JPH10316679A - ピリミジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】ＮＯ産生阻害作用に優れ、かつアレルギー性疾
患、特に気管支喘息およびアトピー性皮膚炎の治療効果
に優れた新規化合物を提供することである。 【解決手段】 一般式（１）： 【化１】 （式中の基は明細書に記載のとおりである。）で表され
るピリミジン誘導体またはその医薬的に許容される塩で
ある。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、生体内でのＮＯ
（一酸化窒素）産生を阻害する新規なピリミジン誘導体
および、該ピリミジン誘導体を含有する喘息およびアト
ピー性皮膚炎治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】生体内で、一酸化窒素（ＮＯ）は、アル
ギニンのグアニジノ部の窒素が酸化され、Ｎ−ヒドロキ
シ−Ｌ−アルギニン中間体を介してＬ−シトルニンが生
じる時に発生することが知られており、その反応はＮＯ
合成酵素（ＮＯ ｓｙｎｔｈａｓｅ；ＮＯＳ）を触媒と
している。

【０００３】かかるＮＯＳとしては、各細胞中に構成的
に常在するｃ（ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ）ＮＯＳ、ま
たはサイトカインや生体内毒素（リポポリサッカライ
ド，ＬＰＳ）刺激により誘導合成されるｉ（ｉｎｄｕｃ
ｉｂｌｅ）ＮＯＳなどがあり、ｃＮＯＳとしては、例え
ば内皮細胞ＮＯＳ（ｅＮＯＳ）および神経細胞ＮＯＳ
（ｎＮＯＳ）などがあげられ、ｉＮＯＳとしては、例え
ばマクロファージＮＯＳ（ｍＮＯＳ）があげられる。

【０００４】上記ＮＯＳ（主に、ｉＮＯＳ）によって生
成した過剰なＮＯおよびその代謝産物などは、血管弛緩
による血圧低下、グアニリル酸シクラーゼの活性化、ア
デノシン二リン酸（ＡＤＰ）のリボシル化の促進、鉄を
有する酵素の失活、蛋白質および核酸の合成阻害、血小
板凝集阻害、好中球の粘着阻害、アレルギー反応などを
引き起こし、多くの疾患の発症に関与している。

【０００５】例えば、ＮＯは細胞機能を障害する作用を
有するので、ｉＮＯＳの過剰発現が遷延すると、生体
（機能）に対する障害因子として作用することが知られ
ている。その例として、血管および心臓などの循環系に
おいては、敗血症ショック、炎症、再灌流障害、動脈硬
化、高血圧、心筋炎等；肺臓等の呼吸器系においては、
肺炎、喘息等；腎臓においては、急性腎不全、糸球体腎
炎等；脳および神経系においては、神経毒性、痙攣、偏
頭痛、知覚過敏等；消化器系においては、粘膜障害、潰
瘍性大腸炎、糖尿病等；免疫系においては、慢性関節リ
ュウマチ等の病態に関与している事が知られている。

【０００６】喘息は、基本的には気道（気管や気管支
等）の炎症を伴い、気道平滑筋の攣縮、粘稠な気道分泌
物の貯留、気道粘膜の浮腫によって発症する。従来よ
り、喘息の病因としては、(1) アレルギー機序説、(2)
ウイルスや細菌による感染説、(3) 自律神経の失調説、
(4) 精神神経的要因説、(5) ベータ（β）遮断説、(6)
素因説、(7) 気道の過剰反応説、(8) 非特異的メカニズ
ム説等の幾つかの学説が提唱されているが、現在アレル
ギーの関与が最も重視されている。

【０００７】喘息には、抗原に暴露されると即時に喘息
発作が誘発される即発性喘息症状(imediate asthmatic
response, ＩＡＲ) と、数時間後に誘発される遅発性喘
息症状(late asthmatic response, ＬＡＲ) とに分類さ
れる。現在、特に後者の遅発性喘息症状（ＬＡＲ) を抑
制する薬剤が望まれている。喘息の治療薬としては、現
在主にβ刺激剤（β−ＳＴＩＭＵＬＡＮＴ）やステロイ
ド剤が使用されているが、高用量でβ刺激剤を使用して
いる患者は喘息死亡の危険性が高いという報告があり、
副作用の機序としては、不整脈や薬剤耐性が最も高い可
能性であるといわれている。

【０００８】一方、上記ステロイド剤は、喘息の治療に
は有効であるが、全身性の副作用が問題であり、吸入ス
テロイド剤等で副作用の軽減が図られてはいるが、経口
剤と同様に骨粗鬆症などの危険性および、コンプライア
ンスの低下が報告されており、ステロイド剤に代わり得
る薬剤、少なくともステロイド剤の使用量節減効果を有
する薬剤の出現が望まれている。

【０００９】ステロイド剤の使用量節減の目的で、メト
トレキサート、金塩含有製剤、シクロスポリン等が使用
され、穏やかなステロイド剤使用量節減の効果が認めら
れたという報告もあるが、これらの薬剤自身にステロイ
ド剤とは異なる重篤な副作用があり、副作用のない薬剤
が求められている。その他、気道の収縮を減少させるた
めに、カルシウム拮抗剤が使用されたが、副作用が多く
実用的でなく、またＰＡＦ（血小板活性因子）拮抗薬の
使用でも、喘息患者には良好な成績が認められなかった
と報告されている。

【００１０】現在、ステロイド剤に代わり得る（ステロ
イド剤と同等の効果を有する）副作用の少ない薬剤が求
められている。また、ステロイド耐性およびステロイド
抵抗性喘息のような難治性喘息に対して効果のある薬剤
が求められている。気管支喘息患者の呼気中には、ＮＯ
およびその誘導体の含有量が増加している事が知られて
いる。上記ＮＯは気管支平滑筋の収縮、気道の炎症およ
びアトピー性皮膚炎に深く関与している事が知られてい
る。

【００１１】本発明者等は、ＮＯ産生阻害作用を有する
本願化合物について、抗アレルギー作用、特に抗喘息効
果および抗アトピー性皮膚炎作用を調べた結果、喘息に
おける遅発反応（ＬＡＲ）に特に優れた作用を示し、喘
息およびアトピー性皮膚炎の治療においてステロイド剤
と同等もしくは同等以上の効果を示し、ステロイド剤に
代わる薬剤もしくはステロイド剤の使用量節減効果を有
する化合物である事を見出した。

【００１２】

【発明が解決しようとする課題】前記疾患の治療に用い
られるＮＯＳ阻害剤としては、例えばＬ−ＮＭＭＡ（Ｎ
Ｇ−モノメチル Ｌ−アルギニン）、Ｌ−ＮＡ（ＮＧ−
ニトロ Ｌ−アルギニン）、Ｌ−ＡＭＥ（Ｌ−アルギニ
ン メチルエステル）、Ｌ−ＮＡＭＥ（ＮＧ−ニトロ
Ｌ−アルギニンメチルエステル）などが知られている。

【００１３】しかし、本発明者等の検討によると、これ
らＮＯＳ阻害剤の投与ではＮＯ産生を阻害する効果が不
十分であることが明らかとなった。本発明は、ＮＯ産生
阻害作用に優れ、かつアレルギー性疾患、特に気管支喘
息やアトピー性皮膚炎の治療に優れた新規化合物を提供
することである。

【００１４】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、上記課題
を解決すべく鋭意研究を行った結果、下記一般式（１）
で表されるピリミジン誘導体およびその医薬的に許容さ
れる塩が、優れたＮＯ産生阻害効果および、該化合物が
喘息およびアトピー性皮膚炎の治療剤として優れている
という知見を得て、本発明を完成するに至った。

【００１５】一般式（１）：

【００１６】

【化３】

【００１７】〔式中、Ｒは基（ｉ）：

【００１８】

【化４】

【００１９】（式中、Ｒ¹ は水素原子または低級アルキ
ル基を示す。Ｒ² は水素原子または低級アルコキシ基を
示す。Ｒ³ は水素原子、アルキル基、低級アルカノイル
基、置換基として低級アルコキシ基、カルボキシル基、
ハロゲン置換低級アルキル基および低級アルキル基から
なる群より選ばれる基を有することのあるフェニル基、
アラルキル基、複素環式基、シクロアルキル基、ヒドロ
キシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基を
示す。Ａは酸素原子または硫黄原子を示す。また、Ｒ²
およびＲ³ は互いに結合して５または６員複素環式基を
形成してもよい。ｎは０〜２を示す。）を示す。Ｒ⁴ は
水素原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示
す。Ｒ⁸ は水素原子、低級アルキル基または低級アルコ
キシ低級アルキル基を示す。〕 本発明のピリミジン誘導体（１）またはその医薬的に許
容される塩は、ＮＯ産生阻害作用の他に、サイトカイン
（ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−８等）、顆粒
球マクロファージ−コロニー誘発因子（ＧＭ−ＣＳ
Ｆ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−α、５−リポキシゲナ
ーゼ（Ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ）、ロイコトリエン
（ＬＴ）、血小板活性因子（ＰＡＦ）、プロスタグラン
ジン（ＰＧｓ）などの化学伝達物質（メジエイター）が
産生（遊離）を抑制する効果に優れているので、アレル
ギー性疾患の治療効果に優れている。

【００２０】上記ピリミジン誘導体（１）またはその医
薬的に許容される塩は、気道血管透過性および肺胞内へ
の細胞浸潤作用を抑制する作用があり、特に気管支喘息
の治療、気管支喘息のＬＡＲ反応の抑制、ステロイド耐
性およびステロイド抵抗性喘息等難治性喘息の治療、お
よびアトピー性皮膚炎の治療に優れている。本願におい
ては、アレルギー性疾患として気管支喘息、アレルギー
性鼻炎、アトピー性皮膚炎およびアレルギー性皮膚炎等
が例示できる。

【００２１】本発明のピリミジン誘導体（１）またはそ
の医薬的に許容される塩は、強いＮＯＳ阻害作用および
抗アレルギー作用を有し、作用時間が長く、血中移行性
がよく、しかも臓器選択性に優れた効果を示すと共に、
毒性が低いことを特徴とするものである。本発明のピリ
ミジン誘導体（１）またはその医薬的に許容される塩
は、喘息やアトピー性皮膚炎等のアレルギー疾患の他
に、過剰なＮＯおよびその代謝産物などが引き起こす関
節炎、胃炎、糸球体腎炎、潰瘍性大腸炎、気管支炎、心
筋炎、心臓病、心臓虚血、眼性貧血、網膜炎、ブドウ膜
炎、糖尿病、敗血症ショック、毒性ショック、低血圧、
神経性変性、胃腸障害、日焼け、湿疹、乾癬、成人呼吸
窮迫症候群、アテローム硬化症、全身性硬化症、慢性硬
化症、多発性硬化変性、クロ−ン症候群、エリトマトー
デス、ろう胞性線維症、低酸素症、高圧酸素痙攣および
毒性、痴呆、シドナムコレラ、ハンティングトン病、筋
萎縮症、コルフ病、大脳病による精神遅滞、大脳細胞損
傷および後遺症、虚血性大脳浮腫、精神分裂症、うつ
病、めまい、閉塞性脳血管障害、痙攣、頭痛、痛み、モ
ルヒネまたはアゼピン耐性および依存、アルツハイマー
病、パーキンソン氏病、変形性関節症、ウイルス性関節
症、リュウマチなどの疾患の治療剤の有効成分として好
適なものとなる。特に、喘息およびアトピー性皮膚炎の
治療剤の有効成分として好適である。

【００２２】なお、特開平５−１１２５７１号公報やＷ
Ｏ９７／１１９４６には、本発明の化合物に類似するピ
リミジン誘導体が開示されている。しかし、このピリミ
ジン誘導体がＮＯ産生阻害作用を有するとは記載されて
いない。

【００２３】

【発明の実施の形態】本発明のピリミジン誘導体（１）
には、下記に示す種々の誘導体が含まれる。 （１）Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁸ およびｎは前記一
般式（１）における定義に同じであり、Ａは酸素原子で
あるピリミジン誘導体またはその医薬的に許容される
塩。 （２）Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁸ およびｎは前記一
般式（１）における定義に同じであり、Ａは硫黄原子で
あるピリミジン誘導体またはその医薬的に許容される
塩。 （３）Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁸ およびＡは前記一
般式（１）における定義に同じであり、ｎは１〜２であ
るピリミジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。 （４）Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁸ およびＡは前記一
般式（１）における定義に同じであり、ｎは０であるピ
リミジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。 （５）Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ およびＲ⁸ は前記一般式
（１）における定義に同じであり、Ａは酸素原子であ
り、ｎは１〜２であるピリミジン誘導体またはその医薬
的に許容される塩。 （６）Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ およびＲ⁸ は前記一般式
（１）における定義に同じであり、Ａは酸素原子であ
り、ｎは０であるピリミジン誘導体またはその医薬的に
許容される塩。 （７）Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ およびＲ⁸ は前記一般式
（１）における定義に同じであり、Ａは硫黄原子であ
り、ｎは１〜２であるピリミジン誘導体またはその医薬
的に許容される塩。 （８）Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ およびＲ⁸ は前記一般式
（１）における定義に同じであり、Ａは硫黄原子であ
り、ｎは０であるピリミジン誘導体またはその医薬的に
許容される塩。 （９）Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁸ 、Ａおよびｎは前記一般
式（１）における定義に同じであり、Ｒ³ は水素原子、
アルキル基、低級アルカノイル基、置換基として低級ア
ルコキシ基、カルボキシル基、ハロゲン置換低級アルキ
ル基および低級アルキル基からなる群より選ばれる基を
有することのあるフェニル基、低級アルコキシ低級アル
キル基であるピリミジン誘導体またはその医薬的に許容
される塩。 （１０）Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁸ 、Ａおよびｎは前記一
般式（１）における定義に同じであり、Ｒ³ はアラルキ
ル基、複素環式基、シクロアルキル基、ヒドロキシ低級
アルキル基であるピリミジン誘導体またはその医薬的に
許容される塩。 （１１）Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁸ 、Ａおよびｎは前記一
般式（１）における定義に同じであり、Ｒ³ はアルキル
基、低級アルコキシ低級アルキル基であるピリミジン誘
導体またはその医薬的に許容される塩。 （１２）Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁸ 、Ａおよびｎは前記一
般式（１）における定義に同じであり、Ｒ³ はアルキル
基であるピリミジン誘導体またはその医薬的に許容され
る塩。 （１３）Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁸ 、Ａおよびｎは前記一
般式（１）における定義に同じであり、Ｒ³ は低級アル
コキシ低級アルキル基であるピリミジン誘導体またはそ
の医薬的に許容される塩。 （１４）Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁸ 、Ａおよびｎは前記一
般式（１）における定義に同じであり、Ｒ³ は低級アル
キル基、低級アルコキシ低級アルキル基であるピリミジ
ン誘導体またはその医薬的に許容される塩。 （１５）Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁸ 、Ａおよびｎは前記一
般式（１）における定義に同じであり、Ｒ³ は低級アル
キル基であるピリミジン誘導体またはその医薬的に許容
される塩。 （１６）Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁸ およびｎは前記一般式
（１）における定義に同じであり、Ａは酸素原子であ
り、Ｒ³ は水素原子、アルキル基、低級アルカノイル
基、置換基として低級アルコキシ基、カルボキシル基、
ハロゲン置換低級アルキル基および低級アルキル基から
なる群より選ばれる基を有することのあるフェニル基、
低級アルコキシ低級アルキル基であるピリミジン誘導体
またはその医薬的に許容される塩。 （１７）Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁸ およびｎは前記一般式
（１）における定義に同じであり、Ａは酸素原子であ
り、Ｒ³ はアラルキル基、複素環式基、シクロアルキル
基、ヒドロキシ低級アルキル基であるピリミジン誘導体
またはその医薬的に許容される塩。 （１８）Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁸ およびｎは前記一般式
（１）における定義に同じであり、Ａは酸素原子であ
り、Ｒ³ はアルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基
であるピリミジン誘導体またはその医薬的に許容される
塩。 （１９）Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁸ およびｎは前記一般式
（１）における定義に同じであり、Ａは酸素原子であ
り、Ｒ³ はアルキル基であるピリミジン誘導体またはそ
の医薬的に許容される塩。 （２０）Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁸ およびｎは前記一般式
（１）における定義に同じであり、Ａは酸素原子であ
り、Ｒ³ は低級アルコキシ低級アルキル基であるピリミ
ジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。 （２１）Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁸ およびｎは前記一般式
（１）における定義に同じであり、Ａは酸素原子であ
り、Ｒ³ は低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキ
ル基であるピリミジン誘導体またはその医薬的に許容さ
れる塩。 （２２）Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁸ およびｎは前記一般式
（１）における定義に同じであり、Ａは酸素原子であ
り、Ｒ³ は低級アルキル基であるピリミジン誘導体また
はその医薬的に許容される塩。 （２３）Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁸ およびｎは前記一般式
（１）における定義に同じであり、Ａは硫黄原子であ
り、Ｒ³ は水素原子、アルキル基、低級アルカノイル
基、置換基として低級アルコキシ基、カルボキシル基、
ハロゲン置換低級アルキル基および低級アルキル基から
なる群より選ばれる基を有することのあるフェニル基、
低級アルコキシ低級アルキル基であるピリミジン誘導体
またはその医薬的に許容される塩。 （２４）Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁸ およびｎは前記一般式
（１）における定義に同じであり、Ａは硫黄原子であ
り、Ｒ³ はアラルキル基、複素環式基、シクロアルキル
基、ヒドロキシ低級アルキル基であるピリミジン誘導体
またはその医薬的に許容される塩。 （２５）Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁸ およびｎは前記一般式
（１）における定義に同じであり、Ａは硫黄原子であ
り、Ｒ³ はアルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基
であるピリミジン誘導体またはその医薬的に許容される
塩。 （２６）Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁸ およびｎは前記一般式
（１）における定義に同じであり、Ａは硫黄原子であ
り、Ｒ³ はアルキル基であるピリミジン誘導体またはそ
の医薬的に許容される塩。 （２７）Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁸ およびｎは前記一般式
（１）における定義に同じであり、Ａは硫黄原子であ
り、Ｒ³ は低級アルコキシ低級アルキル基であるピリミ
ジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。 （２８）Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁸ およびｎは前記一般式
（１）における定義に同じであり、Ａは硫黄原子であ
り、Ｒ³ は低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキ
ル基であるピリミジン誘導体またはその医薬的に許容さ
れる塩。 （２９）Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁸ およびｎは前記一般式
（１）における定義に同じであり、Ａは硫黄原子であ
り、Ｒ³ は低級アルキル基であるピリミジン誘導体また
はその医薬的に許容される塩。 （３０）Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ およびＲ⁸ は前記一般式
（１）における定義に同じであり、ｎは０、Ａは酸素原
子、Ｒ³ は水素原子、アルキル基、低級アルカノイル
基、置換基として低級アルコキシ基、カルボキシル基、
ハロゲン置換低級アルキル基および低級アルキル基から
なる群より選ばれる基を有することのあるフェニル基、
低級アルコキシ低級アルキル基であるピリミジン誘導体
またはその医薬的に許容される塩。 （３１）Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ およびＲ⁸ は前記一般式
（１）における定義に同じであり、ｎは０、Ａは酸素原
子、Ｒ³ はアラルキル基、複素環式基、シクロアルキル
基、ヒドロキシ低級アルキル基であるピリミジン誘導体
またはその医薬的に許容される塩。 （３２）Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ およびＲ⁸ は前記一般式
（１）における定義に同じであり、ｎは０、Ａは酸素原
子、Ｒ³ はアルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基
であるピリミジン誘導体またはその医薬的に許容される
塩。 （３３）Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ およびＲ⁸ は前記一般式
（１）における定義に同じであり、ｎは０、Ａは酸素原
子、Ｒ³ はアルキル基であるピリミジン誘導体またはそ
の医薬的に許容される塩。 （３４）Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ およびＲ⁸ は前記一般式
（１）における定義に同じであり、ｎは０、Ａは酸素原
子、Ｒ³ は低級アルコキシ低級アルキル基であるピリミ
ジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。 （３５）Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ およびＲ⁸ は前記一般式
（１）における定義に同じであり、ｎは０、Ａは酸素原
子、Ｒ³ は低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキ
ル基であるピリミジン誘導体またはその医薬的に許容さ
れる塩。 （３６）Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ およびＲ⁸ は前記一般式
（１）における定義に同じであり、ｎは０、Ａは酸素原
子、Ｒ³ は低級アルキル基であるピリミジン誘導体また
はその医薬的に許容される塩。 （３７）Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ およびＲ⁸ は前記一般式
（１）における定義に同じであり、ｎは０、Ａは硫黄原
子、Ｒ³ は水素原子、アルキル基、低級アルカノイル
基、置換基として低級アルコキシ基、カルボキシル基、
ハロゲン置換低級アルキル基および低級アルキル基から
なる群より選ばれる基を有することのあるフェニル基、
低級アルコキシ低級アルキル基であるピリミジン誘導体
またはその医薬的に許容される塩。 （３８）Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ およびＲ⁸ は前記一般式
（１）における定義に同じであり、ｎは０、Ａは硫黄原
子、Ｒ³ はアラルキル基、複素環式基、シクロアルキル
基、ヒドロキシ低級アルキル基であるピリミジン誘導体
またはその医薬的に許容される塩。 （３９）Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ およびＲ⁸ は前記一般式
（１）における定義に同じであり、ｎは０、Ａは硫黄原
子、Ｒ³ はアルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基
であるピリミジン誘導体またはその医薬的に許容される
塩。 （４０）Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ およびＲ⁸ は前記一般式
（１）における定義に同じであり、ｎは０、Ａは硫黄原
子、Ｒ³ はアルキル基であるピリミジン誘導体またはそ
の医薬的に許容される塩。 （４１）Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ およびＲ⁸ は前記一般式
（１）における定義に同じであり、ｎは０、Ａは硫黄原
子、Ｒ³ は低級アルコキシ低級アルキル基であるピリミ
ジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。 （４２）Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ およびＲ⁸ は前記一般式
（１）における定義に同じであり、ｎは０、Ａは硫黄原
子、Ｒ³ は低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキ
ル基であるピリミジン誘導体またはその医薬的に許容さ
れる塩。 （４３）Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ およびＲ⁸ は前記一般式
（１）における定義に同じであり、ｎは０、Ａは硫黄原
子、Ｒ³ は低級アルキル基であるピリミジン誘導体また
はその医薬的に許容される塩。 （４４）Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ およびＲ⁸ は前記一般式
（１）における定義に同じであり、ｎは１〜２、Ａは酸
素原子、Ｒ³ は水素原子、アルキル基、低級アルカノイ
ル基、置換基として低級アルコキシ基、カルボキシル
基、ハロゲン置換低級アルキル基および低級アルキル基
からなる群より選ばれる基を有することのあるフェニル
基、低級アルコキシ低級アルキル基であるピリミジン誘
導体またはその医薬的に許容される塩。 （４５）Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ およびＲ⁸ は前記一般式
（１）における定義に同じであり、ｎは１〜２、Ａは酸
素原子、Ｒ³ はアラルキル基、複素環式基、シクロアル
キル基、ヒドロキシ低級アルキル基であるピリミジン誘
導体またはその医薬的に許容される塩。 （４６）Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ およびＲ⁸ は前記一般式
（１）における定義に同じであり、ｎは１〜２、Ａは酸
素原子、Ｒ³ はアルキル基、低級アルコキシ低級アルキ
ル基であるピリミジン誘導体またはその医薬的に許容さ
れる塩。 （４７）Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ およびＲ⁸ は前記一般式
（１）における定義に同じであり、ｎは１〜２、Ａは酸
素原子、Ｒ³ はアルキル基であるピリミジン誘導体また
はその医薬的に許容される塩。 （４８）Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ およびＲ⁸ は前記一般式
（１）における定義に同じであり、ｎは１〜２、Ａは酸
素原子、Ｒ³ は低級アルコキシ低級アルキル基であるピ
リミジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。 （４９）Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ およびＲ⁸ は前記一般式
（１）における定義に同じであり、ｎは１〜２、Ａは酸
素原子、Ｒ³ は低級アルキル基、低級アルコキシ低級ア
ルキル基であるピリミジン誘導体またはその医薬的に許
容される塩。 （５０）Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ およびＲ⁸ は前記一般式
（１）における定義に同じであり、ｎは１〜２、Ａは酸
素原子、Ｒ³ は低級アルキル基であるピリミジン誘導体
またはその医薬的に許容される塩。 （５１）Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ およびＲ⁸ は前記一般式
（１）における定義に同じであり、ｎは１〜２、Ａは硫
黄原子、Ｒ³ は水素原子、アルキル基、低級アルカノイ
ル基、置換基として低級アルコキシ基、カルボキシル
基、ハロゲン置換低級アルキル基および低級アルキル基
からなる群より選ばれる基を有することのあるフェニル
基、低級アルコキシ低級アルキル基であるピリミジン誘
導体またはその医薬的に許容される塩。 （５２）Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ およびＲ⁸ は前記一般式
（１）における定義に同じであり、ｎは１〜２、Ａは硫
黄原子、Ｒ³ はアラルキル基、複素環式基、シクロアル
キル基、ヒドロキシ低級アルキル基であるピリミジン誘
導体またはその医薬的に許容される塩。 （５３）Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ およびＲ⁸ は前記一般式
（１）における定義に同じであり、ｎは１〜２、Ａは硫
黄原子、Ｒ³ はアルキル基、低級アルコキシ低級アルキ
ル基であるピリミジン誘導体またはその医薬的に許容さ
れる塩。 （５４）Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ およびＲ⁸ は前記一般式
（１）における定義に同じであり、ｎは１〜２、Ａは硫
黄原子、Ｒ³ はアルキル基であるピリミジン誘導体また
はその医薬的に許容される塩。 （５５）Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ およびＲ⁸ は前記一般式
（１）における定義に同じであり、ｎは１〜２、Ａは硫
黄原子、Ｒ³ は低級アルコキシ低級アルキル基であるピ
リミジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。 （５６）Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ およびＲ⁸ は前記一般式
（１）における定義に同じであり、ｎは１〜２、Ａは硫
黄原子、Ｒ³ は低級アルキル基、低級アルコキシ低級ア
ルキル基であるピリミジン誘導体またはその医薬的に許
容される塩。 （５７）Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ およびＲ⁸ は前記一般式
（１）における定義に同じであり、ｎは１〜２、Ａは硫
黄原子、Ｒ³ は低級アルキル基であるピリミジン誘導体
またはその医薬的に許容される塩。 （５８）Ｒ¹ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁸ 、Ａおよびｎは前記一般式
（１）における定義に同じであり、Ｒ² およびＲ³ は互
いに結合して５または６員複素環式基であるピリミジン
誘導体またはその医薬的に許容される塩。 （５９）Ｒ¹ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁸ およびｎは前記一般式（１）
における定義に同じであり、Ａは酸素原子、Ｒ² および
Ｒ³ は互いに結合して５または６員複素環式基であるピ
リミジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。 （６０）Ｒ¹ 、Ｒ⁴ およびＲ⁸ は前記一般式（１）にお
ける定義に同じであり、ｎは０、Ａは酸素原子、Ｒ² お
よびＲ³ は互いに結合して５または６員複素環式基であ
るピリミジン誘導体またはその医薬的に許容される塩。 （６１）Ｒ¹ 、Ｒ⁴ およびＲ⁸ は前記一般式（１）にお
ける定義に同じであり、ｎは１〜２、Ａは酸素原子、Ｒ
² およびＲ³ は互いに結合して５または６員複素環式基
であるピリミジン誘導体またはその医薬的に許容される
塩。 （６２）Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁸ 、Ａおよびｎは前記一
般式（１）における定義に同じであり、Ｒ³ はアラルキ
ル基、ピリジル基、シクロアルキル基、ヒドロキシ低級
アルキル基であるピリミジン誘導体またはその医薬的に
許容される塩。 （６３）Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁸ 、Ａおよびｎは前記一
般式（１）における定義に同じであり、Ｒ³ はフェニル
低級アルキル基、ピリジル基、シクロアルキル基、ヒド
ロキシ低級アルキル基であるピリミジン誘導体またはそ
の医薬的に許容される塩。

【００２４】前記一般式（１）において示される各基を
より具体的に説明すると次のとおりである。低級アルキ
ル基としては、例えばメチル、エチル、ブチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキ
シル等の炭素数が1 〜6 のアルキル基があげられる。

【００２５】Ｒ³ におけるアルキル基としては、上記ア
ルキル基のほか、例えばヘプチル、オクチル、ノニル、
デシル、ウンデシル、ドデシル等の炭素数が１〜１６の
アルキル基があげられる。低級アルコキシ基としては、
例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシ
ルオキシ基等の炭素数が１〜６のアルコキシ基があげら
れる。

【００２６】アラルキル基としては、例えばベンジル、
１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニ
ルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチ
ル、６−フェニルヘキシル、１，１−ジメチル−２−フ
ェニルエチル、２−メチル−２−フェニルプロピル基な
どのアルキル部分の炭素数が１〜６の直鎖または分枝鎖
状アルキル基であるアラルキル基があげられる。

【００２７】シクロアルキル基としては、例えばシクロ
プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチル、シクロオクチル基などの炭素数が３〜８のシク
ロアルキル基があげられる。低級アルカノイル基として
は、例えばアセチル、プロピニオル、ブチリル、イソブ
チリル、ペンタノイル、ｔ−ブチルカルボニル、ヘキサ
ノイル基などの炭素数が１〜６の直鎖または分枝鎖状ア
ルカノイル基を挙げられる。

【００２８】ヒドロキシ低級アルキル基としては、例え
ばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１，１−
ジメチル−２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロ
ピル、４−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシブチル、
５−ヒドロキシペンチル、１−ヒドロキシペンチル、６
−ヒドロキシヘキシルなどのアルキル部分の炭素数が１
〜６であるヒドロキシ低級アルキル基があげられる。

【００２９】置換基として水素原子、カルボキシル基、
ハロゲン置換低級アルキル基、低級アルキル基および低
級アルコキシ基からなる群より選ばれる基を有すること
のあるフェニル基としては、例えばフェニル；カルボキ
シフェニル；トリル、エチルフェニル、プロピルフェニ
ル、ブチルフェニル、ヘキシルフェニル；メトキシフェ
ニル、エトキシフェニル、ブトキシフェニル、ヘキシル
オキシフェニル；モノクロロメチルフェニル、モノブロ
モメチルフェニル、モノフルオロメチルフェニル、ジク
ロロメチルフェニル、ジブロモメチルフェニル、ジフル
オロメチルフェニル、トリクロロメチルフェニル、トリ
ブロモメチルフェニル、トリヨードメチルフェニル、ト
リフルオロメチルフェニル、４−（１，２−ジクロロエ
チル）フェニル、２−（３−ブロモプロピル）フェニ
ル、３−（２，３，４−トリフルオロブチル）フェニ
ル、４−（５−ヨードヘキシル）フェニルなどの、水素
原子、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子が置換
した炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコ
キシ基およびカルボキシル基からなる群より選ばれる置
換基を有することのあるフェニル基があげられる。

【００３０】低級アルコキシ低級アルキル基としては、
例えばメトキシメチル、メトキシエチル、メトキシブチ
ル、メトキシヘキシル、エトキシメチル、プロポキシエ
チル、イソプロポキシメチル、メトキシプロピル、ブト
キシエチル、ｔ−ブトキシヘキシル、ペンチルオキシエ
チル、ヘキシルオキシメチル、ヘキシルオキシプロピル
などの、アルコキシ部分およびアルキル部分の炭素数が
いずれも１〜６である低級アルコキシ低級アルキル基が
あげられる。

【００３１】上記一般式（１）で表される本発明の化合
物は、種々の方法により製造することができ、例えば下
記反応工程式−１〜１０に示される方法により製造する
ことができる。 反応工程式−１

【００３２】

【化５】

【００３３】（式中、Ｒ、Ｒ⁴ およびＲ⁸ は前記と同じ
である。Ｒ⁵ は低級アルキル基または置換基としてニト
ロ基、アルコキシ基およびアルキル基から選ばれた基１
〜３個有することのあるフェニルアルキル基を示す。） 上記反応は、一般式（２）で表される化合物と一般式
（３）で表される化合物とを無溶媒又は適当な溶媒中、
酸の存在下で反応させ、一般式（１）で表される本発明
の化合物を得るものである。

【００３４】上記溶媒としては、例えばクロロホルム、
ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、ト
ルエン等の芳香族炭化水素、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ルデヒド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒があげ
られる。また、上記酸としては、例えば無水塩化アルミ
ニウム、塩化第２スズ、四塩化チタン、三塩化ホウ素、
三フッ化ホウ素−エチルエーテル錯体、塩化亜鉛等のル
イス酸、リン酸、塩酸、硝酸、硫酸等の無機酸、トリク
ロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、酢酸
等の有機酸があげられる。

【００３５】上記化合物（２）に対する化合物（３）の
使用割合は、少なくとも等モル、好ましくは、１〜２倍
モル量とするのがよい。また、化合物(2) に対する酸の
使用割合は、１〜５０倍モル量、好ましくは１〜１０倍
モル量とするのがよい。反応は、室温〜２００℃、好ま
しくは１００〜１１０℃にて行われ、１〜３０時間程度
で終了する。

【００３６】なお、Ｒの末端がヒドロキシル基である場
合は、ヒドロキシル基を保護して反応を行わせるのが好
ましい。よって、反応工程式−１の反応後、次の反応工
程式−２および３に従って保護基を除去すればよい。 反応工程式−２

【００３７】

【化６】

【００３８】（式中、Ｒ⁴ およびＲ⁸ は前記と同じであ
る。） この反応は、反応工程式−１に従って得られた化合物
（４）を加水分解して、一般式（１−ａ）で表される本
発明の化合物を得るものである。反応は適当な溶媒中に
て塩基性化合物または酸性化合物の存在下で行われる。
溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール
類、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等のエーテル類等があげられる。

【００３９】上記塩基性化合物としては、例えばトリエ
チルアミン、トリブチルアミン等のトリアルキルアミ
ン、ピリジン、ピコリン、１，５−ジアザビシクロ
〔４．３．０〕ノネン−５、１，４−ジアザビシクロ
〔２．２．２〕オクタン、１，８−ジアザビシクロ
〔５．４．０〕ウンデセン−７などの有機塩基、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化
物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭
酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアル
カリ金属炭酸水素塩等の無機塩基があげられる。

【００４０】酸性化合物としては、例えば無水塩化アル
ミニウム、塩化第２スズ、四塩化チタン、三塩化硼素等
のルイス酸、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸等の無機
酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホ
ン酸、酢酸、ギ酸等の有機酸、さらに酸型イオン交換樹
脂等があげられる。これらの塩基性化合物または酸性化
合物は化合物（４）に対して、１〜２０倍モル量、好ま
しくは１〜１０倍モル量の割合で使用するのが適当であ
る。反応は０〜１５０℃、好ましくは０〜室温で１〜２
４時間程度行えばよい。 反応工程式−３

【００４１】

【化７】

【００４２】（式中、Ｒ⁴ およびＲ⁸ は前記と同じであ
る。） この反応は、ヒドロキシル基の保護基であるｔ−ブチル
基を加水分解して一般式（１−ｂ）で表される本発明の
化合物を得るものである。反応は適当な不活性溶媒中に
て酸の存在下で行われる。不活性溶媒としては、メタノ
ール、エタノール等のアルコール類、ジクロロメタン、
ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素
類等があげられる。

【００４３】上記酸としては、例えば三塩化アルミニウ
ム、塩化第２スズ、四塩化チタン、三塩化硼素等のルイ
ス酸、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸等の無機酸、トリ
クロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、酢
酸、ギ酸等の有機酸、さらに酸型イオン交換樹脂等があ
げられる。これらの塩基性化合物または酸性化合物は化
合物（５）に対して、１〜２０倍モル量、好ましくは１
〜１０倍モル量の割合で使用するのが適当である。反応
は０〜１００℃、好ましくは０℃〜室温で１〜３０時間
程度行えばよい。 反応工程式−４

【００４４】

【化８】

【００４５】( 式中、Ｒ⁴ およびＲ⁸ は前記と同じであ
る。） この反応は、酢酸または鉱酸の存在下で、化合物（６）
にヒドラジン（ＮＨ₂ＮＨ₂ ・Ｈ₂ Ｏ）またはその２塩
酸塩もしくは硫酸塩を反応させて、化合物（２）を得る
ものである。。上記ヒドラジンは、好ましくは１〜２倍
モル量で用い、好ましくは室温ないし１００℃の温度で
反応させればよい。また、酢酸または鉱酸はヒドラジン
に対して好ましくは１〜２倍モル量で用いるのが適当で
ある。 反応工程式−５

【００４６】

【化９】

【００４７】( 式中、Ｒ⁴ およびＲ⁸ は前記と同じであ
る。Ｒ⁶ は低級アルキル基を示す。） この反応は、式（７）で表されるアセトニトリル誘導体
と特定のエステルとを反応させ、式（６）の化合物を得
るものである。上記エステルとしてギ酸エステルを用い
ると、基Ｒ⁸ は水素原子となる。ギ酸エステルとして
は、例えばギ酸メチル、ギ酸エチルなどがあげられる。

【００４８】この反応は、不活性溶媒中で行われるもの
である。この不活性溶媒としては、例えばベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
等を例示することができる。化合物（７）に対するエス
テルの使用割合は、少なくとも等モル量であればよい
が、１．０５〜１．２５倍モル量であることが好まし
い。また、反応は、通常氷冷下で約５〜２０分間、次い
で室温下で約４〜１５時間行わせるのが好ましい。反応
を十分に進行させるために、ナトリウムメトキシド等の
ナトリウムアルコキシド、水素化ナトリウム等の金属水
素化物を、エステルに対して、少なくとも等モル量程度
存在させておくことが好ましい。

【００４９】反応生成物（６）は、反応液に水を加えて
水層を分取し、塩酸等の鉱酸により水層のｐＨを３〜４
に調整して析出させる。 反応工程式−６

【００５０】

【化１０】

【００５１】( 式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ⁷ は
低級アルキル基を示し、Ｒ⁴ は前記と同じである。） この反応は、一般式（８）で表される化合物を水素化還
元剤を用いて還元することにより、式（９）で表される
化合物を得、次いでこの式（９）で表される化合物をハ
ロゲン化剤と反応させることにより、一般式（１０）で
表される化合物を得、さらにこの化合物（１０）にシア
ン化合物を反応させることにより、反応工程式−３の出
発材料である化合物（７）を得るものである。

【００５２】化合物（８）から化合物（９）を得る反応
は、適当な溶媒中で行われる。上記溶媒としては、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグ
ライム等のエーテル類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族
炭化水素；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素等が
あげられる。また、この反応に用いられる水素化還元剤
としては、水素化リチウムアルミニウム、水素化アルミ
ニウム、水素化ジイソプロピルアルミニウム、水素化ホ
ウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム−塩化アルミニ
ウム、ジボラン等があげられる。化合物（８）に対する
水素化還元剤の使用量は、少なくとも０．５倍モル量、
好ましくは０．６〜１．２倍モル量程度が適当である。
反応は、通常、氷冷下〜１００℃、好ましくは０〜５０
℃程度で行われ、約３０分〜１０時間で終了する。

【００５３】化合物（９）から化合物（１０）を得る反
応は、無溶媒または適当な溶媒中で行われる。この反応
で用いられる溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、塩化メチレ
ン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化
水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素があげら
れる。また、この反応に用いられるハロゲン化剤として
は、例えば塩化チオニル、臭化チオニル等のハロゲン化
チオニル、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素等のハロゲ
ン化水素、三塩化リン、三臭化リン等のハロゲン化リン
があげられる。化合物（９）に対するハロゲン化剤の使
用量は、少なくとも等モル量、好ましくは１〜１．３倍
モル量である。反応は、氷冷下〜１００℃、好ましくは
０〜５０℃程度で行われ、約３０分〜５時間で終了す
る。

【００５４】化合物（１０）から化合物（７）を得る反
応は、適当な溶媒中で行われる。この反応で用いられる
溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール
等の低級アルコール、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）等の
非プロトン性極性溶媒、およびこれらと水との混合溶媒
等があげられる。また、この反応に用いられるシアン化
合物としては、シアン化カリウム、シアン化ナトリウ
ム、シアン化銀、シアン化銅、シアン化カルシウム等が
あげられる。化合物（１０）に対するシアン化剤の使用
量は、少なくとも等モル量、好ましくは１〜１．３倍モ
ル量である。反応は、室温〜１５０℃、好ましくは室温
〜１００℃程度で行われ、約１〜２４時間で終了する。 反応工程式−７

【００５５】

【化１１】

【００５６】( 式中、Ｒ⁴ およびＲ⁷ は前記と同じであ
る。） この反応は、一般式（１１）で表される化合物を通常の
エステル化反応に付すことにより、上記反応工程式−６
の出発原料である一般式（８）で表される化合物を得る
ものである。上記のエステル化反応は、例えば触媒の存
在下で化合物（１１）に一般式： Ｒ⁷ −ＯＨ （式中、Ｒ⁷ は前記と同じである。）で表されるアルコ
ール類を反応させることにより行なわれる。使用される
触媒としては、エステル化反応に慣用の触媒が用いら
れ、具体的には塩化水素、濃硫酸、リン酸、ポリリン
酸、三フッ化ホウ素、過塩素酸等の無機酸、トリフルオ
ロ酢酸、トリクロロメタンスルホン酸、ナフタレンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、エタンスルホン酸等の有機酸、トリクロロメタンス
ルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物
等の酸無水物、塩化チオニル等の触媒があげられる。ま
た、カチオン交換樹脂（酸型）も使用できる。上記のエ
ステル化反応は、無溶媒または適当な溶媒の存在下に行
なわれる。使用される溶媒としては、エステル化反応に
慣用の溶媒のいずれも使用でき、例えば、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタ
ン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化
水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等のエーテル類などが挙げられる。化合物(11)に
対する酸の使用割合は、等モル〜１００倍モル量、好ま
しくは１０〜３０倍モル量とするのがよい。また、反応
温度は−２０℃〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃で
行なうのがよい。

【００５７】また、化合物（８）は、化合物（１１）の
アルカリ金属塩（例えばナトリウム 塩、カリウム塩等）に、一般式： Ｒ⁷ −Ｘ（式中、Ｒ⁷ およびＸは前記同じ）で表される
ハライド化合物を反応させる方法、化合物（１１）に、
ジアゾメタン、ジアゾエタン、ジアゾプロパン等のジア
ゾアルカン類を反応させる方法、化合物（１１）のカル
ボキシ基を反応性基( 酸塩化物、アミドまたは無水物)
に変換した後、一般式： Ｒ⁷ −ＯＨ （式中、Ｒ⁷ は前記と同じ）で表されるアルコール類を
反応させる方法等によっても得ることができる。これら
のエステル化反応は慣用の方法に準じて行うことができ
る。 反応工程式−８

【００５８】

【化１２】

【００５９】( 式中、ＸおよびＲ⁴ は前記と同じであ
る。） この反応は、一般式（１２）で表される安息香酸誘導体
と、一般式（１３）で表されるフェニルチオ誘導体とを
反応させて、上記反応工程式−７の出発原料である一般
式（１１）で表される化合物を得るものである。この反
応は、適当な溶媒中にて水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム等の塩基の存在下で行われる。使用される溶媒とし
ては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド（Ｄ
ＭＳＯ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）
等の非プロトン性極性溶媒が例示できる。

【００６０】化合物（１２）に対する化合物（１３）の
使用割合は、少なくとも等モル量、好ましくは、少し過
剰に用いるのがよい。また、塩基性化合物は、化合物
（１１）および化合物（１２）の塩を形成させるため、
化合物（１２）に対して、少なくとも２倍モル量、好ま
しくは少し過剰に用いるのがよい。反応は、通常、室温
〜１８０℃にて行われ、３０分〜２４時間程度で終了す
る。 反応工程式−９

【００６１】

【化１３】

【００６２】( 式中、ＲおよびＲ⁵ は前記と同じであ
る。） この反応は、反応工程式−１の出発原料（３）を得る方
法である。一般式（１４）で表されるカルボン酸に、縮
合剤の１，１^' −カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール
（１５）を反応させた後、生成物を単離することなく化
合物（１６）を加え、反応工程式−１の出発原料（３）
を得るものである。

【００６３】使用される溶媒としては、テトラヒドロフ
ラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニト
リル、トルエン、１，２−ジメトキシエタン等の不活性
溶媒が例示できる。化合物（１４）に対する１，１^' −
カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾールおよび化合物（１
５）の使用割合は、少なくとも等モル量、好ましくは、
１〜２倍モル量用いるのがよい。反応は、通常、室温〜
１８０℃にて行われ、化合物（１４）に１，１^' −カル
ボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（１５）を加えてから
１〜６時間、さらに化合物（１６）を加えてから１〜３
０時間程度で終了する。 反応工程式−１０

【００６４】

【化１４】

【００６５】( 式中、Ｒ、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁵ 、Ａ
およびＸは前記と同じである。） この反応は、反応工程式−１の出発原料（３）を得る他
の方法である。すなわち、化合物（１７）に水素化ナト
リウムを加えた後、化合物（１８）を反応させることに
より、反応工程式−１の出発原料（３）を得るものであ
る。使用される溶媒としては、例えばピリジン、クロロ
ホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベン
ゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアルデヒド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶
媒があげられる。

【００６６】化合物（１７）に対する水素化ナトリウム
の使用量は、少なくとも等モル量、好ましくは１〜５倍
モル量用いるのがよい。また、化合物（１７）に対する
化合物（１８）の使用量は、少なくとも等モル量、好ま
しくは１〜２倍モル量用いるのがよい。反応は、０〜１
５０℃にて行われ、１〜２４時間程度で終了する。本発
明の一般式（１）で表されるピリミジン誘導体は、平衡
式（ｉ）：

【００６７】

【化１５】

【００６８】（式中、Ｒ、Ｒ⁴ およびＲ⁸ は前記と同じ
である。）に示される化合物（１−Ａ）および（１−
Ｂ）の互変異性体を含むものである。また、本発明のピ
リミジン誘導体は（１）は、光学異性体ならびにシン異
性体およびアンチ異性体を含んでいてもよい。これらの
異性体は、慣用の分割法、例えば、光学分割剤を使用す
る方法、酵素を使用する方法などで分離することができ
る。

【００６９】本発明の化合物（１）は、通常、一般的な
医薬製剤の形態で用いられる。製剤は通常使用される充
填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、
滑沢剤などの稀釈剤あるいは賦形剤を用いて調製され
る。この医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じ
て選択でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散
剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、
注射剤（液剤、懸濁剤等）等のほか、ローション、クリ
ーム、軟膏などの外用剤等でも使用可能である。錠剤の
形態に成形するに際しては、担体として、この分野で従
来より広く使用されているものがいずれも使用可能であ
り、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿
素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロ
ース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノー
ル、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶
液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセ
ルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドンなど
の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カン
テン未、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カル
シウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセ
リド、デンプン、乳糖などの崩壊剤、白糖、ステアリ
ン、カカオバター、水素添加油などの崩壊抑制剤、第四
級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸
収促進剤、グリセリン、デンプンなどの保湿剤、デンプ
ン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸
などの吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸
末、ポリエチレングリコールなどの滑沢剤などが例示で
きる。さらに錠剤は必要に応じて通常の剤皮を施した錠
剤、例えば糖衣剤、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フイル
ムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることが
できる。

【００７０】丸剤の形態に成形するに際しては、担体と
して、この分野で従来公知のものを広く使用でき、例え
ば、ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物
油、カオリン、タルクなどの賦形剤、アラビアゴム末、
トラガント末、ゼラチン、エタノールなどの結合剤、ラ
ミナラン、カンテンなどの崩壊剤などが例示できる。ま
た、坐剤の形態に成形するに際しては、担体として、従
来公知のものを広く使用でき、例えば、ポリエチレング
リコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコール
のエステル類、ゼラチン、半合成グリセライドなどを挙
げることができる。さらに、注射剤として調製される場
合には、液剤、乳剤および懸濁剤は殺菌され、かつ血液
と等張であるのが好ましく、これら液剤、乳剤および懸
濁剤の形態に成形するのに際しては、希釈剤としてこの
分野において慣用されているものをすべて使用でき、例
えば水、エチルアルコール、プロピレングリコール、エ
トキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソ
ステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル類などを挙げることができる。なお、こ
の場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブド
ウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめても
よく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤など
を、更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、
甘味剤などや他の医薬品を該治療剤に含有せしめてもよ
い。ペースト、クリームおよびゲルの形態に成形するに
際しては、希釈剤として例えば、白色ワセリン、パラフ
ィン、グリセリン、セルロ−ス誘導体、ポリエチレング
リコール、シリコン、ベントナイト等を使用できる。

【００７１】医薬製剤中に含有されるべき本発明のピリ
ミジン誘導体(1) またはその塩の量は、特に限定されず
広範囲に選択されるが、通常全組成物中１〜７０重量％
とするのがよい。本発明に係る医薬製剤の投与方法は特
に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他
の条件、疾患の程度などに応じた方法で投与される。例
えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、および
カプセル剤の場合には経口投与される。

【００７２】また注射剤の場合には単独であるいはブド
ウ糖、アミノ酸などの通常の補液と混合して静脈内投与
され、さらには必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下
もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与
される。さらに、ローション、クリーム、軟膏等の外用
剤の場合には塗布投与される。上記医薬製剤の投与量は
用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度など
により適宜選択されるが、通常本発明化合物の量は一日
当り体重１kg当り１〜１００mg、好ましくは５〜２０mg
とするのがよく、１日に２〜４回に分けて投与すること
ができる。

【００７３】

【実施例】以下、参考例、実施例、製剤例および試験例
をあげて本発明をより詳細に説明する。 参考例１ 〔４−ニトロベンジル ４−エトキシアセトアセタート
の合成〕１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾー
ル（１．９５ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）懸
濁液に、氷冷下エトキシ酢酸（０．９５ｍｌ）を加え、
室温下で４時間攪拌した。次いで反応液にマグネシウム
４−ニトロベンジルマロナート（６．０１ｇ）とＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）とを加え、室温
で攪拌した。１８時間後、反応液に酢酸エチルを加えて
析出した固体をろ去した後、ろ液に１０％塩酸を加えて
振とうした。その有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、飽
和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾
燥した。無水硫酸ナトリウムをろ過した後、溶媒を留去
し、標記化合物（２．２１ｇ）を得た。

【００７４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．２２
（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、３．５５（ｑ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，２Ｈ）３．６６（ｓ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，２
Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．
９Ｈｚ，２Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２
Ｈ） 参考例２ 〔４−ニトロベンジル ４−ｔ−ブトキシアセトアセタ
ートの合成〕エトキシ酢酸に代えて、ｔ−ブトキシ酢酸
を同モル量で用いたほかは参考例１と同様にして反応を
行い、標記化合物を得た。

【００７５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．２０
（ｓ，９Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）、４．００（ｓ，
２Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ，２Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，
２Ｈ） 参考例３ 〔４−ニトロベンジル β−オキソ−テトラヒドロ−２
−フランプロピオナートの合成〕エトキシ酢酸に代え
て、テトラヒドロ−２−フランカルボン酸を同モル量で
用いたほかは参考例１と同様にして反応を行い、標記化
合物を得た。

【００７６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．８５
〜２．１０（ｍ，３Ｈ）、２．１５〜２．２８（ｍ，１
Ｈ）、３．６８〜３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．８７〜
３．９５（ｍ，２Ｈ）、４．３５〜４．４０（ｍ，１
Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ，２Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２
Ｈ） 参考例４ 〔４−ニトロベンジル β−オキソ−テトラヒドロ−２
−ピランプロピオナートの合成〕エトキシ酢酸に代え
て、テトラヒドロ−２−ピランカルボン酸を同モル量で
用いたほかは参考例１と同様にして反応を行い、標記化
合物を得た。

【００７７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．４０
〜１．５９（ｍ，４Ｈ）、１．９０〜２．１６（ｍ，２
Ｈ）、３．３９〜３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．６６
（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ｄ，Ｊ＝
１６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈ
ｚ，１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｄ，Ｊ＝１２．
２Ｈｚ，１Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、７．５４
（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝
８．９Ｈｚ，２Ｈ） 参考例５ 〔４−ニトロベンジル ５−エトキシ−３−オキソペン
タナートの合成〕エトキシ酢酸に代えて、３−エトキシ
プロピオン酸を同モル量で用いたほかは参考例１と同様
にして反応を行い、標記化合物を得た。

【００７８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．１７
（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、２．７８（ｔ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ，２Ｈ）、３．４８（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、３．
６２（ｓ，２Ｈ）、３．６９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２
Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ，２Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ） 参考例６ 〔４−ニトロベンジル ５−メトキシ−３−オキソペン
タナートの合成〕エトキシ酢酸に代えて、３−メトキシ
プロピオン酸を同モル量で用いたほかは参考例１と同様
にして反応を行い、標記化合物を得た。

【００７９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：２．７８
（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、
３．６１（ｓ，２Ｈ）、３．６６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２
Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，２Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ） 参考例７ 〔４−ニトロベンジル ６−メトキシ−３−オキソヘキ
サナートの合成〕エトキシ酢酸に代えて、４−メトキシ
酪酸を同モル量で用いたほかは参考例１と同様にして反
応を行い、標記化合物を得た。

【００８０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．８３
〜１．９３（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，
２Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、３．３４〜３．４１
（ｍ，２Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、５．２８（ｓ，
２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、８．２２
（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ） 参考例８ 〔４−ニトロベンジル ４，４−ジメトキシアセトアセ
タートの合成〕エトキシ酢酸に代えて、ジメトキシ酢酸
を同モル量で用いたほかは参考例１と同様にして反応を
行い、標記化合物を得た。

【００８１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：３．４２
（ｓ，６Ｈ）、３．６９（ｓ，２Ｈ）、４．５５（ｓ，
１Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝９
Ｈｚ，２Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ） 参考例９ 〔４−ニトロベンジル ４，４−ジエトキシアセトアセ
タ−トの合成〕エトキシ酢酸に代えて、ジエトキシ酢酸
を同モル量で用いたほかは参考例１と同様にして反応を
行い、標記化合物を得た。

【００８２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．２３
（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）、３．５〜３．８（ｍ，６
Ｈ）、４．６５（ｓ，１Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、
７．５４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、８．２３
（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ） 参考例１０ 〔４−ニトロベンジル ５，５−ジメトキシ−３−オキ
ソペンタナートの合成〕エトキシ酢酸に代えて、３，３
−ジメトキシプロピオン酸を同モル量で用いたほかは参
考例１と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。

【００８３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：２．８５
（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，６
Ｈ）、３．６２（ｓ，２Ｈ）、４．７６（ｔ，Ｊ＝５．
３Ｈｚ，１Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、７．５４
（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ，２Ｈ） 参考例１１ 〔４−ニトロベンジル ５，５−エチレンジオキシ−３
−オキソヘキサナートの合成〕エトキシ酢酸に代えて、
３，３−エチレンジオキシ酪酸を同モル量で用いたほか
は参考例１と同様にして反応を行い、標記化合物を得
た。

【００８４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．４０
（ｓ，３Ｈ）、２．８９（ｓ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，
２Ｈ）、３．９４〜４．００（ｍ，４Ｈ）、５．２７
（ｓ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２
Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ） 参考例１２ 〔４−ニトロベンジル ６，６−エチレンジオキシ−３
−オキソヘプタナートの合成〕エトキシ酢酸に代えて、
４，４−エチレンジオキシ吉草酸を同モル量で用いたほ
かは参考例１と同様にして反応を行い、標記化合物を得
た。

【００８５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．３１
（ｓ，３Ｈ）、２．０２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２
Ｈ）、２．６１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．５
８（ｓ，２Ｈ）、３．８５〜３．９７（ｍ，４Ｈ）、
５．２７（ｓ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ，２Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ） 参考例１３ 〔４−ニトロベンジル ４−メチルチオアセトアセター
トの合成〕エトキシ酢酸に代えて、メチルチオ酢酸を同
モル量で用いたほかは参考例１と同様にして反応を行
い、標記化合物を得た。

【００８６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：２．０６
（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｓ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，
２Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ，２Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，
２Ｈ） 参考例１４ 〔４−ニトロベンジル ４−エチルチオアセトアセター
トの合成〕エトキシ酢酸に代えて、エチルチオ酢酸を同
モル量で用いたほかは参考例１と同様にして反応を行
い、標記化合物を得た。

【００８７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．２３
（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、２．４９（ｑ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，２Ｈ）、３．８０
（ｓ，２Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，
Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２
Ｈ） 参考例１５ 〔４−ニトロベンジル ５−メチルチオ−３−オキソペ
ンタナートの合成〕エトキシ酢酸に代えて、３−メチル
チオプロピオン酸を同モル量で用いたほかは参考例１と
同様にして反応を行い、標記化合物を得た。

【００８８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：２．１１
（ｓ，３Ｈ）、２．７２〜２．９０（ｍ，４Ｈ）、３．
５９（ｓ，２Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、７．５４
（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ，２Ｈ） 参考例１６ 〔４−ニトロベンジル ３−オキソ−５−（２−ピリジ
ルチオ）ペンタナートの合成〕エトキシ酢酸に代えて、
３−（２−ピリジルチオ）プロピオン酸を同モル量で用
いたほかは参考例１と同様にして反応を行い、標記化合
物を得た。

【００８９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：３．０４
（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、３．３９（ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，２Ｈ）、３．５８（ｓ，２Ｈ）、５．２６（ｓ，２
Ｈ）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，７．３Ｈｚ，
１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．
４４〜７．５４（ｍ，３Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ，２Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１
Ｈ） 参考例１７ 〔４−ニトロベンジル ６−エチルチオ−３−オキソヘ
キサナートの合成〕エトキシ酢酸に代えて、４−エチル
チオ酪酸を同モル量で用いたほかは参考例１と同様にし
て反応を行い、標記化合物を得た。

【００９０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．２４
（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．８５〜１．９５
（ｍ，２Ｈ）、２．４６〜２．５７（ｍ，４Ｈ）、２．
６９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、３．５７（ｓ，２
Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．
２Ｈｚ，２Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２
Ｈ） 参考例１８ 〔４−シクロペンチルオキシアセト酢酸エチルの合成〕
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（１．３ｇ）の１，２
−ジメトキシエタン（２０ｍｌ）懸濁液中に、氷冷下、
シクロペンチルアルコール（２．３６ｍｌ）を加え、室
温で攪拌した。１５分後、氷冷下にて４−クロロアセト
酢酸エチル（３．２９ｇ）を加え、室温で１８時間攪拌
した。次いで、氷冷下、反応液を１０％塩酸で中和した
後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル：メルク社製、溶出液：ジエチルエーテ
ル：ｎ−ヘキサン＝１：４）で分離精製することによ
り、標記化合物（２．５５ｇ）を得た。

【００９１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．２８
（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．５３〜１．７１（ｍ，
８Ｈ）、３．５２（ｓ，２Ｈ）、３．９２〜３．９８
（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、４．１９（ｑ，
Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ） 参考例１９ 〔４−（３，７−ジメチルオクチルオキシ）アセト酢酸
エチルの合成〕シクロペンチルアルコールに代えて、
３，７−ジメチルオクタノールを同モル量で用いたほか
は参考例１８と同様にして反応を行い、標記化合物を得
た。

【００９２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．８５
〜０．９０（ｍ，９Ｈ）、１．１０〜１．６８（ｍ，１
３Ｈ）、３．４４〜３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．５３
（ｓ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，２Ｈ）、４．１６〜４．
２５（ｍ，２Ｈ） 参考例２０ 〔４−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）アセト
酢酸エチルの合成〕シクロペンチルアルコールに代え
て、テトラヒドロピラン−４−オールを同モル量で用い
たほかは参考例１８と同様にして反応を行い、標記化合
物を得た。

【００９３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．２９
（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．５６〜１．６９
（ｍ，２Ｈ）、１．８９〜１．９３（ｍ，２Ｈ）、３．
４１〜３．５０（ｍ，３Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、
３．９０〜３．９８（ｍ，２Ｈ）、４．１５（ｓ，２
Ｈ）、４．２０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ） 参考例２１ 〔４−（２−ｔ−ブトキシエトキシ）アセト酢酸エチル
の合成〕シクロペンチルアルコールに代えて、エチレン
グリコールモノ−ｔ−ブチルエーテルを同モル量で用い
たほかは参考例１８と同様にして反応を行い、標記化合
物を得た。

【００９４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．２０
（ｓ，９Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、
３．５２〜３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｓ，２
Ｈ）、３．６２〜３．６６（ｍ，２Ｈ）、４．２０
（ｓ，２Ｈ）、４．２０（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ） 参考例２２ 〔４−（３−メトキシプロポキシ）アセト酢酸エチルの
合成〕シクロペンチルアルコールに代えて、３−メトキ
シプロパノールを同モル量で用いたほかは参考例１８と
同様にして反応を行い、標記化合物を得た。

【００９５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．２８
（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．８３〜１．９２（ｍ，
２Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｔ，Ｊ＝６
Ｈｚ，２Ｈ）、３．５３（ｓ，２Ｈ）、３．５８（ｔ，
Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、４．１１（ｓ，２Ｈ）、４．２０
（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ） 参考例２３ 〔４−（３−エトキシプロポキシ）アセト酢酸エチルの
合成〕シクロペンチルアルコールに代えて、３−エトキ
シプロパノールを同モル量で用いたほかは参考例１８と
同様にして反応を行い、標記化合物を得た。

【００９６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．２０
（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，３Ｈ）、１．８３〜１．９２（ｍ，２Ｈ）、３．４
４〜３．５２（ｍ，４Ｈ）、３．５３（ｓ，２Ｈ）、
３．５９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．１１
（ｓ，２Ｈ）、４．２０（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ） 参考例２４ 〔４−（２−ピリジルチオ）アセト酢酸エチルの合成〕
シクロペンチルアルコールに代えて、２−メルカプトピ
リジンを同モル量で用いたほかは参考例１８と同様にし
て反応を行い、標記化合物を得た。

【００９７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．２８
（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，２Ｈ）、
４．０５（ｓ，２Ｈ）、４．２０（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２
Ｈ）、７．００（ｄｄ，Ｊ＝４．９６Ｈｚ，７．２６Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１
Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝４．
３Ｈｚ，１Ｈ） 参考例２５ 〔４−（３−メチルフェノキシ）アセト酢酸エチルの合
成〕シクロペンチルアルコールに代えて、ｍ−クレゾー
ルを同モル量で用いたほかは参考例１８と同様にして反
応を行い、標記化合物を得た。

【００９８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．２６
（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、
３．６３（ｓ，２Ｈ）、４．１９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２
Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、５．３９〜６．７４
（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、
７．１８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ） 参考例２６ 〔４−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）アセト酢
酸エチルの合成〕シクロペンチルアルコールに代えて、
３−トリフルオロメチルフェノールを同モル量で用いた
ほかは参考例１８と同様にして反応を行い、標記化合物
を得た。

【００９９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．２６
（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、
４．２０（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、４．７２（ｓ，２
Ｈ）、７．０６〜７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．２６〜
７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１
Ｈ） 参考例２７ 〔４−（４−メトキシフェノキシ）アセト酢酸エチルの
合成〕シクロペンチルアルコールに代えて、３−メトキ
シフェノールを同モル量で用いたほかは参考例１８と同
様にして反応を行い、標記化合物を得た。

【０１００】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．３０
（ｍ，３Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，
３Ｈ）、４．２０（ｍ，２Ｈ）、４．６３（ｓ，２
Ｈ）、６．４０〜６．４０（ｍ，３Ｈ）、７．１０〜
７．３０（ｍ，１Ｈ） 参考例２８ 〔４−（４−カルボフェノキシ）アセト酢酸エチルの合
成〕窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（０．７２ｇ）の
ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）懸濁液中に、氷冷下で
４−ヒドロキシ安息香酸（０．６９ｇ）のジメチルホル
ムアミド（５ｍｌ）溶液を加え、室温で攪拌した。１時
間後、氷冷下で４−クロロアセト酢酸エチル（０．８２
ｇ）を加えて、室温で１８時間攪拌した。次いで、氷冷
下、反応液を１０％塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去した。得られ
た残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲ
ル：前記と同じ、溶出液：クロロホルム：メタノール：
酢酸＝９８：２：１）で分離精製することにより、標記
化合物（０．３２ｇ）を得た。

【０１０１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．９６
（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ）、
４．１２（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、５．０２（ｓ，２
Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．８
７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、１２．７（ｂｒ s，
１Ｈ） 実施例１ 〔４，７−ジヒドロ−５−メトキシメチル−７−オキソ
−３−（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ [１，５
−ａ] ピリミジンの合成〕ＷＯ ９２／０６０９６に開
示された方法に従い合成した、３−アミノ−４−（４−
フェニルチオフェニル）ピラゾール（０．２７ｇ）、４
−メトキシアセト酢酸メチル（０．１４ｍｌ）および酢
酸（０．５ｍｌ）の混合物を１００〜１１０°Ｃで加熱
攪拌した。３時間後、反応液にエチルアルコ−ルを加え
て減圧下で濃縮した。残留物に酢酸エチルを加えて氷冷
下で攪拌した。析出した固体をろ取し、酢酸エチルで洗
浄した後乾燥させることにより、標記化合物（０．２８
ｇ）を得た。 ｍｐ：１６３〜１６５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：３．５２（ｓ，３
Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、５．７７（ｓ，１Ｈ）、
７．２８〜７．３９（ｍ，９Ｈ）、７．９５（ｓ，１
Ｈ）、９．６６（ｂｒ s，１Ｈ） 実施例２ 〔４，７−ジヒドロ−５−エトキシメチル−７−オキソ
−３−（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ [１，５
−ａ] ピリミジンの合成〕４−メトキシアセト酢酸メチ
ルに代えて、参考例１で得られた４−ニトロベンジル
４−エトキシアセトアセタートを同モル量で用いた他は
実施例１と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。 ｍｐ：１６９〜１７１℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：１．１８（ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ，３Ｈ）、３．５６（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２
Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、５．８２（ｓ，１Ｈ）、
７．３２〜７．４２（ｍ，７Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝
７．９２Ｈｚ，２Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、１２．
０（ｓ，１Ｈ）） 実施例３ 〔５−シクロペンチルオキシメチル−４，７−ジヒドロ
−７−オキソ−３−（４−フェニルチオフェニル）ピラ
ゾロ [１，５−ａ] ピリミジンの合成〕４−メトキシア
セト酢酸メチルに代えて、参考例１８で得られた４−シ
クロペンチルオキシアセト酢酸エチルを同モル量で用い
た他は実施例１と同様にして反応を行い、標記化合物を
得た。 ｍｐ：２０７〜２１０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．５８〜１．８１
（ｍ，８Ｈ）、４．０９〜４．１３（ｍ，１Ｈ）、４．
５３（ｓ，２Ｈ）、５．７５（ｓ，１Ｈ）、７．２６〜
７．３９（ｍ，９Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、９．４
３（ｂｒ s，１Ｈ） 実施例４ 〔５−シクロヘキシルオキシメチル−４，７−ジヒドロ
−７−オキソ−３−（４−フェニルチオフェニル）ピラ
ゾロ [１，５−ａ] ピリミジンの合成〕４−メトキシア
セト酢酸メチルに代えて、４−シクロヘキシルオキシア
セト酢酸エチルを同モル量で用いた他は実施例１と同様
にして反応を行い、標記化合物を得た。 ｍｐ：２２０〜２２４℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．２３〜１．９４
（ｍ，１０Ｈ）、３．４５〜３．５２（ｍ，１Ｈ）、
４．６０（ｓ，２Ｈ）、５．７６（ｓ，１Ｈ）、７．２
５〜７．４１（ｍ，９Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、
９．５８（ｂｒ s，１Ｈ） 実施例５ 〔４，７−ジヒドロ−５−イソプロポキシメチル−７−
オキソ−３−（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ
[１，５−ａ] ピリミジンの合成〕３−アミノ−４−
（４−フェニルチオフェニル）ピラゾール（０．３
ｇ）、４−イソプロポキシアセト酢酸エチル（０．４
ｇ）および酢酸（０．５ｍｌ）の混合物を１００〜１１
０°Ｃで加熱攪拌した。３時間後、酢酸エチルで希釈
し、その有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄した後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、得られた残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル：前記と同じである。溶出液：酢酸エチル：ｎ−ヘキ
サン＝３：１）で分離精製することにより、標記化合物
（０．２５ｇ）を得た。 ｍｐ：１４６〜１５１℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．２７（ｄ，Ｊ＝
６．３Ｈｚ，６Ｈ）、３．７６〜３．８５（ｍ，１
Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、５．７５（ｓ，１Ｈ）、
７．２９〜７．４４（ｍ，９Ｈ）、８．０４（ｓ，１
Ｈ）、９．２３（ｂｒ s，１Ｈ） 実施例６ 〔５−ｔ−ブトキシメチル−４，７−ジヒドロ−７−オ
キソ−３−（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ
[１，５−ａ] ピリミジンの合成〕４−イソプロポキシ
アセト酢酸エチルに代えて、参考例２で得られた４−ニ
トロベンジル ４−ｔ−ブトキシアセトアセタートを同
モル量で用いた他は実施例５と同様にして反応を行い、
標記化合物を得た。 ｍｐ：１１３〜１１６℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．２９（ｓ，９
Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、５．８０（ｓ，１Ｈ）、
７．２８〜７．３６（ｍ，９Ｈ）、７．９８（ｓ，１
Ｈ） 実施例７ 〔５−ベンジルオキシメチル−４，７−ジヒドロ−７−
オキソ−３−（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ
[１，５−ａ] ピリミジンの合成〕４−メトキシアセト
酢酸メチルに代えて、４−ベンジルオキシアセト酢酸エ
チルを同モル量で用いた他は実施例１と同様にして反応
を行い、標記化合物を得た。 ｍｐ：１８３〜１８６℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：４．５３（ｓ，２
Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、５．８８（ｓ，１Ｈ）、
７．３０〜７．４３（ｍ，１２Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ
＝８．２５Ｈｚ，２Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、１
２．０（ｓ，１Ｈ） 実施例８ 〔４，７−ジヒドロ−５−（３，７−ジメチルオクチル
オキシメチル）−７−オキソ−３−（４−フェニルチオ
フェニル）ピラゾロ [１，５−ａ] ピリミジンの合成〕
４−イソプロポキシアセト酢酸エチルに代えて、参考例
１９で得られた４−（３，７−ジメチルオクチルオキ
シ）アセト酢酸エチルを同モル量で用いた他は実施例５
と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。

【０１０２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．８６
（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，９Ｈ）、１．１０〜１．６３
（ｍ，１０Ｈ）、３．６３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２
Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、５．７８（ｓ，１Ｈ）、
７．２８〜７．４０（ｍ，９Ｈ）、８．０３（ｓ，１
Ｈ） 実施例９ 〔５−アセトキシメチル−４，７−ジヒドロ−７−オキ
ソ−３−（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ [１，
５−ａ] ピリミジンの合成〕４−メトキシアセト酢酸メ
チルに代えて、４−アセトキシアセト酢酸エチルを同モ
ル量で用いた他は実施例１と同様にして反応を行い、標
記化合物を得た。 ｍｐ：１１８〜１３０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：２．１４（ｓ，３
Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、５．８９（ｓ，１Ｈ）、
７．３１〜７．４２（ｍ，７Ｈ）、８．１０（ｂｒ，２
Ｈ）、８．３６（ｂｒ s，１Ｈ）、１２．１（ｂｒ s，
１Ｈ） 実施例１０ 〔４，７−ジヒドロ−５−ヒドロキシメチル−７−オキ
ソ−３−（４−フェニルチオフェニル））ピラゾロ
[１，５−ａ] ピリミジンの合成〕実施例９で得られ
た、５−アセトキシメチル−４，７−ジヒドロ−７−オ
キソ−３−（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ
[１，５−ａ] ピリミジン（０．４ｇ）のメタノール
（１５ｍｌ）懸濁溶液に、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶
液（５ｍｌ）を加え、室温で攪拌した。４時間後、反応
混合物に、氷冷下で１０％塩酸を加えてｐＨを１〜３と
し、水を加えて１時間攪拌した後、析出物をろ取した。
次いでその析出物を水洗し、乾燥させた後、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：前記と同じで
ある。溶出液：クロロホルム：メタノール＝９８：２）
で分離精製することにより、標記化合物（０．２５ｇ）
を得た。 ｍｐ：２００〜２０３℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：４．４８（ｄ，Ｊ
＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．７０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈ
ｚ，１Ｈ）、５．８５（ｓ，１Ｈ）、７．３０〜７．４
２（ｍ，７Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，２
Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、１１．８（ｂｒ s，１
Ｈ） 実施例１１ 〔４，７−ジヒドロ−７−オキソ−３−（４−フェニル
チオフェニル）−５−（テトラヒドロピラン−４−イル
オキシメチル）ピラゾロ [１，５−ａ] ピリミジンの合
成〕４−メトキシアセト酢酸メチルに代えて、参考例２
０で得られた４−（テトラヒドロピラン−４−イルオキ
シ）アセト酢酸エチルを同モル量で用いた他は実施例１
と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。 ｍｐ：２１３〜２１８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：１．４１〜１．５
５（ｍ，２Ｈ）、１．８８〜１．９２（ｍ，２Ｈ）、
３．３１〜３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．６２〜３．６９
（ｍ，１Ｈ）、３．７９〜３．８６（ｍ，２Ｈ）、４．
５３（ｓ，２Ｈ）、５．８６（ｓ，１Ｈ）、７．３０〜
７．４３（ｍ，７Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ，２Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、１１．９６（ｓ，
１Ｈ） 実施例１２ 〔４，７−ジヒドロ−７−オキソ−５−フェノキシメチ
ル−３−（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ [１，
５−ａ] ピリミジンの合成〕４−メトキシアセト酢酸メ
チルに代えて、４−フェノキシアセト酢酸エチルを同モ
ル量で用いた他は実施例１と同様にして反応を行い、標
記化合物を得た。 ｍｐ：１７６〜１７８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：５．１２（ｓ，２
Ｈ）、５．９２（ｓ，１Ｈ）、６．９８〜７．０６
（ｍ，３Ｈ）、７．３１〜７．４４（ｍ，９Ｈ）、７．
６１（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，２Ｈ）、８．２０（ｓ，
１Ｈ）、１２．２（ｓ，１Ｈ） 実施例１３ 〔４，７−ジヒドロ−７−オキソ−３−（４−フェニル
チオフェニル）−５−（３−ピリジルオキシメチル）ピ
ラゾロ [１，５−ａ] ピリミジンの合成〕４−メトキシ
アセト酢酸メチルに代えて、４−（３−ピリジルオキ
シ）アセト酢酸エチルを同モル量で用いた他は実施例１
と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。 ｍｐ：２１４〜２２０℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：５．１９（ｓ，２
Ｈ）、５．９５（ｓ，１Ｈ）、７．３〜７．６（ｍ，９
Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，２Ｈ）、８．
２１〜８．２５（ｍ，２Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝２．
９７Ｈｚ，１Ｈ）、１２．２（ｂｒ s，１Ｈ） 実施例１４ 〔４，７−ジヒドロ−５−（２−メトキシエトキシメチ
ル）−７−オキソ−３−（４−フェニルチオフェニル）
ピラゾロ [１，５−ａ] ピリミジンの合成〕４−メトキ
シアセト酢酸メチルに代えて、４−（２−メトキシエト
キシ）アセト酢酸エチルを同モル量で用いた他は実施例
１と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。 ｍｐ：１４２〜１４４℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：３．２６（ｓ，３
Ｈ）、３．４９〜３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．６７
（ｍ，２Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、５．８５（ｓ，
１Ｈ）、７．３２〜７．４２（ｍ，７Ｈ）、７．５８
（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、８．１７（ｓ，１
Ｈ）、１１．９４（ｓ，１Ｈ） 実施例１５ 〔５−（２−ｔ−ブトキシエトキシメチル）−４，７−
ジヒドロ−７−オキソ−３−（４−フェニルチオフェニ
ル）ピラゾロ [１，５−ａ] ピリミジンの合成〕４−メ
トキシアセト酢酸メチルに代えて、参考例２１で得られ
た４−（２−ｔ−ブトキシエトキシ）アセト酢酸エチル
を同モル量で用いた他は実施例１と同様にして反応を行
い、標記化合物を得た。 ｍｐ：１６７〜１６８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：１．１３（ｓ，９
Ｈ）、３．４７〜３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．５８〜
３．６２（ｍ，２Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、５．９
０（ｓ，１Ｈ）、７．３２〜７．４２（ｍ，７Ｈ）、
７．５７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、８．１６
（ｓ，１Ｈ）、１１．９３（ｓ，１Ｈ） 実施例１６ 〔４，７−ジヒドロ−５−（２−ヒドロキシエトキシメ
チル）−７−オキソ−３−（４−フェニルチオフェニ
ル）ピラゾロ [１，５−ａ] ピリミジンの合成〕実施例
１５で得られた５−（２−ｔ−ブトキシエトキシメチ
ル）−４，７−ジヒドロ−７−オキソ−３−（４−フェ
ニルチオフェニル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン
（４５０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（４ｍｌ）に溶か
し、室温で攪拌した。２６時間後、２Ｎ−水酸化ナトリ
ウム水溶液で中和した。析出した沈澱物をろ取し、その
ろ過物を水洗いした後、乾燥させて標記化合物（３８０
ｍｇ）を得た。 ｍｐ：１８９〜１９４℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：３．５７（ｓ，４
Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、４．７８（ｂｒ s，１
Ｈ）、５．９０（ｓ，１Ｈ）、７．３０〜７．４３
（ｍ，７Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２
Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、１１．９２（ｓ，１Ｈ） 実施例１７ 〔４，７−ジヒドロ−５−（３−メトキシプロポキシメ
チル）−７−オキソ−３−（４−フェニルチオフェニ
ル）ピラゾロ [１，５−ａ] ピリミジンの合成〕４−イ
ソプロポキシアセト酢酸エチルに代えて、参考例２２で
得られた４−（３−メトキシプロポキシ）アセト酢酸エ
チルを同モル量で用いた他は実施例５と同様にして反応
を行い、標記化合物を得た。 ｍｐ：１５６〜１５８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．８６〜１．９５
（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、３．４８（ｔ，
Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２
Ｈ）、４．５９（ｓ，２Ｈ）、５．７８（ｓ，１Ｈ）、
７．２３〜７．３４（ｍ，９Ｈ）、７．９１（ｓ，１
Ｈ）、１０．２１（ｂｒ s，１Ｈ） 実施例１８ 〔４，７−ジヒドロ−５−（３−エトキシプロポキシメ
チル）−７−オキソ−３−（４−フェニルチオフェニ
ル）ピラゾロ [１，５−ａ] ピリミジンの合成〕４−イ
ソプロポキシアセト酢酸エチルに代えて、参考例２３で
得られた４−（３−エトキシプロポキシ）アセト酢酸エ
チルを同モル量で用いた他は実施例５と同様にして反応
を行い、標記化合物を得た。 ｍｐ：１３２〜１３４℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．１１（ｔ，Ｊ＝７
Ｈｚ，３Ｈ）、１．８７〜１．９６（ｍ，２Ｈ）、３．
３９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、３．５２（ｔ，Ｊ＝６
Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、
４．６１（ｓ，２Ｈ）、５．８０（ｓ，１Ｈ）、７．２
０〜７．３２（ｍ，９Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、１
０．３６（ｂｒ s，１Ｈ） 実施例１９ 〔４，７−ジヒドロ−７−オキソ−３−（４−フェニル
チオフェニル）−５−（テトラヒドロフラン−２−イ
ル）ピラゾロ [１，５−ａ] ピリミジンの合成〕４−イ
ソプロポキシアセト酢酸エチルに代えて、参考例３で得
られた４−ニトロジル β−オキソ−テトラヒドロ−２
−フランプロピオナートを同モル量で用いた他は実施例
５と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。 ｍｐ：１０４〜１０８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．９８〜２．１３
（ｍ，３Ｈ）、２．４５〜２．５４（ｍ，１Ｈ）、３．
９７〜４．１４（ｍ，２Ｈ）、４．９３〜４．９８
（ｍ，１Ｈ）、５．７３（ｓ，１Ｈ）、７．３０〜７．
４３（ｍ，９Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、９．２９
（ｂｒ s，１Ｈ） 実施例２０ 〔４，７−ジヒドロ−７−オキソ−３−（４−フェニル
チオフェニル）−５−（テトラヒドロピラン−２−イ
ル）ピラゾロ [１，５−ａ] ピリミジンの合成〕４−メ
トキシアセト酢酸メチルに代えて、参考例４で得られた
４−ニトロベンジル β−オキソ−テトラヒドロ−２−
ピランプロピオナートを同モル量で用いた他は実施例１
と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。 ｍｐ：２０９〜２１１℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：１．４４〜１．５
６（ｍ，４Ｈ）、１．８７〜１．９９（ｍ，２Ｈ）、
３．３６〜３．５２（ｍ，１Ｈ）、４．０２〜４．０８
（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、
５．７６（ｓ，１Ｈ）、７．３３〜７．４３（ｍ，７
Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、８．１
４（ｓ，１Ｈ）、１１．８１（ｓ，１Ｈ） 実施例２１ 〔４，７−ジヒドロ−５−（２−エトキシエチル）−７
−オキソ−３−（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ
[１，５−ａ] ピリミジンの合成〕４−イソプロポキシ
アセト酢酸エチルに代えて、参考例５で得られた４−ニ
トロジル ５−エトキシ−３−オキソペンタナートを同
モル量で用いた他は実施例５と同様にして反応を行い、
標記化合物を得た。 ｍｐ：１４２〜１４３℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．６３（ｔ，Ｊ＝７
Ｈｚ，３Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２
Ｈ）、３．５８（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３
（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、５．７１（ｓ，１
Ｈ）、７．２６〜７．４１（ｍ，９Ｈ）、８．０２
（ｓ，１Ｈ）、１０．３３（ｂｒ s，１Ｈ） 実施例２２ 〔４，７−ジヒドロ−５−（２−メトキシエチル）−７
−オキソ−３−（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ
[１，５−ａ] ピリミジンの合成〕４−イソプロポキシ
アセト酢酸エチルに代えて、参考例６で得られた４−ニ
トロジル ５−メトキシ−３−オキソペンタナートを同
モル量で用いた他は実施例５と同様にして反応を行い、
標記化合物を得た。 ｍｐ：１７８〜１８１℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：２．９３（ｔ，Ｊ＝
５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）、３．８３
（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、５．７０（ｓ，１
Ｈ）、７．２６〜７．４２（ｍ，９Ｈ）、８．０２
（ｓ，１Ｈ）、１０．４３（ｂｒ s，１Ｈ） 実施例２３ 〔４，７−ジヒドロ−５−（３−メトキシプロピル）−
７−オキソ−３−（４−フェニルチオフェニル）ピラゾ
ロ [１，５−ａ] ピリミジンの合成〕４−イソプロポキ
シアセト酢酸エチルに代えて、参考例７で得られた４−
ニトロジル ６−メトキシ−３−オキソヘキサナートを
同モル量で用いた他は実施例５と同様にして反応を行
い、標記化合物を得た。 ｍｐ：１８３〜１８４℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．９９〜２．０８
（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２
Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、３．５２（ｔ，Ｊ＝５．
６Ｈｚ，２Ｈ）、５．６６（ｓ，１Ｈ）、７．２３〜
７．３６（ｍ，９Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、１１．
２４（ｂｒ s，１Ｈ） 実施例２４ 〔４，７−ジヒドロ−５−ジメトキシメチル−７−オキ
ソ−３−（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ [１，
５−ａ] ピリミジンの合成〕３−アミノ−４−（４−フ
ェニルチオフェニル）ピラゾール（０．５３ｇ）、参考
例８で得られた４−ニトロベンジル ４，４−ジメトキ
シアセトアセタート（０．７１ｇ）および酢酸（４ｍ
ｌ）の混合物を室温で攪拌した。２４時間後、反応溶液
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、次いで
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得
られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル：前記と同じである。溶出液：酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサン＝７：３）で分離精製し，標記化合物
（０．３９ｇ）を得た。 ｍｐ：１５７〜１６３℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：３．４４（ｓ，６
Ｈ）、５．４０（ｓ，１Ｈ）、６．００（ｓ，１Ｈ）、
７．３０〜７．４４（ｍ，９Ｈ）、８．０１（ｓ，１
Ｈ）、９．０４（ｂｒ s，１Ｈ） 実施例２５ 〔５−ジエトキシメチル−４，７−ジヒドロ−７−オキ
ソ−３−（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ [１，
５−ａ] ピリミジンの合成〕４−ニトロベンジル ４，
４−ジメトキシアセトアセタートに代えて、参考例９で
得られた４−ニトロベンジル ４，４−ジエトキシアセ
トアセタートを同モル量で用いた他は実施例２４と同様
にして反応を行い、標記化合物を得た。 ｍｐ：１７０〜１８３℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：１．１９（ｔ，Ｊ
＝６．９３Ｈｚ，６Ｈ）、３．５６〜３．６８（ｍ，４
Ｈ）、５．５０（ｓ，１Ｈ）、５．８８（ｓ，１Ｈ）、
７．３１〜７．４４（ｍ，７Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝
８．２５Ｈｚ，２Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、１２．
１（ｂｒ s，１Ｈ） 実施例２６ 〔４，７−ジヒドロ−５−（２，２−ジメトキシエチ
ル）−７−オキソ−３−（４−フェニルチオフェニル）
ピラゾロ [１，５−ａ] ピリミジンの合成〕４−ニトロ
ベンジル ４，４−ジメトキシアセトアセタートに代え
て、参考例１０で得られた４−ニトロベンジル ５，５
−ジメトキシ−３−オキソペンタナートを同モル量で用
いた他は実施例２４と同様にして反応を行い、標記化合
物を得た。 ｍｐ：１７５〜１７８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：２．９９（ｄ，Ｊ＝
４．６２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，６Ｈ）、４．７
４（ｔ，Ｊ＝４．６２Ｈｚ，１Ｈ）、５．７２（ｓ，１
Ｈ）、７．２８〜７．４０（ｍ，９Ｈ）、７．９９
（ｓ，１Ｈ）、１０．２（ｂｒ s，１Ｈ） 実施例２７ 〔４，７−ジヒドロ−５−（２，２−エチレンジオキシ
プロピル）−７−オキソ−３−（４−フェニルチオフェ
ニル）ピラゾロ [１，５−ａ] ピリミジンの合成〕４−
メトキシアセト酢酸メチルに代えて、参考例１１で得ら
れた４−ニトロベンジル ５，５−エチレンジオキシ−
３−オキソヘキサナートを同モル量で用いた他は実施例
１と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。 ｍｐ：１９９〜２０２℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：１．３４（ｓ，３
Ｈ）、３．０１（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，４Ｈ）、
５．７２（ｓ，１Ｈ）、７．３３〜７．４４（ｍ，７
Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，２Ｈ）、８．
１６（ｓ，１Ｈ）、１１．７（ｂｒ s，１Ｈ） 実施例２８ 〔４，７−ジヒドロ−５−（３，３−エチレンジオキシ
ブチル）−７−オキソ−３−（４−フェニルチオフェニ
ル）ピラゾロ [１，５−ａ] ピリミジンの合成〕４−メ
トキシアセト酢酸メチルに代えて、参考例１２で得られ
た４−ニトロベンジル ６，６−エチレンジオキシ−３
−オキソヘプタナートを同モル量で用いた他は実施例１
と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。 ｍｐ：１９２〜１９６℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：１．２９（ｓ，３
Ｈ）、１．９６〜２．０２（ｍ，２Ｈ）、２．６６〜
２．７３（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，４Ｈ）、５．６
９（ｓ，１Ｈ）７．３３〜７．４３（ｍ，７Ｈ）、７．
５８（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，２Ｈ）、８．１２（ｓ，
１Ｈ）、１１．８（ｂｒ s，１Ｈ） 実施例２９ 〔４，７−ジヒドロ−５−メチルチオメチル−７−オキ
ソ−３−（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ [１，
５−ａ] ピリミジンの合成〕４−メトキシアセト酢酸メ
チルに代えて、参考例１３で得られた４−ニトロベンジ
ル ４−メチルチオアセトアセタートを同モル量で用い
た他は実施例１と同様にして反応を行い、標記化合物を
得た。 ｍｐ：２２１〜２２４℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：２．１０（ｓ，３
Ｈ）、３．７０（ｓ，２Ｈ）、５．８２（ｓ，１Ｈ）
７．３３〜７．４４（ｍ，７Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝
８．２５Ｈｚ，２Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、１１．
９（ｂｒ s，１Ｈ） 実施例３０ 〔４，７−ジヒドロ−５−エチルチオメチル−７−オキ
ソ−３−（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ [１，
５−ａ] ピリミジンの合成〕４−メトキシアセト酢酸メ
チルに代えて、参考例１４で得られた４−ニトロベンジ
ル ４−エチルチオアセトアセタートを同モル量で用い
た他は実施例１と同様にして反応を行い、標記化合物を
得た。 ｍｐ：２０７〜２１０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．２６（ｔ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ，３Ｈ）、２．５５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，
２Ｈ）、３．７８（ｓ，２Ｈ）、５．８０（ｓ，１
Ｈ）、７．２９〜７．３７（ｍ，９Ｈ）、７．９６
（ｓ，１Ｈ）、９．９７（ｂｒ s，１Ｈ） 実施例３１ 〔４，７−ジヒドロ−７−オキソ−３−（４−フェニル
チオフェニル）−５−（２−ピリジルチオメチル）ピラ
ゾロ [１，５−ａ] ピリミジンの合成〕４−メトキシア
セト酢酸メチルに代えて、参考例２４で得られた４−
（２−ピリジルチオ）アセト酢酸エチルを同モル量で用
いた他は実施例１と同様にして反応を行い、標記化合物
を得た。 ｍｐ：２２２〜２２４℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：４．４０（ｓ，２
Ｈ）、５．８９（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝５
Ｈｚ，７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１〜７．４５（ｍ，８
Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，２Ｈ）、７．
７１（ｄｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８
（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、１
２．２（ｂｒ s，１Ｈ） 実施例３２ 〔４，７−ジヒドロ−５−（２−メチルチオエチル）−
７−オキソ−３−（４−フェニルチオフェニル）ピラゾ
ロ [１，５−ａ] ピリミジンの合成〕４−メトキシアセ
ト酢酸メチルに代えて、参考例１５で得られた４−ニト
ロベンジル ５−メチルチオ−３−オキソペンタナート
を同モル量で用いた他は実施例１と同様にして反応を行
い、標記化合物を得た。 ｍｐ：２０２〜２０４℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：２．１２（ｓ，３
Ｈ）、２．８３〜２．９１（ｍ，４Ｈ）、５．７９
（ｓ，１Ｈ）、７．３３〜７．４２（ｍ，７Ｈ）、７．
５８（ｄ，Ｊ＝７．５９Ｈｚ，２Ｈ）、８．１４（ｓ，
１Ｈ）、１１．８（ｂｒ s，１Ｈ） 実施例３３ 〔４，７−ジヒドロ−７−オキソ−３−（４−フェニル
チオフェニル）−５− [２−（２−ピリジルチオ）エチ
ル] ピラゾロ [１，５−ａ] ピリミジンの合成〕４−メ
トキシアセト酢酸メチルに代えて、参考例１６で得られ
た４−ニトロベンジル ５−（２−ピリジルチオ）−３
−オキソペンタナートを同モル量で用いた他は実施例１
と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。 ｍｐ：１９３〜１９７℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：３．０３（ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ，２Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２
Ｈ）、５．７４（ｓ，１Ｈ）、７．０６〜７．１１
（ｍ，１Ｈ）、７．３０〜７．４２（ｍ，８Ｈ）、７．
５７〜７．６５（ｍ，３Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、
８．３８（ｄ，Ｊ＝４．６５Ｈｚ，１Ｈ）、１１．９
（ｂｒ s，１Ｈ） 実施例３４ 〔４，７−ジヒドロ−５−（３−エチルチオプロピル）
−７−オキソ−３−（４−フェニルチオフェニル）−ピ
ラゾロ [１，５−ａ] ピリミジンの合成〕４−メトキシ
アセト酢酸メチルに代えて、参考例１７で得られた４−
ニトロベンジル ６−エチルチオ−３−オキソヘキサナ
ートを同モル量で用いた他は実施例１と同様にして反応
を行い、標記化合物を得た。 ｍｐ：１７３〜１７６℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．１７（ｔ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ，３Ｈ）、２．０６（ｍ，２Ｈ）、２．４６
（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．６１（ｔ，Ｊ＝７
Ｈｚ，２Ｈ）、２．８７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、
５．６６（ｓ，１Ｈ）、７．１７〜７．３２（ｍ，９
Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、１０．７（ｂｒ s，１
Ｈ） 実施例３５ 〔ナトリウム ５−メトキシメチル−３−（４−フェニ
ルチオフェニル）ピラゾロ [１，５−ａ] ピリミジン−
７−オラートの合成〕実施例１で得られた４，７−ジヒ
ドロ−５−メトキシメチル−７−オキソ−３−（４−フ
ェニルチオフェニル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジ
ン（０．９８ｇ）をエチルアルコ−ル（２０ｍｌ）およ
び１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（２．７ｍｌ）に溶解
させた後、減圧濃縮し、析出物を乾燥して、標記化合物
（１．０４ｇ）を得た。 ｍｐ：２０６〜２０９℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：３．３６（ｓ，３
Ｈ）、４．３１（ｓ，２Ｈ）、５．６６（ｓ，１Ｈ）、
７．２０〜７．４０（ｍ，７Ｈ）、８．１９〜８．２２
（ｍ，３Ｈ） 実施例３６ 〔４，７−ジヒドロ−５−メトキシメチル−３−（３−
メチル−４−フェニルチオフェニル）−７−オキソピラ
ゾロ [１，５−ａ] ピリミジンの合成〕４−イソプロポ
キシ酢酸エチルに代えて、４−メトキシ酢酸メチルを用
い、３−アミノ−４−（４−フェニルチオフェニル）ピ
ラゾールに代えて、ＷＯ ９２／０６０９６に開示され
ている３−アミノ−４−（３−メチル−４−フェニルチ
オフェニル）ピラゾールを同モル量で用いた他は実施例
５と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。 ｍｐ：１５１〜１５７℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：２．４２（ｓ，３
Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、
５．７６（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．２２〜７．３５（ｍ，７Ｈ）、８．０
２（ｓ，１Ｈ）、９．１６（ｂｒ s，１Ｈ） 実施例３７ 〔４，７−ジヒドロ−５−メトキシメチル−３−（３−
メトキシ−４−フェニルチオフェニル）−７−オキソピ
ラゾロ [１，５−ａ] ピリミジンの合成〕３−アミノ−
４−（４−フェニルチオフェニル）ピラゾールに代え
て、ＷＯ９２／０６０９６に開示されている３−アミノ
−４−（３−メトキシ−４−フェニルチオフェニル）ピ
ラゾールを同モル量で用いた他は実施例１と同様にして
反応を行い、標記化合物を得た。 ｍｐ：１９４〜１９７℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：３．５２（ｓ，３
Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、
５．７５（ｓ，１Ｈ）、６．８５〜６．９１（ｍ，２
Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２
６〜７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、
９．４４（ｂｒ s，１Ｈ） 実施例３８ 〔４，７−ジヒドロ−５−（３−メチルフェノキシメチ
ル）−７−オキソ−３−（４−フェニルチオフェニル）
ピラゾロ [１，５−ａ] ピリミジンの合成〕４−メトキ
シアセト酢酸メチルに代えて、参考例２５で得られた４
−（３−メチルフェノキシ）アセト酢酸エチルを同モル
量で用いた他は実施例１と同様にして反応を行い、標記
化合物を得た。 ｍｐ：１８８〜１９０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：２．３１（ｓ，３
Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、５．９２（ｓ，１Ｈ）、
６．７５〜６．８５（ｍ，３Ｈ）、７．１４〜７．２８
（ｍ，１０Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、１０．７（ｂ
ｒ s，１Ｈ） 実施例３９ 〔４，７−ジヒドロ−７−オキソ−３−（４−フェニル
チオフェニル）−５−（３−トリフルオロメチルフェノ
キシメチル）ピラゾロ [１，５−ａ] ピリミジンの合
成〕４−イソプロポキシアセト酢酸エチルに代えて、参
考例２６で得られた４−（３−トリフルオロメチルフェ
ノキシ）アセト酢酸エチルを同モル量で用いた他は実施
例５と同様にして反応を行い、標記化合物を得た。 ｍｐ：１７３〜１７６℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：５．２９（ｂｒ s，１
Ｈ）、５．９５（ｂｒ s，１Ｈ）、７．１０〜７．４２
（ｍ，１３Ｈ）、７．７８（ｂｒ s，１Ｈ）、１１．４
（ｂｒ，１Ｈ） 実施例４０ 〔４，７−ジヒドロ−５−（３−メトキシフェノキシメ
チル）−７−オキソ−３−（４−フェニルチオフェニ
ル）ピラゾロ [１，５−ａ] ピリミジンの合成〕４−メ
トキシアセト酢酸メチルに代えて、参考例２７で得られ
た４−（３−メトキシフェノキシ）アセト酢酸エチルを
同モル量で用いた他は実施例１と同様にして反応を行
い、標記化合物を得た。 ｍｐ：１９１〜１９４℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：３．７６（ｓ，３
Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、５．９２（ｓ，１Ｈ）、
６．５３〜６．５８（ｍ，３Ｈ）、７．１６〜７．２８
（ｍ，１０Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、１０．６（ｂ
ｒ，１Ｈ） 実施例４１ 〔５−（４−カルボキシフェノキシメチル）−４，７−
ジヒドロ−７−オキソ−３−（４−フェニルチオフェニ
ル）ピラゾロ [１，５−ａ] ピリミジンの合成〕４−メ
トキシアセト酢酸メチルに代えて、参考例２８で得られ
た４−（４−カルボキシフェノキシ）アセト酢酸エチル
を同モル量で用いた他は実施例１と同様にして反応を行
い、標記化合物を得た。 ｍｐ：＞３００℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：５．１９（ｓ，２
Ｈ）、５．９３（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，２Ｈ）、７．３０〜７．４４（ｍ，７Ｈ）、７．６
１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，２Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、１２．２（ｂｒ
s，１Ｈ）、１２．７（ｂｒ，１Ｈ） 実施例４２ 〔２，５−ビス（メトキシメチル）−４，７−ジヒドロ
−７−オキソ−３−（４−フェニルチオフェニル）ピラ
ゾロ [１，５−ａ] ピリミジンの合成〕３−アミノ−４
−（４−フェニルチオフェニル）ピラゾールに代えて、
ＷＯ９２／０６０９６に開示されている３−アミノ−５
−メトキシメチル−４−（４−フェニルチオフェニル）
ピラゾールを同モル量で用いた他は実施例１と同様にし
て反応を行い、標記化合物を得た。 ｍｐ：１９２〜１９８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：３．３８（ｓ，３
Ｈ）、３．５０（ｓ，３Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、
４．５５（ｓ，２Ｈ）、５．７４（ｓ，１Ｈ）、７．３
２〜７．４６（ｍ，９Ｈ）、９．０５（ｂｒ s，１Ｈ） 製剤例 以下、製剤例を挙げる。 製剤例１ ４，７−ジヒドロ−５−メトキシメチル− ７−オキソ−３−（４−フェニルチオフェニル） ピラゾロ [１，５−ａ] ピリミジン １００ｇ アビセル（商標名、旭化成（株）製） ４０ｇ コーンスターチ ３０ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ ＴＣ−５（商標名、信越化学工業（株）製、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース） １０ｇ ポリエチレングリコール−６０００ ３ｇ ひまし油 ４０ｇエタノール 適 量 実施例１で得られた４，７−ジヒドロ−５−メトキシメ
チル−７−オキソ−３−（４−フェニルチオフェニル）
ピラゾロ [１，５−ａ] ピリミジン、アビセル、コーン
スターチおよびステアリン酸マグネシウムを混合研磨
後、糖衣Ｒ１０ｍｍのキネで打錠する。得られた錠剤を
ＴＣ−５、ポリエチレングリコール−６０００、ひまし
油およびエタノールからなるフィルムコーティング剤被
膜を行い、上記組成のフィルムコーティング錠を製造し
た。 製剤例２ ４，７−ジヒドロ−５−メトキシメチル− ７−オキソ−３−（４−フェニルチオフェニル） ピラゾロ [１，５−ａ] ピリミジン ２ｇ 精製ラノリン ５ｇ サラシミツロウ ５ｇ白色ワセリン ８８ｇ サラシミツロウを加温して液状とし、これに実施例１で
得られた４，７−ジヒドロ−５−メトキシメチル−７−
オキソ−３−（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ
[１，５−ａ] ピリミジン、精製ラノリンおよび白色ワ
セリンを加え、液状となるまで加温後、固化しはじめる
まで攪拌し、上記組成の軟膏剤を得た。 試験例 以下、試験例を挙げる 試験例１．ＮＯ生成阻害試験 上記実施例１、１２、１４、１９、２２、２４、２９お
よび４２で得られた化合物について、ＮＯ生成阻害作用
を調べた。

【０１０３】なお、培養液の調製法および細胞培養につ
いては、Ｊ．Ｂｉｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ１２６
９，Ｎｏ．１，７１１−７１５，１９９４．に準じて行
った。また、ＮＯ生成量の測定法についてはＡｎａｌ．
Ｂｉｏｌｃｈｅ．，１０７，１３１−１３８，１９８
２．に準じて行った。 １．細胞培養およびリポポリサッカライド（ＬＰＳ）刺
激 細胞としては、マウスマクロファージ由来細胞株ＲＡＷ
２６４．７（ＡＴＣＣ）を使用した。また培養液として
は、フェノールレッド不含ＲＰＭＩ−１６４０（ＧＩＢ
ＣＯ社製）に、１０％ウマ血清（ＢＩＯ ＷＨＩＴＴＡ
ＫＥＲ社製）、１００Ｕ／ｍｌペニシリン（大日本製薬
社製）、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン（大日本
製薬社製）を添加したものを使用した。

【０１０４】上記細胞含有の培養液を用いて、２４穴の
プレートに３ｘ１０⁵ ／穴の割合になるように細胞を撒
き、２４時間インキュベーションを行った。ついで、ウ
マ血清を除いた上記培養液に、２ｍＭのＬ−アルギニン
（和光純薬社製）、１０μｇ／ｍｌのテトラハイドロバ
イオプテリン（ＡＬＥＸＩＳ社製）、１００ｎｇ／ｍｌ
リポポリサッカライド（ＬＰＳ，ＳＩＧＭＡ社製）を加
えて混合し、対照培養液を調製した。また、ＬＰＳを含
まないブランク培養液を調製した。さらに、上記対照培
養液に、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶かした
供試化合物を０．２％加え、供試化合物の最終濃度が１
ｘ１０^-6Ｍである、供試化合物を含む培養液を調製し
た。

【０１０５】そして、上記ブランク培養液、対照培養液
および供試化合物を含有する培養液を、細胞の入った２
４穴のプレートに添加して、２４時間培養した。これに
より、対照培養液および供試化合物を含有する培養液に
おいて、ＮＯの産生を誘発させた。 ２．ＮＯ生成量の測定 ＮＯは不安定で直接定量することが困難である。そこ
で、Ｇｒｉｅｓｓ試薬（１％スルファニルアミドと０．
１％のＮ−（１−ナフチル）エチレンジアミン・２塩酸
の０．１％硫酸液）を用いてＮＯに由来する安定な生成
物である亜硝酸イオン（以下、ＮＯ₂ ^- という）を生成
させ、その量を測定した。

【０１０６】それぞれの培養液の上清に、同量のＧｒｉ
ｅｓｓ試薬と混和し、１０分間室温で反応させた後、５
４０ｎｍにおける吸光度を測定し、培養液で希釈した亜
硝酸ナトリウム溶液の吸光度を基準にして、それぞれの
培養液中のＮＯ₂ ^- 量を定量した。対照培養液および供
試化合物を含む培養液中のＮＯ₂ ^- 量は、ブランク培養
液中のＮＯ₂ ^- 量により補正した。

【０１０７】ここで得られた対照培養液と供試化合物を
含む培養液中とのＮＯ₂ ^- 量の比は、ＮＯ生成量の比を
表していることから、対照培養液の値を１００とした場
合の供試化合物を含む培養液の値をＮＯ生成率とした。
その結果を表１に示す。

【０１０８】

【表１】

【０１０９】表１から明らかなように、実施例の化合物
は、ＮＯ産生抑制作用を有することがわかる。 試験例２．毒性試験（細胞に対する毒性について） 上記実施例１、１２、１４、２２、２４および２９で得
られた化合物について、下記の毒性試験を行い、細胞に
対する毒性を評価した。

【０１１０】細胞に対する毒性の指標として、ＭＴＴ
ａｓｓａｙ（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，９
４，５７−６３，１９８６．に記載）を行った。すなわ
ち、上記試験例１の１．で培養した細胞に、その培養液
の１／１０量（重量比）のＭＴＴ試薬（５mg/ml,ＳＩＧ
ＭＡ社製）を添加し、４時間培養した後、上清を捨て、
１％ＳＤＳ（和光純薬工業（株）製）で細胞を回収し
た。これを５７０〜６３０ｎｍにおける吸光度を測定す
ることにより、求めた。その結果を表２に示す。１００
％からの値が小さくなるほど、細胞に対する毒性が高い
ことを示す。

【０１１１】

【表２】

【０１１２】表２から明らかなように、実施例の化合物
は、細胞に対する毒性がほとんど認められないことがわ
かる。上記実施例１で得られた化合物について、ＴＮＦ
−αの産生抑制作用、ＩＬ−８の産生抑制作用および５
−リポキシゲナーゼ（Ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ）の産
生抑制作用を、次の試験例３〜５でそれぞれ調べた。 試験例３ ＴＮＦ−α産生抑制作用 上記実施例１で得られた化合物について、ＴＮＦ−αの
産生抑制作用を、下記の通り調べた。

【０１１３】試験例１の１．に記載の細胞培養と同様に
して、細胞を２４時間インキュベーションを行った。つ
いで、ウマ血清を除いた上記培養液に、２ｍＭのＬ−ア
ルギニン（前出）、１０μｇ／ｍｌのテトラハイドロバ
イオプテリン（前出）、１００ｎｇ／ｍｌＬＰＳ（前
出）を加えて混合し、対照培養液を調製した。また上記
対照培養液に、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶
かした供試化合物を加え、供試化合物（実施例１）の最
終濃度が１×１０^-6Ｍ、１×１０^-5Ｍ、１×１０^-4Ｍで
ある供試化合物を含む培養液をそれぞれ調製した。

【０１１４】そして、上記対照培養液および、上記供試
化合物の最終濃度が１×１０^-6Ｍ、１×１０^-5Ｍ、１×
１０^-4Ｍである培養液を、細胞の入った２４穴のプレー
トに添加して、２４時間インキュベーションを行った。
これにより、対照培養液および供試化合物を含有する培
養液において、ＴＮＦ−αの産生を誘発させた。それぞ
れの培養液の上清中に分泌されたＴＮＦ−α濃度を、Ｆ
ａｃｔｏｒ−Ｔｅｓｔ−Ｘ Ｍｏｕｓｅ ＴＮＦ−α Ｅ
ＬＩＳＡ Ｋｉｔ（ｇｅｎｚｙｍｅ社製）を用いて測定
した。

【０１１５】対照培養液の値を１００％とした場合の供
試化合物を含む培養液の値を求めた。この値が小さいほ
ど、ＴＮＦ−α産生を抑制する効果に優れていることを
示す。その結果を表３に示す。

【０１１６】

【表３】

【０１１７】表３から明らかなように、供試化合物の濃
度が１×１０^-5Ｍまたは１×１０^-4Ｍである培養液で
は、ＴＮＦ−α産生抑制作用が認められた。とくに、供
試化合物の濃度が１×１０^-4Ｍである培養液では、ＴＮ
Ｆ−α産生を有意に抑制していることがわかる。 試験例４ ＩＬ−８産生抑制作用 マウスマクロファージ由来細胞株ＲＡＷ２６４．７に代
えて、ヒト肺胞上皮由来のＡ５４９（ＡＴＣＣ）を使用
し、フェノールレッド不含ＲＰＭＩ−１６４０に代え
て、Ｆ−１２Ｎｕｔｒｉｅｎｔ Ｍｉｘｔｕｒｅ（ＧＩ
ＢＣＯ社製）を使用した以外は試験例１の１．に記載の
細胞培養と同様にして、細胞を２４時間インキュベーシ
ョンを行った。

【０１１８】ついで、ウマ血清を除いた上記培養液に、
ＴＮＦ−α（ｇｅｎｚｙｍｅ社製）、ＩＬ−１β（ｇｅ
ｎｚｙｍｅ社製）およびＩＦＮ（インターフェロン）−
γ（ｇｅｎｚｙｍｅ社製）の、３種の刺激剤を添加する
ことにより、対照培養液を調製した。また上記対照培養
液に、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶かした供
試化合物（実施例１）を加え、供試化合物の最終濃度が
１×１０^-7Ｍ、１×１０^-6Ｍ、１×１０^-5Ｍである供試
化合物を含む培養液をそれぞれ調製した。

【０１１９】対照培養液および、供試化合物の最終濃度
が１×１０^-7Ｍ、１×１０^-6Ｍ、１×１０^-5Ｍである培
養液を、細胞の入った２４穴のプレートに添加して２４
時間培養した。これにより、各培養液において、ＩＬ−
８の産生を誘発させた。ついで、各培養液の上清中に分
泌されたＩＬ−８濃度をＩＬ−８ ＥＬＩＳＡＫｉｔ Ｈ
ｕｍａｎ（ｇｅｎｚｙｍｅ社製）を用いて測定した。対
照培養液の値を１００％とした場合の供試化合物を含む
培養液の値を、ＩＬ−８濃度とした。この値が小さいほ
ど、ＩＬ−８の産生を抑制する効果に優れていることを
示す。

【０１２０】また細胞に対する毒性を、上記試験例２と
同様にしてＭＴＴ ａｓｓａｙを行い、評価した。それ
らの結果を表４に示す。

【０１２１】

【表４】

【０１２２】表４から明らかなように、供試化合物の濃
度が１×１０^-7Ｍ、１×１０^-6Ｍ、および１×１０^-5Ｍ
である培養液いずれにおいても、ＩＬ−８産生抑制作用
が認められた。とくに、供試化合物の濃度が１×１０^-5
Ｍである培養液では、ＩＬ−８産生を有意に抑制してい
ることがわかる。また、細胞に対する毒性も比較的低い
ことがわかる。 試験例５ ５−Ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅの産生抑制作
用 供試化合物：実施例１（濃度：１×１０^-6Ｍ、１×１０
^-5Ｍ、１×１０^-4Ｍ）について、５−Ｌｉｐｏｘｙｇｅ
ｎａｓｅ Ａｓｓｙを行い、５−Ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａ
ｓｅ産生の抑制作用を評価した。

【０１２３】細胞は、Ｒａｔ Ｂａｓｏｐｈｉｌ Ｌｅ
ｕｋｅｍｉｃ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ（ＲＢＬ）−１（Ａ
ＴＣＣ ＣＲＬ １３７８）を使用した。 １．酵素の調製 １×１０⁸ 個のＲＢＬ−１細胞を、４℃、７５０ｐｓ
ｉ、２０分間という条件下でｎｉｔｒｏｇｅｎ ｃａｖ
ｉｔａｔｉｏｎ ｂｏｍｂを用いて、５ｍｌのトリス
ヒドロキシメチル アミノメタン（Ｔｒｉｓ，Ｓｉｇｍ
ａ社製）／エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ，Ｓｉｇ
ｍａ社製 No.ED2SS ）混合液（５０ｍＭのＴｒｉｓと
１ｍＭのＥＤＴＡとの混合して調製したもの，ｐＨ７．
４）に溶菌させ、２倍量のＴｒｉｓ／ＥＤＴＡ混合液を
用いて、５０００ｒｐｍ、１０分間遠心分離を行った。
ついで、上清を取り出し、さらに４℃、３７５００ｒｐ
ｍ、９０分間遠心分離を行った後、上清を回収し、Ｃｅ
ｎｔｒｉｐｒｅｐ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｏｒｓ（Ａｍ
ｉｃｏｎ社製）を用いて、酵素を調製した。

【０１２４】なお、その上清中に含まれる酵素濃度は、
Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（Ｐｉｅｒｃｅ社
製，No.２３２２３，No.２３２２４）を用いて測定し
た。 ２．放射線免疫検定（ＲＩＡ）用試薬の調製 アラキドン酸（Ｓｉｇｍａ社製 No.A-4425）を除く上
記成分からなる混合液を、２５℃で約５分間プレインキ
ュベーションを行った後、アラキドン酸を添加して反応
を開始させた。ついで、２５℃で８分間インキュベーシ
ョンを行い、クエン酸４０μｌを添加することにより、
反応を終了させた。さらに、０．１１Ｍブチル 水酸化
トルエン（ＢＨＴ，Ｓｉｇｍａ社製 No.B-1378）溶液
を３５０μｌ添加し、激しく混合した後、ＲＩＡ用の反
応溶液７μｌを取り出した。 ３．ＲＩＡ ｔｈｅ ＲＩＡ ａｓｓａｙ ｋｉｔ ｉｎｓｔｒｕｃ
ｔｉｏｎｓに準拠して、下記の(a) 〜 (b)でＲＩＡ用の
試験チューブを用意し、液体シンチレーション計数法に
よる放射能を液体シンチレーションカウンター（Ｂｅｃ
ｋｍａｎ ＬＳ３８０１）を用いて測定し、５−Ｌｉｐ
ｏｘｙｇｅｎａｓｅ濃度を求めた。

【０１２５】 (a) (Tube) (RIA Buffer) (追跡子) (抗血清) (標準) (サンプル) (DCC) TA 600 50 − − − − NSB 100 50 − − − 500 BO 50 50 50 − − 500 標準 43 50 50 7 − 500 サンプル 43 50 50 − 7 500 (b)上記(a) で調製したＴｕｂｅ（チューブ）を、２５
℃の水浴中にて２時間培養した後、デキストランで被覆
した炭素（ＤＣＣ）を添加し、激しく混合した。つい
で、１４０００ｒｐｍで５分間遠心分離を行い、計数管
に５００μｌの上清を注入した後、３ｍｌの測定用溶液
（Ｃｏｃｋｔａｉｌ）を加えた。

【０１２６】その結果を表５に示す。なお表５は、供試
化合物を投与しなかった場合の５−Ｌｉｐｏｘｙｇｅｎ
ａｓｅ濃度を１００％としたときの、各供試化合物（１
×１０^-6Ｍ、１×１０^-5Ｍ、１×１０^-4Ｍ）における５
−Ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ濃度を示す。この値が小さ
いほど、５−Ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ産生を抑制する
効果に優れていることを示す。

【０１２７】

【表５】

【０１２８】表５から明らかなように、供試化合物の濃
度が１×１０^-5Ｍまたは１×１０^-4Ｍである培養液で
は、５−Ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ産生抑制作用が認め
られた。とくに、供試化合物の濃度が１×１０^-4Ｍであ
る培養液では、５−Ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ産生を有
意に抑制していることがわかる。試験例６ モルモット
喘息モデルを用いた遅発性（ＬＡＲ）喘息の抑制効果供
試薬剤として、実施例１の化合物、ステロイド剤である
プレドニゾロン（Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ，対照）お
よび、７−ヒドロキシ−２−（４−フェニルチオフェニ
ル）ピラゾロ［１、５−ａ］ピリミジン（比較例８，特
開平５−１１２５７１号公報の実施例３）を使用した。

【０１２９】体重約３５０ｇのＨａｒｔｌｅｙ系雌性モ
ルモット（ＳＬＣ社より入手，ｎ＝３、６または８）を
使用し、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈ
ａｍｉｄｅ，Ｓｉｇｍａ社製）を５０ｍｇ／ｋｇの用量
で腹腔内注射（前処理）した。腹腔注射の前処理２日後
に、上記モルモットに、卵アルブミン（ＳＩＧＭＡ社
製）１ｍｇおよび水酸化アルミニウム（和光純薬工業
（株）製）１００ｍｇを腹腔に注射することにより感作
させ、３週間後に、卵アルブミン１０μｇおよび水酸化
アルミニウム１００ｍｇを腹腔に注射し、ブースター感
作した。６週間後、さらに卵アルブミンをネブライザー
（オムロン社製，商品名：ＮＥ−Ｕ１２）を用いて４ｍ
ｇ／ｍｌの用量で吸入させ、喘息発作を誘発させた。な
お、供試薬剤は、１％ヒドロキシメチルプロピルセルロ
ース（信越化学社製）に懸濁させて、抗原暴露３０分前
に上記モルモットに経口投与させた。

【０１３０】喘息反応は、Ｊ．Ｐｈａｍｃｏｌ．Ｅｘ
ｐ．Ｔｈｅｒ．，２７７，１６２２−１６２９，１９９
６．に記載のｂｏｄｙ−ｐｌｅｔｈｙｓｍｏｇｒａｐｈ
法により、無麻酔下で特殊気道コンダクタンス（ｓＧＡ
Ｗ）を求め、評価した。すなわち、供試薬剤を投与する
直前のｓＧＡＷを測定し、この値を１００とした場合
の、抗原暴露後７時間までの各時間（ポイント）毎のｓ
ＧＡＷを測定した。そして、ＬＡＲ型の喘息反応が発症
していると推定される投与後４〜７時間の反応曲線下面
積（ａｒｅａ ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒ
ａｔｉｏｎ−ｔｉｍｅ ｃｕｒｖｅ，ＡＵＣ_4-7hr ）を
求めた。その結果を表６に示す。

【０１３１】

【表６】

【０１３２】表６から明らかなように、実施例１は、ス
テロイド剤であるプレドニゾロンと同等に、ｓＧＡＷが
有効に減少していることがわかる。 試験例７ 接触過敏症マウスを用いたアトピー性皮膚炎
の抑制効果 供試薬剤として、実施例１、１５、１９および下記の比
較化合物（比較例１〜８）を使用した。 （比較化合物） 比較例１：７−ヒドロキシ−５−シクロプロピル−３−
（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］
ピリミジン（特開平５−１１２５７１号公報の実施例
８、ＷＯ９７／１１９４６の実施例７） 比較例２：７−ヒドロキシ−５−メチル−３−（４−フ
ェニルチオフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ
ン（特開平５−１１２５７１号公報の実施例５） 比較例３：７−ヒドロキシ−２−メトキシメチル−３−
（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］
ピリミジン（特開平５−１１２５７１号公報の実施例１
９） 比較例４：７−ヒドロキシ−５−クロロメチル−２−フ
ェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（ＷＯ９７／
１１９４６の実施例２９） 比較例５：７−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメ
チルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｗ
Ｏ９７／１１９４６の実施例２７） 比較例６：７−ヒドロキシ−５−メチル−３−（３−メ
トキシ−４−フェニルチオフェニル）−２−（２−ピリ
ジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（ＷＯ９７／
１１９４６の実施例３１） 比較例７：７−ヒドロキシ−５−クロロメチル−２−
（４−フェニルチオフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］
ピリミジン（ＷＯ９７／１１９４６の実施例３３） 比較例８：７−ヒドロキシ−２−（４−フェニルチオフ
ェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（特開平５
−１１２５７１号公報の実施例３） 実験動物として６〜８週齢の雌性ＣＢＡ／Ｊマウス（日
本チャールズ・リバー社より入手）を使用した。感作
は、５％塩化ピクリル（東京化成工業社製）［アセトン
とエタノールとの混合液（前者：後者＝１：４）に溶解
させたもの］を剃毛した上記マウスの背部に１５０μｌ
塗布することにより、行った。

【０１３３】ついで、感作後４日目に、０．８％塩化ピ
クリル［アセトンとオリーブ油との混合液（前者：後者
＝１：４）に溶解させたもの］を両耳介に１０μｌ塗布
することにより、接触過敏反応を惹起誘発させた。さら
に、惹起誘発させた２４時間後に、耳介の厚さをｔｈｉ
ｃｋｎｅｓｓ ｇａｕｇｅ（Ｍｉｔｕｔｏｙｏ社製）に
て測定して、塗布前の値との差を耳介腫脹（ｅａｒ ｓ
ｗｅｌｌｉｎｇ）として、その値を接触過敏反応の指標
とした。

【０１３４】なお供試薬剤は、実施例１は２ｍｇ／ｋｇ
の用量で、また実施例１５および１９は３ｍｇ／ｋｇの
用量で、さらに比較例１〜８は実施例１の１０倍量に相
当する２０ｍｇ／ｋｇの用量で、１％ヒドロキシメチル
プロピルセルロース（前出）に懸濁させて、惹起誘発３
０分前に上記マウスに経口投与させた。その結果を表７
に示す。

【０１３５】なお表７中の値は、感作したマウスに薬剤
を投与しなかった場合に得られる値を１００％としたと
きの、各供試薬剤における耳介腫脹の生成率（％）を示
す。この値が小さいほど、接触過敏反応の抑制効果に優
れていることを示す。

【０１３６】

【表７】

【０１３７】表７から明らかなように、実施例の化合物
は、比較例の化合物に比べて、接触過敏反応の抑制効果
に優れていることがわかる。

【０１３８】

【発明の効果】本発明のピリミジン誘導体（１）は、Ｎ
Ｏ産生阻害作用および、ＩＬ−８等のサイトカイン、Ｔ
ＮＦ−α、５−リポキシゲナーゼなどの産生を抑制する
効果に優れている。よって、上記ピリミジン誘導体
（１）は、アレルギー性疾患や、過剰のＮＯおよびその
代謝物などが引き起こすリュウマチ等の種々の疾患の治
療の有効成分として好適なものである。

【０１３９】本発明のピリミジン誘導体（１）は、アレ
ルギー性疾患のうち、とくに喘息（中でもＬＡＲ型喘
息）およびアトピー性皮膚炎の治療の有効成分として好
適である。また、上記ピリミジン誘導体（１）は、その
薬効の作用時間、血中移行性および臓器選択性に優れた
効果を示すと共に、毒性が低いことを特徴とするもので
ある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＡＭ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＡＭ ＡＡＮ ＡＡＮ ＡＢＥ ＡＢＥ ＡＢＧ ＡＢＧ ＡＢＪ ＡＢＪ ＡＢＬ ＡＢＬ ＡＢＮ ＡＢＮ ＡＢＶ ＡＢＶ ＡＢＸ ＡＢＸ ＡＣＤ ＡＣＤ ＡＣＪ ＡＣＪ ＡＣＬ ＡＣＬ ＡＣＶ ＡＣＶ ＡＤＡ ＡＤＡ ＡＤＰ ＡＤＰ ＡＤＲ ＡＤＲ ＡＥＤ ＡＥＤ ＡＧＺ ＡＧＺ (72)発明者 長浜 貴男 滋賀県大津市桜野町２丁目16番18号−307 号 (72)発明者 石川 伸太郎 滋賀県大津市堅田１丁目８−63 (72)発明者 山内 武司 京都府京都市山科区椥辻西浦町１−１− 307 (72)発明者 岸 和正 滋賀県栗太郡栗東町目川1086 セジュール ＵＥＤＡ Ａ201 (72)発明者 杉山 和久 滋賀県大津市あかね町13−21 グランコー ト大津唐崎405

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（１）： 【化１】 〔式中、Ｒは基（ｉ）： 【化２】 （式中、Ｒ¹ は水素原子または低級アルキル基を示す。
   Ｒ² は水素原子または低級アルコキシ基を示す。Ｒ³ は
   水素原子、アルキル基、低級アルカノイル基、置換基と
   して低級アルコキシ基、カルボキシル基、ハロゲン置換
   低級アルキル基および低級アルキル基からなる群より選
   ばれる基を有することのあるフェニル基、アラルキル
   基、複素環式基、シクロアルキル基、ヒドロキシ低級ア
   ルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基を示す。Ａは
   酸素原子または硫黄原子を示す。また、Ｒ² およびＲ³
   は互いに結合して５または６員複素環式基を形成しても
   よい。ｎは０〜２を示す。）を示す。Ｒ⁴ は水素原子、
   低級アルキル基または低級アルコキシ基を示す。Ｒ⁸ は
   水素原子、低級アルキル基または低級アルコキシ低級ア
   ルキル基を示す。〕で表されるピリミジン誘導体または
   その医薬的に許容される塩。