанолі (32 мл) додавали розчин хлориту натрію (1,36 г, 0,12 ммоль) в НгО (12 мл), що містить однозаміщений фосфорнокислий натрій (1,07 г, 8,9 ммоль), та суміш інтенсивно перемішували впродовж 20 хвил. при кімнатній температурі. Розчинники концентрували у вакуумі, та залишок розводили НО, екстрагували ЕІЮАсС (Зх), екстракти об'єднували, сушили (Маг5054), та концентрували у вакуумі з одержанням названої сполуки (180 мг, 56 95).

Частина В. Одержання 5-бром-М-(метилсульфоніл)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-карбоксаміду.

До розчину продукту з Частини А (100 мг, 0,42 ммоль) в СНоСі»2 (1,7 мл) додавали карбонілдіїмідазол (67,3 мг, 0,42 ммоль) та реакційну суміш перемішували впродовж 2 год. при кімнатній температурі. Додавали метансульфонамід (39,5 мг, 0,42 ммоль) та ОВИ (62,5 мг, 0,42 ммоль) та перемішування продовжували при кімнатній температурі впродовж 2 год. Розчин розводили

СНегсіг, промивали 1 н НСІ, сольовим розчином, сушили (Маг50О4), концентрували у вакуумі, та сирий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 20 95

ЕЮАс/гексаном з одержанням названої сполуки (121 мг, 92 б).

Частина С. Одержання М-(метилсульфоніл)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-2,3- дигідро-1Н-інден-1-карбоксаміду.

Продукт з Частини В (159 мг, 0,5 ммоль) піддавали умовам, описаним для Прикладу 72, Частини В з одержанням названої сполуки (144 мг, 79 р).

Частина 0. Одержання 5-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси- феніл)-М-(метилсульфоніл)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-карбоксаміду.

Продукт з Частини С (134 мг, 0,34 ммоль) піддавали умовам, описаним для Прикладу 72, Частини

С з одержанням названої сполуки (14 мг, 8 95). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) б 8,11 (т, 1 Н), 7,08-7,57 (т, 7

Н), 5,80 (ад, 9-7,91, 2,39 Гц, 1 Н), 4,07 (аа, 9-9,01, 6,07 Гу, 1 Н), 3,33 (5, З Н), 3,08 (5, З Н), 2,91-3,22 (т, 1 Н), 2,35-2,74 (т, 1 Н), 1,44 (5, 9Н) 1,17-1,34 (т, 1 Н), 0,60-1,00 (т, 1 Н).

Приклад 102. Одержання 1-(3-(2-амінобензої|ч|гіазол-б-іл)-5-трет-бутил-4-метокси-феніл)- піримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону (сполука ІВ-І 0-2.39).

Нн

ІФ) Ше 5 но 5 дж: 6)

Названу сполуку отримували, використовуючи процедури, описані для одержання Прикладу 83, замінюючи 5-бром|Ід|гіазол-2-амін на б6-бромбензо|д|гіазол-2-амін. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-дв) 6 11,40 (а, 9У-1,84 Гц, 1 Н), 8,40 (5, 2 Н), 7,84 (а, У-8,09 Гц, 1 Н), 7,78 (й, 9-7,72 Гц, 1 Н), 7,54 (й, 9-1,47 ГЦ, 1 Н), 7,21-7,32 (т, З Н), 5,64 (аа, 9У-8,09, 2,21 Гц, 1 Н), 3,27 (5, З Н), 1,41 (5, 9 Н).

Приклад 103. Одержання /-М-(2-(5-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл/упропан-2-іл)уметансульфонаміду (сполука ІВ-І 0-2.29).

ва

Н М о Мои Н 6)

До розчину продукту з Прикладу 75, Частини О (20 мг, 0,038 ммоль) в суміші 1:1 бензол: МеОН (0,6 мл) додавали оксид платини (ІМ) (1 мг). Отриману в результаті суміш перемішували під тиском 1 атм.

Не при кімнатній температурі впродовж 1 год., та потім фільтрували через целіт, та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи З о МеоН в СНСІіз як елюент, з одержанням названої сполуки у вигляді твердої речовини (14 мг, 70 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б 11,39 (5,1 Н), 7,77 (а, 9-7,72 Гц, 1 Н), 7,58 (й, 9-8,09 Гц, 1 Н), 7,28-7,38 (т, 2 Н), 7,21-7,26 (т, 2 Н), 7,07 (в, 1 Н), 5,63 (9, 9-7,72 Гц, 1 Н), 3,61 (аа, 9У-8,64, 5,33 Гц, 1 Н), 3,25 (5, З Н), 3,00 (5, З Н), 2,75-2,98 (т, 2 Н), 1,97-2,21 (т, 2 Н), 1,40 (5, 9 Н), 1,24 (а, 5-8,46 Гц, 6 Н).

Приклад 104. Одержання (5)-М-(2-(5-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл/упропан-2-іл)уметансульфонаміду (сполука ІВ-І 0-2.22). ва

Н М о) М. йо Н

І: є Фо, 6)

Продукт з Прикладу 103 (10 мг) піддавали хіральній хроматографії (колонка СпПігаІрак А0-Н; елююючи 1:3 2-РгОН'гексаном (0,195 ТЕА)). Виділення компоненту раннього елюювання забезпечувало одержання названої сполуки (4,4 мг). "Н ЯМР ідентичний продукту з Прикладу 103.

Приклад 105. Одержання (Н)-М-(2-(5-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл/упропан-2-іл)уметансульфонаміду (сполука ІВ-І 0-2.37). ес н СІ о) М. йо 7 | Н

Де Ф 6)

Продукт з Прикладу 103 (10 мг) піддавали хіральній хроматографії (колонка СпПігаІрак А0-Н; елююючи 1:3 2-РІОН:гексаном (0,195 ТЕА)) Виділення компоненту пізнього елюювання забезпечувало одержання названої сполуки (4,2 мг). "Н ЯМР ідентичний продукту з Прикладу 103.

Приклад 106. Одержання (5)-М-((5-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-ілуметил)метансульфонаміду (сполука ІВ-І 0-2.9).

о,,0 м о-..М. 50 Н 6)

Продукт з Прикладу 100, Частини Е (20 мг) піддавали хіральній хроматографії (колонка СпПігаІрак

АО-Н; елююючи 1:4 2-РІіОН:гексаном (0,195 ТЕА)). Виділення компоненту раннього елюювання забезпечувало одержання названої сполуки (5,3 мг). "Н ЯМР ідентичний продукту з Прикладу А-100,

Частини Б.

Приклад 107. Одержання (Н)-М-((5-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксифеніл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-ілуметил)уметансульфонаміду (сполука ІВ-І 0-2.15). о,,0

В-Щ ої .Х. 50 че 6)

Продукт з Прикладу 100, Частини Е (20 мг) піддавали хіральній хроматографії (колонка СпПігаІрак

А0-Н; елююючи 1:4 2-РгОН:'гексаном (0,195 ТЕА)). Виділення компоненту пізнього елюювання забезпечувало одержання названої сполуки (5,7 мг). "Н ЯМР ідентичний продукту з Прикладу 100,

Частини Б.

Приклад 108. Одержання (5)-М-((5-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксифеніл)-1-фтор-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл)уметил)метансульфонаміду (сполука ІВ-І 0-2.20).

Ох шк кан ів: є Фо, 6)

Продукт з Прикладу 91, Частини Н піддавали умовам, описаним в Прикладі 104 з одержанням названої сполуки. "Н ЯМР ідентичний продукту з Прикладу 91, Частини Н.

Приклад 109. Одержання (Н)-М-((5-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксифеніл)-1-фтор-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл)уметил)метансульфонаміду (сполука ІВ-І 0-2.10).

о,,0 р 6)

Продукт з Прикладу 91, Частини Н піддавали умовам, описаним в Прикладі 104 з одержанням названої сполуки. "Н ЯМР ідентичний продукту з Прикладу 91, Частини Н.

Приклад 110. Одержання /- М-(6-(5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси-3-трет- пентилфеніл)нафтален-2-іл)уметансульфонаміду (сполука ІВ-І 0-2.52). о

С МН мо

Фе ро) м

Нн

Частина А. Одержання 1-(3-трет-бутил-5-йод-4-метоксифеніл)піримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону. 2-трет-амилфенол (5,0 г, 30 ммоль) вступав в реакцію у відповідності з процедурою з Прикладу С,

Частини А, Частини В, та Частини С з утворенням названого продукту у вигляді безбарвної твердої речовини (6,7 г, 56 956 Сумарний вихід для З стадій).

Частина В. Одержання ІМ-(6-(5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-метокси-3-трет- пентилфеніл)нафтален-2-іл)уметансульфонаміду.

Продукт з Частини А (100 мг, 0,241 ммоль), продукт з Прикладу 4А, Частини В (92 мг, 0,266 ммоль), карбонат натрію (38,4 мг, 0,362 ммоль) та комплекс 1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен- паладій(І)дихлорид дихлорметан (9,9 мг, 0,012 ммоль) розчиняли в суміші розчинників толуол (4 мл) та етанол (4 мл), яку барботували азотом впродовж 10 хвил., потім суміш нагрівали до 85 "С впродовж 18 год. До цього розчину потім додавали СНесСі» (20 мл) з наступним додаванням 1 н. водного НСІ (10 мл), органічний шар відділяли З-меркаптопропіл-силікагелем (100 мг) та додавали сульфат магнію.

Розчин концентрували та очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи З 95 МеонН в СНесСіг як елюент, з одержанням названої сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини (71 мг, 58 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав): б 11,41(5, 1Н), 10,04 (5, 1Н), 8,03 (5, 1Н), 7,95 (І, У-8,7 Гц, 2Н), 7,79 (а, 9У-7,7 Гц, 1Н), 7,73(а, 9-1,8 Гц, 1Н), 7,69 (аа, 9У-8,8,1,6 Гу, 1Н), 7,42 (да, 9-8,8, 2,2 Гу, 1Н), 7,37 (а, 9-2,6 Гу, 1Н), 7,25 (й, 9-26 Гу, 1Н), 5,65 (аа, У-8,1,1,6 Гу, 1Н), 3,22 (5, ЗН), 3,08 (5, ЗН), 1,84 (т, 2Н), 1,38 (5, 6Н), 0,73 (І, У-7,5 Гц, ЗН).

Приклад 111. Одержання /- М-((6-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксифеніл)-1 Н-інден-3-іл)уметил)-М-метилметансульфонаміду (сполука ІВ-І 0-2.16). о

І ох

Нн М, 6) Ше

І (фі Фе й о

Частина А. Одержання М-метил-М-((6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-інден-3- іл)уметил)метансульфонаміду.

До розчину продукту з Прикладу 79, Частини Е (210 мг, 0,60 ммоль) в безводному ТНЕ (5 мл) додавали 1,0М розчин літій біс(триметилсиліл)аміду в толуолі (0,60 мл, 0,60 ммоль), та отриману в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 5 хвил. Додавали йодметан (0,075 мл, 1,20 ммоль), та суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 год., та розподіляли між етилацетатом та водою. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи градієнтом етилацетату/в гексані (10 95 - 25 95) з одержанням названої сполуки у вигляді твердої речовини (125 мг, 57 95).

Частина В. Одержання М-((6-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2- метоксифеніл)-1 Н-інден-3-іл)уметил)-М-метилметансульфонаміду.

Суміш продукту з Прикладу С (60,0 мг, 0,15 ммоль), продукту Частини А (54,5 мг, 0,15 ммоль), фосфату калію (66,9 мг, 0,315 ммоль), РА-Рпи (САбБ 97739-46-3, 1,32 мг, 4,5 мкмоль) та тріс(ідибензиліденацетон)дипаладію(0) (1,37 мг, 1,5 мкмоль) в тетрагідрофурані (3,0 мл) та воді (1,0 мл) продували М» впродовж 30 хвил. Цю суміш перемішували при 50 "С впродовж 2 год., та потім розподіляли між етилацетатом та 1М НС. Органічний шар промивали насиченим бікарбонатом натрію, сольовим розчином, сушили сульфатом натрію, та фільтрували. Фільтрат обробляли 3- меркаптопропіл-функціоналізованим силікагелем, фільтрували через целіт та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали колонковою хроматографією з оберненою фазою на силікагелі С-18, використовуючи градієнт розчинників 10-100 90 ацетонітрилу у воді (0,1 906 ТЕА) з одержанням названої сполуки у вигляді твердої речовини (19 мг, 24 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) б 11,40 (а, 9-1,84 Гу, 1

НН, 7,78 (а, 9-7,72 Гц, 1 Н), 7,65 (т, 2 Н), 7,49 (ай, 9У-7,72, 1,47 Гу, 1 Н), 7,26 (т, 2,57 Гц, 2 Н), 6,63 (5, 1

Н), 5,64 (ад, 9-7,72, 2,21 Гц, 1 Н), 4,26 (5, 2 Н), 3,51 (5, 2 Н), 3,26 (5, З Н), 3,01 (5, З Н), 2,72 (5, З Н), 1,41 (5, 9 Н).

Приклад 112. Одержання /- М-((6-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксифеніл)бензої|Б|гіофен-2-іл)уметил)метансульфонаміду (сполука ІВ-І 0-2.40). 6) М (6) / сороюти

ФК « 6)

Частина А. Одержання етил б-бромбензої|Б|Ігіофен-2-карбоксилату.

До розчину 4-бром-2-фторбензальдегіду (1,02 г, 4,83 ммоль) в ОМ5О (4 мл), додавали етил 2- меркаптоацетат (0,58мл, 5,31 ммоль), з наступним додаванням Ем (1,35 мл, 9,65 ммоль), та суміш нагрівали при 80 "С впродовж З год. Отриману в результаті темну суміш виливали в воду (50 мл) та екстрагували ЕТОАс (2 х 50 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали 10 95 Масі, сушили над безводним Маг50О», фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням названої сполуки у вигляді світло-жовтої воскоподібної твердої речовини (1,29 г, 94 Об).

Частина В. Одержання (6-бромбензо|ртгіофен-2-іл)метанолу.

До розчину продукту з Частини А (0,82 г, 2,88 ммоль) в ЕСО (20 мл) при 0 "С додавали по краплям 1М розчин літій алюміній гідриду в ЕСО (3,1бмл, 3,16 ммоль), та отриману в результаті суспензію перемішували між 5 та 10 "С впродовж 1 год. Цю суспензію обробляли 0,3 мл НО, 0,3 мл 15 95 водн.

Маон, 0,7 мл Н2О, перемішували 30 хвил., фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням названої сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини (0,58 г, 83 9).

Частина С. Одержання 6-бром-2-(бромметил)бензої|р|гіофену.

Суміш продукту з Частини В (85 мг, 0,35 ммоль), М-бромсукциніміду (74 мг, 0,413 ммоль) та трифенілфосфіну (106 мг, 0,403 ммоль) в СНоСі» (2 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 год. Реакційну суміш розводили 50 мл СНесСі», промивали водою, 10 95 МанНсСоОз та 10 95 масі, сушили над безводним Модо5О», фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи 9:1 гексаном:ЕЇОАс з одержанням на виході названої сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору (96 мг, 89 б).

Частина 0. Одержання М-(4-метоксибензил)метансульфонаміду.

До розчину (4-метоксифеніл)метанаміну (1,317 г, 9,60 ммоль) в СНеоСі» (10 мл) додавали по краплям метансульфонілхлорид (0,34мл, 4,36 ммоль). Цю суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 год. Реакційну суміш розводили 50 мл СНесСі», промивали 1 н НзРоОх, 10 95 масі, сушили над безводним Мд5О», фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням названої сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору (0,84 г, 89 95).

Частина Е. Одержання М-(6-бромбензо|р|гіофен-2-ілуметил)-М-(4-метоксибензил)-метан- сульфонаміду.

Розчин продукту з Частини О (0,223 г, 1,037 ммоль) в ЕН (2 мл) та 1,0М Маон (1,1 мл, 1,1 ммоль) додавали до суспензії, що містить продукт з Частини С (0,317 г, 1,037 ммоль) в ЕН (4 мл).

Отриману в результаті суспензію нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 1 год., та потім концентрували у вакуумі з одержанням пастоподібної твердої речовини. Залишок розподіляли між 40 мл води та 40 мл ЕІОАс. Органічний шар промивали 1 н НзРоОх, 10 95 МанНсСо», 10 95 Масі, сушили над безводним Ма»5О»4, фільтрували та концентрували у вакуумі, з одержанням жовтого масла. Сирий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи СНеСі» з одержанням названої сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини (0,15 г, 33 Об).

Частина Є. Одержання /М-(4-метоксибензил)-М-((6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл/бензо|БІгіофен-2-іл)уметил)метансульфонаміду.

Продукт з Частини Е (0,15 г, 0,34 ммоль) піддавали умовам, описаним для одержання Прикладу 72, Частини В з одержанням названої сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини (0,121 г, 73 Об).

Частина б. Одержання М-((6-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2- метоксифеніл)бензої|БІ|гіофен-2-іл)уметил)-М-(4-метоксибензил)метансульфонаміду.

Продукт з Частини Е (24 мг, 0,049 ммоль) піддавали умовам, описаним для одержання Прикладу 72, Частини С з одержанням названої сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини (20 мг, 65 Об).

Частина Н. Одержання М-((6-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2- метоксифеніл)бензої|Б|гіофен-2-іл)уметил)метансульфонаміду.

Розчин продукту з Частини С (14 мг, 0,022 ммоль) в СНесСі»г (0,3 мл) та ТЕА (0,3 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 4 год. та потім концентрували у вакуумі. Залишок розподіляли між мл СНесіг та 2 мл 10 95 водн. МансоОз та органічний шар концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю 99:1 СН:СІ»:мМмеон з одержанням названої сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини (5 мг, 44 95). "Н ЯМР (300 МГц,

ОМ5О-дв) б 11,40 (5, 1 Н), 8,09 (5, 1 Н), 7,82-7,97 (т, З Н), 7,79 (0, У-7,72 Гц, 1 Н), 7,47-7,63 (т, 1 Н), 7,40 (5, 1 Н), 7,26-7,34 (т, 1 Н), 5,64 (а, 9-7,72 Гц, 1 Н), 4,48 (0, 9-5,88 Гц, 2 Н), 3,23 (5, З Н), 2,95 (5, З

Н), 1,41 (5,9 Н).

Приклад 113. Одержання /- М-((6-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксифеніл)бензої|БІгіофен-З3-іл)метил)-М-метилметансульфонаміду (сполука ІВ-І 0-2.21).

Се тон їй Ще о

З,

Частина А. Одержання М-((6-бромбензої|Б|гіофен-3-іл)уметил)-М-метилметансульфонаміду.

Суміш продукту з Прикладу 76, Частини О (0,100 г, 0,382 ммоль), М-метилметан-сульфонаміду (45,9 мг, 0,421 ммоль) та карбонату калію (0,127 г, 0,918 ммоль) в М, М-диметилацетаміді (5 мл) перемішували при 80 "С впродовж 11 год., охолоджували до кімнатної температури та розподіляли між діетиловим ефіром та водою (Зх), сушили над Мод5О5, фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням названої сполуки у вигляді безбарвної воскоподібної твердої речовини (0,128 г, кільк.).

Частина В. Одержання М-метил-М-((6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензо

Ібгіофен-3-іл)метил)метансульфонаміду.

Продукт з Частини А (0,128 г, 0,382 ммоль) піддавали умовам, описаним для одержання Прикладу 72, Частини В з одержанням названої сполуки у вигляді безбарвної кристалічної твердої речовини (0,120 г, 82 95).

Частина с. Одержання М-((6-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2- метоксифеніл)бензої|Б|гіофен-3-іл)метил)-М-метилметансульфонаміду.

Продукт з Частини В (50,6 мг, 0,133 ммоль) піддавали умовам, описаним для одержання Прикладу 79, Частини Е з одержанням названої сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини (61,5 мг, 88 95).

ІН ЯМР (300 МГц, ОМ5О-дв) 5 11,41 (5, 1 Н), 8,17 (а, У-1,47 Гу, 1 Н), 8,09 (а, 2-8,09 Гц, 1 Н), 7,74-7,85

(т, 2 Н), 7,63 (ад, 9У-8,46, 1,47 Гц, 1 Н), 7,29-7,36 (т, 2 Н), 5,65 (а, 9-7,72 Гу, 1 Н), 4,52 (5, 2 Н), 3,24 (5,

З Н), 3,03 (5, З Н), 2,70 (5, З Н), 1,42 (5, 9 Н).

Приклад 114. Одержання (Є)-ІМ-(4-(3-бром-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2- метоксистирил)феніл)метансульфонаміду (сполука ІВ-І 1-1.52). о

Сх чо

М су о) рай о М но

Частина А. Одержання 2-бром-4,6б-дийодфенолу.

В 1 л круглодонну колбу поміщали 2-бромфенол (8,65 г, 50 ммоль) та метанол (100 мл) з одержанням безбарвного розчину. Додавали гідроксид натрію (2,40 г, 60,0 ммоль) та перемішували до повного розчинення гранул гідроксиду. Розчин охолоджували на льодяній бані та додавали йодид натрію (5,6 г, 37,4 ммоль) з наступним додаванням по краплям гіпохлориту натрію (17 мл, 27,5 ммоль) з одержанням прозорого коричневого/червоного розчину, та поступового осадження густої білої твердої речовини. Додавання йодиду натрію та розчину гіпохлориту натрію повторювали З рази з одержанням помаранчевої суміші, яку перемішували впродовж 2 год., обробляли розчином тіосульфату натрію у воді (20 г в 100 мл), перемішували впродовж 15 хвил. та обробляли по краплям концентрованою НСЇІ до постійного рН 1. Цю суміш перемішували впродовж 15 хвил. та фільтрували для збору твердої речовини білого кольору, яку промивали багаторазово водою та сушили до сталої маси (14,7 г, 69 Об).

Частина В. Одержання 1-бром-3,5-дийод-2-метоксибензолу.

В 500 мл круглодонну колбу поміщали продукт з Частини А (14,7 г, 34,6 ммоль), йодметан (2,70 мл, 43,3 ммоль), та гідроксид натрію (2,101 мл, 39,8 ммоль) в ацетоні (96 мл) з одержанням жовтувато- коричневого розчину. Цю суміш перемішували впродовж 24 год. та концентрували. Залишок розчиняли в етилацетаті, промивали водою та насиченим хлоридом натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням твердої речовини білого кольору. Тверду речовину перекристалізовували з гарячого гексану з одержанням твердої речовини білого кольору, яку збирали фільтруванням (12,3 г, 81 Об).

Частина С. Одержання 1-(3-бром-5-йод-4-метоксифеніл)піримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону.

В 250 мл круглодонну колбу поміщали продукт з Частини В (8,09 г, 18,44 ммоль), піримідин-2,4(1Н,

ЗН)-діон (2,273 г, 20,28 ммоль), М-(2-ціанофеніл)піколінамід (0,823 г, 3,69 ммоль), йодид міді (І) (0,351 г, 1,844 ммоль) та фосфат калію (8,22 г, 38,7 ммоль) в ОМ5БО (70 мл). Цю суміш герметично закривали, барботували азотом впродовж 15 хвил. та нагрівали при 60 "С впродовж 16 год. Суміш розділяли етилацетатом та водою. Органічний шар промивали 1М НСЇ, водою, сольовим розчином, сушили сульфатом натрію, та фільтрували. Фільтрат обробляли З3-меркаптопропіл- функціоналізованим силікагелем (Аїагісп сагаІюд 5538086), фільтрували через целіт та випарювали з одержанням білуватої твердої речовини (3,92 г, 50 95).

Частина 0. Одержання (Е)-М-(4-(3-бром-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси- стирил)феніл)метансульфонаміду.

В 100 мл круглодонну колбу додавали продукт з Частини С (846 мг, 2,0 ммоль), продукт з

Прикладу 418, Частини В (482 мг, 2,000 ммоль), фосфат калію (892 мг, 4,20 ммоль), 1,3,5,7- тетраметил-б6-феніл-2,4, 8-триокса-б6-фосфаадамант (РА-РІ) (СА5 97739-46-3) (17,54 мг, 0,060 ммоль) та тріс(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (18,31 мг, 0,020 ммоль) в ТНЕ (12,0 мл) та воді (4,0 мл).

Колбу герметично закривали, та суміш барботували азотом впродовж 5 хвил. та перемішували при температурі довкілля впродовж 72 год. Суміш розділяли етилацетатом та 1М НС. Органічний шар промивали насиченим бікарбонатом натрію, сольовим розчином, сушили сульфатом натрію та фільтрували. Фільтрат обробляли З-меркаптопропіл-функціоналізованим силікагелем, фільтрували та випарювали. Залишок розтирали з мінімальною кількістю метанолу/СНоСі»г з одержанням названої сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору (595 мг, 60 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 3,03 (5, З Н), 3,82 (5, З Н), 5,69 (ад, 9-7,72, 1,50 Гц, 1 Н), 7,24 (а, 9У-8,46 Гц, 2 Н), 7,35 (т, 2 Н), 7,61 (а, 3-8,46 Гц, 2 Н), 7,69 (а, 9-2,21 Гц, 1 Н), 7,78 (а, 9У-8,09 Гц, 1 Н), 7,87 (а, 9-2,21 Гц, 1 Н), 9,90 (5, 1 Н), 11,50 (5, 1 Н). М5 (Е5І-) т/2 490,492 (М-НУ.

Приклад 115. Одержання /(Е)-М-(4-(5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-метокси-3- (тіофен-2-іл)стирил)феніл)метансульфонаміду (сполука ІВ-І 1-1.48). о

Се мо

КГ (Фі о, и - М нн о

В 5 мл мікрохвильову трубку додавали продукт з Прикладу 114, Частини О (40 мг, 0,081 ммоль), тіофен-2-ілборонову кислоту (10,40 мг, 0,081 ммоль), 1,1"-біс(ди-трет-бутилфосфіно)фероцен паладій дихлорид (2,65 мг, 4,06 мкмоль) та фосфат калію (34,5 мг, 0,162 ммоль) в ТНЕ (3,0 мл) та воді (1,0 мл).

Посудину герметично закривали, та суміш барботували азотом впродовж 5 хвил. та нагрівали при

С впродовж З год. Цю суміш розділяли етилацетатом та 1М НС. Органічний шар промивали насиченим бікарбонатом натрію, сольовим розчином, сушили сульфатом натрію та фільтрували.

Фільтрат обробляли З-меркаптопропіл-функціоналізованим силікагелем, фільтрували через целіт та випарювали. Залишок очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою з одержанням названої сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору (20 мг, 50 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) б ррт 3,03 (5, З Н), 3,70 (5, 3 Н), 5,70 (да, 9-7,72, 2,21 Гц, 1 Н), 7,18 (ад, У-5,43, 4,05 Гц, 1 Н), 7,25 (а, 3-8,82 Гц, 2 Н), 7,35 (5, 2 Н), 7,63 (й, 9У-8,82 Гц, 2 Н), 7,68 (т, 2 Н), 7,77 (т, 2 Н), 7,683 (а, 9-7,72 Гц, 1 Н), 9,89 (5, 1 Н), 11,49 (а, 9-2,21 Гу, 1 Н). М5 (ЕБІ жк) т/: 496 (МАН).

Приклад 116. Одержання (Е)-М-(4-(5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-3-(фуран-2-іл)-2- метоксистирил)феніл)метансульфонаміду (сполука ІВ-І 1-1.46). о

Се мо ех ФІ й (о;

Мо о. Фі дг

М но

Названу сполуку отримували у відповідності з процедурою Прикладу 115, замінюючи фуран-2- ілборонову кислоту на тіофен-2-ілборонову кислоту з одержанням твердої речовини білого кольору (22 мг, 56 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 3,03 (5, З Н), 3,76 (5, 3 Н), 5,69 (а, 9У-7,72 Гц, 1 Н), 6,69 (да, 9У-3,31, 1,84 Гц, 1 Н), 7,08 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,25 (а, 9У-8,46 Гц, 2 Н), 7,36 (т, 2 Н), 7,63 (а, 3-8,82 Гц, 2 Н), 7,67 (й, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,77 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,82 (т, У-7,72 Гц, 2 Н), 9,88 (5,1 Н), 11,48 (5, 1 Н). М5 (ЕБІ-) т/2 497 (МАМНаУ)".

Приклад 117. Одержання /(Е)-М-(4-(5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-метокси-3- (піридин-4-іл)устирил)феніл)метансульфонаміду (сполука ІВ-І 1-1.55).

о

Се мо хх - ФУ о уч

М о М 5

Названу сполуку отримували у відповідності з процедурою Прикладу 115, замінюючи 4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)упіридин на тіофен-2-ілборонову кислоту з одержанням твердої речовини білого кольору (15 мг, 38 9). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 3,03 (5, З Н), 3,49 (5, З Н), 5,72 (да, 9у-7,72, 2,21 Гу, 1 Н), 7,25 (а, 9-8,46 Гц, 2 Н), 7,38 (й, 9-4,41 Гц, 2 Н), 7,51 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,63 (9, 9У-8,82 Гц, 2 Н), 7,80 (а, 9У-5,88 Гц, 2 Н), 7,85 (й, 9-7,72 Гц, 1 Н), 7,97 (а, У-2,57 Гц, 1 Н), 8,77 (а, 3-6,25 Гц, 2 Н), 9,90 (5, 1 Н), 11,51 (а, 9У-2,21 Гц, 1 Н). М5 (Е5І.ю) п/2 491 (МН).

Приклад 118. Одержання /(Е)-М-(4-(5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-метокси-3- (піридин-3-іл)устирил)феніл)метансульфонаміду (сполука ІВ-І 1-1.53). о

Се мо

Мо Ф й о)

І 5

Ж о М їх

Названу сполуку отримували у відповідності з процедурою Прикладу 115 замінюючи 3-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)упіридин на тіофен-2-ілборонову кислоту з одержанням твердої речовини білого кольору (19 мг, 48 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-4в) б ррт 3,02 (5, З Н), 3,45 (5, З Н), 5,71 (да, 9У-8,09, 2,21 Гу, 1 Н), 7,24 (а, 9-8,46 Гц, 2 Н), 7,37 (й, 9-2,94 Гц, 2 Н), 7,47 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,63 (т, З Н), 7,85 (й, 9-7,72 Гц, 1 Н), 7,93 (а, 9У-2,57 Гц, 1 Н), 8,15 (т, 1 Н), 8,68 (аа, У-4,80 Гц, 1,47 Гц, 1 Н), 8,86 (а, 9У-1,84 Гц, 1 Н), 9,89 (5, 1 Н), 11,50 (а, 9-2,21 Гц, 1 Н). М5 (ЕБІ.ю) т/: 491 (МАН).

Приклад 119. Одержання /(Е)-М-(4-(5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-метокси-3- (тіофен-3-іл)устирил)феніл)метансульфонаміду (сполука ІВ-І 1-1.47). о

Сх мо й Ї й о о) М

ШЬ-е М (у но

Названу сполуку отримували у відповідності з процедурою Прикладу 115, замінюючи тіофен-3- ілборонову кислоту на тіофен-2-ілборонову кислоту з одержанням твердої речовини білого кольору (19 мг, 38 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-а6) б ррт 3,02 (5, З Н), 3,55 (5, З Н), 5,69 (а, У-8,09 Гц, 1 Н), 7,24 (а, 9-8,46 Гц, 2 Н), 7,36 (5, 2 Н), 7,55 (т, 2 Н), 7,61 (й, 9У-8,46 Гц, 2 Н), 7,67 (ад, 9У-5,15, 2,94 Гц, 1

Н), 7,78 (9, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,83 (а, 9-7,72 Гц, 1 Н), 7,93 (ай, 9У-2,57, 0,96 Гц, 1 Н), 9,88 (5, 1 Н), 11,48 (5, 1 Н). М5 (Е5І-) т/2 494 (М-НУ.

Приклад 120. Одержання (Е)-М-(4-(5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-3-(фуран-3-іл)-2- метоксистирил)феніл)метансульфонаміду (сполука ІВ-І 1-1.50).

о

Сх но по. з о є (6) -к М хх но

Названу сполуку отримували у відповідності з процедурою Прикладу 115, замінюючи фуран-3- ілборонову кислоту на тіофен-2-ілборонову кислоту з одержанням твердої речовини білого кольору (14 мг, 29 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 3,02 (5, З Н), 3,69 (5, З Н), 5,69 (а, 9У-8,09 Гц, 1 Н), 7,05 (да, 9-2,57, 0,90 Гц, 1 Н), 7,24 (а, У-8,82 Гц, 2 Н), 7,34 (5, 2 Н), 7,61 (т, З Н), 7,74 (й, 9-2,57 Гц, 1

Н), 7,80 (т, 2 Н), 8,25 (5, 1 Н), 9,88 (в, 1 Н), 11,49 (в, 1 Н). М5 (ЕБІ-) т/2 478 (М-Н)..

Приклад 121. Одержання /(Е)-М-(4-(5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-3-(1-гідрокси-2- метилпропан-2-іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду (сполука ІВ-І 1-1.45). о

С ах «су Зо ру ;

Й х

Частина А. Одержання 2-(2-гідрокси-3,5-дийодфеніл)оцтової кислоти.

В 250 мл круглодонну колбу додавали 2-(2-гідроксифеніл)оцтову кислоту (Аїйагісй, 3,04 г, 20 ммоль) в ацетонітрил (50 мл) з одержанням безбарвного розчину. М-йодсукцинімід (9,00 г, 40,0 ммоль) додавали порціями за період часу 15 хвил. з одержанням червоного/коричневого прозорого розчину, який перемішували впродовж 16 год. Цю суміш концентрували, та отриману в результаті тверду речовину розтирали в 75 мл води та фільтрували для збору помаранчевого твердої речовини, яку сушили під вакуумом. Цю неочищену тверду речовину перекристалізовували з толуолу з одержанням світлого помаранчевого порошку (6,0 г, 74 Урв).

Частина В. Одержання метил 2-(3,5-дийод-2-метоксифеніл)ацетату.

В 250 мл круглодонну колбу додавали продукт з Частини А (6 г, 14,85 ммоль), карбонат калію (6,16 г, 44,6 ммоль), та диметилсульфат (4,12 г, 32,7 ммоль) в ацетоні (49,5 мл) з одержанням коричневої суспензії. Цю суспензію нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 16 год., охолоджували, концентрували, та залишок розподіляли між ЕТОАс та водою. ЕЮАс шар промивали сольовим розчином, сушили (Маг25О4) та концентрували до коричневого масла, яке хроматографували на картриджі з діоксидом кремнію 40 г, елююючи 3:1 гексаном/ЕІАс з одержанням жовтого масла (6,0 г, 94 б).

Частина С. Одержання метил 2-(3,5-дийод-2-метоксифеніл)-2-метилпропаноату.

В 100 мл круглодонну колбу в атмосфері азоту додавали продукт з Частини В (1,728 г, 4 ммоль) в безводному ТНЕ (20 мл) та НМРА (2 мл) з одержанням безбарвного розчину. Додавали метилийодид (1,251 мл, 20,00 ммоль), та цей розчин охолоджували до -40 "С. Додавали по краплям т-бутоксид калію (12,00 мл, 12,00 ммоль), та суміш перемішували при температурі від -40 до -20 "С впродовж 30 хвил. та гасили 1М НСІ до рН 1. Суміш екстрагували З х 40 мл ЕЇОАс. Екстракти об'єднували, промивали сольовим розчином, сушили (Ма»5О4) та концентрували. Сирий продукт піддавали флеш- хроматографії на картриджі з діоксидом кремнію 40 г ІЗСО, елююючи 9:1 гексаном/ЕОАс з одержанням біс-метильованого продукту у вигляді жовтого масла (1,63 г, 89 9).

Частина 0. Одержання 2-(3,5-дийод-2-метоксифеніл)-2-метилпропанової кислоти.

Суспензію продукту з Частини С (2,63 г, 5,72 ммоль) в Мен (40 мл) та ТНЕ (40 мл) обробляли 4,0

М гідроксидом натрію (28 мл, 112 ммоль) та нагрівали при 80 "С впродовж 48 год. Органічний розчинник випарювали та водний розчин, що залишився, підкислювали 1М НС, отримуючи тверду речовину, яку збирали фільтрацією, промивали водою та сушили з одержанням бажаної карбонової кислоти (2,46 г, 96 б).

Частина Е. Одержання 2-(3,5-дийод-2-метоксифеніл)-2-метилпропан-1-олу.

Розчин продукту з Частини О (1,00 г, 2,242 ммоль) в ТНЕ (40 мл) обробляли по краплям комплексом боран ТНЕ 1,0М (20 мл, 20 ммоль) та потім нагрівали при 50 "С впродовж 24 год. Цю суміш обробляли метанолом (20 мл), нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 30 хвил. та концентрували. Отриманий в результаті залишок промивали водою, сольовим розчином, сушили сульфатом натрію, фільтрували та випарювали. Залишок хроматографували на силікагелі, елююючи гексаном/ЕОАс (4:1) з одержанням бажаного продукту (810 мг, 84 9).

Частина Е. Одержання трет-бутил(2-(3,5-дийод-2-метоксифеніл)-2-метилпропокси)- диметилсилану.

Розчин продукту з Частини Е (432 мг, 1,000 ммоль)» в ОМЕ (5 мл) обробляли трет- бутилдиметилхлорсиланом (301 мг, 2,000 ммоль), та імідазолом (204 мг, 3,00 ммоль) та перемішували впродовж 2 год. Суміш розподіляли між 1М НС! та етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим бікарбонатом натрію, сольовим розчином, сушили сульфатом натрію, фільтрували та випарювали. Залишок хроматографували на силікагелі, елююючи гексаном/Е(ОАс (9:1) з одержанням бажаного продукту (522 мг, 96 б).

Частина б. Одержання //- 1-(3-(1-(трет-бутилдиметилсилілокси)-2-метилпропан-2-іл)-5-йод-4- метокси-феніл)піримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону.

В 50 мл круглодонну колбу додавали продукт з Частини Е (520 мг, 0,952 ммоль), піримідин-2,4(1Н,

ЗН)-діон (117 мг, 1,047 ммоль), М-(2-ціанофеніл)піколінамід (42,5 мг, 0,190 ммоль), йодид міді (І) (18,13 мг, 0,095 ммоль) та фосфат калію (424 мг, 1,999 ммоль) в ОМ5О (5 мл). Посудину герметично закривали, барботували азотом та потім нагрівали при 60 "С впродовж 24 год. Цю суміш розподіляли між 1М НОСІЇ та етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим бікарбонатом натрію, сольовим розчином, сушили сульфатом натрію, та фільтрували. Фільтрат обробляли З-меркаптопропіл- функціоналізованим силікагелем, фільтрували та випарювали. Залишок хроматографували на силікагелі, елююючи гексаном/ЕЮюАс (3:2) з одержанням продукту у вигляді твердої речовини (285 мг, 65 б).

Частина Н. Одержання (Е)-М-(4-(3-(1-(трет-бутилдиметилсилілокси)-2-метилпропан-2-іл)-5-(2,4- діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду.

В 5 мл мікрохвильову трубку додавали продукт з Частини с (53 мг, 0,1 ммоль), продукт з Прикладу 418, Частини В (24 мг, 0,1 ммоль), фосфат калію (44,0 мг, 0,2 ммоль), РА-РИ (СА 97739-46-3) (0,87 мг, 3,0 мкмоль) та тріс(дибензиліденацетон)паладій(О) (0,9 мг, 1 мкмоль) в ТНЕ (3,0 мл) та воді (1,0 мл). Посудину герметично закривали, та суміш барботували азотом впродовж 5 хвил. та потім нагрівали при 50 "С впродовж 2 год. Суміш розподіляли між 1М НСЇ та етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим бікарбонатом натрію, сольовим розчином, сушили сульфатом натрію та фільтрували. Фільтрат обробляли З-меркаптопропіл-функціоналізованим силікагелем, фільтрували та випарювали. Залишок хроматографували на силікагелі, елююючи гексаном/ЕЮюАс (1:1) з одержанням твердої речовини (50 мг, 83 95).

Частина І. Одержання (Е)-М-(4-(5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-3-(1-гідрокси-2- метилпропан-2-іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду.

Розчин продукту з Частини Н (120 мг, 0,20 ммоль) в ТНЕ (5,0 мл) обробляли 1М ТВАБЕ (0,800 мл, 0,800 ммоль) в ТНЕ та перемішували впродовж 16 год. Суміш розділяли водою та етилацетатом.

Органічний шар промивали (3 Х сольовим розчином), сушили сульфатом натрію, фільтрували та випарювали. Залишок хроматографували на силікагелі, елююючи 495 метанолом в СНеоСі» з одержанням твердої речовини (85 мг, 88 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,30 (5, 6 Н), 3,01 (5, З

Н), 3,62 (0, 9-5,52 Гц, 2 Н), 3,77 (5, З Н), 4,67 (І, 9У-5,33 Гц, 1 Н), 5,66 (а, 9У-8,09 Гц, 1 Н), 7,21 (т, 5 Н), 7,62 (т, З Н), 7,72 (й, 9-8,09 Гу, 1 Н), 9,85 (5, 1 Н), 11,42 (5, 1 Н). М5 (ЕБІ кю) т/2 503 (МаМНа4)».

Приклад 122. Одержання (Е)-М-(4-(5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-3-йод-2-метокси- стирил)феніл)метансульфонаміду (сполука ІВ-І 1-1.51).

о в. но

Хе о рай ду М но

Частина А. Одержання 1,3,5-трийод-2-метоксибензолу.

В 250 мл посудину високого тиску додавали 2,4 ,6-трийодфенол (5 г, 10,60 ммоль) в МТВЕ (60 мл) з одержанням жовтого розчину. Розчин охолоджували на льодяній бані та додавали швидкими краплями 2,0М триметилсилілдіазометан (7,95 мл, 15,90 ммоль) з наступним додаванням по краплям метанолу (б мл), отримуючи в результаті спокійне виділення пухирців газу. Посудину герметично закривали та перемішували при кімнатній температурі впродовж 4 год. Реакційний розчин розподіляли між ЕОАсС та водою та органічний шар промивали 1М НСЇ, насиченим Мансо»з, та насиченим Масі.

Шар ЕТОАс сушили (М9505), фільтрували та концентрували з одержанням твердої речовини жовтувато-коричневого кольору, яку використовували без очищення (4,8 г, 94 95).

Частина В. Одержання 1-(3,5-дийод-4-метоксифеніл)піримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону.

В 100 мл круглодонну колбу в атмосфері М2 додавали продукт з Частини А (3,5 г, 7,2 ммоль), 1Н- піримідин-2,4-діон (0,97 г, 8,64 ммоль), та триосновний фосфат калію (3,2 г, 15,0 ммоль) в ОМ5О (50 мл) з одержанням безбарвної суспензії. Додавали М-(2-ціанофеніл)піколінамід (320 мг, 1,44 ммоль) та суміш барботували М» впродовж 5 хвил. Додавали йодид міді (І) (137 мг, 0,72 ммоль), та цю суміш барботували ще раз впродовж 10 хвил., поміщали в атмосферу М» та нагрівали при 60 "С впродовж 18 год. Цю суміш охолоджували та розподіляли між ЕІОАс та водою, доводячи рН до 1, використовуючи

НОСІ. Водний шар екстрагували 2Х ЕАс. Органічні екстракти об'єднували, промивали водою, насиченим МаНсСОз, та насиченим МасСі, сушили (Маг25О52), обробляли З-меркаптопропіл- функціоналізованим діоксидом кремнію, фільтрували та концентрували. Отриману в результаті тверду речовину розтирали в 2:1 гексані/г(ОАс з одержанням білуватого порошку (2,2 г, 62 95).

Частина С. Одержання /(Е)-М-(4-(5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-3-йод-2-метокси- стирил)феніл)метансульфонаміду.

В 5 мл мікрохвильовій трубці перемішували продукт з Частини В (141 мг, 0,30 ммоль), продукт з

Прикладу 418, Частини В (72,3 мг, 0,300 ммоль), комплекс 1,1'-біс(ідифенілфосфіно)фероцен- паладій(ІЇ)дихлорид СНесСі» (12,25 мг, 0,015 ммоль) та фосфат калію (70,0 мг, 0,330 ммоль) в ТНЕ (3,0 мл) та воді (1,0 мл). Суміш барботували азотом впродовж 5 хвил. та нагрівали при 50 "С впродовж 2 год. Цю суміш розділяли етилацетатом та 1М Неї. Органічний шар промивали насиченим бікарбонатом натрію, сольовим розчином, сушили сульфатом натрію та фільтрували. Фільтрат обробляли З3-меркаптопропіл-функціоналізованим силікагелем, фільтрували та випарювали. Залишок хроматографували на діоксиді кремнію, елююючи 5 95 метанолом в СНеСі» з одержанням твердої речовини (47 мг, 29 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) б рріт 3,02 (5, З Н), 3,77 (5, З Н), 5,67 (й, 9У-7,72

Гц, 1 Н), 7,28 (т, 4 Н), 7,60 (а, 9У-8,82 Гц, 2 Н), 7,76 (а, 9-8,09 Гц, 1 Н), 7,81 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,86 (й, 9-2,21 Гц, 1 Н), 9,90 (5, 1 Н), 11,48 (5, 1 Н). М5 (Е5І-) т/2 538 (М-НУ.

Приклад 123. Одержання /(Е)-М-(4-(5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-метокси-3- (метилсульфоніл)стирил)феніл)метансульфонаміду (сполука ІВ-І 1-1.49). о

Се чо

З ов ра чл

Нн

Частина А. Одержання 4-нітробензол-2-діазо-1-оксиду.

В 250 мл круглодонну колбу додавали 2-аміно-4-нітрофенол (6,165 г, 40,0 ммоль) в 4895 тетрафторборній кислоті (15 мл). Додавали по краплям нітрит натрію (2,76 г, 40,0 ммоль) в воду (6 мл) при 0"С, та суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвил. Тверду речовину збирали фільтрацією, промивали тетрафторборною кислотою та водою. Тверду речовину суспендували в ацетоні (50 мл), фільтрували та сушили з одержанням твердої речовини (3,31 г, 50 Об).

Частина В. Одержання 2-(метилтіо)-4-нітрофенолу.

В 1 л лабораторну склянку додавали продукт з Частини А (2,70 г, 16,35 ммоль) в льодяній воді (250 г) з одержанням коричневої суспензії. Додавали мідь (0,520 г, 8,18 ммоль), з наступним повільним додаванням тіометоксиду натрію (2,292 г, 32,7 ммоль) у воді (50 мл). Цю суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 24 год. Суміш фільтрували, та фільтрат підкислювали 1М Не, отримуючи тверду речовину, яку збирали фільтруванням, та сушили (2,53 г, 84 б).

Частина С. Одержання 2-(метилсульфоніл)-4-нітрофенолу.

В 250 мл круглодонну колбу додавали продукт з Частини В (1,111 г, 6,00 ммоль) в Меон (20 мл) з одержанням коричневої суспензії. Повільно додавали оксон (7,746 г, 12,60 ммоль) у воді (20 мл) при 0 "С. Цю суміш нагрівали до кімнатної температури, перемішували впродовж 1 год. та розділяли етилацетатом та 1М НС. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили сульфатом натрію, фільтрували та випарювали. Залишок хроматографували на силікагелі, елююючи 195 - 590 метанолом в СНеСіг2 з одержанням твердої речовини (0,472 г, 36 95).

Частина 0. Одержання 2-йод-6-(метилсульфоніл)-4-нітрофенолу.

В 50 мл круглодонну колбу додавали продукт з Частини С (470 мг, 2,164 ммоль) в Меон (10 мл) та воду (2,5 мл). Додавали по краплям монохлорид йоду (0,130 мл, 2,60 ммоль) в СНесСіг (2,0 мл), та суміш перемішували при кімнатній температурі, виливали в воду (200 мл) та перемішували впродовж хвил. Отриману в результаті тверду речовину збирали фільтруванням та сушили (636 мг, 86 Об).

Частина Е. Одержання 1-йод-2-метокси-3-(метилсульфоніл)-5-нітробензолу.

В 50 мл посудину високого тиску додавали продукт з Частини О (630 мг, 1,836 ммоль) в МТВЕ (6 мл) з одержанням жовтого розчину. Суміш охолоджували на льодяній бані та додавали швидкими краплями 2М триметилсиліл-діазометан (1,377 мл, 2,75 ммоль) з наступним додаванням по краплям

Меон (0,4 мл), отримуючи в результаті спокійне виділення пухирців газу. Посудину герметично закривали та перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год. Цю суміш розділяли етилацетатом та 1М НСЇ. Органічний шар промивали насиченим бікарбонатом натрію, сольовим розчином, сушили сульфатом натрію, фільтрували та випарювали з одержанням білуватої твердої речовини (655 мг, 100 95).

Частина РЕ. Одержання 3-йод-4-метокси-5-(метилсульфоніл)аніліну.

В 250 мл круглодонну колбу додавали продукт з Частини Е (0,650 г, 1,820 ммоль), хлорид амонію (0,146 г, 2,73 ммоль), та залізо (0,508 г, 9,10 ммоль) в ТНЕ/МеонН/воді (50 мл, 2/2/1). Цю суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 2 год., охолоджували та фільтрували. Фільтрат випарювали, та залишок розділяли етилацетатом та водою. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили сульфатом натрію, фільтрували та випарювали з одержанням твердої речовини (590 мг, 99 95).

Частина б. Одержання (Е)-М-(3-йод-4-метокси-5-(метилсульфоніл)/фенілкарбамоїл)-3-метокси- акриламіду.

В 100 мл круглодонну колбу додавали продукт з Частини Е (500 мг, 1,528 ммоль) в ОМЕ (15,0 мл).

Розчин охолоджували в атмосфері азоту до -20"С та додавали по краплям (Е)-3- метоксиакрилоїлізоціанат (15,28 мл, 6,11 ммоль; отриманий, як описано зЗапіапа, Ї. еї аї. 5.

Неїегосусіїс Снпет. 1999, 36, 293-295). Цю суміш перемішували при цій температурі впродовж 15 хвил., потім нагрівали до кімнатної температури та перемішували впродовж 45 хвил. Суміш розводили етилацетатом та промивали водою (3 х 50 мл), сольовим розчином (3 х 50 мл), сушили сульфатом натрію, фільтрували та випарювали. Залишок розтирали з етилацетатом/гексаном з одержанням твердої речовини (425 мг, 61 95).

Частина Н. Одержання 1-(3-йод-4-метокси-5-(метилсульфоніл)феніл)піримідин-2,4(1Н, ЗН)-діону.

В 100 мл круглодонну колбу додавали продукт з Частини С (420 мг, 0,925 ммоль) в етанол (10 мл) з одержанням суспензії. Додавали концентровану сірчану кислоту (1 мл, 18,76 ммоль) в воду (10 мл), та суміш нагрівали при 110 "С впродовж 2 год. Реакційну суміш охолоджували, розводили водою (50 мл) та перемішували впродовж 10 хвил. Тверду речовину збирали фільтрацією, промивали водою та сушили з одержанням твердої речовини білого кольору (325 мг, 83 Об).

Частина І. Одержання (Е)-М-(4-(5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-метокси-3- (метилсульфоніл)стирил)феніл)метансульфонаміду.

В 5 мл мікрохвильову трубку додавали продукт з Частини Н (63,3 мг, 0,15 ммоль), продукт з

Прикладу 418, Частини В (36,2 мг, 0,150 ммоль), фосфат калію (66,9 мг, 0,315 ммоль), РА-РИ (СА5 97739-46-3) (1,315 мг, 4,50 мкмоль) та тріс(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (1,374 мг, 1,500 мкмоль) в ТНЕ (3,0 мл) та воді (1,0 мл). Посудину герметично закривали, та суміш барботували азотом впродовж 5 хвил. та нагрівали при 50 "С впродовж 2 год. Суміш розділяли етилацетатом та 1М НС.

Органічний шар промивали насиченим бікарбонатом натрію, сольовим розчином, сушили сульфатом натрію та фільтрували. Фільтрат обробляли З-меркаптопропіл-функціоналізованим силікагелем, фільтрували та випарювали. Залишок розтирали з метанолом/СНоСі» з одержанням твердої речовини (62 мг, 84 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 3,03 (5, З Н), 3,37 (5, З Н), 3,94 (5, З Н), 5,72 (й, 9-7,72

Гц, 1 Н), 7,26 (т, З Н), 7,45 (т, 1 Н), 7,65 (а, У-8,46 Гц, 2 Н), 7,77 (9, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,81 (а, 9У-8,09 Гц, 1 Н)У, 8,21 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 9,93 (5, 1 Н), 11,52 (5, 1 Н). М5 (ЕІ т/2 509 (МАМН.)».

Приклад 124. Одержання (Е)-метил 2-(3-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксистирил)-5-(метилсульфонамід)бензоату (сполука ІВ-І 1-1.7). 6)

С мо 05,0 в з: ра, мл нН

Частина А. Одержання метил 2-((диетоксифосфорил)метил)-о-нітробензоату.

До розчину метил 2-метил-о-нітробензоату (0,40 г, 2,05 ммоль) в ССі. (20 мл) додавали М- бромсукцинімід (365 мг, 2,05 ммоль) та 2,2'-азобісізобутиронітрил (34 мг, 0,21 ммоль). Отриману в результаті суміш перемішували при нагріванні зі зворотним холодильником впродовж 18 год., охолоджували до кімнатної температури та розподіляли між Е(ОАс (50 мл) та Н2гО (50 мл). Органічний шар сушили над Маг5О.:, фільтрували та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи 1:3 ЕІОАс:гексан як елюент з одержанням цього броміду у вигляді масла (345 мг, 61 95). Це масло поміщали в триетилфосфіт (5 мл) та нагрівали при перемішуванні при 120 "С впродовж З год. Суміш залишали охолоджуватися до кімнатної температури, та сирий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи 595 МеоОН в СНеСі» як елюент. Названу сполуку отримували у вигляді масла (313 мг, 75 У).

Частина В. Одержання (Е)-метил 2-(3З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксистирил)-5-нітробензоату.

До розчину продукту з Частини А (360 мг, 1,09 ммоль) та продукту з Прикладу 41А, Частини О (329 мг, 1,09 ммоль) в безводному СНеоСі» (10 мл) додавали трет-бутоксид калію (305 мг, 2,72 ммоль).

Отриманий в результаті темний червоний розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год., та потім виливали в 1 н. водн. НСІ (10 мл). Отриману в результаті суміш екстрагували СНоСі» (10 мл), сушили над Маг25О54, фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням твердої речовини.

Розчин цієї твердої речовини в тіонілхлориді (2,3 мл) нагрівали при 85 "С впродовж 30 хвил., та тіонілхлорид видаляли у вакуумі. Залишок перемішували в суміші 2:11 СНоСі» та МеОнН (3 мл) впродовж хвил., та випарювали у вакуумі досуха. Сирий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи З 95 МеоОнН в СНесСіг як елюент, з одержанням названої сполуки (350 мг, 69 р).

Частина С. Одержання (Е)-метил 2-(3-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксистирил)-5-(метилсульфонамід)бензоату.

До розчину продукту з Частини В (465 мг, 0,97 ммоль) в суміші 2:21 ТНЕ:Меон':нНгО (10 мл) додавали залізні ошурки (271 мг, 4,85 ммоль), та хлорид амонію (78 мг, 1,46 ммоль). Суміш нагрівали при 80 "С впродовж 45 хвил., фільтрували через целіт, та концентрували досуха у вакуумі. Залишок об'єднували з метансульфонілхлоридом (0,16 мл, 2,0 ммоль) та триетиламіном (0,392 мл, 4,85 ммоль) в безводному СНесі2 (10 мл) та отриману в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж З год. Цю суміш розподіляли між 1 н НСІ (20 мл) та СНеосСі» (20 мл), та органічний шар сушили над Ма»5О»5, фільтрували та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи З 95 МеОН в СНесСі» як елюент з одержанням названої сполуки (270 мг, 53 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) б 11,42 (5, 1 Н), 10,07 (5, 1 Н), 7,90 (а, у3-8,82 Гу, 1 Н), 7,66-7,79 (т, З Н), 7,52 (0, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,44 (да, О-8,64, 2,39 Гу, 1 Н), 7,14-7,26 (т, 2

Н), 5,65 (аа, 9-7,72, 1,84 Гц, 1 Н), 3,86 (5, З Н), 3,79 (5, З Н), 3,04 (5, З Н), 1,38 (5, 9 Н).

Приклад 125. Одержання /(Е)-2-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксистирил)-5-(метилсульфонамід)бензойної кислоти (сполука ІВ-1 1-1.4).

Се мо 0. /ОН о

С ща МН5О»Ме

Розчин продукту з Прикладу 124 (55 мг, 0,104 ммоль) в ТНЕ (1 мл) та 1 н водн. Маон (1 мл) перемішували в темноті при кімнатній температурі впродовж 1,5 год. Додавали 1 н водний НСІ до рн 3, та отриману в результаті суміш екстрагували ЕОАс (2 х 2 мл). Об'єднані органічні шари сушили над

Ма?5О», фільтрували та концентрували з одержанням названої сполуки (53 мг, 99 95). "Н ЯМР (300

МГц, ОМ50О-ав) 6 13,22 (Бг 5, 1 Н), 11,40 (а, 90-2,21 Гц, 1 Н), 10,02 (5, 1 Н), 7,72-7,91 (т, З Н), 7,68 (й, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,49 (а, У-2,57 Гу, 1 Н), 7,42 (да, 2-8,64, 2,39 Гц, 1 Н), 7,21 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,16 (й, 9-16,18 Гц, 1 Н), 5,64 (аа, У-7,72, 2,21 Гц, 1 Н), 3,79 (5, З Н), 3,04 (5, З Н), 1,38 (5, 9 Н).

Приклад 126. Одержання (Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксистирил)-3-(морфолін-4-карбоніл)уфеніл)метансульфонаміду (сполука ІВ-І 1-1.23). 6)

Се мо (о ой о

С ща МН5ЗО»Ме

Частина А. Одержання (Е)-2-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2- метоксистирил)-5-(метилсульфонамід)бензоїлхлориду.

Розчин продукту з Прикладу 125 (257 мг, 0,50 ммоль) в тіонілхлориді (1,5 мл) нагрівали при 857 впродовж 40 хвил. та потім концентрували та сушили у вакуумі з одержанням названої сполуки у вигляді твердої речовини (0,27 г).

Частина В. Одержання /(Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксистирил)-3-(морфолін-4-карбоніл)/феніл)метансульфонаміду.

До розчину продукту з Частини А (24 мг, 0,045 ммоль) в безводному СНоСі» (1 мл) додавали морфолін (0,02 мл, 0,226 ммоль). Цю суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 год., та потім розподіляли між 1 н водн. НСІ (5 мл) та ЕІОАс (2 х 5 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5Ої, фільтрували та концентрували у вакуумі Сирий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи 4 95 МеОнН в СНеосСіг як елюент, з одержанням названої сполуки (19 мг, 71 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 11,41 (а, У-1,84 Гц, 1 Н), 10,04 (5, 1

Н), 7,85 (9, 9У-8,46 Гц, 1 Н), 7,75 (й, 9-8,09 Гц, 1 Н), 7,52 (й, 9-2,57 Гц, 1 Н), 6,99-7,34 (т, 5 Н), 5,65 (аа, 9-7,72, 1,84 Гц, 1 Н), 3,76 (5, З Н), 3,56-3,71 (т, 4 Н), 3,40-3,51 (т, 2 Н), 3,11-3,22 (т, 2 Н), 3,06 (5, З Н), 1,38 (5, 9 Н).

Приклад 127. Одержання (Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксистирил)-3-(гідроксиметил)феніл)метансульфонаміду (сполука ІВ-І 1-1.10).

Се мо он о

С ща МН5О»Ме

До розчину продукту з Прикладу 126, Частини А (375 мг, 0,705 ммоль) в безводному ТНЕ (5 мл) при 0 "С в атмосфері газоподібного М2 додавали по краплям 1,0 М розчин літій трет-бутоксиалюміній гідриду (1,8 мл, 1,8 ммоль). Отриману в результаті суміш перемішували при 0 "С впродовж 30 хвил., та потім залишали нагріватися до кімнатної температури та перемішували впродовж 1 год. Цю суміш розподіляли між 1 н водн. НСІ (10 мл) та ЕАс (2 х 10 мл). Об'єднані органічні шари сушили над

Маг5О», фільтрували та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи З 95 Меон в СНесСіг як елюент, з одержанням названої сполуки (220 мг, 63 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 11,41 (5, 1 Н), 9,82 (5, 1 Н), 7,73 (її, 9У-8,27

Гу, 2 Н), 7,66 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,31-7,39 (т, 2 Н), 7,20 (й, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,12-7,19 (т, 2 Н), 5,65 (а, 95-8,09 Гц, 1 Н), 5,28 (Ї, 9-5,52 Гу, 1 Н), 4,65 (й, 9-5,52 Гц, 2 Н), 3,79 (5, З Н), 3,00 (5, З Н), 1,38 (5, 9 Н).

Приклад 128. Одержання (Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксистирил)-3-(метоксиметил)феніл)метансульфонаміду (сполука ІВ-І 1-1.13). 6)

Се мо 6) о

СО ща МН5О»Ме

До розчину продукту з Прикладу 127 (32 мг, 0,064 ммоль) в безводному СНесСі» (1 мл) додавали тіонілхлорид (23 мкл, 0,32 ммоль), та отриману в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвил. Цю суміш розподіляли між насиченим водн. Мансоз (5 мл) та СНеСі2 (5 мл), та органічний шар сушили над Ма»5О»5, фільтрували та концентрували. Залишок розчиняли в

Меон (1 мл), та додавали розчин 25 96 МаОМе в Меон (58 мкл, 0,254 ммоль). Отриману в результаті суміш перемішували при 50 "С впродовж 2 год. Цю суміш розподіляли між 1 н водн. НСІ (10 мл) та

ЕЮАс (2 х 10 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг25О»., фільтрували та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи З 95 МеОН в СНесСі» як елюент, з одержанням названої сполуки (15 мг, 46 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б 11,43 (5, 1 Н), 9,86 (5, 1 Н), 7,62-7,87 (т, З Н), 7,12-7,39 (т, 5 Н), 5,66 (а, 9-7,72

Гу, 1 Н), 4,58 (5,2 Н), 3,78 (5, З Н), 3,35 (5, З Н), 3,00 (в, З Н), 1,38 (5, 9 Н).

Приклад 129. Одержання (Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксистирил)-3-(ізопентиламіно)метил)феніл)метансульфонаміду (сполука ІВ-І-1-1.31). 6)

Се мо

МН о

С що МН5ЗО»Ме

Частина А. Одержання /(Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксистирил)-3-формілфеніл)метансульфонаміду.

До розчину продукту з Прикладу 127 (0,60 г, 1,20 ммоль) в безводному ОМА (15 мл) додавали 2- йодоксибензойну кислоту (336 мг, 1,20 ммоль). Цю суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год., та потім розподіляли між ЕЮАс (20 мл) та НгО (2 х 20 мл). Органічний шар сушили над Ма»5Ої, фільтрували та концентрували у вакуумі Сирий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи 2 95 МеОнН в СНеосСіг як елюент, з одержанням названої сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини (395 мг, 66 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 11,43 (й, 9У-2,21 Гц, 1 Н), 10,45 (5, 1 Н), 10,15 (5, 1 Н), 8,06 (а, У-16,18 Гц, 1 Н), 7,97 (а, У-8,82 Гц, 1

Н), 7,73-7,78 (т, 2 Н), 7,69 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,51 (аа, 2-8,64, 2,39 Гц, 1 Н), 7,30 (а, У-16,18 Гц, 1 Н), 7,26 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 5,66 (аа, У-7,72, 2,21 Гц, 1 Н), 3,81 (5, З Н), 3,07 (5, З Н), 1,39 (5, 9 Н).

Частина В. Одержання /(Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксистирил)-3-(ізопентиламіно)метил)феніл)метансульфонаміду.

До розчину продукту з Частини А (50 мг, 0,10 ммоль) та З-метилбутан-1-аміну (12 мкл, 0,10 ммоль) в безводному ТНЕ (3 мл) додавали триацетоксиборгідрид натрію (32 мг, 0,15 ммоль) та АСОН (9 мкл, 0,15 ммоль). Отриману в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 4 год., та потім розподіляли між НгО (10 мл) та ЕІЮАс (2 х 10 мл). Об'єднані органічні шари сушили над

Маг5О», фільтрували та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи З 95 МеонН в СНеосСі» як елюент з одержанням названої сполуки (37 мг, 65 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) б 11,45 (а, 9-1,84 Гц, 1 Н), 10,04 (5, 1 Н), 8,80-8,87 (т, 1 Н), 7,88 (й, 9У-8,46 Гц, 1 Н), 7,71-7,77 (т, 2 Н), 7,41-7,48 (т, 1 Н), 7,37 (9, 9-2,21 Гу, 1 Н), 7,21-7,29 (т, З Н), 5,67 (ад, 9У-7,91, 2,02 Гц, 1 Н), 4,30-4,38 (т, 2 Н), 3,80 (5, З Н), 3,10 (5, з Н), 2,95-3,04 (т, 2 Н), 1,49-1,67 (т, З Н), 1,38 (5, 9 Н), 0,86 (а, 9У-6,25 Гу, 6 Н).

Приклад 130. Одержання М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2- метоксистирил)-3-((Е)-(метоксиіміно)уметил)феніл)метансульфонаміду (сполука ІВ-І 1-1.19). 6)

Се оо - М о

СО що МН5ЗО»Ме

До розчину продукту з Прикладу 129, Частини А (35 мг, 0,070 ммоль) в ЕЮН (2 мл) додавали О- метоксиламін гідрохлорид (29 мг, 0,35 ммоль) та бікарбонат натрію (30 мг, 0,35 ммоль). Отриману в результаті суміш перемішували при 70 "С впродовж 2 год. До суміші додавали 1 н водн. НСІ (1 мл) з одержанням безбарвного осаду, який фільтрували та сушили з одержанням названої сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини (24 мг, 64 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) 6 ррт 11,43 (а, У-2,21

Гу, 1 Н), 9,94 (5, 1 Н), 8,74 (5, 1 Н), 7,79-7,85 (т, 2 Н), 7,76 (а, 9-7,72 Гц, 1 Н), 7,57-7,65 (т, 2 Н), 7,32 (ад, У-8,64, 2,39 Гц, 1 Н), 7,23 (а, 952,57 Гц, 1 Н), 7,18 (а, 2-16,18 Гу, 1 Н), 5,66 (аа, У-7,72, 2,21 Гц, 1

Н), 3,93 (5, З Н), 3,79 (5, З Н), 3,03 (5, З Н), 1,38 (5, 9 Н).

Приклад 131. Одержання (Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксистирил)-3-(оксазол-2-ілуфеніл)метансульфонаміду (сполука ІВ-І 1-1.26). 6)

Се мо ІК

О.М о

СО ща МН5ЗО»Ме

До розчину продукту з Прикладу 126, Частини А (80 мг, 0,15 ммоль) в тетраметиленсульфоні (1,5 мл) додавали 1Н-1,2,3-триазол (10 мкл, 0,17 ммоль) та карбонат калію (73 мг, 0,53 ммоль). Суміш нагрівали впродовж 35 хвил. при 130 "С в мікрохвильовому реакторі. Після охолодження до кімнатної температури, суміш розподіляли між 1 н водним НСІ (10 мл) та ЕІОАс (2 х 10 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О.:, фільтрували та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи З 95 МеонН в СНесСі» як елюент з одержанням названої сполуки (37 мг, 46 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б 11,41 (а, У-1,84 Гц, 1 Н), 10,10 (5, 1 Н), 8,29 (а, 9-1,10 Гу, 1 Н), 8,05 (а, 2-16,18 Гц, 1 Н), 7,95 (а, У-8,82 Гц, 1 Н), 7,82 (й, 9-2,21

Гу, 1 Н), 7,74 (а, 9-8,09 Гц, 1 Н), 7,51 (а, 9-2,57 Гу, 1 Н), 7,46 (а, 9-0,74 Гу, 1 Н), 7,39 (аа, 9-8,64, 2,39

Гу, 1 Н), 7,20-7,30 (т, 2 Н), 5,65 (ад, 9У-7,91, 2,02 Гц, 1 Н), 3,80 (5, З Н), 3,07 (5, З Н), 1,38 (5, 9 Н).

Приклад 132. Одержання (Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксистирил)-3-(1 Н-імідазол-2-іл)уфеніл)метансульфонаміду (сполука ІВ-І 1-1.16). 6)

Се мо /-К

НМ. ..М

СО т МН5ЗО»Ме

До розчину продукту з Прикладу 129, Частини А (50 мг, 0,10 ммоль) в ЕІЮН (2 мл) додавали гліоксаль (57 мкл, 0,50 ммоль) та концентрований водний МНАОН (70 мкл, 0,50 ммоль). Отриману в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 16 год. В цю суміш додавали 1 н водн. НСІ до рН-7, та суміш розподіляли між НгО (10 мл) та ЕАс (2 х 10 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О.:, фільтрували та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи 5 95 МеОН в СНесСі» як елюент, з одержанням названої сполуки (27 мг, 50 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б 12,39 (5, 1 Н), 11,40 (а, 9-1,84 Гу, 1 Н), 9,98 (5, 1 Н), 7,89 (а, 9-8,82 Гц, 1 Н), 7,66-7,76 (т, 2 Н), 7,38 (ї, 9-2,21 Гу, 2 Н), 7,23- 7,31 (т, 2 Н), 7,06-7,21 (т, З Н), 5,63 (ай, 9У-8,09, 1,84 Гц, 1 Н), 3,78 (5, З Н), 3,07 (5, З Н), 1,37 (5, 9 Н).

Приклад 133. Одержання (Е)-трет-бутил 2-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)- іл)у-2-метоксистирил)-5-(метилсульфонамід)фенілкарбамату (сполука ІВ-І 1-1.32). 6)

СЕ Кк мо о ко дО

СО т МНЗО»Ме

До розчину продукту з Прикладу 125 (75 мг, 0,146 ммоль) в трет-бутанолі (4 мл) додавали дифенілфосфорилазид (47 мкл 0,219 ммоль) та триетиламін (31 мкл, 0,219 ммоль). Отриману в результаті суміш перемішували при 80 "С впродовж 18 год. Охолоджену суміш розподіляли між НгО (10 мл) та ЕАс (2 х 10 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг25О4, фільтрували та концентрували у вакуумі Сирий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи З 95 МеоН в СНосСі» як елюент, з одержанням названої сполуки (16 мг, 19 96). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б 11,45 (а, У-1,84 Гц, 1 Н), 9,86 (5, 1 Н), 9,03 (5, 1 Н), 7,75 (а, 9-7,72

Гу, 2 Н), 7,55 (9, У-2,57 Гу, 1 Н), 7,10-7,33 (т, 4 Н), 7,04 (ай, 9У-8,64, 2,39 Гу, 1 Н), 5,66 (аа, 9-7,91, 2,02

Гц, 1 Н), 3,78 (5, З Н), 3,02 (5, З Н), 1,45 (5, 9 Н), 1,38 (5, 9 Н).

Приклад 134. Одержання (Е)-М-(3-аміно-4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)- іл)у-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду (сполука ІВ-І 1-1.28).

Се хо

АХ

Що 59 МН5ЗО»Ме

Процедура, описана для одержання Прикладу 133, забезпечувала одержання названої сполуки, яку очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи 5 95 метанол в

СНесі» як елюент (6 мг, 9 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б 11,44 (й, 9-2,21 Гц, 1 Н), 9,55 (5,1 Н), 7,77 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,75 (а, 9У-8,09 Гу, 1 Н), 7,45 (а, У-8,46 Гу, 1 Н), 7,33 (а, 9У-15,81 Гц, 1 Н), 7,15 (а, у-2,57 Гц, 1 Н), 7,00 (а, 9У-16,18 Гц, 1 Н), 6,56 (9, 9-2,21 Гу, 1 Н), 6,44 (аа, О-8,46, 2,21 Гц, 1 Н), 5,66 (ад, У-7,91, 2,02 Гу, 1 Н), 5,56 (5, 2 Н), 3,78 (5, З Н), 2,97 (5, З Н), 1,37 (5, 9 Н).

Приклад 135. Одержання (Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксистирил)-2-фторфеніл)метансульфонаміду (сполука ІВ-І 1-1.5).

Н її Н од, Ми ва їх хи М фі ж 0 6)

Частина А. Одержання (3-фтор-4-нітрофеніл)метанолу.

До розчину 3-фтор-4-нітробензойної кислоти (2,0 г, 10,8 ммоль) в ТНЕ (50 мл) при 0 "С додавали по краплям комплекс ВНз:Мег5 (2,215 мл, 22,15 ммоль). Цю суміш перемішували при 0 "С впродовж З год., та потім перемішували при 65 "С впродовж 18 год. До охолодженої суміші додавали лід (50 г), з наступним додаванням 1 н водн. НСІ (100 мл), та отриману в результаті суміш екстрагували ЕЮАс (200 мл). Органічний шар сушили над Маг250О5, фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням названої сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору (1,79 г, 97 9рв).

Частина В. Одержання 4-(бромметил)-2-фтор-1-нітробензолу.

Розчин продукту з Частини А (1,79 г, 10,46 ммоль), М-бромсукциніміду (2,234 г, 12,55 ммоль) та трифенілфосфіну (3,29 г, 12,55 ммоль) в СНосСі» (100 мл) та ТНЕ (50 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж З год. Цю суміш розподіляли між НгО (200 мл) та ЕЮАс (400 мл), та органічний шар сушили над Маг5О.:, фільтрували та концентрували у вакуумі. Сирий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи 1:11 ЕІОАс:гексан як елюент з одержанням названої сполуки (1,14 г, 47 95).

Частина С. Одержання дієтил 3-фтор-4-нітробензилфосфонату.

Продукт з Частини В (1,25 г, 5,34 ммоль) піддавали умовам, описаним для Прикладу 34, Частини В з одержанням названого продукту (0,75 г, 48 Об).

Частина 0. Одержання /(Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксистирил)-2-фторфеніл)метансульфонаміду.

Продукт з Частини С (0,193 г, 0,662 ммоль) піддавали умовам, описаним для Прикладу 41А,

Частини Е, Частини Е, та Частини С з одержанням названого продукту у вигляді безбарвної твердої речовини (15 мг, 5 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б 11,43 (5, 1Н), 9,67 (5, 1Н), 7,76 (а, 9-81 Гц, 1Н), 7,62 (т, 2Н), 7,41 (т, 2Н), 7,38 (т, 1Н), 7,23 (т, 2Н), 5,66 (да, 9У-8,0, 2,0 Гц, 1Н), 3,80 (5, ЗН), 3,05 (5,

ЗН), 1,38 (5, 9Н).

Приклад 136. Одержання (Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксистирил)-2-фтор-5-метилфеніл)метансульфонаміду (сполука ІВ-І 1-1.15).

Нн її Нн

ОХ М о М и ва іх, хи М 7 хх оо 6)

Частина А. Одержання М-(4-бром-2-фтор-5-метилфеніл)метансульфонаміду.

До розчину 4-бром-2-фтор-5-метиланіліну (2,04 г, 10,0 ммоль) в безводному СНеСіг (20 мл) та піридині (3,23 мл, 40,0 ммоль) додавали метансульфонілхлорид (0,86 мл, 11,0 ммоль), та отриману в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 год. Розчинник видаляли у вакуумі, та залишок розподіляли між Е(ОАс та 1М водн. НСІ. Органічний шар промивали насиченим водним МанНсСоОз, сольовим розчином та потім сушили над Маг5О:х. Висушуючу речовину відфільтровували, та фільтрат концентрували з одержанням названої сполуки у вигляді твердої речовини (2,80 г, 99 Фо).

Частина В. Одержання М-(4-етиніл-2-фтор-5-метилфеніл)метансульфонаміду.

Суміш продукту з Частини А (3,0 г, 10,63 ммоль), трифенілфосфіну (0,279 г, 1,06 ммоль), триметилсилілацетату (6,0 мл, 42,5 ммоль) та ацетату паладію (Ії) (0,12 г, 0,53 ммоль) в триетиламіні (30 мл) та толуолі (15 мл) в атмосфері М2 нагрівали при 80 "С впродовж 5 год. Цю суміш залишали охолоджуватися до кімнатної температури, та розподіляли між ЕІОАс та 1М водн. НСІ. Органічний шар промивали насиченим МанНсСОз та сольовим розчином, сушили над Ма»5О:, фільтрували та концентрували у вакуумі Сирий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи градієнт розчинників 10 95 - 35 95 ЕЮАсС в гексані з одержанням масла (3,0 г, 94 905). До розчину цього масла (3,0 г, 10,0 ммоль) в Меон (50 мл) додавали 1М водн. Маон (21 мл, 21,0 ммоль), та отриману в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 45 хвил. суміш розподіляли між Е(ОАсС та 1М водн. НС, та органічний шар промивали сольовим розчином та сушили над Ма5О5. Висушуючу речовину відфільтровували, та фільтрат концентрували у вакуумі з одержанням названої сполуки у вигляді твердої речовини (2,3 г, кільк.).

Частина С. Одержання (Е)-5-фтор-2-метил-4--(метилсульфонамід)стирилборонової кислоти.

Продукт з Частини В (0,20 г, 0,88 ммоль) піддавали умовам, описаним для одержання Прикладу 418, Частини В з одержанням названої сполуки (42 мг, 17 Об).

Частина 0. Одержання /(Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксистирил)-2-фтор-5-метилфеніл)метансульфонаміду.

Продукт з Частини С (40 мг, 0,15 ммоль) піддавали умовам, описаним для одержання Прикладу 418, Частини І з одержанням названої сполуки (51 мг, 83 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) б 11,42 (й, 9-2,21 Гу, 1 Н), 9,59 (5, 1 Н), 7,70-7,78 (т, 2 Н), 7,66 (а, 9У-11,77 Гц, 1 Н), 7,20-7,32 (т, З Н), 5,65 (аа, 9-7,72, 2,21 Гц, 1 Н), 3,79 (5, З Н), 3,05 (5, З Н), 2,38 (5, З Н), 1,38 (5, 9 Н).

Приклад 137. Одержання метил 2-(3-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксифенетил)-5-(метилсульфонамід)бензоату (сполука ІВ-І 5-2-1.1). - ча ва о) Ф 5 «ФфиИкІ Ф оо 6)

До розчину продукту з Прикладу 124 (40 мг, 0,076 ммоль) в Меон (2 мл) та ТНЕ (2 мл) додавали до Ра/С (20 мг), та отриману в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі під тиском 1 атм. Нг2 впродовж 16 год. Суміш фільтрували через целіт та концентрували у вакуумі з одержанням твердої речовини (27,5 мг, 68 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б Г 11,39 (в, 1 Н), 9,88 (5, 1 Н), 7,61-7,71 (т, 2 Н), 7,28-7,36 (т, 2 Н), 7,20 (0, 9-2,57 Гу, 1 Н), 7,13 (а, 9У-2,94 Гу, 1 Н), 5,64 (а, 2-7,72 Гц, 1 Н), 3,83 (5, З Н), 3,75 (5, З Н), 3,14 (да, У-10,30, 5,88 Гу, 2 Н), 2,96 (5, З Н), 2,83-2,92 (т, 2 Н), 1,34 (5, 9 Н).

Приклад 138. Одержання М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2- метоксифенетил)феніл)метансульфонаміду (сполука ІВ-І 5-2-1.2).

о

С МН но

Де,

Ми

М су

Нн

Продукт з Прикладу 418, Частини М (200 мг, 0,426 ммоль) розчиняли в Меон (10 мл) з наступним додаванням 10 95 паладію на активованому вугіллі (50 мг). Отриману в результаті суміш вакуумували та приєднували водневу шину, потім перемішували при кімнатній температурі впродовж 48 год. Суміш потім фільтрували через целіт та фільтрат концентрували під вакуумом до масла, яке розчиняли в етанолі (4 мл), потім додавали 1 н розчин водного гідроксиду натрію (3,8 мл, 3,8 ммоль), та цей розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 год. Етанол потім видаляли під вакуумом та додавали 1 н водний розчин соляної кислоти (4 мл) для підкислення суміші з наступною екстракцією з використанням Ес (2 х 10 мл). Органічні екстракти об'єднували, сушили та очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи 5 95 МеОН в СНесСі» як елюент з одержанням названої сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини (82 мг, 41 95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-дв) б 11,39 (5, 1Н), 9,60 (5, 1Н), 7,65 (а, 9-81 Гу, 1Н), 7,23 (т, ЗН), 7,17 (т, ЗН), 5,64 (й, 9-7,7 Гц, 1Н), 3,77 (5, ЗН), 2,93 (5, ЗН), 2,88 (рі 5, 4Н), 1,35 (5, 9Н).

Приклад 139. Одержання (Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- етоксистирил)феніл)метансульфонаміду (сполука ІВ-І 1-1.30). о с мо а ди

Що;

Частина А. Одержання 2-трет-бутил-4-йодфенолу.

В 250 мл круглодонну колбу додавали 2-трет-бутилфенол (3,76 г, 25 ммоль) в Меон (50,0 мл) з одержанням безбарвного розчину. Додавали гідроксид натрію (1,200 г, 30,0 ммоль), та суміш перемішували до повного розчинення гідроксиду. Розчин охолоджували до 0 "С та обробляли йодидом натрію (1,75 г, 11,6 ммоль) з наступним додаванням по краплям 10 95 розчину гіпохлориту натрію (7,2 мл, 11,6 ммоль). Додавання йодиду натрію з наступним додаванням гіпохлориту натрію повторювали двічі, та суміш перемішували при 0 "С впродовж 30 хвил. Цю суміш обробляли 10 95 мас./мас. розчином тіосульфату натрію, перемішували впродовж 30 хвил. та обробляли по краплям концентрованою НСІ до постійного рН 1. Суміш екстрагували ЗХ ЕАс. Екстракти об'єднували, промивали сольовим розчином, сушили (Мд50О54), фільтрували та концентрували. Неочищене масло піддавали флеш-хроматографії на картриджі з діоксидом кремнію Ізсо 80 г, елююючи гексаном до » 4:11 гексан/ЕО Ас з одержанням жовтого масла (5,2 г, 75 Об).

Частина В. Одержання 2-бром-б-трет-бутил-4-йодфенолу.

В 250 мл круглодонну колбу додавали продукт з Частини А (4.8 г, 17,38 ммоль) та 1,3-дибром-5,5- диметилгідантоїн (2,61 г, 9,13 ммоль) в хлороформі (87 мл) з одержанням помаранчевого розчину.

Реакційну суміш перемішували впродовж 2 год., отримуючи в результаті чорний розчин, який промивали водою, сольовим розчином, сушили (Маг5О4) та концентрували. Чорне масло піддавали флеш-хроматографії на картриджі з діоксидом кремнію 120 г Ізсо, з одержанням рожевуватої твердої речовини (4,84 г, 78 Об).

Частина С. Одержання 1-бром-3-трет-бутил-2-етокси-5-йодбензолу.

В 50 мл круглодонну колбу додавали продукт з Частини В (888 мг, 2,5 ммоль), етилиодид (409 мг, 2,63 ммоль), та карбонат калію (415 мг, 3,00 ммоль) в ацетоні (12 мл) з одержанням зеленої суспензії.

Цю суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 16 год., охолоджували та концентрували.

Залишок розділяли між водою та ЕІОАс. Органічний шар промивали двічі сольовим розчином, сушили над Ма»5О:, фільтрували та концентрували до червоного масла. Це масло піддавали флеш- хроматографії на картриджі з діоксидом кремнію І5со 40 г, елююючи гексаном з одержанням прозорого масла (820 мг, 86 9).

Частина 0. Одержання 1-(3-бром-5-трет-бутил-4-етоксифеніл)піримідин-2,4(1 Н, ЗН)-діону.

В 20 мл мікрохвильову трубку під струменем азоту додавали продукт з Частини С (0,4 г, 1,044 ммоль), 1Н-піримідин-2,4-діон (0,140 г, 1,253 ммоль), та триосновний фосфат калію (0,465 г, 2,193 ммоль) в МБО (5 мл) з одержанням безбарвної суспензії. Додавали М-(2-ціанофеніл)піколінамід (0,047 г, 0,209 ммоль), та суміш барботували азотом впродовж 10 хвил. Додавали йодид міді (І) (0,020 г, 0,104 ммоль), та цю суміш барботували ще раз впродовж 10 хвил., поміщали в атмосферу азоту та нагрівали при 60 "С впродовж 18 год. Цю суміш охолоджували та розподіляли між Е(ОАс та водою, доводячи рН до 1, використовуючи НСІ. Водний шар екстрагували 2Х ЕЮАс. Органічні екстракти об'єднували, промивали водою, насиченим МаНсСОз, та насиченим Масі. Органічний шар сушили (Маг25054), перемішували з З-меркаптопропіл-функціоналізованим діоксидом кремнію впродовж 1 год., фільтрували та концентрували. Сирий продукт очищали за допомогою хроматографії картриджі з діоксидом кремнію І5со 12 г, елююючи 295 МеоН в СНеоСі» з одержанням білого порошку (266 мг, 69 об).

Частина Е. Одержання /(Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- етоксистирил)феніл)метансульфонаміду.

Суміш продукту з Частини О (55,1 мг, 0,15 ммоль), продукту з Прикладу 418, Частини В (36,2 мг, 0,150 ммоль), триосновного фосфату калію (63,7 мг, 0,300 ммоль) та 1,1'-біс(ди-трет- бутилфосфіно)фероцен паладію дихлориду (4,89 мг, 7,50 мкмоль) в ТНЕ (3 мл) та воді (1 мл) барботували впродовж 10 хвил. азотом, та потім герметично закривали та нагрівали при 50 С впродовж 4 год. Цю суміш охолоджували до кімнатної температури та розводили в ЕЮАс. ЕТОАс шар промивали 1М НСЇ, насиченим Мансо»з, насиченим Масі, сушили (Ма»5О4) та одночасно обробляли меркаптопропілсилікагелем, фільтрували та концентрували. Сирий продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи 2 95 МеОН в СНесСі» як елюент з одержанням названої сполуки у вигляді твердої речовини (40 мг, 55 95). Температура плавлення 265-266 70. 'Н

ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) 6 11,42 (5, 1 Н), 9,87 (5, 1 Н), 7,76 (а, 9У-8,09 Гц, 1 Н), 7,55-7,66 (т, З Н), 7,17- 7,27 (т, 5 Н), 5,65 (ай, 9У-7,72, 1,47 Гц, 1 Н), 3,89 (д, У-6,74 Гц, 2 Н), 3,02 (5, З Н), 1,45 (І, 9-6,99 Гц, З

Н), 1,39 (5, 9 Н).

Приклад 140. Одержання //- М-(4-((З-циклопропіл-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксифеніл)етиніл)феніл)метансульфонаміду (сполука ІА-І 2-1.23). о г МН мо 7 Б шо

Іще о- о

Частина А. Одержання 3-бром-2-метокси-5-нітробензальдегіду.

В посудину для реакцій під тиском відповідного розміру, поміщали комерційно доступний З3-бром-2- гідрокси-5-нітробензальдегід (2,46 г, 10,00 ммоль), йодметан (6,2Змл, 100 ммоль), оксид срібла (2,317 г, 10,00 ммоль) та ацетонітрил (50 мл). Цю посудину герметично закривали та нагрівали з перемішуванням при 50 "С впродовж 2 год. Реакційну суміш фільтрували через целіт, та фільтрат концентрували з одержанням твердого залишку, який розтирали з гексаном, збирали фільтруванням та сушили. Отриману в результаті тверду речовину очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (гексан-етилацетат) з одержанням названої сполуки (1,2 г, 46 Об).

Частина В. Одержання 3-циклопропіл-2-метокси-5-нітробензальдегіду.

Продукт з Частини А (0,65 г, 2,50 ммоль) об'єднували з циклопропілбороновою кислотою (0,279 г, 3,25 ммоль), фосфатом калію (1,85 г, 8,75 ммоль), трициклогексилфосфін тетрафторборатом (0,092 г, 0,250 ммоль), ацетатом паладію (ІІ) (0,028 г, 0,125 ммоль) та сумішшю толуол-вода, 20:1 об/об (12 мл)

в мікрохвильовій трубці. Реакційну суміш продували азотом впродовж 5 хвил., потім нагрівали при 100С в мікрохвильовому реакторі впродовж 20 хвил. Цю суміш в подальшому розділяли етилацетатом та водою. Органічну фазу промивали сольовим розчином та концентрували у вакуумі з одержанням залишку, який очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (гексан-етилацетат) з одержанням названої сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору (0,47 г, 85 Об).

Частина С. Одержання 1-циклопропіл-3-етиніл-2-метокси-5-нітробензолу.

Продукт з Частини В (0,20 г, 0,904 ммоль) взаємодіяв з 1-діазо-2-оксопропілфосфонатом (0,182 г, 0,949 ммоль), отриманим по методу ОпПіга, зуп. Сотт. 19 (354) 561-564 (1989), як описано в Прикладі 44 Частині 5. Сирий продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (етилацетат-гексан) з одержанням названої сполуки у вигляді блідо-жовтого масла, яке кристалізується при стоянні (0,155 г, 79 б).

Частина р. Одержання М-(4-(3-циклопропіл-2-метокси-5-нітрофеніл)етиніл)феніл)метан- сульфонаміду.

Продукт з Частини С (0,155 г, 0,712 ммоль) об'єднували в круглодонній колбі з М-(4- йодфеніл)метансульфонамідом (0,212 г, 0,712 ммоль), отриманим як в Прикладі 43, Частині Е, замінюючи 4-йоданілін на 4-йод-З-метиланілін. В цю суміш додавали йодид міді (І) (10,31 мг, 0,054 ммоль), біс(трифенілфосфін)паладій(І)хлорид (0,034 г, 0,048 ммоль), триетиламін (0,496 мл, 3,56 ммоль) та безводний ацетонітрил (14 мл). Приєднували зворотний холодильник, та суміш продували азотом впродовж 5 хвил., та потім нагрівали в атмосфері азоту на масляній бані при 80 "С впродовж 1 год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, та сирий продукт очищали за допомогою хроматографії на колонці з силікагелем, елююючи етилацетатом-гексаном з одержанням названої сполуки у вигляді твердої речовини жовтого кольору (0,1887 г, 68,6 Об).

Частина Е. Одержання М-(4-(5-аміно-3-циклопропіл-2-метоксифеніл)етиніл)феніл)-метан- сульфонаміду.

Продукт з Частини О (0,184 г, 0,475 ммоль) об'єднували з залізом (0,133 г, 2,38 ммоль) та хлоридом амонію (0,050 г, 0,932 ммоль) в круглодонній колбі. В цю колбу додавали етанол (1 мл), тетрагідрофуран (ТНЕ) (2 мл) та воду (2 мл), та отриману в результаті суміш нагрівали при інтенсивному перемішуванні в атмосфері азоту до 80 "С на масляній бані всього 4,5 год. По закінченні нагрівання реакційну суміш фільтрували через шар піску та целіту. Фільтрувальний шар промивали

ТНЕ та об'єднані фільтрати концентрували у вакуумі. Залишок розділяли між водою та дихлорметаном. Органічні шари промивали водою та потім сушили (М9505), та концентрували.

Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, елююючи етилацетатом-гексаном з одержанням названої сполуки у вигляді масла бурштинового кольору (0,1098 г, 65 9).

Частина Е. Одержання М-(4-(3З-циклопропіл-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксифеніл)етиніл)/феніл)уметансульфонаміду.

Продукт з Частини Е (0,1098 г, 0,308 ммоль) взаємодіяв з акриловою кислотою (1,27 мл, 18,48 ммоль), як описано в Прикладі 43 Частині Е. Сирий продукт в акриловій кислоті обробляли сечовиною (0,094 г, 1,558 ммоль) та льодяною оцтовою кислотою (1,Змл), потім нагрівали в атмосфері азоту до 120 С на масляній бані впродовж одинадцяти годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі та розводили водою. Отриману в результаті тверду речовину збирали вакуумною фільтрацією, промивали водою та сушили у вакуумі з одержанням названої сполуки у вигляді твердої речовини жовтого кольору (0,0877 г, 63965). Очищення за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням етилацетату-гексану, потім дихлорметану-метанолу забезпечувало одержання аналітичного матеріалу. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) б 10,36 (5, 1 Н), 10,08 (5, 1 Н), 7,53 (а, 9У-8,82 Гц, 2 Н), 7,26 (ад, 9У-5,52, 2,94 Гу, З Н), 6,84 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 3,94 (5, З Н), 3,73 (Ії, 9-6,62 Гц, 2 Н), 3,06 (5,

З Н), 2,68 (І, У-6,62 Гц, 2 Н), 2,16 (5, 1 Н), 0,94 -1,03 (т, 2 Н), 0,63 - 0,74 (т, 2 Н).

З використанням представленого вище опису були отримані наступні сполуки: (Е)-М'Я(1-(3'-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2'-метоксибіфеніл-4-іл)етиліден)- метансульфонгідразид (сполука ІА-І 0-1.2). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,39 (5, 9 Н), 2,26 (5, З

НІ, 2,70 (1, У-6,62 Гц, 2 Н), 3,10 (5, З Н), 3,24 (5, З Н), 3,80 (ї, 9У-6,62 Гц, 2 Н), 7,17 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,24 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,57 (а, 9У-8,46 Гц, 2 Н), 7,87 (а, 9У-8,46 Гц, 2 Н), 10,12 (5, 1 Н), 10,33 (5, 1 Н). (Е)А-М'А((З3'-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-3,5-дифтор-2'-метоксибіфеніл-4- ілуметилен)метансульфонгідразид (сполука ІА-І 0-1.3). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 1,39 (5, 9 Н), 2,70 (1, 9-6,62 Гц, 2 Н), 3,08 (5, З Н), 3,30 (5, З Н), 3,80 (І, 9У-6,43 Гц, 2 Н), 7,26 (а, 9-2,57 Гу, 1 Н), 7,34 (т, З Н), 8,11 (5, 1 Н), 10,36 (в, 1 Н), 11,39 (5, 1 Н). (Е)А-М'А((З3'-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-3-фтор-2'-метоксибіфеніл-4- ілуметилен)метансульфонгідразид (сполука ІА-І 0-1.4). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 1,39 (5, 9 Н), 2,70 (І, 9У-6,62 Гц, 2 Н), 3,11 (5, З Н), 3,28 (5, З Н), 3,80 (І, 9У-6,80 Гц, 2 Н), 7,22 (0, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,28 (а, 9У-2,57 Гц, 1 Н), 7,45 (т, 2 Н), 7,94 (ї, 9У-8,09 Гц, 1 Н), 8,20 (5, 1 Н), 10,35 (5, 1 Н), 11,32 (5, 1 Н). (Є)-М'-((3'-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2",4-диметокси-біфеніл-3- ілуметилен)метансульфонгідразид (сполука ІА-І 0-1.5). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 1,39 (5, 9 Н), 2,70 (І, У-6,62 Гц, 2 Н), 3,03 (5, З Н), 3,24 (5, З Н), 3,78 (І, 9У-6,80 Гц, 2 Н), 3,90 (5, З Н), 7,12 (а, 9-2,57 Гц,

1 Н), 7,22 (т, 2 Н), 7,54 (да, 9-8,46, 2,21 Гц, 1 Н), 7,86 (а, 9У-2,21 Гу, 1 Н), 8,34 (5, 1 Н), 10,32 (5,1 Н), 11,05 (5,1 Н). (Е)А-М'А((З'-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2,3-дифтор-2'-метоксибіфеніл-4- іл)уметилен)метансульфонгідразид (сполука ІА-І 0-1.6). "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-4в) б ррт 1,38 (5, 9 Н), 2,70 (1, 9-6,41 Гц, 2 Н), 3,11 (5, З Н), 3,28 (5, З Н), 3,79 (І, 9У-6,71 Гц, 2 Н), 7,18 (а, 9У-2,44 Гц, 1 Н), 7,35 (т, 2 Н), 7,74 (І, 9-7,32 Гц, 1 Н), 8,19 (5, 1 Н), 10,32 (5, 1 Н), 11,44 (5, 1 Н). (Е)-М'А((З3'-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2'-метоксибіфеніл-3-іл)уметилен- метансульфонгідразид (сполука ІА-І 0-1.7). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О0-Ов6) б ррт 1,39 (5, 9 Н), 2,70 (ї, 3-6,62 Гц, 2 Н), 3,07 (5, З Н), 3,23 (5, З Н), 3,80 (І, 9У-6,43 Гц, 2 Н), 7,17 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,25 (а, 9-2,57

Гц, 1 Н), 7,54 (т, 2 Н), 7,73 (т, 2 Н), 8,06 (5, 1 Н), 10,33 (5, 1 Н), 11,11 (5, 1 Н). (2)-М'А(1-(3'-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2'-метоксибіфеніл-З-іл)етиліден)- метансульфонгідразид (сполука ІА-І 0-1.8). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,39 (5, 9 Н), 2,26 (5, З

Н), 2,70 (І, У-6,80 Гц, 2 Н), 3,07 (5, З Н), 3,22 (5, З Н), 3,80 (ї, 9У-6,62 Гц, 2 Н), 7,18 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,24 (а, 90-2,94 Гц, 1 Н), 7,46-7,59 (т, 2 Н), 7,79 (а, 9-7,35 Гц, 1 Н), 7,84 (5, 1 Н), 10,11 (5, 1 Н), 10,33 (5, 1 Н).

М-(3-(2-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-метоксифеніл)оксазол-5- іл)феніл)уметансульфонамід (сполука ІА-І 0-1.9) 1-(З-трет-бутил-4-метокси-5-(5-(З-нітрофеніл)оксазол-2-іл)уфеніл)дигідропіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діон (сполука ІА-І 0-1.10) 1-(З-трет-бутил-4-метокси-5-(5-(4-нітрофеніл)оксазол-2-іл)уфеніл)дигідропіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діон (сполука ІА-І 0-1.11)

М-(3'-трет-бутил-5'-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2'-метоксибіфеніл-4-іл)метан- сульфонамід (сполука ІВ-І 0-1.2). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б ррт 1,43 (5, 9Н), 3,07 (5, ЗН), 3,32 (5, ЗН), 5,82 (да, 2-8,09, 2,21 Гц, 1Н), 6,79 (5, 1Н), 7,14 (а, 90-2,94 Гу, 1Н), 7,21 (а, 9-2,57 Гц, 1Н), 7,28 (а, 2Н), 7,35 (0, У-8,09 Гц, 1Н), 7,54 (а, У-8,46 Гц, 2Н), 8,31 (5, 1Н). (Е)А-М'А((З'-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-3-фтор-2'-метоксибіфеніл-4- іл)уметилен)метансульфонгідразид (сполука ІВ-І 0-1.3). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) б рріт11,42 (5, 1

НУ, 11,33 (5, 1 Н), 8,21 (5, 1 Н), 7,95 (5, 1 Н), 7,78 (9, 9-7,72 Гц, 1 Н), 7,39-7,59 (т, 2 Н), 7,35 (5, 2 Н), 5,65 (аа, У-7,91, 2,02 Гу, 1 Н), 3,20-3,44 (т, З Н), 3,11 (5, З Н), 1,40 (5, 9 Н).

М-(2-(3'-трет-бутил-5'-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2'-метоксибіфеніл-4-іл)етил)метан- сульфонамід (сполука ІВ-І 0-1.4). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б ррт 1,43 (5, 9Н), 2,86-2,99 (т, 2Н), 2,91 (5, ЗН), 3,91 (5, ЗН), 3,38-3,51 (т, 2Н), 5,80 (да, У-8,09, 2,21 Гц, 1Н), 7,12 (а, 9-2,57 Гц, 1Н), 7,21 (а, 9-2,57 Гу, 1Н), 7,26-7,32 (т, 1Н), 7,35 (а, 9-8,09 Гц, 1Н), 7,52 (а, 9-8,09 Гц, 2Н), 7,78 (а, 9-7,72 Гц, 1Н), 8,15 (5, 1Н). (Є)-М'Я«1-(3'-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2'-метоксибіфеніл-4- іл)етиліден)метансульфонгідразид (сполука ІВ-І .0-1.5). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-4дв) б ррт 11,40 (5, 1

Н), 10,13 (5, 1 Н), 7,688 (а, 9У-8,09 Гц, 2 Н), 7,78 (а, 9-7,72 Гц, 1 Н), 7,60 (а, 9-8,09 Гц, 2 Н), 7,29 (а, 3-4,04 Гц, 2 Н), 5,64 (аа, 9У-7,72, 1,84 Гц, 1 Н), 3,27 (5, З Н), 3,10 (5, З Н), 2,27 (5, З Н), 1,40 (5, 9 Н). (Е)А-М'А((З'-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2".4-диметоксибіфеніл-3- ілуметилен)метансульфонгідразид (сполука ІВ-І 0-1.6). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 11,38 (5, 1

Н), 11,05 (5, 1 Н), 8,34 (5, 1 Н), 7,88 (5, 1 Н), 7,75 (а, У-8,09 Гц, 2 Н), 7,41-7,66 (т, 1 Н), 7,00-7,37 (т, З

Н), 5,63 (а, 9У-7,72 Гц, 1 Н), 3,91 (5, З Н), 3,27 (5, З Н), 3,03 (5, З Н), 1,40 (5, 9 Н).

М-(3'-трет-бутил-5'-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2'-метоксибіфеніл-4-ілкарбамоїл)- метансульфонамід (сполука ІВ-І0-1.7). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,39 (5, 9Н), 2,50 (5, ЗН), 3,26 (5, ЗН), 5,63 (ай, 9У-7,91, 2,02 Гу, 1Н), 7,23 (а, 2Н), 7,38-7,63 (т, 5Н), 7,76 (а, У-8,09 Гц, 1Н), 8,95 (5, 1Н), 10,46 (5, 1Н), 11,39 (й, 9-2,21 Гу, 1Н).

М'-(3'-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2'-метоксибіфенілкарбоніл)метан- сульфонгідразид (сполука ІВ-І 0-1.8). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,41 (5, 9Н), 3,03 (5, ЗН), 3,26 (5, ЗН), 5,65 (ай, 9У-7,72, 1,84 Гц, 1Н), 7,27-7,36 (т, 2Н), 7,73 (ад, 9У-28,31, 8,09 Гц, 4Н), 8,01 (а, 9-8,09

Гц, 2Н), 9,65 (5, 1Н), 10,82 (5, 1Н), 11,41 (5, 1Н). (Є)-М'Я«1-(3'-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2'-метоксибіфеніл-3- іл)/етиліден)уметансульфонгідразид (сполука ІВ-І 0-1.9). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-Ов6) б ррт 11,40 (5, 1

Н), 10,12 (5, 1 Н), 7,82-7,99 (т, 1 Н), 7,62-7,82 (т, 2 Н), 7,35-7,71 (т, 2 Н), 7,30 (5, 2 Н), 5,64 (аа, 9У-7,91, 2,02 Гц, 1 Н), 3,26 (5, З Н), 3,07 (5, З Н), 2,27 (5, З Н), 1,40 (5, 9 Н). (Е)А-М'А((З3'-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2'-метоксибіфеніл-3-іл)уметилен)- метансульфонгідразид (сполука ІВ-І 0-1.10). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б ррт 1,44 (5, 9Н), 3,19 (5, ЗН), 3,91 (в, ЗН), 5,44 (в, 1Н), 5,82 (а, 9-7,72 Гц, 1), 7,17 (а, 9-2,57 Гц, 1Н), 7,24 (а, 9-2,57 Гц, 1Н), 7,36 (й, 9-7,72 Гц, 1Нн), 7,48 (ї, 9-7,72 Гц, 1Нн), 7,63 (а, 2-7,72 Гц, 1Н), 7,70 (а, 9-7,72 Гу, 1Н), 7,80 (5, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 8,32 (5, 1Н).

М-(2-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-метоксифеніл)-1 Н-бензо|Ч|імідазол-

Б-іл)-М-(метилсульфоніл)метансульфонамід (сполука ІА-І 0-2.10) "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-Ов) б ррт 1,45 (5, 9 Н), 2,73 (І, У-6,62 Гц, 2 Н), 3,48 (5, З Н), 3,56 (5, 6 Н), 3,83 (І, 9У-6,80 Гц, 2 Н), 4,05 (5, 1 Н), 7,38

(ад, У-8,46, 1,84 Гц, 1 Н), 7,46 (й, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,71 (а, 9У-8,46 Гц, 1 Н), 7,76 (й, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,82 (а, 9У-1,84 Гу, 1 Н), 10,41 (5, 1 Н).

М-((6-(З-трет-бутил-2-хлор-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-ілуфеніл)бензо|БІгіофен-3- іл)уметил)уметансульфонамід (сполука ІВ-І 0-2.35). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,52 (5, 9 Н), 2,95 (5, З Н), 4,44 (а, 9У-5,88 Гц, 2 Н), 5,68 (й, 9У-8,09 Гц, 1 Н), 7,40 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,46 (аа, 9У-8,09, 1,47

Гц, 1 Н), 7,56 (й, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,62 (, 9-6,07 Гц, 1 Н), 7,72 (5, 1 Н), 7,83 (й, 9У-8,09 Гц, 1 Н), 8,01 (т, 2

Н), 11,46 (5, 1 Н). 1-(З-трет-бутил-5-(2-хлорбензої|дЧ|гіазол-б-іл)-4-метоксифеніл)піримідин-2,4(1Н, ЗН)-діон (сполука

ІВ-І 0-2.38). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-Ов) б ррт 1,41 (5, 9 Н), 3,24 (5, З Н), 5,65 (аа, 9У-8,09, 2,21 Гц, 1

Н), 7,34 (5, 2 Н), 7,73 (да, 9У-8,64, 1,65 Гц, 1 Н), 7,79 (а, 9У-8,09 Гц, 1 Н), 8,07 (а, 9У-8,46 Гц, 1 Н), 8,30 (а,

У-1,84 Гу, 1 Н), 11,42 (а, 9-1,84 Гц, 1 Н).

М-(2-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксифеніл)хінолін-б-ілуметан- сульфонамід (сполука ІВ-І 0-2.48). 1-(З-трет-бутил-4-метокси-5-(1-оксо-2,3-дигідро-1 Н-інден-5-ілуфеніл)піримідин-2,А(1Н, ЗН)-діон (сполука ІВ-І 0-2.50).

М, М'-(6,6'-(5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-метокси-1,3-фенілен)біс(нафтален-б,2- ділл)у)диметансульфонамід (сполука ІВ-І 0-2.76). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 3,08 (5, 6 Н), 3,13 (5, З Н), 5,72 (а, 9У-8,18 Гу, 1 Н), 7,43 (да, 9-8,46, 1,84 Гц, 2 Н), 7,59 (5, 2 Н), 7,79 (т, 4 Н), 7,96 (т, 5 Н), 8,14 (5,2 Н), 10,05 (5, 2 Н), 11,48 (в, 1 Н). (Е)-ІЧ-(4-(1-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-метоксифеніл)проп-1-ен-2- іл/феніл)уметансульфонамід (сполука ІА-І 1-1.6). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) б 2,14 (5, З Н), 2,70 (ї, 3-6,62 Гц, 2 Н), 3,01 (5, З Н), 3,68 (5, З Н), 3,78 (І, У-6,62 Гц, 2 Н), 6,82 (5, 1 Н), 7,10-7,17 (т, 2 Н), 7.23 (а, 9У-8,46 Гц, 2 Н), 7,59 (й, 9У-8,46 Гц, 2 Н), 9,78 (5, 1 Н), 10,32 (5, 1 Н). (2)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксистирил)феніл)метан- сульфонамід (сполука ІА-І 1-1.10). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) б 10,23 (5, 1 Н), 9,74 (5,1 Н), 7,23 (й, 928,46 Гу, 2 Н), 7,13 (9, 9У-2,57 Гу, 1 Н), 7,06 (а, 9-8,82 Гц, 2 Н), 6,92 (й, 9-2,57 Гу, 1 Н), 6,54-6,67 (т, 2

Н), 3,78 (5, З Н), 3,57 (І, У-6,62 Гц, 2 Н), 2,96 (5, З Н), 2,60 (І, 9У-6,80 Гц, 2 Н), 1,34 (5, 9 Н). (Е)-Ч-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-метоксистирил)феніл)-М- (метилсульфоніл)ацетамід (сполука ІА-Ї 1-1.11). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б 10,36 (5,1 Н), 7,77 (а, 3-8,46 Гц, 2 Н), 7,56 (й, 9-2,21 Гц, 1 Н), 7,39-7,50 (т, З Н), 7,25 (а, 9У-16,55 Гц, 1 Н), 7,19 (а, 9-2,57 Гц, 1

Н), 3,74-3,85 (т, 5 Н), 3,54 (5, З Н), 2,72 (І, 9У-6,62 Гц, 2 Н), 1,94 (5, З Н), 1,38 (5, 9 Н). (Е)-1-(3-(4-аміностирил)-5-трет-бутил-4-метоксифеніл)дигідропіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діон (сполука

ІА-І 1-1.13). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б 1,36 (5, 9 Н), 2,70 (І, 9У-6,62 Гц, 2 Н), 3,74 (5, З Н), 3,77 (ї, 3-6,62 Гц, 2 Н), 5,34 (5, 1 Н), 6,57 (а, 9У-8,46 Гц, 2 Н), 6,98 (5, 1 Н), 7,07 (а, 9-2,21 Гц, 1 Н), 7,17 (5,2 Н), 7,30 (а, 9-8,09 Гц, 2 Н), 7,45 (а, 9-2,21 Гц, 1 Н), 10,32 (5, 1 Н). (2)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксистирил)феніл)метан- сульфонамід (сполука ІА-І 1-1.20). "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав): б ррт 1,37 (5, 9Н), 2,71 (ї, 9-6,7 Гц, 2Н), 3,01 (5, ЗН), 3,75 (5, ЗН), 3,79 (І, 9У-6,6 Гц, 2Н), 7,13 (а, 9У-16,5 Гц, 1Н), 7,15 (й, 9-24 Гц, 2Н), 7,23 (й, 3-8,5 Гц, 2Н), 7,25 (а, 9У-16,5 Гц, 1Н), 7,51 (а, 9У-2,4 Гу, 1Н), 7,61 (а, 9У-8,6 Гц, 2Н), 9,80 (65, 1Н), 10,30 (5, 1Н).

М-(4-(2-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-метоксифеніл)-1-фторвініл)- феніл)метансульфонамід (сполука ІА-І 1-1.21). (рацемічна суміш (1:1) сполук ІА-І 1-1.4 та ІА-І 1-1.5). (Е)-1-(З-трет-бутил-4-метокси-5-(4-нітростирил)феніл)дигідропіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діон (сполука

ІА-І 1-1.22). 1--3-трет-бутил-5-|(2)-2-хлор-2-(4-нітро-феніл)-вініл|-4-метокси-феніл)-дигідро-піримідин-2,4-діон (сполука ІА-ІЇ 1-1.23). 1--З-трет-бутил-4-метокси-5-(Е)-2-(4-нітро-феніл)-пропеніл|-феніл)-дигідро-піримідин-2,4-діон (сполука ІА-ІЇ 1-1.24). 1--З-трет-бутил-5-КЕ)-2-(4-нітро-феніл)-вініл|-феніл)-дигідро-піримідин-2,4-діон (сполука ІА-І 1- 1.25). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-Ов) б ррт 1,33 (5, 9 Н), 2,70-2,77 (т, 2 Н), 3,84 (ї, У-6,80 Гц, 2 Н), 7,33 (5, 1 Н), 7,49 (а, У-4,04 Гц, 2 Н), 7,56 (а, У-5,88 Гц, 2 Н), 7,89 (й, 9У-8,82 Гц, 2 Н), 8,25 (й, У-8,82 Гц, 2 Н), 10,40 (5,1 Н).

М-(4-ЦЕ)-2-ІЗ-трет-бутил-5-(діоксо-тетрагідро-піримідин-1-іл)-2-метокси-феніл|-вінілу-З-метокси- феніл)-метансульфонамід (сполука ІА-І 1-1.27). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-Ов) б ррт 10,33 (в, 1 Н), 9,86 (5, 1 Н), 7,64 (а, 2-8,46 Гц, 1 Н), 7,45 (й, 9-2,21 Гц, 1 Н), 7,26 (5, 2 Н), 7,12 (й, 9-2,21 Гц, 1 Н), 6,89 (5, 1

Н), 6,85 (ай, 9У-8,46, 1,84 Гц, 1 Н), 3,84 (5, З Н), 3,78 (І, У-6,80 Гц, 2 Н), 3,74 (5, З Н), 3,04 (5, З Н), 2,71 (Ї, у3-6,62 Гц, 2 Н), 1,37 (5, 9 Н).

М-(4-СКЕ)-2-(З-трет-Бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-іл)-2-метокси-феніл|-вініл)-3- форміл-феніл)-метансульфонамід (сполука ІВ-І 1-1.6). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-Ов) б ррт 1,39 (5, 9 Н), 3,07 (5, З Н), 3,81 (5, З Н), 5,66 (да, 9У-7,72, 2,21 Гу, 1 Н), 7,26 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,30 (а, 9-16,18 Гц, 1

НУ, 7,51 (да, 9У-8,64, 2,39 Гц, 1 Н), 7,69 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,73-7,78 (т, 2 Н), 7,97 (й, У-8,82 Гц, 1 Н), 8,06 (а, 9У-16,18 Гц, 1 Н), 10,15 (5, 1 Н), 10,45 (5, 1 Н), 11,43 (а, 9-2,21 Гц, 1 Н).

М-(4-4Е)-2-ІЗ-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-іл)-2-метокси-феніл|-вініл)-3- (гідроксиіїміно-метил)-феніл|-метансульфонамід (сполука ІВ-І1-1.8). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-4в) б 1,38 (5, 9 Н), 3,03 (5, З Н), 3,79 (5, З Н), 5,66 (аа, 9У-7,91, 2,02 Гц, 1 Н), 7,16 (а, 9У-15,81 Гц, 1 Н), 7,22 (й, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,26 (аа, 9У-8,64, 2,39 Гц, 1 Н), 7,59 (а, 9У-16,18 Гц, 1 Н), 7,63 (а, 9-2,21 Гц, 1 Н), 7,73- 7,83 (т, З Н), 8,64 (5, 1 Н), 9,96 (5, 1 Н), 11,42 (й, 9-2,21 Гц, 1 Н), 11,50 (5, 1 Н). 2-(Е)-2-ІЗ-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-іл)-2-метокси-фенілі|-вініл)-5- метансульфоніламіно-М-(2-метокси-етил)-бензамід (сполука ІВ-І 1-1.9). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-Ов) б 1,38 (5, 9 Н), 3,05 (в, З Н), 3,20 (в, З Н), 3,37-3,49 (т, 4 Н), 3,78 (5, З Н), 5,64 (а, 9У-7,72 Гц, 1 Н), 7,15 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,20 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,24 (5,2 Н), 7,28 (да, У-8,46, 2,21 Гц, 1 Н), 7,42 (й, 9-2,57 Гц, 1

Н), 7,73 (а, У-7,72 Гц, 1 Н), 7,87 (а, 9У-8,82 Гц, 1 Н), 8,49 (І, 9У-5,15 Гц, 1 Н), 9,99 (5, 1 Н), 11,42 (5, 1 Н).

Етиловий ефір 2-(Е)-2-ІЗ-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин- 1-іл)-2-метокси-феніл|- вініл)у-х-метансульфоніламіно-бензойної кислоти (сполука ІВ-І1-1.11). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б 1,31 (4, 9-7,17 Гц, З Н), 1,38 (5, 9 Н), 3,05 (5, З Н), 3,79 (5, З Н), 4,33 (4, 9-7,23 Гц, 2 Н), 5,65 (ай, 9-7,72, 2,21 Гц, 1 Н), 7,15-7,25 (т, 2 Н), 7,46 (да, 9У-8,64, 2,39 Гц, 1 Н), 7,52 (а, 9-2,57 Гу, 1 Н), 7,68 (й, 9-2,57

Гц, 1 Н), 7,71-7,81 (т, 2 Н), 7,90 (а, 9У-8,46 Гц, 1 Н), 10,06 (5, 1 Н), 11,42 (а, 9У-1,84 Гц, 1 Н).

М-(4-ЦЕ)-2-ІЗ-трет-бутил-2-хлор-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин- 1-іл)-феніл|-вінілу-феніл)- метансульфонамід (сполука ІВ-І 1-1.12). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-дв) б ррт 1,49 (5, 9 Н), 3,02 (5, З Н), 5,69 (й, 9-7,72 Гц, 1 Н), 7,22 (т, З Н), 7,41 (а, 9-2,21 Гц, 1 Н), 7,51 (а, 9-16,18 Гц, 1 Н), 7,59 (а, 9У-8,82

Гц, 2 Н), 7,78 (а, 9-2,21 Гц, 1 Н), 7,60 (а, 9У-8,09 Гц, 1 Н), 9,90 (5, 1 Н), 11,47 (5, 1 Н). 2-ЦЕ)-2-І(ІЗ-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-іл)-2-метокси-феніл|-вінілу-5-метан- сульфоніламіно-М, М-диметил-бензамід (сполука ІВ-І1-1.14). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-дв) 5 1,37 (5, 9

Н), 2,76 (5, З Н), 3,03 (5, З Н), 3,05 (5, З Н), 3,76 (5, З Н), 5,64 (да, 9У-7,91, 1,65 Гц, 1 Н), 6,95 (й, 9У-16,55

Гц, 1 Н), 7,02 (й, 9-2,21 Гу, 1 Н), 7,17-7,25 (т, 2 Н), 7,27 (да, 9У-8,64, 2,39 Гу, 1 Н), 7,48 (а, 9-2,57 Гц, 1

НІ, 7,74 (а, 9У-8,09 Гц, 1 Н), 7,82 (а, 9У-8,82 Гц, 1 Н), 10,03 (5, 1 Н), 11,39-11,43 (т, 1 Н). 2-(Е)-2-ІЗ-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-іл)-2-метокси-фенілі|-вініл)-5- метансульфоніламіно-М-метил-бензамід (сполука ІВ-І 1-1.17). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б 1,38 (5, 9

НІ, 2,77 (8, 9У-4,41 Гц, З Н), 3,06 (5, З Н), 3,77 (5, З Н), 5,64 (ай, 9У-7,72, 1,84 Гц, 1 Н), 7,16-7,33 (т, 5 Н), 7,43 (а, 9-2,21 Гц, 1 Н), 7,73 (а, 9-7,72 Гу, 1 Н), 7,84 (а, 9У-8,46 Гц, 1 Н), 8,37 (а, 9У-4,41 Гц, 1 Н), 10,00 (5, 1 Н), 11,40 (а, 9-1,84 Гц, 1 Н). 2-ЦЕ)-2-ІЗ-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-іл)-2-метокси-феніл|-вініл)-М-(1,1- діоксо-тетрагідро-їлямбда"б"-тіофен-3-іл)у-5-метансульфоніламіно-М-метил-бензамід (сполука ІВ-Ї1- 1.18). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) 6 1,37 (5, 9 Н), 2,17-2,47 (т, 2 Н), 2,70 (з, З Н), 3,06 (в, З Н), 3,15- 3,91 (т, 2 Н), 3,36-3,51 (т, 2 Н), 3,77 (5, З Н), 5,37 (0, 9У-17,74, 8,96 Гц, 1 Н), 5,65 (ад, 9У-7,91, 2,02 Гц, 1

Н), 6,93 (а, У-16,18 Гц, 1 Н), 7,05 (й, 9-2,21 Гц, 1 Н), 7,19-7,35 (т, З Н), 7,50 (й, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,76 (й, 3-8,09 Гц, 1 Н), 7,687 (а, 9У-8,82 Гц, 1 Н), 10,04 (5, 1 Н), 11,38 (а, 9У-2,21 Гц, 1 Н).

М-(4-ЦЕ)-2-ІЗ-трет-бутил-5-(5-хлор-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин- 1-іл)-2-метокси-феніл|- вінілу-феніл)-метансульфонамід (сполука ІВ-І1-1.20). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-Ов6) б ррт 11,31 (5, 1

Н), 9,77 (в, 1 Н), 7,53 (0, 9-8,09 Гц, 1 Н), 7,23 (0, У-8,46 Гц, 2 Н), 7,17 (а, У-2,57 Гц, 1 Н), 7,06 (а, У-8,82

Гц, 2 Н)У, 7,01 (а, 9У-2,57 Гц, 1 Н), 6,53-6,71 (т, 2 Н), 5,56 (а, 9У-7,72 Гц, 1 Н), 3,81 (5, З Н), 2,96 (5, З Н), 1,35 (5, 9 Н). 2-ЦЕ)-2-І(ІЗ-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-іл)-2-метокси-феніл|-вінілу-5-метан- сульфоніламіно-бензамід (сполука ІВ-І 1-1.21). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) 5 1,38 (5, 9 Н), 3,07 (5, З

Н), 3,78 (5, З Н), 5,64 (й, 9-7,72 Гц, 1 Н), 7,18-7,34 (т, 5 Н), 7,43 (а, 9-2,21 Гц, 1 Н), 7,54 (5,1 Н), 7,73 (а, 9У-7,72 Гц, 1 Н), 7,84 (а, 9У-8,46 Гц, 1 Н), 7,93 (5, 1 Н).

М-(3-(азетидин-1-карбоніл)-4-(Е)-2-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-іл)-2- метокси-феніл|-вінілу-фенілу-метансульфонамід (сполука ІВ-І1-1.22). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б 1,38 (5,9 Н), 3,07 (5, З Н), 3,78 (5, З Н), 5,64 (й, 9-7,72 Гц, 1 Н), 7,18-7,34 (т, 5 Н), 7,43 (а, 9-2,21 Гц, 1

НУ, 7,54 (5,1 Н), 7,73 (а, 9-7,72 Гц, 1 Н), 7,84 (а, У-8,46 Гц, 1 Н), 7,93 (5, 1 Н). 2-(Е)-2-ІЗ-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-іл)-2-метокси-фенілі|-вініл)-5- метансульфоніламіно-М-(2-метокси-етил)-М-метил-бензамід (сполука ІВ-І1-1.24). "Н ЯМР (300 МГц,

ОМ5О-дв) б 1,40 (5, 9 Н), 2,81 (5, З Н), 3,07 (5, З Н), 3,23 (5, З Н), 3,29 (І, 9У-5,33 Гц, 1 Н), 3,39 (ї, 9-4,96

Гц, 1 Н), 3,62 (І, У-4,78 Гц, 2 Н), 3,82 (5, З Н), 5,68 (й, 9У-8,09 Гц, 1 Н), 6,96-7,07 (т, 1 Н), 7,09-7,17 (т, 1

Н), 7,23-7,38 (т, З Н), 7,49 (да, 9-16,55, 2,57 Гц, 1 Н), 7,71-7,76 (т, 1 Н), 7,83-7,94 (т, 1 Н).

М-(4-ЦЕ)-2-ІЗ-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-іл)-2-метокси-феніл|і-вініл)-3- ізопропоксиметил-феніл)-метансульфонамід (сполука ІВ-Ї 1-1.25). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) 6 1,16 (а, 9У-5,88 Гц, 6 Н), 1,38 (5, 9 Н), 3,01 (5, З Н), 3,69 (аї, 9У-12,13, 6,07 Гц, 1 Н), 3,79 (в, З Н), 4,59 (5, 2 Н), 5,65 (да, У-7,91, 2,02 Гц, 1 Н), 7,13-7,29 (т, 4 Н), 7,32-7,40 (т, 1 Н), 7,59 (а, 9У-2,57 Гц, 1 Н), 7,75 (а, 3-8,09 Гц, 2 Н), 9,86 (5, 1 Н), 11,43 (а, 9У-1,84 Гц, 1 Н).

М-(4-4Е)-2-ІЗ-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-іл)-2-метокси-феніл|-вініл)-3- (піролідин-1-карбоніл)-феніл|-метансульфонамід (сполука ІВ-Ї 1-1.27). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б 1,37 (в, 9 Н), 1,73-1,89 (т, 4 Н), 3,03-3,12 (т, 5 Н), 3,51 (І, У-6,80 Гц, 2 Н), 3,76 (5, З Н), 5,64 (аа, 9-7,91, 2,02 Гц, 1 Н), 6,99-7,06 (т, 1 Н), 7,08 (й, 9-2,21 Гц, 1 Н), 7,19-7,31 (т, З Н), 7,46 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,75

(а, 9У-8,09 Гц, 1 Н), 7,82 (й, 9-8,82 Гц, 1 Н), 10,01 (5, 1 Н), 11,41 (а, 9-2,21 Гц, 1 Н).

М-(4-4Е)-2-ІЗ-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-іл)-2-метокси-феніл|-вініл)-3-(3- гідрокси-азетидин-1-ілметил)-феніл|-метансульфонамід (сполука ІВ-11-1.293. "Н ЯМР (300 МГц,

ОМ5О-абв) 5 1,38 (5, 9 Н), 2,78-2,85 (т, 2 Н), 2,99 (в, З Н), 3,50-3,58 (т, 2 Н), 3,71 (в, 2 Н), 3,79 (в, З Н), 4,19 (а, У-12,41, 6,07 Гц, 1 Н), 5,29 (а, 9У-6,25 Гц, 1 Н), 5,66 (й, 9У-8,09 Гц, 1 Н), 7,10-7,18 (т, 2 Н), 7,20 (і, 9У-2,21 Гц, 2 Н), 7,35-7,42 (т, 1 Н), 7,63 (9, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,69 (й, 9У-8,46 Гц, 1 Н), 7,76 (а, 9-7,72 Гц, 1 Н), 9,78 (5, 1 Н), 11,42 (5, 1 Н).

М-(4-ЦЕ)-2-ІЗ-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-іл)-2-метокси-фенілі-вініл)-3- піролідин-1-ілметил-феніл)-метансульфонамід (сполука ІВ-І1-1.33). "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-дв) б 1,40 (в, 9 Н), 1,72-1,95 (т, 4 Н), 2,84 (5, 2 Н), 2,88-2,98 (т, 2 Н), 3,01 (5, З Н), 3,81 (в, З Н), 3,86-4,23 (т, 2 Н), 5,63 (й, 9У-7,81 Гц, 1 Н), 7,17 (а, 9-15,63 Гц, 1 Н), 7,21-7,28 (т, 2 Н), 7,32-7,38 (т, 1 Н), 7,47 (а,

У-16,11 Гу, 1 Н), 7,53-7,59 (т, 1 Н), 7,61 (а, 9У-7,81 Гу, 1 Н), 7,70 (а, 9-6,35 Гц, 1 Н), 9,42 (5, 1 Н), 10,88 (5,1 Н).

М-(4-((2)-2-ІЗ-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-піримідин-1-іл)-2-метокси-феніл|-вініл)- феніл)-метансульфонамід (сполука ІВ-І 1-1.34) "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-Ов) б ррт 11,31 (5, 1 Н), 9,77 (5, 1 Н), 7,53 (а, У-8,09 Гц, 1 Н), 7,23 (а, У-8,46 Гц, 2 Н), 7,17 (а, 9У-2,57 Гу, 1 Н), 7,06 (а, 9-8,82 Гц, 2 Н), 7,01 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 6,53-6,71 (т, 2 Н), 5,56 (9, 9-7,72 Гц, 1 Н), 3,81 (5, З Н), 2,96 (5, З Н), 1,35 (5,9

Н).

М-(4-((З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)уфеніл)етиніл)феніл)-метан- сульфонамід (сполука ІА-І 2-1.1). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,30 (5, 9 Н), 2,72 (І, 9У-6,43 Гц, 2

Н), 3,06 (5, З Н), 3,82 (І, 9У-6,62 Гц, 2 Н), 7,24 (й, 9-8,82 Гц, 2 Н), 7,33 (5, 1 Н), 7,39 (й, 9-147 Гц, 2 Н), 7,54 (а, 9-8,82 Гц, 2 Н), 10,08 (5, 1 Н), 10,40 (5, 1 Н).

М-(4-((З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-ілуфеніл)етиніл)-3-метил-феніл)метан- сульфонамід (сполука ІА-І 2-1.2). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,30 (5, 9 Н), 2,44 (5, З Н), 2,72 (ї, 3-6,62 Гц, 2 Н), 3,05 (5, З Н), 3,82 (І, У-6,62 Гц, 2 Н), 7,07 (да, У-8,46, 1,47 Гц, 1 Н), 7,13 (5, 1 Н), 7,33 (5, 1 Н), 7,39 (0, 9-1,47 Гц, 2 Н), 7,48 (а, 9У-8,09 Гц, 1 Н), 9,98 (5, 1 Н), 10,40 (5, 1 Н). 1-(З-трет-бутил-4-метокси-5-(фенілетиніл)/феніл)дигідропіримідин-2,4(1Н, ЗН)-діон (сполука ІА-ІЇ 2- 1.4). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 1,36 (5, 9 Н), 2,70 (І, 9-6,62 Гц, 2 Н), 3,78 (І, У-6,43 Гц, 2 Н), 4,07 (5, З Н), 7,27 (9, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,38 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,41-7,49 (т, З Н), 7,55-7,63 (т, 2 Н), 10,37 (5,1 Н).

М-(3-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксифеніл)етиніл)феніл)метан- сульфонамід (сполука ІА-І 2-1.7). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,36 (5, 9 Н), 2,70 (І, У-6,62 Гц, 2

Н), 3,04 (5, З Н), 3,78 (І, 9-6,62 Гц, 2 Н), 4,06 (5, З Н), 7,23-7,35 (т, З Н), 7,35-7,46 (т, З Н), 9,94 (5,1 Н), 10,37 (5, 1 Н).

М-(4-((З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-метоксифеніл)етиніл)- феніл)метан-сульфонамід (сполука ІА-І 2-1.8). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,35 (5, 9 Н), 2,70 (ї, у3-6,62 Гц, 2 Н), 3,06 (5, З Н), 3,77 (І, 9-6,62 Гц, 2 Н), 4,05 (5, З Н), 7,25 (ай, 9-5,52, 2,94 Гц, З Н), 7,35 (й, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,55 (а, 9У-8,46 Гц, 2 Н), 10,09 (5, 1 Н), 10,37 (5, 1 Н).

М-(4-((З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-метоксифеніл)етиніл)-2-метил- феніл)метансульфонамід (сполука ІА-І 2-1.10). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б 1,35 (в, 9 Н), 2,32 (5, З

НІ, 2,70 (, 9У-6,62 Гц, 2 Н), 3,03 (5, З Н), 3,78 (І, У-6,62 Гц, 2 Н), 4,06 (5, З Н), 7,26 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,32-7 44 (т, З Н), 7,48 (5, 1 Н), 9,23 (5, 1 Н), 10,37 (в, 1 Н).

М-(4-((З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксифеніл)етиніл)-3- етилфеніл)-метансульфонамід (сполука ІА-І 2-1.11). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,15-1,28 (т, З

Н), 1,36 (5, 9 Н), 2,70 (І, 9-6,62 Гц, 2 Н), 2,81 (ад, У-7,72 Гц, 2 Н), 3,05 (5, З Н), 3,78 (І, 5-6,62 Гц, 2 Н), 4,04 (5, З Н), 7,10 (аа, 9-8,27, 2,02 Гц, 1 Н), 7,14 (5,1 Н), 7,25 (й, У-2,57 Гц, 1 Н), 7,35 (а, 9-2,21 Гц, 1 Н), 7,50 (а, 9-8,09 Гц, 1 Н), 10,01 (5, 1 Н), 10,36 (5, 1 Н).

М-(4-((З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксифеніл)етиніл)-3- фторфеніл)метансульфонамід (сполука ІА-І 2-1.12). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,35 (5, 9 Н), 2,70 (І, 9-6,62 Гц, 2 Н), 3,13 (5, З Н), 3,78 (І, 5У-6,62 Гц, 2 Н), 4,05 (5, З Н), 6,98-7,20 (т, 2 Н), 7,28 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,36 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,61 (І, 92-8,27 Гц, 1 Н), 10,37 (5,2 Н).

М-(4-((З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксифеніл)етиніл)-2- фторфеніл)метансульфонамід (сполука ІА-І 2-1.13). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50-а6) б ррт 1,35 (5, 9 Н), 2,70 (1, 9У-6,62 Гц, 2 Н), 3,10 (5, З Н), 3,78 (І, У-6,62 Гц, 2 Н), 4,05 (5, З Н), 7,28 (0, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,38 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,42-7,61 (т, З Н), 9,89 (5, 1 Н), 10,38 (5, 1 Н).

М-(4-((З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксифеніл)етиніл)-3- хлорфеніл)метансульфонамід (сполука ІА-І 2-1.14). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,35 (5, 9 Н), 2,70 (І, 9У-6,62 Гц, 2 Н), 3,12 (5, З Н), 3,78 (І, У-6,80 Гц, 2 Н), 4,07 (5, З Н), 7,21 (аа, 9-8,46, 2,21 Гц, 1 Н), 7,28 (9, 9-2,57 Гу, 1 Н), 7,36 (ай, 9У-4,60, 2,39 Гц, 2 Н), 7,67 (а, У-8,46 Гц, 1 Н), 10,32 (5, 1 Н), 10,37 (5, 1

Н).

М-(4-((З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксифеніл)етиніл)-2- хлорфеніл)метансульфонамід (сполука ІА-І 2-1.15). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,35 (5, 9 Н),

2,70 (1, 9У-6,62 Гц, 2 Н), 3,10 (5, З Н), 3,78 (І, У-6,62 Гц, 2 Н), 4,06 (5, З Н), 7,29 (а, У-2,94 Гу, 1 Н), 7,39 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,48-7,59 (т, 2 Н), 7,75 (5,1 Н), 9,65 (5, 1 Н), 10,38 (5, 1 Н).

М-(4-((З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксифеніл)етиніл)-3- метоксифеніл)метансульфонамід (сполука ІА-І 2-1.16). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,35 (5, 9 Н), 2,63-2,76 (т, 2 Н), 3,08 (5, З Н), 3,77 (І, 9У-6,80 Гц, 2 Н), 3,82 (5, З Н), 4,08 (5, З Н), 6,79-6,89 (т, 1 Н), 6,91 (а, 9У-1,84 Гу, 1 Н), 7,22 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,30 (й, 9-2,94 Гц, 1 Н), 7,45 (а, 9У-8,46 Гц, 1 Н), 10,06 (5, 1 Н), 10,35 (5, 1 Н).

М-(4-((З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксифеніл)етиніл)-2-(трифтор- метокси)феніл)метансульфонамід (сполука ІА-І 2-1.17). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,35 (5, 9

НІ, 2,70 (, 9У-6,62 Гц, 2 Н), 3,13 (5, З Н), 3,78 (І, У-6,62 Гц, 2 Н), 4,05 (5, З Н), 7,29 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,40 (а, ю0-2,57 Гц, 1 Н), 7,52-7,69 (т, З Н), 10,06 (5, 1 Н), 10,38 (5, 1 Н).

М-(4-((З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксифеніл)етиніл)-2-(трифтор- метил)феніл)метансульфонамід (сполука ІА-І 2-1.19). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,35 (5, 9 Н), 2,12 (а, 5-6,62 Гц, 2 Н), 3,09 (5, З Н), 3,78 (5, 2 Н), 4,06 (5, З Н), 7,29 (5, 1 Н), 7,41 (5, 1 Н), 7,57-7,73 (т, 1

Н), 7,80-7,94 (т, 2 Н), 9,62 (5, 1 Н), 10,38 (5, 1 Н).

М-(4-((З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксифеніл)етиніл)-2-фтор-5- метилфеніл)метансульфонамід (сполука ІА-І 2-1.20). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-Ов) б ррт 1,36 (5, 9 Н), 2,45 (5, З Н), 2,71 (І, У-6,43 Гц, 2 Н), 3,09 (5, З Н), 3,78 (І, 9У-6,62 Гц, 2 Н), 4,05 (5, З Н), 7,28 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,36 (а, 9У-8,09 Гц, 1 Н), 7,39 (й, 9-2,57 Гу, 1 Н), 7,47 (а, 9У-11,03 Гц, 1 Н), 9,80 (5, 1 Н), 10,37 (5, 1

Н).

М-(4-((З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксифеніл)етиніл)-З-хлор-2- фторфеніл)метансульфонамід (сполука ІА-І 2-1.21). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,36 (5, 9 Н), 2,71 (1, 3-6,43 Гц, 2 Н), 3,14 (5, З Н), 3,78 (І, У-6,62 Гц, 2 Н), 4,08 (5, З Н), 7,31 (а, 9-2,94 Гц, 1 Н), 7,39- 7,46 (т, 1 Н), 7,48 (а, 9-7,72 Гц, 1 Н), 7,51-7,61 (т, 1 Н), 10,15 (5, 1 Н), 10,38 (в, 1 Н).

М-(4-((З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксифеніл)етиніл)-2-фтор-5- (трифторметил)феніл)метансульфонамід (сполука ІА-І2-1.22). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-О6) б ррт 1,35 (5, 9 Н), 2,71 (І, 5У-6,62 Гц, 2 Н), 3,17 (5, З Н), 3,78 (І, 9У-6,43 Гц, 2 Н), 4,03 (5, З Н), 7,32 (й, 9-2,57 Гц, 1 НУ, 7,37 (а, 9-2,21 Гу, 1 Н), 7,83 (а, 9-7,72 Гц, 1 Н), 7,88 (а, 9У-10,66 Гц, 1 Н), 10,27 (5, 1 Н), 10,38 (5, 1

Н).

М-(6-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксифеніл)етиніл)-5-метил- піридин-3-іл)уметансульфонамід (сполука ІА-І1 2-1.24). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-4ав) б ррт 1,36 (5, 9 Н), 2,71 (1, У-6,62 Гц, 2 Н), 3,13 (5, З Н), 3,79 (І, У-6,80 Гц, 2 Н), 4,07 (5, З Н), 7,30 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,41 (ад, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,55 (5, 1 Н), 8,29 (5, 1 Н), 10,24 (5, 1 Н), 10,38 (5, 1 Н).

М-(5-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксифеніл)етиніл)-піридин-2- іл)уметансульфонамід 2,2,2-трифторацетат (сполука ІА-12-1.26). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав6) б ррт 1,35 (5, 9 Н), 2,70 (її, У-6,62 Гц, 2 Н), 3,78 (І, У-6,80 Гц, 2 Н), 4,05 (5, З Н), 7,01 (а, 9-8,82 Гц, 1 Н), 7,27 (ад, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,37 (й, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,93 (да, У-8,82, 2,21 Гц, 1 Н), 8,50 (5, 1 Н), 10,37 (5,1 Н), 10,93 (5, 1 Н).

М-(4-((З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксифеніл)етиніл)-нафтален-1- ілуметансульфонамід (сполука ІА-І 2-2.1). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,39 (5, 9 Н), 2,73 (Її, 3-6,62 Гц, 2 Н), 3,08 (5, З Н), 3,82 (І, 9У-6,62 Гц, 2 Н), 4,13 (5, З Н), 7,32 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,55 (а, 9-2,57

Гц, 1 Н), 7,58 (а, 9-7,72 Гц, 1 Н), 7,72 (т, 2 Н), 7,87 (й, 9-7,72 Гц, 1 Н), 8,35 (й, 9У-8,82 Гц, 1 Н), 8,41 (а, 3-8,09 Гц, 1 Н), 9,99 (5, 1 Н), 10,39 (5, 1 Н).

М-(4-((З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-метоксифеніл)етиніл)-3- метилфеніл)метансульфонамід (сполука ІВ-І 2-1.1). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-бОв) б ррт 1,36 (5, 9 Н), 2,46 (5, З Н), 3,05 (5, З Н), 4,09 (5, З Н), 5,64 (й, 9-7,72 Гц, 1 Н), 7,09 (да, У-8,27, 2,02 Гц, 1 Н), 7,14 (5,1

НУ, 7,31 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,51 (т, 2 Н), 7,73 (а, 9У-7,72 Гц, 1 Н), 10,00 (5, 1 Н), 11,42 (5, 1 Н).

М-(4-((З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-метоксифеніл)етиніл)-3- хлорфеніл)метансульфонамід (сполука ІВ-І 2-1.2) "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-Ов6) 6 ррт 1,36 (5, 9 Н), 3,12 (5, З Н), 4,11 (5, З Н), 5,65 (да, 9У-7,91, 2,02 Гц, 1 Н), 7,22 (ад, 9У-8,46, 2,21 Гц, 1 Н), 7,34 (а, 9-2,57 Гц, 1

Н), 7,36 (а, 9-2,21 Гц, 1 Н), 7,50 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,68 (а, 9У-8,82 Гц, 1 Н), 7,74 (а, 9-8,09 Гц, 1 Н), 10,33 (5, 1 Н), 11,42 (а, 9-1,84 Гц, 1 Н).

М-(4-((З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-метоксифеніл)етиніл)-2-фтор-5- метилфеніл)метансульфонамід (сполука ІВ-І 2-1.3). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-О6) б ррт 1,36 (5, 9 Н), 2,45 (5, З Н), 3,09 (в, З Н), 4,09 (в, з Н), 5,65 (ай, 9У-7,91, 2,02 Гу, 1 Н), 7,36 (т, 2 Н), 7,48 (а, 9-10,66 Гц, 1 Н), 7,53 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,74 (а, 9-7,72 Гц, 1 Н), 9,81 (5, 1 Н), 11,43 (а, 9У-1,84 Гц, 1 Н).

М-(4-((З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-метоксифеніл)етиніл)-2,6- дифторфеніл)метансульфонамід (сполука ІВ-І 2-1.4). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50-Ов6) б ррт 1,36 (5, 9 Н), 3,10 (5, З Н), 4,10 (5, З Н), 5,66 (аа, 9У-7,72, 2,21 Гц, 1 Н), 7,37 (9, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,46-7,58 (т, З Н), 7,74 (а, 9У-8,09 Гц, 1 Н), 9,74 (5, 1 Н), 11,44 (а, 2-1,84 Гу, 1 Н).

М-(4-((З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-метоксифеніл)етиніл)-2-фтор-5- (трифторметил)феніл)метансульфонамід (сполука ІВ-І 2-1.5). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-Ов) б ррт 1,36

(5,9 Н), 3,17 (5, З Н), 4,07 (5, З Н), 5,66 (ай, 9-7,91, 2,02 Гц, 1 Н), 7,38 (й, 952,57 Гц, 1 Н), 7,50 (а, 9-2,57

Гц, 1 Н), 7,74 (а, 9У-8,09 Гц, 1 Н), 7,83 (а, 9-7,72 Гу, 1 Н), 7,89 (а, 9У-10,66 Гц, 1 Н), 10,28 (5, 1 Н), 11,43 (а, 9У-1,84 Гу, 1 Н).

М-(4-((З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-метоксифеніл)етиніл)-3- гідроксифеніл)метансульфонамід (сполука ІВ-І 2-1.6). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,36 (5,9 Н), 3,04 (5, З Н), 4,12 (5, З Н), 5,64 (ай, 9-7,72, 2,21 Гц, 1 Н), 6,68 (аа, О-8,46, 2,21 Гц, 1 Н), 6,68 (а, 9У-1,84

Гц, 1 Н), 7,26 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,35 (а, 9У-8,46 Гц, 1 Н), 7,41 (а, 90-2,57 Гц, 1 Н), 7,73 (а, У-7,72 Гц, 1

Н), 9,97 (5, 1 Н), 10,30 (в, 1 Н), 11,41 (9, 2-2,21 Гу, 1 Н). метил 2-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксифеніл)-етиніл)-5- (метилсульфонамід)бензоат (сполука ІВ-І 2-1.7). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,37 (5, 9 Н), 3,09 (5, З Н), 3,88 (5, З Н), 4,11 (5, З Н), 5,65 (да, 9У-7,72, 2,21 Гц, 1 Н), 7,32 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,46 (т, 2 Н), 7,74 (т, З Н), 10,30 (5, 1 Н), 11,42 (а, 9У-1,84 Гц, 1 Н).

М-(6-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-метоксифеніл)етиніл)-піридин-3- іл)уметансульфонамід (сполука ІВ-І 2-1.8). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,36 (5, 9 Н), 3,13 (5, З Н), 4,11 (5, з Н), 5,65 (ад, 9У-7,91, 2,02 Гц, 1 Н), 7,35 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,53 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,66 (а, 9-1,47 Гц, 2 НУ, 7,75 (0, 9-7,72 Гц, 1 Н), 8,45 (5, 1 Н), 10,33 (5, 1 Н), 11,43 (а, У-1,84 Гц, 1 Н).

М-(5-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-метоксифеніл)етиніл)-піразин-2- ілуметансульфонамід (сполука ІВ-І 2-1.9). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-дв) б ррт 1,37 (5, 9 Н), 3,38 (5, З Н), 4,12 (5, З Н), 5,65 (ад, 9У-8,09, 2,21 Гц, 1 Н), 7,38 (а, 9-2,94 Гц, 1 Н), 7,55 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,75 (а, 9-7,72 ГЦ, 1 Н), 8,32 (5, 1 Н), 8,62 (й, 9-1,47 Гц, 1 Н), 11,43 (5,2 Н).

М-(З-трет-бутил-4-((З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-метокси-феніл)- етиніл)феніл)метансульфонамід (сполука ІВ-І 2-1.10). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,37 (5, 9 Н), 1,49 (5, 9 Н), 3,06 (в, З Н), 4,08 (в, З Н), 5,64 (а, 9-7,72 Гц, 1 Н), 7,13 (аа, О-8,27, 2,02 Гц, 1 Н), 7,30 (аа, у-6,80, 2,39 Гц, 2 Н), 7,43 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,56 (а, 9У-8,09 Гц, 1 Н), 7,74 (а, У-8,09 Гц, 1 Н), 10,01 (5, 1

Н), 11,41 (5,1 Н).

М-(4-((З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-метоксифеніл)етиніл)-3- (морфолін-4-карбоніл)феніл)уметансульфонамід (сполука ІВ-І2-1.11). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,36 (5, 9 Н), 3,11 (5, З Н), 3,19 (ї, 9У-4,92 Гц, 2 Н), 3,50 (Її, 9У-4,95 Гц, 2 Н), 3,65 (т, 4 Н), 4,01 (5, З Н), 5,65 (да, 9У-7,91, 2,02 Гц, 1 Н), 7,13 (а, 9У-1,84 Гц, 1 Н), 7,29 (т, 2 Н), 7,42 (й, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,62 (й, 3-8,82 Гц, 1 Н), 7,75 (а, У-8,09 Гц, 1 Н), 10,28 (5, 1 Н), 11,43 (й, 9-1,56 Гц, 1 Н).

М-(2-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-метоксифеніл)етиніл)-5- (метилсульфонамід)феніл)ацетамід (сполука ІВ-І 2-1.12). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,36 (5, 9

НІ, 2,10 (5, З Н), 3,07 (5, З Н), 4,08 (5, З Н), 5,66 (ай, 9У-7,72, 2,21 Гу, 1 Н), 7,04 (да, -8,46,221 ГЦ, 1 Н), 7,31 (й, 9-2,94 Гц, 1 Н), 7,53 (т, 2 Н), 7,67 (5, 1 Н), 7,73 (й, 9У-8,09 Гц, 1 Н), 9,50 (5, 1 Н), 10,13 (5, 1 Н), 11,44 (а, 9-2,21 Гц, 1 Н).

ІМ-(4-(5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-3-йод-2-метоксифеніл)етиніл)-З-метилфеніл)- метансульфонамід (сполука ІВ-І 2-1.15). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 2,46 (5, З Н), 3,06 (5, З Н), 3,95 (5, З Н), 5,65 (аа, У-8,09, 1,47 Гц, 1 Н), 7,09 (ай, уУ-8,46, 2,19 Гц, 1 Н), 7,15 (а, 9У-1,84 Гц, 1 Н), 7,49 (а, 9У-8,46 Гц, 1 Н), 7,67 (й, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,73 (а, 9-7,72 Гц, 1 Н), 7,94 (й, 9-2,57 Гц, 1 Н), 10,04 (5, 1

НУ, 11,47 (а, 9-1,26 Гц, 1 Н).

М-(4-((З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-метоксифеніл)етиніл)-нафтален- 1-ілуметансульфонамід (сполука ІВ-І 2-2.1). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) 6 ррт 1,40 (5, 9 Н), 3,08 (5, З

НУ, 4,17 (5, З Н), 5,67 (да, 9У-7,91, 2,02 Гц, 1 Н), 7,37 (а, У-2,57 Гц, 1 Н), 7,58 (й, 9-7,72 Гц, 1 Н), 7,71 (т,

З Н), 7,78 (а, 9У-8,09 Гц, 1 Н), 7,688 (а, 9-7,72 Гу, 1 Н), 8,35 (й, У-8,46 Гц, 1 Н), 8,42 (а, 9У-8,09 Гц, 1 Н), 10,00 (5, 1 Н), 11,45 (а, 9У-1,84 Гц, 1 Н).

З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-гідрокси-М-метил-М-феніл-бензамід (сполука ІА-І 3-1.1) "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) 56 1,27 (5, 9 Н), 2,53-2,61 (т, 5 Н), 3,28 (І, 9-6,80 Гц, 2

Н), 6,69 (а, У-2,57 Гу, 1 Н), 7,06 (й, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,16-7,25 (т, З Н), 7,26-7,34 (т, 2 Н), 10,22 (5,1 Н), 10,32 (5,1 Н).

З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-гідрокси-М-метил-М-(4-(метил- сульфонамід)феніл)бензамід (сполука ІА-І 3-1.2). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) 6 1,28 (5, 9 Н), 2,57 (І, 3-6,62 Гц, 2 Н), 2,95 (5, З Н), 3,33-3,45 (т, 5 Н), 6,68 (й, 9-1,10 Гц, 1 Н), 7,08 (а, 9У-8,82 Гу, З Н), 7,14- 7,19 (т, 2 Н), 9,76 (5, 1 Н), 10,21 (5, 1 Н), 10,43 (5, 1 Н).

З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-гідрокси-М-фенілбензамід (сполука ІА-І 3- 1.3). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) б 1,39 (5, 9 Н), 2,74 (І, У-6,80 Гц, 2 Н), 3,79 (І, 9У-6,62 Гц, 2 Н), 7,20 (ї, 9У-7,35 Гц, 1 Н), 7,35-7,47 (т, З Н), 7,64 (а, 9-7,35 Гц, 2 Н), 7,91 (й, 9-2,21 Гц, 1 Н), 10,39 (5, 1 Н), 10,45 (5,1 Н), 13,27 (5, 1 Н).

З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-гідрокси-М-(4-(М-метилметил- сульфонамід)феніл)бензамід (сполука ІА-І 3-1.4). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,39 (5, 9 Н), 2,74 (І, У-6,62 Гц, 2 Н), 2,96 (5, З Н), 3,24 (5, З Н), 3,79 (І, 9-6,62 Гц, 2 Н), 7,38-7,49 (т, З Н), 7,69 (а, 9У-8,82

Гц, 2 Н), 7,90 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 10,39 (5, 1 Н), 10,51 (5, 1 Н), 13,21 (5, 1 Н).

З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-гідрокси-М-(3--"«метилсульфонамідо)-

феніл)бензамід (сполука ІА-І 3-1.5). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б 1,39 (5, 9 Н), 2,74 (І, 5-6,62 Гц, 2 Н), 3,02 (5, З Н), 3,79 (І, 5-6,62 Гц, 2 Н), 7,03 (а, 9У-7,72 Гц, 1 Н), 7,30-7,47 (т, З Н), 7,54-7,62 (т, 1 Н), 7,90 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 9,86 (5, 1 Н), 10,39 (в, 1 Н), 10,49 (5, 1 Н), 15,20 (5, 1 Н).

З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-гідрокси-М-(4-(2-метилпропіл- сульфонамід)феніл)бензамід (сполука ІА-І 3-1.7). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) б 1,00 (а, 9У-6,62 Гц, 6

Н), 1,39 (5, 9 Н), 2,14 (даа, 9У-19,76, 13,14, 6,80 Гц, 1 Н), 2,73 (І, 9У-6,62 Гу, 2 Н), 2,98 (а, У-6,25Гц,2 Н), 3,78 (1, 9У-6,62 Гц, 2 Н), 7,22 (й, 9-8,82 Гц, 2 Н), 7,40 (а, 9-2,21 Гц, 1 Н), 7,59 (а, У-8,82 Гц, 2 Н), 7,89 (а, 922,21 Гу, 1 Н), 9,80 (5, 1 Н), 10,39 (5, 1 Н), 10,43 (5, 1 Н), 13,30 (5, 1 Н).

З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-гідрокси-М-(4-(2,2,2-трифторетил- сульфонамід)феніл)бензамід (сполука ІА-І 3-1.9). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б 1,39 (5, 9 Н), 2,73 (ї, 3-6,62 Гц, 2 Н), 3,78 (Ії, 9У-6,43 Гц, 2 Н), 4,52 (ад, У9-9,44 Гц, 2 Н), 7,25 (а, У-8,82 Гц, 2 Н), 7,40 (й, 9-1,84

Гц, 1 Н), 7,62 (а, У-8,82 Гц, 2 Н), 7,89 (а, 9-2,21 Гу, 1 Н), 10,39 (5, 1 Н), 10,45 (а, 9-2,57 Гц, 2 Н), 13,28 (5,1 Н).

З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-гідрокси-М-(4-«фенілсульфон-амідо)- феніл)бензамід (сполука ІА-І 3-1.10). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) 56 1,37 (5, 9 Н), 2,72 (І, 9-6,62 Гц, 2

Н), 3,76 (Її, У-6,62 Гц, 2 Н), 7,11 (а, 9У-8,82 Гц, 2 Н), 7,38 (й, 9-2,21 Гу, 1 Н), 7,48 (а, 9У-8,82 Гц, 2 Н), 7,52- 7,64 (т, З Н), 7,76 (а, 9-6,62 Гц, 2 Н), 7,83 (а, 952,21 Гу, 1 Н), 10,29 (5, 1 Н), 10,37 (й, 9-1,84 Гц, 2 Н), 13,21 (5,1 Н).

З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-гідрокси-М-(3--"метилсульфон-амідо- метил)феніл)бензамід (сполука ІА-Ї 3-1.11). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) б 1,39 (5, 9 Н), 2,74 (І, 9У-6,62

Гу, 2 Н), 2,89 (5, З Н), 3,79 (І, 9-6,62 Гц, 2 Н), 4,18 (а, У-6,62 Гц, 2 Н), 7,18 (а, Ю-7,72 Гу, 1 Н), 7,35-7,43 (т, 2 Н), 7,57-7,66 (т, З Н), 7,93 (й, 922,21 Гу, 1 Н), 10,39 (5, 1 Н), 10,49 (5, 1 Н), 193,27 (5, 1 Н).

З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-гідрокси-М-(4-«(фенілметил- сульфонамід)феніл)бензамід (сполука ІА-І 3-1.12). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) б 1,39 (5, 9 Н), 2,74 (ї, 9-6,80 Гу, 2 Н), 3,79 (І, У-6,62 Гц, 2 Н), 4,47 (5,2 Н), 7,22 (а, 9У-8,82 Гц, 2 Н), 7,26-7,33 (т, 2 Н), 7,34- 7,44 (т, 4 Н), 7,60 (а, 9У-8,82 Гц, 2 Н), 7,90 (а, 9-1,10 Гу, 1 Н), 9,87 (5, 1 Н), 10,39 (5, 1 Н), 10,44 (5,1 Н), 13,32 (5,1 Н).

З-трет-бутил-М-(4-(3,5-диметилізоксазол-4-сульфонамід)феніл)-5-(2,4-діоксотетрагідро-піримідин- 1(2Н)-іл)-2-гідроксибензамід (сполука ІА-І 3-1.13). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-дв) 6 1,38 (5, 9 Н), 2,22 (5, З

НУ, 2,44 (5, З Н), 2,73 (І, У-6,62 Гц, 2 Н), 3,77 (І, У-6,43 Гц, 2 Н), 7,13 (а, У-8,82 Гц, 2 Н), 7,40 (й, 9-2,21

Гц, 1 Н), 7,59 (а, У-8,82 Гц, 2 Н), 7,87 (й, 9-1,84 Гц, 1 Н), 10,38 (5, 1 Н), 10,40 (5, 1 Н), 10,45 (5,1 Н), 13,19 (5,1 Н).

З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-гідрокси-М-(4-(2-морфоліноетил- сульфонамід)феніл)бензамід (сполука ІА-І 3-1.14). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) б 1,39 (5, 9 Н), 2,25- 2,37 (т, 4 Н), 2,63-2,81 (т, 4 Н), 3,20-3,29 (т, 2 Н), 3,44-3,53 (т, 4 Н), 3,78 (І, 9У-6,80 Гц, 2 Н), 7,25 (а, 9-8,82 Гу, 2 Н), 7,40 (а, 90-2,21 Гц, 1 Н), 7,59 (а, 9У-9,19 Гц, 2 Н), 7,89 (а, 9У-2,57 Гц, 1 Н), 9,83 (5,1 Н), 10,39 (5, 1 Н), 10,44 (5,1 Н), 13,30 (в, 1 Н). 2-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-гідроксибензамідо)феніл)-оцтова кислота (сполука ІА-І 3-1.15). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б 1,39 (5, 9 Н), 2,73 (ї, 9У-6,62 Гц, 2 Н), 3,57 (5,2 Н), 3,78 (І, У-6,80 Гц, 2 Н), 7,28 (й, 9-8,46 Гц, 2 Н), 7,39 (а, У-0,74 Гу, 1 Н), 7,58 (й, 9-8,46 Гц, 2 Н), 7,90 (5, 1 Н), 10,38 (5, 1 Н), 10,44 (в, 1 Н), 12,34 (5, 1 Н), 13,91 (5, 1 Н).

З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-гідрокси-М-(4-(М-метилсульфамоїл- метил)феніл)бензамід (сполука ІА-І 3-1.16). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) 5 2,50 (5, 9 Н), 2,58 (й, 9-5,15

Гц, З Н), 2,74 (І, У-6,80 Гц, 2 Н), 3,79 (І, У-6,62 Гц, 2 Н), 4,33 (5, 2 Н), 6,95 (4, У-4,78 Гц, 1 Н), 7,36-7,44 (т, З Н), 7,66 (й, 9У-8,82 Гц, 2 Н), 7,91 (а, У-2,21 Гц, 1 Н), 10,39 (5, 1 Н), 10,49 (5, 1 Н), 13,25 (5, 1 Н).

З-трет-бутил-М-(4-(ціанометокси)феніл)-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-гідрокси- бензамід (сполука ІА-І 3-1.17). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-Ов) б ррт 1,39 (5, 9 Н), 2,73 (І, 95-6,62 Гц, 2 Н), 3,79 (І, 9У-6,80 Гц, 2 Н), 5,18 (5,2 Н), 7,08 (т, 2 Н), 7,40 (й, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,60 (т, 2 Н), 7,89 (а, У-2,21

Гц, 1 Н), 10,39 (5, 1 Н), 10,44 (5, 1 Н), 13,33 (5, 1 Н).

М-(4-(2-аміно-2-оксоетокси)феніл)-3-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2- гідроксибензамід (сполука ІА-І 3-1.18). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-Ов) б ррт 1,39 (в, 9 Н), 2,73 (ї, У-6,62

Гц, 2 Н), 3,78 (І, У-6,80 Гц, 2 Н), 4,43 (5,2 Н), 6,97 (т, 2 Н), 7,40 (т, 2 Н), 7,53 (т, З Н), 7,89 (а, 9-2,21

Гц, 1 Н), 10,40 (т, 2 Н), 13,41 (5, 1 Н).

З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-гідрокси-М-(2-(метилсульфоніл)- феніл)бензамід (сполука ІА-І 3-1.20). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-дв) 5 1,39 (5, 9 Н), 2,74 (І, 9-6,62 Гц, 2

Н), 3,27 (5, З Н), 3,78 (І, 5-6,62 Гц, 2 Н), 7,45 (й, 9-1,47 Гу, 1 Н), 7,57-7,66 (т, 1 Н), 7,77 (а, 9-1,84 Гу, 1

Н), 7,81-7,89 (т, 2 Н), 8,02 (й, 9-7,72 Гц, 1 Н), 10,40 (5, 1 Н), 10,64 (5, 1 Н), 12,99 (5, 1 Н).

З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-гідрокси-М-(4--(«метилсульфоніл)- феніл)бензамід (сполука ІА-І 3-1.21). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-адв) 5 1,40 (5, 9 Н), 2,74 (І, 9-6,62 Гц, 2

Н), 3,22 (5, З Н), 3,79 (І, 9У-6,80 Гц, 2 Н), 7,44 (й, 9-2,21 Гц, 1 Н), 7,92 (а, 9-2,21 Гу, 1 Н), 7,96 (5,4 Н), 10,41 (5,1 Н), 10,75 (5, 1 Н), 12,89 (5, 1 Н).

З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-гідрокси-М-(2-сульфамоїлфеніл)бензамід

(сполука ІА-І 3-1.22). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) 5 1,40 (5, 9 Н), 2,74 (ї, 9У-6,62 Гц, 2 Н), 3,78 (Її, 9-6,62

Гу, 2 Н), 7,39-7,49 (т, 2 Н), 7,61-7,74 (т, 4 Н), 7,93 (а, 9У-8,09 Гц, 1 Н), 8,01 (а, 9У-8,09 Гц, 1 Н), 10,39 (5, 1 Н), 10,42 (5, 1 Н), 12,93 (5, 1 Н).

З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси-М-фенілбензамід (сполука ІА-ІЇ 3- 1.24). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) б 1,37 (5, 9 Н), 2,71 (І, У-6,80 Гц, 2 Н), 3,70-3,86 (т, 5 Н), 7,10 (ї, 9У-7,35 Гц, 1 Н), 7,24-7,44 (т, 4 Н), 7,73 (а, 9У-7,35 Гц, 2 Н), 10,36 (5, 1 Н), 10,39 (5, 1 Н).

З-трет-бутил-М-(4-(метансульфоніл-метил-аміно)-феніл|-2-метокси-5-(3-метил-2,4-діоксо- тетрагідро-піримідин-1-іл)-бензамід (сполука ІА-І 3-1.25). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50-Ов6) 6 ррт 1,37 (5, 9

Н), 2,84 (І, 9У-6,80 Гц, 2 Н), 2,94 (5, З Н), 3,04 (5, З Н), 3,22 (5, З Н), 3,71-3,81 (т, 5 Н), 7,30 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,35 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,39 (а, У-8,82 Гц, 2 Н), 7,75 (а, У-8,82 Гц, 2 Н), 10,51 (5, 1 Н).

З-трет-бутил-2-метокси-5-(3-метил-2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-М-(4-(М-метилметил- сульфонамід)феніл)бензамід (сполука ІА-І 3-1.26). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) б 1,37 (5, 9 Н), 2,84 (ї, 3-6,80 Гу, 2 Н), 2,94 (5, З Н), 3,04 (5, З Н), 3,22 (5, З Н), 3,71-3,81 (т, 5 Н), 7,30 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,35 (а, 9У-2,57 Гц, 1 Н), 7,39 (й, 9У-8,82 Гц, 2 Н), 7,75 (й, 9У-8,82 Гц, 2 Н), 10,51 (5, 1 Н).

З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-М-(2-етилфеніл)-2-метоксибензамід (сполука ІА-І 3-1.28). 2-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксибензамідо)феніл)-оцтова кислота (сполука ІА-І 3-1.30). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) 6 1,37 (5, 9 Н), 2,71 (І, У-6,62 Гц, 2 Н), 3,53 (5, 2 Н), 3,73-3,82 (т, 5 Н), 7,23 (а, 9У-8,46 Гц, 2 Н), 7,28 (й, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,33 (а, 1 Н), 7,66 (а, 9-8,46

Гц, 2 Н), 10,35 (5, 1 Н), 10,37 (5, 1 Н), 12,29 (5, 1 Н).

З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси-М-(4-(М-метилсульфамоїл- метил)феніл)бензамід (сполука ІА-І 3-1.31). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) 6 1,37 (5, 9 Н), 2,58 (а, 9у-4,78

Гц, З Н), 2,71 (1, У-6,62 Гц, 2 Н), 3,72-3,84 (т, 5 Н), 4,29 (5, 2 Н), 6,89 (ад, 9У-4,78 Гц, 1 Н), 7,29 (й, 9-2,57

Гц, 1 Н), 7,31-7,40 (т, З Н), 7,72 (а, 9У-8,46 Гц, 2 Н), 10,36 (5, 1 Н), 10,46 (5, 1 Н).

З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-тетрагідро-піримідин-1-іл)-2-метокси-М-(4-трифторметил-феніл)- бензамід (сполука ІА-І 3-1.32).

З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-М-(4-гідроксифеніл)-2-метоксибензамід (сполука ІА-І 3-1.33). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,37 (5, 9 Н), 2,71 (ї, У-6,62 Гц, 2 Н), 3,76 (5, З

Н), 3,76-3,82 (т, 2 Н), 6,73 (й, 9У-8,82 Гц, 2 Н), 7,25 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,31 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,50 (а, 99,19 Гц, 2 Н), 9,25 (5, 1 Н), 10,11 (5, 1 Н), 10,35 (5, 1 Н).

З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-тетрагідро-піримідин-1-іл)-2-метокси-М-(2-метокси-феніл)-бензамід (сполука ІА-І 3-1.34).

З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-тетрагідро-піримідин-1-іл)-2-метокси-М-(З-метокси-феніл)-бензамід (сполука ІА-І 3-1.35).

З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-тетрагідро-піримідин-1-іл)-2-метокси-М-(4-метокси-феніл)-бензамід (сполука ІА-І 3-1.36).

З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-тетрагідро-піримідин-1-іл)-М-(2-етокси-феніл)-2-метокси-бензамід (сполука ІА-І 3-1.37).

З-трет-бутил-М-(4-(ціанометокси)феніл)-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2- метоксибензамід (сполука ІА-І 3-1.38). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-Ов) б ррт 1,37 (5, 9 Н), 2,71 (1, 9-6,62

Гц, 2 Н), 3,76 (т, 5 Н), 5,15 (5,2 Н), 7,07 (т, 2 Н), 7,29 (й, 9-2,94 Гц, 1 Н), 7,33 (й, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,69 (т, 2 Н), 10,95 (т, 2 Н).

М-(4-(2-аміно-2-оксоетокси)феніл)-3-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2- метоксибензамід (сполука ІА-І 3-1.39). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-Ов) б ррт 1,37 (5, 9 Н), 2,71 (ї, У-6,80

Гц, 2 Н), 3,78 (т, 5 Н), 4,40 (5, 2 Н), 6,95 (т, 2 Н), 7,27 (й, 9-2,57 Гу, 1 Н), 7,32 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,39 (5,1 Н), 7,51 (5,1 Н), 7,64 (т, 2 Н), 10,26 (5, 1 Н), 10,35 (5, 1 Н).

З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-тетрагідро-піримідин-1-іл)-2-метокси-М-(4-трифторметокси-феніл)- бензамід (сполука ІА-ІЇ 3-1.40). 4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксибензамідо)фенілметан- сульфонат (сполука ІА-І 3-1.41). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) 6 1,37 (5, 9 Н), 2,72 (Її, 9-6,62 Гц, 2 Н), 3,43 (5, З Н), 3,73-3,83 (т, 5 Н), 7,30 (й, 92,94 Гц, 1 Н), 7,33-7,39 (т, З Н), 7,82 (а, У-8,82 Гц, 2 Н), 10,36 (5, 1 Н), 10,58 (5, 1 Н).

М-(4-ацетилфеніл)-З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-метокси-бензамід (сполука ІА-І 3-1.42). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,38 (5, 9 Н), 2,71 (ї, У-6,62 Гц, 2 Н), 3,75 (5, З

Н), 3,78 (І, 9У-6,62 Гц, 2 Н), 6,02 (5, 1 Н), 6,55 (й, 9У-8,82 Гц, 1 Н), 7,34 (ай, 9У-11,77, 2,57 Гц, 2 Н), 7,66 (а, 928,82 Гу, 1 Н), 7,83-7,92 (т, 2 Н), 7,92-8,04 (т, 2 Н), 10,37 (5, 1 Н), 10,75 (5, 1Н).

Етил о /3-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-метоксибензамідо)феніл)-3- оксопропаноат (сполука ІА-І 3-1.43). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) 6 ррт 1,19 (І, 9-7,17 Гц, З Н), 1,38 (5, 9 Н), 2,71 (І, 5-6,62 Гу, 2 Н), 3,61-3,83 (т, 5 Н), 4,06-4,20 (т, 4 Н), 7,35 (аа, 9-12,13, 2,57 Гц, 2 Н), 7,84- 7,91 (т, 2 Н), 7,96-8,06 (т, 2 Н), 10,37 (5, 1 Н), 10,80 (5, 1 Н).

З-трет-бутил-М-(З-карбамоїл-феніл)-5-(2,4-діоксо-тетрагідро-піримідин-1-іл)-2-метокси-бензамід (сполука ІА-І 3-1.44).

З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-тетрагідро-піримідин-1-іл)-М-(4-фтор-феніл)-2-метокси-бензамід (сполука ІА-І 3-1.45).

З-трет-бутил-М-(4-хлор-феніл)-5-(2,4-діоксо-тетрагідро-піримідин-1-іл)-2-метокси-бензамід (сполука

ІА-І 3-1.46).

М-(4-ацетамідофеніл)-З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси-бензамід (сполука ІА-І 3-1.47). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) б 10,35 (5, 1 Н), 10,31 (5, 1 Н), 9,91 (5, 1 Н), 7,59-7,72 (т, 2 Н), 7,41-7,59 (т, 2 Н), 7,33 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,28 (а, 9-2,94 Гц, 1 Н), 3,58-3,93 (т, 5 Н), 2,71 (ї, 3-6,62 Гц, 2 Н), 2,03 (5, З Н), 1,37 (5, 9 Н). 2-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксибензамідо)феніл-аміно)-2- оксоетилацетат (сполука ІА-І 3-1.48). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б 10,35 (5, 2 Н), 10,06 (5, 1 Н), 7,64- 7,76 (т, 2 Н), 7,54 (а, 9-9,19 Гц, 1 Н), 7,33 (й, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,28 (й, 9У-2,94 Гц, 1 Н), 4,63 (5, 2 Н), 3,60- 3,90 (т, 5 Н), 2,71 (І, 9У-6,62 Гц, 2 Н), 2,12 (5, З Н), 1,39 (5, 9 Н).

Метил 4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксибензамідо)феніл- карбамат (сполука ІА-І 3-1.49). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б 10,35 (5, 1 Н), 10,28 (5, 1 Н), 9,59 (5,1 Н), 7,62 (а, 9У-9,19 Гц, 2 Н), 7,41 (а, 9У-8,82 Гц, 2 Н), 7,32 (й, 9-2,94 Гц, 1 Н), 7,27 (й, 9-2,57 Гц, 1 Н), 3,69- 3,88 (т, 5 Н), 3,66 (5, З Н), 2,71 (І, 9У-6,80 Гц, 2 Н), 1,37 (5, 9 Н).

Трет-бутил 4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксибензамідо)- фенілкарбамат (сполука ІА-І 3-1.50). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-адв) 5 1,37 (5, 9 Н), 1,47 (5, 9 Н), 2,71 (ї, 3-6,62 Гц, 2 Н), 3,71-3,84 (т, 5 Н), 7,27 (0, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,32 (й, 9-2,94 Гц, 1 Н), 7,40 (а, У-8,82 Гц, 2

Н), 7,59 (а, 9У-8,82 Гц, 2 Н), 9,29 (5, 1 Н), 10,25 (5, 1 Н), 10,35 (5, 1 Н).

З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси-М-(4-(2-метилпропіл- сульфонамід)феніл)бензамід (сполука ІА-І 3-1.52). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) б 0,99 (а, 9У-6,62 Гц, 6

Н), 1,37 (5, 9 Н), 2,03-2,25 (т, 1 Н), 2,71 (1, 9-6,80 Гу, 2 Н), 2,94 (а, 9-6,25 Гц, 2 Н), 3,69-3,84 (т, 5 Н), 7,18 (а, 9-8,82 Гц, 2 Н), 7,28 (а, 922,57 Гц, 1 Н), 7,33 (й, 922,57 Гц, 1 Н), 7,67 (а, У-8,82 Гу, 2 Н), 9,66 (5, 1 Н), 10,36 (5, 1 Н), 10,37 (в, 1 Н).

З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-М-(4-(2-гідроксиетилсульфонамід)феніл)-2- метоксибензамід (сполука ІА-І 3-1.53). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-Ов) 6 1,37 (5, 9 Н), 2,71 (І, 9-6,80 Гц, 2

Н), 3,19 (І, У-6,80 Гц, 2 Н), 3,69-3,86 (т, 7 Н), 4,93 (І, 9У-5,70 Гц, 1 Н), 7,20 (а, 9У-8,82 Гц, 2 Н), 7,28 (й, у-2,94 Гц, 1 Н), 7,33 (й, 92,57 Гц, 1 Н), 7,68 (а, 9-8,82 Гц, 2 Н), 9,60 (5, 1 Н), 10,36 (5, 1 Н), 10,38 (5, 1

Н).

З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси-М-(4-(2-метоксиетил- сульфонамід)феніл)бензамід (сполука ІА-І 3-1.54). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) 6 1,37 (5, 9 Н), 2,71 (ї, 9-6,62 Гц, 2 Н), 3,21 (65, З Н), 3,25-3,31 (т, 2 Н), 3,66 (І, 9У-6,07 Гц, 2 Н), 3,71-3,83 (т, 5 Н), 7,19 (а, 3-8,82 Гц, 2 Н), 7,28 (0, 9-2,57 Гу, 1 Н), 7,33 (й, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,67 (а, У-8,82 Гц, 2 Н), 9,67 (5,1 Н), 10,35 (5, 1 Н), 10,37 (5, 1 Н).

З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси-М-(4-(2,2,2-трифтор-етил- сульфонамід)феніл)бензамід (сполука ІА-І 3-1.55). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) б 1,37 (5, 9 Н), 2,71 (ї, 3-6,62 Гц, 2 Н), 3,71-3,85 (т, 5 Н), 4,46 (д, У-9,93 Гц, 2 Н), 7,20 (й, 9-8,82 Гц, 2 Н), 7,28 (й, 9-2,57 Гц, 1

Н), 7,33 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,70 (а, У-8,82 Гц, 2 Н), 10,32 (5, 1 Н), 10,36 (5, 1 Н), 10,41 (5, 1 Н).

М-(4-(2-(біс(2-гідроксиетил)аміно)етилсульфонамід)феніл)-З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-тетрагідро- піримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксибензамід (сполука ІА-І 3-1.56). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) 6 1,37 (5, 9 Н), 2,44-2,49 (т, 2 Н), 2,71 (1, У-6,62 Гц, 2 Н), 2,90-2,96 (т, 2 Н), 3,18 (ай, 9У-9,01, 5,70 Гц, 2 Н), 3,35-3,41 (т, 4 Н), 3,73-3,81 (т, 5 Н), 4,41 (5,2 Н), 7,20 (й, 9-8,82 Гц, 2 Н), 7,28 (0, 9-2,57 Гу, 1 Н), 7,33 (й, 9-2,57

Гц, 1 Н), 7,68 (а, У-9,19 Гц, 2 Н), 9,65 (5, 1 Н), 10,35 (5, 1 Н), 10,38 (5, 1 Н).

З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси-М-(4-(фенілметил-сульфонамід)- феніл)бензамід (сполука ІА-І 3-1.57). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) 56 1,38 (5, 9 Н), 2,72 (І, 9-6,62 Гц, 2

Н), 3,72-3,84 (т, 5 Н), 4,43 (5,2 Н), 7,18 (й, 9-8,82 Гц, 2 Н), 7,25-7,41 (т, 7 Н), 7,68 (а, У-8,82 Гц, 2 Н), 9,75 (5, 1 Н), 10,36 (5, 1 Н), 10,38 (в, 1 Н).

З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-метокси-М-(4-(2-морфоліноетил- сульфонамід)феніл)бензамід (сполука ІА-І 3-1.58). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) 6 1,37 (5, 9 Н), 2,28- 2,35 (т, 4 Н), 2,63-2,75 (т, 4 Н), 3,20-3,28 (т, 2 Н), 3,46-3,54 (т, 4 Н), 3,72-3,682 (т, 5 Н), 7,20 (а, У-8,82

Гц, 2 Н), 7,28 (й, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,33 (й, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,68 (й, 9У-8,82 Гц, 2 Н), 9,70 (5, 1 Н), 10,35 (5, 1

Н), 10,37 (5, 1 Н).

З-трет-бутил-М-(4-(3,5-диметил-ізоксазол-4-сульфоніламіно)-феніл)|-5-(2,4-діоксо-тетрагідро- піримідин-1-іл)-2-метокси-бензамід (сполука ІА-І 3-1.59). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-Ов) б ррт 1,38 (5, 9

НІ, 2,22 (5, З Н), 2,44 (5, З Н), 2,73 (1, 9У-6,62 Гц, 2 Н), 3,77 (І, 9У-6,43 Гц, 2 Н), 7,13 (а, У-8,82 Гц, 2 Н), 7,40 (а, 9-2,21 Гц, 1 Н), 7,59 (й, 9У-8,82 Гц, 2 Н), 7,87 (а, 9-1,84 Гц, 1 Н), 10,38 (5, 1 Н), 10,40 (5, 1 Н), 10,45 (5,1 Н), 13,19 (5, 1 Н).

З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси-М-(4-(фенілсульфонамід)феніл)- бензамід (сполука ІА-І 3-1.60). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) 5 1,35 (5, 9 Н), 2,70 (І, У-6,62 Гц, 2 Н), 3,71 (5, З Н), 3,75 (1, 5-6,62 Гц, 2 Н), 7,05 (й, 9-8,82 Гц, 2 Н), 7,24 (й, 9-2,57 Гу, 1 Н), 7,31 (й, 9-2,57 ГЦ, 1 Н), 7,51-7,64 (т, 5 Н), 7,70-7,80 (т, 2 Н), 10,17 (5, 1 Н), 10,91 (в, 1 Н), 10,34 (5, 1 Н).

З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси-М-(4-(М-метилметил- сульфонамід)феніл)бензамід (сполука ІА-І 3-1.62). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,37 (5, 9 Н), 2,71 (І, 9-6,62 Гц, 2 Н), 2,94 (5, З Н), 3,22 (5, З Н), 3,73-3,84 (т, 5 Н), 7,29 (й, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,34 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,40 (а, 2-8,82 Гц, 2 Н), 7,75 (й, 2-8,82 Гц, 2 Н), 10,36 (5, 1 Н), 10,50 (5, 1 Н).

З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-М-(4-(М-етилметилсульфонамід)феніл)-2- метоксибензамід (сполука ІА-І 3-1.63). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) б рріт 1,01 (Її, 9У-6,99 Гц, З Н), 1,38 (5, 9 Н), 2,72 (І, У-6,62 Гц, 2 Н), 2,97 (5, З Н), 3,64 (а, 9У-7,35 Гц, 2 Н), 3,74-3,83 (т, 5 Н), 7,22-7,А48 (т, 4

НУ, 7,77 (а, У-8,82 Гц, 2 Н), 10,36 (5, 1 Н), 10,53 (5, 1 Н). (М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксибензамідо)феніл)метил- сульфонамід)метил півалат (сполука ІА-І 3-1.65). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-бОв) 6 ррт 1,19 (5, 9 Н), 1,38 (5, 9 Н), 2,71 (І, У-6,62 Гц, 2 Н), 3,17 (5, З Н), 3,74-3,82 (т, 5 Н), 5,56 (в, 2 Н), 7,30 (й, 952,57 ГЦ, 1 Н), 7,35 (8, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,41 (а, 9У-8,82 Гц, 2 Н), 7,80 (а, 9У-8,82 Гц, 2 Н), 10,36 (5, 1 Н), 10,58 (5, 1 Н).

З-трет-бутил-М-(4-(М-(циклопропілметил)метилсульфонамід)феніл)-5-(2,4-діоксотетрагідро- піримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксибензамід (сполука ІА-І 3-1.66). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 0,09 (й, у3-4,78 Гц, 2 Н), 0,40 (а, У-7,72 Гц, 2 Н), 0,84 (й, 1 Н), 1,38 (5, 9 Н), 2,72 (1, У-6,43 Гц, 2 Н), 2,97 (5, З Н), 3,47 (а, 9-6,62 Гу, 2 Н), 3,68-3,88 (т, 5 Н), 7,19-7,54 (т, 4 Н), 7,77 (й, 9-8,82 Гц, 2 Н), 10,36 (5, 1 Н), 10,53 (5, 1 Н).

З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси-М-(4-(М-(4-метокси-бензил)- метилсульфонамід)феніл)бензамід (сполука ІА-І 3-1.67). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,36 (5, 9

Н), 2,64-2,79 (т, 2 Н), 9,06 (в, З Н), 3,69 (5, З Н), 3,76 (в, З Н), 3,75-3,83 (т, 2 Н), 4,75 (5, 2 Н), 6,83 (а, 3-8,46 Гц, 2 Н), 7,16 (й, 9У-8,46 Гц, 2 Н), 7,24-7,39 (т, 4 Н), 7,65 (а, У-8,82 Гц, 2 Н), 10,35 (5, 1 Н), 10,45 (5,1 Н).

З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси-М-(4-(М-(метилсульфоніл)- пропіонамідо)феніл)бензамід (сполука ІА-І 3-1.70). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-Ов6) б ррт 0,93 (ї, 9-7,35

Гц, З Н), 1,38 (5, 9 Н), 2,12 (4, 9У-7,35 Гц, 2 Н), 2,72 (І, У-6,62 Гц, 2 Н), 3,52 (5, З Н), 3,78 (т, 5 Н), 7,31 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,36 (й, 9-2,57 Гу, 1 Н), 7,44 (а, 9-8,46 Гц, 2 Н), 7,83 (а, У-8,82 Гц, 2 Н), 10,37 (5, 1 Н), 10,64 (5,1 Н).

З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси-М-(4-(М-(метилсульфоніл)- бутирамідо)феніл)бензамід (сполука ІА-І 3-1.71). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-Ов) б ррт 0,79 (ї, 9У-7,35 Гц,

З Н), 1,38 (5, 9 Н), 1,48 (т, 2 Н), 2,09 (ї, 9-7,17 Гц, 2 Н), 2,72 (І, 5-6,62 Гц, 2 Н), 3,52 (5, З Н), 3,78 (т, 5

Н), 7,32 (а, 9-2,57 Гу, 1 Н), 7,36 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,43 (а, 9У-8,82 Гц, 2 Н), 7,83 (а, У-8,82 Гц, 2 Н), 10,37 (5, 1 Н), 10,65 (5, 1 Н).

З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси-М-(4-(М-(метилсульфоніл)- ізобутирамідо)феніл)бензамід (сполука ІА-І 3-1.72). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-Ов) б ррт 0,99 (а, У-6,62

Гу, 6 Н), 1,38 (5, 9 Н), 2,29-2,41 (т, 1 Н), 2,72 (І, 9-6,62 Гц, 2 Н), 3,51 (5, З Н), 3,75-3,83 (т, 5 Н), 7,32 (й, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,36 (а, 9-2,57 Гу, 1 Н), 7,48 (а, 9-8,82 Гц, 2 Н), 7,84 (а, У-8,82 Гц, 2 Н), 10,37 (5, 1 Н), 10,66 (5, 1 Н).

Метил 4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксибензамідо)феніл- (метилсульфоніл)карбамат (сполука ІА-І 3-1.73). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-Ов6) б ррт 1,38 (5, 9 Н), 2,72 (І, У-6,62 Гц, 2 Н), 3,56 (5, З Н), 3,72 (5, З Н), 3,74-3,84 (т, 5 Н), 7,91 (да, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,35 (аа, 9У-5,70, 2,16 Гц, З Н), 7,77 (а, 9-8,82 Гц, 2 Н), 10,37 (5, 1 Н), 10,58 (5, 1 Н).

Етил 4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксибензамідо)-феніл- (метилсульфоніл)карбамат (сполука ІА-І 3-1.74). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-Ов) б ррт 1,16 (Її, У-7,17 Гу,

З Н), 1,38 (5, 9 Н), 2,71 (1, У-6,62 Гц, 2 Н), 3,56 (5, З Н), 3,73-3,84 (т, 5 Н), 4,20 (ад, У-6,99 Гц, 2 Н), 7,26- 7,41 (т, 4 Н), 7,77 (а, 9-8,82 Гц, 2 Н), 10,37 (5, 1 Н), 10,58 (5, 1 Н).

Ізобутил 4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксибензамідо)-феніл- (метилсульфоніл)карбамат (сполука ІА-І 3-1.76). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-Ов) б ррт 0,79 (й, 9-6,99 Гц, б Н), 1,38 (5, 9 Н), 1,74-1,92 (т, 1 Н), 2,71 (І, 9-6,62 Гц, 2 Н), 3,56 (5, З Н), 3,73-3,83 (т, 5 Н), 3,94 (й, 3-6,62 Гц, 2 Н), 7,29-7,41 (т, 4 Н), 7,78 (а, 9У-8,82 Гц, 2 Н), 10,36 (5, 1 Н), 10,58 (5, 1 Н). 2-метоксиетил 4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксибензамідо)- феніл(метилсульфоніл)карбамат (сполука ІА-І 3-1.77). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-Ов) б ррт 1,38 (5, 9 Н), 2,71 (І, 9-6,62 Гц, 2 Н), 3,19 (5, З Н), 3,46-3,52 (т, 2 Н), 3,57 (5, З Н), 3,72-3,84 (т, 5 Н), 4,28 (аа, 9-5,52, 3,68 Гц, 2 Н), 7,27-7,42 (т, 4 Н), 7,78 (й, 9У-8,82 Гц, 2 Н), 10,36 (5, 1 Н), 10,58 (5, 1 Н).

З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси-М-(4-(метилсульфоніл)феніл)- бензамід (сполука ІА-І 3-1.78). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) 5 1,38 (5, 9 Н), 2,72 (І, 9У-6,62 Гц, 2 Н), 3,19 (5, З Н), 3,74 (5, З Н), 3,78 (І, У-6,62 Гц, 2 Н), 7,35 (ай, 2 Н), 7,95 (ад, 4 Н), 10,37 (5, 1 Н), 10,86 (5, 1 Н).

З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси-М-(2-(метилсульфоніл)-феніл)- бензамід (сполука ІА-І 3-1.79). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) 5 1,39 (5, 9 Н), 2,72 (І, 9-6,43 Гц, 2 Н), 3,29 (5, З Н), 3,77-3,85 (т, 5 Н), 7,43 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,45-7,49 (т, 1 Н), 7,50 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,77-7,85 (т, 1 Н), 7,95 (й, 9У-8,46 Гц, 1 Н), 8,45 (й, 2-8,46 Гц, 1 Н), 10,39 (5,2 Н).

З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси-М-(2-сульфамоїлфеніл)бензамід (сполука ІА-І 3-1.80). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-дв) 5 1,38 (5, 9 Н), 2,72 (І, 9-6,62 Гц, 2 Н), 3,73-3,89 (т, 5

НІ, 7,34 (1, 9У-7,72 Гц, 1 Н), 7,42 (й, 9-2,94 Гц, 1 Н), 7,49 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,66 (ї, 9У-7,17 Гц, 1 Н), 7,72 (5,2 Н), 7,91 (а, 9У-8,09 Гц, 1 Н), 8,48 (й, 9У-8,09 Гц, 1 Н), 10,31 (5, 1 Н), 10,39 (5, 1 Н).

З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-тетрагідро-піримідин-1-іл)-М-(З-гідрокси-2-метил-феніл)-2-метокси- бензамід (сполука ІА-І 3-1.81).

З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-тетрагідро-піримідин-1-іл)-М-(4-фтор-2-метил-феніл)-2-метокси-бензамід (сполука ІА-І 3-1.82).

З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси-М-(2-метил-4-(метил- сульфонамід)феніл)бензамід (сполука ІА-І 3-1.83). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О0-Ов) б ррт 1,38 (5, 9 Н), 2,26 (5, З Н), 2,72 (І, 5У-6,62 Гц, 2 Н), 2,98 (5, З Н), 3,79 (Її, 9У-6,62 Гц, 2 Н), 3,83 (5, З Н), 7,04 (т, 2 Н), 7,33 (т, 2 Н), 7,47 (й, 9-8,09 Гц, 1 Н), 9,65 (5, 1 Н), 9,78 (5, 1 Н), 10,36 (5, 1 Н).

М-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-ілуфеніл)-4-(метилсульфонамід)бензамід (сполука ІА-І 3-1.84). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-Ов6) б ррт 1,38 (5, 9 Н), 2,72 (І, 5-6,62 Гц, 2 Н), 3,09 (5, З

Н), 3,79 (І, У-6,62 Гц, 2 Н), 3,84 (5, З Н), 7,33 (й, 9-2,21 Гц, 1 Н), 7,37 (й, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,55 (т, 2 Н), 7,67 (а, 9-8,82 Гц, 1 Н), 10,03 (5, 1 Н), 10,18 (5, 1 Н), 10,38 (5, 1 Н).

З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси-М-(2-метокси-4-(метил- сульфонамід)феніл)бензамід (сполука ІА-І 3-1.85). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) б 1,39 (5, 9 Н), 2,68- 2,76 (т, 2 Н), 3,00 (5, З Н), 3,75-3,87 (т, 8 Н), 6,84 (аа, 9У-8,46, 2,21 Гу, 1 Н), 6,94 (а, 9-2,21 Гц, 1 Н), 7,39 (а, 9-2,94 Гц, 1 Н), 7,47 (а, 922,57 Гу, 1 Н), 7,93-7,99 (т, 1 Н), 9,59 (5, 1 Н), 9,68 (5, 1 Н), 10,37 (5,1

Н).

М-(5-ацетиламіно-2-метокси-феніл)-3-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-тетрагідро-піримідин- 1-іл)-2- метокси-бензамід (сполука ІА-І 3-1.86).

З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси-М-(4-(метилсульфон-амідо)-3- нітрофеніл)бензамід (сполука ІА-І 3-1.87). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) б 10,84 (5, 1 Н), 10,37 (5,1 Н), 9,71 (5, 1 Н), 8,52 (0, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,98 (да, 9-9,01, 2,39 Гц, 1 Н), 7,62 (а, У-8,82 Гц, 1 Н), 7,35 (аа, уУ-12,50, 2,57 Гц, 2 Н), 3,71-3,83 (т, 5 Н), 3,11 (5, З Н), 2,71 (І, 9У-6,62 Гц, 2 Н), 1,38 (в, 9 Н).

Масляної кислоти ((4-ІЗ-трет-бутил-5-(3-бутирилоксиметил-2,4-діоксо-тетрагідро-піримідин-1-іл)-2- метокси-бензоїламіно|-феніл)у-метансульфоніл-аміно)-метиловий ефір (сполука ІА-І 3-1.88). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-Ов6) б ррт 0,88 (т, 6 Н), 1,38 (5, 9 Н), 1,55 (т, 4 Н), 2,26 (І, 9-7,17 Гц, 2 Н), 2,39 (ї, 9У-7,17 Гц, 2 Н), 2,95 (І, У-6,62 Гц, 2 Н), 3,14 (5, З Н), 3,77 (5, З Н), 3,81 (І, У-6,62 Гц, 2 Н), 5,57 (5,2 Н), 5,68 (5, 2 Н), 7,35 (0, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,38 (а, У-2,94 Гц, 1 Н), 7,42 (а, 9У-8,82 Гц, 2 Н), 7,79 (й, 9-8,82 Гц, 2 Н), 10,60 (5, 1 Н).

З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-гідрокси-М-(4--«метилсульфонамідметил)-

З-сульфамоїлтіофен-2-іл)бензамід (сполука ІА-І 3-1.89). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б 1,40 (5, 9 Н), 2,70-2,78 (т, 2 Н), 2,97 (5, З Н), 3,78 (І, 9У-6,43 Гц, 2 Н), 4,36 (а, У-6,99 Гц, 2 Н), 7,14 (5, 1 Н), 7,42 (а, 9-2,21 Гц, 1 Н), 7,47 (а, 9-2,21 Гу, 1 Н), 7,60 (І, 9У-6,43 Гц, 1 Н), 7,82 (5, 2 Н), 10,42 (5, 1 Н), 11,43 (5, 1

Н), 11,93 (5, 1 Н).

З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси-М-(4-(метилсульфонамідметил)-

З-сульфамоїлтіофен-2-іл)бензамід (сполука ІА-І 3-1.90). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) б 1,40 (5, 9 Н), 2,12 (І, 5-6,62 Гц, 2 Н), 2,97 (5, З Н), 3,73 (5, З Н), 3,80 (Її, 9У-6,80 Гц, 2 Н), 4,36 (й, 9У-5,52 Гц, 2 Н), 7,06 (5, 1 Н), 7,47 (й, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,57 (І, У-6,43 Гц, 1 Н 7,61 (а, 9У-2,57 Гц, 1 Н), 7,70 (5,2 Н), 10,40 (5,1 Н), 11,56 (5,1 Н).

З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-гідрокси-М-(4--«метилсульфонамідметил)- тіофен-2-іл)бензамід (сполука ІА-І 3-1.91). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-а6) б ррт 1,39 (5, 9 Н), 2,74 (ї, 3-6,80 Гц, 2 Н), 2,86 (5, З Н), 3,79 (І, У-6,62 Гц, 2 Н), 4,10 (й, 9-6,25 Гц, 2 Н), 6,98 (5, 1 Н), 7,04 (а, 9-1,47

Гц, 1 Н), 7,42 (й, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,55 (І, 9У-6,25 Гц, 1 Н), 7,89 (й, 9-2,21 Гц, 1 Н), 10,41 (5, 1 Н), 11,68 (5, 1 Н), 12,95 (5, 1 Н).

З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси-М-(4-(метилсульфонамідметил)- тіофен-2-іл)бензамід (сполука ІА-І 3-1.94). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-йв) б ррт 1,37 (5, 9 Н), 2,71 (5 3-6,80 Гц, 2 Н), 2,85 (5, З Н), 3,67 (5, З Н), 3,78 (І, 9У-6,62 Гц, 2 Н), 4,07 (а, 9У-5,88 Гц, 2 Н), 6,82 (а, 9У-1,84

Гц, 1 Н), 6,87 (5, 1 Н), 7,28-7,32 (т, 1 Н), 7,36 (й, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,49 (І, У-6,25 Гц, 1 Н), 10,37 (5, 1 Н), 11,59 (5,1 Н).

З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-гідрокси-М-(4-((М-метилметил- сульфонамід)метил)тіофен-2-іл)бензамід (сполука ІА-І 3-1.95). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,39 (5, 9 Н), 2,70 (5, З Н), 2,74 (І, У-6,80 Гц, 2 Н), 2,92 (5, З Н), 3,79 (Її, 9У-6,80 Гц, 2 Н), 4,18 (5,2 Н), 7,01 (т, 2

Н), 7,42 (а, 9-2,21 Гц, 1 Н), 7,89 (а, 9У-2,57 Гц, 1 Н), 10,41 (5, 1 Н), 11,68 (5, 1 Н), 12,92 (5, 1 Н). трет-бутил (5-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-метоксибензамідо)тіофен-

З-ілуметил(метилсульфоніл)карбамат (сполука ІА-І 3-1.96). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) 6 ррт 1,37 (5, 9 Н), 1,48 (5, 9 Н), 2,71 (І, 9У-6,62 Гц, 2 Н), 3,30 (5, З Н), 3,67 (5, З Н), 3,78 (І, 9У-6,62 Гц, 2 Н), 4,66 (5,2 Н), 6,77-6,87 (т, 2 Н), 7,30 (й, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,36 (а, 9У-2,57 Гц, 1 Н), 10,37 (5, 1 Н), 11,63 (5, 1 Н).

З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-метокси-М-(4-((М-метилметил- сульфонамід)метил)тіофен-2-іл)бензамід (сполука ІА-І 3-1.97). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,37 (5, 9 Н), 2,70 (т, 5 Н), 2,91 (5, З Н), 3,68 (5, З Н), 3,78 (І, 9У-6,62 Гц, 2 Н), 4,15 (5, 2 Н), 6,80 (й, 9-1,47 Гц,

1 Н), 6,94 (а, 9-1,47 Гц, 1 Н), 7,31 (й, 9-2,57 Гу, 1 Н), 7,36 (а, 9У-2,94 Гц, 1 Н), 10,37 (5, 1 Н), 11,59 (5, 1

Н). трет-бутил (5-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-гідроксибензамідо)тіофен-

З-іл)уметил(метилсульфоніл)карбамат (сполука ІА-І 3-1.98). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,39 (5, 9 Н), 1,47 (5, 9 Н), 2,74 (І, 9У-6,80 Гц, 2 Н), 3,35 (5, З Н), 3,78 (І, 9У-6,62 Гц, 2 Н), 4,68 (5, 2 Н), 6,96 (5,1 Н), 7,04 (а, 9-1,47 Гц, 1 Н), 7,41 (а, 90-2,21 Гу, 1 Н), 7,88 (а, 9У-2,21 Гц, 1 Н), 10,40 (5, 1 Н), 11,70 (5,1 Н), 12,92 (5,1 Н).

З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси-М-(6-(метилсульфонамід)- піридин-3-іл)бензамід (сполука ІА-І 3-1.99). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,37 (5, 9 Н), 2,71 (ї, 3-6,62 Гц, 2 Н), 3,28 (5, 3 Н), 3,77 (т, 5 Н), 7,01 (а, 9У-8,82 Гц, 1 Н), 7,31 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,35 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 8,07 (да, 9У-8,82, 2,57 Гц, 1 Н), 8,61 (й, 9-2,57 Гц, 1 Н), 10,36 (5, 1 Н), 10,49 (5, Бг, 1 Н), 10,50 (5,1 Н).

М-(6-амінопіридин-3-іл)-3-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-метокси-бензамід (сполука ІА-І 3-1.100). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,37 (5, 9 Н), 2,71 (І, 9-6,62 Гц, 2 Н), 3,74 (5, 3

Н), 3,78 (І, 9У-6,62 Гц, 2 Н), 7,06 (а, 9-9,56 Гц, 1 Н), 7,31 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,37 (а, У-2,57 Гц, 1 Н), 7,99 (5, 2 Н), 8,04 (да, 9У-9,56, 2,21 Гц, 1 Н), 8,53 (а, У-1,84 Гц, 1 Н), 10,38 (5, 1 Н), 10,67 (5, 1 Н), 13,64 (5, 1

Н).

З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси-М-(5-(М-(метилсульфоніл)- метилсульфонамід)піридин-2-іл)бензамід (сполука ІА-І 3-1.101). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50-4дв) б ррт 1,38 (5, 9 Н), 2,72 (І, 9У-6,62 Гц, 2 Н), 3,58 (5,6 Н), 3,75 (5, З Н), 3,80 (І, У-6,62 Гц, 2 Н), 7,36 (т, 2 Н), 8,06 (ад, У-8,82, 2,57 Гц, 1 Н), 8,30 (а, У-8,82 Гц, 1 Н), 8,51 (а, 9У-2,21 Гц, 1 Н), 10,37 (5, 1 Н), 11,10 (5, 1 Н).

З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси-М-(5-(метилсульфонамід)- піридин-2-іл)бензамід (сполука ІА-І 3-1.102). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,37 (5, 9 Н), 2,71 (ї, 3-6,62 Гц, 2 Н), 3,02 (5, З Н), 3,74 (5, З Н), 3,79 (І, 9У-6,62 Гц, 2 Н), 7,35 (т, 2 Н), 7,71 (да, 9У-8,82, 2,57 Гц, 1Н), 8,18 (т, 2 Н), 9,81 (5, 1 Н), 10,36 (в, 1 Н), 10,74 (в, 1 Н).

З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси-М-((1г, 4г)-4-(метил- сульфонамідо)циклогексил)бензамід (сполука ІА-І 3-1.103). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,32 (й, 11 Н), 1,91 (5, 2 Н), 2,65-2,78 (т, 4 Н), 2,91 (5, З Н), 3,07 (5, 2 Н), 3,39 (5, 2 Н), 3,66-3,80 (т, 5 Н), 7,03 (а,

У-7,35 Гц, 1 Н), 7,12 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,25 (й, 9-2,57 Гц, 1 Н), 8,19 (а, 9У-8,09 Гц, 1 Н), 10,32 (5, 1 Н).

З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-гідрокси-М-(тіазол-2-іл)бензамід (сполука

ІА-І 3-1.104). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) б 1,56-1,68 (т, 9 Н), 2,92 (І, 9У-6,62 Гц, 2 Н), 3,90-4,07 (т, 2

Н), 7,27-7,70 (т, 2 Н), 7,80 (й, 9У-4,04 Гц, 1 Н), 8,03 (5, 1 Н), 10,51 (5, 1 Н), 14,06 (а, 9У-116,92 Гц, 1 Н).

З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-М-(4-(метилсульфонамід)феніл)бензамід (сполука ІА-І 3-1.105). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) 6 ррт 1,34 (5, 9 Н), 2,74 (Її, 9-6,62 Гц, 2 Н), 2,96 (5, З

Н), 3,86 (Ї, 9-6,62 Гц, 2 Н), 7,09-7,90 (т, 7 Н), 9,62 (5, 1 Н), 10,24 (в, 1 Н), 10,43 (5, 1 Н).

М-(4-амінофеніл)-З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксибензамід (сполука ІА-І 3-1.107). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) 6 1,37 (5, 9 Н), 2,71 (Ї, 9У-6,62 Гц, 2 Н), 3,71-3,83 (т,

Н), 7,26-7,39 (т, 4 Н), 7,82 (й, У-8,82 Гц, 2 Н), 9,95 (5, 1 Н), 10,36 (5, 1 Н), 10,57 (5, 1 Н).

М-(4-(М-алілметилсульфонамід)феніл)-З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2- метоксибензамід (сполука ІА-І 3-1.108). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,37 (5, 9 Н), 2,71 (її, У-6,62

Гц, 2 Н), 3,01 (5, З Н), 3,70-3,83 (т, 5 Н), 4,25 (а, 9-5,88 Гц, 2 Н), 5,00-5,24 (т, 2 Н), 5,68-5,84 (т, 1 Н), 7,29 (8, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,30-7,41 (т, З Н), 7,74 (й, 9У-8,82 Гц, 2 Н), 10,36 (5, 1 Н), 10,51 (5, 1 Н). 5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-3-ізопропіл-2-метокси-М-(4--"метилсульфонамід)-феніл)- бензамід (сполука ІА-І 3-1.111). "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 1,22 (й, 9-6,71 Гц, 6 Н), 2,72 (її, 9-6,71 Гу, 2 Н), 2,95 (5, З Н), 3,23-3,39 (т, 1 Н), 3,75 (5, З Н), 3,79 (І, У-6,71 Гц, 2 Н), 7,19 (а, У-9,16 Гу, 2 Н), 7,91 (а, 9-2,44 Гц, 1 Н), 7,38 (й, 9-2,44 Гц, 1 Н), 7,69 (а, У-9,16 Гц, 2 Н), 9,55 (5, 1 Н), 10,29 (5, 1 Н), 10,34 (5, 1Н). 5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-3-етил-2-метокси-М-(4-(метилсульфонамід)феніл)- бензамід (сполука ІА-І 3-1.112). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,20 (ї, 9У-7,35 Гц, З Н), 2,60-2,78 (т, 4 Н), 2,95 (5, З Н), 3,69-3,84 (т, 5 Н), 7,19 (а, 9У-9,19 Гу, 2 Н), 7,27-7,41 (т, 2 Н), 7,69 (а, 9-8,82 Гц, 2 Н), 9,59 (5, 1 Н), 10,91 (5, 1 Н), 10,38 (в, 1 Н). 5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-3-етил-2-гідрокси-М-(4-"метилсульфонамід)феніл)- бензамід (сполука ІА-І 3-1.113). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) 6 ррт 1,17 (Її, 9-7,54 Гц, З Н), 2,54-2,66 (т, 2 Н), 2,73 (І, У-6,62 Гц, 2 Н), 2,99 (5, З Н), 3,78 (І, 9-6,62 Гц, 2 Н), 7,24 (а, 9-8,82 Гц, 2 Н), 7,37 (а, 9-1,84

Гц, 1 Н), 7,62 (й, 2-8,82 Гц, 2 Н), 7,87 (а, У-2,21 Гц, 1 Н), 9,72 (5, 1 Н), 10,40 (5, 1 Н), 10,43 (5, 1 Н), 12,70 (5,1 Н). 5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-гідрокси-М-(4--«метилсульфонамід)феніл)бензамід (сполука ІА-І 3-1.114). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 2,72 (І, У-6,80 Гц, 2 Н), 2,97 (5, З Н), 3,76 (ї, у3-6,80 Гц, 2 Н), 6,99 (а, У-8,82 Гц, 1 Н), 7,22 (а, 92-9,19 Гц, 2 Н), 7,40 (ад, У-8,82, 2,57 Гц, 1 Н), 7,65 (й, у3-8,82 Гц, 2 Н), 7,67 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 9,66 (5, 1 Н), 10,38 (а, 9У-1,84 Гц, 2 Н), 11,83 (5, 1 Н).

З-трет-бутил-5-(3-(2-(етиламіно)-2-оксоетил)-2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-М-(4-(М-(2- (етиламіно)-2-оксоетилуметилсульфонамід)феніл)-2-метоксибензамід (сполука ІА-І3-1.115). "Н ЯМР

(300 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 0,92-1,04 (т, 6 Н), 1,37 (5, 9 Н), 2,88 (І, У-6,62 Гц, 2 Н), 3,01-3,08 (т, 4 Н), 3,09 (5, З Н), 3,75 (5, З Н), 3,81 (І, 9У-6,62 Гц, 2 Н), 4,22 (й, 9-5,52 Гц, 4 Н), 7,30 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,31- 7,37 (т, 1 Н), 7,47 (а, 9-8,82 Гц, 2 Н), 7,74 (а, 9-8,82 Гц, 2 Н), 7,88-8,04 (т, 2 Н), 10,53 (5, 1 Н). (3-(З-трет-бутил-4-метокси-5-(4-(М-(півалоїлоксиметилуметилсульфонамід)фенілкарбамоїл)феніл) - 2,6-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)метилпівалат (сполука ІА-І 3-1.116). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50- дв) б ррт 1,11 (5, 9 Н), 1,19 (5, 9 Н), 1,38 (5, 9 Н), 2,95 (І, 9У-6,62 Гц, 2 Н), 3,17 (5, З Н), 3,77 (5, З Н), 3,81 (І, 9У-6,62 Гц, 2 Н), 5,56 (5,2 Н), 5,67 (5, 2 Н), 7,35 (й, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,38 (а, 9У-2,57 Гц, 1 Н), 7,41 (а, 3-9,19 Гц, 2 Н), 7,60 (а, У-8,82 Гц, 2 Н), 10,61 (5, 1 Н). 5-(3-(1,З-діоксолан-2-іл)уметил)-2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-3-трет-бутил-2-метокси-М- (4-(метилсульфонамід)феніл)бензамід (сполука ІА-І 3-1.117). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-дв) 6 ррт 1,37 (5, 9 Н), 2,87 (І, 9У-6,62 Гц, 2 Н), 2,95 (5, З Н), 3,78 (5, З Н), 3,76-3,85 (т, 4 Н), 3,87-3,96 (т, 4 Н), 5,07 (ї, 3-4,96 Гц, 1 Н), 7,20 (а, У-8,82 Гц, 2 Н), 7,32 (да, 9-13,97, 2,57 Гц, 2 Н), 7,69 (а, У-8,82 Гц, 2 Н), 9,60 (5, 1 Н), 10,40 (5, 1 Н). 5-(3-аліл-2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-М-(4-(М-алілметилсульфонамід)феніл)-3-трет- бутил-2-метоксибензамід (сполука ІА-І 3-1.118). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,37 (5, 9 Н), 2,78- 2,93 (т, 2 Н), 3,01 (5, З Н), 3,78 (в, З Н), 3,76-3,85 (т, 2 Н), 4,25 (й, 9-5,88 Гц, 4 Н), 4,94-5,29 (т, 4 Н), 5,67-5,96 (т, 1 Н), 7,00-7,21 (т, 1 Н), 7,31 (а, 9У-2,57 Гу, 1 Н), 7,35-7,42 (т, З Н), 7,74 (а, 9-8,82 Гц, 2 Н), 10,52 (5,1 Н).

З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-гідрокси-М-(2-метокси-4-(метил- сульфонамід)феніл)бензамід (сполука ІА-І 3-1.119). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) б 1,38 (5, 9 Н), 2,73 (ї, 3-6,62 Гц, 2 Н), 3,05 (5, З Н), 3,74-3,81 (т, 5 Н), 6,84 (ад, 9У-8,46, 2,21 Гц, 1 Н), 6,95 (й, 9-2,21 Гц, 1 Н), 7,30 (а, 9-8,46 Гц, 1 Н), 7,39 (й, 9-2,21 Гц, 1 Н), 7,89 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 9,82 (5, 1 Н), 10,06 (5, 1 Н), 10,37 (5, 1 Н), 193,50 (5, 1 Н).

З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси-М-(3-(метилсульфонамід-метил)- феніл)бензамід (сполука ІА-І 3-1.120). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) 6 1,37 (5, 9 Н), 2,71 (і, 9-6,62 Гц, 2

Н), 2,89 (5, З Н), 3,69-3,88 (т, 5 Н), 4,15 (а, 9-6,25 Гц, 2 Н), 7,00-7,16 (т, 1 Н), 7,26-7,40 (т, З Н), 7,59 (ї, 3-6,43 Гц, 1 Н), 7,65 (а, У-8,82 Гц, 1 Н), 7,74 (5, 1 Н), 10,36 (5, 1 Н), 10,44 (5, 1 Н).

З-трет-бутил-М-(4-(-2,5-диметоксифенілсульфонамід)феніл)-5-(2,4-діоксотетрагідро-піримідин- 1(2Н)-іл)-2-метоксибензамід (сполука ІА-І 3-1.121). ІН ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) 5 1,35 (5, 9 Н), 2,69 (ї, 3-6,80 Гц, 2 Н), 3,71 (5, 6 Н), 3,75 (І, У-6,62 Гу, 2 Н), 3,85 (5, З Н), 7,06 (й, 9-8,82 Гц, 2 Н), 7,13 (5,2 Н), 7,22 (аа, 9-3,68, 2,21 Гц, 2 Н), 7,31 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,53 (й, У-8,82 Гц, 2 Н), 9,87 (5, 1 Н), 10,28 (5, 1

Н), 10,34 (5, 1 Н).

З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-М-(4-(2-гідроксиетилсульфонамід)феніл)-2- метоксибензамід (сполука ІА-І 3-1.122). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) б 1,37 (5, 9 Н), 2,71 (і, 9-6,80 Гц, 2

Н), 3,19 (І, У-6,80 Гц, 2 Н), 3,69-3,86 (т, 7 Н), 4,93 (І, 9У-5,70 Гц, 1 Н), 7,20 (а, 9У-8,82 Гц, 2 Н), 7,28 (й, у-2,94 Гц, 1 Н), 7,33 (й, 9У-2,57 Гц, 1 Н), 7,68 (й, 9У-8,82 Гц, 2 Н), 9,60 (5, 1 Н), 10,36 (5, 1 Н), 10,38 (5, 1

Н). (М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксибензамідо)феніл)-метил- сульфонамід)метил бутират (сполука ІА-І 3-1.123). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) б 0,90 (ї, 9-7,54 Гц, З

Н), 1,38 (5, 9 Н), 1,57 (т, 2 Н), 2,39 (, 9У-7,35 Гц, 2 Н), 2,71 (І, У-6,62 Гц, 2 Н), 3,14 (5, З Н), 3,77 (т, 5 Н), 5,57 (5, 2 Н), 7,30 (0, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,35 (а, У-2,57 Гц, 1 Н), 7,41 (а, 9У-8,82 Гц, 2 Н), 7,79 (й, 9-8,82 Гц, 2 Н), 10,36 (5, 1 Н), 10,57 (5, 1 Н).

З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-гідрокси-М-(хінолін-б6-іл)бензамід (сполука

ІА-І 3-2.1). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) 6 1,41 (5, 9 Н), 2,75 (І, 9У-6,62 Гу, 2 Н), 3,77-3,86 (т, 2 Н), 7,45 (а, 9У-2,21 Гу, 1 Н), 7,68 (ад, У-8,46, 4,41 Гц, 1 Н), 7,98 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 8,11 (5, 2 Н), 8,44 (5,1 Н), 8,58 (а, 9У-8,46 Гц, 1 Н), 8,96 (ай, У-4,41, 1,47 Гц, 1 Н), 10,41 (5, 1 Н), 10,81 (5, 1 Н).

З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-метокси-М-(2-оксоіндолін-5-іл/бензамід (сполука ІА-І 3-2.2). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) б 1,37 (5, 9 Н), 2,71 (Її, 9У-6,62 Гц, 2 Н), 3,50 (5,2 Н), 3,75 (5, З Н), 3,77 (І, 5У-6,62 Гц, 2 Н), 6,78 (й, 9-8,46 Гц, 1 Н), 7,26 (а, 9-2,21 Гц, 1 Н), 7,32 (й, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,48 (ад, 9У-8,46, 1,84 Гу, 1 Н), 7,64 (5, 1 Н), 10,24 (5, 1 Н), 10,34 (5, 1 Н), 10,35 (5, 1 Н).

З-трет-бутил-М-(2,2-діоксо-1,3-дигідробензої|с|гіофен-5-іл)-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)- іл)-2-метоксибензамід (сполука ІА-І 3-2.3). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) б 1,37 (5, 9 Н), 2,71 (Її, 9У-6,43

Гу, 2 Н), 3,70-3,85 (т, 5 Н), 4,45 (5,2 Н), 4,53 (5,2 Н), 7,29 (й, ю-2,57 Гц, 1 Н), 7,32-7,40 (т, 2 Н), 7,62 (ад, 9У-8,27, 1,65 Гц, 1 Н), 7,86 (5, 1 Н), 10,36 (5, 1 Н), 10,54 (5, 1 Н).

З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метокси-М-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагідро- хінолін-6-іл)бензамід (сполука ІА-І 3-2.4). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б 1,37 (5, 9 Н), 2,44 (І, 2 Н), 2,71 (і, У-6,62 Гц, 2 Н), 2,86 (І, 9-7,35 Гц, 2Н), 3,77 (1,2 Н), 3,75 (5, З Н), 6,82 (й, 9-8,46 Гц, 1 Н), 7,26 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,32 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,45 (ад, 9У-8,46, 2,21 Гц, 1 Н), 7,57 (9, 1 Н), 10,05 (5, 1 Н), 10,24 (5, 1 Н), 10,35 (5, 1 Н).

З-трет-бутил-М-(2,2-діоксо-1,3-дигідробензої|с|гіофен-5-іл)-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)- іл)-2-гідроксибензамід (сполука ІА-І 3-2.5). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) б 1,39 (5, 9 Н), 2,74 (І, 9У-6,80

Гц, 2 Н), 3,79 (її, У-6,62 Гц, 2 Н), 4,49 (5, 2 Н), 4,55 (5, 2 Н), 7,42 (ад, 9У-4,96, 2,76 Гц, 2 Н), 7,59 (аа,

у-8,27, 1,65 Гц, 1 Н), 7,74 (5, 1 Н), 7,90 (а, 9У-1,84 Гц, 1 Н), 10,40 (5, 1 Н), 10,54 (5, 1 Н), 13,15 (5, 1 Н).

З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-метокси-М-(4-(метилсульфонамідо)- феніл)бензамід (сполука ІВ-І 3-1.1). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-дв) б ррт 2,50 (5, 9 Н), 2,94 (в, З Н), 3,79 (5, З Н), 5,66 (й, 9У-8,09 Гу, 1 Н), 7,14-7,25 (т, 2 Н), 7,39 (в, 2 Н), 7,62-7,75 (т, З Н), 9,60 (5, 1 Н), 10,44 (5, 1 Н), 11,42 (5,1 Н).

З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-гідрокси-М-(4-(метилсульфон-амід)- феніл)бензамід (сполука ІВ-І 3-1.2). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б 1,40 (в, 9 Н), 2,99 (в, З Н), 5,70 (аа,

У-7,72, 2,21 Гц, 1 Н), 7,24 (а, 9-8,82 Гц, 2 Н), 7,46 (й, 9-2,21 Гц, 1 Н), 7,61 (а, У-8,82 Гц, 2 Н), 7,76 (а,

У-7,72 Гу, 1 Н), 8,03 (а, 9У-2,21 Гц, 1 Н), 9,75 (5, 1 Н), 10,45 (5, 1 Н), 11,48 (й, 9-2,21 Гц, 1 Н), 13,52 (5,1

Н).

З-трет-бутил-2-метокси-5-(6-метил-2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-М-(4-(метил- сульфонамід)феніл)бензамід (сполука ІВ-І 3-1.3). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,37 (5, 9 Н), 1,82 (5, З Н), 2,96 (5, З Н), 3,80 (5, З Н), 5,63 (5, 1 Н), 7,20 (а, 9У-8,82 Гц, 2 Н), 7,34 (5, 2 Н), 7,69 (й, 9У-8,82 Гу, 2 Н), 9,60 (5, 1 Н), 10,41 (5, 1 Н), 11,27 (5, 1 Н).

З-трет-бутил-2-гідрокси-5-(6-метил-2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-М-(4-(метил- сульфонамід)феніл)бензамід (сполука ІВ-І 3-1.4). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) 6 ррт 1,39 (5, 9 Н), 1,86 (5, З Н), 2,99 (5, З Н), 5,68 (5, 1 Н), 7,24 (а, 2У-8,82 Гц, 2 Н), 7,40 (5, 1 Н), 7,61 (а, У-8,82 Гц, 2 Н), 7,95 (5, 1 Н), 9,74 (5,1 Н), 10,39 (5, 1 Н), 11,35 (5, 1 Н), 193,57 (в, 1 Н).

М-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-ілуфеніл)-4-(метилсульфонамід)бензамід (сполука ІА-І 4-1.1). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-адв) 6 1,29 (в, 9 Н), 2,72 (І, У-6,62 Гц, 2 Н), 3,09 (5, З Н), 3,79 (І, 9-6,62 Гц, 2 Н), 7,08 (ї, 9-1,84 Гу, 1 Н), 7,30 (а, 9-8,82 Гц, 2 Н), 7,67 (да, 9У-6,99, 1,84 Гц, 2 Н), 7,95 (а, 9-8,82 Гц, 2 Н), 10,16 (5, 1 Н), 10,19 (5, 1 Н), 10,35 (5, 1 Н).

М-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-гідроксифеніл)бензамід (сполука ІА-

І 4-1.2). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) 6 10,28 (5, 1 Н), 10,17 (5, 1 Н), 8,99 (5, 1 Н), 8,04 (а, У-6,99 Гц, 2 Н), 7,49-7,67 (т, З Н), 7,22 (й, 9-2,57 Гу, 1 Н), 7,06 (й, 9-2,57 Гц, 1 Н), 3,73 (Ії, У-6,80 Гц, 2 Н), 2,70 (І, 9У-6,80

Гц, 2 Н), 1,40 (5, 9 Н).

М-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-гідроксифеніл)-4-(метил- сульфонамідо)бензамід (сполука ІА-І 4-1.3). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) б 10,29 (5, 1 Н), 10,25 (Бг 5, 1

НУ, 10,11 (5, 1 Н), 9,02 (5, 1 Н), 8,02 (й, 9У-8,82 Гц, 2 Н), 7,30 (а, 9У-8,82 Гц, 2 Н), 7,19 (а, 9-2,21 Гц, 1 Н), 7,06 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 3,73 (І, 9У-6,80 Гц, 2 Н), 3,10 (5, З Н), 2,71 (1, 9У-6,62 Гц, 2 Н), 1,39 (5, 9 Н).

М-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-гідроксифеніл)-4-(метилсульфоніл- метил)бензамід (сполука ІА-І 4-1.4). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) б 1,40 (5, 9 Н), 2,70 (І, У-6,62 Гц, 2 Н), 2,95 (5, З Н), 3,73 (І, У-6,80 Гц, 2 Н), 4,61 (5,2 Н), 7,07 (й, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,21 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,57 (а, 9-8,46 Гц, 2 Н), 8,05 (а, 9-8,09 Гц, 2 Н), 8,95 (5, 1 Н), 10,16 (в, 1 Н), 10,29 (5, 1 Н).

М-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-гідроксифеніл)-4-нітробензамід (сполука ІА-І 4-1.5). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) б 10,28 (5, 1 Н), 10,26 (5, 1 Н), 8,91 (5, 1 Н), 8,38 (й, 3-8,82 Гц, 2 Н), 8,26 (й, 9-9,20 Гц, 2 Н), 7,19 (а, 9У-2,57 Гц, 1 Н), 7,09 (й, 9-2,57 Гу, 1 Н), 3,73 (І, 9У-6,62

Гц, 2 Н), 2,70 (І, У-6,80 Гц, 2 Н), 1,40 (5, 9 Н). 4-аміно-М-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-гідроксифеніл)бензамід (сполука ІА-І 4-1.6). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) б 10,29 (5, 1 Н), 9,95 (5, 1 Н), 9,46 (5, 1 Н), 7,79 (а, 3-8,82 Гц, 2 Н), 7,16 (9, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,03 (й, 9-2,21 Гц, 1 Н), 6,61 (а, У-8,46 Гц, 2 Н), 5,90 (5,2 Н), 3,72 (І, 9-6,80 Гц, 2 Н), 2,70 (І, 9-6,62 Гц, 2 Н), 1,39 (5, 9 Н).

М-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-метоксифеніл)-М-метил-4- (метилсульфонамід)бензамід (сполука ІА-І 4-1.7). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-дв) 6 10,36 (5, 1 Н), 9,81 (5, 1 Н), 7,36 (а, 9-2,21 Гц, 1 Н), 7,15 (а, 9-8,46 Гц, 2 Н), 7,05 (а, 9-2,21 Гц, 1 Н), 6,92 (й, У-8,46 Гц, 2 Н), 3,65-3,90 (т, 2 Н), 3,41 (5, З Н), 3,17 (а, 9-5,52 Гц, З Н), 2,88 (5, З Н), 2,66-2,76 (т, 2 Н), 1,03 (5, 9 Н).

М-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-метоксифеніл)бензамід (сполука ІА-

І 4-1.8). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б 10,33 (5, 1 Н), 9,98 (5, 1 Н), 8,00-8,07 (т, 2 Н), 7,49-7,64 (т, З Н), 7,38 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,13 (й, 9-2,57 Гу, 1 Н), 3,77 (І, 9У-6,62 Гц, 2 Н), 3,72 (5, З Н), 2,71 (ї, У-6,62 Гц, 2

Н), 1,37 (5,9 Н).

М-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-метоксифеніл)-2-метокси-4- (метилсульфонамід)бензамід (сполука ІА-І 4-1.11). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б 10,33 (5, 1 Н), 10,31 (5, 1 Н), 10,20 (5, 1 Н), 8,21 (й, 9-2,57 Гц, 1 Н), 8,02 (а, У-8,82 Гц, 1 Н), 7,01-7,07 (т, 2 Н), 6,96 (аа, 98,46, 1,84 Гу, 1 Н), 4,03-4,07 (т, З Н), 3,79-3,82 (т, З Н), 3,76 (І, 9У-6,80 Гц, 2 Н), 3,14 (5,3 Н), 2,71 (ї, 3-6,62 Гц, 2 Н), 1,39 (5, 9 Н).

М-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-метоксифеніл)-2-хлор-4-(метил- сульфонамід)бензамід (сполука ІА-І 4-1.12). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-адв) 5 10,33 (5, 1 Н), 10,23 (5,1 Н), 10,02 (в, 1 Н), 7,52-7,65 (т, 2 Н), 7,20-7,33 (т, 2 Н), 7,09 (а, 922,57 Гу, 1 Н), 3,71-3,82 (т, 5 Н), 3,11 (5, З

НУ, 2,71 (1, 9-6,62 Гц, 2 Н), 1,35 (5, 9 Н).

М-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-метоксифеніл)-2-метокси-4- (метилсульфонамід)бензамід (сполука ІВ-І 4-1.1). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-дв) 6 1,40 (5, 9 Н), 3,14 (5, З

Н), 3,84 (5, З Н), 4,06 (5, З Н), 5,65 (ай, У-7,72, 2,21 Гу, 1 Н), 6,96 (аа, 9У-8,46, 1,84 Гц, 1 Н), 7,04 (а,

3-1,84 Гц, 1 Н), 7,09 (й, 9У-2,94 Гц, 1 Н), 7,71 (а, 9-7,72 Гц, 1 Н), 8,01 (а, 9У-8,82 Гц, 1 Н), 8,28 (й, 9-2,57

Гц, 1 Н), 10,27 (5, 1 Н), 10,32 (5, 1 Н), 11,41 (а, 9-2,21 Гц, 1 Н). 11-ІЗ-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-тетрагідро-піримідин- 1-іл)-2-гідрокси-бензил|-піперидин-4-іл)- карбамінової кислоти трет-бутиловий ефір (сполука ІА-І 5-1-1.1). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б ррт 7,36 (5, 1 Н), 7,03 (а, У-2,94 Гц, 1 Н), 6,77 (а, 9У-2,57 Гц, 1 Н), 4,43 (5, 1 Н), 3,79 (І, 9-6,62 Гц, 2 Н), 3,66 (5,2

Н), 3,44-3,61 (т, 1 Н), 2,88-3,01 (т, 1 Н), 2,81 (І, У-6,62 Гц, 2 Н), 2,22 (5,2 Н), 1,98 (5,2 Н), 1,44 (5,9 Н), 1,39 (5, 9 Н), 1,28-1,71 (т, 2 Н).

М-11-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-тетрагідро-піримідин-1-іл)-2-гідрокси-бензил|-піперидин-3-ілметил)- метансульфонамід (сполука ІА-І 5-1-1.2). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІв) б ррт 7,45 (5, 1 Н), 7,03 (а, У-2,57

Гц, 1 Н), 6,78 (а, 9-2,21 Гц, 1 Н), 4,37 (5, 1 Н), 3,81 (її, У-6,80 Гц, 2 Н), 3,58-3,73 (т, 2 Н), 3,07 (в, 2 Н), 2,92 (5, З Н), 2,81 (Ї, 9У-6,62 Гц, 2 Н), 1,72-1,95 (т, 4 Н), 1,49-1,72 (т, 4 Н), 1,39 (5, 9 Н).

Етиловий ефір 1-ІЗ-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-тетрагідро-піримідин-1-іл)-2-гідрокси-бензилі|- піперидин-3-карбонової кислоти (сполука ІА-І 5-1-1.3). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІв) б ррт 7,39 (в, 1 Н), 7,03 (й, 9-2,57 Гц, 1 Н), 6,78 (й, 9-2,57 Гц, 1 Н), 4,09-4,22 (т, 2 Н), 3,79 (І, У-6,62 Гц, 2 Н), 3,67 (5,2 Н), 3,05 (5, 1 Н), 2,81 (І, 9-6,80 Гу, 2 Н), 2,51-2,69 (т, 1 Н), 2,38 (5, 1 Н), 2,15 (5, 1 Н), 1,88-2,07 (т, 1 Н), 1,70-1,85 (т, 1 Н), 1,46-1,69 (т, З Н), 1,39 (5, 9 Н), 1,21-1,30 (т, З Н). 1-(З-трет-бутил-4-гідрокси-5-(З-метил-піперидин-1-ілметил)-фенілі|-дигідро-піримідин-2,4-діон; сполука з трифтороцтовою кислотою (сполука ІА-І 5-1-1.4). метиловий ефір 1-ІЗ-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-тетрагідро-піримідин-1-іл)-2-гідрокси-бензилі|- піперидин-4-карбонової кислоти (сполука ІА-І 5-1-1.5). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІв) б ррт 7,38 (5, 1 Н), 7,03 (а, 9У-2,57 Гц, 1 Н), 6,77 (й, У-2,57 Гц, 1 Н), 3,79 (ї, У-6,80 Гц, 2 Н), 3,69 (5, З Н), 3,66 (5, 2 Н), 2,97 (5, 2 Н), 2,80 (ї, У-6,80 Гу, 2 Н), 2,30-2,46 (т, 1 Н), 2,17 (5, 2 Н), 1,91-2,03 (т, 2 Н), 1,83 (5, 2 Н), 1,39 (5, 9 Н). 1-(З-трет-бутил-4-гідрокси-5-((В)-3-гідрокси-піперидин-1-ілметил)-феніл|-дигідро-піримідин-2,4-діон; сполука з трифтороцтовою кислотою (сполука ІА-І 5-1-1.6). 1-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-тетрагідро-піримідин-1 -іл)-2-гідрокси-бензил|-піперидин-3-карбонової кислоти дієтиламід, сіль трифтороцтової кислоти (сполука ІА-І 5-1-1.7).

Амід 1-ІЗ-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-тетрагідро-піримідин-1-іл)-2-гідрокси-бензил|-піперидин-3- карбонової кислоти, сіль трифтороцтової кислоти (сполука ІА-Ї 5-1-1.8). трет-бутиловий ефір 4-ІЗ-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-тетрагідро-піримідин-1-іл)-2-гідрокси-бензил|- піперазин-1-карбонової кислоти (сполука ІА-І 5-1-1.10). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІв) б ррт 7,37 (5, 1 Н), 7,05 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 6,80 (й, 9-2,57 Гц, 1 Н), 3,79 (Ії, У-6,62 Гц, 2 Н), 3,69 (5, 2 Н), 3,34-3,61 (т, 2 Н), 2,81 (її, У-6,62 Гц, 2 Н), 2,52 (5, 2 Н), 1,56 (5, 4 Н), 1,46 (5, 9 Н), 1,39 (5, 9 Н).

М-11-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-тетрагідро-піримідин-1-іл)-2-гідрокси-бензил|-піролідин-З-іл)- метансульфонамід (сполука ІА-І 5-1-1.11). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б ррт 7,48 (5, 1 Н), 7,04 (й, 9-2,57

Гц, 1 Н), 6,81 (а, 9-2,21 Гц, 1 Н), 4,66 (5, 1 Н), 4,04-4,17 (т, 2 Н), 3,80 (її, У-6,62 Гц, 2 Н), 2,96 (5, З Н), 2,85-2,93 (т, 1 Н), 2,82 (, 9-6,62 Гц, 2 Н), 2,65-2,76 (т, 1 Н), 2,50-2,64 (т, 1 Н), 2,34-2,49 (т, 1 Н), 1,73- 1,89 (т, 1 Н), 1,39 (5, 9 Н). трет-бутиловий ефір 1-ІЗ-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-тетрагідро-піримідин-1-іл)-2-гідрокси-бензил|- піролідин-3-ілу-карбамінової кислоти (сполука ІА-І 5-1-1.12). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б ррт 7,38 (5, 1

Н), 7,01-7,04 (т, 1 Н), 6,77-6,80 (т, 1 Н), 4,66-4,75 (т, 1 Н), 4,16-4,27 (т, 1 Н), 3,80 (ї, 2 Н), 3,68-3,87 (т, 2 Н), 2,81 (І, 2 Н), 2,26-2,96 (т, 5 Н), 1,49-1,74 (т, 2 Н), 1,43 (5, 9 Н), 1,40 (5, 9 Н). 1-(З-трет-бутил-5-(2,6-диметилморфоліно)метил)-4-гідроксифеніл)дигідропіримідин-2,4(1Н, / ЗН)- діон 2,2,2-трифторацетат (сполука ІА-І 5-1-1.13). 1-(З-трет-бутил-4-гідрокси-5-(морфолінометил)феніл)дигідропіримідин-2 А(1Н, ЗН)-діон 2,2,2- трифторацетат (сполука ІА-І 5-1-1.14). 1-(З-трет-бутил-4-метокси-5-((1-метил-1Н-индол-3-іл)уметил)феніл)дигідропіримідин-2,4(1Н, ЗН)- діон (сполука ІА-І 5-1-2.1). "Н ЯМР (З00МГц, ОМ5О-ав): б 10,23 (5, 1Н), 7,48 (ай, 9-81 Гц, 1Н), 7,38 (й,

У-8,1 Гу, 1Н), 7,17 (т, 1Н), 7,08 (й, 9-26 Гц, 1Н), 7,04 (5, 1Н), 6,98 (т, 2Н), 4,05 (5, 2Н), 3,76 (5, ЗН), 3,72 (5, ЗН), 3,66 (І, 5-66 Гц, 1Н), 2,62 (І, 9-66 Гц, 1Н), 1,37 (5, 9Н).

М-(1-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-гідроксибензил)-1,2,3,4- тетрагідрохінолін-б-ілуметансульфонамід (сполука ІА-І 5-1-2.2). "Н ЯМР (300 МГц, СОС») б 9,38 (5, 1

Н), 7,46 (5, 1 Н), 7,09 (а, 9-2,21 Гц, 1 Н), 6,94-7,06 (т, 2 Н), 6,91 (а, 9У-2,57 Гц, 1 Н), 6,23-6,31 (т, 1 Н), 5,37 (й, 9-6,99 Гу, 1 Н), 3,77-3,89 (т, З Н), 3,04-3,12 (т, 2 Н), 2,97 (5, З Н), 2,78-2,96 (т, З Н), 1,94-2,04 (т, 2 Н), 1,39 (5, 9 Н).

М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)уфенетил)феніл)метансульфонамід (сполука ІА-І 5-2-1.2). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-дв) 6 1,25 (5, 9 Н), 2,69 (Її, 9У-6,62 Гц, 2 Н), 2,83 (5,4 Н), 2,91 (5, З Н), 3,75 (І, У-6,62 Гц, 2 Н), 6,99-7,21 (т, 7 Н), 9,60 (5, 1 Н), 10,31 (5, 1 Н). метил 2-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-метоксифенетил)-5-(метил- сульфонамід)бензоат (сполука ІВ-І 5-2-1.1). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) 5 1,34 (5, 9 Н), 2,83-2,92 (т, 2

Н), 2,96 (5, З Н), 3,14 (аа, 9У-10,30, 5,88 Гц, 2 Н), 3,75 (5, З Н), 3,83 (5, З Н), 5,64 (а, 9-7,72 Гц, 1 Н), 7,13 (а, 9У-2,94 Гц, 1 Н), 7,20 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,28-7,36 (т, 2 Н), 7,61-7,71 (т, 2 Н), 9,88 (5, 1 Н), 11,39 (5, 1

Н).

М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксифенетил)феніл)метан- сульфонамід (сполука ІВ-І 5-2-1.2). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав): б 11,39 (5, 1Н), 9,60 (5, 1Н), 7,65 (а,

У-8,1 Гц, 1ТН), 7,23 (т, ЗН), 7,17 (т, ЗН), 5,64 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 3,77 (5, ЗН), 2,93 (5, ЗН), 2,88 (Б5, 4Н), 1,35 (5, 9Н).

М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-метоксибензилокси)феніл)метан- сульфонамід (сполука ІА-І 6-1.1). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,36 (5, 9 Н), 2,69 (ї, 9У-6,62 Гц, 2

Н), 2,89 (5, З Н), 3,71-3,76 (т, 2 Н), 3,78 (5, З Н), 5,05 (5, 2 Н), 6,96-7,12 (т, 2 Н), 7,10-7,21 (т, 2 Н), 7,23 (а, 9-2,94 Гц, 1 Н), 7,32 (а, 922,57 Гу, 1 Н), 9,39 (5, 1 Н), 10,32 (5, 1 Н). 1-(З-трет-бутил-5-((циклогексил(етил)аміно)метил)-4-гідроксифеніл)дигідропіримідин-2,А(1Н, / ЗН)- діон 2,2,2-трифторацетат (сполука ІА-І 9-1.1). 1-(З-трет-бутил-5-((циклогексил(метил)аміно)метил)-4-гідроксифеніл)дигідропіримідин-2,4(1Н, ЗН)- діон 2,2,2-трифторацетат (сполука ІА-І 9-1.2).

М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-гідроксибензиламіно)феніл)-метан- сульфонамід (сполука ІА-І 9-1.3). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б 1,37 (5, 9 Н), 2,66 (І, 9У-6,62 Гц, 2 Н), 2,82 (5, З Н), 3,65 (І, У-6,62 Гц, 2 Н), 4,24 (й, 9-5,15 Гц, 2 Н), 6,10 (ї, 9У-5,52 Гц, 1 Н), 6,64 (й, 9-8,82 Гц, 2

Н), 6,98 (а, У-8,82 Гц, 2 Н), 7,03 (5,2 Н), 8,79 (5, 1 Н), 9,04 (5, 1 Н), 10,22 (5, 1 Н).

М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-метоксибензиламіно)феніл)-метан- сульфонамід (сполука ІА-І 9-1.4). "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б 1,36 (5, 9Н), 2,65 (І, У-6,7 Гц, 2Н), 2,80 (5, ЗН), 3,68 (І, 6,7 Гц, 2Н), 3,79 (5, ЗН), 4,25 (й, У 5,5 Гц, 2Н), 6,10 (т, 1Н), 6,55 (й, У-8,5 Гц, 2Н), 6,94 (а, 3-8,5 Гц, 2Н), 7,13 (а, 9-2,5 Гц, 1Н), 7,19 (а, У-2,4 Гц, 1Н), 8,92 (5, 1Н), 10,23 (5, 1Н).

М-(4-(2-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-метоксифеніл)-2-оксоетил)- феніл)метансульфонамід (сполука ІА-І11-1.1). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав) б 1,36 (5, 9 Н), 2,70 (ї, 9-6,62 Гу, 2 Н), 2,96 (5, З Н), 3,64 (5, З Н), 3,76 (І, 9У-6,62 Гц, 2 Н), 4,27 (5, 2 Н), 7,10-7,26 (т, 4 Н), 7,32- 7,41 (т, 2 Н), 9,67 (5, 1 Н), 10,37 (5, 1 Н).

М-(4-(2-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин-1 (2Н)-іл)-2-метоксифеніл)ацетил)феніл)- метансульфонамід (сполука ІА-І.12-1.1). "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав) 6 1,33 (5, 9 Н), 2,68 (І, 9У-6,62 Гц, 2 Н), 3,12 (5, З Н), 3,61 (5, З Н), 3,72 (І, У-6,62 Гц, 2 Н), 4,36 (5,2 Н), 7,01 (й, 9-2,94 Гц, 1 Н), 7,15 (а, 9-2,57 Гц, 1 Н), 7,29 (й, У-8,82 Гц, 2 Н), 8,04 (а, 9У-8,82 Гц, 2 Н), 10,29 (5, 1 Н), 10,35 (5, 1 Н).

Наступні сполуки можуть бути одержані з використанням представленого вище опису:

Таблиця А 9) о

МН 5852

Кк Ао рі нм У / (9) М

А

4 годе) ЩФ -дх он Ще м о

М о н ра

ІА-І.1-1.2 ІА-І.1-1.7 (0)

Сх

Го) мо в. і, о) що мМ 16); | 7

Що д / -4- ре; Фі М МН //

Е о

ІА-І.1-1.15 ІА-І 2-1.5

(0)

Фі мо

Ж М

Ге | т / їй нь уро (0)

ІА-І 2-1.6

Таблиця В (0) М (0) ва 19) ОО замісник(и), як описано

М що І в приведеній нижче таблиці

М н во

ІА-І. 3-1.23 -2-ОСНз-

ІА-І 3-1.29 -А-С(Н2М(Н)І(О)2СНз о

Нн

ІА-І 3-1.61 -ОСНз дух 5 се ша

ІА-І 3-1.68 -А-МІС(Н2гс(Н)-СНг|В(О)2СНз

ІА-І 3-1.75 -А-МеС(ООС(НІС(Н СНІВ (О2СНз

Дослідження інгібування НСМ полімерази

Або дворазові серійні розведення (дослідження парціального інгібування), або більш вузький інтервал розведень, що перекриває ІСво інгібітору (дослідження міцності зв'язування) інгібіторів інкубували з 20 мМ Тріс-СІ рН 7,4, 2 мМ Мапсі», 1 мМ дитіотреїтолом, 1 мМ етилендіамінтетраоцтовою кислотою (ЕОТА), 60 - 125 мкМ СТР та 20 - 50 НМ А21 М55В (НСМ штам 18 (ВК, Сепрапк реєстраційний номер М58335, або Н77, сСепрапк реєстраційний номер АЕБО11751)) впродовж 15 хвил. при кімнатній температурі. Реакцію ініціювали додаванням 20 мкМ СТР, 20 мкМ АТР, 1 мкм ЗН-ОТР (10 мКю/мкмоль), 5 нМ матричної РНК та 0,1 Ед/мкл інгібітору РНази (КМавіп, Рготеда), та залишали для проходження реакції впродовж 2 - 4 год. при кімнатній температурі. Об'єм реакції становив 50 мкл. Реакцію закінчували шляхом додавання 1 об'єму 4 мМ сперміну в 10 мМ Тріс-СІ рН 8,0, 1 мм

ЕОТА. Після інкубування щонайменше впродовж 15 хвил. при кімнатній температурі, осаджену РНК збирали фільтруванням через СЕ/В фільтр (Мійїроге) в 96 лунковому планшеті. Фільтрувальний планшет промивали три рази 200 мкл кожного з 2 мМ сперміну, 10 мМ Тріс-СІ рН 8,0, 1 мм ЕОТА, та 2 рази етанолом. Після сушки на повітрі в кожну лунку додавали, 30 мкл сцинтиляційної суміші

Місгозсіпї 20 (РасКагі), та утримане число імпульсів на хвилину визначали за допомогою сцинтиляційнного лічильника. Значення ІСво розраховували за допомогою рівняння нелінійної регресії з двома незалежними змінними, використовуючи неінгібований контрольний зразок та повністю інгібований контрольний зразок для визначення мінімуму та максимуму для цієї кривої. Дослідження міцності зв'язування проводили на тих сполуках, які демонструють значення ІСвсо менше 0,005 мкМ в дослідженні парціального інгібування для більш точного вимірювання значень ІСзо. Утримане число імпульсів на хвилину наносили на графік в залежності від концентрації інгібітору та апроксимували до рівняння 1, використовуючи нелінійну регресію (посилання 1) для одержання значень ІСво:

Утримане число імпульсів на хвилину-:А|5загц(ІСво-і-Едл2-4"ІСво" Ецд-(ІСво-НІ-Ед)) (рівняння 1) де А-Мтах|5)/2(Кіт-4І5І); Несумарна концентрація інгібітору та Е(ї-сумарна активна концентрація ферменту.

Посилання: Могтізоп, «). Р. та 5. К. Біопе. 1985. Арргоаспез о Ше 5щшау апа апаїувзів ої пе іппірйіоп ої епгутез Бу 5іом/-апа їіднпі-ріпаїпу іппірійог5. Соттепів Мо). СеїІ. Віорпувз. 2: 347-368.

Послідовність використовуваної матричної РНК являла собою: 5ссасСцАА0а сассСОСОда дуовсАаСоОС алдоСсасоСасб СбАаапОпАОсє спАОдОСОБСА аААОСаССС ОоссовСасСОс

САОСООдаСо СОАаОСАСОсса СсОоласаОвА ААдссСсСбаа даеасСасООпА СбуасСАдадада роасурадАсО авассосубєа САаАОСААдсаиС-3"

При тестуванні зазначеним вище способом, сполуки відповідно до даного винаходу інгібували НСМ полімеразу 1А та/або 1В. Позначення в приведеній нижче Таблиці являють собою наступні: А -- ІСво х 0,01 мкм; В - 0,1 мкМ 2 ІСво » 0,01 мкМ; С - 1 мкМ 2 ІСво » 0,1 мкМ; та О -- ІСво » 1 мкМ; МО - не визначено.

Таблиця ІСво пАЛОоЯ Ї 7 А 71777711 В 1 пАчотае | в | в щж6кш« пАлоЗ ЇЇ 77 с7771171771111с 1111 пАчотА | в ' | в Фж»

АЛЛО /Ї 7с 77717 177711с 111 пАнчотв6 | в ' | в гФж»яз« пАЛОо-7 /Ї 77770717 17711171с 1111 пАноЯЇ | с 11с пАло-ї9 | В | с пАшоллО | о | 0 пАЛОолЛІ ЇЇ 77770710 волі | А | А

Ів-о-ї2 | с 1 с в-оїЗз | в ' | в гФ

Ів-о-ї4 | В | в ' ІВвщнї5 | в ' | в ж (

Ів-що-ї6 | с 71 с вої | в ' | в гФж Бч

Алое | В 1 в 7 пАлогЗ | с |17с у пАло24 ЇВ 7177111 в 1 пАлогя | с |1111с1 у пАїло28 | В 177717 1 пАлогЯ | А |. А. Є пАлОо2лОо ЇЇ 01 0 вогі | с | с

Ів-0о-24 | А | А В-025 | В | в Фж ів-0о-26 | В | в ' ІВвщог7 | в ' | в Ф

Ів-0о-28,. | В | в ' ІВвщо2г9 | А | А

Івїо-2ло | А ЇВ вбогі | А |. А.ЄЩС

Івїо-2л2 | А | в в-о2і3 | А | В Ф

Ів-ї0о-214. | А | А В-о215 | А | в гФж

Ів-їо-2л16 | А 1777 в 1 Вв-о-217 | А |в ж жкуЗ

Ів-їо-218 | А | В Вв-бо219 | А | В

Ів-ї0о-220 | А | В Вв-б221 | в | в ж"

Ів-ї0о-222 | В | в ІВво223 | В | А

Ів-ї0о-224 | В | в ' ІВво2г25 | В | в гФ

Ів-ї0о-226 | В | в ' ІВво2г27 | В | в Ф

Ів-ї0о-228 | В | в ' ІВво2г29 | в ' /| в Ф

Ів-ї0о-2-30. | В | в в-о231 | в ' | в Фж

Ів-ї0о-2-32 | В | в в-о233 | в ' | в ж

Ів-ї0о-2.34. | В | в в-0235 | В | в Ф

Ів-0о-2-36. | В | С в-бо237 | с | с ЗХ

Ів-ї0о-2.38,. | С їв в-0-239 | с | с 2 жЯе

Ів-ї0о-246 | С 1 с во247 | 0 | 0

Ів-ї0о-248 | 0 | 2 ЮюЮЦрКхмКМОо о в-о249 | 0 | 0 2 З"У»

Ів-їо-250 | В | в вВ-о251 | А | В

Івїо-252 | А | в 0 в-б253 | А | в

Таблиця ІСво

Ів-ї0о-254 | А | В 1В-0255 | А | В

Ів-ї0о-256 | А | В 1В-0257 | А | В

Ів-ї0-258 | А | В 1В-0-259 | А | В

Ів-ї0о-260 | А | В В-0261 | А | В ів-ї0о-262 | В | в ' ІВво2г63 | в' | в ж ( ів-ї0о-2.64 | В | в ' Вв0о265 | В | А ів-ї0о-266 | В | в ' ІВво267 | в ' | в ж ів-ї0о-268 | В | в ' Ів-о269 | в ' | в ж

Ів-ї0о-2.70 | В | свого | с | с

Ів-ї0о-2.74 | С 1 с в-о275 | с | 0

Ів-ї0о-2.76 | С 10 в-о277 | 0 | 0

Ів-ї0о-2.78 | 0 | 2 ющ,о в-о2г79 | в' | в Ф

ПАЛ А 77177711 В 11 пАЛЯ6 | 7 А |в щж

ПАЛ А 17771 В 7 пАнЯЛО ЇЇ в | в щж

ПАЛАТІ ЇВ 11717111 пАнлЯИ? |! с 11с

ПІ МЕТ ПО с п ПО с ОН КУТ ре ДИ ТИН ПОН з КОНЯ ПОН з ТИН

ПАЛАТ ЇЇ А 71777171 А 77 пАЛЯИ? |Ї в | в щжья« пАЯЛАЛВ Ї7777с71171117171111с 1111 пАнлятю | А |в ж ж (

ПАЛ 7777 вВ 11717111 пАнляЯтг | с |111с

ПІСТ М х И ПИ с тО ПО с НЯ КУТ ре МЕ УДО ПОН з ТОННИ ПОН з ХО пАЯл-а5 ЇЇ 77077717 1771110 1111 пАнл 6 |в | в щж»яг« пАЯЛ-27 | А 71777111 В 1 ВЯМ | 7 А | А.2ЄЩ

Івіл-е | в 177 7 вшляЯЯА | А | А.2ЄЩ

Ів-5 7777 А 77177717 А 7 ВЛЯ6 | А | в щжьж "і

Івіл-7 77777 А 77177711 В ВвЛЯ8 | А | в щж;|/

Івл-9 А 17 вВ 7 внлЯЛо | А | в гж:ьяж " віллі 77711 А 77177711 ВАЛ | А |в щжк

Ів 777117 А 71177711 ВАЛ ЛЯ | А |в щжФ|і

Івіл-15 77777 А 77177711 В ВАЛ И6Є | А |в щж;Ф|.

Івіл-17 77777 А 71777711 В вав | 7 А |в щж о

Івіл-19 77777 А 77177711 ВВА | А | в 2гж:ь2ж

Івл-2еї | 77777 А 77177711 ВВА т22 | в | в Фж;ьш«2о

Івіл-23 | 7 В 71777717 в 1 віл-124 | в | в щжьяє«

Івіл-ї25 | В 1 віл-126 | в | в щжюяж«ю

Івіл-ї27 | В 1 в 7 в-ля28 | в Ф | в щжю42«

Івіл-ї29. | в | в (| вшл-ї3о0 їв г !/| в гФж/ вії 77711711 11111 ВАЗ | с1111с у

ПЕ их ЗВ ПИ с ПИ ПОН с НЯ ТЕ Те ДЕ НН ПОН» ЗОНИ ПОН з ТИН

Івл-45 | А ЇВ ві л146 | в | в щжьяш«

Івіл-47 | В | в 9 в-ля48 | в ' /| в Ф

Ів-їл-49. | В 17 вало | в | в гжьяш« вії Ї777717вВ 11717111 вАл52 | 7 с |111с у

Івіл-53 77170777 1771110 111 вал | 077 пАчаЯЯ 77117 11171711 А 1111 АТ | А | С А.ЄЩС пАЧЯ2-7 777117 11717111 1111 па | А |. А.ШЄЩС пАї2-19 7771 А 71717771 А 777 Ач | в | в щжьяш« пАЧе-ЯЛІ ГА 11771111 111 Ач? | А |. А.ЄШЩ пАЛа-тл15 | 777 В 17177111 11 паче | А |в щж пАла-117 ЇВ 71777117 11 паче | А |. А.ЄЩС пАЛїа-т19 | 777717с11717117171111в 11 паче | А | в2щж|/ палат | А 71777711 В 11 пАа22 | в | в гФжж пАл2-т23 | 7с771711711777111сб 1111 пАатя | А | в

Таблиця ІСво

ПАї2-т25 | А 1777711 В 11 пАаї26 | в | в гФж;ч|і

Івїе-1 77777 А 77177711 В Віа | А | в гФж

Івї2-13 | А 17771 В ВІ214 7 | в | в щж;ь4«

Івї2-15 | В | в 9 пВвІ216 | А | В

Івї2-ї1.77 | А ЇВ 7 ВвІ218 | А |в щж

Івї2-1.9 | с 1 в 9 віяло | А | в Ф

Івї2е-1лі | в | в ' Віа л2 | в ' /| в Ф

Івїе-15 | 777с771711711771111сб 1111 паче | в ' | в Ф

Івї2-21 777 вВ 71771117 в пани ЇЇ.

Аза Ї 17077717 11 пан | 0111 |111с1 у пАїЗ-14 77717111 1711111во11 пан | с 1 в 2 щж ж «(з'" пАЗ-6 ЇВ 11717171 А 111 АЗІЯ | с |в ж :е пА-З-8 77717 В 17177111 Аня |! с їв щж жЖж3ЯЗ пА-ЗАТЛО ЇВ 71777171 пАнА ЇЇ 0117 Ї111с1 у пАЗ-ТЛ2 77771111 171111во11пАнНиИЗ | с 11117 А.СЩС пА-З-114 ЇВ 11717171 А 111 ПА | 0777 |1117с у

ПАЗА ЇЇ 71077171 11 пани? | о | мо пА-З-Т18 77710771 171111 Мо пАяЗяля | 7 с |в ж ж жяео«|' пАЗ-2о 77170771 Аня | 0117 |111с у пАЗ-22 77711711 171111Во111 Аня | с |111с пАЗ-25 | 10771717 17111101117171 Ан 6Є | 0777

ПІСЛЯ є ОДН ПОН с ПОН КУТИ о ЦЕХ ПОН ПОН о ПОН ПОН з ТОН пА-З-132 | МО | МО ПА | 077 |1117с у пА-З-1.38 0 Ї777110111711711711111с11111 Ан. | Ї11с1 у пА-З-140 | МО Їмо паж | 7 с 10.

ПІ ве І ПИЛИ ХОЛ ПОН х ТОНЯ КИТИ о ДЕК ЗОН ПОН о ХОДИ ПОН о ХО пА-З-146 ЇМО | Мо пАЗяЯ т | о

ПІСТ вет: ЗД ПОН з ХО ПОН » ТОНЯ КИТИ о ЦЕСІ: ДОН ПОН о ПОН ПОН о ХО пА-З-Т5О 77770771 17111101117171 Аня! | в'б | В ж чЄСуУІ пА-З-Т54 ЇВ 11717111 11111 Ав | с 1111с1 у пА-З-Т56 ОЇ 77717с11111711711111с11111 пан | в'б | с пА-З-Т58 77717111, пАяА5Я | св ж ж

ПАї3-60 1 177771в/7 1777111 во МАчЯЗ162 177777 с |11с у пА-3-63 77170771 1711110 1117171 пАяЗЯЯ | с |у пА-3-165 | 071.10 пАЗЯЯЄ | 0 | 06 ж ж(«( пА-3-67 77710771 17111110 1117171 пАяЯяЯ | 77 сс, пАЗ-70 77111011 1111110111171 Ан | с 161 пАЗ-72 ЇЇ 10717 171111710 7 пАяИЗ | о пА-3-74 77717077 17111110 11111 пани | 0177 пАЗ-77 77111011 17111110 11111 пАяЗВ | о пА-3-179. | 07110 пАяЗЯЯ | 0 | о пА-3-183 | В 71777111 пАяЯЯЯ | сс пА-3-187. | 77077171 11111 пАяЗЯ8 | 01711. пА-3-1.89, | В | в МАїЗ90 |в | в гФж / пА-З-Т91 7777 В 71777111 А ЯЯ | с Ї11с1 у пА-3-1.95 | С 177717 А ЯЄ | 7 с 101 у пА-З-1.97. | ..Ю0 1... 0 ПАЗА | о | с пА-3-1.99,..Ю | Ю.ЮВ 177717 пАЗАяЛООЇ | 077 |1117с у пАЗ-ТЛОЇ ЇЇ 77077717 17771110 7 пАяялог | 7 с |7с у

Таблиця ІСво пА-З-ТЛО3 | 777с77717117171111011111 Ан ОЯ | о |111с у пА-З-ТЛО5 | 7/7 с777717 17771111 пАЗЯОї | 077 пА-З-ТЛОВ8 ЇЇ 07717717 177711101117171пАнА МІ | в б | с

Пе жИ БРЯНІ ПИЛ сли ОН с НЯ КИСЛЕ ЗНННН ПОН з ТОНЯ ПОН з ТОН пА-З-1114. 77711010 пАяА В | о пли БІ: ПОН з ХО ПОН » ТОНЯ КИТИ о ДА ДОН ПОН о ПОН ПОН з ХО

ПАЗЛІВ ЇЇ 77710771 1711110111711 Аня | в | А пА-З-Т122 | В 71777117 1 пАЗиЗ | 077

Ів 7777/1717 ві | в | А

Ів--3 77777111 171111101111 ві Я4 | с їв ж '«

ПІСЛЯ МИ ПОН з ЛИН ПО с ННЯ КУТИ: ке З ЗД ПОН с ЗОНИ ПО с ЗИ

ПТС НИ ПОН з ХО ПОЛОН» ТОНЯ КИТИ: ку ЗЕ УДО ПОЛОН о ХОДИ ПОН з ТОН

ПА Ї110111117111111с1111пАчАИ Ї111с1ї1с пАчате ЇЇ 70 7717177111710 7111 пАчяІЗ |Ї111с1ї11с

ПІСолЕт Пе ПОН з ХО ПОН » ТОНЯ КИТ УДО ПОН о ТОННИ ПОН з ТОН

Ач 77770777 17111101111пАчят Я |Ї117с1 1

Аа 77770777 1771111с 1111 пАчятя |в | в Фж»яж« пАчаллЛо ЇЇ 70717110 плач |. А |в щ жЗ«о«|«1 пАлалла | в | в Ів | А | в Ф

ПІСТ: ШІ ПОЛ » ХОЛ ПОН » ТОНЯ КУТ 5; ВЕЗІННЯ ПОН з ХОДИ ПОН з ТОН

ПІСТ: І ПИЛ з ХО ПОН » ТОНЯ КУТ Тех ДЕСУДННЯ ПОЛО о ХОДИ ПОН з ТОН

ПІСТ: СІВ ПИЛ з ХО ПОН » ТОНЯ КИТ 5; КН ПОН о ПОН ПОН з ТОН

ПІСТ: М ДИНІ ПОН з ЛИН ПОН » ТОНЯ КУТ Ех ПЕ НН ПОН о ПОН ПОН з ТОН

ПІСТ: ТЛІ ПОН з ХОЛ ПОН » ТОНЯ КИТ ох ДЛ ПОН ПОН о ХО ПОН з ТОН

ПІ: ле МР ПИЛИ з ЛИН ОН з ОДН КИСТТсх Тех Д ЕЕ ЛИН ПОН з ХОДИ ПОН з ТОН

ПІСТ: ЕІ ПОН з ХОЛ ПОН » ТОНЯ КУТ ТР ПОН ПОН о ХОДИ ПОН з ТОН пАї5-122 | 17077111 17111110 1111 паж |в б | в Фж«ь;жю« пАї5-2-12 | В 117 ві5-еЯМ | А |в щж ж шЩ

Івї5-2-12 | В | в паб | в ' /| с

ПІСТ: ЛИ ПИ ПО с ОН КОН с ТОНН КУТ: о ДА ПОН НО о КОНЯ ПОН з ТИН пАлете /Ї 01 0 ПА | о | що пАлеТ4 ЇВ 7 17771171с 1111 пат ЇЇ в' | в ж» палав ї1в'ї111171Ї11111111111їг11

Дослідження реплікону НСМ полімерази

Для характеристики сполуки в клітинній культурі використовували дві стабільні клітинні лінії, що несуть субгеномні реплікони: один отриманий з генотипу 1а-Н77 та один отриманий з генотипу 1р-

Соп1 (отриманий від Араїй, ГІС, 51. І оці5, МО). Всі конструкти реплікону являли собою біцистронні субгеномні реплікони, аналогічні тим, які описані Вапепз5спіадег та співавторами (Іоптапп е6еї аї.,

Веріїсайоп ої Бирдепотіс Нераїйів С Міпиз ВМАв іп а Нераюта сеї Гіпе, бсіепсе 285:110-3(1999)).

Конструкт реплікону генотипу Та містить М53-М55В кодуючу область, що походить з Н77 штаму НСМ (Та-Нн77) (Відні єї а!., ЕНісіепі Веріїсайоп ої Нераїййі5 С Міги5 Сепоїуре Та ВМАзв іп СеїЇ Сийиге, 4). Мігої. 77:3181-90 (2003)). Цей реплікон також має репотерну люциферазу світляка та селектуємий маркер неоміцин фосфотрансферазу (Мео). Ці дві кодуючі області, розділені ЕМОМ 2а протеазою, містять перший цистрон біцистронного конструкту реплікону з другим цистроном, що містить М53-М55В кодуючу область з додатковими адаптивними мутаціями Е1202 б, К1691К, К2040Е та 522041. 16-Соп!1і конструкт реплікону ідентичний Та-Н77 реплікону, за виключенням того, що М53-М55В кодуюча область була одержана зі штаму 160-Соп1, та адаптивними мутаціями є Е1202 б, Т1280І та 522041.

Реплікон-вмісні клітинні лінії підрощували в модифікованому по Дульбекко середовищі Ігла (ОМЕМ), що містить 10 95 (0б/06б) ембріональної сироватки теля (ЕВ5), 100 МЕ/мл пеніциліну, 100 мг/мл стрептоміцину (Іпмігодеп), та 200 мг/мл 5418 (Іпмігодеп).

Інгібуючі дії сполук на реплікацію НСМ визначали шляхом вимірювання активності репортерного гену люциферази. Коротко, реплікон-вмісні клітини висіювали в 96-лункові планшети з щільністю 5000 клітин на лунку в 100 мкл ЮМЕМ, що містить 595 ЕВ5. Через 16-24 год. сполуки розводили в диметилсульфоксиді (0ОМ5О) для одержання 200х маточного розчину в серіях восьми напівлогарифмічних розведень. Серії розведень потім додатково розводили в 100 разів в середовищі,

що містить 5 95 ЕВ5. Додавали середовище з інгібітором на ніч в планшети для клітинних культур, що вже містять 100 мкл ОМЕМ з 595 ЕВ5. В дослідженнях, в яких вимірюють інгібуючу активність в присутності плазми людини, нічне середовище з планшетів для клітинних культур замінювали на

ОМЕМ, що містить 40 95 плазму людини та 595 ЕВ5. Клітини інкубували впродовж трьох днів в термостатах для клітинних культур, а потім піддавали лізису для екстракції РНК. Для люциферазного дослідження в кожну лунку додавали 30 мкл пасивного буферу для лізису (Развзіме І узі5 рийег) (Рготеда), та потім планшети інкубували впродовж 15 хвил. з розхитуванням для лізису клітин.

Розчин люциферину (50 - 100 мкл, Рготеда) додавали в кожну лунку та активність люциферази вимірювали за допомогою люмінометра Місіог Ії (РегКкіп-ЕІтег). Відсоток інгібування НСМ РНК реплікації розраховували для кожної концентрації сполуки та значення ЕСв5о розраховували, використовуючи криву нелінійної регресії, апроксимовану до 4-параметричного логарифмічного рівняння та програмне забезпечення СгарпРаай Ргіхт 4.

При тестуванні зазначеним вище способом, сполуки відповідно до даного винаходу інгібують НСМ полімеразу ТА та/або 18. Позначення в приведеній нижче Таблиці, являють собою наступні: А -- ЕСво х 0,01 мкм; В - 0,1 мкМ 2 ЕСво » 0,01 мкМ; С - 1 мкМ 2 ЕСво » 0,1 мкМ; та О -- ЕСво » 1 мкМ; МО - не визначено.

Таблиця ЕСво пАЛОТЯ 7 17777117сб1111171 171111 А 1 МАчОоТа | св Фж5;2С« пАЛО-З17777717с1111111711111с 11111 МАчолА | 7 св ж;7« пАЛО-Т5 17777101 7711110 МАчОТв6 | с 7717777 в ж;К;жі пАЛО-7 17777110 17711110 1 МАчОТЯ | 07717710 пАЛОо-ї9 17777107 1777111с 11111 МАчОоЛЛО | Мо мо пАЛО-ТЛІ 1777 МО | мо воля | в гюФ | в гжжю

Ів-о-ї2 17777707 777110 вол | с 1 вщж;яж2«|«'«

Ів-о-ї4 /1777777с777711 777 во 0 вол5 | в гюФ | в ФжБюь

Ів-що-ї6 17777770 1777111с 1111 0Пв-ОлЛЯ | 0177 с

Ів-що-18 17777770 777110 вол | 0 | Ф0

Іво-ло 17777707 77110 МАлог | 07771771.

Алое 17777717б111111 71111 в/ 1 МАлогЗ | сс. пАлОо24 17777710 |711111с 11111 МАлог | 07777171. пАЛОо26 17777710 11111011 МАлогІ | 07777717171717171с у пАЛОо-28 7 177777117С111111 171111 в'/ 1 МАлого | А 777 А 2 пА-ЛО-2лЛО 1777 МО | мо 0 Пв-о2 7 | 7 0777771771711с у

Ів-о-22 17777701 77110 во-23 | А 71777 А Є

Ів-0-24 | МО | А 0 Вл0о-25 | В | А

Ів-0-26 7 177777717с117111 |в 0 во2г7 | с 7177 в2щж

Ів-ї0-2.8,. 17 МО | в (| Вво29 | А | А

Ів-о-2ло 177777 А | А 0ІВо-2лї | В 11717177 А

Іво-2л2 177777 В | 771 А 0 ІВло-23 | В г щЩщ | А

Ів-0-2.14. |1777777с7171111 17771 в/ во2гл5 | 7 св ж;К;мз

Ів-о-216 1 17777717с111111 1711111 А 0 Вло-2л7 | В 11717177 А

Ів-0о-218 |1777777с7177711 1777 в' (в-о2л19 | в гюФ | в Фж

Ів-ї0о-220 177777 с в' б (во2г2ї | с 1 в щжж«

Івї0-222 | Сб | в ' (| во223 | с | в ж КжК"(

Ів-ї0-224 | В | в (| Вво225 | с | в Фж

Ів-ї0о-226 | 07771 | 7711с 11 0во-227 | с 717777 в гж;К;мг

Ів-ї0-228 | 0 | с 0 во-229. | (С 177 в ж КБ!|"«

Ів-0-2.30. |. С |в ' (во2г31 | с 1 в ж;ь;яЄ

Ів-ї0-2.32 |. С |в ' (| во2г33 | с (с |"

Ів-ї0-2.34.. |. 077771 77711с 11 0во-235. | (ОО | с

Ів-ї0-2.36. |. С | 77 в' б (| во2г37 | 0 | с

Ів-0-2-.38,. 7777 07777117 0 7 0в-0о-239.7. |. .ЮДЙ0.41474747417с

Ів-ї0-240 17777077 7711с 111 во |. сс

Івї0-242 | Сб | с 1 Пвло-243 | 07777717171717171с

Ів-ї0-244 | 77077110 0 вло-245 | 0 Ж чХК« с

Таблиця ЕСво

Ів-їо-250 1777777с111111|711111с 11111 0во-251 | В 11171717А

Ів-їо-252 | В | А 0ІВл0о-253 | В Ф | В (

Ів-ї0-254 | В | в (| ІВво255 | В | А

Ів-0о-256 | 7777 С7771711 777111 А 0ІВло-257. | (С | в Ф

Ів-0-258. | В | А 0ІВл0о-259. | щ-С в гФж "І

Ів-ї0-260 77 с 77771 |в ' (| во261 | с | в ж юч

Ів-ї0-262. |. С | в (| вло263 | с | в Фж БК|/

Ів-ї0-2.64. | 7 С | 77711 А 0 Вло-265 | С | в Ф

Ів-ї0-266. | С |в ' (| Ввло267 | с | в ж ОК(С(

Ів-ї0-2.68. | 77 077771 | с 1 0вло-269 | щ--.С | в гж;Кж

Ів-ї0-2.70 | 0 | с вої | св Фж "

Ів-ї0-2.72 |... 071 71с 1 0во-273 | 7 сс

Ів-ї0-2.74 | 0 | с 0вло-275 | (0717770

ПАЛАТІ В 1171111 А 11 МАЛЯТА | АС А.ЄЩ

ПАЛ 17777171 А 1 МАЧЛЯТ6 | в г щ( в гФж "І пАЯЛ-Я 17777711 А 1 МАЧЛЯЛО | в | В ж УР/ пАЧЛАЛЗУ 17711101 1711111с 11111 МАЛЯ ЇЇ 01111101

ПАЛАТ 1777717 вВ 1177711 в'/ МАЛИ? | в | В ж У/Ї пАЯЛАЛВ1777717с1111111711111с 11111 МАТ | в г | в ФжБОКС

ПАЛ 1777111ГА 1111111 А 1 МАЧО? | 0777771717171171с у пАЧЯЛ-2З3 17777100 11111 МАЛЯ |. 01111111

ПАЯлЛ-т2а5 177771 МО | мо МАчлЛ-26Є | в г | В ж РАС(/І

ПАЯЛ-27 177771 В 1171111 А 1 ПІВНЯ | АС А.ЄЩ

Івіл-2е 17777 МО | в (| вшл-ялЯА | ВВ | А

Ів-5 17777171 А 1 01ІВАЛЯ6 | А 7717777 А.ЄЩ

Івїл-7 71777711 А 117711 А 1 01ВЛЯ8 | в г щЩ | А

Івіл-9 71777771 А 0 0ІВАЛЯЛО | А 77177177 А.ЄЩ вілл 17777171 А ВАЛ | в | в Фж Іі

Ів 17777111 А 1 0ІВАЛ-ЯЛЯ | в 11771777А

Івл-15 17777711 А 1117711 А 0 0ІВАЛ-ЯЛ6 | св Фж;яжз

Івіл-17 17777171 777111 А 0ІВАЛ-ЯЛЯ8 | в г | в Фж і

Івіл-19 17777717 А 1 0ІВА-Т20 | В г щЩ | А

Івл-еї 17777111 А 1 0ІВА-Т22 | В 177777А 2

Івіл-23 1 177777117б111111 171111 А 0 ВА-24 | В 77177177 А 2 івіл-ї25 | В | А (| Віл-я726 | В | А /

Івїл-27 17777111 А 1 0ІВА-Т28 | А 71777СА.ЄЩ

Ів-їл-ї29 7 177777717б717171111777111с 1111 вАїл-30 | 77 св ж

Ів 17771116 17111101 вАїл-32 | 7 св ж;2«

Ів-33 1 17777717с111111 177111 в'/ 0 віл-34 | В г Щ | А

Ів-л-45 17777717 В 177711 А 1 (ВА -146 | САС

Ів-їл-47 7 17777717б 11171177 в/ ві-ї48 | СА

Ів-їл-ї49. 17771707 17771107 вАїЛ-Т50 | с 1 в2щж; вії 17777116 177711 в'/ (вжл-ї52 | 60 г с пАЧаЯЯ 17771176 171111 в/МАчала | в | 8В8 -РГ0і пАЧ2З 1 1777711СВ 111111 А 111 МАчаЛА | 7 сс

ПАЧЯ2-7 17771110 1711111с 11111 Ач | В 177177 А пАЛа-1.9 1777111 А 11111711 А 11111 пАЧаЛО | с |в щФ ж

ПАЧаЛІ 17771 А 117111 А 1 МАЛ | В 177777 А пАЛа-Т317777117с111111171111в/ МАчаллЯє | А.А.

ПАЛа-Т1517777717с1111111711111с 11111 МАчалЛЛв | в ЩА

ПАЛ2-117 1 17777717б111111 171111 в'/ МАчалЛлв | В г Щ | А пАла-т19 17777071 Ї771110 7 МА | в | А

Таблиця ЕСво пАла-теї 1777771 В 1171111 А 11 МАТ? | св щжа ом пАї2-т23 17777101 1711111с 11111 МАЯ | 7 св Фж5;ю«К

ПАї2-т25 17777717 С111111 71111 в/ МАлалав6 | В | 8В8 -РЗВ/О)

Івї2-13 17777711 | А 7 ВІ2 А | МО 17777 с

Івї2-15 1777777 Сб711111 |в ві2л6 | ВВ | А

Івї2-1.77 177771 МО | А (ВІ28 | В | А

Івї2-1.9 17777770 7771 | мо вліалло | Мо | в щже

Івїе-1лі /1777717с111111 177111 во/ вала | св щж«г0І«

Івїе-15 17777110 1711111с 11111 Аа |. сс

Аза 17777101 11111011 МАЯЗЯЯІ | 07777711. пАЗ-4 71777110 17111110 11111 МАУ | 07777171. пАЗ-Т6 7 17777711С1111111711111во/ МАЛ | 07777177.

ПТС вИ: ВИНИ ПОН с ХОДНЯ ОН ОН КС 5 А: КОНЯ ПОН х ТОНЯ КОХ з ХО пАЗАТЛО 1 17777717с 111111 1711111с 11111 МАЛЯ ЇЇ 01117110 пАЗ-ТЛ2 17777101 17111101 МАЗЛИЗ | 07777710.

ПпА-З-114 177711 МО | с МАЛИ | 07777717.

ПАЗА 17771101 17111110 11111 МАЛИ? | 07777171.

ПАЗА 17777101 1711111с 11111 МАЯ | 07777710. пАЗ-2о 17777101 17111101 МАО | 07777171. пАЗ-22 17777101 11111101 МАЯ |. 07171711

ПАЗ-27 17777101 17111101 МАЗ-28 | МО Мо

ПА-З-Т30 17777110 17111110 1111 МАЗІ | 07777711.

ПпА-З-1.32 1771 МО | мо МАчїЗЯл33 | 07777170 .

А-З-1.38 17777110 11111101 МАчЗА39 | 07171111 у пА-З-140 177771 МО | мо МАЯЗЛАТ | 017777 с

ПА-З-Т5О 17771 МО | мо МАЯ | с вощж4ш пА-З-Т52 17777101 1711111с 11111 МАчЗ5З | МО 177 Мо

ПА-З-154 177771 МО | в МАчїЗЯ55 | 0 г юДжф3кь 0 пА-3-158 177771 МО | с МАчЯ83-59 | 0771770 пА-З-6017777711с111111 1711111 в'/ МАЯЗ-62 | 077777171771717с у пА-3-67 17777116 1711111с 11111 МАчЯ3-69 | 7 св гФж;Кжі пА-З-7017777111б1111111711111в'/ МАЯ | 7 св гж5ю6яшіІ пА-3-183177771717с1111111711111с 11111 МАЯ3-84 | 07171111 у

А-3-1.87. 177771 МО | 0 МАчїЗЯ88 | Мо | Мо

А-3-1.89,. 17777717 в'/ 1 МАчЗЯЮ | 0771777177с пА-З-Т91 1 17777711с1111111711111с 11111 МАЯ: | 011117111111с у

А-З-1.95 |... 077777 77170 МАчЗЯ96 | с 717770. пА-З-197 | 0 | .ЮюЮюЮюо МА З98 | 0 | с

Таблиця ЕСво

А-3-1.99,..ЮЙ 1... МО | С МАЛОЇ | Мої 0 пА-З-ТЛО3 17777101 17111101 МАЛЯ | 07777171.

ПА-З-ТЛО5 17777101 17111101 МАчЯЗЯЛЛО | 07771771. пА-З-ТЛ12 17777101 1711111с 11111 МАЛІ | 07777711

ПА-З-1.114 17771 МО | мо МАЛІ | 07717770

ПАЗЛІВ 17771 МО | мо МАЛ | с 1 в ж ;« пА-З-Т120 17777110 17111101 МАЛИМ | 077177771711111с у

ПА-З-1122 1 МО | в МАїЗллаЗ | с 17777 в ж;КЖж/і

Ів 7 177777117с111111 171111 в/ віза | с в2щж

Ів-3-3 177771 МО | с ПвІі3-я4 | 07777177

ПА 17711101 11111101 МАУ | 07777171 пА-З-23 1771 МО | мо МАїЗ24 | 07777171. пАЗ-25 17771101 11111011 МАЧАЛИ | 07777171.

ПІСолета Р ІВИ ПО ПО Клео ДК ДИНІ НИМИ х ТОНН КОН з ЛИН пАчата 17777101 17111101 Ач | мо 177 мо

ПАЛаТ6 1771 МО | мо МАчЯлЛІ | 07177770

Аа 17777701 171111с 11111 Ач | мо 7 в ж і' пАЛаллЛО 1777 МО | мо МАчАлЛЛТ | св гж;яж« палала 177777сб11111177111с1111 вт | 7/7 с77177в

ПАї5-1-22 171 МО | мо МАЛИ | св ж;ш2« пАї5-2Я12 1 17777717Сб111111111111с 11111 візи |. ВАЄ

Івї5-2-12 177777сб7111171 77711 в'/МАчвЛИ | 7 св Фж;ющшЖі пАлеТ4 17777101 1111171с 11111 МАЯ ЇЇ с111в жи паче 177с111171Ї111в' 11111111

Всі посилання (пантентні та непатентні), процитовані вище, включені як посилання в дану патентну заявку. Опис цих посилань призначено тільки лише для узагальнення претензій, зроблених їх авторами. Не визнається той факт, що будь-яке посилання (або частина якого-небудь посилання) є релевантним попередньому рівню техніки (або рівню техніки взагалі). Заявники зберігають за собою право обстоювати правильність та релевантність процитованих посилань.

Фі ен нн сне нн нн нннннннннн н і бо ї Ї ї ж й ї Е я | Е

Я які ї ї

Уж ; | і

У Н Ж х ї зн | ; !

ОО Я Ії

В їх В і як УЖ : !

ВЕН; 1 Я !

УНН ГЕ Н М : кої В 1 Не і к і Ко ї і ї :

Ж З Е Ех 8 дк КВ З : г і що ЩО ї КК І що н ще ї ИН :

КЗ : шт ї 3 НЕ : Н ї їх Ноя ч ї її ї : оо ЕНН І: З і і ! 8 А ЕВ УНН ї і і ден Ії Ж 11 : їх і р Кота 1 їх кі хх цк ї

Ми МОБ їх ВОЛОТІ ПМ а ТЕМ х км. і: й повіз ії Ей 13 вм 15-04 ї ії нов М ни ви Ме Ов Я ; ; о М М Б БК У ТО ово и и й ша вна з не вик наша нн вин м и ск нен ни ак ок ми мини мі пи кі а но ака ша вс ннинАннн но нак зма Са

Ж БУ З Е КЗ гу зх йпатета рада «ІГ.2

НЕСЕ і її !

КАЧЯ ї

Ем Н

Ор :

НН - Й

Не я і

Не Я !

НН Я і

Р зх

НН і Н -Е 7 Н що х і

НИК зх Н

Пе я я і ї І: 7. ї і х Н

І У :

НН Я Н ня я Н

Н х Н

Н Кия і

Б і 1 ізо ие ЗИ ни НВ НВ, ми З в зве З ЗВИК и и ви ах Ми, пкт В сп й: зи тв: зва зво ви сій ва ія зок зви за аю ев зва й а г т : ї й "те ї ї Н шої : Н ї я '

Ко і З :

Я ї В Нй

Я х ї Н щі ! . йон х НИ Я Ж Н р в ; І ;

В і о ха її Я ПИ Н

АН КЕ й ОО Е шо і т КО : я чи: Ні ОВ: :

Е СН Е р :

Х є Ой ї: 1 : ! ої Мега Кх я Н І : г ор Не ЕК Ех 3 і бі і 5 ЕН ее ИН в АК ! тя : НЯ о З се МЕКЕ ух В з х ' і нн КН НН в : т ашщо ок ВВА и МКК ОК, СЕУ М МИ М В АК КО Ж ик 1 я вжи как Ж КН 5 ЗУ БІ ОК КК вив я й Не ! МЕ з Гіркпрл окт ректора теоретик тет норі ріод рн срок росі неретт з г хх КЗ Зк ГУ ж

ЦДеихтвіуаітра як

Г,.З

Но ннти нин вн нн и пн п нон нин

М дек і че Н ї

ЗНА у с Я ї мовна

Ге ї І дк Я ГЕН щі з ЕШНЕН

Ко Е й Е

Ще За ок ; як ка ; по рн Б | І 1 ЗНУ п

ВО Ох : й їх ї Бу ЩО й ноті жі Гая ї ші і : ї йо ЕН Оті

Б ЕНЕ ше шк ШК, ши ще «і ДІВ Кк МО От КЕ НН ЕКЗ. ей ; КЕ Б в аа г. и кад ва Ж ок ІВ В щи ЕК по ен ВК М ПК в ЕЕ ЖЖ нн, в ВТ неон

Кук УКУ ХВ МОЖ ТЯ ї ) 555 ХХ ВЕС ай З 7 УК ТВО Ш

І

І сени нн нини ки и и Ми ни ни и ни о нен ни вн з

З ета опо ух» к

ФІГ. 5 які : Я сив і Н : і

Ж! : і

ТК Я і : Н о а ! і З Е

Р і ІЗ Н їх А 4 : Н - 1 2 ї Е -Х :

С 14 і т : : де др Я Її її : й : Н 1 ї ІЗ : Н

Н хі І Ї : і

В Е ши ше ! їх Н КО і : ї Н

А же Кі І Рі ІЗ Н

Е; г ЯКУ ІЗ ЕЯУ ІЗ '

Що п ши ше

В : ЕЕ ВІ «5 А 5 і рек ЯКЯ ХХ п Ід ЖЕ. Н і. ЗНО : й ЗВ ННН ЯЕ ЗЕ ї Н х Н хіх З Бан 5 ї ї і жо ЖЕ ши ши ше й ши ша н я і

Х ех ОК 5: 1 ОО БВ. х ої Н ру шо и Но Я Я ни Й. Ко : м а се КИ с ТІ и т св МОХ. - 1 оо мо СН ов мн ЕВ НУ БЕК і

МК В 5 КОЗУ КМ М ОДА «5 КБ ВИЗ НІНУ АН ан п п че дв я умо, йно

Н їі " Б: Ох ОКО ТАКККК, нн и КК п М КА

У Бе-я ча. жк У ж хе иа нара РЕВА

МАУ де і - :

Н жк Х

НУ

Я | ї КЕ с ІК з

З В і В

Же І Ії І ке щі ГУ ї Б ля й ї НЕ з : й х 1 їх І: т ІЗ І ж х М х РТ «Ж 1 МОВ х її: йхи По МЕ г її саке м ія ПЕ КУ ІН

І ІВ ї и

Н 3 ШО х Ї ЕНН

Е -аї ОЦ ще їх ЕД : а пот ІІ І ї

М ОО КВ їх її щ

Е п В КУ їх 5

Як хх К і ШН 27 ІЗ і о шишки ие и Еш ; аг КІ Ето у ра ще Б ит Кк ММ ОІВ. У І де Ко нм З «Я ЕЕ 13 зе а ї

У у Ух, «АХ хх х М ха: в ейвуну

Х Х х ї 7 і: і: ЖЕК ООН в в ТЕ Я ге В КЗ дватетв ран и «8 ї

Н і і ї Н ем Н Я ; т ї й і Не З ж КІ Ї : і

Гея її Н У хе г шнУ Е :

Ок т Е Н

Є дж Е ї | : ваше ЕЕ ї і Я ч г ; : 7 т Е У х І т НУ З ЩЕ і !

КЕ ї КУ и ї Н ї 5. їх ЖІ КУ Н во В -Х Щі п !

ЧЖ хв ХО 1 Х ї кт Н ж Б й ВИ ШЕ : рої ХО її ДУ НКЯ і що. | ОО КяХ ЕК КЕ ЕЗЖЧНКЯ ! ос хоп їх ПЕ УДК дю Ко ОВ Ж РЕНО ЖИ їх Н із ЩЕ . х їх ті ЩІ ке "и х | : о ОКО ЖК, а УК: : жи Ї КА в БЕБІ АК І В їі : і і КЗ з КОЖ ВЕР ОВІІіФ ВИ В 8 ої і го Во ОО ОК ОБО спІдІЙ ІМ их Ой 3 зи а нн БО НТ У вв В в ши о ШТ ме Он кВ ВН КЕКВ БО Б ;

Е в учету рр т рт в трете терен те ох бо Кн Я ж КЗ

Два тета (рало жан з ян

КК о нет Канни Крок етоототтттт пе кто АКНАКНК КАР кет Кк іеповенкк му св ши : ї і : доні ;

Ку їх ї їх Її З Її

В : КЕ

В з 1 ї ра

З: : ЕТ НН ; ва Н " КЗ: нн : : ШЕ з ї й и Мк ел, В М хй Е г й Я

ВО й ШЕ о шк я ! руни ї ї КУ : ї ї жо ша і Еш. щш З : ї х НІ мої :

Ко Ї ишН НК не не: 5 і

Е Її х п 1 Ії КЕ х Гя ня І НЕ ЕН ШЕ і ї ке он кв | КЕ ; ї х ГУ з ЕЗДе ДеИ Нв У ЕН х 3 КЕ ові Коко Ва ЗБ ояв т мо В Б і ші пе вк ВО В ЕК Я х

Ж хі п а о НК щ В А БО в, : Не ОКУ хх З ж я ЩИХ С уи Е - ї ке ЩО БУХ ХМ С ХЕ дич ши ЕІ Нв УВО оба ї :

Ж х с скін жі пін чечеч іо нав ем паса: ЗМ пи вв пи о ва иа ва МВ Ка с Ж зав вишах пост вне ово з їх срккектя Ва вачів і разі -я ох кх

Се

ІОАНА КАК КАКАО годе орі т тікаючи ниж КАКА КАН нки ККА КАК КАК кнкетіе Ктслнкно : ; Я ' ї Н шк : ро есе ї і

ЬоЯ Е і і ге ! І Е

Е З

: і

А. І х ї

М | ха Н і ї : 5 Н

Е ї я ! є | | ! п ї ї кН : і я: о хе ї А Не і

ВЗ : і ЕН Е хх ї і ШО і

ІЗ Н ї НУ ПО :

КУ Н ї ІН ПОР. : ;

Зк і х Х це В ІЗ Я г ї ї х ЗОВ ЯН ї

Ме У В: х ВЕ КЕ В Н кН і Ба а Й ! не і в Я Міні :

Н ІЗ ї сі КИ Кн у. ЗК ЯЧИ й : Я ї ТЕ й . НЕ, г 1 З ї ЖК щх Х 5 Я х ке

Е сао ов і КН ВИН АК ЕЛ он, нн Кк КО п ПВ ВИК ВА НП ЛЕСЕЮ фортв рр р фррртве рр тр рр у руу и рр ї ї гово мая Кі ру га і Ж й моя з се шкі Ух Я м пеа хвата

ФІГ. в жна о а и а жкя Ї : ! ї і

Ж ! Е і

МК оцеїл ГУ І а І х ; щ і гу :

СН її і

Є Й І Ж Н осв : їх Н зе вах Н . ах . Н -- ї : : ЩО. : хх Я Н , ї ЗІ Ж Н їх і гу їх БАК х : . у : її х ЗУ х ща ї і НН х НЕБУ ї

ККЗ Й ї вої Кк З Гу од Я і 7 Ж : й ОКО щ ЕКО В і

Ж і й ШЕ ЕЕ УшшКи ШЕ

В ше кі ек же дк вх ЗЕ КОМ ЩІ55 0 БИК ЕЕ КН КЕ М ви ще 1 Не ШЕ що ща ще ЕЕ. Ї ЯМ с я в НА.

Ях Ко 2 МЕМ хЗ х Т ЗО ЖЖ ОНЕУ ЖЕК ОКХ ЗУ КТ: шк 0 І ше у їх ої "і й х На г т СУ ях т З

Бей ї

І

Н

: труси уттр рретвурт реуртуррертру т рр укр рр

У їх хх Ко. в о ж

Жаотоза радо

ЧО фу ТЯ ! З нас ї їх : Мекки, сток, ї ї се

Кк т. ее їх о

К-Я т

Кл

НЕ я їз ЩІ у

ГУ х ї м, : Бо ої

Ко ,

КН у ї з

З ехо

ТЗН тло и ноос ух пас

А сх ща Ша

Н

4

Н

Со лнни ви нав не но ви вн БЕН Во ново восвнов ас псом но нок вн

КУ КЗ ГУ КУ ї У Іа На ПОЗА ум иа п Я х

НО

КН інн інн нінінін пінні ки пн НН п вин пн и вна ниви нн наплив овованнввомя се нн оз Я : ха і Н

ГУ Е їх 3 Н

Е 3 : ї : як ослрі ї ої і ; Е

Но) є : Н і

Я

КО :

В і ї КЕ ; ще ІЗ ї Не Н й ї : З й і їх у п ї У хх ї Н 13 3 Н їз Її З и гу і ря : Е В НЕ : ї й й

Є і З ще ОО ї Е КОЖ - Оу 1

Її. В ОБ щО-я ! я ї і ШЕ ШК ї Є Я ТЕ Її: лі Н

І І ня ши ше Я ц НН й ми не нн Не

КЗ ку кожи і ЕКО УК ОН НН ЧО ко Пе КК А о ДИ а ИН А о ОО

ЗА ЕЕ Ну УА т ко ук рн ун Кк веде яких ж

ФІГ. З

Ко

Н Н іх щя р х.

ШЕ Я

Я я : 4 ЕВ

НИ я

Н тя я

Не

НИ:

НН ще

ТТ одусбуутик учення нут куту тут куту дк ук уручну кт дна ли тилу фл тля тдттт тт вуж ж

ФГ

ТУ ІЗ ї ї і жк 3

В і є ї Я 3 :

Га І ї зх Н х 3 і І й чі х а мк : : і

ГУ іх Ї й з жоЖ ї В Е ; - ї В

ГУ ї З ; і ж ї : Що Е Ї

Я ї : М х СУ шо ї ї ОЇ чу Її є Е: ши: ШЕ їа по. . х св 4 ОХ «КЕ 1 1: ї: те І. У хх Ж я ЗИЖЕК ХХ Ск КУ Кя Ко г: у вм ді м ЗК. ЗЕ ЗОНИ Н

З щі АВ хо ВМ у В В Но ЩО шк Кк и и

От : і: х мае о

І ШИ. 3 8 15 ха її хе Б - цва тата лаві

НО по НН нн ві дессоч ; 3 : -- : : хЕ ї Н

Мо ї і

Е пе Х :

Ба ї і ї : В ї

Ж ; й і си че) ї Н ! В :

В г ! 5; бе НІ й і х ж ря Н в ; І З рем ї й Я ї

Ж ї й Н ї : її ОК : ї : ш ха ц Ох : й ІЗ ї 2 ВУ мя ї КО 4. ку і во КЕ ко Вя Щі : ех і ц з пи ЕЕ ї х хх БА бо ї КН х. и аж їм А. хх ЕК рак р ен о ев «Мф во нти ерітреннтт еротики -е тВ. я КЗ К-я ха ж

МКНа пеа ЯН

Я, а рек а п о о о нон она мл шк

Е т Я ї кю ве М, :

І х, : : КУ І ко В У : : х Я вк ! х їх Б

У ШК Б : шо Я :

З ї У 7 т :

Ще х

Я хх, : : Я и

БАНЯ в :

ПЕ нн а нен ами мон ов в ни вив нЙ в К-У щі ГІ ща З ів її ка як

Теле СХ

СЕ х ій же Я совно в о он нн пн сн шо і :

Е !

Гу І Н Н - Е 5 ї сш сх Я їх Н й ; ї Н - і ІЗ і «ех 3 5 і пе ія ІЗ і х- Е !

КІ ї і ре 3 ! роя ІЗ ; зх й Х Н мм : ІЗ Н

Ук ще У : в З Й о 3 і її ЛК х Н слі хх Н 5 .

З ї ї ! й по ! її т. х 1 : Н р он НН пошко і

ЕК З Я о ОВ За

ЖЕ поток МУ й хх т КО Ох

Пи иа пра : | : ГО

Еш . ї вк вен :

З : : пл, ї п не

Ме : Ше Н й х

НН ку, і і не ж :

Ї Хетехх ру У ур КУ Кф тату ут укр ук фу У Еф КЕНЕ У ту кит ю тр хюитя

ЕН о КА о НО З А НК о НА дохо ж

ЯНГ. 19 «вк і ; дек В Н по ВК : !

Е ШЕ: і

Ал : ї :

М Як НН : г: кої : ку ї НУ : о ши з : х :

ЕН І Що: Н ред Е НЕ НЕ: І су Н ї ДН Н щі : ї Ех Е й З ї й ВІ пом ї - | ІЗ Я 5 зно ї

ІЗ т: а : бо кол СЕ: ЕЕ ШИ

АК шо ЖК ЕВ; З : і дк З ЕЕ я НРК. о, Н ще ї кор. ПІТ 135 і х Ух щокою дови Я цу ХК, і кох ї п а ФІ ВН КЕ У і : Її З ; Пай» щи Зі. : 51 оо ї ікс о КК ка ЗМИВ В Ж В че Гея ве я НК ОН

ВИМ ї З х М : г

В нки нини нини ни ши нео, ни и и и жа ПО их см Ми Ше мим вик Ж НК

Же в Ук ле Ух їх їх певен уряди

КУ те г. ле ан ни і-ї Н

НН Н з ан

НЕ Ше

На ле, Ї

І се Н и ко і я Ж і

Не т, і: я х і ! КУ і її Б і ; х Я й Кз Я і. х Ї

Я !

Іще -е І

ВЕ як, :

Я же 1 ї пхжижжижкр жду. я Н : ПТО с, Н

Я мечкххх тек і т

ВЕ р я ; п

Ве ен и ан сао нина НИЖ А Хан на БАЖАНЕ МЕ о Ж Ж НВ КИ ВА ВВ и ВКА : В З Б дк КЗ дк З НК З ва сх Есе о

НО ї ж Й 1 : і : У 5:

ТА ЖЕ і Кі -- і Ві й і . З і

ЯН: і 1 З: ак 04 ї ї З Н

І. ї й п

БО ї РОБ

КЕ ї Ел ше Н ї Що НЕ за: ї ВЕНУ - і: ї ННЯ їх :

В; : ши ше:

Ку : Ї ОБЕ ТЕ ГУ

ЕЕ і : їх ЗЕ ННЯ А

Е СЯНКЯ о ІІ ї.

А Н їх Кк. ЦОВЕ ВІВ ОК:

З зви і ООН Кк,

У 1 і У ВЕ ПЛЕН у 51 киш шия и ННЯ : І ЕН МОЖ фо Ж ЕК І Ек нн ни Ки ЕН а Б КК Б нн ЕЕ я НО Я А а

Моне г. 5 ЕК Бе сш БЕЗ БО ще ККУ ії

Ве и В ШК НК КЕ ЖК ЕК ЕК Ж

Вк Топка дк хе ВК УК ОК ОКР іх ЖЖ І ж з ЕК КИ в НЕ КУ нав о Ма

ЕЕ ІН, уч ай? З КЗ; І

В і і

Н й ї Емо в песо же см: Мав ником меак ом мис мова мок зма кокони мо мА но Ан ил само аа МоТЛН НИ ну 5 її ще я З з цватев вана зи

БЕ еТЕ ВАВ

РТ КО КАМ КОТ ОТ АКА КК У ТО я АКА ЖАТКИ КАК В КАНАВОК АВ КН АКАЛАЛКНМК пн тАт ік жннкля їх Е

Вик,

Н ее і беж

З бе і тк 1 ж т ) Бк і Кз 1 Мк їж НК

Н Ск р Я ї мя

М тет их : в вся ц х Ше

НУ

ЦЕ

БУХ оон вно ой неви вн вина ни онов нен но нен нов пон ие няння о Кн НН НН КК ЗНАКА НН СН КО уж у

ЯК. нн нн М : кої ї дих 3 3

Се З

Кен З ї- : І о ге І ! Е

Б у ї м . і

ЖЕ Н х ГЕ х і і й : 3 Н ту М пе х В х

Шо. ; БО, І » ! : пої ЩІ х І ке ' У ОЗ У з ха ! З п КЕН н і

К : х 1 пох Х Н

Я кої х НЕ МЕННЕН Х Н ож ї НКУ ЕНН х Н ще і ОО 1. Н а і ї Рой ВО мі. 1, Н . Я Я БЕК ІТ Е гі

Й. ши: ше НК КУ КУ еще ЗЕ ВИН и ни и нн КИ г

З Н ГЗ ї Ж ще РМ ВЕ Б ї Ки сюкої вк у во Е не ШИ ШЕ НН оо КИ ж нн в НН ШИ в в: ковій в НИ і КИ пов ТКУ ОХ

Б і їх га ни а а не ак фл Х ї їх Ку ї х

Два радо туш «р

ІЕЖОВ- с як : зашая : со ЯКОВА ї :

Ка : і ї ї 3 й

То ших ; В поля ї ї

Ж : і Н

Х : ї Е

Я В : і - і У І: ї :

КУ Я Її ї Е

У БУК : | Н кі ш Й ї І КОРУ г ЗШЕ ж ре ї ї ї Горі ОО

ОК : Н : и: У ї : ї х гЗ Мо: ох : Х іх ОЗ Оп ОЗ Ї : кає ши НА НН З ШК і :

І у у п той їх: 51 Ще їх От ї ї З її полі І г У ЕНН ї

Я З ОК орі ОО: І: ЗОТЮОТХ Т.О: я 5 - ди ВУ ЩО т дте НН АХ кох, ї

Ж Ії ВІВ Ж оши ІВ Ош ІІ В: Фк п ї рі ШРІ. 015 ЖЕ кош: ІОВ ДІ ДИ МАХ пуд ЩО щ ії:

А Ук янь Я р ЗА ВЕК КТаМ В, ши вн нн п в М в п пн п вн о п в В ОО : : : Н В ; : пк ча з ХУ ру КУ хи

ЗБеа вкерух уж я ях : і де ТЯ Н !

Зх : :

Са І Н

Не і о ІЗ Н

Н

Я ї ї : х х ї ве ї ї Н фон х Н ві ї Н - : ї ву з ї Н че ї ї Н

Ж ї її Н ї я Н й Н р, і ї : яке Е ї вк мк ї і ії ї Н

Е.

Я ї ї і

ЩІ 1 х ї і

Еш ! і

Не й й Н

КОНКУ ї ї ГЕ й я Е і ІЗ '

І х й 5. КУ : ї Н й й. : й і ї КН

Не жа З ОХ і Іа ках й ї м : м А Тх. КОН: 00 Ж І ок А

Мо ККУ о о М и В Ж КК КК Х ле оо ва ни в и в в о зх що ху. Я хх Б о даті лада ож мук

Ноя - нн чк. т

З пс

Її км 3 ва

З А і тк 1

З Бо і жк ко ; я і ї т 7 г: їх

Ко М ї х ху Н

Не ж. Н

Е: в Н

ЕЗВНЕ є Н

Х СУ !

ПИТ жетнтнх Й - схя ів

Ко і з :

Я Е

З Н

У : в ї що Н в !

Н

Я Н

І Н

3 и нн о о р в и в п НК п а КК В В КП ж Б щ Ж З ща ча це Кк сої і: дюн КАЖАН Ж КАМЮ ЖЖ КАК ААЖАЖ Ж АКА АЖ ААНАЖА КАНАТ Ж У АНКАЖ АК Ж ЖЖ ЖЖ ЖЖ ОК АЖАЖ КА ААААЖ жен нАчжижния од м вод

Ежен ; ї КЗ

ЗА я З і ї ї Я

Ед Б ї 1

Я ї

Я ї ї ї ї Н

ФохшЕЯ ї

ДОН Х

Бу : ї

ОН З я МЕЖ ї іо : В

У ї ї

Жан

ЖК них ї щК ВЖЯтА Ї

Ж Н ї і ї ЕЕ, м МИТ Я З КО

Ж ї ї тої ж Її ї гої я ї ї - ж: дл ої і: Ж: Ок я ї ї т: - ря ї ш її ї В

Її ї її г І по : І хи ої Я ЕК: Я п. Н ту Х ї р: З Її ККУ | Н їх ї с п Ж: ОКО Б: : ї п З НН. ХІІ Жжох оп І Зх п : ї НУ я ШЕ Я ЗМ М ЩО ЦІ х : «пух й СУШЕНІ ПО НЕК М ЦІ ї : т:

МЕ НІ щої хх 153.1 В ЯВЯ щ - 3

Її Не ОЇ т ІЙ ре ие Ше по І ло їх

Т І ; пит К че ЕЛЕ КК МОЮ БІЛИХ лдодтй поп? : т Ди АК ЗЕ З ЩО ШКО В ЗК у ОО пе КИ хх С Ми ША и ДК ПОЛЕМ дл Пд п ЛИ ТАТ

КЕ ща ще ха жа ха щі

Мк ке зу уих

ГО 8

КК :

БСК Е і

Н І

Я !

Н 1 в М Я уОБВНеИ

ОО і

М їх в-Я ! :

Ук са З я т щ тру х ;

М хуя Ко : х ! х ї :

СУ Н х і : и я. В х і Не дива х Н ї ві

СИМ ДОК й |Я ХХ

Е й І ІІ

Н КУ 5 і ГК я У. їх КУ 11 сек | ц їх ї ну

ВЖК ї В І : НО ! ї Кк я ої ВЕ 4 : Е ІІ ІВ щі З ЕНЕ У ві я й В і АН МОЖЕ й: Ще : й ОО Бо ЗЕ ШЕННЯ Б.В : НЕ 1 ТЕО ОВК ОК пою МК і я сиве ек КОН о М В я й пиши пн пн п п по п ве ож їз 53 З й а

І Дектантх

БІГ. 35

ОК ї Н ї Н 7 х Н -е 5 : ту: х У

Я ЕЗ : що х : 3. У

КУ З Н

Сай х. хх 3 : а ї ї го ї - Ж їх хх. я 5.

Ж Я : ск ї іоея і Її і їх ї

ЧК: ї Й з ї ї

БЕ Е !

З ї Е "ж. ї Н

Я Н яна ї ї і

Ук х ЩІ ї

ЩО В й Я її и Н

Ку к : У '

Ж ВЕ сЯ і І ! дк: ЕН І й і ко НУ У ву ! же ни КУ НУ Н пн сла ХЕ ки Н 1. т: КО і і ; ки Ек НО А Я їй і коном а Мемон і екй щ о з пад У

Мине во С В В В ВК КК ВК КУ фен яви

ТК пк и вон НВ ЩЕ ж

ДЕ БО Ка деХ отр,

ЯНГ, З я

Н

Б

Я Нота нн

Н Ме ох Ше ї в їж ка їж

Ба я і з

НУ З

- я

Ї хо

Ох я ге т. ; Її ок ї йо іжї Маса ї ї як ї я ме я

Ж й

Ї це р :

КЕ Іі нн: У ї ) ї п «Бек еВ дюн тент Волт В оно ВК соні ан ; ; : :

ще

ЯМ, і

ККЖ АКТА НК КАК кот ОК То КК АК КАК А АКА КАК АК АКА КАТ КК КАК тт Кен ї і . : Н ча ї : ї

Б : : У

БУ : І Н

Я 1 ІЗ І срча ; . : ї з : З і

Ко ! : :

Ко і ; З ; У

КЕ ї Я їх х її ІЗ х х ї ; ї НЕ ї 1

М як 3 Це : Н Н іССеНН 3 І ї : Н я і Я : З ї : МО : ї я ї І, 1 І хе: З Те ОО: х

З ї ТК: ї ГУ ІЧ Н

БО З ПІК ІННИ ШУ і 5х ї Б ї БК ІК ї

Моз й ї ІБ З КК ІН Н 15: ї В 1 Ії ЗЕМ Е З ї ї п: ЕЕ їх КУН х ТЗ х т їх. Х х мат х х ї ВУД ї КІЗ ХМК їх 5.

Ки ї ВІ ї їх ІЗ ЗІКА ї хи Коса к т НІ хх т Б ХР. ва УА 5 ще. З ЕЕ МОКРІ ЖИВІ І Кох

Я НУ АОС З В и ЕЕ ск ЕЖЯ У: КНЕУ ОМОМИКО А КМ Ж ОК ш- хо АВК а УК и еВ и ВАН ие ин Ек БО ВИТ АТОМІ МОНЕ «Ж х пов ок КК КЕ КК я ТНК. ВЛ Там ьо «В хе СІК НК КК ТВ ЖБК МІ КЕ РВК ік

З МЕМ У МАХ МГУ І ОЗ ІК ТКС КК ши ! ни ди няття ни нки т поч ів їх НЯ УЖ х- Тх ШО Як див чек ке сх. Кк З

ОВ

(пнж кажан Ж АКАА АЖ А КААКХ АКА КАК АКАКХАННАККАК КТК ТНК КАК КАК ККАЛ Є кн кт ккААТ жк тЖАЖЖ АЖ АЖАТТАНЯ і ї дже !

Ко Її !

Ж і і

КУ ІЗ і

Я сс ї ; хх Н е З ; з х х :

І Н ї ї і 5 і ! г Ї 3 Н

Я ї х ї ї как х х ї х ї ї ї с з х х й я: І 5 : їх ку ї ї ї х Н ї і щк ї У. ї ї 5 ї ІЗ ї |! в Н : ї : 4 ї х Н ї ї ї х х 1 їх їх 1 х Н ІЗ і

В М ї і і їх й Ї Ї і я а ї : Н

Ж. чі ї ї Н

У ОСА: Ці Е її :

З Н Х ЕК : 74 :

Е ОК ; Б

ФАК: пон ї ЕЗНУ : її її ІЗ БО: Н

КН її х кох ВОДІ !

КЕ 15 о її ЕС у : '

МІ У 5 хх ВВЕ й кю : х ' ши В ко А МІЛАН іст В : ек ко М МКМ М КК КЕ КК МК ші, они они в нн нин нале ни Мо и Тв сн пн мий х ; ЕН :Х Ж ж в ЩО

ГОЮ

ГБ Е т х

Ки днк кн, щ Н

Н ва Й Я : х Н

Ше 5 і : Н : : і ех 1 Н

Н Н ї : і ;

Н х ї : ї Н ще. і Я

Н х Н : : Н

А : і ех І і : і Я і ! і

Н 1 Н ; 1 ке Я

Гі : Н

ЯЗ і Н

ЩЕ у

Я ! ві і ке ще Н : і нн он нн нн жі тях З і

Ї екон но нини мнон ол зн не Шин нн нн и и нн на й нення нн ин в сна пн в нн В - ків сх ще г ох 5 лк хх дя ме хе «зу. и НН НВ ВОНИ А С КК и КЗ КН ЗНО з о; ях г,

З ни писанні пн дошк Н В ще і Ї є ї :

Н ї 3 су і З і ї в : ї В ох В х ІН :

Ба Ї їх. х КЕ З - і хі х В : ой Н 3 5 ЕН 3 ї т ЕУ КЕ х

Р НИ ЕЕ і ї Ей ти жа Н ці х ї Я. ї

ОВ по НУ ак й ї Н ї ці їх В ЩО з

Н ї НІ Ж х ХО 1 ж: ТЕ ЕМ Як ї: КУН й в ; Б. ПЕ О і Її: Я Я я ІЗ ВЕН МКУ Х: ЩЕ. НУ

ОО КЗ жі хх щі хх Ж кл. СОЖЖІ 2: їх: хх у Н ї МЕ Од. ЩІ «Ж Вірі с її кН З ка МІ А ЕМ Я я ХХ АК ЕК ЕК ВІ В ІК КЕ ХЕ ІМ у : х ї «1 ак ман и ВІК НЕ МЕТ І ХХ АЖ З Ми Ж и х : ав КО аю Ва ІВ МВ КО БЕК ОХ В ЕК се - 0 ши

З в З ни ПЕОМ го гл у ' т : і КЕ

Декрет во М п о нн ооо мова еру Х жит Ка ін ме Ку я БІ я У х я ї Ж ї я

Ява рад

НО

КМУ жк ет т жа т жк юю кв жа ЖАЖТ В ДЖ КАВА АЖ ВАЖКІ ТОВ ВК Віа січі, які : о ТІ их я п - :

Мой : ЕЕ Я

ШО : як Кт ВО : т ї МІ ї

МУК й : яко ж :

Ж г: : хи ; :

У їх х : шо : : ; : ї : феосх : : «х Шнсшсрестнцк ткож тєстнжжанинкк ее тнлнжтн же жк ст Анжнжж кто дяки оте ники тости

Е З КУ ЕІ як КЗ я вир тута чн. 6

В а Є Я. поданяджнняжн кесочжннте ню сокекнтнннттеттеяттннжнетоттс

Н ; "х х Н бю - : . г Н : з о : І і я у : З хі ГЕ т ШЕ ДЕ ДЕШНЕ б зв і ШЕ: я МЕ ШЕЕ реж Б Ель.

М НЯ ВЕ М НН ЗЕ

НЕ ЕН БОЖА пра а а БОБ кі Кг їх В І фе свя РО Бах піни... х я ровно. БВ А КОВО ЕЗ

ЗЕ я ШЕ НН КОН ї

Ж ОБР Я Борн БНО БІ ях НЕ К.

Е у що Може З: БМК Ще МУ

Її) уж. БУ БОЕЖ лій КІМ зх Я й « ВІВ. М ЕІ Ж ЕС ВХ КЕ Кк й ення БЕ ВИШ БИК й ; «35. Ов ее Не ВИ КІН Ії. ОВ: о в ї Я ЕКЗ х Та УКХ М СОКУ ККУ и жо и і В

Ек Ви ЩЕ КЕ ШаВ ЕН й й Не я В ОМ У І; : ВК ЕМО ОСВЕ Ж ще В ї шо що ші й В : ! ! ку ТХ

В:

Її ють ї х Х :

Авзлета радо туя я кал 3

Ж Н : тк Н Ї чх ї Н і

Боже і Е с | і

Кз ї М : х я М ї

Конан ї ; рен. й В в і В що.

Б ; й ОВ і ' Я ї НВ. і: 7 і ї КЕ

Е х х 1 в ГУДЕ

Ск її а її МОЖ ці і яко к Ж ВІ С НЕЕНУ Н І. жк й їх К їх ї їх ОНИ НУ ї ї Я я ї Кк --ї НІ ОЦІ Її Я І ще із КОКО рН НН Х : І з ї СНИ ЗШ «В ХОМ її й І вк х ЖЕКи: і кІПЕН ОО НУ Ву І я т шишки ен

Я збі В «1 ОВ КУН й до й . М ЯЗ СО ТЗ ХЕ ДК: ІЗ сови В Б НИК Б НС Ї

ШОКУ Ба пи МВ ГТ Вк СВ в а а ие шк З : ЗК ! І ї Й екв нак на зни Пика ль ли ЖІ Ж и пн пики Нм под не НКИ ; азни кв з ли мк Кк Ка ех сови йез'єта вав

НЯ ще хо й Н г Н

Ко і Н Е і й і: : 2 Н

Е ! ! ї і сур ща х і 5 ІЗ о Е Е і і ; З 1 З М

КЗ і.

Сх їх ї М :

З ЇЗ ї х г

ІЗ ї із 3 3 Е й і с У 1 те і ї, КУ і; маса З СЯНУ Ох її

Боні Е я шен ше

Ф ; ЕН ї В. її й Н їх ї ГНЕЗ 1: Ще й І її 2 їх опо т: й й їх ж х пі ІНН її КН Кк о : ті КИЕНН 21 ЩЕ ро х ІЗ НУ Воплі ЮК, чо ж 5 ПЕН ша чи МК НИ ке гаки а В В о и и М КОНИК В І -к КК з а ем ши о т ех В ї і ж НН, ве оно вза ЖІ Я і СУ КО т ! Ше х я А ся а ї ри М: й ВОК ВВ КЗ В

ШИ і і фер ремртвт трутні рі рр рр рифи тр ур у фр риття

У Ме 5 г Шу г Еч вахта я ук «Фо фут нт тн чне нн тності ктю кттнчннн

Н : -к 1 : ту ж : з а гу : Е їх. ш і

Шк У ШВУ З їх : Е М

Кз щ. г "АХ, і й У ее МО хі до ті Б

К 1

З Ті Ей ке зе ЕН Б ОВ

Бан г: пох У роу Кі ОК

Ух М ГКУ ОО:

Хк ОБ КО і їх ШЕ БО 3

ЕН і ЕК Е ; зе З НЕ НЕ ї В 3: 8 Б кі і і НЕ МЕН МІ з ш КО і т 15 1 ЕН ; Е ТІ В ВО Р ОО а г : ши З щи ЩЕ: ком МЕНЕ: чо 3 й НЕ В ЕК Н І Б й КІ 5 Ії МАВ й . ож 2 ех хі М ОМ В ЯКЕ Кк са жк Ін М ска а ЖЖ ек В В і ЩА БК дн кое о У рнодяв в Чи МИ Зруб

У з БЕ є г іо ж ї ся з хек й

Два ток

ФІГ. За прод ККНННКАНККККАКАКККККККАКНАНКККККАНННН ІННА НН АНННННАНННАКАННААНК АННА ААНАНКАКАКААНАНАКАНАНАКТАННКЯ і

Б 1

БОМ,

Н з Н і сескю ї я ! « т їі кенкнк, і і іє Меню, ! І ет ее,

ЩЕ ан дритчя жечи, і 7 но сн т укннм шення дж

Ж діт

НД ТК, р ше

ЕН

ЩЕ. м

Б

НУ

Н

Н ї іш ех

А

Кох їх ми вд фену туту уручну усу ут ртутні

Н ЗЕ Зк ву з Ж. З ях Б КА МКУ

У ооооееток Кдооттнн тт е КАКАКНТККНН НН ДНК НК НННКАККМНКАКККАККАККАККИКАКАНКАККАК КА АКА КАНА НААН ДК

ВГОоЯ

Кодак вени ин свв сни «кА ААА АК Ж ТАКА КТК ТКА ТТ ТТ КТК он опожжі нн жкюккткююююкюьюююм : Ї Я сккою: і ї Н х т Н : 3 к Н їх і ; ; г Н

БА кА ї : : ' р ї і : ; Е

Ж і Її ! В : г ШЕ г ЕНН ! шо 1 5 НУ ІЗ Е

А і її В 3 : й з КУ 53 І о їй ї

Б ї ї т ї :

Ж з їв КЕ ї й Н ж БЕ і

У, Е ї ї

С Еш. ан

Ж І ЕЕ, БеИ 3 ї Н : сЗ Н т пої її ІЗ гу Н ! 5. І1КІ НВ ЕЕ В В Н

Жов ; х ЕЕ ШЕ НУ Кл: :

Ку і : ї 15 НЕ г ї ї Н х. І ї ЗХ Ме їх 113 ЕОМ ц х ії

Б і Е ВО ВОО у О ЗШ: ) я ; ї її ЕЕ Щ ІЗ В Н

З ; ДВ Б ШНЕЗ НК НИ СНИ КН шик Я ' х Х УА Ж ЖЕ. МІЖ 0 ЗМІ її мої Н ! ї 5 ЗВТ ВІ піку ЕК НКУ : : КВ Жак в АВ МАН НВ Я хі

І : мод и В ОК Ем им МЕ І КІ ЕК ен пт п п в п С х я в З. ря я ща бе теор п на її аз г. кі !

Ко і іх і я Я 1 ! ще п ! фени божку, Н

З А Я

4 я Н х Н

Н М Я

З «ч Я ї ї '

ША КУ :

Н х : ї х : 1 гя чі Я їжі Ме і ще Я

І Н А Я

1 ;

З ї Н

Н Н х Я ї 1 ; у т р У 1 5 тожяду кдд цлннюютоя Й р пк Крдпто оч Кт тот нот ечятте уц тн К 4 :

Н ї Я

І '

НИ ; ак пава паса ли асвв послас ве ве в в по зак ик З вас зн и и ій по п вис о пи писаних Зі и ви о ві: тин ія мкс й За

І ч ск Я х с з кі

Н пе о в кН НН он АН НЯ ї х хи

ОХ шин нн а а -к 4 Н

Н

! слжни х Н Н

З жі ! і же 4 ; й Н і Е : і

Ку ї і г. і - і і: І Н

Хо ж і ї і ї І і: х і за Її ІЗ Е Н

У ІЗ ї ї і

Кй і ї х бек й її ка й ХЕ Н Н

СВ: КЕ: х і і їх ї п У. з ї м ; ї по КЕ : ї і ї кі ї Н Я а ше. Е йде У ї У НУ : 1 :

Б ї кох В ї В і і ї ЩО НИ З "З ї ьо ї ї ло а КЕ х й Н х х по їх Ж ї й :

Х і НЕ НЕ і У й Е с. ща КУ 1. КЕ ЕЕ ЦП ї

Б/в Її Ж пох НЕЧІУ хх х й ї г х 4 з НЯ АХ Ммопча КУ її : і ї ВОДО ЖЕ Поп х щу Н у. у х Мов: ЕКО: попе НУ Ії І

С із КЕ три: ВІ: проду п їх ; св Ї х КІТ КО ах ко ВО Х 4 А г а зв Ж ВШ ЕН ОО Ж ЕОР ЯИ 0 ЕН І ! ЕЕ а ВХ й Мч -й БК я іконі ово дво міт Мі: іс Ж ВХ ВК у м їх

ЗВО В ЕК ОККО Баш 5 і; ума З : 3 : древня рр дну р рих рук рр рр ур рр ї у: не яти Х КЗ му зх, ск лох Уч .

Деетета рі се ках оч

Ко ї ї В - ї

Є і

Я Н ве Н

КО дику ку І - де ях НО і : ск. Н : « і ї х і 5. з З

І : : 3 не Н ї Я : їх : В Ї х ї Бя ' : Ше !

У . Н

КО я х ї т '

Ох дум Н

ЕМ; Б не Е ї

Є ее Чан не я жк ї ще і

Коен ном нин нс лен клин ни пен оно мн пи жи ми мини ни паж ми

Я С КОН М Ще бо Мп ох Во Зник: З Но х

НГ.

ЕК і

Н ї і І : : Н ї :

ПО Е : ; : : сю! ї Н

МН Н ї . Н

В Н ї Н і : : І : Н :

Я пилчиних Н 1 ї око їх Н НУ Н

ДОК, ї БО :

Мк Н ї і : ї се Н ї Ї і пі і ІЗ і ; НИ см : і Ї в БМ | ЕН і і Н Н їх і ті її ВІ :

КІ і ЕН ГУ Н і гі і

Ж кед ЕЕ ГК: кі ї

А ОСБКМ Я її х х шт: У

КУ ї ЕЕ ІЗ ІЗ і і ; їх і Ії ЗЕ ЕХ НЕ ЕЕ 1 і 114 х КВ і НИ

Я ЗМЮдя ГЖ ши ша і

Н їх Х М: ' їх ! | Еш

І ТЗ 5 МІ На 5 1 сут Ба І ї ХЕ КО, щ х Що

МИ Її Не м і М КО ї ії ; і НЕ Ве й СЕ шНЕ в як у ЩЕ ШЕ; 2 РА НІ БЕН Кене ШЕ Є ШИ й ий я ; п є: ЗМ ЧИНУ ії ші Б ШИ еще і

Н І: НН ІЛ ОРКИ ЗА мил ПН їй З

Н КДНКУННІВ Н ж ку ЕК п - З

Н ї чн щ ку и ев МВ А З .

Н Бо РОН БУ» як НН НЯ Ина В ЕЕ

НН и а А сонна , у ї | Н

Н Н : , Н Ї ї

Є па 155 во пе ж дЕ

Дохтн

ПОЛО гу с

НИК я ЯН; чо і . пенні Н пеня ) зх

КАеХНН хз ЗАЙ '

МОЯ ї го

Коші і ко з У. н ї

Ж | ! : яв ; ї В

ОЛИВ |. х і: Е ня Я х | У : ; хі у т ї : й І ї. щ й її й їі

МЖК Що ЕН Б ї 1 ЗК їв Ї

ОКО НУ ОЛЯ шк: ЕЕ, М ЕКЗ ЯЕЕ: Не ї : ; 5 їх Зм МН , КУНА ЯЗ Е Е пе З СВО Кк 1 КОРЬ ЕНН я ї; т 4 ВЕН НН Що «й Уа У щу іш КУ НИМ па ЕЕ. за Е : | ПВ НУ НО КМ У дових га В й ц й 7 У ненні в ЖЕ за а.

Доктем п я

Claims (1)

1. Сполука або її сіль, де: сполука відповідає по структурі формулі І: в! (в) що во де в в? в що де:

пеня вибрана з групи, що складається з одинарного вуглець-вуглецевого зв'язку та подвійного вуглець-вуглецевого зв'язку;

В вибраний з групи, що складається з водню, метилу та азотзахисної групи;

В? вибраний з групи, що складається з водню, галогрупи, гідроксигрупи, метилу, циклопропілу та циклобутилу;

Е? вибраний з групи, що складається з водню, галогрупи, оксогрупи та метилу;

В вибраний з групи, що складається з галогрупи, алкілу, алкенілу, алкінілу, нітрогрупи, ціаногрупи, азидогрупи, алкілоксигрупи, алкенілоксигрупи, алкінілоксигрупи, аміногрупи, амінокарбонілу, аміносульфонілу, алкілсульфонілу, карбоциклілу та гетероциклілу, де:

(а) аміногрупа, амінокарбоніл та аміносульфоніл необов'язково заміщені:

(1) одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу, алкінілу та алкілсульфонілу, або (2) двома замісниками, які разом з аміноазотом утворюють однокільцевий гетероцикл, та

(5) алкіл, алкеніл, алкініл, алкілоксигрупа, алкенілоксигрупа, алкінілоксигрупа та алкілсульфоніл, необов'язково заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогрупи, оксогрупи, нітрогрупи, ціаногрупи, азидогрупи, гідроксигрупи, аміногрупи, алкілоксигрупи, триметилсилілу, карбоциклілу та гетероциклілу, де: аміногрупа необов'язково заміщена:

(1) одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу, алкінілу, алкілкарбонілу, алкілсульфонілу, алкілоксикарбонілу, карбоциклілу, гетероциклілу, карбоциклілалкілу та гетероциклілалкілу, або

(2) двома замісниками, які разом з аміноазотом утворюють однокільцевий гетероцикл, та

(с) карбоцикліл та гетероцикліл необов'язково заміщені замісниками, аж до трьох, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу, алкінілу, галогрупи, оксогрупи, нітрогрупи, ціаногрупи, азидогрупи, гідроксигрупи, аміногрупи, алкілоксигрупи, триметилсилілу, карбоциклілу та гетероциклілу, де: аміногрупа необов'язково заміщена:

(1) одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу, алкінілу, алкілкарбонілу, алкілсульфонілу, алкілоксикарбонілу, карбоциклілу, гетероциклілу, карбоциклілалкілу та гетероциклілалкілу, або

(2) двома замісниками, які разом з аміноазотом утворюють однокільцевий гетероцикл;

В вибраний з групи, що складається з водню, гідроксигрупи, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкілоксигрупи, алкенілоксигрупи, алкінілоксигрупи, алкілсульфонілоксигрупи, карбоциклілсульфонілоксигрупи, галоалкілсульфонілоксигрупи та галогрупи; що стосується І, та К?:

ЕЗ являє собою конденсований 2-кільцевий гетероцикліл, де кожен такий замісник необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з ВЕР, В Вб вн, В, В та ВХ. або

І, вибраний з групи, що складається з С(В")-С(ВУ), СС, С(ОМ(ВУ), М(КР)С(О), Сі- Со-алкілену, СІНО, ОС(Н)», циклопропіл-1,2-ену, С(ІНОМ(ВУ), М(ВУЗС(Н)», С(ОСН» та СНоС(О), та ВО являє собою 5-б-членний гетероцикліл, де кожен такий замісник необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з ВР, В". В ВН, в/в та ВК;

ВЕ", ВВ, Е" та ЕМ незалежно вибрані з групи, що складається з водню, Сі-Св-алкілу, Сі- Св-алкілоксигрупи, Сз-Св-циклоалкілу та галогрупи, де: Сі-Се-алкіл необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з карбоксигрупи, галогрупи, гідроксигрупи, нітрогрупи, оксогрупи, аміногрупи, ціаногрупи, алкілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксигрупи, алкілоксигрупи, карбоциклілу та гетероциклілу;

ВЕС вибраний з групи, що складається з водню та алкілу;

ВЕ? вибраний з групи, що складається з водню та алкілу;

кожен КЕ" незалежно вибраний з групи, що складається з галогрупи, нітрогрупи, гідроксигрупи, оксогрупи, карбоксигрупи, ціаногрупи, аміногрупи, іміногрупи, азидогрупи та альдегідогрупи, де: аміногрупа необов'язково заміщена одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу та алкінілу;

кожен В" незалежно вибраний з групи, що складається з алкілу, алкенілу та алкінілу, де: кожен такий замісник необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з карбоксигрупи, гідроксигрупи, галогрупи, аміногрупи, іміногрупи, нітрогрупи, азидогрупи, оксогрупи, аміносульфонілу, алкілсульфонілу, алкілоксикарбонілу, алкенілоксикарбонілу, алкінілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксигрупи, алкенілкарбонілоксигрупи, алкінілкарбонілоксигрупи, алкілоксигрупи, алкенілоксигрупи, алкінілоксигрупи, карбоциклілу, гетероциклілу, ціаногрупи та амінокарбонілу, де: аміногрупа, іміногрупа, аміносульфоніл, амінокарбоніл, карбоцикліл та гетероцикліл необов'язково заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається З оалкілу, алкенілу, алкінілу, алкілсульфонілу, алкенілсульфонілу, алкінілсульфонілу, алкілсульфоніламіногрупи, гідроксигрупи та алкілоксигрупи, де: аміночастина алкілсульфоніламіногрупи необов'язково заміщена замісником, вибраним з групи, що складається з алкілу, алкенілу та алкінілу;

кожен БО незалежно вибраний з групи, що складається з карбоциклілу та гетероциклілу, де: кожен такий замісник необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається 3 алкілу, алкенілу, алкінілу, карбоксигрупи, гідроксигрупи, галогрупи, аміногрупи, нітрогрупи, азидогрупи, оксогрупи, аміносульфонілу, алкілоксикарбонілу, алкенілоксикарбонілу, алкінілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксигрупи, алкенілкарбонілоксигрупи, алкінілкарбонілоксигрупи, алкілоксигрупи, алкенілоксигрупи, алкінілоксигрупи, карбоциклілу, гетероциклілу, ціаногрупи та амінокарбонілу, де: аміногрупа, аміносульфоніл та амінокарбоніл необов'язково заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу, алкінілу, алкілсульфонілу, алкенілсульфонілу та алкінілсульфонілу;

кожен КК" незалежно вибраний з групи, що складається з алкілоксигрупи, алкенілоксигрупи, алкінілоксигрупи, алкілсульфонілоксигрупи, алкенілсульфонілоксигрупи та алкінілсульфонілоксигрупи, де: кожен такий замісник необов'язково заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з карбоксигрупи, гідроксигрупи, галогрупи, аміногрупи, нітрогрупи, азидогрупи, оксогрупи, аміносульфонілу, алкілоксикарбонілу,

алкенілоксикарбонілу, алкінілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксигрупи, алкенілкарбонілоксигрупи, алкінілкарбонілоксигрупи, алкілоксигрупи, алкенілоксигрупи, алкінілоксигрупи, карбоциклілу, гетероциклілу, ціаногрупи та амінокарбонілу, де: аміногрупа, аміносульфоніл та амінокарбоніл необов'язково заміщені одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу, алкінілу, алкілсульфонілу, алкенілсульфонілу та алкінілсульфонілу;

кожен ВК/ незалежно вибраний з групи, що складається з алкілкарбонілу, алкенілкарбонілу, алкінілкарбонілу, амінокарбонілу, алкілоксикарбонілу, карбоциклілкарбонілу та гетероциклілкарбонілу, де:

(а) алкілкарбоніл, алкенілкарбоніл та алкінілкарбоніл необов'язково заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з карбоксигрупи, гідроксигрупи, галогрупи, аміногрупи, нітрогрупи, азидогрупи, оксогрупи, аміносульфонілу, алкілоксикарбонілу, алкенілоксикарбонілу, алкінілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксигрупи, алкенілкарбонілоксигрупи, алкінілкарбонілоксигрупи, алкілоксигрупи, алкенілоксигрупи, алкінілоксигрупи, карбоциклілу, гетероциклілу, ціаногрупи та амінокарбонілу, та

(5) амінокарбоніл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу, алкінілу, алкілоксіалкілу, карбоциклілу, гетероциклілу, алкілсульфонілу та алкілсульфоніламіногрупи, де:

карбоцикліл та гетероцикліл необов'язково заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогрупи, алкілу та оксогрупи;

кожен ВЕ незалежно вибраний З групи, що складається З карбоциклілсульфоніламіногрупи, гетероциклілсульфоніламіногрупи, алкілкарбоніламіногрупи, алкенілкарбоніламіногрупи, алкінілкарбоніламіногрупи, алкілоксикарбоніламіногрупи, алкенілоксикарбоніламіногрупи, алкінілоксикарбоніламіногрупи, алкілсульфоніламіногрупи, алкенілсульфоніламіногрупи, алкінілсульфоніламіногрупи, амінокарбоніламіногрупи, алкілоксикарбоніламіноїміногрупи, алкілсульфоніламіноїміногрупи, алкенілсульфоніламіноії міногрупи та алкінілсульфоніламіноїміногрупи, де:

(а) аміночастина таких замісників необов'язково заміщена замісником, незалежно вибраним з групи, що складається з карбоциклілалкілу, гетероциклілалкілу, алкілкарбонілоксигрупи, амінокарбонілалкілу, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкілкарбонілу, алкенілкарбонілу, алкінілкарбонілу, алкілоксикарбонілу, алкілоксіалкілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксіалкілу та алкілсульфонілу, де:

(1) карбоциклільна частина карбоциклілалкілу та гетероциклільна частина гетероциклілалкілу необов'язково заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу, алкінілу, карбоксигрупи, гідроксигрупи, алкілоксигрупи, алкенілоксигрупи, алкінілоксигрупи, галогрупи, нітрогрупи, ціаногрупи, азидогрупи, оксогрупи та аміногрупи, та

(2) аміночастина амінокарбонілалкілу необов'язково заміщена одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу та алкінілу,

(Б) алкільна, алкенільна та алкінільна частина таких замісників необов'язково заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з карбоксигрупи, галогрупи, оксогрупи, аміногрупи, алкілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксигрупи, гідроксигрупи, алкілоксигрупи, карбоциклілу, гетероциклілу та ціаногрупи, де: аміногрупа необов'язково заміщена одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу, алкінілу, алкілоксигрупи, алкенілоксигрупи та алкінілоксигрупи, де: алкіл необов'язково заміщений однією або більшою кількістю гідроксигруп;

(с) карбоциклільна та гетероциклільна частина таких замісників необов'язково заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу, алкінілу, карбоксигрупи, гідроксигрупи, алкілоксигрупи, алкенілоксигрупи, алкінілоксигрупи, галогрупи, нітрогрупи, ціаногрупи, азидогрупи та аміногрупи, де: аміногрупа необов'язково заміщена одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу та алкінілу; та кожен КК незалежно вибраний з групи, що складається з аміносульфонілу, алкілсульфонілу, алкенілсульфонілу та алкінілсульфонілу, де: (а) алкілсульфоніл, алкенілсульфоніл та алкінілсульфоніл необов'язково заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з карбоксигрупи, гідроксигрупи, галогрупи, аміногрупи, нітрогрупи, азидогрупи, оксогрупи, аміносульфонілу, алкілоксикарбонілу, алкенілоксикарбонілу, алкінілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксигрупи, алкенілкарбонілоксигрупи, алкінілкарбонілоксигрупи, алкілоксигрупи, алкенілоксигрупи, алкінілоксигрупи, карбоциклілу, гетероциклілу, ціаногрупи та амінокарбонілу, де: аміногрупа, аміносульфоніл та амінокарбоніл необов'язково заміщені одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу та алкінілу; та (5) аміносульфоніл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу та алкінілу.

2. Сполука або сіль за п. 1, де: В вибраний з групи, що складається з водню та метилу; Е" вибраний з групи, що складається з водню та галогрупи; Е? вибраний з групи, що складається з водню та галогрупи; В вибраний з групи, що складається з Сі-Са-алкілу, Сз-Св-карбоциклілу та 5-6- членного гетероциклілу, де: (а) Сі-С4а-алкіл необов'язково заміщений замісниками, аж до трьох, незалежно вибраними з групи, що складається з галогрупи, оксогрупи, гідроксигрупи, алкілоксигрупи та триметилсилілу, та (5) Сз-Се-карбоцикліл та 5-6-членний гетероцикліл необов'язково заміщені одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, галогрупи та алкілсульфоніламіногрупи; В? вибраний з групи, що складається з водню, гідроксигрупи, алкілоксигрупи та галогрупи; що стосується І, та К?: ЕЗ являє собою конденсований 2-кільцевий гетероцикліл, де кожен такий замісник заміщений одним, двома, трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з В", В", 5, ЕМ, ВУ, В! та ВУ, або І, вибраний з групи, що складається з С(В")-С(ВУ), СС, С(ОМ(ВУ), М(КР)С(О), Сі- Со-алкілену, СІНО, ОС(Н)», циклопропіл-1,2-ену, С(ІНОМ(ВУ), М(ВУЗС(Н)», С(ОСН» та СНоС(О), та ВЕ являє собою 5-6-членний гетероцикліл, де кожен такий замісник заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з В", В", 5, ВМ, ВУ, 7 та В; один з К" та ВУ являє собою водень, а інший вибраний з групи, що складається з водню, метилу, метоксигрупи та галогрупи; ВЕС вибраний з групи, що складається з водню та метилу; ВЕ? вибраний з групи, що складається з водню та метилу; кожен ВК" незалежно вибраний з групи, що складається з хлору, фтору, нітрогрупи, гідроксигрупи, оксогрупи, карбоксигрупи, аміногрупи, іміногрупи, альдегідогрупи та алкіламіногрупи; кожен В" являє собою незалежно вибраний алкіл, необов'язково заміщений замісником, вибраним з групи, що складається з карбоксигрупи, галогрупи, аміногрупи, іміногрупи та аміносульфонілу, де: аміногрупа, іміногрупа та аміносульфоніл необов'язково заміщені одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкілсульфонілу та алкілсульфоніламіногрупи; кожен В незалежно вибраний з групи, що складається з алкілкарбонілу та амінокарбонілу, де: амінокарбоніл необов'язково заміщений замісником, вибраним з групи, що складається з алкілу, алкілоксіалкілу, алкілсульфонілу та алкілсульфоніламіногрупи; кожен В незалежно вибраний з групи, що складається з алкілсульфоніламіногрупи, алкенілсульфоніламіногрупи, алкінілсульфоніламіногрупи та алкілсульфоніламіноїміногрупи, де: (а) аміночастина таких замісників необов'язково заміщена замісником, незалежно вибраним з групи, що складається з карбоциклілалкілу, гетероциклілалкілу, алкілкарбонілоксигрупи, амінокарбонілалкілу, алкілу, алкілкарбонілу, алкілоксикарбонілу, алкілоксіалкілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксіалкілу та алкілсульфонілу, де: (1) карбоциклільна частина карбоциклілалкілу та гетероциклільна частина гетероциклілалкілу необов'язково заміщені одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, карбоксигрупи, гідроксигрупи, алкілоксигрупи, галогрупи, нітрогрупи, ціаногрупи, оксогрупи та аміногрупи, та (2) аміночастина амінокарбонілалкілу необов'язково заміщена одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, алкенілу та алкінілу, (Б) алкільна, алкенільна та алкінільна частина таких замісників необов'язково заміщена одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з карбоксигрупи, галогрупи, оксогрупи, аміногрупи, алкілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксигрупи, гідроксигрупи, алкілоксигрупи, карбоциклілу, гетероциклілу та ціаногрупи, де: аміногрупа необов'язково заміщена одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу та алкілоксигрупи, де: алкіл необов'язково заміщений однією або більшою кількістю гідроксигруп; кожен КХ незалежно вибраний з групи, що складається з аміносульфонілу та алкілсульфонілу, де: (а) алкілсульфоніл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з карбоксигрупи, гідроксигрупи, галогрупи, аміногрупи, нітрогрупи, оксогрупи, аміносульфонілу, алкілоксикарбонілу, алкілкарбонілоксигрупи, алкілоксигрупи, карбоциклілу, гетероциклілу, ціаногрупи та амінокарбонілу; та (Б) аміносульфоніл необов'язково заміщений одним або двома незалежно вибраними алкільними замісниками; Е" являє собою водень; та ЕМ являє собою водень.

3. Сполука або сіль за будь-яким з пп. 1 та 2, де: В! являє собою водень; Е" вибраний з групи, що складається з водню та галогрупи; ВЕ являє собою водень; В являє собою трет-бутил; та Е? вибраний з групи, що складається з гідроксигрупи та метоксигрупи.

4. Сполука або сіль за будь-яким з пп. 1-3, де: ВО являє собою конденсований 2-кільцевий гетероцикліл, де кожен такий замісник заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з В", ВЕ" та ВУ.

5. Сполука або сіль за будь-яким з пп. 1-4, де: ВЕ являє собою алкілсульфоніламіноалкіл; та ВЕ являє собою алкілсульфоніламіногрупу.

б. Сполука або сіль за будь-яким з пп. 1-5, де заміщений конденсований 2-кільцевий гетероцикліл вибраний з групи, що складається з: хі! ХА хх ця хо хв З х

У А. І» Х х х ха (не, (Б), (НО, 42 58 76 х 45 Хх ж х й Хо отв Ск М СС р їз 9 хи х х я» х х 52 (НІТО) (НІ) (НІ) 77 М х м х : (н18) (нт9) (Нго) х М / М (в) (Н21) (нг) . Х", Хе та Х' незалежно вибрані з групи, що складається з М та С(Н); ХУ вибраний з групи, що складається з М(Н), О та 5; один або більше з Х", ХО та Х"! являє собою М, а інший (решта) являє (являють) собою С(Н); один або більше з Х", ХУ, Х" та Х" являє собою М, а інший (решта) являє (являють) собою С(Н); ХУ, Х" та Х? незалежно вибрані з групи, що складається з М та С(Н); один з ХУ, Х" та Х" вибраний з групи, що складається з М(Н), О та 5, а інші два являють собою С(Н)»; ХХ та Х"? незалежно вибрані з групи, що складається з М та С(Н); один або більше з Х", Х", Х" та Х"? являє собою М, а інший (решта) являє (являють) собою С(Н); та один з Х" та Х" являє собою М(Н), а решта являє собою С(Н)».

7. Сполука або сіль за будь-яким з пп. 1-3, де: Ї, вибраний з групи, що складається з Сс(В3-С(В), етилену та циклопропіл-1,2-ену; та ЕХ являє собою 5-б-членний гетероцикліл, де кожен такий замісник заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з В", ВЕ" та В.

8. Сполука або сіль за п. 7, де: В! являє собою водень; Е" вибраний з групи, що складається з водню та галогрупи; ВЕ являє собою водень; В являє собою трет-бутил; та Е? вибраний з групи, що складається з гідроксигрупи та метоксигрупи; ВЕ являє собою водень; та ЕЗ являє собою водень.

9. Сполука або сіль за будь-яким з пп. 1-3, де: І, вибраний з групи, що складається з СС, С(ОМ(КО), М(ВР)С(О), СНОО, ОС(Н»,

С(Н»М(ВУ), МВС)», С(ОСН» та СІТССО); та ЕХ являє собою 5-б-членний гетероцикліл, де кожен такий замісник заміщений одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з В", ВЕ" та В.

10. Сполука або сіль за будь-яким з пп. 1-3 та 8, де І. являє собою СС.

11. Сполука або сіль за будь-яким з пп. 1-3 та 7-9, де: ЕХ являє собою феніл, заміщений замісником, вибраним з групи, що складається з КВ! та В; ВЕ являє собою алкілсульфоніламіноалкіл; та ВЕ являє собою алкілсульфоніламіногрупу.

12. Сполука або її сіль, де зазначена сполука вибрана з групи, що включає: З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин- 1(2Н)-іл)-2-гідрокси-М-(4- (метилсульфонамідо)феніл)бензамід; З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин- І(2Н)-іл)-2-гідрокси-М-(4-(2- метоксіетилсульфонамідо)феніл)бензамід; З3-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин- І (2Н)-1іл)-2-метокси-М-(4- метилсульфонамідо)феніл)бензамід; 4-(3З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин- І(2Н)-1л)-2- гідроксибензамідо)фенілметансульфонат; З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин- 1(2Н)-1іл)-2-метокси-М-метил-М-(4- (метилсульфонамідо)феніл)бензамід; (М-(4-(3З-трет-бутил-5-(3-(бутирилоксиметил)-2,4-діоксотетрагідропіримідин- 1(2Н)-1л)-2- метоксибензамідо)феніл)метилсульфонамідо)метилбутират; (М-(4-(3З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин- І(2Н)-іл)-2- метоксибензамідо)феніл)метилсульфонамідо)метилбутират; М-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин- 1(2Н)-1л)-2-метоксифеніл)-4- (метилсульфонамідо)бензамід; М-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин- І1(2Н)-1л)-2-метоксифеніл)-4- (метилсульфонілметил)бензамід; (Е)-М-(4-(3-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин- 1(2Н)-1л)-2- метоксистирил)феніл)метансульфонамід; (2)-М-(4-(2-(3-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин- 1(2Н)-1л)-2-метоксифеніл)- 1- хлорвініл)феніл)метансульфонамід; (Е)-1-(З-трет-бутил-5-(4-фторстирил)-4-метоксифеніл)дигідропіримідин-2,А(ІН,ЗН)-діон; (2)-М-(4-(2-(3-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин- 1(2Н)-1л)-2-метоксифеніл)- 1- фторвініл)феніл)метансульфонамід; (Е)-М-(4-(2-(3-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин- 1(2Н)-1л)-2-метоксифеніл)- 1- фторвініл)феніл)метансульфонамід; (Е)-М-(4-(3-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин- 1(2Н)-іл)-2-метоксистирил)-2- фторфеніл)метансульфонамід; М-(4-(2-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин- І1(2Н)-1л)-2- метоксифеніл)циклопропіл)феніл)метансульфонамід; М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин- 1(2Н)-1л)-2- метоксифенетил)феніл)метансульфонамід; (Е)-М-(4-(3-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин- 1(2Н)- іл)стирил)феніл)метансульфонамід; (2)-М-(4-(2-(3-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин- 1(2Н)-1л)-2-метоксифеніл)- 1- метоксивініл)феніл)метансульфонамід; (Е)-1-(З-трет-бутил-4-метокси-5-стирилфеніл)дигідропіримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон; (Е)-1-(З-трет-бутил-4-метокси-5-(4-метоксистирил)феніл)дигідропіримідин-2,А(1Н.ЗН)-діон; (Е)-М-(4-(3-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-1л)-2- метоксистирил)феніл)метансульфонамід;

(Е)-М-(4-(3-трет-бутил-5-(5-фтор-2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- І(2Н)-1л)-2- метоксистирил)феніл)метансульфонамід; М-(4-((З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин- І1(2Н)-1л)-2-метоксифеніл)етиніл )-3- метилфеніл)метансульфонамід;

М-(4-((З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин- І1(2Н)-іл)феніл)етиніл)-3- хлорфеніл)метансульфонамід;

М-(6-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин- 1(2Н)-1л)-2- метоксифеніл)етиніл)піридин-3-іл)метансульфонамід; М-(4-((З-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин- 1(2Н)-1л)-2-метоксифеніл)етиніл )-3- (трифторметил)феніл)метансульфонамід;

М-І(4-(ацетилметансульфоніламіно)феніл |-3-трет-бутил-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин- 1- іл)-2-метоксибензамід;

М-(6-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-іл)-2-метоксифеніл)- 1Н-інден- 3-іл)метил)метансульфонамід;

М'-(5-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-1л)-2-метоксифеніл)-2,3- дигідро-ІН-інден- 1-іл)метансульфоногідразид; 1-(З-трет-бутил-5-(1-гідрокси-2,3-дигідро-ІН-інден-5-1л)-4-метоксифеніл)піримідин- 2А(1Н.ЗН)-діон;

1-(З-трет-бутил-5-(2-(2,5-диметил- 1Н-пірол- 1-іл)бензої| 4 |тіазол-б-іл)-4- метоксифеніл)піримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон;

1-(3-(2-амінобензої| 4 |пазол-б-іл)-5-трет-бутил-4-метоксифеніл)піримідин-2,А(1Н.ЗН)-діон; М-(6-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-1л)-2- метоксифеніл)бензої а | пазол-2-іл)метансульфонамід;

1-(3-(бензо| а |тіазол-6-1л)-5-трет-бутил-4-метоксифеніл)піримідин-2,4(1Н,ЗН)-діон; М-(6-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-1л)-2- метоксифеніл)бензої а | пазол-2-1л)ацетамід; 1-(З-трет-бутил-4-метокси-5-(2-(пропіламіно)бензої| 4 | пазол-б-1іл)феніл)піримідин- 2А(1Н.ЗН)-діон; 1-(З-трет-бутил-4-метокси-5-(3-метилбензофуран-6-1л)феніл)-піримідин-2,А(1Н,ЗН)-діон; М-(6-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-1л)-2- метоксифеніл)бензофуран-3-1л)метил)метансульфонамід; М-(5-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-іл)-2-метоксифеніл)- 1-метил- 2,3-дигідро-1Н-інден- 1-іл)метил)метансульфонамід; М-(5-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-іл)-2-метоксифеніл)- 1-фтор- 2,3-дигідро-1Н-інден- 1-іл)метил)метансульфонамід; М-(6-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-іл)-2-метоксифеніл)-3,4- дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)метансульфонамід;

М-((6-(5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-іл)-3-(фуран-2-1л)-2-метоксифеніл)-1Н- інден-3-іл)метил)метансульфонамід;

М-((6-(5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- І1(2Н)-іл)-2-метокси-3-(тіофен-2-іл)феніл)-ІН- інден-3-іл)метил)метансульфонамід;

М-((6-(5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- І1(2Н)-іл)-2-метокси-3-(тіофен-3-іл)феніл)-1Н- інден-3-іл)метил)метансульфонамід;

М-((6-(5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-іл)-3-(фуран-3-1л)-2-метоксифеніл)-1Н- інден-3-іл)метил)метансульфонамід; 1-(З-трет-бутил-4-метокси-5-(1-(метилсульфоніл)індолін-5-1л)феніл)піримідин-2,4(1Н.ЗН)- діон;

М-(6-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-1іл)-2-метоксифеніл)хіноксалін- 2-іл)метансульфонамід;

М-(5-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-іл)-2-метоксифеніл)-2,3- дигідро-ІН-інден- 1-іл)метансульфонамід;

М-(5-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-1л)-2-метоксифеніл)-2,3- дигідро-1Н-інден- 1-іл)метил )метансульфонамід; 5-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-іл)-2-метоксифеніл)-М- (метилсульфоніл)-2,3-дигідро- ІН-інден- 1-карбоксамід;

1-(3-(2-амінобензої| 4 |пазол-б-іл)-5-трет-бутил-4-метоксифеніл)піримідин-2,А(1Н.ЗН)-діон; М-(5-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-1л)-2-метоксифеніл)-2,3- дигідро-1Н-інден- 1-іл)метил )метансульфонамід; 5-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-іл)-2-метоксифеніл)-М- (метилсульфоніл)-2,3-дигідро- ІН-інден- 1-карбоксамід;

1-(3-(2-амінобензої| 4 |пазол-б-іл)-5-трет-бутил-4-метоксифеніл)піримідин-2,А(1Н.ЗН)-діон; М-(2-(5-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-іл)-2-метоксифеніл)-2,3- дигідро-1Н-інден- 1-1л)пропан-2-1л)метансульфонамід; (5)-М-(2-(5-(3-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- І(2Н)-іл)-2-метоксифеніл)-2.,3- дигідро-1Н-інден- 1-1л)пропан-2-1л)метансульфонамід; (КО)-М-(2-(5-(3-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-іл)-2-метоксифеніл)-2,3- дигідро-1Н-інден- 1-1л)пропан-2-1л)метансульфонамід; (5)-М-((5-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- І (2Н)-іл)-2-метоксифеніл)-2,3- дигідро-1Н-інден- 1-іл)метил )метансульфонамід; (КО)-М-((5-(3-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- І1(2Н)-іл)-2-метоксифеніл)-2,3- дигідро-1Н-інден- 1-іл)метил )метансульфонамід; (5)-М-((5-(3-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-іл)-2-метоксифеніл)- 1- фтор-2,3-дигідро-1Н-інден- 1-іл)метил )метансульфонамід; (К)-М-((5-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-іл)-2-метоксифеніл)-1- фтор-2,3-дигідро-ІН-інден- 1-іл)метил )метансульфонамід; М-(6-(5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-1л)-2-метокси-3-трет-пентилфеніл)нафталін- 2-іл)метансульфонамід;

М-(6-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-іл)-2-метоксифеніл)- 1Н-інден- 3-іл)метил)-М-метилметансульфонамід; М-(6-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-1л)-2- метоксифеніл)бензо| 5 |піофен-2-1л)метил )метансульфонамід; М-(6-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-1л)-2- метоксифеніл)бензої б |пофен-3-1л)метил)-М-метилметансульфонамід; (Е)-М-(4-(3-бром-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-1л)-2- метоксистирил)феніл)метансульфонамід;

(Е)-М-(4-(5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- І1(2Н)-іл)-2-метокси-3-(тіофен-2- іл)стирил)феніл)метансульфонамід;

(Е)-М-(4-(5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- І1(2Н)-1л)-3-(фуран-2-1л)-2- метоксистирил)феніл)метансульфонамід;

(Е)-М-(4-(5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- І1(2Н)-1л)-2-метокси-3-(піридин-4- іл)стирил)феніл)метансульфонамід;

(Е)-М-(4-(5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- І1(2Н)-1л)-2-метокси-3-(піридин-3- іл)стирил)феніл)метансульфонамід;

(Е)-М-(4-(5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- І1(2Н)-іл)-2-метокси-3-(тіофен-3- іл)стирил)феніл)метансульфонамід;

(Е)-М-(4-(5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- І1(2Н)-1л)-3-(фуран-3-1л)-2- метоксистирил)феніл)метансульфонамід;

(Е)-М-(4-(5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- І(2Н)-1л)-3-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-2- метоксистирил)феніл)метансульфонамід;

(Е)-М-(4-(5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-іл)-3-йод-2- метоксистирил)феніл)метансульфонамід;

(Е)-М-(4-(5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- І(2Н)-1л)-2-метокси-3-

(метилсульфоніл)стирил)феніл)метансульфонамід; (Е)-метил-2-(3-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3.4-дигідропіримідин- 1(2Н)-1л)-2-метоксистирил)-5- (метилсульфонамідо )бензоат; (Е)-2-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-1л)-2-метоксистирил)-5- (метилсульфонамідо)бензойна кислота; (Е)-М-(4-(3-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-1іл)-2-метоксистирил)-3- (морфолін-4-карбоніл)феніл )метансульфонамід; (Е)-М-(4-(3-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-1іл)-2-метоксистирил)-3- (гідроксиметил)феніл)метансульфонамід; (Е)-М-(4-(3-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-1іл)-2-метоксистирил)-3- (метоксиметил)феніл)метансульфонамід; (Е)-М-(4-(3-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-1іл)-2-метоксистирил)-3- ((Чзопентиламіно)метил)феніл)метансульфонамід; М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-іл)-2-метоксистирил)-3-((Е)- (метоксіїміно)метил)феніл)метансульфонамід; (Е)-М-(4-(3-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-1л)-2-метоксистирил)-3- (оксазол-2-іл)феніл)метансульфонамід; (Е)-М-(4-(3-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-1л)-2-метоксистирил)-3-(1Н- імідазол-2-іл)феніл)метансульфонамід; (Е)-трет-бутил-2-(3-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-1л)-2- метоксистирил)-23-(метилсульфонамідо)фенілкарбамат; (Е)-М-(3-аміно-4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-1л)-2- метоксистирил)феніл)метансульфонамід; (Е)-М-(4-(3-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-1іл)-2-метоксистирил)-2- фторфеніл)метансульфонамід; (Е)-М-(4-(3-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-1іл)-2-метоксистирил)-2- фтор-5-метилфеніл)метансульфонамід; метил-2-(3-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-іл)-2-метоксифенетил)-5- (метилсульфонамідо )бензоат; М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-1л)-2- метоксифенетил)феніл)метансульфонамід; (Е)-М-(4-(3-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-1л)-2- етоксистирил)феніл)метансульфонамід; М-(4-((З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-1л)-2- метоксифеніл)етиніл)феніл)метансульфонамід; М-(4-((З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-іл)-2-метоксифеніл)етиніл)-3- метилфеніл)метансульфонамід; М-(4-((З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-1л)феніл)етиніл )-3- хлорфеніл)метансульфонамід; М-(6-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- І(2Н)-1л)-2- метоксифеніл)етиніл)піридин-3-іл)метансульфонамід; М-(4-((З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-іл)-2-метоксифеніл)етиніл)-3- (трифторметил)феніл)метансульфонамід; М-(4-(З-циклопропіл-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- І1(2Н)-іл)-2- метоксифеніл)етиніл)феніл)метансульфонамід та М-(4-((3-циклопропіл-5-(2,4-діоксотетрагідропіримідин- 1(2Н)-1л)-2- метоксифеніл)етиніл)феніл)метансульфонамід.

13. Кристалічна форма (Е)-М-(4-(3З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду, вибрана з групи, яка включає: кристалічний (Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-1л)-2- метоксистирил)феніл)метансульфонамід динатрієва сіль неангідрат;

кристалічний (Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-1л)-2- метоксистирил)феніл)метансульфонамід динатрієва сіль тетрагідрат; кристалічний (Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-1л)-2- метоксистирил)феніл)метансульфонамід дикалієва сіль тетрагідрат; кристалічний (Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-1л)-2- метоксистирил)феніл)метансульфонамід монокалієва сіль тригідрат; кристалічний (Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-1л)-2- метоксистирил)феніл)метансульфонамід монокалієва сіль дигідрат; кристалічний (Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-1л)-2- метоксистирил)феніл)метансульфонамід 1/7 калієва сіль; кристалічний (Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-1л)-2- метоксистирил)феніл)метансульфонамід монодіетиламінова сіль тетрагідрат; кристалічна структура А (Е)-М-(4-(3З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- І1(2Н)- іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду; кристалічна структура В (Е)-М-(4-(3З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- І (2Н)- іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду; кристалічна структура С (Е)-М-(4-(3З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- І (2Н)- іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду; кристалічна структура Ю (Е)-М-(4-(3З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- І (2Н)- іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду; кристалічна структура А гідрату (Е)-М-(4-(3-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду; кристалічна структура В гідрату (Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду; кристалічна структура С гідрату (Е)-М-(4-(3-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду; кристалічна структура О гідрату (Е)-М-(4-(3-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду та кристалічна структура гідрату Е (Е)-М-(4-(3З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду.

14. Кристалічна форма (Е)-М-(4-(3З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду, вибрана з групи, що складається з: дев'ятиводної динатрієвої солі кристалічного (Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4- дигідропіримідин- 1(2Н)-1іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду, що має порошкову рентгенограму, що містить один або більше піків, вибраних з групи, що складається з 4,3--0,2, 10,4--0,2, 10,9--0,2, 11,6--0,2, 12,9--0,2, 14,7--0,2, 16,4--0,2, 17,8-0,2, 19,4--0,2, 19,8--0,2, 20,8--0,2, 21,9--0 2, та 23,5--0,2 градусів 29; дев'ятиводної динатрієвої солі кристалічного (Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4- дигідропіримідин- 1(2Н)-1іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду, що має порошкову рентгенограму, що містить один або більше піків, вибраних з групи, що складається з 4,3--0,2, 10,4--0,2, 10,9--0,2, 11,6--0,2, 12,9--0,2, 14,7--0,2, 14,9--0,2, 16,4--0,2, 17,8--0,2, 19,4--0,2, 19,7--0,2, 19,8--0,2, 20,8--0,2, 20,9--0,2, 21,9--0,2, 22,1--0,2. та 23,5--0,2 градусів 29; дев'ятиводної динатрієвої солі кристалічного (Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4- дигідропіримідин- 1(2Н)-1іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду, що має порошкову рентгенограму, по суті представлену на Фігурі 24; дев'ятиводної динатрієвої солі кристалічного (Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4- дигідропіримідин- 1(2Н)-1іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду, що має параметри елементарної комірки, де а дорівнює 8,94, Б дорівнює 9,4А та с дорівнює 20,7А; чотириводної динатрієвої солі кристалічного (Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4- дигідропіримідин- 1(2Н)-1іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду, що має порошкову рентгенограму, що містить один або більше піків, вибраних з групи, що складається з

4,8--0,2, 12,1--0,2, 14,0--0,2, 17,0--0,2, 17,5--0,2, 20,9-50,2, 21,6--0,2, 25,0--0,2. та 29,5--0,2, градусів чотириводної динатрієвої солі кристалічного (Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4- дигідропіримідин- 1(2Н)-1іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду, що має порошкову рентгенограму, яка містить один або більше піків, вибраних з групи, що складається з 4,8--0,2, 12,1--0,2, 14,0--0,2, 14,4--0,2, 17,0--0,2, 17,5--0,2, 20,9--0,2, 21,6--0,2, 25,0--0,2, 29,5--0,2 та 34,2--0,2 градусів 29;

чотириводної динатрієвої солі кристалічного (Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4- дигідропіримідин- 1(2Н)-1іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду, що має порошкову рентгенограму, по суті представлену на Фігурі 25;

чотириводної дикалієвої солі кристалічного / (Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4- дигідропіримідин- 1(2Н)-1іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду, що має порошкову рентгенограму, що містить один або більше піків, вибраних з групи, що складається з 5,0--0,2, 11,9--0,2, 12,4--0,2, 13,7-0,2, 15,0--0,2, 16,5-50,2, 17,1--0,2, 20,8--0,2, 21,3--0,2, 22,2--0.2, 24,0--0,2, 26,4--0 2, та 29,3--0,2 градусів 29;

чотириводної дикалієвої солі кристалічного / (Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4- дигідропіримідин- 1(2Н)-1іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду, що має порошкову рентгенограму, що містить один або більше піків, вибраних з групи, що складається з 5,0--0,2, 11,9--0,2, 12,4--0,2, 12,6-0,2, 13,7--0,2, 15,0-0,2, 16,5--0,2, 16,7--0,2, 17,1-0,2, 20,7--0,2, 20,8--0,2, 21,3--0,2, 22,2--0,2, 22,4-0,2, 2А,0-0,2, 26,4--0,2 та 29,3-0,2 градусів 29;

чотириводної дикалієвої солі кристалічного / (Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4- дигідропіримідин- 1(2Н)-1іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду, що має порошкову рентгенограму, по суті представлену на Фігурі 27;

чотириводної дикалієвої солі кристалічного /(Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4- дигідропіримідин- 1(2Н)-1іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду, що має параметри елементарної комірки, де а дорівнює 14,54, Ь дорівнює 10,8А та с дорівнює 35,8А;

триводної монокалієвої солі кристалічного /(Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4- дигідропіримідин- 1(2Н)-1іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду, що має порошкову рентгенограму, що містить один або більше піків, вибраних з групи, що складається з 4,8--0,2, 10,8--0,2, 11,3--0,2, 13,4--0,2, 15,3--0,2, 16,9--0,2, 21,2--0,2, 21,7-0,2, 22,1-0,2, 22,5-0,2 та 23,0--0,2 градусів 29;

триводної монокалієвої солі кристалічного /(Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4- дигідропіримідин- 1(2Н)-1іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду, що має порошкову рентгенограму, що містить один або більше піків, вибраних з групи, що складається з 4,8--0,2, 10,8--0,2, 11,3--0,2, 13,4--0,2, 13,6--0,2, 15,3--0,2, 16,9--0,2, 21,2--0,2, 21,70,2, 21,70,2, 22,1-0,2, 22,5-0,2, 22,6--0,2, та 23,0--0,2 градусів 29;

триводної монокалієвої солі кристалічного /(Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4- дигідропіримідин- 1(2Н)-1іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду, що має порошкову рентгенограму, що містить п'ять або більше піків, вибраних з групи, що складається з 4,8--0,2, 10,8--0,2, 11,3--0,2, 13,4--0,2, 15,3--0,2, 16,9--0,2, 21,2--0,2, 21,7-0,2, 22,1-0,2, 22,5-0,2 та 23,0--0,2 градусів 29;

триводної монокалієвої солі кристалічного /(Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4- дигідропіримідин- 1(2Н)-1іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду, що має параметри елементарної комірки, де а дорівнює 9,04А, Ь дорівнює 8,3А та с дорівнює 18,6А;

двоводної монокалієвої солі кристалічного /(Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4- дигідропіримідин- 1(2Н)-1іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду, що має порошкову рентгенограму, що містить один або більше піків, вибраних з групи, що складається з 7,7--0,2, 8,8-50,2, 16,1--0,2 та 19,7--0,2 градусів 29;

двоводної монокалієвої солі кристалічного /(Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4- дигідропіримідин- 1(2Н)-1іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду, що має порошкову рентгенограму, що містить один або більше піків, вибраних з групи, що складається з

7,7--0,2, 8,8--0,2, 12,4--0,2, 14,0--0,2, 16,1--0,2, 17,7--0,2, 19,2--0,2, 19,7--0,2, 23,1--0,2, та 29,2--0,2 градусів 29;

двоводної монокалієвої солі кристалічного /(Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4- дигідропіримідин- 1(2Н)-1іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду, що має порошкову рентгенограму, по суті представлену на Фігурі 29;

1/7 калієвої солі кристалічного (Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду, що має порошкову рентгенограму, що містить один або більше піків, вибраних з групи, що складається з 7,7--0,2, 8,3--0,2, 10,1--0,2, 10,6--0,2, 11,4--0,2, 12,0-0,2, 13,4--0,2, 15,6--0,2, 16,3--0,2, 16,70,2, 17,2--0,2, 18,3--0,2, 18,8--0,2, 19,4--0,2, 19,9--0,2, 20,23-0,2, 20,5--0,2, 21,2--0,2, 22,1--0,2, та 22,0--0,2 градусів 29;

1/7 калієвої солі кристалічного (Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду, що має порошкову рентгенограму, що містить один або більше піків, вибраних з групи, що складається з 7,7--0,2, 8,3--0,2, 10,1--0,2, 10,6--0,2, 11,4--0,2, 12,0-0,2, 13,4--0,2, 15,6--0,2, 16,3--0,2, 16,70,2, 17,2--0,2, 18,3--0,2, 18,8--0,2, 19,4--0,2, 19,9--0,2, 20,2--0,2, 20,5--0,2, 20,8--0,2, 21,23-0,2, 22,1-0,2, 22,0--0,2, 24,3--0,2, 24,9--0 2, та 25,1--0,2 градусів 29;

1/7 калієвої солі кристалічного (Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду, що має порошкову рентгенограму, по суті представлену на Фігурі 31;

чотириводної монодіетиламінної солі кристалічного (Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4- дигідропіримідин- 1(2Н)-1іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду, що має порошкову рентгенограму, що містить один або більше піків, вибраних з групи, що складається з 9,5--0,2, 10,0--0,2, 11,8--0,2, 12,1--0,2, 14,4--0,2, 16,8-50,2, 17,6--0,2, 19,8--0,2, 20,8--0,2, 21,4--0,2, 21,8--0,2, та 29,8--0,2, градусів 29;

чотириводної монодіетиламінної солі кристалічного (Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4- дигідропіримідин- 1(2Н)-1іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду, що має порошкову рентгенограму, що містить один або більше піків, вибраних з групи, що складається з 9,5--0,2, 10,0--0,2, 11,8--0,2, 12,1--0,2, 14,4--0,2, 16,8-50,2, 17,6--0,2, 19,4--0,2, 19,8--0,2, 20,8--0,2, 21,4--0,2, 21,8--0,2, 21,9--0,2, та 29,8--0,2, градусів 29;

чотириводної монодіетиламінної солі кристалічного (Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4- дигідропіримідин- 1(2Н)-1іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду, що має порошкову рентгенограму, по суті представлену на Фігурі 32;

зразка А кристалічного (Е)-М-(4-(3З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-1л)- 2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду, що має порошкову рентгенограму, що містить один або більше піків, вибраних з групи, що складається з 5,8--0,2, 9,9--0,2, 11,8--0,2, 12,4--0,2, 14,5--0,2, 18,8-50,2, 22,7-0,2 та 29,2-0,2 градусів 29;

зразка А кристалічного (Е)-М-(4-(3З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-1л)- 2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду, що має порошкову рентгенограму, що містить один або більше піків, вибраних з групи, що складається з 5,8--0,2, 9,9--0,2, 11,8--0,2, 12,4--0,2, 14,0--0,2, 14,5--0,2, 15,3--0,2, 18,5--0,2, 18,8-50,2, 22,2-0,2, 22,7--0,2, 23,85--0,2, 26,0-0,2 та 29,2--0,2. градусів 29;

зразка А кристалічного (Е)-М-(4-(3З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-1л)- 2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду, що має порошкову рентгенограму, по суті представлену на Фігурі 34;

зразка В кристалічного (Е)-М-(4-(3-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-1л)- 2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду, що має порошкову рентгенограму, що містить один або більше піків, вибраних з групи, що складається з 11,5--0,2, 13,3--0,2, 15,4--0,2, 16,4--0,2, 17,1-0,2, 18,6--0,2, 19,4--0,2, 20,4-0,2, 21,6-0,2, 22,4--0,2, 24,0-0,2, 26,8-0,2 та 29,0--0,2 градусів 29;

зразка В кристалічного (Е)-М-(4-(3-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-1л)- 2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду, що має порошкову рентгенограму, по суті представлену на Фігурі 36;

зразка С кристалічного (Е)-М-(4-(3-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-1л)- 2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду, що має порошкову рентгенограму, що містить один або більше піків, вибраних з групи, що складається з 7,7-0,2, 10,10,2, 10,6--0,2, 12,0-0,2, 13,4--0,2, 16,2--0,2, 19,4--0,2, 20,5--0,2, 21,4-0,2, 22,0-0,2, 22,6-0,2, 24,3--0,2 та 27,6-0,2 градусів 29;

зразка С кристалічного (Е)-М-(4-(3-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-1л)- 2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду, що має порошкову рентгенограму, по суті представлену на Фігурі 37;

зразка Ю кристалічного (Е)-М-(4-(3З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-1л)- 2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду, що має порошкову рентгенограму, що містить один або більше піків, вибраних з групи, що складається з 5,8--0,2, 10,70,2, 11,2--0,2, 15,2--0,2, 16,1--0,2, 16,9--0,2, 19,9--0,2, 22,1--0,2, 24,7-0,2. та 26,0--0,2 градусів 29;

зразка Ю кристалічного (Е)-М-(4-(3З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-1л)- 2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду, що має порошкову рентгенограму, що містить один або більше піків, вибраних з групи, що складається з 5,8--0,2, 10,70,2, 11,2--0,2, 15,2--0,2, 16,1--0,2, 16,9--0,2, 17,1--0,2, 19,9--0,2, 20,10,2, 22,1-0,2, 24,70,2 та 26,0-0,2 градусів 29;

зразка Ю кристалічного (Е)-М-(4-(3З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-1л)- 2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду, що має порошкову рентгенограму, по суті представлену на Фігурі 38;

зразка А гідрату кристалічного (Е)-М-(4-(3-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду, що має порошкову рентгенограму, що містить один або більше піків, вибраних з групи, що складається з 5,1--0,2, 7,9--0,2, 9,5-50,2, 10,3--0,2, 13,70,2, 16,5-50,2, 17,1-0,2, 17,5--0,2, 18,8--0,2, 19,2-0,2, 20,7-0,2, 21,3--0,2, 21,6--0,2, 25,8--0,2, 26,8--0,2. та 28,4--0,2, градусів 29;

зразка А гідрату кристалічного (Е)-М-(4-(3-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду, що має порошкову рентгенограму, по суті представлену на Фігурі 39;

зразка А гідрату кристалічного (Е)-М-(4-(3-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду, що має порошкову рентгенограму, що містить один або більше піків, вибраних з групи, що складається з 6,3--0,2, 7,7--0,2, 10,4--0,2, 12,7-0,2, 13,3--0,2, 14,9--0,2, 15,4-0,2, 16,4-0,2, 18,6-0,2, 18,9--0,2, 19,4--0,2, 22,5--0,2, 23,5--0,2, 24,0--0,2, 26,8--0,2. та 29,0--0,2 градусів 29;

зразка В гідрату кристалічного (Е)-М-(4-(3-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду, що має порошкову рентгенограму, що містить один або більше піків, вибраних з групи, що складається з 6,3--0,2, 7,7--0,2, 10,4--0,2, 12,7-0,2, 13,3--0,2, 13,5--0,2, 14,9--0,2, 15,4--0,2, 16,4-0,2, 18,5--0,2, 18,6-0,2, 18,9--0,2, 19,4--0,2,22,5--0,2, 23,5--0,2, 24,0--0,2, 26,8:--0,2 та 29,0--0,2 градусів 29;

зразка В гідрату кристалічного (Е)-М-(4-(3-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду, що має порошкову рентгенограму, по суті представлену на Фігурі 41;

зразка С гідрату кристалічного (Е)-М-(4-(3-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду, що має порошкову рентгенограму, що містить один або більше піків, вибраних з групи, що складається з 10,5-50,2, 13,3--0,2, 14,0--0,2, 15,4--0,2, 16,4--0,2, 18,6--0,2, 19,0--0,2, 19,4--0,2, 22,5--0,2, 23,5--0,2, 26,0-0,2 та 29,0--0,2 градусів 29;

зразка С гідрату кристалічного (Е)-М-(4-(3-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду, що має порошкову рентгенограму, що містить один або більше піків, вибраних з групи, що складається з 10,5-50,2, 13,3--0,2, 13,5--0,2, 14,0--0,2, 15,4--0,2, 16,4-0,2, 18,6-50,2, 19,0--0,2, 19,4--0,2, 22,5--0,2, 23,5--0,2, 26,9--0,2 та 29,0--0,2 градусів 29; зразка С гідрату кристалічного (Е)-М-(4-(3-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду, що має порошкову рентгенограму, по суті представлену на Фігурі 43; зразка Ю гідрату кристалічного (Е)-М-(4-(3-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду, що має порошкову рентгенограму, що містить один або більше піків, вибраних з групи, що складається з 6,6--0,2, 10,0--0,2, 10,5-50,2, 11,1-0,2, 11,6--0,2, 12,2--0,2, 14,2--0,2, 16,6-0,2, 17,1-0,2, 17,7--0,2, 18,5--0,2, 18,85-0,2, 19,3--0,2, 21,4--0,2, 22,7-0,2, 23,1-0,2, 23,6-0,2, 24,6-0,2, 25,20,2, 27,2--0,2, 29,1--0,2 та 31,0--0,2 градусів 29; зразка Ю гідрату кристалічного (Е)-М-(4-(3-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду, що має порошкову рентгенограму, що містить один або більше піків, вибраних з групи, що складається з 6,6--0,2, 10,0--0,2, 10,5--0,2, 11,1-0,2, 11,6--0,2, 12,20,2, 12,50,2, 14,2--0,2, 16,6-0,2, 17,1-0,2, 17,7-0,2, 18,5--0,2, 18,8--0,2, 19,3--0,2, 21,4-0,2, 22,7-0,2, 22,8--0,2, 23,1-0,2, 23,6-0,2, 24,6-0,2, 24,0--0,2, 25,2-0,2, 27,2-0,2, 29,1--0,2. та 31,0--0,2 градусів 29; зразка Ю гідрату кристалічного (Е)-М-(4-(3-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду, що має порошкову рентгенограму, по суті представлену на Фігурі 45; зразка Ю гідрату кристалічного (Е)-М-(4-(3-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду, що має параметри елементарної комірки, де а дорівнює 17,8А, дорівнює 9 ,6А тас дорівнює 27,0А; зразка Е гідрату кристалічного (Е)-М-(4-(3-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду, що має порошкову рентгенограму, що містить один або більше піків, вибраних з групи, що складається з 6,2--0,2, 7,8--0,2, 10,2--0,2, 10,7--0,2, 12,1--0,2, 16,3--0,2, 19,7--0,2, 20,9--0,2, 21,8-0,2, 24,5--0 2, та 28,0--0,2 градусів 29; зразка Е гідрату кристалічного (Е)-М-(4-(3-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду, що має порошкову рентгенограму, що містить один або більше піків, вибраних з групи, що складається з 6,2--0,2, 7,8--0,2, 10,2--0,2, 10,4--0,2, 10,7-0,2, 12,1--0,2, 16,3--0,2, 19,7-0,2, 20,9--0,2, 21,8--0,2, 24,550,2 та 28,0-0,2 градусів 29; зразка Е гідрату кристалічного (Е)-М-(4-(3-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду, що має порошкову рентгенограму, по суті представлену на Фігурі 46; та зразка Е гідрату кристалічного (Е)-М-(4-(3-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду, що має параметри елементарної комірки, де а дорівнює 9,5А, дорівнює 14,5А тас дорівнює 17,3А.

15. Кристалічна форма за п. 13, де кристалічна форма являє собою кристалічний дигідрат монокалієвої солі (Е)-М-(4-(3-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- І(2Н)- іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду.

16. Кристалічна форма за п. 13, де кристалічна форма являє собою кристалічний тригідрат монокалієвої солі (Е)-М-(4-(3-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)- іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду.

17. Композиція, що містить (а) одну або більше сполук та/або солей, представлених в будь-якому з пп. 1-12, або одну або більше кристалічних форм, представлених в будь-якому з пп. 13-16; (5) один або більше ексципієнтів; та, необов'язково, (с) один або більше додаткових терапевтичних засобів.

18. Спосіб інгібування реплікації вірусу рибонуклеїнової кислоти (РНК), в якому здійснюють вплив на вірус однією або більшою кількістю сполук та/або солей, представлених в одному з пп. 1-12, або однією або більшою кількістю кристалічних форм, представлених в будь-якому з пп. 13-16.

19. Спосіб лікування гепатиту С у ссавця, що потребує такого лікування, що включає введення такому ссавцю однієї або більшої кількості сполук та/або солей, представлених в будь-якому з пп. 1-12, або однієї або більшої кількості кристалічних форм, представлених в будь-якому з пп. 13-16, та, необов'язково, одного або більшої кількості додаткових терапевтичних засобів.

20. Спосіб отримання кристалічного гідрату монокалієвої солі (Е)-М-(4-(3З-трет-бутил- 5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-1іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду, в якому здійснюють контакт калієвої основи та суміші (Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо- 3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-іл)-2-метоксистирил)феніл)метансульфонаміду у першому розчиннику з утворенням розчину.

21. Спосіб за п. 20, у якому калієва основа являє собою гідроксид калію.

22. Спосіб за п. 20, у якому перший розчинник являє собою тетрагідрофуран.

23. Спосіб за п. 20, який додатково включає додавання до розчину другого розчинника.

24. Спосіб за п. 23, у якому другий розчинник вибраний з групи, яка включає тетрагідрофуран та етанол.

25. Спосіб за п. 20, у якому кристалічний гідрат монокалієвої солі (Е)-М-(4-(З-трет- бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-1л)-2- метоксистирил)феніл)метансульфонаміду являє собою кристалічний тригідрат монокалієвої солі /(Е)-М-(4-(З-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-іл)-2-метоксистирил)- феніл)метансульфонаміду.

26. Спосіб за п. 20, у якому кристалічний тригідрат монокалієвої солі (Е)-М-(4-(З-трет- бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин- 1(2Н)-1л)-2- метоксистирил)феніл)метансульфонаміду має порошкову рентгенограму, що містить один або більше піків, вибраних з групи, що складається з 4,8--0,2, 10,8-0,2, 11,3--0,2, 13,4--0,2, 13,6--0,2, 15,3--0,2, 16,9--0,2, 21,2-0,2, 21,70,2, 22,10,2, 22,5-0,2, 22,6-0,2 та 23,0-0,2 градусів 29.