KR20170012389A - 신규 화합물 - Google Patents

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KR20170012389A
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후이 레이
신 마
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Abstract

본원은 신규 레티노이드-관련 고아 수용체 감마 (RORγ) 조정제 및 RORγ에 의해 매개되는 질환의 치료에서의 그의 용도를 개시한다.

Description

신규 화합물 {NOVEL COMPOUNDS}
본 발명은 신규 레티노이드-관련 고아 수용체 감마 (RORγ) 조정제 및 RORγ에 의해 매개되는 질환의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.
레티노이드-관련 고아 수용체 (ROR)는 스테로이드 호르몬 핵 수용체 슈퍼패밀리에 속하는 전사 인자이다 (Jetten & Joo (2006) Adv. Dev. Biol. 16:313-355). ROR 패밀리는 3종의 구성원, ROR 알파 (RORα), ROR 베타 (RORβ) 및 ROR 감마 (RORγ)로 이루어지고, 각각은 개별 유전자 (각각 RORA, RORB 및 RORC)에 의해 코딩된다. ROR은 대부분의 핵 수용체에 의해 공유되는 4종의 주요 도메인: N-말단 A/B 도메인, DNA-결합 도메인, 힌지 도메인 및 리간드 결합 도메인을 함유한다. 각각의 ROR 유전자는 단지 그의 N-말단 A/B 도메인만이 상이한 여러 이소형을 생성한다. RORγ의 2종의 이소형: RORγ1 및 RORγt (또한 RORγ2로도 공지됨)가 확인된 바 있다. RORγ는 RORγ1 및/또는 RORγt 둘 다를 기재하는데 사용되는 용어이다.
RORγ1이 흉선, 근육, 신장 및 간을 비롯한 다양한 조직에서 발현되는 반면에, RORγt는 면역계의 세포에서 독점적으로 발현된다. RORγt는 Th17 세포 분화의 주요 조절제로서 확인된 바 있다. Th17 세포는 IL-17 및 다른 염증유발 시토카인을 생산하는 T 헬퍼 세포의 하위세트이다. Th17 세포는 실험적 자가면역 뇌척수염 (EAE) 및 콜라겐-유도된 관절염 (CIA)을 비롯한 여러 마우스 자가면역 질환 모델에서 주요 기능을 갖는 것으로 밝혀진 바 있다. 또한, Th17 세포 또는 그의 생성물은 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 강직성 척추염, 크론병 및 천식을 비롯한 다양한 인간 염증성 및 자가면역 장애의 병리상태와 연관이 있는 것으로 밝혀진 바 있다 (Jetten (2009) Nucl.Recept.Signal.7: e003; Manel et al. (2008) Nat. Immunol.9:641-649; Miossec & Kolls (2012) Nat.Rev.Drug.Discov.10:763-776). 다발성 경화증 및 류마티스 관절염을 비롯한 만성 자가면역 질환의 발병기전은 자기-항원에 대한 내성의 파괴, 및 표적 조직을 침윤시키는 자가-공격성 이펙터 T 세포의 발생으로부터 야기된다. 연구는 Th17 세포가 조직-특이적 자가면역에서 염증 과정의 중요한 구동자 중 하나라는 것을 밝혀내었다 (Steinman (2008) J. Exp. Med. 205:1517-1522; Leung et al. (2010) Cell. Mol. Immunol. 7:182-189). Th17 세포가 질환 과정 동안 활성화되고, 다른 염증 세포 유형, 특히 호중구를 동원하여 표적 조직에서 병리상태를 매개하는 역할을 한다는 증거가 존재한다 (Korn et al. (2009) Annu. Rev. Immunol. 27:485-517).
RORγt는 Th17 세포의 병원성 반응에서 중요한 역할을 한다 (Ivanov et al. (2006) Cell 126:1121-1133). RORγt 결핍 마우스는 Th17 세포를 거의 나타내지 않는다. 또한, RORγt 결핍은 EAE의 호전을 발생시킨다. 자가면역 또는 염증성 질환의 발병기전에서 RORγt의 역할에 대한 추가의 지지는 하기 참고문헌에서 발견할 수 있다: 문헌 [Jetten & Joo (2006) Adv.Dev.Biol.16:313-355; Meier et al. (2007) Immunity 26:643-654; Aloisi & Pujol-Borrell (2006) Nat. Rev. Immunol. 6:205-217; Jager et al. (2009) J. Immunol.183:7169-7177; Serafini et al. (2004) Brain Pathol.14:164-174; Magliozzi et al. (2007) Brain 130:1089-1104; Barnes (2008) Nat.Rev.Immunol.8:183-192; Miossec & Kolls (2012) Nat.Rev.Drug.Discov.10:763-776].
질환의 발병기전에서의 RORγ의 역할을 고려하여, RORγ에 의해 매개되는 질환의 치료에 사용될 수 있는, RORγ 활성을 조정하는 화합물을 제조하는 것이 바람직하다.
본 발명은 신규 RORγ 조정제 및 RORγ에 의해 매개되는 질환의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 하기 화학식 I에 따른 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
여기서 R1 내지 R7은 하기 정의된다.
본 발명은 또한 신규 RORγ 조정제 및 RORγ에 의해 매개되는 질환의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이며, 여기서 화합물은 하기 화학식 II에 따른 것 및 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 II>
Figure pct00002
여기서 R1 내지 R7은 하기 정의된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 RORγ에 의해 매개되는 질환의 치료를 위한 화학식 I 및 화학식 II의 화합물의 용도를 제공한다. 이러한 질환의 예는 자가면역 또는 염증성 질환, 예컨대 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선 및 강직성 척추염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 이러한 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 RORγ에 의해 매개되는 질환의 치료를 위한 화학식 I 및 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 이러한 질환의 예는 자가면역 또는 염증성 질환, 예컨대 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선 및 강직성 척추염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 이러한 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00003
여기서 R1은
a) C(O)NHRfRf, CN, CHF2 및 CH2F로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되며, 상기 Rf가 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택된 것인 6원 헤테로아릴; 또는
b) i) F 및 메틸, ii) CN 및 메틸, 및 iii) Cl 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 2개의 치환기로 치환된 6원 헤테로아릴; 또는
c) i) OH 또는 2개의 F로 치환된 C4-C6 시클로알킬;
ii) C(O)Ra, OH, CN, 옥소 또는 C1-C3 알킬로 1회 이상, 적합하게는 1 내지 2회 임의로 치환되며, O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 Ra가 메틸 또는 에틸로 임의로 치환된 C1-C2 알킬인 4 내지 8원 헤테로시클로알킬;
iii) 4 내지 6원 모노시클릭 술폰;
iv) 메틸로 치환된 옥사졸릴 또는 이속사졸릴;
v) 디플루오로메톡시 또는 디플루오로에톡시; 및
vi) Ra가 C1-C2 알킬인 NRaSO2CH3
으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 메틸; 또는
d) i) SO2Rb,
ii) CF3,
iii) CN,
iv) 메톡시,
v) OH,
vi) C(O)NRbRb,
vii) NRbRc,
viii) 하나 (1)의 산소 (O)를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클로알킬,
ix) CN으로 치환된 시클로프로필, 또는
x) O-CHF2로 치환되며,
여기서 Rb가 메틸 또는 에틸로부터 독립적으로 선택되고, Rc가 C(O)CH3인 C2-C5 알킬; 또는
e) Rd가 i) 메톡시, ii) CN, iii) CHF2 또는 iv) CN으로 치환된 시클로프로필로 임의로 치환된 C1-C4 알킬인 CH2-O-Rd; 또는
f) i) NHC(O)CH3,
ii) SO2CH3,
vii) OH, 및
viii) OH로 치환된 C1-C3 알킬
로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 C3-C6 시클로알킬; 또는
g) 하나 (1)의 질소 (N) 헤테로원자, 및 임의로 산소 (O)인 제2 헤테로원자를 함유하며, SO2CH3 또는 C(O)Re로 치환되고, 상기 Re가 C1-C3 알킬인 4 내지 6원 모노시클릭 헤테로시클로알킬; 또는
h) 테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드
이고;
R2는 C1-C3 알킬 또는 할로이고;
R3은 할로 또는 CN이고;
R4는 H이고;
R5는 C1-C3 알킬이고;
R6은 H 또는 메틸이고;
R7은
- 메틸로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬;
- C3-C5 시클로알킬로 치환된 메틸; 및
- 2개의 F로 임의로 치환된 C2 또는 C3 알킬
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은, 한 실시양태에서, R1이
a) 1 또는 2개의 N을 함유하며, C(O)NH2 또는 CN으로 임의로 치환된 6원 헤테로아릴;
b) 1 또는 2개의 N을 함유하며, i) F 및 메틸, 또는 ii) CN 및 메틸로 치환된 6원 헤테로아릴;
c) i) SO2Rb, ii) CF3, 또는 iii) CN으로 치환되며, 여기서 Rb가 메틸 또는 에틸인 C2-C3 알킬; 또는
d) i) OH 또는 2개의 F로 치환된 C4-C6 시클로알킬;
ii) C(O)Ra로 1회 이상, 적합하게는 1 또는 2회 임의로 치환되며, 1개의 O 또는 1개의 N을 함유하고, 상기 Ra가 C1-C2 알킬인 4 또는 5원 헤테로시클로알킬
로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 메틸
이고;
R2가 C1-C3 알킬이고;
R3이 할로 또는 CN이고;
R4가 H이고;
R5가 C1-C3 알킬이고;
R6이 H이고;
R7이 C3-C6 시클로알킬 또는 C3-C5 시클로알킬로 치환된 메틸인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은, 또 다른 실시양태에서, 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 Ia>
Figure pct00004
여기서 R1은
- C(O)NH2, CN, CHF2 및 CH2F로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된 6원 헤테로아릴;
- i) F 및 메틸, ii) CN 및 메틸, 및 iii) Cl 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 2개의 치환기로 치환된 6원 헤테로아릴;
- i) OH 또는 2개의 F로 치환된 C4-C6 시클로알킬;
ii) C(O)Ra, OH, CN, 옥소 또는 C1-C3 알킬로 임의로 치환되며, O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 Ra가 메틸 또는 에틸로 임의로 치환된 C1-C2 알킬인 4 내지 8원 헤테로시클로알킬;
iii) 4 내지 6원 모노시클릭 술폰;
iv) 메틸로 치환된 옥사졸릴 또는 이속사졸릴;
v) 디플루오로메톡시 또는 디플루오로에톡시; 및
vi) Ra가 C1-C2 알킬인 NRaSO2CH3
으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 메틸;
- i) SO2Rb, ii) CF3, iii) CN, iv) 메톡시, v) OH, vi) C(O)NRbRb, vii) NRbRc, viii) 1개의 O를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클로알킬, ix) CN으로 치환된 시클로프로필, 또는 x) O-CHF2로 치환되며, 여기서 Rb가 메틸 또는 에틸이고, Rc가 C(O)CH3인 C2-C5 알킬;
- Rd가 i) 메톡시, ii) CN, iii) CHF2 또는 iv) CN으로 치환된 시클로프로필로 임의로 치환된 C1-C4 알킬인 CH2-O-Rd;
- i) NHC(O)CH3, ii) SO2CH3, iii) OH, 및 iv) OH로 치환된 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 C3-C6 시클로알킬:
- 1개의 N 헤테로원자를 함유하며, SO2CH3 또는 C(O)Re로 치환되고, 상기 Re가 C1-C3 알킬인 4 내지 6원 모노시클릭 헤테로시클로알킬
이거나; 또는
R1은 테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드이고;
R2는 C1-C3 알킬 또는 할로이고;
R3은 할로 또는 CN이고;
R4는 H이고;
R5는 C1-C3 알킬이고;
R6은 H 또는 메틸이고;
R7은
- 메틸로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬;
- C3-C5 시클로알킬로 치환된 메틸; 및
- 2개의 F로 임의로 치환된 C2 또는 C3 알킬
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태는 R1이
- 1 또는 2개의 N을 함유하며, C(O)NH2 또는 CN으로 임의로 치환된 6원 헤테로아릴;
- 1 또는 2개의 N을 함유하며, i) F 및 메틸, 또는 ii) CN 및 메틸로 치환된 6원 헤테로아릴;
- i) SO2Rb, ii) CF3, 또는 iii) CN으로 치환되며, 여기서 Rb가 메틸 또는 에틸인 C2-C3 알킬; 또는
- i) OH 또는 2개의 F로 치환된 C4-C6 시클로알킬;
ii) C(O)Ra로 임의로 치환되며, 1개의 O 또는 1개의 N을 함유하고, 상기 Ra가 C1-C2 알킬인 4 또는 5원 헤테로시클로알킬
로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 메틸이고;
R2가 C1-C3 알킬이고;
R3이 할로 또는 CN이고;
R4가 H이고;
R5가 C1-C3 알킬이고;
R6이 H이고;
R7이 i) C3-C6 시클로알킬 또는 ii) C3-C5 시클로알킬로 치환된 메틸인
화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본원에서 추가로 논의될 바와 같이, 화학식 Ia 및 화학식 III-IX의 화합물은 모두 화학식 I의 하위세트이다. 달리 구체적으로 나타내지 않는 한, 모든 하기 실시양태는 화학식 I, 화학식 Ia 및 화학식 III-IX의 모든 화합물에 적용가능하다. 한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 C(O)NH2, 또는 C(O)NHCH3, 또는 CN으로 치환된 피리디닐인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 R1이 C(O)NH2, 또는 C(O)NHCH3 , 바람직하게는 C(O)NH2로 치환된 피리디닐인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 R1이 CN으로 치환된 피리디닐인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 테트라히드로푸란으로 치환된 메틸인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 R1이 히드록시시클로헥실로 치환된 메틸인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1이 디플루오로시클로부틸로 치환된 메틸인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1이 아세틸피롤리디닐로 치환된 메틸인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1이 프로피오닐아제티딘으로 치환된 메틸인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1이 CF3으로 치환된 에틸인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 R1이 CN으로 치환된 프로필인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 R1이 SO2Rb로 치환된 에틸이며, 여기서 Rb가 메틸 또는 에틸인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, SO2Rb의 Rb는 메틸이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 또한 R2가 메틸인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 또한 R3이 Cl인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 R3이 F인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 R3이 CN인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 또한 R5가 메틸인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 또한 R6이 H인 임의의 상기의 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 또한 R7이 C3-C6 시클로알킬인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, R7은 시클로펜틸이다. 또 다른 실시양태에서, R7은 시클로헥실이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 R7이 C3-C5 시클로알킬로 치환된 메틸인 임의의 상기 실시양태의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서 C3-C5 시클로알킬은 시클로프로필이다. 한 실시양태에서, R7은 시클로프로필로 치환된 메틸이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-3-(메틸술포닐)프로판아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-4-(메틸술포닐)부탄아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-3-(에틸술포닐)프로판아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로헥산카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-3-(메틸술포닐)프로판아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-4,4,4-트리플루오로부탄아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(3,3-디플루오로시클로부틸)아세트아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-4-시아노부탄아미드;
N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-((S)-테트라히드로푸란-3-일)아세트아미드;
N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-((R)-테트라히드로푸란-3-일)아세트아미드;
N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-((1s,4R)-4-히드록시시클로헥실)아세트아미드;
N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-((1r,4S)-4-히드록시시클로헥실)아세트아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-시아노이소니코틴아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-시아노이소니코틴아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-6-시아노니코틴아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-6-시아노니코틴아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-6-시아노니코틴아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-6-시아노니코틴아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-5-시아노-6-메틸니코틴아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-5-시아노-6-메틸니코틴아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-5-플루오로-6-메틸니코틴아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-6-시아노-5-메틸니코틴아미드;
2-(1-아세틸피롤리딘-3-일)-N-(3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)아세트아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(1-프로피오닐아제티딘-3-일)아세트아미드;
(S)-N5-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)피리딘-2,5-디카르복스아미드;
(S)-N-(5-시아노-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-5-플루오로-6-메틸니코틴아미드; 또는
(S)-N-(5-시아노-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-5-플루오로-6-메틸니코틴아미드
로부터 선택된다.
본 발명의 한 측면은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물이다.
본 발명은, 또 다른 측면에서, 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 II>
Figure pct00005
여기서 R1은
i) 1 또는 2개의 N을 함유하며, 메틸 또는 메톡시로 치환된 6원 헤테로아릴; 또는
ii) i) CN 또는 ii) 1 내지 3개의 F로 치환된 메틸로 치환된 페닐
이고;
R2는 C1-C3 알킬이고;
R4는 H이고;
R5는 C1-C3 알킬이고;
R6은 H이고;
R7은 i) C3-C6 시클로알킬; 또는 ii) C3-C5 시클로알킬로 치환된 메틸이다.
한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물 또는 제약상 허용되는 염은
(S)-N-(5-시아노-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-6-메틸니코틴아미드;
(S)-N-(5-시아노-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-메틸이소니코틴아미드;
(S)-N-(5-시아노-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-메틸피리미딘-5-카르복스아미드;
(S)-N-(5-시아노-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-6-메틸니코틴아미드;
(S)-N-(5-시아노-2-메틸-3-((3-메틸-4-(스피로[2.3]헥산-5-카르보닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)-6-메틸니코틴아미드;
N-(3-(((3S)-4-(비시클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-시아노-2-메틸페닐)-6-메틸니코틴아미드;
(S)-N-(5-시아노-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-6-메톡시니코틴아미드;
(S)-N-(5-시아노-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-6-메톡시니코틴아미드;
(S)-N-(5-시아노-3-((4-(시클로부탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-6-메틸니코틴아미드;
(S)-3-시아노-N-(5-시아노-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)벤즈아미드; 또는
(S)-N-(5-시아노-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-메틸피리미딘-5-카르복스아미드
로부터 선택된다.
본 발명의 한 측면은 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 또한 R2가 메틸인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 또한 R5가 메틸인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 또한 R7이 C3-C6 시클로알킬인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, R7은 시클로펜틸이다. 또 다른 실시양태에서, R7은 시클로헥실이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 R7이 C3-C5 시클로알킬로 치환된 메틸인 화학식 II의 화합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, C3-C5 시클로알킬은 시클로프로필이다. 또 다른 실시양태에서, C3-C5 시클로알킬은 시클로펜틸이다.
본 발명은, 또 다른 측면에서, 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 III>
Figure pct00006
여기서
R1은 C(O)NRfRf, CN, CHF2 및 CH2F로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된 6원 헤테로아릴 고리이고;
Rf는 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 C1-C3 알킬 또는 할로이고;
R3은 할로 또는 CN이고;
R4는 H이고;
R5는 C1-C3 알킬이고;
R6은 H 또는 메틸이고;
R7은
- 메틸로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬;
- C3-C5 시클로알킬로 치환된 메틸; 및
- 2개의 F로 임의로 치환된 C2 또는 C3 알킬
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
적합하게는, 화학식 III의 화합물의 경우에, R1은 C(O)NRfRf, CN, CHF2 및 CH2F로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된 6원 헤테로아릴 고리이다. 한 실시양태에서, Rf는 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택된다. 한 실시양태에서, 둘 다의 Rf 기는 수소이다. 또 다른 실시양태에서, Rf 중 하나는 수소이고 다른 것은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, 둘 다의 Rf 기는 메틸이다.
한 실시양태에서, 6원 헤테로아릴 R1 고리는 피리디닐 또는 피리미디닐 고리이다. 또 다른 실시양태에서, R1 고리는 피리딘이다. 또 다른 실시양태에서, R1 고리는 피리디민 고리이다.
한 실시양태에서, 피리딘 고리는 치환된 2-피리디닐, 3-피리디닐 또는 4-피리디닐 고리이다. 한 실시양태에서, 3-피리디닐 고리 (또한 인접한 아미드 연결과 커플링된 경우에 니코틴아미드로도 불림)는 6-위치에서 시아노 또는 C(O)NH2 또는 C(O)NHCH3에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 피리딘 고리는 이소니코틴아미드이고, 인접한 2-위치에서 시아노에 의해 치환된다.
적합하게는, 화학식 III의 화합물의 경우에, R7은 메틸로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬이다. 임의로 치환될 수 있는 C3-C6 시클로알킬은 적합하게는 시클로프로필 또는 시클로펜틸 고리이다. 한 실시양태에서, R7 고리는 시클로펜틸 고리이다. 또 다른 실시양태에서, R7은 시클로프로필 고리이다.
적합하게는, 화학식 III의 화합물의 경우에, R7은 C3-C5 시클로알킬로 치환된 메틸이다. 적합하게는, C3-C5 고리는 시클로프로필 또는 시클로펜틸 고리이다. 한 실시양태에서, R7은 시클로프로필메틸이다.
적합하게는, 화학식 III의 화합물의 경우에, R7은 2개의 F로 임의로 치환된 C2 또는 C3 알킬이고, 알킬 쇄는 직쇄형 또는 분지형 C3 탄소 쇄, 예컨대 프로필 또는 이소프로필이다. 한 실시양태에서, 카르보닐에 부착된 쇄에서 제1 탄소는 2개의 플루오린으로 임의로 치환되는 것이다.
적합하게는, 화학식 III의 화합물의 경우에, R2는 C1-C3 알킬 또는 할로이다. 한 실시양태에서, R2는 C1-C3이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸이다.
적합하게는, 화학식 III의 화합물의 경우에, R3은 할로 또는 CN이다. 한 실시양태에서, R3은 할로이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 플루오린 또는 염소이다. 한 실시양태에서, R3은 플루오린이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 염소이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 시아노이다. 한 실시양태에서, R3이 플루오린, 염소 또는 시아노인 경우에, R2는 메틸이다.
적합하게는, 화학식 III의 화합물의 경우에, R5는 C1-C3 알킬이다. 한 실시양태에서, R5는 메틸이다.
적합하게는, 화학식 III의 화합물의 경우에, R6은 H 또는 메틸이다. 한 실시양태에서, R6은 수소이다.
한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-시아노이소티코틴아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-시아노이소티코틴아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-6-시아노니코틴아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-6-시아노니코틴아미드;
(S)-N5-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)피리딘-2,5-디카르복스아미드;
S)-N5-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)피리딘-2,5-디카르복스아미드;
(S)-N5-(5-클로로-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)피리딘-2,5-디카르복스아미드;
(S)-N5-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-N2-메틸피리딘-2,5-디카르복스아미드;
(S)-N5-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-N2-메틸피리딘-2,5-디카르복스아미드;
(S)-N-(5-시아노-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-6-(플루오로메틸)니코틴아미드;
(S)-N-(5-시아노-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-6-(플루오로메틸)니코틴아미드;
(S)-N-(5-시아노-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-3-(디플루오로메틸)벤즈아미드;
(S)-N-(5-시아노-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(디플루오로메틸)이소니코틴아미드; 또는
(S)-N-(5-시아노-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(디플루오로메틸)이소니코틴아미드
로부터 선택된다.
본 발명의 한 측면은 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물이다.
본 발명은, 또 다른 측면에서, 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 IV>
Figure pct00007
여기서 R1은 i) F 및 메틸, ii) CN 및 메틸, 및 iii) Cl 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 2개의 치환기로 치환된 6원 헤테로아릴 고리이고;
R2는 C1-C3 알킬 또는 할로이고;
R3은 할로 또는 CN이고;
R4는 H이고;
R5는 C1-C3 알킬이고;
R6은 H 또는 메틸이고;
R7은 메틸로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬; C3-C5 시클로알킬로 치환된 메틸; 및 2개의 F로 임의로 치환된 C2 또는 C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
적합하게는, 화학식 IV의 화합물의 경우에, R1은 F 및 메틸로부터 선택된 2개의 치환기로 치환된 6원 헤테로아릴 고리이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 CN 및 메틸로부터 선택된 2개의 치환기로 치환된 6원 헤테로아릴 고리이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 Cl 및 메틸로부터 선택된 2개의 치환기로 치환된 6원 헤테로아릴 고리이다.
한 실시양태에서, 6원 헤테로아릴 R1 고리는 피리디닐 또는 피리미디닐 고리이다. 또 다른 실시양태에서, R1 고리는 피리딘이다. 또 다른 실시양태에서, R1 고리는 피리디민 고리이다.
R1이 피리디닐인 경우에, 이는 5, 6 위치에서 적합하게 이치환된다 (코어는 니코틴아미드 유도체로 불림)이다. 한 실시양태에서, 메틸은 6-위치에 있다. 또 다른 실시양태에서, 메틸은 5-위치에 있다.
적합하게는, 화학식 IV의 화합물의 경우에, R7은 메틸로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬이다. 임의로 치환될 수 있는 C3-C6 시클로알킬은 적합하게는 시클로프로필 또는 시클로펜틸 고리이다. 한 실시양태에서, R7 고리는 시클로펜틸 고리이다. 또 다른 실시양태에서, R7은 시클로프로필 고리이다.
적합하게는, 화학식 IV의 화합물의 경우에, R7은 C3-C5 시클로알킬로 치환된 메틸이다. 적합하게는, C3-C5 고리는 시클로프로필 또는 시클로펜틸 고리이다. 한 실시양태에서, R7은 시클로프로필메틸이다.
적합하게는, 화학식 IV의 화합물의 경우에, R7은 2개의 F로 임의로 치환된 C2 또는 C3 알킬이고, 알킬 쇄는 직쇄형 또는 분지형 C3 탄소 쇄, 예컨대 프로필 또는 이소프로필이다. 한 실시양태에서, 카르보닐에 부착된 쇄에서 제1 탄소는 2개의 플루오린으로 임의로 치환되는 것이다.
적합하게는, 화학식 IV의 화합물의 경우에, R2는 C1-C3 알킬 또는 할로이다. 한 실시양태에서, R2는 C1-C3이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸이다.
적합하게는, 화학식 IV의 화합물의 경우에, R3은 할로 또는 CN이다. 한 실시양태에서, R3은 할로이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 플루오린 또는 염소이다. 한 실시양태에서, R3은 플루오린이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 염소이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 시아노이다. 한 실시양태에서, R3이 플루오린, 염소 또는 시아노인 경우에, R2는 메틸이다.
적합하게는, 화학식 IV의 화합물의 경우에, R5는 C1-C3 알킬이다. 한 실시양태에서, R5는 메틸이다.
적합하게는, 화학식 IV의 화합물의 경우에, R6은 H 또는 메틸이다. 한 실시양태에서, R6은 수소이다.
한 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-5-시아노-6-메틸니코틴아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-5-시아노-6-메틸니코틴아미드;
(S)-5-클로로-N-(5-클로로-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-6-메틸니코틴아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-5-시아노-6-메틸니코틴아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-5-시아노-6-메틸니코틴아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-5-플루오로-6-메틸니코틴아미드;
(S)-5-클로로-N-(5-시아노-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-6-메틸니코틴아미드;
(S)-5-클로로-N-(3-((4-(2,2-디플루오로부타노일)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-6-메틸니코틴아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-6- 시아노-5-메틸니코틴아미드;
(S)-5-클로로-N-(5-플루오로-3-((4-이소부티릴-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-6-메틸니코틴아미드;
(S)-N-(3-((4-부티릴-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-5-클로로-6-메틸니코틴아미드;
(S)-5-클로로-N-(5-클로로-3-((4-(시클로프로판카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-6-메틸니코틴아미드;
(S)-N-(5-시아노-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-5-플루오로-6-메틸니코틴아미드;
(S)-N-(5-시아노-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-5-플루오로-6-메틸니코틴아미드;
(S)-N-(3-((4-부티릴-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-클로로-2-메틸페닐)-5-플루오로-6-메틸니코틴아미드;
(S)-5-클로로-N-(3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-6-메틸니코틴아미드; 또는
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(2,2-디플루오로부타노일)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-5-플루오로-6-메틸니코틴아미드
로부터 선택된다.
본 발명의 한 측면은 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물이다.
적합하게는, 화학식 IV의 화합물은 (S)-N-(5-클로로-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-5-플루오로-6-메틸니코틴아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 한 실시양태는 (S)-N-(5-클로로-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-5-플루오로-6-메틸니코틴아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이다.
본 발명은, 또 다른 측면에서, 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 V>
Figure pct00008
여기서
R1은
i) OH 또는 2개의 F로 치환된 C4-C6 시클로알킬;
ii) C(O)Ra, OH, CN, 옥소 또는 C1-C3 알킬로 1회 이상, 적합하게는 1 또는 2회 임의로 치환되며, O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 Ra가 메틸 또는 에틸로 임의로 치환된 C1-C2 알킬인 4 내지 8원 헤테로시클로알킬 고리;
iii) 4 내지 6원 모노시클릭 술폰;
iv) 메틸로 치환된 옥사졸릴 또는 이속사졸릴;
v) 디플루오로메톡시 또는 디플루오로에톡시; 및
Ra'가 C1-C2 알킬인 NRa'SO2CH3
으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 메틸이고;
R2는 C1-C3 알킬 또는 할로이고;
R3은 할로 또는 CN이고;
R4는 H이고;
R5는 C1-C3 알킬이고;
R6은 H 또는 메틸이고;
R7은
i) 메틸로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬;
ii) C3-C5 시클로알킬로 치환된 메틸; 및
iii) 2개의 F로 임의로 치환된 C2 또는 C3 알킬
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
적합하게는, 화학식 V의 화합물의 경우에, R1은
i) OH 또는 2개의 F로 치환된 C4-C6 시클로알킬;
ii) C(O)Ra, OH, CN, 옥소 또는 C1-C3 알킬로 임의로 치환되며, O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 Ra가 메틸 또는 에틸로 임의로 치환된 C1-C2 알킬인 4 내지 8원 헤테로시클로알킬 고리;
iii) 4 내지 6원 모노시클릭 술폰;
iv) 메틸로 치환된 옥사졸릴 또는 이속사졸릴;
v) 디플루오로메톡시 또는 디플루오로에톡시; 및
vi) Ra'가 C1-C2 알킬인 NRa'SO2CH3
으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 메틸이다.
한 실시양태에서, R1은 OH 또는 2개의 F로 치환된 C4-C6 시클로알킬 고리로 치환된 메틸이다. 한 실시양태에서, C4-C6 고리는 시클로헥실 고리이다. 또 다른 실시양태에서, C4-C6 고리는 시클로부틸 고리이다.
한 실시양태에서, R1은 C(O)Ra, OH, CN, 옥소 또는 C1-C3 알킬로 1회 이상, 적합하게는 1 또는 2회 임의로 치환된 4 내지 8원 헤테로시클로알킬 고리로 치환된 메틸이고; 헤테로시클로알킬 고리는 O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, Ra는 메틸 또는 에틸로 임의로 치환된 C1-C2 알킬이다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 고리는 4 또는 5원 헤테로시클로알킬 고리이다. 4 내지 5원 헤테로시클릭 알킬 고리는 C(O)Ra로 임의로 치환되고, 여기서 상기 헤테로시클로알킬은 O 또는 N을 함유하고, 상기 Ra는 C1-C2 알킬이다. 헤테로시클릭 고리 상의 치환기는 1-아세틸피롤리딘-3-일 고리 등에서와 같이 고리 탄소 상 또는 고리 질소 상에 있을 수 있는 것으로 인식된다.
한 실시양태에서, 4 내지 8원 헤테로시클로알킬 고리는 테트라히드로-2H-피라닐 고리, 예컨대 테트라히드로-2H-피란-2-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 또는 테트라히드로-2H-피란-3-일; 테트라히드로푸라닐 고리, 예컨대 테트라히드로푸란-2-일 또는 테트라히드로푸란-3-일; 모르폴리노; 피롤리디닐, 예컨대 피롤리딘-1-일, 또는 피롤리딘-3-일; 또는 옥사졸리디닐 고리, 예컨대 옥사졸리딘-3-일이다.
한 실시양태에서, 4 내지 8원 헤테로시클로알킬 고리에 의해 치환된 R1 메틸은 옥소에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 4 내지 8원 헤테로시클로알킬 고리에 의해 치환된 R1 메틸은 C(O)Ra에 의해 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 4 내지 8원 헤테로시클로알킬 고리에 의해 치환된 R1 메틸은 옥소 및 C1-C3 알킬, 적합하게는 메틸 또는 에틸로 이치환된다. 한 실시양태에서, 4 내지 8원 헤테로시클로알킬 고리에 의해 치환된 R1 메틸은 옥소 및 메틸 또는 에틸로 이치환된 피롤리디닐 고리이다. 헤테로시클릭 고리 내의 질소는 임의적인 치환기, 예컨대 C1-3 알킬, 예를 들어 1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일, 또는 1-에틸-5-옥소피롤리딘-3-일에 의해 치환될 수 있다는 것이 인식된다.
적합하게는, 화학식 V의 화합물의 경우에, R7은 메틸로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬이다. 임의로 치환될 수 있는 C3-C6 시클로알킬은 적합하게는 시클로프로필 또는 시클로펜틸 고리일 수 있다. 한 실시양태에서, R7 고리는 시클로펜틸 고리이다. 또 다른 실시양태에서, R7은 시클로프로필 고리이다.
적합하게는, 화학식 V의 화합물의 경우에, R7은 C3-C5 시클로알킬로 치환된 메틸이다. 적합하게는, C3-C5 고리는 시클로프로필 또는 시클로펜틸 고리이다. 한 실시양태에서, R7은 시클로프로필메틸 기이다.
적합하게는, 화학식 V의 화합물의 경우에, R7은 2개의 F로 임의로 치환된 C2 또는 C3 알킬이고, 알킬 쇄는 직쇄형 또는 분지형 C3 탄소 쇄, 예컨대 프로필 또는 이소프로필이다. 한 실시양태에서, 카르보닐에 부착된 쇄에서 제1 탄소는 2개의 플루오린으로 임의로 치환되는 것이다.
적합하게는, 화학식 V의 화합물의 경우에, R2는 C1-C3 알킬 또는 할로이다. 한 실시양태에서, R2는 C1-C3 알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸이다.
적합하게는, 화학식 V의 화합물의 경우에, R3은 할로 또는 CN이다. 한 실시양태에서, R3은 할로이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 플루오린 또는 염소이다. 한 실시양태에서, R3은 플루오린이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 염소이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 시아노이다. 한 실시양태에서, R3이 플루오린, 염소 또는 시아노인 경우에, R2는 메틸이다.
적합하게는, 화학식 V의 화합물의 경우에, R5는 C1-C3 알킬이다. 한 실시양태에서, R5는 메틸이다.
적합하게는, 화학식 V의 화합물의 경우에, R6은 H 또는 메틸이다. 한 실시양태에서, R6은 수소이다.
한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은
(S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(옥세탄-3-일)아세트아미드;
N-(3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-3-(테트라히드로푸란-2-일)프로판아미드;
N-(3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-3-(테트라히드로푸란-2-일)프로판아미드;
N-(3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(테트라히드로푸란-3-일)아세트아미드;
N-(3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(테트라히드로푸란-2-일)아세트아미드;
N-(3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(테트라히드로푸란-2-일)아세트아미드;
(S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드;
N-(3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)아세트아미드;
N-(3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)아세트아미드;
시스-N-(3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(3-히드록시시클로펜틸)아세트아미드;
N-(3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(3-히드록시시클로헥실)아세트아미드;
N-(3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(헥사히드로푸로[2,3-b]푸란-3-일)아세트아미드;
(S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(2-메틸옥사졸-4-일)아세트아미드;
(S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(2-메틸옥사졸-4-일)아세트아미드;
(S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세트아미드;
(S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5- 클로로-2-메틸페닐)-2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세트아미드;
N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(테트라히드로푸란-2-일)아세트아미드;
N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(테트라히드로푸란-2-일)아세트아미드;
N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(2-메틸테트라히드로푸란-3-일)아세트아미드;
N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(2-메틸테트라히드로푸란-3-일)아세트아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드;
N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)아세트아미드;
N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)아세트아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-모르폴리노아세트아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-모르폴리노아세트아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-4-히드록시시클로헥산카르복스아미드;
N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(5-메틸테트라히드로푸란-3-일)아세트아미드;
N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(5-메틸테트라히드로푸란-3-일)아세트아미드;
N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(테트라히드로-2H-피란-3-일)아세트아미드;
N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(테트라히드로-2H-피란-3-일)아세트아미드;
N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드;
N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(4-메틸테트라히드로푸란-3-일)아세트아미드;
N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(4-메틸테트라히드로푸란-3-일)아세트아미드;
N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드;
N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)아세트아미드;
N-(5-클로로-3-(((S)-4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(테트라히드로푸란-3-일)아세트아미드;
N-(5-시아노-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(테트라히드로푸란-3-일)아세트아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아세트아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(3-옥소모르폴리노)아세트아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(1,1-디옥시도티에탄-3-일)아세트아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(3,3-디플루오로시클로부틸)아세트아미드;
(S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(3,3-디플루오로시클로부틸)아세트아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-4-시아노부탄아미드;
N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-((S)-테트라히드로푸란-3-일)아세트아미드;
N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-((R)-테트라히드로푸란-3-일)아세트아미드;
N-(2,5-디클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-(테트라히드로푸란-3-일)아세트아미드;
N-(2,5-디클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-((S)-테트라히드로푸란-3-일)아세트아미드;
N-(2,5-디클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-((R)-테트라히드로푸란-3-일)아세트아미드;
N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-((1s,4R)-4-히드록시시클로헥실)아세트아미드;
N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-((1r,4S)-4-히드록시시클로헥실)아세트아미드;
N-(3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2-((1r,4S)-4-히드록시시클로헥실)아세트아미드;
N-(3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2-((1s,4R)-4-히드록시시클로헥실)아세트아미드;
N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-((S)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-3-일)아세트아미드;
N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-((R)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-3-일)아세트아미드;
N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-((S)-1-에틸-5-옥소피롤리딘-3-일)아세트아미드;
N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-((R)-1-에틸-5-옥소피롤리딘-3-일)아세트아미드;
N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-((R)-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)아세트아미드; E69
N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-((S)-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)아세트아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(4-히드록시시클로헥실)아세트아미드;
& (S)-N-(5-클로로-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(4-히드록시시클로헥실)아세트아미드;
시스 N-(3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(2-히드록시시클로펜틸)아세트아미드;
트랜스 N-(3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(2-히드록시시클로펜틸)아세트아미드;
시스 (S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(3-히드록시시클로부틸)아세트아미드;
트랜스 (S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(3-히드록시시클로부틸)아세트아미드;
N-(3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(2-히드록시시클로헥실)아세트아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(3-히드록시아제티딘-1-일)아세트아미드;
N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)아세트아미드;
N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)아세트아미드;
N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-2-일)아세트아미드;
N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-3-일)아세트아미드;
N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-3-일)아세트아미드;
2-(1-아세틸피롤리딘-3-일)-N-(3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)아세트아미드;
(S)-2-(1-아세틸아제티딘-3-일)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)아세트아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(N-메틸메틸술폰아미도)아세트아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(N-메틸메틸술폰아미도)아세트아미드;
2-(1-아세틸피롤리딘-3-일)-N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)아세트아미드;
2-(1-아세틸피롤리딘-3-일)-N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)아세트아미드;
2-((R)-1-아세틸피롤리딘-2-일)-N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)아세트아미드;
2-((S)-1-아세틸피롤리딘-2-일)-N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)아세트아미드;
2-((S)-1-아세틸피페리딘-3-일)-N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)아세트아미드; 또는
2-((R)-1-아세틸피페리딘-3-일)-N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)아세트아미드
로부터 선택된다.
본 발명의 한 측면은 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물이다.
본 발명은, 또 다른 측면에서, 화학식 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 VI>
Figure pct00009
여기서 R1은
i) SO2Rb,
ii) CF3,
iii) CN,
iv) 메톡시,
v) OH,
vi) C(O)NRbRb,
vii) NRbRc
viii) 산소를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클로알킬
ix) CN으로 치환된 시클로프로필, 또는
x) O-CHF2
로 치환된 C2-C5 알킬이고,
Rb는 메틸 또는 에틸로부터 독립적으로 선택되고,
Rc는 -C(O)CH3이고;
R2는 C1-C3 알킬 또는 할로이고;
R3은 할로 또는 CN이고;
R4는 H이고;
R5는 C1-C3 알킬이고;
R6은 H 또는 메틸이고;
R7은
i) 메틸로 임의로 치환된 -C3-C6 시클로알킬;
ii) C3-C5 시클로알킬로 치환된 메틸; 및
iii) 2개의 F로 임의로 치환된 - C2 또는 C3 알킬
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
적합하게는, 화학식 VI의 화합물의 경우에, R1은
i) SO2Rb,
ii) CF3,
iii) CN,
iv) 메톡시,
v) OH,
vi) C(O)NRbRb,
vii) NRbRc
viii) 1개의 O를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클로알킬,
ix) CN으로 치환된 시클로프로필, 또는
x) O-CHF2
로 치환된 C2-C5 알킬이다
적합하게는, Rb는 독립적으로 메틸 또는 에틸로부터 선택된다.
적합하게는, Rc는 -C(O)CH3이다.
R1 C2-C5 알킬 탄소 쇄는 분지형 또는 직쇄형일 수 있다. 한 실시양태에서, C3-C5 알킬은 분지쇄이다. 적합하게는, C2-C5 알킬 탄소는 에틸, 프로필, 부틸 또는 이소부틸이다.
적합하게는, 화학식 VI의 화합물의 경우에, R7은 메틸로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬이다. 임의로 치환될 수 있는 C3-C6 시클로알킬은 적합하게는 시클로프로필 또는 시클로펜틸 고리이다. 한 실시양태에서, R7 고리는 시클로펜틸 고리이다. 또 다른 실시양태에서, R7은 시클로프로필 고리이다.
적합하게는, 화학식 VI의 화합물의 경우에, R7은 C3-C5 시클로알킬로 치환된 메틸이다. 적합하게는, C3-C5 고리는 시클로프로필 또는 시클로펜틸 고리이다. 한 실시양태에서, R7은 시클로프로필 메틸이다.
적합하게는, 화학식 VI의 화합물의 경우에, R7은 2개의 F로 임의로 치환된 C2 또는 C3 알킬이고, 알킬 쇄는 직쇄형 또는 분지형 C3 탄소 쇄, 예컨대 프로필 또는 이소프로필이다. 한 실시양태에서, 카르보닐에 부착된 쇄에서 제1 탄소는 2개의 플루오린으로 임의로 치환되는 것이다.
적합하게는, 화학식 VI의 화합물의 경우에, R2는 C1-C3 알킬 또는 할로이다. 한 실시양태에서, R2는 C1-C3 알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸이다.
적합하게는, 화학식 VI의 화합물의 경우에, R3은 할로 또는 CN이다. 한 실시양태에서, R3은 할로이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 플루오린 또는 염소이다. 한 실시양태에서, R3은 플루오린이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 염소이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 시아노이다. 한 실시양태에서, R3이 플루오린, 염소 또는 시아노인 경우에, R2는 메틸이다.
적합하게는, 화학식 VI의 화합물의 경우에, R5는 C1-C3 알킬이다. 한 실시양태에서, R5는 메틸이다.
적합하게는, 화학식 VI의 화합물의 경우에, R6은 H 또는 메틸이다. 한 실시양태에서, R6은 수소이다.
한 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은
N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(테트라히드로푸란-2-일)프로판아미드;
N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(테트라히드로푸란-2-일)프로판아미드;
N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(테트라히드로푸란-3-일)프로판아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-4-메톡시부탄아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-4-메톡시부탄아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(2-메톡시에톡시)아세트아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-4-메톡시부탄아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-3-(1-시아노시클로프로필)프로판아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-4-시아노-4-메틸펜탄아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-3-히드록시-3-메틸부탄아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-3-(메틸술포닐)프로판아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-4-(메틸술포닐)부탄아미드;
(S)-N-(5-시아노-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-4-(메틸술포닐)부탄아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-3-(에틸술포닐)프로판아미드;
(S)-N-(5-시아노-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-3-(에틸술포닐)프로판아미드;
(S)-N-(5-시아노-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-3-(에틸술포닐)프로판아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(2-시클로펜틸아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-3-(메틸술포닐)프로판아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(2-시클로펜틸아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-3-(메틸술포닐)프로판아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로헥산카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-3-(메틸술포닐)프로판아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-4,4,4-트리플루오로부탄아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-5,5,5-트리플루오로펜탄아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-4-시아노부탄아미드,
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-4-시아노부탄아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-4-시아노-4-메틸펜탄아미드;
(S)-N-(5-클로로-2-메틸-3-((3-메틸-4-(스피로[2.3]헥산-5-카르보닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)-3-(메틸술포닐)프로판아미드;
N-(3-(((3S)-4-(비시클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-클로로-2-메틸페닐)-3-(메틸술포닐)프로판아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-3-(N-메틸아세트아미도) 프로판아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-4-(N메틸아세트아미도) 부탄아미드; 또는
(S)-N1-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-N4,N4-디메틸숙신아미드
로부터 선택된다.
본 발명의 한 측면은 화학식 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물이다.
본 발명은, 또 다른 측면에서, 화학식 VII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 VII>
Figure pct00010
여기서
R1은 - CH2-O-Rd이고,
Rd는 i) 메톡시, ii) CN, iii) CHF2 또는 iv) CN으로 치환된 시클로프로필로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R2는 C1-C3 알킬 또는 할로이고;
R3은 할로 또는 CN이고;
R4는 H이고;
R5는 C1-C3 알킬이고;
R6은 H 또는 메틸이고;
R7은
i) 메틸로 임의로 치환된 -C3-C6 시클로알킬;
ii) C3-C5 시클로알킬로 치환된 메틸; 및
iii) 2개의 F로 임의로 치환된 - C2 또는 C3 알킬
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
적합하게는, 화학식 VII의 화합물의 경우에, R1은 - CH2-O-Rd이고, Rd는 i) 메톡시, ii) CN, iii) CHF2 또는 iv) CN으로 치환된 시클로프로필로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다. Rd C1-4 알킬 탄소 쇄는 분지형 또는 직쇄형일 수 있다. 한 실시양태에서, C1-C4 탄소 쇄는 메틸이거나 또는 메틸렌 기이다. Rd의 C1-C4알킬 기가 시클로프로필로 치환되는 경우에, 시아노는 시클로프로필 고리의 1-위치 (C1-4 탄소 쇄로 치환된 동일한 위치) 상에서 치환될 수 있는 것으로 인식된다.
적합하게는, 화학식 VII의 화합물의 경우에, R7은 메틸로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬이다. 임의로 치환될 수 있는 C3-C6 시클로알킬은 적합하게는 시클로프로필 또는 시클로펜틸 고리이다. 한 실시양태에서, R7 고리는 시클로펜틸 고리이다. 또 다른 실시양태에서, R7은 시클로프로필 고리이다.
적합하게는, 화학식 VII의 화합물의 경우에, R7은 C3-C5 시클로알킬로 치환된 메틸이다. 적합하게는, C3-C5 고리는 시클로프로필 또는 시클로펜틸 고리이다. 한 실시양태에서, R7은 메틸 시클로프로필이다.
적합하게는, 화학식 VII의 화합물의 경우에, R7은 2개의 F로 임의로 치환된 C2 또는 C3 알킬이고, 알킬 쇄는 직쇄형 또는 분지형 C3 탄소 쇄, 예컨대 프로필 또는 이소프로필이다. 한 실시양태에서, 카르보닐에 부착된 쇄에서 제1 탄소는 2개의 플루오린으로 임의로 치환되는 것이다.
적합하게는, 화학식 VII의 화합물의 경우에, R2는 C1-C3 알킬 또는 할로이다. 한 실시양태에서, R2는 C1-C3 알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸이다.
적합하게는, 화학식 VII의 화합물의 경우에, R3은 할로 또는 CN이다. 한 실시양태에서, R3은 할로이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 플루오린 또는 염소이다. 한 실시양태에서, R3은 플루오린이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 염소이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 시아노이다. 한 실시양태에서, R3이 플루오린, 염소 또는 시아노인 경우에, R2는 메틸이다.
적합하게는, 화학식 VII의 화합물의 경우에, R5는 C1-C3 알킬이다. 한 실시양태에서, R5는 메틸이다.
적합하게는, 화학식 VII의 화합물의 경우에, R6은 H 또는 메틸이다. 한 실시양태에서, R6은 수소이다.
한 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물은
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(디플루오로메톡시)아세트아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-3-(디플루오로메톡시)프로판아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-((1-시아노시클로프로필)메톡시)아세트아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(2,2-디플루오로에톡시)아세트아미드; 또는
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(2-시아노-2-메틸프로폭시)아세트아미드
로부터 선택된다.
본 발명의 한 측면은 화학식 VI의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물이다.
본 발명은, 또 다른 측면에서, 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 VIII>
Figure pct00011
여기서
R1은
i)- NHC(O)CH3, ii) SO2CH3, iii) OH, 및 iv) OH로 치환된 C1-C3 알킬
로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 C3-C6 시클로알킬이고;
R2는 C1-C3 알킬 또는 할로이고;
R3은 할로 또는 CN이고;
R4는 H이고;
R5는 C1-C3 알킬이고;
R6은 H 또는 메틸이고;
R7은
i) 메틸로 임의로 치환된 -C3-C6 시클로알킬;
ii) C3-C5 시클로알킬로 치환된 메틸; 및
iii) 2개의 F로 임의로 치환된 - C2 또는 C3 알킬
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
적합하게는, 화학식 VIII의 화합물의 경우에, R1은 i)- NHC(O)CH3, ii) -SO2CH3, iii) -OH, 및 iv) OH로 치환된 -C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 C3-C6 시클로알킬이다.
적합하게는, 화학식 VIII의 화합물의 경우에, R7은 메틸로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬이다. 임의로 치환될 수 있는 C3-C6 시클로알킬은 적합하게는 시클로프로필 또는 시클로펜틸 고리이다. 한 실시양태에서, R7 고리는 시클로펜틸 고리이다. 또 다른 실시양태에서, R7은 시클로프로필 고리이다.
적합하게는, 화학식 VIII의 화합물의 경우에, R7은 C3-C5 시클로알킬로 치환된 메틸이다. 적합하게는, C3-C5 고리는 시클로프로필 또는 시클로펜틸 고리이다. 한 실시양태에서, R7은 메틸 시클로프로필이다.
적합하게는, 화학식 VIII의 화합물의 경우에, R7은 2개의 F로 임의로 치환된 C2 또는 C3 알킬이고, 알킬 쇄는 직쇄형 또는 분지형 C3 탄소 쇄, 예컨대 프로필 또는 이소프로필이다. 한 실시양태에서, 카르보닐에 부착된 쇄에서 제1 탄소는 2개의 플루오린으로 임의로 치환되는 것이다.
적합하게는, 화학식 VIII의 화합물의 경우에, R2는 C1-C3 알킬 또는 할로이다. 한 실시양태에서, R2는 C1-C3 알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸이다.
적합하게는, 화학식 VIII의 화합물의 경우에, R3은 할로 또는 CN이다. 한 실시양태에서, R3은 할로이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 플루오린 또는 염소이다. 한 실시양태에서, R3은 플루오린이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 염소이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 시아노이다. 한 실시양태에서, R3이 플루오린, 염소 또는 시아노인 경우에, R2는 메틸이다.
적합하게는, 화학식 VIII의 화합물의 경우에, R5는 C1-C3 알킬이다. 한 실시양태에서, R5는 메틸이다.
적합하게는, 화학식 VIII의 화합물의 경우에, R6은 H 또는 메틸이다. 한 실시양태에서, R6은 수소이다.
한 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은
N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(메틸술포닐)시클로부탄카르복스아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-3-(메틸술포닐)시클로부탄카르복스아미드;
(1r,3S)-3-아세트아미도-N-(3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)시클로부탄카르복스아미드;
(1r,3S)-3-아세트아미도-N-(3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)시클로부탄카르복스아미드;
(1s,3R)-3-아세트아미도-N-(3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)시클로부탄카르복스아미드;
(1s,3R)-3-아세트아미도-N-(3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)시클로부탄카르복스아미드;
(시스) N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(2-히드록시프로판-2-일)시클로프로판카르복스아미드; 또는
N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(2-히드록시프로판-2-일)시클로프로판카르복스아미드
로부터 선택된다.
본 발명의 한 측면은 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물이다.
본 발명은, 또 다른 측면에서, 화학식 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 IX>
Figure pct00012
여기서
R1은 하나 (1)의 질소 (N) 헤테로원자, 및 임의로 산소 (O)인 추가의 헤테로원자를 함유하며, SO2CH3 또는 C(O)Re로 치환되고, 상기 Re가 C1-C3 알킬인 4 내지 6원 모노시클릭 헤테로시클로알킬이거나; 또는
R1은 테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드이고;
R2는 C1-C3 알킬 또는 할로이고;
R3은 할로 또는 CN이고;
R4는 H이고;
R5는 C1-C3 알킬이고;
R6은 H 또는 메틸이고;
R7은
i) 메틸로 임의로 치환된 -C3-C6 시클로알킬;
ii) C3-C5 시클로알킬로 치환된 메틸; 및
iii) 2개의 F로 임의로 치환된 - C2 또는 C3 알킬
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태에서, R1은 하나 (1)의 질소 (N) 헤테로원자, 및 임의로 산소 (O)인 추가의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 6원 모노시클릭 헤테로시클로알킬이며, 여기서 상기 헤테로시클로알킬 고리는 SO2CH3 또는 C(O)Re로 치환되고, Re는 C1-C3 알킬이다. 적합하게는 R1이 4 내지 6원 모노시클릭 헤테로시클로알킬인 경우에, 이는 피페리디닐 고리, 피롤리도닐 고리 또는 아제티디닐 고리이다. 적합하게는, 고리는 피페리디닐 또는 피롤리도닐 고리이다. 또 다른 실시양태에서, 고리는 모르폴리닐 고리이다. 헤테로시클릭 고리의 고리 탄소 원자 또는 고리 질소 원자는 치환될 수 있는 것으로 인식된다.
또 다른 실시양태에서, R1은 테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드이다.
적합하게는, 화학식 IX의 화합물의 경우에, R7은 메틸로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬이다. 임의로 치환될 수 있는 C3-C6 시클로알킬은 적합하게는 시클로프로필 또는 시클로펜틸 고리이다. 한 실시양태에서, R7 고리는 시클로펜틸 고리이다. 또 다른 실시양태에서, R7은 시클로프로필 고리이다.
적합하게는, 화학식 IX의 화합물의 경우에, R7은 C3-C5 시클로알킬로 치환된 메틸이다. 적합하게는, C3-C5 고리는 시클로프로필 또는 시클로펜틸 고리이다. 한 실시양태에서, R7은 시클로프로필메틸이다.
적합하게는, 화학식 IX의 화합물의 경우에, R7은 2개의 F로 임의로 치환된 C2 또는 C3 알킬이고, 알킬 쇄는 직쇄형 또는 분지형 C3 탄소 쇄, 예컨대 프로필 또는 이소프로필이다. 한 실시양태에서, 카르보닐에 부착된 쇄에서 제1 탄소는 2개의 플루오린으로 임의로 치환되는 것이다.
적합하게는, 화학식 IX의 화합물의 경우에, R2는 C1-C3 알킬 또는 할로이다. 한 실시양태에서, R2는 C1-C3 알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 메틸이다.
적합하게는, 화학식 IX의 화합물의 경우에, R3은 할로 또는 CN이다. 한 실시양태에서, R3은 할로이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 플루오린 또는 염소이다. 한 실시양태에서, R3은 플루오린이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 염소이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 시아노이다. 한 실시양태에서, R3이 플루오린, 염소 또는 시아노인 경우에, R2는 메틸이다.
적합하게는, 화학식 IX의 화합물의 경우에, R5는 C1-C3 알킬이다. 한 실시양태에서, R5는 메틸이다.
적합하게는, 화학식 IX의 화합물의 경우에, R6은 H 또는 메틸이다. 한 실시양태에서, R6은 수소이다.
한 실시양태에서, 화학식 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은
(S)-1-아세틸-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)아제티딘-3-카르복스아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(1-프로피오닐아제티딘-3-일)아세트아미드;
(R)-1-아세틸-N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)피롤리딘-3-카르복스아미드;
(S)-1-아세틸-N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)피롤리딘-3-카르복스아미드;
(R)-1-아세틸-N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(S)-1-아세틸-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)피페리딘-4-카르복스아미드;
(S)-1-아세틸-N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)피페리딘-3-카르복스아미드;
(R)-1-아세틸-N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)피페리딘-3-카르복스아미드;
(S)-1-아세틸-N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)피롤리딘-2-카르복스아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-1-프로피오닐피롤리딘-2-카르복스아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-1-이소부티릴피롤리딘-2-카르복스아미드;
(S)-2-(1-아세틸피페리딘-4-일)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)아세트아미드;
4-아세틸-N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)모르폴린-2-카르복스아미드;
4-아세틸-N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)모르폴린-2-카르복스아미드;
(S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-1-(메틸술포닐)아제티딘-3-카르복스아미드;
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)테트라히드로-2H-티오피란-4-카르복스아미드 1,1-디옥시드; 또는
N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)테트라히드로-2H-티오피란-3-카르복스아미드 1,1-디옥시드
로부터 선택된다.
본 발명의 한 측면은 화학식 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물이다.
화학식 I-IX의 범주 밖의 화합물은
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-4-옥소-4-(피롤리딘-1-일)부탄아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염
을 포함한다.
용어 및 정의
"알킬"은 명시된 개수의 구성원 원자를 갖는 1가 포화 탄화수소 쇄를 지칭한다. 예를 들어, C1-C6 알킬은 1 내지 6개의 구성원 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 알킬 기는 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 알킬 기는 직쇄형 또는 분지형일 수 있다. 대표적인 분지형 알킬 기는 1, 2, 또는 3개의 분지를 갖는다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필 (n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (n-부틸, 이소부틸 및 t-부틸), 펜틸 (n-펜틸, 이소펜틸 및 네오펜틸) 및 헥실을 포함한다.
"시클로알킬"은 명시된 개수의 구성원 원자를 갖는 포화 탄화수소 고리를 지칭한다. 시클로알킬 기는 모노시클릭 고리계이거나 또는 융합 또는 가교된 비시클릭 고리계이다. 예를 들어, C3-C7 시클로알킬은 3 내지 7개의 구성원 원자를 갖는 시클로알킬 기를 지칭한다. 시클로알킬 기는 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
"거울상이성질체 과잉률" 또는 "ee"는 한 거울상이성질체의 다른 거울상이성질체에 대한 과량을 백분율로 표현한 것이다. 그 결과, 둘 다의 거울상이성질체가 라세미 혼합물 중에서는 동등한 양으로 존재하기 때문에, 거울상이성질체 과잉률은 0 (0% ee)이다. 그러나, 하나의 거울상이성질체가 생성물의 95%를 구성할 정도로 풍부한 경우에, 거울상이성질체 과잉률은 90% ee일 것이다 (풍부한 거울상이성질체의 양 95% 마이너스 다른 거울상 이성질체의 양 5%)
"거울상이성질체적으로 순수한"은 거울상이성질체 과잉률이 99% ee 이상인 생성물을 지칭한다.
"반감기"는 물질의 양의 절반이 시험관내 또는 생체내에서 화학적으로 구별되는 또 다른 종으로 전환되는데 소요되는 시간을 지칭한다.
"할로"는 할로겐 라디칼 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 지칭한다.
"헤테로아릴"은 고리 내에 구성원 원자로서 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 고리를 지칭한다. 1개 초과의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴 고리는 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있다. 헤테로아릴 고리는 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 고리는 모노시클릭 고리계이거나 또는 융합 또는 가교된 비시클릭 고리계이다. 모노시클릭 헤테로아릴 고리는 5 내지 7개의 구성원 원자를 갖는다. 비시클릭 헤테로아릴 고리는 7 내지 11개의 구성원 원자를 갖는다. 비시클릭 헤테로아릴 고리는 페닐 및 모노시클릭 헤테로시클로알킬 고리가 부착되어 융합, 스피로 또는 가교된 비시클릭 고리계를 형성하는 고리, 및 모노시클릭 헤테로아릴 고리 및 모노시클릭 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 고리가 부착되어 융합, 스피로 또는 가교된 비시클릭 고리계를 형성하는 고리를 포함한다. 헤테로아릴의 적합한 예는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라닐, 푸라자닐, 티에닐, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 테트라졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 퓨리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 프테리디닐, 신놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 푸로피리디닐 및 나프티리디닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 6원 헤테로아릴의 적합한 예는 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐 및 트리아지닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
5원 헤테로아릴의 적합한 예는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라닐, 푸라자닐, 티에닐, 트리아졸릴 및 테트라졸릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"헤테로원자"는 질소, 황 또는 산소 원자를 지칭하며, 또한 본원에서 각각 N, S 또는 O로서 약칭된다.
"헤테로시클로알킬"은 달리 나타내지 않는 한, 고리 내에 구성원 원자로서 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 포화 고리를 지칭한다. 헤테로시클로알킬 고리는 방향족이 아니다. 1개 초과의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클로알킬 기는 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있다. 헤테로시클로알킬 기는 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 헤테로시클로알킬 기는 모노시클릭 고리계이거나, 또는 융합, 스피로 또는 가교된 비시클릭 고리계이다. 모노시클릭 헤테로시클로알킬 고리는 4 내지 7개의 구성원 원자를 갖는다. 비시클릭 헤테로시클로알킬 고리는 7 내지 11개의 구성원 원자를 갖는다. 헤테로시클로알킬의 예는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 피라닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티에닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 아제피닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디옥사닐, 1,3-옥사티올라닐, 1,3-디티아닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 아자비시클로[3.2.1]옥틸 및 옥사비시클로[2.2.1]헵틸을 포함한다.
"구성원 원자"는 쇄 또는 고리를 형성하는 원자 또는 원자들을 지칭한다. 1개 초과의 구성원 원자가 쇄에 및 고리 내에 존재하는 경우에, 각각의 구성원 원자는 쇄 또는 고리에서 인접한 구성원 원자에 공유 결합된다. 쇄 또는 고리 상에 치환기 군을 구성하는 원자는 쇄 또는 고리 내의 구성원 원자가 아니다.
"임의로 치환된"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴과 같은 기가 비치환될 수 있거나, 또는 상기 기가 정의된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있음을 나타낸다.
"RORγ"는 RORγ1 및 RORγt를 비롯한 RORC 유전자에 의해 코딩되는 모든 이소형을 지칭한다.
"RORγ 조정제"는 RORγ의 활성을 직접적으로 또는 간접적으로 억제하는 화학적 화합물을 지칭한다. RORγ 조정제는 RORγ의 길항제 및 역 효능제를 포함한다.
"제약상 허용되는"은, 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는, 과도한 독성, 자극 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 인간 및 동물의 조직과의 접촉에 사용하는데 적합한 화합물, 물질, 조성물 및 투여 형태를 지칭한다.
기와 관련하여 "치환된"은 기 내의 구성원 원자에 부착된 1개 이상의 수소 원자가 정의된 치환기의 군으로부터 선택된 치환기로 대체된 것을 나타낸다. 용어 "치환된"은 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용되는 원자가에 따르고, 치환이 안정한 화합물 (즉, 재배열, 고리화 또는 제거에 의한 것과 같은 변환이 자발적으로 일어나지 않으며, 반응 혼합물로부터의 단리를 견딜 만큼 충분히 강건한 화합물)을 생성한다는 함축적 단서를 포함한다는 것을 이해해야 한다. 기가 1개 이상의 치환기를 함유할 수 있다고 언급되는 경우에, 기 내의 1개 이상 (적절한 경우)의 구성원 원자는 치환될 수 있다. 또한, 기 내의 단일 구성원 원자는 치환이 원자의 허용되는 원자가에 따르는 한, 1개 초과의 치환기로 치환될 수 있다.
화학식 I에 따른 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심 (또한 키랄 중심으로도 지칭됨)을 함유할 수 있고, 따라서 개별 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 다른 입체이성질체 형태로, 또는 그의 혼합물로 존재할 수 있다. 키랄 중심, 예컨대 키랄 탄소 원자는 또한 치환기, 예컨대 알킬 기에 존재할 수 있다. 화학식 I, 또는 본원에 예시된 임의의 화학 구조에 존재하는 키랄 중심의 입체화학이 명시되지 않은 경우에, 구조는 모든 개별 입체이성질체 및 그의 모든 혼합물을 포괄하는 것으로 의도된다. 따라서, 1개 이상의 키랄 중심을 함유하는 화학식 I에 따른 화합물은 라세미 혼합물, 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물, 또는 거울상이성질체적으로 순수한 개별 입체이성질체로서 사용될 수 있다.
1개 이상의 비대칭 중심을 함유하는 화학식 I에 따른 화합물의 개별 입체이성질체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 분해될 수 있다. 예를 들어, 이러한 분해는 (1) 부분입체이성질체 염, 착물 또는 다른 유도체의 형성에 의해; (2) 입체이성질체-특이적 시약과의 선택적 반응, 예를 들어 효소적 산화 또는 환원에 의해; 또는 (3) 키랄 환경, 예를 들어 키랄 지지체, 예컨대 결합된 키랄 리간드를 갖는 실리카 상에서의 또는 키랄 용매의 존재 하에서의 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 수행될 수 있다. 통상의 기술자는 목적하는 입체이성질체가 상기 기재된 분리 절차 중 하나에 의해 또 다른 화학 물질로 전환되는 경우에, 목적하는 형태를 유리시키기 위해 추가의 단계가 요구된다는 것을 인지할 것이다. 대안적으로, 특정한 입체이성질체는 광학 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용하는 비대칭 합성에 의해, 또는 1종의 거울상이성질체를 비대칭 변환에 의해 다른 것으로 전환시킴으로써 합성될 수 있다.
화학식 I에 따른 화합물은 또한 이중 결합 또는 다른 기하학적 비대칭 중심을 함유할 수 있다. 화학식 I 또는 본원에 예시된 임의의 화학 구조에 존재하는 기하학적 비대칭 중심의 입체화학이 명시되지 않은 경우에, 구조는 트랜스 (E) 기하 이성질체, 시스 (Z) 기하 이성질체, 및 그의 모든 혼합물을 포괄하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 이러한 호변이성질체가 평형으로 존재하든지 또는 하나의 형태가 우세하게 존재하든지, 모든 호변이성질체 형태가 또한 화학식 I에 포함된다.
특정 실시양태에서, 화학식 I에 따른 화합물은 유리 염기 또는 유리 산으로서 존재할 수 있다.
특정 실시양태에서, 화학식 I에 따른 화합물은 산성 관능기를 함유할 수 있다. 특정의 다른 실시양태에서, 화학식 I에 따른 화합물은 염기성 관능기를 함유할 수 있다. 따라서, 통상의 기술자는 화학식 I 또는 II에 따른 화합물의 제약상 허용되는 염이 제조될 수 있음을 인지할 것이다. 사실상, 본 발명의 특정 실시양태에서, 화학식 I 또는 II에 따른 화합물의 제약상 허용되는 염은 분자에 대해 보다 큰 안정성 또는 용해도를 부여함으로써 투여 형태로의 제제화를 용이하게 하기 때문에 각각의 유리 염기 또는 유리 산보다 바람직할 수 있다. 따라서, 본 발명은 추가로 화학식 I 또는 II에 따른 화합물의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 대상 화합물의 바람직한 생물학적 활성을 보유하고 최소의 바람직하지 않은 독성학적 효과를 나타내는 염을 지칭한다. 이들 제약상 허용되는 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내에서 제조될 수 있거나, 또는 개별적으로 그의 유리 산 또는 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 각각 적합한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 제약상 허용되는 염은 문헌 [Berge, Bighley, and Monkhouse, J. Pharm. Sci. (1977) 66, pp 1-19]에 의해 기재된 것을 포함한다.
염기성 아민 또는 다른 염기성 관능기를 함유하는 개시된 화합물의 염은 유리 염기를 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등으로 처리하는 것, 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-히드록시 산, 예컨대 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족 산, 예컨대 벤조산 또는 신남산, 술폰산, 예컨대 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산 등으로 처리하는 것을 포함하는, 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 제약상 허용되는 염의 예는 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부트레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트 만델레이트 및 술포네이트, 예컨대 크실렌술포네이트, 메탄술포네이트, 프로판술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트 및 나프탈렌-2-술포네이트를 포함한다.
산성 관능기를 함유하는 개시된 화합물의 염은 적합한 염기와 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다. 이러한 제약상 허용되는 염은 제약상 허용되는 양이온을 제공하는 염기로 제조될 수 있고, 이는 알칼리 금속 염 (특히 나트륨 및 칼륨), 알칼리 토금속 염 (특히 칼슘 및 마그네슘), 알루미늄 염 및 암모늄 염, 뿐만 아니라 생리학상 허용되는 유기 염기, 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, 모르폴린, 피리딘, 피페리딘, 피콜린, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 2-히드록시에틸아민, 비스-(2-히드록시에틸)아민, 트리-(2-히드록시에틸)아민, 프로카인, 디벤질피페리딘, 데히드로아비에틸아민, N,N'-비스데히드로아비에틸아민, 글루카민, N-메틸글루카민, 콜리딘, 콜린, 퀴닌, 퀴놀린 및 염기성 아미노산, 예컨대 리신 및 아르기닌으로부터 제조된 염을 포함한다.
제약상 허용되지 않는 다른 염이 본 발명의 화합물의 제조에 유용할 수 있고, 이들은 본 발명의 추가 측면을 형성하는 것으로 간주되어야 한다. 이들 염, 예컨대 트리플루오로아세테이트는 그 자체로는 제약상 허용되지 않지만, 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 수득하는데 있어서 중간체로서 유용한 염을 제조하는데 유용할 수 있다.
염기성 아민 또는 다른 염기성 관능기를 함유하는 본 발명의 화합물이 염으로서 단리된 경우에, 그러한 화합물의 상응하는 유리 염기 형태는 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해, 예컨대 무기 또는 유기 염기, 적합하게는 화합물의 유리 염기 형태보다 높은 pKa를 갖는 무기 또는 유기 염기로 염을 처리하는 것에 의해 제조될 수 있다. 유사하게는, 산성 관능기를 함유하는 본 발명의 화합물이 염으로서 단리된 경우에, 그러한 화합물의 상응하는 유리 산 형태는 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해, 예컨대 무기 또는 유기 산, 적합하게는 화합물의 유리 산 형태보다 낮은 pKa를 갖는 무기 또는 유기 산으로 염을 처리하는 것에 의해 제조될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "본 발명의 화합물"은 화학식 I 및 II에 따른 화합물 (유리 염기 또는 유리 산으로서) 및 그의 제약상 허용되는 염 둘 다를 의미한다. 용어 "본 발명의 화합물"은 또한 본원에서 나타나며, 화학식 I 또는 II에 따른 화합물 (유리 염기 또는 유리 산으로서) 및 그의 제약상 허용되는 염 둘 다를 지칭한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 다양한 중수소화 형태를 포함한다. 탄소 원자에 부착된 각각의 이용가능한 수소 원자는 독립적으로 중수소 원자로 대체될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 화학식 I의 화합물의 중수소화 형태를 합성하는 방법을 알 것이다. 상업적으로 입수가능한 중수소화 출발 물질은 화학식 I의 화합물의 중수소화 형태의 제조에 사용될 수 있거나, 또는 이들은 중수소화 시약 (예를 들어, 중수소화알루미늄리튬)을 사용하는 통상적인 기술을 사용하여 합성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 고체 또는 액체 형태로 존재할 수 있다. 고체 상태에서, 본 발명의 화합물은 결정질 또는 비결정질 형태, 또는 그의 혼합물로 존재할 수 있다. 결정질 형태의 본 발명의 화합물의 경우에, 통상의 기술자는 용매 분자가 결정화 동안 결정질 격자 내로 혼입되는 제약상 허용되는 용매화물이 형성될 수 있음을 인지할 것이다. 용매화물은 비수성 용매, 예컨대 에탄올, 이소프로판올, DMSO, 아세트산, 에탄올아민 및 에틸 아세테이트를 수반할 수 있거나, 또는 이들은 결정질 격자 내로 혼입되는 용매로서 물을 수반할 수 있다. 물이 결정질 격자 내로 혼입되는 용매인 용매화물은 전형적으로 "수화물"로 지칭된다. 수화물은 화학량론적 수화물 뿐만 아니라 가변량의 물을 함유하는 조성물을 포함한다. 본 발명은 모든 이러한 용매화물을 포함한다.
통상의 기술자는 추가로 결정질 형태로 존재하는 본 발명의 특정 화합물, 예컨대 그의 다양한 용매화물이 다형성 (즉, 상이한 결정질 구조로 발생하는 능력)을 나타낼 수 있음을 인지할 것이다. 이들 상이한 결정질 형태는 전형적으로 "다형체"로 공지되어 있다. 본 발명은 모든 이러한 다형체를 포함한다. 다형체는 동일한 화학적 조성을 갖지만 패킹, 기하학적 배열 및 결정질 고체 상태의 다른 서술적 특성이 상이하다. 따라서, 다형체는 상이한 물리적 특성, 예컨대 형상, 밀도, 경도, 변형성, 안정성 및 용해 특성을 가질 수 있다. 전형적으로, 다형체는 확인에 사용될 수 있는 상이한 융점, IR 스펙트럼 및 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 통상의 기술자는, 예를 들어 화합물의 제조에 사용되는 반응 조건 또는 시약을 변화시키거나 조정함으로써 상이한 다형체가 제조될 수 있음을 인지할 것이다. 예를 들어, 온도, 압력 또는 용매에서의 변화는 다형체를 발생시킬 수 있다. 또한, 1종의 다형체는 특정 조건 하에 또 다른 다형체로 자발적으로 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 단독으로 또는 다른 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 조합 요법은 따라서 화학식 I의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여, 및 적어도 1종의 다른 치료 활성제의 사용을 포함한다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 다른 치료 활성제(들)는 단일 제약 조성물로 함께 또는 개별적으로 투여될 수 있으며, 개별적으로 투여되는 경우에 이는 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 이루어질 수 있다.
추가 측면에서, 1종 이상의 다른 치료 활성제, 및 임의로 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합 제품이 제공된다.
적합한 다른 치료제는 (1) TNF-알파 억제제; (2) 비-선택적 COX-1/COX-2 억제제; (3) COX-2 억제제; (4) 염증성 및 자가면역 질환의 치료를 위한 다른 작용제, 예컨대 글루코코르티코이드, 메토트렉세이트, 레플루노미드, 술파살라진, 아자티오프린, 시클로스포린, 타크롤리무스, 페니실라민, 부실라민, 아크타리트, 미조리빈, 로벤자리트, 시클레소니드, 히드록시클로로퀸, d-페니실라민, 아우로티오말레이트, 아우라노핀 또는 비경구 또는 경구 금, 시클로포스파미드, 림포스타트-B, BAFF/APRIL 억제제, 예컨대 벨리무맙, 및 CTLA-4-Ig 또는 그의 모방체; (5) 류코트리엔 생합성 억제제, 5-리폭시게나제 (5-LO) 억제제 또는 5-리폭시게나제 활성화 단백질 (FLAP) 길항제; (6) LTD4 수용체 길항제; (7) PDE4 억제제; (8) 항히스타민 H1 수용체 길항제; (9) a1- 및 a2-아드레날린수용체 효능제; (10) 항콜린제; (11) β-아드레날린수용체 효능제; (12) 인슐린-유사 성장 인자 유형 I (IGF-1) 모방체; (13) 글루코코르티코스테로이드; (14) 키나제 억제제, 예컨대 야누스 키나제 (JAK 1 및/또는 JAK2 및/또는 JAK 3 및/또는 TYK2), p38 MAPK 및 IKK2의 억제제; (15) B-세포 표적화 생물학, 예컨대 리툭시맙; (16) 선택적 공동자극 조정제, 예컨대 아바타셉트; (17) 인터류킨 억제제, 예컨대 IL-1 억제제 아나킨라, IL-6 억제제 토실리주맙 또는 시루쿠맙, IL-12/IL-23 억제제 우스테키누맙, IL-23 억제제 구셀쿠맙, 및 항-IL17 항체; (18) 항-GM-CSF 항체; (19) 체크포인트 차단 및 다른 면역요법, 예컨대 펨브롤리주맙 및 니볼루맙을 비롯한 항-PD-1/항-PD-L1 항체, 및 이필리무맙을 비롯한 항-CTLA4 항체; (20) BET 억제제, 예컨대 GSK525762; 및 (21) 다른 종양학 작용제, 예컨대 플루오로우라실, 베바시주맙, 이리노테칸 히드로클로라이드, 카페시타빈, 세툭시맙, 라무시루맙, 옥살리플라틴, 류코보린 칼슘, 파니투무맙, 레고라페닙, 지브-아플리베르셉트, 트라스투주맙, 이마티닙 메실레이트, 수니티닙 말레이트, 소라페닙 토실레이트, 파클리탁셀, 에베롤리무스, 에를로티닙 히드로클로라이드, 겜시타빈 히드로클로라이드, 미토마이신 C, 다브라페닙, 트라메티닙, 라파티닙, 오파투무맙, 토포테칸, 독소루비신 히드로클로라이드, 및 이브루티닙을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
화합물 제조
화학식 I에 따른 화합물은 통상적인 유기 합성을 사용하여 제조될 수 있다. 적합한 합성 경로는 하기 일반적 반응식에 하기 도시된다.
통상의 기술자는 본원에 기재된 치환기가 본원에 기재된 합성 방법과 상용성이 아닌 경우에, 치환기는 반응 조건에 대해 안정한 적합한 보호기로 보호될 수 있음을 인지할 것이다. 보호기는 반응 순서 중 적합한 지점에서 제거되어 목적 중간체 또는 표적 화합물을 제공할 수 있다. 적합한 보호기, 및 이러한 적합한 보호기를 사용하여 상이한 치환기를 보호 및 탈보호하는 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있으며; 그의 예는 문헌 [T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)]에서 찾아볼 수 있다. 일부 경우에, 치환기는 사용되는 반응 조건 하에 반응성이도록 구체적으로 선택될 수 있다. 이들 환경 하에, 반응 조건은 선택된 치환기를 중간체 화합물로서 유용하거나 목적 화합물에서 목적하는 치환기인 또 다른 치환기로 전환시킨다.
<반응식 1>
Figure pct00013
[예시적인 조건: a) BH3·THF, THF, 0℃-RT.; b) PCC, CH2Cl2; c) NaBH(OAc)3, CH2Cl2, 3; d) HCl, MeOH; e) R7CO2H, DIPEA, HATU, DMF; f) Fe, HOAc, 60℃; g) R1CO2H, DIPEA, HATU, DMF.]
반응식 1은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 일반적 반응식을 나타내며, 여기서 R1 내지 R7은 상기 정의된 바와 같다. 기재된 출발 물질 또는 시약은 상업적으로 입수가능하거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법을 사용하여 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 제조된다.
벤조산 1을 BH3·THF에 의해 환원시켜 벤질 알콜 2를 제공할 수 있다. 알콜 2를 PCC에 의해 상응하는 알데히드로 산화시킨 다음, 3을 사용한 환원성 아미노화에 의해 니트로 화합물 4를 제공할 수 있다. HCl로의 처리에 의해 4의 Boc 보호를 제거할 수 있고, 생성된 아민을 다양한 산과 반응시켜 니트로 화합물 5를 제공할 수 있다. 니트로 화합물 5는 아민 6으로 환원시킬 수 있고, 이를 이어서 다양한 산과 반응시켜 화학식 I의 최종 화합물을 제공할 수 있다.
<반응식 2>
Figure pct00014
[예시적인 조건: a) BH3·THF, THF, 0℃-RT; b) PCC, CH2Cl2; c) NaBH(OAc)3, CH2Cl2, 3; d) Pd/C, MeOH, H2; e) R1CO2H, DIPEA, HATU, DMF; f) HCl, MeOH; g) R7CO2H, DIPEA, HATU, DMF].
반응식 2는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 또 다른 반응식을 나타내며, 여기서 R1 내지 R7은 상기 정의된 바와 같다. 기재된 출발 물질 또는 시약은 상업적으로 입수가능하거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법을 사용하여 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 제조된다.
벤조산 1을 BH3·THF에 의해 환원시켜 벤질 알콜 2를 제공할 수 있다. 알콜 2를 PCC에 의해 상응하는 알데히드로 산화시킨 다음, 3을 사용한 환원성 아미노화에 의해 니트로 화합물 4를 제공할 수 있다. H2의 존재 하에 Pd/C를 사용하여 니트로 화합물 4를 환원시켜 아민을 수득하고, 이를 다양한 산과 반응시켜 아미드 5를 제공할 수 있다. HCl로의 처리에 의해 5의 Boc 보호를 제거할 수 있고, 생성된 아민을 다양한 산과 반응시켜 화학식 I의 최종 화합물을 제공할 수 있다.
실시예
약어
ACN 아세토니트릴
AIBN 2,2'-아조비스이소부티로니트릴
Aq. 수성
Boc t-부톡시카르보닐
Bn 벤질
DAST 디에틸아미노황 트리플루오라이드
DCC 디시클로헥실카르보디이미드
DCM 디클로로메탄
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP 디메틸아미노피리딘
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
Dppf 1'-비스(디페닐포스피노)페로센
DPPP 디페닐-1-피레닐포스핀
EDC N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
ESI 전자 스프레이 이온화
EtOAc 에틸 아세테이트
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HOBt 히드록시벤조트리아졸
LCMS 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법
LDA 리튬 디이소프로필아미드
MDAP 질량 지정 자동화 정제용 액체 크로마토그래피
MS 질량 분광측정법
MsCl 메탄술포닐 클로라이드
NBS N-브로모숙신아미드
PCC 피리디늄 클로로크로메이트
RT 실온
sat. 포화
SM 출발 물질
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TsCl 4-메틸-벤젠술포닐 클로라이드
크로마토그래피
달리 언급되지 않는 한, 모든 크로마토그래피는 실리카 칼럼을 사용하여 수행하였다.
LCMS 조건:
1) 산성 조건:
이동상: 0.05 % TFA 함유 물 / 아세토니트릴
칼럼: 애질런트(Agilent) SB-C18 4.6 x 30 mm 1.8 μm
검출: MS 및 포토다이오드 어레이 검출기 (PDA)
2) 염기성 조건:
이동상: 10mM NH4HCO3 수성 / 아세토니트릴
칼럼: 워터스 엑스브리지(Waters XBridge) C18 4.6 x 50 mm 3.5 μm
검출: MS 및 포토다이오드 어레이 검출기 (PDA)
MDAP 조건:
1) 산성 조건: f
기기: 워터스 질량 지정 자동-정제 시스템
칼럼: 워터스 선파이어(Sunfire) 정제용 C18 칼럼 (5 um, 19x50 mm)
이동상: 0.05% TFA 함유 물 / 아세토니트릴
2) 염기성 조건:
기기: 질량 지정 자동-정제 시스템
칼럼: 엑스브리지 정제용 C18 칼럼 (5 um, 19x50 mm)
이동상: 0.05% 암모니아 함유 물 / 아세토니트릴.
하기 절차에서, 각각의 출발 물질 후에, 중간체에 대한 언급이 전형적으로 제공된다. 이는 단지 숙련된 화학자에 대한 보조를 위해 제공된다. 출발 물질이 반드시 참조된 배치로부터 제조된 것이 아닐 수 있다.
설명예 1
시스-2-(3-히드록시시클로펜틸)아세트산 (D1)
Figure pct00015
메탄올 (30 mL) 및 물 (5 mL) 중 2-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-3-온 (300 mg) 및 수산화칼륨 (267 mg)의 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시키고, 1 M HCl (수성)을 pH = 5로 첨가하고, EtOAc (3x10 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 건조시키고, 농축시키고, 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc = 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (150 mg)을 점착성 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C7H12O3 요구치 144; 실측치 143 [M-H]-.
설명예 2
메틸 2-(4-히드록시시클로헥실)아세테이트 (D2)
Figure pct00016
Rh/Al (1 g) 및 메틸 2-(4-히드록시페닐)아세테이트 (6 g)의 혼합물을 MeOH (150 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 30 바의 H2 하에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물 (4 g)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C9H16O3 요구치 172; 실측치 195 [M+Na]+.
설명예 3
2-(4-히드록시시클로헥실)아세트산 (D3)
Figure pct00017
수산화칼륨 (2.61 g) 및 메틸 2-(4-히드록시시클로헥실)아세테이트 (D2, 4 g)의 혼합물을 MeOH (30 mL) 및 물 (30 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 2 M HCl (수성)을 사용하여 pH = 1로 산성화시킨 다음, DCM (2x50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물 (3 g)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C8H14O3 요구치 158; 실측치 157 [M-H]-.
설명예 4
2-(3-히드록시시클로헥실)아세트산 (D4)
Figure pct00018
물 (60 mL) 중 NaOH (0.5 g), Rh/C(1 g) 및 2-(3-히드록시페닐)아세트산 (1.1 g)의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 10 바의 H2 하에서 수소화시켰다. 여과하고, 여과물을 1 M HCl (수성)을 사용하여 pH = 5로 산성화시킨 다음, EtOAc (3x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물 (600 mg)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C8H14O3 요구치 158; 실측치 157 [M-H]-.
설명예 5
(E)-에틸 4-히드록시부트-2-에노에이트 (D5)
Figure pct00019
THF (50 mL) 중 (E)-4-에톡시-4-옥소부트-2-엔산 (9 g)의 용액에, THF (100 mL) 중 BH3·THF (1 M, 45 mL) 용액을 -10℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 더 많은 기체 발생이 일어나지 않을 때까지 교반하면서 AcOH/H2O (1:1, v/v, 5 mL)를 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 포화 NaHCO3 용액 (50 mL)으로 처리한 다음, EtOAc (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (2 g)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C6H10O3 요구치 130; 실측치 131 [M+H]+.
설명예 6
트랜스-(E)-에틸 4-((3-브로모테트라히드로푸란-2-일)옥시)부트-2-에노에이트 (D6)
Figure pct00020
DCM (50 mL) 중 (E)-에틸 4-히드록시부트-2-에노에이트 (D5, 1 g)의 용액에, 2,3-디히드로푸란 (0.539 g) 및 NBS (1.368 g)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에 물 (100 mL)을 첨가한 다음, EtOAc (2x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc = 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (500 mg)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C10H15BrO4 요구치 278; 실측치 279 [M+H]+.
설명예 7
에틸 2-(헥사히드로푸로[2,3-b]푸란-3-일)아세테이트 (D7)
Figure pct00021
벤젠 (30 mL) 중 트랜스-(E)-에틸 4-((3-브로모테트라히드로푸란-2-일)옥시)부트-2-에노에이트 (D6, 300 mg)의 용액에 0℃에서 트리부틸스탄난 (313 mg) 및 AIBN (1 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 80℃로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, EtOAc (2x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc = 5:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (200 mg)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C10H16O4 요구치 200; 실측치 201 [M+H]+.
설명예 8
2-(헥사히드로푸로[2,3-b]푸란-3-일)아세트산 (D8)
Figure pct00022
에탄올 (20 mL) 및 물 (10 mL) 중 에틸 2-(헥사히드로푸로[2,3-b]푸란-3-일)아세테이트 (D7, 180 mg) 및 수산화나트륨 (36.0 mg)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 2 M HCl (수성)을 사용하여 pH = 1로 산성화시키고, EtOAc (10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (100 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C8H12O4 요구치 172; 실측치 173 [M+H]+.
설명예 9
(5-메틸테트라히드로푸란-3-일)메탄올 (D9)
Figure pct00023
톨루엔 (30 mL) 중 4-메틸벤젠술폰산 (1.925 g) 및 2-(히드록시메틸)펜탄-1,4-디올 (1.5 g)의 혼합물을 130℃에서 3시간 동안 교반한 다음, EtOAc (100 mL)로 희석하고, 물 (100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc = 4:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (200 mg)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 4.61-4.60 (m, 1H), 3.89-3.83 (m, 2H), 3.60-3.56 (m, 1H), 3.37-3.27 (m, 2H), 2.38-2.33 (m, 1H), 1.73-1.71 (m, 1H), 1.42-1.40 (m, 1H), 1.15-1.10 (m, 3H).
설명예 10
(3,3-디플루오로시클로부틸)메탄올 (D10)
Figure pct00024
THF (20 mL) 중 3,3-디플루오로시클로부탄카르복실산 (1 g)의 혼합물에 보란 (THF 중 1 M, 29.4 mL)을 30분 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 6시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (1 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 3.72-3.70 (m, 2H), 2.68-2.62 (m, 2H), 2.40-2.33 (m, 3H).
설명예 11
(5-메틸테트라히드로푸란-3-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (D11)
Figure pct00025
피리딘 (5 mL) 중 (5-메틸테트라히드로푸란-3-일)메탄올 (D9, 200 mg)의 혼합물에 4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (985 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, EtOAc (25 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc = 8:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (300 mg)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C13H18O4S 요구치 270; 실측치 271 [M+H]+.
설명예 12
(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (D12)
Figure pct00026
D12를 D11에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C12H14F2O3S 요구치 276; 실측치 294 [M+NH4]+.
설명예 13
2-(5-메틸테트라히드로푸란-3-일)아세토니트릴 (D13)
Figure pct00027
DMSO (5 mL) 중 (5-메틸테트라히드로푸란-3-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (D11, 300 mg) 및 NaCN (65.3 mg)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)에 붓고, EtOAc (2x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (180 mg)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 4.24-3.90 (m, 2H), 3.51-3.44 (m, 1H), 2.62 (brs, 1H), 2.55-2.42 (m, 2H), 1.92-1.75 (m, 2H), 1.28-1.24 (m, 3H).
설명예 14
2-(3,3-디플루오로시클로부틸)아세토니트릴 (D14)
Figure pct00028
D14를 D13에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2.84-2.82 (m, 2H), 2.63-2.49 (m, 3H), 2.43-2.39 (m, 2H).
설명예 15
2-(5-메틸테트라히드로푸란-3-일)아세트산 (D15)
Figure pct00029
에탄올 (2 mL) 및 물 (2 mL) 중 2-(5-메틸테트라히드로푸란-3-일)아세토니트릴 (D13, 180 mg) 및 수산화칼륨 (161 mg)의 혼합물을 70℃에서 밤새 첨가 교반한 다음, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 2 M HCl (수성)을 사용하여 pH = 1로 산성화시킨 다음, DCM (10 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (100 mg)을 황색 오일 (시스/트랜스 혼합물)로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 4.15-3.87 (m, 2H), 3.62-3.32 (m, 1H), 2.79-2.19 (m, 3H), 1.81-1.66 (m, 2H), 1.31-1.18 (m, 3H).
설명예 16
2-(3,3-디플루오로시클로부틸)아세트산 (D16)
Figure pct00030
D16을 D15에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 12.21 (brs, 1H), 2.72-2.62 (m, 2H), 2.55-2.26 (m, 5H).
설명예 17
2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-올 (D17)
Figure pct00031
부트-3-엔-1-올 (7.21 g), 2,4,6-트리메틸-1,3,5-트리옥산 (4.40 g) 및 20% H2SO4 (12 g)의 혼합물을 85℃로 2일 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에테르 (4x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물 (7.5 g)을 수득하였다. MS (EI): C6H12O2 요구치 116; 실측치 116 [M]+.
설명예 18
2-메틸디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (D18)
Figure pct00032
DCM (200 mL) 중 2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-올 (D17, 12.5 g)의 용액에, PCC (23.20 g)를 0℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 석유 에테르 (200 mL) 및 실리카 겔 (100 g)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하고, 케이크를 EtOAc-석유 에테르 (1: 4, 100 mL)로 세척하였다. 여과물을 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc = 20:1에서 10:1까지)에 의해 정제하여 표제 화합물 (6.5 g)을 연황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 4.31-4.26 (m, 1H), 3.78-3.66 (m, 2H), 2.63-2.54 (m, 1H), 2.43-2.25 (m, 3H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
설명예 19
에틸 2-(2-메틸디히드로-2H-피란-4(3H)-일리덴)아세테이트 (D19)
Figure pct00033
DMF (100 mL) 중 에틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트 (14.04 g)의 빙냉 용액에, 수소화나트륨 (2.505 g)을 여러 부분으로 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 2-메틸디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (D18, 6.5 g)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 빙수 (200 mL)에 붓고, EtOAc (3x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc = 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (12.5 g)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (EI): C10H16O3 요구치 184; 실측치 184 [M]+.
설명예 20-21
설명예 20-21을 D19에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
D20 에틸 2-(3-메틸디히드로-2H-피란-4(3H)-일리덴)아세테이트
D21 에틸 2-(2-메틸디히드로푸란-3(2H)-일리덴)아세테이트
Figure pct00034
설명예 22
에틸 2-(2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아세테이트 (D22)
Figure pct00035
에탄올 (150 mL) 중 에틸 2-(2-메틸디히드로-2H-피란-4(3H)-일리덴)아세테이트 (D19, 12.5 g) 및 Pd/C (1 g)의 혼합물을 H2 분위기 (1 atm) 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 케이크를 DCM으로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (12.2 g)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (EI): C10H18O3 요구치 186; 실측치 186 [M]+.
설명예 23-24
설명예 23 및 24를 D22에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
D23 에틸 2-(3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아세테이트
D24 에틸 2-(2-메틸테트라히드로푸란-3-일)아세테이트
Figure pct00036
설명예 25
2-(2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산 (D25)
Figure pct00037
에틸 2-(2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아세테이트 (D22, 12.2 g) 및 수산화나트륨 (3.93 g) THF (40 mL) 및 물 (80 mL)의 혼합물을 60℃로 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류 수성 상을 묽은 HCl을 사용하여 pH = 2로 조정하고, EtOAc (3x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc = 4:1에서 2:1까지)에 의해 정제하여 표제 화합물 (7.15 g)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (EI): C8H14O3 요구치 158; 실측치 158 [M]+.
설명예 26-27
설명예 26 및 27을 D25에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
D26 2-(3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산
D27 2-(2-메틸테트라히드로푸란-3-일)아세트산
Figure pct00038
설명예 28
3-(클로로메틸)-4-메틸테트라히드로푸란 (D28)
Figure pct00039
THF (100 mL) 중 3-(알릴옥시)프로프-1-엔 (5 g) 및 염화철 III (9.92 g)의 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, NaBH4 (2.89 g)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 O2 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고, 에테르 (3x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 증발시켜 조 표제 화합물 (7.5 g)을 수득하였다. MS (EI): C6H11ClO 요구치 134; 실측치 134 [M]+.
설명예 29
2-(4-메틸테트라히드로푸란-3-일)아세토니트릴 (D29)
Figure pct00040
DMSO (100 mL) 중 3-(클로로메틸)-4-메틸테트라히드로푸란 (D28, 7.5 g) 및 NaCN (4 g)의 혼합물을 90℃로 20시간 동안 가열한 다음, 얼음 (200 g)에 붓고, EtOAc (4x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 LiCl 수용액 (2x100 mL)으로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 조 표제 화합물 (4.0 g)을 갈색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C7H11NO 요구치 125; 실측치 124 [M-H]-.
설명예 30
2-(4-메틸테트라히드로푸란-3-일)아세트산 (D30)
Figure pct00041
에탄올 (50 mL) 중 2-(4-메틸테트라히드로푸란-3-일)아세토니트릴 (D29, 4.0 g) 및 수산화칼륨 (1.793 g)의 혼합물을 85℃에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 물 (100 mL) 중에 용해시키고, 에테르 (2x50 mL)로 세척하였다. 수성 층을 KHSO4 용액을 사용하여 pH = 3으로 산성화시킨 다음, 에테르 (3x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc = 5:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (800 mg)을 황색 오일 (시스 및 트랜스 이성질체)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 4.14-3.94 (m, 2H), 3.57-3.33 (m, 2H), 2.68-2.10 (m, 3H), 2.19-1.80 (m, 1H), 1.05-0.95 (m, 3H).
설명예 31
2-(1-아이오도에틸)테트라히드로푸란 (D31)
Figure pct00042
톨루엔 (100 mL) 중 (Z)-헥스-4-엔-1-올 (2.2 g), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.538 g) 및 1-아이오도피롤리딘-2,5-디온 (5.93 g)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 물 (100 mL)과 EtOAc (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc = 8:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.78 g)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 4.20-4.14 (m, 1H), 3.98-3.93 (m, 1H), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 2.10-1.91 (m, 3H), 1.92 (d, J =7.0 Hz, 3H), 1.69-1.60 (m, 1H). MS (EI): C6H11IO 요구치 226; 실측치 226 [M]+.
설명예 32
2-(테트라히드로푸란-2-일)프로판니트릴 (D32)
Figure pct00043
물 (12 mL) 및 에탄올 (20 mL) 중 2-(1-아이오도에틸)테트라히드로푸란 (D31, 2.71 g) 및 NaCN (1.176 g)의 혼합물을 18시간 동안 환류하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시켜 조 표제 화합물 (1.5 g)을 수득하였다. MS (ESI): C7H11NO 요구치 125; 실측치 질량 없음.
설명예 33
2-(테트라히드로푸란-2-일)프로판산 (D33)
Figure pct00044
에탄올 (16 mL) 중 2-(테트라히드로푸란-2-일)프로판니트릴 (D32, 1.5 g) 및 KOH (4.5 g)의 혼합물을 85℃에서 18시간 동안 가열한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 4 M HCl (수성)을 사용하여 pH = 5로 산성화시키고, DCM (8 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc = 3:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (410 mg)을 오렌지색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C7H12O3 요구치 144; 실측치 145 [M+H]+.
설명예 34
에틸 2-(디히드로푸란-3(2H)-일리덴)프로파노에이트 (D34)
Figure pct00045
0℃에서 THF (60 mL) 중 수소화나트륨 (1.394 g)의 용액에 에틸 2-(디에톡시포스포릴)프로파노에이트 (8.29 g)를 N2 하에 적가하였다. 혼합물이 투명하게 될 때까지 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 디히드로푸란-3(2H)-온 (1.5 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 물 (100 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc = 30:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.3 g)을 수득하였다. MS (ESI): C9H14O3 요구치 170; 실측치 171 [M+H]+.
설명예 35
에틸 2-(테트라히드로푸란-3-일)프로파노에이트 (D35)
Figure pct00046
메탄올 (15 mL) 중 에틸 2-(디히드로푸란-3(2H)-일리덴)프로파노에이트 (D34, 2.0 g) 및 탄소 상 10% 팔라듐 (0.250 g)의 혼합물을 H2 (1 atm) 하에 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (2.1 g)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C9H16O3 요구치 172; 실측치 173 [M+H]+.
설명예 36
2-(테트라히드로푸란-3-일)프로판산 (D36)
Figure pct00047
에탄올 (10 mL) 및 물 (10 mL) 중 에틸 2-(테트라히드로푸란-3-일)프로파노에이트 (D35, 2.1g)의 혼합물에 LiOH 수용액 (4 M, 15.24 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 증발시켜 대부분의 EtOH를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (2x50 mL)로 세척하고, 수성 층을 3 M HCl (수성)을 사용하여 pH = 3으로 조정한 다음, EtOAc (4x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (1.2 g)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 12.18 (s, 1H), 3.79-3.58 (m, 3H), 3.35-3.28 (m, 1H), 2.28-2.23 (m, 2H), 2.00-1.91 (m, 1H), 1.55-1.50 (m, 1H), 1.10-1.00 (m, 3H). MS (EI): C7H12O3 요구치 144; 실측치 143 [M-H]-.
설명예 37
4-메톡시부탄산 (D37)
Figure pct00048
THF (6 mL) 중 메틸 4-메톡시부타노에이트 (555.6 mg)의 용액에 수산화나트륨 (6.31 mL) (2M 수용액)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 대부분의 용매를 회전증발기에 의해 제거하고, 물 (5 mL)로 희석하고, DCM (5 mL)으로 세척하였다. 수성 층을 3 M HCl (수성)을 사용하여 pH = 2로 산성화시키고, EtOAc로 2회 (2x15 mL) 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물 (491.3 mg)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.02 (s, 1H), 3.30 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.23 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.71 (quin, J = 6.9 Hz, 2H).
설명예 38
에틸 2-(2-옥소시클로헥실)아세테이트 (D38)
Figure pct00049
벤젠 (30 mL) 중 4-(시클로헥스-1-엔-1-일)모르폴린 (2.0 g) 및 에틸 2-브로모아세테이트 (3.0 g)의 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 물 (50 mL) 및 EtOAc (50 mL)를 잔류물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (1g)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C10H16O3 요구치 184; 실측치 185 [M+H]+.
설명예 39
2-(2-옥소시클로헥실)아세트산 (D39)
Figure pct00050
메탄올 (20 mL) 및 물 (20 mL) 중 에틸 2-(2-옥소시클로헥실)아세테이트 (D38, 1 g) 및 수산화칼륨 (0.305 g)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 2 M HCl (수성)을 사용하여 pH = 1로 산성화시킨 다음, EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 농축시켜 표제 화합물 (300 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C8H12O3 요구치 156; 실측치 155 [M-H]-.
설명예 40
2-(2-옥소시클로펜틸)아세트산 (D40)
Figure pct00051
메탄올 (20 mL) 및 물 (20 mL) 중 에틸 2-(2-옥소시클로펜틸)아세테이트 (600 mg) 및 수산화칼륨 (396 mg)의 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 2 M HCl (수성)을 사용하여 pH = 1로 산성화시키고, EtOAc (10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (300 mg)을 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C7H10O3 요구치 142; 실측치 141 [M-H]-.
설명예 41
메틸 4-(메틸티오)부타노에이트 (D41)
Figure pct00052
DMF (16 mL) 중 메틸 4-브로모부타노에이트 (905 mg) 및 소듐 메탄티올레이트 (526 mg)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하고, EtOAc (40 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (760 mg)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 3.67 (s, 3H), 2.53 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.92 (quin, J = 7.2 Hz, 2H). MS (EI): C6H12O2S 요구치 148; 실측치 148 [M]+.
설명예 42
메틸 4-(메틸술포닐)부타노에이트 (D42)
Figure pct00053
메틸 4-(메틸티오)부타노에이트 (D41, 741 mg)를 빙조를 사용하여 냉각시킨 아세트산 무수물 (2.363 mL) 및 아세트산 (2.4 mL)에 첨가하고, 30분 동안 교반한 다음, H2O2 (30%) (5.11 mL)를 15분 동안 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 18시간 동안 교반하고, 미량의 MnO2를 첨가하여 과량의 H2O2를 켄칭하고, 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하였다. 유기 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 포화 Na2CO3 용액 (10 mL)과 EtOAc (30 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (440 mg)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 3.69 (s, 3H), 3.13-3.07 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.54 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.21-2.11 (m, 2H). MS (ESI): C6H12O4S 요구치 180; 실측치 181 [M+H]+.
설명예 43
4-(메틸술포닐)부탄산 (D43)
Figure pct00054
THF (10 mL) 중 메틸 4-(메틸술포닐)부타노에이트 (D42, 0.44 g) 및 LiOH 수용액 (2 M, 3.66 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (8 mL) 및 EtOAc (16 mL)로 희석하였다. 유기 층을 버리고, 수성 상을 1 M HCl (수성)을 사용하여 pH = 5~6으로 산성화시키고, EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (310 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.21 (brs, 1H), 3.13 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.39 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.89 (quin, J = 7.7 Hz, 2H). MS (ESI): C5H10O4S 요구치 166; 실측치 167 [M+H]+.
설명예 44
에틸 2-(티에탄-3-일리덴)아세테이트 (D44)
Figure pct00055
DCM (100 mL) 중 티에탄-3-온 (8 g)의 용액에, DCM (50 mL) 중 에틸 2-(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트 (31.6 g)를 0℃에서 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 염수 (50 mL)와 EtOAc (50 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (5 g)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C7H10O2S 요구치 158; 실측치 159 [M+H]+.
설명예 45
D45 에틸 2-(디히드로-2H-티오피란-4(3H)-일리덴)아세테이트
Figure pct00056
설명예 45를 D44에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C9H14O2S 요구치 186; 실측치 187 [M+H]+.
설명예 46
에틸 2-(1,1-디옥시도티에탄-3-일리덴)아세테이트 (D46)
Figure pct00057
DCM (50 mL) 중 에틸 2-(티에탄-3-일리덴)아세테이트 (D44, 500 mg)의 용액에 3-클로로벤조퍼옥시산 (1091 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO3 용액 (20 mL)과 EtOAc (20 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (300 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C7H10O4S 요구치 190; 실측치 191 [M+H]+.
설명예 47
에틸 2-(1,1-디옥시도디히드로-2H-티오피란-4(3H)-일리덴)아세테이트 (D47)
Figure pct00058
설명예 47을 D46에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C9H14O4S 요구치 218; 실측치 219 [M+H]+.
설명예 48
에틸 2-(1,1-디옥시도티에탄-3-일)아세테이트 (D48)
Figure pct00059
메탄올 (10 mL) 중 에틸 2-(1,1-디옥시도티에탄-3-일리덴)아세테이트 (D46, 300 mg) 및 10% Pd/C (168 mg)의 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 H2 분위기 (1 atm) 하에서 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (200 mg)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C7H12O4S 요구치 192; 실측치 193 [M+H]+.
설명예 49
에틸 2-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아세테이트 (D49)
Figure pct00060
에탄올 (20 mL) 중 염화니켈 II (594 mg) 및 NaBH4 (433 mg)의 혼합물에 0℃에서 에틸 2-(1,1-디옥시도디히드로-2H-티오피란-4(3H)-일리덴)아세테이트 (D47, 500 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 포화 NaCl 용액 (50 mL)으로 처리하고, EtOAc (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2x50 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 분리하고, 농축시켜 표제 화합물 (300 mg)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C9H16O4S 요구치 220; 실측치 221 [M+H]+.
설명예 50
2-(1,1-디옥시도티에탄-3-일)아세트산 (D50)
Figure pct00061
메탄올 (20 mL) 및 물 (20 mL) 중 수산화칼륨 (88 mg) 및 에틸 2-(1,1-디옥시도티에탄-3-일)아세테이트 (D48, 150 mg)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 2 M HCl (수성)을 사용하여 pH = 1로 산성화시키고, EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (120 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C5H8O4S 요구치 164; 실측치 163 [M-H]-.
설명예 51
2-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아세트산 (D51)
Figure pct00062
설명예 51을 D50에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C7H12O4S 요구치 192; 실측치 215 [M+Na]+.
설명예 52
에틸 3-(토실옥시)시클로부탄카르복실레이트 (D52)
Figure pct00063
DCM (40 mL) 중 에틸 3-히드록시시클로부탄카르복실레이트 (800 mg)의 용액에 실온에서 TsCl (1.14 g) 및 피리딘 (0.898 mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (2x20 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc = 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (600 mg)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C14H18O5S 요구치 298; 실측치 299 [M+H]+.
설명예 53
에틸 3-(메틸티오)시클로부탄카르복실레이트 (D53)
Figure pct00064
DMF (50 mL) 중 에틸 3-(토실옥시)시클로부탄카르복실레이트 (D52, 1.6 g)의 용액에 소듐 메탄티올레이트 (3.76 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (20 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (600 mg)을 갈색 오일로서 수득하였다. MS (EI): C8H14O2S 요구치 174; 실측치 174 [M]+.
설명예 54
3-(메틸티오)시클로부탄카르복실산 (D54)
Figure pct00065
메탄올 (10 mL) 중 에틸 3-(메틸티오)시클로부탄카르복실레이트 (D53, 400 mg)의 용액에, 실온에서 물 (5 mL) 중 NaOH의 용액 (184 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 1M HCl을 사용하여 pH = 5로 산성화시켰다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (300 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C6H10O2S 요구치 146; 실측치 질량 없음.
설명예 55
에틸 2-(디히드로-2H-티오피란-3(4H)-일리덴)아세테이트 (D55)
Figure pct00066
DMF (3 mL) 중 디히드로-2H-티오피란-3(4H)-온 (410 mg)의 혼합물에 에틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트 (1187 mg) 및 K2CO3 (488 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)에 붓고, EtOAc (30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물 (584 mg)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C9H14O2S 요구치 186; 실측치 187 [M+H]+.
설명예 56
에틸 2-(테트라히드로-2H-티오피란-3-일)아세테이트 (D56)
Figure pct00067
에탄올 (6 mL)에 NaBH4 (471 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 염화니켈 II (404 mg)를 첨가하였다. 에탄올 (1 mL) 중 에틸 2-(테트라히드로-2H-티오피란-3-일)아세테이트 (D55, 500 mg)를 상기 혼합물에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (500 mg)을 암색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C9H16O2S 요구치 188; 실측치 189 [M+H]+.
설명예 57
2-(테트라히드로-2H-티오피란-3-일)아세트산 (D57)
Figure pct00068
MeOH (12 mL) 중 에틸 2-(테트라히드로-2H-티오피란-3-일)아세테이트 (D56, 500 mg)의 용액에 물 (12.00 mL) 중 수산화나트륨 (212 mg)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 18℃에서 밤새 교반하였다. 반응이 완결된 후, 유기 용매를 진공 하에 제거하였다. 수성 층을 DCM (10 mL)으로 세척하고, 1 M HCl (수성)을 사용하여 pH = 6으로 산성화시키고, EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물 (400 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C7H12O2S 요구치 160; 실측치 질량 없음.
설명예 58
에틸 2-(디히드로티오펜-3(2H)-일리덴)아세테이트 (D58)
Figure pct00069
수조 내의 무수 THF (2 mL) 중 에틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트 (346 mg)의 용액에 수소화나트륨 (37.0 mg)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 18℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -70℃로 냉각시키고, 디히드로티오펜-3(2H)-온 (105 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 물 (2 mL)에 붓고, EtOAc (2x10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/ THF =100:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (142 mg)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C8H12O2S 요구치 172; 실측치 173 [M+H]+.
설명예 59
에틸 2-(테트라히드로티오펜-3-일)아세테이트 (D59)
Figure pct00070
NaBH4 (156 mg)를 에탄올 (4 mL) 중에 용해시키고, 빙수조 내에서 염화니켈 II (107 mg)를 첨가하였다. 에틸 2-(디히드로티오펜-3(2H)-일리덴)아세테이트 (D58, 142 mg)를 상기 혼합물에 천천히 첨가한 다음, 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc = 100:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (118 mg)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C8H14O2S 요구치 174; 실측치 175 [M+H]+.
설명예 60
2-(테트라히드로티오펜-3-일)아세트산 (D60)
Figure pct00071
MeOH (5 mL) 중 에틸 2-(테트라히드로티오펜-3-일)아세테이트 (D59, 118 mg)의 용액에 물 (5.00 mL) 중 수산화나트륨 (54.2 mg)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 진공 하에 유기 용매를 제거한 후, 잔류물을 3 M HCl (수성)로 pH < 6으로 산성화시키고, EtOAc (15 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고 농축시켜 표제 화합물 (88 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C6H10O2S 요구치 146; 실측치 145 [M-H]-.
설명예 61
2-(테트라히드로티오펜-2-일)아세트산 (D61)
Figure pct00072
2,2,2-트리플루오로아세트산 (8.02 g) 및 트리에틸실란 (9.81 g)의 혼합물에 2-(티오펜-2-일)아세트산 (2 g) 및 BF3·Et2O (1.908 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온하고, 90℃에서 4일 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 염수 (50 mL)를 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (1 g)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C6H10O2S 요구치 146; 실측치 145 [M-H]-.
설명예 62
에틸 1-브로모시클로 부탄카르복실레이트 (D62)
Figure pct00073
CCl4 (100 mL) 중 에틸 시클로부탄카르복실레이트 (10 g)의 용액에 NBS (20.83 g) 및 AIBN (1.281 g)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 포화 NaHCO3 (50 mL), 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc = 100:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (10 g)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 4.26 (q, J = 14.4, 7.2 Hz, 2H), 2.95-2.88 (m, 2H), 2.67-2.59 (m, 2H), 2.26-2.21 (m, 1H), 1.91-1.86 (m, 1H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
설명예 63
시클로부트- 1-엔카르복실산 (D63)
Figure pct00074
톨루엔 (50 mL) 중 에틸 1-브로모시클로부탄카르복실레이트 (D62, 4 g)의 용액에 수산화칼륨 (5.42 g)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물에 물 (50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 pH = 6으로 조정하고, EtOAc (3x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 (50 mL), 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물 (1.8 g)을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.25 (brs, 1H), 6.75 (s, 1H), 2.58 (t, J = 3.2 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 2.8 Hz, 2H).
설명예 64
2-(아세틸티오)시클로부탄카르복실산 (D64)
Figure pct00075
CCl4 (10 mL) 중 시클로부트-1-엔카르복실산 (D63, 500 mg)의 용액에 티오아세트산 (776 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물에 물 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 표제 화합물 (300 mg)을 갈색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C7H11O3S 요구치 174; 실측치 질량 없음.
설명예 65
3-메틸렌시클로부탄카르복실산 (D65)
Figure pct00076
에탄올 (20 mL) 중 3-메틸렌시클로부탄카르보니트릴 (5.0 g)의 용액에 KOH 수용액 (35%, 34.4 g)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 에탄올을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 10℃ 미만으로 냉각시키고, 진한 HCl을 사용하여 pH = 5로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (6.01 g)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C6H8O2 요구치 112; 실측치 111 [M-H]-.
설명예 66
3-메틸렌시클로부탄카르복실레이트 (D66)
Figure pct00077
아세톤 (100 mL) 중 3-메틸렌시클로부탄카르복실산 (D65, 6.0 g), K2CO3 (14.79 g) 및 Me2SO4 (7.67 mL)의 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc = 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.1 g)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 4.80-4.75 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.20-3.12 (m, 1H), 2.89-2.81 (m, 4H).
설명예 67
메틸 스피로[2.3]헥산-5-카르복실레이트 (D67)
Figure pct00078
DCM (30 mL) 중 디에틸아연 (헥산 중 1.0 M) (39.6 mL)의 빙냉된 (0℃) 용액에 DCM (10 mL) 중 TFA (3.05 mL)의 용액을 적가하였다. 1시간 동안 교반한 후, DCM (10 mL) 중 디아이오도메탄 (10.62 g)을 이어서 도입하였다. 40분 후, DCM (4 mL) 중 메틸 3-메틸렌 시클로부탄카르복실레이트 (D66, 2.0 g)의 용액을 적가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl 용액 (30 mL)으로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (1.9 g)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C8H12O2 요구치 140; 실측치 139 [M-H]-.
설명예 68
스피로[2.3]헥산-5-카르복실산 (D68)
Figure pct00079
THF (10 mL) 중 메틸 스피로[2.3]헥산-5-카르복실레이트 (D67, 0.50 g) 및 LiOH 수용액 (2 M, 5.35 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (8 mL) 및 EtOAc (16 mL)로 희석하였다. 추출하고, 유기 층을 버리고, 수성 층을 1 M HCl (수성)을 사용하여 pH = 5~6으로 산성화시킨 다음, EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (200 mg)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C7H10O2 요구치 126; 실측치 125 [M-H]-.
설명예 69
벤질 2-(디플루오로메톡시)아세테이트 (D69)
Figure pct00080
벤질 2-히드록시아세테이트 (1246 mg), 황산나트륨 (213 mg), 및 아세토니트릴 (16 mL)을 교반용 자석, 적하 깔때기 및 환류 응축기가 피팅된 100 ml 2구 플라스크에 넣었다. 이어서, 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세트산 (3.10 mL)을 교반하면서 45℃에서 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 탄산나트륨 용액 (50 mL)에 붓고, EtOAc (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc = 4:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (301 mg)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.41-7.33 (m, 5H), 6.36 (t, J = 73.2 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.46 (s, 2H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3): -86.0, -86.2. MS (EI): C10H10F2O3 요구치 216; 실측치 216 [M]+.
설명예 70
2-(디플루오로메톡시) 아세트산 (D70)
Figure pct00081
벤질 2-(디플루오로메톡시)아세테이트 (D69, 280 mg)를 EtOAc (12 mL) 중에 용해시켰다. DIPEA (0.226 mL)를 첨가하였다. 이어서, 탄소 상 팔라듐 (50 mg, 10%)을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응물을 24시간 동안 수소화시켰다 (H2 1 바). 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 암모늄 염 (200 mg)으로서 수득하였다. MS (ESI): C3H4F2O3 요구치 126; 실측치 125 [M-H]-.
설명예 71
벤질 3-히드록시프로파노에이트 (D71)
Figure pct00082
옥세탄-2-온 (8.0 g)을 0℃에서 페닐메탄올 (72.0 g) 중 소듐 메톡시드 (0.300 g)의 교반 용액에 천천히 첨가하였다. 교반을 50℃에서 추가로 12시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 건조시키고 증류하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C10H12O3 요구치 180; 실측치 181 [M+H]+.
설명예 72
벤질 3-(디플루오로메톡시)프로파노에이트 (D72)
Figure pct00083
벤질 3-히드록시프로파노에이트 (D71, 1.0 g), 황산나트륨 (0.158 g), 및 아세토니트릴 (16 mL)을 교반용 자석, 적하 깔때기 및 환류 응축기가 피팅된 100 ml 2구 플라스크에 넣었다. 이어서, 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세트산 (2.294 mL)을 교반하면서 45℃에서 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 탄산나트륨 용액 (30 mL)에 붓고, EtOAc (3x30 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc = 5:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (100 mg)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.41-7.38 (m, 5H), 6.22 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.0 Hz, 2H). 19F (376 MHz, CDCl3): -84.5, -84.7. MS (ESI): C11H12F2O3 요구치 230; 실측치 질량 없음.
설명예 73
3-(디플루오로메톡시)프로판산 (D73)
Figure pct00084
EtOAc (12 mL) 중 벤질 3-(디플루오로메톡시)프로파노에이트 (D72, 100 mg), DIPEA (0.076 mL) 및 탄소 상 팔라듐 (50 mg, 10%)의 혼합물을 실온에서 수소 분위기 (1 atm) 하에 24시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 암모늄 염 (60 mg)으로서 수득하였다. MS (ESI): C4H6F2O3 요구치 140; 실측치 139 [M-H]-.
설명예 74
1-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산 (D74)
Figure pct00085
2-메틸렌숙신산 (20 g) 및 메탄아민 (17.90 g)의 혼합물 (H2O 중 40% 용액)을 115℃로 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 증발시켜 대부분의 용매를 제거하였다. 잔류물을 진한 HCl 산을 사용하여 pH = 3으로 산성화시키고, 생성된 백색 고체를 흡인에 의해 수집하여 조 생성물을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가로 EtOAc (30 mL)로부터 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물 (12 g)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C6H9NO3 요구치 143; 실측치 142 [M-H]-.
설명예 75
4-(2-디아조아세틸)-1-메틸피롤리딘-2-온 (D75)
Figure pct00086
DCM (40 mL) 중 1-메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산 (D74, 2.86 g)의 현탁액에 DMF 0.5 mL를 첨가하고, 이어서 옥살릴 클로라이드 (5 mL)를 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 증발시켜 조 아실 클로라이드를 수득하였다. 상기 조 아실 클로라이드를 THF (20 mL)/아세토니트릴 (20 mL)의 혼합물 중에 재용해시킨 다음, 0℃로 냉각시켰다. TMS-디아조메탄 (20 mL) (헥산 중 2M 용액)을 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM/MeOH = 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1 g)을 갈색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C7H9N3O2 요구치 167; 실측치 168 [M+H]+.
설명예 76
2-(1-메틸-5-옥소피롤리딘-3-일)아세트산 (D76)
Figure pct00087
THF (100 mL) 및 증류수 (50 mL) 중 4-(2-디아조아세틸)-1-메틸피롤리딘-2-온 (D75, 1 g)의 용액에 질산은 (1.016 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발시켜 THF를 제거하였다. 수성 상을 1 M HCl (수성)을 사용하여 pH = 3으로 조정한 다음, EtOAc (6x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물 (800 mg)을 갈색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C7H11NO3 요구치 157; 실측치 156 [M-H]-.
설명예 77
tert-부틸 3-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2-옥소피롤리딘 -1-카르복실레이트 (D77)
Figure pct00088
무수 THF (50 mL) 중 tert-부틸 2-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 (5 g)의 용액을 -78℃로 냉각시킨 다음, THF 중 LDA (2.89 g) 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 에틸 2-브로모아세테이트 (13.50 mL)를 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)과 EtOAc (50 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (2x50 mL)로 2회 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고, 분리하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 남겼고, 이를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc = 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3 g)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C13H21NO5 요구치 271; 실측치 172 [M+2H-Boc]+.
설명예 78
에틸 2-(2-옥소피롤리딘-3-일)아세테이트 히드로클로라이드 산 염 (D78)
Figure pct00089
MeOH (20 mL) 중 tert-부틸 3-(2-에톡시-2-옥소에틸)-2-옥소피롤리딘-1-카르보 크실레이트 (D77, 3 g)의 용액에 디옥산 중 염화수소의 용액 (13.82 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 표제 화합물 (2 g)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C8H13NO3 요구치 171; 실측치 172 [M+H]+.
설명예 79
에틸 2-(1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)아세테이트 (D79)
Figure pct00090
THF (10 mL) 중 에틸 2-(2-옥소피롤리딘-3-일)아세테이트 히드로클로라이드 산 염 (D78, 500 mg)의 용액에 NaH (105 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, MeI (0.274 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (40 mL)을 첨가하고, EtOAc (3x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 (50 mL), 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (300 mg)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C9H15NO3 요구치 185; 실측치 186 [M+H]+.
설명예 80
2-(1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)아세트산 (D80)
Figure pct00091
에틸 2-(1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)아세테이트 (D79, 300 mg)를 THF (5 mL) 및 물 (5 mL) 중에 용해시키고, 이어서 수산화나트륨 (4 M, 2.025 mL) 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 세척하였다. 수상을 2 M HCl (수성)을 사용하여 pH = 6으로 조정하고, 동결건조시켜 조 표제 화합물 (200 mg)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C7H11NO3 요구치 157; 실측치 158 [M+H]+.
설명예 81
1-에틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산 (D81)
Figure pct00092
이소프로판올 (50 mL) 중 2-메틸렌숙신산 (10 g) 및 에탄아민 (50 mL) (THF 중 2M 용액)의 혼합물을 120℃로 밤새 가열한 다음, 증발시켜 대부분의 용매를 제거하였다. 잔류물을 진한 HCl 용액을 사용하여 pH = 2로 산성화시킨 다음, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물에 DCM/MeOH의 혼합물 (60 mL, 5:1)을 첨가한 다음 무수 황산나트륨 (20 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 증발시켜 표제 화합물 (4 g)을 점착성 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C7H11NO3 요구치 157; 실측치 156 [M-H]-.
설명예 82
1-에틸-5-옥소피롤리딘-3-카르보닐 클로라이드 (D82)
Figure pct00093
건조 DCM (6 mL) 중 1-에틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산 (D81, 1.6 g)의 용액에 아황산 디클로라이드 (4.84 g)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 밤새 교반한 다음, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 무수 DCM (10 mL) 중에 재용해시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.8 g)을 갈색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C8H13NO3 요구치 171; 실측치 172 [M+H]+ (샘플은 MeOH 중에 용해시키는 것에 의해 상응하는 메틸 에스테르로 전환되었고 LCMS로 보내짐).
설명예 83
4-(2-디아조아세틸)-1-에틸피롤리딘-2-온 (D83)
Figure pct00094
1-에틸-5-옥소피롤리딘-3-카르보닐 클로라이드 (D82, 1.6 g)를 아세토니트릴 (12 mL) 및 THF (12 mL) 중에 용해시켰다. 에테르 (2 M) 중 (디아조메틸)트리메틸실란 (9.1 mL)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 용매를 진공 하에 제거하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/ THF = 2:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.4 g)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C8H11N3O2 요구치 181; 실측치 182 [M+H]+.
설명예 84
2-(1-에틸-5-옥소피롤리딘-3-일)아세트산 (D84)
Figure pct00095
THF (50 mL) 및 물 (25 mL) 중 4-(2-디아조아세틸)-1-에틸피롤리딘-2-온 (D83. 1.4 g)의 혼합물에 AgNO3 (1.575 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 26℃에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 1 M HCl (수성)을 사용하여 pH = 3으로 산성화시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 세척하고, 여과하였다. 여과물을 건조시키고, 분리하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (700 mg)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C8H13NO3 요구치 171; 실측치 172 [M+H]+.
설명예 85
에틸 1-시아노시클로프로판카르복실레이트 (D85)
Figure pct00096
아세톤 (20 mL) 중 에틸 2-시아노아세테이트 (5 g) 및 탄산칼륨 (18.33 g)의 혼합물에 1,2-디브로모에탄 (9.96 g)을 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 1,2-디브로모에탄 (9.96 g)을 더 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 2시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 케이크를 아세톤 (20 mL)으로 헹구었다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (5 g)을 오렌지색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C7H9NO2 요구치 139; 실측치 140 [M+H]+.
설명예 86
1-(히드록시메틸)시클로프로판카르보니트릴 (D86)
Figure pct00097
디메톡시에탄 (80 mL) 및 메탄올 (8 mL) 중 에틸 1-시아노시클로프로판카르복실레이트 (D85, 4 g)의 혼합물에 수소화붕소나트륨 (115 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 포화 NaHCO3 수용액 (100 mL)으로 희석한 다음, 10% MeOH / DCM (3x100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 분리하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.3 g)을 연갈색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5.30 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.17-1.12 (m, 2H), 0.94-0.90 (m, 2H).
설명예 87
1-포르밀시클로프로판카르보니트릴 (D87)
Figure pct00098
DCM (10 mL) 중 1-(히드록시메틸)시클로프로판카르보니트릴 (D86, 1.1 g)의 용액에 데스-마르틴 시약 (4.80 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12℃에서 밤새 교반한 다음, 어떠한 기체도 방출되지 않을 때까지 포화 NaHCO3 수용액 (30 mL)에 부었다. 포화 Na2S2O3 수용액 (30 mL)을 첨가한 다음, 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조시키고, 분리하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (550 mg)을 수득하였다. MS (ESI): C5H5NO 요구치 95; 실측치 질량 없음.
설명예 88
에틸 3-(1-시아노시클로프로필)아크릴레이트 (D88)
Figure pct00099
무수 DCM (3 mL) 중 1-포르밀시클로프로판카르보니트릴 (D87, 550 mg)의 혼합물에 에틸 2-(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트 (2418 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc = 25:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (289 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C9H11NO2 요구치 165; 실측치 166 [M+H]+.
설명예 89
에틸 3-(1-시아노시클로프로필)프로파노에이트 (D89)
Figure pct00100
에탄올 (7 mL) 중 에틸 3-(1-시아노시클로프로필)아크릴레이트 (D88, 200 mg) 및 Pd/C (30 mg, 10%)의 혼합물을 수소 분위기 (1 atm) 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (170 mg)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C9H13NO2 요구치 167; 실측치 168 [M+H]+.
설명예 90
3-(1-시아노시클로프로필)- 프로판산 (D90)
Figure pct00101
에탄올 (10 mL) 및 물 (10 mL)의 혼합물 용매 중 에틸 3-(1-시아노시클로프로필)프로파노에이트 (D89, 170 mg)의 용액에 수산화나트륨 (81 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18℃에서 밤새 교반한 다음, 진공 하에 증발시켰다. 수성 층을 1 M HCl (수성)을 사용하여 pH = 5~6으로 산성화시키고, EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 분리하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (80 mg)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C7H9NO2 요구치 139; 실측치 138 [M-H]-.
설명예 91
메틸 4-시아노-4-메틸펜타노에이트 (D91)
Figure pct00102
무수 THF (70 mL) 중 리튬 디이소프로필아미드 (11.2 g)의 용액을 -78℃로 냉각시킨 다음, 이소부티로니트릴 (9.6 g)을 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 2시간 동안 교반한 다음, 무수 THF (15 mL) 중 메틸 아크릴레이트 (6 g)의 용액을 천천히 첨가하고, 그 후 추가의 반응 혼합물을 반응이 완결될 때까지 -78℃에서 교반하였다 (대략 60분). 이어서, 반응 혼합물을 수성 포화 NH4Cl 용액 (100 mL)에 붓고, 유기 층을 분리하고, 물 (100 mL) 및 염수 (100 ml)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (9 g)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C8H13NO2 요구치 155; 실측치 156 [M+H]+.
설명예 92
4-시아노-4-메틸펜탄산 (D92)
Figure pct00103
메탄올 (12 mL) 및 물 (12 mL) 중 메틸 4-시아노-4-메틸펜타노에이트 (D91, 1.2 g)의 용액에 수산화칼륨 (0.9 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 유기 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류 수성 상을 DCM (10 mL)으로 세척한 다음, 수성 상을 1 M HCl (수성)을 사용하여 pH = 6으로 산성화시킨 다음, EtOAc (20 mL)로 추출하고, 유기 층을 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (0.8 g)을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.30 (s, 1 H), 2.36 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 1.78 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 1.30 (s, 6 H). MS (ESI): C7H11NO2 요구치 141; 실측치 140 [M-H]-.
설명예 93
3-히드록시-2,2-디메틸프로판니트릴 (D93)
Figure pct00104
THF (20 mL) 및 물 (50 mL) 중 에틸 2-시아노-2-메틸프로파노에이트 (2.5 g)의 혼합물에 NaBH4 (3.35 g)를 조금씩 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 염산 (6 M)을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭한 다음, EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 추출물을 물 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (1 g)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 5.45 (s, 1H), 3.36 (s, 2H), 1.21 (s, 6H).
설명예 94
트리시클로[2.2.1.02,6]헵탄-3-일 아세테이트 (D94)
Figure pct00105
아세트산 (10.17 g) 및 비시클로[2.2.1]헵타-2,5-디엔 (15.6 g)의 용액에 BF3·Et2O (1.073 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반한 다음, 증발시켰다. 잔류물에 염수 (200 mL)를 첨가한 다음, 에테르 (2x200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 분리하고, 농축시켜 표제 화합물 (8 g)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C9H12O2 요구치 152; 실측치 153 [M+H]+.
설명예 95
트리시클로[2.2.1.02,6]헵탄-3-올 (D95)
Figure pct00106
MeOH (60 mL) 중 나트륨 (1.511 g)의 혼합물에 트리시클로[2.2.1.02,6]헵탄-3-일 아세테이트 (D94, 6 g)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반한 다음, 증발시켰다. 잔류물에 염수 (50 mL)를 첨가한 다음, 에테르 (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 분리하고, 농축시켜 표제 화합물 (1.5 g)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C7H10O 요구치 110; 실측치 111 [M+H]+.
설명예 96
트리시클로[2.2.1.02,6]헵탄-3-온 (D96)
Figure pct00107
물 (10 mL), 황산 (17.81 g) 및 산화크로뮴 VI (4.54 g)의 혼합물에 트리시클로[2.2.1.02,6]헵탄-3-올 (D95, 1 g)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 6시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에테르 (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (800 mg)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C7H8O 요구치 108; 실측치 109 [M+H]+.
설명예 97
비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 (D97)
Figure pct00108
디에틸 에테르 (20 mL) 중 KOtBu (2594 mg)의 용액에 0℃에서 트리시클로[2.2.1.02,6]헵탄-3-온 (D96, 500 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 6시간 동안 교반한 다음, 물 (50 mL)에 부었다. 혼합물을 에테르 (2x20 mL)로 추출하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (200 mg)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C7H10O2 요구치 126; 실측치 125 [M-H]-.
설명예 98
2-(메톡시카르보닐) 시클로프로판카르복실산 (D98)
Figure pct00109
KOH (1.14 g)를 MeOH (50 mL) 중 디메틸 시클로프로판-1,2-디카르복실레이트 (3 g)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL)과 EtOAc (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 버렸다. 수상을 1 M HCl (수성)을 사용하여 pH = 2로 조정하고, EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.5 g)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C6H8O4 요구치 144; 실측치 143 [M-H]-.
설명예 99
3-(2-디아조아세틸) 시클로부타논 (D99)
Figure pct00110
DCM (10 mL) 중 3-옥소시클로부탄카르복실산 (2 g)의 용액에 SOCl2 (3.84 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시켜 아실 클로라이드를 수득하였다. THF (5 mL) 및 아세토니트릴 (5 mL) 중 상기 조 아실 클로라이드의 용액에 (디아조메틸)트리메틸실란 (헥산 중 1 M, 35 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 밤새 교반한 다음, 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc = 2:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (400 mg)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C6H6N2O2 요구치 138; 실측치 139 [M+H]+.
설명예 100
2-(3-옥소시클로부틸)아세트산 (D100)
Figure pct00111
THF (20 mL) 및 물 (10 mL) 중 3-(2-디아조아세틸)시클로부타논 (D99, 400 mg)의 용액에 AgNO3 (590 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 진공 하에 증발시켜 대부분의 THF를 제거하였다. 수상을 EtOAc (3x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (360 mg)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C6H8O3 요구치 128; 실측치 129 [M+H]+.
설명예 101
(R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)펜탄산 (D101)
Figure pct00112
물 (60.00 mL) 중 (R)-2-아미노펜탄산 (2.343 g) 및 Na2CO3 (2.120 g)의 혼합물에 THF (20 mL) 중 Boc2O (4.88 mL)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에테르 (2x20 mL)로 세척하고, 수상을 KHSO4 용액을 사용하여 pH = 3으로 조정한 다음, EtOAc (2x30 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물 (4 g)을 점착성 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C10H19NO4 요구치 217; 실측치 216 [M-H]-.
설명예 102
(R)-에틸 2-(N-벤질-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노) 펜탄아미도)아세테이트 (D102)
Figure pct00113
DCM (50 mL) 중 에틸 2-(벤질아미노)아세테이트 (3.38 g), (R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)펜탄산 (D101, 8.9 g) 및 DIPEA (3.05 mL)의 혼합물에 HATU (6.65 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물에 1 M KHSO4 용액 (50 mL)을 첨가하였고, 이는 다량의 침전물을 발생시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 유기 층을 분리하였다. 이어서, 유기 층을 포화 NaHCO3 용액 (50 mL), KHSO4 용액 (50 mL, 1 M)에 이어서 포화 NaHCO3 용액 (50 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물 (8.9 g)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C21H32N2O5 요구치 392; 실측치 393 [M+H]+.
설명예 103
(R)-1-벤질-3-프로필피페라진-2,5-디온 (D103)
Figure pct00114
톨루엔 중 (R)-에틸 2-(N-벤질-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)펜탄아미도)아세테이트 (D102, 3.2 g)를 85℃에서 밤새 가열한 다음, 농축시켜 조 물질을 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 포화 NaHCO3 용액 (50 mL) 및 EtOAc (50 mL)로 희석하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 갈색 오일을 수득하였으며, 이를 역상 칼럼 크로마토그래피 (C18 칼럼, 0.01% NH4HCO3을 포함하는 H2O 중 10~95% CH3CN)에 의해 정제하여 표제 화합물 (900 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C14H18N2O2 요구치 246; 실측치 247 [M+H]+.
설명예 104
(R)-1-벤질-3-프로필피페라진 (D104)
Figure pct00115
건조 THF (25 mL) 중 (R)-1-벤질-3-프로필피페라진-2,5-디온 (D103, 1100 mg)의 용액을 질소로 5분 동안 플러싱하였다. 용액을 빙조에서 0℃로 냉각시키고, LiAlH4 (678 mg)를 조금씩 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, LiAlH4 (275 mg)의 또 다른 배치를 첨가하고, 반응물을 실온에서 36시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙조에서 Na2SO4·10 H2O로 켄칭하였다. 백색 침전물을 여과하고, DCM (20 mL) 및 MeOH (20 mL)의 혼합물로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 조 물질을 녹색 오일로서 수득하였으며, 이를 역상 칼럼 크로마토그래피 (C18 칼럼, 0.01% NH4HCO3을 포함하는 H2O 중 10~95% CH3CN)에 의해 정제하여 표제 화합물 (750 mg)을 연오렌지색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C14H22N2 요구치 218; 실측치 219 [M+H]+.
설명예 105
(R)-(4-벤질-2-프로필피페라진-1-일) (시클로펜틸) 메타논 (D105)
Figure pct00116
DCM (10 mL) 중 (R)-1-벤질-3-프로필피페라진 (D104, 180 mg) 및 TEA (0.230 mL)의 혼합물에 시클로펜탄카르보닐 클로라이드 (120 mg)를 실온에서 천천히 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (250 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C20H30N2O 요구치 314; 실측치 315 [M+H]+.
설명예 106
(R)-시클로펜틸(2-프로필피페라진-1-일)메타논 (D106)
Figure pct00117
에탄올 (5 mL) 중 (R)-(4-벤질-2-프로필피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논 (D105, 240 mg) 및 10% 팔라듐-탄소 (50 mg)의 혼합물을 실온에서 수소 분위기 (1 atm) 하에 16시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (150 mg)을 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C13H24N2O 요구치 224; 실측치 225 [M+H]+.
설명예 107
에틸 2-(2-메틸옥사졸-4-일)아세테이트 (D107)
Figure pct00118
에탄올 (20 mL) 중 아세트아미드 (200 mg) 및 에틸 4-클로로-3-옥소부타노에이트 (1672 mg)의 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc = 5:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (150 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C8H11NO3 요구치 169; 실측치 170 [M+H]+.
설명예 108
2-(2-메틸옥사졸-4-일) 아세트산 (D108)
Figure pct00119
에탄올 (20 mL) 중 에틸 2-(2-메틸옥사졸-4-일)아세테이트 (D107,150 mg) 및 수산화칼륨 (149 mg)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 1M HCl (수성)을 pH = 5까지 첨가하고, EtOAc (3x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 증발시켜 표제 (100 mg)를 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C6H7NO3 요구치 141; 실측치 142 [M+H]+.
설명예 109
2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세트산 (D109)
Figure pct00120
건조 THF (60 mL) 중 3,5-디메틸이속사졸 (4.5 g)의 용액에, n-부틸리튬 (23.17 mL, 2.5 M)을 질소 하에 -75℃에서 적가하였다. 첨가 동안, 온도를 -55℃ 미만으로 유지시켰다. 첨가한 후, 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 드라이 아이스 (50 g)에 부었다. 물 (50 mL) 및 EtOAc (30 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 유기 층을 버리고, 수성 층을 HCl로 pH = 2로 조정하고, EtOAc (2x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 석유 에테르/EtOAc (10:1, 30 mL)로 연화처리하여 표제 화합물 (2.3 g)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C6H7NO3 요구치 141; 실측치 142 [M+H]+.
설명예 110
메틸 2,6-디클로로-5-플루오로니코티네이트 (D110)
Figure pct00121
DCM (20 mL) 중 2,6-디클로로-5-플루오로니코틴산 (5 g) 및 한 방울의 DMF의 혼합물에, 옥살릴 클로라이드 (5 mL)를 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 아실 클로라이드를 DCM (10 mL) 중에 재용해시킨 다음, DCM (20 mL) 및 MeOH (20 mL)의 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 표제 화합물 (6 g)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C7H4Cl2FNO2 요구치 223; 실측치 224 [M+H]+.
설명예 111
메틸 2-클로로-5-플루오로-6-메틸니코티네이트 (D111)
Figure pct00122
1,4-디옥산 (50 mL) 중 메틸 2,6-디클로로-5-플루오로니코티네이트 (D110, 6 g), 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난 (3.36 g), K2CO3 (9.99 g) 및 Pd(Ph3P)4 (1.548 g)의 혼합물을 110℃로 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc = 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.5 g)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C8H7ClFNO2 요구치 203; 실측치 204 [M+H]+.
설명예 112
메틸 5-플루오로-6-메틸니코티네이트 (D112)
Figure pct00123
EtOAc (50 mL) 중 메틸 2-클로로-5-플루오로-6-메틸니코티네이트 (D111, 4.2 g), Pd/C (0.5 g) 및 아세트산나트륨 (6.77 g)의 혼합물을 실온에서 밤새 수소 분위기 (1 atm) 하에 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc = 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.5 g)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C8H8FNO2 요구치 169; 실측치 170 [M+H]+.
설명예 113
5-플루오로-6-메틸니코틴산 (D113)
Figure pct00124
THF (10 mL) 및 메탄올 (10 mL) 중 메틸 5-플루오로-6-메틸니코티네이트 (D112, 2.3 g)의 용액에 물 (5 mL) 중 NaOH (0.707 g)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 진공 하에 농축시켰다. 잔류물에 물 (5 ml)을 첨가하였다. 혼합물의 pH를 3으로 조정하였다. 고체를 수집하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (800 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.83 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 9.6, 1.2 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H). MS (ESI): C7H6FNO2 요구치 155; 실측치 156 [M+H]+.
설명예 114
에틸 5-시아노-2-히드록시-6-메틸니코티네이트 (D114)
Figure pct00125
디에틸 2-(에톡시메틸렌)말로네이트 (21.6 g) 및 3-아미노부트-2-엔니트릴 (8.2 g)의 혼합물을 150℃에서 2시간 동안 교반하고, 밤새 정치시켰다. 여과된 고체를 빙냉 메탄올로 세척하여 표제 화합물 (5 g)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C10H10N2O3 요구치 206; 실측치 207 [M+H]+.
설명예 115
에틸 2-클로로-5-시아노-6-메틸니코티네이트 (D115)
Figure pct00126
포스포릴 트리클로라이드 (22.3 g) 중 에틸 5-시아노-2-히드록시-6-메틸니코티네이트 (D114, 3.0 g)의 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하고, 밤새 정치시켰다. 용액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 얼음에 부었다. 생성된 혼합물을 여과하여 표제 화합물 (3 g)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C10H9ClN2O2 요구치 224; 실측치 225 [M+H]+.
설명예 116
에틸 5-시아노-6-메틸니코티네이트 (D116)
Figure pct00127
에틸 2-클로로-5-시아노-6-메틸니코티네이트 (D115, 1.5 g), 메탄올 (50 mL) 및 팔라듐 (탄소 상 10%, 0.071 g)의 혼합물에 포름산암모늄 (6.32 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 용액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc = 4:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1 g)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C10H10N2O2 요구치 190; 실측치 191 [M+H]+.
설명예 117
5-시아노-6-메틸니코틴산 (D117)
Figure pct00128
에틸 5-시아노-6-메틸니코티네이트 (D116, 1 g), 메탄올 (15 mL) 및 물 (30 mL)의 혼합물에 수산화나트륨 (2.1 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용액의 pH를 염산으로 4로 조정하고, EtOAc (2x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (800 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 9.20 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 2.83 (s, 3H). MS (ESI): C8H6N2O2 요구치 162; 실측치 163 [M+H]+.
설명예 118
메틸 6-(히드록시메틸)니코티네이트 (D118)
Figure pct00129
THF (50 mL) 중 디메틸 피리딘-2,5-디카르복실레이트 (5 g)의 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, NaBH4 (1.454 g)를 여러 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 수성 NH4Cl 용액 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc = 5:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3 g)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C8H9NO3 요구치 167; 실측치 168 [M+H]+.
설명예 119
메틸 6-(플루오로메틸)니코티네이트 (D119)
Figure pct00130
DCM (40 mL) 중 메틸 6-(히드록시메틸)니코티네이트 (D118, 2.0 g)의 용액을 -78℃로 냉각시킨 다음, DAST (1.9 g)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 4시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 수용액 (40 mL)으로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc = 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (250 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C8H8FNO2 요구치 169; 실측치 170 [M+H]+.
설명예 120
6-(플루오로메틸)니코틴산 (D120)
Figure pct00131
메탄올 (20 mL) 중 메틸 6-(플루오로메틸)니코티네이트 (D119, 250 mg)의 용액에, 물 (10 mL) 중 NaOH (118 mg)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 밤새 교반하였다. 대부분의 용매를 증발시키고, 잔류물을 1 M 염산을 사용하여 pH = 3으로 산성화시킨 다음, 동결건조시켜 조 표제 화합물 (200 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 46.4 Hz, 2H). MS (ESI): C7H6FNO2 요구치 155; 실측치 156 [M+H]+.
설명예 121
메틸 6-카르바모일니코티네이트 (D121)
Figure pct00132
DCM (80 mL) 중 5-(메톡시카르보닐)피콜린산 (12 g)의 용액에, 옥살릴 디클로라이드 (8.41 g)를 15분에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 아실 클로라이드를 DCM (40 mL)으로 재-용해시키고, 0℃에서 15분에 걸쳐 진한 암모니아 수용액 (20 mL)에 적가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물 (11 g)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C8H8N2O3 요구치 180; 실측치 181 [M+H]+.
설명예 122
6-카르바모일니코틴산 (D122)
Figure pct00133
THF (20 mL) 및 물 (20 mL) 중 메틸 6-카르바모일니코티네이트 (D121, 11 g)의 용액에, NaOH (24.42 g)를 15분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 2 M HCl (수성)을 사용하여 pH = 5로 중화시키고, EtOAc (2x60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (3x80 mL) 및 염수 (2x40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (2 g)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C7H6N2O3 요구치 166; 실측치 167 [M+H]+.
설명예 123
메틸 5,6-디클로로니코티네이트 (D123)
Figure pct00134
메탄올 (20 mL) 중 5,6-디클로로니코틴산 (5 g) 및 아황산 디클로라이드 (3.10 g)의 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 냉수 (100 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 중화시켰다. 수성 층을 DCM (2x100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (5 g)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C7H5Cl2NO2 요구치 205; 실측치 206 [M+H]+.
설명예 124
메틸 5-클로로-6-메틸니코티네이트 (D124)
Figure pct00135
1,4-디옥산 (100 mL) 중 메틸 5,6-디클로로니코티네이트 (D123, 2 g), 메틸보론산 (0.581 g), K2CO3 (2.68 g) 및 Pd(PPh3)4 (0.561 g)의 용액을 75℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc = 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (420 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C8H8ClNO2 요구치 185; 실측치 186 [M+H]+.
설명예 125
5-클로로-6-메틸니코틴산 (D125)
Figure pct00136
메탄올 (20 mL) 및 물 (5 mL) 중 메틸 5-클로로-6-메틸니코티네이트 (D124, 450 mg), 수산화나트륨 (485 mg)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 4 M HCl (수성)을 사용하여 용액을 pH = 4로 조정하였다. 용액을 진공 하에 농축시킨 다음 EtOAc (20 mL)로 처리하고, 물 (2x10 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (400 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C7H6ClNO2 요구치 171; 실측치 172 [M+H]+.
설명예 126
5-클로로-6-메틸니코티노일 클로라이드 (D126)
Figure pct00137
DCM (5 mL) 중 5-클로로-6-메틸니코틴산 (D125, 80 mg)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.122 mL) 및 한 방울의 DMF를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 표제 화합물 (100 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C8H8ClNO2 요구치 185; 실측치 186 [M+H]+ (샘플은 MeOH 중에 용해시키는 것에 의해 상응하는 메틸 에스테르로 전환되었고 LCMS로 보내짐).
설명예 127
3-(디플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (D127)
Figure pct00138
건조 DCM (3 mL) 중 3-(디플루오로메틸)벤조산 (202 mg) 및 2 방울의 DMF의 혼합물에 옥살릴 디클로라이드 (298 mg)를 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 건조 DCM (2 mL) 중에 재용해시키고, 농축시켜 표제 화합물 (230 mg)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C9H8F2O2 요구치 186; 실측치 질량 없음 (샘플은 MeOH 중에 용해시키는 것에 의해 상응하는 메틸 에스테르로 전환되었고 LCMS로 보내짐).
설명예 128
4-브로모-2-(디플루오로메틸)피리딘 (D128)
Figure pct00139
0℃에서 질소 분위기 하에 교반되는 DCM (20 mL) 중 4-브로모피콜린알데히드 (1 g)의 용액에 DAST (1.065 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가한 다음, DCM (3x50 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 포화 NaHCO3, 물, 및 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하여 표제 화합물 (800 mg)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C6H4BrF2N 요구치 207; 실측치 질량 없음.
설명예 129
메틸 2-(디플루오로메틸)이소니코티네이트 (D129)
Figure pct00140
메탄올 (20 mL) 및 DMF (5 mL) 중 4-브로모-2-(디플루오로메틸)피리딘 (D128, 900 mg), DPPP (357 mg), 트리에틸아민 (0.603 mL)의 혼합물에 CO 기체를 3분 동안 통과시켰다. 이어서, 혼합물을 밀봉된 바이알 내 16 atm에서 120℃로 8시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시켰다. 물을 첨가하고, EtOAc (3x50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 용액 (10 mL), 물 (10 mL), 및 염수 (10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc = 5:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (500 mg)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C8H7F2NO2 요구치 187; 실측치 188 [M+H]+.
설명예 130
2-(디플루오로메틸)이소니코틴산 (D130)
Figure pct00141
물 (10 mL) 및 MeOH (10 mL) 중 메틸 2-(디플루오로메틸)이소니코티네이트 (D129, 500 mg), NaOH (1069 mg)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 2 M HCl로 pH < 7로 조정한 다음, EtOAc (3x50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 용액 (10 mL), 물 (10 mL), 및 염수 (10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (400 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C7H5F2NO2 요구치 173; 실측치 174 [M+H]+.
설명예 131
2-(디플루오로메틸)이소니코티노일 클로라이드 (D131)
Figure pct00142
무수 DCM (2 mL) 중 2-(디플루오로메틸)이소니코틴산 (D130, 160 mg) 및 DMF의 2 방울의 현탁액에 옥살릴 디클로라이드 (176 mg)를 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 무수 DCM (2 mL) 중에 재용해시키고, 다시 농축시켜 표제 화합물 (245 mg)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C8H7F2NO2 요구치 187; 실측치 188 [M+H]+ (샘플은 MeOH 중에 용해시키는 것에 의해 상응하는 메틸 에스테르로 전환되었고 LCMS로 보내짐).
설명예 132
5-브로모-3-메틸피콜리노니트릴 (D132)
Figure pct00143
DMF (20 mL) 중 2,5-디브로모-3-메틸피리딘 (5 g)의 용액에 시아노구리 (1.785 g)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 밤새 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc (50 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc = 4:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (600 mg, 13.14% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C7H5BrN2 요구치 195; 실측치 196 [M+H]+.
설명예 133
메틸 6-시아노-5-메틸니코티네이트 (D133)
Figure pct00144
메탄올 (12 mL) 및 DMF (3 mL) 중 5-브로모-3-메틸피콜리노니트릴 (D132, 700 mg), 아세트산팔라듐 II (160 mg), DPPP (394 mg) 및 TEA (1.486 mL)의 혼합물을 CO 분위기 (10 atm) 하에 120℃로 12시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc = 4:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (300 mg)을 점착성 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C9H8N2O2 요구치 176; 실측치 177 [M+H]+.
설명예 134
6-시아노-5-메틸니코틴산 (D134)
Figure pct00145
THF (15 mL) 및 물 (5 mL) 중 메틸 6-시아노-5-메틸니코티네이트 (D133, 250 mg) 및 LiOH (68.0 mg)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL) 및 EA (16 mL)로 희석하고, 유기 상을 버리고, 수상을 1M HCl (수성)을 사용하여 pH = 6으로 산성화시킨 다음, EtOAc (20 mL)로 추출하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (160 mg)을 연한색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C8H6N2O2 요구치 162; 실측치 163 [M+H]+.
설명예 135
5-플루오로-2-메틸-3-니트로벤조산 (D135)
Figure pct00146
5-플루오로-2-메틸벤조산 (20 g)을 빙냉된 진한 황산 (98%, 80 mL)에 조금씩 첨가하고, 모든 고체가 용해될 때까지 혼합물을 0℃에서 교반한 다음, 질산 (65%, 6 mL) 및 H2SO4 (98%, 12 mL)의 혼합물을 조금씩 첨가하고, 혼합물을 서서히 실온으로 가온하고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 (500 g)에 붓고, 생성된 고체를 수집하고, 물 (100 mL)로 세척하고, 고체를 EtOAc (200 mL) 중에 재용해시키고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (11 g)을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 7.84 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.8, 2.8 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H). MS (ESI): C8H6FNO4 요구치 199; 실측치 198 [M-H]-.
설명예 136
5-클로로-2-메틸-3-니트로벤조산 (D136)
Figure pct00147
진한 황산 (98%, 150 mL) 중 5-클로로-2-메틸벤조산 (8.5 g)의 용액에, 질산 (65%, 17.1 mL)을 0℃에서 적가하고, 혼합물을 서서히 실온으로 가온하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음에 붓고 (~500 g), 생성된 고체를 수집하고, 물로 3회 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (10.7 g)을 그의 위치-이성질체와 함께 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 2.47 (s, 4H). MS (ESI): C8H6ClNO4 요구치 215; 실측치 238 [M+Na]+.
설명예 137
5-브로모-2-메틸-3-니트로벤조산 (D137)
Figure pct00148
2-메틸-3-니트로벤조산 (5.0 g)을 0℃에서 진한 H2SO4 (20 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에, NBS (6.2 g)를 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 40℃로 가온하였다. 40℃에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 빙수에 부었다. 백색 고체 침전물을 여과하고, 건조시켜 표제 화합물 (7.0 g)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C8H6BrNO4 요구치 259; 실측치 질량 없음.
설명예 138
(5-플루오로-2-메틸-3-니트로페닐) 메탄올 (D138)
Figure pct00149
5-플루오로-2-메틸-3-니트로벤조산 (D135, 11 g) 및 BH3·THF의 혼합물 (1 M, 72 mL)을 80℃로 2시간 동안 가열하였다. MeOH (20 mL)를 혼합물에 천천히 첨가하여 반응을 켄칭한 다음, 혼합물을 진공 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 DCM (50 mL) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액 (2x50 mL) 및 염수 (2x50 mL)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물 (9 g)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 7.54-7.44 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.31 (s, 3H). MS (ESI): C8H8FNO3 요구치 185; 실측치 186 [M+H]+.
설명예 139
(5-클로로-2-메틸-3-니트로페닐) 메탄올 (D139)
Figure pct00150
THF (400 mL) 중 5-클로로-2-메틸-3-니트로벤조산 (D136, 23.8 g)의 용액에 BH3·THF (166 mL, THF 중 1 M)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 서서히 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 어떠한 기체도 방출되지 않을 때까지 MeOH를 적가하였다. 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고, EtOAc (2x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc = 4:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (20.5 g)을 수득하였다. MS (ESI): C8H8ClNO3 요구치 201; 실측치 200 [M-H]-.
설명예 140
(2,5-디클로로-3-니트로페닐)메탄올 (D140)
Figure pct00151
2,5-디클로로-3-니트로벤조산 (2.2 g)을 0℃에서 THF (50 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 이 용액에, NaBH4 (1.64 g)를 빙조 하에 서서히 첨가하였다. 이어서, BF3·Et2O (5.5 mL)를 0℃에서 조심스럽게 적가하였다. 후속적으로 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 메탄올을 천천히 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 EtOAc (2x20 mL) 및 물 (2x20 mL)에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.9 g)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 2.20 (brs, 1H). MS (ESI): C7H5Cl2NO3 요구치 221; 실측치 222 [M+H]+.
설명예 141
5-클로로-1-(클로로메틸)-2-메틸-3-니트로벤젠 (D141)
Figure pct00152
(5-클로로-2-메틸-3-니트로페닐) 메탄올 (D139, 7 g)을 아황산 디클로라이드 (24.78 g) 중에 용해시켰다. 80℃에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 농축시켜 표제 화합물 (7 g)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C8H7Cl2NO2 요구치 219; 실측치 질량 없음.
설명예 142
5-플루오로-2-메틸-3-니트로벤즈알데히드 (D142)
Figure pct00153
DCM (100 mL) 중 (5-플루오로-2-메틸-3-니트로페닐)메탄올 (D138, 9 g)의 혼합물에 PCC (14 g)를 여러 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc = 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (5 g)을 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 10.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 7.8, 2.9 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 7.2, 2.8 Hz, 1H), 2.75 (d, J = 0.7 Hz, 3H). MS (ESI): C8H6FNO3 요구치 185; 실측치 질량 없음.
설명예 143
5-클로로-2-메틸-3-니트로벤즈알데히드 (D143)
Figure pct00154
DCM (20 mL) 중 (5-클로로-2-메틸-3-니트로페닐)메탄올 (D139, 1.823 g)의 용액에 실온에서 PCC (2.047 g)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM (2x20 mL) 및 물 (2x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (1 g)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 10.34 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H). MS (ESI): C8H6ClNO3 요구치 199; 실측치 200 [M+H]+.
설명예 144
2,5-디클로로-3-니트로벤즈알데히드 (D144)
Figure pct00155
D144를 D143에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 10.49 (s, 1H), 8.30-7.73 (m, 2H). MS (ESI): C7H3Cl2NO3 요구치 219 실측치 219 [M]-
설명예 145
(S)-tert-부틸 4-(5-브로모-2-메틸-3-니트로벤조일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (D145)
Figure pct00156
5-브로모-2-메틸-3-니트로벤조산 (D137, 7 g) 및 DIPEA (9.40 mL)를 DMF (10 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에, HATU (12.28 g)를 서서히 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, (S)-tert-부틸 2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (6.47 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 출발 물질 (5-브로모-2-메틸-3-니트로벤조산)이 여전히 남아있기 때문에, (S)-tert-부틸 2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (2.0 g) 및 HATU (4.0 g)를 더 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고, EtOAc (2x30 mL)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고, 여과물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc로 연화처리하고, 생성된 고체를 부흐너 깔때기를 통해 여과하여, 표제 화합물 (3.8 g)을 수득하였다. MS (ESI): C18H24BrN3O5 요구치 441; 실측치 464 [M+Na]+.
설명예 146
(S)-tert-부틸 3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (D146)
Figure pct00157
DCM (5 mL) 중 (S)-2-메틸피페라진 (500 mg)의 용액에 DCM (3 mL) 중 Et3N (1010 mg) 및 (Boc)2O (1198 mg)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. DCM (10 mL), 물 (5 mL) 및 30% NaHSO4 (10 mL) 수용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하고, 수성 층에 포화 Na2CO3 용액을 pH = 8까지 첨가하고, 이소프로필 알콜: 클로로포름=1: 3 (5x20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (5 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (562 mg)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C10H20N2O2 요구치 200; 실측치 201 [M+H]+.
설명예 147
(S)-tert-부틸 4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (D147)
Figure pct00158
질소 하에 실온에서 교반되는 DCM (300 mL) 중 (S)-tert-부틸 3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (D146, 15 g) 및 트리에틸아민 (31.3 mL)의 용액에 시클로펜탄카르보닐 클로라이드 (12.91 g)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 표제 화합물 (24 g)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C16H28N2O3 요구치 296; 실측치 297 [M+H]+.
설명예 148
(S)-시클로펜틸(2-메틸피페라진-1-일)메타논 (D148)
Figure pct00159
실온에서 교반되는 DCM (300 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1- 카르복실레이트 (D147, 24 g)의 용액에 TFA (31.2 mL)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 포화 NaHCO3 용액 (100 mL)을 첨가하고, EtOAc (3x50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 증발시켜 표제 화합물 (15 g)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C11H20N2O 요구치 196; 실측치 197 [M+H]+.
설명예 149
(S)-tert-부틸 4-(5-플루오로-2-메틸-3-니트로벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (D149)
Figure pct00160
DCM (120 mL) 중 5-플루오로-2-메틸-3-니트로벤즈알데히드 (D142, 10 g) 및 (S)-tert-부틸 2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (12.03 g)의 용액에 아세트산 방울 (3.28 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시히드로보레이트 (23.15 g)를 빙조에서 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (22.17 g)을 시럽으로서 수득하였다. MS (ESI): C18H26FN3O4 요구치 367; 실측치 368 [M+H]+.
설명예 150
(S)-tert-부틸 4-(5-클로로-2-메틸-3-니트로벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (D150)
Figure pct00161
DCM (260 mL) 중 5-클로로-2-메틸-3-니트로벤즈알데히드 (D143, 20 g)의 용액에, (S)-tert-부틸 2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (24.08 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 소듐 트리아세톡시히드로보레이트 (25.4 g)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc = 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (37 g)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C18H26ClN3O4 요구치 383; 실측치 384 [M+H]+.
설명예 151
(S)-tert-부틸 4-(5-브로모-2-메틸-3-니트로벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (D151)
Figure pct00162
(S)-tert-부틸 4-(5-브로모-2-메틸-3-니트로벤조일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (D145, 3.8 g)를 0℃에서 THF (20 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에, NaBH4 (1.625 g)를 빙조 하에 서서히 첨가한 다음, BF3·Et2O (5.44 mL)를 조심스럽게 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 메탄올을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 EtOAc (2x20 mL) 및 물 (2x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (4.28 g)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C18H26BrN3O4 요구치 427; 실측치 428 [M+H]+.
설명예 152
(S)-tert-부틸 4-(5-시아노-2-메틸-3-니트로벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (D152)
Figure pct00163
밀봉된 튜브에 들은 (S)-tert-부틸 4-(5-브로모-2-메틸-3-니트로벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (D151, 1.28 g), 디시아노아연 (0.505 g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.276 g)의 혼합물을 150℃에서 마이크로웨이브에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 물 (50 mL)에 부은 다음, 여과하였다. 여과물을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc = 9:1에서 2:1까지)에 의해 정제하여 표제 화합물 (370 mg)을 수득하였다. MS (ESI): C19H26N4O4 요구치 374; 실측치 397 [M+Na]+.
설명예 153
(S)-시클로펜틸(4-(5-플루오로-2-메틸-3-니트로벤질)-2-메틸피페라진-1-일)메타논 (D153)
Figure pct00164
무수 DCM (50 mL) 중 5-플루오로-2-메틸-3-니트로벤즈알데히드 (D142, 4.4 g) 및 (S)-시클로펜틸(2-메틸피페라진-1-일)메타논 (D148, 4.6 g)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. NaBH(OAc)3 (4.9 g)을 여러 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완결된 후, MeOH를 적가하여 반응을 켄칭하였다. 기체상 발생이 중지되면, 용매를 진공 하에 제거하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc = 100:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (7 g)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C19H26FN3O3 요구치 363; 실측치 364 [M+H]+.
설명예 154-155
설명예 154-155를 D153에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
D154 (S)-(4-(5-클로로-2-메틸-3-니트로벤질)-2-메틸피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논
D155 (S)-시클로펜틸(4-(2,5-디클로로-3-니트로벤질)-2-메틸피페라진-1-일)메타논
Figure pct00165
설명예 156
(S)-(4-(3-아미노-5-플루오로-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논 (D156)
Figure pct00166
메탄올 (60 mL) 및 물 (60 mL) 중 (S)-시클로펜틸(4-(5-플루오로-2-메틸-3-니트로벤질)-2- 메틸피페라진-1-일)메타논 (D153, 7.0 g), HCOONH4 (1.8 g) 및 아연 분말 (1.44 g)의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (4x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (5.1 g)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C19H28FN3O 요구치 333; 실측치 334 [M+H]+.
설명예 157
(S)-(4-(3-아미노-5-클로로-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논 (D157)
Figure pct00167
아세트산 (40 mL) 중 (S)-(4-(5-클로로-2-메틸-3-니트로벤질)-2-메틸피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논 (D154, 2.4 g)의 용액에 격렬한 교반 하에 철 (3.53 g)을 조금씩 첨가하였다. 첨가한 후, 생성된 혼합물을 추가로 4시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 케이크를 EtOAc (3x10 mL)로 3회 세척하였다. 여과물을 수집하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 수성 Na2CO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 표제 화합물 (1.8 g)을 수득하였다. MS (ESI): C19H28ClN3O 요구치 349; 실측치 350 [M+H]+.
설명예 158
(S)-(4-(3-아미노-2,5-디클로로벤질)-2-메틸피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논 (D158)
Figure pct00168
DCM (20 mL) 중 화합물 (S)-시클로펜틸(4-(2,5-디클로로-3-니트로벤질)-2-메틸피페라진-1-일)메타논 (D155, 122 mg)의 용액에, 염화주석 II 2수화물 (492mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물의 pH 값을 NaHCO3 용액에 의해 약 8로 조정하였다. 후속적으로 이것을 DCM (2x10 mL)으로 추출하고, 물 (2x10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (91 mg)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C18H25Cl2N3O 요구치 369; 실측치 370 [M+H]+.
설명예 159
(S)-tert-부틸 4-(3-아미노-5-클로로-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (D159)
Figure pct00169
철 (7.54 g)을 아세트산 (20 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-(5-클로로-2-메틸-3-니트로벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (D150, 3.7 g)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 이 온도에서 5분 동안 교반한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 농축시켜 대부분의 용매를 제거하였다. 잔류물을 DCM (100 mL)에 녹이고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, pH를 포화 NaHCO3 용액에 의해 약 8로 조정하였다. 혼합물을 DCM (3x30 mL)으로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C18H28ClN3O2 요구치 353; 실측치 354 [M+H]+.
설명예 160
(S)-tert-부틸 4-(3-아미노-5-시아노-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (D160)
Figure pct00170
에탄올 (10 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-(5-시아노-2-메틸-3-니트로벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (D152, 1010 mg)의 용액에 염화주석 II 2수화물 (2587 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물의 pH 값을 NaHCO3 용액에 의해 약 8로 조정하였다. 백색 침전물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시킨 다음, EtOAc (2x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (2x10 mL)로 세척하였다. 생성된 유기 상을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (630 mg)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C19H28N4O2 요구치 344; 실측치 345 [M+H]+.
설명예 161
(S)-1-(5-클로로-2-메틸-3-니트로벤질)-3-메틸피페라진 (D161)
Figure pct00171
DCM (20 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-(5-클로로-2-메틸-3-니트로벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (D150, 10 g)의 용액에, TFA (16 mL)를 실온에서 적가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM (40 mL)으로 희석하고, 포화 Na2CO3 용액으로 pH = 10으로 중화시킨 다음, 2 M NaOH를 pH = 11까지 첨가하였다. 추출하고, 수성 층을 DCM (20 mL)으로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고, 여과물을 농축 건조시켜 표제 화합물 (7.96 g)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C13H18ClN3O2 요구치 283; 실측치 284 [M+H]+.
설명예 162
(S)-4-메틸-3-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-니트로벤조니트릴 (D162)
Figure pct00172
메탄올 (10 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-(5-시아노-2-메틸-3-니트로벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (D152, 1.0 g)의 혼합물을 HCl (디옥산 중 4 M, 6.68 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 DCM (40 mL)으로 희석하고, 포화 Na2CO3 용액으로 pH = 10으로 중화시켰다. 추출하고, 수성 층을 DCM (20 mL)으로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고, 여과물을 농축 건조시켜 표제 화합물 (724 mg)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C14H18N4O2 요구치 274; 실측치 275 [M+H]+.
설명예 163
(S)-1-(4-(5-클로로-2-메틸-3-니트로벤질)-2-메틸피페라진-1-일)-2-시클로프로필에타논 (D163)
Figure pct00173
2-시클로프로필아세트산 (2.84 mL) 및 DIPEA (10.80 mL)를 DMF (10 mL) 중에 용해시키고, 이 용액에 HATU (12.54 g)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, DMF (2 mL) 중 (S)-1-(5-클로로-2-메틸-3-니트로벤질)-3-메틸피페라진 (D161, 6.5 g)을 혼합물에 첨가하였으며, 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고, EtOAc (2x20 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고, 여과물을 농축 건조시켜 표제 화합물 (8 g)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C18H24ClN3O3 요구치 365; 실측치 366 [M+H]+.
설명예 164-165
설명예 164 및 165를 D163에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
D164 (S)-1-(4-(5-클로로-2-메틸-3-니트로벤질)-2-메틸피페라진-1-일)-2-시클로펜틸에타논
D165 (S)-(4-(5-클로로-2-메틸-3-니트로벤질)-2-메틸피페라진-1-l)(시클로헥실)메타논
Figure pct00174
설명예 166
(S)-1-(4-(5-클로로-2-메틸-3-니트로벤질)-2-메틸피페라진-1-일) 부탄-1-온 (D166)
Figure pct00175
DCM (20 mL) 중 (S)-1-(5-클로로-2-메틸-3-니트로벤질)-3-메틸피페라진 (D161, 1 g) 및 DIPEA (0.911 g)의 용액에 부티릴 클로라이드 (0.563 g)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액 (3 mL)으로 켄칭하고, DCM (2x20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc = 1:1에서 0:1까지)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1 g)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C17H24ClN3O3 요구치 353; 실측치 354 [M+H]+.
설명예 167
(S)-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-메틸-5-니트로벤조니트릴 (D167)
Figure pct00176
DCM (6 mL) 중 (S)-4-메틸-3-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-니트로벤조니트릴 (D162, 0.5 g) 및 트리에틸아민 (0.922 g)의 혼합물에, 시클로펜탄카르보닐 클로라이드 (0.242 g)를 적가하였다. 혼합물을 23℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 유기 층을 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 조 표제 화합물 (0.5 g)을 수득하였다. MS (ESI): C20H26N4O3 요구치 370; 실측치 371 [M+H]+.
설명예 168
(S)-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-메틸-5-니트로벤조니트릴 (D168)
Figure pct00177
2-시클로프로필아세트산 (281 mg), DIPEA (0.979 mL) 및 HATU (1421 mg)를 DMF (2 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에, (S)-4-메틸-3-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-니트로벤조니트릴 (D162에, 512 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. EtOAc (20 mL) 및 물 (10 mL)을 첨가하고, 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고, 여과물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (규소 겔, 석유 에테르/EtOAc = 1:0에서 1:1.5까지)에 의해 정제하여 표제 화합물 (320 mg)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C19H24N4O3 요구치 356, 실측치 357 [M+H]+.
설명예 169
(S)-1-(4-(3-아미노-5-클로로-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-일)-2-시클로프로필에타논 (D169)
Figure pct00178
메탄올 (50 mL) 중 (S)-1-(4-(5-클로로-2-메틸-3-니트로벤질)-2-메틸피페라진-1-일)-2-시클로프로필에타논 (D163, 600 mg)의 용액에, 라니 니켈 (96 mg)을 질소 하에 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 가온하고, 히드라진 수화물 (0.257 mL, 6.56 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (500 mg)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C18H26ClN3O 요구치 335, 실측치 336 [M+H]+.
설명예 170
(S)-1-(4-(3-아미노-5-클로로-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-일)-2-시클로펜틸에타논 (D170)
Figure pct00179
에탄올 (10 mL) 중 화합물 (S)-1-(4-(5-클로로-2-메틸-3-니트로벤질)-2-메틸피페라진-1-일)-2-시클로펜틸에타논 (D162, 980 mg)의 용액에, 염화주석 II 2수화물 (2386 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물의 pH 값을 NaHCO3 용액에 의해 약 8로 조정하였다. 백색 침전물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시킨 다음, EtOAc (2x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (2x10 mL)로 세척하였다. 생성된 유기 상을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (730 mg)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C20H30ClN3O 요구치 363, 실측치 364 [M+H]+.
설명예 171
(S)-(4-(3-아미노-5-클로로-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-일)(시클로헥실)메타논 (D171)
Figure pct00180
D171을 D170에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C20H30ClN3O 요구치 363, 실측치 364 [M+H]+.
설명예 172
(S)-1-(4-(3-아미노-5-클로로-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-일)부탄-1-온 (D172)
Figure pct00181
MeOH (50 mL) 중 (S)-1-(4-(5-클로로-2-메틸-3-니트로벤질)-2-메틸피페라진-1-일)부탄-1-온 (D166, 1 g) 및 철 (1.578 g)의 혼합물에 물 (5 mL) 중 NH4Cl (1.512 g)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시키고, EtOAc (200 mL) 및 물 (50 mL)로 용해시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (800 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C17H26ClN3O 요구치 323; 실측치 324 [M+H]+.
설명예 173
(S)-3-아미노-5-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-메틸벤조니트릴 (D173)
Figure pct00182
MeOH (30 mL) 중 (S)-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일) 메틸)-4-메틸-5-니트로벤조니트릴 (D167, 0.4 g) 및 Pd/C (20 mg, 10%)의 혼합물을 28℃에서 4시간 동안 수소 분위기 하에 교반하였다 (1atm). 여과한 후, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (0.35 g)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C20H28N4O 요구치 340; 실측치 341 [M+H]+.
설명예 174
(S)-3-아미노-5-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-메틸벤조니트릴 (D174)
Figure pct00183
D174를 D173에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C19H26N4O 요구치 326, 실측치 327 [M+H]+.
설명예 175
(S)-tert-부틸 4-(3-아미노-5-(메톡시카르보닐)-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (D175)
Figure pct00184
DMF (10 mL) 및 메탄올 (200 mL) 중 (S)-tert-부틸-4-(5-브로모-2-메틸-3-니트로벤질)-2- 메틸피페라진-1-카르복실레이트 (D151, 16 g), DPPP (1.541 g), 디아세톡시팔라듐 (0.419 g) 및 트리에틸아민 (10.41 mL)의 혼합물을 CO 분위기 (10 atm) 하에 120℃로 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (20 mL) 중에 재용해시킨 다음, 염수 (50 mL)로 세척하고, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc = 5:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (13g)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C20H31N3O4 요구치 377, 실측치 378 [M+H]+.
설명예 176
(R)-(4-(5-클로로-2-메틸-3-니트로벤질)-2-프로필피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논 (D176)
Figure pct00185
DMF (6 mL) 중 (R)-시클로펜틸(2-프로필피페라진-1-일)메타논 (D106, 150 mg) 및 5-클로로-1-(클로로메틸)-2-메틸-3-니트로벤젠 (D141, 147 mg)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 물질을 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc = 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (101 mg)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C21H30ClN3O3 요구치 407; 실측치 408 [M+H]+.
설명예 177
(R)-(4-(3-아미노-5-클로로-2-메틸벤질)-2-프로필피페라진-1-일)(시클로펜틸) 메타논 (D177)
Figure pct00186
MeOH (10 mL) 중 (R)-(4-(5-클로로-2-메틸-3-니트로벤질)-2-프로필피페라진-1-일) (시클로펜틸)메타논 (D176, 100 mg)의 용액에 라니 Ni (46.0 mg)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 가열하고, 히드라진 1수화물 (0.084 mL)을 10분 동안 천천히 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 50℃에서 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 얇은 패드를 통해 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (90 mg)을 연오렌지색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C21H32ClN3O 요구치 377; 실측치 378 [M+H]+.
설명예 178
(S)-N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)피롤리딘-3-카르복스아미드 (D178)
Figure pct00187
DCM (18 mL) 중 (R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산 (176 mg) 및 (S)-(4-(3-아미노-5-클로로-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논 (D157, 260 mg)의 용액에 실온에서 HATU (424 mg)를 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, DIPEA (0.260 mL)를 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 45℃에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨에 의해 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc = 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (310 mg)을 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C29H43ClN4O4 요구치 546; 실측치 547 [M+H]+.
설명예 179-201
설명예 179-201을 표에 열거된 명시된 반응 염기 또는 용매를 사용하여, D178에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
D179 tert-부틸 2-(2-((5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)아미노)-2-옥소에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
D180 tert-부틸 3-(2-((5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
D181 (S)-tert-부틸 4-((5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트
D182 (S)-tert-부틸 3-((5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트
D183 (R)-tert-부틸 3-((5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트
D184 (S)-tert-부틸 2-((5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트
D185 (S)-tert-부틸 4-(2-((5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
D186 (S)-tert-부틸 (3-((5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)아미노)-3-옥소프로필)(메틸)카르바메이트
D187 (S)-tert-부틸 3-(2-((5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)아미노)-2-옥소에틸)아제티딘-1-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산 염
D188 (S)-tert-부틸 (4-((5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)아미노)-4-옥소부틸)(메틸)카르바메이트
D189 tert-부틸 2-((5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)카르바모일)모르폴린-4-카르복실레이트
D190 tert-부틸 3-(2-((3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)아미노)-2-옥소에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
D191 tert-부틸 ((1S,3r)-3-((3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)카르바모일)시클로부틸)카르바메이트
D192 tert-부틸 ((1R,3s)-3-((3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)카르바모일)시클로부틸)카르바메이트
D193 (S)-tert-부틸 3-((3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)카르바모일)아제티딘-1-카르복실레이트
D194 (S)-tert-부틸 (2-((5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)아미노)-2-옥소에틸)(메틸)카르바메이트
D195 메틸 2-((5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)카르바모일)시클로프로판카르복실레이트
D196 N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(테트라히드로티오펜-2-일)아세트아미드
D197 N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(테트라히드로-2H-티오피란-3-일)아세트아미드
D198 S-(2-((5- 클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)카르바모일)시클로부틸) 에탄티오에이트
D199 (S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-3-(메틸티오)시클로부탄카르복스아미드
D200 N-(3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(2-옥소시클로헥실)아세트아미드
D201 N-(3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(2-옥소시클로펜틸)아세트아미드
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
설명예 202
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(3-옥소시클로부틸)아세트아미드 (D202)
Figure pct00191
DCM (5 mL) 중 2-(3-옥소시클로부틸)아세트산 (D100, 360 mg)의 용액에 (S)-(4-(3-아미노-5-클로로-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논 (D157, 1475 mg), EDC (1077 mg), HOBt (861 mg) 및 DIPEA (1.472 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (420 mg)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C25H34ClN3O3 요구치 459; 실측치 460 [M+H]+.
설명예 203
(2S)-tert-부틸 4-(5-클로로-2-메틸-3-(2-(테트라히드로티오펜-3-일)아세트아미도)벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (D203)
Figure pct00192
DCM (4 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-(3-아미노-5-클로로-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (D159, 146 mg)의 현탁액에 HATU (157 mg), 2-(테트라히드로티오펜-3-일)아세트산 (D60, 100 mg) 및 트리에틸아민 (83 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 염수로 세척하고, 분리하고, 황산나트륨 무수 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (320 mg)을 황색 검으로서 수득하였다. MS (ESI): C24H36ClN3O3S 요구치 481; 실측치 482 [M+H]+.
설명예 204
(S)-tert-부틸 4-(5-클로로-3-(5-플루오로-6-메틸니코틴아미도)-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (D204)
Figure pct00193
DCM (100 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-(3-아미노-5-클로로-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (D159, 913 mg), 5-플루오로-6-메틸니코틴산 (D113, 400 mg), HATU (980 mg) 및 DIPEA (0.450 mL)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.2 g)을 적색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): C25H32ClFN4O3 요구치 490, 실측치 491 [M+H]+.
설명예 205-211
설명예 205-211을 표에 열거된 명시된 반응 염기 또는 용매를 사용하여, 설명예 204에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
D205 (S)-tert-부틸 4-(5-클로로-3-(4-시아노-4-메틸펜탄아미도)-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트
D206 (S)-tert-부틸 4-(5-클로로-3-(2-(4-히드록시시클로헥실)아세트아미도)-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트
D207 (S)-tert-부틸 4-(5-클로로-2-메틸-3-(3-(메틸술포닐)프로판아미도)벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트
D208 (S)-tert-부틸 4-(3-(5-클로로-6-메틸니코틴아미도)-5-플루오로-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트
D209 (S)-tert-부틸 4-(5-클로로-3-(5-클로로-6-메틸니코틴아미도)-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트
D210 (S)-tert-부틸 4-(5-시아노-3-(6-메톡시니코틴아미도)-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트
D211 (S)-tert-부틸 4-(3-(5-클로로-6-메틸니코틴아미도)-5-(메톡시카르보닐)-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00194
설명예 212
(S)-tert-부틸 4-(5-시아노-2-메틸-3-(2-메틸피리미딘-5-카르복스아미도)벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (D212)
Figure pct00195
DCM (15 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-(3-아미노-5-시아노-2-메틸 벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (D160, 600 mg), 2-메틸피리미딘-5-카르복실산 (300 mg) 및 DMAP (316 mg)의 용액에 DCC (530 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc = 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (800 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C25H32N6O3 요구치 464; 실측치 465 [M+H]+.
설명예 213
(S)-tert-부틸 4-(5-시아노-3-(3-시아노벤즈아미도)-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (D213)
Figure pct00196
DCM (10 mL) 중 3-시아노벤조산 (431 mg)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드 (0.288 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 피리딘 (1 mL) 중에 재용해시킨 다음, 피리딘 (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-(3-아미노-5-시아노-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (D160, 630 mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석한 다음, 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc = 1:0에서 2.5:1까지)에 의해 정제하여 표제 화합물 (915 mg)을 수득하였다. MS (ESI): C27H31N5O3 요구치 473; 실측치 474 [M+H]+.
설명예 214
(S)-tert-부틸 4-(5-시아노-2-메틸-3-(6-메틸니코틴아미도)벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (D214)
Figure pct00197
설명예 214를 D213에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C26H33N5O3 요구치 463; 실측치 464 [M+H]+.
설명예 215
(S)-tert-부틸 4-(5-클로로-3-(6-시아노-5-메틸니코틴아미도)-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (D215)
Figure pct00198
6-시아노-5-메틸니코틴산 (D134, 160 mg)을 아황산 디클로라이드 (235 mg) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축 건조시키고, DCM (10 mL) 중에 재용해시킨 잔류물을 (S)-tert-부틸 4-(3-아미노-5-클로로-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (D159, 349 mg) 및 DIPEA (383 mg)의 혼합물에 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하고, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (300 mg)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C26H32ClN5O3 요구치 497; 실측치 498 [M+H]+.
설명예 216
(S)-3-((4-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(5-클로로-6-메틸니코틴아미도)-4-메틸벤조산 (D216)
Figure pct00199
에탄올 (10 mL) 및 물 (10 mL)의 혼합물 용매 중 (S)-tert-부틸 4-(3-(5-클로로-6-메틸니코틴아미도)-5-(메톡시카르보닐)-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (D211, 1.1 g)의 용액에 수산화리튬 (0.099 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 10시간 동안 교반하였다. 진공 하에 유기 용매를 제거한 후, 수성 층을 1 M HCl (수성)을 사용하여 pH~3으로 산성화시키고, EtOAc (30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (1 g)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C26H33ClN4O5 요구치 516; 실측치 517 [M+H]+.
설명예 217
(S)-tert-부틸 4-(5-카르바모일-3-(5-클로로-6-메틸니코틴아미도)-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (D217)
Figure pct00200
DMF (2 mL) 중 (S)-3-((4-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(5-클로로-6-메틸니코틴아미도)-4-메틸벤조산 (D216, 320 mg)의 현탁액에 HATU (282 mg) 및 NH4HCO3 (489 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (370 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C26H34ClN5O4 요구치 515; 실측치 516 [M+H]+.
설명예 218
(S)-tert-부틸 4-(3-(5-클로로-6-메틸니코틴아미도)-5-시아노-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (D218)
Figure pct00201
DCM (3 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-(5-카르바모일-3-(5-클로로-6-메틸니코틴아미도)-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (D217, 270 mg)의 용액에 트리에틸아민 (106 mg) 및 2,2,2-트리플루오로아세트산 무수물 (330 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 13℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (300 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C26H32ClN5O3 요구치 497; 실측치 498 [M+H]+.
설명예 219
(S)-tert-부틸 3-((5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (D219)
Figure pct00202
(S)-1-(Tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-카르복실산 (50 mg)을 DCM (20 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 옥살릴 클로라이드 (0.024 mL)를 질소 분위기 하에 적가한 다음 몇 방울의 DMF를 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축 건조시키고, DCM (20 mL) 중에 재용해시킨 잔류물을 (S)-(4-(3-아미노-5-클로로-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논 (D157, 81 mg) 및 DIPEA (0.081 mL)의 혼합물에 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하고, 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (80 mg)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C29H43ClN4O4 요구치 546; 실측치 547 [M+H]+.
설명예 220-222
설명예 220-222를 표에 열거된 명시된 반응 염기 또는 용매를 사용하여, 설명예 219에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
D220 tert-부틸 3-(2-((5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)아미노)-2-옥소에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
D221 (R)-tert-부틸 3-((5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트
D222 (S)-6-시아노-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)니코틴아미드
Figure pct00203
설명예 223
(S)-N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)피롤리딘-3-카르복스아미드, 히드로클로라이드 산 염 (D223)
Figure pct00204
MeOH (20 mL) 중 (S)-tert-부틸 3-((5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (D219, 200 mg)의 혼합물에 HCl (0.022 mL)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시켜 표제 화합물 (300 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C24H35ClN4O2 요구치 446; 실측치 447 [M+H]+.
설명예 224-242
설명예 224-242를 표에 열거된 명시된 반응 염기 또는 용매를 사용하여, 설명예 223에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
D224 (R)-N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)피롤리딘-3-카르복스아미드, 2 히드로클로라이드 산 염
D225 N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(피롤리딘-3-일)아세트아미드, 2 히드로클로라이드 산 염
D226 (R)-N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)피롤리딘-2-카르복스아미드, 2 히드로클로라이드 산 염
D227 (S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)피페리딘-4-카르복스아미드, 2 히드로클로라이드 산 염
D228 (S)-N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)피페리딘-3-카르복스아미드, 2 히드로클로라이드 산 염
D229 (R)-N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)피페리딘-3-카르복스아미드, 2 히드로클로라이드 산 염
D230 (S)-N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)피롤리딘-2-카르복스아미드, 2 히드로클로라이드 산 염
D231 (S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(피페리딘-4-일)아세트아미드, 2 히드로클로라이드 산 염
D232 N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(피롤리딘-2-일)아세트아미드, 2 히드로클로라이드 산 염
D233 N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(피페리딘-3-일)아세트아미드, 2 히드로클로라이드 산 염
D234 (S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-3-(메틸아미노)프로판아미드
D235 (S)-2-(아제티딘-3-일)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)아세트아미드, 트리플루오로아세트산 염
D236 (S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-4-(메틸아미노)부탄아미드, 2 히드로클로라이드 산 염
D237 N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)모르폴린-2-카르복스아미드, 2 히드로클로라이드 산 염
D238 N-(3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(피롤리딘-3-일)아세트아미드, 2 히드로클로라이드 산 염
D239 (1r,3S)-3-아미노-N-(3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)시클로부탄카르복스아미드, 2 히드로클로라이드 산 염
D240 (1s,3R)-3-아미노-N-(3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)시클로부탄카르복스아미드, 2 히드로클로라이드 산 염
D241 (S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)아제티딘-3-카르복스아미드
D242 (S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(메틸아미노)아세트아미드
Figure pct00205
Figure pct00206
설명예 243
(S)-N-(5-시아노-2-메틸-3-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-메틸피리미딘-5-카르복스아미드, 2 히드로클로라이드 산 염 (D243)
Figure pct00207
메탄올 (4 mL) 및 DCM (10 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-(5-시아노-2-메틸-3-(2-메틸 피리미딘-5-카르복스아미도)벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (D212, 800 mg)의 용액에 디옥산 중 염화수소 (4 M, 4.31 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (900 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C20H24N6O 요구치 364; 실측치 365 [M+H]+.
설명예 244
(S)-3-시아노-N-(5-시아노-2-메틸-3-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)벤즈아미드, 디히드로클로라이드, 2 히드로클로라이드 산 염 (D244)
Figure pct00208
(S)-tert-부틸 4-(5-시아노-3-(3-시아노벤즈아미도)-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (D213, 915 mg)를 이소프로판올 (20 mL) 중 수성 HCl 용액 (5 M, 3.48 mL)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 (750 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C22H23N5O 요구치 373; 실측치 374 [M+H]+.
설명예 245
(S)-N-(5-시아노-2-메틸-3-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-6-메틸니코틴아미드, 2 히드로클로라이드 산 염 (D245)
Figure pct00209
THF (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-(5-시아노-2-메틸-3-(6-메틸니코틴아미도)벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (D214, 150 mg)의 용액에 디옥산 중 HCl (0.809 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 표제 화합물 (130 mg)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C21H25N5O 요구치 363; 실측치 364 [M+H]+.
설명예 246-253
설명예 246-253을 표에 열거된 명시된 반응 염기 또는 용매를 사용하여, 설명예 245에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
D246 (S)-N-(5-클로로-2-메틸-3-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-시아노-4-메틸펜탄아미드, 2 히드로클로라이드 산 염
D247 (S)-N-(5-클로로-2-메틸-3-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-(4-히드록시시클로헥실)아세트아미드, 2 히드로클로라이드 산 염
D248 (S)-N-(5-클로로-2-메틸-3-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-3-(메틸술포닐)프로판아미드, 2 히드로클로라이드 산 염
D249 (S)-5-클로로-N-(5-플루오로-2-메틸-3-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-6-메틸니코틴아미드, 2 히드로클로라이드 산 염
D250 (S)-5-클로로-N-(5-클로로-2-메틸-3-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-6-메틸니코틴아미드, 2 히드로클로라이드 산 염
D251 (S)-N-(5-시아노-2-메틸-3-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-6-메톡시니코틴아미드, 트리플루오로아세트산 염
D252(S)-N-(5-클로로-2-메틸-3-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-6-시아노-5-메틸니코틴아미드, 2 히드로클로라이드 산 염
D253 (S)-5-클로로-N-(5-시아노-2-메틸-3-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-6-메틸니코틴아미드, 2 히드로클로라이드 산 염
Figure pct00210
설명예 254
(S)-N-(5-클로로-2-메틸-3-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-5-플루오로-6-메틸니코틴아미드, 3 트리플루오로아세트산 염 (D254)
Figure pct00211
(S)-tert-부틸 4-(5-클로로-3-(5-플루오로-6-메틸니코틴아미도)-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (D204, 6.5 g)를 HCl 용액 (30 mL, 1,4-디옥산 중 4 M)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 DCM/MeOH = 10:1 (2x2 mL)로 세척하여 표제 화합물 (7 g)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) C20H24ClFN4O 요구치: 390, 실측치 391 [M+H]+.
설명예 255
N-(5-클로로-2-메틸-3-(((S)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-(테트라히드로티오펜-3-일)아세트아미드, 2 히드로클로라이드 산 염 (D255)
Figure pct00212
MeOH (1 mL) 중 (2S)-tert-부틸 4-(5-클로로-2-메틸-3-(2-(테트라히드로티오펜-3-일)아세트아미도)벤질)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (D203, 48 mg)의 용액에 디옥산 중 염화수소의 용액 (4 M, 1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 (210 mg)을 황색 검으로서 수득하였다. MS (ESI): C19H28ClN3OS 요구치 381; 실측치 382 [M+H]+.
설명예 256
N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(테트라히드로티오펜-3-일)아세트아미드 (D256)
Figure pct00213
무수 DCM (2 mL) 중 N-(5-클로로-2-메틸-3-(((S)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-(테트라히드로티오펜-3-일)아세트아미드 (D255, 39 mg)의 용액에 트리에틸아민 (20.66 mg) 및 시클로펜탄카르보닐 클로라이드 (20.31 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염수로 세척하고, 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (220 mg)을 황색 검으로서 수득하였다. MS (ESI): C25H36ClN3O2S 요구치 477; 실측치 478 [M+H]+.
설명예 257
(S)-2-클로로-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)아세트아미드 (D257)
Figure pct00214
DCM (10 mL) 중 2-클로로아세틸 클로라이드 (97 mg) 용액을 DCM (20 mL) 중 (S)-(4-(3-아미노-5-클로로-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논 (D157, 240 mg) 및 TEA (0.159 mL)의 혼합물에 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc = 5:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (240 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C21H29Cl2N3O2 요구치 425; 실측치 426 [M+H]+.
설명예 258
(S)-5-((3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)카르바모일)피콜린산, 트리플루오로아세트산 염 (D258)
Figure pct00215
에탄올 (5 mL) 중 (S)-6-시아노-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)니코틴아미드 (D222, 120 mg)의 현탁액에 3 M NaOH 용액 (2.2 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 회전증발기에 의해 제거하고, 3 M HCl (수성)을 pH = 5까지 적가하였다. 잔류물을 EtOAc (10 mL)로 희석한 다음, 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피 (C18 칼럼, 0.05% TFA을 포함하는 H2O 중 0-35% CH3CN)에 의해 정제하여 표제 화합물 (80 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C26H31FN4O4 요구치 482; 실측치 483 [M+H]+.
실시예 1
(S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(옥세탄-3-일)아세트아미드 (E1)
Figure pct00216
2-(옥세탄-3-일) 아세트산 (0.035 mL) 및 DIPEA (0.157 mL)를 DMF (3 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에, HATU (182 mg)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, DMF (2 mL) 중 (S)-(4-(3-아미노-5-플루오로-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논 (D156, 100 mg)을 혼합물에 첨가하였으며, 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, EtOAc (2x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축 건조시키고, 잔류물을 MADP에 의해 정제하여 표제 (40 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.45 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 10.5, 2.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 7.5, 6.2 Hz, 2H), 4.54 (brs, 0.5H), 4.35 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 13.0 Hz, 0.5H), 3.45-3.38 (m, 2H), 3.32-3.25 (m, 1H), 3.18 (t, J = 12.3 Hz, 0.5H), 2.96-2.86 (m, 1H), 2.77 (d, J = 7.8 Hz, 2.5H), 2.72 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.11-1.44 (m, 10H), 1.28-1.04 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -117.9. MS (ESI): C24H34FN3O3 요구치 431; 실측치 432 [M+H]+.
실시예 2-42
실시예 2-42를 표에 열거된 명시된 반응 염기 또는 용매를 사용하여, 실시예 1에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
E2 N-(3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-3-(테트라히드로푸란-2-일)프로판아미드, 트리플루오로아세트산 염
E3 N-(3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(테트라히드로푸란-3-일)아세트아미드
E4 N-(3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(테트라히드로푸란-2-일)아세트아미드, 트리플루오로아세트산 염
E5 (S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드
E6 N-(3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)아세트아미드, 트리플루오로아세트산 염
E7 시스-N-(3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(3-히드록시시클로펜틸)아세트아미드
E8 N-(3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(3-히드록시시클로헥실)아세트아미드
E9 N-(3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(헥사히드로푸로[2,3-b]푸란-3-일)아세트아미드
E10 (S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(2-메틸옥사졸-4-일)아세트아미드, 트리플루오로아세트산 염
E11 (S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세트아미드
E12 (S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5- 클로로-2-메틸페닐)-2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세트아미드
E13 N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(테트라히드로푸란-2-일)아세트아미드, 트리플루오로아세트산 염
E14 N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(2-메틸테트라히드로푸란-3-일)아세트아미드, 트리플루오로아세트산 염
E15 (S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드, 트리플루오로아세트산 염
E16 N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)아세트아미드, 트리플루오로아세트산 염
E17 (S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-모르폴리노아세트아미드, 트리플루오로아세트산 염
E18 (S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-4-히드록시시클로헥산카르복스아미드
E19 N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(5-메틸테트라히드로푸란-3-일)아세트아미드, 트리플루오로아세트산 염
E20 N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(테트라히드로-2H-피란-3-일)아세트아미드, 트리플루오로아세트산 염
E21 N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(2-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드
E22 N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(4-메틸테트라히드로푸란-3-일)아세트아미드, 트리플루오로아세트산 염
E23 N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(3-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트아미드, 트리플루오로아세트산 염
E24 N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(테트라히드로푸란-2-일)프로판아미드, 트리플루오로아세트산 염
E25 N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(테트라히드로푸란-3-일)프로판아미드
E26 (S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-4-메톡시부탄아미드, 트리플루오로아세트산 염
E27 (S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(2-메톡시에톡시)아세트아미드
E28 (S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드, 트리플루오로아세트산 염
E29 (S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)아세트아미드
E30 N-(5-클로로-3-(((S)-4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(테트라히드로푸란-3-일)아세트아미드
E31 (S)-N-(5-클로로-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-4-메톡시부탄아미드
E32 N-(5-시아노-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(테트라히드로푸란-3-일)아세트아미드
E33 (S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-3-(1-시아노시클로프로필)프로판아미드, 트리플루오로아세트산 염
E34 (S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(디플루오로메톡시)아세트아미드
E35 (S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-4-시아노-4-메틸펜탄아미드
E36 (S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)테트라히드로-2H-티오피란-4-카르복스아미드 1,1-디옥시드
E37 N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)테트라히드로-2H-티오피란-3-카르복스아미드 1,1-디옥시드
E38 (S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아세트아미드
E39 (S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-3-(디플루오로메톡시)프로판아미드, 트리플루오로아세트산 염
E40 (S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(3-옥소모르폴리노)아세트아미드
E41 (S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드
E42 (S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-3-히드록시-3-메틸부탄아미드
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
Figure pct00221
Figure pct00222
Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
Figure pct00229
Figure pct00230
Figure pct00231
Figure pct00232
Figure pct00233
실시예 43
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-3-(메틸술포닐)프로판아미드 (E43)
Figure pct00234
3-(메틸술포닐)프로판산 (65.2 mg) 및 DIPEA (0.15 mL)를 DMF (3 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에, HATU (217 mg)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, DMF (2 mL) 중 (S)-(4-(3-아미노-5-클로로-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논 (D157, 100 mg)을 혼합물에 첨가하였으며, 이를 실온에서 2일 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, EtOAc (2x 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MADP에 의해 정제하여 표제 화합물 (55 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.56 (brs, 0.5H), 4.26-4.11 (m, 1H), 3.73 (d, J = 12.8 Hz, 0.5H), 3.42 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.33-3.24 (m, 0.5H), 2.93 (s, 3H), 2.91-2.79 (m, 3.5H), 2.72 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.13-1.44 (m, 10H), 1.28-1.07 (m, 3H). MS (ESI): C23H34ClN3O4S 요구치 483; 실측치 484 [M+H]+.
실시예 44
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-4-(메틸술포닐)부탄아미드 (E44)
Figure pct00235
DCM (100 mL) 중 4-(메틸술포닐)부탄산 (D43, 73.1 mg) 및 (S)-(4-(3-아미노-5-클로로-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논 (D157, 140 mg)의 용액에 HATU (228 mg)를 0℃에서 첨가한 다음, 실온에서 10분 동안 교반하였다. DIPEA (0.105 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축 건조시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물 (150 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.76 (s, 1H), 7.33 (brs, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.75 (brs, 0.5H), 4.39 (d, J = 13.3 Hz, 0.5H), 4.12 (brs, 0.5H), 3.66 (d, J = 13.1 Hz, 0.5H), 3.48-3.25 (m, 2.5H), 3.18 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.91-2.79 (m, 1.5H), 2.78-2.66 (m, 3H), 2.62 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.32 (quin, J = 6.9 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.20-2.13 (m, 1H), 2.04-1.66 (m, 7H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.35-1.15 (m, 3H). MS (ESI): C24H36ClN3O4S 요구치 497; 실측치 498 [M+H]+.
실시예 45
(S)-N-(5-시아노-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-4-(메틸술포닐)부탄아미드 (E45)
Figure pct00236
실시예 45를 염기/용매로서 DIPEA/DMF를 사용하여, E44에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.61 (s, 1H), 7.79 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.54 (brs, 0.5H), 4.24-4.14 (m, 1H), 3.74 (d, J = 13.1 Hz, 0.5H), 3.52-3.40 (m, 2H), 3.22-3.15 (m, 2.5H), 2.99 (s, 3H), 2.96-2.86 (m, 1H), 2.82-2.66 (m, 1.5H), 2.64-2.52 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.16-1.44 (m, 12H), 1.27-1.03 (m, 3H). MS (ESI): C25H36N4O4S 요구치 488; 실측치 489 [M+H]+.
실시예 46
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-3-(에틸술포닐)프로판아미드 (E46)
Figure pct00237
3-(에틸술포닐)프로판산 (71.2 mg) 및 DIPEA (0.150 mL)를 DMF (3 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에, HATU (217 mg)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, (S)-(4-(3-아미노-5-클로로-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논 (D157, 100 mg)을 혼합물에 첨가하였으며, 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, EtOAc (2x10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MADP에 의해 정제하여 표제 화합물 (20 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 7.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.68 (brs, 0.5H), 4.38-4.24 (m, 1H), 3.85 (d, J = 13.3 Hz, 0.5H), 3.57-3.36 (m, 4.5H), 3.17 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.09-2.89 (m, 3.5H), 2.84 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.77-2.68 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.25-1.54 (m, 10H), 1.40 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.37-1.21 (m, 3H). MS (ESI): C24H36ClN3O4S 요구치 497; 실측치 498 [M+H]+.
실시예 47
(S)-N-(5-시아노-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-3-(에틸술포닐)프로판아미드, 트리플루오로아세트산 염 (E47)
Figure pct00238
실시예 47을 E46에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 7.90 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.62 (brs, 1H), 4.35 (brs, 2H), 4.24-4.13 (m, 0.5H), 3.52 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.42-3.37 (m, 2H), 3.24-2.80 (m, 8.5H), 2.44 (s, 3H), 1.96-1.56 (m, 8H), 1.48-1.22 (m, 6H). MS (ESI): C25H36N4O4S 요구치 488; 실측치 489 [M+H]+.
실시예 48
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(1,1-디옥시도티에탄-3-일)아세트아미드 (E48)
Figure pct00239
2-(1,1-디옥시도티에탄-3-일)아세트산 (D50, 40 mg) 및 HATU (93 mg)를 DMF (10 mL) 중 (S)-(4-(3-아미노-5-클로로-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논 (D157, 85 mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고, DCM (50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 조 생성물을 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물 (8 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9.57 (s, 1H), 7.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.54 (brs, 0.5H), 4.35-4.27 (m, 2H), 4.19 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.97-3.91 (m, 2H), 3.77-3.72 (m, 0.5H), 3.45-3.36 (m, 2H), 3.21-3.13 (m, 0.5H), 2.95-2.68 (m, 5.5H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.11-1.45 (m, 10H), 1.26-1.05 (m, 3H). MS (ESI): C24H34ClN3O4S 요구치 495; 실측치 496 [M+H]+.
실시예 49
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(2-시클로펜틸아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-3-(메틸술포닐)프로판아미드, 트리플루오로아세트산 염 (E49)
Figure pct00240
3-(메틸술포닐)프로판산 (62.7 mg), DIPEA (0.144 mL) 및 HATU (209 mg)를 DMF (2 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에, (S)-1-(4-(3-아미노-5-클로로-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-일)-2-시클로펜틸에타논 (D170, 100 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. EtOAc (20 mL) 및 물 (10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, EtOAc 층을 분리하고 응축시켰다. 잔류물을 MDAP (산성 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물 (45 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 7.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.62 (brs, 1 H), 4.52-4.35 (m, 2H), 4.10 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.67-3.35 (m, 5H), 3.23-3.08 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.99 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.57-2.35 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.25-2.08 (m, 1H), 1.84 (brs, 2H), 1.74-1.07 (m, 10H). 19F NMR (376 MHz, MeOD-d4): -78.9. MS (ESI): C24H36ClN3O4 S 요구치 497, 실측치 498 [M+H]+.
실시예 50
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로헥산카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-3-(메틸술포닐)프로판아미드 (E50)
Figure pct00241
DMF (10 mL) 중 3-(메틸술포닐)프로판산 (62.7 mg), HATU (209 mg) 및 DIPEA (0.144 mL)의 용액에, (S)-(4-(3-아미노-5-클로로-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-일)(시클로헥실)메타논 (D171, 100 mg)을 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 2일 동안 교반하였다. EtOAc/H2O로 추출하고, 건조시키고, 응축시킨 후, 잔류물을 MDAP (염기성 용리)에 의해 정제하여 목적 생성물 (S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로헥산카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-3-(메틸술포닐)프로판아미드 (7 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 7.39 (s, 1H), 7.23 (brs, 1H), 4.67 (brs, 0.5H), 4.38-4.16 (m, 1H), 3.80 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.63-3.35 (m, 4.5H), 3.05 (s, 3H), 3.03-2.89 (m, 2.5H), 2.87-2.51 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.24-1.94 (m, 2H), 1.87-1.12 (m, 13H). MS (ESI): C24H36ClN3O4 S 요구치 497, 실측치 498 [M+H]+.
실시예 51
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-4,4,4-트리플루오로부탄아미드 (E51)
Figure pct00242
무수 DMF (5 mL) 중 (S)-(4-(3-아미노-5-클로로-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논 (D157, 138.2 mg) 및 4,4,4-트리플루오로부탄산 (74.5 mg)의 용액에, HATU (302.4 mg) 및 DIPEA (0.207 mL)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. DCM (10 mL)으로 희석하고, 물로 2회 (2x 20 mL) 세척하고, 유기 층을 분리하고, 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물 (90.5 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 7.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.72-4.53 (m, 1.5H), 4.36-4.22 (m, 1H), 3.83 (d, J = 13.4 Hz, 0.5H), 3.52-3.40 (m, 2H), 3.40-3.33 (m, 0.5H), 3.07-2.90 (m, 1.5H), 2.82 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.75-2.66 (m, 3H), 2.66-2.52 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.23-2.12 (m, 1H), 2.10-1.53 (m, 9H), 1.39-1.16 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, MeOD-d4): -68.2. MS (ESI): C23H31ClF3N3O2 요구치: 473, 실측치 474 [M+H]+.
실시예 52
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-5,5,5-트리플루오로펜탄아미드 (E52)
Figure pct00243
E52를 E51에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.66 (brs, 0.5H), 4.37-4.21 (m, 1H), 3.83 (d, J = 13.2 Hz, 0.5H), 3.53-3.40 (m, 2H), 3.40-3.33 (m, 0.5H), 2.90-3.07 (m, 1.5H), 2.82 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.75-2.66 (m, 1H), 2.54 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.36-2.11 (m, 6H), 2.09-1.53 (m, 11H), 1.39-1.15 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, MeOD-d4): -67.9. MS (ESI): C24H33ClF3N3O2 요구치 487; 실측치 488 [M+H]+.
실시예 53
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(3,3-디플루오로시클로부틸)아세트아미드 (E53)
Figure pct00244
DMF (10 mL) 중 (S)-(4-(3-아미노-5-클로로-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논 (D157, 117 mg) 및 2-(3,3-디플루오로시클로부틸)아세트산 (D16, 50 mg)의 용액에, HATU (127 mg)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고, DCM (50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물 (20 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9.45 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.54 (brs, 0.5H), 4.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 12.6 Hz, 0.5H), 3.45-3.36 (m, 2H), 3.21-3.13 (m, 0.5H), 2.95-2.86 (m, 1H), 2.80-2.68 (m, 3.5H), 2.65-2.55 (m, 3H), 2.44-2.31 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13-1.45 (m, 11H), 1.27-1.04 (m, 3H). MS (ESI) C25H34ClF2N3O2 요구치 481; 실측치 482 [M+H]+.
실시예 54
(S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(3,3-디플루오로시클로부틸)아세트아미드 (E54)
Figure pct00245
E54를 E53에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9.42 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 10.1, 2.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.54 (brs, 0.5H), 4.19 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 13.6 Hz, 0.5H), 3.45-3.36 (m, 2H), 3.19 (t, J = 11.7 Hz, 0.5H), 2.95-2.87 (m, 1H), 2.82-2.67 (m, 3.5H), 2.66-2.56 (m, 3H), 2.44-2.30 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.10-1.45 (m, 11H), 1.30-1.05 (m, 3H). MS (ESI): C25H34F3N3O2 요구치 465; 실측치 466 [M+H]+.
실시예 55
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-4-시아노부탄아미드, 트리플루오로아세트산 염 (E55)
Figure pct00246
무수 DMF (6 mL) 중 (S)-(4-(3-아미노-5-클로로-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논 (D157, 99.1 mg) 및 4-시아노부탄산 (37.1 mg)의 용액에, HATU (162 mg) 및 DIPEA (0.15 mL)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 MDAP로 보내어 정제하여 표제 화합물 (73.5 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 7.52 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 4.61 (brs, 1H), 4.30 (brs, 2H), 4.15 (d, J = 12.5 Hz, 0.5H), 3.60-3.45 (m, 0.5H), 3.45-3.34 (m, 2H), 3.26-2.83 (m, 3.5H), 2.69-2.53 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.04 (quin, J = 7.2 Hz, 2H), 1.98-1.56 (m, 8H), 1.50-1.20 (m, 3H). MS (ESI): C24H33ClN4O2 요구치 444; 실측치 445 [M+H]+.
실시예 56&57
N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-((S)-테트라히드로푸란-3-일)아세트아미드 & N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-((R)-테트라히드로푸란-3-일)아세트아미드
(E56 & E57)
Figure pct00247
DMF (20 mL) 중 2-(테트라히드로푸란-3-일)아세트산 (130 mg) 및 (S)-(4-(3-아미노-5-클로로-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논 (D157, 350 mg)의 용액에, HATU (456 mg) 및 DIPEA (0.349 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고, EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 조 생성물을 MDAP에 의해 정제하여 N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(테트라히드로푸란-3-일)아세트아미드 (240 mg)를 수득하였으며, 이를 정제용 키랄 SFC로 분리하여 표제 화합물 (70 mg 및 78 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
이성질체 1:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.45 (s, 1H), 7.39 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.54 (brs, 0.5H), 4.19 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 8.0, 7.0 Hz, 1H), 3.78-3.71 (m, 1.5H), 3.65 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 3.45-3.37 (m, 2H), 3.37-3.34 (m, 1H), 3.17 (t, J = 13.1 Hz, 0.5H), 2.96-2.86 (m, 1H), 2.82-2.68 (m, 1.5H), 2.65-2.53 (m, 2H), 2.47-2.40 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13-1.44 (m, 12H), 1.27-1.05 (m, 3H). MS (ESI): C25H36ClN3O3 요구치 461; 실측치 462 [M+H]+.
이성질체 2:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.46 (s, 1H), 7.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.54 (brs, 0.5H), 4.19 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 8.3, 7.0 Hz, 1H), 3.78-3.71 (m, 1.5H), 3.65 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 3.45-3.38 (m, 2H), 3.17 (t, J = 11.9 Hz, 0.5H), 2.96-2.86 (m, 1H), 2.81-2.68 (m, 1.5H), 2.65-2.53 (m, 2H), 2.47-2.40 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13-1.45 (m, 12H), 1.27-1.05 (m, 3H). MS (ESI): C25H36ClN3O3 요구치 461; 실측치 462 [M+H]+.
실시예 58
N-(2,5-디클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-(테트라히드로푸란-3-일)아세트아미드 (E58)
Figure pct00248
DCM (10 mL) 중 2-(테트라히드로푸란-3-일)아세트산 (39.4 mg)의 현탁액에, 옥살릴 클로라이드 (0.030 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 회전증발기에 의해 제거한 다음 DCM (1 mL)으로 재용해시키고, 피리딘 (2 mL) 중 (S)-(4-(3-아미노-2,5-디클로로벤질)-2-메틸피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논 (D158, 70 mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (10 mL)으로 희석한 다음, 염수 (10 mL)로 세척하였다. DCM 층을 분리하고, 농축시켰다. 잔류물을 MADP에 의해 정제하여 표제 화합물 (7 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 7.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.61 (brs, 0.5H), 4.33-4.17 (m, 1H), 3.90-3.51 (m, 5.5H), 3.45-3.27 (m, 1.5H), 3.01-2.67 (m, 3.5H), 2.67-2.41 (m, 3.5H), 2.27 (brs, 1H), 2.14-1.99 (m, 1.5H), 1.84-1.43 (m, 10H), 1.35-1.13 (m, 3H). MS (ESI): C24H33Cl2N3O3 요구치 481; 실측치 482 [M+H]+.
실시예 59&60
N-(2,5-디클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-((S)-테트라히드로푸란-3-일)아세트아미드 & N-(2,5-디클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-((R)-테트라히드로푸란-3-일)아세트아미드 (E59 & E60)
Figure pct00249
N-(2,5-디클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-(테트라히드로푸란-3-일)아세트아미드 (E58) (20 mg)를 키랄 SFC에 의해 분리하여 표제 2종의 화합물 (6 mg 및 7 mg)을 수득하였다.
이성질체 1:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.39 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.78 (brs, 0.5H), 4.44 (d, J = 13.6 Hz, 0.5H), 4.14 (brs, 0.5H), 3.98 (dd, J = 8.7, 6.9 Hz, 1H), 3.95-3.87 (m, 1H), 3.79 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 13.3 Hz, 0.5H), 3.58-3.46 (m, 3H), 3.39 (t, J = 12.2 Hz, 0.5H), 3.07-2.92 (m, 0.5H), 2.90-2.73 (m, 3H), 2.67 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.30-2.15 (m, 2H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.97-1.61 (m, 9H), 1.41-1.22 (m, 3H). MS (ESI): C24H33Cl2N3O3 요구치 481; 실측치 482 [M+H]+.
이성질체 2:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.39 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.78 (brs, 0.5H), 4.44 (d, J = 13.6 Hz, 0.5H), 4.14 (brs, 0.5H), 3.98 (dd, J = 8.7, 6.9 Hz, 1H), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.79 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 13.3 Hz, 0.5H), 3.58-3.45 (m, 3H), 3.39 (t, J = 13.1 Hz, 0.5H), 3.05-2.92 (m, 0.5H), 2.90-2.73 (m, 3H), 2.67 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.28-2.15 (m, 2H), 2.10 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 1.97-1.63 (m, 9H), 1.41-1.26 (m, 3H). MS (ESI): C24H33Cl2N3O3 요구치 481; 실측치 482 [M+H]+.
실시예 61&62
N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-((1s,4R)-4-히드록시시클로헥실)아세트아미드 & N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-((1r,4S)-4-히드록시시클로헥실)아세트아미드 (E61 & E62)
Figure pct00250
2-(4-히드록시시클로헥실)아세트산 (D3, 150 mg) 및 HATU (361 mg)를 DMF (20 mL) 중 (S)-(4-(3-아미노-5-클로로-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논 (D157, 332 mg) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 계속해서 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고, EtOAc (50 mL)로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2종의 화합물 (48 mg 및 18 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
이성질체 1:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9.35 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.54 (brs, 0.5H), 4.47 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 12.9 Hz, 0.5H), 3.45-3.36 (m, 2H), 3.36-3.33 (m, 1H), 3.17 (t, J = 12.1 Hz, 0.5H), 2.97-2.86 (m, 1H), 2.81-2.68 (m, 1.5H), 2.60 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.21 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.14-1.45 (m, 15H), 1.29-0.95 (m, 7H). MS (ESI): C27H40ClN3O3 요구치 489; 실측치 490 [M+H]+.
이성질체 2:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9.37 (s, 1H), 7.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.54 (brs, 0.5H), 4.30 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.79-3.70 (m, 1.5H), 3.46-3.36 (m, 2H), 3.18 (t, J = 11.7 Hz, 0.5H), 2.91 (quin, J = 7.4 Hz, 1H), 2.81-2.68 (m, 1.5H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.26 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13-1.38 (m, 19H), 1.27-1.05 (m, 3H). MS (ESI): C27H40ClN3O3 요구치 489; 실측치 490 [M+H]+.
실시예 63-70
실시예 63-70을 표에 열거된 명시된 반응 염기 또는 용매를 사용하여, E61 및 E62에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
E63: N-(3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2-((1r,4S)-4-히드록시시클로헥실)아세트아미드
E64: N-(3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2-((1s,4R)-4-히드록시시클로헥실)아세트아미드
E65: N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-((S)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-3-일)아세트아미드
E66: N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-((R)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-3-일)아세트아미드
E67: N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-((S)-1-에틸-5-옥소피롤리딘-3-일)아세트아미드
E68: N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-((R)-1-에틸-5-옥소피롤리딘-3-일)아세트아미드
E69: N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-((R)-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)아세트아미드
E70: N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-((S)-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)아세트아미드
Figure pct00251
Figure pct00252
Figure pct00253
Figure pct00254
실시예 71
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-시아노이소니코틴아미드, 트리플루오로아세트산 염 (E71)
Figure pct00255
무수 DMF (5 mL) 중 (S)-(4-(3-아미노-5-클로로-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논 (D157, 115.5 mg) 및 2-시아노이소니코틴산 (56.6 mg)의 용액에 HATU (194.0 mg) 및 DIPEA (0.173 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. DCM (15 mL)으로 희석하고, 물 (10 mL)로 세척하고, 유기 층을 분리하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물 (73.9 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 8.93 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 5.1, 1.7 Hz, 1H), 7.58 (s, 2H), 4.63 (brs, 1H), 4.35 (brs, 2H), 4.18 (d, J = 14.9 Hz, 0.5H), 3.65-3.48 (m, 0.5H), 3.47-3.33 (m, 2H), 3.25-2.84 (m, 3.5H), 2.35 (s, 3H), 1.99-1.55 (m, 8H), 1.52-1.21 (m, 3H). MS (ESI): C26H30ClN5O2 요구치 479; 실측치 480 [M+H]+.
실시예 72-76
실시예 72 내지 76을 표에 열거된 명시된 반응 염기 또는 용매를 사용하여, E71에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
E72 (S)-N-(5-클로로-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-시아노이소니코틴아미드, 트리플루오로아세트산 염
E73 (S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-5-시아노-6-메틸니코틴아미드, 트리플루오로아세트산 염
E74 (S)-N-(5-시아노-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-6-메틸니코틴아미드
E75 (S)-N-(5-시아노-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-메틸이소니코틴아미드
E76 (S)-5-클로로-N-(5-클로로-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-6-메틸니코틴아미드
Figure pct00256
Figure pct00257
Figure pct00258
실시예 77
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-6-시아노니코틴아미드, 트리플루오로아세트산 염 (E77)
Figure pct00259
DCM (5 mL) 중 (S)-1-(4-(3-아미노-5-클로로-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-일)-2-시클로프로필에타논 (D169, 122.8 mg)의 용액에, 6-시아노니코틴산 (61.9 mg), DMAP (4.9 mg) 및 EDC (165.5 mg)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. DCM (15 mL)으로 희석하고, 물 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물 (100.9 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 9.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.66 (brs, 0.5H), 4.57-4.41 (m, 2.5H), 4.07 (brs, 0.5H), 3.76-3.41 (m, 3H), 3.27-2.98 (m, 2H), 2.51-2.26 (m, 5H), 1.35 (brs, 3H), 1.07-0.93 (m, 1H), 0.63-0.48 (m, 2H), 0.25-0.11 (m, 2H). MS (ESI): C25H28ClN5O2 요구치 465; 실측치 466 [M+H]+.
실시예 78
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-6-시아노니코틴아미드, 트리플루오로아세트산 염 (E78)
Figure pct00260
무수 DMF (5 mL) 중 (S)-(4-(3-아미노-5-클로로-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논 (D157, 115.5 mg) 및 6-시아노니코틴산 (57.2 mg)의 용액에, HATU (255.3 mg) 및 DIPEA (0.173 mL)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. DCM (15 mL)으로 희석하고, 물 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물 (90.4 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 9.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.2, 0.6 Hz, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 4.67 (brs, 1H), 4.54-4.38 (m, 2H), 4.21 (d, J = 14.4 Hz, 0.5H), 3.65-3.40 (m, 2.5H), 3.29-2.99 (m, 3.5H), 2.36 (s, 3H), 2.00-1.56 (m, 8H), 1.52-1.21 (m, 3H). MS (ESI): C26H30ClN5O2 요구치 479; 실측치 480 [M+H]+.
실시예 79
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-5-시아노-6-메틸니코틴아미드, 트리플루오로아세트산 염 (E79)
Figure pct00261
무수 DMF (5 mL) 중 (S)-1-(4-(3-아미노-5-클로로-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-일)-2-시클로프로필에타논 (D169, 120.9 mg)의 용액에, 5-시아노-6-메틸니코틴산 (D117, 62.8 mg), HATU (274 mg) 및 DIPEA (0.126 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 후, 혼합물을 MDAP로 보내어 정제하여 (산성 조건) 표제 화합물 (62.5 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 9.21 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 4.63 (brs, 1H), 4.46 (brs, 1H), 4.29 (brs, 2H), 4.11-3.92 (m, 1H), 3.65-3.46 (m, 1H), 3.20-2.90 (m, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.54-2.21 (m, 5H), 1.50-1.22 (m, 3H), 1.01 (brs, 1H), 0.56 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 0.19 (d, J = 4.2 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, MeOD-d4): -77.2. MS (ESI): C26H30ClN5O2 요구치 479, 실측치 480 [M+H]+.
실시예 80
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-5-플루오로-6-메틸니코틴아미드 (E80)
Figure pct00262
DCM (20 mL) 중 (S)-N-(5-클로로-2-메틸-3-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-5-플루오로-6-메틸니코틴아미드, 2 염산 염 (D254, 3000 mg), 2-시클로프로필아세트산 (777 mg), HATU (3689 mg) 및 DIPEA (3344 mg)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물 (100 mL)을 첨가하고, DCM으로 2회 추출하였다 (2 x 100 mL). 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고, 여과물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물 (1802 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 8.87 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 10.0, 1.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.67-4.70 (m, 0.5H), 4.33 (d, J = 12.8 Hz, 0.5H), 4.15 (m, 0.5H), 3.74 (d, J = 13.2 Hz, 0.5H), 3.55-3.47 (m, 2H), 3.42-3.36 (m, 0.5H), 3.00-2.93 (m, 0.5H), 2.83-2.86 (m, 1H), 2.75, (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 2.47-2.42 (m, 0.5H), 2.31 (s, 3H), 2.26-2.15 (m, 2.5H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.35-1.24 (m, 3H), 1.04-0.96 (m, 1H), 0.53-0.55 (m, 2H), 0.17-0.20 (m, 2H). MS (ESI): C25H30ClFN4O2 요구치 472; 실측치 473 [M+H]+.
실시예 81-90
실시예 81-90을 표에 열거된 명시된 반응 염기 또는 용매를 사용하여, E80에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
E81 (S)-N-(5-시아노-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-메틸피리미딘-5-카르복스아미드
E82 (S)-N-(5-시아노-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-6-메틸니코틴아미드
E83 (S)-N-(5-시아노-2-메틸-3-((3-메틸-4-(스피로[2.3]헥산-5-카르보닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)-6-메틸니코틴아미드
E84 N-(3-(((3S)-4-(비시클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-시아노-2-메틸페닐)-6-메틸니코틴아미드
E85 (S)-N-(5-시아노-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-6-메톡시니코틴아미드, 트리플루오로아세트산 염
E86 (S)-5-클로로-N-(5-시아노-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-6-메틸니코틴아미드
E87 (S)-5-클로로-N-(3-((4-(2,2-디플루오로부타노일)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-6-메틸니코틴아미드
E88 (S)-N-(5-클로로-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-4-시아노-4-메틸펜탄아미드
E89 (S)-N-(5-클로로-2-메틸-3-((3-메틸-4-(스피로[2.3]헥산-5-카르보닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)-3-(메틸술포닐)프로판아미드
E90 N-(3-(((3S)-4-(비시클로[3.1.0]헥산-3-카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-클로로-2-메틸페닐)-3-(메틸술포닐)프로판아미드
Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265
Figure pct00266
Figure pct00267
실시예 91&92
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(4-히드록시시클로헥실)아세트아미드 & (S)-N-(5-클로로-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(4-히드록시시클로헥실)아세트아미드 (E91 & E92)
Figure pct00268
2-시클로프로필아세트산 (50.8 mg) 및 HATU (92 mg)를 DMF (10 mL) 중 (S)-N-(5-클로로-2-메틸-3-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-2-(4-히드록시시클로헥실)아세트아미드 (D247, 100 mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)에 첨가하고, DCM (100 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc =1:1)에 이어서 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물 (10 mg 및 15 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
이성질체 1:
1H NMR (500 MHz, MeOD-d4): 7.31 (brs, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.69 (brs, 0.5H), 4.39-4.32 (m, 0.5H), 4.18 (brs, 0.5H), 3.94 (brs, 1H), 3.73-3.71 (m, 0.5H), 3.52-3.26 (m, 3H), 2.97-2.90 (m, 0.5H), 2.86-2.81 (m, 1H), 2.72 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.45-2.43 (m, 1H), 2.38-2.18 (m, 8H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.80-1.76 (m, 2H), 1.62-1.55 (m, 5.5H), 1.35(d, J = 6.5 Hz, 1.5H), 1.25 (d, J = 6.5 Hz, 1.5H), 1.01(brs, 1H), 0.58-0.54 (m, 2H), 0.20 (brs, 2H). MS (ESI): C26H38ClN3O3 요구치 475; 실측치 [M+H]+.
이성질체 2:
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 7.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.69 (brs, 1H), 4.35-4.32 (m, 0.5H), 4.15 (brs, 0.5H), 3.73-3.70 (brs, 0.5H), 3.55-3.35 (m, 4H), 3.00-2.95 (m, 0.5H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.72 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.47-2.43 (m, 0.5H), 2.32-2.17 (m, 8H), 2.09-1.97 (m, 3H), 1.89-1.80 (m, 3H), 1.35-1.13 (m, 7H), 1.00 (brs, 1H), 0.57-0.53 (m, 1.5H), 0.20 (brs, 1.5H). MS (ESI): C26H38ClN3O3 요구치 475; 실측치 [M+H]+.
실시예 93
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-6- 시아노-5-메틸니코틴아미드 (E93)
Figure pct00269
DCM (10 mL) 중 (S)-N-(5-클로로-2-메틸-3-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-6-시아노-5-메틸니코틴아미드 (D252, 50 mg)의 용액에 2-시클로프로필아세트산 (12.58 mg), HATU (57.3 mg) 및 DIPEA (0.066 mL)를 첨가하였다. 8시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물 (17 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 9.09-9.06 (brs, 1H), 8.61 (brs, 0.5H), 8.45 (m, 0.5H), 8.27 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.18 (brs, 1H), 4.63 (brs, 0.5H), 4.23-4.14 (m, 0.5H), 3.98 (brs, 0.5H), 3.58-3.26 (m, 3H), 2.83-2.71 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.40-2.31 (m, 0.5H), 2.27 (s, 3H), 2.25-2.00 (m, 3H), 1.90-1.80 (m, 0.5H), 1.34-1.08 (m, 3.5H), 1.00 (brs, 1H), 0.55 (brs, 2H), 0.19-0.11 (d, J = 4.0 Hz, 2H). MS (ESI): C26H30ClN5O2 요구치 479; 실측치 480 [M+H]+.
실시예 94&95
시스 N-(3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(2-히드록시시클로펜틸)아세트아미드 & 트랜스 N-(3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(2-히드록시시클로펜틸)아세트아미드 (E94 & E95)
Figure pct00270
에탄올 (30 mL) 중 N-(3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸 피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(2-옥소시클로펜틸)아세트아미드 (D201, 150 mg)의 용액에 0℃에서 NaBH4 (196 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물에 물 (20 mL)을 첨가하고, EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 이어서 키랄 HPLC에 의해 정제하여 2종의 이성질체 (10 mg 및 40 mg)를 황색 고체로서 수득하였다.
이성질체 1:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9.34 (s, 1H), 7.23 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.54 (brs, 0.5H), 4.47-4.45 (m, 1H), 4.23-4.16 (m, 1H), 4.02 (brs, 1H), 3.78-3.72 (m, 0.5H), 3.45-3.39 (m, 2H), 3.23-3.15 (m, 0.5H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.77-2.70 (m, 1.5H), 2.66-2.61 (m, 1H), 2.36-2.31 (m, 1H), 2.20-1.92 (m, 6H), 1.90-1.37 (m, 13H), 1.35-1.09 (m, 5H). MS (ESI): C26H38FN3O3 요구치 459; 실측치 460 [M+H]+.
이성질체 2:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9.37 (s, 1H), 7.19 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.55 (brs, 0.5H), 4.23-4.16 (m, 1H), 3.78-3.65 (m, 1.5H), 3.44-3.36 (m, 2H), 3.22-3.15 (m, 0.5H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 1.5H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.22-1.39 (m, 20H), 1.30-1.07 (m, 5H). MS (ESI): C26H38FN3O3 요구치 459; 실측치 460 [M+H]+.
실시예 96&97
시스 (S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(3-히드록시시클로부틸)아세트아미드 & 트랜스 (S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(3-히드록시시클로부틸)아세트아미드 (E96&E97)
Figure pct00271
MeOH (2 mL) 중 (S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(3-옥소시클로부틸)아세트아미드 (D202, 320 mg)의 빙냉 용액에 NaBH4 (26.3 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC 및 키랄 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (10 mg 및 10 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
이성질체 1:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.70 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.69 (brs, 1H), 4.33 (d, J = 12.8 Hz, 0.5H), 4.19-4.11 (m, 1H), 4.08-4.03 (m, 0.5H), 3.59 (d, J =12.8 Hz, 1H), 3.39-3.20 (m, 3H), 2.86-2.64 (m, 2H), 2.56 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.47 (d, J =7.2 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.12-2.07 (m, 2H), 1.93-1.67 (m, 8H), 1.50 (brs, 2H), 1.25-1.05 (m, 5H). MS (ESI): C25H36ClN3O3 요구치 461; 실측치 462 [M+H]+.
이성질체 2:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.38 (brs, 1H), 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.95 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.54 (brs, 0.5H), 4.28-4.18 (m, 1.5H), 3.76-3.73 (m, 0.5H), 3.30 (brs, 3H), 3.21-3.15 (m, 1H), 2.95-2.87 (m, 1H), 2.80-2.67 (m, 1.5H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.48-2.43 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.13-1.94 (m, 5H), 1.90-1.45 (m, 7H), 1.24-1.09 (m, 5H). MS (ESI): C25H36ClN3O3 요구치 461; 실측치 462 [M+H]+.
실시예 98
N-(3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(2-히드록시시클로헥실)아세트아미드 (E98)
Figure pct00272
에탄올 (30 mL) 중 N-(3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸 피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(2-옥소시클로헥실)아세트아미드 (D200, 100 mg)의 용액에 NaBH4 (127 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물에 물 (20 mL)을 첨가한 다음, EtOAc (10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물 (8 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.33 (s, 1H), 7.21 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.56 (brs, 0.5H), 4.42-4.19 (m, 1.5H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.76-3.72 (m, 0.5H), 3.45-3.37 (m, 2H), 3.19-3.15 (m, 0.5H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.89-2.71 (m, 1.5H), 2.70-2.55 (m, 1H), 2.35-2.08 (m, 6H), 2.06-1.75 (m, 2.5H), 1.75-1.30 (m, 14H), 1.28-1.00 (m, 5H). MS (ESI): C27H40FN3O3 요구치 473; 실측치 474 [M+H]+.
실시예 99
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-((1-시아노시클로프로필)메톡시)아세트아미드, 트리플루오로아세트산 염 (E99)
Figure pct00273
무수 THF (3 mL) 중 1-(히드록시메틸)시클로프로판카르보니트릴 (D86, 47.8 mg)의 용액에 아이오딘화나트륨 (59.1 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, (S)-2-클로로-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)아세트아미드 (D257, 140 mg) 및 아이오딘화나트륨 (59.1 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc = 3/1) 및 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물 (20 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 7.68 (s, 1 H), 7.35 (s, 1H), 4.45 (brs, 1 H), 4.18 (s, 3H), 4.14-4.10 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.45-3.36 (m, 1H), 3.21 (brs, 2H), 3.00-2.92 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.80-1.53 (m, 9.5H), 1.26 (brs, 1.5 H), 1.24 (m, 2H), 1.16 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 1.05-1.02 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -74.0. MS (ESI): C26H35ClN4O3 요구치 486; 실측치 487 [M+H]+.
실시예 100-101
실시예 100-101을 E99에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
E100 (S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(2,2-디플루오로에톡시)아세트아미드, 트리플루오로아세트산 염
E101 (S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(2-시아노-2-메틸프로폭시)아세트아미드
Figure pct00274
실시예 102
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(3-히드록시아제티딘-1-일)아세트아미드 (E102)
Figure pct00275
DMF (5 mL) 중 (S)-2-클로로-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)아세트아미드 (D257, 50 mg), K2CO3 (32.4 mg) 및 아제티딘-3-올 (17.14 mg)의 용액을 실온에서 질소 하에 밤새 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물 (28.0 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 9.07 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.80 (brs, 0.5H), 4.60-4.52 (m, 1H), 4.44-4.41(brs, 0.5H), 4.13 (brs, 0.5H), 3.85 (dd, J = 8.0, 6.0 Hz, 2H), 3.68-3.62 (m, 0.5H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.36-3.16 (m, 3.5H), 3.24-3.20 (m, 2H), 2.92-2.60 (m, 3.5H), 2.26 (s, 3H), 2.22-2.18 (m, 2H), 2.01-1.90 (m, 1H), 1.85-1.70 (m, 8H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H). MS (ESI): C24H35ClN4O3 요구치 460; 실측치 461 [M+H]+.
실시예 103
(R)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-프로필피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-3-(메틸술포닐)프로판아미드 (E103)
Figure pct00276
SOCl2 (2 mL) 중 3-(메틸술포닐)프로판산 (72.5 mg)의 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켜 조 아실 클로라이드를 수득하였다. 상기 아실 클로라이드를 DCM (4mL) 중에 용해시키고, DCM (12 mL) 중 (R)-(4-(3-아미노-5-클로로-2-메틸벤질)-2-프로필피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논 (D177, 90 mg) 및 TEA (0.033 mL)의 혼합물에 0℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (10 mL)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 물질을 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물 (90 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.66-7.59 (m, 2H), 7.15 (brs, 1H), 4.63 (brs, 0.5H), 4.46-4.42 (m, 0.5H), 3.88 (brs, 0.5H), 3.71-3.67 (m, 0.5H), 3.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.42-3.31 (m, 3H), 3.04-3.00 (m, 5H), 2.88-2.73 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.16-1.98 (m, 3H), 1.86-1.58 (m, 8H), 1.23-1.21 (m, 2H), 0.96-0.90 (m, 3H). MS (ESI): C25H38ClN3O4S 요구치 511; 실측치 512 [M+H]+.
실시예 104
N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)아세트아미드, 트리플루오로아세트산 염 (E104)
Figure pct00277
TFA (1 mL) 중 N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(테트라히드로티오펜-3-일)아세트아미드 (D256, 32 mg)의 용액에 30% 과산화수소 (9.11 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이것을 메탄올 (2 mL)로 희석하고, MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물 (34 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 7.50 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.62 (brs, 1H), 4.30-4.10 (m, 3H), 3.67-3.65 (m, 0.5H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.20-3.15 (m, 1H), 3.15-3.00 (m, 4H), 3.00-2.80 (m, 3H), 2.75-2.60 (m, 2.5H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.97-1.55 (m, 10H), 1.38-1.26 (m, 3H). 19F (376 MHz, MeOD-d4): -77.2. MS (ESI): C25H36ClN3O4S 요구치 509; 실측치 510 [M+H]+.
실시예 105-108
실시예 105-108을 E104에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
E105 N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-2-일)아세트아미드
E106 N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-3-일)아세트아미드, 트리플루오로아세트산 염
E107 N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(메틸술포닐)시클로부탄카르복스아미드
E108 (S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-3-(메틸술포닐)시클로부탄카르복스아미드
Figure pct00278
Figure pct00279
실시예 109
2-(1-아세틸피롤리딘-3-일)-N-(3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)아세트아미드 (E109)
Figure pct00280
N-(3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(피롤리딘-3-일)아세트아미드, 2 히드로클로라이드 산 염 (D238, 100 mg) 및 TEA (0.054 mL)를 DCM (10 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에, 아세틸 클로라이드 (0.017 mL)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, DCM 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (10 mL)으로 다시 추출하였다. 합한 DCM 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MADP에 의해 정제하여 표제 화합물 (27 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 (td, J = 10.6, 2.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.61 (brs, 0.5H), 4.26 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 13.0 Hz, 0.5H), 3.70 (dd, J = 10.0, 7.2 Hz, 0.5H), 3.64-3.55 (m, 1H), 3.54-3.43 (m, 3H), 3.32-3.13 (m, 1.5H), 3.05-2.93 (m, 1.5H), 2.89-2.76 (m, 1.5H), 2.74-2.62 (m, 1.5H), 2.55-2.48 (m, 2H), 2.22 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 2.19-2.02 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.96-1.50 (m, 10H), 1.37-1.13 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -117.9. MS (ESI): C27H39FN4O3 요구치 486; 실측치 487 [M+H]+.
실시예 110-126
실시예 110-126을 표에 열거된 명시된 반응 염기 또는 용매를 사용하여, E109에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
E110 (1r,3S)-3-아세트아미도-N-(3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)시클로부탄카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염
E111 (1s,3R)-3-아세트아미도-N-(3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)시클로부탄카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염
E112 (S)-1-아세틸-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)아제티딘-3-카르복스아미드
E113 (S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(1-프로피오닐아제티딘-3-일)아세트아미드
E114 (R)-1-아세틸-N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)피롤리딘-3-카르복스아미드
E115 (S)-1-아세틸-N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)피롤리딘-3-카르복스아미드
E116 (R)-1-아세틸-N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
E117 (S)-1-아세틸-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)피페리딘-4-카르복스아미드
E118 (S)-1-아세틸-N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)피페리딘-3-카르복스아미드
E119 (R)-1-아세틸-N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)피페리딘-3-카르복스아미드
E120 (S)-1-아세틸-N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)피롤리딘-2-카르복스아미드
E121 (S)-N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-1-프로피오닐피롤리딘-2-카르복스아미드
E122 (S)-N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-1-이소부티릴피롤리딘-2-카르복스아미드
E123 (S)-2-(1-아세틸피페리딘-4-일)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)아세트아미드
E124 (S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-3-(N-메틸아세트아미도) 프로판아미드
E125 (S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-4-(N-메틸아세트아미도) 부탄아미드
E126 4-아세틸-N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)모르폴린-2-카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00281
Figure pct00282
Figure pct00283
Figure pct00284
Figure pct00285
Figure pct00286
Figure pct00287
Figure pct00288
실시예 127
(S)-2-(1-아세틸아제티딘-3-일)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)아세트아미드 (E127)
Figure pct00289
아세토니트릴 (2 mL) 중 (S)-2-(아제티딘-3-일)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)아세트아미드, 트리플루오로아세트산 염 (D235, 54.9 mg)의 용액에, Et3N (41 μL)을 피펫으로 첨가한 다음, 프로피오닐 클로라이드 (15 μL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MDAP로 보내어 정제하여 (염기성 용리액) 표제 화합물 (21.6 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 7.32 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.66 (brs, 0.5H), 4.38 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.34-4.24 (m, 1H), 4.16 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 8.6, 5.9 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 13.9 Hz, 0.5H), 3.75 (dd, J = 9.8, 5.9 Hz, 1H), 3.40-3.53 (m, 2H), 3.40-3.34 (m, 0.5H), 3.14-2.90 (m, 2.5H), 2.88-2.75 (m, 3H), 2.75-2.66 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.20-1.50 (m, 12H), 1.40-1.15 (m, 3H), 1.09 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS (ESI): C27H39ClN4O3 요구치 502; 실측치 503 [M+H]+.
실시예 128
(S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-1-(메틸술포닐)아제티딘-3-카르복스아미드 (E128)
Figure pct00290
(S)-N-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)아제티딘-3-카르복스아미드 (D241, 100 mg) 및 TEA (0.05 mL)를 DCM (10 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에, MsCl (0.022 mL)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. DCM 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (10 mL)으로 다시 추출하였다. 합한 DCM 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MADP에 의해 정제하여 표제 화합물 (53 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.51 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 10.3, 2.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.47 (brs, 0.5H), 4.20-4.07 (m, 1H), 4.03-3.91 (m, 4H), 3.68 (d, J = 12.5 Hz, 0.5H), 3.56 (quin, J = 7.6 Hz, 1H), 3.40-3.30 (m, 2H), 3.12 (t, J = 12.0 Hz, 0.5H), 2.96 (s, 3H), 2.85 (quin, J = 7.2 Hz, 1H), 2.77-2.49 (m, 2.5H), 2.09 (s, 3H), 2.05-1.37 (m, 10H), 1.23-0.99 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -117.8. MS (ESI): C24H35FN4O4S 요구치 494; 실측치 495 [M+H]+.
실시예 129
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(N-메틸메틸술폰아미도)아세트아미드, 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00291
E129를 E128에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 7.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.88 (brs, 0.5H), 4.52 (brs, 1H), 4.26 (brs, 2H), 4.13-3.98 (m, 2.5H), 3.51-3.23 (m, 3H), 3.18-2.78 (m, 10H), 2.21 (s, 3H), 1.90-1.46 (m, 8H), 1.40-1.08 (m, 3H). MS (ESI): C23H35ClN4O4S 요구치 498; 실측치 499 [M+H]+.
실시예 130&131
2-(1-아세틸피롤리딘-3-일)-N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)아세트아미드 & 2-(1-아세틸피롤리딘-3-일)-N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)아세트아미드 (E130 & E131)
Figure pct00292
DCM (10 mL) 중 N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(피롤리딘-3-일)아세트아미드 (D225, 120 mg)의 용액에 아세틸 클로라이드 (20.43 mg) 및 트리에틸아민 (79 mg)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시켜 백색 고체를 수득하였으며, 이를 정제용 키랄 HPLC (OZ-H 칼럼 (5 μm, 4.6x250 mm), 40℃의 칼럼 온도, 이동상으로서 10 mM DEA 완충제 /n-헥산 및 10 mM DEA 완충제 /EtOH, 유량 60 g /분)에 의해 정제하여 표제 화합물 (10 mg 및 12 mg)을 수득하였다.
이성질체 1:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.77-7.73 (m, 1H), 7.13-7.07 (m, 2H), 4.76 (brs, 0.5H), 4.45-4.36 (m, 0.5H),4.12 (brs, 0.5H), 3.83-3.75 (m, 1H), 3.70-3.54 (m, 1.5H), 3.50-3.26 (m, 4H), 3.22-3.10 (m, 1H), 2.93-2.70 (m, 3.5H), 2.64-2.40 (m, 3H), 2.35-2.26 (m, 0.5H), 2.22 (s, 3H), 2.20-2.13 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.96-2.02 (m, 2H), 1.90-1.68 (m, 7H), 1.31-1.20 (m, 3H). MS (ESI): C27H39ClN4O3 요구치 502, 실측치 503 [M+H]+.
이성질체 2:
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.77-7.71 (m, 1H), 7.23-7.14 (brs, 1H), 7.10 (brs, 1H), 4.76 (brs, 0.5H), 4.12 (brs, 0.5H), 4.06-3.97 (m, 0.5H), 3.83-3.76 (m, 1H), 3.70-3.54 (m, 1.5H), 3.50-3.26 (m, 4H), 3.22-3.11(m, 1H), 2.94-2.70 (m, 3.5H), 2.64-2.42 (m, 3H), 2.35-2.27 (m, 0.5H), 2.23 (s, 3H), 2.20-2.13 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.90-1.66 (m, 7H), 1.33-1.19 (m, 3H). MS (ESI): C27H39ClN4O3 요구치 502, 실측치 503 [M+H]+.
실시예 132-135
실시예 132-135를 표에 열거된 명시된 반응 염기 또는 용매를 사용하여, E130 및 E131에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
E132&E133: 2-((R)-1-아세틸피롤리딘-2-일)-N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)아세트아미드 & 2-((S)-1-아세틸피롤리딘-2-일)-N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)아세트아미드
E134&E135 2-((S)-1-아세틸피페리딘-3-일)-N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)아세트아미드 & 2-((R)-1-아세틸피페리딘-3-일)-N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)아세트아미드
Figure pct00293
Figure pct00294
실시예 136
(S)-N5-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)피리딘-2,5-디카르복스아미드 (E136)
Figure pct00295
6-카르바모일니코틴산 (D122, 100 mg) 및 DIPEA (0.150 mL)를 DMF (3 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에, HATU (217 mg)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, (S)-(4-(3-아미노-5-클로로-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논 (D157, 100 mg)을 혼합물에 첨가하였으며, 이를 실온에서 2일 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, EtOAc (2x10 mL)로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MADP에 의해 정제하여 표제 화합물 (30 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.32 (s, 1H), 9.14 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 8.27 (brs, 1H), 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 (brs, 1H), 7.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.56 (brs, 0.5H), 4.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 12.5 Hz, 0.5H), 3.53-3.41 (m, 2H), 3.19 (t, J = 11.6 Hz, 0.5H), 2.92 (quin, J = 7.4 Hz, 1H), 2.84-2.70 (m, 1.5H), 2.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.18-1.42 (m, 10H), 1.30-1.04 (m, 3H). MS (ESI): C26H32ClN5O3 요구치 497; 실측치 496 [M-H]-.
실시예 137-138
실시예 137-138을 E136에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
E137 (S)-N5-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)피리딘-2,5-디카르복스아미드
E138 (S)-N5-(5-클로로-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)피리딘-2,5-디카르복스아미드
Figure pct00296
Figure pct00297
실시예 139
(S)-N5-(3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-N2-메틸피리딘-2,5-디카르복스아미드, 트리플루오로아세트산 염 (E139)
Figure pct00298
(S)-5-((3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)카르바모일)피콜린산, 트리플루오로아세트산 염 (D258, 80 mg) 및 DIPEA (0.070 mL)를 DMF (3 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에, HATU (82 mg)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 메탄아민, 히드로클로라이드 산 염 (14.49 mg)을 혼합물에 첨가하였으며, 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, EtOAc (2x10 mL)로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MADP에 의해 정제하여 표제 화합물 (27 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 9.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 8.28-8.17 (m, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 4.98 (brs, 0.5H), 4.67 (brs, 1H), 4.45 (brs, 2H), 4.20 (d, J = 13.1 Hz, 0.5H), 3.66-3.37 (m, 2.5H), 3.29-3.01 (m, 3.5H), 3.00 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.03-1.55 (m, 8H), 1.50-1.20 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, MeOD-d4): -77.2, -116.9. MS (ESI): C27H34FN5O3 요구치 495; 실측치 496 [M+H]+.
실시예 140
(S)-N-(5-시아노-3-((4-(시클로부탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-6-메틸니코틴아미드 (E140)
Figure pct00299
DCM (4 mL) 중 (S)-4-(5-시아노-2-메틸-3-(6-메틸니코틴아미도)벤질)-2-메틸피페라진-1-윰, 2 히드로클로라이드 산 염 (D245, 50 mg) 및 트리에틸아민 (55.5 mg)의 용액에, 시클로부탄카르보닐 클로라이드 (32.5 mg)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물 (26.3 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.22 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.51 (brs, 0.5H), 4.16 (d, J = 12.3 Hz, 0.5H), 3.91 (brs, 0.5H), 3.56-3.40 (m, 2.5H), 3.11 (t, J = 12.8 Hz, 0.5H), 2.84-2.58 (m, 3.5H), 2.56 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.25-1.65 (m, 8H), 1.24-1.07 (m, 3H). MS (ESI): C26H31N5O2 요구치 445; 실측치 446 [M+H]+.
실시예 141-145
실시예 141-145를 표에 열거된 명시된 반응 염기 또는 용매를 사용하여, E140에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
E141 (S)-N-(5-시아노-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-메틸피리미딘-5-카르복스아미드
E142 (S)-3-시아노-N-(5-시아노-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)벤즈아미드
E143 (S)-5-클로로-N-(5-플루오로-3-((4-이소부티릴-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-6-메틸니코틴아미드
E144 (S)-N-(3-((4-부티릴-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-5-클로로-6-메틸니코틴아미드
E145 (S)-5-클로로-N-(5-클로로-3-((4-(시클로프로판카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-6-메틸니코틴아미드
Figure pct00300
Figure pct00301
Figure pct00302
실시예 146
(S)-N-(5-시아노-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-5-플루오로-6-메틸니코틴아미드, 트리플루오로아세트산 염 (E146)
Figure pct00303
DCM (10 mL) 중 5-플루오로-6-메틸니코틴산 (D113, 57.0 mg)의 현탁액에, 옥살릴 디클로라이드 (0.048 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 회전증발기에 의해 제거한 다음 DCM (1 mL)으로 재용해시키고, DCM (10 mL) 중 (S)-3-아미노-5-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-메틸벤조니트릴 (D174, 80 mg) 및 DIPEA (0.128 mL)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. DCM (20 mL)으로 희석한 다음, 염수 (20 mL)로 세척하였다. DCM 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, MADP에 의해 정제하여 표제 화합물 (51 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 8.88 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 9.7, 1.7 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 4.59 (brs, 1H), 4.31 (brs, 2H), 3.99 (brs, 1H), 3.71-3.32 (m, 2H), 3.23-2.68 (m, 3H), 2.61 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 2.53-2.15 (m, 5H), 1.48-1.22 (m, 3H), 1.07-0.93 (m, 1H), 0.60-0.49 (m, 2H), 0.23-0.13 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, MeOD-d4): -77.4, -125.2. MS (ESI): C26H30FN5O2 요구치 463; 실측치 464 [M+H]+.
실시예 147-148
실시예 147-148을 E146에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
E147 (S)-N-(5-시아노-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-6-(플루오로메틸)니코틴아미드, 트리플루오로아세트산 염
E148 (S)-N-(3-((4-부티릴-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-클로로-2-메틸페닐)-5-플루오로-6-메틸니코틴아미드
Figure pct00304
Figure pct00305
실시예 149
(S)-N-(5-시아노-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-3-(디플루오로메틸)벤즈아미드 (E149)
Figure pct00306
무수 DCM (3 mL) 중 (S)-3-아미노-5-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-메틸벤조니트릴 (D173, 330 mg) 및 트리에틸아민 (98 mg)의 용액에, 무수 DCM (3 mL) 중 3-(디플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (D127, 185 mg)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 염수로 세척하고, 유기 층을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물 (260 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.30 (s, 1 H), 8.19-8.16 (m, 2 H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.71 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.16 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 4.56 (brs, 0.5H), 4.20 (brs, 1H), 3.80-3.70 (m, 0.5H), 3.55-3.47 (m, 2H), 3.20-3.15 (m, 0.5H), 2.95-2.90 (m, 1 H), 2.82-2.72 (m, 1H), 2.66-2.60 (m, 1.5 H), 2.33 (s, 3 H), 2.27-1.80 (m, 2H), 1.75-1.48 (m, 8H), 1.26-1.15 (m, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -109.9, -110.1. MS (ESI): C28H32F2N4O2 요구치 494; 실측치 495 [M+H]+.
실시예 150-151
실시예 150-151을 표에 열거된 명시된 반응 염기 또는 용매를 사용하여, E149에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
E150 (S)-N-(5-시아노-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(디플루오로메틸)이소니코틴아미드, 트리플루오로아세트산 염
E151 (S)-5-클로로-N-(3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-6-메틸니코틴아미드
Figure pct00307
실시예 152&153
(시스) N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(2-히드록시프로판-2-일)시클로프로판카르복스아미드 & (트랜스) N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(2-히드록시프로판-2-일)시클로프로판카르복스아미드 (E152&E153)
Figure pct00308
THF (20 mL) 중 메틸 2-((5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)카르바모일)시클로프로판카르복실레이트 (D195, 100 mg)의 혼합물에 -50℃에서 20분 동안 메틸마그네슘 클로라이드 (에테르 중 3 M, 0.210 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (1 mL)로 켄칭한 다음, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (200-300 메쉬, 석유 에테르/EtOAc 1:1로 용리)에 의해 정제하여 황색 고체를 수득하였으며, 이를 정제용 키랄에 의해 정제하여 표제 화합물 (10 mg 및 7 mg)을 수득하였다.
이성질체 1:
1H NMR (500 MHz, MeOD-d4): 7.34 (brs, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.68 (brs, 0.5H), 4.32-4.24 (m, 1H), 3.86-3.83 (m, 0.5H), 3.52-3.44 (m, 3H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.85-2.81 (m, 1H), 2.73-2.71 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.05-1.99 (m, 1H), 1.91-1.52 (m, 11H), 1.36-1.18 (m, 10H), 1.10-1.02 (m, 1H). MS (ESI): C26H38ClN3O3 요구치 475; 실측치 476 [M+H]+.
이성질체 2:
1H NMR (500 MHz, MeOD-d4): 7.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.68 (brs, 0.5H), 4.34-4.31 (m, 1H), 3.86-3.83 (m, 0.5H), 3.52-3.44 (m, 2H), 3.04-3.00 (m, 1H), 2.85-2.80 (m, 1H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.21-2.15 (m, 1H), 2.05-2.00 (m, 1H), 1.92-1.61 (m, 9H), 1.55-1.53 (m, 1H), 1.28-1.18 (m, 11H), 1.10-1.02 (m, 2H). MS (ESI): C26H38ClN3O3, 요구치 475; 실측치 476 [M+H]+.
실시예 154
(S)-N1-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-N4,N4-디메틸숙신아미드 (E154)
Figure pct00309
DCM (10 mL) 중 (S)-(4-(3-아미노-5-클로로-2-메틸벤질)-2-메틸피페라진-1-일)(시클로펜틸)메타논 (D157, 400 mg)의 용액에, 숙신산 무수물 (129.1 mg) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (13.97 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6일 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (5 mL)로 세척하고, 유기 층을 농축 건조시켜 조 (S)-4-((5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)아미노)-4-옥소부탄산 (490.3 mg)을 수득하였다. 무수 DMF (5 mL) 중 (S)-4-((5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)아미노)-4-옥소부탄산 (153.9 mg)의 용액에, 디메틸아민, 히드로클로라이드 산 염 (84.3 mg) 및 HATU (227.9 mg)를 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.25 mL)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 MDAP로 보내어 정제 (염기성 용리)하여 표제 화합물 (100.7 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD-d4): 7.38 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.66 (brs, 0.5H), 4.36-4.21 (m, 1 H), 3.83 (d, J = 13.2 Hz, 0.5H), 3.52-3.40 (m, 2H), 3.39-3.33 (m, 0.5H), 3.09 (s, 3H), 3.05-2.97 (m, 1.5H), 2.95 (s, 3H), 2.82 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.78-2.67 (m, 5H), 2.26 (s, 3H), 2.22-2.12 (m, 1H), 2.07-1.95 (m, 1H), 1.92-1.54 (m, 8H), 1.39-1.15 (m, 3H). MS (ESI): C25H37ClN4O3 요구치 476; 실측치 477 [M+H]+.
실시예 155
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-4-옥소-4-(피롤리딘-1-일)부탄아미드 (E155)
Figure pct00310
E155를 E154에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, MeOD-d4): 7.38 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.66 (brs, 0.5H), 4.37-4.20 (m, 1H), 3.83 (d, J = 13.2 Hz, 0.5H), 3.54 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.50-3.36 (m, 4.5H), 3.07-2.90 (m, 1.5 H), 2.82 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.78-2.64 (m, 5H), 2.26 (s, 3H), 2.22-2.12 (m, 1H), 2.08-1.55 (m, 13H), 1.39-1.15 (m, 3H). MS (ESI): C27H39ClN4O3 요구치 501; 실측치 503 [M+H]+.
실시예 156
(S)-N-(5-클로로-3-((4-(2,2-디플루오로부타노일)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-5-플루오로-6-메틸니코틴아미드 (E156)
Figure pct00311
DMF (5 mL) 중 2,2-디플루오로부탄산 (50 mg), HATU (229 mg), 및 DIPEA (104 mg)의 혼합물에 (S)-N-(5-클로로-2-메틸-3-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-5-플루오로-6-메틸니코틴아미드 (D254, 173 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물 (14 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 8.89 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 9.9, 1.6 Hz, 1H), 7.44-7.27 (m, 2H), 4.65 (brs, 0.5H), 4.49 (brs, 0.5H), 4.29 (d, J = 13.6 Hz, 0.5H), 4.07 (d, J = 13.8 Hz, 0.5H), 3.53 (s, 2H), 3.51-3.41 (m, 0.5H), 3.14 (t, J = 12.3 Hz, 0.5H), 2.94-2.83 (m, 1H), 2.78 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.59 (brs, 3H), 2.37-2.30 (m, 3H), 2.29-2.02 (m, 4H), 1.50-1.21 (m, 3H), 1.07 (td, J = 7.4, 2.8 Hz, 3H). MS (ESI): C24H28ClF3N4O2 요구치 496; 실측치 497 [M+H]+.
생물학적 데이터
상기 언급한 바와 같이, 화학식 I에 따른 화합물은 RORγ 조정제이고, RORγ에 의해 매개되는 질환의 치료에 유용하다. 화학식 I에 따른 화합물의 생물학적 활성은 RORγ 조정제로서의 후보 화합물의 활성을 결정하기 위한 임의의 적합한 검정, 뿐만 아니라 조직 및 생체내 모델을 사용하여 결정할 수 있다.
형광 에너지 전달 (FRET) 검정
검정을 384-웰 플레이트 (그라이너(Greiner) 784076, 플로리다주 롱우드) 내의 50 mM NaF, 50 mM 3-(N-모르폴리노)프로판술폰산, pH 7.5, 50 μM 3-[(3-콜아미도프로필)디메틸암모니오]-프로판술포네이트, 0.1 mg/mL 소 혈청 알부민, 및 10 mM 디티오트레이톨로 이루어진 검정 완충제 중에서 수행하였다. 총 부피는 10 μL/웰이었다. 적절한 양의 비오티닐화 SRC 및 유로퓸 표지된 스트렙타비딘 (퍼킨엘머 라이프 및 애널리티컬 사이언시스(PerkinElmer Life and Analytical Sciences), 매사추세츠주 월섬)을 검정 완충제에 각각 27 및 3.3 nM의 최종 농도로 첨가하여 유로퓸-표지된 SRC1 용액을 제조하였다. 적절한 양의 비오티닐화 RORγ-LBD 및 APC-표지된 스트렙타비딘 (CR130-100; 퍼킨엘머 라이프 및 애널리티컬 사이언시스)을 각각 33 nM의 최종 농도로 첨가하여 알로피코시아닌 (APC)-표지된-LBD 용액을 제조하였다. 실온에서 15분 인큐베이션한 후, 20-배 과량의 비오틴을 첨가하여 남아있는 유리 스트렙타비딘을 차단시켰다. 이어서 동등 부피의 유로퓸-표지된 SRC- 및 APC-표지된 RORγ-LBD를 0.2 μM 대용물 효능제 N-(2-클로로-6-플루오로벤질)-N-((2'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-일)메틸)벤젠술폰아미드와 혼합하고 (Zhang, W., et al., Mol. Pharmacol. 2012, 82, 583-590), 384-웰 검정 플레이트에 10 μL 부피/웰로 분배하였다. 384-웰 검정 플레이트는 각각의 웰에 사전 분배된 DMSO 중 100 nL의 시험 화합물을 포함하였다. 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 다음, 뷰럭스(ViewLux) (퍼킨엘머 라이프 및 애널리티컬 사이언시스) 상에서 유로퓸-APC 표지에 대해 구성된 랜스 모드로 판독하였다. 데이터를 수집하고, 액티비티베이스에 의해 분석하였다.
이중 형광 에너지 전달 (FRET) 검정
본 검정은 핵 수용체가 보조인자 (전사 인자)와 리간드 의존성 방식으로 상호작용한다는 지식을 기초로 한다. RORγ는 보조활성화제와 상호작용하는 리간드 결합 도메인 (LBD) 내의 AF2 도메인을 갖는다는 점에서 전형적인 핵 수용체이다. 상호작용의 부위는 보조활성화제 SRC1(2) 서열에서 LXXLL 모티프에 맵핑되어 있다. LXXLL 모티프를 함유하는 짧은 펩티드 서열은 전장 보조활성화제의 행동을 모방한다.
검정은 보조활성화제 펩티드와 정제된 박테리아-발현된 RORγ 리간드 결합 도메인 (RORγ-LBD)의 리간드-매개 상호작용을 측정하여 간접적으로 리간드 결합을 평가하였다. RORγ는 리간드의 부재 하에 보조활성화제 SRC1(2)와 기저 수준의 상호작용을 갖기 때문에, RORγ/SRC1(2) 상호작용을 억제하거나 또는 증진시키는 리간드를 찾는 것이 가능하였다.
물질
RORγ-LBD 박테리아 발현 플라스미드의 생성
인간 RORγ 리간드 결합 도메인 (RORγ-LBD)을 이.콜라이(E.coli) 균주 BL21(DE3)에서 아미노-말단 폴리히스티딘 태그부착된 융합 단백질로서 발현시켰다. 이 재조합 단백질을 코딩하는 DNA를 변형된 pET21a 발현 벡터 (노바젠(Novagen)) 내로 서브-클로닝하였다. 변형된 폴리히스티딘 태그 (MKKHHHHHHLVPRGS)를 인간 RORγ 서열의 잔기 263-518에 인 프레임으로 융합시켰다.
단백질 정제
대략 50g 이.콜라이 세포 펠릿을 용해 완충제 (30 mM 이미다졸 pH 7.0 및 150 mM NaCl) 300 mL 중에 재현탁시켰다. 세포를 초음파처리에 의해 용해시키고, 세포 파편을 30분 동안 20,000g에서 4℃에서 원심분리에 의해 제거하였다. 청정화된 상청액은 0.45 uM 셀룰로스 아세테이트 막 필터를 통해 여과하였다. 정화된 용해물을 30 mM 이미다졸 pH 7.0 및 150 mM NaCl로 사전-평형화된, 프로본드(ProBond) 니켈 킬레이팅 수지 (인비트로젠(Invitrogen))로 패킹된 칼럼 (XK-26) 상에 로딩하였다. 평형 완충제를 사용하여 기준선 흡광도로 세척한 후에, 칼럼을 30 내지 500 mM 이미다졸 pH 7.0의 구배로 전개시켰다. RORγ-LBD 단백질을 함유하는 칼럼 분획을 풀링하고, 5 ml의 부피로 농축시켰다. 농축된 단백질을 20 mM 트리스-Cl pH 7.2 및 200 mM NaCl로 사전-평형화된 슈퍼덱스(Superdex) 200 칼럼 상에 로딩하였다. 목적하는 RORγ-LBD 단백질을 함유하는 분획을 함께 풀링하였다.
단백질 비오티닐화
정제된 RORγ-LBD를 PBS [100mM 인산나트륨, pH 8 및 150mM NaCl]에 대한 철저한 투석 [적어도 20 부피의 3회 교체 (>8000x)]에 의해 완충제 교환하였다. RORγ-LBD의 농도는 PBS 중 대략 30uM이었다. NHS-LC-비오틴 (피어스(Pierce))의 5-배 몰 과량을 PBS의 최소 부피로 첨가하였다. 이 용액을 60분 동안 주위 실온에서 때때로 온화하게 혼합하면서 인큐베이션하였다. 변형된 RORγ-LBD를 2회 완충제 교체 - 5mM DTT, 2mM EDTA 및 2% 수크로스를 함유하는 TBS pH 8.0 -에 대해 각각 적어도 20배의 부피로 투석하였다. 변형된 단백질을 분취물로 분배하고, 드라이 아이스 상에서 동결시키고, -80℃에서 저장하였다. 비오티닐화 RORγ-LBD를 질량 분광측정 분석에 적용하여 비오티닐화 시약에 의해 변형의 정도를 확인하였다. 일반적으로, 대략 95%의 단백질이 적어도 단일 부위의 비오티닐화를 가지며, 전체적 비오티닐화 정도는 1 내지 5 범위의 다중 부위의 정규 분포를 따랐다. 보조활성화제 스테로이드 수용체 보조활성화제 SRC1(2)의 아미노산 676 내지 700 (CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS)에 상응하는 비오티닐화 펩티드를 유사한 방법을 사용하여 생성하였다.
검정
유로퓸 표지된 SRC1(2) 펩티드의 제조: 100uM 원액으로부터 적절한 양의 비오티닐화 SRC1(2)을 고체로부터 새롭게 첨가된 DTT 10 mM을 함유하는 완충제에 첨가하여 40 nM의 최종 농도를 수득함으로써 비오티닐화 SRC1(2) 용액을 제조하였다. 이어서, 적절한 양의 유로퓸 표지된 스트렙타비딘을 튜브 내의 비오티닐화 SRC1(2) 용액에 첨가하여 10 nM의 최종 농도를 수득하였다. 튜브를 온화하게 뒤집고, 실온에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 10 mM 원액으로부터 20-배 과량의 비오틴을 첨가하고, 튜브를 온화하게 뒤집고, 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다.
APC 표지된 RORγ-LBD의 제조: 원액으로부터 적절한 양의 비오티닐화 RORγ-LBD를 고체로부터 새롭게 첨가된 DTT 10 mM을 함유하는 완충제에 첨가하여 40 nM의 최종 농도를 수득함으로써 비오티닐화 RORγ-LBD 용액을 제조하였다. 이어서, 적절한 양의 APC 표지된 스트렙타비딘을 튜브 내의 비오티닐화 RORγ-LBD 용액에 첨가하여 20 nM의 최종 농도를 수득하였다. 튜브를 온화하게 뒤집고, 실온에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 10 mM 원액으로부터 20-배 과량의 비오틴을 첨가하고, 튜브를 온화하게 뒤집고, 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다.
동등 부피의 상기 기재된 유로퓸 표지된 SRC1(2) 펩티드 및 APC 표지된 RORγ-LBD를 함께 온화하게 혼합하여 20nM RORγ-LBD, 10nM APC-스트렙타비딘, 20nM SRC1(2) 및 5nM 유로퓸-스트렙타비딘을 수득하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 인큐베이션하였다. 써모 콤비 멀티드롭(Thermo Combi Multidrop) 384 스택커 유닛을 사용하여 웰당 반응 혼합물 25 ul를 100% DMSO 중 웰당 시험 화합물 1ul를 함유하는 384-웰 검정 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 1시간 동안 인큐베이션한 다음, EU/APC에 대해 뷰럭스(ViewLux) 상에서 랜스 모드로 판독하였다.
Jurkat 세포 루시페라제 검정
RORγ는 IL17 프로모터 내의 CNS (보존된 비-코딩 서열) 인핸서 요소에 결합하는 것으로 공지되어 있다. 본 검정에서, RORγ 활성은 RORγ-특이적 CNS 인핸서 요소를 갖는 인간 IL17 프로모터를 함유하는 루시페라제 리포터 구축물을 사용하여 간접적으로 평가된다. 화합물에 의한 RORγ 활성의 억제는 리포터 구축물로 형질감염된 Jurkat 세포의 루시페라제 활성에서 감소를 발생시킬 것이다.
물질
Jurkat 세포주
루시페라제 리포터 플라스미드의 경우에, RORγ-특이적 CNS 인핸서 요소를 함유하는 3 Kb 인간 IL17 프로모터를 인간 게놈 DNA로부터 PCR 증폭시키고, pGL4-Luc2/hygro 리포터 플라스미드 내로 XhoI-HindIII (1.1 Kb) 및 KpnI-XhoI (1.9 Kb) 단편으로서 순차적으로 클로닝하였다. 1.1 Kb 단편의 경우에, PCR을 사용하여 하기: 정방향 프라이머, 5'-CTCGAGTAGAGCAGGACAGGGAGGAA-3' (XhoI 부위 밑줄표시) 및 역방향 프라이머, 5'-AAGCTTGGATGGATGAGTTTGTGCCT-3' (HindIII 부위 밑줄표시)의 프라이머를 사용하여 293T 세포의 게놈 DNA로부터 인간 IL17 근위 프로모터 영역을 증폭시켰다. 1.1 kb DNA 밴드를 절제하고, 정제하고, pMD19-T 심플 벡터 (다카라(Takara)) 내에 삽입하였다. DNA 서열 확인 후, 1.1 kb DNA를 XhoI 및 HindIII로 소화시키고, pGL4.31[luc2P/GAL4UAS/Hygro] (프로메가(Promega))의 XhoI/HindIII 부위 내에 삽입하여 pIL17-1kb-luc 리포터 구축물을 생성하였다. 1.9 Kb 단편의 경우에, PCR을 사용하여 하기: 정방향 프라이머, 5'-GGTACCTGCCCTGCTCTATCCTGAGT-3' (KpnI 부위 밑줄표시) 및 역방향 프라이머, 5'-CTCGAGTGGTGAGTGCTGAGAGATGG-3' (XhoI 부위 밑줄표시)의 프라이머를 사용하여 게놈 DNA로부터 인간 IL17 프로모터 영역을 증폭시켰다. 생성된 1.9 kb DNA 밴드를 절제하고, 겔 정제하고, pMD19-T 심플 벡터 (다카라) 내로 클로닝하였다. DNA 서열 분석은 3점 돌연변이가 존재하지만 그 중 어느 것도 RORγ 결합에 영향을 미치지 않는다는 것을 밝혀내었다. 1.9 kb DNA 단편을 KpnI 및 XhoI로의 이중 소화에 의해 방출시키고, pIL17-1kb-luc 내에 삽입하여 루시페라제 리포터 플라스미드 "pIL17-3kb-CNS-luc"를 생성하였다. RORγt를 과다발현시키기 위해, 공개된 서열 NM_001001523과 동일한 인간 RORγt의 전장 cDNA를 pcDNA3.1 내로 KpnI-NotI 클로닝 부위에서 클로닝하여 RORγt 과다발현 플라스미드 "CDNA3.1DhRORγ49-8"을 생성하였다.
루시페라제 리포터 플라스미드 및 RORγt 과다발현 플라스미드를 Jurkat 세포주 내로 형질감염시키고, 안정한 클론을 확인하였다. 안정한 클론을 800ug/ml 제네티신 및 400ug/ml 히그로메신을 함유하는 RPMI (1640) 중 10% 투석된 FBS에서 성장시켰다.
검정
화합물을 DMSO 중에 3가지 농도 10mM, 400uM 및 16uM로 용해시키고, 384-웰 검정 플레이트에 각각 40nl, 12.5nl, 5nl로 분배하였다. 순수한 DMSO로 부피를 조정하여 40 nl의 균일한 최종 부피를 수득하였다. 상기 기재된 Jurkat 세포를 계수하고, 원심분리하였다. 성장 배지를 버리고, 세포를 검정 배지 (페놀 레드 무함유 RPMI)에 1E-6/ml로 재현탁시켰다. 세포를 검정 플레이트 내 각각의 화합물에 첨가하였다. 세포를 비처리하거나, 또는 CD3 마이크로비드 (밀테니 바이오텍(Miltenyi Biotec))로 500,000개 세포당 1 ul 비드로 처리하였다. 세포를 밤새 배양하고, 루시페라제 검정 (프로메가)을 수행하였다. 데이터를 뷰럭스에 의해 수집하였다 (루시페라제 그라이너 384 설정을 사용함).
Th17 세포 분화 검정
ELISA
마우스 CD4+ 세포를 CD4+ T 세포 단리 II 키트를 사용하여 제조업체의 지침 (밀테니 바이오텍)에 따라 정제하였다. 96 웰 플레이트를 항-mCD3 항체로 사전 코팅하였다. 비-코팅된 웰을 대조군으로서 사용하였다. CD4+ 세포를 RPMI 1640 완전 배지 중에 재현탁시키고, 96-웰 플레이트에 첨가하였다. 이어서, 시토카인 칵테일 및 화합물을 웰에 첨가하였다. 검정에 사용되는 항체 및 시토카인 (모두 알앤디 시스템즈(R&D Systems)로부터)을 하기: 항-mCD3; 항-mCD28; 항-mIFNγ; 항-mIL4; mIL-6; mIL-23; mIL-1β; hTGF-β1로부터 선택하였다. 배양물을 37℃에서 3일 동안 인큐베이션하고, ELISA를 위해 상청액을 수집하였다. IL-17 ELISA를 제조업체의 지침 (알앤디 시스템즈)에 따라 수행하였다. 결과를 프리즘 소프트웨어를 사용하여 비-선형 회귀 분석하여 pIC50을 결정하였다.
세포내 염색
상기 기재된 Th17 분화 배양물을 5일 동안 유지시키고, 세포를 IL-17 및 IFN-γ 세포내 염색에 의해 제조업체의 지침 (BD 바이오사이언시스(BD Biosciences))에 따라 분석하였다.
검정 데이터
하기 기재된 데이터는 시험을 1회 초과로 수행하는 경우에 다중 시험 결과의 평균 pIC50 값을 나타낸다. 하기 예시된 데이터는 시험을 수행하는 사람에 의해 사용되는 구체적 조건 및 절차에 따라 합리적인 변동을 가질 수 있음을 이해한다.
모든 예시된 화합물을 상기 기재된 FRET 검정에서 시험하였다. 모든 시험된 화합물은 5 내지 8의 pIC50을 갖는다는 것을 발견하였다. 실시예 80은 약 7.3의 pIC50을 갖는다는 것을 발견하였다.
실시예 4, 25, 37, 39, 47, 48, 50, 54, 58-60, 62, 64, 75, 84, 90, 94, 97-99, 104, 105, 107, 108, 130, 142, 152, 및 153을 제외하고 모든 예시된 화합물을 상기 기재된 이중 FRET 검정에서 시험하였다. 모든 시험된 화합물은 6 내지 8의 pIC50을 갖는다는 것을 발견하였다. 실시예 80은 약 7.0의 pIC50을 갖는다는 것을 발견하였다.
실시예 1-7, 9-22, 27-31, 33-39, 41, 45, 47-49, 51-54, 59, 60, 63-68, 71-73, 75, 78, 79, 81-85, 87, 88, 90, 91, 96-98, 100-103, 107, 108, 113, 115-121, 123, 126, 132, 133, 135-145 및 147-156을 제외하고 모든 예시된 화합물을 상기 기재된 Jurkat 세포 루시페라제 검정에서 시험하였다. 모든 시험된 화합물은 5 내지 8의 pIC50을 갖는다는 것을 발견하였다. 실시예 80은 약 8.2의 pIC50을 갖는다는 것을 발견하였다.
실시예 3, 7, 9, 10, 18, 22-24, 30, 31, 36, 38, 39, 41, 47, 66-68, 81, 82, 84, 88, 90, 91, 97, 103, 112, 116, 126, 128, 135, 140, 147, 149 및 153을 제외하고 모든 예시된 화합물을 상기 기재된 Th17 세포 분화 검정에서 시험하였다. 모든 시험된 화합물은 5 내지 9의 pIC50을 갖는다는 것을 발견하였다. 실시예 80은 약 8.3의 pIC50을 갖는다는 것을 발견하였다.
EAE 연구
실험적 자가면역 뇌척수염 (EAE)은 다발성 경화증의 동물 모델이다. 시험 화합물이 EAE를 호전시키는 능력을 EAE 연구에서 측정할 수 있다. C57BL/6 (B6) 계통의 야생형 마우스를 병원체-무함유 조건 하에 유지시켰다. 이전에 기재된 바와 같이 (Wang et al. (2006) J. Clin. Invest. 116: 2434-2441), 제0일에 백일해 독소 (리스트 바이올로지칼 래보러토리즈(List Biological Laboratories)) 100 ng의 정맥내 주사, 및 PBS 중 MOG35 -55 펩티드 (300 μg/마우스), 및 5 mg/ml 열-사멸된 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis) H37Ra를 함유하는 동등 부피의 완전 프로인트 아주반트 (디프코 래보러토리즈(Difco Laboratories))로 구성된 에멀젼에 의한 피하 면역화에 이어서, 제2일에 백일해 독소 100 ng의 또 다른 정맥내 주사에 의해 EAE를 유발시켰다. EAE의 치료를 위해, 각각의 화합물 또는 비히클 PBS를 제0일로부터 3, 10, 30 및 100 mg/kg으로부터 선택된 다양한 용량으로 1일 2회 경구로 제공하였다. 마우스를 EAE 점수화 시스템 (Wang et al. (2006) J. Clin. Invest. 116: 2434-2441)을 사용하여 매일 질환 중증도에 대해 점수화하였다: 0, 질환의 명백한 징후 없음; 1, 늘어진 꼬리 또는 뒷다리 약화, 그러나 둘 다는 아님; 2, 늘어진 꼬리 및 하반신부전마비 (약화, 1 또는 2개의 뒷다리의 불완전 마비); 3, 하반신마비 (2개의 뒷다리의 완전 마비); 4, 앞다리 약화 또는 마비를 동반한 하반신마비; 및 5, 빈사 상태 또는 사망. 임상 점수 데이터는 평균 ± S.E.M.에 의해 표현될 수 있다.
인간 말초 혈액 CD4+ T 세포 배양 및 시토카인 분석
인간 생물학적 샘플은 올셀즈, 엘엘씨(AllCells, LLC) 및 스템셀 테크놀로지스, 인크.(Stemcell Technologies, Inc.)로부터 구입한 동결보존된 인간 CD4+ T 세포였다. CD4+ T 세포를 IL-1β (10 ng/mL), IL-6 (30 ng/mL), TGFβ (0.5 ng/mL), IL-21 (10 ng/mL), IL-23 (10 ng/mL), 항-IFNγ (10 μg/mL) 및 항-IL-4 (10 μg/mL)를 포함하는 Th17 편향 칵테일의 존재 하에 10% HI-FBS, 55 μM 2-메르캅토에탄올 및 가용성 항-CD28 (3 μg/mL)을 함유하는 이스코브 변형된 둘베코 배지 (IMDM) 중 항-CD3 항체 (2 μg/mL)로 코팅된 조직 배양 플레이트에서 5일 동안 배양하는 것에 의해 Th17 하위유형으로 분화시켰다. Th17 분극에 대한 화합물 효과를 조사하기 위해, 모든 Th17 분극 칵테일 구성성분 (상기)으로 보충된 IMDM 중의 새롭게 해동된 CD4+ 세포를, 이미 연속 희석된 화합물을 함유하는 항-CD3 코팅된 둥근 바닥 96-웰 플레이트 내로 직접 낮은 세포 밀도 (20,000개 세포/웰)로 시딩하였다. 세포를 방해없이 5일 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 배양 직후에, 상청액을 각각 MSD 전기화학발광 시토카인 검정 (메소스케일 디스커버리(Mesoscale Discovery)) 및 ELISA (퀀티킨 검정, 알앤디 시스템즈)에 의해 분비된 IL-17A 및 IL-22 단백질에 대해 분석하였다. 화합물 처리(들)를 3중으로 수행하였다. 결과를 평균 ± SD로서 또는 자극 단독에 대한 반응 대비 평균 퍼센트 억제 (± SD)로서 나타낸다.
본 검정에서 시험된 바와 같은 실시예 80은 IL17A pIC50 = 7.54 및 억제 활성 (ASSYM MAX) = 94를 가졌다.
시험관내 경피 연구
시험관내 경피 연구는 건선용 국소 제제에서 화합물에 대해 수득되는 경피 침투의 수준을 예측하는 것을 목적으로 한다. 화합물의 고유 효력과 결합된 이 검정을 사용하여 화합물이 표적에 관여하는데 성공할 가능성을 예측하였다. 경피 침투 대 고유 효력의 비가 높을수록, 국부 피부 농도 대 고유 효력의 비가 높아지고, 따라서 화합물이 국소 제제로 표적에 관여할 기회가 높아진다.
화합물을 pH=6의 변형된 수성 크림으로 제조할 수 있다.
수성 크림 조성
Figure pct00312
3명의 피부 공여자로부터 공급된 피부근절된 복부 인간 피부로 2cm2 프란츠 확산 셀(Franz diffusion cell)을 사용하여 연구를 수행할 수 있다. 수용 유체는 포스페이트 완충제 염수 중 0.1% w/v 아지드화나트륨 중 소 혈청 알부민 (4% w/v)으로 이루어졌고, 피부 표면에서 32℃를 수득하기 위해 37℃에서 가열할 수 있다. 크림 제제를 공여자측 상에 10 mg 용량, 즉 5 mg/cm2로 적용할 수 있다. 샘플은 하기 시점에 채취할 수 있다: t=0, 3, 6, 9 및 24시간. 이어서, 수용자 샘플을 아세토니트릴을 사용한 단백질 침전에 기초한 방법에 이어서 LC/MS/MS 분석을 사용하여 검정할 수 있다. 수용자 구획 내로 투과된 개별 API (다중 조성물 중)를 사용하여 24시간에 걸쳐 cm2당 경피 플럭스 (ng/cm2/hr 단위)를 결정할 수 있다.
이미퀴모드-유도된 피부 염증
이미퀴모드는 특정 톨-유사 수용체 (예를 들어, TLR7)를 강력하게 활성화시키고 면역계의 IL23R/RORγ/IL17 축을 필요로 하는 피부의 자극/염증을 유발하는 면역 변형제이다 (van der Fits et al., (2009) J Immunol; 182:5836-5845; Gray et al., (2013) Nature Immunol; Jun;14(6):584-92). 이미퀴모드-유도된 피부 염증 모델을 사용하여 RORγ 억제제가 마우스에서 Th17-구동된 염증을 감소시키는 능력을 평가할 수 있다. 귀 두께를 디지털 엔지니어 캘리퍼 (미투토요(Mitutoyo) PK-0505)로 측정하는 귀-단독 피부 염증 모델의 경우에, 타코닉(Taconic) (뉴욕주 허드슨)으로부터 8 내지 12주령의 것으로 입수한 암컷 야생형 C57BL/6NTac 마우스에게 최대 4 연속일 동안 대략 11:00h에 양쪽 귀에 분포되는 10 mg의 상업적으로 입수가능한 이미퀴모드 크림 (5%) (알다라(Aldara); 메디시스(Medicis))의 1일 국소 용량을 제공하였다. 대안적으로, 72 mg의 알다라를 3 연속일 동안 대략 11:00h에 마우스의 양쪽 귀 및 면도/탈모된 등 피부에 분포시켜 RORγ-의존성 유전자 발현 (퀴아졸(Qiazol)을 사용하여 양쪽 귀로부터 RNA를 단리한 다음 RN이지 프로토콜 (퀴아젠(Qiagen), 매릴랜드주 저먼타운)에 따라 클린-업; B2M (Mm00437762_m1), IL-17A (Mm00439619_m1), IL-17F (Mm00521423_m1), 또는 IL-22 (Mm00444241_m1)에 대한 택맨 프로브/프라이머 세트 (써모 피셔 사이언티픽, 인크.(Thermo Fisher Scientific, Inc.), 매사추세츠주 월섬), 및 생체외 자극함 (항-CD3 (2 ug/ml, 클론 이바이오500A2(eBio500A2), 이바이오사이언스(eBioscience), 캘리포니아주 샌디에고), 항-CD28 (1 ug/ml, 클론 37.51, BD 바이오사이언스, 캘리포니아주 산호세), 재조합 마우스 IL-1β (20 ng/ml, 알앤디 시스템즈, 미네소타주 미네아폴리스), 및 재조합 마우스 IL-23 (20 ng/ml, 알앤디 시스템즈, 미네소타주 미네아폴리스)) 전혈로부터의 IL-17A 단백질 발현 (메소 스케일 디스커버리(Meso Scale Discovery), 매릴랜드주 록빌)을 조사하였다. 이들 모델에서 피부 염증의 치료를 위해, 각각의 화합물 또는 비히클 (물 중 메틸셀룰로스, 1% w/v, 시그마 알드리치(Sigma Aldrich), 미주리주 세인트 루이스)을 경구 위관영양을 통해 대략 08:00h 및 16:00h에 매일 1, 3, 10, 및 30 mg/kg으로부터 선택된 다양한 용량으로 투여하였다.
하기 표에 제시된 바와 같이, 10 및 30mg/kg 용량으로의 E43은 이미퀴모드-유도된 귀 비후의 통계적으로 유의한 감소를 발생시켰다 (연구 1-4). 연구 B에서, 10 mg/kg으로의 E43은 귀 피부에서 IL17F 및 IL22 mRNA 수준을 유의하게 감소시킨 반면에, 연구 C에서는 IL17A mRNA 수준에서의 감소만이 통계적 유의성에 도달하였다. 연구 A의 일부로서 수행된 생체외 전혈 검정은 10mg/kg으로의 E43이, IL17A, IL17F, 또는 IL22의 귀 mRNA 수준에서 어떠한 유의한 감소도 없음에도 불구하고, 생체외 자극 후에 발현된 IL17A 단백질의 양을 유의하게 감소시켰음을 밝혀내었다.
Figure pct00313
Figure pct00314
* 유의차 (본페로니 사후-검정 분석 P<0.05를 갖는 ANOVA)를 나타냄
†는 유의차 (스튜던트 t-검정 P<0.05)를 나타냄
사용 방법
화학식 I, Ia, 화학식 II 및 화학식 III-IX의 화합물은 모두 RORγ의 조정제이고, RORγ에 의해 매개되는 질환, 특히 자가면역 또는 염증성 질환의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 염증성 또는 자가면역 질환의 예는 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 강직성 척추염, 크론병, 염증성 장 질환, 쇼그렌 증후군, 시신경염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 천식, 제I형 당뇨병, 시신경척수염, 중증근무력증, 포도막염, 길랑-바레 증후군, 건선성 관절염, 그레이브스병 및 알레르기를 포함한다. 따라서, 또 다른 측면에서 본 발명은 유효량의 화학식 I, Ia, 화학식 II, 및 화학식 III - IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 사용하여 RORγ에 의해 매개되는 자가면역 및 염증성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 섹션에서 달리 구체적으로 나타내지 않는 한 본원에 사용된 바와 같이, "화학식 I의 화합물"은 또한 화학식 Ia, II, 및 화학식 III-IX의 화합물을 지칭한다.
추가 측면에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 RORγ에 의해 매개되는 염증성 및 자가면역 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 다발성 경화증의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 강직성 척추염의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 건선의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 RORγ에 의해 매개되는 염증성 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, RORγ에 의해 매개되는 염증성 또는 자가면역 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 다발성 경화증의 치료를 필요로 하는 인간에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 다발성 경화증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 강직성 척추염의 치료를 필요로 하는 인간에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 강직성 척추염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 건선의 치료를 필요로 하는 인간에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 건선을 치료하는 방법에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 RORγ에 의해 매개되는 염증성 또는 자가면역 질환의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 다발성 경화증의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 강직성 척추염의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 건선의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 건선의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 (S)-N-(5-클로로-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-5-플루오로-6-메틸니코틴아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 건선의 치료를 필요로 하는 인간에게 유효량의 (S)-N-(5-클로로-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-5-플루오로-6-메틸니코틴아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 건선을 치료하는 방법에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 RORγ에 의해 매개되는 염증성 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 인간에게 유효량의 (S)-N-(5-클로로-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-5-플루오로-6-메틸니코틴아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, RORγ에 의해 매개되는 염증성 또는 자가면역 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면은 건선의 치료를 위한 (S)-N-(5-클로로-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-5-플루오로-6-메틸니코틴아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도이다.
또 다른 측면은 RORγ에 의해 매개되는 염증성 또는 자가면역 질환의 치료를 위한 (S)-N-(5-클로로-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-5-플루오로-6-메틸니코틴아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도이다.
본원에 사용된 바와 같은 상태와 관련하여 "치료하다"는 (1) 상태 또는 상태의 생물학적 징후 중 1종 이상을 호전시키거나 예방하는 것, (2) (a) 상태를 야기하거나 그의 원인이 되는 생물학적 캐스케이드에서 1개 이상의 지점 또는 (b) 상태의 생물학적 징후 중 1종 이상을 방해하는 것, (3) 상태와 연관된 증상 또는 효과 중 1종 이상을 완화하는 것, 또는 (4) 상태 또는 상태의 생물학적 징후 중 1종 이상의 진행을 늦추는 것을 의미한다.
상기 나타낸 바와 같이, 상태의 "치료"는 상태의 예방을 포함한다. 통상의 기술자는 "예방"이 절대적인 용어가 아님을 인지할 것이다. 의약에서, "예방"은 상태 또는 그의 생물학적 징후의 가능성 또는 중증도를 실질적으로 감소시키기 위한, 또는 이러한 상태 또는 그의 생물학적 징후의 개시를 지연시키기 위한 약물의 예방적 투여를 지칭하는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물은 전신 투여 및 국소 투여 둘 다를 포함한 임의의 적합한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 전신 투여는 경구 투여, 비경구 투여, 경피 투여, 직장 투여 및 흡입에 의한 투여를 포함한다. 비경구 투여는 경장, 경피 또는 흡입에 의한 것 이외의 투여 경로를 지칭하며, 전형적으로 주사 또는 주입에 의한 것이다. 비경구 투여는 정맥내, 근육내 및 피하 주사 또는 주입을 포함한다. 흡입은 구강을 통한 흡입 또는 비도를 통한 흡입에 관계없이 인간의 폐 내로의 투여를 지칭한다. 국소 투여는 피부에의 적용 뿐만 아니라 안내, 귀, 질내 및 비강내 투여를 포함한다.
본 발명의 화합물은 1회, 또는 다수의 용량이 주어진 기간 동안 다양한 시간 간격으로 투여되는 투여 요법에 따라 투여될 수 있다. 예를 들어, 용량은 1일에 1, 2, 3, 또는 4회 투여될 수 있다. 용량은 목적하는 치료 효과가 달성될 때까지 또는 목적하는 치료 효과를 유지하기 위해 무기한으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물에 적합한 투여 요법은 그러한 화합물의 약동학적 특성, 예컨대 흡수, 분포 및 반감기에 따라 달라지며, 이는 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 또한, 이러한 요법이 투여되는 지속기간을 포함하여 본 발명의 화합물에 적합한 투여 요법은 통상의 기술자의 지식 및 숙련도 내에서 치료할 상태, 치료할 상태의 중증도, 치료할 개체의 연령 및 신체 상태, 치료할 개체의 병력, 병용 요법의 속성, 목적하는 치료 효과 및 기타 요인에 따라 달라진다. 또한, 통상의 기술자는 적합한 투여 요법이 투여 요법에 대한 개체의 반응에 따라 또는 시간이 지나 개체 요구가 변화함에 따라 주어지는 조정을 필요로 할 수 있음을 추가로 이해할 것이다.
전형적인 1일 투여량은 선택된 특정한 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. 경구 투여를 위한 전형적인 1일 투여량은 0.1 mg 내지 1000 mg 범위이다. 국소 투여를 위한 전형적인 1일 투여량은 약 0.001% 내지 약 10% w/w (중량 퍼센트), 바람직하게는 약 0.01% 내지 약 1% w/w 범위이다.
추가적으로, 본 발명의 화합물은 전구약물로서 투여될 수 있다. 본원에 사용된 본 발명의 화합물의 "전구약물"은 개체에 투여시 결국 본 발명의 화합물을 생체내 유리시키는 화합물의 기능적 유도체이다. 본 발명의 화합물을 전구약물로서 투여하는 것은 통상의 기술자가 하기 중 하나 이상을 수행하는 것을 가능하게 할 수 있다: (a) 생체내 화합물의 개시를 변형시키는 것; (b) 생체내 화합물의 작용 지속기간을 변형시키는 것; (c) 생체내 화합물의 수송 또는 분포를 변형시키는 것; (d) 생체내 화합물의 용해도를 변형시키는 것; 및 (e) 화합물이 당면하는 부작용 또는 다른 곤란을 극복하는 것. 전구약물을 제조하는데 사용되는 전형적인 기능적 유도체는 화학적으로 또는 효소적으로 생체내 절단되는 화합물의 변형을 포함한다. 포스페이트, 아미드, 에스테르, 티오에스테르, 카르보네이트 및 카르바메이트의 제조를 포함하는 이러한 변형은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다.
조성물
본 발명의 화합물은 통상적으로 개체에 투여하기 전에 제약 조성물로 제제화될 것이지만, 반드시 그러한 것은 아니다. 따라서, 또 다른 측면에서 본 발명은 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 제약 조성물은 벌크 형태로 제조 및 패키징될 수 있으며, 여기서 안전하고 유효한 양의 본 발명의 화합물이 추출된 다음, 예컨대 분말 또는 시럽으로 개체에게 제공될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 제약 조성물은 단위 투여 형태로 제조 및 패키징될 수 있으며, 여기서 각각의 물리적 이산 단위는 안전하고 유효한 양의 본 발명의 화합물을 함유한다. 단위 투여 형태로 제조하는 경우에, 본 발명의 제약 조성물은 전형적으로 0.1 mg 내지 1000 mg을 함유한다.
본 발명의 제약 조성물은 전형적으로 본 발명의 1종의 화합물을 함유한다. 그러나, 특정 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 1종 초과의 화합물을 함유한다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 2종의 화합물을 함유한다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 임의로 추가로 1종 이상의 추가의 제약 활성 화합물을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 부형제"는 제약 조성물에 형태 또는 점조도를 부여하는데 관여하는 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다. 각각의 부형제는 개체에게 투여시 본 발명의 화합물의 효능을 실질적으로 감소시키는 상호작용 및 제약상 허용되지 않는 제약 조성물을 발생시키는 상호작용을 회피하도록, 합할 때 제약 조성물의 다른 성분과 상용성이어야 한다. 또한, 각각의 부형제는 물론 이것이 제약상 허용되도록 하기에 충분히 높은 순도의 것이어야 한다.
본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제 또는 부형제들은 전형적으로 개체에 목적하는 투여 경로로 투여하기에 적합화된 투여 형태로 제제화될 것이다. 예를 들어, 투여 형태는 하기에 적합화된 것을 포함한다: (1) 경구 투여, 예컨대 정제, 캡슐, 캐플릿, 환제, 트로키, 분말, 시럽, 엘릭시르, 현탁액, 용액, 에멀젼, 사쉐 및 카쉐; (2) 비경구 투여, 예컨대 멸균 용액, 현탁액 및 재구성용 분말; (3) 경피 투여, 예컨대 경피 패치; (4) 직장 투여, 예컨대 좌제; (5) 흡입, 예컨대 건조 분말, 에어로졸, 현탁액 및 용액; 및 (6) 국소 투여, 예컨대 크림, 연고, 로션, 용액, 페이스트, 스프레이, 발포체 및 겔.
적합한 제약상 허용되는 부형제는 선택된 특정한 투여 형태에 따라 달라질 것이다. 또한, 적합한 제약상 허용되는 부형제는 이들이 조성물 중에 제공할 수 있는 특정한 기능에 대해 선택될 수 있다. 예를 들어, 특정의 제약상 허용되는 부형제는 균일한 투여 형태의 생성을 용이하게 하는 그의 능력에 대해 선택될 수 있다. 특정의 제약상 허용되는 부형제는 안정한 투여 형태의 생성을 용이하게 하는 그의 능력에 대해 선택될 수 있다. 특정의 제약상 허용되는 부형제는 개체에게 투여시 본 발명의 화합물 또는 화합물들을 한 기관 또는 신체의 부분으로부터 또 다른 기관 또는 신체의 또 다른 부분으로의 운반 또는 수송을 용이하게 하는 그의 능력에 대해 선택될 수 있다. 특정의 제약상 허용되는 부형제는 순응도를 증진시키는 그의 능력에 대해 선택될 수 있다.
적합한 제약상 허용되는 부형제는 하기 유형의 부형제를 포함한다: 희석제, 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 과립화제, 코팅제, 습윤제, 용매, 공-용매, 현탁화제, 유화제, 감미제, 향미제, 향미 차폐제, 착색제, 케이킹방지제, 함습제, 킬레이트화제, 가소제, 점도 증가제, 항산화제, 보존제, 안정화제, 계면활성제, 및 완충제. 통상의 기술자는 특정의 제약상 허용되는 부형제가 1종 초과의 기능을 제공할 수 있으며, 제제 중에 얼마나 많은 부형제가 존재하는지 및 제제 중에 어떠한 다른 성분이 존재하는지에 따라 대안적 기능을 제공할 수 있음을 인지할 것이다.
통상의 기술자는 본 발명에서의 사용을 위한 적절한 양으로 적합한 제약상 허용되는 부형제를 선택할 수 있는 관련 기술분야의 지식 및 기술을 보유한다. 또한, 제약상 허용되는 부형제를 기재하고, 적합한 제약상 허용되는 부형제를 선택하는데 있어서 유용할 수 있는, 통상의 기술자에게 이용가능한 다수의 자료가 존재한다. 그 예는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), 및 The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)]을 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기술 및 방법을 사용하여 제조된다. 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 방법 중 일부는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)]에 기재되어 있다.
한 측면에서, 본 발명은 안전하고 유효한 양의 본 발명의 화합물 및 희석제 또는 충전제를 포함하는, 고체 경구 투여 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐에 관한 것이다. 적합한 희석제 및 충전제는 락토스, 수크로스, 덱스트로스, 만니톨, 소르비톨, 전분 (예를 들어 옥수수 전분, 감자 전분 및 예비젤라틴화 전분), 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어 미세결정질 셀룰로스), 황산칼슘 및 이염기성 인산칼슘을 포함한다. 경구 고체 투여 형태는 추가로 결합제를 포함할 수 있다. 적합한 결합제는 전분 (예를 들어 옥수수 전분, 감자 전분 및 예비젤라틴화 전분), 젤라틴, 아카시아, 알긴산나트륨, 알긴산, 트라가칸트, 구아 검, 포비돈 및 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어 미세결정질 셀룰로스)를 포함한다. 경구 고체 투여 형태는 추가로 붕해제를 포함할 수 있다. 적합한 붕해제는 크로스포비돈, 소듐 스타치 글리콜레이트, 크로스카르멜로스, 알긴산 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로스를 포함한다. 경구 고체 투여 형태는 추가로 윤활제를 포함할 수 있다. 적합한 윤활제는 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 및 활석을 포함한다.
상기 기재는 그의 바람직한 실시양태를 포함하여 본 발명을 충분히 개시한다. 본원에 구체적으로 개시된 실시양태의 변형 및 개선은 하기 청구범위의 범주 내에 있다. 추가의 노력 없이도, 통상의 기술자는 상기 기재를 사용하여 본 발명을 그의 최대 범위로 활용할 수 있을 것으로 여겨진다. 따라서, 본원의 실시예는 단지 예시적인 것일 뿐이며 본 발명의 범주를 어떠한 방식으로든 제한하지 않는 것으로 해석되어야 한다. 독점권 또는 특권이 청구되는 본 발명의 실시양태가 하기 정의된다.

Claims (31)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00315

    여기서
    R1은
    a) C(O)NHRfRf, CN, CHF2 및 CH2F로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환되며, 상기 Rf가 수소 또는 메틸로부터 독립적으로 선택된 것인 6원 헤테로아릴; 또는
    b) i) F 및 메틸, ii) CN 및 메틸, 및 iii) Cl 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 2개의 치환기로 치환된 6원 헤테로아릴; 또는
    c) i) OH 또는 2개의 F로 치환된 C4-C6 시클로알킬;
    ii) C(O)Ra, OH, CN, 옥소 또는 C1-C3 알킬로 1회 이상 임의로 치환되며, O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 Ra가 메틸 또는 에틸로 임의로 치환된 C1-C2 알킬인 4 내지 8원 헤테로시클로알킬;
    iii) 4 내지 6원 모노시클릭 술폰;
    iv) 메틸로 치환된 옥사졸릴 또는 이속사졸릴;
    v) 디플루오로메톡시 또는 디플루오로에톡시; 및
    vi) Ra가 C1-C2 알킬인 NRaSO2CH3
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 메틸;
    d) i) SO2Rb, ii) CF3, iii) CN, iv) 메톡시, v) OH, vi) C(O)NRbRb, vii) NRbRc, viii) 1개의 O를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클로알킬, ix) CN으로 치환된 시클로프로필, 또는 x) O-CHF2로 치환되며, 여기서 Rb가 메틸 또는 에틸이고, Rc가 C(O)CH3인 -C2-C5 알킬;
    e) Rd가 i) 메톡시, ii) CN, iii) CHF2 또는 iv) CN으로 치환된 시클로프로필로 임의로 치환된 C1-C4 알킬인 CH2-O-Rd;
    f) i) NHC(O)CH3, ii) SO2CH3, iii) OH, 및 iv) OH로 치환된 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 -C3-C6 시클로알킬;
    g) 1개의 N 헤테로원자, 및 임의로 산소 (O)인 제2 헤테로원자를 함유하며, SO2CH3 또는 C(O)Re로 치환되고, 상기 Re가 C1-C3 알킬인 -4 내지 6원 모노시클릭 헤테로시클로알킬; 또는
    h) 테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드
    이고;
    R2는 C1-C3 알킬 또는 할로이고;
    R3은 할로 또는 CN이고;
    R4는 H이고;
    R5는 C1-C3 알킬이고;
    R6은 H 또는 메틸이고;
    R7은
    - 메틸로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬;
    - C3-C5 시클로알킬로 치환된 메틸; 및
    - 2개의 F로 임의로 치환된 C2 또는 C3 알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이
    - 1개의 N을 함유하며, C(O)NH2 또는 CN으로 임의로 치환된 6원 헤테로아릴 고리;
    - 1개의 N을 함유하며, i) F 및 메틸, 또는 ii) CN 및 메틸로 치환된 6원 헤테로아릴 고리;
    - i) SO2Rb, ii) CF3, 또는 iii) CN으로 치환되며, 여기서 Rb가 메틸 또는 에틸인 C2-C3 알킬; 또는
    - i) OH 또는 2개의 F로 치환된 C4-C6 시클로알킬;
    ii) C(O)Ra로 임의로 치환되며, 1개의 O 또는 1개의 N을 함유하고, 상기 Ra가 C1-C2 알킬인 4 또는 5원 헤테로시클로알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 메틸
    이고;
    R2가 C1-C3 알킬이고;
    R3이 할로 또는 CN이고;
    R4가 H이고;
    R5가 C1-C3 알킬이고;
    R6이 H이고;
    R7이 i) C4-C6 시클로알킬 또는 ii) C3-C5 시클로알킬로 치환된 메틸인
    화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 C(O)NHRfRf로 치환된 피리디닐인 화합물 또는 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 CN으로 치환된 피리디닐인 화합물 또는 염.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 i) F 및 메틸 또는 ii) CN 및 메틸로 치환된 피리디닐인 화합물 또는 염.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 SO2Rb로 치환된 에틸 또는 프로필이며, 여기서 Rb가 메틸 또는 에틸인 화합물 또는 염.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 SO2Rb로 치환된 에틸이며, 여기서 Rb가 메틸인 화합물 또는 염.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 테트라히드로푸란으로 치환된 메틸인 화합물 또는 염.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 히드록시시클로헥실로 치환된 메틸인 화합물 또는 염.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 디플루오로시클로부틸로 치환된 메틸인 화합물 또는 염.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 아세틸피롤리디닐 또는 프로피오닐아제티딘으로 치환된 메틸인 화합물 또는 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 메틸인 화합물 또는 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 Cl 또는 F인 화합물 또는 염.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 CN인 화합물 또는 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 H인 화합물 또는 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 메틸인 화합물 또는 염.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 H인 화합물 또는 염.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 시클로펜틸인 화합물 또는 염.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 시클로헥실인 화합물 또는 염.
  20. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 시클로프로필로 치환된 메틸인 화합물 또는 염.
  21. 제1항에 있어서,
    (S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-3-(메틸술포닐)프로판아미드;
    (S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-4-(메틸술포닐)부탄아미드;
    (S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-3-(에틸술포닐)프로판아미드;
    (S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로헥산카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-3-(메틸술포닐)프로판아미드;
    (S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-4,4,4-트리플루오로부탄아미드;
    (S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(3,3-디플루오로시클로부틸)아세트아미드;
    (S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-4-시아노부탄아미드;
    N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-((S)-테트라히드로푸란-3-일)아세트아미드;
    N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-((R)-테트라히드로푸란-3-일)아세트아미드;
    N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-((1s,4R)-4-히드록시시클로헥실)아세트아미드;
    N-(5-클로로-3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-((1r,4S)-4-히드록시시클로헥실)아세트아미드;
    (S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-시아노이소니코틴아미드;
    (S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-시아노이소니코틴아미드;
    (S)-N-(5-클로로-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-6-시아노니코틴아미드;
    (S)-N-(5-클로로-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-6-시아노니코틴아미드;
    (S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-6-시아노니코틴아미드;
    (S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-6-시아노니코틴아미드;
    (S)-N-(5-클로로-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-5-시아노-6-메틸니코틴아미드;
    (S)-N-(5-클로로-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-5-시아노-6-메틸니코틴아미드;
    (S)-N-(5-클로로-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-5-플루오로-6-메틸니코틴아미드;
    (S)-N-(5-클로로-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-6-시아노-5-메틸니코틴아미드;
    2-(1-아세틸피롤리딘-3-일)-N-(3-(((S)-4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)아세트아미드;
    (S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-2-(1-프로피오닐아제티딘-3-일)아세트아미드;
    (S)-N5-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)피리딘-2,5-디카르복스아미드;
    (S)-N-(5-시아노-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-5-플루오로-6-메틸니코틴아미드; 및
    (S)-N-(5-시아노-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-5-플루오로-6-메틸니코틴아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  23. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  24. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, RORγ에 의해 매개되는 염증성 및 자가면역 질환의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  25. 제24항에 있어서, 염증성 및 자가면역 질환이 다발성 경화증, 강직성 척추염 또는 건선인 화합물.
  26. 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 IV>
    Figure pct00316

    여기서 R1은 i) F 및 메틸, ii) CN 및 메틸, 및 iii) Cl 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 2개의 치환기로 치환된 -6원 헤테로아릴이고;
    R2는 C1-C3 알킬 또는 할로이고;
    R3은 할로 또는 CN이고;
    R4는 H이고;
    R5는 C1-C3 알킬이고;
    R6은 H 또는 메틸이고;
    R7은
    - 메틸로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬;
    - C3-C5 시클로알킬로 치환된 메틸; 및
    - 2개의 F로 임의로 치환된 C2 또는 C3 알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  27. 제26항에 있어서,
    (S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-5-시아노-6-메틸니코틴아미드;
    (S)-N-(5-클로로-3-((4-(시클로펜탄카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-5-시아노-6-메틸니코틴아미드;
    (S)-5-클로로-N-(5-클로로-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-6-메틸니코틴아미드;
    (S)-N-(5-클로로-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-5-시아노-6-메틸니코틴아미드;
    (S)-N-(5-클로로-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-5-시아노-6-메틸니코틴아미드;
    (S)-N-(5-클로로-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-5-플루오로-6-메틸니코틴아미드;
    (S)-5-클로로-N-(5-시아노-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-6-메틸니코틴아미드;
    (S)-5-클로로-N-(3-((4-(2,2-디플루오로부타노일)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-6-메틸니코틴아미드;
    (S)-N-(5-클로로-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-6-시아노-5-메틸니코틴아미드;
    (S)-5-클로로-N-(5-플루오로-3-((4-이소부티릴-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-6-메틸니코틴아미드;
    (S)-N-(3-((4-부티릴-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-5-클로로-6-메틸니코틴아미드;
    (S)-5-클로로-N-(5-클로로-3-((4-(시클로프로판카르보닐)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-6-메틸니코틴아미드;
    (S)-N-(5-시아노-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-5-플루오로-6-메틸니코틴아미드;
    (S)-N-(5-시아노-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-5-플루오로-6-메틸니코틴아미드;
    (S)-N-(3-((4-부티릴-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-클로로-2-메틸페닐)-5-플루오로-6-메틸니코틴아미드;
    (S)-5-클로로-N-(3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-플루오로-2-메틸페닐)-6-메틸니코틴아미드; 및
    (S)-N-(5-클로로-3-((4-(2,2-디플루오로부타노일)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-5-플루오로-6-메틸니코틴아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서, (S)-N-(5-클로로-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-5-플루오로-6-메틸니코틴아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  29. 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  30. RORγ에 의해 매개되는 염증성 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 인간에게 유효량의 (S)-N-(5-클로로-3-((4-(2-시클로프로필아세틸)-3-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-메틸페닐)-5-플루오로-6-메틸니코틴아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, RORγ에 의해 매개되는 염증성 또는 자가면역 질환을 치료하는 방법.
  31. 제30항에 있어서, RORγ에 의해 매개되는 염증성 또는 자가면역 질환이 건선인 방법.
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