TW495509B - Novel pyrimidine derivative - Google Patents

Description

495509 Λ7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（1 ) 發明範圍 本發明係關於一種可在活體內抑制N 0 (氧化氮）形 成之新穎嘧啶衍生物，以及關於含該嘧啶衍生物或其鹽類 作爲活性成份並供治療氣喘及異位性皮膚炎之藥劑？ 背景技藝 已知當經由N -羥基- L -精胺酸中間物的精胺酸胍 基部份組成氮原子的氧化作用而形成L -瓜胺酸時，可在 活體內產生N〇（氧化氮），此反應係經由作爲觸媒之 N〇合成酶（以下稱爲N 0 S )之活性而進行。 已知有數種型態的N〇S，例如天然結構性地存在細 胞中的c N 0 S、及經由細胞毒素或內毒素〔例如脂多糖 (L P S )〕刺激而引發性地合成之i N〇S (可引發的 N〇S) ，cNOS之實例包括內皮細胞NOS ( e N〇S )及神經細胞N〇S ( η N〇S )，且i Ν〇S 之實例包括巨噬細胞N 0 S ( m N〇S )。 活體內經由上述N〇S (主要是i N〇S )之活性而 形成的過量N 0及其代謝產物會引發數種活性，例如降低 血壓、活化鳥嘌呤核苷酸環化酶、加速腺苷三磷酸（ A D P )之核糖基化、減活化含鐵之酵素、抑制蛋白質及 胺基酸之合成酶、抑制血小板之積聚、抑制嗜中性白血球 等，因此N〇參與多種疾病之開始。 例如N 0具有干擾細胞原來功能之效應，因此當由於 延遲i NO S的過度現象而在細胞內產生某些量的N〇時 -------,. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·

、1T ▼線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 495509 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 kl五、發明説明（2 ) ，已知N〇對於活體作爲一個干擾因子。 已知此干擾因子與多種疾病有關，例如與血管及心臟 系統相關而發生的敗血性休克、發炎、再灌流干擾、動脈 硬化症、高血壓及心肌炎；與肺及呼吸系統相關而發生的 肺炎及氣喘；與腎系統相關而發生的急性腎衰竭急腎小球 腎炎；與腦及神經系統相關而發生的神經毒性、痙攣、偏 頭痛、感覺過敏；與消化系統相關而發生的黏膜障礙、潰 瘍性腸炎及糖尿病；與免疫系統相關而發生的慢性風濕性 動脈炎等。 氣喘的發生基本上是因爲氣道平滑肌之痙攣性收縮及 氣道發炎、黏性分泌物沈積在氣道內部、及氣道黏膜水腫 〇 頃經提出數種關於氣喘發病原理之理論，例如1 )基 於過敏之機制，2 )微生物感染，3 )自主性失調，4 ) 神經官能症之原因，5 ) 0 —阻塞理論，6 )素因，7 ) 氣道之過度回應，8 )特殊的機制等，而且在這些理論當 中，以基於過敏的機制被視爲最重要之原因。 在氣喘病人中有兩種症狀，其中一種爲立即氣喘回應 (IAR)，暴露至抗原後立即引發氣喘發作，另一種爲 遲發性氣喘回應（L A R )，暴露至抗原後數小時才緩慢 地引發氣喘發作，目前，特別需要供抑制L A R之藥劑。 目前氣喘病人主要用藥/3 -刺激劑、類固醇消炎劑， 但是報導指出在高劑量下用藥^ 一刺激劑之情形下，氣喘 病人會遭遇氣喘死亡之高風險，至於Θ -刺激劑副作用之 "^紙張尺度適用中國國家標準（€灿）六4規格（210'/ 297公釐） ^ --,1,—Jn---0!.. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·

、1T Μ 495509 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ7 B7 五、發明説明（3 ) 機制，心臟心律不整及藥物耐受性被認爲是最有可能。 此外，類固醇消炎劑確實可有效地治療氣喘症狀，但 同時帶來嚴重的全身性副作用，當然，某些對策嘗試降低 由吸入型類固醇藥劑造成之此副作用，但是類似於口服用 藥型的藥劑，此種吸入型藥劑可能會有造成骨質疏鬆症及 降低肺依從性之危險，據此，需求可代替類固醇藥劑的任 何藥劑，或有能力可至少減低類固醇藥劑劑量之任何藥劑 〇 對於減低類固醇藥劑劑量之目的，報導指出經由使用 含藥劑及環孢多肽之金鹽的胺甲喋呤預期具有減低劑量之 溫和效應，但是這些藥劑本身具有與類固醇藥劑顯現的副 作用不同之嚴重的副作用，因此，需求沒有這些副作用之 任何藥劑。 反之，雖然鈣拮抗劑可用於減低氣道之收縮，但是其 顯現嚴重的副作用而不實際，至於使用P A F (血小板活 化因子）拮抗劑，在治療氣喘症中沒有報導任何較佳的結 果。 在此情形下，需求可代替類固醇藥劑的任何藥劑，或 具有類似於類固醇藥劑的效應但沒有副作用之任何藥劑， 也就是對於患有因類固醇藥劑之耐受性所造成之疾病或惡 性的氣喘性疾病例如對類固醇有抗藥性之氣喘的病人有效 之任何藥劑。 已知在支氣管氣喘病人的呼氣中，發現NO及其衍生 物的量增加。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） --rr 丨---11^·裝------訂----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 495509 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（4) 而且也已知N◦與氣管平滑肌之收縮及氣道之發炎有 密切的關係，而且也與異位性皮膚炎相關。 鑑於本發明由通式（1 )代表之嘧啶衍生物對於N〇 效應有抑制活性，本案發明者對於抗過敏活性進行硏究， 尤其是進行抗氣喘效應及抗異位性皮膚炎效應，結果本案 發明者發現的事實是本發明之嘧啶衍生物（1 )爲可代替 慣用的類固醇藥劑之化合物或可減低慣用的類固醇藥劑劑 量之化合物，基於此原因，嘧啶衍生物（1 )具有抑制 N〇產生之活性，尤其是對於治療遲發性氣喘回應（ L A R )具有極佳的效應，與慣用的類固醇消炎藥劑顯示 之活性比較時，在抗氣喘效應及抗抗異位性皮膚炎效應也 具有相等或更佳的表現。 對於用在治療上述疾病之N 0 S抑制劑，已知的有例 如L — NMMA (Ν° —單甲基—L —精胺酸）、L — NA (Ne —硝基一 L 一精胺酸）、L — AME (L_精胺酸甲 酯）、L 一 NAME (Ne —硝基一 L_精胺酸甲酯）等。 但是用藥這些N 0 S抑制劑不足以治療上述各種疾病 ，在此情形下，需求具有極佳活性供抑制N 0在活體內形 成之新穎化合物，及在治療氣喘之情形下，需求可代替類 固醇藥劑的藥劑’或有能力可至少減低類固醇藥劑劑量之 藥劑。 在 JP-A-5 - 112571、 W0 97/11946、W〇 95/35298 及 J P - A - 6- 3 1 29 87中，揭示與本發明嘧啶衍生 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4, 項再填· 裝- 訂 ▼線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 495509 Μ Β7 五、發明説明（5 ) 物（1 )類似之嘧啶衍生物，但是其中沒有任何揭示關於 這些先前技藝中已知的嘧啶衍生物進行抑制N 0形成之活 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 性。 發明說明 鑑於上述事實，本案發明者進行深入的硏究以解決上 述之目的，結果是，本案發明者發現由下列通式（1 )代 表新穎之嘧啶衍生物及其藥學上可被接受之鹽類對於抑制 N〇形成有極佳的效應，同時具有治療氣喘及異位性皮膚 炎之效應，且最後成功地完成本發明。 Ο

(1) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〔其中R代表下式之基團： (ch2) A-R3 (其中Ri爲氫原子或低碳烷基；R2爲氫原子或低碳烷氧 基；R 3爲氫原子、烷基、低碳烷醯基、可被選自包括低碳 ____=-8----— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 495509 Α7 Β7 五、發明説明（6 ) 烷氧基、羧基、鹵素取代之低碳烷基及低碳烷基之基團取 代之苯基、芳烷基、雜環基、環烷基、羥基低碳烷基、低 碳烷氧基-低碳烷基；1爲氧原子或硫原子；而且R2及 R3可以彼此結合而形成5 -或6 —員雜環基；i爲0 _ 2 );R4爲氫原子、低碳烷基或低碳烷氧基；R8爲氫原子 、低碳院基或低碳院氧基-低碳院基〕。 除了抑制在活體內產生N 0之外，本發明之嘧啶衍生 物（1 )具有抑制產生傳遞體之活性，例如細胞活素〔例 如 IL — 4、 IL — 5 及 IL — 8 (白介素一4、一 5 及 —8) 〕、TNF — α (腫瘤壞死因子一a)、LT (白 血球三烯）、P A F (血小板活化因子）、P G s (前列 腺素）、G Μ - C S F (巨噬粒細胞集落生成刺激因子） ，及抑制5 -脂肪氧化酶之活性，因此，嘧啶衍生物（1 )具有治療多種過敏性疾病、發炎性疾病、及癌症之極佳 效應。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 而且，嘧啶衍生物（1 )具有氣道血管之穿透性，且 具有抑制細胞增殖成小泡之活性，具體地說，其極適合供 治療支氣管氣喘、抑制支氣管氣喘中的遲發性氣喘回應、 及供治療惡性的氣喘疾病例如類固醇藥劑耐受之氣喘及對 類固醇藥劑有抗藥性之氣喘，以及供治療異位性皮膚炎。 在本發明中，支氣管氣喘、過敏性鼻炎、異位性皮膚 炎及過敏性皮膚炎爲過敏性疾病之實例。 本發明嘧啶衍生物（1 )之特徵是具有抑制Ν 〇形成 之強烈活性、長作用期間、血液中移位之良好性質、及對 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格( 210X 297公釐) ^ " 495509 A7 B7 五、發明説明（7 ) 器官之極佳的選擇性效應，並具有低毒性。 本發明之嘧啶衍生物（1)或其藥學上可被接受之鹽 類，對於在活體內形成N ◦有極佳的抑制活性’因此’嘧 啶衍生物（1 )適合用於治療由過量的N 0及其代謝產物 造成的多種疾病，這些疾病之實例爲關節炎、胃炎、腎小 球腎炎、潰瘍性腸炎、支氣管炎、心肌炎、心臟病、心臟 局部缺血、眼貧血、視網膜炎、葡萄膜炎、糖尿病、敗血 性休克、中毒性休克、低血壓、神經性變性、胃腸障礙、 曬傷、濕疹性膚炎、牛皮癬、呼吸窘迫症候群（A R D S )、動脈硬化、全身性硬化、Crohn氏症、全身性紅斑狼瘡 、濾泡性纖維化症、低氧症、高壓氧造成之痙攣及毒性、 癡呆、Sydenham氏症、Huntington氏症、肌萎縮症、 Korsakoff氏症、megaroencephalia造成之心智障礙、腦細胞 傷害及其造成之二次疾病、局部缺血腦水腫、精神分裂症 、抑鬱症、眩暈、阻塞性腦血管病、痙攣、頭痛、疼痛、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 對嗎啡或吖庚因藥劑之耐受及依賴、Alzheimer氏症、 Parkmson氏症、骨關節炎、病毒性關節炎、氣喘、類風濕 性關節炎、慢性關節炎、異位性皮膚炎等，尤其是，新穎 之嘧啶衍生物（1 )非常適於治療氣喘及異位性皮膚炎。 本發明之嘧啶衍生物（1 )包含下列所示的各種衍生 物。 (1 ) 一種嘧啶衍生物或其藥學上可被接受之鹽類， 其中R1、R2、R3、R4、R8及卫j目同於上述通式（1 )之定義；且爲氧原子。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2S>7公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 495509 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ7 Β7 五、發明説明（8 ) (2 ) —種嘧啶衍生物或其藥學上可被接受之鹽類， 其中R1、R2、R3、R4、R8及I相同於上述通式（1 )之定義；且A_爲硫原子。 (3 ) —種嘧啶衍生物或其藥學上可被接受之鹽類， 其中、R 、R 、R 及A相同於上述通式（1 )之定義；且π爲1至2。 (4 ) 一種嘧啶衍生物或其藥學上可被接受之鹽類， 其中R1、R2、R3、R4、R8及目同於上述通式（1 )之定義；且11_爲〇。 (5 ) —種嘧啶衍生物或其藥學上可被接受之鹽類， 其中Ri、R2、R3、R4及尺8相同於上述通式（1)之 定義；A_爲氧原子；且I爲1至2。 (6 ) —種嘧啶衍生物或其藥學上可被接受之鹽類， 其中R1、R2、R3、R4及R8相同於上述通式（1)之 定義；A爲氧原子；且η爲0。 (7 ) —種嘧啶衍生物或其藥學上可被接受之鹽類， 其中R1、R2、R3、R4及R8相同於上述通式（1)之 定義；1爲硫原子；且11_爲1至2。 (8 ) —種嘧啶衍生物或其藥學上可被接受之鹽類， 其中R1、R2、R3、R4及R8相同於上述通式（1)之 定義；Α爲硫原子；且η爲0。 (9 ) 一種嘧啶衍生物或其藥學上可被接受之鹽類， 其中R1、R2、R4、R8、1及L相同於上述通式（1 ) 之定義；且R3爲氫原子、烷基、低碳烷醯基、可被選自包 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） --ΊΙ1.---裝丨丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

495509 A7 B7 五、發明説明（9 ) 括低碳烷氧基、羧基、鹵素取代之低碳烷基及低碳烷基取 代之苯基、或低碳院氧基-低碳院基。 (1 〇 ) —種嘧啶衍生物或其藥學上可被接受之鹽類 ，其中R1、R2、R4、R8、1及iLi目同於上述通式（1 )之定義；且R3爲芳烷基、雜環基、環烷基、或羥基一低 碳烷基。 (11)一種嘧啶衍生物或其藥學上可被接受之鹽類 ，其中R1、R2、R4、R8、1及ilJ目同於上述通式（1 )之定義；且R3爲烷基或低碳烷氧基-低碳烷基。 (1 2 ) —種嘧啶衍生物或其藥學上可被接受之鹽類 ，其中R1、R2、R4、R8、1及iL·相同於上述通式（1 )之定義；且R 3爲烷基。 (1 3 ) —種嘧啶衍生物或其藥學上可被接受之鹽類 ，其中R1、R2、R4、R8、1及ilj目同於上述通式（1 )之定義；且R 3爲低碳烷氧基低碳烷基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (1 4 ) 一種嘧啶衍生物或其藥學上可被接受之鹽類 ，其中R1、R2、R4、R8、1及ilJ目同於上述通式（1 )之定義；且R 3爲低碳烷基或低碳烷氧基-低碳烷基。 (15) —種嘧啶衍生物或其藥學上可被接受之鹽類 ，其中R1、R2、R4、R8、1及ilJ目同於上述通式（1 )之定義；且R 3爲低碳烷基。 (16) —種嘧啶衍生物或其藥學上可被接受之鹽類 ，其中R1、R2、R4、R8及ilj目同於上述通式（1 )之 定義；1爲氧原子；且R 3爲氫原子、烷基、低碳烷醯基、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^- 495509 A7 B7 五、發明説明（10 ) 可被選自包括低碳烷氧基、羧基、鹵素取代之低碳烷基及 低碳院基取代之苯基、或低碳院氧基-低碳院基。 (1 7 ) —種嘧啶衍生物或其藥學上可被接受之鹽類 ，其中R1、R2、R4、R8及1相同於上述通式（1)之 定義；爲氧原子；且R3爲芳烷基、雜環基、環烷基、或 羥基-低碳烷基。 (1 8 ) —種嘧啶衍生物或其藥學上可被接受之鹽類 ，其中R1、R2、R4、R8及[相同於上述通式（1 )之 定義；1爲氧原子；且R3爲烷基或低碳烷氧基低碳烷基。 (1 9 ) 一種嘧啶衍生物或其藥學上可被接受之鹽類 ，其中R1、R2、R4、R8及1相同於上述通式（1 )之 定義；A_爲氧原子；且R 3爲烷基。 (2 0 ) —種嘧啶衍生物或其藥學上可被接受之鹽類 ，其中R1、R2、R4、R8及旦_相同於上述通式（1 )之 定義；1爲氧原子；且R3爲低碳烷氧基低碳烷基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (2 1 ) —種嘧啶衍生物或其藥學上可被接受之鹽類 ’其中R1、R2、R4、R8及jlJ目同於上述通式（1 )之 定義；1爲氧原子；且R3爲低碳烷基或低碳烷氧基-低碳 烷基。 (2 2 ) —種嘧啶衍生物或其藥學上可被接受之鹽類 ，其中R1、R2、R4、R8及卫_相同於上述通式（1)之 定義；A_爲氧原子；且R 3爲低碳烷基。 (2 3 ) —種嘧啶衍生物或其藥學上可被接受之鹽類 ，其中R1、R2、R4、R8及[相同於上述通式（1)之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 495509 A7 B7 五、發明説明（11) 定義；1爲硫原子；且R3爲氫原子、烷基、低碳烷醯基、 可被選自包括低碳烷氧基、羧基、鹵素取代之低碳烷基及 低碳烷基取代之苯基、或低碳烷氧基-低碳烷基。 (2 4 ) —種嘧啶衍生物或其藥學上可被接受之鹽類 ，其中R' R2、R4、R8及丑_相同於上述通式（1)之 定義；1爲硫原子；且R3爲芳烷基、雜環基、環烷基、或 羥基-低碳烷基。 (2 5 ) —種嘧啶衍生物或其藥學上可被接受之鹽類 ，其中R1、R2、R4、R8及1相同於上述通式（1 )之 定義；1爲硫原子；且R3爲烷基或低碳烷氧基-低碳烷基 〇 (2 6 ) —種嘧啶衍生物或其藥學上可被接受之鹽類 ，其中R1、R2、R4、R8及ilJ目同於上述通式（1 )之 定義；A_爲硫原子；且R 3爲烷基。 (2 7 ) —種嘧啶衍生物或其藥學上可被接受之鹽類 ，其中R1、R2、R4、R8及i相同於上述通式（1 )之 定義；爲硫原子；且R 3爲低碳烷氧基-低碳烷基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (2 8 ) —種嘧啶衍生物或其藥學上可被接受之鹽類 ，其中R' R2、R4、R8及[相同於上述通式（1)之 定義；1爲硫原子；且R 3爲低碳烷基或低碳烷氧基-低碳 烷基。 (2 9 ) —種嘧啶衍生物或其藥學上可被接受之鹽類 ，其中R1、R2、R4、R8及IL相同於上述通式（1)之 定義；A爲硫原子；且R 3爲低碳烷基。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 44 495509 Λ7 ____ 五、發明説明（12 ) (3 0 ) —種嘧啶衍生物或其藥學上可被接受之鹽類 ’其中R1、R2、R4及R8相同於上述通式（1)之定義 ;11__爲0 ; 1爲氧原子；且R3爲氫原子、烷基、低碳烷醯 基、可被選自包括低碳院氧基、竣基、鹵素取代之低碳院 基及低碳烷基取代之苯基、或低碳烷氧基-低碳烷基。 (3 1 ) —種嘧啶衍生物或其藥學上可被接受之鹽類 ，其中R1、R2、R4及R8相同於上述通式（1)之定義 ;且_爲0 ; 1爲氧原子；且R3爲芳烷基、雜環基、環烷基 、或羥基-低碳烷基。 (3 2 ) —種嘧啶衍生物或其藥學上可被接受之鹽類 ，其中R1、R2、R4及R8相同於上述通式（1)之定義 ，3爲〇，A爲氧原子，且R 3爲垸基或低碳院氧基一低碳 烷基。 (3 3 ) —種嘧啶衍生物或其藥學上可被接受之鹽類 ，其中R1、R2、R4及R8相同於上述通式（1)之定義 ;且_爲0 ; A_爲氧原子；且R 3爲烷基。 (3 4 ) —種嘧啶衍生物或其藥學上可被接受之鹽類 ，其中R1、R2、R4及R8相同於上述通式（1)之定義 ，π爲〇，A爲氧原子；且R3爲低碳垸氧基一低碳院基。 (3 5 ) —種嘧啶衍生物或其藥學上可被接受之鹽類 ，其中R1、R2、R4及R8相同於上述通式（1)之定義 ;I^爲0 ; A_爲氧原子；且R3爲低碳烷基或低碳烷氧基一 低碳院基。 (3 6 ) —種嘧啶衍生物或其藥學上可被接受之鹽類 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事 _項再填. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 495509 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7五、發明説明（13 ) ，其中R1、R2、R4及R8相同於上述通式（1)之定義 ，π爲0，A爲氧原子，且R3爲低碳院基。 (3 7 ) —種嘧啶衍生物或其藥學上可被接受之鹽類 ，其中R1、R2、R4及R8相同於上述通式（1)之定義 ;11_爲0 ; 1爲硫原子；且R 3爲氫原子、烷基、低碳烷醯 基、可被選自包括低碳烷氧基、羧基、鹵素取代之低碳烷 基及低碳烷基取代之苯基、或低碳烷氧基-低碳烷基。 (3 8 ) —種嘧啶衍生物或其藥學上可被接受之鹽類 ，其中R1、R2、R4及R8相同於上述通式（1)之定義 ;i^爲0 ; 1爲硫原子；且R3爲芳烷基、雜環基、環烷基 、或羥基-低碳烷基。 (3 9 ) —種嘧啶衍生物或其藥學上可被接受之鹽類 ，其中R1、R2、R4及R8相同於上述通式（1)之定義 ;1爲〇 ; 1爲硫原子；且R 3爲烷基或低碳烷氧基一低碳 烷基。 (4 0 ) —種嘧啶衍生物或其藥學上可被接受之鹽類 ，其中R1、R2、R4及R8相同於上述通式（1)之定義 ;iL爲0 ; A_爲硫原子；且R 3爲烷基。 (41)一種嘧啶衍生物或其藥學上可被接受之鹽類 ，其中R1、R2、R4及R8相同於上述通式（1)之定義 ;11_爲0 ; A_爲硫原子；且R3爲低碳烷氧基—低碳烷基。 (4 2 ) —種嘧啶衍生物或其藥學上可被接受之鹽類 ，其中R1、R2、R4及R8相同於上述通式（1)之定義 ;卫^_爲〇 ; A_爲硫原子；且R 3爲低碳烷基或低碳烷氧基一 4^- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 •項再填· 裝· 訂 豐 495509 A7 ___B7 五、發明説明（14 ) 低碳院基。 (4 3 ) —種嘧啶衍生物或其藥學上可被接受之鹽類 ，其中R1、R2、R4及R8相同於上述通式（1)之定義 ;爲0 ; 1爲硫原子；且R 3爲低碳烷基。 (4 4 ) 一種嘧啶衍生物或其藥學上可被接受之鹽類 ，其中R1、R2、R4及R8相同於上述通式（1)之定義 ;卫_爲1至2 ; 爲氧原子；且R3爲氫原子、烷基、低碳 烷醯基、可被選自包括低碳烷氧基、羧基、鹵素取代之低 fe 1兀基及低碳院基取代之苯基、或低碳院氧基-低碳院基 〇 (4 5 ) —種嘧啶衍生物或其藥學上可被接受之鹽類 ’其中R 1、，R 2、R 4及R 8相同於上述通式（1 )之定義 ;IL·爲1至2 ; A_爲氧原子；且R3爲芳烷基、雜環基、環 烷基、或羥基-低碳烷基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (4 6 ) —種嘧啶衍生物或其藥學上可被接受之鹽類 ’其中R1、R2、R4及R8相同於上述通式（1 )之定義 ;_0_爲1至2 ; A_爲氧原子；且R3爲烷基或低碳烷氧基一 低碳烷基。 (4 7 ) —種嘧啶衍生物或其藥學上可被接受之鹽類 ’其中R'R2、 R4及R8相同於上述通式（1)之定義 ;且_爲1至2 ; 1爲氧原子；且R3爲烷基。 (4 8 ) —種嘧啶衍生物或其藥學上可被接受之鹽類 ，其中R1、R2、R4及R8相同於上述通式（1)之定義 ;IL·爲1至2 ; 1爲氧原子；且R3爲低碳烷氧基一低碳烷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) +7- 495509 A7 ________ B7 五、發明説明（15 ) 基。 (4 9 ) 一種嘧啶衍生物或其藥學上可被接受之鹽類 ’其中R1、R2、R4及R8相同於上述通式（1)之定義 ;I爲1至2 ; A_爲氧原子；且R3爲低碳烷基或低碳烷氧 基一低碳烷基。 (5 0 ) —種嘧啶衍生物或其藥學上可被接受之鹽類 ’其中R1、R2、R4及R8相同於上述通式（1)之定義 ;1爲1至2 ; 1爲氧原子；且R3爲低碳烷基。 (5 1 ) —種嘧啶衍生物或其藥學上可被接受之鹽類 ’其中R1、R2、R4及R8相同於上述通式（1)之定義 ;爲1至2 ; 1爲硫原子；且R3爲氫原子、烷基、低碳 烷醯基、可被選自包括低碳烷氧基、羧基、鹵素取代之低 碳烷基及低碳烷基取代之苯基、或低碳烷氧基-低碳烷基 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (5 2 ) —種嘧啶衍生物或其藥學上可被接受之鹽類 ，其中R1、R2、R4及R8相同於上述通式（1)之定義 ;且_爲1至2 ; 1爲硫原子；且R3爲芳烷基、雜環基、環 烷基、或羥基-低碳烷基。 (5 3 ) —種嘧啶衍生物或其藥學上可被接受之鹽類 ，其中R1、R2、R4及R8相同於上述通式（1)之定義 ;1爲1至2 ; 1爲硫原子；且R3爲烷基或低碳烷氧基一 低碳院基。 (5 4 ) —種嘧啶衍生物或其藥學上可被接受之鹽類 ，其中R1、R2、R4及R8相同於上述通式（1)之定義 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公釐） 495509 Α7 Β7 五、發明説明（16 ) ;I爲1至2 ; A_爲硫原子；且R 3爲烷基。 (5 5 ) —種嘧啶衍生物或其藥學上可被接受之鹽類 ’其中R1、R2、R4及R8相同於上述通式（1)之定義 ;11__爲1至2 ; 1爲硫原子；且R 3爲低碳烷氧基一低碳烷 基。 (5 6 ) —種嘧啶衍生物或其藥學上可被接受之鹽類 ’其中R1、R2、R4及R8相同於上述通式（1)之定義 ;且_爲1至2 ; A_爲硫原子；且R 3爲低碳烷基或低碳烷氧 基-低碳烷基。 (5 7 ) —種嘧啶衍生物或其藥學上可被接受之鹽類 ’其中R1、R2、R4及R8相同於上述通式（1)之定義 ;1爲1至2 ; 爲硫原子；且R 3爲低碳烷基。 (5 8 ) —種嘧啶衍生物或其藥學上可被接受之鹽類 ，其中R1、R4、R8、1及^相同於上述通式（1 )之 定義；R2及R3彼此結合而形成5 -或6 -員雜環基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (5 9 ) —種嘧啶衍生物或其藥學上可被接受之鹽類 ，其中R1、R4、R8及I相同於上述通式（1)之定義 ;爲氧原子；R2及R3彼此結合而形成5 -或6 -員雜 環基。 (6 0 ) —種嘧啶衍生物或其藥學上可被接受之鹽類 ，其中R' R4及R8相同於上述通式（1 )之定義； 爲0 ; 1爲氧原子；R2及R3彼此結合而形成5 -或6 -員雜環基。 (61)—種嘧啶衍生物或其藥學上可被接受之鹽類 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公釐） 495509 A7 B7 五、發明説明（17 ) ’其中R1、R4及R8相同於上述通式（1)之定義； 爲1至2 ; 1爲氧原子；R2及R3彼此結合而形成5 -或 6 —員雜環基。 (6 2 ) —種嘧啶衍生物或其藥學上可被接受之鹽類 ，其中R1、R2、R4、R8、么_及I相同於上述通式（1 )之定義；R 3爲芳烷基、吡啶基、環烷基或羥基-低碳院 基。 (6 3 ) —種嘧啶衍生物或其藥學上可被接受之鹽類 ，其中R1、R2、R4、R8、A-及I相同於上述通式（1 )之定義；R 3爲苯基-低碳烷基、吡啶基、環烷基或羥基 -低碳烷基。 列在上述通式（1 )中各取代基之實例具體說明如下 〇 對於低碳烷基，可舉例的爲含1至6個碳原子之烷基 ，例如甲基、乙基、丁基、丙基、異丙基、第三丁基、戊 基及己基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 對於在R 3中定義之烷基，除了上述烷基以外，還包 括含1至1 6個碳原子之烷基，例如庚基、辛基、壬基、 癸基、—*碳基及十二碳基。 對於低碳烷氧基，可舉例的爲含1至6個碳原子之烷 氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基 、第三丁氧基、戊氧基及己氧基。 對於芳烷基，可舉例的爲含1至6個碳原子之芳烷基 ，例如苄基、1一苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 495509 Λ7 _ B7 五、發明説明（18 ) 基、4—苯基丁基、5-苯基戊基、6-苯基己基、1， 1—二甲基一 2 —苯基乙基及2 —甲基一2 —苯基丙基。 對於環烷基，可舉例的爲含3至8個碳原子之環烷基 ’例如環丙基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。 對於低碳烷醯基，可舉例的爲含1至6個碳原子之直 鏈或枝鏈烷醯基，例如甲基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、. 異丁醯基、戊醯基、第三丁羰基及己醯基。 對於羥基-低碳烷基，可舉例的爲含1至6個碳原子 之羥基一低碳烷基，例如羥甲基、2 —羥乙基、1，1 一 二甲基一 2 —羥乙基、3 —羥丙基、4 一羥丁基、2 —羥 丁基、5-羥戊基、1一羥戊基及6-羥己基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 對於可含有選自包括氫原子、羧基、鹵素取代之低碳 烷基、低碳烷基及低碳烷氧基之取代基的苯基，可舉例的 爲苯基其中取代基選自包括氫原子、含1至6個碳原子之 烷基、含1至6個碳原子並經鹵素原子取代之烷基、含1 至6個碳原子及羧基之烷基，例如苯基、羧苯基、甲苯基 、乙苯基、丙苯基、丁苯基、己苯基、甲氧苯基、乙氧苯 基、丁氧苯基、己氧苯基、單氯甲苯基、單溴甲苯基、單 氟甲苯基、二氯甲苯基、二溴甲苯基、二氟甲苯基、三氯 甲苯基、三溴甲苯基、三碘甲苯基、三氟甲苯基、4一（ 1 ’ 2 — 一^氯乙基）苯基、2 — (3 —漠丙基）苯基、3 一（2 ’ 3，4 一三氟丁基）苯基及4 — (5 —碘己基） 苯基。 對於低碳烷氧基-低碳烷基，可舉例的爲低碳烷氧基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 495509 Λ7 _ B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（19 ) -低碳烷基其中每一個烷氧基部份及烷基部份各含1至6 個碳原子’例如甲氧甲基、甲氧乙基、甲氧丁基、甲氧己 基、乙氧甲基、丙氧乙基、異丙氧甲基、甲氧丙基、丁氧 乙基、第三丁氧己基、戊氧乙基、己氧甲基及己氧丙基。 本發明由通式（1 )代表之化合物可用不同的方法製 備’例如其可經由下列反應方法步驟一 1至一 1 〇製備。 反應方法步驟- 1

RCCH2COR5 II 2II 0 〇 (3)

裝 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (2) ⑴ (其中R、R4及R8相同於先前之定義；R5爲低碳烷基 或苯烷基其可含1至3個選自包括硝基、烷氧基及烷基之 取代基）。 進行此反應是經由使通式（2 )代表之化合物與通式 (3 )代表之化合物在沒有或有合適溶劑的存在下，在酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 22 495509 A7 ___ B7五、發明説明（2〇 ) 存在下反應，得到本發明通式（1 )代表之化合物。 上述溶劑之實例爲鹵化烴類例如氯仿、二氯甲烷等； 芳系烴類例如苯、甲苯等；非質子系極性溶劑例如N，N —二甲基甲醯胺（DMF)、二甲亞硕（DMSO)、乙 腈等。 上述酸之實例爲路易士酸例如無水氯化鋁、氯化錫、 四氯化鈦、三氯化硼、三氟化硼-乙醚錯合物、氯化鋅等 ;無機酸類例如磷酸、氫氯酸、硝酸、硫酸等；有機酸類 例如三氯醋酸、三氟醋酸、甲基磺酸、醋酸等。 化合物（3 )對化合物（2 )之使用比例可爲至少等 克分子量，較宜爲克分子量之1至2倍，酸對化合物（2 )之使用比例可爲克分子量之1至5 0倍，較宜爲克分子 量之1至1 0倍，在室溫至2 0 0°C下進行反應，較宜在 ' 100至1 10 °C，且在約1至30小時完成。 在R的端基爲羥基之情形下，較宜在保護羥基下進行 反應，完成反應方法步驟- 1後，可根據下列反應方法步 驟- 2及- 3的方法將保護基去除。 (請先閱讀背面之注意事 4 ，項再填. 裝— :寫本頁) 訂 费 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 I適 尺 張 紙 規 4 A Ns c 準 標 家 |釐 公 23 495509 Λ7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（21 ) 反應方法步驟- 2

h〇ch2 μ 定 之 前 先 於 同 相 8 R 及 4 R 中 其 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

•N ΑΛ

-a) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 54 495509 A7 B7 五、發明説明（22 ) 進行此反應是經由水解得自反應方法步驟- 1之化合 物（4 )，得到本發明通式（1 一 a )代表之化合物。 反應是在合適的溶劑中並在鹼性化合物或酸性化合物 存在下進行，溶劑之實例爲醇類例如甲醇、乙醇等；及醚 類例如二甲醚、二乙醚、四氫呋喃、二鸣烷等。 鹼性化合物之實例爲三烷基胺類例如三乙胺、三丁胺 等；有機鹼性化合物例如吡啶、皮考啉、1，5 —重氮二 環〔4. 3.0〕壬儲—5、1，4 —重氮二環〔2 .2 • 2〕—辛烷、1，8_重氮二環〔5.4.0〕十一烯 - 7等；無機鹼性化合物例如鹼金屬氫氧化物例如氫氧化 鈉、氫氧化鉀等；鹼金屬碳酸鹽類例如碳酸鈉、碳酸鉀等 ;及鹼金屬碳酸氫鹽類例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等。 酸性化合物之實例爲路易士酸類例如無水氯化鋁、氯 化錫、四氯化鈦、三氯化硼等；無機酸類例如氫氯酸、氫 溴酸、硝酸、硫酸等；有機酸類例如三氯醋酸、三氟醋酸 、甲基磺酸、醋酸、甲酸等；還可使用酸性離子交換樹脂 〇 這些鹼性化合物或酸性化合物對化合物（4 )之合適 使用比例爲1至2 0倍克分子量，較宜爲1至1 〇倍克分 子量，在0至1 5 0°C下進行反應，較宜在〇至室溫，進 行約1至2 4小時。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事 項再填· :寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 495509 A7 B7 五、發明説明（23 ) 反應方法步驟- 3

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (其中R4及R8相同於先前之定義）。 此反應經由水解將羥基保護基之第三丁基去除，得到 本發明通式（1 一 b )代表之化合物。 反應是在合適的惰性溶劑中並在酸性化合物存在下進 行，惰性溶劑之實例爲醇類例如甲醇、乙醇等；鹵化烴類 例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 26· 495509 Λ7 _ Β7 五、發明説明（24 ) 酸性化合物之實例爲路易士酸類例如無水氯化鋁、氯 化錫、四氯化鈦、三氯化硼等；無機酸類例如氫氯酸、氫 溴酸、硝酸、硫酸等；有機酸類例如三氯醋酸、三氟醋酸 、甲基磺酸、醋酸、甲酸等；還可使用酸性離子交換樹脂 〇 酸性化合物對化合物（5 )之合適使用比例爲1至 2 0倍克分子量，較宜爲1至1 〇倍克分子量，在〇至 1 0 0°C下進行反應，較宜在〇至室溫，進行約1至3 0 小時。 反應方法步驟- 4 ϋ· ml m^· I ϋϋ ^ϋϋ ϋϋ ϋϋ· I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製

⑹ νη2νη2·η2ο

(2) (其中R4及R8相同於先前之定義）。 此反應經由使化合物（6 )與肼（N Η 2 Ν Η 2 · Η 2〇 )或其二鹽酸鹽或其硫酸鹽在醋酸或無機酸存在下反應而 费 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐） 495509 ΑΊ B7 五、發明説明（25 ) 得到化合物（2 )，上述肼較宜使用1至2倍的克分子量 ，且反應較宜在室溫至1 0 〇°C下進行，醋酸或無機酸的 使用量較宜爲肼克分子量之1至2倍。 反應方法步驟- 5

R8COORe

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ⑺ (6) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (其中R4及R8相同於先前之定義；R6爲低碳烷基）。 此反應經由使通式（7 )代表之乙腈衍生物與特定的 酯反應而得到化合物（6 )。 當甲酸酯作爲上述特定的酯使用時，R8爲氫原子，對 於甲酸酯可舉例的爲甲酸甲酯、甲酸乙酯等。 此反應是在惰性溶劑中進行，惰性溶劑之實例爲芳系 烴類例如苯、甲苯、二甲苯等；醚類例如二乙醚、四氫呋 喃、

N N —二甲基甲 甲亞硕等，酯 類對化合物（7 )之使用比例可爲至少等克分子量，較宜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 2& 495509 A7 B7 五、發明説明（26 ) 爲克分子量之1·05至1·25倍，通常反應較宜在冰 冷卻情形下進行約5至2 0分鐘，其次在室溫下進行約4 至1 5小時，爲了有效地進行，較宜在至少爲酯等克分子 量的烷醇鈉例如甲醇鈉或金屬氫化物例如氫化鈉存在下進 行反應。 反應方法步驟- 6 COOR7 R4

(9) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

CH^OH

(8)

CH2X

經濟部中央標準扃員工消費合作社印f

R4 s

(10)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 495509 Λ7 B7 五、發明説明（27 ) 之定義）。 此反應方法步驟- 6經由使用氫化還原劑將通式（8 )之化合物還原而得到通式（9 )化合物，其次使通式（ 9 )化合物與鹵化劑反應而得到通式（1 〇 )化合物，然 後使通式（1 0 )化合物與氰化物反應而得到通式（7 ) 化合物，其爲反應方法步驟- 3之起始物質。 從化合物（8 )得到化合物（9 )之反應是在合適的 溶劑中進行，溶劑之實例爲醚類例如二乙醚、四氫呋喃、 二噚烷、二甘醇二甲醚等；脂系烴類例如己烷、庚烷等； 芳系烴類例如苯、甲苯等，而且在此反應中使用的氫化還 原劑，可列舉的有氫化鋁鋰、氫化鋁、二異丙基氫化鋁、 氫硼化鋰、氫硼化鈉-氯化鋁、二硼烷等，氫化還原劑之 使用比例至少爲化合物（8 )克分子量之0 · 5倍，較宜 爲0 · 6至1 · 2倍，反應通常在冰冷卻情形至1 0 0 °C 下進行，較宜在0至5 0°C，且在約3 0分鐘至1 0小時 完成。 從化合物（9 )得到化合物（1 0 )之反應是在沒有 或有合適溶劑下進行，在此反應中使用的溶劑實例爲二乙 醚、四氫呋喃、二噚烷等；鹵化烴類例如二氯甲烷、氯仿 、二氯乙烷等；芳系烴類例如苯、甲苯等，而且在此反應 中使用的鹵化劑，可列舉的有亞硫醯鹵例如亞硫醯氯、亞 硫醯溴等；鹵化氫類例如氯化氫、溴化氫、碘化氫等；鹵 化磷類例如三氯化磷、三溴化磷等，鹵化劑之使用比例至 少等於化合物（9)之克分子量，較宜爲1至1 · 3倍之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ^^1· ^—.^1 i-ϋν —^^—1 ϋϋ II 1-11 —^ϋ ——HI mi 一 IV mi II ϋαϋ -am (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 495509 Μ Β7 五、發明説明（28) 克分子量，反應通常在冰冷卻情形至1 0 〇 °c下進行，較 宜在0至5 0°c，且在約3 0分鐘至5小時完成。 從化合物（1 0 )得到化合物（7 )之反應是在合適 溶劑下進行，在此反應中使用的溶劑實例爲低碳醇類例如 甲醇、乙醇、丙醇等；非質子系極性溶劑例如丙酮、N， N —二甲基甲醯胺（DMF)、二甲亞砸（DMSO)、 六甲基磷三醯胺（HMPA)等；及水與這些溶劑之混合 物，而且在此反應中使用的氰化物，可列舉的有氰化鉀、 氰化鈉、氰化銀、氰化銅、氰化鈣等，氰化物之使用比例 至少等於化合物（10)之克分子量，較宜爲1至1 · 3 倍之克分子量，反應通常在室溫至1 5 0°C下進行，較宜 在室溫至1 0 0 °C，且在約1至2 4小時完成。 反應方法步驟- 7

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (11) (8) (其中R4及R7相同於先前之定義）。 此反應經由使通式（1 1 )代表之化合物進行習知的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 495509 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ7 B7 五、發明説明（29 ) 酯化反應而得到通式（8 )代表之化合物，其爲上述反應 方法步驟- 6之起始物質。 上述酯化反應是在例如觸媒存在下進行，使化合物（ 11)與下式代表之醇反應： R 7 -〇 Η (其中R7相同於先前之定義）。 對於在酯化反應中使用之觸媒，可以使用習知供酯化 反應的觸媒，可列舉的有固結的無機酸類例如氯化氫、濃 硫酸、磷酸、聚磷酸、三氟化硼、過氯酸等；有機酸類例 如三氟醋酸、三氯甲基磺酸、萘基磺酸、對鉀苯基磺酸、 苯基磺酸、乙基磺酸等；酸酐類例如三氯甲基磺酸酐、三 氟甲基磺酸酐等；以及例如亞硫醯氯之觸媒，此外，也可 使用陽離子交換樹脂（酸型），上述酯化反應是在沒有或 有合適溶劑存在下進行，在此反應中使用的溶劑實例爲習 知供酯化反應使用的任何溶劑，例如芳系烴類例如苯、甲 苯、二甲苯等；鹵化烴類例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿 等；醚類例如二乙醚、四氫呋喃、二鸣烷等，酸對化合物 (1 1 )之使用比例至少爲等克分子量至1 0 0倍克分子 量，較宜爲1 0至3 0倍之克分子量，反應通常在一 2 0 t：至200°C下進行，較宜在0至1 50°C。 此外，化合物（8 )可得自化合物（1 1 )之鹼金屬 鹽（例如鈉鹽、鉀鹽等）與下列通式代表之鹵化物反應： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 項再填{c 495509 ΑΊ __ 五、發明説明（3〇 )

R 7 - X (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (其中R 7及X相同於先前之定義）；經由使化合物（1 1 )與重氮烷例如重氮甲烷、重氮乙烷、重氮丙烷等反應之 方法；或將化合物（1 1 )之羧基轉化成反應性基（例如 醯基氯、醯胺或酸酐）後，經由使化合物（1 1 )與下列 通式代表的醇反應之方法： R 7 - 〇 Η (其中R7相同於先前之定義） 這些酯化反應可根據習知的方法進行。 反應方法步驟- 8

COOH

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (12) (13) (11) (其中X及R4相同於先前之定義）。 ββ- 本紙張尺度朝巾關家縣（CNS ) A视格（2lGx 297公楚） 495509 hi B7 五、發明説明（31 ) 此反應經由使通式（1 2 )代表之苯甲酸衍生物與通 式（1 3 )代表之苯硫基衍生物反應，得到通式（1 1 ) 代表之化合物，其爲上述反應方法步驟- 7之起始物質， 此反應是在合適的溶劑中並在鹼性化合物例如氫氧化鈉、 氫氧化鉀等存在下進行，可以使用的溶劑實例爲非質子系 極性溶劑例如N，N —二甲基甲醯胺（D M F )、N，N 一二甲基乙醯胺、二甲亞硕（DMSO)、六甲基磷三醯 胺（Η Μ P A )等。 化合物（1 3 )對化合物（1 2 )之使用比例至少爲 等克分子量，以梢微過量較佳，而且爲了形成化合物（ 1 2 )及化合物（1 2 )之鹽，較宜使用至少兩倍的化合 物（1 2 )克分子量之鹼性化合物，以稍微過量較佳，反 應®常在室溫至1 8 〇t：下進行，且在約3 0分鐘至2 4 小時完成。

反應方法步驟一 Q --ΊΙ1.---φ-裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0 RCOOH (14) 1) CT CN (15) 〇 2) H2< COO' 、CO〇R5 (16)

Mg 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） —R-CCH2C〇OR5 2, (3) 495509 A7 B7 —----— 五、發明説明（32 ) (其中R及R5相同於先前之定義）。 此反應爲得到化合物（3 )之方法，其爲反應方法步 驟- 1之起始物質。 使通式（14)代表之羧酸與1，1/ 一羰基雙〜 1 Η -咪嗤（1 5 )之縮合劑反應，反應後，不將形成的 化合物分離並加入化合物（1 6 )，得到反應方法步驟一 1起始物質之化合物（3 )。 對於使用的溶劑，可列舉的有惰性溶劑例如四氫呋 喃（THF)、Ν，Ν—二甲基甲醯胺（DMF)、二甲 亞硕（DMSO)、乙腈、甲苯、1 ，2 —二甲氧基乙烷 等。 1，1 / —羰基雙一 1Η -咪唑及化合物（15)對 化合物（1 4 )之使用比例至少爲等克分子量，較宜爲其 克分子量之1至2倍。 反應通常在室溫至180 t下進行，將1，1 / 一羰 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） --ΊΙ — ---裝------訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 繼 ， 至 後1 ) 在 4 ， 1後 rv N)y 物 6 合 1—_ 化 C 至物 加合 添化 } 入 5 加 1 再 ( » 0 唑時應 咪小反 16 成 Η 至完 1 1 時 I 行小 雙進 ο 基續 3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 495509 A7 B7 五、發明説明（33) 反應方法步驟—1 〇 R3-ah + (CH^p—0 - CH2C〇〇r5(17) (18) —►- Ο R-0 - CH2COOR£ (3) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (其中R 義）〇

R

R

R

R 、八及又相同於先前之定 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 此反應爲得到反應方法步驟 另一種方法，據此，將氫化鈉添加至 使如此所得的產物與化合物（1 8 ) 步驟一 1之起始物質（3 )。 在此反應中使用的溶劑實例爲吡 仿、二氯甲烷等；芳系烴類例如苯、 性溶劑例如N，N —二甲基甲醯胺（ (D M S〇）、乙腈等。 氫化鈉對化合物（1 7 )之使用 量，較宜爲其克分子量之1至5倍， 對化合物（1 7 )之使用比例至少爲 其克分子量之1至2倍’反應是在〇 且在約1至2 4小時完成。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 之起始物質（3 )的 化合物（1 7 )後， 反應而得到反應方法 啶；鹵化烴類例如氯 甲苯等；非質子系極 D M F )、二甲亞碾 比例至少爲等克分子 而且化合物（1 8 ) 等克分子量，較宜爲 至1 5 0 °C下進行， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 495509 Λ7 _ Β7 五、發明説明（34 ) 本發明通式（1 )代表之嘧啶衍生物包括下列平衡式 (i)代表之互變物（1 一 Α)及（1 一 Β):

([A) ⑴ （1-B) (其中R、R4及R8相同於先前之定義）。 本發明嘧啶衍生物（1 )可包括光學異構物、順式異 構物及反式異構物，這些異構物可用習知的分離方法分離 ，例如光學解離法、使用觸媒之方法等。 本發明嘧啶衍生物（1 ) 一般可在常見藥學製劑的多 種形式下使用，製備此藥學製劑可經由與經常使用的稀釋 劑或賦形劑調製，例如塡充劑、增量劑、黏著劑、濕化劑 、分解劑、表面活性劑、潤滑劑等，藥學製劑可製成多種 形式供治療目的選擇，據此典型的形式爲片劑、九劑、粉 劑、液體藥劑、懸浮液、乳化液、顆粒劑、膠囊劑、栓劑 67—- --；-------^裝------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 495509 A7 B7 五、發明説明（35) 、注射用製劑（液體、懸浮液等），其也可調製成藥劑供 體外使用例如乳液、乳膏、軟膏等。 在製成片劑形式藥學製劑之情形下，可以使用管泛用 在此領域之任何已知載劑，載劑之實例爲賦形劑例如乳糖 、白糖、氯化鈉、葡萄糖、脲、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、 結晶態纖維素、矽酸等；黏著劑例如水、乙醇、丙醇、單 糖漿、葡萄糖溶液、澱粉溶液、明膠溶液、羧甲基纖維素 、蟲膠、甲基纖維素、磷酸鈣、聚乙烯基吡咯烷酮等；分 解劑例如乾澱粉、海藻酸鈉、瓊脂粉、海帶粉、碳酸氫鈉 、碳酸鈣、聚氧乙烯山梨糖脂肪酸酯類、硫酸月桂酯鈉、 硬脂酸之單甘油、澱粉、乳糖等；分解抑制劑例如白糖、 硬脂、可可奶油、氫化油等；加速吸收劑例如四級銨鹼、 硫酸月桂酯鈉等；濕潤劑例如甘油、澱粉等；吸附劑例如 澱粉、乳糖、高嶺土、膨潤土、膠質矽酸等；及潤滑劑例 如精煉的滑石、硬脂酸、硼酸粉、聚乙二醇等。而且在需 要的情形下，可將片劑製成常見的包衣片劑形式，例如糖 衣片劑、明膠膜衣片劑、食用膜衣片劑、膜衣片劑、或雙 層片劑、多層片劑等形式。 在製成九劑形式藥學製劑之情形下’可以使用管泛用 在此領域之任何已知載劑，載劑之實例爲賦形劑例如葡萄 糖、乳糖、澱粉、可可奶油、氫化植物油、高嶺土、滑石 等；黏著劑例如阿拉伯膠粉、西黃蓍膠粉、明膠、乙醇等 ;及分解劑例如海帶澱粉、瓊脂等。 在製成栓劑形式藥學製劑之情形下’可以使用管泛用 ------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） · ； ^^裝 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 495509 A7 B7 五、發明説明（36 ) 在此領域之任何已知載劑，載劑之實例爲聚乙二醇類、可 可奶油、高碳醇類、高碳醇類之酯類、明膠、半合成酶甘 油等。 在製成注射用製劑形式藥學製劑之情形下，將溶液、 乳液及懸浮液殺菌且較宜調製成與血液等滲性，在製備溶 液、乳液及懸浮液形式之注射用製劑時，可以使用管泛用 在此領域之任何已知稀釋劑，稀釋劑之實例爲水、乙醇、 丙二醇、乙氧基化異硬脂醇、聚氧化異硬脂醇、聚氧乙烯 山梨糖之脂肪酸酯等，在製備與血液等滲性之注射用製劑 時，其中可以含足量的氯化鈉、葡萄糖或甘油，此外，其 中可含經常使用之溶解性添加劑、奶油溶液、止痛劑等， 在需要之情形下，其中可以含染色劑、防腐劑、香料、矯 味劑、甜化劑及其他藥劑。 在將藥學製劑製成體外使用製劑之情形下，例如糊劑 、軟膏及膠的形式，可以使用稀釋劑例如白凡士林、石鱲 、甘油、纖維素衍生物、聚乙二醇、矽酮類、膨潤土等。 本發明嘧啶衍生物（1 )或其鹽類在藥學製劑中的含 量沒有特別的限制，且可在大的範圍內選擇，通常在整個 製劑組成物的重量中，其選用量範圍爲1至7 0重量％。 根據本發明藥學製劑之用藥方法沒有特別的限制，每 一種這些藥學製劑形式的用藥係根據病人年齢、性別及其 他情形、疾病狀況之程度及其他情形，例如片劑、九劑、 液體、懸浮液、乳液、顆粒劑及膠囊劑是口服用藥。 注射用製劑是單獨或結合常見的輔助溶液例如葡萄糖 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ΐ〇χ 297公釐） (請先閲讀背面之注意事 >項再填· :寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 册 4^5509 Μ Β7 五、發明説明（37 ) 溶液及胺基酸溶液靜脈注射用藥，在需要之情形下，可單 獨肌肉內、真皮內、皮下或腹膜內用藥。 栓劑是經由直腸用藥，而且體外製劑例如乳液、乳膏 、軟膏等係塗覆在患病部位。 上述藥學製劑之劑量適宜根據用藥方法、病人年齡、 性別、及其他情形、以及疾病狀況之程度及其他情形決定 ，通常本發明嘧啶衍生物或其鹽類的用量爲每1公斤體重 每天1至1 0 0毫克，較宜爲5至2 0毫克，且此劑量可 分成每天2至4次用藥。 實例 本發明將經由下列解說的參考實例及實例詳細說明。 參考實例1 〔合成4 一乙氧基乙醯醋酸4 一硝基苄酯〕 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 --Ίί ---φ裝丨丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在冰冷卻情形下，將乙氧基醋酸（0 · 9 5毫升）添 加至含1，1 / 一羰基雙一 1H —咪唑（1 · 95克）之 四氫呋喃（1 0毫升）的懸浮液中，使混合物在室溫下攪 拌4小時，然後在此反應混合物中加入丙二酸4 _硝基苄 酯鎂（6 · 01克）及N，N —二甲基甲醯胺（10毫升 )，使此混合物在室溫下攪拌，反應1 8小時後，將醋酸 乙酯添加至反應混合物中，經由過濾將沈澱的固體物質去 除，然後將1 0 %氫氯酸添加至所得的過濾液中並搖動混 合物，從此混合物分離之有機層依序用飽和的碳酸氫鈉水 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ,5509 A7 B7 五、發明説明（38 ) 溶液、飽和的氯化鈉水溶液淸洗，經由加入無水硫酸鈉將 淸洗後的有機層乾燥，經由過濾去除無水硫酸鈉後，經由 蒸餾將溶劑去除，得到上述所要之化合物（2 · 2 1克） 〇 'H-NMRCCDCla)^： 1.22(t，J=7Hz，3H)， 3.55(q，J = 7Hz，2H)， 3-66(s,2H)， 4 · 0 9 ( s，2 Η )， 5 · 2 8 ( s，2 Η )， 7.54(d，J = 8.9Hz，2H)， 8.24(d，J = 8.9Hz，2H)。 參考實例2 〔合成4 一第三丁氧基乙醯醋酸4 -硝基苄酯〕 類似於參考實例1使用的方法進行反應，但是用等克 分子量之第三丁氧基醋酸代替乙氧基醋酸，得到上述所要 之化合物。 'H-NMRCCDCla)^： 1 · 2 0 ( s，9 Η )， 3 · 6 8 ( s，2 Η )， 4 · 0 0 ( s，2 Η )， 5 · 2 7 ( s，2 Η )， 7.54(d，J = 8.6Hz，2H)， ^ 裝 訂 I (請先閱讀背面之注意事項再4^寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公髮） 495509 附件2 :第87103653號專利申請案 中文說明書修正頁A7民國91年02月修正 ------ .. D/ 五、發明説明（ ~7~7ZW^J~ 平月tj - a 8.23(d，J = 8.6Hz，2H)。 91.2.2_充| (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #考實例3 〔合成0 —氧基一四氫-2 -呋喃丙酸4 一硝基苄酯〕 類似於參考實例1使用的方法進行反應，但是用等克 分子量之四氫- 2 -呋喃羧酸代替乙氧基醋酸，得到上述 戶斤要之化合物。 (CDCla) 5 ： 1·85- 2.10( m，3H)， 2.15- 2·28(γπ，1Η)， 3.68- 3.69 (m，2H)， 3.87 — 3.95( m，2H)， 4·35 — 4.40( m，lH)， 5 · 2 7 ( s，2 Η )， 線秦 7.54(d，J = 8.8Hz，2H)， 8.23(d，J = 8.8Hz，2H)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 參考實例4 〔合成yS —氧基一四氫—2 -吡喃丙酸4 一硝基苄酯〕 類似於參考實例1使用的方法進行反應，但是用等克 分子量之四氫- 2 -吡喃羧酸代替乙氧基醋酸，得到上述 所要之化合物。 'H-NMRCCDCls)^： 1 . 4 〇一1 · 5 9 ( m，4 Η )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -42- 495509 A7 B7 五、發明説明（4〇 ) 1.90 — 2.16(m，2H)， 3.39 — 3.49 (m，lH)， 3.66(d，J = 16.5Hz，lH)， 3.74(d，J = 16.8Hz，lH)， 3.85 (dd，J = 2.3Hz，1〇·9Ηζ，1H )，4.01(d，J = 12.2Hz，lH)， 5 · 2 7 ( s ，2 H )， 7 · 5 4 ( d， J = 8 .6 Η ζ ，2 Η )， 8 . 2 3 ( d ， J = 8 .9 Η ζ ' ，2 Η )° 參考實例5 〔合成5 —乙氧基一 3 —氧基戊酸4 一硝基苄酯〕 類似於參考實例1使用的方法進行反應，但是用等克 分子量之3 -乙氧基丙酸代替乙氧基醋酸，得到上述所要 之化合物。 'H-NMR (CDC 13) 5 ： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 J J _—j CXI J CXI J J t t Qst sdd /^' /(V //l\ /(V /V 78829744 17466252 12333578 Η Η ζ ζ ζ ζ ζ ζ Η Η Η ， Η ， Η Η 767)6)99 \)y Η Η Η 3 2 2 Η 2 \)χ \)y Η Η 2 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 495509 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（41 ) 參考實例6 〔合成5 -甲氧基一 3 -氧基戊酸4 一硝基苄酯〕 類似於參考實例1使用的方法進行反應，但是用等克 分子量之3 -甲氧基丙酸代替乙氧基醋酸，得到上述所要 之化合物。 'H-NMR (CDC la) 5 ： 2.78(t，J = 6Hz，2H)， 3 · 3 3 ( s，3 Η )， 3 · 6 1 ( s，2 Η )， 3.66(t，J = 6Hz，2H)， 5 . 2 7 ( s，2 Η )， 7.54(d，J=8Hz，2H)， 8.23(d，J=8Hz，2H)。 參考實例7 〔合成6 —甲氧基一 3 —氧基己酸4 一硝基苄酯〕 類似於參考實例1使用的方法進行反應，但是用等克 分子量之4 -甲氧基丁酸代替乙氧基醋酸，得到上述所要 之化合物。 'H-NMR (CDC la) (5 ： 1·83-1·93(ιη，2Η)， 2.64(t，j=7Hz，2H)， 3 · 2 9 ( s ，3 Η )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） --；-.-I— ^---裝-- . 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 495509 A7 B7 五、發明説明（42) 3.34 — 3.41(m，2H)， 3 · 5 9 ( s，2 Η )， 5 · 2 8 ( s，2 Η )， 7.54(d，J=8Hz，2H)， 8.22(d，J=8Hz，2H)。 參考實例8 〔合成4，4 一二甲氧基乙醯醋酸4 一硝基苄酯〕 類似於參考實例1使用的方法進行反應，但是用等克 分子量之二甲氧基醋酸代替乙氧基醋酸，得到上述所要之 化合物。 'H — NMR(CDCls)5: 3 · 4 2 ( s，6 Η )， 3 · 6 9 ( s，2 Η )， 4 · 5 5 ( s，1 Η )， 5 · 2 8 ( s，2 Η )， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7.54(d，J=9Hz，2H)， 8.23(d，J=9Hz，2H)。 參考實例9 〔合成4，4 一二乙氧基乙醯醋酸4 一硝基苄酯〕 類似於參考實例1使用的方法進行反應，但是用等克 分子量之二乙氧基醋酸代替乙氧基醋酸，得到上述所要之 化合物。 __-4F；- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 495509 A7 B7 五、發明説明（43 ) 'H-NMRCCDCla)^： 1.23(t，J = 7Hz，6H)， 3.5 — 3.8(m，6H)， 4 · 6 5 ( s，1 Η )， 5 · 2 8 ( s，2 Η )， 7.54(d，J=8.9Hz，2H)， 8.23(d，J = 8Hz，2H)。 參考實例1 0 〔合成5，5 —二甲氧基一 3 -氧基戊酸4 一硝基苄酯〕 類似於參考實例1使用的方法進行反應，但是用等克 分子量之3，3 -二甲氧基丙酸代替乙氧基醋酸，得到上 述所要之化合物。 'H-NMRCCDCls)^： 2.85(d，J = 5.3Hz，2H)， 3 · 3 6 ( s，6 Η )， 3 · 6 2 ( s，2 Η )， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4.76(t，J = 5.3Hz，lH)， 5 · 2 8 ( s，2 Η )， 7.54(d，J=8.6Hz，2H)， 8.23(d，J=8.6Hz，2H) 參考實例1 1 〔合成5，5 —次乙二氧基一 3 —氧基己酸4 —硝基苄酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 46- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 495509 Λ7 ______^ 五、發明説明（44 ) ] 類似於參考實例1使用的方法進行反應，但是用等克 分子量之3，3 -次乙二氧基丁酸代替乙氧基醋酸，得到 上述所要之化合物。 'H-NMRCCDCls)^： 1 · 4 0 ( s，3 Η )， 2 · 8 9 ( s，2 Η )， 3 · 6 9 ( s，2 Η )， 3·94 — 4.00 (m，4H)， 5 · 2 7 ( s，2 Η )， 7.54(d，J = 8.3Hz，2H)， 8.23(d，J=8.6Hz，2H)。 參考實例1 2 〔合成6，6 -次乙二氧基—3 —氧基庚酸4 一硝基苄酯 ] 類似於參考實例1使用的方法進行反應，但是用等克 分子量之4，4 -次乙二氧基戊酸代替乙氧基醋酸，得到 上述所要之化合物。 'H-NMRCCDCla)^： 1 · 3 1 ( s，3 Η )， 2.02(t，J=7.3Hz，2H)， 2.61(t，J=7.3Hz，2H)， 3 · 5 8 ( s ，2 Η )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ϋϋ .ϋϋ ϋ^ϋ Ί- ^ ϋϋ —·ϋ ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 1^ 47- 495509 A7 B7 五、發明説明（45 ) 3 • 8 5 一 3 .9 7 (m 5 4 Η ) j 5 • 2 7 ( S ，2 Η )， 7 • 5 4 ( d ，J == 8 . 6 Η ζ ， 2 Η )， 8 • 2 3 ( d ，J = 8 · 6 Η ζ ， 2 Η ) 參考實例1 3 〔合成4 一甲硫基乙醯醋酸4 一硝基苄酯〕 類似於參考實例1使用的方法進行反應，但是用等克 分子量之甲硫基醋酸代替乙氧基醋酸，得到上述所要之化 合物。 'H-NMRCCDCla)^： 2 · 0 6 ( s，3 Η )， 3 · 3 0 ( s ，2 Η )， 3 • 7 9 ( s，2 Η ) 5 5 • 2 8 ( s，2 Η ) ， 7 • 5 4 ( d，J - 8 • 6 Hz ，2 Η )， 8 • 2 3 ( d ， J = 8 • 6 Hz ，2 Η )° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 參考實例1 4 〔合成4 一乙硫基乙醯醋酸4 一硝基苄酯〕 類似於參考實例1使用的方法進行反應，但是用等克 分子量之乙硫基醋酸代替乙氧基醋酸，得到上述所要之化 合物。 'H-NMRCCDCls)^： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 495509 A7 B7 五、發明説明（46 ) 7 3 ( t ，J 7 • 3 H 9 ( q ，J = 7 • 3 H 4 ( s ，2 H ) j 0 ( s ，2 H ) y 8 ( s ，2 H ) j 4 ( d ，J = 9 H z j 3 ( d ，J 二 9 H z j Η Η 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 參考實例1 5 〔合成5 -甲硫基一 3 —氧基戊酸4 一硝基苄酯〕 類似於參考實例1使用的方法進行反應，但是用等克 分子量之3 -甲硫基丙酸代替乙氧基醋酸，得到上述所要 之化合物。 'H-NMR (CDC 13) 5 ： 2 · 1 1 ( s，3 Η )， 72 — 2.90(m，4H)， 5 9 ( s，2 Η )， 2 8 ( s，2 Η )， 7.54(d，J=8.2Hz，2H)， 8.23(d，J = 8.6Hz，2H)。 參考實例1 6 〔合成3 —氧基一 5 —（ 2 -吼陡硫基）戊酸4 一硝基爷 酯〕 -49- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 495509 A7 B7 五、發明説明（47 ) 類似於參考實例1使用的方法進行反應，但是用等克 分子量之3 -（2 -吡啶硫基）丙酸代替乙氧基醋酸’得 到上述所要之化合物。 'H-NMRCCDCls)^： 3.04(t，J=7Hz，2H)， 3.39(t，J=7Hz，2H)， 3 · 5 8 ( s，2 Η )， 5 · 2 6 ( s，2 Η )， 6 ·98 (dd，J = 5 . Ο Η ζ，7·3Ηζ，1 Η ) ，7.14(d，J=7.6Hz，lH)， 7·44 — 7.54(m，3H)， 8.21(d，J=8.6Hz，2H)， 8.39(d，J = 5.0Hz，lH)。 參考實例1 7 〔合成6 —乙硫基—3 -氧基己酸4 一硝基；酯〕 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注*-事項#-填寫本頁) 類似於參考實例1使用的方法進行反應，但是用等克 分子量之4 -乙硫基丁酸代替乙氧基醋酸，得到上述所要 之化合物。 'H-NMRCCDCla)^： 1.24(t，J=7.3Hz，3H)， 1·85 — 1.95(m，2H)， 2·46 — 2.57(m，4H)， 2.69(t，J = 7Hz，2H)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 495509 ΡκΊ Β7 五、發明説明（48 ) 3 · 5 7 ( s，2 Η )， 5 · 2 7 ( s，2 Η )， 7.54(d，J 二 8·2Ηζ，2Η)， 8.24(d，J = 8.6Hz，2H) 〇 參考實例1 8 〔合成4 一環戊氧基乙醯醋酸乙酯〕 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注*'事項#-填寫本頁) 在氮氣流下，在含氫化鈉（1 · 3克）的1，2 -二 甲氧基乙烷（2 0毫升）懸浮液中在冰冷卻下加入環戊醇 (2 · 3 6毫升），使混合物在室溫下攪拌，攪拌1 5分 鐘後，在冰冷卻下加入4 一氯乙醯醋酸乙酯（3 · 2 9克 )並在室溫下攪拌1 8小時，然後在冰冷卻下，用1 0 % 氫氯酸將反應混合物中和化，然後用二乙醚萃取，依序用 飽和的氯化鈉水溶液、飽和的碳酸氫鈉水溶液及飽和的氯 化鈉水溶液淸洗，然後用無水硫酸鈉將有機層乾燥，經由 蒸餾去除溶劑，進行矽膠管柱層析法純化殘留物（矽膠： Merck & Co.製造，溶離液：二乙醚：正己烷=1 : 4 )， 得到上述所要之化合物（2 · 5 5克）。 'H-NMRCCDCla)^： 1.28(t，J=7Hz，3H)， 1·53— 1.71(m，8H)， 3 · 5 2 ( s，2 Η )， 3·92 — 3.98 (m’lH) ’ 4 · 0 4 ( s ，2 Η )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） ^4 495509 Λ7 B7 五、發明説明（49 4 .

(Q J = 7 H z ，2 Η ) 參考實例1 9 〔合成4 一（3，7 —二甲辛氧基）乙醯醋酸乙酯〕 類似於參考實例1 8使用的方法進行反應’但是用等 克分子量之3，7 -二甲基辛醇代替環戊基醇’得到上述 所要之化合物。 'H-NMR (CDC 13) ά : 〇·85 — 0.90 (m，9H)， 1·10 — 1.68(m，13H)， 3.44 — 3.54(m，2H)， 3 · 5 3 ( s，2 Η )， 4 · 〇 9 ( s，2 Η )， 4.16 — 4.25(m，2H)。 參考實例2 0 〔合成4 一（四氫呋喃一 4 一氧基）乙醯醋酸乙酯〕 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注t'事項^:填寫本頁) 類似於參考實例1 8使用的方法進行反應，但是用等 克分子量之四氫呋喃- 4 -醇代替環戊基醇，得到上述所 要之化合物。 1 Η — Ν Μ R ( c D C 1 3 ) δ ： 1 . 2 9( t ， J = 7 • 3 H z ，3 1 . 5 6 - 1 . 6 9 ( m ， 2 H )， 1 . 8 9 - 1 . 9 3 ( m ， 2 H )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ 297公釐） -52- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 495509 Λ7 B7 五、發明説明（5〇 ) 3.41 - 3.50(m，3H)， 3 · 5 5 ( s，2 Η )， 3·90 - 3.98(m，2H)， 4 · 1 5 ( s，2 Η )， 4.20(Q，J=7.3Hz，2H)。 參考實例2 1 〔合成4 — (2 —第三丁氧基乙氧基）乙醯醋酸乙酯〕 類似於參考實例1 8使用的方法進行反應，但是用等 克分子量之乙二醇單第三丁醚代替環戊基醇，得到上述所 要之化合物。 'H-NMRCCDCla)^： 1 . 2 0 ( s，9 Η )， 1.28(t，J=7Hz，3H)， 3.52 — 3.56 (m，2H)， 3 · 5 7 ( s，2 Η )， 3·62 — 3.66 (m，2H)， 4 · 2 0 ( s，2 Η )， 4.20(q，J=7Hz，2H)。 參考實例2 2 〔合成4一（3—甲氧基丙氧基）乙醯醋酸乙酯〕 類似於參考實例1 8使用的方法進行反應，但是用等 克分子量之3 -甲氧基丙醇代替環戊基醇，得到上述所要 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 495509 A7 B7 五、發明説明（51 ) 之化合物。 'H-NMRCCDCla)^： 1.28(t,J=7Hz»3H)， 1.83 - 1·92(πί，2Η)， 3.34(s，3H)， 3.47(t，J = 6Hz，2H)， 3 · 5 3 ( s，2 Η )， 3.58(t，J = 6Hz，2H)， 4 · 1 1 ( s，2 H )， 4.2〇(ci，J==7Hz，2H)。 參考實例2 3 〔合成4 一（3 —乙氧基丙氧基）乙醯醋酸乙酯〕 類似於參考實例1 8使用的方法進行反應，但是用等 克分子量之3 -乙氧基丙醇代替環戊基醇，得到上述所要 之化合物。 'H-NMRCCDCls)^： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) |^*ϋϋ ϋ^— .1^11 ii ϋϋ--^J- I - i ^11^1 ϋϋ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -I II 2 2 Η II Η J J 9 5 2 J 2 ’_t t 1 3 s t s ( ( _ I /(\ ( 0 8 3 4 3 9 1 2 2 8 3 5 5 1 ······· 1± r—I r—I 00 oo ooA_ 7 7 ίΝ κί\ \)y ， ， Η Η )) 3 3 Η Η ， ’ 2 4 ζ ζ ， ， HHm m \)/ Η 2 ζ Η 3 6 ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -54 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 495509 A7 B7 五、發明説明（52 ) 4.2〇(Q，J=7Hz，2H)。 參考實例2 4 〔合成4 一（2 —吡啶硫基）乙醯醋酸乙酯〕 類似於參考實例1 8使用的方法進行反應，但是用等 克分子量之2 -锍基吡啶代替環戊基醇，得到上述所要之 化合物。 'H-NMRCCDCla)^： 1.28(t，J = 7Hz，3H)， 3.70 (s，2H)， 4 · 0 5 ( s，2 Η )， 4.2〇(q，J=7Hz，2H)， 7.00(dd，J=4.96Hz，7.26Hz， 1 H )，7.23(d，J=7.91Hz，lH)， 7.50 (m，lH)， 8.36(d，J=4.3Hz，lH)。 參考實例2 5 〔合成4 一（3 —甲基苯氧基）乙醯醋酸乙酯〕 類似於參考實例1 8使用的方法進行反應，但是用等 克分子量之間-甲酚代替環戊基醇，得到上述所要之化合 物。 'H-NMR (CDC 13) δ ： 1.26(t，J=7Hz，3H)， -55---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 495509 Λ7 B7 五、發明説明（53 ) 3 3 ( s，3 Η )， 6 3 ( s，2 Η )， 4.19(q，J = 7Hz，2H)， 4 · 6 2 ( s，2 Η )， 39 — 6.74(m，2H)， 82(d，J = 8Hz，lH)， 7.18(t，J = 8Hz，lH)。 參考實例2 6 〔合成4 一（3 —三氟甲基苯氧基）乙醯醋酸乙酯〕 類似於參考實例1 8使用的方法進行反應，但是用等 克分子量之3 -三氟甲基酚代替環戊基醇，得到上述所要 之化合物。 'H-NMR (CDC Is) 5 : 1 . 2 6 ( t ，J = 7 H z J 3 H )， 3 · 6 4 ( S ，2 H ) ， 4 . 2 0 ( Q ，J = 7 H z J 2 H )， 4 . 7 2 ( s ，2 H ) 7 . 0 6 — 7 .1 4 ( m j 2 H ) j 7 · 2 6 — 7 • 2 9 ( m j 1 H ) ， 7 · 4 3 ( t ，J = 8 H z j 1 H )° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 參考實例2 7 〔合成4 一（3 —甲氧基苯氧基）乙醯醋酸乙酯〕 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本貢) 495509 A7 B7 五、發明説明（54 ) 類似於參考實例1 8使用的方法進行反應，但是用等 克分子量之3 -甲氧基酚代替環戊基醇，得到上述所要之 化合物。 'H-NMR (CDC 13) (5 ： 1 · 3 0 ( m，3 Η )， 3 · 6 3 ( s，2 Η )， 3 · 7 9 ( s，3 Η )， 4 · 2 0 ( m，2 Η )， •4.63(s，2H)， 6.40 — 6.60 (m，3H)， 7·1〇 - 7.30(m，lH)。 參考實例2 8 〔合成4 一（4 一羧基苯氧基）乙醯醋酸乙酯〕 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在氮氣流下，在含氫化鈉（0 · 72克）的二甲基甲 醯胺（5毫升）懸浮液中在冰冷卻下加入含4 -羥基苯甲 酸（0 · 6 9克）的二甲基甲醯胺（5毫升）懸浮液，使 混合物在室溫下攪拌，攪拌1小時後，在冰冷卻下加入4 一氯乙醯醋酸乙酯（0 · 8 2克）並在室溫下攪拌1 8小 時，然後在冰冷卻下，用1 0 %氫氯酸將反應混合物中和 化，然後用二乙醚萃取，用飽和的氯化鈉水溶液淸洗，然 後用無水硫酸鈉將有機層乾燥，經由蒸餾去除溶劑，進行 矽膠管柱層析法純化殘留物（矽膠：M e r c k & C 〇 · 製造，溶離液：氯仿：甲醇：醋酸=9 8 : 2 : 1 )，得 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 495509 ΑΊ Β7 五、發明説明（55 ) ^~~~ 到上述所要之化合物（0 · 3 2克）。 'H-NMR (CDC la) 5 ： 1.96(t，J = 7Hz，3H)， 3 · 7 2 ( s，2 Η )， 4.12(q，J = 7Hz，2H)， 5 · 0 2 ( s，2 Η )， 6.99(d，J=8.3Hz，2H)， 7.87(d，J = 8.3Hz，2H)， 1 2 . 7 ( b r s，lH)° 實例1 〔合成4，7 —二氫一 5 —甲氧甲基一 7 —氧基〜3_ ( 4 一苯硫基苯基）吡唑並〔1，5 - a〕嘧d定j 將根據揭示在WO 9 2/0 6 0 9 6的方法·製備之 3 -胺基一 4 一（4 一苯硫基苯基）吼哩（〇 · 2 7克） 、4 一甲氧基乙醯醋酸甲酯（〇 · 14毫升）及醋酸（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 · 5笔升）之混合物在1 0 0至1 1 〇°c下加熱並攪伴 ，經3小時後，將乙醇添加至反應混合物中並在減壓下濃 縮，在如此所得的殘留物中加入醋酸乙酯並在冰冷卻下攪 拌，經由過濾收集沈澱的固體物質，用醋酸乙酯淸洗後乾 燥，得到上述所要之化合物（〇 · 2 8克）。 熔點：1 6 3 — 1 6 5 °C 'H-NMR (CDC la) 5 ： 3 · 5 2 ( s ，3 Η )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 495509 A7 B7 五、發明説明（56 ) 4 . 5 3 ( s，2 Η )， 5 · 7 7 ( s，1 Η )， 7.28 — 7.39 (m，9H)， 7 · 9 5 ( s，1 Η )， 9 . 6 6 ( b r s，lH) 實例2 〔合成4，7 —二氣一 5 —乙氧甲基一 7 —氧基一3 一（4 一苯硫基苯基）吼11坐並〔1，5 — a〕嘧D定〕 類似於實例1使用的方法進行反應，但是用得自參考 實例1的等克分子量之4 -乙氧基乙醯醋酸4 -硝基苄酯 代替4 -甲氧基乙醯醋酸甲酯，得到上述所要之化合物。 熔點：1 6 9 — 1 7 1 °C 'H-NMR (DMSO-de) (5 ： 1.18(t，J=7Hz，3H)， 3.56(q，J=7Hz，2H)， 4 · 4 6 ( s，2 H )， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5 · 8 2 ( s，1 H )， 7.32 — 7.42(m，7H)， 7.57(d，J=7.9Hz，2H)， 8 · 1 7 ( s，1 H )， 1 2 · 0 ( s，1 H ) 實例3 m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 495509 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（57 ) 〔合成5 —環戊氧基甲基—4，7 —二氫一 7 —氧基—3 〜（4 一苯硫基苯基）吡唑並〔1，5 — a〕嘧啶〕 類似於實例1使用的方法進行反應，但是用得自參考 實例1 8的等克分子量之4 -環戊氧基乙醯醋酸甲酯代替 4 -甲氧基乙醯醋酸甲酯，得到上述所要之化合物。 熔點·· 2 0 7 — 2 1 0 °C 'H^NMRCCDCla)^： i.58- 1.81(m，8H)， 4·〇9- 4.13(m，lH)， 4 · 5 3 ( s，2 Η )， 5.7 5(s，1H)， 7.26- 7.39 (m，9H)， 7 · 9 9 ( s，1 H )， 9 . 4 3 ( b r s，lH)。 實例4 〔合成5 —環己氧基甲基一 4，7_二氫一7 —氧基一 3 一（4 一苯硫基苯基）吡唑並〔1，5 - a〕嘧啶〕 類似於實例1使用的方法進行反應，但是用得自參考 實例1 8的等克分子量之4 -環己氧基乙醯醋酸甲酯代替 4 -甲氧基乙醯醋酸甲酯，得到上述所要之化合物。 熔點：2 2 0 — 2 2 4 °C 'H-NMR (CDC la) δ ： 1.23-1.94(m，10H)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） --τ--.----^ 裝-- ' - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 495509 Α7 Β7 五、發明説明（58) 3.45 - 3.52(m，lH)， 4 · 6 0 ( s，2 Η )， 5 · 7 6 ( s，1 Η )， 7.25 — 7.41 (m，9H)， 7 · 9 9 ( s，1 Η )， 9 . 5 8 ( b r s，lH)。 實例5 〔合成4，7 —二氫一 5 —異丙氧甲基_7 —氧基一3 — (4 —苯硫基苯基）吡唑並〔1，5 - a〕嘧啶〕 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將3 -胺基一 4 — ( 4 一苯硫基苯基）吡唑（0 · 3 克）、4 一異丙氧基乙醯醋酸乙酯（0 · 4毫升）及醋酸 (0 · 5毫升）之混合物在100至110 °C下加熱並攪 拌，經3小時後，用醋酸乙酯稀釋反應混合物，依序用水 及飽和的氯化鈉水溶液淸洗有機層，然後經由無水硫酸鈉 乾燥，經由過濾去除溶劑後，經由矽膠管柱層析法純化如 此所得之殘留物（矽膠相同於上述之定義；溶離液：醋酸 乙酯：正己烷二3 : 1 )，得到上述所要之化合物（ 0 · 2 5 克）。 熔點：1 4 6 - 1 5 1 °C 'H-NMR (CDC 13) δ ： 1.27(d，J = 6.3Hz，6H)， 3·76 — 3·85(ιη，1Η)， 4 · 5 5 ( s，2 Η )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐）·〇Ί 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 495509 A7 B7 五、發明説明（59 ) 5 · 7 5 ( S，1 Η )， 7·29 - 7.44(m，9H)， 8 · 0 4 ( s，1 Η )， 9 . 2 3 ( b r s，lH)° 實例6 〔合成5 —弟二丁氧基甲基一 4 ’ 7 — —^氯—7 —氧基一 3 — (4 -苯硫基苯基）π比哩並〔1，5 — a〕喃π定〕 類似於實例5使用的方法進行反應，但是用得自參考 實例2的等克分子量之4 -第三丁氧基乙醯醋酸4 -硝基 苄酯代替4 一異丙氧基乙醯醋酸乙酯，得到上述所要之化 合物。 熔點·· 1 1 3 — 1 1 6 °C 'H-NMR (CDC 13) 5 ： 1 · 2 9 ( s，9 Η )， 4 · 5 2 ( s，2 Η )， 5 · 8 0 ( s，1 Η )， 7.28 — 7.36(m，9H)， 7 · 9 8 ( s，1 Η )。 實例7 〔合成5—;氧基甲基一4，7 —二氫一7 —氧基一3_ (4 一苯硫基苯基）吡唑並〔1，5 - a〕嘧啶〕 類似於實例1使用的方法進行反應，但是用等克分子 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇χ 297公釐） -62- (請先閲讀背面之注意事項#-填寫本頁)

、1T 495509 A7 ____ B7 五、發明説明（6〇 ) 里之4 一 基乙酿醋酸乙酯代替4 -甲氧基乙醯醋酸甲 酯，得到上述所要之化合物。 熔點·· 1 8 3 - 1 8 6 °C 'H-NMR (DMSO-de) (5 ： 4 · 5 3 ( s，2 Η )， 4 · 6 3 ( s，2 Η )， 5 · 8 8 ( s，1 Η )， 7·30 — 7.43 (m，12H)， 7.56(d，J = 8.25Hz，2H)， 8 · 1 6 ( s，1 Η )， 1 2 · 0 ( s，1 Η )。 實例8 〔合成4，7 —二氫一5 —（3，7—二甲基辛氧基甲基 )—7 —氧基—3_ (4 —苯硫基苯基）哦!1坐並〔1，5 一 a〕嘧啶〕 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 類似於實例5使用的方法進行反應，但是用得自參考 實例1 9的等克分子量之4 — (3，7 —二甲基辛氧基） 乙醯醋酸乙酯代替4 一異丙氧基乙醯醋酸乙酯，得到上述 所要之化合物。 'H-NMR (CDC la) 5 : 0.86 (t，J = 6.6Hz，9H)， 1.10 — 1.63(m，l〇H)， 3.63(t，J = 6.6Hz，2H)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 495509 A7 B7 五、發明説明（61 ) 4 · 5 2 ( s，2 Η )， 5 · 7 8 ( s，1 Η )， 7.28 — 7.40(m，9H)， 8 · 0 3 ( s，1 Η )。 實例9 〔合成5 —乙醯氧基甲基一 4，7 —二氫一 7 —氧基一3 一（4 一苯硫基苯基）吼π坐並〔1，5 - a〕嘧D定〕 類似於實例1使用的方法進行反應，但是用等克分子 量之4 一乙醯氧基乙醯醋酸乙酯代替4 一甲氧基乙醯醋酸 甲酯，得到上述所要之化合物。 熔點：1 1 8 — 1 3 0 °C 'H-NMR (DMSO-de) 5 : 2 · 1 4 ( s，3 Η )， 5 · 0 6 ( s，2 Η )， 5 · 8 9 ( s，1 Η )， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7.31 — 7.42 (m，7H)， 8.10(br，2H)， 8 . 3 6 ( b r s，lH)， 1 2 . 1 ( b r s，lH)。 實例1 0 〔合成4，7 —二氣一 5 —經甲基一 7 —氧基一3 — (4 一苯硫基苯基）吡唑並〔1，5 - a〕嘧啶〕 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） €4 495509 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（0 ........ 在含得自實例9之5 —乙醯氧基甲基一 4，7 —二氫 —7 -氧基—3 — (4 —苯硫基苯基）吡唑並〔1，5 -a〕喃' D定（〇 · 4克）之甲醇懸浮液中加入2當量濃度氫 氧化鈉（5毫升），使混合物在室溫下攪拌，經4小時後 ’在冰冷卻下經由加入1 0 %氫氯酸將反應混合物之ρ Η 調整成Ρ Η 1 一 3，然後加入水並攪拌1小時，過濾收集 沈積物，其次用水淸洗沈積物並乾燥，然後經由矽膠管柱 層析法純化（矽膠相同於上述之定義；溶離液：氯仿：甲 醇=9 8 : 2 )，得到上述所要之化合物（〇 · 2 5克） 〇 熔點：2 0 〇 — 2 0 3 °C 'H-NMR (DMSO-de) 5 ： 4.48(d，J = 5.6Hz，2H)， 5.7〇（t，J = 5.9Hz，lH)， 5 · 8 5 ( s，1 H )， 7.3 〇—7.42( m，7H)， 7.59(d，J = 8.25Hz，2H)， 8 · 1 6 ( s，1 H )， 1 1 . 8 ( b r s，lH)。 實例1 1 〔合成4，7 -二氫一 7 -氧基—3 -（4 —苯硫基苯基 )一 5 —（四氫呋喃一4 一氧基曱基）吡唑並〔1 ，5 — a〕嘧啶〕 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 d0. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） • 65 - 495509 A7 B7 五、發明説明（63 ) 類似於實例1使用的方法進行反應，但是用得自參考 實例2 0的等克分子量之4 一（四氫呋喃一 4 一氧基）乙 醯醋酸乙酯代替4 -甲氧基乙醯醋酸甲酯，得到上述所要 之化合物。 熔點：2 1 3 - 2 1 8 °C 'H-NMR (DMSO-de) 5 : 3 4 5 7 7 8 4 1-1 8 8 - 1 3 1-3 6 2-3 7 9-3 • 5 5 ( m • 9 2 ( m • 3 8 ( m • 6 9 ( m • 8 6 ( m 2 H ) 2 H ) 2 H ) 1 H ) 2 H ) 5 3 ( s，2 H )， 8 6 ( s，1 H )， 30 — 7.43 (m，7H) 5 7 ( d， 1 7 ( s， • 9 6 ( s

H 〔請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁；>

C -、11 7 · 9 H z ，2 H )，

H

LP 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例1 2 〔合成4，7 —二氫一7 —氧基一 5 —苯氧基甲基一3 — (4 一苯硫基苯基）吼11坐並〔1，5 - a〕喃D定〕 類似於實例1使用的方法進行反應，但是用等克分子 量之4 一苯氧基乙醯醋酸乙酯代替4 -甲氧基乙醯醋酸甲 酯，得到上述所要之化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） m 495509 kl B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 64) 1 I 熔點 : 1 7 6 -1 7 8 °C 1 1 I 1 Η - - N M R (D M S 〇- — d 6 ) δ : 1 1 1 5 · 1 2 (s ，2 Η ) j 1 I 請 1 I 5 · 9 2 (s ，1 Η ) ， λ 閱 I 讀 1 I 6 · 9 8 一 7 .0 6 ( m 3 Η ) 背 面 I 之 1 7 · 3 1 一 7 .4 4 ( m 5 9 Η ) 9 注 事 1 7 . 6 1 (d ，J 二 8 • 2 5 Η ζ J 2 Η ) ， 項 8 · 2 0 (s ，1 Η ) j 1 2 • 2 ( S ，1 Η ) ο 填 寫 裝 頁 1 I 實例 1 3 1 1 I 〔合成4 ，7 一二氫 — 7 — 氧基 — 3 — (4 —苯硫基苯基 1 I )- 5 — (3 一吼D定氧基甲基） 吡唑並 〔1 ，5 —a〕嘧 1 訂 1 卩定〕 1 1 類似於實例1使用的方法進行反應 ，但是用等克分子 1 1 量之4 — (3 一口[t D定氧基） 乙醯醋酸乙酯代替4 一甲氧基 1 |( 乙醯醋酸甲酯 ，得到上述所要之化合物 ο 線 I 熔點 ： 2 14 一 2 2 0 °C (分解） 1 1 1 Η Ν : MR (D ： Μ S 〇- — d f δ • 1 1 5 · 1 9 (s ，2 Η ) j 1 5 · 9 5 (s ，1 Η ) 1 7 · 3 — 7 · 6 ( m 9 H ) j 1 1 I 7 · 6 2 (d ，J = 8 • 2 5 Η ζ 2 Η ) j 1 1 8 · 2 1 一 8 .2 5 ( m ， 2 Η ) j 1 1 8 · 4 2 (d ，J = 2 • 9 7 Η ζ j 1 Η ) ， 1 1 67- 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 495509 A7 B7 五、發明説明（65) 12.2 ( b r s，lH) 〇 實例1 4 〔合成4，7 —二氫一 5 —（2 —甲氧基乙氧基甲基）一 7 —氧基一 3 -（4_苯硫基苯基）—哏哩並〔1，δα 〕 嘧啶〕 類似於實例1使用的方法進行反應’但是用等克分子 量之4 一（2 —甲氧基乙氧基）乙醯醋酸乙酯代替4 一甲 氧基乙醯醋酸甲酯，得到上述所要之化合物。 熔點：1 4 2 — 1 4 4 °C 'H-NMR (DMSO-de) 5 ： 3 · 2 6 ( s，3 Η )， 3.49 — 3.53 (m，2H)， 3 · 6 7 ( m，2 Η )， 4 · 5 1 ( s，2 Η )， 5 · 8 5 ( s，1 Η )， 7.32-7.42 (m，7H)， 7.58(d，J=8.3Hz，2H)， 8 · 1 7 ( s，1 H )， 11.94(s，lH)。 實例1 5 〔合成5 —（2 —第三丁氧基乙氧基甲基）一 4，7 —二 氫一 7 -氧基一 3 — (4 —苯硫基苯基）—吡唑並〔1， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 册 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝· 訂 495509 A7 B7 五、發明説明（66) 5 - a〕嘧啶〕 類似於實例1使用的方法進行反應，但是用得自參考 實例21的等克分子量之4一（2—第三丁氧基乙氧基） 乙醯醋酸乙酯代替4 -甲氧基乙醯醋酸甲酯，得到上述所 要之化合物。 熔點：1 6 7 — 1 6 8 °C 'H-NMR (DMSO-de) 5 ·· 1 · 1 3 ( s，9 Η )， 3·47 — 3.50 (m，2H)， 3·58 — 3·62(ιη，2Η)， 4 · 5 1 ( s，2 Η )， 5 · 9 0 ( s，1 Η )， 7·32 — 7.42 (m，7H)， 7.57(d，J = 8.3Hz，2H)， 8 · 1 6 ( s，1 Η )， 11.93(s，1H)° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例1 6 〔合成4，7 —二氫一 5 — (2 —羥基乙氧基甲基）一7 一氧基—3 -（4 —苯硫基苯基）一吼哩並〔1，5 - a 〕嘧啶〕 將得自實例1 5的5 -（ 2 —第三丁氧基乙氧基甲基 )一4，7 —二氫—7 -氧基—3 -（4 —苯硫基苯基） 一吡唑並〔1，5 - a〕嘧啶（4 5 0毫克）溶解在三氟 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 495509A7B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（67) 醋酸（4毫升）並在室溫下攪拌此溶液，經2 6小時後， 用2當量濃度氫氧化那水溶液將此溶液中和化，經由過濾 收集形成的沈澱物，用水淸洗並乾燥，得到上述所要之化 合物（3 8 0毫克）。 熔點：1 8 9 — 1 9 4 °C 'H-NMR (DMSO-de) 5 : 3 · 5 7 ( s，4 Η )， 4 · 5 2 ( s，2 Η )， 4.78 ( b r s，lH)， 5 · 9 0 ( s，1 H )， 7 . 3〇 — 7 .43 (m,7H)， 7.58(d，J=8.3Hz，2H)， 8 · 1 7 ( s，1 H )， 11.92(s，lH)。 實例1 7 〔合成4 ’ 7 — 一氫一5— (3 —甲氧基丙氧基甲基）〜 7 —氧基—3 -（4 一苯硫基苯基）吡唑並〔1，5 — a 〕嘧啶〕 類似於實例5使用的方法進行反應，但是用得自參考 實例2 2的等克分子量之4 一（ 3 —甲氧基丙氧基）乙醯 醋酸乙酯代替4 -異丙氧基乙醯醋酸乙酯，得到上述所要 之化合物。 熔點：156 — 158°C 70--- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝· 訂 495509 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（68) 'H^NMRCCDCla)^： 1.86- 1.95(m，2H)， 3 · 1 8 ( s，3 Η )， 3.48(t，J = 6Hz，2H)， 3.7〇(t，J = 6Hz，2H)， 4 · 5 9 ( s，2 Η )， 5 · 7 8 ( s，1 Η )， 7·23- 7·34(ιη，9Η)， 7 · 9 1 ( s，1 Η )， 1 〇 . 2 1 ( b r s，lH)。 實例1 8 〔合成4 , 7 —二氫一 5 — (3 一乙氧基丙氧基甲基）一 7 —氧基—3 — (4 -苯硫基苯基）吡唑並〔1，5 — a 〕嘧啶〕 類似於實例5使用的方法進行反應，但是用得自參考 實例2 3的等克分子量之4 一（ 3 —乙氧基丙氧基）乙醯 醋酸乙酯代替4 -異丙氧基乙醯醋酸乙酯，得到上述所要 之化合物。 熔點：1 3 2 — 1 3 4 °C 'H-NMRCCDCla)^： l.ll(t，J=7Hz，3H)， 1.87 — 1.96(m，2H)， 3.39(q，J=7Hz，2H)， _^ϋ - ，一- I - ^! i—- , (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T ip 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）

495509 A7 B7 —— ____________ 五、發明説明（69 ) 3.52(t，J = 6Hz，2H)， 3.7l(t，J = 6Hz，2H)， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 · 6 1 ( s，2 Η )， 5.8〇(s，1H)， 7.20- 7.32 (m，9H)， 7 · 8 6 ( s，1 Η )， 1 0 . 3 6 ( b r s，lH)。 實例1 9 〔合成4，7 —二氫—7 —氧基一 3 —（4 一苯硫基苯基 )一 5 —（四氫呋喃—2 -基）一吡唑並〔1，5 — a〕 嘧啶〕 類似於實例5使用的方法進行反應，但是用得自參考 實例3的等克分子量之/3 -氧基-四氫一 2 —呋喃丙酸4 〜硝基苄酯代替4 -異丙氧基乙醯醋酸乙酯，得到上述所 要之化合物。 點 熔 o

CC 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Η

R M N 8 5 7 3 3 0 s 8 H 3 m m m m m XJ \)y Η Η Η Η Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 495509 A7 B7 9t 2: 五、發明説明（70 8 · 〇 2 ( s，1 Η )， 9 . 2 9 ( b r s，lH)° 實例2 0 〔.合成4，7 —二氨一 7 -氧基—3 — (4 -苯硫基苯基 )—5 —（四氫吡喃—2 —基）—吡唑並〔1 ，5 - a〕 嘧啶〕 類似於實例1使用的方法進行反應，但是用得自參考 實例4的等克分子量之卢-氧基-四氫- 2 —吡喃丙酸4 -硝基苄酯代替4 一甲氧基乙醯醋酸甲酯，得到上述所要 之化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 熔點 : 2 〇 9 -2 1 1 °c 1 Η - — Ν Μ R (D M S 〇- -d 6 ) 5 : 1 · 4 4 — 1 .5 6 ( m ，4 H )， 1 . 8 7 — 1 • 9 9 ( m ，2 H )， 3 . 3 6 — 3 • 5 2 ( m ，1 H )， 4 · 0 2 — 4 .0 8 ( 111 ，1 H )， 4 · 4 1 ( d ，J = 1 0 Hz 1 H 5 · 7 6 ( s ，1 H ) 7 · 3 3 —— 7 • 4 3 ( 111 ，7 H )， 7.55(d，J = 7.9Hz，2H)， 8 . 1 4 ( s，1 Η )， 11.81(s，lH)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） - 73- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 495509 A7 ______ll______ 五、發明説明（71 ) 實例2 1 〔合成4，7 —二氫一5 — (2 —乙氧基乙基）一7 —氧 基—3 — (4 -苯硫基苯基）一 D比p坐並〔1，5 - a〕嚼 啶〕 類似於實例5使用的方法進行反應，但是用得自參考 實例5的等克分子量之5 -乙氧基一 3 -氧戊酸4 —硝基 苄酯代替4 -異丙氧基乙醯醋酸乙酯，得到上述所要之化 合物。

熔點：1 4 2 — 1 4 3 °C 'H-NMRCCDCla)^： 1.63(t，J = 7Hz，3H)， 2.92(t，J = 5.3Hz，2H)， 3.58(Q，J = 7Hz，2H)， 3.83(t，J = 5.3Hz，2H)， 5 · 7 1 ( s，1 H )， 7.26 — 7.41(m，9H)， 8 · 0 2 ( s，1 H )， 1 0 . 3 3 ( b r s，lH)。 實例2 2 〔合成4 ’ 7 —二氣一5 —（2 —甲氧基乙基）—7 —氧 基一 3 — (4 -苯硫基苯基）一吡唑並〔1，5 - a〕喃 啶〕 類似於實例5使用的方法進行反應’但是用得自參考 :74 —-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T

i '發明説明（72 ) 、例6的等克分子量之5 -甲氧基—3 -氧戊酸4 —硝基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 酷代替4 -異丙氧基乙醯醋酸乙酯，得到上述所要之化 合物。

^ Ιέ ： 1 7 8 - 1 8 1 °C H〜NMR(CDCl3)d: 2.93(t，J = 5.3Hz，2H)， 3 · 4 7 ( s，3 Η )， 3.83(t，J = 5.3Hz，2H)， 5 · 7 0 ( s，1 H )， 7·26- 7.42 (m，9H)， 8 · 0 2 ( s，1 H )， 1 〇 . 4 3 ( b r s，lH)。 實例2 3 〔合成4，7 —二氫一5— (3_甲氧基丙基）一7 —氧 基—3 -（4 一苯硫基苯基）一吡唑並〔1，5 — a〕嘧 啶〕 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 類似於實例5使用的方法進行反應，但是用得自參考 實例7的等克分子量之6 -甲氧基一 3 -氧己酸4 —硝基 苄酯代替4 -異丙氧基乙醯醋酸乙酯，得到上述所要之化 合物。 熔點：183 — 184°C 'H-NMR (CDC 13) (5 ： 1·99-2·08(ιη，2Η)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） _75· 495509 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（73 ) 2.85(t，J = 6.3Hz，2H)， 3 · 2 8 ( s，3 Η )， 3.52(t，J = 5.6Hz，2H)， 5.66(s，1H)， 7·23 - 7.36(m，9H)， 7 . 8 8 ( s，1 Η )， 1 1 · 2 4 ( b r s，lH)。 實例2 4 〔合成4，7 —二氫一 5 —二甲氧基甲基一7 —氧基一 3 一（4 一苯硫基苯基）吡唑並〔1，5 — a〕嘧啶〕 將3 -胺基一 4 — (4 一苯硫基苯基）批哩（ 0 · 53克）、得自參考實例8之4，4 一二甲氧基乙醯 醋酸4 一硝基苄酯（0 · 7 1克）及醋酸（4毫升）之混 合物在室溫下攪拌，經2 4小時後，用飽和的碳酸氫鈉水 溶液將此溶液中和化，用醋酸乙酯萃取，有機層用飽和的 氯化鈉水溶液淸洗，用無水硫酸鈉乾燥並經由蒸餾法將溶 劑去除，將如此所得的殘留物經由矽膠管柱層析法分離並 純化（矽膠相同於上述之定義；溶離液：醋酸乙酯：正己 烷=7 : 3 )，得到上述所要之化合物（〇 · 3 9克）° 熔點：1 5 7 — 1 6 3 °C 丄11 — NMR (DMSO— d6) ά : 3 · 4 4 ( s，6 Η )， 5 · 4 0 ( s，1 Η )， ---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ L0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 495509 A7 五、發明説明（74 ) 6 · 0 0 ( S，1 Η )， 7.30 — 7.44(m，7H)， 8 · 0 1 ( s，1 Η )， 9 . 0 4 ( b r s，lH) 實例2 5 〔合成5 —二乙氧基甲基一4，7 —二氫一7 —氧基一3 —(4 一苯硫基苯基）一吼D坐並〔1，5 — a〕峰D定〕 類似於實例2 4使用的方法進行反應，但是用得自參 考實例9的等克分子量之4，4 一二乙氧基乙醯醋酸4 一 硝基苄酯代替4，4 一二甲氧基乙醯醋酸4 一硝基苄酯， 得到上述所要之化合物。 熔點：1 7 0 - 1 8 3 °C (分解） 'H-NMR (CDC la) (5 ： 1.19(t，J = 6.93Hz，6H)， 3.56 — 3.68 (m，4H)， 5 · 5 0 ( s，1 Η )， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5 · 8 8 ( s，1 Η )， 7.31 — 7.44(m，7H)， 7.56(d，J=8.25Hz，2H)， 8 · 1 8 ( s，1 H )， 1 2 . 1 ( b r s，lH)。 實例2 6 -- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 495509 A7 B7 五、發明説明（75) 〔合成4，7 —二氫一 5 —（2，2 —二甲氧基乙基）一 7 -氧基一 3 — (4 —苯硫基苯基）一吡唑並〔1，5 — a〕嘧啶〕 類似於實例2 4使用的方法進行反應，但是用得自參 考實例10的等克分子量之5，5 —二甲氧基一 3 —氧基 戊酸4 一硝基苄酯代替4，4 一二甲氧基乙醯醋酸4 一硝 基苄酯，得到上述所要之化合物。 熔點：1 7 5 — 1 7 8 t： 'H-NMR (CDC 13) (5 ： 2.99(d，J 二 4·62Ηζ，2Η)， 3 · 4 7 ( s，6 Η )， 4.74(t，卜 4·62Ηζ，1Η)， 5 · 7 2 ( s，1 Η )， 7 · 28 — 7 ·40 (m，9H)， 7 · 9 9 ( s，1 Η )， 1 0 . 2 ( b r s，lH)。 實例2 7 〔合成4，7 -二氫一 5— (2，2 -次乙二氧基丙基） —7 -氧基—3 —（4 —苯硫基苯基）—d比π坐並〔1，5 一 a〕嘧啶〕 類似於實例1使用的方法進行反應，但是用得自參考 實例1 1的等克分子量之5，5 —次乙二氧基一 3 —氧基 己酸4 -硝基苄酯代替4 一甲氧基乙醯醋酸甲酯，得到上 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）'7〇 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 495509 A7 B7 五、發明説明（76 ) 述所要之化合物。 熔點：1 9 9 — 2 0 2 °C 'H-NMR (DMSO-de) 5 : 1 · 3 4 ( s，3 Η )， 3 · 0 1 ( s，2 Η )， 3 · 8 9 ( s，4 Η )， 5 · 7 2 ( s，1 Η )， 7.33 — 7.44(m，7H)， 7.56(d，J = 7.9Hz，2H)， 8 · 1 6 ( s，1 Η )， 1 1 . 7 ( b r s，lH)。 實例2 8 〔合成4，7 —一氫—5 — (3，3 —次乙一氧基丁基） —7 -氧基一 3 -（4 —苯硫基苯基）一吼哩並〔1，5 一 a〕嘧π定〕 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 類似於實例1使用的方法進行反應，但是用得自參考 實例12的等克分子量之6，6 —次乙二氧基一 3 —氧基 庚酸4 -硝基苄酯代替4 -甲氧基乙醯醋酸甲酯，得到上 述所要之化合物。 熔點：1 9 2 — 1 9 6 °C 'H-NMR (DMSO-de) 5 : 1 · 2 9 ( s，3 Η )， 1.96 — 2.02(m，2H)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 495509 kl B7 五、發明説明（77) 2.66 — 2.73 (m，2H)， 3 · 9 0 ( s，4 Η )， 5 · 6 9 ( s，1 Η )， 7.33 — 7.43 (m，7H)， 7.58(d，J=8.25Hz，2H)， 8 · 1 2 ( s，1 H )， 1 1 . 8 ( b r s，lH)。 實例2 9 〔合成4，7 —二氫一 5 —甲硫基甲基一 7 —氧基一3 — (4 一苯硫基苯基）一吼哩並〔1，5 — a〕嘧D定〕 類似於實例1使用的方法進行反應，但是用得自參考 實例13的等克分子量之4-甲硫基乙醯醋酸4-硝基卡 酯代替4 -甲氧基乙醯醋酸甲酯，得到上述所要之化合物 〇 熔點：2 2 1 — 2 2 4 °C 'H-NMR (DMS〇-d6) 5 : 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 · 1 0 ( s，3 Η )， 3 · 7 0 ( s，2 Η )， 5 · 8 2 ( s，1 Η )， 7.33 — 7.44(m，7H)， 7.5 7(d，J = 8.25Hz，2H)， 8 · 1 7 ( s，1 Η )， 1 1 . 9 ( b r s，lH)。 —— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 495509 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ7 B7 五、發明説明（78) 實例3 〇 〔合成4，7 —二氫一 5 —乙硫基甲基一 7 —氧基一3_ (4 一苯硫基苯基）一 n比π坐並〔1，5 - a〕嘧n定〕 類似於實例1使用的方法進行反應，但是用得自參考 實例14的等克分子量之4-乙硫基乙醯醋酸4-硝基爷 酯代替4 -甲氧基乙醯醋酸甲酯，得到上述所要之化合物 〇 溶點：2 0 7 — 2 1 0 t： 'H-NMRCCDCls)^： ^26(1^1=7. 3Hz^3H)^ 2.55(q，J = 7.3Hz，2H)， 3 · 7 8 ( s，2 Η )， 5 · 8 〇 ( s，1 Η )， 7·29 - 7.37 (m，9H)， 7 · 9 6 ( s，1 Η )， 9 . 9 7 ( b r s，lH)。 實例3 1 〔合成4，7 -二氫一 7 -氧基—3 -（4 一苯硫基苯基 )一 5 —（ 2 —吡啶硫基甲基）吡唑並〔1，5 — a〕嘧 陡〕 類似於實例1使用的方法進行反應，但是用得自參考 實例2 4的等克分子量之4 一（ 2 -吡啶硫基）乙醯醋酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝·

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 495509 A7 B7 五、發明説明（79) 乙酯代替4 -甲氧基乙醯醋酸甲酯，得到上述所要之化合 物。 熔點：2 2 2 — 2 2 4 DC 'H-NMR (DMSO-de) (5 ： 4.40 (s’ 2H)， 5 · 8 9 ( s，1 Η )， 7.17(dd，J = 5Hz，7Hz，lH)， 7·31 — 7.45(m，8H)， 7 .57 (d’ J = 8.25Hz，2H)， 7.71(dt，J=2Hz，8Hz，lH)， 8 · 1 8 ( s，1 H )， 8.44(d，J = 5Hz，lH)， 1 2 . 2 ( b r s，lH)° 實例3 2 〔合成4 ’ 7 — 一*氣—5 — (2 —甲硫基乙基）一7—氧 基一 3 -（4 一本硫基苯基）吼卩坐並〔1，5_a〕①密u定 ] 類似於實例1使用的方法進行反應，但是用得自參考 實例15的等克分子量之5-甲硫基一3-氧基戊酸4〜 硝基苄酯代替4 -甲氧基乙醯醋酸甲酯，得到上述所要之 化合物。 熔點：2 0 2 — 2 0 4 °C ^-NMR (DMSO-de) ά ： - --Γ-02--—_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 、11 495509 ΑΊ Β7 五、發明説明（8〇) 2 · 1 2 ( s，3 Η )， 2.83 — 2.91 (m，4H)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 · 7 9 ( s，1 Η )， 7.33 — 7.42 (m，7H)， 7.58(d，J = 7.59Hz，2H)， 8 · 1 4 ( s，1 Η )， 1 1 . 8 ( b r s，lH)。 實例3 3 〔合成4，7 —二氫—7 -氧基一 3 -（4 一苯硫基苯基 )一 5 —〔 2 — ( 2 —吡啶硫基）乙基〕吡唑並〔1，5 一 a〕嘧啶〕 類似於實例1使用的方法進行反應，但是用得自參考 實例16的等克分子量之5 —（2 -吼n定硫基）一 3 -氧 基戊酸4 -硝基苄酯代替4 -甲氧基乙醯醋酸甲酯，得到 上述所要之化合物。 點熔 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Η 3 3 5 7 7 7 3 ^ t t S 7 7 7 R 9 Μ ( ( ( _ 一 一 1Ν334607 : - 0 5 7 0 3 5 Μ

Η 1 2 5 IX τ—ΗA- CO 7 S 7 7 ) 9

OC 〇 d Η Η 2 2 ζ ζ Η Η \)y \)y \)/ Η Η Η 1± 00 00 mmm /ι\ κί\ .^\ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 495509 B7 五、發明説明（81 ) 8 · 1 4 ( s，1 Η )， 8.38(d，J=4.65Hz，lH)， 1 1 . 9 ( b r s，lH)。 實例3 4 〔合成4，7 — 一氨一 5 -（3 —乙硫基丙基）—7 —氧 基一 3 -（4 一苯硫基苯基）一吼哩並〔1，5 — a〕嘧 D定〕 類似於實例1使用的方法進行反應，但是用得自參考 實例1 7的等克分子量之6 -乙硫基一 3 —氧基己酸4 一 硝基苄酯代替4 一甲氧基乙醯醋酸甲酯，得到上述所要之 化合物。

熔點：1 7 3 - 1 7 6 °C 'H-NMRCCDCls)^： 1.17(t，J=7.3Hz，3H)， 2 · 0 6 ( m，2 Η )， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2.46(q，J = 7.3Hz，2H)， 2.61(t，J = 7Hz，2H)， 2.87(t，J = 7Hz，2H)， 5 · 6 6 ( s，1 H )， 7.17 — 7.32(m，9H)， 7 · 8 3 ( s，1 H )， 1 0 . 7 ( b r s，lH)。 -84 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 495509 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（82 ) 實例3 5 〔合成5 —甲氧基甲基一 3 —（4 一苯硫基苯基）一吡唑 並〔1，5 — a〕嘧啶一 7 -草酸鈉〕 將得自實例1的4，7 —二氫一 5 —甲氧基甲基一 7 一氧基一 3 -（4 —苯硫基苯基）一吡唑並〔1，5 - a 〕嘧卩定（0 · 98克）溶解在乙醇（2〇毫升）及1當量 濃度氫氧化鈉水溶液（2 · 7毫升），使溶液在減壓下濃 縮，將所得的殘留物乾燥，得到上述所要之化合物（ 1 · 0 4 克）。 熔點：206-209 °C 'H-NMR (DMSO^de) δ ： 3·36 (s,3H)， 4 · 3 1 ( s，2 Η )， 5 · 6 6 ( s，1 Η )， 7·20 — 7.40 (m，7H)， 8·19 — 8.22(m，3H)。 實例3 6 〔合成4 ’ 7 ——‘氣一 5 一甲氧基甲基一3 — (3 —甲基 —4 一苯硫基苯基）一 7 —氧基批哩並〔1，5 — a〕&密 D定〕 類似於實例5使用的方法進行反應，但是用4 一甲氧 基醋酸甲酯代替4 -異丙氧基醋酸乙酯，及揭示在W〇 92/06096的等克分子量之3 -胺基—4 一（3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --.--^----衣-- (請先閱讀背面之注t-事項再4_寫本頁) 、-5口 495509 A7 B7 五、發明説明（83 ) 甲基一 4 一苯硫基苯基）吡唑代替3 —胺基一 4 一（4 一 苯硫基苯基）吡唑，得到上述所要之化合物。 熔點：1 5 1 — 1 5 7 °C 'H-NMRCCDCls)^： 2 · 4 2 ( s，3 Η )， 3 · 5 3 ( s，3 Η )， 4 · 5 0 ( s，2 Η )， 5 · 7 6 ( s，1 Η )， 7.17(d，J = 7.6Hz，lH)， 7.22 — 7.35 (m，7H)， 8 · 0 2 ( s，1 Η )， 9 . 1 6 ( b r s，lH)。 實例3 7 〔合成4，7 —二氫一5 —甲氧基甲基一3 — (3 —甲氧 基一 4 —苯硫基苯基）一 7 -氧基吡唑並〔1，5 - a〕 嘧啶〕 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再^-寫本頁) 類似於實例5使用的方法進行反應，但是用揭示在 W 0 92/06096的等克分子量之3 —胺基一 4 一 (3-甲氧基一4一苯硫基苯基）吡唑代替3-胺基一4 -（4 一苯硫基苯基）吡唑，得到上述所要之化合物。 熔點：1 9 4 — 1 9 7 °C ΧΗ-ΝΜΚ (CDC la) δ ： 3 · 5 2 ( s ，3 Η )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 495509 A7 _ _ B7 五、發明説明（84 ) 3 · 9 1 ( s，3 Η )， 4 · 5 2 ( s，2 Η )， 5 · 7 5 ( s，1 Η )， 6.85 - 6.91(m，2H)， 7.06(d，J=7.6Hz，lH)， 7.26 — 7.40 (m，5H)， 7 · 9 8 ( s，1 H )， 9 . 4 4 ( b r s，lH)。 實例3 8 〔合成4，7 —二氫一5 —（3 —甲基苯氧基甲基）一 7 一氧基一 3 — (4 -苯硫基苯基）一哦哇並〔1，5 - a 〕嚼陡〕 類似於實例1使用的方法進行反應，但是用得自參考 實例2 5的等克分子量之4 一（ 3 -甲基苯氧基）乙醯醋 酸乙酯代替4 -甲氧基乙醯醋酸甲酯，得到上述所要之化 合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 點 熔 8 8

H

R M N c 1 8 2 5 4 3 1—19 7 1 ···♦· 2 5 5 6 7 s s s 8 7 9 D HHH 5 8 OC ο

δ \)/ 3 IX C Ν—/ \)y ， 1/ )Η Ho 3 1m m 尺 張 紙 CN 準 標 家 國 j國 一中 用 ί I釐 公 07 外5509 kl ________ 五、發明説明（85 ) 7 · 8 5 ( s，1 Η )， 1 〇 · 7 ( b r s，lH)。 實例3 9 〔合成4，7 -二氫一 7 一氧基一 3_ (4 —苯硫基苯基 )一 5 —（3 —三氟甲基苯氧基甲基）一吡唑並〔1，5 〜a〕嘧啶〕 類似於實例5使用的方法進行反應，但是用得自參考 實例2 6的等克分子量之4 一（ 3 —三氟甲基苯氧基）乙 醯醋酸乙酯代替4-異丙氧基乙醯醋酸乙酯，得到上述所 要之化合物。 熔點：1 7 3 — 1 7 6 °C 'H-NMR (CDC 13) (5 ： 5 . 2 9 ( b r s，lH)， 5 . 9 5 ( b r s，lH)， 7.10 — 7.42(m，l3H)， 7 . 7 8 ( b r s，lH)， 經濟、那中央標準局員工消費合作社印製 1 1 . 4 ( b r s，lH) 實例4 0 〔合成4 ’ 7 —二氫一 5 —（3 —甲氧基苯氧基甲基）一 7 —氧基一 3 -（4 一苯硫基苯基）一吡唑並〔1，5 -a〕嘧啶〕 類似於實例1使用的方法進行反應，但是用得自參考 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210X 297公釐） 495509 Α7 Β7 五、發明説明（86 ) 實例2 7的等克分子量之4 — (3 -甲氧基苯氧基）乙醯 醋酸乙酯代替4 一甲氧基乙醯醋酸甲酯，得到上述所要之 化合物。 熔點：1 9 1 - 1 9 4。。 'H-NMRCCDC^)^： 3 · 7 6 ( s，3 Η )， 5 · 1 7 ( s，2 Η )， 5 · 9 2 ( s，1 Η )， 6.53-6.58(m，3H)， 7· 16- 7 ·28 (m，10Η)， 7.86(s，1〇H)， 1 〇 . 6 ( b r s，lH)° 實例4 1 〔合成5 —（4 一羧基苯氧基甲基）—4，7 一二氫—7 一氧基一 3 -（4 一苯硫基苯基）—吡唑並〔1，5_ a 〕嘧啶〕 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 類似於實例1使用的方法進行反應，但是用得自參考 實例2 8的等克分子量之4 一（4 一羧基苯氧基）乙醯醋 酸乙酯代替4 一甲氧基乙醯醋酸甲酯，得到上述所要之化 合物。 熔點：> 3 0 0 °C (分解） 'H-NMRCCDCla)^： 5 · 1 9 ( s ，2 Η )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 495509 kl _____ _ B7_______ 五、發明説明（87 ) 5 · 9 3 ( s，1 Η )， 7-l3(d，J=8Hz，2H)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7·3〇- 7·44(ηι，7Η)， 7*6l(d，J=8Hz，2H)， 7.93(d，J=8Hz，2H)， 8 · 2 1 ( s，1 Η )， 1 2 . 2 ( b r s，lH)， l2.7(br，lH)。 實例4 2 〔合成2，5 —雙（甲氧基甲基）一4，7 —二氫一 7 — 氧基〜3 -（4 一苯硫基苯基）吡唑並〔1，5 - a〕赔 啶〕 類似於實例1使用的方法進行反應，但是用揭示在 W 0 92/06096的等克分子量之3 -胺基一 5 - 甲氧基甲基一 4 一（4 一苯硫基苯基）吡唑代替3 —胺基 —4 — ( 4 一苯硫基苯基）吡唑，得到上述所要之化合物 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 點 熔 Η 3 3 4 4 2 」 s s s s R 9 M (((( 1 N 8 o 7 5 : - 3 5 4 5 9 D hhhh 1 c 3 3 2 2 P 8

C \)y \)y \)y \)y. 本、氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 495509 A7 B7 五、發明説明（88 ) 5 · 7 4 ( s，1 Η )， 7.32- 7.46 (m，9H)， 9 . Ο 5 ( b r s，lH)° 本發明將經由下列藥理測試及製備實例更具體地說明 〇 藥理測試 測試實例1〔評定測試抑制N 0形成之活性〕 得自實例1、 12、 14、 19、 22、 24、 29 及4 2的嘧啶衍生物作爲測試化合物並根據下述進行藥理 測試。 培養介質之製備及細胞培養之方法係根據〗.B1〇l.Chem.， Vol·269,No·l，pp·711-715，（1 9 94)之揭示進行，且N〇形成量 之測定係根據 Anal.Biochem.，Vol. 126，pp. 1 3 1 - 1 38,( 1 982)之揭 示進行。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (1 )細胞培養及用脂多糖（L P S )刺激在細胞中誘發 N〇之合成 將得自小白鼠巨噬細胞的細胞系R A W 2 6 4.7 (A T C C )放在2 4槽微量培養皿之各槽內，使各槽細 胞含量爲1 X 1 〇5細胞/U (槽），細胞在不含酚的 —RPMI — 1640培養介質（GIBCO製造）中培養 2 4小時，其中加入10%牛犢血淸、100U/毫升青 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 495509 Λ7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（89 ) 黴素（Dainippon Pharmaceutical. Co.，Ltd·製造）及 1 0 0 微克/毫升鏈黴素（Dainippon Pharmaceutical. Co.，Ltd.製 造）。 其次，將2毫莫耳濃度L —精胺酸（Wako Pure Chemical Industries, Ltd.製造）、1 0微莫耳濃度/毫升四 氫呋生物蝶呤（ALEXIS製造）及1 0 0毫微克/毫升脂多 糖（L P S ) ( Sigma Chemical Co.製造）添加至不含酚的 一 RPM I - 1 6 4 0培養介質中製成對照培養介質，同 時將不含L P S的對照培養介質作爲空白培養介質使用。 另一方面，製備含測試化合物之測試培養介質，將 0 · 2 %溶解在二甲亞硕（D M S 0 )的測試化合物添加 至對照培養介質中，將測試化合物的最終濃度調整爲1 X 1 〇 — 6莫耳濃度。 將空白培養介質、對照培養介質及含測試化合物之測 試培養介質分別添加至微量培養皿之各槽內，其中放置上 述細胞系R A W 2 6 4 · 7，並培養2 4小時。 (2 )測量N〇形成的量 医1爲其不安定性而無法直接定量測量N 〇，因此，間 接地測量N 0的量，據此經由使用Griess試劑〔含1 %對 胺基苯擴醯胺及〇 · 1%硫酸溶液並含〇 · 1%N —（1 -萘基）乙二胺二鹽酸鹽〕，從NO形成安定產物之亞硝 酸離子（以下稱爲N〇2 —)，並測量N〇2 —的量。 在各培養介質之上淸液中分別摻混等量之Griess試劑 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _·裝.

、1T Μ 本紙張尺度適用巾國國家標準（CNS) Μ規格（no、〆 297公楚） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 495509 kl __ B7 五、發明説明（9〇 ) ’並在室溫下進行反應1 0分鐘，然後在5 4 0毫微米測 量如此反應後培養介質的光學吸收度，同時用培養介質稀 釋的亞硝酸鈉溶液之光學吸收度定爲標準値，測量在各培 養介質中形成的N〇2_量，使用在空白培養介質中形成的 N〇2 —量校正對照培養介質及測試培養介質中形成的 N〇2 -量。 基於在對照培養介質及測試培養介質中形成的N〇2 -量相對應於在對照培養介質及測試培養介質中形成的N〇 量比例，在對照培養介質中形成的N〇2 —量定其値爲 1 0 0，且在測試培養介質中形成的N〇2 —量爲在測試培 養介質中形成的N 0量，其結果列在下列表1中。 表1 測試化合物 形成的N〇量比例（％ )(*) 實例] L 5 6 • 0 實例 1 2 6 7 • 0 實例 1 4 6 4 .4 實例 1 9 6 3 .1 實例 2 2 6 0 .3 實例 2 4 6 7 .3 實例 2 9 5 2 • 2 實例 4 2 5 5 • 4 (* )在1 X 1 0 — 6莫耳濃度測試化合物下量測。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） * * (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

495509 kl B7 五、發明説明（91 ) 測試實例2〔毒性測試（化合物對細胞系 R A W 2 6 4 · 7 之毒性）〕 根據揭示在】· Immunol· Mrthods, Vol.94，PP· 57-68，( 1 986)之方法進行測試，類似於測試實例1 ( 1 )之方法培 養得自小白鼠巨噬細胞之細胞系R A W 2 6 4 · 7 ’然後 將在1/10培養介質中的MTT試劑（5毫克/毫升） 添加至細胞中，並培養4小時，取出培養介質之上淸液’ 然後用1 % S D S溶液收集細胞並測量S D S溶液在 5 7 0 — 6 3 0毫微米的光學吸收度，其結果列在下列表 2中。 表2 光學吸收度比例（％)(**) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 測試化合物 實例1 10 8.9 實例1 2 10 2.8 實例1 4 9 4.2 實例2 2 10 1.2 實例2 4 10 7.7 實例2 9 8 9.7 1x1 0 一 6莫耳濃度測試化合物下量領 測試實例3〔天竺鼠氣喘實驗模式（抑制遲發性氣喘回應 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 495509 A7 B7 五、發明説明（92 ) )] 根據揭示在 J.Pharmacol.Exp.Ther.，Vol.277，pp. 1622-1629 ,(1 996)的方法進行測試。 使用體重約3 5 0克的Hartley系雌天竺鼠（SLC) 並經由腹膜內注射5 0毫克/公斤的環磷醯胺（Sigma Chemical Co·製造），經此注射前處理2天後，經由腹膜內 注射1毫克的卵淸蛋白（Sigma Chemical Co.製造）及 1 0 0 毫克的氫氧化銘（Wako Pure Chemicallndustries Co .，Ltd·製造）供致敏作用，致敏作用3星期後，經由腹膜 內注射1 0微克的卵淸蛋白及1 〇 〇毫克的氫氧化鋁供追 加的致敏作用，主要致敏作用6星期後，經由使用噴灑器 (N E - U 1 2 : Omron Corp·製造）使吸入並暴露在卵淸 蛋白（4毫克/毫升）而引發氣喘，使用身體-體積描記 器測定氣喘反應（使用在Tsukuba University的系內Uchida 講師對呼吸器官發展之系統；抗空氣試管、呼吸放大器及 差不壓力轉換器（Nihon Koden製造）；及示波器（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Iwasaki Tsushin製造），測定在沒有麻醉的情形下，藥劑 之特定氣道導向（s G a w )，測量用藥測試化合物前之 s G a w値並定此値爲1 〇 〇，將測試化合物懸浮在1 % H PM C (經甲基丙基纖維素，Shinetsu Chemical製造） ，並在暴露至抗原前3 0分鐘經由口服用藥，然後在各點 測定s G a w値直到用抗原暴露7小時後，從用抗原暴露 4 一 7小時中引發的s G a w反應之曲線下面積（A U C )評定測試化合物之效應，其結果列在下列表3中。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 9& 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 495509 A7 B7 五、發明説明（93) 表3 測試化合物（ 毫克/公斤體重） 測試動物數曰 AUC(4-7小眭） 對照組（1 0) 6 11 2 ± 1 7.8 實例1化合物（10) 6 32.8 ± 9.2

Prednizolone(30) 8 15.6 土 3.5 7-羥基-3-(4-苯硫基苯 基唑並[l，5-a]嘧啶 3 127.9 ± 45.4 (JP-A-5- 1 1 257 1 之實 例 3)(39) 測試實例4〔小白鼠之接觸高敏性模式（異位性皮膚炎模 式）〕 根據'' Η I F U (日本一種皮膚學期刊）〃 Vol.35， Supplemental Issue Νο·15，ρρ·96- 106，1 9 9 3 年 3 月出版 揭示的方法進行測試。 使用6 — 8週的C B A / J系小白鼠作爲測試動物（ 每一組6 - 8之小白鼠）’在小白鼠背部刮毛皮膚上塗覆 1 5 0微升5 %的苦味酸氯鹽〔溶解在丙酮與橄欖油之混 合物（1 : 4 )中〕使小白鼠過敏，致敏作用4天後，在 小白鼠左耳廓上塗覆0 · 8%、5%的苦味酸氯鹽〔溶解 在丙酮與橄欖油之混合物（1 : 4 )中〕病因誘發接觸高 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝.

、1T 495509 A7 B7 五、發明説明（94 ) 敏性，病因誘發2 4小時後，參照作爲指標之抑制耳廓膨 脹的活性，評定測試化合物抑制接觸高敏性之效應，病g 有發前3 0分鐘經由口服用藥測試化合物。 使用下列化合物進行測試。 1 )本發明之化合物： (1 )實例1化合物（劑量：2毫克/公斤口服） (2 )實例1 5化合物（劑量：3毫克/公斤口服） (3 )實例1 9化合物（劑量：3毫克/公斤口服） 2)比較性化合物 (劑量：2 0毫克/公斤口服，其係7 - 1 0倍大於本發 明化合物之劑量） (1) 7_經基—5 -環丙基—3— (4 -苯硫基苯 基）吡唑並〔1，5 — a〕嘧啶（J P — A — 5 — 請 閱 讀 背 5 3 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2571之實例8及W〇 97/11946之實例 (2) 7 —經基—5 -甲基一 3 -（4 —苯硫基苯基 )吡唑並〔1，5 - a〕嘧啶（J p - a — 5 — 1 12571之實例5) (3) 7 —羥基一2 —甲氧甲基一 3 —（4 一苯硫基 苯基）吡唑並〔1，5 — a〕嘧啶（JP - a_5 — 1 12571之實例19) (4) 7 —羥基—5 -氯甲基一 2 -苯基吡唑並〔1 - ------- 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 495509 五、發明説明（95 ，5 — a〕嘧啶（W〇 97/11946之實例29) (5) 7 —羥基一3 —（3 —三氟甲基苯基）吡唑並 〔1 ，5 — a〕嘧啶（W〇 97/11946之實例 2 7) (6) 7 —經基一5 —甲基一3 — (3 —甲氧基一4 —苯硫基苯基）—2 -（ 2 -吡啶基）吡唑並〔1，5 -3〕嘧啶（界〇 97/11946之實例31) (7) 7 —羥基—5 —氯甲基—2— (4 -苯硫基苯 基）吡唑並〔1 ，5 — a〕嘧啶（W 0 97/11946 之實例3 3 ) (8) 7 -羥基一 3 -（4 一苯硫基苯基）吡唑並〔 1，5 — a〕嘧啶（JP-A— 5 — 112571 之實例 沒有用藥測試化合物下從致敏作用所得的値定爲 1 〇 〇，與用藥測試化合物後從致敏作用所得的値之比較 稱爲 ''控制％ 〃，其結果列在下列表4中。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ 29：7公釐）~ 9S - 495509 A7 B7 五、發明説明（96 ) 測試化合物 本發明之化合物 (1 ) (2 ) (3 ) >比較性化合物 (1 ) (2 ) (3 ) (4 ) (5 ) (6 ) (7 ) (8 ) 控制％ 4 6 4 4 7 7 9 9.0 9 0.0 .04.2 .02.6 9 0.4 9 4.7 .13.0 .00.0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 測試實例5〔評定測試在活體外對τ N F 一 α形成之抑制 活性〕 得自實例1之嘧啶衍生物作爲測試化合物使用° 將得自小白鼠巨噬細胞的細胞系R A w 2 6 4.7 (AT C C )放在2 4槽微量培養皿之各槽內，使各槽細 胞含量爲3 X 1 0 5細胞/ U (槽），細胞在不含酚的 一 RPMI _1 640培養介質（G I BCO製造）中培 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） m 495509 A7 _________ B7 五、發明説明（97 ) 養2 4小時，其中加入1 〇 %馬血淸（Bio Whittaker製造 )、1 0 0 U /毫升青黴素（Dainippon Pharmaceutical. Co·，Ltd.製造）及1 0 〇微克/毫升鏈黴素（Dainippon Pharmaceutical· Co.，Ltd·製造）。 其次，從培養介質去除馬血淸，將2毫莫耳濃度L -精胺酸（Wako Pure Chemical Industries，Ltd.製造）、 1 0微莫耳濃度/毫升四氫呋生物蝶呤（ALEXIS製造）及 1 0 0毫微克/晕;升脂多糖（L P S ) ( Sigma Chemical

Co.製造）添加至不含酚的- RPM I - 1 6 4 0培養介質 中製成作爲對照組之參考培養介質，使誘發形成T N F -a 〇 另一方面，類似於參考培養介質，但是在加入L P S 時，加入溶解在二甲亞硕（D M S〇）中的測試化合物（ 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 X 1 0 1 X 1 0 — 5 及 1 X 1 0 莫耳濃度），製 備含測試化合物之測試培養介質。 使用 Factor-Test-X Mouse TNF-a ELISA Kit ( 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Genzyme製造）測量培養2 4小時後各培養介質上淸液中形 成的T N F — α濃度，其結果列在下列表5中。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）~_湖 495509 hi B7 五、發明説明（98 ) 測試化合物 對照組 實例1 實例1 實例1 表5_ 1x101x10lxl〇 10 0 .20.0 5 9.9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 測試實例6〔評定測試在活體外對1 L 一 8形成之抑制活 性〕 得自實例1之嘧啶衍生物作爲測試化合物使用° 將得自人類肺泡上皮細胞的細胞系A 5 4 9 ( AT C C )放在2 4槽微量培養皿之各槽內，使各槽細胞 含量爲3 X 1 0 5細胞/ U (槽），細胞在F-12 Nutrient Mixture培養介質（G I B C ◦製造）中培養2 4小時，其 中加入10%馬血淸、10 0U /毫升青黴素（Dainippon Pharmaceutical. Co.，Ltd.製造）及 1 0 0 微克 / 毫升鏈黴 素(Dainippon Pharmaceutical. Co., Ltd·製造）。 其次，從培養介質去除馬血淸，將TNF - α誘導劑 (genzyme 製造）、IL— 1々（genzyme 製造）及 I F Ν -r ( genzyme製造）添加至培養介質中製成作爲對照組之 參考培養介質，使誘發形成I L 一 8。 另一方面，類似於參考培養介質，但是在加入誘導劑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 495509 kl B7 五、發明説明（"） 時’加入溶解在二甲亞硕（D M S〇）中的測試化合物（ 1X10— 5、1X10- 6 及 1X10- 7 莫耳濃度），製 備含測試化合物之測試培養介質。 使用 IL-8 ELISA Kit Human ( genzyme 製造）測量培 養2 4小時後各培養介質上淸液中形成的I l - 8濃度， 而且類似於測試實例2敘述之方法進行Μ T T測試，決定 細胞毒性指數，其結果列在下列表6中。 表6 濃度（莫 iL_8形成 光學吸收 測試化合物 耳濃度） 量比例（％ ) 度比例iJli 對照組 — 10 0 • 0 10〇.〇 實例1 1 X 1 0 - 7 6 4 . 5 10 8-2 實例1 lx 1 0 - 6 5 2 . 6 9 8.1 實例1 1 X 1 0 5 1 3 . 4 12 6-5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 測試實例7〔評定測試在活體外對5 -脂肪氧化酶之抑制 活性〕 得自實例1之嘧啶衍生物作爲測試化合物使用。 根據 Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A·，ν〇1·81，ρρ·689-693( 1984)及 J. Biol· Chem·，Vo1.260，pp.1 1 554- 1 1 559(1 985)揭示 之方法進行測試。 -1-Θ2-- (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 495509 A7 B7_____ 五、發明説明（1〇〇) (1 )製備含5 -脂肪氧化酶之粗酵素 將在5毫升緩衝溶液（5 0毫莫耳濃度T r i s / 1 毫莫耳濃度EDTA，pH7 · 4)之RB I — 1細胞在 750ps i下用氮氣空洞形成彈（PARR Instrument Company製造）在4 °C下溶解2 0分鐘，此溶液用兩倍體 積之5 0毫莫耳濃度Tr i s/1毫莫耳濃度EDTA ( pH7 · 4)在5000rpm及4°C下離心10分鐘， 取出溶液之上淸液並在3 7，5 0 0 r p m及4 °C下離心 9 0分鐘，收集如此所得之上淸液並濃縮，得到含5 -脂 肪氧化酶之粗酵素，用Protein測試套件（Pierce製造）測 定蛋白質濃度。 (2 )評定對5 -脂肪氧化酶之抑制活性（R I A測試法 ) 將12 · 5微升粗酵素、61 · 5微升50毫莫耳濃 度 T r i s — H C 1 ( Sigma Chemical Co.製造）、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 12 · 5 微升 0 · 5 毫莫耳濃度 ATP ( Sigma Chemical Co.製造）、及12 · 5微升輔助因子溶液（50毫莫耳濃 度 Tr i s— HC1 (pH7 · 2，在 25t)含 1〇 毫 莫耳濃度榖胱甘肽、14毫莫耳濃度消炎痛及500毫莫 耳濃度C a C 1 2 · · 2 Η 2〇）在2 5 °C預先培養作爲對照 組之參考溶液，另一方面，類似於參考溶液，但是加入1 微升的測試化合物（1 X 1 0 _ 4、1 X 1 0 ~ 5及1 X 1 0 — 6莫耳濃度），製備含測試化合物之測試溶液。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} __ 495509 A7 B7 五、發明説明（1〇1) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將2 5微升〇 · 〇 7毫莫耳濃度花生四烯酸（Sigma Chemical Co.製造）添加至參考溶液及測試溶液以引發反應 ’並在2 5 t下培養8分鐘，經由添加4 0微升檸檬酸（ Sigma Chemical Co·製造）使反應終止，加入3 5 0微升 0 · 1 1莫耳濃度丁基化羥基甲苯溶液（在5 0毫莫耳濃 度Tris—HCl中，ρΗ8·5)，激烈攪拌各混合 的溶液。 使用5 — Η Ε Τ Ε〔 3 Η〕R I Α測試套件（ PerSeptive Biosystems製造）並根據其說明進行R I A測試 ，使用7微升各混合溶液作爲5—HETE〔3H〕RIA 測試之反應溶液，在液體閃爍計數器（Beckman Co.製造） 上計數輻射性而測定5 -脂肪氧化酶之量。 從作爲對照組之參考溶液所得的値與測試溶液的値比 較並作爲〜抑制％ 〃，其結果列在下列表7中。 表7 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 測試化合物 實例1 實例1 實例1 濃度（莫耳濃度）

X 0 X 1 0 X 1 0 —5 抑制％6 8.0 3 8.8 2 4.3 製備實例1 4，7 —二氫一5 —甲氧基甲基一7 —氧 1 5 0克 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 495509 A7 B7 五、發明説明（102) 基一 3 -（4 一苯硫基苯基）吡唑並〔1 ，5 - a〕嘧口定

Avicel(微結晶態纖維素之商標名稱，Asahi 4 0克

Chemical Industry Co.，Ltd.製造） 玉米澱粉 3 0克 硬脂酸鎂 2克 羥基丙基甲基纖維素 10克 聚乙二醇6000 3克 蓖麻油 4 0克 甲醇 4 0克 將4，7 —二氫一5 —甲氧基甲基一7 —氧基一 3 — (4 —苯硫基苯基）吡唑並〔1，5 — a〕嘧啶、Avicel 、玉米澱粉及硬脂酸鎂混合在一起並磨碎，使用習知的錘 打機（R 1 0毫米）將混合物製成片劑之形式供塗上糖衣 ，將片劑塗上由羥基丙基甲基纖維素、丙二醇6 0 0 0、 蓖麻油及甲醇組成之塗膜劑，製成包膜之片劑。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 製備實例2 4，7 —二氫一 5 —甲氧基甲基一7 —氧 1 50 · 0克 基一 3 -（ 4 一苯硫基苯基）吡唑並〔1 ，5 — a〕泛密D定 檸檬酸 1 . 0克 乳糖 3 3 . 5克 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 495509 ΑΊ Β7 五、發明説明（103) 磷酸二鈣 Pluronic F-68 硫酸月桂酯鈉 聚乙烯基吡咯烷酮 聚乙二醇（Carbowax 1500 ) 聚乙二醇（Carbowax 6000 ) 玉米澱粉 無水硫酸月桂酯鈉 無水硬脂酸鎂 乙醇 7 0 3 0 15 15 4 4 5 3 0 3 3 0克 0克 0克 0克 5克 0克 0克 0克 0克 足量 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本買) 將4，7 —二氫一 5 —甲氧基甲基一 7一氧基一 3 — (4 一苯硫基苯基）吼11坐並〔1 ’ 5 - a〕嘧啶、檸檬酸 、乳糖、磷酸二鈣、Pluronic F — 6 8及玉米澱粉及硫酸 月桂酯鈉混合在一起。 使混合物經由6 0號網過篩，所得篩選之混合物用含 聚乙烯基吡咯烷酮、Carbowax 1 5 0 〇及Carbowax 6 0 0 0的乙醇溶液濕式粒化，在需要時，加入乙醇將混 合物轉化成糊狀物質，加入玉米澱粉，持續混合操作直到 形成均勻的粒子，使所得的粒子通過1 0號網，然後放在 盤中，在1 0 0 °C的烤爐中乾燥1 2 — 1 4小時，乾燥後 的粒子經由1 6號網篩選，其次將無水硫酸月桂酯鈉及無 水硬脂酸鎂添加至所得的粒子中，用壓片機將混合物壓成 所要形狀之核心片劑。 10G - 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 495509 Λ7 B7 五、發明説明（104) 所得的核心片劑用淸漆處理，然後在上面噴灑滑石乙 防止水份吸收，在所得片劑之表面塗上底膜層，將足量的 淸漆塗料塗在核心片劑上，使其適合體內使用，形成底膜 層及光滑的塗膜使塗膜後的片劑有完全圓形及光滑的表面 ，直到得到所要的顏色表面後進行塗色，乾燥後，磨光包 衣片劑使得到均勻的光澤。 製備實例3 4，7 —二氫一 5 —甲氧基甲基一7 —氧 基一 3 -（4 —苯硫基苯基）吼11坐並〔1 ，5 - a〕嘧啶 聚乙二醇（分子量：4000) 氯化鈉 聚氧乙烯山梨糖單油酸酯 焦亞硫酸鈉 Methy lparaben Propylparaben 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0 · 3克 0 · 9克 0 · 4克 0 · 1克 0 · 1 8 克 0 · 0 2 克 0 · 0毫升 注射用蒸餾水 在8 0 °C及攪拌下，將Parabens、rul亞硫酸鈉及氯化 鈉溶解在一半體積上述注射用蒸餾水中，將所得溶液冷卻 至40 °C，然後在此溶液中加入4，7 —二氫一 5 —曱氧 基甲基—7 -氧基—3 — (4 —苯硫基苯基）吡唑並〔1 5 - a〕嚼n定、聚 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 醇及聚氧乙烯山梨糖單油酸酯並 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 495509 ΑΊ _______ Β7 五、發明説明（1〇5) 溶解’其次，在所得的溶液中加入剩下的一半體積蒸餾水 ’使溶液得到最終體積，如此所得的溶液經由通過合適的 濾紙而殺菌，製備所需的注射用製劑。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 03 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）

Claims (1)

1. 495509 \% -ά AB 8 8 CD 六、申請專利’範·k 附件1 (A): 第87.103653號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國91年2月修正 1 . 一種通式（1 )所不之卩密π定衍生物， 0

   --- - -!-1- V- !t- - - n - I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〔其中R係下式之基團： 一 (CH2)n—φ- A - R3 R2 (其中R1係H或C1 — 6烷基；R2係烷氧基； R 係Η ’ Cl-iQ院基，Cl-6院釀基，經Cl-4院基、 C i — 4烷氧基 '三氟甲基或羧基取代.之苯基，苯基一 C i - 4烷基，呋喃基，吡喃基，C 3 — 6環烷基，羥基一 Ci-6烷基或Ci-6烷氧基—Ci-6烷基；進一步R2和 R 3可彼此結合以形成一個含有1或2個氧原子之5 -或6 一節環；系氧或硫原子；且卫_係〇至2 ) ; R 4係Η， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210χ297公釐） 495509 8 888 ABCD 六、申請專利範圍 Cl- 6院基或Cl — 6院氧基；且R8係Η或C 1-4院氧基一 Cl- 4烷基〕，或其藥學上可接受之鹽類。 2 .如申請專利範圍第1項之通式（1 )所示之嘧啶 衍生物，其中R 1、R 2、R 4、R 8、A及η係相同於申請 專利範圍第1項之定義；且RS.Ci- 6烷基。 3 _如申請專利範圍第丨項之通式（1 )所示之嘧啶 衍生物，其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 8及A係相同於申 請專利範圍第1項之定義；且旦^爲〇。 4 ·如申請專利範圍第1項之通式（1 )所示之嘧啶 衍生物，其中Rl、R2、R4及R8爲氫原子；R3爲 C i - 6烷基；1爲氧原子；且旦__爲◦至2。 5 ·如申請專利範圍第1項之通式（1 )所示之嘧啶 衍生物，其中R1、R2、R4及R8爲氫原子；R3爲 C i - 6烷基；i爲氧原子；且_^爲〇。 6 ·如申請專利範圍第1項之通式（1 )所示之嘧啶 衍生物，其中Rl、R2、R4及R8爲氫原子；R3爲甲基 ;爲氧原子；且I爲〇至2。 7 ·如申請專利範圍第1項之通式（1 )所示之嘧啶 衍生物，其中R1、R2、R4及R8爲氫原子；R3爲甲基 ;爲氧原子；且1爲〇。 . 8 . —種治療氣喘之藥學組成物，其包含充作活性成 份之申請專利範圍第1項之通式（1 )所示之嘧啶衍生物 或其藥學上可接受之鹽類。 9 . 一種治療異位性皮膚炎之藥學組成物，其包含充 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） IIhlrr..---#^1 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 495509 8 8 8 8 ABCD r、申請專利範圍 作活性成份之申請專利範圍第1項之通式（1 )所示之嘧 啶衍生物或其藥學上可接受之鹽類。 1 0 . —種抑制Ν 0產生之藥學組成物’其包含充作 活性成份之申請專利範圍第1項之通式（1 )所示之喃陡 衍生物或其藥學上可接受之鹽類。 1 1 . 一種抑制T N F - α產生之藥學組成物’其包 含充作活性成份之申請專利範圍第1項之通式（1 )所示 之嘧啶衍生物或其藥學上可接受之鹽類。 1 2 · —種抑制細胞素產生之藥學組成物’其包含充 作活性成份之申請專利範圍第1項之通式（1 )所示之嘧 啶衍生物或其藥學上可接受之鹽類。 1 3 _ —種抑制5 -脂肪氧化酶之藥學組成物’其包 含充作活性成份之申請專利範圍第1項之通式（1 )所示 之嘧啶衍生物或其藥學上可接受之鹽類。 1 4 ·如申請專利範圍第8項之藥學組成物，其中R 1 、R 2、R 4、R 8、1及L係相同於申請專利範圍第1項 之定義；且R 3爲。 烷基 IIhrr.---费—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 5 ·如申請專利範圍第9項之藥學組成物，其中R 1 、R 2、R 4、R 8、1及ilj系相同於申請專利範圍第1項 之定義；且R3爲Cl-6院基。 . 1 6 .如申請專利範圍第1 〇項之藥學組成物.，其中 R 1、 R R 4、R 8、1及ilJ系相同於申請專利範圍第 項之定義；且R3爲Cl — 6院基。 1 7 ·如申請專利範圍第1 1項之藥學組成物，其中 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -3 495509 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R1、R2、R4、R8、A_S iL_係相同於申請專利範圍第1 項之定義；且R3爲C.q-6烷基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 8 .如申請專利範圍第1 2項之藥學組成物，其中 R 1、R 2、R 4、R 8、i及iU系相同於申請專利範圍第1 項之定義；且尺3爲（：1-6烷基。 1 9 .如申請專利範圍第1 3項之藥學組成物，其中 R1、R2、R4、R8、i及i係相同於申請專利範圍第1 項之定義；且尺3爲（：1-6烷基。 2 〇 .如申請專利範圍第8項之藥學組成物，其中R 1 、R2、R4及R8爲氫原子；R3爲甲基；I爲氧原子；且 η爲〇。 2 1 .如申請專利範圍第9項之藥學組成物，其中R 1 、R2、R4及R8爲氫原子；R3爲甲基；i爲氧原子；且 η爲0。 2 2 .如申請專利範圍第1 0項之藥學組成物，其中 R1、R2、R4及R8爲氫原子；R3爲甲基；1爲氧原子 ;且1_爲0。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 3 .如申請專利範圍第1 1項之藥學組成物，其中 R1、R2、R4及R8爲氫原子；R3爲甲基；Α_爲氧原子 ;且卫_爲0。 · , 2 4 .如申請專利範圍第1 2項之藥學組成物.，其中 R1、R2、R4及R8爲氫原子；R3爲甲基；1爲氧原子 ;且且_爲〇。 2 5 .如申請專利範圍第1 3項之藥學組成物，其中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） Ζ : 495509 A8 B8 C8 D8 91. 2. 22 六、申請專利範圍 R R 子 原 氧 爲ΑΙ 基 甲 爲 3R 子 原 氫 爲 8R 及 4R 爲η- 且 ϊ 沐 i <1ί— ! -- 11-- :- : ! (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -5-