JP2023520589A - 化合物及びその使用 - Google Patents

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Abstract

本開示は、ＢＡＦ複合体関連障害の治療に有用な化合物を特徴とする。

Description

本発明は、ＢＲＧ１又はＢＲＭ関連因子（ＢＡＦ）複合体を調節するのに有用な化合物に関する。特に、本発明は、ＢＡＦ複合体機能に関連する障害の治療に有用な化合物に関する。
クロマチン調節は、遺伝子発現に不可欠であり、ＡＴＰ依存性クロマチンリモデリングは、かかる遺伝子発現が生じる機序である。ヒトスイッチ／スクロース非発酵性（ＳＷＩ／ＳＮＦ）クロマチンリモデリング複合体は、ＢＡＦ複合体としても知られており、ＢＲＧ１（Ｂｒａｈｍａ関連遺伝子－１）及びＢＲＭ（Ｂｒａｈｍａ）として知られている２つのＳＷＩ２様ＡＴＰアーゼを有する。転写活性化因子ＢＲＧ１は、ＡＴＰ依存性クロマチンリモデラーＳＭＡＲＣＡ４としても知られ、１９番染色体上のＳＭＡＲＣＡ４遺伝子によってコードされる。ＢＲＧ１は、一部のがん腫瘍で過剰発現され、がん細胞の増殖に必要である。ＢＲＭは、可能性の高いグローバル転写活性化因子ＳＮＦ２Ｌ２及び／又はＡＴＰ依存性クロマチンリモデラーＳＭＡＲＣＡ２としても知られており、９番染色体上のＳＭＡＲＣＡ２遺伝子によってコードされ、ＢＲＧ１の機能喪失変異を特徴とする細胞における腫瘍細胞の増殖に不可欠であることが示されている。ＢＲＧ及び／又はＢＲＭの脱活性化は、細胞周期停止及び腫瘍抑制を含む、細胞における下流効果をもたらす。
本発明は、ＢＡＦ複合体を調節するのに有用な化合物を特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物は、ＢＡＦ複合体の変化に関連する障害、例えば、ＢＲＧ１及びＢＲＭタンパク質の一方又は両方の変化に関連する障害の治療に有用である。本発明の化合物は、単独で、又は他の薬学的に活性な薬剤と組み合わせて、かかる障害を治療するために使用され得る。
一態様では、本発明は、式Ｉの構造を有する化合物であって、
Figure 2023520589000001
 式中、
Ｘ１は、Ｏ又はＮＲ２であり、
各Ｘ２は独立して、ハロゲンであり、
ｋは、０、１、２、３、又は４であり、
ｍは、０、１、２、３、又は４であり、
Ｒ１は、ハロ又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｌ１は、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキレンであり、
Ｌは、
Figure 2023520589000002
 の構造を含むリンカーであり、
ｎは、０、１、２、又は３であり、
Ｌ２は、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ２０ヘテロアルキレン、又は任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリレンであり、
各Ｌ３は独立して、－Ｏ－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリレン－Ｃ１－Ｃ２０アルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリレン、又は任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリレン－Ｃ１－Ｃ２０アルキレンであり、
Ｄは、分解部分である、
化合物、又はその薬学的に許容される塩を特徴とする。
いくつかの実施形態では、ｍは、０である。いくつかの実施形態では、ｍは、１又は２である。
いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＮＲ２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2023520589000003
 である。
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキレン又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ２０ヘテロアルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリレンである。
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ２０ヘテロアルキレンである。
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、
Figure 2023520589000004
 である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、
Figure 2023520589000005
 である。
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、
Figure 2023520589000006
 である。
いくつかの実施形態では、ｎは、１である。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。いくつかの実施形態では、ｎは、３である。
いくつかの実施形態では、各Ｌ３は独立して、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリレン－Ｃ１－Ｃ６アルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリレン、又は任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリレン－Ｃ１－Ｃ６アルキレンである。いくつかの実施形態では、各Ｌ３は独立して、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリレン－Ｃ１－Ｃ６アルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリレン、又は任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリレン－Ｃ１－Ｃ６アルキレンである。
いくつかの実施形態では、各Ｌ３は独立して、
Figure 2023520589000007
Figure 2023520589000008
 である。
いくつかの実施形態では、各Ｌ３は独立して、
Figure 2023520589000009
 である。
いくつかの実施形態では、ｎは、０である。
いくつかの実施形態では、ｋは、０、１、又は２である。いくつかの実施形態では、各Ｘ２は独立して、フッ素又は塩素である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉｂの化合物、
Figure 2023520589000010
 又はその薬学的に許容される塩である。
一態様では、本発明は、式ＩＩの構造を有する化合物であって、
Figure 2023520589000011
 式中、
１つのＺ１及び１つのＺ２は組み合わさって、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキレンを形成し、残りのＺ１及びＺ２は各々水素であり、
各Ｘ２は独立して、ハロゲンであり、
ｋは、０、１、２、３、又は４であり、
Ｌは、
Figure 2023520589000012
 の構造を有するリンカーであり、
ｑは、０、１、２、３、又は４であり、
Ｌ４は、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ２０ヘテロアルキレン、又は任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリーレンであり、
各Ｌ５は独立して、－Ｏ－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリレン－Ｃ１－Ｃ６アルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリレン、又はＣ２－Ｃ９ヘテロシクリレン－Ｃ１－Ｃ２０アルキレンであり、
Ｄは、分解部分である、
化合物、又はその薬学的に許容される塩を特徴とする。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩａの化合物、
Figure 2023520589000013
 又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩｂの化合物であって、
Figure 2023520589000014
 式中、
Ｌ４は、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキレン又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ２０ヘテロアルキレンであり、
Ｌ５は不在であり、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリレン－Ｃ１－Ｃ６アルキレン、又は任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリレン－Ｃ１－Ｃ６アルキレンであり、
Ｄは、分解部分である、
化合物又はその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、ｑは、１である。いくつかの実施形態では、ｑは、２である。いくつかの実施形態では、ｑは、３である。いくつかの実施形態では、ｑは、４である。
いくつかの実施形態では、Ｌは、
Figure 2023520589000015
 である。
いくつかの実施形態では、Ｌ４は、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ４は、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ２０ヘテロアルキレンである。
いくつかの実施形態では、Ｌ４は、
Figure 2023520589000016
 である。いくつかの実施形態では、Ｌ４は、
Figure 2023520589000017
 である。
いくつかの実施形態では、Ｌ５は、不在である。いくつかの実施形態では、各Ｌ５は独立して、－Ｏ－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリレン－Ｃ１－Ｃ６アルキレン、又は任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリレン－Ｃ１－Ｃ６アルキレンである。いくつかの実施形態では、各Ｌ５は独立して、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリレン－Ｃ１－Ｃ６アルキレン又は任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリレン－Ｃ１－Ｃ６アルキレンである。
いくつかの実施形態では、（Ｌ５）ｑは、
Figure 2023520589000018
 である。いくつかの実施形態では、（Ｌ５）ｑは、
Figure 2023520589000019
 である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩｂの化合物、
Figure 2023520589000020
 又はその薬学的に許容される塩である。
前述の化合物のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、分解部分は、ユビキチンリガーゼ結合部分である。
いくつかの実施形態では、ユビキチンリガーゼ結合部分は、セレブロンリガンド、ＩＡＰ（アポトーシスの阻害剤）リガンド、マウス二重微小染色体２ホモログ（ＭＤＭ２）、若しくはフォン・ヒッペル・リンドウリガンド、又はその誘導体若しくは類似体を含む。
いくつかの実施形態では、分解部分は、式Ｙの構造であって、
Figure 2023520589000021
 式中、
Ａ２が、分解部分とリンカーとの間の結合であり、
ｖ１が、０、１、２、３、４、又は５であり、
ｕ１が、１、２、又は３であり、
Ｔ１が、結合又は
Figure 2023520589000022
 であり、
Ｔ２が、
Figure 2023520589000023
 であり、
Ｒ５Ａが、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
各ＲＪ１は独立して、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ＪＡは不在であり、Ｏ、任意選択で置換されたアミノ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｊが、不在、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリレン、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリーレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリレン、又は任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリーレンである、構造、又はその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、Ｔ２は、
Figure 2023520589000024
 である。いくつかの実施形態では、Ｔ２は、
Figure 2023520589000025
 である。いくつかの実施形態では、Ｔ２は、
Figure 2023520589000026
 である。いくつかの実施形態では、Ｔ２は、
Figure 2023520589000027
 である。
いくつかの実施形態では、分解部分は、式Ｙ１の構造であって、
Figure 2023520589000028
 構造、又はその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、Ｔ１は、結合である。いくつかの実施形態では、Ｔ１は、
Figure 2023520589000029
 である。
いくつかの実施形態では、分解部分は、式Ｙ２の構造であって、
Figure 2023520589000030
 構造、又はその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、分解部分は、式Ｚの構造であって、
Figure 2023520589000031
 構造、又はその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、ｕ１は、１である。いくつかの実施形態では、ｕ１は、２である。いくつかの実施形態では、ｕ１は、３である。
いくつかの実施形態では、分解部分は、式ＡＡ０の構造であって、
Figure 2023520589000032
 構造、又はその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、分解部分は、式ＡＢの構造であって、
Figure 2023520589000033
 構造、又はその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、分解部分は、式ＡＣの構造であって、
Figure 2023520589000034
 構造、又はその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、ＪＡは、不在である。いくつかの実施形態では、ＪＡは、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＪＡは、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＪＡは、Ｏ又は任意選択で置換されたアミノである。
いくつかの実施形態では、ＪＡは、
Figure 2023520589000035
 である。
いくつかの実施形態では、分解部分は、式ＡＡ０の構造であって、
Figure 2023520589000036
 構造、又はその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、ｖ１は、０、１、２、又は３である。いくつかの実施形態では、ｖ１は、０である。いくつかの実施形態では、ｖ１は、１である。いくつかの実施形態では、ｖ１は、２である。いくつかの実施形態では、ｖ１は、３である。
いくつかの実施形態では、分解部分は、式ＡＡ１の構造であって、
Figure 2023520589000037
 構造、又はその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、分解部分は、式ＡＢ１の構造であって、
Figure 2023520589000038
 構造、又はその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、分解部分は、式ＡＣ１の構造であって、
Figure 2023520589000039
 構造、又はその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、Ｊは、不在である。いくつかの実施形態では、Ｊは、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリレン又は任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリーレンである。いくつかの実施形態では、Ｊは、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリレン又は任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリーレンである。
いくつかの実施形態では、Ｊは、任意選択で置換されたヘテロシクリレンである。いくつかの実施形態では、Ｊは、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリーレンである。
いくつかの実施形態では、Ｊは、
Figure 2023520589000040
 である。
いくつかの実施形態では、分解部分は、式ＡＡ２の構造であって、
Figure 2023520589000041
 構造、又はその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、分解部分は、式ＡＡ３の構造であって、
Figure 2023520589000042
 構造、又はその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、分解部分は、式ＡＡ４の構造であって、
Figure 2023520589000043
 構造、又はその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、ＲＡ５は、Ｈ又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ５は、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。
いくつかの実施形態では、ＲＡ５は、Ｈ又はメチルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ５は、Ｈである。いくつかの実施形態では、ＲＡ５は、メチルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ５は、
Figure 2023520589000044
 である。
いくつかの実施形態では、分解部分は、式Ａの構造であって、
Figure 2023520589000045
 式中、
Ｙ１は、
Figure 2023520589000046
 であり、
ＲＡ５が、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ＲＡ６が、Ｈ若しくは任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、ＲＡ７が、Ｈもしく任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであるか、又はＲＡ６及びＲＡ７が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリル若しくは任意選択で置換されたＣ２－Ｃ５ヘテロシクリルを形成するか、又はＲＡ６及びＲＡ７が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリル若しくは任意選択で置換されたＣ２－Ｃ５ヘテロシクリルを形成し、
ＲＡ８が、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４の各々が独立して、Ｈ、Ａ２、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択で置換された－Ｏ－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、ヒドロキシル、チオール、若しくは任意選択で置換されたアミノであるか、又はＲＡ１及びＲＡ２、ＲＡ２及びＲＡ３、並びに／若しくはＲＡ３及びＲＡ４が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、
Figure 2023520589000047
 を形成し、
Figure 2023520589000048
 が、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、又はＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルであり、それらのうちのいずれかが、任意選択でＡ２で置換され、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４のうちの１つが、Ａ２であるか、又は
Figure 2023520589000049
 が、Ａ２で置換されている、構造、又はその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４の各々は独立して、Ｈ、Ａ２、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシル、チオール、若しくは任意選択で置換されたアミノであるか、又はＲＡ１及びＲＡ２、ＲＡ２及びＲＡ３、並びに／若しくはＲＡ３及びＲＡ４は、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、
Figure 2023520589000050
 を形成し、
Figure 2023520589000051
 が、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、又はＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルであり、それらのうちのいずれかが、任意選択でＡ２で置換され、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４のうちの１つが、Ａ２であるか、又は
Figure 2023520589000052
 が、Ａ２で置換されている、構造、又はその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４の各々は、Ｈ、Ａ２、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換された－Ｏ－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、ヒドロキシル、任意選択で置換されたアミノであるか、又はＲＡ１及びＲＡ２、ＲＡ２及びＲＡ３、若しくはＲＡ３及びＲＡ４は、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、
Figure 2023520589000053
 を形成し、
Figure 2023520589000054
 は、任意選択でＡ２で置換される、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルであり、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４のうちの１つは、Ａ２であるか、又は
Figure 2023520589000055
 は、Ａ２で置換されている。
いくつかの実施形態では、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４の各々は独立して、Ｈ、Ａ２、Ｆ、
Figure 2023520589000056
 であるか、又はＲＡ１及びＲＡ２、ＲＡ２及びＲＡ３、若しくはＲＡ３及びＲＡ４は、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、
Figure 2023520589000057
 を形成し、
Figure 2023520589000058
 は、任意選択でＡ２で置換される、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルであり、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４のうちの１つは、Ａ２であるか、又は
Figure 2023520589000059
 が、Ａ２で置換されている。
いくつかの実施形態では、ＲＡ１は、Ａ２である。いくつかの実施形態では、ＲＡ２は、Ａ２である。いくつかの実施形態では、ＲＡ３は、Ａ２である。いくつかの実施形態では、ＲＡ４は、Ａ２である。いくつかの実施形態では、ＲＡ５は、Ａ２である。
いくつかの実施形態では、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４の各々は独立して、Ｈ又はＡ２である。
いくつかの実施形態では、ＲＡ１は、Ａ２であり、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４の各々は、Ｈである。いくつかの実施形態では、ＲＡ２は、Ａ２であり、ＲＡ１、ＲＡ３、及びＲＡ４の各々は、Ｈである。いくつかの実施形態では、ＲＡ３は、Ａ２であり、ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ４の各々は、Ｈである。いくつかの実施形態では、ＲＡ４は、Ａ２であり、ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３の各々は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、ＲＡ５は、Ｈ又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ５は、Ｈ又は
Figure 2023520589000060
 である。いくつかの実施形態では、ＲＡ５は、Ｈである。いくつかの実施形態では、ＲＡ５は、
Figure 2023520589000061
 である。
いくつかの実施形態では、ＲＡ８は、Ｈ又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ８は、Ｈ又は
Figure 2023520589000062
 である。いくつかの実施形態では、ＲＡ８は、Ｈである。いくつかの実施形態では、ＲＡ８は、
Figure 2023520589000063
 である。
いくつかの実施形態では、Ｙ１は、
Figure 2023520589000064
 である。
いくつかの実施形態では、Ｙ１は、
Figure 2023520589000065
 である。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、
Figure 2023520589000066
 である。
いくつかの実施形態では、Ｙ１は、
Figure 2023520589000067
 である。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、
Figure 2023520589000068
 である。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、
Figure 2023520589000069
 である。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、
Figure 2023520589000070
 である。
いくつかの実施形態では、ＲＡ６及びＲＡ７の各々は独立して、Ｈ、Ｆ、
Figure 2023520589000071
 であるか、又はＲＡ６及びＲＡ７は、各々が結合している炭素原子と一緒になって、
Figure 2023520589000072
 を形成する。いくつかの実施形態では、ＲＡ６は、Ｈであり、ＲＡ７は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｙ１は、
Figure 2023520589000073
 である。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、
Figure 2023520589000074
 である。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、
Figure 2023520589000075
 である。
いくつかの実施形態では、分解部分は、式Ａ１の構造、
Figure 2023520589000076
 又はその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、分解部分は、式Ａ２の構造、
Figure 2023520589000077
 又はその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、分解部分は、式Ａ３の構造、
Figure 2023520589000078
 又はその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、分解部分は、式Ａ４の構造、
Figure 2023520589000079
 又はその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、分解部分は、式Ａ５の構造、
Figure 2023520589000080
 又はその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、分解部分は、式Ａ６の構造、
Figure 2023520589000081
 又はその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、分解部分は、式Ａ７の構造、
Figure 2023520589000082
 又はその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、分解部分は、式Ａ８の構造、
Figure 2023520589000083
 又はその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、分解部分は、式Ａ９の構造、
Figure 2023520589000084
 又はその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、分解部分は、式Ａ１０の構造、
Figure 2023520589000085
 又はその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、分解部分は、
Figure 2023520589000086
 の構造、又はその誘導体若しくは類似体である。
いくつかの実施形態では、分解部分は、
Figure 2023520589000087
 の構造を含む。
いくつかの実施形態では、分解部分は、
Figure 2023520589000088
 の構造、又はその誘導体若しくは類似体である。
いくつかの実施形態では、分解部分は、
Figure 2023520589000089
 の構造を含む。いくつかの実施形態では、分解部分は、
Figure 2023520589000090
 の構造を含む。いくつかの実施形態では、分解部分は、
Figure 2023520589000091
 の構造を含む。
いくつかの実施形態では、
Figure 2023520589000092
 は、
Figure 2023520589000093
 であり、ＲＡ９は、Ｈ、Ａ２、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。
いくつかの実施形態では、分解部分は、
Figure 2023520589000094
 の構造を含む。
いくつかの実施形態では、ＲＡ９は、Ｈ、Ａ２、又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ９は、Ｈ、Ａ２、又はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９Ａは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ９Ａは、メチルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ９は、Ａ２である。
いくつかの実施形態では、分解部分は、
Figure 2023520589000095
 の構造を含む。
いくつかの実施形態では、分解部分は、式Ｂの構造を含む。
Figure 2023520589000096
 式中、
ＲＡ５が、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４の各々が独立して、Ｈ、Ａ２、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択で置換された－Ｏ－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、ヒドロキシル、チオール、若しくは任意選択で置換されたアミノであるか、又はＲＡ１及びＲＡ２、ＲＡ２及びＲＡ３、並びに／若しくはＲＡ３及びＲＡ４が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、
Figure 2023520589000097
 を形成し、
Figure 2023520589000098
 が、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、又はＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルであり、それらのうちのいずれかが、任意選択でＡ２で置換され、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４のうちの１つが、Ａ２であるか、又は
Figure 2023520589000099
 が、Ａ２で置換されている、構造、又はその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４の各々は、Ｈ、Ａ２、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換された－Ｏ－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、ヒドロキシル、任意選択で置換されたアミノであるか、又はＲＡ１及びＲＡ２、ＲＡ２及びＲＡ３、若しくはＲＡ３及びＲＡ４は、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、
Figure 2023520589000100
 を形成し、
Figure 2023520589000101
 は、任意選択でＡ２で置換される、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルであり、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４のうちの１つは、Ａ２であるか、又は
Figure 2023520589000102
 は、Ａ２で置換されている。
いくつかの実施形態では、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４の各々は独立して、Ｈ、Ａ２、Ｆ、
Figure 2023520589000103
 であるか、又はＲＡ１及びＲＡ２、ＲＡ２及びＲＡ３、若しくはＲＡ３及びＲＡ４は、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、
Figure 2023520589000104
 を形成し、
Figure 2023520589000105
 は、任意選択でＡ２で置換される、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルであり、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４のうちの１つは、Ａ２であるか、又は
Figure 2023520589000106
 が、Ａ２で置換されている。
いくつかの実施形態では、ＲＡ１は、Ａ２である。いくつかの実施形態では、ＲＡ２は、Ａ２である。いくつかの実施形態では、ＲＡ３は、Ａ２である。いくつかの実施形態では、ＲＡ４は、Ａ２である。いくつかの実施形態では、ＲＡ５は、Ａ２である。
いくつかの実施形態では、ＲＡ５は、Ｈ又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、ＲＡ５は、Ｈ又は
Figure 2023520589000107
 である。いくつかの実施形態では、ＲＡ５は、Ｈである。いくつかの実施形態では、ＲＡ５は、
Figure 2023520589000108
 である。
いくつかの実施形態では、分解部分は、式Ｂ１の構造、
Figure 2023520589000109
 又はその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、分解部分は、式Ｂ２の構造、
Figure 2023520589000110
 又はその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、分解部分は、式Ｂ３の構造、
Figure 2023520589000111
 又はその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、分解部分は、式Ｂ４の構造、
Figure 2023520589000112
 又はその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、分解部分は、
Figure 2023520589000113
 の構造を含む。いくつかの実施形態では、分解部分は、
Figure 2023520589000114
 の構造を含む。いくつかの実施形態では、分解部分は、
Figure 2023520589000115
 の構造を含む。
いくつかの実施形態では、ユビキチンリガーゼ結合部分は、フォン・ヒッペル・リンドウリガンドを含む。
いくつかの実施形態では、フォン・ヒッペル・リンダウリガンドは、
Figure 2023520589000116
 の構造を含み、式中、Ａ２は、分解部分とリンカーとの間の結合、又はその誘導体若しくは類似体である。
いくつかの実施形態では、分解部分は、式Ｃの構造であって、
Figure 2023520589000117
 式中、
Ｌ６は、－Ｎ（ＲＢ１）（ＲＢ２）、
Figure 2023520589000118
 であり、
ＲＢ１が、Ｈ、Ａ２、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ＲＢ２が、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ＲＢ３が、Ａ２、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルＣ６－Ｃ１０アリールであり、
ＲＢ４が、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルＣ６－Ｃ１０アリールであり、
ＲＢ５が、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ｖ２が、０、１、２、３、又は４であり、
各ＲＢ６は独立して、Ａ２、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシ、チオール、又は任意選択で置換されたアミノであり、
ＲＢ７及びＲＢ８の各々は独立して、Ｈ、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、又は任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリールであり、
ＲＢ９は、Ｈ又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ａ２は、分解部分とリンカーとの間の結合であり、
式中、ＲＢ１、ＲＢ３、及びＲＢ６の１つだけが、Ａ２である。
いくつかの実施形態では、分解部分は、式Ｃ１の構造を有する：
Figure 2023520589000119
いくつかの実施形態では、分解部分は、式Ｃ２の構造を有する：
Figure 2023520589000120
いくつかの実施形態では、ＲＢ９は、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＢ９は、メチルである。いくつかの実施形態では、ＲＢ９は、（Ｓ）－不斉中心に結合している。いくつかの実施形態では、ＲＢ９は、水素である。
いくつかの実施形態では、分解部分は、以下の構造を有する：
Figure 2023520589000121
いくつかの実施形態では、分解部分は、以下の構造を有する：
Figure 2023520589000122
いくつかの実施形態では、分解部分は、以下の構造を有する：
Figure 2023520589000123
いくつかの実施形態では、分解部分は、以下の構造を有する：
Figure 2023520589000124
いくつかの実施形態では、分解部分は、
Figure 2023520589000125
 である。
いくつかの実施形態では、分解部分は、の構造を含む
いくつかの実施形態では、分解剤部分は、式Ｄの構造であって、
Figure 2023520589000126
 式中、
Ａ２が、Ｂとリンカーとの間の結合であり、
ＲＣ１、ＲＣ２、及びＲＣ７の各々が独立して、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ＲＣ３が、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルＣ６－Ｃ１０アリールであり、
ＲＣ５が、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルＣ６－Ｃ１０アリールであり、
ｖ３が、０、１、２、３、又は４であり、
各ＲＣ８が独立して、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシ、チオール、又は任意選択で置換されたアミノであり、
ｖ４が、０、１、２、３、又は４であり、
各ＲＣ９が独立して、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシ、チオール、又は任意選択で置換されたアミノである、構造、又はその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、分解部分は、
Figure 2023520589000127
 の構造、又はその誘導体若しくは類似体を含む。
いくつかの実施形態では、分解部分は、式Ｅの構造であって、
Figure 2023520589000128
 式中、
Ａ２が、Ｂとリンカーとの間の結合であり、
ＲＣ１０及びＲＣ１１の各々は独立して、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルＣ６－Ｃ１０アリールであり、
ｖ５が、０、１、２、３、又は４であり、
各ＲＣ１２が独立して、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシ、チオール、又は任意選択で置換されたアミノであり、
ｖ６が、０、１、２、３、又は４であり、
各Ｒ２１が独立して、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシ、チオール、又は任意選択で置換されたアミノである、構造、又はその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、分解部分は、
Figure 2023520589000129
 の構造、又はその誘導体若しくは類似体を含む。
いくつかの実施形態では、分解部分は、式ＦＡの構造であって、
Figure 2023520589000130
 式中、
Figure 2023520589000131
 であるか、又はＡ２で置換され、かつＨ、ＲＦＦ１、及びオキソから独立して選択される１つ以上の基で置換される二環式部分であり、
Figure 2023520589000132
 が、単結合又は二重結合であり、
ｕ２が、０、１、２、又は３であり、
Ａ２は、分解剤とリンカーとの間の結合であり、
ＹＦａは、ＣＲＦｂＲＦｃ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＨ２、ＳＯ２、Ｓ（Ｏ）、Ｐ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｐ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｐ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｐ（Ｏ）アルキル、Ｐ（Ｏ）ＯＨ、Ｐ（Ｏ）ＮＨ２であり、
ＹＦｂが、ＮＨ、ＮＲＦＦ１、ＣＨ２、ＣＨＲＦＦ１、Ｃ（ＲＦＦ１）２、Ｏ、又はＳであり、
ＹＦｃは、ＣＲＦｄＲＦｅ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＨ２、ＳＯ２、Ｓ（Ｏ）、Ｐ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｐ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｐ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｐ（Ｏ）アルキル、Ｐ（Ｏ）ＯＨ、Ｐ（Ｏ）ＮＨ２であり、
ＲＦｂ、ＲＦｃ、ＲＦｄ、及びＲＦｅの各々は独立して、Ｈ、アルキル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、－ＮＨアルキル、又は－Ｎアルキル２であり、
あるいはＲＦｂ及びＲＦｃは、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、３、４、５、若しくは６員スピロカルボシクリレン、又はＮ及びＯから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む４、５、若しくは６員スピロヘテロシクリレンを形成し、
あるいはＲＦｄ及びＲＦｅは、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、３、４、５、若しくは６員スピロカルボシクリレン、又はＮ及びＯから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む４、５、若しくは６員スピロヘテロシクリレンを形成し、
あるいはＲＦｄ及びＲＦｂが、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、１、２、３、又は４炭素架橋環を形成し、
ＹＦｄ及びＹＦｆの各々は独立して、ＣＨ２、ＣＨＲＦＦ２、Ｃ（ＲＦＦ２）２、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、ＮＲＦＦ３、Ｏ、Ｓ、又はＳ（Ｏ）であり、
ＹＦｅが、３～８員環を形成する１～５個の連続する炭素原子を含む、ＹＦｄ及びＹＦｆに結合した結合又は二価部分であり、
式中、１、２、又は３個の炭素原子が、窒素、酸素、又は硫黄原子で置き換えられ得、
環原子の一方は、Ａ２で置換され、他方は、Ｈ及びＲＦＦ１から独立して選択される１つ以上の基で置換され、
ＹＦｅの連続する原子が、単結合又は二重結合を介して結合され得、
各ＲＦＦ１が独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、カルボシクリル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアミノ、アルキルヒドロキシル、又はハロアルキルであり、
各ＲＦＦ２は、独立して、アルキル、アルケン、アルキン、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アジド、アミノ、
－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）（アルキルを含む脂肪族）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキルを含む脂肪族）、
－ＮＨ（アルキルを含む脂肪族）、－Ｎ（アルキルを含む脂肪族）（アルキルを含む脂肪族）、－ＮＨＳＯ２アルキル、
－Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルキル、－ＮＨＳＯ２アリール、－Ｎ（アルキル）ＳＯ２アリール、－ＮＨＳＯ２アルケニル、－Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルケニル、
－ＮＨＳＯ２アルキニル、－Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルキニル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、複素環式、炭素環式、シアノ、ニトロ、ニトロソ、－ＳＨ、－Ｓアルキル、又はハロアルキルであり、
ＲＦＦ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）アルキル、又は－Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルであり、
ＹＦｄ又はＹＦｆが、Ａ２で置換されている場合、ＹＦｅは、結合である、構造、又はその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、分解部分は、式ＦＡ１の構造、
Figure 2023520589000133
 又はその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、分解部分は、式ＦＢの構造であって、
Figure 2023520589000134
 式中、
Figure 2023520589000135
 であるか、又はＡ２で置換され、かつＨ、ＲＦＦ１、及びオキソから独立して選択される１つ以上の基で置換される二環式部分であり、
Ａ２は、分解剤とリンカーとの間の結合であり、
ＹＦａは、ＣＲＦｂＲＦｃ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＨ２、ＳＯ２、Ｓ（Ｏ）、Ｐ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｐ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｐ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｐ（Ｏ）アルキル、Ｐ（Ｏ）ＯＨ、Ｐ（Ｏ）ＮＨ２であり、
ＹＦｂ及びＹＦｇの各々が独立して、ＮＨ、ＮＲＦＦ１、ＣＨ２、ＣＨＲＦＦ１、Ｃ（ＲＦＦ１）２、Ｏ、又はＳであり、
ＹＦｃは、ＣＲＦｄＲＦｅ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＨ２、ＳＯ２、Ｓ（Ｏ）、Ｐ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｐ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｐ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｐ（Ｏ）アルキル、Ｐ（Ｏ）ＯＨ、Ｐ（Ｏ）ＮＨ２であり、
ＲＦｂ、ＲＦｃ、ＲＦｄ、ＲＦｅ、ＲＦｆ、及びＲＦｇの各々は独立して、Ｈ、アルキル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、－ＮＨアルキル、又は－Ｎアルキル２であり、
あるいはＲＦｂ及びＲＦｃは、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、３、４、５、若しくは６員スピロカルボシクリレン、又はＮ及びＯから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む４、５、若しくは６員スピロヘテロシクリレンを形成し、
あるいはＲＦｄ及びＲＦｅは、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、３、４、５、若しくは６員スピロカルボシクリレン、又はＮ及びＯから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む４、５、若しくは６員スピロヘテロシクリレンを形成し、
あるいはＲＦｆ及びＲＦｇは、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、３、４、５、若しくは６員スピロカルボシクリレン、又はＮ及びＯから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む４、５、若しくは６員スピロヘテロシクリレンを形成し、
あるいはＲＦｄ及びＲＦｂが、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、１、２、３、又は４炭素架橋環を形成し、
あるいはＲＦｄ及びＲＦｆが、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、１、２、３、又は４炭素架橋環を形成し、
あるいはＲＦｂ及びＲＦｇが、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、１、２、３、又は４炭素架橋環を形成し、
ＹＦｄ及びＹＦｆの各々は独立して、ＣＨ２、ＣＨＲＦＦ２、Ｃ（ＲＦＦ２）２、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、ＮＲＦＦ３、Ｏ、Ｓ、又はＳ（Ｏ）であり、
ＹＦｅが、３～８員環を形成する１～５個の連続する炭素原子を含む、ＹＦｄ及びＹＦｆに結合した結合又は二価部分であり、
式中、１、２、又は３個の炭素原子が、窒素、酸素、又は硫黄原子で置き換えられ得、
環原子の一方は、Ａ２で置換され、他方は、Ｈ及びＲＦＦ１から独立して選択される１つ以上の基で置換され、
ＹＦｅの連続する原子は、単結合又は二重結合を介して結合され得、
各ＲＦＦ１が独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、カルボシクリル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアミノ、アルキルヒドロキシル、又はハロアルキルであり、
各ＲＦＦ２は、独立して、アルキル、アルケン、アルキン、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アジド、アミノ、
－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）（アルキルを含む脂肪族）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキルを含む脂肪族）、
－ＮＨ（アルキルを含む脂肪族）、－Ｎ（アルキルを含む脂肪族）（アルキルを含む脂肪族）、－ＮＨＳＯ２アルキル、
－Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルキル、－ＮＨＳＯ２アリール、－Ｎ（アルキル）ＳＯ２アリール、－ＮＨＳＯ２アルケニル、－Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルケニル、
－ＮＨＳＯ２アルキニル、－Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルキニル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、複素環式、炭素環式、シアノ、ニトロ、ニトロソ、－ＳＨ、－Ｓアルキル、又はハロアルキルであり、
ＲＦＦ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）アルキル、又は－Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルであり、
ＹＦｄ又はＹＦｆが、Ａ２で置換されている場合、ＹＦｅは、結合である、構造、又はその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、分解部分は、式ＦＢ１の構造、
Figure 2023520589000136
 又はその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、分解部分は、式Ｆ１の構造であって、
Figure 2023520589000137
 式中、Ａ２が、分解剤とリンカーとの間の結合であり、ＲＦ１が、不在又はＯである、構造、又はその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、ＲＦ１は、不在である。いくつかの実施形態では、ＲＦ１は、Ｏである。
いくつかの実施形態では、分解部分は、
Figure 2023520589000138
 の構造を含む。
いくつかの実施形態では、分解部分は、構造式Ｆ２であって、
Figure 2023520589000139
 式中、Ａ２が、分解剤とリンカーとの間の結合であり、Ｙ２が、ＣＨ２又はＮＨである、構造式Ｆ２、又はその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、Ｙ２は、ＮＨである。いくつかの実施形態では、Ｙ２は、ＣＨ２である。
いくつかの実施形態では、分解部分は、
Figure 2023520589000140
 の構造を含む。
いくつかの実施形態では、分解部分は、構造式Ｇであって、
Figure 2023520589000141
 式中、Ａ２が、分解剤とリンカーとの間の結合であり、Ｙ３が、ＣＨ２又はＮＨである、構造式Ｇ、又はその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、Ｙ３は、ＮＨである。いくつかの実施形態では、Ｙ３は、ＣＨ２である。
いくつかの実施形態では、分解部分は、
Figure 2023520589000142
 の構造を含む。
分解部分はまた、例えば、ＷＯ２０１７／１９７０３６、ＷＯ２０１９／２０４３５４、ＷＯ２０１９／２３６４８３、ＷＯ２０２０／０１０１７７、及びＷＯ２０２０／０１０２２７に見出される構造を含んでもよく、それらの構造は、参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、分解部分は、
Figure 2023520589000143
 の構造を含み、式中、Ａ２は、分解部分とリンカーとの間の結合であるか、又はその誘導体若しくは類似体である。
いくつかの実施形態では、化合物は、表１の化合物１～７５のうちのいずれか１つの構造、又はその薬学的に許容される塩を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、表２の化合物７６～１０４のうちのいずれか１つの構造、又はその薬学的に許容される塩を有する。
一態様では、本発明は、表１の化合物１～７５のうちのいずれか１つの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩を特徴とする。
一態様では、本発明は、表２の化合物１０５～２７２のうちのいずれか１つの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩を特徴とする。
別の態様では、本発明は、表２の化合物７６～１０４のうちのいずれか１つの構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩を特徴とする。
Figure 2023520589000144
Figure 2023520589000145
Figure 2023520589000146
Figure 2023520589000147
Figure 2023520589000148
Figure 2023520589000149
Figure 2023520589000150
Figure 2023520589000151
Figure 2023520589000152
Figure 2023520589000153
Figure 2023520589000154
Figure 2023520589000155
Figure 2023520589000156
Figure 2023520589000157
Figure 2023520589000158
Figure 2023520589000159
Figure 2023520589000160
Figure 2023520589000161
Figure 2023520589000162
Figure 2023520589000163
Figure 2023520589000164
Figure 2023520589000165
Figure 2023520589000166
Figure 2023520589000167
Figure 2023520589000168
Figure 2023520589000169
Figure 2023520589000170
Figure 2023520589000171
Figure 2023520589000172
Figure 2023520589000173
Figure 2023520589000174
Figure 2023520589000175
Figure 2023520589000176
Figure 2023520589000177
Figure 2023520589000178
Figure 2023520589000179
Figure 2023520589000180
Figure 2023520589000181
Figure 2023520589000182
Figure 2023520589000183
Figure 2023520589000184
Figure 2023520589000185
Figure 2023520589000186
Figure 2023520589000187
Figure 2023520589000188
Figure 2023520589000189
Figure 2023520589000190
Figure 2023520589000191
Figure 2023520589000192
Figure 2023520589000193
Figure 2023520589000194
Figure 2023520589000195
Figure 2023520589000196
Figure 2023520589000197
Figure 2023520589000198
Figure 2023520589000199
Figure 2023520589000200
Figure 2023520589000201
Figure 2023520589000202
Figure 2023520589000203
Figure 2023520589000204
Figure 2023520589000205
Figure 2023520589000206
Figure 2023520589000207
Figure 2023520589000208
Figure 2023520589000209
Figure 2023520589000210
Figure 2023520589000211
Figure 2023520589000212
Figure 2023520589000213
Figure 2023520589000214
Figure 2023520589000215
Figure 2023520589000216
Figure 2023520589000217
Figure 2023520589000218
Figure 2023520589000219
Figure 2023520589000220
一態様では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を特徴とする。
別の態様では、本発明は、細胞内のＢＡＦ複合体の活性を低減させる方法であって、細胞を、有効量の前述の化合物のうちのいずれか又はその薬学的組成物と接触させることを含む、方法を特徴とする。
いくつかの実施形態では、細胞は、がん細胞である。
別の態様では、本発明は、ＢＡＦ複合体関連障害を治療することを必要とする対象においてそれを治療する方法を特徴とし、方法は、有効量の前述の化合物（例えば、ＢＲＭ／ＢＲＧ１二重阻害剤化合物又はＢＲＭ選択的化合物）のうちのいずれか又はその薬学的組成物を対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、ＢＡＦ複合体関連障害は、がんである。
更なる態様では、本発明は、ＢＲＭを阻害する方法を特徴とし、方法は、細胞を、有効量の前述の化合物（例えば、ＢＲＭ／ＢＲＧ１二重阻害剤化合物又はＢＲＭ選択的化合物）のうちのいずれか又はその薬学的組成物と接触させることを含む。
いくつかの実施形態では、細胞は、がん細胞である。
別の態様では、本発明は、ＢＲＧ１を阻害する方法を特徴とし、方法は、細胞を、有効量の前述の化合物のうちのいずれか又はその薬学的組成物と接触させることを含む。
いくつかの実施形態では、細胞は、がん細胞である。
更なる態様では、本発明は、ＢＲＭ及びＢＲＧ１を阻害する方法を特徴とし、方法は、細胞を、有効量の前述の化合物のうちのいずれか又はその薬学的組成物と接触させることを含む。
いくつかの実施形態では、細胞は、がん細胞である。
別の態様では、本発明は、ＢＲＧ１の機能喪失変異に関連する障害を治療することを必要とする対象においてそれを治療する方法を特徴とし、方法は、有効量の前述の化合物（例えば、ＢＲＭ／ＢＲＧ１二重阻害剤化合物又はＢＲＭ選択的化合物）のうちのいずれか又はその薬学的組成物を対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、ＢＲＧ１の機能喪失変異に関連する障害は、がんである。他の実施形態では、対象は、ＢＲＧ１の機能喪失障害を有すると決定され、例えば、ＢＲＧ１の機能喪失のがんを有すると決定される（例えば、がんは、ＢＲＧ１機能喪失を伴うがん細胞を含むと決定される）。
別の態様では、本発明は、細胞にアポトーシスを誘導する方法を特徴とし、方法は、細胞を、有効量の前述の化合物（例えば、ＢＲＭ／ＢＲＧ１二重阻害剤化合物又はＢＲＭ選択的化合物）のうちのいずれか又はその薬学的組成物と接触させることを含む。
いくつかの実施形態では、細胞は、がん細胞である。
更なる態様では、本発明は、がんを治療することを必要とする対象においてそれを治療する方法を特徴とし、方法は、有効量の前述の化合物（例えば、ＢＲＭ／ＢＲＧ１二重阻害剤化合物又はＢＲＭ選択的化合物）のうちのいずれか又はその薬学的組成物を対象に投与することを含む。
前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、非小細胞肺がん、大腸がん、膀胱がん、原発不明がん、神経膠腫、乳がん、黒色腫、非黒色腫皮膚がん、子宮内膜がん、食道胃がん、膵臓がん、肝胆道がん、軟部組織肉腫、卵巣がん、頭頸部がん、腎細胞がん、骨がん、非ホジキンリンパ腫、小細胞肺がん、前立腺がん、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、子宮頸がん、甲状腺がん、唾液腺がん、消化管神経内分泌腫瘍、子宮肉腫、消化管間質腫瘍、ＣＮＳがん、胸腺腫瘍、副腎皮質がん、虫垂がん、小腸がん、又は陰茎がんである。
前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、非小細胞肺がん、大腸がん、膀胱がん、原発不明がん、神経膠腫、乳がん、黒色腫、非黒色腫皮膚がん、子宮内膜がん、又は陰茎がんである。
前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、薬物耐性がんであるか、又は以前の療法（例えば、ベムラフェニブ、ダカルバジン、ＣＴＬＡ４阻害剤、ＰＤ１阻害剤、インターフェロン療法、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、放射線療法、テモゾロミド、イリノテカン、ＣＡＲ－Ｔ療法、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標）、タモキシフェン、Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）、ドセタキソール、カルボプラチンなどの白金剤、パクリタキセル及びドセタキセルなどのタキサン、ＡＬＫ阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、Ａｌｉｍｔａ（登録商標）、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、ゲムシタビン、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｈａｌａｖｅｎ（登録商標）、ネラチニブ、ＰＡＲＰ阻害剤、ＡＲＮ８１０、ｍＴＯＲ阻害剤、トポテカン、Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）、ＶＥＧＦＲ２阻害剤、葉酸受容体拮抗薬、デムシズマブ、フォスブレタブリン、又はＰＤＬ１阻害剤）に応答し損なった。
前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、ＢＲＧ１変異を有するか、又は有すると決定されている。前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ＢＲＧ１変異は、ホモ接合性である。前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）変異を有さないか、又は有さないと決定されている。前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）ドライバー変異を有さないか、又は有さないと決定されている。前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、ＫＲＡＳ変異を有するか、又は有すると決定されている。前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ＢＲＧ１変異は、タンパク質のＡＴＰａｓｅ触媒ドメインにある。前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ＢＲＧ１変異は、ＢＲＧ１のＣ末端での欠失である。
別の態様では、本開示は、ＢＡＦに関連する障害（例えば、がん又はウイルス感染症）を治療することを必要とする対象においてそれを治療する方法を提供する。この方法は、細胞を、有効量の前述の化合物（例えば、ＢＲＭ／ＢＲＧ１二重阻害剤化合物又はＢＲＭ選択的化合物）のうちのいずれか、又はその薬学的に許容される塩、又は前述の薬学的組成物のうちのいずれかと接触させることを含む。いくつかの実施形態では、障害は、レンチウイルス（例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）及びデルタレトロウイルス（例えば、ヒトＴ細胞白血病ウイルスＩ型（ＨＴＬＶ－Ｉ））、ヒトＴ細胞白血病ウイルスＩＩ型（ＨＴＬＶ－ＩＩ））などのＲｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ科、Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ））、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ））、Ａｄｅｎｏｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、ヒトアデノウイルス）、Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、エプスタインバーウイルス、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ－１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ－２）、ヒトヘルペスウイルス６型（ＨＨＶ－６）、ヘルペスウイルスＫ＊、ＣＭＶ、水痘帯状疱疹ウイルス）、Ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ、ＨＰＶ Ｅ１））、Ｐａｒｖｏｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、パルボウイルスＢ１９）、Ｐｏｌｙｏｍａｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、ＪＣウイルス及びＢＫウイルス）、Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、麻疹ウイルス）、Ｔｏｇａｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、風疹ウイルス）のウイルスによる感染症であるウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、障害は、コフィン・シリス、神経線維腫症（例えば、ＮＦ－１、ＮＦ－２、又は神経鞘腫）、又は多発性髄膜腫である。
別の態様では、本開示は、ウイルス感染症を治療することを必要とする対象においてそれを治療するための方法を提供する。この方法は、有効量の前述の化合物（例えば、ＢＲＭ／ＢＲＧ１二重阻害剤化合物又はＢＲＭ選択的化合物）のうちのいずれか、又はその薬学的に許容される塩、又は前述の薬学的組成物のうちのいずれかを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、レンチウイルス（例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）及びデルタレトロウイルス（例えば、ヒトＴ細胞白血病ウイルスＩ型（ＨＴＬＶ－Ｉ））、ヒトＴ細胞白血病ウイルスＩＩ型（ＨＴＬＶ－ＩＩ））などのＲｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ科、Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ））、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ））、Ａｄｅｎｏｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、ヒトアデノウイルス）、Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、エプスタインバーウイルス、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ－１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ－２）、ヒトヘルペスウイルス６型（ＨＨＶ－６）、ヘルペスウイルスＫ＊、ＣＭＶ、水痘帯状疱疹ウイルス）、Ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｉｄａｅ 科（例えば、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ、ＨＰＶ Ｅ１））、Ｐａｒｖｏｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、パルボウイルスＢ１９）、Ｐｏｌｙｏｍａｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、ＪＣウイルス及びＢＫウイルス）、Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、麻疹ウイルス）、又はＴｏｇａｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、風疹ウイルス）のウイルスによる感染症である。
前述の態様のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、化合物は、ＢＲＭ選択的化合物である。いくつかの実施形態では、ＢＲＭ選択的化合物は、化合物がＢＲＧ１のレベル及び／又は活性を阻害するよりも少なくとも１０倍大きいＢＲＭのレベル及び／又は活性を阻害し、かつ／又は化合物は、化合物がＢＲＧ１に結合するよりも少なくとも１０倍大きいＢＲＭに結合する。例えば、いくつかの実施形態では、ＢＲＭ選択的化合物は、ＢＲＧ１に対するＩＣ５０又はＩＰ５０よりも少なくとも１０倍低いＩＣ５０又はＩＰ５０を有する。前述の態様のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、化合物は、ＢＲＭ／ＢＲＧ１二重阻害剤化合物である。いくつかの実施形態では、ＢＲＭ／ＢＲＧ１二重阻害剤化合物は、ＢＲＭ及びＢＲＧ１の両方に対して同様の活性を有する（例えば、１０倍以内（例えば、５倍未満、２倍未満）のＢＲＭ及びＢＲＧ１に対する化合物の活性。）。いくつかの実施形態では、ＢＲＭ／ＢＲＧ１二重阻害剤化合物の活性は、ＢＲＭに対してより大きい。いくつかの実施形態では、ＢＲＭ／ＢＲＧ１二重阻害剤化合物の活性は、ＢＲＧ１に対してより大きい。例えば、いくつかの実施形態では、ＢＲＭ／ＢＲＧ１二重阻害剤化合物は、ＢＲＧ１に対するＩＣ５０又はＩＰ５０の１０倍以内である、ＢＲＭに対するＩＣ５０又はＩＰ５０を有する。
別の態様では、本発明は、黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、又は血液がんを治療することを必要とする対象においてそれを治療する方法を特徴とし、方法は、有効量の前述の化合物のうちのいずれか又はその薬学的組成物を対象に投与することを含む。
別の態様では、本発明は、黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、又は血液がんの腫瘍成長の低減を必要とする対象におけるそれを低減させる方法を特徴とし、方法は、有効量の前述の化合物のうちのいずれか又はその薬学的組成物を対象に投与することを含む。
別の態様では、本発明は、対象における黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、又は血液がんの転移進行を抑制する方法であって、有効量の前述の化合物のうちのいずれか又はその薬学的組成物を投与することを含む、方法を特徴とする。
別の態様では、本発明は、対象において黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、又は血液がんの転移性コロニー形成を抑制する方法を特徴とし、方法は、有効量の前述の化合物のうちのいずれか又はその薬学的組成物を投与することを含む。
別の態様では、本発明は、黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、血液がん細胞、又は食道がん細胞におけるＢＲＧ１及び／又はＢＲＭのレベル及び／又は活性を低減させる方法であって、細胞を、有効量の前述の化合物のうちのいずれか又はその薬学的組成物と接触させることを含む、方法を特徴とする。
上記の態様のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、又は血液細胞は、対象内にある。
上記の態様のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、有効量の化合物は、基準物質と比較してＢＲＧ１のレベル及び／又は活性を、少なくとも５％（例えば、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％）低減する。いくつかの実施形態では、基準物質と比較して、ＢＲＧ１のレベル及び／又は活性を少なくとも５０％（例えば、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％）低減する有効量の化合物。いくつかの実施形態では、ＢＲＧ１のレベル及び／又は活性を少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％）低減する有効量の化合物。
いくつかの実施形態では、有効量の化合物は、基準物質と比較して、ＢＲＧ１のレベル及び／又は活性を、少なくとも５％（例えば、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％）、少なくとも１２時間（例えば、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、３０時間、３６時間、４８時間、７２時間、又はそれ以上）低減する。いくつかの実施形態では、基準物質と比較して、ＢＲＧ１のレベル及び／又は活性を少なくとも５％（例えば、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％）、少なくとも４日間（例えば、５日、６日、７日、１４日、２８日、又はそれ以上）低減する有効量の化合物。
上記の態様のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、有効量の化合物は、基準物質と比較してＢＲＭのレベル及び／又は活性を、少なくとも５％（例えば、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％）低減する。いくつかの実施形態では、基準物質と比較して、ＢＲＭのレベル及び／又は活性を少なくとも５０％（例えば、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％）低減する有効量の化合物。いくつかの実施形態では、ＢＲＭのレベル及び／又は活性を少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％）低減する有効量の化合物。
いくつかの実施形態では、有効量の化合物は、基準物質と比較して、ＢＲＭのレベル及び／又は活性を、少なくとも５％（例えば、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％）、少なくとも１２時間（例えば、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、３０時間、３６時間、４８時間、７２時間、又はそれ以上）低減する。いくつかの実施形態では、基準物質と比較して、ＢＲＭのレベル及び／又は活性を少なくとも５％（例えば、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％）、少なくとも４日間（例えば、５日、６日、７日、１４日、２８日、又はそれ以上）低減する有効量の化合物。
いくつかの実施形態では、対象は、がんを有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＢＲＧ１及び／又はＢＲＭタンパク質を発現し、かつ／又は細胞若しくは対象は、ＢＲＧ１及び／又はＢＲＭを発現していると同定されている。いくつかの実施形態では、がんは、ＢＲＧ１タンパク質を発現し、かつ／又は細胞若しくは対象は、ＢＲＧ１を発現していると同定されている。いくつかの実施形態では、がんは、ＢＲＭタンパク質を発現し、かつ／又は細胞若しくは対象は、ＢＲＭを発現していると同定されている。いくつかの実施形態では、がんは、黒色腫（例えば、ブドウ膜黒色腫、粘膜黒色腫、又は皮膚黒色腫）である。いくつかの実施形態では、がんは、前立腺がんである。いくつかの実施形態では、がんは、血液がん、例えば、多発性骨髄腫、大細胞リンパ腫、急性Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、免疫グロブリンＡλ骨髄腫、びまん性混合組織球性リンパ腫及びリンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病（例えば、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病又はＢ細胞性急性リンパ芽球性白血病）、びまん性大細胞リンパ腫、又は非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態では、がんは、乳がん（例えば、ＥＲ陽性乳がん、ＥＲ陰性乳がん、トリプルポジティブ乳がん、又はトリプルネガティブ乳がん）である。いくつかの実施形態では、がんは、骨がん（例えば、ユーイング肉腫）である。いくつかの実施形態では、がんは、腎細胞がん（例えば、小眼球症転写因子（ＭＩＴＦ）ファミリー転座腎細胞がん（ｔＲＣＣ））である。いくつかの実施形態では、がんは、転移性である（例えば、がんは、肝臓に広がっている）。転移性がんは、遊走細胞の遊走及び／若しくは浸潤を呈する細胞を含み得、かつ／又は内皮動員及び／若しくは血管新生を呈する細胞を含み得る。他の実施形態では、遊走がんは、細胞遊走がんである。更に他の実施形態では、細胞遊走がんは、非転移性細胞遊走がんである。転移性がんは、腹膜、胸膜、心膜、又はくも膜下の空間の表面を播種することを介して広がるがんであり得る。あるいは、転移性がんは、リンパ系を介して広がるがん、又は血行的に広がるがんであり得る。いくつかの実施形態では、ＢＲＧ１及び／又はＢＲＭのレベル及び／又は活性を低減する有効量の薬剤は、肝臓へのがんの転移性コロニー形成を阻害するのに有効な量である。
いくつかの実施形態では、がんは、ＧＮＡＱに変異を有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＧＮＡ１１に変異を有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＰＬＣＢ４に変異を有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＣＹＳＬＴＲ２に変異を有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＢＡＰ１に変異を有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＳＦ３Ｂ１に変異を有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＥＩＦ１ＡＸに変異を有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＴＦＥ３転座を有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＴＦＥＢ転座を有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＭＩＴＦ転座を有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＥＺＨ２変異を有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＳＵＺ１２変異を有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＥＥＤ変異を有する。
いくつかの実施形態では、方法は、対象に投与すること、又は細胞を抗がん療法、例えば、化学療法剤若しくは細胞毒性剤、免疫療法、手術、放射線療法、温熱療法、又は光凝固と接触させることを更に含む。いくつかの実施形態では、抗がん療法は、化学療法剤又は細胞傷害性剤、例えば、代謝拮抗剤、抗有糸分裂剤、抗腫瘍剤、抗生剤、アスパラギン特異的酵素、ビスホスホネート、抗悪性腫瘍剤、アルキル化剤、ＤＮＡ修復酵素阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、コルチコステロイド、脱メチル化剤、免疫調節剤、ヤヌス関連キナーゼ阻害剤、ホスフィノシチド３－キナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、又はチロシンキナーゼ阻害剤である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、手術などのブドウ膜黒色腫の治療に使用される別の抗がん療法、ＭＥＫ阻害剤、及び／又はＰＫＣ阻害剤と組み合わせて使用される。例えば、いくつかの実施形態では、方法は、本発明の化合物の投与の前、その後、又はそれと同時に手術を行うことを更に含む。いくつかの実施形態では、方法は、本発明の化合物の投与の前、その後、又はそれと同時に、ＭＥＫ阻害剤及び／又はＰＫＣ阻害剤を投与することを更に含む。
いくつかの実施形態では、抗がん療法及び本発明の化合物は、互いに２８日以内に、及び各々が一緒になって対象を治療するのに有効な量で投与される。
いくつかの実施形態では、対象又はがんは、ＢＲＧ１の機能喪失変異を有する、かつ／又はそれを有すると同定されている。いくつかの実施形態では、対象又はがんは、ＢＲＭの機能喪失変異を有する、かつ／又はそれを有すると同定されている。
いくつかの実施形態では、がんは、１つ以上の化学療法剤若しくは細胞傷害性剤に耐性である（例えば、がんは、化学療法剤若しくは細胞傷害性剤に耐性であると判断されているか（遺伝子マーカーによってなど）、又は化学療法剤若しくは細胞傷害性剤に耐性である可能性が高いと判断されている（化学療法剤若しくは細胞傷害性剤に応答しなかったがんなど））。いくつかの実施形態では、がんは、１つ以上の化学療法剤又は細胞傷害性剤に応答しなかった。いくつかの実施形態では、がんは、ダカルバジン、テモゾロミド、シスプラチン、トレオスルファン、フォテムスチン、ＩＭＣｇｐ１００、ＣＴＬＡ－４阻害剤（例えば、イピリムマブ）、ＰＤ－１阻害剤（例えば、ニボルマブ又はペムブロリズマブ）、ＰＤ－Ｌ１阻害剤（例えば、アテゾリズマブ、アベルマブ、又はデュルバルマブ）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤（例えば、セルメチニブ、ビニメチニブ、又はトラメチニブ）、及び／又はプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤（例えば、ソトラスタウリン又はＩＤＥ１９６）に耐性であるか、又は応答し損ねた。
いくつかの実施形態では、がんは、ＭＥＫ阻害剤又はＰＫＣ阻害剤などのブドウ膜黒色腫の治療に使用される、以前に投与された治療薬に耐性であるか、又は応答し損なった。例えば、いくつかの実施形態では、がんは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤（例えば、セルメチニブ、ビニメチニブ、又はタメチニブ）、及び／又はプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤（例えば、ソトラスタウリン又はＩＤＥ１９６）に耐性であるか、又は応答し損なった。
化学用語
本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明する目的のためのものであり、限定的であることを意図するものではない。
以下の化学定義のいずれについても、原子記号に続く数字は、特定の化学部分に存在するその元素の原子の総数を示す。理解されるように、Ｈ原子などの他の原子、又は本明細書に記載される置換基は、必要な場合、原子の原子価を満たすために存在し得る。例えば、非置換Ｃ２アルキル基は、式－ＣＨ２ＣＨ３を有する。本明細書で定義される基とともに使用される場合、炭素原子の数への言及は、アセタール及びケタール基における二価の炭素を含むが、アシル、エステル、カーボネート、又はカルバメート基におけるカルボニル炭素を含まない。ヘテロアリール基中の酸素、窒素、又は硫黄原子の数への言及は、複素環式環の一部を形成するそれらの原子のみを含む。
本明細書で使用される「アシル」という用語は、本明細書で定義されるように、カルボニル基を介して親分子基に結合しているＨ又はアルキル基を表し、ホルミル（すなわち、カルボキシアルデヒド基）、アセチル、トリフルオロアセチル、プロピオニル、及びブタノイルによって例示される。例示的な非置換アシル基は、１～６、１～１１、又は１～２１個の炭素を含む。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、１～２０個の炭素原子（例えば、１～１６個の炭素原子、１～１０個の炭素原子、又は１～６個の炭素原子、又は１～３個の炭素原子）の分岐又は直鎖一価飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。
アルキレンは、二価のアルキル基である。本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、単独で又は他の基と組み合わせて、炭素－炭素二重結合を有し、かつ２～２０個の炭素原子（例えば、２～１６個の炭素原子、２～１０個の炭素原子、２～６個の炭素原子、又は２個の炭素原子）を有する直鎖又は分岐炭化水素残基を指す。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、単独で又は他の基と組み合わせて、炭素－炭素三重結合を有し、かつ２～２０個の炭素原子（例えば、２～１６個の炭素原子、２～１０個の炭素原子、２～６個の炭素原子、又は２個の炭素原子）を有する直鎖又は分岐炭化水素残基を指す。
本明細書で使用される場合、「アミノ」という用語は、－Ｎ（ＲＮ１）２を表し、各ＲＮ１は独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＮ２）２、ＳＯ２ＯＲＮ２、ＳＯ２ＲＮ２、ＳＯＲＮ２、Ｎ保護基、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アシル（例えば、アセチル、トリフルオロアセチル、又は本明細書に記載の他のもの）であり、これらの列挙されたＲＮ１基の各々は、任意選択で置換され得るか、又は２つのＲＮ１は、組み合わさって、アルキレン若しくはヘテロアルキレンを形成し、各ＲＮ２は独立して、Ｈ、アルキル、又はアリールである。本発明のアミノ基は、非置換アミノ（すなわち、－ＮＨ２）又は置換アミノ（すなわち、－Ｎ（ＲＮ１）２）であり得る。
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、少なくとも１つの芳香環を有する６～１２個の炭素原子の芳香族単炭素環式又は多炭素環式ラジカルを指す。かかる基の例には、これらに限定されないが、フェニル、ナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、１，２－ジヒドロナフチル、インダニル、及び１Ｈ－インデニルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アリールアルキル」という用語は、アリール基で置換されたアルキル基を表す。例示的な非置換アリールアルキル基は、ベンジル及びフェネチルなどの、７～３０個の炭素（例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキルＣ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ１０アルキルＣ６－Ｃ１０アリール、又はＣ１－Ｃ２０アルキルＣ６－Ｃ１０アリールなどの、７～１６個又は７～２０個の炭素）である。いくつかの実施形態では、アルキル及びアリールは各々、それぞれの基について本明細書で定義されるように、１、２、３、又は４個の置換基で更に置換され得る。
本明細書で使用される場合、「アジド」という用語は、－Ｎ３基を表す。
本明細書で使用される場合、「架橋シクリル」という用語は、１～３個の架橋を含む、５～２０個の炭素の架橋多環式基を指す。
本明細書で使用される場合、「シアノ」という用語は、－ＣＮ基を表す。
本明細書で使用される場合、「カルボシクリル」という用語は、環が炭素原子によって形成される非芳香族Ｃ３－Ｃ１２単環式、二環式又は三環式の構造を指す。カルボシクリル構造には、シクロアルキル基及び不飽和カルボシクリルラジカルが含まれる。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、３～１０個、好ましくは３～６個の炭素原子の飽和非芳香族一価単炭素環式又は多炭素環式ラジカルを指す。この用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、及びアダマンチルなどのラジカルによって更に例示される。
本明細書で使用される場合、「ハロ」という用語は、フッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）、又はヨウ素（ヨード）ラジカルを意味する。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」という用語は、構成炭素原子のうちの１つ以上が窒素、酸素、又は硫黄で置き換えられている、本明細書で定義されるようなアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、アルキル基について本明細書に記載されるように、１、２、３、又は４個の置換基で更に置換され得る。ヘテロアルキル基の例は、「アルコキシ」であり、それは、本明細書で使用される場合、アルキル－Ｏ－（例えば、メトキシ及びエトキシ）を指す。ヘテロアルキレンは、二価のヘテロアルキル基である。本明細書で使用される場合、「ヘテロアルケニル」という用語は、構成炭素原子のうちの１つ以上が窒素、酸素、又は硫黄で置き換えられている、本明細書で定義されるようなアルケニル基を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアルケニル基は、アルケニル基について本明細書に記載されるように、１、２、３、又は４個の置換基で更に置換され得る。ヘテロアルケニル基の例は、「アルケノキシ」であり、それは、本明細書で使用される場合、アルケニル－Ｏ－を指す。ヘテロアルケニレンは、二価のヘテロアルケニル基である。本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキニル」という用語は、構成炭素原子のうちの１つ以上が窒素、酸素、又は硫黄で置き換えられている、本明細書で定義されるようなアルキニル基を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキニル基は、アルキニル基について本明細書に記載されるように、１、２、３、又は４個の置換基で更に置換され得る。ヘテロアルキニル基の例は、「アルキノキシ」であり、それは、本明細書で使用される場合、アルキニル－Ｏ－を指す。ヘテロアルキニレンは、二価のヘテロアルキニル基である。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１、２、又は３個の環原子を含み、残りの環原子が炭素である、少なくとも１つの芳香環を有する５～１２個の原子の単環式又は多環式ラジカルを指す。ヘテロアリール基の１又は２個の環炭素原子は、カルボニル基で置き換えられ得る。ヘテロアリール基の例は、ピリジル、ピラゾイル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、オキサキソリル、及びチアゾリルである。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を表す。例示的な非置換ヘテロアリールアルキル基は、７～３０個の炭素（例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキルＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ１０アルキルＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、又はＣ１－Ｃ２０アルキルＣ２－Ｃ９ヘテロアリールなど、７～１６個又は７～２０個の炭素）である。いくつかの実施形態では、アルキル及びヘテロアリールは各々、それぞれの基について本明細書で定義されるように、１、２、３、又は４個の置換基で更に置換され得る。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、Ｏ、またＳはから選択される１、２、３、又は４個の環原子を含む少なくとも１つの環を有する３～１２個の原子を有する単環式又は多環式のラジカルを指し、環は芳香族ではない。ヘテロシクリル基の例には、これらに限定されないが、モルホリニル、チオモルホリニル、フリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、及び１，３－ジオキサニルが含まれる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリル基で置換されたアルキル基を表す。例示的な非置換ヘテロシクリルアルキル基は、７～３０個の炭素（例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキルＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、又はＣ１－Ｃ２０アルキルＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルなど、７～１６個又は７～２０個の炭素）である。いくつかの実施形態では、アルキル及びヘテロシクリルは各々、それぞれの基について本明細書で定義されるように、１、２、３、又は４個の置換基で更に置換され得る。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」という用語は、－ＯＨ基で置換されたアルキル基を表す。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシル」という用語は、－ＯＨ基を表す。
本明細書で使用される場合、「Ｎ保護基」という用語は、合成手順中の望ましくない反応からアミノ基を保護することを意図している基を表す。一般的に使用されているＮ保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９）に開示されている。Ｎ保護基としては、これらに限定されないが、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ－ブチルアセチル、２－クロロアセチル、２－ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ－ニトロフェノキシアセチル、α－クロロブチリル、ベンゾイル、４－クロロベンゾイル、４－ブロモベンゾイル、４－ニトロベンゾイル、並びにアラニン、ロイシン、及びフェニルアラニンなどの保護若しくは非保護Ｄ、Ｌ、又はＤ、Ｌ－アミノ酸などのキラル補助基などのアシル、アリーロイル、又はカルバミル基；ベンゼンスルホニル、及びｐ－トルエンスルホニルなどのスルホニル含有基；ベンジルオキシカルボニル、ｐ－クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ－ニトロベンジルオキシカルボニル、２－ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ－ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４－２０ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４－メトキシベンジルオキシカルボニル、２－ニトロ－４，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５－トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１－（ｐ－ビフェニルイル）－１－メチルエトキシカルボニル、α，α－ジメチル３，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ－ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２，－トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４－ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル－９－メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、及びフェニルチオカルボニルなどのカルバメート形成基、ベンジル、トリフェニルメチル、及びベンジルオキシメチルなどのアリールアルキル基、並びにトリメチルシリルなどのシリル基が挙げられる。好ましいＮ保護基は、アロック、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ－ブチルアセチル、アラニル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。
本明細書で使用される場合、「ニトロ」という用語は、－ＮＯ２基を表す。
本明細書で使用される場合、「チオール」という用語は、－ＳＨ基を表す。
アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル（例えば、シクロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、特に指定のない限り、一般に１～４個の置換基が存在する。置換基には、例えば、アルキル（例えば、非置換及び置換、置換基は本明細書に記載される任意の基、例えば、アリール、ハロ、ヒドロキシを含む）、アリール（例えば、置換及び非置換フェニル）、カルボシクリル（例えば、置換及び非置換シクロアルキル）、ハロ（例えば、フルオロ）、ヒドロキシル、ヘテロアルキル（例えば、置換及び非置換メトキシ、エトキシ、又はチオアルコキシ）、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ（例えば、ＮＨ２又はモノ若しくはジアルキルアミノ）、アジド、シアノ、ニトロ、オキソ、又はチオールが含まれる。いくつかの実施形態では、置換基には、アルキル（例えば、非置換及び置換、置換基は本明細書に記載される任意の基、例えば、アリール、ハロ、ヒドロキシを含む）、アリール（例えば、置換及び非置換フェニル）、カルボシクリル（例えば、置換及び非置換シクロアルキル）、ハロ（例えば、フルオロ）、ヒドロキシル、ヘテロアルキル（例えば、置換及び非置換メトキシ、エトキシ、又はチオアルコキシ）、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ（例えば、ＮＨ２又はモノ若しくはジアルキルアミノ）、アジド、シアノ、ニトロ、又はチオールが含まれる。アリール、カルボシクリル（例えば、シクロアルキル）、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基はまた、アルキル（非置換及び置換、例えば、アリールアルキル（例えば、置換及び非置換ベンジル））で置換され得る。
本発明の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、例えば、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、又はジアステレオマーラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ体の分割により、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離剤を用いたクロマトグラフィー）により得ることができる。すなわち、ある特定の開示された化合物は、様々な立体異性体形態で存在し得る。立体異性体は、それらの空間配置のみが異なる化合物である。エナンチオマーは、最も一般的には、それらがキラル中心として機能する非対称に置換された炭素原子を含むため、その鏡像を重ねることができない立体異性体の対である。エナンチオマーは、互いの鏡像であり、かつ重ねることができない一対の分子のうちの１つを意味する。ジアステレオマーは、最も一般的には、それらが２つ以上の非対称に置換された炭素原子を含有し、かつ１つ以上のキラル炭素原子の周りの置換基の立体配置を表すため、鏡像として関連しない立体異性体である。化合物のエナンチオマーは、例えば、キラルクロマトグラフィー及びそれに基づく分離方法などの１つ以上の周知の技術及び方法を使用して、例えば、ラセミ体からエナンチオマーを分離することによって調製され得る。本明細書に記載される化合物のエナンチオマーをラセミ混合物から分離するための適切な技術及び／又は方法は、当業者により容易に決定され得る。「ラセミ体」又は「ラセミ混合物」とは、２つのエナンチオマーを含む化合物を意味し、そのような混合物は光学活性を呈さず、すなわち、それらは、偏光面を回転させない。「幾何異性体」とは、炭素－炭素二重結合、シクロアルキル環、又は架橋二環式系との関係において置換原子の向きが異なる異性体を意味する。炭素－炭素二重結合の各側の原子（Ｈ以外）は、Ｅ（置換基は炭素－炭素二重結合の反対側にある）又はＺ（置換基は同じ側に配向されている）立体配置にあり得る。「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｓ＊」、「Ｒ＊」、「Ｅ」、「Ｚ」、「シス」、及び「トランス」は、コア分子に対する立体配置を示す。ある特定の開示された化合物は、アトロプ異性体形態で存在し得る。アトロプ異性体は、回転に対する立体歪み障壁が配座異性体の単離を可能にするのに十分な高さである、単結合の周りの妨げられた回転から生じる立体異性体である。本発明の化合物は、異性体特異的合成により、又は異性体混合物から分割して、個々の異性体として調製され得る。従来の分割手法は、光学的に活性な酸を使用して異性体対の各異性体の遊離塩基の塩を形成すること（続いて、遊離塩基の分別結晶及び再生成を行う）、光学的に活性なアミンを使用して異性体対の各異性体の酸形態の塩を形成すること（続いて、遊離酸の分別結晶及び再生成を行う）、光学的に純粋な酸、アミン、又はアルコールを使用して異性体対の異性体の各々のエステル若しくはアミドを形成すること（続いて、キラル補助剤のクロマトグラフィー分離及び除去）、又は様々な周知のクロマトグラフィー法を使用して出発物質若しくは最終生成物のいずれかの異性体混合物を分割することを含む。開示された化合物の立体化学が構造によって命名又は示されている場合、命名された又は示された立体異性体は、他の立体異性体に対して少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、又は９９．９重量％である。単一のエナンチオマーが構造によって命名又は示されている場合、示された又は命名されたエナンチオマーは、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、又は９９．９重量％光学的に純粋である。単一のジアステレオマーが構造によって命名又は示されている場合、示された又は命名されたジアステレオマーは、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、又は９９．９重量％純粋である。光学純度パーセントは、エナンチオマーの重量、又はエナンチオマーの重量及びその光学異性体の重量に対する比である。重量によるジアステレオマー純度は、１つのジアステレオマーの重量又は全てのジアステレオマーの重量に対する比である。開示された化合物の立体化学が構造によって命名又は示されている場合、命名された又は示された立体異性体は、他の立体異性体に対してモル分率で少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、又は９９．９％純粋である。単一のエナンチオマーが構造によって命名又は示されている場合、示された又は命名されたエナンチオマーは、モル分率で少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、又は９９．９％純粋である。単一のジアステレオマーが構造によって命名又は示されている場合、示された又は命名されたジアステレオマーは、モル分率で少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、又は９９．９％純粋である。モル分率による純度パーセントは、エナンチオマーのモル、又はエナンチオマーのモル及びその光学異性体のモルに対する比である。同様に、モル分率による純度パーセントは、ジアステレオマーのモル、又はジアステレオマーのモル及びその異性体のモルに対する比である。開示された化合物が立体化学を示さずに構造によって命名又は示され、化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、名前又は構造は、対応する光学異性体を含まない化合物のエナンチオマー、化合物のラセミ体混合物、化合物の混合物、又はその対応する光学異性体に対して１つのエナンチオマーが濃縮されている混合物のいずれかを包含すると理解されるべきである。開示された化合物が、立体化学を示さずに構造によって命名又は示され、２つ以上のキラル中心を有する場合、名前又は構造は、他のジアステレオマーを含まないジアステレオマー、他のジアステレオマー対を含まないいくつかのジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー対の混合物、一方のジアステレオマーが他のジアステレオマーに対して濃縮されているジアステレオマーの混合物、又は１つ以上のジアステレオマーが他のジアステレオマーに対して濃縮されているジアステレオマーの混合物を包含すると理解されるべきである。本発明は、これらの形態の全てを包含する。
本開示の化合物はまた、中間化合物又は最終化合物中に存在する原子の全ての同位体も含む。「同位体」は、核内の異なる数の中性子から生じる、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を指す。例えば、水素の同位体には、トリチウム及び重水素が含まれる。
特に明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体的に濃縮された原子の存在のみで異なる化合物を含むことも意味する。本発明の化合物に組み込み得る例示的な同位体としては、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉなど、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体が挙げられる。同位体標識された化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、化合物又は基質組織分布アッセイにおいて有用であり得る。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）及び炭素－１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さ及び検出可能性のために有用であり得る。更に、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療的利益（例えば、増加したインビボ半減期又は低減した必要用量）を与え得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の水素原子は、２Ｈ又は３Ｈによって置き換えられるか、又は１つ以上の炭素原子は、１３Ｃ又は１４Ｃ濃縮炭素によって置き換えられる。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、及び１８Ｆなどの陽電子放出同位体は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体で標識された化合物の調製は、当業者に既知である。例えば、同位体で標識された化合物は、一般に、本明細書に記載される本発明の化合物について開示されるものに類似する手順に従って、同位体で標識された試薬を非同位体標識試薬に置換することによって調製され得る。特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する当該技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。本開示で使用するための方法及び材料を本明細書で説明する。当該技術分野で既知の他の好適な方法及び材料もまた使用され得る。それらの材料、方法、及び例は、例証にすぎず、限定するようには意図されていない。本明細書で言及される全ての出版物、特許出願、特許、配列、データベースエントリ、及び他の参考文献は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。矛盾する場合、定義を含む本明細書が優先するものとする。
定義
この出願では、文脈から特に明記されていない限り、（ｉ）「ａ」という用語は、「少なくとも１つ」を意味すると理解され得、（ｉｉ）「又は」という用語は、「及び／又は」を意味すると理解され得、（ｉｉｉ）「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、それ自体で表されるか、又は１つ以上の追加の構成要素若しくはステップとともに表されるかにかかわらず、項目化された構成要素又はステップを包含すると理解され得る。
本明細書で使用される場合、「約」及び「およそ」という用語は、説明されている値の上下１０％以内の値を指す。例えば、「約５ｎＭ」という用語は、４．５～５．５ｎＭの範囲を示す。
本明細書で使用される場合、「投与」という用語は、対象又は系への組成物（例えば、化合物又は本明細書に記載されるような化合物を含む調製物）の投与を指す。動物対象への（例えば、ヒトへの）投与は、任意の適切な経路によるものであり得る。例えば、いくつかの実施形態では、投与は、気管支（気管支点滴によるものを含む）、頬側、経腸、皮内（ｉｎｔｅｒｄｅｒｍａｌ）、動脈内、皮内（ｉｎｔｒａｄｅｒｍａｌ）、胃内、髄内、筋肉内、鼻腔内、腹腔内、くも膜下腔内、腫瘍内、静脈内、脳室内、粘膜、鼻腔、経口、直腸、皮下、舌下、局所、気管（気管内点滴によるものを含む）、経皮、膣、及び硝子体であり得る。
本明細書で使用される場合、「ＢＡＦ複合体」という用語は、ヒト細胞におけるＢＲＧ１又はＨＲＢＭ関連因子複合体を指す。
本明細書で使用される場合、「ＢＡＦ複合体関連障害」という用語は、ＢＡＦ複合体の活性のレベルによって引き起こされるか、又は影響される障害を指す。
本明細書で使用される場合、「ＢＲＧ１の機能喪失変異」という用語は、活性の低減（例えば、ＢＲＧ１活性の少なくとも１％の低減、例えば、ＢＲＧ１活性の２％、５％、１０％、２５％、５０％、又は１００％の低減）を有するタンパク質をもたらすＢＲＧ１における変異を指す。例示的なＢＲＧ１の機能喪失変異には、これらに限定されないが、ＢＲＧ１のＣ末端におけるホモ接合性ＢＲＧ１の変異及び欠失が含まれる。
本明細書で使用される場合、「ＢＲＧ１の機能喪失障害」という用語は、ＢＲＧ１活性の低減（例えば、ＢＲＧ１活性の少なくとも１％の低減、例えば、ＢＲＧ１活性の２％、５％、１０％、２５％、５０％、又は１００％の低減）を示す障害（例えば、がん）を指す。
「がん」という用語は、腫瘍、新生物、がん腫、肉腫、白血病、及びリンパ腫などの悪性腫瘍細胞の増殖によって引き起こされる状態を指す。
本明細書で使用される場合、「併用療法」又は「組み合わせて投与される」は、２つ（又はそれ以上）の異なる薬剤又は治療が、特定の疾患又は状態に対する定義された治療レジメンの一部として対象に投与されることを意味する。治療レジメンは、対象に対する別々の薬剤の効果が重複するように、各薬剤の投与の用量及び周期性を定義する。いくつかの実施形態では、２つ以上の薬剤の送達は、同時又は併用であり、薬剤は共製剤化されてもよい。いくつかの実施形態では、２つ以上の薬剤は、共製剤化されておらず、処方されたレジメンの一部として逐次的様式で投与される。いくつかの実施形態では、２つ以上の薬剤又は組み合わせた治療の投与は、症状、又は障害に関連する他のパラメータの低減が、単独で又は一方の非存在下で送達される１つの薬剤又は治療で観察されるものよりも大きいようなものである。２つの治療の効果は、部分的に相加的、完全に相加的、又は相加的を超える（例えば、相乗的）であり得る。各治療薬の順次の又は実質的に同時の投与は、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、及び粘膜組織を経た直接的な吸収を含むがこれらに限定されない何らかの適切な経路によってもたらされることができる。治療薬は、同じ経路によって又は異なる経路によって投与されることができる。例えば、組み合わせの第１の治療剤は、静脈内注射によって投与されてもよいが、一方で、組み合わせの第２の治療剤が経口投与されてもよい。
タンパク質又はＲＮＡの「レベルを決定する」とは、直接又は間接的のいずれかで、当該技術分野で既知である方法による、タンパク質又はＲＮＡの検出を意味する。「直接決定すること」とは、物理的実体又は値を得るためにプロセスを実行すること（例えば、試料に対してアッセイ若しくは試験を実行すること、又はその用語が本明細書で定義されるように「試料を分析すること」）を意味する。「間接的に決定すること」は、別の団体又は供給源（例えば、物理的実体又は値を直接的に取得した第３者の研究室）から物理的実体又は値を受領することを指す。タンパク質レベルを測定する方法には、概して、これらに限定されないが、ウェスタンブロット法、免疫ブロット法、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、放射免疫測定法（ＲＩＡ）、免疫沈降、免疫蛍光、表面プラズモン共鳴、化学発光、蛍光偏光、リン光、免疫組織化学分析、マトリクス支援レーザー脱離／イオン化飛行時間（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ）質量分析法、液体クロマトグラフィー（ＬＣ）質量分析法、マイクロサイトメトリー、顕微鏡法、蛍光活性化細胞分類（ＦＡＣＳ）、及びフローサイトメトリー、並びにこれらに限定されないが、酵素活性又は他のタンパク質パートナーとの相互作用を含む、タンパク質の性質に基づくアッセイが含まれる。ＲＮＡレベルを測定する方法は、当該技術分野で既知であり、これらに限定されないが、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）及びノーザンブロット分析が含まれる。
「ＢＡＦ複合体の活性を減少させる」とは、ＢＡＦ複合体に関連する活性、又は関連する下流効果のレベルを減少させることを意味する。ＢＡＦ複合体の活性を減少させる非限定的な例は、Ｓｏｘ２の活性化である。ＢＡＦ複合体の活性レベルは、当該技術分野で既知の任意の方法、例えば、Ｋａｄｏｃｈ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ，２０１３，１５３，７１－８５に記載されている方法を使用して測定することができ、その方法は参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される場合、「分解剤」という用語は、分解部分を含む小分子化合物を指し、化合物は、タンパク質の分解をもたらす（例えば、化合物の結合が、例えば、細胞又は対象において、タンパク質のレベルの少なくとも５％の低減をもたらす）方法でタンパク質（例えば、ＢＲＧ１及び／又はＢＲＭ）と相互作用する。
本明細書中で使用される場合、「分解部分」という用語は、その結合が、タンパク質（例えば、ＢＲＧ１及び／又はＢＲＭ）の分解をもたらす部分を指す。一例では、部分は、タンパク質（例えば、ＢＲＧ１及び／又はＢＲＭ）を代謝するプロテアーゼ又はユビキチンリガーゼと結合する。
「ＢＡＦ複合体の活性を調節する」とは、ＢＡＦ複合体（例えば、ＧＢＡＦ）に関連する活性、又は関連する下流効果のレベルを変化させることを意味する。ＢＡＦ複合体の活性レベルは、当該技術分野で既知の任意の方法、例えば、Ｋａｄｏｃｈ ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ １５３：７１－８５（２０１３）に記載されている方法を使用して測定することができ、その方法は参照により本明細書に組み込まれる。
「ＢＲＧ１及び／又はＢＲＭの活性を低減する」とは、ＢＲＧ１及び／又はＢＲＭに関連する活性又は関連する下流効果のレベルを減少させることを意味する。ＢＲＧ１及び／又はＢＲＭの活性の阻害の非限定的な例は、細胞におけるＢＡＦ複合体のレベルを減少させることである。ＢＲＧ１及び／又はＢＲＭの活性レベルは、当該技術分野で既知の任意の方法を使用して測定され得る。いくつかの実施形態では、ＢＲＧ１及び／又はＢＲＭの活性を低減する薬剤は、小分子ＢＲＧ１及び／又はＢＲＭ分解剤である。
「ＢＲＧ１及び／又はＢＲＭのレベルを低減する」とは、細胞又は対象におけるＢＲＧ１及び／又はＢＲＭのレベルを減少させることを意味する。ＢＲＧ１及び／又はＢＲＭのレベルは、当該技術分野で既知の任意の方法を使用して測定され得る。
「レベル」とは、基準物質と比較して、タンパク質、又はタンパク質をコードするｍＲＮＡのレベルを意味する。基準物質は、本明細書で定義されるように、任意の有用な基準物質であり得る。タンパク質の「減少したレベル」又は「増加したレベル」とは、基準物質と比較した場合のタンパク質レベルの減少又は増加を意味する（例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１５０％、約２００％、約３００％、約４００％、約５００％、若しくはそれ以上の減少又は増加、基準物質と比較して約１０％、約１５％、約２０％、約５０％、約７５％、約１００％、若しくは約２００％超の減少又は増加、約０．０１倍、約０．０２倍、約０．１倍、約０．３倍、約０．５倍、約０．８倍未満、若しくはそれ未満の減少又は増加、あるいは約１．２倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．８倍、約２．０倍、約３．０倍、約３．５倍、約４．５倍、約５．０倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍、約１０００倍超、又はそれ以上の増加）。タンパク質のレベルは、質量／体積（例えば、ｇ／ｄＬ、ｍｇ／ｍＬ、μｇ／ｍＬ、ｎｇ／ｍＬ）又は試料中の総タンパク質若しくはｍＲＮＡに対する百分率で表され得る。
本明細書で使用される場合、「ＢＲＭを阻害する」という用語は、タンパク質のＡＴＰアーゼ触媒結合ドメイン又はブロモドメインのレベル又は活性を、遮断又は低減することを指す。ＢＲＭ阻害は、当該技術分野で既知の方法、例えば、ＢＲＭ ＡＴＰａｓｅアッセイ、Ｎａｎｏ ＤＳＦアッセイ、又はＢＲＭルシフェラーゼ細胞アッセイを使用して決定され得る。
本明細書で使用される場合、「薬学的組成物」という用語は、薬学的に許容される賦形剤を用いて製剤化され、かつ哺乳動物、例えば、ヒトへの投与に適切な、本明細書に記載される化合物を含む組成物を表す。典型的には、薬学的組成物は、哺乳動物の疾患の治療のための治療レジメンの一部として、政府規制機関の承認によって製造又は販売される。薬学的組成物は、例えば、単位剤形（例えば、錠剤、カプセル、カプレット、ゲルキャップ、又はシロップ）での経口投与のため、局所投与（例えば、クリーム、ゲル、ローション、又は軟膏として）のため、静脈内投与（例えば、粒子塞栓物質を含まない滅菌溶液として、及び静脈内使用に好適な溶媒系で）のため、又は任意の他の薬学的に許容される製剤で製剤化することができる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される賦形剤」とは、本明細書に記載されており（例えば、活性化合物を懸濁又は溶解することが可能なビヒクル）、かつ患者において実質的に非毒性及び非炎症性であるという特性を有する化合物以下の任意の成分を指す。賦形剤には、例えば、抗付着剤、抗酸化剤、結合剤、コーティング剤、圧縮助剤、崩壊剤、染料（色）、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、フィルム形成剤又はコーティング剤、香味剤、香料、滑剤（流動促進剤）、潤滑剤、防腐剤、印刷インク、吸着剤、懸濁剤又は分散剤、甘味料、及び水和水が含まれ得る。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、化合物、例えば、式Ｉ又はＩＩの任意の化合物の任意の薬学的に許容される塩を意味する。本明細書に記載される化合物のうちのいずれかの薬学的に許容される塩は、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答を起こさずに、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、健全な医学的判断の範囲内であり、かつ合理的な利益／リスク比と釣り合う塩を含み得る。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、薬学的に許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ６６：１－１９，１９７７及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，（Ｅｄｓ．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ），Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００８に記載されている。塩は、本明細書に記載される化合物の最終的な単離及び精製の間にその場で、又は遊離塩基基を好適な有機酸と反応させることにより別々に調製することができる。
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩として調製することができるように、イオン化可能な基を有し得る。これらの塩は、無機酸又は有機酸を含む酸付加塩であってもよく、又は塩は、本発明の化合物の酸性形態の場合、無機又は有機塩基から調製されてもよい。しばしば、化合物は、薬学的に許容される酸又は塩基の付加生成物として調製される薬学的に許容される塩として調製又は使用される。好適な薬学的に許容される酸及び塩基、並びに適切な塩の調製方法は、当該技術分野で周知である。塩は、無機及び有機の酸及び塩基を含む、薬学的に許容される非毒性の酸及び塩基から調製され得る。
「基準物質」とは、タンパク質又はＲＮＡレベルを比較するために使用される任意の有用な基準物質を意味する。基準物質は、比較目的で使用される任意の試料、標準、標準曲線、又はレベルであり得る。基準物質は、通常の基準試料又は基準標準若しくはレベルであり得る。「基準試料」は、例えば、対照、例えば、「正常対照」などの所定の陰性対照値、又は同じ対象から採取された以前の試料；正常な細胞若しくは正常な組織などの正常な健康な対象からの試料；疾患を有していない対象からの試料（例えば、細胞又は組織）；疾患があると診断されているが、本発明の化合物によりまだ治療されていない対象からの試料；本発明の化合物により治療されている対象からの試料；又は既知の正常濃度の精製されたタンパク質若しくはＲＮＡ（例えば、本明細書に記載される任意のもの）の試料であり得る。「基準標準又はレベル」とは、基準試料に由来する値又は数値を意味する。「正常対照値」は、非疾患状態を示す所定の値、例えば、健康な対照対象で期待される値である。典型的には、正常対照値は、範囲（「ＸとＹとの間」）、高閾値（「Ｘ以下」）、又は低閾値（「Ｘ以上」）として表される。特定のバイオマーカーの正常対照値内の測定値を有する対象は、典型的には、そのバイオマーカーの「正常範囲内」と称される。正常な基準標準又はレベルは、疾患又は障害（例えば、がん）を有していない正常な対象；本発明の化合物により治療されている対象に由来する値又は数であり得る。好ましい実施形態では、基準試料、標準、又はレベルは、以下の基準：年齢、体重、性別、病期、及び全体的な健康のうちの少なくとも１つによって、試料対象試料と一致する。正常な基準範囲内の精製されたタンパク質又はＲＮＡ、例えば、本明細書に記載される任意のもののレベルの標準曲線もまた基準として使用することができる。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、本発明による組成物が、例えば、実験的、診断的、予防的、及び／又は治療的目的のために投与され得る任意の生物を指す。典型的な対象には、任意の動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、及びヒトなどの哺乳動物）が含まれる。対象は、治療を求めている若しくは必要としている、治療を要求している、治療を受けている、将来治療を受けている、又は特定の疾患若しくは状態について訓練を受けた専門家によって治療を受けているヒト若しくは動物であり得る。
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療される」、又は「治療すること」という用語は、治療的処置又は任意の手段を意味し、目的は、望ましくない生理学的状態、障害、若しくは疾患を減速（軽減）すること、又は有益な若しくは所望の臨床結果を得ることである。有益な又は望ましい臨床結果は、これらに限定されないが、症状の軽減；状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、障害、若しくは疾患の程度の減少；状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、障害、若しくは疾患の安定化（すなわち、悪化していない）状態（ｓｔａｔｅ）；状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、障害、若しくは疾患の進行の発症の遅延又は減速；状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、障害、若しくは疾患状態（ｄｉｓｅａｓｅ ｓｔａｔｅ）の改善（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｏｎ）又は寛解（部分的又は完全）；患者により必ずしも識別可能ではない少なくとも１つの測定可能な物理学的パラメータの改善；又は状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、障害、若しくは疾患の増強又は改善（ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ）を含む。治療は、過度のレベルの副作用なしに臨床的に有意な応答を誘発することを含む。治療はまた、治療を受けていない場合の予測生存期間と比較して、生存期間を延長することを含む。本発明の化合物はまた、例えば、障害を発症するリスクが増加した対象において、障害を「予防的に治療する」又は「予防する」ために使用され得る。
本明細書で使用される場合、「バリアント」及び「誘導体」という用語は互換的に使用され、本明細書に記載される化合物、ペプチド、タンパク質、又は他の物質の天然発生型、合成、及び半合成類似体を指す。本明細書に記載される化合物、ペプチド、タンパク質、又は他の物質のバリアント又は誘導体は、元の材料の生物学的活性を保持又は改善し得る。
本発明の１つ以上の実施形態の詳細は、以下の説明に示される。本発明の他の特徴、目的、及び利点は、説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
本開示は、ＢＲＧ１及び／又はＢＲＭの阻害に有用な化合物を特徴とする。これらの化合物は、例えば、がんなどのＢＡＦ関連障害の治療のために、ＢＡＦ複合体の活性を調節するために使用され得る。本明細書に記載される例示的な化合物には、式Ｉ若しくはＩＩによる構造、又はその薬学的に許容される塩を有する化合物を含む。
式Ｉ：
Figure 2023520589000221
 式中、
Ｘ１は、Ｏ又はＮＲ２であり、
各Ｘ２は独立して、ハロゲンであり、
ｋは、０、１、２、３、又は４であり、
ｍは、０、１、２、３、又は４であり、
Ｒ１は、ハロ又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｌ１は、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキレンであり、
Ｌは、
Figure 2023520589000222
 の構造を含むリンカーであり、
ｎは、０、１、２、又は３であり、
Ｌ２は、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ２０ヘテロアルキレン、又は任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリレンであり、
各Ｌ３は独立して、－Ｏ－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリレン－Ｃ１－Ｃ２０アルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリレン、又は任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリレン－Ｃ１－Ｃ２０アルキレンであり、
Ｄは、分解部分である。
式ＩＩ：
Figure 2023520589000223
 式中、
１つのＺ１及び１つのＺ２は組み合わさって、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキレンを形成し、残りのＺ１及びＺ２は各々水素であり、
各Ｘ２は独立して、ハロゲンであり、
ｋは、０、１、２、３、又は４であり、
Ｌは、
Figure 2023520589000224
 の構造を有するリンカーであり、
ｑは、０、１、２、３、又は４であり、
Ｌ４は、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ２０ヘテロアルキレン、又は任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリーレンであり、
各Ｌ５は独立して、－Ｏ－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリレン－Ｃ１－Ｃ６アルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリレン、又はＣ２－Ｃ９ヘテロシクリレン－Ｃ１－Ｃ２０アルキレンであり、
Ｄは、分解部分である。
いくつかの実施形態では、化合物は、表１の化合物１～７５、若しくは表２の７６～１０４のうちのいずれか１つの構造、又はそれらの薬学的に許容される塩を有する。
他の実施形態、並びにこれらの化合物の生成の合成のための例示的な方法は、本明細書に記載される。
薬学的使用
本明細書に記載される化合物は、本発明の方法において有用であり、理論によって拘束されるものではないが、ＢＡＦ複合体のレベル、状態、及び／又は活性を調節する、すなわち、哺乳動物のＢＡＦ複合体内のＢＲＧ１及び／又はＢＲＭタンパク質の活性を阻害することによる、それらの能力を発揮すると考えられる。ＢＡＦ複合体関連障害には、これらに限定されないが、ＢＲＧ１の機能喪失変異関連障害が含まれる。
本発明の一態様は、がん（例えば、非小細胞肺がん、大腸がん、膀胱がん、原発不明がん、神経膠腫、乳がん、黒色腫、非黒色腫皮膚がん、子宮内膜がん、又は陰茎がん）などのＢＲＧ１の機能喪失変異に関連する障害の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法に関する。いくつかの実施形態では、化合物は、（ａ）腫瘍サイズの低減、（ｂ）腫瘍成長率の低減、（ｃ）腫瘍細胞死の増加、（ｄ）腫瘍進行の低減、（ｅ）転移数の低減、（ｆ）転移率の低減、（ｇ）腫瘍再発の減少、（ｈ）対象の生存率の増加、（ｉ）対象の無増悪生存期間の増加のうちの１つ以上（例えば、２つ以上、３つ以上、４つ以上）をもたらすのに効果的である量及び時間で投与される。
がんの治療は、腫瘍のサイズ又は体積の低減をもたらし得る。例えば、治療後、腫瘍サイズは、治療前のそのサイズに対して５％以上（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又はそれ以上）低減される。腫瘍のサイズは、任意の再現性のある測定手段で測定され得る。例えば、腫瘍のサイズは、腫瘍の直径として測定され得る。
がんの治療は、腫瘍の数の減少を更にもたらし得る。例えば、治療後、腫瘍数は、治療前の数に対して５％以上（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又はそれ以上）低減される。腫瘍の数は、任意の再現性のある測定手段で測定され得、例えば、腫瘍の数は、肉眼で見えるか、又は特定の倍率（例えば、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、又は５０倍）で見える腫瘍をカウントすることによって測定され得る。
がんの治療は、原発腫瘍部位から離れた他の組織又は器官の転移性結節の数の減少をもたらし得る。例えば、治療後、転移性結節の数は、治療前の数に対して５％以上（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又はそれ以上）低減される。転移性結節の数は、任意の再現性のある測定手段で測定され得る。例えば、転移性結節の数は、肉眼で見えるか、又は特定の倍率（例えば、２倍、１０倍、又は５０倍）で見える転移性結節をカウントすることによって測定され得る。
がんを治療することにより、未治療の対象の集団と比較して、本発明に従って治療された対象の集団の平均生存時間の増加がもたらされ得る。例えば、平均生存時間が３０日超（６０日、９０日、又は１２０日超）増加される。集団の平均生存時間の増加は、任意の再現可能な手段で測定され得る。集団の平均生存時間の増加は、例えば、集団について、本発明の化合物による治療の開始後の平均生存期間の長さを計算することにより測定され得る。集団の平均生存時間の増加はまた、例えば、集団について、本発明の化合物の薬学的に許容される塩による治療の最初のラウンドの完了後の平均生存期間の長さを計算することによって測定され得る。
がんを治療することにより、未治療の集団と比較して、治療された対象の集団の死亡率の減少もまたもたらされ得る。例えば、死亡率は、２％超（例えば、５％、１０％、又は２５％超）減少される。治療された対象の集団の死亡率の減少は、任意の再現可能な手段で、例えば、集団について、本発明の薬学的に許容される塩による治療の開始後の単位時間当たりの疾患関連死の平均数を計算することによって測定され得る。集団の死亡率の減少はまた、例えば、集団について、本発明の薬学的に許容される塩による治療の最初のラウンドの完了後の単位時間当たりの疾患関連死の平均数を計算することによって測定され得る。
本発明によって治療され得る例示的ながんには、これらに限定されないが、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、大腸がん、膀胱がん、神経膠腫、乳がん、黒色腫、非黒色腫皮膚がん、子宮内膜がん、食道胃がん、膵臓がん、肝胆道がん、軟部組織肉腫、卵巣がん、頭頸部がん、腎細胞がん、骨がん、非ホジキンリンパ腫、前立腺がん、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、子宮頸がん、甲状腺がん、唾液腺がん、消化管神経内分泌腫瘍、子宮肉腫、消化管間質腫瘍、ＣＮＳがん、胸腺腫瘍、副腎皮質がん、虫垂がん、小腸がん、及び陰茎がんが挙げられる。
組み合わせ製剤及びその使用
本発明の化合物は、１つ以上の治療薬と組み合わせることができる。特に、治療薬は、本明細書に記載される任意のがんを治療又は予防的に治療するものであり得る。
併用療法
本発明の化合物は、単独で、又は追加の治療剤、例えば、がん若しくはそれに関連する症状を治療する他の薬剤と組み合わせて、又はがんを治療するための他の種類の治療と組み合わせて使用することができる。併用治療では、１つ以上の治療用化合物の投与量は、単独で投与した場合の標準的な投与量から低減され得る。例えば、用量は、薬物の組み合わせ及び順列から経験的に決定され得るか、又はアイソボログラフ分析（例えば、Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ６５：Ｓ３－Ｓ６，２００５）によって推定され得る。この場合、組み合わせたときの化合物の投与量は、治療効果を提供するはずである。
いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、化学療法剤（例えば、細胞傷害性剤又はがんの治療に有用な他の化合物）である。これらには、アルキル化剤、代謝拮抗剤、葉酸類似体、ピリミジン類似体、プリン類似体及び関連阻害剤、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、抗生物質、Ｌ－アスパラギナーゼ、トポイソメラーゼ阻害剤、インターフェロン、白金配位錯体、アントラセンジオン置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、アドレノコルチカン抑制剤、副腎皮質ステロイド、プロゲスチン、エストロゲン、抗エストロゲン、アンドロゲン、抗アンドロゲン、並びに性腺刺激ホルモン放出ホルモン類似体が含まれる。５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ロイコボリン（ＬＶ）、イレノテカン、オキサリプラチン、カペシタビン、パクリタキセル、及びドキセタキセルもまた含まれる。化学療法剤の非限定的な例には、チオテパ及びシクロスホスファミドなどのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファンなどのアルキルスルホネート；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、及びウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）などのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、及びトリメチルオロメラミンを含むエチレンイミン及びメチルアメラミン；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン、及びビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１を含む）；エロイテロビン；パンクラチスタチン；サルコディクチン；スポンジスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどの窒素マスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムヌスチンなどのニトロソ尿素；エンジイン抗生物質などの抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンガンマール及びカリケアマイシンオメガール（例えば、Ａｇｎｅｗ，Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ Ｅｎｇｌ．３３：１８３－１８６（１９９４）を参照されたい）；ダイネミシンＡを含むダイネミシン；クロドロネートなどのビスホスホネート；エスペラマイシン；並びにネオカルジノスタチンクロモフォア及び関連するクロモプロテインエンジイン抗生物質クロモフォア）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オートラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）（モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン、及びデオキシドキソルビシンを含むドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）などの代謝拮抗剤；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類縁体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストトラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎；フロリン酸などの葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォミチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシン及びアンサミトシンなどのメイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ－２トキシン、ベラクリンＡ、ロリジンＡ、及びアンギジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標）パクリタキセル（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡＢｒａｘａｎｅ（登録商標）、クレモフォールを含まない、アルブミン工学によるパクリタキセルのナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ、Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌ．）、及びＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）ドセタキセル（Ｒｈｏｎｅ－Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ、Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）；クロランブシル；Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン、オキサリプラチン、及びカルボプラチンなどの白金配位錯体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）ビノレルビン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；イリノテカン（例えば、ＣＰＴ－１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；カペシタビン；並びに上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、又は誘導体が挙げられる。本明細書に記載される第１の治療剤と組み合わせて投与されるカクテルにおいて、２つ以上の化学療法剤を使用することができる。併用化学療法の好適な投与レジメンは、当該技術分野で既知であり、例えば、Ｓａｌｔｚ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｐｒｏｃ ＡＳＣＯ １８：２３３ａ及びＤｏｕｉｌｌａｒｄ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｌａｎｃｅｔ ３５５：１０４１－７に記載されている。
いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、がん治療で使用されるサイトカイン（例えば、インターフェロン又はインターロイキン（例えば、ＩＬ－２））などの生物学的製剤である治療剤である。いくつかの実施形態では、生物学的製剤は、抗ＶＥＧＦ剤、例えば、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））などの抗血管新生剤である。いくつかの実施形態では、生物学的製剤は、免疫グロブリンベースの生物学的製剤、例えば、標的をアゴナイズして抗がん応答を刺激するか、又はがんにとって重要な抗原に拮抗するモノクローナル抗体（例えば、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、Ｆｃ融合タンパク質、又はその機能的断片）である。そのような薬剤には、Ｒｉｔｕｘａｎ（リツキシマブ）、Ｚｅｎａｐａｘ（ダクリズマブ）、Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（バシリキシマブ）、Ｓｙｎａｇｉｓ（パリビズマブ）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（インフリキシマブ）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（トラスツズマブ）、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（ゲムツズマブオゾガミシン）、Ｃａｍｐａｔｈ（アレムツズマブ）、Ｚｅｖａｌｉｎ（イブリツモマブチウキセタン）、Ｈｕｍｉｒａ（アダリムマブ）、Ｘｏｌａｉｒ（オマリズマブ）、Ｂｅｘｘａｒ（トシツモマブ－Ｉ－１３１）、Ｒａｐｔｉｖａ（エファリズマブ）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（セツキシマブ）、Ａｖａｓｔｉｎ（ベバシズマブ）、Ｔｙｓａｂｒｉ（ナタリズマブ）、Ａｃｔｅｍｒａ（トシリズマブ）、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（パニツムマブ）、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（ラニビズマブ）、Ｓｏｌｉｒｉｓ（エクリズマブ）、Ｃｉｍｚｉａ（セルトリズマブペゴル）、Ｓｉｍｐｏｎｉ（ゴリムマブ）、Ｉｌａｒｉｓ（カナキヌマブ）、Ｓｔｅｌａｒａ（ウステキヌマブ）、Ａｒｚｅｒｒａ（オファツムマブ）、Ｐｒｏｌｉａ（デノスマブ）、Ｎｕｍａｘ（モタビズマブ）、ＡＢＴｈｒａｘ（ラキシバクマブ）、Ｂｅｎｌｙｓｔａ）（ベリムマブ）、Ｙｅｒｖｏｙ（イピリムマブ）、Ａｄｃｅｔｒｉｓ（ブレンツキシマブベドチン）、Ｐｅｒｊｅｔａ（ペルツズマブ）、Ｋａｄｃｙｌａ（Ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン）、及びＧａｚｙｖａ（オビヌツズマブ）が含まれる。抗体－薬物複合体もまた含まれる。
第２の薬剤は、非薬物治療である治療剤であり得る。例えば、第２の治療剤は、腫瘍組織の放射線療法、凍結療法、温熱療法、及び／又は外科的切除である。
第２の薬剤は、チェックポイント阻害剤であり得る。一実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、阻害抗体（例えば、モノクローナル抗体などの単一特異性抗体）である。抗体は、例えば、ヒト化又は完全にヒトであり得る。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、融合タンパク質、例えば、Ｆｃ受容体融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、チェックポイントタンパク質と相互作用する、抗体などの薬剤である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、チェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する、抗体などの薬剤である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、ＣＴＬＡ－４（例えば、イピリムマブ／ヤーボイ又はトレメリムマブなどの抗ＣＴＬＡ４抗体）の阻害剤（例えば、阻害抗体又は小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤、ＰＤ－１（例えば、ニボルマブ／Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）；ペムブロリズマブ／Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）；ピジリズマブ／ＣＴ－０１１）の阻害剤（例えば、阻害抗体又は小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、ＰＤＬ１（例えば、ＭＰＤＬ３２８０Ａ／ＲＧ７４４６；ＭＥＤＩ４７３６；ＭＳＢ００１０７１８Ｃ；ＢＭＳ ９３６５５９）の阻害剤（例えば、阻害抗体又は小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、ＰＤＬ２（例えば、ＡＭＰ ２２４などのＰＤＬ２／Ｉｇ融合タンパク質）の阻害剤（例えば、阻害抗体又はＦｃ融合若しくは小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、Ｂ７－Ｈ３（例えば、ＭＧＡ２７１）、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーリガンド、又はこれらの組み合わせの阻害剤（例えば、阻害抗体又は小分子阻害剤）である。
本明細書に記載される組み合わせの実施形態のいずれにおいても、第１及び第２の治療剤は、同時に又は逐次的に、いずれかの順序で投与される。第１の治療剤は、第２の治療剤の直前、直後、最大１時間、最大２時間、最大３時間、最大４時間、最大５時間、最大６時間、最大７時間、最大８時間、最大９時間、最大１０時間、最大１１時間、最大１２時間、最大１３時間、１４時間、最大１６時間、最大１７時間、最大１８時間、最大１９時間、最大２０時間、最大２１時間、最大２２時間、最大２３時間、最大２４時間、又は最大１～７、１～１４、１～２１、若しくは１～３０日前又は後に投与され得る。
薬学的組成物
本発明の化合物は、好ましくは、インビボでの投与に好適な生物学的に適合した形態で、哺乳動物、好ましくはヒトに投与するための薬学的組成物に製剤化される。したがって、一態様では、本発明は、好適な希釈剤、担体、又は賦形剤と混合された本発明の化合物を含む薬学的組成物を提供する。
本発明の化合物は、遊離塩基の形態で、塩、溶媒和物の形態で、及びプロドラッグとして使用され得る。全ての形態は、本発明の範囲内である。本発明の方法に従って、当業者によって理解されるように、記載される化合物、又はその塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグは、選択された投与経路に応じて様々な形態で患者に投与され得る。本発明の化合物は、例えば、経口、非経口、頬側、舌下、鼻腔、直腸、パッチ、ポンプ、又は経皮投与により投与され得、薬学的組成物はそれに応じて製剤化される。非経口投与には、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経上皮、鼻腔、肺内、くも膜下腔内、直腸、及び局所様式の投与が含まれる。非経口投与は、選択された期間にわたる連続注入によるものであり得る。
本発明の化合物は、例えば、不活性希釈剤又は同化性可食担体とともに経口投与することができるか、又は硬質若しくは軟質シェルゼラチンカプセルに封入することができるか、又は錠剤に圧縮することができるか、又は食事の食べ物とともに直接組み込むことができる。経口治療投与のために、本発明の化合物は、賦形剤とともに組み込まれてもよく、消化可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、及びウエハースの形態で使用されてもよい。本発明の化合物はまた、非経口的に投与され得る。本発明の化合物の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と好適に混合された水中で調製することができる。分散液はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、ＤＭＳＯ、及びそれらの混合物中にアルコールあり又はなしで、並びに油中に調製することができる。これらの調製物は、通常の保存条件及び使用条件下で、微生物の成長を防止するための保存剤を含み得る。好適な製剤の選択及び調製のための従来の手順及び成分は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２００３，２０ｔｈ ｅｄ．）及び１９９９年に出版されたＴｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ ２４ ＮＦ１９）に記載されている。注射可能用途に好適な薬学的形態には、注射可能な滅菌溶液又は分散液の即時調製のための滅菌水溶液又は分散液及び滅菌粉末が含まれる。全ての場合で、形態は減菌でなければならず、シリンジを介して容易に投与され得る程度に流体でなければならない。鼻腔投与用の組成物は、エアロゾル、ドロップ、ゲル、及び粉末として好都合に製剤化され得る。エアロゾル製剤は、典型的には、生理学的に許容される水性又は非水性溶媒中の活性物質の溶液又は微細懸濁液を含み、通常、噴霧装置とともに使用するためカートリッジ又はリフィルの形態をとることができる密閉容器内に滅菌形態で、単回又は複数回投与量で提供される。あるいは、密封容器は、使用後の廃棄を意図した、計量弁が取り付けられた単回用量の鼻腔吸入器又はエアロゾルディスペンサーなどの単一分配装置であり得る。剤形がエアロゾルディスペンサーを含む場合、それは、圧縮空気などの圧縮ガス又はフルオロクロロ炭化水素などの有機推進剤であり得る推進剤を含む。エアロゾル剤形は、ポンプ噴霧器の形態をとることもできる。頬側又は舌下投与に好適な組成物には、有効成分が、糖、アカシア、トラガカント、ゼラチン、及びグリセリンなどの担体とともに製剤化される、錠剤、ロゼンジ、及びトローチ（ｐａｓｔｉｌｌｅｓ）が含まれる。直腸投与用の組成物は、好都合に、カカオバターなどの従来の坐剤基剤を含む坐剤の形態である。本明細書に記載される化合物は、例えば、腫瘍内注射として腫瘍内に投与され得る。腫瘍内注射は、腫瘍血管への直接注射であり、個別の固形の接近可能な腫瘍に対して特に企図される。局所、領域、又は全身投与も適切であり得る。本明細書に記載される化合物は、例えば、およそ１ｃｍ間隔で間隔をあけて、腫瘍に注射又は複数回注射を投与することにより有利に接触させることができる。外科的介入の場合、本発明は、手術不能の腫瘍を切除に供するためなど、手術前に使用することができる。連続投与はまた、適切な場合、例えば、カテーテルを腫瘍又は腫瘍血管に埋め込むことにより適用され得る。
本発明の化合物は、本明細書に記述されるように、動物、例えば、ヒトに、単独で又は薬学的に許容される担体と組み合わせて投与され得、その比率は、化合物の溶解度及び化学的性質、選択された投与経路、並びに標準的な薬学的実務によって決定される。
投与量
本発明の化合物、及び／又は本発明の化合物を含む組成物の投与量は、化合物の薬力学的特性；投与の様式；レシピエントの年齢、健康、及び体重；症状の性質及び程度；治療の頻度、及びもしあれば併用治療の種類；並びに治療される動物における化合物のクリアランス率などの多くの要因に応じて変化し得る。当業者は、上記の要因に基づいて適切な投与量を決定することができる。本発明の化合物は、臨床応答に応じて、必要な場合に調整され得る好適な投与量で最初に投与され得る。一般に、本発明の化合物が、例えば、０．０５ｍｇ～３０００ｍｇ（固体形態として測定）の毎日用量でヒトに投与される場合、満足な結果を得ることができる。用量範囲は、例えば、１０～１０００ｍｇ（例えば、５０～８００ｍｇ）を含む。いくつかの実施形態では、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、又は１０００ｍｇの化合物が投与される。
あるいは、患者の体重を使用して投与量を計算することができる。例えば、患者に投与される化合物又はその薬学的組成物の用量は、０．１～１００ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．２５～２５ｍｇ／ｋｇ）の範囲であり得る。例示的で非限定的な実施形態では、用量は、０．５～５．０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、又は５．０ｍｇ／ｋｇ）又は５．０～２０ｍｇ／ｋｇ（例えば、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０ｍｇ／ｋｇ）の範囲であり得る。
以下の略語は、以下の実施例を通して使用される。
Figure 2023520589000225
Figure 2023520589000226
実施例１．中間体の調製
（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－（１０－アミノデカンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－１）の調製
Figure 2023520589000227
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（９－［［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル］カルバモイル］ノニル）カルバメートの調製
Figure 2023520589000228
 ＤＣＭ（２０．００ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（１．００ｇ、０．００２ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１０－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］デカン酸（０．７３ｇ、０．００３ｍｍｏｌ、１．１０当量）の撹拌混合物に、ＤＩＥＡ（０．９０ｇ、０．００７ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。混合物を室温で５分間撹拌し、次いでＨＡＴＵ（１．３２ｇ、０．００３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。室温で２時間撹拌した後、混合物に水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×４）で抽出した。有機画分を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得て、それをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：０ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ比～１００：７ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ比）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（９－［［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル］カルバモイル］ノニル）カルバメート（１．６７ｇ、９２．４６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７００。
ステップ２：（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－（１０－アミノデカンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５）－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－１）の調製
Figure 2023520589000229
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（９－［［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル］カルバモイル］ノニル）カルバメート（１．６７ｇ、２．３８６ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６．９２６ｍｍｏｌ、１１．２９当量）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。５％Ｋ２ＣＯ３（ＭｅＯＨ／水＝５／２）の溶液を添加し、ｐＨを８～９に調整した。混合物を室温で２時間撹拌した。最終混合物を真空下で濃縮して、粗物質を、０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液中の１０～３５％アセトニトリルで２０分かけて溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８シリカゲルカラム）によって精製して、ＵＶ２５４ｎｍで検出して、（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－（１０－アミノデカンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－１、１．１１ｇ、７３．６８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６００．４０。
表Ａ１の以下の中間体を、中間体Ｉ－１の調製に使用したものと類似の経路によって調製した。
Figure 2023520589000230
５－（２－（４－アミノピペリジン－１－イル）エトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンＦＡ（Ｉ－６）の調製
Figure 2023520589000231
ステップ１：５－（２－ブロモエトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの調製
Figure 2023520589000232
 ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－ヒドロキシイソインドール－１，３－ジオン（１．３７ｇ、４．９９６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、２－ブロモエタノール（０．９４ｇ、７．４９４ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＰＰｈ３（１．９７ｇ、７．４９４ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤＩＡＤ（１．５２ｇ、７．４９４ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。残留物を、水中の０～１００％ＡＣＮで４５分かけて溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８シリカゲルカラム）によって精製して、５－（２－ブロモエトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１．５２ｇ、７９．８２％）を黒色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８１．３８。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）カルバメートの調製
Figure 2023520589000233
 ＡＣＮ（３５．００ｍＬ）中の５－（２－ブロモエトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１．５２ｇ、３．９８８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ピペリジン－４－イル）カルバメート（０．８０ｇ、３．９８８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＫＩ（０．６６ｇ、３．９８８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＫ２ＣＯ３（１．６５ｇ、１１．９６３ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。得られた溶液を、７０℃で２時間撹拌した。残留物を、水中の０～１００％ＡＣＮで３０分かけて溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８シリカゲルカラム）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（１．４０２ｇ、７０．２４％）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１。
ステップ３：５－（２－（４－アミノピペリジン－１－イル）エトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンＦＡ（Ｉ－６）の調製
Figure 2023520589000234
 ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（１．６６ｇ、３．３１６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＦＡ（１０．００ｍＬ、１３４．６３０ｍｍｏｌ、４０．６０当量）を添加した。得られた溶液を、室温で３時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を、水中の０．１％ギ酸中の０～１００％ＡＣＮで４５分かけて溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８シリカゲルカラム）によって精製して、５－（２－（４－アミノピペリジン－１－イル）エトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンホルメート（Ｉ－６、８４０ｍｇ、６２．５２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１．１７．
表Ａ２の以下の中間体を、中間体Ｉ－６の調製に使用したものと類似の経路によって調製した。
Figure 2023520589000235
４－（アゼチジン－３－イルメトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンＴＦＡ（Ｉ－７）の調製
Figure 2023520589000236
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（トシルオキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2023520589000237
 ＤＣＭ（５０．００ｍＬ、７８６．５０２ｍｍｏｌ、７８．７５当量）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１．８７ｇ、９．９８７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（０．１８ｇ、１．４９８ｍｍｏｌ、０．１５当量）、ＴＥＡ（２．５３ｇ、２４．９６８ｍｍｏｌ、２．５０当量）及びｐ－トルエンスルホニルクロリド（２．８６ｇ、１４．９８１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃で添加した。得られた混合物を、０℃で２時間撹拌し、次いで、室温に温め、更に５時間撹拌した。残留物を、石油エーテル／ＴＨＦ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（トシルオキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（２．６５ｇ、７７．７２％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］オキシ］メチル）アゼチジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2023520589000238
 ＤＭＦ（１５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（トシルオキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（２．３０ｇ、８．３８７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（２．８６ｇ、８．３８７ｍｍｏｌ、１当量）及びＮａ２ＣＯ３（１．３３ｇ、１２．５８１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた混合物を、乾燥窒素雰囲気下、８０℃で５時間撹拌した。反応物を室温で、水でクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル３－（［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］オキシ］メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（３．３７ｇ、９０．６１％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４．
ステップ３：４－（アゼチジン－３－イルメトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンＴＦＡ（Ｉ－７）の調製
Figure 2023520589000239
 ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］オキシ］メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（２．３９ｇ、５．３８９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＦＡ（１０．００ｍＬ、１３４．６３０ｍｍｏｌ、４２．３４当量）を添加した。得られた溶液を、室温で３時間撹拌した。残留物を、水中の０～１００％ＡＣＮで４５分かけて溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８シリカゲルカラム）によって精製して、４－（アゼチジン－３－イルメトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンＴＦＡ（Ｉ－７、１．７１２ｇ、８７．７２％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４．１２。
表Ａ３の以下の中間体を、中間体Ｉ－７の調製に使用したものと類似の経路によって調製した。
Figure 2023520589000240
５－（アゼチジン－３－イルメトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオンＴＦＡ（Ｉ－８）の調製
Figure 2023520589000241
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］メチル）アゼチジン－１－カルボキシレートの調製。
Figure 2023520589000242
 ＤＭＦ（１５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（トシルオキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（２．５０ｇ、９．１１６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（３．１１ｇ、９．１１６ｍｍｏｌ、１当量）及びＮａ２ＣＯ３（１．４５ｇ、１３．６７５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた溶液を、乾燥窒素雰囲気下、８０℃で５時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル３－（［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（２．１５ｇ、５３．１８％）が淡黄色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４．
ステップ２：５－（アゼチジン－３－イルメトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオンＴＦＡ（Ｉ－８）の調製
Figure 2023520589000243
 ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１．４１ｇ、３．１８０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＦＡ（１０．００ｍＬ、１３４．６３０ｍｍｏｌ、４２．３４当量）を添加した。得られた溶液を、室温で３時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を、水中の０～１００％ＡＣＮで４５分かけて溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８シリカゲルカラム）によって精製して、５－（アゼチジン－３－イルメトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオンＴＦＡ（Ｉ－８、９０６．２ｍｇ、８１．３８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４．１２。
４－（（３－（（４－アミノブチル）スルホニル）プロピル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンＦＡ（Ｉ－９）の調製
Figure 2023520589000244
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ヒドロキシブチル）カルバメートの調製
Figure 2023520589000245
 ＴＨＦ（１６０．００ｍＬ）中のジ－ｔｅｒｔ－ブチルデカーボネート（５２．８９ｇ、２４２．３２１ｍｍｏｌ、１．５当量）及び４－アミノブタン－１－オール（１４．４０ｇ、１６１．５４７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、室温で１時間撹拌した。溶液を濃縮乾固し、油性残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０～６０％ＥｔＯＡｃ－ヘキサンで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ヒドロキシブチル）カルバメートを無色の油として得て、これを静置して白色の固体に固化した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９０．
ステップ２：４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル４－メチルベンゼンスルホナートの調製
Figure 2023520589000246
 ＤＣＭ（４００．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ヒドロキシブチル）カルバメート（３０．５８ｇ、１６１．５８１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（２．９６ｇ、２４．２３７ｍｍｏｌ、０．１５当量）、ＴＥＡ（４０．８８ｇ、４０３．９５２ｍｍｏｌ、２．５当量）及びｐ－トルエンスルホニルクロリド（４６．２１ｇ、２４２．３７１ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で２時間、次いで室温で更に５時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残留物を石油エーテル／ＴＨＦ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル４－メチルベンゼンスルホナート（４５．６ｇ、８２．１７％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４。
ステップ３：Ｓ－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）エタンチオエートの調製
Figure 2023520589000247
 ＡＣＮ（３００．００ｍＬ）中の４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル４－メチルベンゼンスルホナート（４５．６０ｇ、１３２．７７４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、エタンチオＳ酸（１５．１６ｇ、１９９．１６１ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＫ２ＣＯ３（５５．０５ｇ、３９８．３２３ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を石油エーテル／ＴＨＦ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｓ－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）エタンチオエート（２８．７ｇ、８７．３９％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８。
ステップ４：ベンジルＮ－［３－（［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル］スルファニル）プロピル］カルバメートの調製
Figure 2023520589000248
 ＭｅＯＨ（９０．００ｍＬ、２２２２．９０２ｍｍｏｌ、１５２．７３当量）中のＳ－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）エタンチオエート（３．６０ｇ、１４．５５４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ベンジル（３－ブロモプロピル）カルバメート（４．３６ｇ、１６．０１０ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＮａＯＭｅ（３．１５ｇ、５８．２１７ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。得られた溶液を、室温で３時間撹拌した。反応物を室温で、水でクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、水中のＮＨ４ＨＣＯ３の０～１００％ＡＣＮで溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８シリカゲルカラム）によって精製して、ベンジルＮ－［３－（［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル］スルファニル）プロピル］カルバメート（４．１２２ｇ、７１．４２％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７。
ステップ５：ベンジルＮ－（３－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ブタンスルホニル］プロピル）カルバメートの調製
Figure 2023520589000249
 ＭｅＯＨ（６０．００ｍＬ）中のベンジルＮ－［３－（［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル］スルファニル）プロピル］カルバメート（４．１３ｇ、１０．４１５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（３．５０ｇ、２０．８４０ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた溶液を、室温で１２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を、水中のＮＨ４ＨＣＯ３の０～１００％ＡＣＮで３０分かけて溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８シリカゲルカラム）によって精製して、ベンジルＮ－（３－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ブタンスルホニル］プロピル）カルバメート（２ｇ、４４．８１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９．
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（３－アミノプロピル）スルホニル）ブチル）カルバメートの調製
Figure 2023520589000250
 ＥｔＯＨ（３０．００ｍＬ）中のベンジルＮ－（３－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ブタンスルホニル］プロピル）カルバメート（１．９５ｇ、４．５５０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、アンモニウムホルメート（５７３．８５ｍｇ、９．１０１ｍｍｏｌ、２当量）及び５％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（９７７．６８ｍｇ、６．９６２ｍｍｏｌ、１．５３当量）を添加した。得られた溶液を、水素１気圧下で、６０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３×３０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（３－アミノプロピル）スルホニル）ブチル）カルバメート（１．１２ｇ、粗）を黒色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９５．
ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）プロピル）スルホニル）ブチル）カルバメートの調製
Figure 2023520589000251
 ＮＭＰ（３０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４－（（３－アミノプロピル）スルホニル）ブチル）カルバメート（１．１２ｇ、３．８０４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドール－１，３－ジオン（１．０５ｇ、３．８０４ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＩＥＡ（１．４８ｇ、１１．４１３ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた溶液を、乾燥窒素雰囲気下、９０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、水中の０．１％ギ酸中の０～１００％ＡＣＮで４５分かけて溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８シリカゲルカラム）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）プロピル）スルホニル）ブチル）カルバメート（９７０ｍｇ、４６．３１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５１。
ステップ８：４－（（３－（（４－アミノブチル）スルホニル）プロピル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンＦＡ（Ｉ－９）の調製
Figure 2023520589000252
 ｔｅｒｔ－ブチル（４－（（３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）プロピル）スルホニル）ブチル）カルバメート（９７０．００ｍｇ、１．７６２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ乾燥ＨＣｌ（５．００ｍＬ、１６４．５５９ｍｍｏｌ、９３．４１当量）を添加した。得られた溶液を、室温で３時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、水中の０．１％ギ酸中の０～１００％ＡＣＮで４５分かけて溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８シリカゲルカラム）によって精製して、４－（（３－（（４－アミノブチル）スルホニル）プロピル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンＦＡ（Ｉ－９、７１２ｍｇ、８９．１７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１．１６。
４－［［２－（２－アミノエタンスルホニル）エチル］アミノ］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオンＴＦＡ（Ｉ－１０）の調製
Figure 2023520589000253
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－［［２－（１，３－ジオキソイソインドール－２－イル）エチル］スルファニル］エチル）カルバメートの調製
Figure 2023520589000254
 ＡＣＮ（１０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－スルファニルエチル）カルバメート（５．００ｇ、２８．２０７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮ－（２－ブロモエチル）フタルイミド（７．１７ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１１．７０ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、３．００当量）を、乾燥窒素雰囲気下、７０℃で添加した。５時間後、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５：１～１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－［［２－（１，３－ジオキソイソインドール－２－イル）エチル］スルファニル］エチル）カルバメート（８．２０ｇ、８２．９６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５１．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－（１，３－ジオキソイソインドール－２－イル）エタンスルホニル］エチル］カルバメートの調製
Figure 2023520589000255
 ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－［［２－（１，３－ジオキソイソインドール－２－イル）エチル］スルファニル］エチル）カルバメート（８．２０ｇ、２３．４００ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ｍ－ＣＰＢＡ（１２．１１ｇ、７０．１９９ｍｍｏｌ、３．００当量）を、乾燥窒素雰囲気下、室温で添加した。次いで、反応物を室温で飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５：１～１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－（１，３－ジオキソイソインドール－２－イル）エタンスルホニル］エチル］カルバメート（８．４０ｇ、８７．３０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（２－アミノエタンスルホニル）エチル］カルバメートの調製
Figure 2023520589000256
 ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－（１，３－ジオキソイソインドール－２－イル）エタンスルホニル］エチル］カルバメート（３．４０ｇ、８．８９１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ヒドラジン水化物（０．８９ｇ、１７．７８１ｍｍｏｌ、２．００当量）を、乾燥窒素雰囲気下、８０℃で添加した。得られた混合物を、乾燥窒素雰囲気下、８０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（２－アミノエタンスルホニル）エチル］カルバメート（１．８８ｇ、７７．９４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５３。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エチル）スルホニル）エチル）カルバメートの調製
Figure 2023520589000257
 ＮＭＰ（２５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（２－アミノエタンスルホニル）エチル］カルバメート（１．８８ｇ、７．４５１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドール－１，３－ジオン（２．２６ｇ、８．１９６ｍｍｏｌ、１．１０当量）の撹拌混合物に、ＤＩＥＡ（２．８９ｇ、２２．３５２ｍｍｏｌ、３．００当量）を乾燥窒素雰囲気下、９０℃で滴下し、溶液を１２時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エチル）スルホニル）エチル）カルバメート（１．５８ｇ、４０．０３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０９。
ステップ５：４－［［２－（２－アミノエタンスルホニル）エチル］アミノ］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオンＴＦＡ（Ｉ－１０）の調製
Figure 2023520589000258
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エチル）スルホニル）エチル）カルバメート（１．５４ｇ、３．０２８ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ＴＦＡ（５．０ｍＬ）を、乾燥窒素雰囲気下、２５℃で滴下した。１時間後、得られた混合物を真空下で濃縮して、中間体Ｉ－１０（１．６８ｇ、１２２．２５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９．１１．
３－［５－（［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］アミノ）－２－メチル－４－オキソキナゾリン－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ（Ｉ－１１）の調製
Figure 2023520589000259
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（２－（（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメートの調製
Figure 2023520589000260
 ＭｅＯＨ（３０．００ｍＬ）中の４－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－３，８，１１－トリオキサ－５－アザトリデカン－１３－アール（１．２５ｇ、４．９９５ｍｍｏｌ、１当量）及び３－（５－アミノ－２－メチル－４－オキソキナゾリン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．４３ｇ、４．９９５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．６３ｇ、９．９９０ｍｍｏｌ、２当量）を室温で添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で０℃でクエンチし、溶媒を蒸発させ、得られた残留物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（２－（（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（１．２９ｇ、４９．７０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１８。
ステップ２：３－［５－（［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］アミノ）－２－メチル－４－オキソキナゾリン－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ（Ｉ－１１）の調製
Figure 2023520589000261
 ＤＣＭ（６．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（２－（（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（１．２９ｇ、２．４８３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＦＡ（８．４９ｇ、７４．４８１ｍｍｏｌ、３０当量）の溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、濃縮して、得られた残留物を、以下の条件（カラム：Ｃ１８シリカゲル、移動相：水中のＡＣＮ、１０分間にわたって１０％～５０％の勾配、検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３－［５－（［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］アミノ）－２－メチル－４－オキソキナゾリン－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ（Ｉ－１１、１．５６ｇ、９５．１３％）を薄茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１８．２０。
３－［４－（［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］アミノ）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ（Ｉ－１２）の調製
Figure 2023520589000262
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメートの調製。
Figure 2023520589000263
 ＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（２－オキソエトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（１．３３ｇ、０．００５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びレナリドミド（１．３８ｇ、５．３２３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．６７ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。次いで、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で０℃でクエンチし、溶媒を蒸発させ、得られた残留物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（０．９２ｇ、３４．１２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１。
ステップ２：３－［４－（［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］アミノ）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ（Ｉ－１２）の調製
Figure 2023520589000264
 ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（１．２０ｇ、２．４３６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＦＡ（５．５６ｇ、４８．７２４ｍｍｏｌ、２０．００当量）の溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物を水中の１０～５０％ＡＣＮで１０分かけて溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８シリカゲルカラム）によって精製して、ＵＶ２５４ｎｍで検出し、３－［４－（［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］アミノ）－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ（Ｉ－１２、９７９ｍｇ、９３．８７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１．１９。
３－（５－（（６－アミノヘキシル）アミノ）－２－メチル－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオントリフルオロアセテート（Ｉ－１３）の調製
Figure 2023520589000265
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（６－オキソヘキシル）カルバメートの調製
Figure 2023520589000266
 ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（６－ヒドロキシヘキシル）カルバメート（８００．００ｍｇ、３．６８１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＰＣＣ（１１９０．３１ｍｇ、５．５２２ｍｍｏｌ、１．５０当量）及び酸化アルミニウム（７５．０７ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ、０．２０当量）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を濃縮して、残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（６－オキソヘキシル）カルバメート（５００ｍｇ、６３．０９％）を黄色の油として得た。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（６－（（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル）アミノ）ヘキシル）カルバメートの調製。
Figure 2023520589000267
 ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（６－オキソヘキシル）カルバメート（３８０．００ｍｇ、１．７６５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び３－（５－アミノ－２－メチル－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２５２．６６ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ、０．５０当量）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（２２１．８４ｍｇ、３．５３０ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。溶液を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２０：１で溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（６－（（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル）アミノ）ヘキシル）カルバメート（２００ｍｇ、２３．３４％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８６。
ステップ３：３－（５－（（６－アミノヘキシル）アミノ）－２－メチル－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ（Ｉ－１３）の調製
Figure 2023520589000268
 ＤＣＭ（１．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（６－（（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル）アミノ）ヘキシル）カルバメート（１００ｍｇ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、３－（５－（（６－アミノヘキシル）アミノ）－２－メチル－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオントリフルオロアセテート（８０ｍｇ、８３．９８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８６．２１。
３－（５－（（８－アミノオクチル）アミノ）－２－メチル－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ（Ｉ－１４）の調製
Figure 2023520589000269
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（８－（（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル）アミノ）オクチル）カルバメートの調製
Figure 2023520589000270
 ＭｅＯＨ中の３－（５－アミノ－２－メチル－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５００．００ｍｇ、１．７４６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔｅｒｔ－ブチル（８－オキソオクチル）カルバメート（８５０．００ｍｇ、３．４９３ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌混合物に、ＡｃＯＨ（３５０．００ｍｇ、５．８２８ｍｍｏｌ、３．３４当量）を室温で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＮａＢＨ３ＣＮ（９．２２ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で添加した。得られた混合物を、室温で更に１時間撹拌した。残留物を、水中の０～１００％ＡＣＮで３０分かけて溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８シリカゲルカラム）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（８－（（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル）アミノ）オクチル）カルバメート（４２０ｍｇ、４６．８２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４。
ステップ２：３－（５－（（８－アミノオクチル）アミノ）－２－メチル－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ（Ｉ－１４）の調製
Figure 2023520589000271
 ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（８－（（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－５－イル）アミノ）オクチル）カルバメート（１．５４ｇ、２．９９８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＦＡ（１０．００ｍＬ、１３４．６３０ｍｍｏｌ、４４．９０当量）を添加した。得られた溶液を、室温で６時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物を水中の０～１００％ＡＣＮで３５分かけて溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８シリカゲルカラム）によって精製して、３－（５－（（８－アミノオクチル）アミノ）－２－メチル－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ（Ｉ－１４、１．４ｇ、１１２．９２％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４．２４。
３－（４－（（８－アミノオクチル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－１５）の調製
Figure 2023520589000272
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（８－オキソオクチル）カルバメートの調製
Figure 2023520589000273
 ＭｅＯＨ（１５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（８－ヒドロキシオクチル）カルバメート（１．００ｇ、４．０７６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＰＣＣ（８７８．５１ｍｇ、４．０７６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、Ａｌ２Ｏ３（２．４９ｇ、２４．４５４ｍｍｏｌ、６．００当量）を室温で少しずつ添加し、懸濁液を乾燥窒素雰囲気下、２時間撹拌した。沈殿した固体を濾過により回収し、ＤＣＭ（１０×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、混合物を更に精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４３．３４。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（８－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）アミノ）オクチル）カルバメートの調製
Figure 2023520589000274
 ＭｅＯＨ（１５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（８－オキソオクチル）カルバメート（４０３．００ｍｇ、１．６５６ｍｍｏｌ、１．００当量）及び３－（４－アミノ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４２９．３６ｍｇ、１．６５６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（３１２．２１ｍｇ、４．９６８ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＡｃＯＨ（０．０１ｍＬ、０．１５８ｍｍｏｌ、０．１０当量）を室温で少しずつ添加した。得られた混合物を乾燥窒素雰囲気下、１２時間撹拌し、次いで濾過した。濾過ケーキをＭｅＯＨ（１０×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた混合物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ４０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（８－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）アミノ）オクチル）カルバメート（１５３ｍｇ、１８．６１％）を濃い緑色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８６．６１。
ステップ３：３－（４－（（８－アミノオクチル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－１５）の調製
Figure 2023520589000275
 ＤＣＭ（４．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（８－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）アミノ）オクチル）カルバメート（１５３．００ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ＴＦＡ（１．００ｍＬ）を室温で添加し、溶液を乾燥窒素雰囲気下、２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ４０：１）によって精製して、３－（４－（（８－アミノオクチル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－１５、１１０ｍｇ、８８．７１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８６．５。
４－（（８－アミノオクチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンＴＦＡ（Ｉ－１６）の調製
Figure 2023520589000276
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（８－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）オクチル）カルバメートの調製
Figure 2023520589000277
 ＮＭＰ（１６ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（１．００ｇ、３．６２０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔｅｒｔ－ブチル（８－アミノオクチル）カルバメート（９７３．１９ｍｇ、３．９８２ｍｍｏｌ、１．１０当量）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（９３５．７９ｍｇ、７．２４１ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で添加した。得られた混合物を９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（８－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）オクチル）カルバメート（１．１９ｇ、６５．６６％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１。
ステップ２：４－（（８－アミノオクチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンＴＦＡ（Ｉ－１６）の調製
Figure 2023520589000278
 ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（８－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）オクチル）カルバメート（３００ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２．００ｍＬ）を室温で滴下した。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、４－（（８－アミノオクチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンＴＦＡ（Ｉ－１６、１３０ｍｇ、５４．１７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１．１５。
４－（２－（［４，４’－ビピペリジン］－１－イル）－２－オキソエトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（Ｉ－１７）の調製
Figure 2023520589000279
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）アセテートの調製
Figure 2023520589000280
 ＡＣＮ（３００ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（１０ｇ、３６．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（７．５６ｇ、５４．７ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル－２－ブロモアセテート（７．８２ｇ、４０．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を室温で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）アセテート（５．３２ｇ、３７．５６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９。
ステップ２：２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）酢酸の調製
Figure 2023520589000281
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）アセテート（５．３２ｇ、１３．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ＴＦＡ（４．０ｍＬ）を室温で滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。粗溶液を減圧下で濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）酢酸（４．６６ｇ、定量）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３３。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル１’－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）アセチル）－［４，４’－ジピペリジン］－１－カルボキシレートの調製。
Figure 2023520589000282
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）酢酸（１．１０ｇ、３．３１１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ＤＩＥＡ（８．５４ｇ、６．６２２ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＨＡＴＵ（１．６３７ｇ、４．３０ｍｍｏｌ、１．３０当量）を乾燥窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ－ブチル［４，４－ビピペリジン］－１－カルボキシレート（０．８９ｇ、３．３１１ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で添加した。得られた混合物を、更に１時間撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１’－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）アセチル）－［４，４’－ジピペリジン］－１－カルボキシレート（１．３６ｇ、７０．５１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８３。
ステップ４：４－（２－（［４，４’－ビピペリジン］－１－イル）－２－オキソエトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（Ｉ－１７）の調製
Figure 2023520589000283
 ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１’－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）アセチル）－［４，４’－ジピペリジン］－１－カルボキシレート（１．３６ｇ、２．３３４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌混合物に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を室温で滴下した。得られた混合物を２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４－（２－（［４，４’－ビピペリジン］－１－イル）－２－オキソエトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（Ｉ－１７、７８０ｍｇ、６９．２５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８３。
表Ａ４の以下の中間体を、Ｉ－１７の調製について記載されるものと同様の様式で調製した。
Figure 2023520589000284
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（４－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）ブタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－１９）の調製
Figure 2023520589000285
ステップ１：メチル（２Ｅ）－４－（２－［２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］エトキシ］エトキシ）ブタ－２－エノエートの調製
Figure 2023520589000286
 ４０ｍＬの封管に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル］カルバメート（１．００ｇ、４．８７２ｍｍｏｌ、１．００当量）、メチル（２Ｅ）－４－ブロモブト－２－エノエート（８．７７ｇ、４８．９９１ｍｍｏｌ、１０．０６当量）及びＡｇ２Ｏ（３．２２ｇ、１３．８９５ｍｍｏｌ、２．８５当量）を室温で添加した。得られた混合物を、乾燥窒素雰囲気下、室温で２日間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル（２Ｅ）－４－（２－［２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］エトキシ］エトキシ）ブタ－２－エノエート（３８０ｍｇ、２５．７１％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０４．
ステップ２：メチル２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１－トリオキサ－５－アザペンタデカン－１５－酸メチルの調製
Figure 2023520589000287
 ＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）中のメチル（２Ｅ）－４－（２－［２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］エトキシ］エトキシ）ブト－２－エノアート（３８０．００ｍｇ、１．２５３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（６６．６５ｍｇ）を５０ｍＬの三つ口丸底フラスコ中、窒素雰囲気下で添加した。混合物を１気圧の水素下で４時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、減圧下で濃縮して、メチル２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１－トリオキサ－５－アザペンタデカン－１５－オエート（３００ｍｇ、７８．４３％）を黄色の油として得て、それを更に精製することなく次のステップに使用した。
ステップ３：２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１－トリオキサ－５－アザペンタデカン－１５－オイック酸の調製
Figure 2023520589000288
 ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）中のメチル２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１－トリオキサ－５－アザペンタデカン－１５－オエート（２８０．００ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、水（２．００ｍＬ）中のＬｉＯＨ（８７．８３ｍｇ、３．６６８ｍｍｏｌ、４．００当量）の溶液を室温で滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。次いで、水層をＨＣｌでｐＨ６に酸性化した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１－トリオキサ－５－アザペンタデカン－１５－オイック酸（１００ｍｇ）を無色の油として得て、それを次のステップで直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０６（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５４－３．３４（ｍ，８Ｈ），３．０６（ｑｄ，Ｊ＝６．０，３．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７９－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，９Ｈ）。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－（３－［［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル］カルバモイル］プロポキシ）エトキシ］エチル］カルバメートの調製
Figure 2023520589000289
 ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中の２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１－トリオキサ－５－アザペンタデカン－１５－オイック酸（４００．００ｍｇ、１．３７３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＨＡＴＵ（６２６．４４ｍｇ、１．６４８ｍｍｏｌ、１．２０当量）の撹拌混合物に、ＤＩＥＡ（２１２．９３ｍｇ、１．６４８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を乾燥窒素雰囲気下、室温で滴下した。得られた混合物を３０分間撹拌した。上記混合物に、（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（４７２．９２ｍｇ、１．０９８ｍｍｏｌ、０．８当量）を室温で添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－（３－［［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル］カルバモイル］プロポキシ）エトキシ］エチル］カルバメート（３００ｍｇ、３１．０４％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０４。
ステップ５：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（４－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）ブタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－１９）の調製
Figure 2023520589000290
 ８ｍＬバイアルにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－（３－［［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル］カルバモイル］プロポキシ）エトキシ］エチル］カルバメート（３００．００ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（３．００ｍＬ）を室温で添加し、得られた混合物を２時間撹拌した。溶液を減圧濃縮して、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（４－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）ブタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－１９、３００ｍｇ）を黄色の油として得て、それを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０４。
４－（アミノメチル）－Ｎ－（３－クロロ－１Ｈ－インドール－７－イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｉ－２０）及び２－アミノ－Ｎ－（［４－［（３－クロロ－１Ｈ－インドール－７－イル）スルファモイル］フェニル］メチル）アセトアミド（Ｉ－２１）の調製
Figure 2023520589000291
ステップ１：３－クロロ－７－ニトロ－１Ｈ－インドールの調製
Figure 2023520589000292
 ＴＨＦ（１００．００ｍＬ）及び０．１Ｎ ＨＣｌ（１．６ｍＬ）中の７－ニトロインドール（２０．００ｇ、１２３．３４４ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＮＣＳ（１６．４７ｇ、１２３．３４４ｍｍｏｌ、１当量）を少しずつ（ｉｎ ｏｎｅ ｐｏｒｔｉｏｎ）添加した。反応物を室温で５時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加した。得られた沈殿物を濾過により回収した。水、ＭｅＯＨ／水（１：１）、及びイソプロピルエーテルで連続して洗浄し、乾燥して、３－クロロ－７－ニトロ－１Ｈ－インドール（２４．４ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９８。
ステップ２：３－クロロ－１Ｈ－インドール－７－アミンの調製
Figure 2023520589000293
 ＩＰＡ（３５０．００ｍＬ）中の３－クロロ－７－ニトロ－１Ｈ－インドール（２４．４０ｇ、１２４．１１６ｍｍｏｌ、１．００当量）及び鉄粉（２７．７３ｇ、４９６．４６５ｍｍｏｌ、４当量）の懸濁液に、ＮＨ４Ｃｌ（５３．１１ｇ、９９２．９２９ｍｍｏｌ、８当量）及び水（３５０．００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＨ（３×５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に塩基性化した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、３－クロロ－１Ｈ－インドール－７－アミン（１６ｇ、７７．３７％）を黒色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６７。
ステップ３：Ｎ－（３－クロロ－１Ｈ－インドール－７－イル）－４－ホルミルベンゼンスルホンアミドの調製
Figure 2023520589000294
 ＥｔＯＡｃ（２０．００ｍＬ）中の３－クロロ－１Ｈ－インドール－７－アミン（１．５５ｇ、９．３０３ｍｍｏｌ、１．００当量）に、４－ホルミルベンゼンスルホニルクロリド（２．０９ｇ、１０．２３３ｍｍｏｌ、１．１当量）及びピリジン（１．４７ｇ、１８．６０６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、水、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液、及びブラインで連続して洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ヘプタン中１０％～６０％の勾配のＥｔＯＡｃを使用して、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（３－クロロ－１Ｈ－インドール－７－イル）－４－ホルミルベンゼンスルホンアミド（１．９０ｇ、６１．０１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３５。
ステップ４：４－（アミノメチル）－Ｎ－（３－クロロ－１Ｈ－インドール－７－イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｉ－２０）の調製
Figure 2023520589000295
 Ｎ－（３－クロロ－１Ｈ－インドール－７－イル）－４－ホルミルベンゼンスルホンアミド（２．２９ｇ、６．８４１ｍｍｏｌ、１．００当量）を、ＥｔＯＨ中の酢酸アンモニウムの飽和溶液（１３７ｍＬ、以下のように調製：１５０ｍｌのＥｔＯＨを加熱還流し、次いで飽和するまで酢酸アンモニウム、続いて３０％水酸化アンモニウム水溶液（１５．８４ｍＬ）を添加した）に溶解した。５時間後、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．０９ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、反応混合物を１００℃に１５分間加熱した。残留物を、０～１００％アセトニトリル／０．１％ギ酸／水で１０分かけて溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８シリカゲルカラム）によって精製して、４－（アミノメチル）－Ｎ－（３－クロロ－１Ｈ－インドール－７－イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｉ－２０、４５ｍｇ、４０．０５％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３６．１０。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（Ｎ－（３－クロロ－１Ｈ－インドール－７－イル）スルファモイル）ベンジル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメートの調製
Figure 2023520589000296
 ＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の４－（アミノメチル）－Ｎ－（３－クロロ－１Ｈ－インドール－７－イル）ベンゼンスルホンアミド（２８０．０ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ、１．００及び［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］酢酸（１７５．２８ｍｇ、１．００１ｍｍｏｌ、１．２０当量）の撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（４１２．１５ｍｇ、１．０８４ｍｍｏｌ、１．３０当量）及びＤＩＥＡ（３２３．２９ｍｇ、２．５０１ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で少しずつ添加した。混合物を乾燥窒素雰囲気下、２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（Ｎ－（３－クロロ－１Ｈ－インドール－７－イル）スルファモイル）ベンジル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメート（１７２ｍｇ、４０．１７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３。
ステップ６：２－アミノ－Ｎ－（［４－［（３－クロロ－１Ｈ－インドール－７－イル）スルファモイル］フェニル］メチル）アセトアミド（Ｉ－２１）の調製
Figure 2023520589000297
 ＤＣＭ（４．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（Ｎ－（３－クロロ－１Ｈ－インドール－７－イル）スルファモイル）ベンジル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメート（１６２．００ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＦＡ（１．００ｍＬ、１３．４６３ｍｍｏｌ、４０．９７当量）の混合物を、乾燥窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。得られた溶液を濃縮し、残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２－アミノ－Ｎ－（［４－［（３－クロロ－１Ｈ－インドール－７－イル）スルファモイル］フェニル］メチル）アセトアミド（Ｉ－２１、１１２ｍｇ、８３．２８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３。
５－［（８－アミノオクチル）アミノ］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオンＴＦＡ（Ｉ－２２）の調製
Figure 2023520589000298
ステップ１：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオンの調製
Figure 2023520589000299
 ＡｃＯＨ（６０ｍＬ）中の５－フルオロ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾフラン－１，３－ジオン（５．６ｇ、３３．７１３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、２，６－ジオキソピペリジン－３－塩化アミニウム（５．５５ｇ、３３．７１３ｍｍｏｌ、１．００当量）及び酢酸ナトリウム（５．５３ｇ、６７．４２６ｍｍｏｌ、２．００当量）を乾燥窒素雰囲気下、１２０℃で添加した。１４時間後、反応混合物を減圧下で濃縮してほとんどの酢酸を除去した。残留物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。混合物を濾過した。濾過ケーキを水で洗浄し、乾燥させた。これにより、表題化合物（８．０３ｇ、８１．９２％）がピンク色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７７．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（８－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］アミノ］オクチル）カルバメートの調製
Figure 2023520589000300
 ＮＭＰ（５０．００ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン（５．００ｇ、１８．１０１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－（８－アミノオクチル）カルバメート（６．６４ｇ、２７．１５２ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌混合物に、ＤＩＥＡ（７．０２ｇ、５４．３０４ｍｍｏｌ、３．００当量）を９０℃で添加した。３時間後、混合物に水（１００ｍＬ）を添加し、続いてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。残留物を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中のＡＣＮ、０％～５０％の勾配、検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、表題化合物（３．５０ｇ、３６．６９％）が黄色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１。
ステップ３：５－［（８－アミノオクチル）アミノ］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオントリフルオロアセテート（Ｉ－２２）の調製
Figure 2023520589000301
 ＤＣＭ（９．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（８－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］アミノ］オクチル）カルバメート（３．８５ｇ、７．６９１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ＴＦＡ（３．００ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、Ｉ－２２（２．２２ｇ、５６．２０％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １１．０８（ｓ，１Ｈ），７．８０－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），６．８８－６．７７（ｍ，１Ｈ），５．０８－４．９８（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．１２－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．４９（ｍ，３Ｈ），１．４５－１．３１（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１．２１。
表Ａ５の以下の中間体を、Ｉ－２２の調製について記載されるものと同様の様式で調製した。
Figure 2023520589000302
４－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］オキシ］ブタン酸（Ｉ－２９）の調製
Figure 2023520589000303
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］オキシ］ブタノエートの調製
Figure 2023520589000304
 ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－ヒドロキシイソインドール－１，３－ジオン（２．００ｇ、７．２９３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモブタノエート（１．９５ｇ、８．７５２ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＫＩ（０．１２ｇ、０．７２９ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＫＨＣＯ３（１．１０ｇ、１０．９４０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた溶液を、６０℃で５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、溶出勾配が水中０～３２％ＡＣＮのフラッシュＣ１８クロマトグラフィーによって精製して、表題生成物（１．５ｇ、４９．３９％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１７。
ステップ２：４－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］オキシ］ブタン酸（Ｉ－２９）の調製
Figure 2023520589000305
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］オキシ］ブタノエート（４５０ｍｇ、１．０８１ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。これにより、Ｉ－２９（３６０ｍｇ、９２．４６％）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７９（ｔ，Ｊ＝８．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９５－２．６６（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２５－２．１８（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６１．１０．
表Ａ６の以下の中間体を、中間体Ｉ－２９の調製について記載されるものと同様の様式で調製した。
Figure 2023520589000306
３－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸（Ｉ－３４）の調製
Figure 2023520589000307
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）プロパノエートの調製
Figure 2023520589000308
 ＮＭＰ（１０．００ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン（１．００ｇ、３．６２０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］プロパノエート（９２９．１０ｍｇ、３．９８２ｍｍｏｌ、１．１０当量）を添加した。得られた混合物を９０℃で一晩撹拌した。混合物を、室温まで冷却させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を、水（１０ｍＬ×５）、次いで、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５：１～１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）プロパノエート（１．１４ｇ、６４．３３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９０．
ステップ２：３－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸（Ｉ－３４）の調製
Figure 2023520589000309
 ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）プロパノエート（１．１４ｇ、２．３２９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．５２ｍＬ、４．５５１ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物を、以下の条件：カラム、Ｃ１８球状カラム；移動相、水中のＡＣＮ、５０分間にわたって０％～１００％の勾配、７０ｍｌ／分、検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｉ－３４（８９６ｍｇ、７０．２８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １２．１５（ｓ，１Ｈ），１１．０９（ｓ，１Ｈ），７．６３－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．６１（ｔ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，１Ｈ），３．６５－３．４４（ｍ，８Ｈ），２．８７（ｄ，１Ｈ），２．５９（ｄ，２Ｈ），２．４３（ｔ，２Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ）、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４．１５．
表Ａ７の以下の中間体を、中間体Ｉ－３４の調製について記載されるものと同様の様式で調製した。
Figure 2023520589000310
４－（（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－５－イル）アミノ）ブタン酸（Ｋ－１９）の調製
Figure 2023520589000311
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－５－イル）アミノ）ブタノエートの調製
Figure 2023520589000312
 ８ｍＬの封管に、３－（５－フルオロ－４－オキソ－１，２，３－ベンゾトリアジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１００．００ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮＭＰ（１．５０ｍＬ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノブタノエート（８６．４７ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＤＩＥＡ（１４０．３７ｍｇ、１．０８６ｍｍｏｌ、３当量）を入れた。得られた溶液を９０℃で５時間撹拌した。反応混合物を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中ＭｅＣＮ、１０分間にわたって１０％～５０％の勾配、検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、１００ｍｇ（６６．４９％）のｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－５－イル）アミノ）ブタノエートが黄色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６。
ステップ２：４－（（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－５－イル）アミノ）ブタン酸（Ｋ－１９）の調製
Figure 2023520589000313
 ８ｍＬの封管に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－５－イル）アミノ）ブタノエート（９０．００ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（５．００ｍＬ）、及びＴＦＡ（０．５０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、４－（（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－５－イル）アミノ）ブタン酸（７０ｍｇ、定量的）を薄黄色の粗固体として得た。粗生成物を、更に精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６０。
表Ａ８の以下の中間体を、中間体Ｋ－１９の調製について記載されるものと同様の様式で調製した。
Figure 2023520589000314
５－（（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－６－イル）アミノ）ペンタン酸（Ｋ－２２）の調製
Figure 2023520589000315
ステップ１：メチル５－（（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－６－イル）アミノ）ペンタノエートの調製
Figure 2023520589000316
 ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）中の３－（６－アミノ－４－オキソ－１，２，３－ベンゾトリアジン－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１２０．００ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びメチル５－オキソペンタン酸（５７．１５ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＡｃＯＨ（０．２０ｍＬ）を室温で少しずつ添加した。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。上記混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（８２．７９ｍｇ、１．３１７ｍｍｏｌ、３．００当量）を１分かけて少しずつ添加した。得られた混合物を５０℃で更に２時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（４×２０ｍＬ）で抽出した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、メチル５－（（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－６－イル）アミノ）ペンタノエートを得て、それを更に精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８８．１５。
ステップ２：５－（（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－６－イル）アミノ）ペンタン酸（Ｋ－２２）の調製
Figure 2023520589000317
 ２５ｍＬバイアルに、メチル５－（（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－６－イル）アミノ）ペンタノエート（１２０．００ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＨＣｌ（６Ｍ、５．００ｍＬ、０．０２７ｍｍｏｌ、５．００当量）を室温で添加した。得られた混合物を空気雰囲気下、室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、粗５－（（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－６－イル）アミノ）ペンタン酸を得て、それを更に精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７４．１０。
２－［（２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］アセトアミド）メチル］シクロプロパン－１－カルボン酸（Ｉ－４２）の調製
Figure 2023520589000318
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］アセテートの調製
Figure 2023520589000319
 ＤＭＦ（１５．００ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－ヒドロキシイソインドール－１，３－ジオン（５．５０ｇ、２０．０５６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（３．９１ｇ、２０．０５６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８．３２ｇ、６０．１６８ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水に取り、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、濃縮した。残留物を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中のＡＣＮ、１０分間で１０％～５０％の勾配、検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］アセテート（３．２ｇ、４５．１９％）がオフホワイト色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９．
ステップ２：［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］酢酸の調製
Figure 2023520589000320
 ジオキサン（１５．００ｍＬ、４９３．６７８ｍｍｏｌ、５９．９２当量）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］アセテート（３．２０ｇ、８．２３９ｍｍｏｌ、１．００当量）及び乾燥ＨＣｌの溶液を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、表題化合物（１．１２ｇ）が黄色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８９．
ステップ３：メチル２－［（２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］アセトアミド）メチル］シクロプロパン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2023520589000321
 ＤＭＦ（１５．００ｍＬ）中の［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］酢酸（６７０．００ｍｇ、２．０１６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びメチル２－（アミノメチル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（２６０．４４ｍｇ、２．０１６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１１５０．０７ｍｇ、３．０２５ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＩＥＡ（７８１．８４ｍｇ、６．０４９ｍｍｏｌ、３．００当量）を、室温で２時間にわたって滴下した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中のＡＣＮ、１０分間で１０％～５０％の勾配、検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、メチル２－［（２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］アセトアミド）メチル］シクロプロパン－１－カルボキシレート（７７８．６ｍｇ、７８．３７％）が黄色の油として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４．
ステップ４：２－［（２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］アセトアミド）メチル］シクロプロパン－１－カルボン酸（Ｉ－４２）の調製
Figure 2023520589000322
 ジオキサン（５．００ｍＬ）中のメチル２－［（２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］アセトアミド）メチル］シクロプロパン－１－カルボキシレート（７６３．９０ｍｇ、１．００当量）及び４Ｎ乾燥ＨＣｌの混合物を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中のＡＣＮ、１０分間で１０％～５０％の勾配、検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、Ｉ－４２（３３８．２ｍｇ）が黄色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １２．１７（ｓ，１Ｈ），１１．１２（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｔ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），５．１３（ｄｄ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），２．９６－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，４Ｈ），１．６６（ｔｄ，１Ｈ），１．４８（ｈ，１Ｈ），１．０２（ｔｄ，１Ｈ），０．８５（ｄｔ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０．０５．
メチル２－［（２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］オキシ］アセトアミド）メチル］シクロプロパン－１－カルボン酸（Ｉ－４３）の調製
Figure 2023520589000323
 白色の固体としてＩ－４３（４２３ｍｇ、３５．７４％）を、Ｉ－４２の調製について記載されるものと同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １２．１６（ｓ，１Ｈ），１１．１２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），５．１７－５．０７（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｄ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．７０－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，１Ｈ），１．０３（ｄ，１Ｈ），０．８４（ｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０．１２。
７－［［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル］カルバモイル］ヘプタン酸（Ｉ－４４）の調製
Figure 2023520589000324
 ＤＣＭ（２５．００ｍＬ）及びＴＨＦ（２５．００ｍＬ）中のオクタン二酸（２．０２ｇ、１１．５９６ｍｍｏｌ、４．９９当量）の撹拌溶液に、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－アミノ－３，３－ジメチル－ブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（１．００ｇ、２．３２３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＥＡ（８２２．５５ｍｇ、８．１２９ｍｍｏｌ、３．５０当量）及びＨＯＡｔ（３４７．７３ｍｇ、２．５５５ｍｍｏｌ、１．１０当量）及びＥＤＣＩ（４８９．７５ｍｇ、２．５５５ｍｍｏｌ、１．１０当量）を０℃で添加した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより確認したように反応が完了し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュによって精製して、Ｉ－４４（９００ｍｇ、６６．０４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８７．
３－（２－（３－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロプオキシ）エトキシ）プロパン酸（Ｉ－４５）の調製
Figure 2023520589000325
ステップ１：エチル３－（２－（３－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロポキシ）エトキシ）プロパノエートの調製
Figure 2023520589000326
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－アミノ－３，３－ジメチル－ブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（５００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、３－［２－（３－エトキシ－３－オキソ－プロプオキシ）エトキシ］プロパン酸（２５０．７９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、２５０．７９μＬ）、及びＤＩＥＡ（６９１．８４ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ、９３２．４０μＬ）の溶液に、ＥＤＣＩ（２４６．２９ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１７３．６０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水中０．１％ギ酸）によって精製した。溶液を凍結乾燥して、エチル３－（２－（３－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロポキシ）エトキシ）プロパノエート（５００ｍｇ、７０．００％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４７．６。
ステップ２：３－（２－（３－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロプオキシ）エトキシ）プロパン酸（Ｉ－４５）の調製
Figure 2023520589000327
 ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のエチル３－（２－（３－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロポキシ）エトキシ）プロパノエート（５００ｍｇ、７７３．０５μｍ）の溶液に、水（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（７７．３０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。溶液を水（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ６に調整し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、Ｉ－４５（４７０ｍｇ、９５．０２％）を茶色の固体として得て、それを精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝６４１．２。
表Ａ９の以下の中間体を、Ｉ－４５の調製について記載されるものと同様の様式で調製した。
Figure 2023520589000328
Figure 2023520589000329
Figure 2023520589000330
（Ｓ）－１３－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボニル）－１４，１４－ジメチル－１１－オキソ－３，６，９－トリオキサ－１２－アザペンタデカン－１－オイック酸（Ｉ－５７）の調製
Figure 2023520589000331
ステップ１：２－［２－［２－（２－ベンジルオキシ－２－オキソ－エトキシ）エトキシ］エトキシ］酢酸の調製
Figure 2023520589000332
 アセトン（２０ｍＬ）中の２－［２－［２－（カルボキシメトキシ）エトキシ］エトキシ］酢酸（３ｇ、１３．５０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３．５１ｇ、３４．７１ｍｍｏｌ、４．８３ｍＬ）の混合物に、ブロモメチルベンゼン（２．４２ｇ、１４．１８ｍｍｏｌ、１．６８ｍＬ）を０℃で滴下した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。形成された濃厚な沈殿物を濾別し、濾過ケーキをアセトン（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を水（３００ｍＬ）に溶解した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、次いで２Ｎ ＨＣｌで処理してｐＨ３～５にした。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、２－［２－［２－（２－ベンジルオキシ－２－オキソ－エトキシ）エトキシ］エトキシ］酢酸（１．４ｇ、３３．２０％）を黄色の油として得て、それを更に精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３１－７．２６（ｍ，５Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．６９－３．６１（ｍ，８Ｈ）ｐｐｍ。
ステップ２：（Ｓ）－ベンジル１３－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボニル）－１４，１４－ジメチル－１１－オキソ－３，６，９－トリオキサ－１２－アザペンタデカン－１－オエートの調製
Figure 2023520589000333
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－［２－［２－（２－ベンジルオキシ－２－オキソ－エトキシ）エトキシ］エトキシ］酢酸（８３６．１７ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．３２ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（９００．５０ｍｇ、６．９７ｍｍｏｌ、１．２１ｍＬ）を添加した。（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（１ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、黄色の固体を得て、それを逆相フラッシュ（ＡＣＮ／水中０．１％ギ酸）によって精製して、（Ｓ）－ベンジル１３－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボニル）－１４，１４－ジメチル－１１－オキソ－３，６，９－トリオキサ－１２－アザペンタデカン－１－オエート（１．２ｇ、１．６６ｍｍｏｌ、７１．２８％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２５．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．６９（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．３２（ｍ，１１Ｈ），４．７７－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．４７（ｍ，３Ｈ），４．３７－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．１７（ｍ，３Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．６８（ｍ，９Ｈ），３．６３－３．５９（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．１９－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．００－０．９２（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ。
ステップ３：（Ｓ）－１３－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボニル）－１４，１４－ジメチル－１１－オキソ－３，６，９－トリオキサ－１２－アザペンタデカン－１－オイック酸（Ｉ－５７）の調製
Figure 2023520589000334
 ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－ベンジル１３－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボニル）－１４，１４－ジメチル－１１－オキソ－３，６，９－トリオキサ－１２－アザペンタデカン－１－オエート（１．１ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の混合物に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を添加した。混合物を、１５ｐｓｉの水素雰囲気下で、２５℃で１２時間撹拌した。次いで混合物を４０℃で８時間撹拌した。混合物を濾過してＰｄ／Ｃを除去し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィーによって精製して、Ｉ－５７（５６０ｍｇ、５８．１４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３５．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ＝８．９４－８．８６（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４３（ｍ，４Ｈ），４．６２－４．５０（ｍ，３Ｈ），４．４３－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９３－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．７０（ｍ，８Ｈ），２．５１－２．４９（ｍ，３Ｈ），２．２９－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。キラルＳＦＣ：ＡＤ－３－ＭｅＯＨ＋ＡＣＮ（ＤＥＡ）－４０－３ＭＬ－３５Ｔ．ｌｃｍ、Ｒｔ＝０．４１９分、ｅｅ＞１００％。
表Ａ１０の以下の中間体を、Ｉ－５７の調製について記載されるものと同様の様式で調製した。
Figure 2023520589000335
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（ピペラジン－１－イル）イソインドール－１，３－ジオン；ギ酸（Ｉ－５９）及び５－［４－（２，２－ジエトキシエチル）ピペラジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン（Ｉ－６０）の調製
Figure 2023520589000336
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペラジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2023520589000337
 ＤＭＦ（３５．００ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドール－１，３－ジオン（５．４０ｇ、１９．５４９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（３．６４ｇ、１９．５４９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（７．５８ｇ、５８．６４８ｍｍｏｌ、３当量）を室温で添加した。得られた混合物混合物を９０℃で５時間撹拌した。反応物を、水（５０ｍＬ）を室温で添加することによってクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（７．３２ｇ、８４．６２％）が淡黄色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３。
ステップ２：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（ピペラジン－１－イル）イソインドール－１，３－ジオンギ酸（Ｉ－５９）の調製
Figure 2023520589000338
 ＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（９００．００ｍｇ、２．０３４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＦＡ（５．００ｍＬ、６７．３１５ｍｍｏｌ、３３．０９当量）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。残留物を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中０．１％ギ酸／ＡＣＮ、４５分間にわたって０％～１００％の勾配、検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、Ｉ－５９（７８６．８ｍｇ、９９．４１％）が黄色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３．
ステップ３：５－［４－（２，２－ジエトキシエチル）ピペラジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン（Ｉ－６０）の調製
Figure 2023520589000339
 ＤＭＦ（２０．００ｍＬ）中のＩ－５９（１．１５ｇ、３．３５９ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－ブロモ－１，１－ジエトキシエタン（０．６６ｇ、３．３５９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．３０ｇ、１０．０７７ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた混合物を８０℃で１２時間撹拌した。残留物を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、ＡＣＮ 水中０．１％ギ酸、４５分間にわたって０％～１００％の勾配、検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、Ｉ－６０（９８７ｍｇ、６４．０８％）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １１．０９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ），５．０８（ｄｄ，１Ｈ），４．６４（ｔ，１Ｈ），３．６７－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．３８（ｍ，６Ｈ），３．３３（ｓ，１Ｈ），２．９８－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．５９（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｓ，２Ｈ），２．４８（ｓ，１Ｈ），２．０９－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｔ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．３０。
１－（２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］エチル）ピペリジン－４－カルボン酸（Ｉ－６１）の調製
Figure 2023520589000340
ステップ１：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（プロプ－２－エン－１－イルオキシ）イソインドール－１，３－ジオンの調製
Figure 2023520589000341
 ＤＭＦ（５０．００ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－ヒドロキシイソインドール－１，３－ジオン（５．４８ｇ、１９．９８３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びアリルブロミド（３．６３ｇ、２９．９７５ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＫＩ（３３１．７２ｍｇ、１．９９８ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＫＨＣＯ３（３．００ｇ、２９．９７５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた混合物を６５℃で１２時間撹拌し、次いで、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（プロプ－２－エン－１－イルオキシ）イソインドール－１，３－ジオン（６．７ｇ、粗製）を黄緑色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５．
ステップ２：２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］アセトアルデヒドの調製
Figure 2023520589000342
 ジオキサン（３０．００ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（プロプ－２－エン－１－イルオキシ）イソインドール－１，３－ジオン（３．１４ｇ、９．９９１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮａＩＯ４（１０．６８ｇ、４９．９５３ｍｍｏｌ、５．００当量）、水（３．００ｍＬ）、及び２，６－ルチジン（３．２１ｇ、２９．９７２ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。上記の混合物に、Ｋ２ＯｓＯ４二水和物（０．３７ｇ、０．９９９ｍｍｏｌ、０．１当量）を室温で添加した。得られた混合物を室温で更に２時間撹拌した。反応物を室温で、水でクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］アセトアルデヒド（１．８３ｇ、５７．９２％）が薄茶色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１７。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］エチル）ピペリジン－４－カルボキシレートの調製
Figure 2023520589000343
 ＤＭＦ（３５．００ｍＬ）中の２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］アセトアルデヒド（１．８３ｇ、５．７８６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－カルボキシレート（１．０７ｇ、５．７８６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．６８ｇ、１７．３５９ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。残留物を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、ＡＣＮ／水中０．１％ギ酸、４５分間にわたって０％～１００％の勾配、検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］エチル）ピペリジン－４－カルボキシレート（１．１６ｇ、４１．２９％）がオフホワイト色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１。
ステップ４：１－（２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］エチル）ピペリジン－４－カルボン酸（Ｉ－６１）の調製
Figure 2023520589000344
 ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－（２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］エチル）ピペリジン－４－カルボキシレート（１．１６ｇ、２．３８９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＦＡ（１０．００ｍＬ、１３４．６３０ｍｍｏｌ、３４．１８当量）を添加した。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。残留物を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、ＣＡＮ／水中０．１％ギ酸、４５分間にわたって０％～１００％の勾配、検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、Ｉ－６１（８４５ｍｇ、７３．４２％）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １１．１１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，１Ｈ），４．３１（ｔ，２Ｈ），３．０２－２．８５（ｍ，３Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ），２．６６－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．１２（ｍ，３Ｈ），２．１５－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．４７（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０．１５。
４－（３－アミノプロポキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（Ｋ－３２）の調製
Figure 2023520589000345
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［（４－メチルベンゼンスルホニル）オキシ］プロピル］カルバメートの調製
Figure 2023520589000346
 ＤＣＭ（４０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ヒドロキシプロピル）カルバメート（１．００ｇ、５．７０７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴｓＣｌ（１．３２ｇ、６．９２４ｍｍｏｌ、１．２１当量）及びＴＥＡ（２．００ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に中和した。有機層を単離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［（４－メチルベンゼンスルホニル）オキシ］プロピル］カルバメート（７５０ｍｇ、３９．９０％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３０．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］オキシ］プロピル）カルバメートの調製。
Figure 2023520589000347
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［（４－メチルベンゼンスルホニル）オキシ］プロピル］カルバメート（２２５ｍｇ）、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－ヒドロキシイソインドール－１，３－ジオン（３００ｍｇ、１．００当量）及びＮａ２ＣＯ３（２００ｍｇ）の懸濁液を調製した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １：１で溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（３－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］オキシ］プロピル）カルバメート（７０ｍｇ、１４．８３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２。
ステップ３：４－（３－アミノプロポキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン（Ｋ－３２）の調製
Figure 2023520589000348
 ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（３－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］オキシ］プロピル）カルバメート（７０．００ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＦＡ（１．００ｍＬ）を添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物４－（３－アミノプロポキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン（７０ｍｇ）を、更に精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３２。
表Ａ１１の以下の中間体を、Ｋ－３２の調製について記載されるものと同様の様式で調製した。
Figure 2023520589000349
４－（２－アミノエトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン（Ｋ－３５）の調製。
Figure 2023520589000350
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］オキシ］エチル）カルバメートの調製。
Figure 2023520589000351
 ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－ヒドロキシイソインドール－１，３－ジオン（５００．００ｍｇ、１．８２３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔｅｒｔ－ブチル１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート２，２－ジオキシド（４０７．０３ｍｇ、１．８２３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ＤＩＥＡ（４７１．２９ｍｇ、３．６４７ｍｍｏｌ、２．００当量）を窒素雰囲気下、室温で滴下した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］オキシ］エチル）カルバメート（４００ｍｇ、５２．５６％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１８。
ステップ２：４－（２－アミノエトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン（Ｋ－３５）の調製。
Figure 2023520589000352
 ＤＣＭ（４．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］オキシ］エチル）カルバメート（１５０．００ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．８ｍＬ）を窒素雰囲気下、室温で滴下した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、中間体３（１００ｍｇ）を無色の油として得た。粗生成物４－（２－アミノエトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオンを、更に精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８。
３－［１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］アゼチジン－３－イル］プロパナール（Ｋ－３６）の調製
Figure 2023520589000353
ステップ１：３－（アゼチジン－３－イル）プロパン－１－オールの調製。
Figure 2023520589000354
 ＤＣＭ（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（３－ヒドロキシプロピル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１２０．００ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＦＡ（０．５０ｍＬ、６．７３２ｍｍｏｌ、１２．０８当量）を添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、３－（アゼチジン－３－イル）プロパン－１－オール（７０ｍｇ、粗製）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１６。
ステップ２：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－［３－（３－ヒドロキシプロピル）アゼチジン－１－イル］イソインドール－１，３－ジオンの調製。
Figure 2023520589000355
 ＮＭＰ（１ｍＬ）中の３－（アゼチジン－３－イル）プロパン－１－オール（７０ｍｇ、１．３３７ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドール－１，３－ジオン（１５５．１２ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、１：１で溶出）によって精製して、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－［３－（３－ヒドロキシプロピル）アゼチジン－１－イル］イソインドール－１，３－ジオン（１００ｍｇ、４７．９５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７２。
ステップ３：３－［１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］アゼチジン－３－イル］プロパナール（中間体Ｋ－３６）の調製。
Figure 2023520589000356
 ２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－［３－（３－ヒドロキシプロピル）アゼチジン－１－イル］イソインドール－１，３－ジオン（１００．００ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びデス・マーチン・ペルヨージナン（１１４．２０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ、１．００当量）を、ＤＣＭ（４．００ｍＬ）中に懸濁した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を分取ＴＬＣ（１：１ ＰＥ／ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、３－［１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］アゼチジン－３－イル］プロパナール（６０ｍｇ、６０．３３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７０。
表Ａ１２の以下の中間体を、Ｋ－３６の調製について記載されるものと同様の様式で調製した。
Figure 2023520589000357
５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）ペンタナール（Ｋ－３９）の調製
Figure 2023520589000358
ステップ１：４－（４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ブトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの調製
Figure 2023520589000359
 ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－ヒドロキシイソインドール－１，３－ジオン（５００．００ｍｇ、１．８２３ｍｍｏｌ、１．００当量．）、２－（４－ブロモブチル）－１，３－ジオキソラン（４５７．４６ｍｇ、２．１８８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＫＩ（６０．５３ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ、０．２０当量）及びＮａＨＣＯ３（３０６．３３ｍｇ、３．６４６ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を、窒素雰囲気下、７０℃で２４時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和ＮａＣｌ（３×２０ｍＬ）を洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－（４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ブトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（６００ｍｇ、８１．７８％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３。
ステップ２：５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）ペンタナール（Ｋ－３９）の調製。
Figure 2023520589000360
 ＨＣｌ（４．００ｍＬ）／ＴＨＦ（４．００ｍＬ）中の４－（４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ブトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１７０．００ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、室温で１０時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ７に中和した。得られた混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、粗５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）ペンタナール（１４０ｍｇ、９２．４８％）を得て、それを更に精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９。
２－（４－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）酢酸（Ｉ－６２）の調製
Figure 2023520589000361
ステップ１：エチル２－［４－（３－アミノ－６－クロロピリダジン－４－イル）ピペラジン－１－イル］アセテートの調製
Figure 2023520589000362
 ＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の４－ブロモ－６－クロロピリダジン－３－アミン（４２０．００ｍｇ、２．０１５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びエチル２－（ピペラジン－１－イル）アセテート（３８１．７４ｍｇ、２．２１６ｍｍｏｌ、１．１０当量）の撹拌混合物に、ＤＩＥＡ（１．３０ｇ、１０．０５９ｍｍｏｌ、４．９９当量）を乾燥窒素雰囲気下、１２０℃で１２時間にわたって少しずつ添加した。混合物を、室温まで冷却させた。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、エチル２－［４－（３－アミノ－６－クロロピリダジン－４－イル）ピペラジン－１－イル］アセテート（３４０ｍｇ、５０．６６％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９９．７６。
ステップ２：エチル２－［４－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］アセテートの調製
Figure 2023520589000363
 ジオキサン：水（５ｍＬ、４：１）中のエチル２－［４－（３－アミノ－６－クロロピリダジン－４－イル）ピペラジン－１－イル］アセテート（３４０．００ｍｇ、１．１３４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－ヒドロキシフェニルボロン酸（２３４．６７ｍｇ、１．７０１ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（３９１．９０ｍｇ、２．８３６ｍｍｏｌ、２．５０当量）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１９２．０２ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ、０．２０当量）を、乾燥窒素雰囲気下、１００℃で２時間かけて少しずつ添加した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、エチル２－［４－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］アセテート（２５３ｍｇ、５８．０４％）をオフホワイト色の固体として送達した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７．４１。
ステップ３：２－（４－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）酢酸（Ｉ－６２）の調製
Figure 2023520589000364
 エチル２－［４－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］アセテート（２５０．００ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、１：１ＴＨＦ／水（１０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（３４８．９２ｍｇ、１４．５７０ｍｍｏｌ、２０．８３当量）の溶液を室温で２時間かけて少しずつ添加した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２－（４－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）酢酸（Ｉ－６２、１９２ｍｇ、７６．６７％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２９．３６。
Ｎ－［２－［（２－アミノエチル）（メチル）アミノ］エチル］－２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］オキシ］アセトアミド塩酸塩（Ｉ－６３）の調製
Figure 2023520589000365
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］オキシ］アセテートの調製
Figure 2023520589000366
 ＤＭＦ（６５．０ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－ヒドロキシイソインドール－１，３－ジオン（５．５０ｇ、２０．０５６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（３．９１ｇ、２０．０５６ｍｍｏｌ、１当量）及びＫ２ＣＯ３（８．３２ｇ、６０．１６８ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた溶液を、室温で１２時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］オキシ］アセテート（５．２ｇ、６６．７６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９．
ステップ２：［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］オキシ］酢酸の調製
Figure 2023520589000367
 ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（５０．０ｍＬ、１６４５．５９４ｍｍｏｌ、１２０．１３当量）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］オキシ］アセテート（５．３２ｇ、１３．６９８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、室温で１２時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残留物を、水中の０～１００％ＡＣＮで３５分かけて溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８シリカゲルカラム）によって精製して、ＵＶ２５４ｎｍで検出した。これにより、［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］オキシ］酢酸（４．６６ｇ、１００％）が白色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３３。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－［［２－（２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］オキシ］アセトアミド）エチル］（メチル）アミノ］エチル）カルバメートの調製
Figure 2023520589000368
 ＤＣＭ（３５．００ｍＬ）中の［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］オキシ］酢酸（９２６．００ｍｇ、２．７８７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２－アミノエチル）（メチル）アミノ］エチル］カルバメート（９０８．４５ｍｇ、４．１８０ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＡＴＵ（１．５９ｇ、４．１８０ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤＩＥＡ（１．０８ｇ、８．３６１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた溶液を、室温で３時間撹拌した。残留物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－［［２－（２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］オキシ］アセトアミド）エチル］（メチル）アミノ］エチル）カルバメート（１．５２７ｇ、粗製）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３２．
ステップ４：Ｎ－［２－［（２－アミノエチル）（メチル）アミノ］エチル］－２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］オキシ］アセトアミド塩酸塩（Ｉ－６３）の調製
Figure 2023520589000369
 ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－［［２－（２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］オキシ］アセトアミド）エチル］（メチル）アミノ］エチル）カルバメート（６００．００ｍｇ、１．１２９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、ジオキサン（２０．００ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌ（１２３．４７ｍｇ、３．３８６ｍｍｏｌ、３．００当量）を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、水中の１０～５０％ＡＣＮで１０分かけて溶出する逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８シリカゲルカラム）によって精製して、ＵＶ２５４ｎｍで検出し、Ｎ－［２－［（２－アミノエチル）（メチル）アミノ］エチル］－２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］オキシ］アセトアミド（Ｉ－６３、２００ｍｇ、４１．０７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２．１８。
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－［２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ］イソインドール－１，３－ジオン（Ｋ－４０）の調製
Figure 2023520589000370
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］オキシ］エチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2023520589000371
 ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－ヒドロキシイソインドール－１，３－ジオン（３００．００ｍｇ、１．０９４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２９９．３４ｍｇ、１．２０３ｍｍｏｌ、１．１０当量）の撹拌混合物に、ＫＨＣＯ３（２１９．０４ｍｇ、２．１８８ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＫＩ（１８．１６ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、６０℃で３時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、次いでセライトの短いパッドを通して濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］オキシ］エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、３５．７０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７。
ステップ２：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－［２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ］イソインドール－１，３－ジオン（Ｋ－４０）の調製。
Figure 2023520589000372
 ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］オキシ］エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２００．００ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＦＡ（１．０ｍＬ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、粗２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－［２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ］イソインドール－１，３－ジオン（３０１ｍｇ）を白色の固体として得て、それを更に精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７。
５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）ペンタン酸（Ｋ－４１）及び５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）ペンタン酸（Ｋ－４２）の調製
Figure 2023520589000373
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）ペンタノエートの調製
Figure 2023520589000374
 ＤＭＦ（１５．００ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－ヒドロキシイソインドール－１，３－ジオン（１．００ｇ、３．６４７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモペンタノエート（０．９５ｇ、４．０１１ｍｍｏｌ、１．１０当量）の溶液に、ＫＩ（０．０６ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びＫＨＣＯ３（０．７３ｇ、７．２９３ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ＰＥ中の０％～３０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）ペンタノエート（９１０．０ｍｇ、５２．１％）を明るい青色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－ヒドロキシ－３－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）ペンタノエート及びｔｅｒｔ－ブチル５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－ヒドロキシ－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）ペンタノエートの調製
Figure 2023520589000375
 ＡｃＯＨ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）ペンタノエート（９１０．０ｍｇ、２．１１４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、Ｚｎ（２．７６ｇ、４２．２８１ｍｍｏｌ、２０．００当量）を添加した。得られた混合物を、６０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中のＡＣＮ、１０分間で１０％～５０％の勾配、検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物の混合物（１．１０ｇ、粗製）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３３。
ステップ３：５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）ペンタン酸及び５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）ペンタン酸の調製
Figure 2023520589000376
 ＴＦＡ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－ヒドロキシ－３－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）ペンタノエート及びｔｅｒｔ－ブチル５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－ヒドロキシ－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）ペンタノエート（１．１０ｇ、粗製）の撹拌溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（６ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライトの短いパッドを通して濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中のＡＣＮ、１０分間で１０％～５０％の勾配、検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（８２０．０ｍｇ、８９．５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２１．１０。
ステップ４：メチル５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）ペンタノエート及びメチル５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）ペンタノエートの調製。
Figure 2023520589000377
 ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）ペンタン酸及び５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）ペンタン酸（８２０．０ｍｇ，２．２７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＭＳＣＨＮ２（６ｍＬ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライトの短いパッドを通して濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、以下の条件：カラム：Ｘｃｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｆ－フェニルＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：２５ｍＬ／分、勾配：１０分で２４％Ｂ～４０％Ｂ、で分取ＨＰＬＣによって精製して、メチル５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）ペンタノエート（８０．０ｍｇ、１０．１％）及びメチル５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）ペンタノエート（４００．０ｍｇ、５０．６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５。
ステップ５：５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）ペンタン酸（Ｋ－４１）及び５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）ペンタン酸（Ｋ－４２）の調製
Figure 2023520589000378
 ＴＨＦ（１ｍＬ）中のメチル５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）ペンタノエート（８０．０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、濃縮ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌し、混合物を真空下で濃縮して、５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）ペンタン酸（９０．０ｍｇ、粗製）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６１
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のメチル５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）ペンタノエート（４００．０ｍｇ、１．０６９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、濃縮ＨＣｌ（１．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌し、混合物を真空下で濃縮して、５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）ペンタン酸（５００．０ｍｇ、粗製）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６１。
５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）ペンタン酸（Ｋ－４３）の調製
Figure 2023520589000379
ステップ１：５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－ヒドロキシ－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）ペンタン酸の調製
Figure 2023520589000380
 ＡｃＯＨ（３ｍＬ）中の５－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］オキシ］ペンタン酸（Ｉ－３０）（７０．０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｚｎ（１２２．３ｍｇ、１．８７０ｍｍｏｌ、１０．００当量）を添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をセライトの短いパッドを通して濾過し、真空中で濃縮した。これにより、粗５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－ヒドロキシ－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）ペンタン酸（１１７ｍｇ、粗製）が淡黄色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７７。
ステップ２：５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）ペンタン酸（Ｋ－４３）の調製
Figure 2023520589000381
 ＤＣＭ（４ｍＬ）中の５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－ヒドロキシ－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）ペンタン酸（１１７．０ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＥｔ３ＳｉＨ（２ｍＬ）の撹拌混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、以下の条件：（カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中のＡＣＮ、４０分間で０％～８０％の勾配、検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）オキシ）ペンタン酸（１７．０ｍｇ、１５．１７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６１。
５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）アミノ）ペンタン酸（Ｋ－４４）の調製
Figure 2023520589000382
ステップ１：メチル２－（ブロモメチル）－４－ニトロベンゾエートの調製
Figure 2023520589000383
 ＣＣｌ４（２０．００ｍＬ）中のメチル２－メチル－４－ニトロベンゾエート（２．００ｇ、１０．２４７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（１．８２ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＢＰＯ（０．２１ｇ、０．００１ｍｍｏｌ、０．０８当量）を室温で添加した。得られた混合物を８０℃で３時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。反応混合物をセライトの短いパッドを通して濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル２－（ブロモメチル）－４－ニトロベンゾエート（２．１ｇ、７４．７７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７４．０７。
ステップ２：３－（５－ニトロ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの調製
Figure 2023520589000384
 ＤＭＦ（１．００ｍＬ）中のメチル２－（ブロモメチル）－４－ニトロベンゾエート（２．０５ｇ、７．４８０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びアミノグルタルイミド（１．０２ｇ、０．００９ｍｍｏｌ、１．２０当量）の撹拌混合物に、ＤＩＥＡ（２．９０ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で添加した。得られた混合物を１２０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、次いでセライトの短いパッドを通して濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中のＡＣＮ、３０分間で０％～１００％の勾配、検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３－（５－ニトロ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（９４０ｍｇ、３４．７６％）を黒色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８９．２５。
ステップ３：３－（５－アミノ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの調製
Figure 2023520589000385
 ＡｃＯＨ（１０．００ｍＬ）中の３－（５－ニトロ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３８０．００ｍｇ、１．３１４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｚｎ（８５９．３１ｍｇ、１３．１３８ｍｍｏｌ、１０当量）を室温で添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＨ２Ｏ（３×３ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、３－（５－アミノ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３２０ｍｇ、５６．３７％）を黒色の固体として得て、それを更に精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９．２７。
ステップ４：メチル５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）アミノ）ペンタノエートの調製
Figure 2023520589000386
 ＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）中の３－（５－アミノ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（６００．００ｍｇ、２．３１４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びメチル５－オキソペンタン酸（４５１．７７ｍｇ、３．４７１ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（４３６．２９ｍｇ、６．９４３ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＡｃＯＨ（０．６０ｍＬ、９．９８１ｍｍｏｌ、４．５２当量）を室温で添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をセライトの短いパッドを通して濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中のＡＣＮ、３０分間で０％～１００％の勾配、検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）アミノ）ペンタノエート（６３０ｍｇ、６７．８０％）を灰色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３．４１。
ステップ５：５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）アミノ）ペンタン酸（Ｋ－４４）の調製
Figure 2023520589000387
 ２Ｎ ＨＣｌ（１５．００ｍＬ、３０．０００ｍｍｏｌ、１８．６７当量）中のメチル５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）アミノ）ペンタノエート（６００ｍｇ、１．６０７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトの短いパッドを通して濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中のＡＣＮ、３０分間で０％～１００％の勾配、検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２３３ｍｇ、３８．７４％）を灰色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９．３８。
４－［３－（３－アミノプロピル）アゼチジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン（Ｋ－４５）の調製
Figure 2023520589000388
ステップ１：３－（アゼチジン－３－イル）プロパン－１－オールの調製
Figure 2023520589000389
 ＤＣＭ（４．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（３－ヒドロキシプロピル）アゼチジン－１－カルボキシレート（４００．００ｍｇ、１．８５８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＦＡ（４．００ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、３－（アゼチジン－３－イル）プロパン－１－オール（２００ｍｇ、粗製）を黄色の油として得た。
ステップ２：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－［３－（３－ヒドロキシプロピル）アゼチジン－１－イル］イソインドール－１，３－ジオンの調製
Figure 2023520589000390
 ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の３－（アゼチジン－３－イル）プロパン－１－オール（２００．００ｍｇ、１．７３６ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドール－１，３－ジオン（４７９．６５ｍｇ、１．７３６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ＤＩＥＡ（２２４４．２７ｍｇ、１７．３６５ｍｍｏｌ、１０．００当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を、以下の条件：カラムＣ１８球状ゲル、移動相Ａ：水、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ、流速：４０ｍＬ／分、勾配：２０分で０％Ｂ～１００％Ｂ、２５４／２２０ｎｍで逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。これにより、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－［３－（３－ヒドロキシプロピル）アゼチジン－１－イル］イソインドール－１，３－ジオン（３００ｍｇ、４６．５２％）が黄色の油として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７２。
ステップ３：３－［１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］アゼチジン－３－イル］プロパナールの調製
Figure 2023520589000391
 ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－［３－（３－ヒドロキシプロピル）アゼチジン－１－イル］イソインドール－１，３－ジオン（５０５．０ｍｇ、１．３６０ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、デス－マーチンペルヨージナンを窒素雰囲気下、室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １：１）によって精製して、３－［１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］アゼチジン－３－イル］プロパナール（３２２ｍｇ、６４．２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７０。
ステップ４：４－［３－（３－［［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］プロピル）アゼチジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオンの調製
Figure 2023520589000392
 ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３－［１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］アゼチジン－３－イル］プロパナール（２００．００ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１－（２，４－ジメトキシフェニル）メタンアミン（１８１．０７ｍｇ、１．０８２ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌溶液に、ＡｃＯＨ（９７．５５ｍｇ、１．６２３ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＮａＢＨ３ＣＮ（１０２．０８ｍｇ、１．６２３ｍｍｏｌ、３．００当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を０℃の水／氷でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件下：カラムＣ１８球状ゲル、移動相Ａ：水、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：４０ｍＬ／分、勾配：２０分で０％Ｂ～１００％Ｂ、２５４／２２０ｎｍでフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、４－［３－（３－［［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］プロピル）アゼチジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン（１５０ｍｇ、５３．２２％）が黄色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２１。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－Ｎ－（３－［１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］アゼチジン－３－イル］プロピル）カルバメートの調製
Figure 2023520589000393
 ＤＣＭ（４．００ｍＬ）中の４－［３－（３－［［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］プロピル）アゼチジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン（７０．００ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＩＥＡ（５２．１４ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（５８．６９ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ、２．００当量）を窒素雰囲気下、０℃で添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラムＣ１８球状ゲル、移動相Ａ：水、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：４０ｍＬ／分、勾配：２０分で０％Ｂ～１００％Ｂ、２５４／２２０ｎｍでフラッシュによって精製した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－Ｎ－（３－［１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］アゼチジン－３－イル］プロピル）カルバメート（４８．０ｍｇ、５７．５１％）が黄色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２１。
ステップ６：４－［３－（３－アミノプロピル）アゼチジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン（Ｋ－４５）の調製
Figure 2023520589000394
 ニートトリフルオロ酢酸（１．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－Ｎ－（３－［１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］アゼチジン－３－イル］プロピル）カルバメート（４８．００ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、窒素雰囲気下、室温で６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラムＣ１８球状ゲル、移動相Ａ：水、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：４０ｍＬ／分、勾配：２０分で０％Ｂ～１００％Ｂ、２５４／２２０ｎｍでフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、４－［３－（３－アミノプロピル）アゼチジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－（２１．０ｍｇ、７３．３１％）が黄色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１。
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－３，３－ジメチル－２－（２－オキソアセトアミド）ブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（Ｋ－４６）の調製
Figure 2023520589000395
 ＤＭＦ（１．００ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（５０．００ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びグリオキサル酸（８．６０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（６６．２３ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＩＥＡ（４５．０３ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。残留物を、逆フラッシュクロマトグラフィー（０～１００％アセトニトリル／０．１％ギ酸を含む水で溶出）によって精製して、表題化合物（６５ｍｇ）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７。
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－３，３－ジメチル－２－（１１－オキソンデカナミド）ブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（Ｋ－４７）の調製
Figure 2023520589000396
ステップ１：１１－オキソウンデカン酸の調製
Figure 2023520589000397
 ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の（ＣＯＣｌ）２（２．５１ｇ、１９．７７３ｍｍｏｌ、４．００当量）の撹拌溶液に、ＤＭＳＯ（１．１６ｇ、１４．８３０ｍｍｏｌ、３．００当量）を窒素雰囲気下、－７８℃で滴下した。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１１－ヒドロキシウンデカン酸（１．００ｇ、４．９４３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を添加し、混合物を窒素雰囲気下、－６０℃で３０分間撹拌した。次いで、Ｅｔ３Ｎ（２．５０ｇ、２４．７１７ｍｍｏｌ、５．００当量）を－６０℃で添加し、混合物を室温まで温め、更に１．５時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、更に精製することなく次のステップで直接使用した。これにより、表題化合物（９５０ｍｇ、粗製）が黄色の油として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２００。
ステップ２：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－３，３－ジメチル－２－（１１－オキソンデカナミド）ブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（Ｋ－４７）の調製
Figure 2023520589000398
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１１－オキソウンデカン酸（１００．００ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ、１．００当量）及び（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（２６６．３８ｍｇ、１．２０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２８４．７８ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＩＥＡ（１９３．６０ｍｇ、１．４９７ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で少しずつ添加した。得られた混合物を６時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（９０ｍｇ、２８．７４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５７。
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アクリルアミド－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（Ｋ－４８）の調製
Figure 2023520589000399
 ＤＭＦ（４．００ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（５００．００ｍｇ、１．１６１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びアクリル酸（８３．６８ｍｇ、１．１６１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌ＲＴ混合物に、ＨＡＴＵ（５２９．８５ｍｇ、１．３９３ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＤＩＥＡ（４５０．２５ｍｇ、３．４８３ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を、逆フラッシュクロマトグラフィー（３０分かけて水中の１０～５０％アセトニトリルで溶出）によって精製して、表題化合物（４９５ｍｇ、８７．９６％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８４．２１。
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－３－メチル－２－（３－（２－オキソエトキシ）イソオキサゾール－５－イル）ブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（Ｋ－４９）の調製
Figure 2023520589000400
ステップ１：２－（３－ブロモイソオキサゾール－５－イル）エタン－１－オールの調製
Figure 2023520589000401
 ＥｔＯＡｃ（２６００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２６０ｍＬ）中の３－ブチン－１－オール（５５２．８９ｇ、７８８８．２６ｍｍｏｌ、４当量）及びＫＨＣＯ３（５９２．３０ｇ、５９１６．１９７ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を、室温で撹拌した。１－ブロモ－Ｎ－ヒドロキシメタンカルボンイミドイルブロミド（ＥＡ（８４０ｍＬ）中４００．００ｇ、１９７２．０６６ｍｍｏｌ、１．００当量）を６０分かけて滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ×２）で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３０：１）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３３８．２ｇ、８８．９８％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９２。
ステップ２：２－（３－ブロモイソキサゾール－５－イル）酢酸の調製
Figure 2023520589000402
 アセトン（３６００ｍＬ）中の２－（３－ブロモイソオキサゾール－５－イル）エタン－１－オール（３６０．００ｇ）の溶液を、窒素雰囲気下、０℃で撹拌した。上記混合物にジョーンズ試薬（１７６０．００ｍＬ）を０℃で１時間かけて滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。氷水を添加することによって反応物をクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５００ｍＬ×２）で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（３４８．６ｇ、粗製）を緑色の固体として得て、それを更に精製することなく直接使用した。（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０６。
ステップ３：２－（３－ブロモイソキサゾール－５－イル）酢酸エチルの調製
Figure 2023520589000403
 ＥｔＯＨ（２０００ｍＬ）中の２－（３－ブロモイソオキサゾール－５－イル）酢酸（３９７．６ｇ、１９３０．１４４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＨ２ＳＯ４（１８．９２ｇ、１９３．０１４ｍｍｏｌ、０．１当量）の溶液を、７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０００ｍＬ）で希釈し、水（５００ｍＬ×２）で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３５：１）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３５５ｇ、７８．６１％）を無色の油として得た。（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３４。
ステップ４：エチル２－（３－ブロモイソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノエートの調製。
Figure 2023520589000404
 ＴＨＦ（２０００ｍＬ）中のｔ－ＢｕＯＫ（２４４．５１ｇ、２１７９．０３１ｍｍｏｌ、１．５当量）及び２－（３－ブロモイソキサゾール－５－イル）酢酸エチル（３４０．００ｇ、１４５２．６８７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、２－ヨードプロパン（３２１．０３ｇ、１８８８．４９３ｍｍｏｌ、１．３当量）を窒素雰囲気下、０℃で滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで氷水を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（５００ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＴＨＦ（１０：１）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２８４．１ｇ、７０．８２％）を無色の油として得た。（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７６。
ステップ５：２－（３－メトキシイソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタン酸の調製
Figure 2023520589000405
 ＭｅＯＨ（２７０ｍＬ）中のエチル２－（３－ブロモイソキサゾール－５－イル）－３－メチルブタン酸（９０．００ｇ、３２５．９３３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＭｅＯＨ（２１０ｍＬ）中のＫＯＨ（２７４．３０ｇ、４８８８．９９５ｍｍｏｌ、１５．００当量）の溶液を０℃で添加した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。得られた溶液をＨＣｌ（水溶液）の１Ｍ溶液でｐＨ４に酸性化し、減圧下で濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１８００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（６２．９ｇ、９６．８８％）を黄色の油として得て、それを更に精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２００。
ステップ６：２－（３－ヒドロキシイソキサゾール－５－イル）－３－メチルブタン酸の調製
Figure 2023520589000406
 ＨＯＡｃ（４５０．００ｍＬ）中の２－（３－メトキシイソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタン酸（６２．９０ｇ、３１５．７５４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、室温で４８％ＨＢｒ（４５０．００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をフラッシュＣ１８クロマトグラフィー（水中０～１００％ＭｅＣＮ／０．０５％ギ酸で溶出）によって精製して、表題化合物（４３．３ｇ、７４．０５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８６．
ステップ７：メチル２－（３－ヒドロキシイソキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノエートの調製
Figure 2023520589000407
 ＭｅＯＨ（７２ｍＬ）中の２－（３－ヒドロキシイソキサゾール－５－イル）－３－メチルブタン酸（２０ｇ、１０８．００４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＳＯＣｌ２（３５．２６ｍＬ、４８６．０５９ｍｍｏｌ、４．５０当量）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル中０～１００％ＴＨＦで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１５．１ｇ、７０．１８％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．２４（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），３．７１－３．５８（ｍ，４Ｈ），２．３２－２．２０（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｄｄ，Ｊ＝３４．２，６．７Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２００。
ステップ８：メチル２－（３－（２，２－ジエトキシエトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノエートの調製
Figure 2023520589000408
 ＤＭＦ（７０ｍＬ）中のメチル２－（３－ヒドロキシイソキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノエート（７ｇ、３５．１４０ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２ブロモ１，１－ジエトキシエタン（７．６２ｇ、３８．６５４ｍｍｏｌ、１．１当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９．７１ｇ、７０．２８０ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（５．２ｇ、４６．９２％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１６。
ステップ９：２－（３－（２，２－ジエトキシエトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタン酸
Figure 2023520589000409
 ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４５ｍＬ）中のメチル２－（３－（２，２－ジエトキシエトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタン酸メチル（５．２ｇ、１６．４８９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＬｉＯＨ（１．９７ｇ、８２．４４５ｍｍｏｌ、５当量）の溶液を調製し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮ＨＣｌでｐＨ５に酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を、更に精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２。
ステップ１０：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（３－（２，２－ジエトキシエトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミドの調製
Figure 2023520589000410
 ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２－（３－（２，２－ジエトキシエトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタン酸（４．９５ｇ、１６．４２７ｍｍｏｌ、１．００当量）及び（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（５．４４ｇ、１６．４２７ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（６．８７ｇ、１８．０７０ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＤＩＥＡ（６．３７ｇ、４９．２８１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得た。粗生成物（６．２ｇ）を、ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴアミロース－ＳＡカラムを使用して、二酸化炭素中の４０％メタノールで溶出するキラル－ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（２．８ｇ、２７．７３％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．３１（ｍ，２Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９７－４．８７（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７３－３．４９（ｍ，６Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ），２．３１－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｄｄ，Ｊ＝２９．６，７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８１（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１５．３５。
ステップ１１：（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－３－メチル－２－（３－（２－オキソエトキシ）イソオキサゾール－５－イル）ブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（Ｋ－４９）の調製
Figure 2023520589000411
 Ｈ２ＳＯ４（１Ｍ）（６．００ｍＬ）及びＴＨＦ（６．００ｍＬ）の撹拌溶液に、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（３－（２，２－ジエトキシエトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（３００．００ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ、１．００当量）室温で添加した。得られた混合物を５０℃で８時間撹拌した。氷水を添加することによって反応物をクエンチし、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ７に塩基性化した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］－１－［（２Ｒ）－３－メチル－２－［３－（２－オキソエトキシ）－１，２－オキサゾール－５－イル］ブタノイル］ピロリジン－２－カルボキサミド（２５６ｍｇ、９７．３％）を白色の固体として得、それを更に精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４１。
４－（２－（（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）オキシ）エチル）安息香酸（Ｉ－６４）の調製
Figure 2023520589000412
ステップ１：４－（２－（（３－アミノ－６－クロロピリダジン－４－イル）オキシ）エチル）－Ｎ－メチルベンズアミドの調製
Figure 2023520589000413
 ＴＨＦ（３０．００ｍＬ）中の４－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチルベンズアミド（１．００ｇ、５．５８０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮａＨ（３３３．３３ｍｇ、８．３７０ｍｍｏｌ、１．５０当量、油中６０％）を乾燥窒素雰囲気下、０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、４－ブロモ－６－クロロピリダジン－３－アミン（１．４０ｇ、６．６９６ｍｍｏｌ、１．２０当量）を室温で添加した。混合物を６０℃に加熱し、６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物を、ＤＣＭから２０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－（２－（（３－アミノ）－６－クロロピリダジン－４－イル）オキシ）エチル）－Ｎ－メチルベンズアミド（５４６ｍｇ、２８．３９％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０７。
ステップ２：４－（２－（（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）オキシ）エチル）－Ｎ－メチルベンズアミドの調製
Figure 2023520589000414
 ４：１ジオキサン／水（１０．００ｍＬ）中の４－（２－（（３－アミノ－６－クロロピリダジン－４－イル）オキシ）エチル）－Ｎ－メチルベンズアミド（５４６．００ｍｇ、１．７８０ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－ヒドロキシフェニルボロン酸（３６８．２６ｍｇ、２．６７０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を窒素で５分間スパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３０．２４ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＫ２ＣＯ３（４５．０５ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応物を８０℃で４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、精製して、４－（２－（（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）オキシ）エチル）－Ｎ－メチルベンズアミド（４２９ｍｇ、６２．８３％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５。
ステップ３：４－（２－（（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）オキシ）エチル）安息香酸（Ｉ－６４）の調製
Figure 2023520589000415
 濃縮ＨＣｌ（１０．００ｍＬ、１２Ｍ）中の４－（２－（（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）オキシ）エチル）－Ｎ－メチルベンズアミド（４２９．００ｍｇ、１．１７９ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、９０℃で８時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３でｐＨ３に中和し、濾過した。濾過ケーキを逆相分取ＨＰＬＣで更に精製して、４－（２－（（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）オキシ）エチル）安息香酸（Ｉ－６４、３８９ｍｇ、９０．９１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２．２０。
（４－（２－（（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）オキシ）エチル）フェニル）（３－（ピペリジン－４－イル）アゼチジン－１－イル）メタノン（Ｋ－５０）の調製
Figure 2023520589000416
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－［４－（２－［［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］オキシ］エチル）ベンゾイル］アゼチジン－３－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートの調製。
Figure 2023520589000417
 ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の４（２［［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］オキシ］エチル）安息香酸（５０．０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３４．２ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（６４．９ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＤＩＥＡ（３６．７ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中（０．１％ＦＡ）ＭｅＣＮ、３０分間で０～１００％の勾配、検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍで逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、表題化合物（５５ｍｇ、５７．３７％）がオフホワイト色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７４。
ステップ２：２－［６－アミノ－５－（２－［４－［３－（ピペリジン－４－イル）アゼチジン－１－カルボニル］フェニル］エトキシ）ピリダジン－３－イル］フェノール（Ｋ－５０）の調製。
Figure 2023520589000418
 ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［１－［４－（２－［［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］オキシ］エチル）ベンゾイル］アゼチジン－３－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（５５．０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を室温で添加した。得られた溶液を２時間撹拌し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中（０．１％ＦＡ）ＭｅＣＮ、３０分間で０～１００％の勾配、検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍで逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、表題化合物（２０ｍｇ、４４．０５％）がピンク色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４。
表Ａ１３の以下の中間体を、Ｋ－５０の調製について記載されるものと同様の様式で調製した。
Figure 2023520589000419
Figure 2023520589000420
Figure 2023520589000421
２－（６－アミノ－５－［２－［４－（アミノメチル）フェニル］エトキシ］ピリダジン－３－イル）フェノールＦＡ（Ｉ－６５）の調製
Figure 2023520589000422
ステップ１：２－（４－（アミノメチル）フェニル）エタン－１－オールの調製
Figure 2023520589000423
 ＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）中の４－（２－ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル（２．００ｇ、１３．５８９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、濃縮ＨＣｌ（１．０ｍＬ）及び湿った１０％Ｐｄ／Ｃ（１．００ｇ）を室温で添加した。反応容器を水素で３回パージし、得られた混合物を５気圧の水素下、室温で１６時間撹拌した。反応容器を窒素でスパージし、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過することにより触媒を除去した。濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄し、濾液を真空で濃縮して、２－（４－（アミノメチル）フェニル）エタン－１－オール（２．０８ｇ、定量）を薄茶色の固体として得て、それを更に精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５２。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（２－ヒドロキシエチル）ベンジル）カルバメートの調製
Figure 2023520589000424
 ＤＣＭ（３０．００ｍＬ）中の２－（４－（アミノメチル）フェニル）エタン－１－オール（２．００ｇ、１．００当量、１３．２３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（４．３３ｇ、１．５０当量、１９．８４０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．６７７ｇ、２．００当量、２６．４５４ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、移動相、水中のＡＣＮ、３０分間で０％～８０％の勾配、検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（２－ヒドロキシエチル）ベンジル）カルバメート（２．１４ｇ、６４．４６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５２。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（４－［２－［（３－アミノ－６－クロロピリダジン－４－イル）オキシ］エチル］フェニル）メチル］カルバメートの調製。
Figure 2023520589000425
 ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４－（２－ヒドロキシエチル）ベンジル）カルバメート（２．１４ｇ、８．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（１．４３ｇ、１２．７９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃で少しずつ添加した。反応混合物を０℃で４５分間撹拌した。無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－６－クロロピリダジン－３－アミン（１．７８ｇ、８．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、室温で滴下した。反応混合物を６０℃で４時間加熱した後、水（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（４－［２－［（３－アミノ－６－クロロピリダジン－４－イル）オキシ］エチル］フェニル）メチル］カルバメート（１．６５ｇ、５１．１７％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（２－［［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］オキシ］エチル）フェニル］メチル］カルバメートの調製。
Figure 2023520589000426
 ジオキサン（１２．０ｍＬ）及び水（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（４－［２－［（３－アミノ－６－クロロピリダジン－４－イル）オキシ］エチル］フェニル）メチル］カルバメート（１．００ｇ、２．６４０ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－ヒドロキシフェニルボロン酸（５４５ｍｇ、３．９６０ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌混合物に、Ｋ２ＣＯ３（０．７２９ｇ、５．２８０ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３０５．１８４ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ、０．１０当量）を乾燥窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を、乾燥窒素雰囲気下、８０℃で４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させ、水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（２－［［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］オキシ］エチル）フェニル］メチル］カルバメート（７６５ｍｇ、６６．４６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７。
ステップ５：２－（６－アミノ－５－［２－［４－（アミノメチル）フェニル］エトキシ］ピリダジン－３－イル）フェノールＦＡ（Ｉ－６５）の調製
Figure 2023520589000427
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（２－［［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］オキシ］エチル）フェニル］メチル］カルバメート（２００．００ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を乾燥室温雰囲気下、室温で滴下した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、中間体Ｉ－６５（９８．００ｍｇ、５５．９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７．２５。
表Ａ１４の以下の中間体を、Ｉ－６５の調製について記載されるものと同様の様式で調製した。
Figure 2023520589000428
Ｎ－（４－（２－（（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）オキシ）エチル）ベンジル）－２－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）アセトアミド（Ｋ－６５）の調製
Figure 2023520589000429
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの調製
Figure 2023520589000430
 ＤＭＦ（４．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートヘミオキシレート（２００．００ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びブロモ酢酸エチル（１３９．０２ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ、１．２０当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２３９．６９ｍｇ、１．７３４ｍｍｏｌ、２．５当量）を室温で添加した。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。残留物を逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２８０ｍｇ、粗製）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８５。
ステップ２：２（６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸の調製。
Figure 2023520589000431
 ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（２００．００ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＬｉＯＨ（６７．３７ｍｇ、２．８１３ｍｍｏｌ、４．００当量）の溶液を、６０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（２５０ｍｇ、粗製）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５７。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－（（４－（２－（（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）オキシ）エチル）ベンジル）アミノ）－２－オキソエチル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの調製。
Figure 2023520589000432
 ＤＭＦ（４．００ｍＬ）中の２－（６－アミノ－５－（４－（アミノメチル）フェノールエトキシ）ピリダジン－３－イル）フェノール（１５０．００ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－（６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）酢酸（１９６．８７ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２２２．５３ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＩＥＡ（２２６．９２ｍｇ、１．７５６ｍｍｏｌ、３当量）を室温で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。残留物を逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３７ｍｇ、１１．００％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７５。
ステップ４：Ｎ－［［４－（２－［［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］オキシ］エチル）フェニル］メチル］－２－［２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］アセトアミド（Ｋ－６５）の調製。
Figure 2023520589000433
 ＤＣＭ（１．２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（２－（（４－（２－（（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）オキシ）エチル）ベンジル）アミノ）－２－オキソエチル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（３７．００ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．４０ｍＬ）を室温で滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中（０．１％ＦＡ）のＭｅＣＮ、１０分間で１０％～５０％の勾配、検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２６．８０ｍｇ、８７．８６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５。
表Ａ１５の以下の中間体を、Ｋ－６５の調製について記載されるものと同様の様式で調製した。
Figure 2023520589000434
Figure 2023520589000435
Figure 2023520589000436
４－（２－［［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］（メチル）アミノ］エチル）安息香酸（Ｉ－６６）の調製
Figure 2023520589000437
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［４－（ジメチルカルバモイル）フェニル］エチル］カルバメートの調製
Figure 2023520589000438
 ＤＭＦ（５０．０ｍＬ）中の４－［２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］エチル］安息香酸（５．０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（７．３ｇ、５６．５ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＨＡＴＵ（１．３当量）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した後、ジメチルアミン（１．０２ｇ、２２．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。得られた混合物を室温で更に２時間撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［４－（ジメチルカルバモイル）フェニル］エチル］カルバメート（５．９ｇ）を黄色の油として得た。粗生成物を、更に精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３７．１。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［４－（ジメチルカルバモイル）フェニル］エチル］－Ｎ－メチルカルバメートの調製
Figure 2023520589000439
 ２５０ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［４－（ジメチルカルバモイル）フェニル］エチル］カルバメート（５．９ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＭＦ（１００．０ｍＬ）を添加した。上記混合物に、ＮａＨ（１．９４ｇ、８０．８ｍｍｏｌ、４．０当量）を０℃で少しずつ添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、続いてヨウ化メチル（５．７ｇ、４０．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下した。混合物を更に１時間撹拌し、次いで水で０℃でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １：１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［４－（ジメチルカルバモイル）フェニル］エチル］－Ｎ－メチルカルバメート（４ｇ、６４．６９％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５１．１
ステップ３：Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－［２－（メチルアミノ）エチル］ベンズアミドの調製
Figure 2023520589000440
 ＤＣＭ（５０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［４－（ジメチルカルバモイル）フェニル］エチル］－Ｎ－メチルカルバメート（４．９ｇ、１６．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む２５０ｍＬ丸底フラスコに、ジオキサン（５０．０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを０℃で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮して、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－［２－（メチルアミノ）エチル］ベンズアミド（４ｇ、定量的）を黄色の固体として得た。粗生成物を、更に精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０７．３
ステップ４：４－［２－［（３－アミノ－６－クロロピリダジン－４－イル）（メチル）アミノ］エチル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミドの調製
Figure 2023520589000441
 ＡＣＮ（７２．０ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジメチル－４－［２－（メチルアミノ）エチル］ベンズアミド（４．０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む２５０ｍＬ丸底フラスコに、ＤＩＥＡ（１２．５ｇ、９６．９ｍｍｏｌ、５．０当量）及び４－ブロモ－６－クロロピリダジン－３－アミン（４．９ｇ、２３．３ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。得られた混合物を、乾燥窒素雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １：１）によって精製して、４－［２－［（３－アミノ－６－クロロピリダジン－４－イル）（メチル）アミノ］エチル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド（２．３ｇ、３５．５３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３４．３
ステップ５：４－（２－［［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］（メチル）アミノ］エチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミドの調製
Figure 2023520589000442
 ジオキサン（６０．０ｍＬ）及び水（３．０ｍＬ）中の４－［２－［（３－アミノ－６－クロロピリダジン－４－イル）（メチル）アミノ］エチル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２－ヒドロキシフェニルボロン酸（５３７ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．２ｇ、９．０ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した後、得られた混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １：１）によって精製して、４－（２－［［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］（メチル）アミノ］エチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド（５３０ｍｇ、４５．１９％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２．２。
ステップ６：４－（２－［［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］（メチル）アミノ］エチル）安息香酸（Ｉ－６６）の調製
Figure 2023520589000443
 ２５ｍＬ丸底フラスコに、４－（２－［［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］（メチル）アミノ］エチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド（３６０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１２Ｎ ＨＣｌ（５．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を７０℃で１６時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、４－（２－［［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］（メチル）アミノ］エチル）安息香酸（Ｉ－６６、３７ｍｇ、１０．２６％）を灰色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５．３。
４－（２－（（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）（エチル）アミノ）エチル）安息香酸（Ｋ－７９）の調製
Figure 2023520589000444
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（４－シアノフェニル）エチル］カルバメートの調製
Figure 2023520589000445
 ｔ－ＢｕＯＨ（２０．００ｍＬ）中の３－（４－シアノフェニル）プロピオン酸（２．００ｇ、１１．４１６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＤＰＰＡ（６．２８ｇ、２２．８２０ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＴＥＡ（２．３１ｇ、２２．８３３ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で添加した。得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、次いでクエン酸、続いてブラインで洗浄した。有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（４－シアノフェニル）エチル］カルバメート（１．５ｇ、５０．６８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４７。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（４－シアノフェニル）エチル］－Ｎ－エチルカルバメートの調製
Figure 2023520589000446
 ＤＭＦ（２０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（４－シアノフェニル）エチル］カルバメート（１．５０ｇ、６．０９０ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ヨウ化エチル（１．１４ｇ、７．３０９ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＮａＨ（０．４９ｇ、１２．２５１ｍｍｏｌ、２．０１当量、６０％）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を、氷水（１００ｍＬ）を室温で添加することによってクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（４－シアノフェニル）エチル］－Ｎ－エチルカルバメート（１．１ｇ、６０．５７％）を白色の固体として得、それを更に精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７５。
ステップ３：４－［２－（エチルアミノ）エチル］ベンゾニトリルの調製
Figure 2023520589000447
 ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（４－シアノフェニル）エチル］－Ｎ－エチルカルバメート（１．１０ｇ、４．００９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（３．６７ｍＬ、４９．４０９ｍｍｏｌ、１２．３２当量）を室温で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中（０．２％ＦＡ）ＭｅＣＮ、３０分間で０％～１００％の勾配、検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を勾配１０％で回収して、４－［２－（エチルアミノ）エチル］ベンゾニトリル（６００ｍｇ、７７．３０％）を無色のシロップとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７５。
ステップ４：４－［２－［（３－アミノ－６－クロロピリダジン－４－イル）（エチル）アミノ］エチル］ベンゾニトリルの調製
Figure 2023520589000448
 ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中の４－［２－（エチルアミノ）エチル］ベンゾニトリル（６００．００ｍｇ、３．４４３ｍｍｏｌ、１．００当量）及び４－ブロモ－６－クロロピリダジン－３－アミン（１４３５．４８ｍｇ、６．８８６ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌混合物に、ＤＩＥＡ（１３３５．１０ｍｇ、１０．３２９ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で添加した。得られた混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－［２－［（３－アミノ－６－クロロピリダジン－４－イル）（エチル）アミノ］エチル］ベンゾニトリル（３６０ｍｇ、３１．８７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２。
ステップ５：４－（２－［［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］（エチル）アミノ］エチル）ベンゾニトリルの調製
Figure 2023520589000449
 ジオキサン（５．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）中の４－［２－［（３－アミノ－６－クロロピリダジン－４－イル）（エチル）アミノ］エチル］ベンゾニトリル（３６０．００ｍｇ、１．１９３ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－ヒドロキシフェニルボロン酸（４９３．６２ｍｇ、３．５７９ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１１６６．０３ｍｇ、３．５７９ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１００．９７ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。窒素雰囲気下、９５℃で４時間撹拌後。混合物を、室温まで冷却させた。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中（０．２％ＦＡ）ＡＣＮ、１０分間で０％～１００％の勾配、検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を勾配３０％で回収して、４－（２－［［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］（エチル）アミノ］エチル）ベンゾニトリル（３２０ｍｇ、６７．１７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６０。
ステップ６：４－（２－［［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］（エチル）アミノ］エチル）安息香酸（Ｋ－７９）の調製
Figure 2023520589000450
 Ｈ２Ｏ（１．００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）中の４－（２－［［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］（エチル）アミノ］エチル）ベンゾニトリル（１２０．００ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ＫＯＨ（３２．４１ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ、１．７３当量）を少しずつ添加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。反応混合物をセライトの短いパッドを通して濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中（０．２％ＦＡ）ＡＣＮ、３０分間で０％～１００％の勾配、検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、４－（２－［［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］（エチル）アミノ］エチル）安息香酸（６１ｍｇ、４５．８７％）が白色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９。
２－［６－アミノ－５－［４－（２－アミノエチル）ピペラジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール（Ｉ－６７）の調製
Figure 2023520589000451
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［４－（３－アミノ－６－クロロピリダジン－４－イル）ピペラジン－１－イル］エチル］カルバメートの調製
Figure 2023520589000452
 ＤＭＦ（２５．００ｍＬ）中の３－アミノ－４－ブロモ－６－クロロピリダジン（４．１６ｇ、１９．９５８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（ピペラジン－１－イル）エチル］カルバメート（９．１５ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、２当量）及びＤＩＥＡ（９．９０ｍＬ、５６．８３７ｍｍｏｌ、２．８５当量）を添加した。混合物を１２０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で除去した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［４－（３－アミノ－６－クロロピリダジン－４－イル）ピペラジン－１－イル］エチル］カルバメート（２．１３２９ｇ、２９．９５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－［４－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］エチル）カルバメートの調製
Figure 2023520589000453
 ジオキサン／水（４：１、５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［４－（３－アミノ－６－クロロピリダジン－４－イル）ピペラジン－１－イル］エチル］カルバメート（１．９８ｇ、５．５４８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、（２－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１．１５ｇ、８．３３８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｋ２ＣＯ３（３当量、２．３ｇ）、及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．１当量、０．５５５ｍｍｏｌ、４６９．６４ｍｇ）を添加した。得られた混合物を乾燥窒素雰囲気下、８０℃で撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で除去した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０：１）で溶出するシリカゲルカラムに適用し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－［４－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］］ピペラジン－１－イル］エチル）カルバメート（１．３２５ｇ、５７．６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５．
ステップ３：２－［６－アミノ－５－［４－（２－アミノエチル）ピペラジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール（Ｉ－６７）の調製
Figure 2023520589000454
 ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：５、１０８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－［４－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］エチル）カルバメート（１．３ｇ、３．３１６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、Ｉ－６７（０．４９７ｇ、５０．４％）が黄色の固体として得られ、それを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５．
２－（６－アミノ－５－（４－（（メチルアミノ）メチル）フェネトキシ）ピリダジン－３－イル）フェノール（Ｉ－６８）の調製
Figure 2023520589000455
ステップ１：２－（４－（（メチルアミノ）メチル）フェニル）エタン－１－オールの調製
Figure 2023520589000456
 ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（２－ヒドロキシエチル）フェニル］メチル］カルバメート（１．００ｇ、３．９７９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＬｉＡｌＨ４（９０６．０９ｍｇ、２３．８７３ｍｍｏｌ、６．００当量）を、乾燥窒素雰囲気下、０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を８０℃で４時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、水でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２－（４－（（メチルアミノ）メチル）フェニル）エタン－１－オール（１．３ｇ）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６６。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（２－ヒドロキシエチル）ベンジル）（メチル）カルバメートの調製
Figure 2023520589000457
 ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２－（４－（（メチルアミノ）メチル）フェニル）エタン－１－オール（８００．００ｍｇ、４．８４２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＥＡ（９７９．８３ｍｇ、９．６８３ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌混合物に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート（１５８５．００ｍｇ、７．２６２ｍｍｏｌ、１．５０当量）を乾燥窒素雰囲気下、室温で滴下した。得られた混合物を一晩で撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（２－ヒドロキシエチル）ベンジル）（メチル）カルバメート（３８０ｍｇ、２２．１８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６６。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（２－（（３－アミノ－６－クロロピリダジン－４－イル）オキシ）エチル）ベンジル）（メチル）
カルバメートの調製
Figure 2023520589000458
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－６－クロロピリダジン－３－アミン（２２６．８６ｍｇ、１．０８８ｍｍｏｌ、０．７６当量）及びｔｅｒｔ－ブチル（４－（２－ヒドロキシエチル）ベンジル）（メチル）カルバメート（３８０．００ｍｇ、１．４３２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ＮａＨ（５１．８９ｍｇ、２．１６２ｍｍｏｌ、１．５１当量）を乾燥窒素雰囲気下、室温で少しずつ添加した。得られた混合物を５０℃で３時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（２－（（３－アミノ－６－クロロピリダジン－４－イル）オキシ）エチル）ベンジル）（メチル）カルバメート（１５０ｍｇ、２６．６６％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（４－（２－（（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）オキシ）エチル）ベンジル）（メチル）カルバメートの調製
Figure 2023520589000459
 ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４－（２－（（３－アミノ－６－クロロピリダジン－４－イル）オキシ）エチル）ベンジル）（メチル）カルバメート（１００．００ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－ヒドロキシフェニルボロン酸（５２．６６ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７０．３６ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２９．４１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。乾燥窒素雰囲気下、１００℃で４時間撹拌した後、得られた混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（２－（（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）オキシ）エチル）ベンジル）（メチル）カルバメート（１４０ｍｇ）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１。
ステップ５：２－（６－アミノ－５－（４－（（メチルアミノ）メチル）フェネトキシ）ピリダジン－３－イル）フェノール（Ｉ－６８）の調製
Figure 2023520589000460
 ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４－（２－（（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）オキシ）エチル）ベンジル）（メチル）カルバメート（１４０．００ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．００ｍＬ）を乾燥窒素雰囲気下、室温で滴下した。得られた混合物を１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｉ－６８（８０ｍｇ、７３．５０％）を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５１。
４－（２－（（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）（メチル）アミノ）エチル）ベンズアルデヒド（Ｋ－８０）の調製
Figure 2023520589000461
ステップ１：４－（２－（（３－アミノ－６－クロロピリダジン－４－イル）（メチル）アミノ）エチル）ベンズアルデヒドの調製
Figure 2023520589000462
 無水ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の４－［２－［（３－アミノ－６－クロロピリダジン－４－イル）（メチル）アミノ］エチル］ベンゾニトリル（２００．００ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（０．９７ｍＬ、トルエン中１．５Ｍ、１．４５９ｍｍｏｌ、２．１０当量）を窒素雰囲気下、０℃で滴下した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を０℃でＨＣｌ（０．５Ｍ）でｐＨ３に酸性化し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ７に中和した。得られた混合物を、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、４－（２－（（３－アミノ－６－クロロピリダジン－４－イル）（メチル）アミノ）エチル）ベンズアルデヒド（１６２ｍｇ、７５．８４％）を白色の固体として得た。この物質を更に精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１。
ステップ２：４－（２－（（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）（メチル）アミノ）エチル）ベンズアルデヒド（Ｋ－８０）の調製
Figure 2023520589000463
 ジオキサン（５．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）中の４－（２－（（３－アミノ－６－クロロピリダジン－４－イル）（メチル）アミノ）エチル）ベンズアルデヒド（２３７．２０ｍｇ、１．７２０ｍｍｏｌ、５．００当量）の撹拌混合物に、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（２２．４２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びＣｓ２ＣＯ３（４４８．２５ｍｇ、１．３７６ｍｍｏｌ、４．００当量）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、次いでセライトの短いパッドを通して濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、以下の条件下：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中（０．１％ＦＡ）ＡＣＮ、４０分間で０％～６０％の勾配、検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、４－（２－（（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）（メチル）アミノ）エチル）ベンズアルデヒド（２９ｍｇ、２０．５７％）が黄色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４９。
４－（２－（（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）アミノ）エチル）ベンズアルデヒド（Ｋ－８１）の調製
Figure 2023520589000464
ステップ１：メチル４－（２－（（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）アミノ）エチル）ベンゾエートの調製
Figure 2023520589000465
 窒素の不活性雰囲気でパージされ維持された４０ｍＬのバイアルに、メチル４－［２－［（３－アミノ－６－クロロピリダジン－４－イル）アミノ］エチル］ベンゾエート（２５０．００ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－ヒドロキシフェニルボロン酸（１６８．６２ｍｇ、１．２２２ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６８．９９ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２２５．２７ｍｇ、１．６３０ｍｍｏｌ、２当量）、Ｈ２Ｏ（１．００ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（１０．００ｍＬ）を入れた。得られた混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル２×５０ｍＬで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１）：カラム、シリカゲル、移動相、４０分以内にＡＣＮ＝０～ＡＣＮ＝３０に増加、検出器：２５４ｎｍでフラッシュ分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、２００ｍｇ（６７．３４％）のメチル４－（２－（（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）アミノ）エチル）ベンゾエートが黄色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５。
ステップ２：２－（６－アミノ－５－（（４－（ヒドロキシメチル）フェネチル）アミノ）ピリダジン－３－イル）フェノールの調製
Figure 2023520589000466
 ８ｍＬの封管に、メチル４－（２－（（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）アミノ）エチル）ベンゾエート（１５０．００ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＨＦ（２．００ｍＬ）を入れ、容器を０℃に冷却した。ＬＡＨ（３１．２５ｍｇ、０．８２３ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。反応物を、０．３ｍＬの水及び０．９ｍＬの１０％ＮａＯＨ水溶液を添加することによってクエンチした。固体を濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮した。これにより、１１０ｍｇ（粗）の２－（６－アミノ－５－（（４－（ヒドロキシメチル）フェネチル）アミノ）ピリダジン－３－イル）フェノールがオフホワイト色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７。
ステップ３：４－（２－（（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）アミノ）エチル）ベンズアルデヒド（Ｋ－８１）の調製
Figure 2023520589000467
 ５０ｍＬの丸底フラスコに、２－（６－アミノ－５－（（４－（ヒドロキシメチル）フェネチル）アミノ）ピリダジン－３－イル）フェノ（９０．００ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（２０．００ｍＬ）、及びＭｎＯ２（４６５．１９ｍｇ、５．３５１ｍｍｏｌ、２０当量）を入れた。得られた溶液を室温で２４時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮して、残留物を酢酸エチル／石油エーテル（４：１）でシリカゲルカラムによって精製した。これにより、２５ｍｇ（２７．９５％）の４－（２－［［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］アミノ］エチル）ベンズアルデヒドが黄色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３５。
４－（２－（（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）アミノ）エチル）安息香酸（Ｋ－８２）の調製
Figure 2023520589000468
ステップ１：メチル４－（２－アミノエチル）ベンゾエートの調製
Figure 2023520589000469
 ＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）中の４－［２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］エチル］安息香酸（３．００ｇ、１１．３０８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（２．５０ｍＬ、４６．９０１ｍｍｏｌ、４．１５当量）を添加し、得られた溶液を２５℃で２０時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮、水（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ７～８に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル４－（２－アミノエチル）ベンゾエート（１．４ｇ、６９．０８％）を茶色の固体として得て、それを更に精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８０。
ステップ２：メチル４－［２－［（３－アミノ－６－クロロピリダジン－４－イル）アミノ］エチル］ベンゾエートの調製
Figure 2023520589000470
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチル４－（２－アミノエチル）ベンゾエート（１．４０ｇ、７．８１２ｍｍｏｌ、１．００当量）及び４－ブロモ－６－クロロピリダジン－３－アミン（１．９５ｇ、９．３７４ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（２．０２ｇ、１５．６２３ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた溶液を１１０℃で１５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、次いでセライトの短いパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をフラッシュＣ１８クロマトグラフィー、Ｈ２Ｏ中の溶出勾配０～２６％のＡＣＮによって精製して、メチル４－［２－［（３－アミノ－６－クロロピリダジン－４－イル）アミノ］エチル］ベンゾエート（３０５ｍｇ、１２．７３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０７。
ステップ３：メチル４－（２－［［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］アミノ］エチル）ベンゾエートの調製
Figure 2023520589000471
 ジオキサン（４．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）中のメチル４－［２－［（３－アミノ－６－クロロピリダジン－４－イル）アミノ］エチル］安息香酸及び２－ヒドロキシフェニルボロン酸（７０．０ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２７．６ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＫ２ＣＯ３（９０．１、０．６５２ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた溶液を８０℃で３時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０：１）によって精製して、メチル４－（２－［［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］アミノ］エチル）ベンゾエート（７５ｍｇ、６３．１３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５。
ステップ４：４－（２－［［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］アミノ］エチル）安息香酸（Ｋ－８２）の調製
Figure 2023520589000472
 ＴＨＦ（０．５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．１０ｍＬ）中のメチル４－（２－［［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］アミノ］エチル）ベンゾエート（５５．０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＬｉＯＨ（３６．２ｍｇ、１．５０９ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、得られた溶液を２５℃で１５時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュＣ１８クロマトグラフィー、Ｈ２Ｏ中の溶出勾配０～２６％のＡＣＮによって精製して、４－（２－［［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］アミノ］エチル）安息香酸（３２ｍｇ、６０．５１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５１。
２－（６－アミノ－５－（（４－（アミノメチル）フェネチル）アミノ）ピリダジン－３－イル）フェノール（Ｋ－８３）の調製
Figure 2023520589000473
ステップ１：Ｎ４－［２－［４－（アミノメチル）フェニル］エチル］－６－クロロピリダジン－３，４－ジアミンの調製
Figure 2023520589000474
 ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４－［２－［（３－アミノ－６－クロロピリダジン－４－イル）アミノ］エチル］ベンズアミド（１００．００ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１３０．１０ｍｇ、３．４２８ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。得られた溶液を２５℃で５時間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）で注意深くクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュＣ１８クロマトグラフィー、Ｈ２Ｏ中の溶出勾配０～２２％のＡＣＮによって精製して、Ｎ４－［２－［４－（アミノメチル）フェニル］エチル］－６－クロロピリダジン－３，４－ジアミン（３７ｍｇ、３８．８６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７８。
ステップ２：２－［６－アミノ－５－（［２－［４－（アミノメチル）フェニル］エチル］アミノ）ピリダジン－３－イル］フェノール（Ｋ－８３）の調製
Figure 2023520589000475
 ジオキサン（１．６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中のＮ４－［２－［４－（アミノメチル）フェニル］エチル］－６－クロロピリダジン－３，４－ジアミン（３７．００ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－ヒドロキシフェニルボロン酸（３６．７５ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌溶液に、Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１１．２８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＫ２ＣＯ３（３６．８２ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。反応混合物をセライトの短いパッドを通して濾過し、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュＣ１８クロマトグラフィー、Ｈ２Ｏ中の溶出勾配０～８％のＡＣＮによって精製して、２－［６－アミノ－５－（［２－［４－（アミノメチル）フェニル］エチル］アミノ）ピリダジン－３－イル］フェノール（１９ｍｇ、４２．５２％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３６。
４－（４－（２－（（４－（３－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－）イル）ピリジン－２－イル）オキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）ブタン酸（Ｋ－８４）の調製
Figure 2023520589000476
ステップ１：メチル５－（４－［２－［（４－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］ピリジン－２－イル）オキシ］エチル］ピペラジン－１－イル）ペンタノエートの調製
ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）中の２－［６－アミノ－５－（８－［２－［２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ］ピリジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ピリダジン－３－イル］フェノール（２０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びメチル４－オキソブタノエート（９．２４ｍｇ、２．００当量）の撹拌溶液に、ＡｃＯＨ（０．０３ｍＬ、０．０４０ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（１２．５０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ、５．００当量）を室温で添加した。得られた混合物を２時間撹拌した。反応物を室温で、Ｈ２Ｏでクエンチした。残留物を逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（８．９ｍｇ、３６．２６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０３。
ステップ２：４－（４－（２－（（４－（３－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－）イル）ピリジン－２－イル）オキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）ブタン酸（Ｋ－８４）の調製。
Figure 2023520589000477
 ＭｅＯＨ（０．６０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３０ｍＬ）中のメチル５－（４－［２－［（４－［３－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］］オクタン－８－イル］ピリジン－２－イル）オキシ］エチル］ピペラジン－１－イル）ペンタノエート（８．００ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌に、ＬｉＯＨ（３．１８ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、１０．００当量）を室温で添加した。４時間後、混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ７に中和した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物を得て、それを更に精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８９．
表Ａ１６の以下の中間体を、Ｋ－８４の調製について記載されるものと同様の様式で調製した。
Figure 2023520589000478
２－（６－アミノ－５－（８－（２－（（１ｒ，３ｒ）－３－（ピペリジン－４－イルオキシ）シクロブトキシ）ピリジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ピリダジン－３－イル）フェノール（Ｋ－８６）の調製
Figure 2023520589000479
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（４－（３－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2023520589000480
 １，４－ジオキサン（８．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［（１ｒ，３ｒ）－３－（［４－［３－（３－アミノ－６－クロロピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］］オクタン－８－イル］ピリジン－２－イル］オキシ）シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート（２００．００ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－ヒドロキシフェニルボロン酸（１４１．１９ｍｇ、１．０２３ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌溶液に、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５７．７７ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、０．２０当量）及びＣｓ２ＣＯ３（３３３．５３ｍｇ、１．０２３ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で１時間撹拌した。混合物を、室温まで冷却させた。残留物を逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２２４ｍｇ、粗製）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４４。
ステップ２：２－［６－アミノ－５－（８－［２－［（１ｒ，３ｒ）－３－（ピペリジン－４－イルオキシ）シクロブトキシ］ピリジン－４－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ピリダジン－３－イル］フェノール（Ｋ－８６）の調製
Figure 2023520589000481
 ＤＣＭ（６．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（１ｒ，３ｒ）－３－（（４－（３－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２２４．００ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（３．００ｍＬ、４０．３８９ｍｍｏｌ、１１６．０８当量）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、表題化合物（３７３ｍｇ、粗製）を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４４。
２－（６－アミノ－５－（４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェネトキシ）ピリダジン－３－イル）フェノール（Ｋ－８７）の調製
Figure 2023520589000482
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（２－（（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）オキシ）エチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2023520589000483
 ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）及びメタノール（４ｍＬ）の混合物中の４－（２－［［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］オキシ］エチル）ベンズアルデヒド（８０．００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（６６．７２ｍｇ、０．０３６８ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌溶液に、溶液がｐＨ６に達するまで酢酸を添加した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（６０．００ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ、４．００当量）を室温で少しずつ添加した。得られた混合物を２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（６０ｍｇ、５３．２７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０６。
ステップ２：２－（６－アミノ－５－（４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェネトキシ）ピリダジン－３－イル）フェノール（Ｋ－８７）の調製。
Figure 2023520589000484
 ＤＣＭ（６．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（２－（（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）オキシ）エチル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６０．００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ＴＦＡ（２．００ｍＬ）を室温で滴下した。得られた混合物を２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。粗生成物混合物を、更に精製することなく次のステップで直接使用した。これにより、表題化合物（６８．００ｍｇ、粗製）が茶黄色の油として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５。
表Ａ１７の以下の中間体を、Ｋ－８７の調製について記載されるものと同様の様式で調製した。
Figure 2023520589000485
実施例２．Ｎ－（２－［［２－（２－［４－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］アセトアミド）エチル］（メチル）アミノ］エチル）－２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］オキシ］アセトアミド（化合物１０４）の調製
Figure 2023520589000486
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２－（４－（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）酢酸（Ｉ－６２、３６．２ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、１．２０当量）の撹拌混合物に、ＤＩＥＡ（４９．０５ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ、５．００当量）及びＨＡＴＵ（３７．５２ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、１．１０当量）を乾燥窒素雰囲気下、室温で添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。上記混合物に、Ｎ－（２－（（２－アミノエチル）（メチル）アミノ）エチル）－２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）アセトアミド（Ｉ－６３、３６．０２ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、１．１０当量）を少しずつ添加した。得られた混合物を室温で更に１時間撹拌した。反応物を室温で、水（５ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物１０４（４．７ｍｇ、８．００％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），６．２５（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｓ，７Ｈ），３．００－２．９０（ｍ，５Ｈ），２．６２－２．５０（ｍ，９Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，６．５Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７４３．５５。
表Ｂの以下の化合物を、化合物１０４の調製について記載されるものと同様の手順を使用して調製した。
Figure 2023520589000487
Figure 2023520589000488
Figure 2023520589000489
実施例３．４－（２－［［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］オキシ］エチル）－Ｎ－（５－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］オキシ］ペンチル）ベンズアミド（化合物２１）の調製
Figure 2023520589000490
 ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の４－（２－（（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）オキシ）エチル）安息香酸（Ｉ－６４、２０．００ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、１．００当量）及び４－［（５－アミノペンチル）オキシ］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン（２４．５５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、１．２０当量）の撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（２８．１４ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、１．３０当量）及びＤＩＥＡ（２２．０７ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で添加し、反応物を乾燥窒素雰囲気下、２時間撹拌した。反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣで直接精製して、４－（２－［［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］オキシ］エチル）－Ｎ－（５－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］オキシ］ペンチル）ベンズアミド（化合物２１、１５．３ｍｇ、３７．７５％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９２－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．９Ｈｚ，３Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５３－７．３６（ｍ，４Ｈ），７．３３－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄｔ，Ｊ＝７．１，３．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｄｔ，Ｊ＝２１．８，６．６Ｈｚ，４Ｈ），２．９４－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．４０（ｍ，４Ｈ），１．２７－１．０６（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９３．３０。
表Ｃ１の以下の化合物を、化合物２１の調製について記載されるものと同様の手順を使用して調製した。
Figure 2023520589000491
Figure 2023520589000492
Figure 2023520589000493
Figure 2023520589000494
Figure 2023520589000495
Figure 2023520589000496
表Ｃ２の以下の化合物を、化合物２１の調製について記載されるものと同様の手順を使用して調製した。
Figure 2023520589000497
Figure 2023520589000498
実施例４．Ｎ－（４－（２－（（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）オキシ）エチル）ベンジル）－１０－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３）－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）デカンアミド（化合物７５）の調製
Figure 2023520589000499
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１０－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）デカン酸（Ｉ－４１、２５．００ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（２５．７２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＤＩＥＡ（２１．８１ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、３．００当量）を乾燥窒素雰囲気下、室温で少しずつ添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した。上記混合物に、２－（６－アミノ－５－（４－（アミノメチル）フェノールエトキシ）ピリダジン－３－イル）フェノール（Ｉ－６５、１８．９６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、１．００当量）を室温で添加した。得られた混合物を、更に１時間撹拌し、次いで、水（３ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物７５（１４．６ｍｇ、３４．００％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３１－７．１８（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．７９（ｍ，３Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｄｔ，Ｊ＝８．４，３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９１－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｑ，Ｊ＝６．７，５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝３４．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１０Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７６２．５５。
表Ｄ１の以下の化合物を、化合物７５の調製について記載されるものと同様の手順を使用して調製した。
Figure 2023520589000500
Figure 2023520589000501
Figure 2023520589000502
Figure 2023520589000503
Figure 2023520589000504
Figure 2023520589000505
Figure 2023520589000506
実施例５．Ｎ－［［４－（２－［［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］オキシ］エチル）フェニル］メチル］－５－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］アミノ］ペンタンアミド（化合物４）
Figure 2023520589000507
ステップ１：５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ペンタン酸の調製
Figure 2023520589000508
 ＮＭＰ（１．００ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドール－１，３－ジオン（３００．００ｍｇ、１．０８６ｍｍｏｌ、１当量）及び５－アミノ吉草酸（１５２．６８ｍｇ、１．３０３ｍｍｏｌ、１．２０当量）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（７０１．８４ｍｇ、５．４３０ｍｍｏｌ、５．００当量）を添加した。得られた混合物を、乾燥窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、次いで逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ペンタン酸（８７ｍｇ、２０．６０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３。
ステップ２：Ｎ－［［４－（２－［［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］オキシ］エチル）フェニル］メチル］－５－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］アミノ］ペンタンアミド（化合物４）
Figure 2023520589000509
 ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ペンタン酸（５０．００ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－（６－アミノ－５－［２－［４－（アミノメチル）フェニル］エトキシ］ピリダジン－３－イル）フェノール（Ｉ－６５、５４．０６ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ、１．２０当量）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（８６．５４ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ、５．００当量）及びＨＡＴＵ（１０１．８４ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。混合物を乾燥窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、それを逆相分取ＨＰＬＣで精製して、化合物４（１３．２ｍｇ、１４．２％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．２９（ｓ，１Ｈ），１１．１１（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２９－７．１６（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔｄ，Ｊ＝８．０，７．３，１．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６３－６．４８（ｍ，３Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９４－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｄｄｑ，Ｊ＝１０．０，５．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６７－１．４８（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９２．３０。
実施例６．Ｎ－（４－（２－（（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）オキシ）エチル）ベンジル）－５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）ペンタンアミド（化合物５）の調製
Figure 2023520589000510
ステップ１：５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）ペンタン酸の調製
Figure 2023520589000511
 ＤＭＦ（１．００ｍＬ）中の５－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］ペンタナール、４０．００ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＰＤＣ（８３．９９ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で少しずつ添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）ペンタン酸（３０ｍｇ、６６．５５％）を薄茶色の固体としてとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５。
ステップ２：Ｎ－（４－（２－（（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）オキシ）エチル）ベンジル）－５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）ペンタンアミド（化合物５）の調製
Figure 2023520589000512
 ＤＭＦ（１．００ｍＬ）中の５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）ペンタン酸（３０．００ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－（６－アミノ－５－［２－［４－（アミノメチル）フェニル］エトキシ］ピリダジン－３－イル）フェノール（Ｉ－６５、２９．６５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、１．１０当量）の撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（４５．７１ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＩＥＡ（４１．４３ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ、４．００当量）を室温で滴下した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物５（６．６ｍｇ、１１．６９％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１２（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ，３Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．５１（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１２－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．６３（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９３．２０。
実施例７．Ｎ－（４－（２－（（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）オキシ）エチル）ベンジル）－５－（（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－５－イル）アミノ）ペンタンアミド（化合物１）の調製
Figure 2023520589000513
ステップ１：２－アミノ－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－フルオロベンズアミドの調製
Figure 2023520589000514
 ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２－アミノ－６－フルオロ安息香酸（１．００ｇ、６．４４６ｍｍｏｌ、１．００当量）、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン（９０８．５７ｍｇ、７．０９１ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＨＯＢｔ（９５８．１５ｍｇ、７．０９１ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＥＤＣ ＨＣｌ（１．３６ｇ、７．０９１ｍｍｏｌ、１．１当量）の撹拌混合物に、ＤＩＥＡ（２．５０ｇ、１９．３３９ｍｍｏｌ、３．００当量）を乾燥窒素雰囲気下、室温で滴下した。得られた混合物を３時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２－アミノ－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－フルオロベンズアミド（１．２ｇ、６３．１６％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６６。
ステップ２：３－（５－フルオロ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの調製
Figure 2023520589000515
 ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の２－アミノ－Ｎ－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－６－フルオロベンズアミド（１．２０ｇ、４．５２４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮａＮＯ２（５３０．６５ｍｇ、７．６９１ｍｍｏｌ、１．７０当量）を乾燥窒素雰囲気下、室温で少しずつ添加した。得られた混合物を３時間撹拌し、次いで濾過して、３－（５－フルオロ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（８００ｍｇ、６３．３８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７７。
ステップ３：５－（（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－５－イル）アミノ）ペンタン酸の調製
Figure 2023520589000516
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－（５－フルオロ－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２００．００ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び５－アミノ吉草酸（１２７．２３ｍｇ、１．０８６ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌混合物に、ＤＩＥＡ（２８０．７３ｍｇ、２．１７２ｍｍｏｌ、３．００当量）を乾燥窒素雰囲気下、室温で滴下した。得られた混合物を９０℃で４時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５－（（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－５－イル）アミノ）ペンタン酸（７５ｍｇ、２７．４７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７４。
ステップ４：Ｎ－（４－（２－（（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）オキシ）エチル）ベンジル）－５－（（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－５－イル）アミノ）ペンタンアミド（化合物１）の調製
Figure 2023520589000517
 ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の５－（（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－５－イル）アミノ）ペンタン酸（５５．００ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－（６－アミノ－５－［２－［４－（アミノメチル）フェニル］エトキシ］ピリダジン－３－イル）フェノール（Ｉ－６５、４９．５５ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（６７．２１ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＤＩＥＡ（５７．１２ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ、３．００当量）を乾燥窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を２時間撹拌し、次いで逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物１（１１．４ｍｇ、１１．２％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．１８（ｓ，１Ｈ），８．４１－８．０９（ｍ，２Ｈ），７．９７－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３０－７．１０（ｍ，４Ｈ），７．０５－６．７７（ｍ，３Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７５－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．１１（ｍ，３Ｈ），１．７７－１．４７（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９２．３０。
表Ｄ２の以下の化合物を、化合物１の調製について記載されるものと同様の手順を使用して調製した。
Figure 2023520589000518
実施例８．Ｎ－（４－（２－（（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）オキシ）エチル）ベンジル）－５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ペンタンアミド（化合物２）の調製
Figure 2023520589000519
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ペンタノエートの調製
Figure 2023520589000520
 ＮＭＰ（１．５ｍＬ）中のレナリドミド（１００．００ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモペンタノエート（１０９．７６ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ、１．２０当量）の撹拌混合物に、ＤＩＥＡ（１４９．５５ｍｇ、１．１５７ｍｍｏｌ、３．００当量）を乾燥窒素雰囲気下、室温で滴下した。得られた混合物を９０℃で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ペンタノエート（９３ｍｇ、５３．３９％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６。
ステップ２：５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ペンタン酸の調製
Figure 2023520589000521
 ＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ペンタノエート（９３．００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５０ｍＬ）を室温で滴下した。得られた混合物を１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ペンタン酸（６０ｍｇ、７７．２７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６０。
ステップ３：Ｎ－（４－（２－（（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）オキシ）エチル）ベンジル）－５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ペンタンアミド（化合物２）の調製
Figure 2023520589000522
 ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ペンタン酸（２５．００ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－（６－アミノ－５－［２－［４－（アミノメチル）フェニル］エトキシ］ピリダジン－３－イル）フェノール（Ｉ－６５、２３．４０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（３１．７４ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＤＩＥＡ（４４．９５ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ、５．００当量）を室温で少しずつ添加した。得られた混合物を１時間撹拌し、次いで逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物２（１５．２ｍｇ、３１．７２％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０２（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．２５（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．６Ｈｚ，３Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２６－４．１４（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ），２．９６－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０８－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．５３（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７８．２０。
表Ｄ３の以下の化合物を、化合物２の調製について記載されるものと同様の手順を使用して調製した。
Figure 2023520589000523
実施例９．４－［［５－（［［４－（２－［［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］オキシ］エチル）フェニル］メチル］アミノ）ペンチル］オキシ］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン（化合物９）の調製
Figure 2023520589000524
 ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の２－（６－アミノ－５－［２－［４－（アミノメチル）フェニル］エトキシ］ピリダジン－３－イル）フェノール（Ｉ－６５、５０．００ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、１．００当量）及び５－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］オキシ］ペンタナール（６３．９２ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ、１．２０当量）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６３．００ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ、２．５０当量）及びＡｃＯＨ（１滴）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。残留物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物９（６．２ｍｇ、６．１３％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．３６（ｓ，１Ｈ），１１．１２（ｓ，１Ｈ），７．９６－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１－６．８４（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｓ，２Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９７－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０６－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７９．２０。
表Ｄ４の以下の化合物を、化合物９の調製について記載されるものと同様の手順を使用して調製した。
Figure 2023520589000525
Figure 2023520589000526
Figure 2023520589000527
Figure 2023520589000528
Figure 2023520589000529
Figure 2023520589000530
Figure 2023520589000531
Figure 2023520589000532
Figure 2023520589000533
Figure 2023520589000534
実施例１０．５－（４－（２－（（４－（２－（（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）オキシ）エチル）ベンジル）アミノ）エチル）ピペラジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（化合物３）の調製
Figure 2023520589000535
ステップ１：２－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）アセトアルデヒドの調製
Figure 2023520589000536
 ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１．５０ｍＬ）中の５－［４－（２，２－ジエトキシエチル）ピペラジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン（Ｉ－６０、６０．００ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、水（１．５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を５０℃で１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に塩基性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、２－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）アセトアルデヒド（５０ｍｇ、９６．２２％）を黄色の固体として得て、それを更に精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５。
ステップ２：５－（４－（２－（（４－（２－（（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）オキシ）エチル）ベンジル）アミノ）エチル）ピペラジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（化合物３）の調製
Figure 2023520589000537
 ＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）中の２－［４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペラジン－１－イル］アセトアルデヒド（２，５０．００ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－（６－アミノ－５－［２－［４－（アミノメチル）フェニル］エトキシ］ピリダジン－３－イル）フェノール（Ｉ－６５、４３．７６ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（３２．７０ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ、４．００当量）を室温で少しずつ添加した。得られた混合物を２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物３（２．５ｍｇ、２．６７％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．５７（ｓ，２Ｈ），７．７８－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．３１（ｍ，６Ｈ），７．２９－６．８６（ｍ，４Ｈ），５．１３－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９９－２．６５（ｍ，６Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．９Ｈｚ，６Ｈ），２．１７－２．０７（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０５．４５。
実施例１１．１－（４－（２－（（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）オキシ）エチル）ベンジル）－３－（３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）プロピル）尿素（化合物８）の調製
Figure 2023520589000538
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）プロピル）カルバメートの調製
Figure 2023520589000539
 ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－ヒドロキシイソインドール－１，３－ジオン（１００．００ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモプロピル）カルバメート（９５．５２ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ、１．１０当量）の撹拌混合物に、ＫＩ（６．０５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びＫＨＣＯ３（７３．０１ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ、２．００当量）を乾燥窒素雰囲気下、室温で少しずつ添加した。得られた混合物を６５℃で一晩撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）プロピル）カルバメート（９４ｍｇ、５８．５５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２。
ステップ２：４－（３－アミノプロポキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの調製
Figure 2023520589000540
 ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）プロピル）カルバメート（９４．００ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＦＡ（１．００ｍＬ）を室温で滴下した。得られた混合物を１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４－（３－アミノプロポキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（４０ｍｇ、６２．３４％）を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３２。
ステップ３：Ｎ－（３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミドの調製
Figure 2023520589000541
 ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の４－（３－アミノプロポキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（４０．００ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、カルボニルジイミダゾール（３９．１５ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ、２．００当量）を乾燥窒素雰囲気下、０°Ｃで反応させ、続いてＴＥＡ（１２．２２ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。得られた混合物を０℃で４時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、粗Ｎ－（３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド（８０ｍｇ）を白色の固体として得た。本生成物を、更に精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６。
ステップ４：１－（４－（２－（（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）オキシ）エチル）ベンジル）－３－（３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）プロピル）尿素（化合物８）の調製
Figure 2023520589000542
 ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中のＮ－（３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド（８０．００ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ、１．００当量、粗製）及び２－（６－アミノ－５－［２－［４－（アミノメチル）フェニル］エトキシ］ピリダジン－３－イル）フェノール（Ｉ－６５、４０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（４０ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ、３．０当量）を乾燥窒素雰囲気下、室温で滴下した。得られた混合物を５０℃で３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物８（２０．４ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ），６．９６（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝３９．４Ｈｚ，２Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３１－４．０９（ｍ，４Ｈ），３．２５－３．１７（ｍ，５Ｈ），２．９４－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．８１（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９４．２０。
実施例１２．（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－（１０－［［４－（２－［［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］］（メチル）アミノ］エチル）フェニル］ホルムアミド］デカンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２０）の調製
Figure 2023520589000543
 ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（１０－アミノデカンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－１、４８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（３０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、続いて４－（２－［［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］（メチル）アミノ］エチル）安息香酸（Ｉ－６６、４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＥＡ（２６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。得られた混合物を室温で更に２時間撹拌した。次いで、逆相分取ＨＰＬＣによって直接精製して、化合物２０（３．６ｍｇ、５．７１％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．３１（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．８４（ｍ，２Ｈ），７．７６－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．３７（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２６－７．２４（ｍ，１Ｈ），６．９１－６．８７（ｍ，２Ｈ），６．１２（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４７－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．２２－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２９－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．４７（ｍ，４Ｈ），１．２７－１．２４（ｍ，１２Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９４６．７
表Ｄ５の以下の化合物を、化合物２０の調製について記載されるものと同様の手順を使用して調製した。
Figure 2023520589000544
Figure 2023520589000545
実施例１３．Ｎ－（２－［４－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］エチル）－９－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］アミノ］ノナンアミド（化合物９７）の調製
Figure 2023520589000546
 ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の９－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］アミノ］ノナン酸（Ｉ－３５、１１０．００ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１２６．６０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ、１．３０当量）、２－［６－アミノ－５－［４－（２－アミノエチル）ピペラジン－１－イル］ピリダジン－３－イル］フェノール（Ｉ－６７、９６．６３ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＤＩＥＡ（９９．３１ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、得られた混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物９７（５９．４ｍｇ、３１．９５％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．５４－１３．６０（ｍ，１Ｈ），１１．１１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９８－６．８０（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｓ，２Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３３－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．００－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．５７（ｍ，５Ｈ），２．５０－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６６－１．３７（ｍ，４Ｈ），１．３９－１．１４（ｍ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２６．３０
表Ｅ１の以下の化合物を、化合物９７の調製について記載されるものと同様の手順を使用して調製した。
Figure 2023520589000547
Figure 2023520589000548
実施例１４．Ｎ－（４－（２－（（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）オキシ）エチル）ベンジル）－５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）－Ｎ－メチルペンタンアミド（化合物１０）の調製
Figure 2023520589000549
 ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中のＩ－６８（２５．００ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び５－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］オキシ］ペンタン酸（Ｉ－３０、２６．７１ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ＤＩＥＡ（４６．１０ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ、５．００当量）及びＨＡＴＵ（３２．５５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、１．２当量）を乾燥窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を１時間撹拌し、次いで逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物１０（１６．５ｍｇ、３２．８７％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．０５（ｓ，１Ｈ），１１．１２（ｓ，１Ｈ），７．９６－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５７－７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｓ，２Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６９－４．４１（ｍ，４Ｈ），４．３６－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝３３．９Ｈｚ，４Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，３Ｈ），２．０９－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．６５（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０７．２５。
表Ｅ２の以下の化合物を、化合物１０の調製について記載されるものと同様の手順を使用して調製した。
Figure 2023520589000550
実施例１５．Ｎ－［（２－［４－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボニル］シクロプロピル）メチル］－２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］アセトアミド（化合物７８）の調製
Figure 2023520589000551
 ＤＭＦ（１．４ｍＬ）中の２－［６－アミノ－５－（ピペラジン－１－イル）ピリダジン－３－イル］フェノール（２５．６０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－［（２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］アセトアミド）メチル］シクロプロパン－１カルボン酸（Ｉ－４２、４４．５６ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、１．１０当量）の撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（４３．０５ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＤＩＥＡ（６０．９７ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ、５．００当量）を室温で少しずつ添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物７８（２１ｍｇ、３１．５３％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．１３（ｓ，１Ｈ），８．１０－７．６２（ｍ，３Ｈ），７．６２－７．０４（ｍ，４Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．４４（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，３Ｈ），３．６２－３．１１（ｓ，８Ｈ），３．２５－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５３（ｓ，１Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝２５．２Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８３．３０。
実施例１６．Ｎ－［（２－［４－［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］ピペラジン－１－カルボニル］シクロプロピル）メチル］－２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］オキシ］アセトアミド（化合物７７）の調製
Figure 2023520589000552
 ＤＭＦ（１．４ｍＬ）中の２－［６－アミノ－５－（ピペラジン－１－イル）ピリダジン－３－イル］フェノール（２５．６０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－［（２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］オキシ］アセトアミド）メチル］シクロプロパン－１－カルボン酸（Ｉ－４３、４４．５６ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、１．１０当量）の撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（４３．０５ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＤＩＥＡ（６０．９７ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ、５．００当量）を室温で少しずつ添加した。混合物を乾燥窒素雰囲気下、１時間撹拌し、次いで逆相分取ＨＰＬＣによって直接精製して、化合物７７（１２．５ｍｇ、１８．７３％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．１４（ｓ，１Ｈ），１１．１２（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝２１．１，８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．４１（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，１Ｈ），３．５７－３．４２（ｍ，３Ｈ），３．３１－３．１４（ｍ，４Ｈ），２．９５－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝３０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），０．９５－０．７４（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８３．１５。
実施例１７．（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（１０－（（４－（２－（（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）オキシ）エチル）ベンジル）アミノ）デカンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２６）の調製
Figure 2023520589000553
ステップ１：２－（６－アミノ－５－（４－（ヒドロキシメチル）フェノールエトキシ）ピリダジン－３－イル）フェノールの調製
Figure 2023520589000554
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４－（２－（（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）オキシ）エチル）安息香酸（Ｉ－６４、１００．００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＨＦ（１０．００ｍＬ、１０４．４９ｍｍｏｌ、３６７．１４当量）中のボランの溶液を添加した。これを２５℃で８時間撹拌し、水でクエンチした。混合物を濾過し、濾過ケーキを水（１０ｍＬ）で洗浄して、２－（６－アミノ－５－（４－（ヒドロキシメチル）フェネトキシ）ピリダジン－３－イル）フェノール（８７．０ｍｇ、９０％）を茶色の固体として得た。本材料を、更に精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７．１０。
ステップ２：４－（２－（（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）オキシ）エチル）ベンズアルデヒドの調製。
Figure 2023520589000555
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－（６－アミノ－５－（４－（ヒドロキシメチル）フェネトキシ）ピリダジン－３－イル）フェノール（５０．００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を調製し、ＤＭＰ（１２．５７ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を２５℃で一晩撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。これを、５０％～１００％の石油エーテル／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製して、４－（２－（（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）オキシ）エチル）ベンズアルデヒド（２５．１ｍｇ、５０％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３６．２５。
ステップ３：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（１０－（（４－（２－（（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）オキシ）エチル）ベンジル）アミノ）デカンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２６）の調製
Figure 2023520589000556
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４－（２－（（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）オキシ）エチル）ベンズアルデヒド（２５．００ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－（１０－アミノデカンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－１、４９．１９ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、１．１０当量）及びＡｃＯＨ（０．２３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を乾燥窒素雰囲気下で添加した。混合物を２時間撹拌し、次いでＮａＢＨ３ＣＮ（９．４２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。溶液を室温で２時間撹拌し、次いで水（５ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせて、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、それを分取ＨＰＬＣによって精製し、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（１０－（（４－（２－（（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）オキシ）エチル）ベンジル）アミノ）デカンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２６、１０．３ｍｇ、１５％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．３１（ｍ，７Ｈ），７．３０－７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．８１（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），４．７８－４．０２（ｍ，７Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ），３．７１－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６８－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３６－１．７９（ｍ，５Ｈ），１．６０－１．４６（ｍ，４Ｈ），１．２４－１．０３（ｍ，１１Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋２Ｈ］２＋＝４６０．４５。
表Ｅ３の以下の化合物を、化合物２６の調製について記載されるものと同様の手順を使用して調製した。
Figure 2023520589000557
Figure 2023520589000558
Figure 2023520589000559
（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（１０－（（４－（２－（（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）（メチル）アミノ）エチル）ベンジル）アミノ）デカンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１３１）の調製
Figure 2023520589000560
ステップ１：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（１０－（（４－（２－（（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）（メチル）アミノ）エチル）ベンジル）アミノ）デカンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１３１）の調製。
Figure 2023520589000561
 ＤＭＳＯ（１．００ｍＬ）中の４－（２－（（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）（メチル）アミノ）エチル）ベンズアルデヒド（２０．００ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、１．００当量）及び（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－（１０－アミノデカンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（４１．３２ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、１．２０当量）の撹拌混合物に、ＡｃＯＨ（１０．３４ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７３．００ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ、６．００当量）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濾過し、真空中で濃縮した。残留物を逆フラッシュクロマトグラフィーカラム（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ、移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：２５ｍＬ／分、勾配：１０分で４０Ｂ～５０Ｂ、２５４／２２０ｎｍ、ＲＴ１：９．０３）によって精製した。これにより、表題化合物（２．１ｍｇ、３．６２％）が白色の固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．７９（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．３４（ｍ，５Ｈ），７．２８－７．１５（ｍ，５Ｈ），６．９１－６．８５（ｍ，２Ｈ），６．０９（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．５８（ｍ，４Ｈ），３．４７－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，４Ｈ），２．３５－１．８２（ｍ，５Ｈ），１．５２－１．３９（ｍ，３Ｈ），１．２３（ｓ，１１Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９３２．５０。
表Ｅ４の以下の化合物を、化合物１３１の調製について記載されるものと同様の手順を使用して調製した。
Figure 2023520589000562
Ｎ’－［［４－（２－［［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］（メチル）アミノ］エチル）フェニル］メチル］－Ｎ－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル］デカンジアミド（化合物１３２）の調製
Figure 2023520589000563
ステップ１：Ｎ’－［［４－（２－［［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］（メチル）アミノ］エチルフェニル］メチル］－Ｎ－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル］デカンジアミド（化合物１３２）の調製
Figure 2023520589000564
 ＤＭＦ（１．００ｍＬ）中の１０－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１０－オキソデカン酸（９．９９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥＤＣＩ（６．２３ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＨＯＢｔ（４．３９ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びＤＩＥＡ（６．３０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液を、２５℃で２０分間撹拌した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の２－［６－アミノ－５－（［２－［４－（アミノメチル）フェニル］エチル］（メチル）アミノ）ピリダジン－３－イル］フェノール（５．６８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１．００当量）を２５℃で滴下した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：２５ｍＬ／分）によって精製して、Ｎ’－［［４－（２－［［３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル］（メチル）アミノ］エチルフェニル］メチル］－Ｎ－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル］デカンジアミド（化合物１３２、４．２ｍｇ、２７．３１％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．３４（ｍ，５Ｈ），７．３０－７．０９（ｍ，５Ｈ），６．９５－６．８３（ｍ，２Ｈ），６．１０（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），４．５５－４．３５（ｍ，４Ｈ），４．２５－４．２１（ｍ，３Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３４－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．０１（ｍ，４Ｈ），１．９７－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，４Ｈ），１．２７－１．２０（ｍ，８Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９４６．４５。
表Ｅ５の以下の化合物を、化合物１３２の調製について記載されるものと同様の手順を使用して調製した。
Figure 2023520589000565
Figure 2023520589000566
Figure 2023520589000567
Figure 2023520589000568
Ｎ－（４－（２－（（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）オキシ）エチル）ベンジル）－５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）ペンタンアミド（化合物１２８）及びＮ－（４－（２－（（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）オキシ）エチル）ベンジル）－５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）ペンタンアミド（化合物１２９）の調製
Figure 2023520589000569
ステップ１：Ｎ－（４－（２－（（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）オキシ）エチル）ベンジル）－５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）ペンタンアミド（化合物１２８）及びＮ－（４－（２－（（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）オキシ）エチル）ベンジル）－５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）ペンタンアミド（化合物１２９）の調製
Figure 2023520589000570
 ＤＭＦ（１．００ｍＬ）中の５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）ペンタン酸（２０．０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＨＯＢＴ（１５．０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＥＤＣＩ（２１．２ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。室温で０．５時間撹拌後、２－（６－アミノ－５－［２－［４－（アミノメチル）フェニル］エトキシ］ピリダジン－３－イル）フェノール（１８．６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＩＥＡ（２１．５ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、以下の条件：カラム：Ｘｃｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｆ－フェニルＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、５ｕｍ、移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：２５ｍＬ／分、勾配：１０分で２４％Ｂ～４０％Ｂ、２５４／２２０ｎｍ、ＲＴ：８．６０で分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－（４－（２－（（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）オキシ）エチル）ベンジル）－５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）ペンタンアミド（化合物１２８、１０．４ｍｇ、２６．２％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．３７（ｓ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｍ，５Ｈ），６．８７（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），４．３０－４．１８（ｍ，３Ｈ），４．１１－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０１－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０５－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．６１（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７９．３５。
ＤＭＦ（１．００ｍＬ）中の５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）ペンタン酸（１５．０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＨＯＢＴ（１１．２ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＥＤＣＩ（１５．９ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。室温で０．５時間撹拌後、２－（６－アミノ－５－［２－［４－（アミノメチル）フェニル］エトキシ］ピリダジン－３－イル）フェノール（１４．０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＩＥＡ（１６．１ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、以下の条件：カラム：カラム：Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ＡＸＡＩ Ｐａｃｋｅｄ、２１．２＊１５０ｍｍ ５ｕｍ、移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：２５ｍＬ／分、勾配：１０分で３５％Ｂ～５３％Ｂ、２５４／２２０ｎｍ、ＲＴ：９．８５で分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ｎ－（４－（２－（（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）オキシ）エチル）ベンジル）－５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）オキシ）ペンタンアミド（化合物１２９、１０．３ｍｇ、３５．５％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９７（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．５８（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２４－７．１２（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－４．２０（ｍ，３Ｈ），４．１２－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．００－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０３－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．６０（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７９．４０。
表Ｅ６の以下の化合物を、化合物１２９の調製について記載されるものと同様の手順を使用して調製した。
Figure 2023520589000571
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（３－（６－（２－（（４－（２－（（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）オキシ）エチル）ベンジル）アミノ）－２－オキソエチル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１９６）の調製
Figure 2023520589000572
ステップ１：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（３－（６－（２－（（４－（２－（（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）オキシ）エチル）ベンジル）アミノ）－２－オキソエチル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１９６）の調製。
Figure 2023520589000573
 ＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）中のＮ－（４－（２－（（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）オキシ）エチル）ベンジル）－２－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）アセトアミド（２０．００ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、１．００当量）及び（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アクリルアミド－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２０．４２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＥＡ（０．２０ｍＬ）を６０℃で滴下した。得られた混合物を１０時間撹拌後、減圧下で濃縮した。残留物を、以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ、移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：２５ｍＬ／分、勾配：１０分で３２Ｂ～４７Ｂ、分で４７Ｂ～Ｂ、分でＢ～Ｂ、分でＢ～Ｂ、分でＢ～Ｂ、２５４／２２０ｎｍ／）で逆相フラッシュによって精製して、表題化合物（１１．５ｍｇ、２７．９７％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，一滴のＤ２Ｏを含むＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０２－８．８８（ｍ，１Ｈ），７．９６－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．３０（ｍ，４Ｈ），７．３７－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９６－６．８２（ｍ，２Ｈ），４．５３－４．２８（ｍ，６Ｈ），４．２７－４．１６（ｍ，３Ｈ），３．７３－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．２１（ｍ，４Ｈ），３．２３－３．１０（ｍ，６Ｈ），３．１０－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．５２（ｍ，３Ｈ），２．４９－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．８０（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９５９。
表Ｅ７の以下の化合物を、化合物１９６の調製について記載されるものと同様の手順を使用して調製した。
Figure 2023520589000574
Figure 2023520589000575
Figure 2023520589000576
Figure 2023520589000577
Figure 2023520589000578
Figure 2023520589000579
Figure 2023520589000580
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（２－（９－（３－（（４－（２－（（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル））ピリダジン－４－イル）オキシ）エチル）ベンジル）アミノ）－３－オキソプロピル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）アセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２６６）の調製。
Figure 2023520589000581
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル９－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレートの調製
Figure 2023520589000582
 ＤＭＦ（６．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（２００．００ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びブロモ酢酸エチル（１３１．３０ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、Ｋ２ＣＯ３（２１７．３３ｍｇ、１．５７２ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で添加した。得られた混合物を６０℃で３時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水（１００．００ｍｌ）を添加した。ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出後、合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（３１０ｍｇ、粗製）を淡黄色の油として得た。粗生成物を、更に精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４０．４６
ステップ２：２－（９－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）酢酸の調製
Figure 2023520589000583
 ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル９－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（３１２．００ｍｇ、０．９１６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＬｉＯＨ（２１９．４６ｍｇ、９．１６４ｍｍｏｌ、１０．００当量）の撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ（２．５０ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を３時間撹拌した。混合物を０．５Ｍ ＨＣｌでｐＨ６に酸性化した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥＡ（３×１０ｍＬ）で粉砕して、表題化合物（１３２ｍｇ、４６．１１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１２．４１。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル９－（２－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレートの調製
Figure 2023520589000584
 ＤＭＦ（４．００ｍＬ）中の２－（９－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）酢酸（１００．００ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ、１．００当量）及び（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（１３７．８２ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（１４６．０５ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＤＩＥＡ（２０６．８５ｍｇ、１．６００ｍｍｏｌ、５．００当量）を室温で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮し、逆フラッシュクロマトグラフィー（水中０～１００％アセトニトリルで２０分かけて溶出）によって精製して、表題化合物（７５ｍｇ，１７．４５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２４．９６。
ステップ４：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（２－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）アセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミドの調製。
Figure 2023520589000585
 ＤＣＭ（３．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル９－（２－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（７５．００ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．００ｍＬ、１３．４６３ｍｍｏｌ、１３０．１４当量）を室温で添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＤＭＦ（２．００ｍＬ）に溶解し、逆フラッシュクロマトグラフィー（水中０～１００％アセトニトリルで２０分かけて溶出）によって精製して、表題化合物（４３ｍｇ、４６．５６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２４．８５
ステップ５：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（２－（９－（３－（（４－（２－（（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル））ピリダジン－４－イル）オキシ）エチル）ベンジル）アミノ）－３－オキソプロピル）－３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）アセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２６６）の調製。
Figure 2023520589000586
 ＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（２－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）アセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２５．００ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮ－（４－（２－（（３－アミノ－６－（２－ヒドロキシフェニル）ピリダジン－４－イル）オキシ）エチル）ベンジル）アクリルアミド（１５．６２ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（１２．１５ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で添加した。得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液中の３５～５０％アセトニトリルで溶出）によって精製して、表題化合物（７．２ｍｇ、１７．４２％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．３７（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６－７．１８（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５２－４．３３（ｍ，６Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．７Ｈｚ，３Ｈ），３．６７－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．００－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．４２（ｍ，４Ｈ），２．４２－２．３５（ｍ，３Ｈ），２．３２－２．２３（ｍ，６Ｈ），２．０９－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．３１（ｍ，８Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０１５．６５。
表Ｅ８の以下の化合物を、化合物２６６の調製について記載されるものと同様の手順を使用して調製した。
Figure 2023520589000587
実施例１８．本発明の化合物によるＢＲＭ及びＢＲＧ１の分解
この実施例は、本開示の化合物が、細胞ベースの分解アッセイにおいて、ＨｉＢｉｔ－ＢＲＭ又はＨｉＢｉｔ－ＢＲＧ１融合タンパク質を分解する能力を示す。
手順：ＨｉＢｉＴ－ＢＲＭを発現する安定したＨｅＬａ細胞株を生成した。０日目に、５０００個の細胞を４０μＬの培地で、３８４ウェル細胞培養プレートの各ウェルに播種した。１日目に、細胞を１２０ｎＬのＤＭＳＯ又は１２０ｎＬの３倍連続ＤＭＳＯ希釈化合物で処理した（最終最高用量として３０μＭで、２つ組で１０点）。続いて、プレートを標準的な組織培養インキュベーターで２４時間インキュベートし、室温で１５分間平衡化した。Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ ＨｉＢｉＴ Ｌｙｔｉｃ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｎ３０５０）試薬を新たに調製し、各ウェルに２０ｕｌを添加した。このＬｇＢｉｔ含有試薬を添加すると、ＨｉＢｉＴ及びＬｇＢｉＴタンパク質は会合して、発光性ＮａｎｏＢｉＴルシフェラーゼを形成する。プレートを室温で１０分間振とうし、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して生物発光を読み取った。
ＢＲＧ１の分解の測定のために、ＨｉＢｉｔ－ＢＲＧ１及びＬｇＢｉｔを発現する安定したＨｅＬａ細胞株を生成した。次いで、上記と同じプロトコルに従った。
分解％を、以下の式：分解％＝１００％－１００％×（ＬｕｍＳａｍｐｌｅ－ＬｕｍＬＣ）／（ＬｕｍＨＣ－ＬｕｍＬＣ）を使用して計算した。ＤＭＳＯで処理された細胞を高対照（ＨＣ）として使用し、２μＭの既知のＢＲＭ／ＢＲＧ１分解剤で標準処理された細胞を低対照（ＬＣ）として使用する。表３に示されるように、データを４パラメータ非線形曲線適合に適合させて、ＩＣ５０（μｍ）値を計算した。
結果：以下の表３に示されるように、本発明の化合物はＢＲＭ及びＢＲＧ１の両方を分解した。
Figure 2023520589000588
Figure 2023520589000589
Figure 2023520589000590
Figure 2023520589000591
Figure 2023520589000592
他の実施形態
この明細書に記述される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、各個別の刊行物、特許、又は特許出願が、その全体において参照により組み込まれることが明確かつ個別に示されているのと同程度に、それらの全体において参照により本明細書に組み込まれる。本出願における用語が、参照により本明細書に組み込まれる文書において異なるように定義されることが見出される場合、本明細書に提供される定義は、その用語の定義として役立つことである。
本発明を、その特定の実施形態に関連して説明してきたが、本発明は、更なる修正が可能であり、この出願は、一般に、本発明の原理に従い、かつ本発明が関連する当該技術分野内の既知又は慣例的実践の範囲内である本開示からのそのような逸脱を含む本発明の任意の変形例、用途、又は適合を包含することを目的としており、本明細書の上に示される本質的な特徴に適用され得、特許請求の範囲内にあるとおりであることが理解されるであろう。
他の実施形態は、特許請求の範囲内にある。

Claims (131)

  1. 式Ｉの構造を有する化合物であって、
    Figure 2023520589000593
     式中、
    Ｘ１が、Ｏ又はＮＲ２であり、
    各Ｘ２が独立して、ハロゲンであり、
    ｋが、０、１、２、３、又は４であり、
    ｍが、０、１、２、３、又は４であり、
    Ｒ１が、ハロ又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ２が、Ｈ又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    Ｌ１が、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキレンであり、
    Ｌが、
    Figure 2023520589000594
     の構造を含むリンカーであり、
    ｎが、０、１、２、又は３であり、
    Ｌ２が、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ２０ヘテロアルキレン、又は任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリレンであり、
    各Ｌ３が独立して、－Ｏ－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリレン－Ｃ１－Ｃ２０アルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリレン、又は任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリレン－Ｃ１－Ｃ２０アルキレンであり、
    Ｄが、分解部分である、
    化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  2. ｍが、０である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｘ１が、Ｏである、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Ｘ１が、ＮＲ２である、請求項１又は２に記載の化合物。
  5. Ｒ２が、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒ２が、メチル又はエチルである、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｌ１が、
    Figure 2023520589000595
     である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｌ２が、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ２０ヘテロアルキレン、又は任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリレンである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｌ２が、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキレンである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｌ２が、
    Figure 2023520589000596
     である、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｌ２が、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ２０ヘテロアルキレンである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｌ２が、
    Figure 2023520589000597
    Figure 2023520589000598
     である、請求項１１に記載の化合物。
  13. ｎが、１である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. ｎが、２である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  15. ｎが、３である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  16. 各Ｌ３が独立して、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリレン－Ｃ１－Ｃ６アルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリレン、又は任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリレン－Ｃ１－Ｃ６アルキレンである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
  17. 各Ｌ３が独立して、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリレン－Ｃ１－Ｃ６アルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリレン、又は任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリレン－Ｃ１－Ｃ６アルキレンである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
  18. 各Ｌ３が独立して、
    Figure 2023520589000599
    Figure 2023520589000600
     である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
  19. ｎが、０である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  20. ｋが、０、１、又は２である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。
  21. 各Ｘ２が独立して、フッ素又は塩素である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物。
  22. 前記化合物が、式Ｉｂの化合物、
    Figure 2023520589000601
     又はその薬学的に許容される塩である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。
  23. 式ＩＩの構造を有する化合物であって、
    Figure 2023520589000602
     式中、
    １つのＺ１及び１つのＺ２が組み合わさって、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキレンを形成し、残りのＺ１及びＺ２が、各々水素であり、
    各Ｘ２が独立して、ハロゲンであり、
    ｋが、０、１、２、３、又は４であり、
    Ｌが、
    Figure 2023520589000603
     の構造を含むリンカーであり、
    ｑが、０、１、２、３、又は４であり、
    Ｌ４が、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ２０ヘテロアルキレン、又は任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリーレンであり、
    各Ｌ５が独立して、－Ｏ－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリレン－Ｃ１－Ｃ６アルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリレン、又はＣ２－Ｃ９ヘテロシクリレン－Ｃ１－Ｃ２０アルキレンであり、
    Ｄが、分解部分である、
    化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  24. ｑが、１である、請求項２３に記載の化合物。
  25. ｑが、２である、請求項２３に記載の化合物。
  26. ｑが、３である、請求項２３に記載の化合物。
  27. ｑが、４である、請求項２３に記載の化合物。
  28. Ｌが、
    Figure 2023520589000604
     である、請求項２３に記載の化合物。
  29. Ｌ４が、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキレン又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ２０ヘテロアルキレンである、請求項２３～２８のいずれか一項に記載の化合物。
  30. Ｌ４が、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキレンである、請求項２９に記載の化合物。
  31. Ｌ４が、
    Figure 2023520589000605
     である、請求項３０に記載の化合物。
  32. Ｌ４が、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ２０ヘテロアルキレンである、請求項２９に記載の化合物。
  33. Ｌ４が、
    Figure 2023520589000606
     である、請求項３２に記載の化合物。
  34. 各Ｌ５が独立して、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリレン－Ｃ１－Ｃ６アルキレン、又は任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリレン－Ｃ１－Ｃ６アルキレンである、請求項２３～３３のいずれか一項に記載の化合物。
  35. ｑが、０である、請求項２３に記載の化合物。
  36. Ｌ５が、不在である、請求項２３～３４のいずれか一項に記載の化合物。
  37. 各Ｌ５が独立して、－Ｏ－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリレン、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリレン－Ｃ１－Ｃ６アルキレン、又は任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリレン－Ｃ１－Ｃ２０アルキレンである、請求項２３～３４のいずれか一項に記載の化合物。
  38. （Ｌ５）ｑが、
    Figure 2023520589000607
     である、請求項２３～３４のいずれか一項に記載の化合物。
  39. 前記化合物が、式ＩＩａの化合物、
    Figure 2023520589000608
     又はその薬学的に許容される塩である、請求項２３～３８のいずれか一項に記載の化合物。
  40. 前記化合物が、式ＩＩｂの化合物、
    Figure 2023520589000609
     又はその薬学的に許容される塩である、請求項２３～３８のいずれか一項に記載の化合物。
  41. Ｄが、前記分解部分であり、前記分解部分が、ユビキチンリガーゼ結合部分である、請求項１～４０のいずれか一項に記載の化合物。
  42. 前記ユビキチンリガーゼ結合部分が、セレブロンリガンド、ＩＡＰ（アポトーシスの阻害剤）リガンド、マウス二重微小染色体２ホモログ（ＭＤＭ２）、若しくはフォン・ヒッペル・リンドウリガンド、又はその誘導体若しくは類似体を含む、請求項４１に記載の化合物。
  43. 前記分解部分が、式Ａの構造であって、
    Figure 2023520589000610
     式中、
    Ｙ１が、
    Figure 2023520589000611
     であり、
    ＲＡ５が、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
    ＲＡ６が、Ｈ若しくは任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、ＲＡ７が、Ｈ若しくは任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであるか、又はＲＡ６及びＲＡ７が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリル若しくは任意選択で置換されたＣ２－Ｃ５ヘテロシクリルを形成するか、又はＲＡ６及びＲＡ７が、各々が結合している前記炭素原子と一緒に組み合わさって、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリル若しくは任意選択で置換されたＣ２－Ｃ５ヘテロシクリルを形成し、
    ＲＡ８が、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
    ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４の各々が独立して、Ｈ、Ａ２、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択で置換された－Ｏ－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、ヒドロキシル、チオール、若しくは任意選択で置換されたアミノであるか、又はＲＡ１及びＲＡ２、ＲＡ２及びＲＡ３、並びに／若しくはＲＡ３及びＲＡ４が、各々が結合している前記炭素原子と一緒に組み合わさって、
    Figure 2023520589000612
     を形成し、
    Figure 2023520589000613
     が、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、又はＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルであり、それらのうちのいずれかが、任意選択でＡ２で置換されており、
    ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４のうちの１つが、Ａ２であるか、又は
    Figure 2023520589000614
     が、Ａ２で置換されており、
    Ａ２が、前記分解部分と前記リンカーとの間の結合である、構造、
    又はその薬学的に許容される塩を含む、請求項４１又は４２に記載の化合物。
  44. ＲＡ５が、Ｈ又は
    Figure 2023520589000615
     である、請求項４３に記載の化合物。
  45. ＲＡ５が、Ｈである、請求項４３に記載の化合物。
  46. ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４の各々が独立して、Ｈ又はＡ２である、請求項４３～４５のいずれか一項に記載の化合物。
  47. ＲＡ１が、Ａ２であり、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４の各々が、Ｈである、請求項４６に記載の化合物。
  48. ＲＡ２が、Ａ２であり、ＲＡ１、ＲＡ３、及びＲＡ４の各々が、Ｈである、請求項４６に記載の化合物。
  49. ＲＡ３が、Ａ２であり、ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ４の各々が、Ｈである、請求項４６に記載の化合物。
  50. ＲＡ４が、Ａ２であり、ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３の各々が、Ｈである、請求項４６に記載の化合物。
  51. Ｙ１が、
    Figure 2023520589000616
     である、請求項４３～５０のいずれか一項に記載の化合物。
  52. ＲＡ６が、Ｈである、請求項４８に記載の化合物。
  53. ＲＡ７が、Ｈである、請求項４８又は４９に記載の化合物。
  54. Ｙ１が、
    Figure 2023520589000617
     である、請求項４３～５３のいずれか一項に記載の化合物。
  55. ＲＡ８が、Ｈ又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項５４に記載の化合物。
  56. ＲＡ８が、Ｈ又は
    Figure 2023520589000618
     である、請求項５５に記載の化合物。
  57. ＲＡ８が、
    Figure 2023520589000619
     である、請求項５６に記載の化合物。
  58. 前記分解部分が、式Ａ２の構造、
    Figure 2023520589000620
     又はその薬学的に許容される塩を含む、請求項４３～５７のいずれか一項に記載の化合物。
  59. 前記分解部分が、式Ａ４の構造、
    Figure 2023520589000621
     又はその薬学的に許容される塩を含む、請求項４３～５７のいずれか一項に記載の化合物。
  60. 前記分解部分が、式Ａ５の構造、
    Figure 2023520589000622
     又はその薬学的に許容される塩を含む、請求項４３～５７のいずれか一項に記載の化合物。
  61. 前記分解部分が、式Ａ６の構造、
    Figure 2023520589000623
     又はその薬学的に許容される塩を含む、請求項４３～５７のいずれか一項に記載の化合物。
  62. 前記分解部分が、式Ａ８の構造、
    Figure 2023520589000624
     又はその薬学的に許容される塩を含む、請求項４３～５７のいずれか一項に記載の化合物。
  63. 前記分解部分が、式Ａ１０の構造、
    Figure 2023520589000625
     又はその薬学的に許容される塩を含む、請求項４３～５７のいずれか一項に記載の化合物。
  64. 前記分解部分が、
    Figure 2023520589000626
     の構造を含む、請求項４３～５７のいずれか一項に記載の化合物。
  65. 前記分解部分が、
    Figure 2023520589000627
     の構造を含む、請求項４３～５７のいずれか一項に記載の化合物。
  66. 前記分解部分が、式Ｃの構造を有し、
    Figure 2023520589000628
     式中、
    Ｌ６が、－Ｎ（ＲＢ１）（ＲＢ２）、
    Figure 2023520589000629
     であり、
    ＲＢ１が、Ｈ、Ａ２、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
    ＲＢ２が、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
    ＲＢ３が、Ａ２、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルＣ６－Ｃ１０アリールであり、
    ＲＢ４が、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルＣ６－Ｃ１０アリールであり、
    ＲＢ５が、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
    ｖ２が、０、１、２、３、又は４であり、
    各ＲＢ６が独立して、Ａ２、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシ、チオール、又は任意選択で置換されたアミノであり、
    ＲＢ７及びＲＢ８の各々が独立して、Ｈ、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、又は任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリールであり、
    ＲＢ９が、Ｈ又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    Ａ２が、前記分解部分と前記リンカーとの間の結合であり、
    式中、ＲＢ１、ＲＢ３、及びＲＢ６の１つだけが、Ａ２である、請求項４１若しくは４２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  67. 前記分解部分が、式Ｃ１の構造を有する、請求項６６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023520589000630
  68. 前記分解部分が、式Ｃ２の構造を有する、請求項６６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023520589000631
  69. ＲＢ９が、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項６６～６８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  70. ＲＢ９が、メチルである、請求項６９に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  71. ＲＢ９が、（Ｓ）－不斉中心に結合している、請求項６６～７０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  72. ＲＢ９が、水素である、請求項６６～６９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  73. 前記分解部分が、以下の構造：
    Figure 2023520589000632
     を有する、請求項６６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  74. 前記分解部分が、以下の構造：
    Figure 2023520589000633
     を有する、請求項６６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  75. 前記分解部分が、以下の構造：
    Figure 2023520589000634
     を有する、請求項６６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  76. 前記分解部分が、以下の構造：
    Figure 2023520589000635
     を有する、請求項６６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  77. 前記分解部分が、
    Figure 2023520589000636
     である、請求項６６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  78. 前記分解部分が、
    Figure 2023520589000637
     の構造を含み、式中、Ａ２が、前記分解部分と前記リンカーとの間の結合である、請求項１～４０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  79. 表１の化合物１～７５からなる群から選択される化合物、及びその薬学的に許容される塩。
  80. 表２の化合物１０５～２７２からなる群から選択される化合物、及びその薬学的に許容される塩。
  81. 前記化合物が、表２の化合物７６～１０４のうちのいずれか１つである、請求項８０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  82. 請求項１～８１のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
  83. 細胞中のＢＡＦ複合体の活性を低減させる方法であって、前記細胞を、有効量の請求項１～８１のいずれか一項に記載の化合物又は請求項８２に記載の薬学的組成物と接触させることを含む、方法。
  84. 前記ＢＡＦ複合体が、がん細胞にある、請求項８３に記載の方法。
  85. ＢＡＦ複合体関連障害の治療を必要とする対象におけるそれを治療する方法であって、前記対象に、有効量の請求項１～８１のいずれか一項に記載の化合物又は請求項８２に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
  86. 前記ＢＡＦ複合体関連障害が、がん又はウイルス感染症である、請求項８５に記載の方法。
  87. ＢＲＭを阻害する方法であって、細胞を、有効量の請求項１～８１のいずれか一項に記載の化合物又は請求項８２に記載の薬学的組成物と接触させることを含む、方法。
  88. 前記細胞が、がん細胞である、請求項８７に記載の方法。
  89. ＢＲＧ１の機能喪失変異に関連する障害の治療を必要とする対象におけるそれを治療する方法であって、前記対象に、有効量の請求項１～８１のいずれか一項に記載の化合物又は請求項８２に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
  90. 前記ＢＲＧ１の機能喪失変異に関連する障害が、がんである、請求項８９に記載の方法。
  91. 細胞におけるアポトーシスを誘導する方法であって、前記細胞を、有効量の請求項１～８１のいずれか一項に記載の化合物又は請求項８２に記載の薬学的組成物と接触させることを含む、方法。
  92. 前記細胞が、がん細胞である、請求項９１に記載の方法。
  93. がんの治療を必要とする対象におけるそれを治療する方法であって、前記対象に、有効量の請求項１～８１のいずれか一項に記載の化合物又は請求項８２に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
  94. 前記がんが、非小細胞肺がん、大腸がん、膀胱がん、原発不明がん、神経膠腫、乳がん、黒色腫、非黒色腫皮膚がん、子宮内膜がん、食道胃がん、膵臓がん、肝胆道がん、軟部組織肉腫、卵巣がん、頭頸部がん、腎細胞がん、骨がん、非ホジキンリンパ腫、小細胞肺がん、前立腺がん、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、子宮頸がん、甲状腺がん、唾液腺がん、消化管神経内分泌腫瘍、子宮肉腫、消化管間質腫瘍、ＣＮＳがん、胸腺腫瘍、副腎皮質がん、虫垂がん、小腸がん、又は陰茎がんである、請求項８４、８６、８８、９０、９２、及び９３のいずれか一項に記載の方法。
  95. 前記がんが、非小細胞肺がん、大腸がん、膀胱がん、原発不明がん、神経膠腫、乳がん、黒色腫、非黒色腫皮膚がん、子宮内膜がん、又は陰茎がんである、請求項８４、８６、８８、９０、９２、及び９３のいずれか一項に記載の方法。
  96. 前記がんが、非小細胞肺がんである、請求項８４、８６、８８、９０、９２、及び９３のいずれか一項に記載の方法。
  97. 前記がんが、軟部組織肉腫である、請求項８４、８６、８８、９０、９２、及び９３のいずれか一項に記載の方法。
  98. 黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、及び血液がんからなる群から選択されるがんの治療を必要とする対象におけるそれを治療する方法であって、有効量の請求項１～８１のいずれか一項に記載の化合物又は請求項８２に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
  99. 黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、及び血液がんからなる群から選択されるがんの腫瘍成長の低減を必要とする対象におけるそれを低減させる方法であって、有効量の請求項１～８１のいずれか一項に記載の化合物又は請求項８２に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
  100. 対象における黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、及び血液がんからなる群から選択されるがんの転移性進行を抑制する方法であって、有効量の請求項１～８１のいずれか一項に記載の化合物又は請求項８２に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
  101. 対象における黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、及び血液がんからなる群から選択されるがんの転移性コロニー形成を抑制する方法であって、有効量の請求項１～８１のいずれか一項に記載の化合物又は請求項８２に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
  102. 黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、及び血液がん細胞からなる群から選択されるがんにおけるＢＲＧ１及び／又はＢＲＭのレベル及び／又は活性を低減させる方法であって、前記細胞を、有効量の請求項１～８１のいずれ一項に記載の化合物又は請求項８２の薬学的組成物と接触させることを含む、方法。
  103. 前記細胞が、対象内にある、請求項１０２に記載の方法。
  104. 前記がんが、転移性である、請求項９８～１０３のいずれか一項に記載の方法。
  105. 前記方法が、前記対象に抗がん療法を投与すること、又は前記細胞を抗がん療法と接触させることを更に含む、請求項９８～１０３のいずれか一項に記載の方法。
  106. 前記抗がん療法が、化学療法剤若しくは細胞傷害性剤、免疫療法、手術、放射線療法、温熱療法、又は光凝固である、請求項１０５に記載の方法。
  107. 前記抗がん療法が、手術である、請求項１０６に記載の方法。
  108. 前記抗がん療法が、化学療法剤又は細胞傷害性剤である、請求項１０６に記載の方法。
  109. 前記化学療法剤又は細胞傷害性剤が、代謝拮抗剤、抗有糸分裂剤、抗腫瘍剤、抗生剤、アスパラギン特異的酵素、ビスホスホネート、抗悪性腫瘍剤、アルキル化剤、ＤＮＡ修復酵素阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、コルチコステロイド、脱メチル化剤、免疫調節剤、ヤヌス関連キナーゼ阻害剤、ホスフィノシチド３－キナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、又はチロシンキナーゼ阻害剤である、請求項１０８に記載の方法。
  110. 前記１つ以上の化学療法剤又は細胞傷害性剤が、ダカルバジン、テモゾロミド、シスプラチン、トレオスルファン、フォテムスチン、ＩＭＣｇｐ１００、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ阻害剤、及び／又はプロテインキナーゼＣ阻害剤である、請求項１０８又は１０９に記載の方法。
  111. 前記抗がん療法及び請求項１～５５のいずれか一項に記載の化合物又は請求項５６に記載の薬学的組成物が、互いに２８日以内に、かつ各々がともに前記対象を治療するのに有効な量で投与される、請求項１０６～１１０のいずれか一項に記載の方法。
  112. 前記対象又はがんが、ＢＲＧ１の機能喪失変異を有する、及び／又はそれを有すると同定されている、請求項１０６～１１１のいずれか一項に記載の方法。
  113. 前記対象又はがんが、ＢＲＭの機能喪失変異を有する、及び／又はそれを有すると同定されている、請求項１０６～１１１のいずれか一項に記載の方法。
  114. 前記がんが、１つ以上の化学療法剤又は細胞傷害性剤の投与に応答し損なったか、又は投与後に進行した、請求項１０６～１１３のいずれか一項に記載の方法。
  115. 前記がんが、１つ以上の化学療法剤に耐性であるか、又は耐性であると予測される、請求項１０６～１１４のいずれか一項に記載の方法。
  116. 前記１つ以上の化学療法剤又は細胞傷害性剤が、ダカルバジン、テモゾロミド、シスプラチン、トレオスルファン、フォテムスチン、ＩＭＣｇｐ１００、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ阻害剤、及び／又はプロテインキナーゼＣ阻害剤である、請求項１１４又は１１５に記載の方法。
  117. 前記がんが、黒色腫である、請求項１０６～１１６のいずれか一項に記載の方法。
  118. 前記黒色腫が、ブドウ膜黒色腫である、請求項１１７に記載の方法。
  119. 前記黒色腫が、粘膜黒色腫である、請求項１１７に記載の方法。
  120. 前記黒色腫が、皮膚黒色腫である、請求項１１７に記載の方法。
  121. 前記がんが、血液がんである、請求項１０６～１２０のいずれか一項に記載の方法。
  122. 前記血液がんが、多発性骨髄腫、大細胞リンパ腫、急性Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、免疫グロブリンＡλ骨髄腫、びまん性混合組織球性リンパ腫及びリンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、びまん性大細胞リンパ腫、又は非ホジキンリンパ腫である、請求項１０６に記載の方法。
  123. 前記がんが、前立腺がんである、請求項９８～１１６のいずれか一項に記載の方法。
  124. 前記がんが、乳がんである、請求項９８～１１６のいずれか一項に記載の方法。
  125. 前記乳がんが、ＥＲ陽性乳がん、ＥＲ陰性乳がん、トリプルポジティブ乳がん、又はトリプルネガティブ乳がんである、請求項１２４に記載の方法。
  126. 前記がんが、骨がんである、請求項９８～１１６のいずれか一項に記載の方法。
  127. 前記骨がんが、ユーイング肉腫である、請求項１２６に記載の方法。
  128. 前記がんが、腎細胞がんである、請求項９８～１１６のいずれか一項に記載の方法。
  129. 前記腎細胞がんが、小眼球転写因子（ＭＩＴＦ）ファミリー転座腎細胞がんである、請求項１２８に記載の方法。
  130. ウイルス感染症の治療を必要とする対象におけるウイルス感染症を治療する方法であって、前記対象に、有効量の、請求項１～８１のいずれか一項に記載の化合物又は請求項８２に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
  131. 前記ウイルス感染症が、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ科、Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ科、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ科、Ａｄｅｎｏｖｉｒｉｄａｅ科、Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ科、Ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｉｄａｅ科、Ｐａｒｖｏｖｉｒｉｄａｅ科、Ｐｏｌｙｏｍａｖｉｒｉｄａｅ科、Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ科、又はＴｏｇａｖｉｒｉｄａｅ科のウイルスによる感染症である、請求項１３０に記載の方法。
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