CN1041583A - 蝇蕈碱受体拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

用于治疗与平滑肌的能动性和/或紧张性变化有关的疾病如应激性肠综合症的式(IA)或(IB)化合物及其可药用盐，式(IA)或(IB)中X和Y如说明书中所定义。

Description

本发明涉及一些酰胺类化合物。本发明的化合物为蝇蕈碱受体拮抗剂，它们选择性地作用于平滑肌蝇蕈碱位点而不作用于心脏蝇蕈碱位点，并且它们不具有任何显著的抗组胺活性。因此，这些化合物可用来治疗与平滑肌的能动性和/或紧张性的改变有关的疾病，例如，在肠、气管及膀胱等部位发现的一些疾病。这类疾病包括应激性肠综合症、憩室病、尿失禁、食管弛缓不能以及慢性阻塞性气管疾病。
本发明提供了式（ⅠA）和式（ⅠB）所示的化合物及其可药用盐，
式中Y为-CH2CH2-、-CH＝CH-、-CH2-S-、-CH2-O-、-O-或-S-;
X为下式所示的基团之一，
Figure 891076301_IMG12
式中m为1或2;
R1和R2分别独立地为H或C1-C4烷基或者一起表示-（CH2）n-，其中n为2-5的整数;
R3为H或C1-C4烷基;
Z为一个单键、-CH2-、-（CH2）2-、-CH2O-或-CH2S-;以及
R4为吡啶基、吡嗪基、噻吩基或下式所示的一个基团，
Figure 891076301_IMG13
式中，R5和R6分别独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、-CF3、-CN、-（CH2）pNR7R8、-OCO（C1-C4烷基）、-CO（C1-C4烷基）、-CH（OH）（C1-C4烷基）、-C（OH）（C1-C4烷基）2、-SO2NH2、-NHSO2（C1-C4烷基）、-（CH2）pOH、-（CH2）pCOO（C1-C4烷基）、-（CH2）pCONR7R8，或者R5和R6一起表示-（CH2）q-、-O（CH2）rO-或-O（CH2）t-，其中最后面的基团中的氧原子连在苯环的3位或4位上;
R7和R8分别独立地为H或C1-C4烷基;
p为0、1或2;
q为3、4或5;
r为1、2或3;
及t为2、3或4。
“卤素”指F、Cl、Br或I。含3或4个碳原子的烷基和烷氧基可以是直链的或支链的。优选的烷基和烷氧基为甲基、乙基、甲氧基及乙氧基。
优选的化合物为式（ⅠA）化合物。
R1和R2最好都为H或都为CH3。
R3优选为CH3。
Y优选为-CH2CH2-。
在一个方面，Z为一个单键、-CH2-、-CH2O-或-CH2S-。
Z优选为一个单键、CH2或（CH2）2。
R4优选为吡啶基或下式所示的一个基团，
Figure 891076301_IMG14
式中R5和R6中，任一个为H，另一个为H、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、羟甲基、卤素、氰基、氨甲酰基、氨甲酰甲基、氨磺酰基、C1-C4烷磺酰胺基、（C1-C4烷氧羰基）甲基或氨甲基，或R5和R6一起表示-（CH2）3-、-OCH2O-、-O（CH2）2O-或-O（CH2）2-。
R4最优选为下列各式所示基团之一，
优选的化合物具有下述结构式，
，
式（ⅠA）和式（ⅠB）化合物可从下列各式所示化合物及其可药用的盐制备，
式中X和Y如在式（ⅠA）和式（ⅠB）中所定义。这些化合物不仅是制备式（ⅠA）和式（ⅠB）化合物的有用中间体，而且也是蝇蕈碱受体拮抗剂。除仅作为合成中间体已公开在J.Chem.Soc.，500，（1949）中的化合物“3-苄基甲氨基-1，1-二苯基丙基氰化物”外，这些中间体也形成了本发明的一部分。
式（Ⅰ）化合物的可药用盐包括酸加成盐如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或磷酸氢盐、乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、琥珀酸盐及酒石酸盐。一个更全面的可药用盐的表可参见，例如，1977年1月出版发行的“Jonrnal        of        pharmaceutical        Sciences”，第66卷第1期1-19页。这些盐类可以按通常方式制得，例如，在合适溶剂如乙醇中混合游离碱和酸的溶液，并以沉淀形式或通过溶液的蒸发回收酸加成盐。
式（ⅠA）和式（ⅠB）化合物可通过许多路线来制备，其中包括：
路线A
该合成路线包括用常规的方式水解式（ⅡA）和式（ⅡB）所示的腈，例如，用浓的无机酸水溶液（一般为浓的H2SO4水溶液）、碱水溶液（如氢氧化钾水溶液）或碱-过氧化氢（一般为H2O2/NaOH）来进行。
该水解反应优选地是在加热条件下用浓硫酸来进行，浓硫酸的浓度优选为80-98%，最好为90%，而加热温度例如为80-110℃，最好为约100℃。然后，用常规方法分离纯化产物（ⅠA）或（ⅠB）。显然，在R4上的任何氰基都可能类似地进行水解变成氨甲酰基或羧基，任何链烷酰氧基都可能水解变成羟基，而任何烷氧羰基都可能变成羧基。
如本专业技术人员所已知的那样，起始原料（ⅡA）和（ⅡB）可以很方便地得到，例如，用下述方法得到：
上述方法将在后面的制备部分详细说明。
上述反应路线中所用的起始原料，或是已知化合物，或者可用常规方法制备。如前所述，“3-苄基甲氨基-1，1-二苯基丙基氰化物”的制备方法已由Dupre等人在J.Chem.Soc.，500（1949）中描述过，而相似的氰化物可用相似的方法制备。也可参见Moffett        and        Aspergren，J.Amer.Chem.Soc.，4451（1957）;GB1，129，955，GB1，147，832，CA795，300，u.S.P.4，335，122以及Cheney等人，J.Org.Chem.，17，770（1952）。
另一条制备起始原料（ⅡA）和（ⅡB）的路线如下：
其中的乙酯起始原料或是已知化合物（具体讲就是其中m为1的氨基酸衍生物），或可用常规的，例如下述的方法制备，
路线B
该路线可以描述如下：
Figure 891076301_IMG22
R1、R2、R3、R4、m和Z如对式（ⅠA）和（ⅠB）所定义，Q为离去基团，例如，Br、Cl、I、C1-C4烷磺酰氧基（如甲磺酰氧基）、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基（如对甲苯磺酰氧基）或三氟甲磺酰氧基。优选地，Q为Cl、Br、I或甲磺酰氧基。
反应优选地是在酸接受体如碳酸氢钠、碳酸钠或钾、或三乙胺存在下，在合适的有机溶剂如乙腈或二噁烷中及最高不超过回流温度的条件下进行。反应温度为60-110℃通常是理想的，而最方便的是在回流温度下进行反应。碘是特别合适的离去基团，但由于起始原料（Ⅴ）有时以氯化物形式最容易得到，所以反应也可以用化合物（Ⅴ）的氯化物且在碘化物如碘化钠或碘化钾存在下进行。
起始原料（ⅣA）和（ⅣB）可由式（ⅠA）和（ⅠB）中Z为一个单键，而R4为苯基的相应化合物脱苄基来制备，当然，后者可用路线A制备。脱苄基反应一般是通过催化氢化如用H2/pd/C在乙醇中或在pd/C存在下用甲酸在甲醇中进行。
路线C
该路线可用下述图示说明：
R1、R2、R3、R4、m和Z如对式（ⅠA）和（ⅠB）所定义，Q为离去基团。
反应可按常规的方式进行，例如，在有机溶剂如甲苯中，在60-110℃，优选在回流温度下，并在强碱如氢化钠或氨基钠存在下进行。
Q优选为Cl、Br或I。
起始原料可方便地得到（参见，例如路线A）。
路线D
式（ⅠA）和（ⅠB）中Z为CH2及R4为2-或4-吡啶基或吡嗪基的化合物也可以由式（ⅣA）或（ⅣB）化合物（参见路线B）与2-或4-乙烯基吡啶或2-乙烯基吡嗪反应来制备。反应一般是在合适的有机溶剂如二噁烷中加热来进行，温度一般为约60-110℃，优选为回流温度。在一些情况下，碱（优选为可溶于有机溶剂中的强碱如氢氧化N-苄基三甲基铵〔“氢氧化四烃铵”〕）或酸（优选为C1-C4链烷酸）催化剂的存在可能是有利的。然后，用常规的方法可将产物分离纯化。
式（ⅠA）和（ⅠB）中R4为取代的苯基的一些化合物可按下述方法转化成另一些式（ⅠA）和（ⅠB）化合物：
（a）苯基上的-CO2（C1-C4烷基）取代基可被还原成-CH2OH。氢化铝锂是最合适的还原剂。还原反应一般是在合适的有机溶剂如乙醚中，在0°和室温之间进行。通常最方便的是使用起始原料的甲酯。
（b）苯基上的羟基可通过用C1-C4链烷酰氯或溴、或式（C1-C4烷基-CO）2O所示的链烷酸酐进行酰化而转化成-OCO（C1-C4烷基）。最好有酸接受体存在。反应一般在约室温下在合适的有机溶剂如二噁烷中进行。
（C）苯基上-CO（C1-C4烷基）取代基可被还原成式-CH（OH）（C1-C4烷基）取代基。合适的还原剂包括硼氢化钠和氢化铝锂。反应一般是在0°和室温之间在合适的有机溶剂如甲醇中进行。硼氢化钠是优选的还原剂。
（d）-（CH2）pCOO（C1-C4烷基）取代基（其中的烷基最好为甲基）可通过与氨或合适的胺R7R8NH反应而转化成-（CH2）pCONR7R8。当R7和R8都为氢时，使用氨水（0.880）一般是最方便的，虽然反应可以用在有机溶剂如甲醇或乙醇中的氨或钢瓶中的纯氨来进行。与甲胺的反应在乙醇中进行最方便。虽然，在一些情况下，反应在室温下可以令人满意的速率进行，但是加热至最高120℃，优选60-100℃，常常是必要的。对于挥发性胺，反应最好在弹瓶中进行。
（e）苯基上的氨基取代基可与C1-C4烷磺酰氯或溴，或C1-C4烷磺酸酐反应转化成-NHSO2（C1-C4烷基）。最好有酸接受体如吡啶、三乙胺、碳酸氢钠或碳酸钠或钾存在。通常最方便的是在吡啶中进行反应，特别是当使用磺酰氯时更为如此，吡啶在此既为溶剂，又为酸接受体。加热通常是不必要的，通常反应可在室温下以令人满意的速率进行。
（f）苯基上的氨基取代基也可与磺酰胺反应转化成氨基磺酰基，通常该反应在有机溶剂如二噁烷中回流进行。
（g）羟基取代基可以先与碱如碳酸钾反应，然后再与C1-C4烷基碘反应转化成C1-C4烷氧基，该反应最好在溶剂如丙酮或二噁烷中、在回流温度下进行。
（h）乙酰基取代基可与甲基锂、溴化甲基镁、碘化甲基镁或氯化甲基镁反应转化成-C（OH）（CH3）2，该反应通常是在溶剂如乙醚中，在0°到室温下来进行。
（i）碘取代基一般可以在约室温下、在含有碱〔如碳酸钾〕和钯（Ⅱ）催化剂〔如氯化二（三苯膦）钯（Ⅱ）〕的C1-C4链烷醇中与一氧化碳反应而转化成C1-C4烷氧羰基。以及
（j）苯基上的氰基取代基可被还原成氨甲基，一般是通过催化氢化如在含有少量浓盐酸的乙醇中用H2/pd/C，或在pd/C存在下在甲醇中用甲酸来进行。
本发明的化合物作为蝇蕈碱受体拮抗剂的选择性可如下来测定。
将雄性豚鼠处死，取出回肠、气管、膀胱和右心房，并在1克的静张力下悬挂于通有95%氧气和5%二氧化碳的32℃的生理盐水中。用等渗的（回肠）或等长的传感器（膀胱和气管）记录回肠、膀胱和气管的收缩情况。从等长地记录的收缩结果推出自发搏动的右心房的收缩频率。
对激动剂的每一个剂量用1-5分钟接触时间测定乙酰胆碱（回肠）或氨甲酰胆碱（气管、膀胱及右心房）的剂量一反应曲线，直到达到最大反应。倒出浸泡器官的溶液，重新装入含有最低剂量的试验化合物的生理盐水。使试验化合物与组织平衡20分钟，并重复激动剂剂量一反应曲线，直到达到最大反应，倒去浸泡器官的溶液，重新装入含有第二种浓度的试验化合物的生理盐水，并重复上述步骤，一般对每一组织用试验化合物的四种浓度进行评价。
测定出只有激动剂浓度加倍时才能产生原有反应时的试验化合物的浓度（PA2值-Arunlakshana and Schild（1959），Brit.J.Pharmacol.，14，48-58）。用上述分析技术，测定蝇蕈碱受体拮抗剂的组织选择性。
在麻醉的狗体内，与心率的变化比较，来测定对抗激动剂诱导的支气管缩小、回肠或膀胱收缩的活性。用神志清醒的狗估价口服活性，以测定化合物对，例如，心率、瞳孔直径及肠能动性的影响。
给小鼠静脉或腹膜内注射试验化合物来估价化合物对其它胆碱能部位的亲和力。由此测定引起瞳孔大小加倍的剂量以及能将由静脉注射氧化震颤素引起的流涎和震颤反应抑制50%所需的剂量。
当人们服用本发明的化合物来防治与平滑肌的能动性和/或紧张性改变有关的疾病如应激性肠综合症、憩室病、尿失禁、食管弛缓不能及慢性阻塞性气管疾病时，对于平均的成年病人（70千克）来说，化合物的口服剂量一般为每天3.5-350毫克。因此，对一般成年病人来说，每片药物或每个胶囊一般是在合适的可药用载体中含1-250毫克活性化合物，可把药物做成单个或多个剂量，供每天一次或数次服用。静脉给药的剂量，根据要求，每个单剂量一般为0.35-35毫克。实际上，医生将决定最适于具体病人的实际剂量，该剂量随具体病人的年龄、体重及反应而变。上述剂量只是对一般情况举例说明，当然，可能有一些特殊的情况，也可能需要较高或较低的剂量，所有这些都包含在本发明的范围之内。
供人类服用时，式（Ⅰ）化合物可被单独服用，但是，通常是把式（Ⅰ）化合物与根据给药的途径和标准药物实践选择的药物载体制成紧密混合物来服用。例如，可把它们以含有如淀粉或乳糖这样的赋形剂的片剂形式口服给药，或单独或以与赋形剂混合的胶囊或阴道栓形式给药，或以含有调味剂或着色剂的酏剂或悬浮剂形式给药。也可以将它们进行肠道外注射，例如静脉注射、肌内注射或皮下注射。对于肠道外给药，它们最好以无菌水溶液形式使用，其中可以含有其它物质如足够的盐或葡萄糖以使该溶液与血液等渗。
本发明的另一方面提供了含有式（Ⅰ）化合物或其可药用盐和可药用稀释剂或载体的药物组合物。
本发明还包括式（Ⅰ）化合物或其可药用盐作为药物的用途，特别是在治疗应激性肠综合症方面的用途。
本发明还包括式（Ⅰ）化合物或其可药用盐在药物生产中的用途，所述药物是用来治疗与平滑肌的能动性和/或紧张性的改变有关的疾病，例如，应激性肠综合症、憩室病、尿失禁、食管弛缓不能及慢性阻塞性气管疾病。
下述实施例是用来说明本发明的，其中所有温度都用摄氏度表示。
实施例1
5-（N-苄基-N-甲基氨基）-2，2-二苯基戊酰胺的制备
Figure 891076301_IMG24
将4-（N-苄基-N-甲基氨基）-1-氰基-1，1-二苯基丁烷（2g，参见制备2）溶于90%硫酸（11ml）中，并将该溶液在100°加热3小时。再将该溶液冷却至室温，然后慢慢倒入水（100ml）中。加入10%碳酸钠水溶液碱化混合物（PH10），并用二氯甲烷（3×50ml）提取。将合并的二氯甲烷提取液干燥（MgSO4）并真空浓缩，得到无色泡沫状的标题产物，产量1.9g。
1H N.M.R.（CDCl3）δ＝7.40-7.20（m，15H）;5.90（brs，1H）;5.75（brs，1H）;3.45（s，2H）;2.45-2.35（m，4H）;2.15（s，3H）;1.50-1.35（m，2H）ppm.
实施例2
2，2-二苯基-4-（N-苄基-N-甲基氨基）丁酰胺的制备
Figure 891076301_IMG25
将3-（N-苄基-N-甲基氨基）-1-氰基-1，1-二苯基丙烷（11.1g，参见制备5）在90%硫酸（66ml）中的溶液在100°下加热1小时。将混合物冷却至室温并倒入冰/水（300ml）中，用饱和碳酸钠溶液碱化含水混合物，并用二氯甲烷（3×100ml）提取。将合并的二氯甲烷提取液干燥（MgSO4）并真空浓缩，得到标题化合物，产量10.6g。样品用乙醇重结晶后，熔点为145-148°。
元素分析%：
实验值：C，78.64;H，7.30;N，7.73;
C24H26N2O· 1/2 H2O计算值：C，78.43;H，7.40;N，7.62.
1H N.M.R.（CDCl3）δ＝7.40-7.20（m，15H）;7.05（brs，1H）;5.75（brs，1H）;3.45（s，2H）;2.65（m，2H）;2.40（m，2H）;2.20（s，3H）ppm.
实施例3
5-（N-苄基-N-甲基氨基）-2，2-二苯基-5-甲基己酰胺的制备
Figure 891076301_IMG26
将4-（N-苄基-N-甲基氨基）-1-氰基-1，1-二苯基-4-甲基戊烷（1.0g，参见制备12）在90%硫酸（10ml）中的溶液在90°加热1小时。将混合物倒入冰（100g）中，加入40%氢氧化钠水溶液碱化混合物至PH约12，并用二氯甲烷（2×100ml）提取。将合并的二氯甲烷提取液干燥（MgSO4）并真空浓缩，得到树胶状物质，在硅胶上用含甲醇（0%到最多4%）的二氯甲烷洗脱进行柱层析纯化。合并含产物的馏分，真空浓缩后，得到树胶状标题化合物，产量0.6g。
1H N.M.R.（CDCl3）δ＝7.45-7.20（m，15H）;5.65（brs，1H）;5.45（brs，1H）;3.45（s，2H）;2.70-2.60（m，2H）;2.00（s，3H）;1.50-1.40（m，2H）;1.10（s，6H）ppm.
实施例4
2，2-二苯基-5-〔N-（3，4-亚甲二氧基苄基）-N-甲基氨基〕戊酰胺的制备
Figure 891076301_IMG27
将含有2，2-二苯基-5-甲氨基戊酰胺（0.29g，参见制备3）、3，4-亚甲二氧基苄基氯（0.18g，可从市场上买到）、碳酸氢钠（0.1g）和乙腈（20ml）的混合物加热回流3小时，将混合物在二氯甲烷和10%碳酸钠水溶液之间进行分配，分层，并用MgSO4干燥二氯甲烷层。真空浓缩该溶液，残留物进行硅胶柱层析纯化，用含甲醇（0%到最多6%）的二氯甲烷洗脱。合并含产物的馏分，真空浓缩后，得到油状标题化合物，产量0.22g。
元素分析%：
实验值：C，72.61;H，6.62;N，6.49：
C26H28N2O3·1/5CH2Cl2计算值：C，72.63;H，6.61;N，6.47.
1H N.M.R.（CDCl3）δ＝7.50-7.25（m，10H）;6.85-6.70（m，3H）;6.00（s，2H）;5.85（brs，1H）;5.55（brs，1H）;3.40（s，2H）;2.50-2.30（m，4H）;2.15（s，3H）;1.50-1.35（m，2H）ppm.
实施例5
2，2-二苯基-5-〔N-（3，4-亚甲二氧基苯乙基）-N-甲基氨基〕戊酰胺的制备
将含有2，2-二苯基-5-甲氨基戊酰胺（1.0g，参见制备3）、3，4-亚甲二氧基苯乙基溴（0.9g）、无水碳酸钾（2.0g）及乙腈（20ml）的混合物加热回流8小时。将混合物在二氯甲烷（30ml）和5%碳酸钠（20ml）之间进行分配，分层，并用二氯甲烷（3×20ml）提取水层。合并的二氯甲烷提取液经干燥（MgSO4）并真空浓缩后得到油状物，将油状物在硅胶上用含甲醇（0%到最多5%）的二氯甲烷洗脱进行柱层析纯化。合并含产物的馏分，真空浓缩后，得到泡沫状标题化合物，产量0.58g，m.p.89-90°。
元素分析%：
实验值：C，75.80;H，7.21;N，6.41;
C27H30N2O3计算值：C，75.32;H，7.02;N，6.51.
1H N.M.R.（CDCl3）δ＝7.45-7.25（m，10H）;6.80-6.60（m，3H）;5.90（s，2H）;5.85（brs，1H）;5.45（brs，1H）;2.70（m，2H）;2.55（m，2H）;2.40（m，4H）;2.25（s，3H）;1.45-1.30（m，2H）ppm.
实施例6
2，2-二苯基-5-〔N-（4-甲氧基苯乙基）-N-甲基氨基〕戊酰胺的制备
Figure 891076301_IMG29
将含2，2-二苯基-5-甲基氨基戊酰胺（0.29g，参见制备2）、4-甲氧基苯乙基溴（0.22g）、无水碳酸钾（0.5g）和乙腈（30ml）的混合物加热回流3小时。将该混合物在二氯甲烷（50ml）和5%碳酸钠水溶液（50ml）之间分配，分层后，将水层用二氯甲烷（3×50ml）提取。合并的二氯甲烷提取液经干燥（MgSO4）并真空浓缩后，得到油状物，将油状物在硅胶上用含甲醇（0%到最多5%）的二氯甲烷洗脱进行柱层纯化。合并含产物的馏分，真空浓缩后得到泡沫状标题化合物，产量0.22g。
元素分析%：
实验值：C，76.52;H，7.63;N，6.53;
C27H32N2O2· 1/2 H2O：计算值：C，76.20;H，7.81;N，6.58.
1H N.M.R.（CDCl3）δ＝7.40-7.30（m，10H）;7.10（d，2H）;6.85（d，2H）;5.85（brs，1H）;5.60（brs，1H）;3.80（s，3H）;2.80-2.70（m，2H）;2.65-2.55（m，2H）;2.50-2.35（m，4H）;2.25（s，3H）;1.45-1.35（m，2H）ppm.
实施例7
2，2-二苯基-5-〔N-（4-羟甲基苯乙基）-N-甲基氨基〕戊酰胺的制备
Figure 891076301_IMG30
将含2，2-二苯基-5-甲基氨基戊酰胺（0.24g，参见制备3）、4-羟甲基苯乙基溴（0.19g）、无水碳酸钾（0.5g）和乙腈（20ml）的混合物加热回流4小时。将该混合物在二氯甲烷（50ml）和5%碳酸钠水溶液（30ml）之间分配，分层后，将水层用二氯甲烷（3×30ml）提取。合并的二氯甲烷提取液经干燥（MgSO4）并真空浓缩后，得到树胶状物，将树胶状物在硅胶上用含甲醇（0%到最多5%）的二氯甲烷洗脱进行柱层析纯化。合并含产物的馏分，真空浓缩后得到泡沫状标题化合物，产量0.14g。
元素分析%：
实验值：C，76.25;H，7.67;N，6.58;
C27H32N2O2· 1/2 H2O：计算值：C，76.20;H，7.81;N，6.58.
1H N.M.R.（CDCl3）δ＝7.40-7.10（m，14H）;5.95-5.80（m，3H）;4.60（s，2H）;2.80-2.70（m，2H）;2.60-2.50（m，2H）;2.45-2.30（m，4H）;2.25（s，3H）;1.40-1.30（m，2H）ppm.
实施例8
2，2-二苯基-5-〔N-〔2-（1，4-苯并二噁烷-6-基）乙基〕-N-甲基氨基〕戊酰胺的制备
将含有2，2-二苯基-5-甲氨基戊酰胺（0.36g，参见制备1）、6-（2-溴乙基）-1，4-苯并二噁烷（0.32g）、无水碳酸钾（0.75g）及乙腈（20ml）的混合物加热回流16小时。将混合物在二氯甲烷（50ml）和10%碳酸钠水溶液（30ml）之间进行分配，分层，并用二氯甲烷（3×20ml）提取水层。合并的二氯甲烷提取液干燥（MgSO4）并真空浓缩后得到油状物，将油状物在硅胶上用含甲醇（0%到最多5%）的二氯甲烷洗脱进行柱层析纯化。合并含产物的馏分，真空浓缩后，得到泡沫状物质，将该物质在氧化铝上用含甲醇（0%到最多5%）的二氯甲烷洗脱进行进一步柱层析纯化。合并含产物的馏分并真空浓缩，得到了泡沫状标题化合物，产量0.11g。
元素分析：
实验值：C，74.40;H，7.16;H，6.20;
C28H32N2O3·1/10CH2Cl2：计算值：C，74.31;H，7.13;N，6.19.
1H N.M.R.（CDCl3）δ＝7.45-7.25（m，10H）;6.80-6.65（m，3H）;5.90（brs，1H）;5.50（brs，1H）;4.20（s，4H）;2.70-2.50（m，4H）;2.45-2.35（m，4H）;2.25（s，3H）;1.40-1.30（m，2H）ppm.
实施例9
2，2-二苯基-5-〔N-（4-羟基苯乙基）-N-甲基氨基〕戊酰胺的制备
将含有2，2-二苯基-5-甲基氨基戊酰胺（0.36g，参见制备3）、4-羟基苯乙基溴（0.26g）、碳酸氢钠（0.5g）和乙腈（20ml）的混合物加热回流16小时。将该混合物在二氯甲烷（40ml）和碳酸氢钠水溶液（30ml）之间分配，分层后，将水层用二氯甲烷（2×30ml）提取。合并的二氯甲烷提取液真空浓缩后，得到油状物，将油状物在硅胶上用含甲醇（0%到最多10%）的二氯甲烷洗脱进行柱层析纯化。合并含产物的馏分，真空浓缩后得到泡沫状物质，将该物质在氧化铝上用含甲醇（0%到最多10%）的二氯甲烷洗脱进一步进行柱层析纯化。合并含产物的馏分并真空浓缩，得到了泡沫状标题化合物，产量0.09g。
元素分析%：
实验值：C，75.34;H，7.44;N，6.57;
C26H30N2O2·1/10CH2Cl2计算值：C，75.97;H，7.36;N，6.81.
1H N.M.R.（CDCl3）δ＝7.40-7.20（m，11H）;7.00（d，2H）;6.70（d，2H）;5.85（brs，1H）;5.65（brs，1H）;2.75-2.65（m，2H）;2.60-2.50（m，2H）;2.45-2.35（m，4H）;2.25（s，3H）;1.45-1.30（m，2H）ppm.
实施例10
2，2-二苯基-5-（N-甲基-N-苯乙基氨基）戊酰胺的制备
Figure 891076301_IMG33
将含有2，2-二苯基-5-甲氨基戊酰胺（0.28g，参见制备3）、苯乙基氯（0.14g）、无水碳酸钾（0.58g）、无水碘化钾（0.3g）及乙腈（10ml）的混合物加热回流16小时。将混合物在二氯甲烷（30ml）和10%碳酸钠水溶液（30ml）之间进行分配，分层，并用二氯甲烷（2×20ml）提取水层。合并的二氯甲烷提取液干燥（MgSO4）并真空浓缩后得到油状物，将油状物在硅胶上用含甲醇（0%到最多5%）的二氯甲烷洗脱进行柱层析纯化。合并含产物的馏分，真空浓缩后，得到泡沫状标题化合物，产量0.14g。
元素分析%：
实验值：C，78.83;H，7.74;N，7.05;
C26H30N2O.1/10CH2Cl2.计算值：C，79.05;H，7.65;N，7.09.
1H N.M.R.（CDCl3）δ＝7.45-7.15（m，15H）;5.85（brs，1H）;5.45（brs，1H）;2.80（m，2H）;2.60（m，2H）;2.40（m，4H）;2.25（s，3H）;1.45-1.35（m，2H）ppm.
实施例11
2，2-二苯基-5-〔N-（4-氯苯乙基）-N-甲基氨基〕戊酰胺的制备
将含2，2-二苯基-5-甲氨基戊酰胺（0.3g，参见制备3）、4-氯苯乙基溴（0.234g，参见制备7）、无水碳酸钾（0.4g）和乙腈（10ml）的混合物加热回流5小时。将该混合物真空浓缩后，将残留物在二氯甲烷（30ml）和10%碳酸钾水溶液（30ml）之间分配，分层后，将水层用二氯甲烷（3×20ml）提取。合并的二氯甲烷提取液干燥（MgSO4）并真空浓缩后，得到树胶状物，将该树胶状物在硅胶上用含甲醇（5%到最多10%）的二氯甲烷洗脱进行柱层析纯化。合并含产物的馏分，真空浓缩后得到树胶状标题化合物，产量0.306g。
元素分析%：
实验值：C，72.58;H，6.90;N，6.40;
C26H29ClN20.1/6CH2Cl2计算值：C，72.36;H，6.81;N，6.45.
1H N.M.R.（CDCl3）δ＝7.40-7.20（m，12H）;7.10（d，2H）;5.70（brs，1H）;5.50（brs，1H）;2.75-2.70（m，2H）;2.60-2.50（m，2H）;2.45-2.35（m，4H）;2.25（s，3H）;1.45-1.30（m，2H）ppm.
实施例12
2，2-二苯基-5-〔N-甲基-N-（4-甲基苯乙基）氨基〕戊酰胺的制备
Figure 891076301_IMG35
将含有2，2-二苯基-5-甲氨基戊酰胺（0.28g，参见制备3）、4-甲基苯乙基溴（0.2g）、无水碳酸钾（0.28g）及乙腈（10ml）的混合物加热回流16小时。将混合物在二氯甲烷（30ml）和10%碳酸钠水溶液（30ml）之间进行分配，分层，并用二氯甲烷（3×20ml）提取水层。合并的二氯甲烷提取液干燥（MgSO4）并真空浓缩后得到树胶状物，将该树胶状物在硅胶上用含甲醇（0%到最多6%）的二氯甲烷洗脱进行柱层析纯化。合并含产物的馏分，真空浓缩后，得到泡沫状标题化合物，产量0.19g。
元素分析%：
实验值：C，80.64;H，8.24;N，7.06;
C27H32N2O：计算值：C，80.95;H，8.05;N，6.99.
1H N.M.R.（CDCl3）δ＝7.40-7.05（m，14H）;5.80（brs，1H）;5.40（brs，1H）;2.80（m，2H）;2.65（m，2H）;2.50-2.40（m，4H）;2.35（s，3H）;2.30（s，3H）;1.45（m，2H）ppm.
实施例13
2，2-二苯基-5-〔N-（4-氰基苯乙基）-N-甲基氨基〕戊酰胺的制备
将含2，2-二苯基-5-甲氨基戊酰胺（1.0g，参见制备3）、4-氰基苯乙基溴（0.82g）、无水碳酸钾（2.0g）和乙腈（30ml）的混合物加热回流10小时。将该混合物在二氯甲烷（50ml）和10%碳酸钠水溶液（30ml）之间分配，分层后，将水层用二氯甲烷（2×30ml）提取。合并的二氯甲烷提取液干燥（MgSO4）并真空浓缩后，得到油状物，将油状物在硅胶上用含甲醇（0%到最多6%）的二氯甲烷洗脱进行柱层析纯化。合并含产物的馏分，真空浓缩后得到油状物，将该油状物在硅胶上用含甲醇（0%到最多4%）的二氯甲烷洗脱进行进一步柱层析纯化。合并含产物的馏分并真空浓缩，得到油状标题化合物，产量0.22g。
元素分析%：
实验值：C，77.38;H，7.10;N，10.01;
C27H29N3O.1/10CH2Cl2计算值：C，77.20;H，6.96;N，10.00.
1H N.M.R.（CDCl3）δ＝7.60（d，2H）;7.40-7.20（m，12H）;5.60（brs，1H）;5.40（brs，1H）;2.80（m，2H）;2.60（m，2H）;2.40（m，4H）;2.20（m，3H）;1.40（m，2H）ppm.
实施例14
2，2-二苯基-5-〔N-〔2-（1，2-二氢化茚-5-基）乙基〕-N-甲基氨基〕戊酰胺的制备
将含有2，2-二苯基-5-甲氨基戊酰胺（0.3g，参见制备3）、5-（2-溴乙基）-1，2-二氢化茚（0.24g，参见制备6）、无水碳酸钾（0.5g）及乙腈（10ml）的混合物加热回流16小时。将混合物在二氯甲烷（30ml）和10%碳酸钠水溶液（30ml）之间进行分配，分层，并用二氯甲烷（2×20ml）提取水层。合并的二氯甲烷提取液干燥（MgSO4）并真空浓缩后得到油状物，将油状物在硅胶上用含甲醇（0%到最多6%）的二氯甲烷洗脱进行柱层析纯化。合并含产物的馏分，真空浓缩后，得到泡沫状标题化合物，产量0.23g。
元素分析%：
实验值：C，79.27;H，7.96;N，5.97;
C29H34N2O.1/7CH2Cl2计算值：C，79.38;H，7.81;N，6.38;
1H N.M.R.（CDCl3）δ7.40-7.25（m，10H）;7.20-7.15（d，1H）;7.10（s，1H）;7.00-6.95（d，1H）;5.90-5.80（brs，1H）;5.45-5.35（brs，1H）;2.95-2.85（m，4H）;2.80-2.70（m，2H）;2.65-2.55（m，2H）;2.50-2.40（m，4H）;2.30（s，3H）;2.15-2.05（m，2H）;1.50-1.35（m，2H）ppm.
实施例15
2，2-二苯基-5-〔N-（4-氨甲酰基苯乙基）-N-甲氨基〕戊酰胺的制备
将含2，2-二苯基-5-甲氨基戊酰胺（0.3g，参见制备3）、4-氨甲酰基苯乙基溴（0.24g）、碳酸氢钠（0.5g）和乙腈（10ml）的混合物加热回流5小时。将混合物在二氯甲烷（30ml）和碳酸钠水溶液（30ml）之间进行分配，分层，并用二氯甲烷（2×20ml）提取水层。合并的二氯甲烷提取液干燥（MgSO4）并真空浓缩后得到树胶状物，将该树胶状物在硅胶上用含甲醇（0%到最多6%）的二氯甲烷洗脱进行柱层析纯化。合并含产物的馏分，真空浓缩后，得到泡沫状标题化合物，产量0.13g。
元素分析%：
实验值：C，73.09;H，7.20;N，9.36;
C27H31N3O2·1/6CH2Cl2计算值：C，73.08;H，7.04;N，9.47.
1H N.M.R.（CDCl3）δ＝7.80-7.70（d，2H）;7.40-7.20（m，12H）;6.30-6.05（brd，2H）;6.05（brs，1H）;5.75（brs，1H）;2.80（m，2H）;2.60（m，2H）;2.40-2.30（m，4H）;2.25（s，3H）;1.40-1.30（m，2H）ppm.
实施例16
2，2-二苯基-5-〔N-（4-氨磺酰基苯乙基）-N-甲基氨基〕戊酰胺的制备
Figure 891076301_IMG39
将含2，2-二苯基-5-甲氨基戊酰胺（0.3g，参见制备3）、4-氨磺酰基苯乙基氯（0.24g）、碳酸氢钠（0.5g）、无水碘化钾（0.3g）和乙腈（10ml）的混合物加热回流8小时。将该混合物在二氯甲烷（30ml）和10%碳酸钠水溶液（30ml）之间分配，分层后，将水层用二氯甲烷（2×20ml）提取。合并的二氯甲烷提取液干燥（MgSO4）并真空浓缩后，得到树胶状物，将该树胶状物在硅胶上用含甲醇（0%到最多8%）的二氯甲烷洗脱进行柱层析纯化。合并含产物的馏分，真空浓缩后得到泡沫状标题化合物，产量0.05g。
元素分析%：
实验值：C，65.77;H，6.81;N，8.88;
C26H31N3O3S.1/6CH2Cl2计算值：C，65.53;H，6.59;N，8.76.
1H N.M.R.（CDCl3）δ＝7.85（d，2H）;7.45-7.20（m，12H）;5.90（brs，1H）;5.65（brs，1H）;5.10-4.70（brs，2H）;2.90-2.80（m，2H）;2.70-2.65（m，2H）;2.35-2.30（m，2H）;2.25-2.15（m，2H）;2.20（s，3H）;1.25-1.15（m，2H）ppm.
实施例17
2，2-二苯基-5-〔N-（4-甲磺酰胺基苯乙基）-N-甲基氨基〕戊酰胺的制备
Figure 891076301_IMG40
将含2，2-二苯基-5-甲氨基戊酰胺（0.3g，参见制备3）、N-〔4-（2-甲磺酰氧基乙基）苯基〕甲磺酰胺（0.3g，参见制备18）、碳酸氢钠（0.5g）和乙腈（10ml）的混合物加热回流8小时。将该混合物在二氯甲烷（30ml）和10%碳酸钠水溶液（30ml）之间分配，分层后，将水层用二氯甲烷（2×20ml）提取。合并的二氯甲烷提取液干燥（MgSO4）并真空浓缩后，得到油状物，将油状物在硅胶上用含甲醇（0%到最多6%）的二氯甲烷洗脱进行柱层析纯化。合并含产物的馏分，真空浓缩后得到泡沫状标题化合物，产量0.12g。
元素分析%：
实验值：C，66.11;H，6.92;N，8.35;
C27H33N3O3S. 1/2 H2O：计算值：C，66.36;H，7.01;N，8.60.
1H N.M.R.（CDCl3）＝7.40-7.25（m，11H）;7.15（s，4H）;5.90（brs，1H）;5.70（brs，1H）;2.85（s，3H）;2.80-2.70（m，2H）;2.65-2.55（m，2H）;2.45-2.30（m，4H）;2.25（s，3H）;1.40-1.30（m，2H）ppm.
实施例18
2，2-二苯基-5-〔N-（3-甲基苯乙基）-N-甲基氨基〕戊酰胺的制备
Figure 891076301_IMG41
将含有2，2-二苯基-5-甲氨基戊酰胺（0.3g，参见制备3）、3-甲基苯乙基溴（0.21g）、无水碳酸钾（0.5g）及乙腈（20ml）的混合物加热回流8小时。将混合物在二氯甲烷（30ml）和10%碳酸钠水溶液（30ml）之间进行分配，分层，并用二氯甲烷（2×20ml）提取水层。合并的二氯甲烷提取液干燥（MgSO4）并真空浓缩后得到油状物，将油状物在硅胶上用含甲醇（5%）的二氯甲烷洗脱进行柱层析纯化。合并含产物的馏分，真空浓缩后，得到油状标题化合物，产量为0.23g。
元素分析%：
实验值：C，77.61;H，7.93;N，6.63;
C27H32N2O.1/5CH2Cl2计算值：C，77.66;H，7.73;N，6.71.
1H N.M.R.（CDCl3）δ＝7.45-7.25（m，10H）;7.20（m，1H）;7.00（m，3H）;5.85（brs，1H）;5.40（brs，1H）;2.80（m，2H）;2.70-2.60（m，2H）;2.50-2.40（m，4H）;2.35（s，3H）;2.30（s，3H）;1.50-1.40（m，2H）ppm.
实施例19
2，2-二苯基-5-〔N-〔2-（2，3-二氢苯并呋喃-5-基）乙基〕-N-甲基氨基〕戊酰胺的制备
Figure 891076301_IMG42
将含2，2-二苯基-5-甲氨基戊酰胺（0.3g，参见制备3）、5-（2-溴乙基）-2，3-二氢苯并呋喃（0.242g，参见制备20）、无水碳酸钾（0.4g）和乙腈（10ml）的混合物加热回流5小时。将该混合物真空浓缩，再将残留物在二氯甲烷（30ml）和10%碳酸钾水溶液（30ml）之间分配，分层后，将水层用二氯甲烷（3×20ml）提取。合并的二氯甲烷提取液干燥（MgSO4）并真空浓缩后，得到树胶状物，将该树胶状物在硅胶上用含甲醇（5%到最多10%）的二氯甲烷洗脱进行柱层析纯化。合并含产物的馏分，真空浓缩后得到树胶状标题化合物，产量0.26g。
元素分析%：
实验值：C，72.58;H，7.21;N，6.00;
C28H32N2O2· 1/2 CH2Cl2计算值：C，72.67;H，7.06;N，5.95.
1H N.M.R.（CDCl3）δ＝7.40-7.25（m，10H）;7.05（s，1H）;6.90（m，1H）;6.70（m，1H）;5.80（brs，1H）;5.50（brs，1H）;4.55（t，2H）;3.15（t，2H）;2.80-2.70（m，2H）;2.70-2.60（m，2H）;2.60-2.50（m，2H）;2.50-2.40（m，2H）;2.35（s，3H）;1.50-1.40（m，2H）ppm.
实施例20
2，2-二苯基-5-〔N-（4-氟苯乙基）-N-甲基氨基〕戊酰胺的制备
将含有2，2-二苯基-5-甲氨基戊酰胺（0.3g，参见制备3）、4-氟苯乙基溴（0.22g）、无水碳酸钾（0.4g）及乙腈（10ml）的混合物加热回流5小时。将混合物真空浓缩，再将残留物在二氯甲烷（20ml）和10%碳酸钾水溶液（20ml）之间进行分配，分层，并用二氯甲烷（3×20ml）提取水层。合并的二氯甲烷提取液干燥（MgSO4）并真空浓缩后得到树胶状物，将该树胶状物在硅胶上用含甲醇（5%到最多10%）的二氯甲烷洗脱进行柱层析纯化。合并含产物的馏分，真空浓缩后，得到油状标题化合物，产量为0.259g。
元素分析%：
实验值：C，75.33;H，7.18;N，6.70;
C26H29FN2O.1/7CH2Cl2计算值：C，75.36;H，7.09;N，6.72.1H N.M.R.（CDCl3）δ＝7.40-7.25（m，10H）;7.20-7.10（m，2H）;7.00-6.90（m，2H）;5.75（brs，1H）;5.45（brs，1H）;2.80-2.70（m，2H）;2.65-2.55（m，2H）;2.50-2.35（m，4H）;2.25（s，3H）;1.45-1.35（m，2H）ppm.
实施例21
2，2-二苯基-5-〔N-（3，4-亚甲二氧基苯乙基）-N-甲基氨基〕-5-甲基己酰胺的制备
将含有2，2-二苯基-5-甲基-5-甲氨基己酰胺（0.5g，参见制备13）、3，4-亚甲二氧基苯乙基溴（0.38g）、无水碳酸钾（0.8g）及乙腈（10ml）的混合物加热回流5.5小时。将混合物在二氯甲烷（30ml）和10%碳酸钠水溶液（30ml）之间进行分配，分层，并用二氯甲烷（3×20ml）提取水层。合并的二氯甲烷提取液干燥（MgSO4）并真空浓缩后得到油状物，将油状物在硅胶上用含甲醇（0%到最多6%）的二氯甲烷洗脱进行柱层析纯化。合并含产物的馏分，真空浓缩后，得到油状物，放置后固化。将固体物用乙醇重结晶得到无色针状标题化合物，产量0.09g，m.p.165°（在45°软化）。
元素分析%：
实验值：C，76.35;H，7.65;N，6.02;
C29H34N2O3计算值：C，75.95;H，7.47;N，6.11.
1H N.M.R.（CDCl3）δ＝7.45-7.20（m，10H）;6.80-6.60（m，3H）;5.90（s，2H）;5.50（brs，2H）;2.70-2.60（m，2H）;2.50-2.35（m，4H）;2.20（s，3H）;1.35-1.25（m，2H）;0.95（s，6H）ppm.
实施例22
2，2-二苯基-5-〔N-（4-氟苯乙基）-N-甲基氨基〕-5-甲基己酰胺的制备
将含2，2-二苯基-5-甲基-5-甲氨基己酰胺（0.31g，参见制备13）、4-氟苯乙基溴（0.2g）、无水碳酸钾（0.5g）和乙腈（15ml）的混合物加热回流5小时。将该混合物在二氯甲烷（30ml）和10%碳酸钾水溶液（20ml）之间分配，分层后，将水层用二氯甲烷（3×20ml）提取。合并的二氯甲烷提取液干燥（MgSO4）并真空浓缩后，得到油状物，将油状物在硅胶上用含甲醇（0%到最多6%）的二氯甲烷洗脱进行柱层析纯化。合并含产物的馏分，真空浓缩后得到泡沫状标题化合物，产量0.1g。
元素分析%：
实验值：C，74.52;H，7.52;N，6.14;
C28H33FN2O.H2O计算值：C，74.63;H，7.82;N，6.22.
1H N.M.R.（CDCl3/CF3CO2D）δ＝8.00（brs，2H）;7.50-7.00（m，14H）;3.60-3.45（m，2H）;3.15-3.00（m，2H）;2.85（s，3H）;2.60-2.45（m，2H）;1.75-1.60（m，2H）;1.40（s，6H）ppm.
实施例23
2，2-二苯基-5-〔N-甲基-N-（4-甲氧基羰基甲基苯乙基）氨基〕戊酰胺的制备
Figure 891076301_IMG46
将含2，2-二苯基-5-甲氨基戊酰胺（0.56g，参见制备3）、4-（2-溴乙基）苯乙酸甲酯（0.51g，参见制备22）、无水碳酸钾（0.6g）和乙腈（20ml）的混合物加热回流5.5小时。将该混合物在二氯甲烷（70ml）和10%碳酸钾水溶液（50ml）之间分配，分层后，将水层用二氯甲烷（2×50ml）提取。合并的二氯甲烷提取液干燥（MgSO4）并真空浓缩后，得到树胶状物，将该树胶状物在硅胶上先用含己烷（50%）的二氯甲烷洗脱，再用含甲醇（0%到最多10%）的二氯甲烷洗脱进行柱层析纯化。合并含产物的馏分，真空浓缩后得到油状标题化合物，产量0.2g。
元素分析%：
实验值：C，73.88;H，7.26;N，5.90;
C29H34N2O3· 1/2 H2O计算值：C，74.49;H，7.33;N，5.99.
1H N.M.R.（CDCl3）δ＝7.45-7.10（m，14H）;5.80（brs，1H）;5.50（brs，1H）;3.75（s，3H）;3.60（s，2H）;2.80-2.70（m，2H）;2.70-2.55（m，2H）;2.50-2.35（m，4H）;2.30（s，3H）;1.50-1.35（m，2H）ppm.
实施例24
2，2-二苯基-5-（N-甲基-N-〔2-（吡啶-2-基）乙基〕氨基〕戊酰胺的制备
Figure 891076301_IMG47
将含有2，2-二苯基-5-甲氨基戊酰胺（2.0g，参见制备3）和2-乙烯基吡啶（1.1ml）的二噁烷（15ml）的溶液加热回流48小时。将混合物真空浓缩后，再将残留物在二氯甲烷（50ml）和水（50ml）之间进行分配，二氯甲烷层干燥（MgSO4）并真空浓缩后得到一固体，将该固体先用含二氯甲烷（50%到最多100%）的己烷洗脱，然后再用含甲醇（0%到最多5%）的二氯甲烷洗脱进行柱层析纯化。合并含产物的馏分，真空浓缩后，得到油状标题化合物，用乙腈结晶后，产量0.5g，m.p.134-136°。
元素分析%：
实验值：C，77.22;H，7.57;N，11.05;
C25H29N3O计算值：C，77.48;H，7.54;N，10.84.
1H N.M.R.（CDCl3）δ＝8.50（d，1H）;7.60（t，1H）;7.40-7.20（m，10）;7.20（d，1H）;7.10（m，1H）;6.10（brs，1H）;5.55（brs，1H）;3.00-2.90（m，2H）;2.80-2.75（m，2H）;2.45-2.35（m，4H）;2.25（s，3H）;1.45-1.30（m，2H）ppm.
实施例25
2，2-二苯基-5-〔N-（4-氨甲基苯乙基）-N-甲基氨基〕戊酰胺的制备
Figure 891076301_IMG48
于2，2-二苯基-5-〔N-（4-氰基苯乙基）-N-甲基氨基〕戊酰胺（0.3g，参见实施例13）在5%甲酸的甲醇溶液（21ml）中的溶液中加入10%        Pd/C（0.3g）。在室温下和氮气保护下将混合物搅拌1小时，然后过滤，并真空浓缩滤液，得到树胶状物质，将该物质在硅胶上用含甲醇（2%到最多10%）的二氯甲烷洗脱进行柱层析纯化。合并含产物的馏分，真空浓缩后得到油状物，放置后结晶。将该固体物用乙醚研制后，得到米色结晶状的标题化合物，产量0.1g，m.p.139-142°。
元素分析%：
实验值：C，77.04;H，7.92;N，9.79;
C27H33N3O.1/15CH2Cl2：计算值：C，76.98;H，7.90;N，9.97.
1H N.M.R.（CDCl3）δ＝7.40-7.25（m，10H）;7.15（ABq，4H）;5.80（brs，1H）;5.45（brs，1H）;3.80（s，2H）;2.70（m，2H）;2.55（m，2H）;2.35（m，4H）;2.20（s，3H）;1.40-1.30（m，4H）ppm.
实施例26
2，2-二苯基-5-〔N-甲基-N-2-〔4-（氨基羰基甲基）苯基〕乙基〕氨基戊酰胺的制备
在室温下，将用氨气饱和的2，2-二苯基-5-〔N-甲基-N-（4-甲氧基羰基甲基苯乙基）氨基〕戊酰胺（0.2g，参见实施例23）在甲醇（10ml）中的溶液搅拌1周。将混合物真空浓缩，然后再将残留物在硅胶上用含甲醇（0%到最多10%）的二氯甲烷洗脱进行柱层析纯化。合并含产物的馏分，真空浓缩后得到泡沫状标题化合物，产量0.13g。
元素分析%：
实验值：C，74.54;H，7.53;N，9.36;
C28H33N3O2· 1/2 H2O：计算值：C，74.30;H，7.32;N，8.99.
1H N.M.R.（CDCl3）δ＝7.40-7.20（m，14H）;5.95（brs，1H）;5.70（brs，1H）;5.60（brs，1H）;5.40（brs，1H）;3.55（s，2H）;2.80-2.70（m，2H）;2.65-2.60（m，2H）;2.40-2.30（m，4H）;2.25（s，3H）;1.40-1.25（m，2H）ppm.
实施例27
2，2-二苯基-4-〔N-甲基-N-（3-苯基丙烷-1-基）氨基〕丁酰胺的制备
将氢氧化钾（0.2g）在水（10ml）中的溶液加到1-氰基-1，1-二苯基-3-〔N-甲基-N-（3-苯基丙烷-1-基）氨基〕丙烷（0.22g，参见制备23）在乙醇（10ml）中的溶液中，并将该混合物在不锈钢压力容器中于150℃加热20小时，然后真空浓缩。于残留物中加入水（30ml）并用二氯甲烷（3×30ml）提取混合物。合并的二氯甲烷提取液干燥（Na2SO4）并真空浓缩后，得到树胶状物。将该物质在硅胶上用含甲醇（0%到最多10%）的二氯甲烷洗脱进行柱层析纯化。合并含产物的馏分，真空浓缩后得到粘稠树胶状的标题化合物，产量0.11g。
元素分析%：
实验值：C，79.55;H，7.89;N，6.79;
C26H30N2O.1/4H2O计算值：C，79.86;H，7.86;N，7.16.
1H N.m.r.（CDCl3）δ＝7.40-7.15（m，16H）;5.70-5.60（brs，1H），2.70-2.55（m，4H），2.50-2.30（m，4H），2.30（s，3H），1.80-1.70（m，2H）ppm.
实施例28
4-〔N-（4-氯苯乙基）-N-甲基氨基〕-2，2-二苯基丁酰胺的制备
Figure 891076301_IMG51
将3-〔N-（4-氯苯乙基）-N-甲基氨基〕-1-氰基-1，1-二苯基丙烷（0.2g，参见制备24）在90%硫酸（0.5ml）中的溶液于80-85℃加热3小时。冷却至室温后，加入冰（10g），并加入碳酸钾碱化混合物至PH10。用二氯甲烷（3×50ml）提取，用水（2×20ml）洗涤合并的二氯甲烷提取液，然后干燥（Na2SO4）并真空浓缩，得到树胶状物质。将该树胶状物质在硅胶上先用含二氯甲烷（25%到最多100%）的己烷洗脱，再用含甲醇（0%到最多5%）的二氯甲烷洗脱进行柱层析纯化。合并含产物的馏分，真空浓缩后，得到树胶状标题化合物，产量0.16g。
元素分析%：
实验值：C，72.32;H，6.73;N，6.95;
C25H27ClN2O. 1/2 H2O：计算值：C，72.18;H，6.78;N，6.74.
1H N.m.r.（CDCl3）：δ＝7.40-7.25（m，12H）;7.15-7.05（d，2H），6.90-6.70（brs，1H），5.55-5.45（brs，1H），2.75-2.50（m，5H），2.45-2.25（m，3H），2.20（s，3H），ppm.
实施例29
2，2-二苯基-4-〔N-（4-氟苯乙基）-N-甲基〕丁酰胺的制备
Figure 891076301_IMG52
将1-氰基-1，1-二苯基-3-〔N-（4-氟苯乙基）-N-甲基氨基〕丙烷（0.4g，参见制备25）在90%硫酸（1.0ml）中的溶液在95℃加热3小时。将混合物倒到冰（20g）上，加入碳酸钾碱化该混合物至PH10。用二氯甲烷（3×75ml）提取，合并二氯甲烷提取液，然后干燥（Na2SO4）并真空浓缩，得到树胶状物质。将该树胶状物质在硅胶上先用含二氯甲烷（25%到最多100%）的己烷洗脱，再用含甲醇（0%到最多5%）的二氯甲烷洗脱进行柱层析纯化。合并含产物的馏分，真空浓缩后，得到粘稠树胶状标题化合物，产量0.25g。元素分析%：
实验值：C，75.28;H，6.90;N，7.26;
C25H27FN2O· 1/2 H2O：计算值：C，75.16;H，7.06;N，7.01.
1H N.m.r.（CDCl3）：δ＝7.45-7.25（m，10H），7.15-7.10（m，2H），7.05-6.95（m，2H），6.90-6.70（brs，1H），5.55-5.40（brs，1H），2.80-2.60（m，6H），2.50-2.40（m，2H），2.40（s，3H）ppm.
实施例30
1-〔（5H）-5-氨甲酰基-10，11-二氢二苯并〔a，d〕环庚烯-5-基〕-2-〔N-（4-氟苯乙基）-N-甲基氨基〕乙烷的制备
将1-〔（5H）-5-氰基-10，11-二氢二苯并〔a，d〕环庚烯-5-基〕-2-〔N-（4-氟苯乙基）-N-甲基氨基〕乙烷（0.5g，参见制备27）在90%硫酸（1.0ml）中的溶液在90℃加热30分钟，然后冷却，并倒到冰（10g）上。于混合物中加入5N氢氧化钠碱化至PH10，然后用二氯甲烷（3×60ml）提取，合并二氯甲烷提取液，干燥（Na2SO4）并真空浓缩，得到树胶状物质。将该树胶状物质在硅胶上先用含二氯甲烷（50%到最多100%）的己烷洗脱，再用含甲醇（0%到最多4%）的二氯甲烷洗脱进行柱层析纯化。合并含产物的馏分，真空浓缩后，得到树胶状标题化合物，产量0.31g。
元素分析%：
实验值：C，77.35;H，6.89;N，6.78;
C27H29FN2O：计算值：C，77.85;H，7.02;N，6.73.
1H N.m.r.（CDCl3）：δ＝7.55-7.40（m，2H），7.30-6.90（m，10H），5.60-5.40（brm，2H），3.40-3.25（m，2H），3.20-3.05（m，2H），2.70-2.50（m，6H），2.50-2.35（m，2H），2.35（s，3H）ppm.
实施例31
4-〔N-（2-（2，3-二氢苯并呋喃-5-基）乙基）-N-甲基氨基〕-2，2-二苯基丁酰胺的制备
将含有1-氰基-1，1-二苯基-3-〔N-〔2-（2，3-二氢苯并呋喃-5-基）乙基〕-N-甲基氨基〕丙烷（0.087g）、氢氧化钾（0.074g）、乙醇（6ml）和水（6ml）的混合物在不锈钢压力容器中于140℃加热48小时，冷至室温，真空下浓缩该混合物。于残留物中加入水（20ml）并用二氯甲烷（3×20ml）提取该混合物，合并的二氯甲烷提取液干燥（Na2SO4）并真空浓缩后，得到树胶状物。将该物质在硅胶上用含甲醇（0%到最多10%）的二氯甲烷洗脱进行柱层析纯化。合并含产物的馏分，真空浓缩后得到玻璃状标题化合物，产量0.056g。
1H N.m.r.（CDCl3）δ＝7.50-7.25（m，11H），7.05（s，1H），6.90-6.85（d，1H），6.75-6.70（d，1H），5.60-5.50（brs，1H），4.65-4.50（t，2H），3.25-3.15（t，2H），2.95-2.65（brm，8H），2.60（brs，3H）ppm.
下述制备方法是用来说明前述实施例中所用的新的起始原料的制备，其中所有温度以摄氏度表示。
制备1
4-溴-1-氰基-1，1-二苯基丁烷的制备
〔也可参见J.Med.Chem.，6，516（1963）〕
于50%氢氧化钠水溶液（250ml）中依次加入二苯基乙腈（30g）、1，3-二溴丙烷（32ml）及二苯并-18-冠醚-6（一种相转移催化剂）。将得到的黄色乳液在室温下搅拌1.5小时。接着于其中先后加入甲苯（200ml）和水（50ml）。分层，并将甲苯溶液用水（50ml）洗涤，然后干燥（MgSO4）并真空浓缩。将所得胶状物用乙醚/己烷结晶，得到无色固体状的标题化合物，m.p.98-100，产量30g。
1H N.M.R.（CDCl3）δ＝7.50-7.30（m，10H）;3.50（m，2H）;2.60（m，2H）;2.05（m，2H）ppm.
制备2
4-（N-苄基-N-甲基氨基）-1-氰基-1，1-二苯基丁烷的制备
〔也可参见J.Chem.Soc.，500（1949）〕
Figure 891076301_IMG56
将含4-溴-1-氰基-1，1-二苯基丁烷（25g，参见制备1）、N-甲基苄基胺（9.7g）、无水碳酸钾（22g）、无水碘化钾（6.6g）和乙腈（250ml）的混合物加热回流3小时，将混合物真空浓缩，残留物在二氯甲烷（200ml）和水（100ml）之间进行分配。分层，水层用二氯甲烷（3×50ml）提取。合并二氯甲烷提取液，干燥（MgSO4）并真空浓缩。将所得无色油状物在硅胶上用含甲醇（0%到最多5%）的二氯甲烷洗脱进行柱层析纯化。合并含产物的馏分，真空浓缩。所得胶状物用己烷/乙醚结晶，得到了标题化合物，产量25g，m.p.75-77°。
1H N.M.R.（CDCl3）＝7.50-7.20（m，15H）;3.45（s，2H）;2.55-2.40（m，4H）;2.15（s，3H）;1.75-1.60（m，2H）ppm.
制备3
2，2-二苯基-5-甲氨基戊酰胺的制备
Figure 891076301_IMG57
将5-（N-苄基-N-甲基氨基）-2，2-二苯基戊酰胺（11g，参见实施例1）和10%Pd/C（1.1g）在乙醇（150ml）中的混合物于室温及50p.s.i（344.7kPa）压力下氢化87小时。将混合物过滤，滤液真空浓缩后得油状物。油状物与乙醚研制后，得到无色粉末状的标题化合物，产量4.5g。
1H N.M.R.（CDCl3）δ＝7.40-7.20（m，11H）;5.95-5.75（brd，2H）;2.65-2.55（t，2H）;2.50-2.45（m，2H）;2.40（s，3H）;1.45-1.35（m，2H）ppm.
制备4
3-溴-1-氰基-1，1-二苯基丙烷的制备
〔也可参见J.Chem.Soc.，500，（1949）〕
Figure 891076301_IMG58
于50%氢氧化钠水溶液（250ml）中依次加入二苯基乙腈（30g）、1，2-二溴甲烷（27ml）及二苯并-18-冠醚-6（0.5g）。将混合物在室温下搅拌2.5小时。加入甲苯（100ml）和水（50ml），分层，水层用甲苯（3×50ml）提取，合并的甲基提取液用水（100ml）洗涤，然后干燥（MgSO4）并真空浓缩得到树胶状标题产物，用乙醚/己烷结晶，产量34g。
1H N.M.R.（CDCl3）δ＝7.50-7.30（m，10H）;3.40（m，2H）;3.00（m，2H）ppm.
制备5
3-（N-苄基-N-甲基氨基）-1-氰基-1，1-二苯基丙烷的制备
〔也可参见J.Chem.Soc.，500，（1949）〕
将含3-溴-1-氰基-1，1-二苯基丙烷（24g，参见制备4）、N-甲基苄基胺（14.7g）、无水碳酸钾（22.0g）、无水碘化钾（6.6g）和乙腈（250ml）的混合物加热回流16小时。将混合物真空浓缩，残留物在二氯甲烷（200ml）和10%碳酸钾水溶液（100ml）之间进行分配。分层，水层用二氯甲烷（3×50ml）提取。合并二氯甲烷提取液，干燥（MgSO4）并真空浓缩，得到油状物，将该油状物在硅胶上用含甲醇（0%到最多10%）的二氯甲烷洗脱进行柱层析纯化。合并含产物的馏分，真空浓缩后得到蜡状标题化合物，产量16.1g。
1H N.M.R.（CDCl3）δ＝7.45-7.25（m，15H）;3.50（s，2H）;2.70-2.50（m，4H）;2.25（s，3H）ppm.
制备6
5-（2-溴乙基）-1，2-二氢化茚的制备
Figure 891076301_IMG60
于5-（2-羟基乙基）-1，2-二氢化茚（14.0g）（FR-A-2139628）在四氯化碳（100ml）中的溶液中滴加三溴化磷（3.5ml）。将混合物在室温下搅拌0.5小时，然后加热回流2小时。加入冰（100g），将混合物在二氯甲烷和10%碳酸钠水溶液之间分配。分层，水层用二氯甲烷（2×100ml）提取。合并的二氯甲烷提取液干燥（MgSO4）并真空浓缩，得到油状物，将该油状物在硅胶上用二氯甲烷洗脱进行柱层析纯化。合并含产物的馏分，真空浓缩，得到了无色油状的标题化合物，产量10.5g。
1H N.M.R.（CDCl3）δ＝7.30-7.00（m，3H）;3.60（m，2H）;3.20（m，2H）;3.00-2.85（m，4H）;2.20-2.05（m，2H）ppm.
制备7
4-氯苯乙基溴的制备
Figure 891076301_IMG61
于4-氯苯乙醇（5.0g）在四氯化碳（30ml）中的溶液中滴加三溴化磷（1.3ml）。将混合物在室温下搅拌10分钟，然后加热回流2小时。加入冰（50g），将混合物在二氯甲烷（50ml）和10%碳酸钠水溶液（50ml）之间分配，分层，水层用二氯甲烷（2×50ml）提取。合并的二氯甲烷提取液干燥（MgSO4）并真空浓缩，得到油状物，将该油状物在硅胶上用二氯甲烷洗脱进行柱层析纯化。合并含产物的馏分，真空浓缩，得到了无色油状的标题化合物，产量3.0g。
1H N.M.R.（CDCl3）δ＝7.35（d，2H）;7.20（d，2H）;3.60（t，2H）;3.20（t，2H）ppm.
制备8
3-甲基-3-甲氨基丁酸乙酯的制备
〔也可参见J.Org.Chem.，33，1322，（1968）〕
将含3，3-二甲基丙烯酸乙酯（100g）和甲胺（在变性酒精中的33%的溶液140ml）在乙醇（400ml）中的混合物在室温下放置2周。将混合物真空浓缩得到油状物，真空分级蒸馏后，得到无色流性油状的标题化合物，产量95.0g，b.p.68-75°/20mmHg。
1H N.M.R.（CDCl3）δ＝4.1（q，2H）;2.40（s，2H）;2.30（s，3H）;1.60（brs，1H）;1.25（t，3H）;1.15（s，6H）ppm.
制备9
3-（N-苄基-N-甲基氨基）-3-甲基丁酸乙酯的制备
将含3-甲基-3-甲氨基丁酸乙酯（95g，参见制备8）、溴化苄（72ml）、无水碳酸钾（138g）和乙腈（500ml）的混合物加热回流1.5小时。将混合物真空浓缩，残留物在二氯甲烷（500ml）和10%碳酸钾溶液（300ml）之间进行分配。分层，水层用二氯甲烷（2×100ml）提取。合并二氯甲烷提取液，干燥（MgSO4）并真空浓缩，得到了流性、无色油状的标题化合物，产量150g。
1H N.M.R.（CDCl3）δ＝7.40-7.20（m，5H）;4.20（q，2H）;3.60（s，2H）;2.55（s，2H）;2.15（s，3H）;1.35（s，6H）;1.30（t，3H）ppm.
制备10
3-（N-苄基-N-甲基氨基）-3-甲基丁-1-醇的制备
Figure 891076301_IMG64
用20分钟将3-（N-苄基-N-甲基氨基）-3-甲基丁酸乙酯（23.6g，参见制备9）在无水四氢呋喃（100ml）中的溶液滴加到氢化铝锂（7.2g）在无水四氢呋喃（300ml）中的搅拌悬浮液中。加毕，将混合物在室温下搅拌3小时。小心地滴加水（7ml），接着加入15%氢氧化钠溶液（7ml），最后另外再加水（20ml）。过滤产生的固体沉淀物，用乙酸乙酯（3×50ml）洗涤，合并滤液和洗涤液，真空浓缩后，得到无色流性油状的标题化合物，产量19.0g。
1H N.M.R.（CDCl3）δ＝7.40-7.20（m，5H）;6.15（brs，1H）;3.95（t，2H）;3.65（s，2H）;2.15（s，3H）;1.80（t，2H）;1.25（s，6H）ppm.
制备11
2-（N-苄基-N-甲基氨基）-4-氯-2-甲基丁烷盐酸盐的制备
在0°下，用30分钟将3-（N-苄基-N-甲基氨基）-3-甲基丁-1-醇（6.9g，参见制备10）在氯仿（20ml）中的溶液滴加到亚硫酰氯（4.9ml）在氯仿（20ml）中的溶液中。加毕，将混合物在室温下搅拌18小时。加入乙醇（5ml），并真空浓缩，得到了油状物，用乙酸乙酯结晶后，得到了无色粉状的标题化合物，产量2.62g，m.p.164-166°。
1H N.M.R.（CDCl3）δ＝7.75（m，2H）;7.50-7.40（m，3H）;4.70（dd，1H）;3.80-3.65（m，3H）;2.60-2.45（m，5H）;1.70（d，6H）ppm.
制备12
4-（N-苄基-N-甲基氨基）-1-氰基-1，1-二苯基-4-甲基戊烷的制备
Figure 891076301_IMG66
将氢化钠（4.4g60%的矿物油分散液）分批加到二苯基乙腈（19.3g）在无水甲苯（100ml）中的溶液中。将混合物加热回流1.5小时，然后冷却至50°，加入2-（N-苄基-N-甲基氨基）-4-氯-2-甲基丁烷（11.3g，参见制备11）在无水甲苯（20ml）中的溶液，再将混合物回流3小时。将混合物在甲苯（200ml）和10%氢氧化钠水溶液（100ml）之间进行分配。分层，甲苯层用水（100ml）洗涤。将甲苯溶液干燥（MgSO4）并真空浓缩得到油状物，将该油状物在硅胶上先用含甲苯（50%到最多100%）的己烷洗脱，然后用含乙酸乙酯（0%到最多10%）的甲苯洗脱，进行柱层析纯化。合并含产物的馏分，真空浓缩，得到了草黄色油状标题化合物，产量14.5g。
1H N.M.R.（CDCl3）δ＝7.50-7.20（m，15H）;3.45（s，2H）;2.70-2.60（m，2H）;2.05（s，3H）;1.70-1.60（m，2H）;1.15（s，6H）ppm.
制备13
2，2-二苯基-5-甲基-5-甲氨基己酰胺的制备
Figure 891076301_IMG67
于5-（N-苄基-N-甲基氨基）-2，2-二苯基-5-甲基己酰胺（0.6g，参见实施例3）在甲醇（19ml）和甲酸（1ml）中的溶液中加入10%Pd/C。将混合物在室温下搅拌16小时，然后过滤，真空浓缩滤液后，得到了胶状标题化合物，产量0.4g。
1H N.M.R.（CDCl3）δ＝7.40-7.25（m，11H）;6.85（brs，1H）;5.90（brs，1H）;2.55-2.45（m，2H）;2.30（s，3H）;1.40（m，2H）;1.20（s，3H）ppm.
制备14
3，4-亚甲二氧基苯乙醇的制备
用30分钟将3，4-亚甲二氧基苯乙酸（18.0g）分批加到搅拌着的、冰冷却的氢化铝锂（4.0g）在乙醚（400ml）中的悬浮液中，并将混合物在室温下搅拌2小时，通过小心地加入饱和氯化铵水溶液来骤冷反应，并过滤。滤液用10%碳酸钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥并蒸发，得到了浅黄色油状标题产物（15.01g，90%），该化合物由1H-n.m.r.谱鉴定。
1H-n.m.r.（CDCl3）δ＝6.69-6.83（3H，m）;5.98（2H，s）;3.82（2H，dt，J＝7和6Hz）;2.81（2H，t，J＝7Hz）和1.44（1H，t，J＝6Hz，可与D2O交换）。
制备15
3，4-亚甲二氧基苯乙基溴的制备
Figure 891076301_IMG69
用30分钟将三溴化磷（8.1g）在四氯化碳（50ml）中的溶液滴加到3，4-亚甲二氧基苯乙醇（15.0g，参见制备14）在四氯化碳（200ml）中的搅拌溶液中，并将混合物加热回流3小时，依次用水（两份）、5M氢氧化钠水溶液及水洗涤，硫酸镁干燥并蒸发。残留物在硅胶（100g）上用四氯化碳洗脱进行层析纯化。合并适当的馏分，蒸发得到浅黄色油状标题产物（8.3g，40%），该化合物由1H-n.m.r谱鉴定。
1H-n.m.r.（CDCl3）δ＝6.80（1H，d，J＝8Hz），6.75（1H，s）;6.71（1H，d，J＝8Hz）;6.00（2H，s）;3.56（2H，t，J＝7Hz）和3.13（2H，t，J＝7Hz）.
制备16
6-（2-羟乙基）苯并二噁烷的制备
该化合物用（苯并二噁烷-6-基）乙酸代替3，4-亚甲二氧基苯乙酸按制备14所述的方法来制备，得到了无色油状的标题化合物（19.8g，92%），该化合物由1H-n.m.r谱鉴定。
1H-n.m.r.（CDCl3）δ＝6.84（1H，d，J＝8Hz）;6.77（1H，d，J＝2Hz）;6.73（1H，dd，J＝8和2Hz）;4.28（4H，s）;3.59（2H，t，J＝7Hz）和3.08（2H，t，J＝7Hz）.
制备17
6-（2-溴乙基）苯并二噁烷的制备
Figure 891076301_IMG71
该化合物用6-（2-羟乙基）苯并二噁烷（参见制备16）代替3，4-亚甲二氧基苯乙醇按制备15所述方法进行制备，得到了浅黄色油状标题化合物（21.4g，80%），该化合物由1H-n.m.r.谱鉴定。
1H-n.m.r.（CDCl3）δ＝6.83（1H，d，J＝8Hz）;6.77（1H，d，J＝2Hz）;6.72（1H，dd，J＝8和2Hz）;4.28（4H，s）;3.59（2H，t，J＝7Hz）和3.10（2H，t，J＝7Hz）.
制备18
N-〔4-（2-甲磺酰氧基乙基）苯基〕甲磺酰胺的制备
Figure 891076301_IMG72
在0°下，于4-氨基苯乙醇（27.44g）在无水吡啶（300ml）中的搅拌溶液中滴加甲磺酰氯（50.4g），并将该溶液在0°搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2.5小时。再倒入水中，滤出固体，用水洗涤，干燥并用乙酸乙酯结晶，得到了标题化合物（39.0g，66%），m.p.136-137°。
元素分析%：
实验值：C，40.6;H，5.2;N，4.9;
C10H15NO5S2理论值：C，40.9;H，5.1;N，4.8.
制备19
5-（2-羟乙基）-2，3-二氢苯并呋喃的制备
Figure 891076301_IMG73
在0°下，用10分钟将（2，3-二氢苯并呋喃-5-基）乙酸（4，9g，参见EP-A-132130）在无水四氢呋喃（50ml）中的溶液滴加到氢化铝锂（1.57g）在无水四氢呋喃（50ml）中的搅拌溶液中。将混合物温热至室温搅拌1小时。然后小心地滴加水（1.5ml），接着加入10%氢氧化钠水溶液（1.5ml），最后加水（4.5ml）。将混合物过滤，无机盐用乙酸乙酯（2×50ml）洗涤，合并滤液和洗涤液，真空浓缩得到了油状标题产物，产量3.3g。
1H N.M.R.（CDCl3）δ＝7.10（s，1H）;7.00（d，1H）;6.75（m，1H）;4.65-4.55（m，2H）;3.90-3.75（m，2H）;3.30-3.15（m，2H）;2.90-2.80（m，2H）;1.85-1.75（brs，1H）ppm.
制备20
5-（2-溴乙基）-2，3-二氢苯并呋喃的制备
于5-（2-羟乙基）-2，3-二氢苯并呋喃（0.612g，参见制备19）在四氯化碳（3ml）中的溶液中加入三溴化磷（0.37g）并将混合物加热回流3小时。冷却至室温，将混合物在10%碳酸钠水溶液（20ml）和二氯甲烷（20ml）之间进行分配。分层，水层用二氯甲烷（2×10ml）提取，将合并的二氯甲烷提取液干燥（MgSO4）并真空浓缩后，得到了油状标题化合物，放置后发生结晶，产量0.584g，m.p.60-62°。
1H N.M.R.（CDCl3）δ＝7.10（s，1H）;7.00-6.95（d，1H）;6.80-6.70（d，1H）;4.65-4.55（t，2H）;3.60-3.50（t，2H）;3.25-3.15（t，2H）;3.15-3.10（t，2H）ppm.
制备21
4-（2-羟乙基）苯乙酸甲酯的制备
Figure 891076301_IMG75
在0°下用10分钟将BH3。THF复合物（40ml 1M四氢呋喃溶液）滴加到4-（甲氧基羰基甲基）苯乙酸（参见美国专利3，341，531）（7.7g）在四氢呋喃（100ml）中的溶液中。将混合物温热至室温搅拌2小时。加入2M盐酸（50ml）骤冷反应，然后真空浓缩。残留物在二氯甲烷（200ml）和2M盐酸（100ml）之间进行分配，分层，水层用二氯甲烷（2×50ml）提取。合并的二氯甲烷提取液干燥（MgSO4）并真空浓缩后，得到油状物。将该油状物溶于乙酸乙酯（100ml）中，用饱和碳酸氢钠水溶液（2×100ml）提取。合并提取液，用2M盐酸酸化（PH5）并用二氯甲烷（2×100ml）提取。合并的二氯甲烷提取液干燥（MgSO4）并真空浓缩，得到了油状标题化合物，产量2.7g。
1H N.M.R.（CDCl3）δ＝7.30-7.10（m，4H）;3.90-3.80（m，2H）;3.70（s，3H）;2.95-2.85（m，2H）ppm.
制备22
4-（2-溴乙基）苯乙酸甲酯的制备
在0°下，于4-（2-羟乙基）苯乙酸甲酯（2.7g，参见制备21）在四氯化碳（20ml）中的溶液中滴加三溴化磷（1.42g），加毕，将混合物温热至室温，然后加热回流2小时。加入冰（100g），将混合物在二氯甲烷（50ml）和饱和碳酸氢钠水溶液（50ml）之间分配，分层，水层用二氯甲烷（3×50ml）提取。合并的二氯甲烷提取液干燥（MgSO4）并真空浓缩，得到油状物，将该油状物在硅胶上先用含己烷（40%）的二氯甲烷洗脱，然后用二氯甲烷洗脱，进行柱层析纯化。合并含产物的馏分，真空浓缩，得到了油状标题化合物，产量1.02g。
1H N.M.R.（CDCl3）δ＝7.30-7.20（m，4H）;3.75（s，3H）;3.65（s，2H）;3.65-3.55（m，2H）;3.25-3.15（m，2H）ppm.
制备23
1-氰基-1，1-二苯基-3-〔N-甲基-N-（3-苯基丙-1-基）氨基〕丙烷的制备
将含3-溴-1-氰基-1，1-二苯基丙烷（1.5g，参见制备4）、1-（N-甲基氨基）-3-苯基丙烷（0.746g）、无水碳酸钾（1.38g）及乙腈（50ml）的混合物加热回流48小时，然后真空浓缩。于残留物中加入水（30ml）并将混合物用二氯甲烷（3×40ml）提取，合并的二氯甲烷提取液干燥（Na2SO4）并真空浓缩后得到了胶状物，将该胶状物在硅胶上先用含二氯甲烷（25%到最多100%）的己烷洗脱，然后用含甲醇（0%到最多4%）的二氯甲烷洗脱，进行柱层析纯化，合并含产物的馏分，真空浓缩后得到了胶状标题化合物，产量0.93g。
元素分析%：
实验值：C，84.87;H，7.99;N，7.76;
C26H28N2计算值：C，84.74;H，7.66;N，7.60.
1H N.m.r.（CDCl3）δ＝7.50-7.15（m，15H），2.70-2.45（m，6H），2.45-2.30（m，2H），2.25（s，3H），1.80-1.70（m，2H）ppm.
制备24
3-〔N-（4-氯苯乙基）-N-甲基氨基）-1-氰基-1，1-二苯基丙烷的制备
Figure 891076301_IMG78
将含3-溴-1-氰基-1，1-二苯基丙烷（0.9g，参见制备4）、N-甲基-4-氯苯乙基胺（0.51g，参见CA61：15224h）、无水碳酸钾（0.83g）及乙腈（40ml）的混合物加热回流24小时，然后在二氯甲烷（50ml）和水（50ml）之间进行分配。将二氯甲烷层干燥（Na2SO4）并真空浓缩后得到了胶状物，将该胶状物在硅胶上先用含二氯甲烷（25%到最多40%）的己烷洗脱，然后用含甲醇（0%到最多5%）的二氯甲烷洗脱，进行柱层析纯化，合并含产物的馏分，真空浓缩后得到了胶状标题化合物，产量0.25g。
元素分析%：
实验值：C，75.06;H，6.44;N，7.07;
C25H25ClN2· 1/2 H2O：计算值：C，75.45;H，6.59;N，7.04.
1H N.m.r.（CDCl3）：δ＝7.50-7.25（m，12H），7.15-7.05（d，2H），2.75-2.50（m，8H），2.35（s，3H）ppm.
制备25
1-氰基-1，1-二苯基-3-〔N-（4-氟苯乙基）-N-甲基氨基〕丙烷的制备
Figure 891076301_IMG79
将含3-溴-1-氰基-1，1-二苯基丙烷（1.5g，参见制备4）、N-甲基-4-氟苯乙基胺（0.766g，参见CA80：PIZ0985Y）、无水碳酸钾（1.38g）及乙腈（50ml）的混合物加热回流24小时，然后真空浓缩。将残留物溶于水（40ml）中并用二氯甲烷（3×50ml）提取，合并的二氯甲烷提取液干燥（Na2SO4）并真空浓缩后得到了胶状物，将该胶状物在硅胶上先用含二氯甲烷（25%到最多100%）的己烷洗脱，然后用含甲醇（0%到最多3%）的二氯甲烷洗脱，进行柱层析纯化，合并含产物的馏分，真空浓缩后得到了胶状标题化合物，产量0.51g。
元素分析%：
实验值：C，80.40;H，6.78;N，7.95;
C25H25FN2：计算值：C，80.61;H，6.77;N，7.52.
1H N.m.r.（CDCl3）δ＝7.45-7.30（m，10H），7.15-7.10（m，2H），7.05-6.95（m，2H），2.75-2.65（m，2H），2.65-2.50（m，6H），2.35（s，3H）ppm.
制备26
1-〔（5H）-5-氰基-10，11-二氢二苯并〔a，d〕-环庚烯5-基〕-2-溴乙烷的制备
Figure 891076301_IMG80
在氮气气氛下，将（5H）-5-氰基-10，11-二氢二苯并〔a，d〕环庚烯〔11.0g，参见J.Med.Chem.，6，254（1963）〕在无水甲苯（50ml）中的溶液滴加到氢化钠（1，65g80%矿物油分散液）在甲苯（50ml）中的搅拌悬浮液中。加毕，将混合物加热回流2.5小时。再将混合物冷却至10℃，于其中滴加1，2-二溴乙烷（18.8g）在甲苯（10ml）中的溶液，然后加热回流4小时。将混合物冷到室温，加入水（60ml），分层。水层用乙酸乙酯（100ml）提取，合并有机层，干燥（Na2SO4）并真空浓缩，得到粘稠胶状物。将该胶状物蒸馏纯化，得到草黄色油状标题化合物，产量8.5g，b.p.188-192℃/0.3mmHg。
1H N.m.r.（CDCl3）：δ＝8.05-7.95（m，2H），7.40-7.20（m，6H），3.50-3.30（m，2H），3.25-3.15（m，2H），3.15-3.00（m，4H）ppm.
制备27
1-〔（5H）-5-氰基-10，11-二氢二苯并〔a，d〕环庚烯-5-基〕-2-〔N-（4-氟苯乙基）-N-甲基氨基〕乙烷的制备
将含1-〔（5H）-5-氰基-10，11-二氢二苯并〔a，d〕环庚烯-5-基〕-2-溴乙烷（3.26g，参见制备26）、N-甲基-4-氟苯乙基胺（1.53g，参见CA80：P120985y）、无水碳酸钾（2.76g）及乙腈（50ml）的混合物加热回流24小时，然后真空浓缩。于残留物中加入水（50ml），并将混合物用二氯甲烷（3×60ml）提取，合并的二氯甲烷提取液干燥（Na2SO4）并真空浓缩后得到了油状物，将该油状物在硅胶上先用含二氯甲烷（25%到最多100%）的己烷洗脱，然后用含甲醇（0%到最多5%）的二氯甲烷洗脱，进行柱层析纯化。合并含产物的馏分，真空浓缩后得到了粘稠油状标题化合物，产量1.7g。
元素分析%：
实验值：C，81.11;H，6.79;N，6.76;
C27H27FN2计算值：C，81.37;H，6.83;N，7.03.
1H N.m.r.（CDCl3）δ＝8.00-7.90（m，2H），7.30-6.90（m，10H），3.50-3.35（m，2H），3.15-3.05（m，2H），2.70-2.55（m，4H），2.55-2.45（m，2H），2.45-2.30（m，2H），2.25（m，3H）ppm.
制备28
N-〔2-（2，3-二氢苯并呋喃-5-基）乙基〕甲基胺的制备
Figure 891076301_IMG82
将5-（2-溴乙基）-2，3-二氢苯并呋喃（1.5g，参见制备20）在33%甲胺的甲醇（40ml）溶液中的溶液在不锈钢压力容器中于100℃加热6小时，然后真空浓缩。将残留物在二氯甲烷（50ml）和10%碳酸钠水溶液（50ml）之间分配，分层，水层进一步用二氯甲烷（2×50ml）提取。真空浓缩水层，得到固体物，将固体物与煮沸的2-丙醇一起研制。将混合物过滤，并真空浓缩滤液，得到固体物。将该固体物在硅胶上用含甲醇（0%到最多1%）的二氯甲烷洗脱进行柱层析纯化，合并含产物的馏分，真空浓缩，得到了无色固状的标题化合物，产量0.31g，m.p.153-155℃。
1H N.m.r.（CDCl3）δ＝9.80-9.60（brs，1H），7.10（s，1H），7.00-6.95（d，1H），6.75-6.70（d，1H），4.60-4.50（t，2H），3.30-3.10（m，6H），2.75（s，3H）ppm.
制备29
1-氰基-1，1-二苯基-3-〔N-〔2-（2，3-二氢苯并呋喃-5-基）乙基〕-N-甲基氨基〕丙烷的制备
将含3-溴-1-氰基-1，1-二苯基丙烷（0.3g，参见制备4）、N-〔2-（2，3-二氢苯并呋喃-5-基）乙基〕-N-甲基胺（0.177g，参见制备28）、无水碳酸钾（0.276g）及乙腈（25ml）的混合物加热回流48小时，冷却至室温，真空浓缩。将残留物在水（20ml）和二氯甲烷（40ml）之间分配。分层，水层再用二氯甲烷（2×20ml）提取，合并的二氯甲烷提取液干燥（Na2SO4）并真空浓缩后得到了油状物，将该油状物在硅胶上先用含二氯甲烷（50%到最多100%）的己烷洗脱，然后用含甲醇（0%到最多5%）的二氯甲烷洗脱，进行柱层析纯化，合并含产物的馏分，真空浓缩后得到了油状标题化合物，产量0.13g。
元素分析%：
实验值：C，81.58;H，7.20;N，7.23;
C27H28N2O计算值：C，81.78;H，7.12;N，7.07.
1H N.m.r.（CDCl3）δ＝7.50-7.30（m，10H），7.05（s，1H），6.95-6.90（d，1H），6.75-6.70（d，1H），4.65-4.55（t，2H），3.25-3.15（t，2H），2.70-2.50（m，8H），2.35（s，3H）ppm.

Claims (10)

1、一种制备式(ⅠA)或(ⅠB)化合物或其可药用盐的方法，
Figure 891076301_IMG2
式中Y为-CH2CH2-，-CH=CH-，-CH2-S-，-CH2-O-，-O-或-S-；
及X为下式所示的一个基团，
Figure 891076301_IMG3
式中m为1或2；
R1及R2分别独立地为H或C1-C4烷基，或二者一起表示
-(CH2)n-，其中n为2-5的整数；
R3为H或C1-C4烷基；
Z为单键、-CH2-，-(CH2)2-，-CH2O-或-CH2S-；
以及R4为吡啶基、吡嗪基、噻吩基或下式所示的一个基团
Figure 891076301_IMG4
式中R5和R6分别独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、-CF3、-CN、-(CH2)pNR7R8、-OCO(C1-C4烷基)、-CO(C1-C4烷基)、-CH(OH)(C1-C4烷基)、-C(OH)-(C1-C4烷基)2、-SO2NH2、-NHSO2(C1-C4烷基)、-(CH2)pOH、-(CH2)pCOO(C1-C4烷基)、-(CH2)p-CONR7R8，或R5和R6一起表示-(CH2)q-、-O(CH2)rO-或-O(CH2)t-，其中在最后面的基团中的氧与苯基的3-或4位相连；
R7和R8分别独立地为H或C1-C4烷基；
P为0、1或2；
q为3、4或5；
r为1、2或3；
及t为2、3或4；
所述方法的特征在于采用下述反应之一来进行：
(a)水解式(ⅡA)或(ⅡB)所示的腈，
Figure 891076301_IMG5
式中X和Y如上所限定；
(b)使式(Ⅴ)化合物与式(ⅣA)或(ⅣB)化合物反应
Figure 891076301_IMG6
式中R1、R2、R3、R4、Y、Z及m如上所限定，Q为离去基团；
(c)在强碱存在下，使式(ⅢA)或(ⅢB)化合物
与下式化合物反应，
式中R1、R2、R3、R4、Y、Z及m如上所限定；以及
(d)仅对于Z为CH2和R4为2-或4-吡啶基或吡嗪基的化合物，可通过(b)中所定义的式(ⅣA)或(ⅣB)化合物与2-或4-乙烯基吡啶或2-乙烯基吡嗪反应来制备；
按所述方法(a)-(c)反应后，接着可以随意地进行一个或多个下述步骤：
(a)将由R4表示的苯基上的取代基-CO2(C1-C4烷基)还原成-CH2OH；
(b)用C1-C4链烷酰氯或溴，或者式(C1-C4烷基CO)2O所示的酸酐，将R4表示的苯基上的羟基取代基通过酰化反应转化成-OCO(C1-C4烷基)；
(c)将由R4表示的苯基上的取代基-CO-(C1-C4烷基)还原成式-C(OH)(C1-C4烷基)所示的取代基；
(d)通过与氨或合适的胺R7R8NH反应，把-(CH2)pCOO(C1-C4烷基)转化成-(CH2)pCONR7R8；
(e)通过与C1-C4烷磺酰氯或溴或者C1-C4烷磺酸酐反应，把由R4表示的苯基上的氨基取代基转化成-NHSO2(C1-C4烷基)；
(f)通过与磺酰胺反应，把由R4表示的苯基上的氨基取代基转化成氨磺酰基；
(g)通过先与碱反应，然后与C1-C4烷基碘反应，把羟基取代基转化成C1-C4烷氧基；
(h)通过与甲基锂、溴化甲基镁、碘化甲基镁或氯化甲基镁反应，把乙酰基取代基转化成-C(OH)(CH3)2；
(i)通过在含碱和钯(Ⅱ)催化剂的C1-C4链烷醇中与一氧化碳反应，把碘取代基转化成C1-C4烷氧羰基；
(j)把氰基还原成氨甲基；
及(k)把式(ⅠA)或(IB)的产物转化成其可药用盐。
2、根据权利要求1（a）的方法，其特征在于水解是用浓的无机酸水溶液、碱水溶液或过氧化氢碱水溶液进行的。
3、根据权利要求1（b）的方法，其特征在于Q为Br、Cl、I、C1-C4烷磺酰氧基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基;并且，所述反应在酸接受体存在下进行。
4、根据权利要求1（c）的方法，其特征在于Q如权利要求3所限定;并且，强碱为氢化钠或氨基钠。
5、根据权利要求1（a）、（b）或（c）的方法，其特征在于R4为下式所示的一个基团，
式中R5和R6中，任一个为H，另一个为H、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、羟甲基、卤素、氰基、氨甲酰基、氨甲酰基甲基、氨磺酰基、C1-C4烷磺酰胺基、（C1-C4烷氧羰基）甲基或氨甲基，或R5和R6一起表示-（CH2）3-、-OCH2O-、-O（CH2）2O-或-O（CH2）2-。
6、根据权利要求5的方法，其中R4为下列各式所示的基团之一，
Figure 891076301_IMG10
7、根据上述任何一项权利要求的方法，其特征在于R1和R2或者都为H或者都为CH3，R3为甲基，而Z为单键、CH2或（CH2）2。
8、根据权利要求1的方法，其特征在于Z为单键、-CH2-、-CH2O-或-CH2S-。
9、根据权利要求1（a）的制备2，2-二苯基-4-〔N-（4-氟苯乙基）-N-甲基〕丁酰胺的方法，其特征在于水解1-氰基-1，1-二苯基-3-〔N-（4-氟苯乙基）-N-甲基氨基〕丙烷。
10、根据权利要求1（b）制备2，2-二苯基-5-〔N-〔2-（1，2-二氢化茚-5-基）乙基〕-N-甲基氨基〕戊酰胺或2，2-二苯基-5-〔N-〔2，3-二氢苯并呋喃-5-基）乙基〕-N-甲基氨基〕戊酰胺的方法，其特征在于使2，2-二苯基-5-甲氨基戊酰胺分别与5-（2-溴乙基）-1，2-二氢化茚或5-（2-溴乙基）-2，3-二氢苯并呋喃反应，所述反应是在酸接受体存在下进行的。
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