CN115477649A - 7-取代的1-芳基二氮杂萘-3-羧酰胺及其用途 - Google Patents

7-取代的1-芳基二氮杂萘-3-羧酰胺及其用途 Download PDF

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Abstract

本申请涉及新的7‑取代的1‑芳基二氮杂萘‑3‑羧酰胺，它们的制备方法，它们单独地或组合地用于治疗和/或预防疾病的用途，以及它们用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防疾病，特别是用于治疗和/或预防心血管疾病和/或肾病。

Description

7-取代的1-芳基二氮杂萘-3-羧酰胺及其用途
本申请是题为“7-取代的1-芳基二氮杂萘-3-羧酰胺及其用途”的第201780056605.4号发明专利申请的分案申请。原申请对应国际申请PCT/EP2017/072339，申请日为2017年9月6日，优先权日为2016年9月14日。
技术领域
本申请涉及新的7-取代的1-芳基二氮杂萘-3-甲酰胺，它们的制备方法，它们单独地或组合地用于治疗和/或预防疾病的用途，以及它们用于制备用于治疗和/或预防疾病，特别是用于治疗和/或预防心血管疾病和/或肾病的药物的用途。
背景技术
毒蕈碱能受体是位于膜上的受体，其可以结合作为内源性配体的神经递质乙酰胆碱(ACh)(乙酰胆碱受体)，但也可以被毒蕈碱激活。这些G蛋白偶联受体有五种亚型(M1-M5)，它们在人体有机体中的几乎所有组织中都有表达。在中枢神经系统和周围神经系统以及植物神经系统的许多器官中都找到了它们。
M2型(M2R)主要在心脏中表达。在细胞水平上，由激动剂乙酰胆碱引起的M2R刺激造成腺苷酸环化酶的抑制和内向整流钾通道的激活(IKACh通道，GIRK英语：G蛋白激活向内整流K+通道；还有Kir3.x)。由此增加了钾的电导率，这导致肌细胞的超极化。因此，这些细胞变得更难以去极化，这导致负性的变时和变传导作用，由此心率下降。M2R是心脏功能的副交感神经控制的主要介质，其由迷走神经控制。在此，右迷走神经通过窦房结降低心率；左迷走神经通过房室结(AV节点)主要增加房室传导时间。总的来说，与交感神经相比，迷走神经对静息心率的影响是主要的。因此，M2R刺激的效果与β-肾上腺素能刺激的效果相反。
M2受体通过内源性激动剂乙酰胆碱和通过合成的类似物(如卡巴胆碱、氧特莫林-M或Iperoxo(Schrage等，Biochem.Pharmacol.2014,90(3),307-319))的激活通过激动剂与受体的所谓的正构结合位点的结合和由此引发的受体的构象改变或激活的受体构象的稳定化来进行。除了内源性激动剂乙酰胆碱(ACh)而外，各种植物生物碱，例如槟榔碱、毒蕈碱和毛果芸香碱属于常规的天然存在的毒蕈碱受体激动剂(Neubig等人,Pharmacol Rev.,2003,55,597-606)。所有毒蕈碱能乙酰胆碱受体的正构结合位点在进化上是高度保守的，并且在各种亚型之间具有高的序列-和结构同源性。因此，许多已知的激动剂对于毒蕈碱能乙酰胆碱受体的各种亚型是非选择性的(Kruse等人,Mol Pharmacol.,2013,84(4),528-540)。除了正构结合位点以外，M2R也具有变构结合位点(Gregory等人,CurrentNeuropharmacol.,2007,5(3),157-167)。最老的已知变构调节剂是加拉明(Gallamin)(Clark和Mitchelson,Br.J.Pharmac.,1976,58,323-331)。
相对于常规的正构配体，变构调节剂具有明显的差异。变构调节剂本身对受体激活没有直接影响。通过变构结合反而导致调节结合亲和力和/或正构激动剂的有效性。因此，变构调节剂的作用可以仅在内源性配体存在下显示。由此产生变构效应在空间和时间方面的特异性(Conn等人,Nat.Rev.Drug Disc.,2009,8,41-54；Conn等人，Nat.Rev.Drug.Disc.,2014,13,692-708)。此外，当变构调节剂以高浓度稳定激动剂的结合时，变构调节剂的作用是自限性的。由此，与激动剂相比，原则上又导致更有利的药理学安全性，因为由受体过度激活引起的毒性作用是有限的(Christopoulos,Mol.Pharmacol.,2014,86,463-478)。
变构和正构配体在亲和力和内在活性方面的被称为协同性的相互影响由两种配体决定。在M2R的正变构调节剂的情况中，ACh(正构配体)的作用增强(正协同性)。由于它们在正构配体存在下调节受体构象的能力，变构配体可以带来药理作用的精细调整(Wang等人,J.Pharmacol.Exp.Therap.,2009,331,340-348)。在M2R的正变构调节剂的情况中，相对于完全激动剂，由此期待有利的效应特征、降低的副作用风险和开发亚型选择性配体的出发点。
已公开了在具有M2R的复合物中的正变构的M4R和M2R配体LY2119620(3-氨基-5-氯-N-环丙基-4-甲基-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基]噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺)的晶体结构。M2R的变构结合位点在空间上与正构结合位点相邻但明显界定，并且与其他毒蕈碱能受体亚型相比，表现出较低的保守性，即具有较大的序列差异(Kruse等人,Nature,2013,504,101-106)。将LY2119620描述为非选择性M2R/M4R正变构调节剂(Croy等人,Molecular Pharmacology,2014年七月86,1,106-115；Schober等人,MolecularPharmacology,2014年七月86,1,116-123)。
M2R作为自主神经系统的组成部分在心血管疾病的发病机制和进展中起着重要作用。以迷走神经(副交感神经)减弱和交感神经系统优势为特征的自主神经失调与增加的发病率和死亡率密切相关。自主神经失调的临床和预后意义已在包括心力衰竭(HF)、心律紊乱、缺血/再灌注(I/R)、高血压的各种心血管疾病(He等人,Br.J.Pharmacol.2014,Epub)和慢性肾病(Ranpuria等人,Nephrol Dial Transplant.2008,23(2),444-4499)中得到充分证实。特别是对于患有糖尿病等伴随疾病的患者，自主神经失调可能导致发病率和死亡率增加(Vinik等人,Diabet Med.,2011,28(6),643-651)。压力感受器反射功能障碍，如高血压危象或高血压变异，作为自主神经系统功能障碍的体征，常伴有缺血性或出血性中风的急性期(Sykora等人,Stroke,2009,40(12),678-682)。
在心血管和心理疾病之间，例如心力衰竭和抑郁之间经常观察到的伴随疾病，可能是基于伴随自主神经失调的共同的病理机理(Halaris等人,Mod TrendsPharmacopsychiatri.,2013,28,144-161)。慢性压力改变了自主神经系统的稳态平衡。迷走神经张力降低有助于促炎状态，由此神经递质调节，尤其是血清素传递受损。其他心理疾病也与自主神经失调有关，例如注意力缺陷-/多动障碍(ADHD)，其特征是丧失抑制、缺乏情绪的自我控制、注意力不集中和多动(Rash和Aguirre-Camacho,Atten Defic HyperactDisord.,2012,4(4),167-177)。
因此，通过正变构调节剂增强副交感神经活动，包括预期的抗炎作用、一氧化氮(NO)的升高、氧化还原状态的调节、线粒体功能的改善和钙调节，可以构成一种新的治疗原则，特别是对心血管疾病。存在许多指示，在慢性心力衰竭的情况中可以将副交感神经活动的调节视为潜在的治疗目标。在从心肌梗死中恢复的犬的情况中，迷走神经刺激能够显著降低心源性猝死的发生率，以及在慢性心力衰竭大鼠的情况中，能够显著降低死亡率(DeFerrari,J.Cardiovasc.Transl.Res.,2014,7(3),310-320)。在具有心力衰竭(LVEF 35％)和植入的迷走神经刺激器的犬模型中可证明，与假冒组相比，在治疗组的情况中出现左心室射血分数(LVEF)显著改善，并且收缩末期和舒张末期的容积(LVESV，LVEDV)减小，同样如3个月内心率显著降低。所描述的VNS的作用是附加于β-阻断剂给药的(De Ferrari,J.Cardiovasc.Transl.Res.,2014,7(3),310-320)。在该动物模型中，可以通过迷走神经刺激降低TNF-α和IL-6的血浆水平及其心肌蛋白表达，这表明副交感神经系统的加强除了LV重塑作用而外也对促炎细胞因子具有积极作用。
根据实验性临床前数据，在此期间已对患有慢性心力衰竭的患者进行了迷走神经刺激的首次临床研究，如在癫痫和抑郁症治疗中已经确定的那样。在32名患有左心室(LV)收缩功能障碍的患者的非随机观察研究中评估了通过直接迷走神经刺激(VNS)增强副交感神经系统的效果，其中结果表明，迷走神经刺激有利地影响了生活品质、身体承受力和LV重塑(De Ferrari GM等人,Eur.Heart J.,2011,32,847–855)。在多中心开放标签可行性研究ANTHEN-HF中，除了标准治疗外，还检查了慢性稳定症状性射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)患者的迷走神经刺激的安全性、相容性和效果(Premchand RK等人,J.Card.Fail.,2014,20(11),808-816)。在该研究中使用的连续迷走神经刺激导致射血分数、心率变异性、NYHA分级和生活质量的改善。相比之下，第一安慰剂对照临床研究NECTAR-HF不能显示6个月后迷走神经刺激对HF患者心功能的任何显著影响(Zannad等人,Eur.Heart J.,2015,36(7),425-433)。仅能改善生活质量。对650名HF患者进行的INOVATE-HF研究不能显示出该治疗在死亡率和住院治疗方面的任何效果(Gold等人,J Am Coll Cardiol.,2016,Mar29.pii:S0735-1097(16)32404-4.doi:10.1016/j.jacc.2016.03.525)。能够显著改善生活质量和步行距离。
除了感染风险和外科手术干预的潜在风险外，借助于电刺激迷走神经的治疗受到副作用的限制，如：发声困难、咳嗽和口咽疼痛(Premchand RK等人,J.Card.Fail.,2014,20(11),808-816)。通过直接作用于M2R的副交感神经系统的药物辅助增强可以是一种新的治疗选择。
心房颤动是最常见的持续性心律紊乱，并且其患病率随年龄增长而增加(Chen等人,Circ.Res.,2014,114(9),1500-1515)。心房颤动和心力衰竭通常彼此共同出现并相互增强。因此，心房颤动的患病率随着心力衰竭的临床严重程度而增加(Maisel和Stevenson,Am.J.Cardiol.,2003,91,(suppl)2D-8D)。临床数据表明，心力衰竭伴随心房颤动的患者预后不良。在该患者组中证实致死率(总致死率、猝死和泵衰竭)和发病率(住院治疗)均显著提高。
在心房颤动的治疗中，存在两种不同的治疗策略：所谓的频率控制，伴随调节和使心室频率在心房颤动的范围内尽可能正常化，和所谓的节律控制，其包括旨在建立或维持窦房结性节律的措施。有效的治疗由非药物辅助以及药物辅助或干预措施的组合构成(Levalter T,Fortbildungsprogramm Pharmazie,2011,5,106-127)。
对于心脏复律后的药物辅助节律控制，根据潜在的心脏疾病和左心室泵血功能损害的程度使用β受体阻断剂、I类和III类抗心律失常药。在患有永久性心房颤动的患者中和在患有持续性或阵发性心房颤动的少症状(通常较老的)患者中，纯频率控制，保持和保留心房颤动，通常是选择的治疗。主要使用影响AV节点的不应期或传导能力的药物。原则上，这种效果可以通过M2R的刺激来实现，M2R在生理上在此位点起关键作用，例如借助于正变构调节剂。迄今为止可用的是β-受体阻断剂、洋地黄、钙拮抗剂，以及在个别情况下胺碘酮，其考虑生活方式、潜在的心脏疾病和可能的伴发性疾病来单独使用。然而，特别是在具有降低的左心室泵功能和严重心力衰竭的患者中，药物辅助治疗的可能性是不足够的。钙拮抗剂在该患者组中是禁忌的。如最新的研究已表明的，用地高辛治疗导致患有心房颤动的患者的死亡率增加(Leong-Sit和Tang,Curr.Opin.Cardiol.,2015,Epub)。对于β受体阻断剂，在荟萃分析(Metaanalyse)中显示患有心房颤动和心力衰竭的患者缺乏有效性(Leong-Sit和Tang,Curr.Opin.Cardiol.,2015,Epub)。对于用于频率控制的新的有效且安全的治疗的医疗需求相应地高。这可以通过M2R的药物辅助刺激来实现。
本发明的目的在于识别和提供新物质，其是毒蕈碱能M2受体的有效的正变构调节剂，并且本身适合用于治疗和/或预防特别是心血管疾病和/或肾病。
1-苄基取代的4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸已被描述为M1毒蕈碱能受体的变构调节剂，用于治疗神经退行性疾病，如阿尔茨海默症和精神分裂症(Scammells等人,ACSChem.Neurosci.,2013,4(7),1026–1048；Mistry等人,J.Med.Chem.2013,56,5151-5172)。此外，由EP 0945435 B1已知具有抗细菌活性的吡啶酮羧酸衍生物。在WO 2002/085886-A2、WO 2003/050107-A1和WO 2005/026145-A2中要求保护7-哌啶子基取代的喹诺酮羧酸衍生物，以及在WO 2005/026165-A1和WO 2005/049602-A1中要求保护各种7-吡咯烷子基取代的喹诺酮羧酸衍生物，以及在EP 1650192-A1中要求保护具有抗微生物/抗细菌活性的特异性7-氮杂环丁基喹诺酮羧酸衍生物。由WO 2005/009971-A1和JP 2005012561已知可用作血小板聚集抑制剂的喹诺酮衍生物。在WO2015/189560-A1中公开了作为NPRC激动剂的1,4-二氢喹啉衍生物，用于治疗心血管疾病。作为MCT调节剂的喹诺酮羧酸衍生物描述于WO 2016/081464-A1中，用于治疗特别是肿瘤疾病和炎性过程。
发明内容
本发明涉及通式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂化物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂化物
Figure BDA0003895832780000051
其中
X代表卤素，
R1代表氢，
或者
代表–NR4R5，
其中
R4代表氢、甲基、(C2-C4)-烷基或(C3-C6)-环烷基，
其中(C2-C4)-烷基可被羟基取代或被氟最多三取代
和
R5代表(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、3-至6-元饱和杂环基或(C1-C4)-烷基磺酰基，
其中(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基和3-至6-元饱和杂环基可以被相同或不同的下述取代基最多三取代：甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、羟基羰基、氧代、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基和此外可被氟最多四取代，
或者
R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成饱和或部分不饱和的3-至6-元单环或6-至10-元双环杂环，其可含有一个或两个另外的相同或不同的杂原子作为环成员，所述杂原子选自序列N、O、S、SO和/或SO2，
其中其中所述3-至6-元单环和6-至10-元双环杂环可各自被1至5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：(C1-C4)-烷基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、羟基羰基、氧代、(C1-C3)-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、(C1-C3)-烷氧基羰基、氨基羰基、单-(C1-C3)-烷基氨基羰基氧基、-NHC(＝O)R14A、-CH2NHC(＝O)R14B和-OC(＝O)R15，和此外可被氟最多四取代，
其中(C1-C4)-烷基可以被相同或不同的下述取代基单或二取代：羟基和(C1-C3)-烷氧基，和可被氟最多四取代，
R14A和R14B彼此独立地代表(C1-C3)-烷基或环丙基，
并且其中
R15代表(C1-C4)-烷基，
R2代表下式的基团
Figure BDA0003895832780000061
或*-L1-Ar2
其中
*标志与酰胺基团的N原子的连接位点，
R6A代表氢或(C1-C4)-烷基，
R6B代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基甲基或三氟甲氧基甲基，
R7代表(C1-C6)-烷基或被氟最多四取代的(C3-C5)-环烷基，
其中(C1-C6)-烷基可被氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基取代和被氟最多五取代，
其中(C1-C6)-烷氧基可被氟最多五取代，
L1代表直连键或下式的基团－C(R8AR8B)－(C(R9AR9B))m－，
其中
m代表0或1，
R8A代表氢或甲基，
R8B代表氢、甲基、三氟甲基、五氟乙基或三氟甲氧基甲基，
R9A和R9B彼此独立地代表氢或甲基，
Ar2代表苯基，
其中苯基可被相同或不同的下述取代基单至三取代：氟、氯、(C1-C3)-烷基、二氟甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基和/或三氟甲基，
或者
代表5至10元的单环、双环或三环的碳环或杂环，其可含有一个或两个另外的相同或不同的选自N和/或O的杂原子作为环成员，
其中其中所述5至10元的单环、双环或三环的碳环或杂环可被相同或不同的下述取代基最多三取代：(C1-C3)-烷基、三氟甲基和(C1-C4)-烷氧基羰基和此外被氟最多四取代，
Ar1代表下式的基团
Figure BDA0003895832780000071
其中
***标志与N原子的连接位点，
R3A代表氟、氯、三氟甲基或甲基，
R3B代表氢或氟
和
R3C代表氢、氟、氯或甲基，
或者
代表经由环上的碳原子连接的吡啶环，
其中所述吡啶环可以被氟、氯、氰基、甲基或三氟甲基单或二取代。
具体实施方式
根据本发明的化合物是式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物；为式(I)涵盖的以下提及的式的化合物及其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物；以及由式(I)所涵盖的以下作为实施例提及的化合物及其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物；只要由式(I)所涵盖的以下提及的化合物并非已经是盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物。
根据本发明的化合物同样是式(I)化合物的N-氧化物及其盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物。
作为盐，在本发明范围中优选的是根据本发明的化合物的生理学上可接受的盐。也包括尽管自身不适合药学应用，但是可以例如用于根据本发明的化合物的分离、纯化或贮存的盐。
根据本发明的化合物的合适的药学上可接受的盐可以是，例如，在链或环中带有足够碱性氮原子的根据本发明的化合物的酸加成盐，如与无机酸或“矿物酸”的酸加成盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、二硫酸、磷酸或硝酸，或与有机酸的酸加成盐，所述有机酸例如是甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡萄糖酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸
Figure BDA0003895832780000081
3-苯基丙酸、新戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、海藻酸、马来酸、富马酸、D-葡萄糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸或硫氰酸。
此外，本发明的足够酸性化合物的另一种合适的药学上可接受的盐是碱金属盐，例如钠盐或钾盐，碱土金属盐，例如盐、镁盐或锶盐，或铝盐或锌盐，或衍生自氨或具有1-20个碳原子的有机伯、仲或叔胺的铵盐，所述有机伯、仲或叔胺如乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、二乙基氨基乙醇、三(羟基甲基)氨基甲烷、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、1,2-乙二胺、N-甲基哌啶、N-甲基葡糖胺、N,N-二甲基葡糖胺、N-乙基葡糖胺、1,6-己二胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、2-氨基-1,3-丙二醇、3-氨基-1,2-丙二醇、4-氨基-1,2,3-丁三醇，或者带有具有1至20个碳原子的季铵离子的盐，如四甲基铵、四乙基铵、四(正丙基)铵、四(正丁基)铵、N-苄基-N,N,N-三甲基铵、胆碱或苯扎氯铵。
此外，本领域技术人员已知，所要求保护的化合物的酸加成盐可以通过该化合物与适当的无机或有机酸的反应根据一系列已知方法来制备。或者，根据本发明的酸性化合物的碱金属盐和碱土金属盐通过使根据本发明的化合物根据各种已知的方法与适当的碱反应来制备。
本发明包括根据本发明的化合物作为单一的盐或作为盐的以任意比例的混合物的所有可能的盐。
当在本文中，特别是在实验部分中，对于合成中间体和本发明的实施例而言，将一种化合物作为与相应的碱或酸的盐的形式来提及时，该盐形式(如其通过各自的制备和/或纯化方法来获得)的精确化学计量组成在大多数情况中是未知的。如果没有另外说明，对与盐有关的化学名称或结构式的添加，例如“盐酸盐”、“三氟乙酸盐”、“钠盐”或"x HCl"、"xCH3COOH"、"x Na+"意味着盐形式，其中该盐的化学计量未给出。这相应地适用于根据所述制备和/或纯化方法获得合成中间体或实施例化合物或其盐作为溶剂化物，例如作为水合物的情况。
作为溶剂化物，在本发明范围内表示根据本发明的化合物的这样的形式：其以固态或液态通过与溶剂分子配位形成配合物。水合物是溶剂合物的一种具体形式，其中所述配位与水进行。作为溶剂化物，在本发明范围内优选的是水合物。
取决于它们的结构，根据本发明的化合物可以以不同的立体异构形式存在，即以构型异构体的形式存在，或也可能作为构象异构体(对映异构体和/或非对映异构体，包括在阻转异构体的情况下的那些)存在。本发明因此包括对映异构体和非对映异构体和它们各自的混合物。可以以已知的方式从这样的对映异构体和/或非对映异构体的混合物中分离出立体异构一致的组分；为此优选使用色谱法，尤其是在非手性或手性分离相上的HPLC色谱法。在羧酸作为中间体或最终产物的情况下，替代地也可以通过借助于手性胺基底的非对映异构体盐进行分离。
在本发明范围内，如下来理解术语“对映异构体纯的”，即所涉及的化合物在手性中心的绝对构型方面以多于95％，优选多于98％的对映异构体过量存在。在此，通过手性相上的HPLC分析的色谱图，根据下面的公式计算对映异构体过量ee(英语enantiomericexcess,ee值)：
Figure BDA0003895832780000101
如果根据本发明的化合物可以以互变异构体的形式存在，则本发明包括所有互变异构体的形式。
本发明也包括根据本发明的化合物的所有合适的同位素变体。根据本发明的化合物的同位素变体在这里理解为是指这样的化合物：其中在根据本发明的化合物内至少一个原子已经被替换为相同原子序数的另一原子，但是所述另一原子的原子质量不同于在自然界中通常存在或优势存在的原子质量(“非天然部分”)。将表述“非天然部分”理解为意指这种同位素的高于其天然丰度的部分。在这方面采用的同位素的天然丰度可见于"IsotopicCompositions of the Elements 1997",Pure Appl.Chem.,70(1),217-235,1998中。可掺入根据本发明的化合物中的同位素的实例是氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。根据本发明的化合物的某些同位素变体(如特别是其中已经掺入一种或多种放射性同位素的那些)可能是有用的，例如，对于检查在体内的作用机理或活性物质分布；由于比较而言容易的可制备性和可检测性，用3H-或14C-同位素标记的特殊化合物特别适用于此。此外，由于化合物较大的代谢稳定性，同位素(例如氘)的掺入可以产生一定的治疗益处，例如导致体内半衰期的延长或导致必需的活性剂量的降低；因此，根据本发明的化合物的这种改性也可以任选构成本发明的优选实施方式。对于治疗和/或预防本文所述的病症，通式(I)的化合物的一种或多种同位素变体优选包含氘(“含氘的通式(I)的化合物”)。掺入一种或多种放射性同位素如3H或14C的通式(I)化合物的同位素变体例如对于药物-和/或底物组织分布研究是有用的。由于它们易于掺入和可检测，这些同位素是特别优选的。可以将发射正电子的同位素如18F或11C掺入通式(I)的化合物中。通式(I)化合物的这些同位素变体适用于在体内成像应用中使用。含氘和含13C的通式(Ⅰ)的化合物可在临床前或临床研究范围内用于质谱分析中(H.J.Leis等人,Curr.Org.Chem.,1998,2,131)。根据本发明的化合物的同位素变体可以根据本领域技术人员已知的常用方法，例如根据在下面进一步描述的方法和在工作实施例中描述的方法，通过使用各自的反应试剂和/或起始化合物的相应的同位素改性来制备。
通式(I)化合物的同位素变体通常可以根据如这里所述的方案和/或实施例中所述的本领域技术人员已知的方法，通过用试剂的同位素变体，优选含氘试剂，替换试剂来制备。根据所希望的氘化位点，在一些情况中可以将氘由D2O直接并入到化合物中或并入到可用于合成这种化合物的试剂中(Esaki等人,Tetrahedron,2006,62,10954；Esaki等人,Chem.Eur.J.,2007,13,4052)。氘气也是用于将氘并入到分子中的一种有用试剂。并入氘的快速路径是烯键(H.J.Leis等人,Curr.Org.Chem.,1998,2,131；J.R.Morandi等人,J.Org.Chem.,1969,34(6),1889)和炔键(N.H.Khan,J.Am.Chem.Soc.,1952,74(12),3018；S.Chandrasekhar等人,Tetrahedron,2011,52,3865)的催化氘化。为了将含有官能团的烃中的氢直接置换成氘，也可以在氘气存在下使用金属催化剂(即Pd、Pt和Rh)(J.G.Atkinson等人,US Patent 3966781)。各种氘代试剂和合成单元可从公司商购可得，例如C/D/NIsotopes,Quebec,Canada；Cambridge Isotope Laboratories Inc.,Andover,MA,USA；和CombiPhos Catalysts,Inc.,Princeton,NJ,USA。关于氘-氢置换的现有技术的进一步信息可见于例如Hanzlik等人,J.Org.Chem.,1990,55,3992-3997；R.P.Hanzlik等人,Biochem.Biophys.Res.Commun.,1989,160,844；P.J.Reider等人,J.Org.Chem.,1987,52,3326-3334；M.Jarman等人,Carcinogenesis,1993,16(4),683-688；J.Atzrodt等人,Angew.Chem.,Int.Ed.2007,46,7744；K.Matoishi等人,2000,J.Chem.Soc,Chem.Commun.,1519-1520；K.Kassahun等人,WO 2012/112363。
术语“含氘的通式(I)的化合物”定义为这样的通式(I)的化合物，其中一个或多个氢原子被一个或多个氘原子取代，并且其中该通式(I)化合物的每个氘化位置中的氘的丰度都高于氘的天然丰度，该天然丰度约为0.015％。具体地，在该含氘的通式(I)的化合物中，该通式(I)化合物的每个氘化位置中的氘的丰度在该位置或这些位置中高于10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％或80％，优选高于90％，95％，96％或97％，还更优选高于98％或99％。不言而喻，每个氘化位置中的氘的丰度不依赖于其他氘化位置中的氘的丰度。
通过将一个或多个氘原子选择性地并入通式(I)的化合物中可以改变该分子的物理化学性质(例如酸度[A.Streitwieser等人,J.Am.Chem.Soc.,1963,85,2759；C.L.Perrin等人,J.Am.Chem.Soc.,2007,129,4490],碱度[C.L.Perrin,等人,J.Am.Chem.Soc.,2003,125,15008；C.L.Perrin in Advances in Physical Organic Chemistry,44,144；C.L.Perrin等人,J.Am.Chem.Soc.,2005,127,9641],亲脂性[B.Testa等人,Int.J.Pharm.,1984,19(3),271])和/或代谢特征，并引起母体化合物与代谢物的比例或所形成的代谢物的量的变化。这种变化可能导致特定的治疗益处，并因此在特定情况下是优选的。报道了减小的新陈代谢率和代谢转化，其中代谢物的比例发生变化(D.J.Kushner等人,Can.J.Physiol.Pharmacol.,1999,77,79；A.E.Mutlib等人,Toxicol.Appl.Pharmacol.,2000,169,102)。暴露于母体化合物和代谢物的这些变化可在含氘的通式(I)的化合物的药效学、耐受性和功效方面具有重要影响。在一些情况中，通过氘取代减少或消除了不希望的或有毒的代谢物的形成，并增强了所希望的代谢物的形成(例如Nevirapine:A.M.Sharma等人,Chem.Res.Toxicol.,2013,26,410；Uetrecht等人,Chemical Research inToxicology,2008,21,9,1862；Efavirenz:A.E.Mutlib等人,Toxicol.Appl.Pharmacol.,2000,169,102)。在其他情况中，氘化的主要作用在于降低全身清除的速度。由此提高了该化合物的生物半衰期。潜在的临床益处包括维持类似的具有降低的峰值水平和提高的谷值的全身暴露的能力。这可根据各自化合物的药代动力学/药效学关系导致减小的副作用和提高的功效。所述氘效应的实例是茚地普隆(A.J.Morales等人,Abstract 285,The 15thNorth American Meeting of the International Society of Xenobiotics,San Diego,CA,2008年10月12-16),ML-337(C.J.Wenthur等人,J.Med.Chem.,2013,56,5208),和奥当卡替(K.Kassahun等人,WO2012/112363)。也还报道了其他情况，其中降低的代谢率导致药物暴露增加而不改变全身清除率(例如Rofecoxib:F.Schneider等人,Arzneim.Forsch.Drug.Res.,2006,56,295；Telaprevir:F.Maltais等人,J.Med.Chem.,2009,52,7993)。显示出这种效果的氘化药物可以具有降低的给药要求(例如，用以达到所需效果的降低的剂量数或较低的剂量)和/或产生较低的代谢物负荷。
通式(I)的化合物可具有多个潜在的代谢攻击位点。为了优化上述对物理化学性质和代谢特征的影响，可以选择具有一种或多种氘-氢置换的特定模式的含氘的通式(I)的化合物。特别地，含氘的通式(I)的化合物的一个或多个氘原子与碳原子连接和/或位于通式(I)化合物的那些位置，所述碳原子和/或那些位置是代谢酶例如细胞色素P450的攻击位点。
在本发明范围内，只要没有另外说明，所述取代基具有下述含义：
在烷氧基、烷基磺酰基、烷基氨基羰基氧基和烷氧基羰基中的烷基本身和"Alk" 和"烷基"表示具有通常1至6个，优选1至4个或1至3个碳原子的直链或支链烷基基团，示例性并且优选地表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、异丁基(2-甲基丙-1-基)、正戊基和正己基。
烷氧基示例性并且优选地表示甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基。
烷基氨基羰基氧基表示具有一或两个(彼此独立地选择的)烷基取代基的烷基氨基羰基氧基基团。(C1-C3)-烷基氨基羰基氧基示例性地表示具有1-3个碳原子的单烷基氨基羰基氧基基团或者表示每个烷基取代基具有各1-3个碳原子的二烷基氨基羰基氧基基团。示例性并且优选地可提及：甲基氨基羰基氧基、乙基氨基羰基氧基、正丙基氨基羰基氧基、异丙基氨基羰基氧基、叔丁基氨基羰基氧基、正戊基氨基羰基氧基、正己基氨基羰基氧基、N,N-二甲基氨基羰基氧基、N,N-二乙基氨基羰基氧基、N-乙基-N-甲基氨基羰基氧基、N-甲基-N-正丙基氨基羰基氧基、N-异丙基-N-正丙基氨基羰基氧基、N-叔丁基-N-甲基氨基羰基、N-乙基-N-正戊基氨基羰基和N-正己基-N-甲基氨基羰基氧基。
烷基磺酰基在本发明范围内表示具有1-4个碳原子的直链或支链的烷基，其是通过磺酰基连接的。示例性并且优选地可提及：甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基和叔丁基磺酰基。
烷氧基羰基示例性并且优选地表示甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、正丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。
在本发明范围内，碳环表示具有总共3-6个环原子的单-、多-或螺环的，优选单-或双环的饱和碳环。单环饱和碳环被同义地称为环烷基。示例性地可提及：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、螺[2.3]己基、螺[2.4]庚基、螺[2.5]辛基、双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、三环[3.3.1.13,7]癸基。优选的是具有3-5个碳原子的单环环烷基。示例性并且优选地可提及：环丙基、环丁基、环戊基、双环[2.2.1]庚基或双环[1.1.1]戊-1-基。
杂环基表示单环、多环或螺环的，优选单环、双环或螺环的非芳族杂环基团，具有通常3-10个环原子和选自N、O、S、SO、SO2的最多3个，优选最多2个杂原子和/或杂基团。在本发明意义上，双环杂环的定义包括双环螺环杂环基。杂环基可以是饱和的或部分不饱和的。优选的是具有一个氮原子的4-至6-元单环饱和杂环基和具有选自N或O的另一杂原子的那些，以及具有一个氮原子的6-至7-元双-或螺环饱和杂环基。示例性并且优选地可提及：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、咪唑烷基、吗啉基、四氢嘧啶、氮杂双环[3.1.0]己基、氮杂螺[2.4]庚基和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基。
卤素表示氟、氯、溴和碘，优选表示氟或氯。
在R1、R2、Ar1或L1可以表示的基团的式中，由符号#1标记的线的终点；*、**和***不代表碳原子或CH2基团，而是分别与R1、R2、Ar1和L1连接的各个原子的键合的一部分。
当根据本发明的化合物中的基团被取代时，该基团可以是单-或多取代的，只要没有另外说明。在本发明范围内，对于所有多次出现的基团，其含义是彼此独立的。当根据本发明的化合物中的基团被取代时，该基团可以是单-或多取代的，只要没有另外说明。被一个或被两个相同或不同的取代基取代是优选的。
在本发明意义上，术语“治疗”或“治疗”包括抑制、延迟、阻止、缓解、减弱、限制、降低、遏止、逆转或治愈疾病(Krankheit)、疾病(Leiden)、疾病(Erkrankung)、损伤或健康紊乱，此类状态和/或此类状态的征状的发展、进程或进展。在此，术语“疗法”被理解为与术语“治疗”同义。
在本发明范围内，术语“防治”、“预防”或“预防措施”同义使用并且是指避免或降低患上、感染、罹患或具有疾病(Krankheit)、疾病(Leiden)、疾病(Erkrankung)、损伤或健康紊乱、此类状态的发展或进展和/或此类状态的征状的危险。
疾病(Krankheit)、疾病(Leiden)、疾病(Erkrankung)、损伤或健康紊乱的治疗或预防可以部分或完全实现。
在本发明范围内，优选的是式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，其中
X代表氟、氯或溴，
R1代表氢，
或者
代表NR4R5，
其中
R4代表氢、甲基或乙基，和
R5代表被氟最多四取代的(C1-C3)-烷基，
其中(C1-C3)-烷基可被羟基取代，
或者
R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成饱和的4-至6-元单环或6-至9-元双环的杂环，其可含有一个或两个另外的相同或不同的选自N和/或O的杂原子作为环成员，
其中所述4-至6-元的单环和6-至9-元双环的杂环可以各自被1至4个彼此独立地选自下述的取代基取代：(C1-C4)-烷基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、氧代、(C1-C3)-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C3)-烷氧基羰基、(C1-C3)-烷基氨基羰基氧基、-OC(＝O)R15，和此外可被氟最多四取代，
其中(C1-C4)-烷基可以被相同或不同的下述取代基单或二取代：羟基、(C1-C3)-烷氧基，和可被氟最多四取代，并且其中
R15代表(C1-C4)-烷基，
R2代表下式的基团
Figure BDA0003895832780000151
或*-L1-Ar2
其中
*标志与酰胺基团的N原子的连接位点，
R6A代表氢或(C1-C4)-烷基，
R6B代表甲基、乙基、异丙基、环丙基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，和
R7代表被氟最多五取代的(C1-C4)-烷基，被氟最多四取代的(C3-C5)-环烷基，甲氧基甲基或三氟甲氧基甲基，
L1代表直连键或式－CR8AR8B－的基团，
其中
R8A代表氢，
R8B代表氢、甲基、三氟甲基、五氟乙基或三氟甲氧基甲基，
Ar2代表苯基，
其中苯基可被相同或不同的下述取代基单至三取代：氟或氯，
或者
代表5-至7-元的双环碳环或5-至6-元的单环杂环，其含有一个氮原子作为环成员，
其中所述5-至7-元的双环碳环或5-至6-元的单环杂环可以各自被(C1-C4)-烷氧基羰基取代和此外可被氟最多四取代，
Ar1代表下式的基团
Figure BDA0003895832780000152
其中
***标志与N原子的连接位点，
R3A代表氟、氯、三氟甲基或甲基，
R3B代表氢或氟
和
R3C代表氢、氟、氯或甲基，
或者
代表经由环上的碳原子连接的吡啶环，
其中所述吡啶环可以被氟、氯或氰基单或二取代：。
在本发明范围内特别优选的是式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物
其中
X代表氟、氯或溴，
R1代表NR4R5，
其中
R4表示甲基或乙基，和
R5表示甲基、2-羟基乙基或2-羟基丙基，
或者
代表下式的通过氮原子键接的杂环
Figure BDA0003895832780000161
其中
**标志与该分子其余部分的连接位点，
R10代表氟、甲基、羟基、羟基甲基、甲氧基羰基或乙酰氧基，
p是数字0、1或2，
其中，在取代基R10多次出现的情况中，它们的含义可以各自是相同或不同的，
Y1代表-NH-,-N(CH3)-或–O-，
R2代表下式的基团
Figure BDA0003895832780000171
Figure BDA0003895832780000172
或*-L1-Ar2
其中
*标志与酰胺基团的N原子的连接位点，
R6A表示氢、甲基或乙基，
R6B表示甲基、乙基、三氟甲基、异丙基或环丙基，和
R7表示甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、异丙基、异丁基、甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基或环丙基，
R11表示氢，
R12表示甲氧基羰基，
R13表示氢或叔丁氧基羰基，
L1表示直连键或式－CR8AR8B－的基团，
其中
R8A代表氢，
R8B代表氢、甲基或三氟甲基，
Ar2代表苯基，
其中苯基可以被相同或不同的下述取代基单至二取代：氟或氯
Ar1代表下式的基团
Figure BDA0003895832780000173
其中
***标志与N原子的连接位点，
R3A代表氟或氯，
和
R3C代表氢或氟。
在本发明范围内非常特别优选的是式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物
其中
X代表氟，
R1代表下式的通过氮原子键接的杂环
Figure BDA0003895832780000181
其中
**标志与该分子其余部分的连接位点，
R2代表下式的基团
Figure BDA0003895832780000182
其中
*标志与酰胺基团的N原子的连接位点，
R7A代表三氟甲基、乙基或环丙基，
R7B代表甲基或乙基，
R7C代表三氟甲基或五氟乙基，
Ar1代表下式的基团
Figure BDA0003895832780000183
其中
***标志与N原子的连接位点。
在本发明范围内非常特别优选的是式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物
其中
X代表氟，
R1代表下式的通过氮原子键接的杂环
Figure BDA0003895832780000191
其中
**标志与该分子其余部分的连接位点，
R2代表下式的基团
Figure BDA0003895832780000192
其中
*标志与酰胺基团的N原子的连接位点，
Ar1代表下式的基团
Figure BDA0003895832780000193
其中
***标志与N原子的连接位点。
本发明的另一具体实施方式包括式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，其中
X代表氟，
R1代表下式的通过氮原子键接的杂环
Figure BDA0003895832780000201
其中
**标志与该分子其余部分的连接位点，
R10代表氟、甲基、羟基、羟基甲基、甲氧基羰基或乙酰氧基，
p是数字0、1或2，
其中，在取代基R10多次出现的情况中，它们的含义可以各自是相同或不同的，
R2代表下式的基团
Figure BDA0003895832780000202
其中
*标志与酰胺基团的N原子的连接位点，
Ar1代表下式的基团
Figure BDA0003895832780000203
其中
***标志与N原子的连接位点。
本发明的主题同样是式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂化物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂化物
Figure BDA0003895832780000211
其中
X代表卤素，
R1代表氢
或
代表–NR4R5，
其中
R4代表氢、甲基、(C2-C4)-烷基或(C3-C6)-环烷基，
其中(C2-C4)-烷基可被羟基取代或者被氟最多三取代，
和
R5代表(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、3-至6-元饱和杂环基或(C1-C4)-烷基磺酰基，
其中(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基和3-至6-元饱和杂环基可以被相同或不同的下述取代基最多三取代：甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、羟基羰基、氧代、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基和此外可被氟最多四取代，
或者
R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成饱和或部分不饱和的3-至6-元单环或6-至10-元双环的杂环，其可含有一个或两个另外的相同或不同的杂原子作为环成员，所述杂原子选自序列N、O、S、SO和/或SO2，
其中其中所述3-至6-元单环和6-至10-元双环的杂环可各自被1至5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(C1-C4)-烷基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、羟基羰基、氧代、(C1-C3)-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、(C1-C3)-烷氧基羰基、氨基羰基、单-(C1-C3)-烷基氨基羰基氧基、-NHC(＝O)R14A、-CH2NHC(＝O)R14B、-OC(＝O)R15，和此外可被氟最多四取代，
其中(C1-C4)-烷基可以被相同或不同的下述取代基单或二取代：羟基、(C1-C3)-烷氧基，和可被氟最多四取代，
R14A和R14B彼此独立地代表(C1-C3)-烷基或环丙基，
并且其中
R15代表(C1-C4)-烷基，
R2代表下式的基团
Figure BDA0003895832780000221
或*-L1-Ar2
其中
*标志与酰胺基团的N原子的连接位点，
R6A代表氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、(2-甲基-丙-1-基)或环丙基，
R6B代表氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、(2-甲基-丙-1-基)、环丙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基甲基或三氟甲氧基甲基，
R7代表(C1-C6)-烷基或被氟最多四取代的(C3-C5)-环烷基，
其中(C1-C6)-烷基可被氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基取代和可被氟最多五取代，
其中(C1-C6)-烷氧基可被氟最多五取代
L1代表直连键或式－C(R8AR8B)－(C(R9AR9B))m－的基团，
其中
m代表0或1，
R8A代表氢或甲基，
R8B代表氢、甲基、三氟甲基、五氟乙基或三氟甲氧基甲基，
R9A和R9B彼此独立地代表氢或甲基，
Ar2代表苯基，
其中苯基可被相同或不同的下述取代基单至三取代：氟、氯、(C1-C3)-烷基、二氟甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基和/或三氟甲基，
或者
代表5至10元的单环、双环或三环的碳环或杂环，其可含有一个或两个另外的相同或不同的选自N和/或O的杂原子作为环成员，
其中所述5至10元的单环、双环或三环的碳环或杂环可被相同或不同的下述取代基最多三取代：(C1-C3)-烷基、三氟甲基、(C1-C4)-烷氧基羰基和此外可被氟最多四取代，
Ar1代表下式的基团
Figure BDA0003895832780000231
其中
***标志与N原子的连接位点，
R3A代表氟、氯、三氟甲基或甲基，
R3B代表氢或氟
和
R3C代表氢、氟、氯或甲基，
或者
代表经由环上的碳原子连接的吡啶环，
其中所述吡啶环可以被氟、氯、氰基、甲基或三氟甲基单或二取代。
在本发明范围内优选的是式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，
其中
X代表氟，
R1代表下式的通过氮原子键接的杂环
Figure BDA0003895832780000232
其中
**标志与该分子其余部分的连接位点，
R2代表下式的基团
Figure BDA0003895832780000233
其中
*标志与酰胺基团的N原子的连接位点，
Ar1代表下式的基团
Figure BDA0003895832780000241
其中
***标志与N原子的连接位点。
在本发明范围内优选的是式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物
其中
X代表氟,
R1代表下式的通过氮原子键接的杂环
Figure BDA0003895832780000242
其中
**标志与该分子其余部分的连接位点，
R2代表下式的基团
Figure BDA0003895832780000243
其中
*标志与酰胺基团的N原子的连接位点，
Ar1代表下式的基团
Figure BDA0003895832780000244
其中
***标志与N原子的连接位点。
本发明的另一具体实施方式包括式(I)的化合物，其中
X代表氟或氯，
本发明的另一具体实施方式包括式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂化物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂化物，其中
X代表氟。
本发明的另一具体实施方式包括式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂化物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂化物，其中
X代表氯。
本发明的另一具体实施方式包括式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂化物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂化物，其中
X代表溴。
本发明的另一具体实施方式包括式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂化物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂化物，其中
R1代表NR4R5，
其中
R4代表甲基或乙基，和
R5代表甲基、2-羟基乙基或2-羟基丙基。
本发明的另一具体实施方式包括式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂化物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂化物，其中
R1代表下式的通过氮原子键接的杂环
Figure BDA0003895832780000251
其中
**标志与该分子其余部分的连接位点，
R10代表氟、甲基、羟基、羟基甲基、甲氧基羰基或乙酰氧基，
p是数字0、1或2，
其中，在取代基R10多次出现的情况中，它们的含义可以各自相同或不同，
Y1代表-NH-、-N(CH3)-或–O-。
本发明的另一具体实施方式包括式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂化物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂化物，其中
R1代表下式的通过氮原子键接的杂环
Figure BDA0003895832780000261
其中
**标志与该分子其余部分的连接位点。
本发明的另一具体实施方式包括式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂化物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂化物，其中
R1代表下式的通过氮原子键接的杂环
Figure BDA0003895832780000262
其中
**标志与该分子其余部分的连接位点。
本发明的另一具体实施方式包括式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂化物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂化物，其中
R1代表下式的通过氮原子键接的杂环
Figure BDA0003895832780000263
其中
**标志与该分子其余部分的连接位点。
本发明的另一具体实施方式包括式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂化物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂化物，其中
R1代表下式的通过氮原子键接的杂环
Figure BDA0003895832780000271
其中
**标志与该分子其余部分的连接位点。
本发明的另一具体实施方式包括式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，其中
R1代表下式的反式-(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基
Figure BDA0003895832780000272
其中
**标志与该分子其余部分的连接位点。
本发明的另一具体实施方式包括式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，其中
R1代表下式的顺式-(R,S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基
Figure BDA0003895832780000273
其中
**标志与该分子其余部分的连接位点。
本发明的另一具体实施方式包括式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂化物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂化物，其中
R1代表下式的通过氮原子键接的杂环
Figure BDA0003895832780000274
其中
**标志与该分子其余部分的连接位点。
本发明的另一具体实施方式包括式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂化物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂化物，其中
R2代表下式的基团
Figure BDA0003895832780000281
其中
*标志与酰胺基团的N原子的连接位点，
R6A代表氢、甲基或乙基，
R6B代表甲基、乙基、三氟甲基、异丙基或环丙基，和
R7表示甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、异丙基、异丁基、甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基或环丙基。
本发明的另一具体实施方式包括式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂化物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂化物，其中
R2代表下式的基团
Figure BDA0003895832780000282
其中
*标志与酰胺基团的N原子的连接位点，
R6A代表氢、甲基或乙基，
R6B代表甲基、乙基、三氟甲基、异丙基、叔丁基或环丙基，和
R7表示甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、异丙基、异丁基、甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基或环丙基。
本发明的另一具体实施方式包括式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂化物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂化物，其中
R2代表下式的基团
*-L1-Ar2
其中
*标志与酰胺基团的N原子的连接位点，
L1代表直连键或式－CR8AR8B－的基团，
其中
R8A代表氢，
R8B代表氢、甲基或三氟甲基，
Ar2代表下式的基团
Figure BDA0003895832780000291
其中
#1标志与该分子其余部分的连接位点。
本发明的另一具体实施方式包括式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂化物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂化物，其中
R2代表下式的基团
Figure BDA0003895832780000292
其中
*标志与酰胺基团的N原子的连接位点，
R7A代表三氟甲基、乙基或环丙基，
R7B代表甲基或乙基，
R7C代表三氟甲基或五氟乙基。
本发明的另一具体实施方式包括式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂化物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂化物，其中
R2代表下式的基团
Figure BDA0003895832780000301
其中
*标志与酰胺基团的N原子的连接位点。
本发明的另一具体实施方式包括式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂化物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂化物，其中
R2代表下式的基团
Figure BDA0003895832780000302
其中
*标志与酰胺基团的N原子的连接位点。
本发明的另一具体实施方式包括式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂化物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂化物，其中
R2代表下式的基团
Figure BDA0003895832780000303
其中
*标志与酰胺基团的N原子的连接位点。
本发明的另一具体实施方式包括式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂化物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂化物，其中
R2代表下式的基团
Figure BDA0003895832780000311
其中
*标志与酰胺基团的N原子的连接位点，
R7A代表三氟甲基、乙基或环丙基。
本发明的另一具体实施方式包括式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂化物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂化物，其中
R2代表下式的基团
Figure BDA0003895832780000312
其中
*标志与酰胺基团的N原子的连接位点，
R7B代表甲基或乙基。
本发明的另一具体实施方式包括式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂化物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂化物，其中
R2代表下式的基团
Figure BDA0003895832780000313
其中
*标志与酰胺基团的N原子的连接位点，
R7C代表三氟甲基或五氟乙基。
本发明的另一具体实施方式包括式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，其中
R2代表下式的(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基
Figure BDA0003895832780000321
其中
*标志与酰胺基团的N原子的连接位点。
本发明的另一具体实施方式包括式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，其中
R2代表(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基
Figure BDA0003895832780000322
其中
*标志与酰胺基团的N原子的连接位点。
本发明的另一具体实施方式包括式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，其中
R2代表下式的基团
Figure BDA0003895832780000323
其中
*标志与酰胺基团的N原子的连接位点。
本发明的另一具体实施方式包括式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，其中
R2代表下式的基团
Figure BDA0003895832780000324
其中
*标志与酰胺基团的N原子的连接位点。
本发明的另一具体实施方式包括式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，其中
R2代表下式的基团
Figure BDA0003895832780000331
其中
*标志与酰胺基团的N原子的连接位点。
本发明的另一具体实施方式包括式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，其中
R2代表下式的基团
Figure BDA0003895832780000332
其中
*标志与酰胺基团的N原子的连接位点。
本发明的另一具体实施方式包括式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，其中
R2代表1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基。
本发明的另一具体实施方式包括式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，其中
R2代表3,3,4,4,4-五氟丁-2-基。
本发明的另一具体实施方式包括式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，其中
R2代表1,1,1,2,2-五氟戊-3-基。
本发明的另一具体实施方式包括式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，其中
R2代表1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基。
本发明的另一具体实施方式包括式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂化物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂化物，其中
Ar1代表下式的基团
Figure BDA0003895832780000341
其中
***标志与N原子的连接位点。
本发明的另一具体实施方式包括式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂化物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂化物，其中
Ar1代表下式的基团
Figure BDA0003895832780000342
其中
***标志与N原子的连接位点。
本发明的另一具体实施方式包括式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂化物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂化物，其中
Ar1代表下式的基团
Figure BDA0003895832780000343
其中
***标志与N原子的连接位点。
本发明的另一具体实施方式包括式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂化物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂化物，其中
Ar1代表下式的基团
Figure BDA0003895832780000351
其中
***标志与N原子的连接位点。
在基团的各自的组合或优选组合中个别给出的基团定义独立于该基团的各自所给出的组合，任意也被其他组合的基团定义替换。
非常特别优选的是两种或更多种上述优选范围和实施方式的组合。
作为优选，特别优选和非常特别优选提及的基团定义适用于式(I)化合物并相应地适用于所有中间体。
本发明的另一主题是制备根据本发明的式(I)化合物的方法，其特征在于
[A]使式(II-A)化合物
Figure BDA0003895832780000352
其中X,R2和Ar1具有上文中给出的含义，
和
Hal代表氟、氯、溴或碘，优选代表氯，
与式(III)化合物反应
R1-H (III)
其中R1具有上文中给出的含义，并且其中R1不表示氢，
生成根据本发明的式(I-A)的羧酰胺
Figure BDA0003895832780000353
其中X、R1、R2和Ar1具有上文中给出的含义并且其中R1不表示氢，
或者
[B]使式(IV)化合物
Figure BDA0003895832780000361
其中X,R1和Ar1具有上文中给出的含义，
与式(V)化合物反应
R2-NH2 (V)，
其中R2具有上文中给出的含义，
生成根据本发明的式(I)的羧酰胺
Figure BDA0003895832780000362
其中X,R1,R2和Ar1具有上文中给出的含义，
并且任选地，将如此获得的式(I)化合物分离成它们的对映异构体和/或非对映异构体和/或用合适的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸转化为它们的溶剂化物、盐和/或盐的溶剂化物。
反应(II-A)+(III)→(I-A)可以通过亲核取代反应或过渡金属介导的偶联反应进行。
亲核取代反应优选在碱存在下进行。适用于工艺步骤(II-A)+(III)→(I-A)的碱是常规的无机或有机碱。这些优选包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，碱金属-或碱土金属碳酸盐，例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，碱金属醇盐，如叔丁醇锂、叔丁醇钠或叔丁醇钾，碱金属氢化物如氢化钠或氢化钾，或有机胺如N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]]壬-5-烯(DBN)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。优选使用N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)。该反应通常在0℃至+100℃的温度范围进行，优选在+23℃至+80℃的温度范围进行。
用于工艺步骤(II-A)+(III)→(I-A)的惰性溶剂是，例如，醚如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，烃如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油馏分，卤代烃如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或其他溶剂如丙酮、乙酸乙酯、乙腈、吡啶、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N'-二甲基丙烯脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。同样可以使用所提及的溶剂的混合物。优选使用二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
在一个优选的实施方式中，用于工艺步骤(II-A)+(III)→(I-A)的过渡金属介导的偶联反应在钯催化剂存在下进行。合适的钯催化剂是，例如，乙酸钯(II)，氯化钯(II)，氯化双(三苯基膦)钯(II)，氯化双(乙腈)钯(II)，四(三苯基膦)钯(0)，二(二亚苄基丙酮)钯(0)，三(二亚苄基丙酮)钯(0)或氯化[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)，任选与合适的膦配体组合，例如三苯基膦，三-叔丁基膦，2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(X-Phos)，2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(S-Phos)，1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二叔丁基膦基)二茂铁(Q-Phos)，4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos)，2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(BINAP)，2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯或2-二叔丁基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯。
钯催化的偶联反应(II-A)+(III)→(I-A)通常在碱存在下进行。合适的碱尤其是碱金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，碱金属磷酸盐，如磷酸钠或磷酸钾，碱金属氟化物，如氟化钾或氟化铯，或碱金属叔丁醇盐，如叔丁醇钠或叔丁醇钾。该反应在惰性溶剂，例如甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)或其混合物中，在+80℃至+200℃，优选在+80℃至+150℃的温度范围内进行，其中借助于微波设备加热可能是有利的。
对于该偶联反应，优选使用由乙酸钯(II)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos)和碳酸铯或碳酸钾组成的催化剂/配体/碱体系，并使用1,4-二噁烷作为溶剂。
在另一优选的实施方式中，偶联反应(II-A)+(III)→(I-A)也可以借助于铜(I)催化剂，如氧化铜(I)、溴化铜(I)或碘化铜(I)在铜配体和无机或有机碳酸盐-碱的存在下来进行，所述铜配体如反式-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺、8-羟基喹啉或1,10-菲咯啉，所述无机或有机碳酸盐-碱如碳酸钾、碳酸铯或碳酸双(四乙基铵)。适用于该反应的惰性溶剂特别是甲苯、二甲苯、1,4-二噁烷、乙腈、二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或其混合物，任选加入水。优选使用由在二甲基甲酰胺中的碘化铜(I)、反式-N,N'-二甲基-1,2-环己烷二胺和碳酸钾组成的体系。该反应通常在+50℃至+200℃，优选在+60℃至+150℃的温度范围进行。
偶联反应(IV)+(V)→(I)[酰胺形成]可以以借助于缩合剂或活化剂的直接途径或通过可从(IV)获得的羧酰氯、羧酸酯或羰基咪唑化物
Figure BDA0003895832780000371
的中间阶段进行。
适合作为缩合剂或活化剂的是，例如，碳二亚胺如N,N'-二乙基-，N,N'-二丙基-，N,N'-二异丙基-，N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)或N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，光气衍生物如N,N'-羰基二咪唑(CDI)，氯甲酸异丙酯或氯甲酸异丁酯，1,2-噁唑鎓化合物如2-乙基-5-苯基-1,2-噁唑鎓-3-硫酸盐或2-叔丁基-5-甲基异噁唑鎓高氯酸盐，酰氨基化合物如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉，α-氯烯胺如1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺，1,3,5-三嗪衍生物如4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物，磷化合物如正丙烷膦酸酐(T3P，PPACA)，氰基膦酸二乙酯，二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)，双-(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰氯，苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐或苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)鏻六氟磷酸盐(PyBOP)，或脲鎓化合物如O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)，O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)，O-(1H-6-氯苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TCTU)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)或2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TPTU)，任选与其它助剂如1-羟基苯并三唑(HOBt)或N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)组合，以及作为碱碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾，或叔胺碱如三乙胺，N-甲基吗啉(NMM)，N-甲基哌啶(NMP)，N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)，吡啶或4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)。优选使用的缩合剂或活化剂是O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)与N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)的组合，以及正丙烷膦酸酐(T3P，PPACA)与N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)的组合。
式(II-A)化合物可通过使式(VI-A)的羧酸化合物
Figure BDA0003895832780000381
其中X、Hal和Ar1具有上文中给出的含义，
与式(V)化合物反应
R2-NH2 (V)，
其中R2具有上文中给出的含义，
生成根据本发明的式(II-A)的羧酰胺来制备
Figure BDA0003895832780000391
其中X、Hal、R2和Ar1具有上面给出的含义。
式(I-B)化合物可类似于反应(VI-A)+(V)→(II-A)通过使式(VI-B)的羧酸化合物
Figure BDA0003895832780000392
其中X和Ar1具有上文中给出的含义，
与式(V)化合物反应
R2-NH2 (V)，
其中R2具有上文中给出的含义，
生成根据本发明的式(I-B)的羧酰胺来制备
Figure BDA0003895832780000393
其中X、R2和Ar1具有上面给出的含义。
偶联反应(VI-A)+(V)→(II-A)或(VI-B)+(V)→(I-B)[酰胺形成]可以以直接路径借助缩合剂或活化剂或者经由可由(VI)获得的羧酰氯、羧酸酯或羰基咪唑化物的中间阶段，类似于已经描述的用于反应(IV)+(V)→(I)的条件和试剂进行。如果在该偶联反应中使用HATU作活化剂生成(II-A)，则可能获得单独的通式(II-A)的定义的产物，或者获得具有“HATU加合物”的混合物。在此，“HATU加合物”是指拟卤化物-化合物，其中通式(II-A)中的取代基Hal被基团3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇，也称为1-羟基-7-氮杂苯并三唑取代。类似于所述反应，这种通式(II-A)的卤素化合物和“HATU加合物”的混合物同样可以直接作为用于后续反应(在(I)或(VIII)之后)的反应物。
在通过可从(VI)得到的羧酰氯或羰基咪唑化物的两步反应方案的情况中，与胺组分(V)的偶联在常规碱存在下进行，例如碳酸钠或碳酸钾，三乙胺，DIPEA，N-甲基吗啉(NMM)，N-甲基哌啶(NMP)，吡啶，2,6-二甲基吡啶，4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，甲醇钠或甲醇钾，乙醇钠或乙醇钾，叔丁醇钠或叔丁醇钾，或氢化钠或氢化钾。
羰基咪唑化物本身可根据已知方法通过(VI)与N,N'-羰基二咪唑(CDI)在升高的温度(+60℃至+150℃)下在相应的较高沸点溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF))中反应获得。羧酰氯的制备通过在惰性溶剂如二氯甲烷或THF中用亚硫酰氯或草酰氯处理(VI)，以常规方式完成。
所提及的偶联反应的惰性溶剂是-根据所用的方法-例如醚类如乙醚，二异丙醚，甲基叔丁基醚，四氢呋喃，1,4-二噁烷，1,2-二甲氧基乙烷或双(2-甲氧基乙基)醚，烃如苯，甲苯，二甲苯，戊烷，己烷或环己烷，卤代烃如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，1,2-二氯乙烷，三氯乙烯或氯苯，或极性非质子溶剂如丙酮，甲基乙基酮，乙酸乙酯，乙腈，丁腈，吡啶，二甲基亚砜(DMSO)，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，N,N'-二甲基丙烯脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。也可以使用这些溶剂的混合物。优选使用N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和二氯甲烷(DCM)与三乙胺的组合。该偶联通常在0℃至+130℃，优选在+20℃至+30℃的温度范围进行。
取决于各自的取代方式，式(IV-A)化合物可以通过如下反应来制备
[C]使式(VII-A)化合物
Figure BDA0003895832780000401
其中X、Hal和Ar1具有上文中给出的含义，
和
T代表(C1-C4)-烷基或苄基
在第一步中与式(III)化合物反应
R1-H (III)，
其中R1具有上文中给出的含义，并且其中R1不表示氢，
生成式(VIII-A)化合物
Figure BDA0003895832780000411
其中X、T、R1和Ar1具有上文中给出的含义，并且其中R1不表示氢，
并且任选地，在第二步中，使酯基团T裂解，生成根据本发明的式(IV-A)的羧酸
Figure BDA0003895832780000412
其中X、R1和Ar1具有上文中给出的含义，并且其中R1不表示氢，
或者
[D]使式(VI-A)化合物
Figure BDA0003895832780000413
其中X、Hal和Ar1具有上文中给出的含义，
与式(III)化合物反应
R1-H (III)，
其中R1具有上文中给出的含义，并且其中R1不表示氢，
生成根据本发明的式(IV-A)的羧酸
Figure BDA0003895832780000414
其中X、R1和Ar1具有上文中给出的含义，并且其中R1不代表氢。
反应(VII-A)+(III)→(VIII-A)[路线C]或反应(VI-A)+(III)→(IV-A)[路线D]可以各自通过亲核取代反应或过渡金属介导的偶联反应类似于已经描述的用于反应(II-A)+(III)→(I-A)的条件和试剂来进行。
在一个优选的实施方式中，该反应根据路线C在碱存在下作为亲核取代反应来进行，优选使用N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)。优选使用二甲基甲酰胺(DMF)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)或乙腈作为溶剂。
在一个优选的实施方式中，该反应根据路线D在合适的钯催化剂存在下作为过渡金属介导的偶联反应来进行。优选使用由乙酸钯(II)与4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos)、碳酸铯或碳酸钾和作为溶剂的1,4-二噁烷的组合构成的体系。
在工艺步骤(VIII-A)→(IV-A)中裂解酯基团T根据常规方法，通过在惰性溶剂中用酸或碱处理酯来进行，其中在后一种变体中将首先产生的羧酸的盐通过随后用酸处理来转化成游离的羧酸。在叔丁基酯的情况中，酯裂解优选用酸进行。或者，苄基酯也可以在合适的催化剂(例如活性炭载钯)存在下通过氢化(氢解)来裂解。
用于这些反应的合适溶剂是水和常用于酯裂解的有机溶剂。这些特别包括醇类如甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇或叔丁醇，醚类如乙醚，四氢呋喃，1,4-二噁烷或1,2-二甲氧基乙烷，或其他溶剂如二氯甲烷，乙腈，N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。同样可以使用这些溶剂的混合物。在碱性酯水解的情况中，优选使用水与四氢呋喃的混合物。
用于水解反应的合适的碱是常规的无机碱。这些尤其包括碱金属或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾或氢氧化钡，或碱金属或碱土金属碳酸盐，如碳酸钠，碳酸钾或碳酸钙。
用于酯裂解的合适的酸通常是硫酸，氯化氢/盐酸，溴化氢/氢溴酸，磷酸，乙酸，三氟乙酸，甲苯磺酸，甲磺酸或三氟甲磺酸，或其混合物，任选加入水。优选在水/四氢呋喃混合物中使用盐酸水溶液(18％)。
所述酯裂解通常在-20℃至+100℃，优选在23℃至+120℃的温度范围进行。
取决于各自的取代方式，式(VI-A)和式(VIII-A)的化合物可以通过类似于已知的方法来制备(参见，例如，EP 0607825 A1，第25-26页)，使式(IX-A)的2,6-二氯烟酰基丙烯酸酯衍生物
Figure BDA0003895832780000421
其中X、Hal和T具有上面给出的含义
和
Y表示离去基团，如二甲基氨基、甲氧基或乙氧基，和
在第一步中，优选在合适的碱存在下，与式(X)的氨基吡啶化合物反应
Ar1-NH2 (X)，
其中Ar1具有上面给出的含义
然后，在第二步中，在合适的碱存在下反应生成式(VII-A)的酯化合物
Figure BDA0003895832780000431
其中X、Hal、Ar1和T有上面给出的含义，
然后任选地在水解条件下将酯化合物(VII)在另一步骤中，在文献中已知的反应条件下，转化为羧酸化合物(VI-A)
Figure BDA0003895832780000432
其中X、Hal和Ar1具有上文中给出的含义。
式(VI-B)和式(VII-B)化合物可以类似于反应(IX-A)+(X)→(VII-A)→(VI-A)通过类似已知方法来制备，(参见，例如，EP 0607825 A1，第25-26页)，使式(IX)的2,6-二氯烟酰基丙烯酸酯衍生物
Figure BDA0003895832780000433
其中X和T具有上面给出的含义
和
Y表示离去基团，例如二甲基氨基、甲氧基或乙氧基，和
在第一步中，优选在合适的碱存在下，与式(X)的氨基吡啶化合物反应
Ar1-NH2 (X)，
其中Ar1具有上面给出的含义，
然后，在第二步中，在合适的碱存在下反应生成式(VII-B)的酯化合物
Figure BDA0003895832780000441
其中X、Ar1和T具有上面给出的含义，
然后任选地在水解条件下将酯化合物(VII-B)在另一步骤中，在文献中已知的反应条件下，转化为羧酸化合物(VI-B)
Figure BDA0003895832780000442
其中X和Ar1具有上文中给出的含义。
式(IX)化合物是文献已知的(参见，例如，EP 0607825 A1)，或者可以以类似于文献已知的方法来制备。式(III)、(V)和(X)的化合物是商购可得的或作为文献中描述的那些或者它们可以以对本领域技术人员显而易见的方式以类似于文献公开的方法来制备。用于制备各种原料的许多详细方法和文献数据也可以在实验部分中在制备起始化合物和中间体的部分中+找到。
根据本发明的式(I)化合物的立体异构体(对映异构体和/或非对映异构体)的分离可通过本领域技术人员熟悉的常规方法实现。为此，优选在非手性或手性分离相上采用色谱方法。取决于目的，将根据本发明的化合物分离成相应的对映异构体和/或非对映异构体也可以任选地在中间体(II)、(IV)或(VIII)的阶段已经进行，然后将其以分离的形式根据前述反应顺序进一步反应。对于中间体的立体异构体的这种分离，同样优选在非手性或手性分离相上使用色谱方法。或者，也可以经由式(IV)羧酸与手性胺-碱的非对映体盐进行分离。
根据本发明的化合物的制备可以通过以下反应方案来示例性地说明：
方案1
Figure BDA0003895832780000451
[a):原甲酸三乙酯，乙酸酐；b)：DIPEA，DCM，然后K2CO3；c)：18％的盐酸，THF，水]。
方案2
Figure BDA0003895832780000452
[a):HATU,DIPEA,DMF或T3P,DIPEA,EtOAc；b):Pd(OAc)2,Xantphos,K2CO3,1,4-二噁烷；c):DIPEA,DMF；d):(COCl)2,催化剂DMF,THF；e):NaH,DMF或三乙胺,DCM]。
方案3
Figure BDA0003895832780000461
[a):DIPEA,DMF；b):水性LiOH，THF或18％的盐酸，THF，水；c):HATU,DIPEA,DMF,RT]。
方案4
Figure BDA0003895832780000462
[a):Pd(OAc)2,Xantphos,K2CO3,1,4-二噁烷；b)HATU,DIPEA,DMF；c)DIPEA,DMF；d)HATU,DIPEA,DMF]。
方案5
Figure BDA0003895832780000471
[a):原甲酸三乙酯，乙酸酐；b):DIPEA,DCM,然后K2CO3；c):水性LiOH,THF或18％的盐酸,THF,水；d):HATU,DIPEA,DMF或T3P溶液,DIPEA,MeCN；e):DIPEA,DMF；f):NBS,催化剂AIBN,MeCN]。
如果合适，还可以通过转化各个基团或取代基的官能团，特别是在R1和R2下列出的那些，来制备另外的根据本发明的式(I)化合物，其中从另外的根据上述方法获得的式(I)化合物或其前体出发。这些转化根据本领域技术人员熟悉的常规方法来进行，包括例如如下反应：亲核或亲电取代反应，过渡金属介导的偶联反应，金属有机化合物的制备和加成反应(例如格利雅化合物或有机锂)，氧化和还原反应，氢化，卤化(例如氟化，溴化)，脱卤化，胺化，烷基化和酰化，羧酸酯、羧酰胺和磺酰胺的形成，酯裂解和水解，以及引入和去除临时保护基团。
在另一方面，本发明涉及通式(II)的中间体
Figure BDA0003895832780000481
其中X、R2和Ar1具有上述对式(I)化合物给出的含义
和
Hal代表氟、氯、溴或碘，优选代表氯。
在另一方面，本发明涉及通式(IV)的中间体
Figure BDA0003895832780000482
其中X、R1和Ar1具有上述对式(I)化合物给出的含义。
在另一方面，本发明涉及通式(II)化合物的用途
Figure BDA0003895832780000483
其中X、R2和Ar1具有上述对式(I)化合物给出的含义
和
Hal代表氟、氯、溴或碘，优选代表氯。
或者
通式(IV)的化合物的用途
Figure BDA0003895832780000491
其中X、R1和Ar1具有上述对式(I)化合物给出的含义，
用于制备如上定义的通式(I)的化合物。
根据本发明的化合物显示出不可预见的很有价值的药理学和药代动力学活性谱。
因此，它们适合用作治疗和/或预防人和动物疾病的药物。根据本发明的化合物具有很有价值的药理学性质，可用于治疗和/或预防人和动物的疾病。
根据本发明的化合物是毒蕈碱能M2受体的正变构调节剂，并因此适用于治疗和/或预防疾病和病理过程，尤其是心血管疾病和/或肾病，其中M2受体参与自主神经系统的失调或自主神经系统的交感神经和副交感神经部分的活动之间的不平衡。
本发明的主题是毒蕈碱能M2受体的正变构调节剂。相对于常规的正构配体(orthosterische Liganden)，变构调节剂具有明显的差异。变构调节剂的影响在其以高浓度稳定激动剂的结合时是自限性的。此外，变构调节剂的作用只能在内源配体存在下才能显现。变构调节剂本身对受体激活没有直接影响。因此产生变构效应的空间和时间特异性。被称为协同性的变构和正构配体在亲合性和固有活性方面的相互影响由这两种配体决定。在正变构调节剂的情况下，正构配体的影响增强(正协同性)。由于其在正构配体存在下调节受体构象的能力，变构配体可以带来药理作用的精细调节。
在本发明意义上，心血管系统的疾病或心血管疾病被理解为例如以下疾病：急性和慢性心力衰竭，动脉高血压，冠心病，稳定和不稳定型心绞痛，心肌缺血，心肌梗死，休克，动脉粥样硬化，心脏肥大，心肌纤维化，房性和室性心律失常，心动过速，暂时性和缺血性发作，中风，先兆子痫，炎性心血管疾病，外周和心血管疾病，外周灌注障碍，肺动脉高压症，冠状动脉和外周动脉痉挛，血栓形成，血栓栓塞性疾病，水肿形成，例如肺水肿，脑水肿，肾水肿或心力衰竭造成的水肿，以及如溶栓治疗、经皮腔内血管成形术(PTA)、经腔冠状动脉血管成形术(PTCA)、心脏移植和旁路手术后的再狭窄，以及微血管和大血管损伤(血管炎)，再灌注损伤，动脉和静脉血栓形成，微量白蛋白尿，心肌功能不全，内皮功能障碍，外周和心血管疾病，外周血流障碍，心力衰竭造成的水肿，纤维蛋白原和低密度LDL的水平升高以及纤溶酶原激活物-抑制剂1(PAI 1)的浓度升高。
在本发明意义上，术语心力衰竭还包括更具体或相关的疾病形式，如急性失代偿性心力衰竭，右心衰竭，左心衰竭，全心衰竭(Globalinsuffizienz)，缺血性心肌病，扩张型心肌病，先天性心脏病，心脏瓣膜缺损，与心脏瓣膜缺损相关的心力衰竭，二尖瓣狭窄，二尖瓣关闭不全，主动脉瓣狭窄，主动脉瓣关闭不全，三尖瓣狭窄，三尖瓣关闭不全，肺动脉瓣狭窄，肺动脉瓣关闭不全，联合的心瓣病，心肌炎症(心肌炎)，慢性心肌炎，急性心肌炎，病毒性心肌炎，糖尿病性心力衰竭，酒精性心肌病，心脏储存疾病，射血分数保持的心力衰竭(HFpEF)，舒张性心力衰竭以及射血分数降低的心力衰竭(HfrEF)，收缩性心力衰竭。
在本发明意义上，术语房性和室性心律失常还包括更具体或相关的疾病形式，如：心房颤动，阵发性心房颤动间歇性心房颤动，永久性心房颤动，心房扑动，窦性心律不齐，窦性心动过速，被动性异位，主动性异位，代偿收缩(Ersatzsystolen)，期外收缩，刺激传导障碍，病态窦房结综合征，颈动脉窦过敏，心动过速，房室结折返性心动过速，房室折返性心动过速，WPW综合征(Wolff-Parkinson-White)，Mahaim心动过速，隐性附件(akzessorische)传导通路，永久性交界再入性心动过速，局灶性房性心动过速，交界性异位性心动过速，心房再入性心动过速，室性心动过速，心室扑动，心室颤动，心脏猝死。
在本发明意义上，术语冠心病也包括更具体或相关的疾病形式，如：缺血性心脏病，稳定型心绞痛，急性冠状动脉综合征，不稳定型心绞痛，NSTEMI(非ST段抬高心肌梗死)，STEMI(ST段抬高心肌梗死)，缺血性心肌损伤，心律紊乱和心肌梗死。
根据本发明的化合物还适用于预防和/或治疗多囊性肾病(PCKD)和ADH分泌不当综合征(SIADH)。
此外，根据本发明的化合物适用于治疗和/或预防肾脏疾病，特别是急性和慢性肾功能不全和急性和慢性肾衰竭。
在本发明意义上，术语急性肾功能不全包括需要和不需要透析的肾脏疾病、肾功能衰竭和/或肾功能不全的急性表现，以及潜在的或相关的肾脏疾病，例如肾灌注不足，透析相关性低血压，体积不足(如脱水，失血)，休克，急性肾小球肾炎，溶血性尿毒症综合征(HUS)，血管突变(动脉或静脉血栓形成或栓塞)，胆固醇栓塞，在浆细胞瘤的情况中的急性本-周氏(Bence-Jones)肾，急性膀胱上的或膀胱下的外流梗阻，免疫性肾脏疾病如肾移植排斥，免疫复合物引起的肾脏疾病，肾小管扩张，高磷血症和/或急性肾脏疾病，其可以通过需要透析来表征，以及在部分切除肾脏的情况下，通过强迫利尿脱水，伴有恶性高血压的不受控制的血压升高，尿路梗阻和感染以及淀粉样变性，以及伴有肾小球因素的全身性疾病，如风湿-免疫系统疾病，例如红斑狼疮，肾动脉血栓形成，肾静脉血栓形成，镇痛药肾病和肾小管性酸中毒，以及x-射线造影剂和药物诱导的急性间质性肾脏疾病。
在本发明意义上，术语慢性肾功能不全包括需要或不需要透析的肾脏疾病、肾衰竭和/或肾功能不全的慢性表现，以及潜在的或相关的肾脏疾病，例如肾灌注不足，透析相关性低血压，梗阻性尿路病，肾小球病，肾小球和肾小管性蛋白尿，肾水肿，血尿，原发性、继发性以及慢性肾小球肾炎，膜性和膜性增生性肾小球肾炎，Alport综合征，肾小球硬化症，肾小管间质疾病，肾病范围的疾病如原发性和先天性肾脏疾病，肾炎，免疫性肾脏疾病，如肾移植排斥反应，免疫复合物引起的肾脏疾病，糖尿病性和非糖尿病性肾病，肾盂肾炎，肾囊肿，肾硬化，高血压性肾硬化和肾病综合征，其可以在诊断上例如通过异常减少的肌酸酐排泄和/或水排泄，尿素、氮、钾和/或肌酸酐异常升高的血液浓度，肾酶例如谷氨酰合成酶改变的活性，改变的尿液渗透压或尿量，升高的微量蛋白尿，大量蛋白尿，肾小球和小动脉病变，肾小管扩张，高磷血症和/或需要透析来表征，以及在肾细胞癌的情况中，在肾部分切除后，通过强迫利尿脱水，伴有恶性高血压的不受控制的血压升高，尿路梗阻和感染以及淀粉样变性，以及伴有肾小球因素的全身性疾病，如风湿-免疫系统疾病，例如红斑狼疮，以及肾动脉狭窄，肾动脉血栓形成，肾静脉血栓形成，镇痛药肾病和肾小管性酸中毒。此外，x-射线造影剂和药物诱导的慢性间质性肾脏疾病，代谢综合征和血脂异常。本发明还包括根据本发明的化合物用于治疗和/或预防肾功能不全后遗症的用途，所述后遗症例如肺水肿，心力衰竭，尿毒症，贫血，电解质紊乱(例如高钾血症，低钠血症)和骨骼-和碳水化合物代谢紊乱。
此外，根据本发明的化合物还适用于治疗和/或预防肺动脉高压(PAH)和其他形式的肺高压(PH)，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，急性肺损伤(ALI)，α-1-抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)，肺纤维化，肺气肿(例如由香烟烟雾引起的肺气肿)，囊性纤维化(CF)，急性冠状动脉综合征(ACS)，心肌炎症(心肌炎)和其他自身免疫性心脏病(心包炎，心内膜炎，瓣膜炎(Valvolitis)，主动脉炎，心肌病)，心源性休克，动脉瘤，败血症(SIRS)，多器官功能衰竭(MODS，MOF)，肾的炎症性疾病，慢性肠道炎症(IBD，克罗恩病，UC)，胰腺炎，腹膜炎，类风湿性疾病，炎症性皮肤病和炎症性眼病。
此外，根据本发明的化合物还可以用于治疗和/或预防具有间歇性或持续性进展的不同严重程度的哮喘性疾病(顽固性哮喘(Refraktives Asthma)，支气管哮喘，过敏性哮喘，内源性哮喘，外源性哮喘，由药物或由尘埃诱发的哮喘)，各种形式的支气管炎(慢性支气管炎，传染性支气管炎，嗜酸粒细胞性支气管炎)，闭塞性细支气管炎，支气管扩张，肺炎，特发性间质性肺炎，农民肺和相关疾病，咳嗽和感冒(慢性炎症性咳嗽，医源性咳嗽)，鼻粘膜炎症(包括与药物有关的鼻炎，血管舒缩性鼻炎和季节依赖性过敏性鼻炎，例如花粉症)和息肉。
本发明描述的化合物还为用于控制特征在于NO/cGMP系统紊乱的中枢神经系统疾病的活性物质。它们特别适合在认知障碍后用于改善知觉、注意力、学习能力或记忆力，所述认知缺损如特别是伴随着状况/疾病/综合征发生的那些，如“轻度认知障碍”、伴随年老而来的学习-和记忆力障碍、伴随年老而来的记忆丧失、血管性痴呆、颅脑创伤、中风、中风后发生的痴呆(“中风后痴呆”)、创伤后颅脑创伤、一般性注意集中障碍、儿童学习和记忆力问题方面的注意集中障碍、阿尔茨海默病、路易体痴呆、额叶退化痴呆包括皮克斯综合症、帕金森病、渐进性核麻痹、伴有皮质基底节变性的痴呆、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、亨廷顿舞蹈病、脱髓鞘、多发性硬化症、丘脑退化、克-雅病痴呆、HIV痴呆、伴有痴呆的精神分裂或柯萨可夫精神病。它们也适合用于治疗和/或预防中枢神经系统的疾病如焦虑状态、紧张状态和抑郁状态、双相障碍、中枢神经引起的性功能障碍和睡眠紊乱以及用于调节食物、兴奋剂和成瘾性物质摄取的病理紊乱
此外，根据本发明的化合物还适用于治疗和预防泌尿疾病如：尿失禁，特别是压力性尿失禁，急迫性尿失禁，反射性尿失禁和溢出性尿失禁，逼尿肌过度活动，神经源性逼尿肌过度活动，特发性逼尿肌过度活跃，良性前列腺增生(BPH综合征)，下尿路症状(LUTS＝下泌尿道综合征)。
根据本发明的化合物还适用于治疗和/或预防胃肠疾病，如食道疾病，呕吐，贲门失弛缓症，胃食管反流病，胃病如胃炎，肠道疾病如腹泻，便秘，同化不良综合征，胆汁酸缺乏综合征，克罗恩病，溃疡性结肠炎，显微镜下结肠炎和肠易激综合征。
根据本发明的化合物还适用于治疗和/或预防疼痛状态，例如月经紊乱，痛经，子宫内膜异位症，早产，宫缩抑制。
由于它们的生物化学和药理学性质特征，根据本发明的化合物特别适用于治疗和/或预防心力衰竭，冠心病，房性和室性心律失常，肾衰竭和肾病。
此外，根据本发明的化合物可以用于治疗和/或预防原发性和继发性雷诺现象，微循环障碍，跛行，外周和自主神经病，糖尿病性神经病，糖尿病性微血管病，糖尿病性视网膜病，四肢糖尿病性溃疡，坏疽，CREST综合征，红斑病(Erythematose)，甲癣，风湿性疾病以及促进伤口愈合。
根据本发明的化合物还适用于治疗和/或预防眼科疾病，例如青光眼，年龄相关性黄斑变性(AMD)，干性(非渗出性)AMD，湿性(渗出性，新生血管性)AMD，脉络膜新生血管形成(CNV)，糖尿病性视网膜病变，视网膜色素上皮(RPE)的萎缩性改变，视网膜色素上皮的肥大性改变，黄斑水肿，糖尿病性黄斑水肿，视网膜静脉阻塞，脉络膜视网膜静脉阻塞，视网膜静脉阻塞导致的黄斑水肿，眼前血管生成，例如角膜血管生成，例如在角膜炎、角膜移植或角膜移植术后，由于缺氧导致的角膜血管生成(由于大量佩戴隐形眼镜)，翼状胬肉结膜，视网膜下水肿和视网膜内水肿。此外，根据本发明的化合物适用于治疗和/或预防由于创伤性前房出血，眶周水肿，术后粘弹性保留或眼内炎症引起的升高的和高的眼内压。
此外，根据本发明的化合物适用于治疗和/或预防肝炎，肿瘤，骨质疏松症，青光眼和胃轻瘫。
此外，根据本发明的化合物也适用于调节脑血流量，并且是用于防治偏头痛的有效药剂。它们还适用于预防和防治脑梗塞(脑卒中)的后遗症，例如中风，脑缺血和颅脑损伤。根据本发明的化合物同样可用于防治疼痛，神经痛和耳鸣。
上述充分表征的人类疾病也可以以可比较的病因出现在其他哺乳动物中，并且同样可以用本发明的化合物来治疗。
在本发明意义上，术语“治疗”或“治疗”包括抑制、延迟、阻止、缓解、减弱、限制、降低、遏止、逆转或治愈疾病、疾病、疾病、损伤或健康紊乱，此类状态和/或此类状态的征状的发展、进程或进展。在此，术语“疗法”被理解为与术语“治疗”同义。
在本发明范围内，术语“防治”、“预防”或“预防措施”同义使用并且是指避免或降低患上、感染、罹患或具有疾病、疾病、疾病、损伤或健康紊乱、此类状态的发展或进展和/或此类状态的征状的危险。
疾病、疾病、疾病、损伤或健康紊乱的治疗或预防可以部分或完全实现。
因此，本发明的另一主题是根据本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病，特别是上述疾病的用途。
本发明的另一主题是根据本发明的化合物用于制备用于治疗和/或预防疾病，特别是上述疾病的药物中的用途。
本发明的另一主题是包含至少一种根据本发明的化合物的药物，用于治疗和/或预防疾病，尤其是上述疾病。
本发明的另一主题是根据本发明的化合物在治疗和/或预防疾病，特别是上述疾病的方法中的用途。
本发明的另一主题是使用有效量的至少一种根据本发明的化合物治疗和/或预防疾病，特别是上述疾病的方法。
本发明的另一主题是根据本发明的化合物，其用于治疗和/或预防疾病，特别是上述疾病的方法中。
根据本发明的化合物可以单独使用，或者在需要时可与一种或多种其它药理活性物质组合使用，只要该组合不会导致不希望的和不可接受的副作用。因此，本发明的另一主题是包含至少一种根据本发明的化合物和一种或多种其他活性物质的药物，特别是用于治疗和/或预防上述疾病。作为适用于此的组合活性成分示例性并优选地可提及：
●降低血压的活性物质，例如并优选选自钙拮抗剂，血管紧张素AII拮抗剂，ACE抑制剂，NEP抑制剂，血管肽酶抑制剂，内皮素拮抗剂，肾素抑制剂，α-受体阻断剂，β-受体阻断剂，盐皮质激素受体拮抗剂，Rho激酶抑制剂和利尿剂；
●抗心律失常活性物质，例如并优选钠通道阻断剂，β受体阻断剂，钾通道阻断剂，钙拮抗剂，If通道阻断剂，洋地黄，抗副交感神经药(迷走神经松解剂(vagolytics))，拟交感神经药和其他抗心律失常药如腺苷，腺苷受体激动剂和维那卡兰；
●正性变力性活性物质，例如强心苷(地高辛)，β-肾上腺素能和多巴胺能激动剂，如异丙肾上腺素，肾上腺素，去甲肾上腺素，多巴胺或多巴酚丁胺；
●血管加压素受体拮抗剂，例如并优选考尼伐坦，托伐普坦，利希普坦，莫扎伐普坦，沙他伐坦，SR-121463，RWJ 676070或BAY 86-8050，以及WO 2010/105770，WO2011/104322和WO2016/071212中描述的化合物；
●利尿钠肽，例如心房利钠肽(ANP)，利钠肽B型(BNP，奈西立肽)，利钠肽C型(CNP)或尿舒张肽
●心肌肌球蛋白的激活剂，例如Omecamtiv Mecarbil(CK-1827452)；
●钙敏化剂，例如左西孟旦；
●影响心脏能量代谢的化合物，例如并优选乙莫克舍，二氯乙酸盐，雷诺嗪或曲美他嗪，完全或部分腺苷A1受体激动剂，如GS-9667(早前称为CVT-3619)，卡帕诺生，Neladenoson和BAY 1067197；
●影响心率的化合物，例如伊伐布雷定；
●抑制环磷酸鸟苷(cGMP)和/或环磷酸腺苷(cAMP)降解的化合物，例如磷酸二酯酶(PDE)1、2、3、4和/或5的抑制剂，尤其是PDE 5抑制剂如西地那非，伐地那非和他达拉非，乌地那非，Desantafil，阿伐那非，米罗那非，罗地那非(lodenafil)或PF-00489791；
●抗血栓形成剂，例如并优选选自血小板聚集抑制剂，抗凝血剂或前纤维蛋白溶解物质；
●支气管扩张剂，例如并优选选自β-肾上腺素能受体激动剂，例如特别是沙丁胺醇，异丙肾上腺素，异丙喘宁(Metaproterenol)，特布他林，福莫特罗或沙美特罗，或者选自抗胆碱能药，如特别是异丙托溴铵；
●抗炎剂，例如并优选选自糖皮质激素，如尤其是泼尼松，泼尼松龙，甲基泼尼松龙，曲安奈德，地塞米松，倍氯米松，倍他米松，氟尼缩松，布地奈德或氟替卡松以及非甾体抗炎药(NSAID)，如特别是乙酰水杨酸(阿司匹林)，布洛芬和萘普生，5-氨基水杨酸衍生物，白三烯拮抗剂，TNF-α-抑制剂和趋化因子受体拮抗剂如CCR1、2和/或5抑制剂；
●改变脂质代谢的活性物质，例如并优选选自甲状腺受体激动剂，胆固醇合成抑制剂，例如并优选HMG-CoA还原酶抑制剂或角鲨烯合成抑制剂，ACAT抑制剂，CETP抑制剂，MTP抑制剂，PPAR-α-，PPAR-γ-和/或PPAR-δ-激动剂，胆固醇吸收抑制剂，脂肪酶抑制剂，聚合胆汁酸吸附剂，胆汁酸再吸收抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂；
●抑制信号转导级联的化合物，例如并且优选选自激酶抑制剂，特别是选自酪氨酸激酶抑制剂和/或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；
●抑制细胞外基质降解和改变的化合物，例如并且优选基质金属蛋白酶(MMPs)的抑制剂，特别是胃促胰酶，溶基质素，胶原酶，明胶酶和聚集蛋白聚糖酶的抑制剂(在此主要是MMP-1，MMP-3，MMP-8，MMP-9，MMP-10，MMP-11和MMP-13的抑制剂)以及金属弹性蛋白酶(MMP-12)和嗜中性细胞弹性蛋白酶(HNE)，例如西维来司他或DX-890；
●阻断5-羟色胺与其受体结合的化合物，例如并且优选5-HT2b受体的拮抗剂；
●有机硝酸盐/酯和NO供体，例如硝普钠，硝酸甘油，单硝酸异山梨酯，硝酸异山梨酯，吗多明或SIN-1，以及吸入NO；
●可溶性鸟苷酸环化酶的NO非依赖性但血红素依赖性的刺激物，如特别是在WO00/06568，WO 00/06569，WO 02/42301，WO 03/095451，WO 2011/147809，WO 2012/004258，WO2012/028647和WO2012/059549中描述的化合物；
●可溶性鸟苷酸环化酶的NO-和血红素非依赖性活化剂，如特别是在WO 01/19355，WO 01/197776，WO 01/197778，WO 01/197780，WO 02/070462和WO 02/070510中描述的化合物；
●增加cGMP合成的化合物，例如sGC调节剂，例如并优选利奥西呱，Cinaciguat，维利西呱(Cericiguat)或BAY 1101042；
●前列环素类似物，例如并优选伊洛前列素，贝前列素，曲前列环素或依前列醇；
●抑制可溶性环氧化物水解酶(sEH)的化合物，例如N,N'-二环己基脲，12-(3-金刚烷-1-基脲基)十二烷酸或1-金刚烷-1-基-3-{5-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]戊基}脲；
●改变葡萄糖代谢的活性物质，例如胰岛素，双胍类，噻唑烷二酮类，磺酰基脲类，阿卡波糖，DPP4抑制剂，GLP-1类似物或SGLT-1抑制剂。
在本发明的一个优选实施方式中，使用根据本发明的化合物与激酶抑制剂的组合，例如并优选硼替佐米，卡奈替尼，厄洛替尼，吉非替尼，伊马替尼，拉帕替尼，来他替尼，洛那法尼，尼达尼布，达沙替尼，尼罗替尼，博舒替尼，阿西替尼，替拉替尼，伊马替尼，布立尼布，帕唑帕尼，Pegaptinib，培利替尼，Semaxanib，索拉非尼，瑞格非尼，舒尼替尼，坦度替尼，替比法尼，瓦他拉尼，法舒地尔，氯尼达明，来氟米特，BMS-3354825或Y-27632。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与5-羟色胺受体拮抗剂组合使用，例如并优选PRX-08066。
抗血栓形成剂优选被理解为意指选自血小板聚集抑制剂，抗凝血剂或前纤维蛋白溶解物质的化合物。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与血小板聚集抑制剂组合给药，所述血小板聚集抑制剂例如并优选阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定或双嘧达莫。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与凝血酶抑制剂组合给药，所述凝血酶抑制剂例如并优选达比加群，希美加群，美拉加群，比伐卢定或克塞。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与GPIIb/IIIa拮抗剂组合给药，所述GPIIb/IIIa拮抗剂例如并优选替罗非班或阿昔单抗。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与因子Xa-抑制剂组合给药，所述因子Xa-抑制剂例如并优选利伐沙班，依度沙班(DU-176b)，阿哌沙班，奥米沙班，非德沙班，雷扎沙班，磺达肝素，依达肝素，PMD-3112，YN-150，KFA-1982，EMD-503982，MCN-17，mLN-1021，DX 9065a，DPC 906，JTV 803，SSR-126512或SSR-128428。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与肝素或低分子量(LMW)肝素衍生物联合给药。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与维生素K拮抗剂组合给药，所述维生素K拮抗剂例如并优选香豆素。
降血压剂优选被理解为选自钙拮抗剂，血管紧张素AII拮抗剂，ACE抑制剂，内皮素拮抗剂，肾素抑制剂，α-受体阻断剂，β-受体阻断剂，盐皮质激素受体拮抗剂，Rho激酶抑制剂和利尿剂的化合物。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与钙拮抗剂组合给药，所述钙拮抗剂例如并优选硝苯地平，氨氯地平，维拉帕米或地尔硫卓。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与α-1受体阻断剂组合给药，所述α-1受体阻断剂例如并优选哌唑嗪。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与β受体阻断剂组合给药，所述β受体阻断剂例如并优选普萘洛尔，阿替洛尔，噻吗洛尔，吲哚洛尔，阿普洛尔，氧希洛尔，喷布洛尔，布拉洛尔，美替洛尔，纳多洛尔，甲吲洛尔，卡拉洛尔，索他洛尔，美托洛尔，倍他洛尔，塞利洛尔，比索洛尔，卡替洛尔，艾司洛尔，拉贝洛尔，卡维洛尔，阿达洛尔，兰地洛尔，奈比洛尔，依泮洛尔或布新洛尔。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与血管紧张素AII拮抗剂联合给药，所述血管紧张素AII拮抗剂例如并优选洛沙坦，坎地沙坦，缬沙坦，替米沙坦或恩舒沙坦(Embursatan)，厄贝沙坦，奥美沙坦，依普罗沙坦或阿齐沙坦或双重血管紧张素AII拮抗剂/NEP抑制剂，例如并优选Entresto(LCZ696，缬沙坦/Sacubitril)。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与ACE抑制剂联合给药，所述ACE抑制剂例如并优选依那普利，卡托普利，赖诺普利，雷米普利，地拉普利，福辛普利，喹诺普利，培哚普利或者泉多普利。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与内皮素拮抗剂联合给药，所述内皮素拮抗剂例如并优选波生坦，达鲁生坦，安立生坦，阿伏生坦，马西替坦，阿曲生坦或西他生坦。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与TGFβ拮抗剂组合给药，所述TGF-β例如并优选吡非尼酮或Fresolimumab。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与TNFα拮抗剂联合给药，所述TNFα拮抗剂例如并优选阿达木单抗。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与肾素抑制剂组合给药，所述肾素抑制剂例如并优选阿利吉仑，SPP-600或SPP-800。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与HIF-PH抑制剂组合给药，所述HIF-PH抑制剂例如并优选Molidustat或Roxadustat。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与盐皮质激素受体拮抗剂组合给药，所述盐皮质激素受体拮抗剂例如并优选安体舒通或依普利酮，Finerenone。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与Rho激酶抑制剂组合给药，所述Rho激酶抑制剂例如并优选法舒地尔，Y-27632，SLx-2119，BF-66851，BF-66852，BF-66853,KI-23095,SB-772077,GSK-269962A或BA-1049。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与利尿剂组合给药，所述利尿剂例如呋塞米，托拉塞米，布美他尼和吡咯他尼，与保钾利尿剂组合给药，所述保钾利尿剂例如阿米洛利和氨苯喋呤，与醛固酮拮抗剂组合给药，所述醛固酮拮抗剂例如安体舒通，坎利酸钾和依普利酮，以及噻嗪类利尿剂，例如氢氯噻嗪，氯噻酮，利多速尿和吲达帕胺。
脂质代谢改变剂优选被理解为选自下述的化合物：CETP抑制剂，甲状腺受体激动剂，胆固醇合成抑制剂如HMG-CoA还原酶抑制剂或角鲨烯合成抑制剂，ACAT抑制剂，MTP抑制剂，PPAR-α-、PPAR-γ-和/或PPAR-δ-激动剂，胆固醇吸收抑制剂，聚合胆汁酸吸附剂，胆汁酸重吸收抑制剂，脂肪酶抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与CETP抑制剂组合给药，所述CETP抑制剂例如并优选托彻普(CP-529 414)，Anacetrapib，JJT-705或CETP疫苗(Avant)。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与甲状腺受体激动剂组合给药，所述甲状腺受体激动剂例如并优选D-甲状腺素，3,5,3'-三碘甲腺原氨酸(T3)，CGS23425或阿昔替罗(CGS 26214)。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与他汀类的HMG-CoA还原酶抑制剂组合给药，所述他汀类的HMG-CoA还原酶抑制剂例如并优选洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀，罗苏伐他汀或匹伐他汀。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与角鲨烯合成抑制剂组合给药，所述角鲨烯合成抑制剂例如并优选BMS-188494或TAK-475。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与ACAT抑制剂组合给药，所述ACAT抑制剂例如并优选阿伐麦布，Melinamide，帕替麦布，Eflucimibe或SMP-797。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与MTP抑制剂组合给药，所述MTP抑制剂例如并优选为implitapide，BMS-201038，R-103757或JTT-130。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与PPAR-γ激动剂组合给药，所述PPAR-γ激动剂例如并优选吡格列酮或罗格列酮。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与PPAR-δ激动剂组合给药，所述PPAR-δ激动剂例如并优选GW 501516或BAY 68-5042。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与胆固醇吸收抑制剂组合给药，所述胆固醇吸收抑制剂例如并优选依泽替米贝，替奎安或帕马苷。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与脂肪酶抑制剂联合给药，例如并优先使用奥利司他。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与聚合胆汁酸吸附剂组合给药，所述聚合胆汁酸吸附剂例如并优选考来烯胺，考来替泊，Colesolvam，考来胶或考来替兰。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与胆汁酸再吸收抑制剂组合给药，所述胆汁酸再吸收抑制剂例如并优选ASBT(＝IBAT)抑制剂，例如AZD-7806，S-8921，AK-105，BARI-1741，SC-435或SC-635。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与脂蛋白(a)拮抗剂组合给药，所述脂蛋白(a)拮抗剂例如并优选吉卡宾钙(CI-1027)或烟酸。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与sGC调节剂组合给药，所述sGC调节剂例如并优选利奥西呱，Cinaciguat，Vericiguat或BAY 1101042。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与改变葡萄糖代谢的活性物质组合给药，所述改变葡萄糖代谢的活性物质例如并优选胰岛素，磺酰脲，阿卡波糖，DPP4抑制剂，GLP-1类似物或SGLT-1抑制剂。
特别优选的是根据本发明的化合物与一种或多种选自下述的其他活性物质的组合：降血压活性物质，抗心律失常活性物质，血管加压素受体拮抗剂，PDE 5-抑制剂，血小板聚集抑制剂，sGC-活化剂和sGC-刺激剂。
本发明的另一主题是包含至少一种根据本发明的化合物的药物，通常与一种或多种惰性、无毒、药学上合适的赋形剂一起，及其用于上述目的的用途。
本发明的化合物可以全身和/或局部起作用。为此目的，它们可以以合适的方式施用，例如口服，肠胃外，肺，鼻，舌下，舌，颊，直肠，皮肤，经皮，结膜或耳部途径，或作为植入物或支架。
对于这些给药途径，根据本发明的化合物可以以适合的给药形式给药。
那些根据现有技术起作用的快速和/或以改良方式释放根据本发明的化合物的给药形式适用于口服给药，所述给药形式含有结晶和/或无定形和/或溶解形式的根据本发明的化合物，例如片剂(未包衣或包衣片剂，例如具有控制根据本发明的化合物释放的胃液抗性或延迟溶解或不溶性包衣)，在口腔中快速崩解的片剂或薄膜/淀粉纸，薄膜/冻干剂，胶囊(例如硬或软明胶胶囊)，糖衣药丸，颗粒，丸剂，散剂，乳剂，混悬液，气雾剂或溶液。
绕开吸收步骤(例如静脉内的、动脉内的、心内的、脊柱内或腰内的)，或包括吸收(例如吸入的、肌肉内的、皮下的、皮内的、经皮的或腹膜内的)，可以实现肠胃外给药。适合肠胃外给药的给药形式包括以溶液、混悬液、乳剂、冻干剂或无菌粉末形式的注射制剂和输注制剂。
就其它给药途径而言，合适的是，例如吸入药形式(尤其是粉末吸入器，喷雾器，计量气雾剂)、滴鼻剂、-溶液或-喷剂、用于舌、舌下或经颊给药的片剂、膜剂/淀粉纸剂或胶囊剂、栓剂、耳-或眼用制剂、阴道胶囊剂、水性混悬液(洗剂、振摇混合物)、亲脂混悬液、软膏剂、乳膏剂、透皮治疗体系(例如膏药)、乳状液、糊剂、泡沫、扑粉、植入物或支架。
口服和肠胃外给药是优选的，尤其是口服，静脉内和肺内(吸入)给药。
可以将根据本发明的化合物转化成所述的给药形式。这可以以本身已知的方式，通过与惰性的、无毒的、药学上合适的赋形剂相混合来实现。这些赋形剂尤其包括载体物质(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧山梨糖醇油酸酯)、粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成的和天然的聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂例如抗坏血酸)、着色剂(例如无机颜料例如铁氧化物)以及口味-和/或气味矫正剂。
一般而言，已经证实有利的是，在肠胃外给药时施用约0.001-1mg/kg、优选大约0.01-0.5mg/kg体重的量实现了有效的结果。在口服给药的情况下，所述剂量为大约0.01-100mg/kg，优选约0.01-20mg/kg，特别优选0.1-10mg/kg体重。
尽管如此，有时可能会需要偏离所述量，更确切地说取决于体重、给药途径、个体对活性物质的应答、制剂的类型和进行给药的时间或间隔。因而，在有些情况下，以少于前述最少量可能足以应付，而在另一些情况下，必须超过所述上限。在施用更大量的情况下，可能建议的是，将这些量分成在一天中多次的单独给药
以下的工作实施例说明了本发明。本发明不限于这些实施例。
A.实施例
缩写和首字母简略词:
Figure BDA0003895832780000601
Figure BDA0003895832780000611
Figure BDA0003895832780000621
HPLC和LC/MS方法s:
方法1:
仪器:Waters ACQUITY SQD UPLC体系；柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ50x1mm；流动相A:1l的水+0.25ml 99％的甲酸,流动相B:1l的乙腈+0.25ml的99％的甲酸；梯度：0.0min 90％A→1.2min 5％A→2.0min 5％A；恒温箱：50℃；流速：0.40ml/min；UV检测：208–400nm。
方法2:
MS仪器:Waters(Micromass)QM；HPLC仪器:Agilent 1100系列；柱：AgilentZORBAX Extend-C18 3.0x50mm 3.5micron；流动相A:1l的水+0.01mol的碳酸铵,流动相B:1l的乙腈；梯度：0.0min 98％A→0.2min 98％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A；恒温箱：40℃；流速：1.75ml/min；UV检测：210nm。
方法3:
MS仪器型号:Thermo Scientific FT-MS；仪器型号UHPLC+:Thermo ScientificUltiMate 3000；柱：Waters,HSST3,2.1x75mm,C18 1.8μm；流动相A:1l的水+0.01％甲酸；流动相B:1l的乙腈+0.01％甲酸；梯度：0.0min 10％B→2.5min 95％B→3.5min 95％B；恒温箱：50℃；流速：0.90ml/min；UV检测：210nm/最佳积分路径210-300nm。
方法4:
仪器:Waters ACQUITY SQD UPLC体系；柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ50x1mm；流动相A:1l的水+0.25ml的99％的甲酸,流动相B:1l的乙腈+0.25ml的99％的甲酸；梯度：0.0min 95％A→6.0min 5％A→7.5min 5％A；恒温箱：50℃；流速：0.35ml/min；UV检测：210–400nm。
方法5:
仪器:Agilent MS Quad 6150；HPLC:Agilent 1290；柱：Waters Acquity UPLCHSS T3 1.8μ50x2.1mm；流动相A:1l的水+0.25ml 99％的甲酸,流动相B:1l乙腈+0.25ml99％的甲酸；梯度：0.0min 90％A→0.3min 90％A→1.7min 5％A→3.0min 5％A恒温箱：50℃；流速：1.20ml/min；UV检测：205–305nm。
方法6:
仪器:Thermo DFS,Trace GC Ultra；柱：Restek RTX-35,15m x 200μm x 0.33μm；恒定氦流速：1.20ml/min；恒温箱：60℃；入口:220℃；梯度：60℃,30℃/min→300℃(保持3.33min)。
进一步说明:
除非另有说明，在下述的实施例和实验说明中的百分比数据是重量百分比；份数是重量份。液体/液体溶液的溶剂比、稀释比和浓度数据各基于体积计。
在通过制备型HPLC根据所述方法纯化根据本发明的化合物的情况中，其中洗脱液含有添加剂，例如三氟乙酸、甲酸或氨，根据本发明的化合物可以以盐的形式获得，例如作为三氟乙酸盐、甲酸盐或铵盐，只要根据本发明的化合物含有足够的碱性或酸性官能团。可以通过本领域技术人员已知的各种方法将这种盐转化为相应的游离碱或酸。
纯度数据通常基于LC/MS色谱图中的相应峰积分，但也可另外借助于1H NMR光谱来确定。如果没有给出纯度，则根据LC/MS色谱图中的自动峰积分的纯度通常为100％，或纯度尚未明确确定。
如果给出纯度<100％，则以理论值的％给出的产率数据通常是以纯度校正的。在含溶剂或杂质的批次中，正式产率可能是“>100％”；在这些情况下，产率是没有以溶剂或纯度进行校正的。
以下1H NMR信号的耦合模式的描述有时直接取自ACD SpecManager(ACD/LabsRelease 12.00，产品版本12.5)的建议，并且不需要严格探究。除了这些1H NMR数据之外，可能存在额外的加宽信号-由于存在的分子动力学(特别是在2.50-4.20ppm的范围内)造成-这些没有单独指出。有时，SpecManager的建议是手动调整的。手动调整或指派的描述通常按照所涉及的信号的光学外观，并且不一定对应于严格的、物理上正确的解释。通常，化学位移的数据指的是所涉及信号的中心。在宽多重峰的情况下，给出间隔。被溶剂或水遮蔽的信号试验性地分配或未列出。显著扩大的信号-例如通过分子部分的快速旋转或由于交换质子而导致-同样被试验性地分配(通常称为宽多重峰或宽单峰)或未列出。
所选实施例的1H NMR数据以1H NMR峰列表的形式列出。对于每个信号峰值，首先列出以ppm为单位的δ值，然后列出圆括号中的信号强度。不同信号峰的δ值-信号强度数对通过逗号彼此分隔列出。因此，实施例的峰值列表具有以下形式：δ1(强度1)，δ2(强度2)，......，δi(强度i)，...，δn(强度n)。
在以cm为单位的NMR光谱的印出的实施例中，尖锐信号的强度与信号的高度相关，并且示出了与其他信号相比该信号强度的真实比率。在宽信号的情况下，可以示出与谱中的最强信号相比的信号的多个峰值或中间及其相对强度。1H NMR峰的列表与常规的1H NMR表达方式类似，因此通常包含常规NMR解释中列出的所有峰。另外，如常规的1H NMR表达方式一样，它们可以显示溶剂信号、同样是本发明主题的目标化合物的立体异构体的信号和/或杂质峰。目标化合物的立体异构体的峰和/或杂质峰的强度通常平均小于目标化合物的峰(例如具有>90％的纯度)。这种立体异构体和/或杂质对于各自的制备方法而言可以是典型的。因此，它们的峰可以参考“副产物指纹”帮助识别我们的制备过程的再现。用已知方法(MestreC，ACD模拟或使用经验评估的预期值)计算目标化合物的峰的专家可以根据需要分离目标化合物的峰，其中任选地使用额外的强度过滤器。这种分离与常规1H NMR解释中涉及的峰值拣选相似。可以在出版物“Citation of NMR Peaklist Data within PatentApplications"中获取(参见Research Disclosure Database Number 605005,2014，2014年8月1日或http://www.researchdisclosure.com/searching-disclosures)以峰列表形式呈现NMR数据的详细描述。在Research Disclosure Database Number 605005中描述的峰值拣选程序中，参数“最小高度”可以设置在1％和4％之间。取决于化学结构的类型和/或取决于待测量化合物的浓度，可以合理地将参数“最小高度”设置为<1％的值。
如果给出，熔点和熔融范围是未经校正的。
其制备未在下文中明确描述的所有反应物或试剂均从通常可获得的来源商购。对于其制备同样未在下文中描述且不是商购可得的或从通常不可获得的来源获得的所有其它反应物或试剂，参考公开的文献，其中描述了它们的制备。
一般工作程序
AAV1
将N,N-二异丙基乙胺(当胺作为盐酸盐使用时，1.4-1.5当量，或2.4-3.0当量)和HATU(1.0-1.65当量)加入到相应羧酸(1当量)在DMF(0.08-0.12M)中的溶液中，将混合物在室温下搅拌30分钟。随后，加入适当的胺(1.04-1.5当量)，将混合物在室温下再搅拌0.15-2小时。然后，通过加入水和1M盐酸水溶液终止反应。滤出沉淀，溶解在DCM中，用硫酸镁干燥，过滤，并在减压下除去溶剂。或者，在酸化后用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁或硫酸钠干燥合并的有机相，过滤并在减压下除去溶剂。然后借助于正相色谱法(硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或制备型RP-HPLC(水/乙腈梯度)纯化粗产物。或者，将反应混合物用少量乙腈、水和甲酸稀释，并将获得的粗溶液借助于RP-HPLC(水/乙腈梯度)纯化。后处理的其他替代方案，如果进行，记载在各自的实验中。
AAV2
在真空中，在反应容器中，加热碳酸钾或碳酸铯(1.5-2.5当量)。冷却至室温并用氩气充满。加入乙酸钯(0.1-0.36当量)、9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)呫吨(Xantphos，0.18-0.36当量)和二噁烷(0.04-0.12M)，并将悬浮液在室温下在氩气流中脱气10分钟。随后，加入适当的酰胺(1.0-10当量)和适当的7-氯-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘(1.0当量)。在80-110℃下搅拌1小时(或直至根据分析型HPLC或使用合适的流动相混合物的薄层色谱法完全转化)。然后，冷却至室温并在减压下除去所有挥发性组分，或者替代地将反应混合物倒入水中，用1M盐酸水溶液将pH值调节至pH1，用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并在减压下除去溶剂。然后借助于正相色谱法(流动相：环己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或制备型RP-HPLC(水/乙腈梯度)纯化粗产物。或者，将反应混合物用少量乙腈、水和甲酸或TFA稀释，得到的粗溶液借助于RP-HPLC(水/乙腈梯度)纯化。后处理的其他替代方案，如果不一致地进行，记载在各自的实验中。
AAV3
将适当的胺(1.2当量)和DIPEA(1.5-3.5当量)加入到适当的7-氯-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘在DMF(0.10-0.22M)中的溶液中。将反应溶液在室温下搅拌过夜。随后，在水处理和用适当的有机溶剂萃取后，借助于正相色谱法(流动相：环己烷/乙酸乙酯混合物或二氯甲烷/甲醇混合物)或制备型RP-HPLC(水/乙腈梯度)纯化粗产物。或者，将反应混合物用少量乙腈、水和甲酸稀释，得到的粗溶液借助于RP-HPLC(水/乙腈梯度)纯化。后处理的其他替代方案，如果进行，记载在各自的实验中。
起始化合物和中间体:
实施例1A
7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸乙酯
Figure BDA0003895832780000651
将21.8ml(125mmol)DIPEA加入到6.00g(17.8mmol)2-[(2,6-二氯-5-氟吡啶-3-基)羰基]-3-乙氧基丙烯酸乙酯(制备描述在US4840954A，实施例G，步骤1，第7页中)和3.23g(24.9mmol)2,6-二氟苯胺在30ml二氯甲烷中的溶液中，并在室温下搅拌4小时。然后加入2.47g(17.8mmol)碳酸钾，并在回流下加热过夜。将混合物用200ml二氯甲烷稀释，并用150ml1M盐酸水溶液洗涤两次。将有机相用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下除去溶剂。用80ml叔丁基甲基醚稀释，抽滤出沉淀并用10ml叔丁基甲基醚洗涤。得到3.22g(理论值的45％，纯度95.7％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780000661
实施例2A
7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸
Figure BDA0003895832780000662
将3.22g(8.41mmol)7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸乙酯预先加入到25.2ml水中，加入25.2ml 36％浓度的盐酸水溶液和25.2mlTHF，在110℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，抽滤出沉淀，用30ml水洗涤两次并在高真空下干燥。得到4.1g(定量，96.8％纯度)标题化合物。
Figure BDA0003895832780000663
实施例3A
7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-6-氟-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780000671
根据AAV1，使1.00g(2.82mmol)的7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与553mg(3.38mmol)(2S)-1,1,1-三氟丁-2-胺盐酸盐在1.29g(3.38mmol)HATU和1.96ml(11.3mmol)DIPEA存在下在20ml DMF中反应。搅拌1分钟并将反应溶液加入水、1M盐酸水溶液和乙酸乙酯的混合物中。分离各相，水相用50ml乙酸乙酯萃取四次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下除去溶剂。将粗产物溶于少量乙酸乙酯中，并通过正相色谱法(环己烷/乙酸乙酯，5：1)纯化。合并级分，在真空中浓缩，将残余物从乙腈中冻干过夜。得到331mg(理论值的25％，纯度100％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780000672
实施例4A
7-氯-1-(2,4,6-三氟苯基)-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸乙酯
Figure BDA0003895832780000673
将43.5ml(250mmol)DIPEA加入到12.0g(35.7mmol)2-[(2,6-二氯-5-氟吡啶-3-基)羰基]-3-乙氧基丙烯酸乙酯(US4840954A，实施例G，步骤1，第7页)和7.35g(49.9mmol)2,4,6-三氟苯胺在60ml二氯甲烷中的溶液中，在室温下搅拌4小时。随后，加入4.93g(35.7mmol)碳酸钾，并在回流下加热过夜。然后将混合物用200ml二氯甲烷稀释，并用150ml1M盐酸水溶液洗涤三次。将有机相用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下除去溶剂。用100ml叔丁基甲基醚稀释，抽滤出沉淀，用20ml叔丁基甲基醚洗涤三次，并在高真空下干燥。得到8.80g(理论值的58％，纯度94.6％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780000681
实施例5A
7-氯-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸
Figure BDA0003895832780000682
将8.80g(21.9mmol)7-氯-1-(2,4,6-三氟苯基)-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸乙酯预先加入66.2ml水中，加入66.2ml 36％浓度的盐酸水溶液和66.2mlTHF，在110℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，抽滤出沉淀，用40ml水洗涤四次并在高真空下干燥。得到7.37g(理论值的89％，纯度99％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780000683
实施例6A
7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸
Figure BDA0003895832780000684
在室温下，将5.89ml(33.8mmol)DIPEA加入到3.60g(9.66mmol)7-氯-1-(2,4,6-三氟苯基)-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸和1.48g(10.6mmol)(3R,4R)-吡咯烷-3,4-二醇盐酸盐在50ml DMF中的溶液中。在室温下搅拌1小时。然后向反应混合物中加入150ml水和100ml1M盐酸水溶液，抽滤出形成的沉淀。用水洗涤沉淀并在高真空下干燥。得到3.96g(理论值的93％，纯度100％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780000691
实施例7A
6-氟-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸
Figure BDA0003895832780000692
根据AAV2，使100mg(268μmol)的7-氯-1-(2,4,6-三氟苯基)-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与32.6mg(322μmol)的(4S)-4-羟基吡咯烷-2-酮，在92.7mg(671μmol)碳酸钾、6.0mg(27μmol)乙酸钯和33mg(54μmol)的Xantphos的存在下，在2.4ml二噁烷中，在90℃下反应1小时。将反应混合物用1ml 1M盐酸水溶液和1ml DMSO稀释，并通过制备型HPLC(乙腈/水，具有甲酸，C18RP-HPLC)直接纯化。得到61.7mg(理论值的42％，纯度80％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780000693
实施例8A
7-[(3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸
Figure BDA0003895832780000701
在室温下，将280μl(1.61mmol)DIPEA加入到240mg(644μmol)7-氯-1-(2,4,6-三氟苯基)-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸和73.0mg(708μmol)(3R,4R)-吡咯烷-3,4-二醇在3.3ml DMF中的溶液中。在室温下搅拌1小时。将反应混合物用0.4ml 1M盐酸水溶液和1ml乙腈稀释，并通过制备型HPLC(乙腈/水，具有甲酸，C18RP-HPLC)直接纯化。得到232mg(理论值的74％，纯度94.4％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780000702
实施例9A
7-[(3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸
Figure BDA0003895832780000703
在室温下，将409μl(2.35mmol)DIPEA加入到250mg(671μmol)7-氯-1-(2,4,6-三氟苯基)-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸和103mg(738μmol)顺式-吡咯烷-3,4-二醇盐酸盐在3.5ml DMF中的溶液中。在室温下搅拌1小时。将反应混合物用7ml 1M盐酸水溶液酸化，加入15ml水，抽滤出沉淀。将残余物用水洗涤并冻干。得到256mg(理论值的86％，纯度99％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780000711
实施例10A
6-氟-7-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸
Figure BDA0003895832780000712
将7-氯-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸(800mg，2.15mmol)预先加入8ml DMF中，加入(3S)-吡咯烷-3-醇(206mg，2.36mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.3ml，7.5mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物加入水中，加入1M盐酸和乙酸乙酯。分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤一次，经硫酸钠干燥并浓缩。将产物与乙腈一起搅拌，过滤，用少量冷乙腈洗涤并干燥。得到770mg(理论值的85％，纯度100％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780000713
实施例11A
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-4-氧代-7-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780000721
根据AAV1，使500mg(1.34mmol)的7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与283mg(1.61mmol)(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐在612mg(1.61mmol)HATU和935μl(5.37mmol)DIPEA存在下在10mlDMF中反应。在室温下搅拌1小时，并将反应溶液加入水和乙酸乙酯的混合物中。分离各相，水相用50ml乙酸乙酯萃取四次。合并有机相，用50ml pH7的缓冲液洗涤，用50ml饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将该物质溶解在乙酸乙酯中并施加到硅胶上，并通过正相色谱法(环己烷-乙酸乙酯梯度)纯化。合并级分并在真空中浓缩，将残余物从乙腈中冻干过夜。得到534mg(理论值的66％，纯度99％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780000722
实施例12A
6-氟-4-氧代-7-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780000723
根据AAV1，使500mg(1.34mmol)的7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与263mg(1.61mmol)(S)-1,1,1-三氟丁-2-胺盐酸盐在612mg(1.61mmol)HATU和935μl(5.37mmol)DIPEA存在下在9.5mlDMF中反应。在室温下搅拌1小时，并将反应溶液加入水和乙酸乙酯的混合物中。分离各相，水相用50ml乙酸乙酯萃取四次。合并有机相，用50ml pH7的缓冲液洗涤，用50ml饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将该物质溶解在乙酸乙酯中并施加到硅胶上，并通过正相色谱法(环己烷-乙酸乙酯梯度)纯化。合并级分并在真空中浓缩，将残余物从乙腈中冻干过夜。得到522mg(理论值的66％，纯度99％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780000731
实施例13A
4-[6-{[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]氨基甲酰基}-3-氟-5-氧代-8-(2,4,6-三氟苯基)-5,8-二氢-1,8-二氮杂萘-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003895832780000732
将7-氯-N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(60.0mg，122μmol)预先加入1.2ml乙腈中，加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(45.3mg，243μmol)和N,N-二异丙基乙胺(74μl，430μmol)，并在室温下搅拌2小时。在真空中浓缩反应溶液，不经进一步纯化用于下一步骤中。得到113mg目标化合物(定量收率，纯度约69％)。
Figure BDA0003895832780000733
实施例14A
(2S)-4-[6-{[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]氨基甲酰基}-3-氟-5-氧代-8-(2,4,6-)三氟苯基)-5,8-二氢-1,8-二氮杂萘-2-基]-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003895832780000741
将7-氯-N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(60.0mg，122μmol)预先加入1.2ml DMF中，加入(2S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(34.1mg，170μmol)和N,N-二异丙基乙胺(74μl，430μmol)，并在室温下搅拌1小时。将反应溶液溶于乙酸乙酯中并用半饱和氯化铵溶液振摇三次。将合并的水相用乙酸乙酯再萃取一次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。得到82mg目标化合物(理论值的91％，纯度90％)。
Figure BDA0003895832780000742
实施例15A
7-氯-1-(3,5-二氟吡啶-2-基)-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸乙酯
Figure BDA0003895832780000743
将21.8ml(125mmol)DIPEA加入到6.00g(17.8mmol)2-[(2,6-二氯-5-氟吡啶-3-基)羰基]-3-乙氧基丙烯酸乙酯(US4840954,1989，实施例G，步骤1，第7页)和3.25g(25.0mmol)2-氨基-3,5-二氟吡啶在30ml二氯甲烷中的溶液中，在室温下搅拌4小时。然后加入2.47g(17.8mmol，1当量)碳酸钾，并在回流下加热过夜。然后加入另外1当量的碳酸钾，并再次在回流下加热过夜。然后加入另外1当量的碳酸钾，并继续在回流下继续加热3天。将混合物用200ml二氯甲烷稀释，并用200ml 1M盐酸水溶液洗涤两次。将有机相用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下除去溶剂。用80ml叔丁基甲基醚稀释，抽滤出沉淀，用10ml叔丁基甲基醚洗涤并在高真空下干燥。得到3.73g(理论值的54％，纯度99％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780000751
实施例16A
7-氯-1-(3,5-二氟吡啶-2-基)-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸
Figure BDA0003895832780000752
将3.60g(9.38mmol)7-氯-1-(3,5-二氟吡啶-2-基)-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸乙酯预先加入28.3ml水中，加入36％浓度的盐酸水溶液和28.3ml THF，并在110℃下搅拌4小时。随后，依次2次加入每次28.3ml 36％浓度的盐酸水溶液，并在110℃下搅拌2天。将反应混合物冷却至室温，抽滤出沉淀，用水洗涤并在高真空下干燥。得到3.25g(理论值的96％，纯度99％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780000753
实施例17A
1-(3,5-二氟吡啶-2-基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸
Figure BDA0003895832780000754
在室温下，将2.57ml(14.8mmol)DIPEA加入到1.50g(4.22mmol)7-氯-1-(3,5-二氟吡啶-2-基)-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸和648mg(4.64mmol)(3R,4R)-吡咯烷-3,4-二醇盐酸盐在21ml DMF中的溶液中。在室温下搅拌2小时。用1M盐酸水溶液酸化，然后用100ml水和50ml乙酸乙酯稀释。分离各相，水相用50ml乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用50ml pH7缓冲溶液洗涤两次，用50ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物与20ml叔丁基甲基醚一起搅拌并倾析出，并将沉淀在高真空下干燥。得到1.41g(理论值的78％，纯度99％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780000761
实施例18A
1-(3,5-二氟吡啶-2-基)-6-氟-7-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸
Figure BDA0003895832780000762
根据AAV3，将81mg(928μmol)的(S)-3-吡咯烷醇和0.514ml(2.95mmol)的DIPEA加入到在3.1ml DMF中的300mg(843μmol)的7-氯-1-(3,5-二氟吡啶-2-基)-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸中，并在室温下搅拌1小时。然后加入另外20mg(232μmol)的(S)-3-吡咯烷醇，并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用水稀释，并通过制备型HPLC(乙腈/水，具有甲酸，C18RP-HPLC)直接纯化。得到244mg(理论值的72％，纯度100％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780000763
实施例19A
1-(3,5-二氟吡啶-2-基)-6-氟-7-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸
Figure BDA0003895832780000771
在室温下，将857μl(4.92mmol)DIPEA加入到500mg(1.41mmol)7-氯-1-(3,5-二氟吡啶-2-基)-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸和169mg(1.55mmol)3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐在7ml DMF中的溶液中。在室温下搅拌2.5小时。用1M盐酸水溶液酸化，用30ml水和30ml乙酸乙酯稀释。抽滤出沉淀(第一产物级分)。分离各相，水相用15ml乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用15ml pH7的缓冲液洗涤两次，用15ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物与10ml叔丁基甲基醚一起搅拌并倾析，并将沉淀在高真空下干燥(第二产物级分)。得到476mg(理论值的86％，纯度99％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780000772
实施例20A
1-(3,5-二氟吡啶-2-基)-6-氟-7-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁-1-基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸
Figure BDA0003895832780000773
在室温下，将857μl(4.92mmol)DIPEA加入到500mg(1.41mmol)7-氯-1-(3,5-二氟吡啶-2-基)-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸和191mg(1.55mmol)3-甲基氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐在7ml DMF中的溶液中。在室温下搅拌2小时。用1M盐酸水溶液酸化，并用40ml水稀释，抽滤出沉淀。将沉淀用5ml水洗涤三次并在高真空下干燥。得到534mg(理论值的93％，纯度99％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780000781
实施例21A
(2Z)-2-[(2,6-二氯-5-氟吡啶-3-基)羰基]-3-乙氧基丙烯酸乙酯
Figure BDA0003895832780000782
将3-(2,6-二氯-5-氟吡啶-3-基)-3-氧代丙酸乙酯(19.5g，69.6mmol)和原甲酸三乙酯(23.1ml，140mmol)预先加入乙酸酐(46ml，490)中，并将该混合物在140℃下搅拌过夜。然后将反应混合物在真空中浓缩，并无进一步后处理地用于随后的步骤中进一步反应。从定量转换出发。
Figure BDA0003895832780000783
实施例22A
7-氯-1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(阻转异构体混合物)
Figure BDA0003895832780000784
在氩气下，将(2Z)-2-[(2,6-二氯-5-氟吡啶-3-基)羰基]-3-乙氧基丙烯酸乙酯(24.0g，71.4mmol)和2-氯-4,6-二氟苯胺(16.3g，100mmol)预先加入120ml二氯甲烷中，在室温下加入N,N-二异丙基乙胺(87ml，500mmol)。将反应溶液在室温下搅拌4小时。然后加入碳酸钾(9.87g，71.4mmol)，在回流下搅拌过夜。冷却反应混合物，用300ml二氯甲烷稀释，用每次180ml1M盐酸洗涤三次。有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将如此获得的悬浮液在150ml叔丁基甲基醚中搅拌。将溶液在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(流动相：环己烷/乙酸乙酯10/1然后5/1然后2/1)纯化得到的粗产物。得到13.75g目标化合物(理论值的46％，纯度99％)。
Figure BDA0003895832780000791
实施例23A
7-氯-1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3,3-甲酸(阻转异构体混合物)
Figure BDA0003895832780000792
将7-氯-1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(6.00g，99％纯度，14.2mmol)悬浮在43ml THF中。加入水(43ml)和浓盐酸(43ml)，将混合物在110℃的浴温下搅拌放置4小时。在真空中尽可能浓缩有机溶剂。向悬浮液中加入20ml水，滤出形成的沉淀。得到5.12g目标化合物(理论值的92％，纯度99％)。
Figure BDA0003895832780000793
实施例24A
7-氯-1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(阻转异构体混合物)
Figure BDA0003895832780000794
将7-氯-1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸(阻转异构体混合物，1.50g，3.85mmol)预先加入34ml DMF中。加入HATU(1.47g，3.85mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.6ml，9.3mmol)，在室温下预搅拌30分钟。然后加入(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐(745mg，4.24mmol)，在室温下搅拌2分钟。直接处理反应，无需反应控制。将混合物加入340ml水中。滤出沉淀出的固体并在高真空下干燥。得到2.13g目标化合物(理论值的62％，纯度57％)。
Figure BDA0003895832780000801
实施例25A
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸(阻转异构体混合物)
Figure BDA0003895832780000802
在室温下，将2.57ml(14.8mmol)DIPEA加入到500mg(1.29mmol)7-氯-1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸(阻转异构体混合物)和648mg(4.64mmol)(3R,4R)-吡咯烷-3,4-二醇盐酸盐在21ml DMF中的溶液中。在室温下搅拌12小时。搅拌入100ml水中，抽滤出沉淀。用水洗涤沉淀并在高真空下干燥。得到463mg(理论值的78％，纯度99％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780000803
实施例26A
1-(2,6-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸
Figure BDA0003895832780000811
在室温下，将1.72ml(9.87mmol)DIPEA加入到1.00g(2.82mmol)7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸和433g(3.10mmol)(3R,4R)-吡咯烷-3,4-二醇盐酸盐在15.4ml DMF中的溶液中。在室温下搅拌2小时。然后将混合物用1M盐酸水溶液酸化，用200ml水和100ml乙酸乙酯稀释。分离各相，水相用50ml乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用25ml pH7的缓冲液洗涤两次，用50ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。得到1.03g(理论值的87％，纯度100％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780000812
实施例27A
(2Z)-3-乙氧基-2-[(2,5,6-三氯吡啶-3-基)羰基]丙烯酸乙酯
Figure BDA0003895832780000813
预先加入3-氧代-3-(2,5,6-三氯吡啶-3-基)丙酸乙酯(1.6g，5.40mmol)和(二乙氧基甲氧基)乙烷(1.80ml，1.3mmol)，加入乙酸酐(3.31ml，35.1mmol)。在140℃下搅拌过夜。蒸发浓缩混合物并无需进一步纯化地进一步反应(假定转化率为100％)。
实施例28A
6,7-二氯-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸乙酯
Figure BDA0003895832780000821
在氩气下，将来自前体的(2Z)-3-乙氧基-2-[(2,5,6-三氯吡啶-3-基)羰基]丙烯酸乙酯(假定为1.90g，5.39mmol)和2,4,6-三氟苯胺(1.11g，7.54mmol)预先加入50ml二氯甲烷中。加入N,N-二异丙基乙胺(6.6ml，38mmol)，在室温下搅拌4小时。然后加入碳酸钾(745mg，5.39mmol)，在回流下搅拌过夜。将反应混合物用120ml二氯甲烷稀释，用40ml 1M盐酸洗涤两次，干燥并浓缩。将残余物在硅胶上纯化(流动相环己烷/乙酸乙酯＝4：1)。浓缩含产物的级分。得到0.298g(理论值的13％，纯度100％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780000822
实施例29A
6,7-二氯-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸
Figure BDA0003895832780000823
将292mg 6,7-二氯-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(700μmol)预先加入到THF(4.0ml，49mmol)、乙醇(2.0ml，34mmol)和水(1.0ml)中，在室温下用浓盐酸酸化(约2ml)，然后在110℃下搅拌4天。滤出沉淀，用水洗涤并在高真空下干燥过夜。得到253mg(理论值的90％，纯度97％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780000824
实施例30A
6-氯-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸
Figure BDA0003895832780000831
将253mg 6,7-二氯-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸(97％纯度，631μmol)溶于DMF(6.0ml，78mmol)中。加入(3R,4R)-吡咯烷-3,4-二醇盐酸盐(99.8mg，97％纯度，694μmol)和N,N-二异丙基乙胺(384μl，2.2mmol)，在室温下搅拌1小时。用20ml水，5ml 1N盐酸和20ml乙酸乙酯稀释。分离有机相，水相用20ml乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用20ml缓冲液(pH7)和20ml饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。得到172mg(理论值的57％，纯度95％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780000832
实施例31A
7-氯-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰氯
Figure BDA0003895832780000833
向300mg(805μmol)7-氯-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘3-甲酸在6ml THF中的溶液中加入180μl(2.40mmol)亚硫酰氯，并在回流下搅拌3小时，然后在减压下除去所有挥发性组分。粗产物无需进一步后处理即用于下一步骤中(假定转化是定量的)。
实施例32A
7-氯-N-(2,6-二氯苯基)-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780000841
在室温下，将340μl(2.40mmol)三乙胺和156mg(963μmol)2,6-二氯苯胺加入到314mg(803μmol)7-氯-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-碳酰氯在20ml二氯甲烷中的溶液中。在室温下搅拌30分钟并在50℃下搅拌过夜。浓缩反应混合物并溶于二氯甲烷中，用1M盐酸水溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤，在减压下除去溶剂。通过制备型HPLC(柱：乙腈/水/0.1％甲酸)纯化粗产物。得到255mg(理论值的61％，纯度100％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780000842
实施例33A
2-[(2,5-二氯吡啶-3-基)羰基]-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯
Figure BDA0003895832780000843
在室温下，将1.34ml(15.39mmol)草酰氯和4滴DMF加入到2.0g(10.42mmol)2,5-二氯烟酸在27ml二氯甲烷中的溶液中，并在室温下搅拌1.5小时。然后蒸发浓缩该澄清溶液，加入甲苯并重新蒸发浓缩(两次)。将得到的中间体溶于67ml甲苯中，加入2.17ml(15.60mmol)三乙胺和1.94g(13.54mmol)(2E)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯。将混合物在90℃下搅拌2.5小时，冷却，过滤并蒸发浓缩至干燥。通过硅胶色谱法(溶剂：环己烷/乙酸乙酯＝1：1)纯化粗产物。得到4.10g(定量收率，约95％纯度)标题化合物。
Figure BDA0003895832780000844
实施例34A
6-氯-1-(2,4-二氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸乙酯
Figure BDA0003895832780000851
将在3.8ml THF中的770μl(7.60mmol)2,4-二氟苯胺加入到2.00g(6.31mmol)2-[(2,5-二氯吡啶-3-基)羰基]-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯在15ml乙醇中的溶液中，将反应混合物在室温下搅拌过夜。随后，在减压下除去溶剂，将残余物溶于20ml DMF中，并加入1.31g(9.48mmol)碳酸钾。然后将悬浮液在100℃下搅拌1小时，随后冷却至室温并加入50ml水中。滤出沉淀并用水洗涤三次。得到1.06g(理论值的46％，纯度91％)标题化合物，将其不经进一步纯化用于下一步骤。
Figure BDA0003895832780000852
实施例35A
6-氯-1-(2,4-二氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸
Figure BDA0003895832780000853
将127mg(3.02mmol)氢氧化锂一水合物加入到1.10g(3.02mmol)6-氯-1-(2,4-二氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸乙酯在10ml THF和3.6ml水中的悬浮液中，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后用20ml THF和20ml水稀释，用1M盐酸水溶液将pH值调节至pH1。加入乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯萃取三次。有机相用硫酸钠干燥，过滤，在真空中除去溶剂。得到0.90g(理论值的86％，纯度97％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780000861
实施例36A
6-氯-1-(2,4-二氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰氯
Figure BDA0003895832780000862
将58μl(670μmol)草酰氯和DMF(催化量)加入到150mg(446μmol)的6-氯-1-(2,4-二氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸在3ml THF中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时并在回流下再搅拌1小时。随后，在减压下除去所有挥发性组分。粗产物无需进一步后处理即可用于下一步骤(假定定量转化)。
实施例37A
7-氯-N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780000863
将7-氯-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸(100mg，268μmol)预先加入到2.5ml乙腈中，加入(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐(51.8mg，295μmol)和N,N-二异丙基乙胺(190μl，1.1mmol)。然后加入T3P溶液(丙烷膦酸环酐，50％在乙酸乙酯中，190μl，320μmol)。将反应溶液在室温下搅拌过夜。然后将水加入反应混合物中，滤出沉淀的固体并在高真空下干燥。得到145mg目标化合物(定量收率)。
Figure BDA0003895832780000871
实施例38A
N-苄基-1,1,1,2,2-五氟丁-3-胺(外消旋体)
Figure BDA0003895832780000872
在0℃下，向2.00g(12.2mmol)3,3,4,4,4-五氟丁烷-2-酮在10ml二氯甲烷中的溶液中加入5.40ml(18.3mmol)四异丙醇钛和2.66ml(24.4mmol)苄胺。在室温下搅拌90分钟，然后再次冷却至0℃。随后，加入2.14g(34.1mmol)氰基硼氢化钠，36ml甲醇和
Figure BDA0003895832780000875
分子筛。温热至室温并搅拌2天。向反应溶液中加入少量水和乙酸乙酯并过滤。滤液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次。将有机相用硫酸钠干燥并过滤，并在减压下除去溶剂。通过正相色谱法(乙酸乙酯/环己烷1/20)纯化残余物两次，得到1.65g(理论值的48％；纯度91％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780000873
实施例39A
1,1,1,2,2-五氟丁-3-胺盐酸盐(外消旋体)
Figure BDA0003895832780000874
向1.50g(5.92mmol)N-苄基-1,1,1,2,2-五氟戊-3-胺在27.4ml甲醇中的溶液中加入150mg炭载钯(10％)，并在常压和室温下氢化6小时。然后将反应混合物通过Millipore过滤器过滤，并在减压下除去溶剂。然后将含有蒸馏出的溶剂的接收器转移到烧瓶中并与二噁烷中的4N盐酸混合并再次浓缩。将残余物与乙醚一起搅拌，抽滤出沉淀并在高真空下干燥。得到456mg(理论值的39％，纯度100％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780000881
实施例40A
N-苄基-1,1,1,2,2-五氟戊-3-胺(外消旋体)
Figure BDA0003895832780000882
在0℃下，向2.00g(11.4mmol)1,1,1,2,2-五氟戊烷-3-酮在10ml二氯甲烷中的溶液中加入5.03ml(17.0mmol)四异丙醇钛和2.48g ml(22.7mmol)苄胺。在室温下搅拌90分钟，然后再次冷却至0℃。随后，加入2.00g(31.8mmol)氰基硼氢化钠、36ml甲醇和
Figure BDA0003895832780000885
分子筛。温热至室温并搅拌2天。然后，将反应溶液与少量水和乙酸乙酯混合并过滤。滤液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次。将有机相用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下除去溶剂。通过正相色谱法(乙酸乙酯/环己烷1/20)纯化残余物，得到989mg(理论值的25％；纯度76％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780000883
实施例41A
1,1,1,2,2-五氟戊-3-胺盐酸盐(外消旋体)
Figure BDA0003895832780000884
将75mg炭载钯(10％)加入到980mg(2.75mmol，75％纯度)得自实施例40A的化合物在11.3ml甲醇中的溶液中，并在常压和室温下氢化6小时。然后将反应混合物通过Millipore过滤器过滤，并在减压下除去溶剂。然后将含有蒸馏出的溶剂的接收器转移到烧瓶中，加入在二噁烷中的4M盐酸水溶液，再次浓缩混合物。将残余物与乙醚一起搅拌，抽滤出沉淀并在高真空下干燥。得到379mg(理论值的65％，纯度100％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780000891
实施例41B
7-氯-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸乙酯
Figure BDA0003895832780000892
向12.1g(38.0mmol)2-[(2,6-二氯吡啶-3-基)羰基]-3-乙氧基丙烯酸乙酯(CAS157373-27-8)和7.83g(53.2mmol)2,4,6-三氟苯胺在60.5ml DCM中的溶液中加入46.4ml(266mmol)DIPEA，并在室温下搅拌4小时。随后，加入5.26g(38.0mmol)碳酸钾并在回流下加热过夜。用200ml DCM稀释，并用150ml 1M盐酸水溶液洗涤两次。将有机相用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下除去溶剂。将得到的悬浮液与80ml叔丁基甲基醚一起搅拌，抽滤出沉淀，用10ml叔丁基甲基醚洗涤并在高真空下干燥。得到8.60g(理论值的58％，纯度99％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780000893
实施例41C
7-氯-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸
Figure BDA0003895832780000894
将8.60g(22.5mmol)7-氯-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(实施例100A)预先加入67.7ml水中，加入67.7ml 36％浓度的盐酸水溶液和67.7ml THF，在110℃下搅拌4.5小时。将反应混合物冷却至室温。抽滤出沉淀，用水洗涤并在高真空下干燥。得到7.87g(理论值的98％，纯度99％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780000901
实施例42A
6-氟-7-(吗啉-4-基)-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸
Figure BDA0003895832780000902
在室温下，将840μl(4.80mmol)DIPEA加入到600mg(1.61mmol)7-氯-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸和200μl(2.30mmol)吗啉在8.0mlDMF中的溶液中。在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙腈、少量水和甲酸稀释，粗产物通过制备型HPLC(柱：乙腈/水/0.1％甲酸)纯化。得到658mg(理论值的97％，纯度100％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780000903
实施例43A
7-氯-6-氟-N-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780000904
将3.8ml(6.40mmol)2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物(T3P，50％在DMF中)滴加到600mg(1.61mmol)7-氯-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸、296mg(1.77mmol)1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-胺和840μl(4.80mmol)DIPEA在14ml乙酸乙酯中的溶液中。在80℃下搅拌过夜。将反应混合物倒入水和乙酸乙酯中，分离各相。将有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下除去溶剂。将残余物溶于少量乙腈中，用Millipore过滤器过滤，并通过制备型HPLC(柱：乙腈/水/0.1％甲酸)在三次运行中纯化。得到414mg(理论值的49％，纯度100％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780000911
实施例44A
7-氯-1-(3,5-二氟吡啶-2-基)-6-氟-N-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780000912
将1.7ml(2.80mmol)2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物(T3P，50％在乙酸乙酯中)滴加到250mg(703μmol)的7-氯-1-(3,5-二氟吡啶-2-基)-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸、129mg(773μmol)1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-胺和370μl(2.10mmol)DIPEA在10ml乙酸乙酯中的溶液中。在80℃下搅拌过夜。向反应混合物中加入50ml水。抽滤出沉淀，用水洗涤并在高真空下干燥。得到259mg(理论值的69％，纯度94％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780000921
实施例45A
7-氯-4-氧代-N-[1,1,1,2,2-五氟戊-3-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(外消旋体)
Figure BDA0003895832780000922
将1.6ml(2.80mmol)2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物(T3P，50％在乙酸乙酯中)滴加到250mg(705μmol)7-氯-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸、166mg(775μmol)1,1,1,2,2-五氟戊烷-3-胺盐酸盐(外消旋体)和490μl(2.80mmol)DIPEA在7.0ml乙酸乙酯中的溶液中。在80℃下搅拌过夜。向反应混合物中加入50ml水。水相用乙酸乙酯萃取两次。所有有机相用硫酸钠干燥，过滤，在减压下除去溶剂。得到360mg(理论值的89％，纯度90％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780000923
实施例46A
7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[1,1,1,2,2-五氟戊-3-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
Figure BDA0003895832780000931
根据AAV3，使360mg(700μmol)的7-氯-4-氧代-N-[1,1,1,2,2-五氟戊烷-3-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺与81.9mg(586μmol)(3R,4R)-吡咯烷-3,4-二醇盐酸盐和430μl(2.50mmol)DIPEA在4ml DMF中反应。向反应混合物中加入1N盐酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下除去溶剂。通过制备型HPLC(柱：乙腈/水/0.1％甲酸)纯化粗产物。得到242mg(理论值的60％，纯度100％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780000932
实施例47A
7-氯-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(外消旋体)
Figure BDA0003895832780000941
将1.6ml(2.80mmol)2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物(T3P，50％在乙酸乙酯中)滴加到250mg(705μmol)7-氯-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸、155mg(775μmol)3,3,4,4,4-五氟丁烷-2-胺盐酸盐(外消旋体)和490μl(2.80mmol)DIPEA在7.0ml乙酸乙酯中的溶液中。在80℃下搅拌30分钟。在减压下除去溶剂，粗产物用制备型HPLC纯化(柱：乙腈/水/0.1％甲酸)。得到325mg(理论值的83％，纯度90％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780000942
实施例48A
7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
Figure BDA0003895832780000943
根据AAV3，使325mg(650μmol)的7-氯-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁烷-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(外消旋体)与76.1mg(545μmol)(3R,4R)-吡咯烷-3,4-二醇盐酸盐和400μl(2.30mmol)DIPEA在3.7ml DMF中反应。给反应混合物加入1N盐酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下除去溶剂。通过制备型HPLC(柱：乙腈/水/0.1％甲酸)纯化粗产物。得到239mg(理论值的65％，纯度100％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780000951
实施例49A
7-氯-4-氧代-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780000952
将1.6ml(2.80mmol)2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物(T3P，50％在乙酸乙酯中)滴加到250mg(705μmol)7-氯-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸、127mg(775μmol)1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-胺盐酸盐和490μl(2.80mmol)DIPEA在7.0ml乙酸乙酯中的溶液中。在80℃下搅拌30分钟。在减压下除去溶剂，用50ml水稀释反应混合物。滤出形成的沉淀，用水洗涤并干燥。得到297mg(理论值的88％，纯度97％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780000953
实施例50A
7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780000961
根据AAV3，使297mg(666μmol)的7-氯-4-氧代-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺与102mg(733μmol)(3R,4R)-吡咯烷-3,4-二醇盐酸盐和410μl(2.30mmol)DIPEA在6.0ml DMF中反应。向反应混合物中加入20ml水和1N盐酸水溶液。滤出形成的沉淀，用水洗涤并干燥。得到272mg(理论值的77％，纯度100％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780000962
实施例51A
7-氯-N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780000963
将26ml(45.0mmol)2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物(T3P，50％在乙酸乙酯中)滴加到4.00g(11.3mmol)7-氯-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸、2.18克(12.4mmol)(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐和7.9ml(45.0mmol)DIPEA在110ml乙酸乙酯中的溶液中。在80℃下搅拌30分钟。在减压下除去溶剂，用150ml水稀释反应混合物。滤出沉淀，用水洗涤并干燥。得到5.30g(理论值的95％，纯度96％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780000971
实施例52A
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780000972
根据AAV3，使5.30g(11.1mmol)的7-氯-N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺与1.87g(13.4mmol)(3R,4R)-吡咯烷-3,4-二醇盐酸盐和6.8ml(39.0mmol)DIPEA在50mlDMF中反应。向反应混合物中加入400ml水和1N盐酸水溶液。滤出沉淀，用水洗涤并干燥。得到5.47g(理论值的91％，纯度100％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780000981
实施例53A
1,1,1,2,2-五氟-N-[(1S)-1-苯基乙基]戊-3-亚胺
Figure BDA0003895832780000982
将1,1,1,2,2-五氟戊烷-3-酮(50.0g，284mmol)预先加入到2L乙醚中并冷却至0℃。然后迅速均匀地加入(1S)-1-苯基乙胺(34.4g，284mmol)和三乙胺(79ml，570mmol)，随后在0℃的内部温度下缓慢滴加氯化钛(IV)(1M在甲苯中，140ml，140mmol)。然后除去冰浴，将混合物温热至室温。随后将反应混合物在回流下加热1小时，然后在室温下搅拌过夜。将硅藻土加入反应混合物中，搅拌1小时，然后通过硅藻土过滤，用乙醚彻底洗涤。将滤液在20℃的水浴温度下蒸发浓缩。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步。得到79g(定量收率)标题化合物。
实施例54A
1,1,1,2,2-五氟-N-[(1S)-1-苯基乙基]戊-3-胺盐酸盐(对映异构体纯)
Figure BDA0003895832780000991
将1,1,1,2,2-五氟-N-[(1S)-1-苯基乙基]戊-3-亚胺(79g，283mmol)预先加入640ml二氯甲烷中，然后加入130ml DMF和
Figure BDA0003895832780000992
分子筛，将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物冷却至-50℃，缓慢滴加三氯硅烷(86ml，850mmol)。30分钟后，在-70℃至-50℃的内部温度下，首先用饱和碳酸氢钠溶液，然后用固体碳酸氢钠淬灭，直至达到pH7。加入二氯甲烷并分离各相。将有机相用硫酸钠干燥，然后加入200ml在乙醚中的氯化氢(2M溶液)，并将粗产物在真空中蒸发浓缩。得到48.6g(理论值的54％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780000993
实施例55A
1,1,1,2,2-五氟戊-3-胺盐酸盐(对映异构体纯)
Figure BDA0003895832780000994
将48.6g(153mmol)1,1,1,2,2-五氟-N-[(1S)-1-苯基乙基]戊-3-胺盐酸盐(对映异构体纯的，来自实施例54A)溶于250ml乙醇中，加入4.86g氢氧化钯(II)(碳上20％)，然后在室温和标准压力下氢化过夜。滤出沉淀，彻底洗涤，小心地蒸发浓缩滤液。得到31.7g(理论值的97％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780000995
实施例56A
3,3,4,4,4-五氟-N-[(1S)-1-苯基乙基]丁-2-亚胺
Figure BDA0003895832780001001
将3,3,4,4,4-五氟丁烷-2-酮(200g，1.23mol)预先加入6.4L乙醚中并冷却至-40℃。然后迅速均匀地加入(1S)-1-苯基乙胺(160ml，1.2mol)和三乙胺(340ml，2.5mol)，随后在0℃的内部温度下缓慢滴加氯化钛(IV)(1M在甲苯中，620ml，620mmol)。然后除去冰浴，将混合物温热至室温。随后将反应混合物在回流下加热1小时，然后在室温下搅拌过夜。将Celite加入到反应混合物中，搅拌1小时，然后通过Celite过滤，并用乙醚彻底洗涤。将滤液在25℃的水浴温度下蒸发浓缩。将环己烷加入到残余物中，并再次通过Celite过滤并用环己烷洗涤。将滤液在25℃的水浴温度下蒸发浓缩。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步。得到289g(理论值的88％)标题化合物。
实施例57A
3,3,4,4,4-五氟-N-[(1S)-1-苯基乙基]丁-2-胺盐酸盐(对映异构体纯)
Figure BDA0003895832780001002
将3,3,4,4,4-五氟-N-[(1S)-1-苯基乙基]丁-2-亚胺(239g，901mmol)预先加入1.9L二氯甲烷中，然后加入420mlDMF和分子筛
Figure BDA0003895832780001003
将混合物在室温下搅拌1小时。然后将反应混合物冷却至-50℃，缓慢滴加三氯硅烷(270ml，2.7mol)。30分钟后，在-70℃至-50℃的内部温度下，用半浓缩的氢氧化钠溶液小心地淬灭，直至达到pH7。加入二氯甲烷并分离各相。有机相用硫酸钠干燥，然后加入2.2L在乙醚中的氯化氢(2M溶液)，在真空中蒸发浓缩粗产物。得到192g(理论值的70％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780001004
实施例58A
3,3,4,4,4-五氟丁-2-胺盐酸盐(对映异构体纯)
Figure BDA0003895832780001011
将192g(632mmol)3,3,4,4,4-五氟-N-[(1S)-1-苯基乙基]丁-2-胺盐酸盐(对映异构体纯的，来自实施例57A)溶于1.2L乙醇中，加入19.2g氢氧化钯(II)(碳上20％)，然后将混合物在室温和标准压力下氢化过夜。滤出沉淀并彻底洗涤，小心地蒸发浓缩滤液。得到117g(理论值的93％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780001012
实施例59A
7-氯-6-氟-4-氧代-N-[1,1,1,2,2-五氟戊-3-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(外消旋体)
Figure BDA0003895832780001013
将7-氯-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸(200mg，537μmol)预先加入1.3ml乙腈中，加入1,1,1,2,2-五氟戊烷-3-胺盐酸盐(外消旋体，138mg，644μmol)和N,N-二异丙基乙胺(370μl，2.1mmol)，然后加入380μl(50％纯度，640μmol)T3P溶液(丙烷膦酸环酐，50％在乙酸乙酯中)。将反应溶液搅拌过夜，然后加入水中。将混合物除去乙腈并用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。得到282mg目标化合物(理论值的97％，纯度98％)。
Figure BDA0003895832780001014
实施例60A
7-氯-6-氟-4-氧代-N-[1,1,1,2,2-五氟戊-3-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(对映异构体纯)
Figure BDA0003895832780001021
将7-氯-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸(5.00g，13.4mmol)预先加入33ml乙腈中。加入3.44g(16.1mmol)1,1,1,2,2-五氟戊烷-3-胺盐酸盐(对映异构体纯的，来自实施例55A)和N,N-二异丙基乙胺(9.3ml，54mmol)。然后加入T3P溶液(丙烷膦酸环酐，50％在乙酸乙酯中溶液，9.5ml，50％纯度，16mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。将水加入到反应溶液中。形成稠的悬浮液。将其用稀盐酸酸化并在室温下搅拌1小时。滤出固体，然后用水洗涤并在高真空下干燥。得到6.69g化合物(理论值的84％，纯度90％)。
Figure BDA0003895832780001022
实施例61A
4-[3-氟-5-氧代-6-{[1,1,1,2,2-五氟戊烷-3-基]氨基甲酰基}-8-(2,4,6-三氟苯基)-5,8-二氢-1,8-二氮杂萘-2-基]-2-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(非对映异构体混合物)
Figure BDA0003895832780001023
将7-氯-6-氟-4-氧代-N-[1,1,1,2,2-五氟戊-3-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(来自实施例60A的对映异构体纯，200mg，90％纯度，338μmol)预先加入1.7ml DMF中，在室温下加入N,N-二异丙基乙胺(590μl，3.4mmol)和(2-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(80.5mg，372μmol)。将反应溶液在室温下搅拌1小时，将反应溶液与水混合并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用水洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。粗产物用硅胶色谱法(流动相：环己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化。得到204mg目标化合物(理论值的85％，纯度100％)，为两种非对映异构体的非对映异构体混合物。
Figure BDA0003895832780001031
实施例62A
7-氯-6-氟-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁烷-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(外消旋体)
Figure BDA0003895832780001032
将7-氯-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸(200mg，537μmol)预先加入1.3ml乙腈中。加入1,1,1,2,2-五氟丁-3-胺盐酸盐(外消旋体，129mg，644μmol)和N,N-二异丙基乙胺(370μl，2.1mmol)，然后加入380μl(50％纯度，640μmol)T3P溶液(丙烷膦酸环酐，50％在乙酸乙酯中)。将反应溶液搅拌过夜。将反应溶液加入水中并沉淀。滤出固体并在高真空下干燥过夜。得到250mg化合物(理论值的76％，纯度84％)。
Figure BDA0003895832780001033
实施例63A
7-氯-6-氟-4-氧代-N-(3,3,4,4,4-五氟-2-甲基丁-2-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780001034
将7-氯-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸(1.50g，4.03mmol)预先加入38ml乙腈中。加入3,3,4,4,4-五氟-2-甲基丁-2-胺盐酸盐(1.12g，5.23mmol)和N,N-二异丙基乙胺(3.5ml，20mmol)，然后加入3.6ml(50％纯度，6.0mmol)T3P溶液(丙烷膦酸环酐，50％在乙酸乙酯中)。将反应溶液在室温下搅拌过夜。然后将水加入到反应溶液中。在真空下，将溶液几乎完全除去乙腈，并在蒸发时同时沉淀出固体。得到的固体用水洗涤。将固体在高真空下干燥。得到1.96g目标化合物(理论值的91％，纯度99％)。
Figure BDA0003895832780001041
实施例64A
(2Z)-2-[(2,6-二氯-5-氟吡啶-3-基)羰基]-3-乙氧基丙烯酸乙酯
Figure BDA0003895832780001042
将3-(2,6-二氯-5-氟吡啶-3-基)-3-氧代丙酸乙酯(500mg，1.79mmol)和(二乙氧基甲氧基)乙烷(590μl，3.6mmol)预先加入到乙酸酐(1.2ml，12mmol)中，并在140℃下搅拌过夜。蒸发浓缩反应溶液，不经进一步纯化，在下一步骤中进一步反应。
Figure BDA0003895832780001043
实施例65A
7-氯-6-氟-1-(4-氟-2,6-二甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸乙酯
Figure BDA0003895832780001044
将(2Z)-2-[(2,6-二氯-5-氟吡啶-3-基)羰基]-3-乙氧基丙烯酸乙酯(9.36g，27.8mmol)和4-氟-2,6-二甲基苯胺(4.65g，33.4mmol)预先加入到47ml二氯甲烷中，在室温下加入N,N-二异丙基乙胺(34ml，194.9mmol)(放热)。将反应溶液在室温下搅拌4小时。随后，加入碳酸钾(3.85g，27.84mmol)并在回流下搅拌过夜。然后冷却反应混合物，用二氯甲烷稀释并用1M盐酸洗涤直至颜色突变。将有机相用硫酸钠干燥，过滤，蒸发浓缩并在高真空下干燥。通过硅胶色谱法(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯：5/1至环己烷/乙酸乙酯：3/1)纯化粗产物。得到6.47g目标化合物(理论值的58％，纯度99％)。
Figure BDA0003895832780001051
实施例66A
7-氯-6-氟-1-(4-氟-2,6-二甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸
Figure BDA0003895832780001052
将7-氯-6-氟-1-(4-氟-2,6-二甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(6.47g，99％纯度，16.3mmol)悬浮在49ml THF中。加入49ml水和49ml浓盐酸，将混合物在110℃的浴温下搅拌4小时。在真空下尽可能除去THF。在冰冷却下，将100ml水加入水相中。沉淀出固体。将其滤出并用水冲洗三次。得到5.35g目标化合物(理论值的89％，纯度99％)。
Figure BDA0003895832780001053
实施例67A
7-氯-N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-1-(4-氟-2,6-二甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780001061
将7-氯-6-氟-1-(4-氟-2,6-二甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸(1.00g，2.74mmol)预先加入25.5ml乙腈中，加入(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐(530mg，3.02mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.9ml，11mmol)，然后加入1.9ml(3.29mmol)T3P溶液(丙烷膦酸环酐，50％在乙酸乙酯中溶液)。将反应溶液在室温下搅拌过夜。再次加入(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐(144mg，823μmol)、0.32ml(1.1mmol)T3P溶液(丙烷膦酸环酐，50％在乙酸乙酯中)和N,N-加入二异丙基乙胺(0.48ml，2.74mmol)。在室温下继续搅拌反应溶液过周末。随后将混合物除去乙腈，并用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在高真空下干燥。通过柱色谱法(硅胶，流动相：二氯甲烷/环己烷＝7.5/1)纯化残余物。得到1.05g(纯度99％，理论值的78％)目标化合物。
Figure BDA0003895832780001062
实施例68A
7-氯-6-氟-4-氧代-N-(3,3,4,4,4-五氟丁-2-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(对映异构体纯)
Figure BDA0003895832780001071
将7-氯-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氢杂萘-3-甲酸(500mg，1.34mmol)预先加入5ml乙腈中。加入3,3,4,4,4-五氟丁烷-2-胺盐酸盐(对映异构体纯的)(321mg，1.61mmol)和N,N-二异丙基乙胺(930μl，5.4mmol)。然后加入T3P溶液(50％在乙酸乙酯中中的丙烷膦酸酐溶液)(950μl，50％纯度，1.6mmol)，在室温下搅拌过夜。将反应溶液加入水中。蒸发浓缩乙腈，残余物用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。得到785mg(理论值的99％，纯度88％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780001072
实施例69A
(2R,3S)-3-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸-1-叔丁基酯-2-乙酯
Figure BDA0003895832780001073
将(3S)-3-羟基-D-脯氨酸乙酯(1.13g，7.08mmol)预先加入50ml二氯甲烷中。加入三乙胺(3.0ml，21mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.8ml，7.8mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤反应混合物。有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中并用1M盐酸洗涤两次。有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。得到1.3g(理论值的57％，纯度80％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780001081
实施例70A
(2S,3S)-3-羟基-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003895832780001082
在氩气下，将(2R,3S)-3-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸-1-叔丁酯-2-乙酯(1.30g，5.01mmol)预先加入20ml THF中并冷却至0℃。在0℃下加入硼氢化锂(10ml，2.0M，20mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃，并小心地加入饱和氯化铵水溶液。加入二氯甲烷，在Extrelut套筒上分离。蒸发浓缩有机相，残余物在高真空下干燥。得到506mg(理论值的37％，纯度80％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780001083
实施例71A
(2S,3S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-3-醇盐酸盐
Figure BDA0003895832780001084
将(2R,3S)-3-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸-1-叔丁酯-2-乙酯(506mg，1.95mmol)预先加入20ml在二噁烷中的4N盐酸水溶液中，并在室温下搅拌过夜。蒸发浓缩反应混合物，残余物在高真空下干燥。得到380mg(理论值的127％，纯度80％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780001091
实施例72A
3-(2,6-二氯吡啶-3-基)-3-氧代丙酸乙酯
Figure BDA0003895832780001092
在氩气下，预先加入1500ml THF并加入2,6-二氯烟酸(200g，1.04mol)。逐份地加入4-二甲基氨基吡啶(63.6g，521mmol)和1,1'-羰基二咪唑(253g，1.56mol)(产生气体)。将混合物在室温下搅拌24小时。形成沉淀(悬浮液1)。在另一个烧瓶中，将3-乙氧基-3-氧代丙酸钾(266g，1.56mol)预先加入1000ml THF中，并加入氯化镁(179g，1.87mol)。将悬浮液在50℃下搅拌24小时(悬浮液2)。随后将悬浮液2加入悬浮液1中，并在室温下搅拌24小时。然后将混合物搅拌入5L冰和约20L水中，并用约500ml盐酸/水(1：1)调节至pH4。随后用乙酸乙酯萃取两次。有机相用10％浓度的NaCl溶液洗涤。分离各相，用硫酸镁干燥，蒸发浓缩并在高真空下干燥。得到255g目标化合物(理论值的93.5％)。
Figure BDA0003895832780001093
实施例73A
(2Z)-2-[(2,6-二氯吡啶-3-基)羰基]-3-乙氧基丙烯酸乙酯
Figure BDA0003895832780001101
预先加入3-(2,6-二氯吡啶-3-基)-3-氧代丙酸乙酯(4g，15mmol)和(二乙氧基甲氧基)乙烷(5ml，30mmol)，并加入乙酸酐(11.7ml，99mmol)。将反应混合物在140℃下搅拌24小时，冷却后，将混合物蒸发浓缩。得到5.3g目标化合物(理论值的109％)。
实施例74A
N-苄基-1,1-二环丙基甲亚胺
Figure BDA0003895832780001102
将二环丙基甲酮(13ml，110mmol)预先加入430ml乙醚中并冷却至-40℃。然后快速均匀地加入1-苯基甲胺(12ml，110mmol)和三乙胺(32ml，230mmol)，在0℃的内部温度下缓慢滴加氯化钛(IV)(57ml，57mmol，1M在甲苯中)。然后除去冰浴，将混合物放置至室温。然后在回流下搅拌1小时。将混合物在室温下搅拌另外3小时。然后加入Celite，搅拌1小时。然后通过Celite过滤，用乙醚多次洗涤。在30℃的浴温下，小心地蒸发浓缩滤液。得到18.86g目标化合物(理论值的73％，纯度88％)。
Figure BDA0003895832780001103
实施例75A
N-苄基-1,1-二环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐
Figure BDA0003895832780001111
将N-苄基-1,1-二环丙基甲亚胺(35.4g，89％纯度，158mmol)预先加入320ml乙腈和70ml DMF的混合物中并冷却至0℃。在0℃下，加入二氟化氢钾(39.5g，506mmol)，并在0℃下加入TFA(22ml，280mmol)。然后滴加三甲基(三氟甲基)硅烷(82ml，550mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应溶液冷却至0℃，加入二氟化氢钾(9.26g，119mmol)和三甲基(三氟甲基)硅烷(18ml，120mmol)。将反应溶液在室温下进一步搅拌过夜。加入二氟化氢钾(9.26g，119mmol)、三氟乙酸(4.9ml，63mmol)和三甲基(三氟甲基)硅烷(12ml，79mmol)，并在室温下继续搅拌3.5小时。然后加入三甲基(三氟甲基)硅烷(23ml，160mmol)，在60℃下搅拌2.5小时。给混合物加入饱和碳酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用硫酸钠干燥并过滤。然后将在二噁烷中的4M HCl(400ml，1.6mol)加入滤液中，并在旋转蒸发器上在30℃的水浴温度下浓缩。通过快速色谱法(环己烷/二氯甲烷20/1至环己烷/二氯甲烷10/1)纯化残余物。得到10.64g目标化合物(理论值的22％，纯度99％)。
Figure BDA0003895832780001112
实施例76A
1,1-二环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐
Figure BDA0003895832780001113
在氩气下，将N-苄基-1,1-二环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐(10.6g，34.8mmol)预先加入到200ml乙醇中，加入在乙醇中的1M盐酸(170ml)和活性炭载钯(3.70g，10％纯度)。在大气压和室温下氢化60分钟。将混合物通过Celite过滤，加入在二噁烷中的4M盐酸(87ml，350mmol)，并在30℃的水浴温度下蒸发浓缩。将乙醚加入到残余物中，搅拌10分钟并滤出所得固体。得到6.39g目标化合物(理论值的84％)，并无需进一步纯化即可进一步反应。
Figure BDA0003895832780001121
实施例77A
N-苄基-1,1-二环丙基-2,2,3,3,3-五氟丙-1-胺盐酸盐
Figure BDA0003895832780001122
在氩气下，将N-苄基-1,1-二环丙基甲亚胺(4.00g，20.1mmol)预先加入40ml乙腈和8.9ml DMF的混合物中并冷却至0℃。在0℃下，加入二氟化氢钾(5.02g，64.2mmol)，并在0℃下加入TFA(2.8ml，36mmol)。然后滴加三甲基(五氟乙基)硅烷(12ml，70mmol)。将反应混合物在室温下继续搅拌3天。将混合物在60℃下搅拌7.5小时。给混合物加入20ml乙腈和4.5ml DMF，并冷却至0℃。在0℃下，加入二氟化氢钾(1.88g，24.1mmol)、TFA(770μl，10mmol)和三甲基(五氟乙基)硅烷(5.3ml，30mmol)，并在室温下继续搅拌过夜。给混合物加入饱和碳酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并过滤。然后将在二噁烷中的4M盐酸(50ml，200mmol)加入滤液中并蒸发浓缩。通过硅胶色谱法(洗脱液：环己烷/二氯甲烷：20/1)纯化残余物。合并产物级分，加入在二噁烷中的4M盐酸(50ml，200mmol)，并在30℃的水浴温度下蒸发浓缩。得到2.14g目标化合物(理论值的30％，纯度99％)。
Figure BDA0003895832780001131
实施例78A
1,1-二环丙基-2,2,3,3,3-五氟丙-1-胺盐酸盐
Figure BDA0003895832780001132
在氩气下，将90ml乙醇、45ml在乙醇中的1M盐酸和(964mg，10％纯度)活性炭载钯加入到N-苄基-1,1-二环丙基-2,2,3,3,3-五氟丙-1-胺盐酸盐(3.22g，9.06mmol)中。在大气压和室温下氢化45分钟。将混合物通过Celite过滤，用乙醇充分洗涤，加入23ml在二噁烷中的4M盐酸，并在30℃的水浴温度下蒸发浓缩。将乙醚加入到残余物中，搅拌10分钟并滤出所得固体。产物无需纯化即可进一步反应。得到1.64g目标化合物(理论值的68％)。
Figure BDA0003895832780001133
实施例79A
N-[(E)-环丙基亚甲基]-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(对映异构体1)
Figure BDA0003895832780001134
在氩气下，将(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(8.65g，71.3mmol)预先加入到430ml二氯甲烷中，在室温下加入环丙烷甲醛(11ml，140mmol)和无水硫酸铜(II)(34.2g，214mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物通过Celite过滤，用乙醚洗涤，蒸发浓缩滤液并在高真空下干燥。得到15.3g目标化合物(理论值的99％，纯度约80％)。
Figure BDA0003895832780001141
实施例80A
N-[1-环丙基-2,2,3,3,3-五氟丙基]-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(非对映异构体1)
Figure BDA0003895832780001142
在手套箱中，在氩气下，将N-[(E)-环丙基亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(对映异构体1)(5.00g，28.9mmol)与氟化四甲基铵(6.45g，69.3mmol)一起预先加入。14小时后，从手套箱中取出反应容器，将110ml THF加入混合物中，在-55℃下缓慢加入溶解在170mlTHF中的三甲基(五氟乙基)硅烷(13ml，72mmol)的溶液。完全加入后，将混合物搅拌30分钟，然后在-30℃小心地加入50ml饱和氯化铵水溶液和165ml水。水相用叔丁基甲基醚萃取两次。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机相各一次。有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。将粗产物借助于硅胶纯化(流动相：环己烷100％至环己烷/乙酸乙酯2/1)。得到4.9g目标化合物(理论值的58％，de>95％)。
Figure BDA0003895832780001143
实施例81A
1-环丙基-2,2,3,3,3-五氟丙-1-胺盐酸盐(对映异构体1)
Figure BDA0003895832780001144
将N-[1-环丙基-2,2,3,3,3-五氟丙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(非对映异构体1)(4.10g，14.0mmol)预先加入130ml乙醚和25ml甲醇中。然后在室温下滴加在乙醚中的2N盐酸(130ml，250mmol)，并在室温下搅拌2.5小时。在30℃的水浴温度下，将反应混合物尽可能地蒸发浓缩。将残余物与10ml乙腈一起搅拌，过滤并用几滴乙腈洗涤。得到2.1g目标化合物(理论值的65％，纯度98％)。
Figure BDA0003895832780001151
实施例82A
N-[(E)-环丙基亚甲基]-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(对映异构体2)
Figure BDA0003895832780001152
在氩气下，将(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(13.0g，107mmol)预先加入640ml二氯甲烷中，在室温下加入环丙烷甲醛(15.0g，214mmol)和无水硫酸铜(II)(51.2g，321mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物通过Celite过滤，用乙醚洗涤，蒸发浓缩滤液并在高真空下干燥。得到18.9g目标化合物(理论值的100％，纯度约98％)。
Figure BDA0003895832780001153
实施例83A
N-[1-环丙基-2,2,3,3,3-五氟丙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(非对映异构体2)
Figure BDA0003895832780001154
在手套箱中，在氩气下，将N-[(E)-环丙基亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(对映异构体2)(5.10g，98％纯度，28.8mmol)与氟化四甲基铵(6.45g，69.2mmol)一起预先加入。14小时后，从手套箱中取出反应容器，将110ml THF加入混合物中，在-55℃下缓慢加入溶解在170ml THF中的三甲基(五氟乙基)硅烷(13ml，72mmol)溶液。完全加入后，将混合物搅拌30分钟，然后在-30℃小心地加入50ml饱和氯化铵水溶液和165ml水。水相用叔丁基甲基醚萃取两次。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机相各一次。有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。将粗产物借助于硅胶纯化(流动相：环己烷100％至环己烷/乙酸乙酯2/1)。得到5.8g目标化合物(理论值的69％，>95％)。
Figure BDA0003895832780001161
实施例84A
1-环丙基-2,2,3,3,3-五氟丙-1-胺盐酸盐(对映异构体2)
Figure BDA0003895832780001162
将N-[1-环丙基-2,2,3,3,3-五氟丙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(非对映异构体2)(5.00g，17.0mmol)预先加入150ml乙醚和31ml甲醇中。然后在室温下滴加在乙醚中的2N盐酸(150ml，2.0M，300mmol)，并在室温下搅拌2.5小时。在30℃的水浴温度下，将反应溶液尽可能蒸发浓缩。将残余物与10ml乙腈一起搅拌，过滤并用几滴乙腈洗涤。得到2.5g目标化合物(理论值的64％，纯度98％)。
Figure BDA0003895832780001163
实施例85A
N-[(1E)-2,2-二甲基丙叉基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(对映异构体1)
Figure BDA0003895832780001164
在氩气下，将(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(15.0g，124mmol)预先加入650ml二氯甲烷中，在室温下加入新戊醛(27ml，250mmol)和无水硫酸铜(II)(59.3g，371mmol)。将混合物在室温下搅拌4天。将反应混合物通过Celite过滤，用乙醚洗涤，蒸发浓缩滤液并在高真空下干燥。得到22.7g目标化合物(理论值的97％)。
Figure BDA0003895832780001165
实施例86A
2-甲基-N-[1,1,1,2,2-五氟-4,4-二甲基戊-3-基]丙烷-2-亚磺酰胺(非对映异构体1)
Figure BDA0003895832780001171
在手套箱中，在氩气下，将N-[(1E)-2,2-二甲基亚丙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(对映异构体1)(3.50g，18.5mmol)与氟化四甲基铵(4.13g，44.4mmol)一起预先加入。14小时后，从手套箱中取出反应容器，将56ml THF加入混合物中，在-78℃下缓慢加入溶解在82ml THF中的三甲基(五氟乙基)硅烷(8.1ml，46mmol)溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌3.5小时。在约-50℃，将饱和氯化铵水溶液和水加入到反应溶液中。水相用乙酸乙酯萃取两次。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机相各一次。有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。通过硅胶(流动相：环己烷，然后环己烷/乙酸乙酯：5/1)纯化残余物。得到4.25g目标化合物(理论值的73％，纯度98％，de>95％)。
Figure BDA0003895832780001172
实施例87A
1,1,1,2,2-五氟-4,4-二甲基戊-3-胺盐酸盐(对映异构体1)
Figure BDA0003895832780001173
将2-甲基-N-[1,1,1,2,2-五氟-4,4-二甲基戊-3-基]丙烷-2-亚磺酰胺(非对映异构体1)(4.14g，98％纯度，13.1mmol)预先加入240ml乙醚和48ml甲醇中。然后加入在乙醚中的2N盐酸(240ml，480mmol)，在室温下搅拌2.5小时。在35℃的水浴温度下，将反应溶液尽可能蒸发浓缩。将残余物与约5ml乙醚一起搅拌，过滤，干燥残余物。加入20ml 20％浓度的氢氧化钾溶液，用二氯甲烷萃取三次。将在乙醚中的2N盐酸加入到合并的有机相中，并在35℃的浴温下蒸发浓缩，并在高真空下干燥。得到2.94g目标化合物(理论值的89％)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。
Figure BDA0003895832780001181
实施例88A
N-[(1E)-2,2-二甲基亚丙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(对映异构体2)
Figure BDA0003895832780001182
在氩气下，将(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(15.0g，124mmol)预先加入650ml二氯甲烷中，在室温下加入新戊醛(27ml，250mmol)和无水硫酸铜(II)(59.3g，371mmol)。将混合物在室温下搅拌4天。再次加入硫酸铜(24.7g，155mmol)并在室温下继续搅拌过夜。将反应混合物通过Celite过滤，用乙醚洗涤，蒸发浓缩滤液并在高真空下干燥。得到20.15g目标化合物(理论值的86％)。
Figure BDA0003895832780001183
实施例89A
2-甲基-N-[1,1,1,2,2-五氟-4,4-二甲基戊-3-基]丙烷-2-亚磺酰胺(非对映异构体2)
Figure BDA0003895832780001184
氩气下！将烧瓶和氟化四甲基铵放在手套箱中过夜用于干燥！在手套箱中，在氩气下，将N-[(1E)-2,2-二甲基亚丙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(对映异构体2)(4.38g，80％纯度，18.5mmol)与氟化四甲基铵(4.13g，44.4mmol)一起预先加入。14小时后，从手套箱中取出反应容器，将56ml THF加入混合物中，在-78℃下缓慢加入溶解在82ml THF中的三甲基(五氟乙基)硅烷(8.1ml，46mmol)溶液。将反应混合物在-70℃下搅拌3小时，然后缓慢解冻，在室温下搅拌过夜。将饱和氯化铵水溶液和水小心地加入到反应溶液中。水相用乙酸乙酯萃取两次。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机相各一次。有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。将残余物借助于硅胶纯化(流动相：100％环己烷，然后环己烷/乙酸乙酯：2/1)。得到3.81g目标化合物(理论值的65％，纯度98％，de>90％)。
Figure BDA0003895832780001191
实施例90A
1,1,1,2,2-五氟-4,4-二甲基戊-3-胺盐酸盐(对映异构体2)
Figure BDA0003895832780001192
将2-甲基-N-[1,1,1,2,2-五氟-4,4-二甲基戊-3-基]丙烷-2-亚磺酰胺(非对映异构体2)(3.73g，12.0mmol)预先加入220ml乙醚和44ml甲醇中。然后加入在乙醚中的2N盐酸(220ml，440mmol)，在室温下搅拌2.5小时。在35℃的水浴温度下，将反应溶液尽可能蒸发浓缩。将残余物与乙醚一起搅拌并在高真空下干燥。得到2.48g目标化合物(理论值的81％，纯度95％)。
Figure BDA0003895832780001193
实施例91A
7-氯-N-[1-环丙基-2,2,3,3,3-五氟丙基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(对映异构体1)
Figure BDA0003895832780001194
将7-氯-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸(300mg，805μmol)预先加入7.5ml乙腈中。加入1-环丙基-2,2,3,3,3-五氟丙-1-胺盐酸盐(对映体1)(204mg，98％纯度，886μmol)和N,N-二异丙基乙胺(560μl，3.2mmol)。然后将T3P溶液(丙烷膦酸环酐，50％在乙酸乙酯中；570μl，970μmol)加入混合物中。将反应溶液在室温下搅拌过夜。将水加入混合物中，滤出沉淀的固体，用水洗涤并在高真空下干燥。得到439mg目标化合物(理论值的99％，纯度99％)。
Figure BDA0003895832780001201
实施例92A
7-氯-N-[1-环丙基-2,2,3,3,3-五氟丙基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(对映异构体2)
Figure BDA0003895832780001202
将7-氯-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸(300mg，805μmol)预先加入7.5ml乙腈中。加入1-环丙基-2,2,3,3,3-五氟丙-1-胺盐酸盐(对映体2)(204mg，98％纯度，886μmol)和N,N-二异丙基乙胺(560μl，3.2mmol)。然后将T3P溶液(丙烷膦酸环酐，50％在乙酸乙酯中；570μl，970μmol)加入混合物中。将反应溶液在室温下搅拌过夜。将水加入混合物中，滤出沉淀的固体，用水洗涤并在高真空下干燥。得到422mg目标化合物(理论值的96％，纯度100％)。
Figure BDA0003895832780001203
实施例93A
7-氯-N-(1,1-二环丙基-2,2,2-三氟乙基)-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780001211
将7-氯-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸(100mg，268μmol)、1,1-二环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐(63.7mg，295μmol)和N,N-二异丙基乙胺(160μl，940μmol)预先加入2.4ml乙酸乙酯中。加入T3P溶液(丙烷膦酸环酐，50％在乙酸乙酯中；630μl，1.1mmol)，将混合物在80℃下搅拌2小时。将水加入混合物中，用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化残余物。蒸发浓缩合并的产物级分。将残余物溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。将合并的水相用二氯甲烷再萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。得到101mg目标化合物(理论值的70％，纯度99％)。
Figure BDA0003895832780001212
实施例94A
7-氯-N-(1,1-二环丙基-2,2,3,3,3-五氟丙基)-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780001221
将7-氯-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸(140mg，376μmol)、1,1-二环丙基-2,2,3,3,3-五氟丙-1-胺盐酸盐(110mg，413μmol)和N,N-二异丙基乙胺(230μl，1.3mmol)预先加入乙酸乙酯中。加入T3P溶液(丙烷膦酸环酐，50％在乙酸乙酯中；890μl，1.5mmol)，将混合物在80℃下搅拌2小时。将水加入混合物中，用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化残余物。蒸发浓缩合并的产物级分。将残余物溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。将合并的水相用二氯甲烷再萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。得到88mg目标化合物(理论值的40％，纯度99％)。
Figure BDA0003895832780001222
实施例95A
7-氯-6-氟-4-氧代-N-[1,1,1,2,2-五氟-4,4-二甲基戊-3-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(对映异构体1)
Figure BDA0003895832780001231
将7-氯-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸(300mg，805μmol)预先加入7.5ml乙腈中。加入1,1,1,2,2-五氟-4,4-二甲基戊-3-胺盐酸盐(对映体1)(214mg，100％纯度，886μmol)和N,N-二异丙基乙胺(560μl，3.2mmol)。加入T3P溶液(丙烷膦酸环酐，50％在乙酸乙酯中；570μl，970μmol)。将反应溶液在室温下搅拌过夜。将1,1,1,2,2-五氟-4,4-二甲基戊-3-胺盐酸盐(对映体1)(97mg，403μmol)再次加入到反应溶液中，并在室温下搅拌2天。将1,1,1,2,2-五氟-4,4-二甲基戊-3-胺盐酸盐(对映体1)(97mg，403μmol)、N,N-二异丙基乙胺(280μl，1.6mmol)和T3P将溶液(丙烷膦酸环酐，50％在乙酸乙酯中；285μl，480μmol)再次加入到反应溶液中，并在室温下搅拌2天。将反应溶液用二氯甲烷稀释，并用水洗涤两次。将合并的水相用二氯甲烷再萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。通过硅胶(流动相：环己烷/乙酸乙酯梯度：乙酸乙酯4％至32％)纯化残余物。得到318mg目标化合物(理论值的71％，纯度100％)。
Figure BDA0003895832780001232
实施例96A
7-氯-6-氟-4-氧代-N-[1,1,1,2,2-五氟-4,4-二甲基戊-3-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(对映异构体2)
Figure BDA0003895832780001233
将7-氯-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸(300mg，805μmol)预先加入7.5ml乙腈中。加入1,1,1,2,2-五氟-4,4-二甲基戊-3-胺盐酸盐(对映体2)(214mg，100％纯度，886μmol)和N,N-二异丙基乙胺(560μl，3.2mmol)。加入T3P溶液(丙烷膦酸环酐，50％在乙酸乙酯中；570μl，970μmol)。将反应溶液在室温下搅拌过夜。将1,1,1,2,2-五氟-4,4-二甲基戊-3-胺盐酸盐(对映体2)(97mg，403μmol)再次加入到反应溶液中，并在室温下搅拌2天。将1,1,1,2,2-五氟-4,4-二甲基戊-3-胺盐酸盐(对映体2)(97mg，403μmol)、N,N-二异丙基乙胺(280μl，1.6mmol)和T3P溶液(丙烷膦酸环酐，50％在乙酸乙酯中；285μl，480μmol)再次加入到反应溶液中，并在室温下搅拌2天。将反应溶液用二氯甲烷稀释，并用水洗涤两次。将合并的水相用二氯甲烷再萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。通过硅胶(流动相：环己烷/乙酸乙酯梯度：乙酸乙酯4％至32％)纯化残余物。得到373mg目标化合物(理论值的82％，纯度99％)。
Figure BDA0003895832780001241
实施例97A
7-氯-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(对映异构体纯)
Figure BDA0003895832780001242
将16.5ml(28.2mmol)2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物(T3P，50％在乙酸乙酯中)滴加到2.50g(7.05mmol)7-氯-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸、1.55g(7.75mmol)3,3,4,4,4-五氟丁烷-2-胺盐酸盐(对映异构体纯的)和3.7ml(21.1mmol)DIPEA在70ml乙酸乙酯中的溶液中。在80℃下搅拌过夜。蒸发浓缩反应混合物并倒入水中。滤出沉淀，溶解在DCM中，用硫酸钠干燥，过滤，在减压下除去溶剂。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步。得到3.35g(理论值的95％，纯度100％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780001251
实施例98A
7-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(对映异构体纯)
Figure BDA0003895832780001252
根据AAV3，使5.00g(10.0mmol)的7-氯-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁烷-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(对映异构体纯)与1.36g(11.0mmol)(3S)-吡咯烷-3-醇盐酸盐和7.0ml(40.0mmol)N,N-二异丙基乙胺在37ml二甲基甲酰胺中反应。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。通过正相色谱法(环己烷/乙酸乙酯梯度)纯化粗产物。得到4.99g(理论值的88％，纯度97％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780001253
工作实施例:
实施例1
1-(2,6-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-(4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780001261
根据AAV1，使99.9mg(237μmol)的1-(2,6-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与40.1mg(284μmol)4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-胺，在108mg(284μmol)HATU和103μl(593μmol)DIPEA存在下，在2.4ml DMF中反应。通过制备型HPLC直接纯化反应混合物[在UVmax：265nm，柱：Chromatorex C18,10μm，125x30mm，溶剂：乙腈/0.05％甲酸梯度(0至3分钟，10％乙腈至15分钟90％乙腈和另外3分钟90％乙腈)]。合并产物级分，除去溶剂并冻干。得到107mg(理论值的82％，纯度99％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780001262
实施例2
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-1-(2,6-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780001263
根据AAV1，使99.9mg(237μmol)的1-(2,6-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与49.9mg(284μmol)(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐在108mg(284μmol)HATU和103μl(593μmol)DIPEA存在下，在2.4ml DMF中反应。然后通过制备型HPLC直接纯化反应混合物[在UVmax：265nm，柱：Chromatorex C18,10μm，125x30mm，溶剂：乙腈/0.05％甲酸梯度(0至3分钟10％乙腈至15分钟90％乙腈和另外3分钟90％乙腈)]。合并产物级分，除去溶剂并冻干。得到100mg(理论值的77％，纯度99％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780001271
实施例3
1-(2,6-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780001272
根据AAV1，使100mg(237μmol)的1-(2,6-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与46.6mg(285μmol)(2S)-1,1,1-三氟丁-2-胺盐酸盐在108mg(285μmol)HATU和103μl(593μmol)DIPEA存在下，在2.4ml DMF中反应。然后将反应混合物用2ml盐酸水溶液稀释，并通过制备型HPLC纯化[UVmax：265nm，柱：Chromatorex C18,10μm，125×30mm，溶剂：乙腈/0.05％甲酸梯度(0至3分钟10％乙腈至15分钟90％乙腈，和另外3分钟90％乙腈)。合并产物级分，除去溶剂并冻干。得到32.7mg(理论值的26％，纯度100％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780001273
实施例4
1-(2,6-二氟苯基)-6-氟-7-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780001281
根据AAV3，使50.0mg(108μmol)的7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-6-氟-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁烷-2-基]-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺与8.91mg(119μmol)2-(甲基氨基)乙醇在66μl(0.38mmol)DIPEA存在下在0.5mlDMF中使反应。然后将混合物用乙腈、水和0.2ml盐酸水溶液稀释，粗制溶液用制备型HPLC(乙腈/水，含有甲酸，C18RP-HPLC)纯化。合并产物级分，在真空中浓缩并从乙腈/水中冻干过夜。得到37.9mg(理论值的70％，纯度100％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780001282
实施例5
N-(双环[1.1.1]戊-1-基)-1-(2,6-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780001283
根据AAV1，使100mg(237μmol)的1-(2,6-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与34.1mg(285μmol)双环[1.1.1]戊-1-胺盐酸盐在108mg(285μmol)HATU和103μl(593μmol)DIPEA存在下在2.4ml DMF中反应。然后将反应混合物用2ml盐酸水溶液稀释，并通过制备型HPLC纯化两次[UV max：265nm，柱：Chromatorex C18,10μm，125×30mm，溶剂：乙腈/0.05％甲酸梯度(0至3分钟10％乙腈，至15分钟90％乙腈和另外3分钟90％乙腈)]。合并产物级分，除去溶剂并冻干。得到3mg(理论值的2％，纯度100％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780001291
实施例6
7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780001292
根据AAV3，使417mg(717μmol)的6-氟-4-氧代-7-(1-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-1-基氧基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁烷-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺与120mg(861μmol)(3R,4R)-吡咯烷-3,4-二醇盐酸盐在437μl(2.51mmol)DIPEA的存在下在7.25ml DMF中反应。然后将反应溶液加入80ml水中，用2ml 1M盐酸水溶液酸化，抽滤沉淀并用水洗涤。将残余物溶于6ml乙腈中，并通过制备型HPLC(乙腈/水，含甲酸，C18RP-HPLC)纯化。合并产物级分并在真空中浓缩，将残余物从乙腈/水中冻干过夜。得到296mg(理论值的74％，纯度99％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780001293
实施例7
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780001301
根据AAV1，使1.00g(2.28mmol)7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与480mg(2.73mmol)(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐在1.04g(2.73mmol)HATU和991μl(5.69mmol)DIPEA存在下在23ml DMF中反应。然后用1M盐酸水溶液酸化，并用200ml水和100ml乙酸乙酯稀释。分离各相，水相用60ml乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用50ml pH7的缓冲液和50ml饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。通过正相色谱法(环己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，合并级分，在真空中浓缩并从乙腈/水中冻干过夜。得到1.05g(理论值的83％，纯度100％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780001302
实施例8
7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
Figure BDA0003895832780001303
根据AAV1，使2.77g(6.31mmol)7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与1.51g(7.57mmol)的3,3,4,4,4-五氟丁-2-胺盐酸盐(外消旋体)在2.88g(7.57mmol)HATU和3.84ml(22.1mmol)DIPEA的存在下在30ml DMF中反应。随后将反应溶液滴加到3ml 1M盐酸水溶液和300ml冰水的混合物中。将形成的沉淀滤出，干燥并通过正相色谱法(环己烷/乙酸乙酯)纯化。得到2.40g(理论值的65％，纯度100％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780001311
通过手性SFC将2.40g标题化合物(非对映异构体混合物)分离成非对映异构体(制备型SFC：柱Daicel Chiralpak AD，5μm，250×30mm；流动相：85％二氧化碳，15％异丙醇；温度：38℃；流速：130ml/分钟；压力：140巴；紫外检测：210nm。)。
得到(以从柱中洗脱的顺序)1.15g来自实施例9的非对映异构体1(99％de)Rt＝3.23min，1.09g来自实施例10的非对映异构体2(94％de)Rt＝4.79min。
[分析型SFC：柱Daicel Chiralpak AD-3,3μm，100x4.6mm；流动相：90％二氧化碳，10％异丙醇；温度：60℃；流速：3.0ml/分钟；压力：130巴；紫外检测：220nm]。
通过正相色谱法(环己烷/乙酸乙酯)再次纯化非对映异构体1。得到903mg(理论值的24％，纯度99％)实施例9的化合物。
通过正相色谱法(环己烷/乙酸乙酯)再次纯化非对映异构体2。得到912mg(理论值的25％，纯度99％)实施例10的化合物。
实施例9
7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体1)
Figure BDA0003895832780001312
实施例10
7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体2)
Figure BDA0003895832780001313
根据AAV1，类似于实施例8，制备以下工作实施例：
Figure BDA0003895832780001321
Figure BDA0003895832780001331
Figure BDA0003895832780001341
Figure BDA0003895832780001351
Figure BDA0003895832780001361
Figure BDA0003895832780001371
Figure BDA0003895832780001381
Figure BDA0003895832780001391
Figure BDA0003895832780001401
Figure BDA0003895832780001411
实施例29
7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-N-(2-甲基戊-3-基)-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体1)
将37mg 7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-(2-甲基戊-3-基)-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)通过手性HPLC分离成非对映异构体(制备型HPLC：柱
Figure BDA0003895832780001421
Chiralpak OX-H，5μm，250×20mm；流动相：80％正庚烷/20％异丙醇；流速15ml/min；温度：35℃，检测：265nm)。
非对映异构体1:13mg(>99％de)。
Rt＝6.27min[分析型HPLC：柱
Figure BDA0003895832780001422
Chiralpak OX-H,1ml/min；5μm,250x4.6mm；流动相：75％异己烷/25％异丙醇+0.2％DEA；检测：265nm]。
LC-MS(方法3):Rt＝1.80min；MS(ESIpos):m/z＝523[M+H]+。
实施例30
7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-N-(2-甲基戊-3-基)-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体2)
将37mg 7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟N-(2-甲基戊-3-基)-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)通过手性HPLC分离成非对映异构体(制备型HPLC:柱
Figure BDA0003895832780001423
Chiralpak OX-H,5μm,250x20mm；流动相：80％正庚烷/20％异丙醇；流速15ml/min；温度：35℃,检测：265nm)。
非对映异构体2:13mg(>99％de)。
Rt＝7.35min[分析型HPLC：柱
Figure BDA0003895832780001424
Chiralpak OX-H,1ml/min；5μm,250x4.6mm；流动相：75％异己烷/25％异丙醇+0.2％DEA；检测：265nm]。
LC-MS(方法3):Rt＝1.80min；MS(ESIpos):m/z＝523[M+H]+。
实施例31
7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[(2)-1-(三氟甲氧基)丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体1)
将218mg 7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[(2)-1-(三氟甲氧基)丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)通过手性HPLC分离成非对映异构体(制备型HPLC：柱
Figure BDA0003895832780001425
Chiralpak ID，5μm，250×20mm；流动相：85％正庚烷/15％异丙醇；流速15ml/min；温度：30℃，检测：220nm)。
非对映异构体1:63.7mg(99％de)。
Rt＝5.50min[分析型HPLC：柱
Figure BDA0003895832780001426
Chiralpak ID,1ml/min；5μm,250x4.6mm；流动相：80％异己烷/20％丙醇；检测：220nm]。
LC-MS(方法3):Rt＝1.78min；MS(ESIpos):m/z＝579[M+H]+。
实施例32
7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[(2)-1-(三氟甲氧基)丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体2)
将218mg 7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[(2)-1-(三氟甲氧基)丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)通过手性HPLC分离成非对映异构体(制备型HPLC：柱
Figure BDA0003895832780001431
Chiralpak ID，5μm，250×20mm；流动相：85％正庚烷/15％异丙醇；流速15ml/min；温度：30℃，检测：220nm)。
非对映异构体2:64.2mg(97.6％de)。
Rt＝6.23min[分析型HPLC：柱
Figure BDA0003895832780001432
Chiralpak ID,1ml/min；5μm,250x4.6mm；流动相：80％异己烷/20％丙醇；检测：220nm]。
LC-MS(方法3):Rt＝1.78min；MS(ESIpos):m/z＝579[M+H]+。
实施例33
7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[(3)-1,1,1,2,2-五氟戊-3-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体1)
将292mg 7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[(3)-1,1,1,2,2-五氟戊-3-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)通过手性HPLC分离成非对映异构体(制备型HPLC：柱
Figure BDA0003895832780001433
Chiralpak IA，5μm，250×20mm；流动相：85％正庚烷/15％异丙醇；流速15ml/min；温度：30℃，检测：220nm)。
非对映异构体1:111.6mg(>99％de)。
Rt＝6.10min[分析型HPLC：柱
Figure BDA0003895832780001434
Chiralpak IA,1ml/min；5μm,250x4.6mm；流动相：80％异己烷/20％异丙醇；检测：265nm]。
LC-MS(方法3):Rt＝1.93min；MS(ESIpos):m/z＝599[M+H]+。
实施例34
7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[(3)-1,1,1,2,2-五氟戊-3-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体2)
将292mg 7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[(3)-1,1,1,2,2-五氟戊-3-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)通过手性HPLC分离成非对映异构体(制备型HPLC：柱
Figure BDA0003895832780001435
Chiralpak IA，5μm，250×20mm；流动相：85％正庚烷/15％异丙醇；流速15ml/min；温度：30℃，检测：220nm)。
非对映异构体2:110.1mg 99.5％de)。
Rt＝6.76min[分析型HPLC：柱
Figure BDA0003895832780001441
Chiralpak IA,1ml/min；5μm,250x4.6mm；流动相：80％异己烷/20％异丙醇；检测：265nm]。
LC-MS(方法3):Rt＝1.93min；MS(ESIpos):m/z＝599[M+H]+。
实施例35
(3R,4R)-1-[3-氟-5-氧代-6-{[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]氨基甲酰基}-8-(2,4,6-三氟苯基)-5,8-二氢-1,8-二氮杂萘-2-基]-4-羟基吡咯烷-3-基乙酸酯
Figure BDA0003895832780001442
将(7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(60.0mg，109μmol)溶于二氯甲烷(1.0ml)中，加入二甲基氨基吡啶(1.34mg，10.9μmol)。在0℃下，滴加乙酰氯(5.4μl，77μmol)，在室温下搅拌3小时。浓缩反应混合物，将残余物溶于乙腈中，通过制备型HPLC(乙腈/水，含甲酸，C18RP-HPLC)纯化。合并产物级分，浓缩并从乙腈/水中冻干过夜。得到25.9mg(理论值的39％，纯度99％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780001443
根据AAV1，类似于实施例1制备以下反应：
Figure BDA0003895832780001451
Figure BDA0003895832780001461
Figure BDA0003895832780001471
Figure BDA0003895832780001481
Figure BDA0003895832780001491
Figure BDA0003895832780001501
实施例45
1-(3,5-二氟吡啶-2-基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[(2)-3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体1)
将486mg 1-(3,5-二氟吡啶-2-基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[(2)-3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)通过手性HPLC分离成非对映异构体(制备型HPLC：柱
Figure BDA0003895832780001511
Chiralpak IE，5μm，250×20mm；流动相：70％正庚烷/30％异丙醇+0.2％二乙胺；流速15ml/min；温度：25℃，检测：270纳米)。
非对映异构体1:172.5mg(>99％de)。
Rt＝4.82min[分析型HPLC：柱
Figure BDA0003895832780001512
Chiralpak IE,1ml/min；3μm,50x4.6mm；流动相：80％异己烷/20％异丙醇+0.2％二乙胺；检测：220nm]。
实施例46
1-(3,5-二氟吡啶-2-基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[(2)-3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体2)
将486mg 1-(3,5-二氟吡啶-2-基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[(2)-3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)通过手性HPLC分离成非对映异构体(制备型HPLC：柱
Figure BDA0003895832780001513
Chiralpak IE，5μm，250×20mm；流动相：70％正庚烷/30％异丙醇+二乙胺；流速15ml/分钟；温度：25℃，检测：270纳米)。
非对映异构体2:160.3mg(>99％de)。
Rt＝7.11min[分析型HPLC：柱
Figure BDA0003895832780001514
Chiralpak IE,1ml/min；3μm,50x4.6mm；流动相：80％异己烷/20％异丙醇+0.2％二乙胺；检测：220nm]。
实施例47
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(阻转异构体1)
将103mg 1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(阻转异构体混合物)通过手性HPLC分离成阻转异构体(制备型HPLC：柱
Figure BDA0003895832780001515
Chiralpak IG，5μm，250×20mm；流动相：75％正庚烷/25％异丙醇+0.2％二乙胺；流速15ml/分钟；温度：30℃，检测：265纳米)。
阻转异构体1:38mg(>99％de)。
Rt＝4.71min[分析型HPLC：柱
Figure BDA0003895832780001516
Chiralpak IG,1ml/min；5μm,250x4.6mm；流动相：70％异己烷/30％异丙醇+0.2％二乙胺；检测：265nm]。
实施例48
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(阻转异构体2)
将103mg 1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(阻转异构体混合物)通过手性HPLC分离成阻转异构体(制备型HPLC:柱
Figure BDA0003895832780001521
Chiralpak IG,5μm,250x20mm；流动相：75％正庚烷/25％异丙醇+0.2％二乙胺；流速15ml/min；温度：30℃,检测：265nm)。
阻转异构体2:40mg(>99％de)。
Rt＝5.95min[分析型HPLC：柱
Figure BDA0003895832780001522
Chiralpak IG,1ml/min；5μm,250x4.6mm；流动相：70％异己烷/30％异丙醇+0.2％二乙胺；检测：265nm]。
实施例49
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(阻转异构体1)
将119mg 1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(阻转异构体混合物)通过手性HPLC分离成阻转异构体(制备型HPLC:柱YMC Chiralart Amylose SA,5μm,250x30mm；流动相：80％正庚烷/20％异丙醇+0.2％二乙胺；流速30ml/min；温度：30℃,检测：265nm)。
阻转异构体1:26mg(>99％de)。
Rt＝4.86min[分析型HPLC：柱YMC Chiralart Amylose SA,1ml/min；5μm,250x4.6mm；流动相：70％正庚烷/30％异丙醇+0.2％二乙胺；检测：265nm]。
实施例50
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(阻转异构体2)
将119mg 1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(阻转异构体混合物)通过手性HPLC分离成阻转异构体(制备型HPLC:柱YMC Chiralart Amylose SA,5μm,250x30mm；流动相：80％正庚烷/20％异丙醇+0.2％二乙胺；流速30ml/min；温度：30℃,检测：265nm)。
阻转异构体2:25mg(99％de)。
Rt＝5.42min[分析型HPLC：柱YMC Chiralart Amylose SA,1ml/min；5μm,250x4.6mm；流动相：70％正庚烷/30％异丙醇+0.2％二乙胺；检测：265nm]。
实施例51
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(阻转异构体1)
将103mg 1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(阻转异构体混合物)通过手性HPLC分离成阻转异构体(制备型HPLC:柱
Figure BDA0003895832780001531
Chiralpak AD-H,5μm,250x20mm；流动相：80％正庚烷/20％乙醇；流速25ml/min；温度：40℃,检测：210nm)。
阻转异构体1:30mg(99％de)。
Rt＝6.04min[分析型HPLC：柱
Figure BDA0003895832780001532
Chiralpak AI,1ml/min；5μm,250x4.6mm；流动相：80％异己烷/20％乙醇；检测：235nm]。
实施例52
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(阻转异构体2)
将103mg 1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(阻转异构体混合物)通过手性HPLC分离成阻转异构体(制备型HPLC:柱
Figure BDA0003895832780001533
Chiralpak AD-H,5μm,250x20mm；流动相：80％正庚烷/20％乙醇；流速25ml/min；温度：40℃,检测：210nm)。
阻转异构体2:30mg(89％de)。
Rt＝7.33min[分析型HPLC：柱
Figure BDA0003895832780001534
Chiralpak AI,1ml/min；5μm,250x4.6mm；流动相：80％异己烷/20％乙醇；检测：235nm]。
实施例53
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-7-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁-1-基)-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780001535
将50mg N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-4-氧代-7-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(84.3μmol)溶解于DMF(980μl)中。加入3-甲基氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(20.8mg，169μmol)和N,N-二异丙基乙胺(51μl，290μmol)，在室温下搅拌2小时。然后给反应混合物加入0.3ml1N盐酸和1ml乙腈，并通过制备型HPLC(乙腈/水，含甲酸，C18RP-HPLC)纯化。合并产物级分，浓缩并从乙腈/水中冻干过夜。得到36.2mg(理论值的78％，纯度99％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780001541
实施例54
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-7-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780001542
将50mg N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-4-氧代-7-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(84.3μmol)溶解于DMF(980μl)中。加入氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(18.5mg，169μmol)和N,N-二异丙基乙胺(51μl，290μmol)，在室温下搅拌2小时。然后给反应混合物加入0.3ml 1N盐酸和1ml乙腈，并通过制备型HPLC(乙腈/水，含甲酸，C18RP-HPLC)纯化。合并产物级分，浓缩并从乙腈/水中冻干过夜。得到32.2mg(理论值的71％，纯度99％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780001551
实施例55
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-7-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780001552
将80mg N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-4-氧代-7-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(135μmol)溶解在DMF(980μl)中。加入2-(甲基氨基)乙醇(20.3mg，270μmol)和N,N-二异丙基乙胺(82μl，470μmol)，在室温下搅拌2小时。给反应混合物加入0.2ml 1N盐酸和2ml乙腈，并通过制备型HPLC(乙腈/水，含甲酸，C18RP-HPLC)纯化。合并产物级分，浓缩并从乙腈/水中冻干过夜。得到45.1mg(理论值的62％，纯度99％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780001561
实施例56
N-(二环丙基甲基)-1-(3,5-二氟吡啶-2-基)-6-氟-7-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁-1-基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780001562
将50mg 1-(3,5-二氟吡啶-2-基)-6-氟-7-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸(123μmol)溶解在DMF(980μl)中。加入HATU(56.2mg，148μmol)，N,N-二异丙基乙胺(54μl，308μmol)和1,1-二环丙基甲胺(15.1mg，135μmol)，在室温下搅拌2小时。给反应混合物加入0.1ml 1M盐酸和1ml乙腈，并通过制备型HPLC(乙腈/水，含甲酸，C18RP-HPLC)纯化。合并产物级分，浓缩并从乙腈/水中冻干过夜。得到48.7mg(理论值的78％，纯度99％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780001563
实施例57
6-氟-7-[(2S)-2-(羟基甲基)哌啶-1-基]-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780001571
将50mg 6-氟-4-氧代-7-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁烷-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(86.0μmol)溶解在DMF(980μl)中。加入(2S)-哌啶-2-基甲醇(19.8mg，172μmol)和N,N-二异丙基乙胺(52μl，300μmol)，并在室温下搅拌2小时。然后向反应混合物中加入0.3ml 1M盐酸和1ml乙腈，通过制备型HPLC(乙腈/水，含甲酸，C18RP-HPLC)纯化。合并产物级分，浓缩并从乙腈/水中冻干过夜。得到37.3mg(理论值的77％，纯度99％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780001572
实施例58
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-7-[(2S)-2-(羟基甲基)哌啶-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780001581
50mg N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-4-氧代-7-(1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-基氧基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
将50mg N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-4-氧代-7-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(84.3μmol)溶解于DMF(980μl)中。加入(2S)-哌啶-2-基甲醇(19.4mg，169μmol)和N,N-二异丙基乙胺(51μl，290μmol)，并在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入0.3ml 1N盐酸和1ml乙腈，通过制备型HPLC(乙腈/水，含甲酸，C18RP-HPLC)纯化。合并产物级分，浓缩并从乙腈/水中冻干过夜。得到36.5mg(理论值的75％，纯度99％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780001582
实施例59
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780001591
根据AAV1，使61.7mg(80％纯度，113μmol)的6-氟-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与29.7mg(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐(169μmol)在64.4mg(169μmol)HATU和98μl(560μmol)DIPEA存在下在3.0ml DMF中反应。将反应混合物用0.5ml盐酸水溶液稀释，并通过制备型HPLC纯化[UV max：265nm，柱：ChromatorexC18,10μm，125×30mm，溶剂：乙腈/0.05％甲酸梯度(0至3分钟10％乙腈至15分钟90％乙腈和另外3分钟90％乙腈)]。合并产物级分，除去溶剂并冻干。得到27.2mg(理论值的43％，纯度100％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780001592
实施例60
N-叔丁基-7-(二甲基氨基)-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780001593
将7-氯-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸(120mg,322μmol)预先加入在2.4ml DMF中，加入HATU(147mg，386μmol)和N,N-二异丙基乙胺(200μl，1.1mmol)，在室温下搅拌30分钟。加入2-甲基丙-2-胺(41μl，390μmol)，并在室温下搅拌5分钟。5分钟后，将水加入反应混合物中。将所得悬浮液静置过夜。第二天早上，形成了可通过抽吸过滤的固体。通过柱色谱法(硅胶；流动相：二氯甲烷/甲醇梯度：100/0至100/1)纯化该残余物。得到23mg(理论值的16％)目标化合物。
Figure BDA0003895832780001601
实施例61
7-(二甲基氨基)-6-氟-N-(2-甲基丁-2-基)-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780001602
将7-氯-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸(120mg,322μmol)预先加入在2.4ml DMF中，加入HATU(147mg，386μmol)和N,N-二异丙基乙胺(200μl，1.1mmol)，在室温下搅拌30分钟。加入2-甲基丁-2-胺(45μl，390μmol)，并在室温下搅拌5分钟。5分钟后，将水加入反应混合物中。将所得悬浮液静置过夜。第二天早上，形成了可通过抽吸过滤的固体。通过柱色谱法(硅胶；流动相：二氯甲烷/甲醇梯度：100/0至100/1)纯化该残余物。得到19mg(理论值的13％)目标化合物。
Figure BDA0003895832780001603
实施例62
7-(二甲基氨基)-6-氟-4-氧代-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780001604
将7-氯-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸(120mg,322μmol)预先加入在2.4ml DMF中，加入HATU(147mg，386μmol)和N,N-二异丙基乙胺(200μl，1.1mmol)，在室温下搅拌30分钟。加入1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-胺(49.1mg，386μmol)，在室温下搅拌5分钟。5分钟后，将水加入反应混合物中。将所得悬浮液静置过夜。第二天早上，形成了可通过抽吸过滤的固体。通过柱色谱法(硅胶；流动相：二氯甲烷/甲醇梯度：100/0至100/1)纯化该残余物。得到30mg(理论值的19％)目标化合物。
Figure BDA0003895832780001611
实施例63
7-(二甲基氨基)-6-氟-4-氧代-N-(4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780001612
将7-氯-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸(120mg,322μmol)预先加入在2.4ml DMF中，加入HATU(147mg，386μmol)和N,N-二异丙基乙胺(200μl，1.1mmol)，在室温下搅拌30分钟。加入4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-胺盐酸盐(68.6mg，386μmol)，在室温下搅拌5分钟。5分钟后，将水加入反应混合物中。将所得悬浮液静置过夜。第二天早上，形成了可通过抽吸过滤的固体。通过柱色谱法(硅胶；流动相：二氯甲烷/甲醇梯度：100/0至100/1)纯化该残余物。得到24mg(理论值的15％)目标化合物。
Figure BDA0003895832780001613
实施例64
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-7-{[(2S)-2-羟基丙基](甲基)氨基}-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780001621
将7-氯-N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(60.0mg,122μmol)预先加入1.2ml DMF中，加入(2S)-1-(甲基氨基)丙-2-醇(21.7mg，243μmol)和N,N-二异丙基乙胺(74μl，430μmol)，在室温下搅拌2小时。给反应溶液加入乙腈/水，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。合并产物级分并在真空中浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液萃取两次。将合并的水相用二氯甲烷再萃取一次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。得到47mg目标化合物(理论值的70％)。
Figure BDA0003895832780001622
实施例65
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[乙基(2-羟基丙基)氨基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
Figure BDA0003895832780001631
将7-氯-N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(80.0mg,162μmol)预先加入1.6ml乙腈中，加入1-(乙基氨基)丙-2-醇(33.4mg，324μmol；外消旋体)和N,N-二异丙基乙胺(99μl，570μmol)，并在室温下搅拌2小时。然后将反应溶液在真空中浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，并加入水。将水相用1M盐酸酸化并萃取两次。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液振摇一次，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。得到76mg目标化合物(理论值的82％)。
Figure BDA0003895832780001632
实施例66
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[乙基(2-羟基丙基)氨基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体1)
将69mg N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[乙基(2-羟基丙基)氨基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)通过手性HPLC分离成非对映异构体(制备型HPLC：柱
Figure BDA0003895832780001633
Chiralpak AD-H，5μm，250x20；流动相：80％正庚烷/20％异丙醇；流速15ml/min；温度：25℃，检测：210nm)。
非对映异构体1:30mg(>99％de)。
Rt＝1.37min[分析型HPLC：柱
Figure BDA0003895832780001634
Chiralpak AD,1ml/min；3μm,50x4.6mm；流动相：80％异己烷/20％异丙醇；检测：220nm]。
Figure BDA0003895832780001641
实施例67
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[乙基(2-羟基丙基)氨基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体2)
将69mg N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[乙基(2-羟基丙基)氨基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)通过手性HPLC分离成非对映异构体(制备型HPLC：柱
Figure BDA0003895832780001642
Chiralpak AD-H，5μm，250x20；流动相：80％正庚烷/20％异丙醇；流速15ml/min；温度：25℃，检测：210nm)。
非对映异构体2:30mg(>99％de)。
Rt＝2.31min[分析型HPLC：柱
Figure BDA0003895832780001643
Chiralpak AD,1ml/min；3μm,50x4.6mm；流动相：80％异己烷/20％异丙醇；检测：220nm]。
Figure BDA0003895832780001644
实施例68
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-7-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺三氟乙酸盐(阻转异构体混合物)
Figure BDA0003895832780001651
将7-氯-1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(阻转异构体混合物,纯度57％,90.0mg,176μmol)预先加入1.7ml DMF中，加入乙二酸-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(1：1)(46.7mg，247μmol)和N,N-二异丙基乙胺(150μl，880μmol)，在室温下搅拌过夜。给反应溶液加入乙腈/水，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。(级分1)。合并产物级分并在真空中浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液萃取两次。将合并的水相用二氯甲烷再萃取一次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。得到74mg目标化合物(理论值的60％，纯度98％)。
Figure BDA0003895832780001652
实施例69
7-[3,3-双(羟基甲基)氮杂环丁-1-基]-1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(阻转异构体混合物)
Figure BDA0003895832780001661
将1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-7-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺三氟乙酸盐(阻转异构体混合物,70.0mg,102μmol)预先加入三氟乙酸(640μl，8.3mmol)中，加入640μl水和0.2ml乙腈，在室温下搅拌4天。通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化反应溶液。在真空中浓缩产物级分，将残余物溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。将合并的水相用二氯甲烷再萃取一次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。得到60mg目标化合物(理论值的98％，纯度98％)。
Figure BDA0003895832780001662
实施例70
7-[3,3-双(羟基甲基)氮杂环丁-1-基]-1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(阻转异构体1)
将55mg 7-[3,3-双(羟基甲基)氮杂环丁-1-基]-1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(阻转异构体混合物)通过手性HPLC分离成阻转异构体(制备型HPLC:柱
Figure BDA0003895832780001663
Chiralpak OX-H,5μm,250x20mm；流动相：80％正庚烷/20％乙醇+0.2％二乙胺；流速20ml/min；温度：23℃,检测：220nm)。将产物级分在30℃下蒸发浓缩。
阻转异构体1:22mg(>99％立体化学纯度)。
Rt＝4.16min[分析型HPLC：柱
Figure BDA0003895832780001671
Chiralpak OX,1ml/min；3μm,50x4.6mm；
流动相：90％正己烷/20％乙醇+0.2％二乙胺；检测：220nm]。
Figure BDA0003895832780001672
实施例71
7-[3,3-双(羟基甲基)氮杂环丁-1-基]-1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(阻转异构体2)
将55mg 7-[3,3-双(羟基甲基)氮杂环丁-1-基]-1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(阻转异构体混合物)通过手性HPLC分离成阻转异构体(制备型HPLC:柱
Figure BDA0003895832780001673
Chiralpak OX-H,5μm,250x20mm；流动相：80％正庚烷/20％乙醇+0.2％二乙胺；流速20ml/min；温度：23℃,检测：220nm)。将产物级分在30℃下蒸发浓缩。
阻转异构体2:22mg(>98.5％立体化学的纯度)。
Rt＝6.25min[分析型HPLC：柱
Figure BDA0003895832780001674
Chiralpak OX,1ml/min；3μm,50x4.6mm；流动相：90％正己烷/20％乙醇+0.2％二乙胺；检测：220nm]。
Figure BDA0003895832780001675
实施例72
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-7-{[(2S)-2-羟基丙基](甲基)氨基}-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(阻转异构体混合物)
Figure BDA0003895832780001681
将7-氯-1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(阻转异构体混合物,纯度57％,90.0mg,176μmol)预先加入到1.8ml DMF中，加入(2S)-1-(甲基氨基)丙-2-醇(31.4mg,353μmol)和N,N-二异丙基乙胺(110μl，620μmol)，在室温下搅拌过夜。将反应溶液加入水中，将所得固体搅拌约30分钟，然后过滤，用水洗涤并在高真空下干燥。通过厚层色谱法(流动相：环己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化残余物。
得到31mg目标化合物(理论值的31％，纯度98％)。
Figure BDA0003895832780001682
实施例73
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-N-(2-甲基丁-2-基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(阻转异构体混合物)
Figure BDA0003895832780001691
将1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸(80.0mg,176μmol)预先加入1.2ml DMF中，加入HATU(80.1mg，211μmol)和N,N-二异丙基乙胺(110μl，610μmol)，在室温下搅拌30分钟。加入2-甲基丁-2-胺(18.4mg，211μmol)，在室温下搅拌过夜。该反应溶液加入乙腈/水/TFA，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。在真空中尽可能浓缩产物级分，残余物用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。将合并的水相用二氯甲烷再萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。得到58mg目标化合物(理论值的62％，纯度99％)。
Figure BDA0003895832780001692
实施例74
N-叔丁基-1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(阻转异构体混合物)
Figure BDA0003895832780001693
将1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸(100mg,219μmol)预先加入3.1ml DMF中，加入HATU(100mg，263μmol)和N,N-二异丙基乙胺(130μl，770μmol)，在室温下搅拌30分钟。加入2-甲基丙-2-胺(19.3mg，263μmol)，并在室温下搅拌过夜。给反应溶液加入乙腈/水/TFA，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。在真空中尽可能浓缩产物级分，残余物用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。将合并的水相用二氯甲烷再萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。得到86mg目标化合物(理论值的76％，纯度99％)。
Figure BDA0003895832780001701
实施例75
1-(3,5-二氟吡啶-2-基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-N-(2-甲基丁-2-基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780001702
将1-(3,5-二氟吡啶-2-基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸(57.0mg,135μmol)预先加入1.4ml DMF中，加入HATU(61.6mg，162μmol)和N,N-二异丙基乙胺(94μl，540μmol)，在室温下搅拌10分钟。给反应混合物加入2-甲基丁-2-胺(24μl，200μmol)并在室温下搅拌2小时。该反应溶液加入乙腈/水/TFA，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。在真空中尽可能浓缩产物级分，用饱和碳酸氢钠水溶液使残余物呈碱性，用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。得到55mg目标化合物(理论值的82％，纯度98％)。
Figure BDA0003895832780001703
实施例76
1-(3,5-二氟吡啶-2-基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-N-(3-甲基戊-3-基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780001711
将1-(3,5-二氟吡啶-2-基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸(57.0mg,135μmol)预先加入1.4ml DMF中，加入HATU(61.6mg，162μmol)和N,N-二异丙基乙胺(140μl，810μmol)，在室温下搅拌10分钟。给反应混合物加入3-甲基戊-3-胺盐酸盐(27.9mg，202μmol)，在室温下搅拌2小时。给反应溶液加入乙腈/水/TFA，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。在真空中尽可能浓缩产物级分，用饱和碳酸氢钠水溶液使残余物呈碱性，用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。得到51mg目标化合物(理论值的74％，纯度98％)。
Figure BDA0003895832780001712
实施例77
7-[(3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-N-(3-乙基戊-3-基)-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780001713
将7-[(3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸(75.0mg,81％纯度,138μmol)预先加入1.9ml DMF中，加入3-乙基戊-3-胺(19.1mg，166μmol)，N,N-二异丙基乙胺(84μl，480μmol)和HATU(63.1mg，166μmol)，在室温下搅拌4小时。给反应溶液加入乙腈/水/TFA，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。在真空中尽可能浓缩产物级分，用饱和碳酸氢钠水溶液使含水残余物呈碱性，用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。得到59mg目标化合物(理论值的78％，纯度98％)。
Figure BDA0003895832780001721
实施例78
7-[(3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-N-(3-甲基戊-3-基)-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780001722
将7-[(3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸(75.0mg,81％纯度,138μmol)预先加入1.9ml DMF中，加入3-甲基戊-3-胺盐酸盐(22.8mg，166μmol)，N,N-二异丙基乙胺(84μl，480μmol)和HATU(63.1mg，166μmol)，在室温下搅拌4小时。给反应溶液加入乙腈/水/TFA，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。在真空中尽可能浓缩产物级分，用饱和碳酸氢钠水溶液使含水残余物呈碱性，用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。得到63mg目标化合物(理论值的85％，纯度98％)。
Figure BDA0003895832780001723
实施例79
7-[(3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-N-(2-甲基丁-2-基)-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780001731
将7-[(3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸(75.0mg,81％纯度,138μmol)预先加入1.9ml DMF中，加入2-甲基丁-2-胺(19μl，170μmol)，N,N-二异丙基乙胺(84μl，480μmol)和HATU(63.1mg，166μmol)，在室温下搅拌4小时。给反应溶液加入乙腈/水/TFA，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。在真空中尽可能浓缩产物级分，用饱和碳酸氢钠水溶液使含水残余物呈碱性，用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。得到63mg目标化合物(理论值的88％，纯度98％)。
Figure BDA0003895832780001732
实施例80
N-叔丁基-7-[(3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780001733
将7-[(3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸(75.0mg,81％纯度,138μmol)预先加入1.9ml DMF中，加入2-甲基丙-2-胺(17μl，170μmol)，N,N-二异丙基乙胺(84μl，480μmol)和HATU(63.1mg，166μmol)，在室温下搅拌过周末。给反应溶液加入乙腈/水/TFA，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。在真空中浓缩产物级分，将残余物溶于二氯甲烷/少量甲醇中。将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。将合并的水相用二氯甲烷再萃取一次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。得到42mg目标化合物(理论值的60％，纯度98％)。
Figure BDA0003895832780001741
实施例81
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-4-氧代-7-(哌嗪-1-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780001742
将4-[6-{[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]氨基甲酰基}-3-氟-5-氧代-8-(2,4,6-三氟苯基)-5,8-二氢-1,8-二氮杂萘-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(113mg,69％纯度,121μmol)预先加入0.72ml二氯甲烷中，加入三氟乙酸(360μl，4.7mmol)，在室温下搅拌1小时。在真空中浓缩反应溶液，加入乙腈/水/TFA，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的甲醇/水梯度)纯化。将产物级分尽可能蒸发浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液使水相呈碱性。将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过厚层色谱法(流动相：二氯甲烷/2M氨的甲醇溶液＝20/1)进一步纯化粗产物。得到43mg目标化合物(理论值的65％，纯度99％)。
Figure BDA0003895832780001751
实施例82
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-7-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780001752
将(2S)-4-[6-{[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]氨基甲酰基}-3-氟-5-氧代-8-(2,4,6-三氟苯基)-5,8-二氢-1,8-二氮杂萘-2-基]-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(81.5mg,90％纯,112μmol)预先加入0.66ml二氯甲烷中，加入三氟乙酸(330μl，4.3mmol)，并在室温下搅拌1小时。将反应溶液用二氯甲烷稀释，并用饱和氯化钠水溶液洗涤三次。将合并的水相用二氯甲烷再萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。给反应溶液加入乙腈/水/TFA，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。将产物级分尽可能蒸发浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠水溶液使水相呈碱性。将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过厚层色谱法(流动相：二氯甲烷/2N氨的甲醇溶液＝20/1)进一步纯化粗产物。得到26.3mg目标化合物(理论值的40％，纯度95％)。
Figure BDA0003895832780001761
实施例83
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-7-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780001762
将7-氯-N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(1.20g,2.43mmol)预先加入23ml DMF中，加入乙二酸-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(1：1)(644mg，3.40mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.1ml，12mmol)，在室温下搅拌过夜。将水加入到反应溶液中，滤出所得沉淀的固体并在高真空下干燥。通过硅胶色谱法(流动相：100％二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化粗产物。得到1.0g目标化合物(理论值的73％，纯度99％)。
Figure BDA0003895832780001763
实施例84
7-[3,3-双(羟基甲基)氮杂环丁-1-基]-N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780001771
将N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-7-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(65.0mg,117μmol)预先加入三氟乙酸(730μl，9.5mmol)中，加入730μl水和730μl乙腈，在室温下搅拌2天。通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化反应溶液。在真空中浓缩产物级分，将残余物溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。将合并的水相用二氯甲烷再萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。得到45mg目标化合物(理论值的66％，纯度99％)。
Figure BDA0003895832780001772
实施例85
4-[({7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-基}羰基)氨基]-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003895832780001781
将7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸(50.0mg,73％纯度,83.1μmol)预先加入1.2ml DMF中，加入HATU(37.9mg，99.7μmol)和N,N-二异丙基乙胺(36μl，210μmol)，在室温下搅拌30分钟。加入4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(23.6mg，99.7μmol)，将混合物在室温下搅拌2小时。给反应溶液加入乙腈/水/TFA，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。在真空中尽可能浓缩产物级分，残余物用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。将合并的水相用二氯甲烷再萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。得到48mg目标化合物(理论值的87％，纯度99％)。
Figure BDA0003895832780001782
实施例86
4-[({7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-基}羰基)氨基]双环[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯
Figure BDA0003895832780001783
将7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸(50.0mg,98％纯度,112μmol)预先加入1.6ml DMF中，加入HATU(50.9mg，134μmol)和N,N-二异丙基乙胺(49μl，280μmol)，在室温下搅拌30分钟。加入4-氨基双环[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(22.6mg，134μmol)，在室温下搅拌2小时。给反应溶液加入乙腈/水/TFA，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。在真空中尽可能浓缩产物级分，残余物用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。将合并的水相用二氯甲烷再萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。得到52mg目标化合物(理论值的78％，纯度99％)。
Figure BDA0003895832780001791
实施例87
7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-N-(3-乙基戊-3-基)-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780001792
将7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸(50.0mg,73％纯度,83.1μmol)预先加入1.2ml DMF中，加入HATU(37.9mg，99.7μmol)和N,N-二异丙基乙胺(36μl，210μmol)，在室温下搅拌30分钟。加入3-乙基戊-3-胺(11.5mg，99.7μmol)，在室温下搅拌过夜。给反应溶液加入乙腈/水/TFA，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。在真空中尽可能浓缩产物级分，残余物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。将合并的水相用乙酸乙酯再萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。得到36mg目标化合物(理论值的80％，纯度99％)。
Figure BDA0003895832780001801
实施例88
7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-N-(3-甲基戊-3-基)-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780001802
将7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸(40.0mg,73％纯度,66.5μmol)预先加入0.93g DMF中，加入HATU(30.3mg，79.8μmol)和N,N-二异丙基乙胺(29μl，170μmol)，并在室温下搅拌30分钟。加入3-甲基戊-3-胺盐酸盐(11.0mg，79.8μmol)，在室温下搅拌2小时。给反应溶液加入乙腈/水/TFA，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。在真空中尽可能浓缩产物级分，残余物用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。将合并的水相用二氯甲烷再萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。得到29mg目标化合物(理论值的83％，纯度99％)。
Figure BDA0003895832780001803
实施例89
7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-N-(2-甲基丁-2-基)-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780001811
将7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸(50.0mg,73％纯度,83.1μmol)预先加入1.2ml DMF中，加入HATU(37.9mg，99.7μmol)和N,N-二异丙基乙胺(36μl，210μmol)，在室温下搅拌30分钟。加入2-甲基丁-2-胺(12μl，100μmol)，在室温下搅拌2小时。给反应溶液加入乙腈/水/TFA，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。在真空中尽可能浓缩产物级分，残余物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。将合并的水相用乙酸乙酯再萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。得到34mg目标化合物(理论值的80％，纯度99％)。
Figure BDA0003895832780001812
实施例90
N-叔丁基-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780001813
将7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸(60.0mg,73％纯度,99.7μmol)预先加入1.4ml DMF中，加入HATU(45.5mg，120μmol)和N,N-二异丙基乙胺(43μl，250μmol)，在室温下搅拌30分钟。加入2-甲基丙-2-胺(8.75mg，120μmol)，在室温下搅拌2小时。给反应溶液加入乙腈/水/TFA，并通过制备型HPLC(RP18柱，洗脱液：加入0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。在真空中尽可能浓缩产物级分，残余物用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。将合并的水相用二氯甲烷再萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。得到26mg目标化合物(理论值的52％，纯度99％)。
Figure BDA0003895832780001821
实施例91
7-[(3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-(4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780001822
根据AAV1，使80.0mg(182μmol)7-[(3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与45.3mg(255μmol)的4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-胺盐酸盐在83.1mg(219μmol)HATU和95μl(550μmol)DIPEA的存在下在730μlDMF中反应。通过制备型HPLC(柱：乙腈/水/0.1％甲酸)纯化粗产物。得到88.9mg(理论值的87％，纯度100％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780001823
实施例92
7-[(3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
Figure BDA0003895832780001831
根据AAV1，使150mg(341μmol)7-[(3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与95.4mg(478μmol)的3,3,4,4,4-五氟丁-2-胺盐酸盐(外消旋体)在156mg(410μmol)HATU和180μl(1.00mmol)DIPEA存在下在1.4ml DMF中反应。通过制备型HPLC(柱：乙腈/水/0.1％甲酸)纯化粗产物。得到149mg(理论值的75％，纯度100％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780001832
通过手性HPLC将146mg标题化合物(非对映异构体混合物)分离成非对映异构体(制备型HPLC：柱Daicel Chiralcel OX-H，5μm，250×30mm；流动相：80％正庚烷，20％乙醇；温度：25℃；流速：40ml/min；UV检测：265nm)。
得到(以从柱洗脱的顺序)56.0mg非对映异构体1(99％de)Rt＝6.40min和55.8mg非对映异构体2(98％de)Rt＝8.57min。
[分析型HPLC：柱Daicel OX-3,3μm，50×4.6mm；流动相：80％异己烷，20％乙醇；UV检测：220nm]。
另外通过制备型HPLC(柱：乙腈/水/0.1％甲酸)纯化非对映异构体1，得到41.0mg(理论值的21％，纯度100％)得自实施例93的标题化合物。
另外通过制备型HPLC(柱：乙腈/水/0.1％甲酸)纯化非对映异构体2，得到42.0mg(理论值的21％，100％纯度)得自实施例94的标题化合物。
实施例93
7-[(3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体1)。
Figure BDA0003895832780001841
实施例94
7-[(3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体2)。
Figure BDA0003895832780001842
实施例95
7-[(3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[1-(三氟甲氧基)丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
Figure BDA0003895832780001843
根据AAV1，使120mg(273μmol)7-[(3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与74.0mg(382μmol)1-(三氟甲氧基)丁-2-胺盐酸盐(外消旋体)在125mg(328μmol)HATU和140μl(820μmol)DIPEA存在下在1.1ml DMF中应。通过制备型HPLC(柱：乙腈/水/0.1％甲酸)纯化粗产物。得到103mg(理论值的65％，纯度100％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780001844
通过手性HPLC将100mg标题化合物(非对映异构体混合物)分离成非对映异构体(制备型HPLC：柱Chiralpak AD-H，5μm，250×30mm；流动相：80％正庚烷，20％乙醇；温度：25℃；流速：40ml/min；UV检测：265nm。)。
得到(以从柱洗脱的顺序)23.6mg非对映异构体1(99％de)Rt＝10.77min和13.5mg(理论值的9％，100％纯度)非对映异构体2(98％de)Rt＝12.40min。
[分析型HPLC：柱Chiraltek AD-3,3μm；流动相：80％异己烷，20％乙醇；UV检测：220nm]。
另外通过制备型HPLC纯化非对映异构体1(柱：乙腈/水/0.1％甲酸，得到4.30mg(理论值的3％，100％纯度)实施例96的标题化合物。
实施例96
7-[(3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[1-(三氟甲氧基)丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体1)。
Figure BDA0003895832780001851
实施例97
7-[(3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[1-(三氟甲氧基)丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体2)。
Figure BDA0003895832780001852
实施例98
7-[(3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780001861
根据AAV1，使50.0mg(114μmol)7-[(3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与26.1mg(159μmol)的(2S)-1,1,1-三氟丁-2-胺盐酸盐在51.9mg(137μmol)HATU和59μl(340μmol)DIPEA的存在下在460μlDMF中反应。通过制备型HPLC(柱：乙腈/水/0.1％甲酸)纯化粗产物。得到47.2mg(理论值的76％，纯度100％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780001862
实施例99
7-[(3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-N-[(2R)-3-甲基丁-2-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780001863
根据AAV1，使50.0mg(114μmol)7-[(3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与13.9mg(159μmol)的(2R)-3-甲基丁-2-胺在51.9mg(137μmol)HATU和59μl(340μmol)DIPEA存在下在460μlDMF中反应。通过制备型HPLC(柱：乙腈/水/0.1％甲酸)纯化粗产物。得到21.6mg(理论值的37％，纯度100％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780001871
实施例100
7-[(3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-N-[(2S)-3-甲基丁-2-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780001872
根据AAV1，使50.0mg(114μmol)7-[(3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与13.9mg(159μmol)的(2S)-3-甲基丁-2-胺在51.9mg(137μmol)HATU和59μl(340μmol)DIPEA存在下在460μlDMF中反应。通过制备型HPLC(柱：乙腈/水/0.1％甲酸)纯化粗产物。得到52.0mg(理论值的90％，纯度100％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780001873
实施例101
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[(3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780001881
根据AAV1，使50.0mg(114μmol)7-[(3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与28.0mg(159μmol)的(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐在51.9mg(137μmol)HATU和59μl(340μmol)DIPEA的存在下在460μlDMF中反应。通过制备型HPLC(柱：乙腈/水/0.1％甲酸)纯化粗产物。得到36.9mg(理论值的58％，纯度100％)标题化合物。
Figure BDA0003895832780001882
实施例102
7-[(3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-N-[(2S)-1-甲氧基-3-甲基丁-2-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780001883
根据AAV1，使30.0mg(68.3μmol)7-[(3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与11.2mg(95.6μmol)的(2S)-1-甲氧基-3-甲基丁-2-胺在31.2mg(81.9μmol)HATU和36μl(200μmol)DIPEA的存在下在270μlDMF中反应。通过制备型HPLC(柱：乙腈/水/0.1％甲酸)纯化粗产物。得到32.1mg(理论值的87％，100％纯度)标题化合物。
Figure BDA0003895832780001891
实施例103
7-[(3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-N-(2,4-二甲基戊-3-基)-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780001892
根据AAV1，使30.0mg(68.3μmol)7-[(3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与11.0mg(95.6μmol)2,4-二甲基戊-3-胺在31.2mg(81.9μmol)HATU和36μl(200μmol)DIPEA存在下在270μlDMF中反应。通过制备型HPLC(柱：乙腈/水/0.1％甲酸)纯化粗产物。得到29.1mg(理论值的79％，100％纯度)标题化合物。
Figure BDA0003895832780001893
实施例104
7-[(3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-N-[2-甲基戊-3-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
Figure BDA0003895832780001901
根据AAV1，使100mg(228μmol)7-[(3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与32.2mg(319μmol)的2-甲基戊-3-胺在104mg(273μmol)HATU和120μl(680μmol)DIPEA的存在下在920μlDMF中反应。通过制备型HPLC(柱：乙腈/水/0.1％甲酸)纯化粗产物。得到68.5mg(理论值的58％，100％纯度)标题化合物。
Figure BDA0003895832780001902
通过手性HPLC将65.0mg标题化合物(非对映异构体混合物)分离成非对映异构体(制备型HPLC：柱Daicel Chiralcel OX-H，5μm，250×20mm；流动相：80％正庚烷，20％乙醇；温度：23℃；流速：20ml/min；UV检测：220nm。)。
得到(以从柱中洗脱的顺序)26.1mg(理论值的22％，100％纯度)来自实施例105的非对映异构体1(99％de)Rt＝11.82min和32.0mg(理论值的27％，100％)来自实施例106的非对映异构体2(99％de)Rt＝15.94min。
[分析型HPLC：柱Chiraltek OX-3,3μm；流动相：80％正庚烷,20％乙醇；UV检测：220nm]。
实施例105
7-[(3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-N-[2-甲基戊-3-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体1)。
Figure BDA0003895832780001911
实施例106
7-[(3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-N-[2-甲基戊-3-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体2)。
Figure BDA0003895832780001912
实施例107
6-氟-7-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-(4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780001913
根据AAV1，使50.0mg(118μmol)6-氟-7-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与23.1mg(130μmol)的4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-胺盐酸盐在53.9mg(142μmol)HATU和82μl(470μmol)DIPEA的存在下在750μlDMF中反应。通过制备型HPLC(柱：乙腈/水/0.1％甲酸)纯化粗产物。得到51.0mg(理论值的79％，100％纯度)标题化合物。
Figure BDA0003895832780001914
实施例108
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-7-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780001921
根据AAV1，使50.0mg(118μmol)6-氟-7-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与22.8mg(130μmol)的(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐在53.9mg(142μmol)HATU和82μl(470μmol)DIPEA存在下，在750μlDMF中反应。通过制备型HPLC(柱：乙腈/水/0.1％甲酸)纯化粗产物。得到50.3mg(理论值的78％，100％纯度)标题化合物。
Figure BDA0003895832780001922
实施例109
6-氟-7-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[1-(三氟甲氧基)丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
Figure BDA0003895832780001923
根据AAV1，使100mg(236μmol)6-氟-7-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与50.3mg(260μmol)的1-(三氟甲氧基)丁-2-胺盐酸盐(外消旋体)在108mg(283μmol)HATU和160μL(940μmol)DIPEA存在下，在1.5mlDMF中反应。通过制备型HPLC(柱：乙腈/水/0.1％甲酸)纯化粗产物。得到89.3mg(理论的67％，100％纯度)标题化合物。
Figure BDA0003895832780001931
通过手性HPLC将88.0mg标题化合物(非对映异构体混合物)分离成非对映异构体(制备型HPLC：柱Daicel ChiralpakIE5μm250×20mm；流动相：85％正庚烷，15％乙醇+0.2％DEA；温度：23℃；流速：20ml/min；UV检测：220nm。)。
得到(以从柱洗脱的顺序)22.6mg(理论值的17％，纯度95％)来自实施例110的非对映异构体1(99％de)Rt＝11.90min和24.7mg(理论值的19％，95％纯度)得自实施例111的非对映异构体2(93％de)Rt＝13.32min。
[分析型HPLC：柱Daicel Chiralpak IE-3,3μm,50x4.6mm；流动相：90％正庚烷,10％乙醇+0.2％DEA；流速：1.0ml/min；UV检测：220nm]。
实施例110
6-氟-7-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[1-(三氟甲氧基)丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体1)。
Figure BDA0003895832780001932
实施例111
6-氟-7-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[1-(三氟甲氧基)丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体2)
Figure BDA0003895832780001933
实施例112
6-氟-7-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
Figure BDA0003895832780001941
根据AAV1，使100mg(236μmol)6-氟-7-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与51.9mg(260μmol)的3,3,4,4,4-五氟丁-2-胺盐酸盐(外消旋体)在108mg(283μmol)HATU和160μL(940μmol)DIPEA的存在下，在1.5mlDMF中反应。通过制备型HPLC(柱：乙腈/水/0.1％甲酸)纯化粗产物。得到107mg(理论值的80％，100％纯度)标题化合物。
Figure BDA0003895832780001942
通过手性SFC将105mg标题化合物(非对映异构体混合物)分离成非对映异构体(制备型SFC：柱Chiralpak AD，250×20mm；流动相：80％二氧化碳，20％异丙醇；温度：40℃；流速：60ml/分钟；UV检测：210nm。)。
得到(以从柱中洗脱的顺序)39.2mg(理论值的29％，100％纯度)来自实施例113的非对映异构体1(99％de)Rt＝2.07min和32.8mg(理论值的25％，100％)实施例114的非对映异构体2(99％de)Rt＝2.59min。
[分析型SFC:柱AD；流动相：80％二氧化碳,20％异丙醇；流速：3.0ml/min；UV检测：210nm]。
实施例113
6-氟-7-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体1)
Figure BDA0003895832780001951
实施例114
6-氟-7-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体2)。
Figure BDA0003895832780001952
实施例115
6-氟-7-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780001953
根据AAV1，使50.0mg(118μmol)6-氟-7-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与21.3mg(130μmol)的(2S)-1,1,1-三氟丁-2-胺盐酸在53.9mg(142μmol)HATU和82μl(470μmol)DIPEA存在下，在750μlDMF中反应。通过制备型HPLC(柱：乙腈/水/0.1％甲酸)纯化粗产物。得到46.8mg(理论的74％，100％纯度)标题化合物。
Figure BDA0003895832780001954
实施例116
6-氟-7-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-N-[2-甲基戊-3-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
Figure BDA0003895832780001961
根据AAV1，使100mg(236μmol)6-氟-7-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与35.8mg(260μmol)2-甲基戊-3-胺盐酸盐(外消旋体)在108mg(283μmol)HATU和160μl(940μmol)DIPEA存在下，在1.5ml DMF中反应。通过制备型HPLC(柱：乙腈/水/0.1％甲酸)纯化粗产物。得到90.1mg(理论值的75％，100％纯度)标题化合物。
Figure BDA0003895832780001962
通过手性HPLC将99mg标题化合物(非对映异构体混合物)分离成非对映异构体(制备型HPLC：柱Daicel Chiralpak AY-H5μm250×20mm；流动相：70％正庚烷，30％乙醇+0.2％DEA；温度：60℃；流速：15ml/min；UV检测：260nm。)。
得到(以从柱中洗脱的顺序)21.0mg(理论值的17％，100％纯度)来自实施例117的非对映异构体1(97％de)Rt＝4.45min和23.0mg(理论值的19％，100％)纯度)得自实施例118的非对映异构体2(76％de)Rt＝7.56min。
[分析型HPLC：柱Daicel Chiralpak AY-H 5μm 250x4.6mm；流动相：70％异己烷,30％乙醇+0.2％DEA；温度：60℃；流速：1.0ml/min；UV检测：260nm]。
实施例117
6-氟-7-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-N-[2-甲基戊-3-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体1)。
Figure BDA0003895832780001971
实施例118
6-氟-7-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-N-[2-甲基戊-3-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体2)。
Figure BDA0003895832780001972
实施例119
6-氟-7-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-N-[(2S)-3-甲基丁-2-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780001973
根据AAV1，使50.0mg(118μmol)6-氟-7-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与11.3mg(130μmol)的(2S)-3-甲基丁-2-胺在53.9mg(142μmol)HATU和62μl(350μmol)DIPEA的存在下，在750μlDMF中反应。通过制备型HPLC(柱：乙腈/水/0.1％甲酸)纯化粗产物。得到45.2mg(理论值的78％，100％纯度)标题化合物。
Figure BDA0003895832780001974
实施例120
6-氟-7-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-N-[(2R)-3-甲基丁-2-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780001981
根据AAV1，使50.0mg(118μmol)6-氟-7-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与11.3mg(130μmol)(2R)-3-甲基丁-2-胺在53.9mg(142μmol)HATU和62μl(350μmol)DIPEA存在下，在750μlDMF中反应。通过制备型HPLC(柱：乙腈/水/0.1％甲酸)纯化粗产物。得到45.8mg(理论值的79％，100％纯度)标题化合物。
Figure BDA0003895832780001982
实施例121
6-氟-7-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-N-[(2R)-1-甲氧基-3-甲基丁-2-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780001983
根据AAV1，使50.0mg(118μmol)6-氟-7-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与20.0mg(130μmol)的(2R)-1-甲氧基-3-甲基丁-2-胺盐酸盐在53.9mg(142μmol)HATU和62μl(350μmol)DIPEA的存在下，在750μlDMF中反应。通过制备型HPLC(柱：乙腈/水/0.1％甲酸)纯化粗产物。得到45.5mg(理论值的74％，100％纯度)标题化合物。
Figure BDA0003895832780001991
实施例122
N-(2,4-二甲基戊-3-基)-6-氟-7-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780001992
根据AAV1，使50.0mg(118μmol)6-氟-7-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与15.0mg(130μmol)2,4-二甲基戊-3-胺在53.9mg(142μmol)HATU和62μl(350μmol)DIPEA存在下，在750μlDMF中反应。借助于制备型HPLC(柱：乙腈/水/0.1％甲酸)纯化粗产物。得到50.7mg(理论的82％，100％纯度)标题化合物。
Figure BDA0003895832780001993
实施例123
7-[(3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
Figure BDA0003895832780002001
根据AAV1，使100mg(228μmol)7-[(3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与36.4mg(250μmol，97％纯度)的1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-胺(外消旋体)在104mg(273μmol)HATU和160μl(910μmol)DIPEA的存在下，在2.0mlDMF中反应。通过制备型HPLC(柱：乙腈/水/0.1％甲酸)纯化粗产物。这样得到52.0mg(理论的41％，100％纯度)标题化合物。
Figure BDA0003895832780002002
实施例124
7-[(3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780002003
根据AAV1，使50.0mg(114μmol)7-[(3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与15.9mg(125μmol)的1,1,1-三氟-2-甲基丙基在51.9mg(137μmol)HATU和59μl(340μmol)DIPEA存在下，在1.0ml DMF中反应。通过制备型HPLC(柱：乙腈/水/0.1％甲酸)纯化粗产物。这样得到45.0mg(理论值的72％，100％纯度)标题化合物。
Figure BDA0003895832780002011
实施例125
6-氟-7-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780002012
根据AAV1，使20.0mg(47.2μmol)6-氟-7-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与6.60mg(52.0μmol)的1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-胺在21.6mg(56.7μmol)HATU和25μl(140μmol)DIPEA存在下在420μlDMF中反应。通过制备型HPLC(柱：乙腈/水/0.1％甲酸)纯化粗产物。得到18.0mg(理论的72％，100％纯度)标题化合物。
Figure BDA0003895832780002013
实施例126
6-氟-7-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
Figure BDA0003895832780002021
根据AAV1，使65.0mg(154μmol)6-氟-7-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与24.6mg(169μmol，97％纯)的1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-胺反应(外消旋体)在70.1mg(184μmol)HATU和80μl(460μmol)DIPEA的存在下在1.3ml DMF中反应。通过制备型HPLC(柱：乙腈/水/0.1％甲酸)纯化粗产物。这样得到54.0mg(理论的64％，99％纯度)标题化合物。
Figure BDA0003895832780002022
实施例127
1-(3,5-二氟吡啶-2-基)-6-氟-7-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
Figure BDA0003895832780002023
根据AAV1，使100mg(246μmol)1-(3,5-二氟吡啶-2-基)-6-氟-7-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与54.0mg(271μmol)的3,3,4,4,4-五氟丁-2-胺盐在112mg(295μmol)HATU和170μl(980μmol)DIPEA的存在下在2.2ml DMF中反应。通过制备型HPLC(柱：乙腈/水/0.1％甲酸)纯化粗产物。得到100mg(理论的74％，100％纯度)标题化合物。
Figure BDA0003895832780002031
通过手性HPLC，将98.0mg标题化合物(非对映异构体混合物)分离成非对映异构体(制备型HPLC:柱Daicel Chiralpak IE 5μm 250x20 mm；流动相：70％正庚烷，30％乙醇+0.2％DEA；温度：35℃；流速：15ml/min；UV检测：265nm。)。
得到(以从柱中洗脱的顺序)46.0mg非对映异构体1(99％de)Rt＝8.64min和47.0mg非对映异构体2(99％de)Rt＝12.08min。
[分析型HPLC：柱Daicel Chiralpak IE，5μm，250x4.6 mm；流动相：70％正庚烷，30％乙醇+0.2％DEA；温度：35℃；流速：1.0ml/min；UV检测：265nm]。
另外通过制备型HPLC(柱：乙腈/水/0.1％甲酸，纯化非对映异构体1，得到40.0mg(理论值的30％，纯度100％)实施例128的标题化合物。
另外通过制备型HPLC(柱：乙腈/水/0.1％甲酸)纯化非对映异构体2，得到42.0mg(理论值的31％，100％纯度)实施例129的标题化合物。
实施例128
1-(3,5-二氟吡啶-2-基)-6-氟-7-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体1)
Figure BDA0003895832780002032
实施例129
1-(3,5-二氟吡啶-2-基)-6-氟-7-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体2)
Figure BDA0003895832780002033
实施例130
N-(2,6-二氯苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780002041
根据AAV3，使255mg(494μmol)7-氯-N-(2,6-二氯苯基)-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺与75.8mg(543μmol)的(3R,4R)-吡咯烷-3,4-二醇盐酸盐和在5ml二甲基甲酰胺中的300μl(1.70mmol)N,N-二异丙基乙胺反应。将粗产物用少量乙腈稀释，并通过制备型HPLC(柱：乙腈/水/0.1％甲酸)纯化。得到216mg(理论值的75％，100％纯度)标题化合物。
Figure BDA0003895832780002042
实施例131
N-[1-(2-氯苯基)-2,2,2-三氟乙基]-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
Figure BDA0003895832780002043
根据AAV1，使100mg(228μmol)7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与52.5mg(250μmol)的1-(2-氯苯基)-2,2,2-三氟乙胺(外消旋体)，在104mg(273μmol)HATU和120μl(680μmol)DIPEA存在下，在1.4ml DMF中反应。通过制备型HPLC(柱：乙腈/水/0.1％甲酸)纯化粗产物。得到104mg(理论的71％，98％纯度)标题化合物。
Figure BDA0003895832780002051
实施例132
N-(2,6-二氯苄基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780002052
根据AAV1，使100mg(228μmol)7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与44.1mg(250μmol)1-(2,6-二氯苯基)甲胺在104mg(273μmol)HATU和120μl(680μmol)DIPEA存在下，在1.4ml DMF中反应。通过制备型HPLC(柱：乙腈/水/0.1％甲酸)纯化粗产物。得到121mg(理论的89％，100％纯度)标题化合物。
Figure BDA0003895832780002053
实施例133
6-氯-N-(2,6-二氯苯基)-1-(2,4-二氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780002061
将79.4mg(490μmol)2,6-二氯苯胺在1.0ml DMF中的溶液加入到158mg(446μmol)6-氯-1-(2,4-二氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰氯在1.0ml DMF中的溶液中，随后加入19.6mg(490μmol)氢化钠(60％在矿物油中)。然后在室温下搅拌2小时。通过加入水、乙腈和甲酸终止反应，并通过制备型HPLC(柱：乙腈/水/0.1％甲酸)纯化粗产物。得到36.0mg(理论的16％，93％纯度)标题化合物。
Figure BDA0003895832780002062
实施例134
6-氯-N-[1-(2-氯苯基)-2,2,2-三氟乙基]-1-(2,4-二氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(外消旋体)
Figure BDA0003895832780002063
根据AAV1，使150mg(446μmol)6-氯-1-(2,4-二氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与140mg(668μmol)1-(2-氯苯基)-2,2,2-三氟乙胺(外消旋体)在203mg(535μmol)HATU和230μl(1.30mmol)DIPEA存在下，在1.5ml DMF中反应。通过制备型HPLC(柱：乙腈/水/0.1％甲酸)纯化粗产物。得到197mg(理论的83％，99％纯度)标题化合物。
Figure BDA0003895832780002071
实施例135
6-氯-1-(2,4-二氟苯基)-4-氧代-N-[1-(三氟甲氧基)丙-2-基]-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(外消旋体)
Figure BDA0003895832780002072
根据AAV1，使150mg(446μmol)6-氯-1-(2,4-二氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与120mg(668μmol)1-(三氟甲氧基)丙-2-胺盐酸盐(外消旋体)在203mg(535μmol)HATU和310μl(1.80mmol)DIPEA存在下，在1.5ml DMF中反应。通过制备型HPLC(柱：乙腈/水/0.1％甲酸)纯化粗产物。得到159mg(理论的77％，100％纯度)标题化合物。
Figure BDA0003895832780002073
实施例136
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
Figure BDA0003895832780002074
根据AAV1，使200mg(83％纯，364μmol)1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与58.3mg(97％，401μmol)1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-胺在166mg(437μmol)HATU和190μl(1.10mmol)DIPEA存在下，在3.2ml DMF中反应。通过制备型HPLC(柱：乙腈/水/0.1％甲酸)纯化粗产物。得到210mg(理论的100％，100％纯度)标题化合物。
Figure BDA0003895832780002081
实施例137
7-[(3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体1)
通过手性HPLC(制备型HPLC:柱Daicel Chiralcel OX-H，5μm，250x20mm；流动相：80％正庚烷/20％乙醇；流速15ml/min；温度：25℃,检测：210nm)，将52.0mg 7-[(3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)分离成非对映异构体。
非对映异构体1:19.5mg(>99％ee)。
Rt＝1.30min[HPLC:柱Daicel OX-3；3μm，50x4.6mm；流动相：80％异己烷/20％乙醇；检测：220nm]。
非对映异构体1另外通过制备型HPLC(柱：乙腈/水/0.1％甲酸)纯化，得到14.0mg(100％纯度)标题化合物。
Figure BDA0003895832780002091
实施例138
7-[(3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体2)
通过手性HPLC(制备型HPLC:柱Daicel Chiralcel OX-H，5μm，250x20mm；流动相：80％正庚烷/20％乙醇；流速15ml/min；温度：25℃,检测：210nm)，将52.0mg 7-[(3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)分离成非对映异构体。
非对映异构体2:21.5mg(90.4％ee)。
Rt＝1.77min[HPLC:柱Daicel OX-3；3μm，50x4.6mm；流动相：80％异己烷/20％乙醇；检测：220nm]。
非对映异构体2另外通过制备型HPLC(柱：乙腈/水/0.1％甲酸)纯化，得到15.0mg(100％纯度)标题化合物。
Figure BDA0003895832780002092
实施例139
6-氟-7-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体1)
通过手性HPLC(制备型HPLC:柱Daicel Chiralpak IE，5μm，250x20mm；流动相：70％正庚烷/30％异丙醇；流速15ml/min；温度：25℃,检测：270nm)，将54.0mg 6-氟-7-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)分离成非对映异构体。
非对映异构体1:21.5mg(>99％ee)。
Rt＝2.20min[HPLC:柱Daicel IE-3；3μm，50x4.6mm；流动相：80％异己烷/20％异丙醇；检测：220nm]。
Figure BDA0003895832780002101
实施例140
6-氟-7-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体2)
通过手性HPLC(制备型HPLC:柱Daicel Chiralpak IE，5μm，250x20mm；流动相：70％正庚烷/30％异丙醇；流速15ml/min；温度：25℃,检测：270nm)，将54.0mg 6-氟-7-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[1,1,1-三氟-3-甲基丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)分离成非对映异构体。
非对映异构体2:19.5mg(96.8％ee)。
Rt＝3.41min[HPLC:柱Daicel IE-3；3μm，50x4.6mm；流动相：80％异己烷/20％异丙醇；检测：220nm]。
Figure BDA0003895832780002102
实施例141
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-N-(1,1-二氟-2-甲基丙-2-基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(阻转异构体混合物)
Figure BDA0003895832780002111
根据AAV1，使100mg(83％纯，182μmol)1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与30.1mg(97％纯，200μmol)1,1-二氟-2-甲基丙-2-胺盐酸盐在83.1mg(219μmol)HATU和130μl(730μmol)DIPEA存在下，在1.6ml DMF中反应。通过制备型HPLC(柱：乙腈/水/0.1％甲酸)纯化粗产物。得到97.0mg(理论的97％，100％纯度)标题化合物。
Figure BDA0003895832780002112
实施例142
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-N-(1,1-二氟-2-甲基丙-2-基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(阻转异构体1)
通过手性HPLC将97.0mg 1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-N-(1,1-二氟-2-甲基丙-2-基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(阻转异构体混合物)分离成阻转异构体(制备型HPLC:柱Daicel Chiralpak IA，5μm，250x20mm；流动相：75％正庚烷/25％异丙醇+0.2％DEA；流速15ml/min；温度：35℃,检测：220nm)。
阻转异构体1:34.4mg(>99％ee)。
Rt＝9.05min[HPLC:柱Daicel Chiralpak IA，1ml/min；5μm，250x4.6mm；流动相：80％正己烷/20％异丙醇+0.2％DEA；检测：235nm]。
Figure BDA0003895832780002113
实施例143
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-N-(1,1-二氟-2-甲基丙-2-基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(阻转异构体2)
通过手性HPLC将97.0mg 1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-N-(1,1-二氟-2-甲基丙-2-基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(阻转异构体混合物)分离成阻转异构体(制备型HPLC:柱Daicel Chiralpak IA，5μm，250x20mm；流动相：75％正庚烷/25％异丙醇+0.2％DEA；流速15ml/min；温度：35℃,检测：220nm)。
阻转异构体2:5.50mg(>99％ee)。
Rt＝13.64min[HPLC:柱Daicel Chiralpak IA，1ml/min；5μm，250x4.6mm；流动相：80％正己烷/20％异丙醇+0.2％DEA；检测：235nm]。
Figure BDA0003895832780002121
实施例144
7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-N-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780002122
根据AAV3，使80.0mg(153μmol)7-氯-6-氟-N-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺与23.5mg(169μmol)(3R,4R)-吡咯烷-3,4-二醇盐酸盐和93μl(540μmol)DIPEA在1.5ml DMF中反应。通过制备型HPLC(柱：乙腈/水/0.1％甲酸)纯化粗产物。得到88.0mg(理论的98％，100％纯度)标题化合物。
Figure BDA0003895832780002131
实施例145
1-(3,5-二氟吡啶-2-基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-N-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780002132
根据AAV3，使249mg(493μmol)7-氯-1-(3,5-二氟吡啶-2-基)-6-氟-N-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺与75.8mg(543μmol)(3R,4R)-吡咯烷-3,4-二醇盐酸盐和300μl(1.70mmol)DIPEA在5ml DMF中反应。通过制备型HPLC(柱：乙腈/水/0.1％甲酸)纯化粗产物。得到197mg(理论的70％，100％纯度)标题化合物。
Figure BDA0003895832780002133
实施例146
6-氟-7-(吗啉-4-基)-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(外消旋体)
Figure BDA0003895832780002141
根据AAV1，使100mg(236μmol)6-氟-7-(吗啉-4-基)-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与51.9mg(260μmol)3,3,4,4,4-五氟丁-2-胺盐酸盐(外消旋体)在108mg(283μmol)HATU和120μl(710μmol)DIPEA存在下，在2.3ml DMF中反应。通过制备型HPLC(柱：乙腈/水/0.1％甲酸)纯化粗产物。得到86.0mg(64％理论的，100％纯度)标题化合物。
Figure BDA0003895832780002142
实施例147
N-[(1S)-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-7-(吗啉-4-基)-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780002143
根据AAV1，使80.0mg(189μmol)6-氟-7-(吗啉-4-基)-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与36.5mg(208μmol)(1S)-环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐在86.2mg(227μmol)HATU和99μl(570μmol)DIPEA存在下，在1.8ml DMF中反应。通过制备型HPLC(柱：乙腈/水/0.1％甲酸)纯化粗产物。得到91.9mg(理论的89％，100％纯度)标题化合物。
Figure BDA0003895832780002151
实施例148
6-氟-7-(吗啉-4-基)-4-氧代-N-[1,1,1,2,2-五氟戊-3-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(外消旋体)
Figure BDA0003895832780002152
根据AAV1，使100mg(236μmol)6-氟-7-(吗啉-4-基)-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与55.5mg(260μmol)1,1,1,2,2-五氟戊-3-胺盐酸盐(外消旋体)在108mg(283μmol)HATU和120μl(710μmol)DIPEA存在下，在2.3ml DMF中反应。通过制备型HPLC(柱：乙腈/水/0.1％甲酸)纯化粗产物。得到108mg(78％理论的，100％纯度)标题化合物。
Figure BDA0003895832780002161
实施例149
6-氟-7-(吗啉-4-基)-4-氧代-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780002162
根据AAV1，使80.0mg(189μmol)6-氟-7-(吗啉-4-基)-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与34.0mg(208μmol)1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-胺盐酸盐在86.2mg(227μmol)HATU和99μl(570μmol)DIPEA存在下，在1.8ml DMF中反应。通过制备型HPLC(柱：乙腈/水/0.1％甲酸)纯化粗产物。得到87.6mg(理论的87％，100％纯度)标题化合物。
Figure BDA0003895832780002163
实施例150
N-(1,1-二氟-2-甲基丙-2-基)-6-氟-7-(吗啉-4-基)-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780002171
根据AAV1，使80.0mg(189μmol)6-氟-7-(吗啉-4-基)-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与30.3mg(208μmol)1,1-二氟-2-甲基丙-2-胺盐酸盐在86.2mg(227μmol)HATU和99μl(570μmol)DIPEA存在下，在1.8ml DMF中反应。通过制备型HPLC(柱：乙腈/水/0.1％甲酸)纯化粗产物。得到128mg(定量的，100％纯度)标题化合物。
Figure BDA0003895832780002172
实施例151
6-氟-7-(吗啉-4-基)-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780002173
根据AAV1，使80.0mg(189μmol)6-氟-7-(吗啉-4-基)-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与34.0mg(208μmol)(2S)-1,1,1-三氟丁-2-胺盐酸盐在86.2mg(227μmol)HATU和99μl(570μmol)DIPEA存在下，在1.8ml DMF中反应。通过制备型HPLC(柱：乙腈/水/0.1％甲酸)纯化粗产物。得到83.0mg(理论的82％，100％纯度)标题化合物。
Figure BDA0003895832780002181
实施例152
1-(3,5-二氟吡啶-2-基)-6-氟-7-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780002182
根据AAV1，使45.0mg(111μmol)1-(3,5-二氟吡啶-2-基)-6-氟-7-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与19.9mg(122μmol)(2S)-1,1,1-三氟丁-2-胺盐酸盐在50.5mg(133μmol)HATU和77μl(440μmol)DIPEA存在下，在1.0ml DMF中反应。通过制备型HPLC(柱：乙腈/水/0.1％甲酸)纯化粗产物。得到42.0mg(74％理论的，100％纯度)标题化合物。
Figure BDA0003895832780002183
实施例153
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-1-(3,5-二氟吡啶-2-基)-6-氟-7-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780002191
根据AAV1，使45.0mg(111μmol)1-(3,5-二氟吡啶-2-基)-6-氟-7-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与21.4mg(122μmol)(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐在50.5mg(133μmol)HATU和77μl(440μmol)DIPEA存在下，在1.0mlDMF中反应。通过制备型HPLC(柱：乙腈/水/0.1％甲酸)纯化粗产物。得到45.0mg(理论的77％，100％纯度)标题化合物。
Figure BDA0003895832780002192
实施例154
1-(3,5-二氟吡啶-2-基)-6-氟-7-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780002193
根据AAV1，使45.0mg(111μmol)1-(3,5-二氟吡啶-2-基)-6-氟-7-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与15.5mg(122μmol)1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-胺在50.5mg(133μmol)HATU和58μl(330μmol)DIPEA存在下，在1.0mlDMF中反应。通过制备型HPLC(柱：乙腈/水/0.1％甲酸)纯化粗产物。得到42.0mg(理论的74％，100％纯度)标题化合物。
Figure BDA0003895832780002201
实施例155
7-[(3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780002202
根据AAV1，使30.0mg(68.3μmol)7-[(3R,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与13.4mg(81.9μmol)(2R)-1,1,1-三氟丁-2-胺盐酸盐在31.2mg(81.9μmol)HATU和42μl(240μmol)DIPEA存在下，在1.0mlDMF中反应。将含水1N盐酸和乙腈加入到粗产物中，然后通过制备型HPLC(柱：乙腈/水/0.1％甲酸)纯化。得到29.5mg(理论的78％，99％纯度)标题化合物。
Figure BDA0003895832780002203
实施例156
7-[(3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780002211
根据AAV1，使30.0mg(68.3μmol)7-[(3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸与13.4mg(81.9μmol)(2R)-1,1,1-三氟丁-2-胺盐酸盐在31.2mg(81.9μmol)HATU和42μl(240μmol)DIPEA存在下，在690μlDMF中反应。将含水1N盐酸和乙腈加入到粗产物中，然后通过制备型HPLC(柱：乙腈/水/0.1％甲酸)纯化。得到30.6mg(理论的81％，99％纯度)标题化合物。
Figure BDA0003895832780002212
实施例157
6-溴-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[1,1,1,2,2-五氟戊-3-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
Figure BDA0003895832780002213
在室温下，将160mg(896μmol)1-溴吡咯烷-2,5-二酮(NBS)和10.0mg(60.9μmol)2,2'-(E)-二氮烯-1,2-二基双(2-甲基丙腈)(AIBN)加入到242mg(417μmol)7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[1,1,1,2,2-五氟戊-3-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺在5.0ml乙腈中的溶液中。在60℃下搅拌1h。将反应混合物冷却，浓缩至半(在真空中)并通过制备型HPLC(柱：乙腈/水/0.1％甲酸)纯化。得到103mg(理论的37％，100％纯度)标题化合物。
Figure BDA0003895832780002221
实施例158
6-溴-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
Figure BDA0003895832780002222
在室温下，将161mg(907μmol)1-溴吡咯烷-2,5-二酮(NBS)和10.0mg(60.9μmol)AIBN加入到239mg(422μmol)7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺在7.1ml乙腈中的溶液中。在60℃下搅拌1h。将反应混合物冷却，浓缩至半(在真空中)并通过制备型HPLC(柱：乙腈/水/0.1％甲酸)纯化。得到175mg(理论的64％，100％纯度)标题化合物。
Figure BDA0003895832780002223
实施例159
6-溴-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780002231
在室温下，将196mg(1.10mmol)1-溴吡咯烷-2,5-二酮(NBS)和10.0mg(60.9μmol)AIBN加入到272mg(513μmol)7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺在8.0ml乙腈中的溶液中。在60℃下搅拌1h。将反应混合物冷却，浓缩至半(在真空中)并通过制备型HPLC(柱：乙腈/水/0.1％甲酸)纯化。得到128mg(理论的41％，100％纯度)标题化合物。
Figure BDA0003895832780002232
实施例160
6-溴-N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780002233
在室温下，将39mg(219μmol)1-溴吡咯烷-2,5-二酮(NBS)和3.00mg(18.4μmol)AIBN加入到100mg(184μmol)N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺在6.7ml乙腈中的溶液中。在60℃下搅拌4h，随后加入另外15mg(84.3μmol)NBS，然后将该溶液在60℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却，浓缩至半(在真空中)并通过制备型HPLC(柱：乙腈/水/0.1％甲酸)纯化。得到90.0mg(理论的79％，100％纯度)标题化合物。
Figure BDA0003895832780002241
实施例161
6-氟-7-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-4-氧代-N-[1,1,1,2,2-五氟戊-3-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(外消旋体)
Figure BDA0003895832780002242
将7-氯-6-氟-4-氧代-N-[1,1,1,2,2-五氟戊-3-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(外消旋体，282mg，531μmol)预先加入3.6ml DMF中，加入乙二酸-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(1:1)(141mg，743μmol)和N,N-二异丙基乙胺(560μl，3.2mmol)，并在室温下搅拌2h。再次加入乙二酸-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(1:1)(30.1mg，159μmol)和N,N-二异丙基乙胺(93μl，530μmol)，并在室温下搅拌过夜。将水加入混合物中并滤出沉淀的固体，然后在硅胶柱上纯化(流动相：环己烷/乙基乙酸酯＝2/1)。得到199mg目标化合物(理论的62％，纯度98％)。
Figure BDA0003895832780002251
实施例162
6-氟-7-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(外消旋体)
Figure BDA0003895832780002252
将7-氯-6-氟-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(外消旋体，250mg，482μmol)预先加入3.3ml DMF中，加入乙二酸2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(1:1)(128mg，675μmol)and N,N-二异丙基乙胺(500μl，2.9mmol)，并在室温下搅拌2h。再次加入乙二酸2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(1:1)(27.4mg，145μmol)和N,N-二异丙基乙胺(84μl，480μmol)，并在室温下搅拌过夜。将水加入反应混合物中并滤出沉淀的固体。在硅胶柱上纯化该固体(流动相：环己烷/乙基乙酸酯＝2/1)。得到165mg目标化合物(理论的58％，纯度99％)。
Figure BDA0003895832780002253
实施例163
6-氟-7-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-4-氧代-N-(3,3,4,4,4-五氟-2-甲基丁-2-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(外消旋体)
Figure BDA0003895832780002261
将7-氯-6-氟-4-氧代-N-(3,3,4,4,4-五氟-2-甲基丁-2-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(300mg，564μmol)预先加入5.4ml DMF中，加入乙二酸2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(1:2)(97.6mg，338μmol)and N,N-二异丙基乙胺(490μl，2.8mmol)然后在室温下搅拌3h。将反应溶液加入水中，由此产生细小的沉淀。然后将该水性悬浮液用1N盐酸酸化。用水彻底洗涤沉淀并在高真空下干燥。得到340mg目标化合物(理论的94％，纯度93％)。
Figure BDA0003895832780002262
实施例164
7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-(3,3,4,4,4-五氟-2-甲基丁-2-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780002263
将7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸(30.0mg，68.3μmol)预先加入0.47mlDMF中。向该溶液中加入HATU(31.2mg，81.9μmol)、N,N-二异丙基乙胺(59μl，340μmol)和3,3,4,4,4-五氟-2-甲基丁-2-胺盐酸盐(1:1)(19.0mg，88.8μmol)向该溶液中加入，并在室温下搅拌过夜。然后将水加入该混合物中，并用1M盐酸调节至约pH中性。滤出沉淀的固体，溶于乙腈/水/TFA并通过制备型HPLC纯化(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，加入0.1％TFA)。将产物级分在真空中浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷再萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。得到31mg目标化合物(理论的75％，纯度99％)。
Figure BDA0003895832780002271
实施例165
7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-N-(2,3,3-三甲基丁-2-基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780002272
将7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸(60.0mg，137μmol)预先加入0.93mlDMF中。向该溶液中加入HATU(62.3mg，164μmol)，N,N-二异丙基乙胺(71μl，410μmol)and 2,3,3-三甲基丁-2-胺(20.5mg，178μmol)，将混合物在室温下搅拌2.5小时。然后将乙腈/水/TFA加入反应混合物中，并通过制备型HPLC纯化(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，加入0.1％TFA)。将产物级分在真空中浓缩将残余物溶于二氯甲烷中用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷再萃取2次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。得到34mg目标化合物(理论的47％，纯度95％)。
Figure BDA0003895832780002273
实施例166
7-[3,3-双(羟基甲基)氮杂环丁-1-基]-6-氟-4-氧代-N-(3,3,4,4,4-五氟-2-甲基丁-2-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780002281
将6-氟-7-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-4-氧代-N-(3,3,4,4,4-五氟-2-甲基丁-2-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(100mg，93％纯，156μmol)预先加入1ml乙腈中，加入1ml的水和1ml三氟乙酸，并在室温下搅拌2天。通过制备型HPLC纯化该混合物(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，加入0.1％TFA)。将产物级分在真空中浓缩将残余物溶于二氯甲烷/少量甲醇中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷再萃取2次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。得到66mg目标化合物(理论的68％，纯度98％)。
Figure BDA0003895832780002282
实施例167
7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[(1S)-1-苯基乙基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780002283
将7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸(150mg，341μmol)预先加入3.0mlDMF中。向该溶液中加入HATU(156mg，410μmol)、N,N-二异丙基乙胺(300μl，1.7mmol)和(1S)-1-苯基乙胺(53μl，410μmol)，并在室温下搅拌2天。向反应溶液中加入乙腈/水/TFA，用制备型HPLC纯化(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，加入0.1％TFA).合并产物级分，除去乙腈，用饱和碳酸氢钠水溶液使残余物呈碱性并用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。得到159mg目标化合物(理论的84％，纯度98％)。
Figure BDA0003895832780002291
实施例168
7-[3,3-双(羟基甲基)氮杂环丁-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(外消旋体)
Figure BDA0003895832780002292
将6-氟-7-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(外消旋体，165mg，284μmol)预先加入1.8ml三氟乙酸中，加入1.8ml的水和1.8ml乙腈，，并在室温下搅拌2天。通过制备型HPLC纯化反应溶液(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，加入0.1％TFA)。将产物级分在真空中浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷再萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。得到总共140mg目标化合物(理论的82％，纯度99％)。
Figure BDA0003895832780002301
实施例169
7-[3,3-双(羟基甲基)氮杂环丁-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(对映异构体A)
通过手性HPLC(制备型HPLC:柱
Figure BDA0003895832780002302
Chiralpak AD-H，5μm，250x20mm；流动相：70％正庚烷/30％异丙醇；流速：19ml/min；温度：25℃,检测：240nm)将69mg 7-[3,3-双(羟基甲基)氮杂环丁-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(外消旋体)分离成对映异构体。
对映异构体A:66mg(>99％ee)。
Rt＝4.45min[HPLC:柱
Figure BDA0003895832780002303
Chiralcel OD-H，1ml/min；5μm，250x4.6mm；流动相：70％正庚烷/30％异丙醇；检测：240nm]。
实施例170
7-[3,3-双(羟基甲基)氮杂环丁-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(对映异构体B)
通过手性HPLC(制备型HPLC:柱
Figure BDA0003895832780002304
Chiralpak AD-H，5μm，250x20mm；流动相：70％正庚烷/30％异丙醇；流速：19ml/min；温度：25℃,检测：240nm)将69mg 7-[3,3-双(羟基甲基)氮杂环丁-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(外消旋体)分离成对映异构体。
对映异构体B:68mg(>99％ee)。
Rt＝5.99min[HPLC:柱
Figure BDA0003895832780002305
Chiralcel OD-H，1ml/min；5μm，250x4.6mm；流动相：70％正庚烷/30％异丙醇；检测：240nm]。
实施例171
7-[3,3-双(羟基甲基)氮杂环丁-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[1,1,1,2,2-五氟戊-3-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(外消旋体)
Figure BDA0003895832780002311
将6-氟-7-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-4-氧代-N-[1,1,1,2,2-五氟戊-3-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(外消旋体，199mg，335μmol)预先加入2.1ml三氟乙酸中，加入2.1ml的水和2.1ml乙腈，并在室温下搅拌2天。通过制备型HPLC纯化反应溶液(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，加入0.1％TFA)。将产物级分在真空中浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷再萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。得到168mg目标化合物(理论的81％，纯度99％)。
Figure BDA0003895832780002312
实施例172
7-[3,3-双(羟基甲基)氮杂环丁-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[1,1,1,2,2-五氟戊-3-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(对映异构体A)
通过手性HPLC(制备型HPLC:柱
Figure BDA0003895832780002313
Chiralpak AD-H，5μm，250x20mm；流动相：90％正庚烷/10％乙醇；流速：19ml/min；温度：25℃,检测：240nm)将209mg 7-[3,3-双(羟基甲基)氮杂环丁-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[1,1,1,2,2-五氟戊-3-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(外消旋体)分离成对映异构体。
对映异构体A:84mg(98.5％ee)。
Rt＝14.72min[HPLC:柱
Figure BDA0003895832780002314
Chiralpak AD-H，1ml/min；5μm，250x4.6mm；流动相：90％正庚烷/10％乙醇；检测：240nm]。
实施例173
7-[3,3-双(羟基甲基)氮杂环丁-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[1,1,1,2,2-五氟戊-3-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(对映异构体B)
通过手性HPLC(制备型HPLC:柱
Figure BDA0003895832780002321
Chiralpak AD-H，5μm，250x20mm；流动相：90％正庚烷/10％乙醇；流速：19ml/min；温度：25℃,检测：240nm)将209mg 7-[3,3-双(羟基甲基)氮杂环丁-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[1,1,1,2,2-五氟戊-3-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(外消旋体)分离成对映异构体。
对映异构体B:75mg(96.8％ee)。
Rt＝17.24min[HPLC:柱
Figure BDA0003895832780002322
Chiralpak AD-H，1ml/min；5μm，250x4.6mm；流动相：90％正庚烷/10％乙醇；检测：240nm]。
实施例174
6-氟-7-[3-(羟基甲基)哌嗪-1-基]-4-氧代-N-[1,1,1,2,2-五氟戊-3-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
Figure BDA0003895832780002323
将4-[3-氟-5-氧代-6-{[1,1,1,2,2-五氟戊-3-基]氨基甲酰基}-8-(2,4,6-三氟苯基)-5,8-二氢-1,8-二氮杂萘-2-基]-2-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(非对映异构体混合物，204mg，287μmol)预先加入1.6ml二氯甲烷中，加入三氟乙酸(780μl，10mmol)，并在室温下搅拌1.5h。蒸馏除去二氯甲烷，残留物通过制备型HPLC纯化(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，加入0.1％TFA)。蒸发浓缩产物级分，将残余物溶于二氯甲烷/少量甲醇中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷再萃取2次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。得到63mg目标化合物(理论的48％，纯度96％)作为两种非对映异构体的非对映异构体混合物。
Figure BDA0003895832780002331
实施例175
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-(4-氟-2,6-二甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780002332
将7-氯-N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-1-(4-氟-2,6-二甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(80.0mg，165μmol)预先加入1.6ml DMF中，加入(3R,4R)-吡咯烷-3,4-二醇盐酸盐(25.3mg，181μmol)，并加入N,N-二异丙基乙胺(0.17ml，0.99mmol)，并在室温下搅拌过夜。将乙腈/水/TFA加入该反应溶液中。将形成的沉淀滤出并在高真空下干燥。得到76mg目标化合物(理论的84％，纯度99％)。
Figure BDA0003895832780002333
实施例176
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-7-[2-(羟基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
Figure BDA0003895832780002341
将7-氯-N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(100mg，203μmol)预先加入2ml DMF中，加入[4-甲基哌嗪-2-基]甲醇(30.5mg，95％纯，223μmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.177ml，1.01mmol)，并在室温下搅拌3h。向反应溶液中加入乙腈/水/TFA，用制备型HPLC纯化(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，加入0.1％TFA)。合并产物级分并除去乙腈。用饱和碳酸氢钠水溶液使残余物呈碱性，并用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过厚层色谱法重新纯化该级分(流动相：二氯甲烷/甲醇＝10/1)。得到48mg目标化合物(理论的39％，纯度98％)作为两种非对映异构体的非对映异构体混合物。
Figure BDA0003895832780002342
实施例177
N-[(1R)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-1-(4-氟-2,6-二甲基苯基)-7-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780002351
预先加入碳酸钾(34.1mg，0.28mmol)并在加热容器中加热。在氩气下，加入乙酸钯(II)(4mg，0.02mmol)和9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)呫吨(16mg，0.03mmol)，并加入脱过气的二噁烷(1.8ml)。将混合物在室温下搅拌10分钟。加入7-氯-N-[(1R)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-1-(4-氟-2,6-二甲基苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(80.0mg，165μmol)和(4S)-4-羟基吡咯烷-2-酮(20.0mg，198μmol)，并在80℃下搅拌过夜。过滤反应溶液，加入乙腈/TFA/水，由此使固体沉淀。用二氯甲烷萃取反应溶液两次。将残余物借助于硅胶柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝30/1)。将残余物从二氯甲烷中除去，并通过厚层色谱法再次纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝20/1)。得到总共7mg目标化合物(理论的8％，纯度99％)。
Figure BDA0003895832780002352
实施例178
7-[(3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780002361
将7-[(3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸(30.0mg，68.3μmol)溶解在0.7ml DMF中，加入HATU(31mg，0.08mmol)和DIPEA(42μl，0.24mmol)，并在室温下搅拌30min。加入(S)-1,1,1-三氟-2-丁胺盐酸盐(13.4mg，81.9μmol)，并在室温下搅拌30min。将0.5ml 1N盐酸和1ml乙腈加入到该混合物中，并通过制备型HPLC纯化(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度)。得到24.3mg(99％纯，理论的64％)的目标化合物。
Figure BDA0003895832780002362
实施例179
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-7-[3-(羟基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
Figure BDA0003895832780002363
将7-氯-N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(100mg，203μmol)预先加入2ml DMF中，加入[1-甲基哌嗪-2-基]甲醇二盐酸盐(47.6mg，95％纯，223μmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.25ml，1.42mmol)，并在室温下搅拌3h。向反应溶液中加入乙腈/水/TFA，用制备型HPLC纯化(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，加入0.1％TFA)。合并产物级分并除去乙腈。用饱和碳酸氢钠水溶液使残余物呈碱性，并用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过厚层色谱法重新纯化该级分(流动相：二氯甲烷/甲醇＝10/1)。得到80mg目标化合物(理论的66％，纯度98％)。
Figure BDA0003895832780002371
实施例180
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-7-(二甲基氨基)-6-氟-N-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780002372
将7-氯-1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸(250mg，642μmol)、1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-胺(118mg，707μmol)和N,N-二异丙基乙胺(340μl，1.9mmol)预先加入6.5ml乙基乙酸酯中，加入T3P溶液(2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦2,4,6-三氧化物(1.5ml，50％纯，2.6mmol)，并在80℃下搅拌过夜。再次加入1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-胺(53.6mg，321μmol)、N,N-二异丙基乙胺(57μl，0.32mmol)和T3P溶液(2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦2,4,6-三氧化物)(188μl，50％纯，325μmol)，并在80℃下搅拌过夜。再次将1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-胺(60mg，359μmol)和T3P溶液(2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦2,4,6-三氧化物)(750μl，50％纯度，1.3mmol)加入到该反应混合物中，并在80℃下搅拌。将混合物加入到水和乙酸乙酯中，分离各相。用乙酸乙酯再次萃取水相。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在旋转蒸发仪上浓缩。通过制备型HPLC(RP18柱，流动相：乙腈/水+0.1％甲酸梯度)纯化残余物。合并含有产物的级分并冻干。通过制备型HPLC将粗产物再纯化(RP18柱，流动相：乙腈/水+2％甲酸梯度)。得到4mg(100％纯，理论的1％)的目标化合物。
Figure BDA0003895832780002381
实施例181
7-(3,4-二羟基哌啶-1-基)-6-氟-4-氧代-N-(3,3,4,4,4-五氟丁-2-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
Figure BDA0003895832780002382
将7-氯-6-氟-4-氧代-N-(3,3,4,4,4-五氟丁-2-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(150mg，290μmol)(对映异构体纯)预先加入2.9ml N,N-二甲基甲酰胺中，并加入反式-哌啶-3,4-二醇盐酸盐(49.0mg，319μmol)和N,N-二异丙基乙胺(230μl，1.3mmol)。将反应混合物在55℃下搅拌8小时。将反应混合物冷却，用乙腈稀释并通过制备型RP-HPLC(柱：Reprosil 125x30；10μ，流速：50ml/min，乙腈/水，0.1％甲酸)纯化。在真空中蒸发溶剂，并将残余物在高真空下干燥。得到105mg(理论的61％，100％纯度)标题化合物。
Figure BDA0003895832780002391
实施例182
7-(3,4-二羟基哌啶-1-基)-6-氟-4-氧代-N-(3,3,4,4,4-五氟丁-2-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体1)
通过手性HPLC(制备型HPLC:柱
Figure BDA0003895832780002392
Chiralpak IF，5μm，250x20mm；流动相：80％正庚烷/20％乙醇；流速15ml/min；温度：25℃,检测：210nm)将105mg 7-(3,4-二羟基哌啶-1-基)-6-氟-4-氧代-N-(3,3,4,4,4-五氟丁-2-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)分离成非对映异构体。
非对映异构体1:46.5mg(>99％de)。
Rt＝1.411min[HPLC:柱
Figure BDA0003895832780002393
Chiralpak IF-3，1ml/min；3μm，50x4.6mm；流动相：80％异己烷/20％乙醇；检测：220nm]。
获得的材料通过制备型HPLC(柱：Reprosil 125x30；10μ，流速：50ml/min，乙腈/水，0.1％甲酸)再次纯化。在真空中蒸发溶剂，并将残余物在高真空下干燥。得到36mg(理论的21％，100％纯度)标题化合物。
Figure BDA0003895832780002394
实施例183
7-(3,4-二羟基哌啶-1-基)-6-氟-4-氧代-N-(3,3,4,4,4-五氟丁-2-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体2)
通过手性HPLC(制备型HPLC:柱
Figure BDA0003895832780002395
Chiralpak IF，5μm，250x20mm；流动相：80％正庚烷/20％乙醇；流速15ml/min；温度：25℃,检测：210nm)将105mg 7-(3,4-二羟基哌啶-1-基)-6-氟-4-氧代-N-(3,3,4,4,4-五氟丁-2-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)分离成非对映异构体。
非对映异构体2:46.7mg(98.6％de)。
Rt＝1.818min[HPLC:柱
Figure BDA0003895832780002401
Chiralpak IF-3，1ml/min；3μm，50x4.6mm；流动相：80％异己烷/20％乙醇；检测：220nm]。
获得的物质通过制备型HPLC(柱：Reprosil 125x30；10μ，流速：50ml/min，乙腈/水，0.1％甲酸)再次纯化。在真空中蒸发溶剂，并将残余物在高真空下干燥。得到38mg(22％理论的，100％纯度)标题化合物。
Figure BDA0003895832780002402
实施例184
6-氟-7-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-(3,3,4,4,4-五氟丁-2-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(对映异构体纯)
Figure BDA0003895832780002403
将7-氯-6-氟-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(70.0mg，135μmol)(对映异构体纯)预先加入1.4ml N,N-二甲基甲酰胺中，并加入(2R)-吡咯烷-2-基甲醇(15.0mg，149μmol)和N,N-二异丙基乙胺(82μl，470μmol)。将反应混合物在55℃下搅拌8小时。将反应混合物冷却，用乙腈稀释并通过制备型RP-HPLC(柱：Reprosil 125x30；10μ，流速：50ml/min，乙腈/水，0.1％甲酸)纯化。在真空中蒸发溶剂，并将残余物在高真空下干燥。得到51mg(理论的65％，100％纯度)标题化合物。
Figure BDA0003895832780002411
实施例185
6-氟-7-[(2R)-2-(羟基甲基)哌啶-1-基]-4-氧代-N-(3,3,4,4,4-五氟丁-2-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(对映异构体纯)
Figure BDA0003895832780002412
将7-氯-6-氟-4-氧代-N-(3,3,4,4,4-五氟丁-2-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(70.0mg，135μmol)(对映异构体纯)预先加入1.4ml N,N-二甲基甲酰胺中，并加入(2R)-哌啶-2-基甲醇(17.1mg，149μmol)和N,N-二异丙基乙胺(82μl，470μmol)。将反应混合物在55℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却，用乙腈稀释并通过制备型RP-HPLC(柱：Reprosil 125x30；10μ，流速：50ml/min，乙腈/水，0.1％甲酸)纯化。在真空中蒸发溶剂，并将残余物在高真空下干燥。得到47mg(理论的58％，99％纯度)标题化合物。
Figure BDA0003895832780002413
实施例186
6-氟-7-[4-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基]-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(对映异构体纯)
Figure BDA0003895832780002421
将7-氯-6-氟-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(70.0mg，135μmol)(对映异构体纯)预先加入1.4ml N,N-二甲基甲酰胺中，并加入4-(羟基甲基)哌啶-4-醇盐酸盐(24.9mg，149μmol)和N,N-二异丙基乙胺(110μl，610μmol)。将反应混合物在55℃下搅拌8小时。将反应混合物冷却，用乙腈稀释并通过制备型RP-HPLC(柱：Reprosil 125x30；10μ，流速：50ml/min，乙腈/水，0.1％甲酸)纯化。在真空中蒸发溶剂，并将残余物在高真空下干燥。得到55mg(理论的66％，100％纯度)标题化合物。
Figure BDA0003895832780002422
实施例187
7-[4,4-双(羟基甲基)哌啶-1-基]-6-氟-4-氧代-N-(3,3,4,4,4-五氟丁-2-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(对映异构体纯)
Figure BDA0003895832780002423
将7-氯-6-氟-4-氧代-N-(3,3,4,4,4-五氟丁-2-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(70.0mg，135μmol)(对映异构体纯)预先加入1.4ml N,N-二甲基甲酰胺中，并加入哌啶-4,4-二基二甲醇盐酸盐(27.0mg，149μmol)和N,N-二异丙基乙胺(110μl，610μmol)。将反应混合物在55℃下搅拌8小时。将反应混合物冷却，用乙腈稀释并通过制备型RP-HPLC(柱：Reprosil 125x30；10μ，流速：50ml/min，乙腈/水，0.1％甲酸)纯化。在真空中蒸发溶剂，并将残余物在高真空下干燥。得到45mg(理论的53％，100％纯度)标题化合物。
Figure BDA0003895832780002431
实施例188
6-氟-N-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-7-[(2R)-2-(羟基甲基)哌啶-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780002432
将7-氯-6-氟-N-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(50.0mg，95.8μmol)预先加入1ml DMF中，加入(2R)-哌啶-2-基甲醇(12.1mg，105μmol)和N,N-二异丙基乙胺(58μl，340μmol)，并在55℃下搅拌8小时。将反应溶液冷却并通过制备型HPLC纯化(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，加入0.1％甲酸)。合并产物级分并蒸发浓缩。得到43mg目标化合物(理论的74％，纯度100％)。
Figure BDA0003895832780002433
实施例189
6-氟-N-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-7-[4-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780002441
将7-氯-6-氟-N-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(50.0mg，95.8μmol)预先加入1ml DMF中，加入4-(羟基甲基)哌啶-4-醇盐酸盐(18.6mg，95％纯度，105μmol)和N,N-二异丙基乙胺(75μl，430μmol)，并在55℃下搅拌8小时。将反应溶液冷却并通过制备型HPLC纯化(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，加入0.1％甲酸)。合并产物级分并蒸发浓缩。得到30mg目标化合物(理论的50％，纯度100％)。
Figure BDA0003895832780002442
实施例190
1-(3,5-二氟吡啶-2-基)-6-氟-N-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-7-[(2R)-2-(羟基甲基)哌啶-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780002443
将7-氯-1-(3,5-二氟吡啶-2-基)-6-氟-N-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(50.0mg，99.1μmol)预先加入1ml DMF中，加入(2R)-哌啶-2-基甲醇(12.6mg，109μmol)和N,N-二异丙基乙胺(8.6μl，50μmol)，并在55℃下搅拌8小时。再加入(2R)-哌啶-2-基甲醇(5.7mg，50μmol)和N,N-二异丙基乙胺(8.6μl，50μmol)并在55℃下搅拌。将反应溶液冷却并通过制备型HPLC纯化(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，加入0.1％甲酸)。合并产物级分并蒸发浓缩。得到37mg目标化合物(理论的63％，纯度99％)。
Figure BDA0003895832780002451
实施例191
7-[4,4-双(羟基甲基)哌啶-1-基]-6-氟-N-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780002452
将7-氯-6-氟-N-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(50.0mg，95.8μmol)预先加入1ml DMF中，加入哌啶-4,4-二基二甲醇盐酸盐(20.2mg，95％纯度，105μmol)和N,N-二异丙基乙胺(75μl，430μmol)，并在55℃下搅拌8小时。将反应溶液冷却并通过制备型HPLC纯化(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，加入0.1％甲酸)。合并产物级分并蒸发浓缩。得到52mg目标化合物(理论的85％，纯度100％)。
Figure BDA0003895832780002453
实施例192
6-氟-7-[3-羟基-3-(羟基甲基)哌啶-1-基]-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
Figure BDA0003895832780002461
将7-氯-6-氟-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(100mg，94％纯度，182μmol)(对映异构体纯)预先加入2mlDMF中，加入3-(羟基甲基)哌啶-3-醇(26.2mg，200μmol)和N,N-二异丙基乙胺(110μl，640μmol)，并在室温下搅拌18h。通过制备型HPLC纯化反应溶液(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，加入0.1％甲酸)。蒸发浓缩产物级分。得到88mg目标化合物(理论的79％，纯度100％)。
Figure BDA0003895832780002462
实施例193
6-氟-7-[(2S,3S)-3-羟基-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-(3,3,4,4,4-五氟-2-甲基丁-2-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780002463
将7-氯-6-氟-4-氧代-N-(3,3,4,4,4-五氟-2-甲基丁-2-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(100mg，188μmol)预先加入1.9ml DMF中，加入(2S,3S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-3-醇盐酸盐(37.6mg，244μmol)和N,N-二异丙基乙胺(150μl，850μmol)，在55℃下搅拌12小时。将反应溶液冷却并通过制备型HPLC纯化(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，加入0.1％甲酸)。合并产物级分并蒸发浓缩。得到93mg目标化合物(理论的81％，纯度100％)。
Figure BDA0003895832780002471
实施例194
6-氟-7-[(2S,3S)-3-羟基-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(对映异构体纯)
Figure BDA0003895832780002472
将7-氯-6-氟-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(80.0mg，155μmol)预先加入1.5ml DMF中，加入(2S,3S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-3-醇盐酸盐(30.9mg，201μmol)和N,N-二异丙基乙胺(120μl，700μmol)，在55℃下搅拌12小时。将反应溶液冷却并通过制备型HPLC纯化(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，加入0.1％甲酸)。通过蒸发浓缩合并的产物级分。得到75mg目标化合物(理论的81％，纯度100％)。
Figure BDA0003895832780002473
实施例195
7-[4,4-双(羟基甲基)哌啶-1-基]-1-(3,5-二氟吡啶-2-基)-6-氟-N-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780002481
将7-氯-1-(3,5-二氟吡啶-2-基)-6-氟-N-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(50.0mg，99.1μmol)预先加入1ml DMF中，加入哌啶-4,4-二基二甲醇盐酸盐(20.8mg，95％纯度，109μmol)和N,N-二异丙基乙胺(78μl，450μmol)，在55℃下搅拌过夜。将反应溶液冷却并通过制备型HPLC纯化(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，加入0.1％甲酸)。合并产物级分并蒸发浓缩。得到36mg目标化合物(理论的59％，纯度99％)。
Figure BDA0003895832780002482
实施例196
6-氟-N-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-7-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780002483
将7-氯-6-氟-N-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(100mg，100％纯度，192μmol)预先加入2.1ml DMF中，加入乙二酸2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(1:2)(71.8mg，249μmol)和N,N-二异丙基乙胺(120μl，670μmol)，在55℃下搅拌18小时。将反应溶液在室温下静置过周末。然后通过制备型HPLC纯化(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，加入0.1％甲酸)。合并产物级分并蒸发浓缩。得到89mg目标化合物(理论的79％，纯度99％)。
Figure BDA0003895832780002491
实施例197
1-(3,5-二氟吡啶-2-基)-6-氟-N-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-7-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780002492
将7-氯-1-(3,5-二氟吡啶-2-基)-6-氟-N-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(50.0mg，99.1μmol)预先加入1ml DMF中，加入(2R)-吡咯烷-2-基甲醇(11μl，99％纯度，110μmol)和N,N-二异丙基乙胺(60μl，350μmol)，在55℃下搅拌过夜。将反应溶液冷却并通过制备型HPLC纯化(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，加入0.1％甲酸)。合并产物级分，除去溶剂并冻干。得到30mg(理论的52％，98％纯度)标题化合物。
Figure BDA0003895832780002493
实施例198
1-(3,5-二氟吡啶-2-基)-6-氟-N-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-7-[4-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基]-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780002501
将7-氯-1-(3,5-二氟吡啶-2-基)-6-氟-N-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(50.0mg，99.1μmol)预先加入1ml DMF中，加入4-(羟基甲基)哌啶-4-醇盐酸盐(19.2mg，95％纯度，109μmol)和N,N-二异丙基乙胺(78μl，450μmol)，在55℃下搅拌过夜。将反应溶液冷却并通过制备型HPLC纯化(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，加入0.1％甲酸)。合并产物级分并除去溶剂。通过硅胶色谱法纯化残余物(流动相：二氯甲烷至乙基乙酸酯)。合并含有产物的级分，蒸发浓缩，从乙腈/水中冻干过夜。得到22.3mg(理论的37％，99％纯度)标题化合物。
Figure BDA0003895832780002502
实施例199
6-氟-N-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-7-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780002503
将7-氯-6-氟-N-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(50.0mg，95.8μmol)预先加入1ml DMF中，加入(2R)-吡咯烷-2-基甲醇(11μl，99％纯度，110μmol)和N,N-二异丙基乙胺(58μl，340μmol)，在55℃下搅拌8小时。将反应溶液冷却并通过制备型HPLC纯化(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，加入0.1％甲酸)。合并产物级分并除去溶剂。通过制备型HPLC(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，加入0.1％甲酸)再次纯化残余物。合并产物级分并除去溶剂。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/环己烷梯度)纯化残余物。蒸发浓缩后，通过制备型HPLC(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，加入0.1％甲酸)再次纯化残余物。合并含有产物的级分，蒸发浓缩，从乙腈/水中冻干过夜。得到14.2mg(理论的25％，99％纯度)标题化合物。
Figure BDA0003895832780002511
实施例200
6-氟-7-[6-羟基-1,4-二氮杂庚环-1-基]-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
Figure BDA0003895832780002512
将1,4-二氮杂庚环-6-醇二氢溴酸盐(37.6mg，135μmol)预先加入0.26ml DMF和N,N-二异丙基乙胺(170μl，970μmol)中。将7-氯-6-氟-4-氧代-N-(3,3,4,4,4-五氟丁-2-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(对映异构体纯)(100mg，193μmol)溶解在0.79ml DMF中，缓慢滴加到第一混合物中，并在室温下搅拌过夜。用乙腈、水和TFA稀释反应溶液，并通过制备型HPLC纯化(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，加入0.1％TFA)。蒸发浓缩合并的产物级分。将残余物溶解在中二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷再萃取2次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。得到37mg目标化合物(理论的32％，纯度99％)。
Figure BDA0003895832780002521
实施例201
N-[1-环丙基-2,2,3,3,3-五氟丙基]-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(对映异构体1)
Figure BDA0003895832780002522
将7-氯-N-[1-环丙基-2,2,3,3,3-五氟丙基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(对映异构体1)(100mg，184μmol)预先加入1mlDMF中。加入(3R,4R)-吡咯烷-3,4-二醇盐酸盐(30.8mg，221μmol)，加入N,N-二异丙基乙胺(160μl，920μmol)，并在室温下搅拌过夜。将水/乙腈/TFA加入该反应溶液中，并通过制备型HPLC纯化(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，加入0.1％TFA)。蒸发浓缩合并的产物级分。将残余物溶解在二氯甲烷和少量甲醇中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷再萃取2次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。得到103mg目标化合物(理论的90％，纯度98％)。
对映异构体1:ee>97％，Rt＝7.703min[分析型HPLC：柱
Figure BDA0003895832780002523
Chiralpak IA，5μm，250x4.6mm；1ml/min，30℃；流动相：80％异己烷/20％乙醇；检测：220nm]。
Figure BDA0003895832780002531
实施例202
N-[1-环丙基-2,2,3,3,3-五氟丙基]-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(对映异构体2)
Figure BDA0003895832780002532
将7-氯-N-[1-环丙基-2,2,3,3,3-五氟丙基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(对映异构体2)(100mg，184μmol)预先加入1mlDMF中。加入(3R,4R)-吡咯烷-3,4-二醇盐酸盐(30.8mg，221μmol)和N,N-二异丙基乙胺(160μl，920μmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将水/乙腈/TFA加入反应溶液，通过制备型HPLC纯化(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，加入0.1％TFA)。蒸发浓缩合并的产物级分。将残余物溶解在二氯甲烷和少量甲醇中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷再萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。得到105mg目标化合物(理论的92％，纯度98％)。
对映异构体2:ee>96.5％.Rt＝6.54min[分析型HPLC：柱
Figure BDA0003895832780002533
Chiralpak IA，5μm，250x4.6mm；1ml/min，30℃；流动相：80％异己烷/20％乙醇；检测：220nm]。
Figure BDA0003895832780002541
实施例203
N-(1,1-二环丙基-2,2,2-三氟乙基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780002542
将7-氯-N-(1,1-二环丙基-2,2,2-三氟乙基)-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(70.0mg，131μmol)预先加入0.7mlDMF中。加入(3R,4R)-吡咯烷-3,4-二醇盐酸盐(22.0mg，157μmol)和N,N-二异丙基乙胺(110μl，660μmol)，并在室温下搅拌过夜。将水/乙腈/TFA加入反应溶液，并通过制备型HPLC纯化(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，加入0.1％TFA)。蒸发浓缩合并的产物级分。将残余物溶解在二氯甲烷和少量甲醇中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷再萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。得到71mg目标化合物(理论的88％，纯度98％)。
Figure BDA0003895832780002551
实施例204
N-[1-环丙基-2,2,3,3,3-五氟丙基]-6-氟-7-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(对映异构体1)
Figure BDA0003895832780002552
将7-氯-N-[1-环丙基-2,2,3,3,3-五氟丙基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(对映异构体1)(150mg，276μmol)预先加入1.5mlDMF中，在室温下加入N,N-二异丙基乙胺(480μl，2.8mmol)和乙二酸-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(1:2)(59.6mg，207μmol)。将反应溶液在室温下搅拌过夜。将水/乙腈/TFA加入反应溶液，并通过制备型HPLC纯化(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，加入0.1％TFA)。得到160mg目标化合物(理论的94％，纯度98％)。
Figure BDA0003895832780002553
实施例205
7-[3,3-双(羟基甲基)氮杂环丁-1-基]-N-[1-环丙基-2,2,3,3,3-五氟丙基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(对映异构体1)
Figure BDA0003895832780002561
将N-[1-环丙基-2,2,3,3,3-五氟丙基]-6-氟-7-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(对映异构体1)(150mg，247μmol)预先加入三氟乙酸(1.5ml，20mmol)中，加入1.5ml的水和1.5ml乙腈，并在室温下搅拌2天。通过制备型HPLC纯化反应溶液(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，加入0.1％TFA)。蒸发浓缩合并的产物级分。将残余物溶解在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷再萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。得到总共115mg目标化合物(理论的73％，纯度98％)。
Figure BDA0003895832780002562
实施例206
N-[1-环丙基-2,2,3,3,3-五氟丙基]-6-氟-7-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(对映异构体2)
Figure BDA0003895832780002571
将7-氯-N-[1-环丙基-2,2,3,3,3-五氟丙基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(对映异构体2)(150mg，276μmol)预先加入1.5mlDMF中，在室温下加入N,N-二异丙基乙胺(480μl，2.8mmol)和乙二酸-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(1:2)(59.6mg，207μmol)。将反应溶液在室温下搅拌过夜。将水/乙腈/TFA加入反应溶液，并通过制备型HPLC纯化(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，加入0.1％TFA)。得到155mg目标化合物(理论的91％，纯度98％)。
Figure BDA0003895832780002572
实施例207
7-[3,3-双(羟基甲基)氮杂环丁-1-基]-N-[1-环丙基-2,2,3,3,3-五氟丙基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(对映异构体2)
Figure BDA0003895832780002573
将N-[1-环丙基-2,2,3,3,3-五氟丙基]-6-氟-7-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(对映异构体2)(145mg，239μmol)预先加入1.5ml三氟乙酸中，加入1.5ml的水和1.5ml乙腈，并在室温下搅拌2天。通过制备型HPLC纯化反应溶液(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，加入0.1％TFA)。蒸发浓缩合并的产物级分。将残余物溶解在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷再萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。得到总共109mg目标化合物(理论的72％，纯度98％)。
Figure BDA0003895832780002581
实施例208
N-(1,1-二环丙基-2,2,3,3,3-五氟丙基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780002582
将7-氯-N-(1,1-二环丙基-2,2,3,3,3-五氟丙基)-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(65.0mg，111μmol)预先加入0.61mlDMF中。加入(3R,4R)-吡咯烷-3,4-二醇盐酸盐(18.6mg，134μmol)和N,N-二异丙基乙胺(97μl，560μmol)，并在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应溶液，用水萃取两次并用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。通过厚层色谱法纯化残余物(流动相：二氯甲烷/甲醇:30/1)。得到39mg目标化合物(理论的52％，纯度97％)。
Figure BDA0003895832780002591
实施例209
N-(1,1-二环丙基-2,2,2-三氟乙基)-6-氟-7-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780002592
将7-氯-N-(1,1-二环丙基-2,2,2-三氟乙基)-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(110mg，206μmol)预先加入1.1ml DMF中，在室温下加入N,N-二异丙基乙胺(360μl，2.1mmol)and乙二酸2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(1:2)(44.6mg，155μmol)。将反应溶液在室温下搅拌过夜。将水/乙腈/TFA加入反应溶液，并通过制备型HPLC纯化(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，加入0.1％TFA)。蒸发浓缩合并的产物级分。将残余物溶解在二氯甲烷和少量甲醇中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷再萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。得到103mg目标化合物(理论的83％，纯度99％)。
Figure BDA0003895832780002601
实施例210
7-[3,3-双(羟基甲基)氮杂环丁-1-基]-N-(1,1-二环丙基-2,2,2-三氟乙基)-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780002602
将N-(1,1-二环丙基-2,2,2-三氟乙基)-6-氟-7-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(101mg，169μmol)预先加入1.1ml三氟乙酸中，加入1.1ml的水和1.1ml乙腈，并在室温下搅拌5天。通过制备型HPLC纯化反应溶液(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，加入0.1％TFA)。蒸发浓缩合并的产物级分。将残余物溶解在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷再萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。得到73mg目标化合物(理论的69％，纯度98％)。
Figure BDA0003895832780002603
实施例211
N-(1,1-二环丙基-2,2,3,3,3-五氟丙基)-6-氟-7-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780002611
将7-氯-N-(1,1-二环丙基-2,2,3,3,3-五氟丙基)-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(100mg，171μmol)预先加入0.93ml DMF中，在室温下加入N,N-二异丙基乙胺(300μl，1.7mmol)和乙二酸2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(1:2)(37.0mg，128μmol)。将反应溶液在室温下搅拌过夜。将水/乙腈/TFA加入反应溶液，并通过制备型HPLC纯化(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，加入0.1％TFA)。蒸发浓缩合并的产物级分。将残余物溶解在二氯甲烷和少量甲醇中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷再萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。得到78mg目标化合物(理论的70％，纯度99％)。
Figure BDA0003895832780002612
实施例212
7-[3,3-双(羟基甲基)氮杂环丁-1-基]-N-(1,1-二环丙基-2,2,3,3,3-五氟丙基)-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780002621
将N-(1,1-二环丙基-2,2,3,3,3-五氟丙基)-6-氟-7-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(75.0mg，116μmol)预先加入0.73ml三氟乙酸中，加入0.73ml的水和0.73ml乙腈，并在室温下搅拌5天。通过制备型HPLC纯化反应溶液(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，加入0.1％TFA)。蒸发浓缩合并的产物级分。将残余物溶解在二氯甲烷和少量甲醇中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷再萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。得到44mg目标化合物(理论的56％，纯度98％)。
Figure BDA0003895832780002622
实施例213
6-氟-7-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-4-氧代-N-[1,1,1,2,2-五氟-4,4-二甲基戊-3-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(对映异构体1)
Figure BDA0003895832780002623
将7-氯-6-氟-4-氧代-N-[1,1,1,2,2-五氟-4,4-二甲基戊-3-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(对映异构体1)(150mg，268μmol)预先加入1.5mlDMF中，在室温下加入N,N-二异丙基乙胺(470μl，2.7mmol)和乙二酸2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(1:2)(57.9mg，201μmol)。将反应溶液在室温下搅拌过夜。将水/乙腈/TFA加入反应溶液，并通过制备型HPLC纯化(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，加入0.1％TFA)。蒸发浓缩合并的产物级分。将残余物溶解在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷再萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。得到123mg目标化合物(理论的72％，纯度98％)。
Figure BDA0003895832780002631
实施例214
7-[3,3-双(羟基甲基)氮杂环丁-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[1,1,1,2,2-五氟-4,4-二甲基戊-3-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(对映异构体1)
Figure BDA0003895832780002632
将1.6ml乙腈、1.6ml水和1.6ml三氟乙酸加入到6-氟-7-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-4-氧代-N-[1,1,1,2,2-五氟-4,4-二甲基戊-3-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(对映异构体1)(120mg，98％纯度，189μmol)中，并在室温下搅拌5天。通过制备型HPLC直接纯化反应溶液(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，加入0.1％TFA)。蒸发浓缩合并的产物级分。将残余物溶解在二氯甲烷和少量甲醇中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷再萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。得到总共102mg目标化合物(理论的83％，纯度98％)。
Figure BDA0003895832780002641
实施例215
6-氟-7-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-4-氧代-N-[1,1,1,2,2-五氟-4,4-二甲基戊-3-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(对映异构体2)
Figure BDA0003895832780002642
将7-氯-6-氟-4-氧代-N-[1,1,1,2,2-五氟-4,4-二甲基戊-3-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(对映异构体2)(150mg，268μmol)预先加入1.5mlDMF中，在室温下加入N,N-二异丙基乙胺(470μl，2.7mmol)和乙二酸2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(1:2)(57.9mg，201μmol)。将反应溶液在室温下搅拌4小时。将水/乙腈/TFA加入反应溶液，并通过制备型HPLC纯化(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，加入0.1％TFA)。蒸发浓缩合并的产物级分。将残余物溶解在二氯甲烷和少量甲醇中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷再萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。得到122mg目标化合物(理论的72％，纯度98％)。
Figure BDA0003895832780002643
实施例216
7-[3,3-双(羟基甲基)氮杂环丁-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[1,1,1,2,2-五氟-4,4-二甲基戊-3-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(对映异构体2)
Figure BDA0003895832780002651
将1.6ml乙腈、1.6ml水和1.6ml三氟乙酸加入到6-氟-7-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-4-氧代-N-[1,1,1,2,2-五氟-4,4-二甲基戊-3-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(对映异构体2)(120mg，98％纯度，189μmol)，并在室温下搅拌5天。通过制备型HPLC直接纯化反应溶液(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，加入0.1％TFA)。蒸发浓缩合并的产物级分。将残余物溶解在二氯甲烷和少量甲醇中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷再萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。得到总共97mg目标化合物(理论的79％，纯度98％)。
Figure BDA0003895832780002652
实施例217
7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[1,1,1,2,2-五氟-4,4-二甲基戊-3-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(对映异构体1)
Figure BDA0003895832780002653
将7-氯-6-氟-4-氧代-N-[1,1,1,2,2-五氟-4,4-二甲基戊-3-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(对映异构体1)(100mg，179μmol)预先加入0.97mlDMF中。加入(3R,4R)-吡咯烷-3,4-二醇盐酸盐(29.9mg，214μmol)和N,N-二异丙基乙胺(160μl，890μmol)，并在室温下搅拌4h。将水/乙腈/TFA加入反应溶液，并通过制备型HPLC纯化(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，加入0.1％TFA)。蒸发浓缩合并的产物级分。将残余物溶解在二氯甲烷和少量甲醇中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷再萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。将残余物借助于硅胶纯化(流动相：等梯度:二氯甲烷/甲醇＝50/1)。得到69mg目标化合物(理论的60％，纯度98％)。
对映异构体1:de>88％.Rt＝5.356min[分析型HPLC：柱
Figure BDA0003895832780002661
Chiralpak IA，5μm，250x4.6mm；1ml/min，70℃；流动相：80％异己烷/20％乙醇；检测：220nm]。
Figure BDA0003895832780002662
实施例218
7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[1,1,1,2,2-五氟-4,4-二甲基戊-3-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(对映异构体2)
Figure BDA0003895832780002663
将7-氯-6-氟-4-氧代-N-[1,1,1,2,2-五氟-4,4-二甲基戊-3-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(对映异构体2)(100mg，179μmol)预先加入0.97mlDMF中。加入(3R,4R)-吡咯烷-3,4-二醇盐酸盐(29.9mg，214μmol)和N,N-二异丙基乙胺(160μl，890μmol)，并在室温下搅拌4h。将水/乙腈/TFA加入反应溶液，并通过制备型HPLC纯化(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，加入0.1％TFA)。蒸发浓缩合并的产物级分。将残余物溶解在二氯甲烷和少量甲醇中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷再萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。将残余物借助于硅胶纯化(流动相：等梯度:二氯甲烷/甲醇＝50/1)。得到72mg目标化合物(理论的63％，纯度98％)。
对映异构体2:de>88.5％.Rt＝4.677min[分析型HPLC：柱
Figure BDA0003895832780002671
Chiralpak IA，5μm，250x4.6mm；1ml/min，70℃；流动相：80％异己烷/20％乙醇；检测：220nm]。
Figure BDA0003895832780002672
实施例219
7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-N-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780002673
将7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸(100mg，228μmol)预先加入1.0ml DMF中，加入HATU(95.2mg，250μmol)和N,N-二异丙基乙胺(160μl，910μmol)，和加入(2R)-1,1,1-三氟丙-2-胺(25μl，250μmol)。将反应溶液在室温下搅拌过夜。将乙腈/水/TFA加入反应溶液，并通过制备型HPLC纯化(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，加入0.1％TFA)。蒸发浓缩合并的产物级分。将残余物溶解在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷再萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。得到74mg目标化合物(理论的60％，纯度98％)。
Figure BDA0003895832780002674
实施例220
7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-(2,2,2-三氟乙基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780002681
将7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸(80.0mg，182μmol)预先加入1.4ml DMF中，加入HATU(83.1mg，219μmol)和N,N-二异丙基乙胺(140μl，820μmol)，并加入2,2,2-三氟乙胺(21.6mg，219μmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将乙腈/水/TFA加入反应溶液，并通过制备型HPLC纯化(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，加入0.1％TFA)。蒸发浓缩合并的产物级分。将残余物溶解在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷再萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。通过厚层色谱法纯化残余物(流动相：二氯甲烷/甲醇＝10/1)。得到34mg目标化合物(理论的35％，纯度98％)。
Figure BDA0003895832780002682
实施例221
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(阻转异构体混合物)
Figure BDA0003895832780002683
将1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸(阻转异构体混合物)(326mg，715μmol)预先加入3.1mlDMF中，加入HATU(299mg，787μmol)and N,N-二异丙基乙胺(500μl，2.9mmol)，并加入2,2,2-三氟乙胺(62μl，790μmol)。将反应溶液在室温下搅拌3天。将乙腈/水/TFA加入反应溶液，并通过制备型HPLC纯化(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，加入0.1％TFA)。蒸发浓缩合并的产物级分。将残余物溶解在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷再萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。得到200mg目标化合物(理论的49％，纯度95％)。
Figure BDA0003895832780002691
实施例222
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(阻转异构体1)
通过手性HPLC将197mg 1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(阻转异构体混合物)分离成阻转异构体(制备型HPLC:柱
Figure BDA0003895832780002692
Chiralpak IA，5μm，250x20mm；流动相：75％正庚烷/25％异丙醇；流速15ml/min；温度：40℃,检测：220nm)。
阻转异构体1:84mg(立体化学纯度99％)。
Rt＝10.527min[分析型HPLC：柱
Figure BDA0003895832780002693
Chiralpak IA，1ml/min；5μm，250x4.6mm；流动相：80％正庚烷/20％异丙醇+0.2％DEA；检测：235nm]。
Figure BDA0003895832780002694
实施例223
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(阻转异构体2)
通过手性HPLC将197mg 1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-(2,2,2-三氟乙基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(阻转异构体混合物)分离成阻转异构体(制备型HPLC:柱
Figure BDA0003895832780002701
Chiralpak IA，5μm，250x20mm；流动相：75％正庚烷/25％异丙醇；流速15ml/min；温度：40℃,检测：220nm)。
阻转异构体2:84mg(立体化学纯度99％)。
Rt＝13.695min[分析型HPLC：柱
Figure BDA0003895832780002702
Chiralpak IA，1ml/min；5μm，250x4.6mm；流动相：80％正庚烷/20％异丙醇+0.2％DEA；检测：235nm]。
Figure BDA0003895832780002703
实施例224
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(阻转异构体混合物)
Figure BDA0003895832780002704
将1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸(阻转异构体混合物)(200mg，439μmol)预先加入1.9mlDMF中，加入HATU(184mg，483μmol)和N,N-二异丙基乙胺(310μl，1.8mmol)，和加入(2S)-1,1,1-三氟丙-2-胺(48μl，480μmol)。将反应溶液在室温下搅拌过夜。给反应溶液加入水并短暂搅拌。滤出沉淀的固体并在高真空下干燥。得到240mg目标化合物(理论的97％，纯度98％)。
Figure BDA0003895832780002705
实施例225
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(阻转异构体1)
通过手性HPLC将238mg 1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(阻转异构体混合物)分离成阻转异构体(制备型HPLC:柱
Figure BDA0003895832780002711
Chiralcel OX-H，5μm，250x20mm；流动相：75％正庚烷/25％异丙醇；流速15ml/min；温度：45℃,检测：220nm)。
阻转异构体1:82mg(立体化学纯度>99％)。
Rt＝5.024min[分析型HPLC：柱
Figure BDA0003895832780002712
Chiralpak OX-H，1ml/min；5μm，250x4.6mm；流动相：75％异己烷/25％2-丙醇；检测：220nm；30℃]。
Figure BDA0003895832780002713
实施例226
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(阻转异构体2)
通过手性HPLC将238mg 1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(阻转异构体混合物)分离成阻转异构体(制备型HPLC:柱
Figure BDA0003895832780002714
Chiralcel OX-H，5μm，250x20mm；流动相：75％正庚烷/25％异丙醇；流速15ml/min；温度：45℃,检测：220nm)。
阻转异构体2:97mg(立体化学纯度>99％)。
Rt＝5.970min[分析型HPLC：柱
Figure BDA0003895832780002715
Chiralpak OX-H，1ml/min；5μm，250x4.6mm；流动相：75％异己烷/25％2-丙醇；检测：220nm；30℃]。
Figure BDA0003895832780002716
实施例227
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(阻转异构体混合物)
Figure BDA0003895832780002721
将1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸(阻转异构体混合物)(200mg，439μmol)预先加入1.9mlDMF中，加入HATU(184mg，483μmol)和N,N-二异丙基乙胺(310μl，1.8mmol)，和加入(2R)-1,1,1-三氟丙-2-胺(48μl，480μmol)。将反应溶液在室温下搅拌过夜。给反应溶液加入水并短暂搅拌。滤出沉淀的固体并在高真空下干燥。得到237mg目标化合物(理论的96％，纯度98％)。
Figure BDA0003895832780002722
实施例228
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(阻转异构体1)
通过手性HPLC将235mg 1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(阻转异构体混合物)分离成阻转异构体(制备型HPLC:柱
Figure BDA0003895832780002723
Chiralpak IE，5μm，250x20mm；流动相：80％正庚烷/20％乙醇；流速15ml/min；温度：40℃,检测：220nm)。
阻转异构体1:89.4mg(立体化学纯度>99％)。
Rt＝6.076min[分析型HPLC：柱
Figure BDA0003895832780002724
Chiralpak IE，1ml/min；5μm，250x4.6mm；流动相：80％异己烷/20％乙醇；检测：220nm；温度：30℃]。
Figure BDA0003895832780002731
实施例229
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(阻转异构体2)
通过手性HPLC将235mg 1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-N-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(阻转异构体混合物)分离成阻转异构体(制备型HPLC:柱
Figure BDA0003895832780002732
Chiralpak IE，5μm，250x20mm；流动相：80％正庚烷/20％乙醇；流速15ml/min；温度：40℃,检测：220nm)。
阻转异构体2:95.7mg(立体化学纯度>99％)。
Rt＝7.196min[分析型HPLC：柱
Figure BDA0003895832780002733
Chiralpak IE，1ml/min；5μm，250x4.6mm；流动相：80％异己烷/20％乙醇；检测：220nm；温度：30℃]。
Figure BDA0003895832780002734
实施例230
7-[3,3-双(羟基甲基)氮杂环丁-1-基]-6-氟-N-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780002735
将6-氟-N-(1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-基)-7-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(88.0mg，99％纯度，149μmol)预先加入930μl乙腈中，加入930μl的水和930μl三氟乙酸，并在室温下搅拌18h。通过制备型HPLC纯化该混合物(柱：乙腈/水/0.1％甲酸)。将产物级分在真空中浓缩，将残留物溶于少量二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤三次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。得到56.0mg目标化合物(理论的62％，纯度100％)。
Figure BDA0003895832780002741
实施例231
N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-4-氧代-7-(吡咯烷-1-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺
Figure BDA0003895832780002742
根据AAV3，使80.0mg(162μmol)7-氯-N-[(1S)-1-环丙基-2,2,2-三氟乙基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺与27μl(320μmol)吡咯烷和110μl(650μmol)N,N-二异丙基乙胺在1.0ml二甲基甲酰胺中反应。用少量乙腈稀释粗产物并通过制备型HPLC纯化(柱：乙腈/水/0.1％甲酸)。得到51.1mg(理论的59％，约96％纯度)标题化合物。
Figure BDA0003895832780002751
实施例232
6-溴-7-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(对映异构体纯)
Figure BDA0003895832780002752
在室温下，将3.47g(19.5mmol)1-溴吡咯烷-2,5-二酮(NBS)和41.0mg(250μmol)2,2'-(E)-二氮烯-1,2-二基双(2-甲基丙腈)(AIBN)加入到4.99g(9.07mmol)7-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(对映异构体纯)在120ml乙腈中的溶液中。将混合物在60℃下搅拌50分钟。将反应混合物冷却，蒸发浓缩至半，并倒入水和二氯甲烷中。分离各相，有机相用DCM萃取两次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸钠干燥并浓缩。通过正相色谱法(环己烷/乙基乙酸酯梯度)纯化粗产物。得到2.75g(理论的48％，100％纯度)标题化合物。
Figure BDA0003895832780002753
实施例233
7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-N-[3-甲基-1-(三氟甲氧基)丁-2-基]-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
Figure BDA0003895832780002761
将7-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-氟-4-氧代-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酸(75.0mg，171μmol)预先加入1.3ml DMF中，加入HATU(77.9mg，205μmol)和N,N-二异丙基乙胺(130μl，770μmol)，并加入3-甲基-1-(三氟甲氧基)丁-2-胺盐酸盐(外消旋)(42.5mg，205μmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入乙酸乙酯，并用水萃取三次，合并的水相用乙酸乙酯再萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。将乙腈/水/TFA加入残余物，并通过制备型HPLC纯化(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，加入0.1％TFA)。蒸发浓缩合并的产物级分。将残余物溶解在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷再萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。得到68.6mg目标化合物(理论的66％，纯度97％)。
Figure BDA0003895832780002762
实施例234
6-氟-7-(3-甲基-2,4-二氧代-1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬-7-基)-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
Figure BDA0003895832780002771
将7-氯-6-氟-4-氧代-N-(3,3,4,4,4-五氟丁-2-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(对映异构体纯)(30.0mg，57.9μmol)预先加入0.32mlDMF中。加入3-甲基-1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬烷-2,4-二酮盐酸盐(外消旋)(14.3mg，69.5μmol)，并加入N,N-二异丙基乙胺(50μl，290μmol)，并在室温下搅拌过夜。反应溶液用乙腈/水/TFA稀释，并通过制备型HPLC纯化(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，加入0.1％TFA)。蒸发浓缩合并的产物级分。将残余物溶解在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷再萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。得到35mg目标化合物(理论的90％，纯度97％)。
Figure BDA0003895832780002772
实施例235
7-(2,4-二氧代-1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬-7-基)-6-氟-4-氧代-N-[3,3,4,4,4-五氟丁-2-基]-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)
Figure BDA0003895832780002773
将7-氯-6-氟-4-氧代-N-(3,3,4,4,4-五氟丁-2-基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-甲酰胺(对映异构体纯)(75.0mg，145μmol)预先加入0.79mlDMF中。加入1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬烷-2,4-二酮盐酸盐(外消旋)(33.3mg，174μmol)，加入N,N-二异丙基乙胺(130μl，720μmol)，并在室温下搅拌2天。反应溶液用乙腈/水/TFA稀释，并通过制备型HPLC纯化(RP18柱，流动相：乙腈/水梯度，加入0.1％TFA)。蒸发浓缩合并的产物级分。将残余物溶解在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。合并的水相用二氯甲烷再萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。得到81mg目标化合物(理论的87％，纯度99％)。
Figure BDA0003895832780002781
B.药理作用的评估
根据本发明的化合物的药理活性可以通过如本领域技术人员已知的体外和体内研究来证明。下面的应用实施例描述了根据本发明的化合物的生物学作用，而不是将本发明限制于这些实施例。
缩写与首字母缩略词:
Figure BDA0003895832780002782
Figure BDA0003895832780002791
B-1.功能性M2-GIRK1/4激活试验
通过正构激动剂(orthosterische Agonisten)单独地激活M2受体和通过正变构调节剂(PAM)变构性增强正构诱导的激活都可以借助于基于细胞的功能性GIRK1/4活性试验来确定。正构激动剂(内源性配体：乙酰胆碱)与M2受体的结合以平衡移动有利于活性受体构象的方式导致受体激活或受体的构象变化。正构变构激动剂与M2受体的结合以及因此其激活可以通过正变构调节剂来增强，所述正变构调节剂不与激动剂的正构结合位点结合，而是与单独的变构结合位点结合。
激动剂诱导的M2受体构象变化导致Gαi蛋白激活。Gα亚基的激活又导致解离并因此从Gα亚基释放Gβγ亚基并激活分开的下游信号转导级联。释放的异二聚体Gβγ复合物与GIRK1/4钾通道结合并诱导配体控制的通道激活或-开放(Reuveny等人,Nature,July1994,370,143-146)。在生理条件下，结果是沿着电化学梯度从细胞中选择性地流出钾。正电荷的输出导致跨膜电位降低，并因此导致细胞超极化。因此，可以将超极化的程度视为测量M2受体激活的度量。
重组CHO-DUKX细胞系充当试验细胞，其已经用编码人M2受体的cDNA和用编码两个GIRK1/4亚基的cDNA稳定转染(CHO-DUKX-M2-GIRK)。跨膜电位或跨膜电位随物质添加或M2激活的相对变化的测定借助于电压敏感染料(膜电位测定试剂盒蓝色,MolecularDevices#R8034)和使用专有的荧光成像测量仪器测量细胞荧光来进行。
B-1.1.确定试验物质的变构效力(EC50值)
将试验物质以10mM的浓度溶解在二甲亚砜(DMSO)中，并以1：3.16的步长用DMSO连续稀释用于10点剂量-效应分析。根据所需的试验浓度，将物质预先稀释在上样缓冲液(组合物：0.6ml FLIPR膜电位测定试剂盒蓝色(10mg/ml)，0.6ml亮黑(10mg/ml)，2mM CaCl2和2mM KCl和50ml葡萄糖酸钠Tyrode(PAA，#T21-155))中。
将在MEM-α培养基(补充有10％FCS，2％Glutamax，1mg/ml Genticin)中培养的报道细胞播种在μCLEAR/黑Greiner细胞培养板(#781092)中，每384孔播种在30μl中的2000细胞(48小时后测量)或4000细胞(24小时后测量)，并在37℃下孵育24小时或48小时。播种培养基由MEMα培养基(补充有5％FCS，2％Glutamax，没有Genticin)组成。
对于各自的测量，除去培养基，并在室温下给细胞加载电压敏感染料至少6分钟(每384孔30μl上样缓冲液)。随后，在第一次测量中，静息跨膜电位的荧光的测定进行5秒的时间。此后，加入每10μl的在上样缓冲液中稀释的试验物质，然后进行50秒时间的第二次测量以确定跨膜电位。最后，将细胞与10μl激动剂溶液(溶解在上样缓冲液中的乙酰胆碱)混合。乙酰胆碱以相应于EC20值的浓度来使用，其已在预先试验中测定。然后，在第三次测量中，跨60秒的时间监测M2介导的GIRK1/4激活或超极化。借助于4-参数逻辑函数(Hill函数)得出EC50值(试验化合物的变构效力的量度)和效率(在EC20乙酰胆碱浓度下加强乙酰胆碱效应的量度)。
B-1.2.正协同性的测定(α因子)
将试验物质以10mM的浓度溶解在DMSO中，并以1：3.16的步长用DMSO连续稀释用于10点剂量-效应分析。根据所需的试验浓度，将物质在上样缓冲液中预稀释(参见上文)。
将在MEMα培养基(补充有10％FCS，2％Glutamax，1mg/ml Genticin)中培养的报道细胞播种在μCLEAR/黑Greiner细胞培养板(#781092)中，每384孔播种在30μl中的2000细胞(48小时后测量)或4000细胞(24小时后测量)，并在37℃下孵育24小时或48小时。播种培养基由MEMα培养基(补充有5％FCS，2％Glutamax，没有Genticin)组成。
对于各自的测量，除去培养基，并在室温下给细胞加载电压敏感染料至少6分钟(每384孔30μl上样缓冲液)。随后，在第一次测量中，静息跨膜电位的测定以1秒-增量进行5秒的时间。此后，加入每10μl的在上样缓冲液中稀释的试验物质，然后进行以1秒为增量的50秒时间的第二次测量以确定跨膜电位。
最后，将细胞与10μl激动剂溶液(溶解在上样缓冲液中的乙酰胆碱)混合。然而，与试验物质的EC50测定(见B-1.1)相反，在此不仅使用一种乙酰胆碱浓度，而是试验物质的每种浓度与乙酰胆碱8点剂量效应曲线组合。对于乙酰胆碱稀释系列，相应于所希望的最终浓度，将激动剂从最大最终浓度3μM开始以1:3.16的步长在上样缓冲液中连续预稀释。然后在第三次测量中，以1秒的增量跨60秒的时间监测M2介导的GIRK1/4激活或超极化。借助于GraphPad PRISM(Allosteric EC50移位)分析和定量在增加浓度的试验物质存在下乙酰胆碱剂量-效应曲线的移位。确定的α因子在此是变构效应的强度和方向的量度。α值>1反映了在变构剂的存在下EC50值的降低或激动剂(乙酰胆碱)的效力的增加，并因此意味着正构体(Orthoster)(乙酰胆碱)和变构体(Alloster)(试验物质)之间的正协同性。正协同性是正变构调节剂的标志。相反，α值<1表示正构体和变构体之间的负协同性，因此标志着负变构调节剂。α值＝1表示正构体和变构体之间没有协同作用，这意味着正构体和变构体对受体的结合亲和力不会相互影响。α值的大小越大，正构体和变构体之间的协同程度越大。
下面的表1中列出了对于各个工作实施例，由此确定的EC50和效率值以及来自该测定的α值(在一些情况下，作为来自多个独立单个测定的平均值)：
表1
Figure BDA0003895832780002811
Figure BDA0003895832780002821
Figure BDA0003895832780002831
Figure BDA0003895832780002841
Figure BDA0003895832780002851
Figure BDA0003895832780002861
Figure BDA0003895832780002871
Figure BDA0003895832780002881
Figure BDA0003895832780002891
B-2.借助于M2-Gα16报告细胞进行功能性Ca2+释放试验
试验物质对M2受体的潜在的激动或正变构作用可以通过功能性Ca2+释放试验来确定。通过正构激动剂(乙酰胆碱)或具有激动作用的其他物质的结合激活M2受体导致受体的构象改变，其在内源状态下导致Gαi蛋白激活。然而，由于M2受体与外源表达的混杂Gαq蛋白Gα16的偶联导致M2受体激活后Gα16蛋白激活，其-通过下游信号转导级联-引起细胞内Ca2+释放。因此，在这种情况中，细胞内Ca2+动员的程度可以被视为是M2受体激活的量度。
重组CHO细胞系充当试验细胞，其已经用编码人M2受体和Gα16蛋白的cDNA和用编码线粒体表达的光蛋白Clytin(mtClytin)的cDNA稳定转染(CHO mtClytin Gα16M2)。借助于Ca2+敏感性染料(Fluo-8)和使用FLIPRTETRA仪器(Molecular Devices)测量细胞荧光来确定取决于物质添加或M2激活的细胞内Ca2+释放。
B-2.1.激动测定
将试验物质以10mM的浓度溶解在DMSO中，并以1：3.16的步长用DMSO连续稀释用于10点剂量-效应分析。相应于所希望的试验浓度，将该物质预先稀释在Fluo-8缓冲液中(每100ml组合物：500μl丙磺舒，2ml亮黑(20mg/ml)，440μl Fluo-8，2mM CaCl2 ad 100mlCAFTY台式液(130mM NaCl，5mM KCl，20mM HEPES，1mM MgCl2，5mM NaHCO3，pH 7.4))。
将在MEMα培养基(补充有10％FCS，2％Glutamax)中培养的报道细胞播种在μCLEAR/黑Greiner细胞培养板(#781092)中，每384孔播种在30μl播种培养基中的3000细胞，并在37℃温育24小时。所述播种培养基由MEMα培养基(补充有5％FCS，2％Glutamax)组成。对于各自的测量，除去培养基，并且在每384孔在每种情况下加入20μlFluo-8缓冲液后，将细胞在37℃的培养箱中孵育1小时。在每种情况下每384孔加入10μl预稀释的试验物质后，以1秒的增量测量细胞荧光5分钟的时间。通过将试验信号归一化至相应于乙酰胆碱的EMax浓度(3μM)的信号，计算M2受体被各试验物质最大激活的相对程度。
B-2.2.确定正变构调节剂的效果
为了能够确定试验物质在乙酰胆碱介导的M2受体激活方面的正协同性，然后加入参照激动剂(乙酰胆碱)用于完全剂量-效应分析。为此，将乙酰胆碱从最大最终浓度1μM开始以1：3.16的步长在Fluo-8缓冲液中连续稀释。在每种情况下每384孔加入10μl激动剂溶液后，以1秒的增量又测量细胞荧光5分钟。在此，使用与之前刚用于M2激动试验相同的测定板。借助于GraphPad PRISM(变构EC50移位)分析和量化(见上文)在增加浓度的试验物质存在下乙酰胆碱剂量-效应曲线的移位。
B-3.对于人毒蕈碱乙酰胆碱受体的选择性试验
试验物质对另外的人毒蕈碱乙酰胆碱受体的潜在的激动作用或正变构效应可以在功能性Ca2+释放试验中来测定((Eurofins；
Figure BDA0003895832780002901
Services in agonistic andallosteric mode for Mx Receptors；cat#:HTS600GPCR)。
使用的试验细胞是用各自的受体转染的Chem-1-或Chem-4-细胞系(ChemiScreenTMM1钙优化的FLIPR细胞系,Eurofins；M1:HTS044C；ChemiScreenTM钙优化的稳定细胞系人重组M2毒蕈碱乙酰胆碱受体,Eurofins；M2:HTS115C；ChemiScreenTM人重组M3毒蕈碱乙酰胆碱受体钙优化的稳定细胞系,Eurofins；M3:HTS116C；ChemiScreenTM人重组M4毒蕈碱乙酰胆碱受体钙优化的稳定细胞系,Eurofins；M4:HTS117C；ChemiScreenTMM5钙优化的FLIPR细胞系,Eurofins；M5:HTS075C)。物质试验用FLIPRTETRA仪器(Molecular Devices)进行。
B-3.1.激动测定
为了确定试验物质的潜在的激动作用，加入各试验物质，最终试验浓度为10μM或1μM。经180秒的时间测量Ca2+释放或细胞荧光。作为用于将物质对受体激活的作用归一化的阳性对照使用对应于EMax值的乙酰胆碱浓度。
在激动测定结束后，将测定板在25℃下孵育7分钟。孵育期后，初始化正变构调节剂测定。
B-3.2.变构调节剂-测定
为了研究试验物质对另外的人毒蕈碱乙酰胆碱受体和M2受体本身的正或负变构效应，将每种物质浓度与乙酰胆碱8点剂量-效应曲线组合。在加入激动剂溶液后，又测量细胞荧光180秒的时间。借助于GraphPad PRISM(Sigmoidal剂量-反应(可变斜率)-EC50)分析和量化乙酰胆碱剂量-效应曲线的移位(乙酰胆碱的EC50值的最大移位)。最后，形成M2受体和M4受体的变构移位的商，其又转过来作为各自选择性的量度。
B-4.体外M2 PAM Gi测定
为了表征试验物质对人M2受体的正变构调节，测量了卡巴胆碱诱导的对由于在重组M2受体表达CHO细胞中的毛喉素引起的cAMP升高的抑制，其另外表达在cAMP反应元件(CRE)控制下的荧光素酶基因：将在25μl完全培养基(DMEM F12 PAN培养基，10％FCS，1.35mM丙酮酸钠，20mM Hepes，4mM Glutamax，2％碳酸氢钠，1％Pen/Strep，1％100x非必需氨基酸)中的3000个细胞播种于384多滴定板(Multititerplate)(Greiner，TC Platte，黑色，具有透明底)的每个孔中，并在37℃、5％CO2下孵育24小时。在测量之前，将培养基替换为30μl测量培养基(Optimem)并在37℃，5％CO2下孵育10分钟。在DMSO中以各种浓度(起始浓度10mM，稀释因子3.16)准备试验物质作为剂量-效应曲线，并用无钙台式液，2mM CaCl2，0.01％BSA以1:50预稀释。将10μl预稀释的物质溶液加入细胞中，并在37℃，5％CO2下孵育10分钟。通过加入在无钙台式液、2mM CaCl2中的不同浓度的10μl卡巴胆碱激活M2受体，并在37℃、5％CO2下孵育5分钟。通过加入在无钙台式液、2mM CaCl2中的10μl 1μM(终浓度)毛喉素来激活腺苷酸环化酶，并在37℃、5％CO2下孵育5小时。除去细胞上清液并加入20μlLuci/Triton缓冲液(1:1)后，在发光计中测定发光60秒。
无钙台式液:130mM NaCl，5mM KCl，20mM HEPES，1mM MgCl2，4.8mM NaHCO3，pH 7.4
Luci/Triton缓冲液(1:1)：Luci缓冲液(20mM Tricine，pH 7.8，2.67mM硫酸镁，0.1mM EDTA，4mM DTT，270μM辅酶A，470μM D-荧光素，530μMATP)与Triton缓冲液(25mMTris盐酸水溶液，pH 7.8，25mM Na2HPO4，2mM二硫苏糖醇，3％Triton X-100,10％甘油)1:1混合。
借助于4-参数逻辑函数(Hill函数)确定EC50值。
B-5.对人M2和M4受体的竞争性FRET结合试验
试验物质与M2受体的直接结合以及在试验物质存在下天然激动剂乙酰胆碱与M2受体的结合的增强(亲和力提高)(正变构效应)借助于基于FRET的结合测定(HTRF
Figure BDA0003895832780002921
结合测定，Cisbio)来确定。为了对照选择性，类似地研究试验物质与结构相关的M4受体的结合。HTRF
Figure BDA0003895832780002922
测定是均相结合测定，并且基于荧光配体(探针)和未标记的试验物质与在活细胞中表达的受体的竞争性结合。该受体又用荧光供体染料(铽穴状化合物)衍生化，使得当探针与受体结合时，在供体染料的激发后在受体和探针(接受者)之间产生FRET信号。作为接受者探针使用与HTRF荧光染料(红色配体；L0040RED)缀合的替仑西平(Telenzepin)衍生物。因此，探针结合在M2和M4受体的保守的正构结合位点。M2受体的变构结合位点已经通过X射线晶体学来表征，并且假定为直接在正构结合口袋上方(Kruse等人，Nature，2013，504，101–106)。未标记的正构激动剂(乙酰胆碱)与正构结合位点的结合以及变构调节剂(试验物质)与变构结合位点的结合因此导致探针的浓度依赖性竞争取代并因此导致基于FRET的荧光信号的减少。
所有结合试验在白色384微量滴定板(小体积)上进行，总体积为20μl。HTRF测量用PHERAstar仪器(BMG Labtech)进行。对于毒蕈碱M2或M4受体结合试验，使用表达SNAPed-M2的细胞(C1TT1M2)或表达SNAPed-M4的细胞(C1TT1M4)，其已用供体荧光团(Lumi4Tb；CELLCUST)标记。在试验物质或乙酰胆碱的存在下，将细胞与Tag-lite结合缓冲液(LABMED)中的接受者探针一起温育。随后，在665nm和620nm的波长下测量荧光信号，并确定HTRF商(665nm处的信号/620nm处的信号)。通过减去阴性对照的HTRF商(仅没有探针的Tag-lite缓冲液)确定相对特异性信号。
B-5.1.试验物质的结合
为了在不存在正构激动剂的情况下确定试验物质与M2或M4受体的结合，以
Figure BDA0003895832780002923
或
Figure BDA0003895832780002924
结合试验的竞争形式进行试验物质的剂量-效应分析。将试验物质以10mM的浓度溶解在DMSO中，并以1：3.16的步长用DMSO连续稀释，用于剂量-效应分析。最大试验浓度对应于10μM。借助于GraphPad PRISM(Sigmoidal剂量响应)测定HTRF信号在最高物质浓度下在最大和剩余HTRF信号(结合的EC50值)方面产生半最大减少的试验物质的摩尔浓度。同时，通过计算在最高物质浓度(％最大竞争)下特定HTRF信号的最大减少来确定竞争效应的强度。
B-5.2.试验物质以变构模式的结合
为了研究试验化合物对M2受体的变构调节，首先，在存在相应于EC20值的乙酰胆碱浓度的情况下，其在单独的11点乙酰胆碱剂量-效应分析中测定(3μM)，以
Figure BDA0003895832780002925
或
Figure BDA0003895832780002926
Figure BDA0003895832780002927
结合测定的竞争形式对试验物质进行剂量-效应分析。将试验物质以10mM的浓度溶解在DMSO中，并以1：3.16的步长用DMSO连续稀释，用于10点剂量-效应分析。最大试验浓度对应于10μM。借助于GraphPad PRISM(Sigmoidal剂量响应)测定HTRF信号在相应于EC20值的乙酰胆碱浓度存在下在最高物质浓度下在最大和剩余HTRF信号方面产生半最大减少的试验物质的摩尔浓度。同时，通过计算在最高物质浓度(％最大竞争)下特定HTRF信号的最大减少来确定竞争效应的强度。
为了研究乙酰胆碱与M2或M4受体结合的增强，此外，另一方面，在不存在或存在1μM或10μM试验物质的情况下，以
Figure BDA0003895832780002931
或M4-Tag-结合测定的竞争形式进行乙酰胆碱的11点剂量-效应分析。借助于GraphPad PRISM(Sigmoidal剂量响应)来分析和量化乙酰胆碱剂量-效应曲线的移位(乙酰胆碱的EC 50值的最大移位)。
B-6.人M2受体的放射性配体结合试验
试验物质的变构作用机制可以借助于各种放射性配体结合试验来详细研究并量化。在正协同性的情况中，变构体与M2受体的变构结合位点的结合导致正构配体对M2受体的结合亲和力增加。在由正构体、异构体和M2受体组成的三元复合物中由于异构体造成的对正构配体的结合亲和力的增加又归因于正构体的结合动力学的调制。由此，异构体可以改变正构体与M2受体的结合和/或解离速度。在这种情况下，解离速度的降低反映了三元复合物的稳定化，并因此也伴随着在平衡条件下正构配体的解离常数的降低(Lazareno,Determination of Allosteric Interactions Using Radioligand-Binding Techniquesin Methods in Molecular Biology,vol.259,Receptor Signal TransductionProtocols,第二版；Kostenis和Mohr,Trends Pharmacol.Sci.1996,17(8),280-283)。
B-6.1.在平衡条件下的3H-氧特莫林(Oxotremorin)-M放射性配体结合试验为了检验和量化试验物质对正构激动剂对于M2受体的结合亲和力的影响，可以在平衡条件下进行放射性配体结合试验。在这种情况下，在结合平衡中，对于不同的3H-氧特莫林M浓度测量了放射性标记的M2受体激动剂3H-氧特莫林M与M2受体的结合(Croy等人，Mol.Pharmacol.2014，86，106-115)。基于作为激动剂浓度的函数(图示为所谓的Langmuir等温线)的与M2受体特异性结合的放射性激动剂的量，一方面可以计算激动剂的平衡解离常数Kd作为其对M2受体的结合亲和力定量量度，以及另一方面可以计算存在或不存在受试物质(正变构调节剂)的不同浓度的情况下放射性配体(激动剂)Bmax的特异性结合位点的浓度或数量(Hulme和Trevethick,Brit.J.Pharmacol.2010,161,1219-1237)。
对M2受体的放射性配体结合测定(Euroscreen，FAST-0261B)借助于3H标记的氧特莫林-M(NET671)作为激动剂来进行。与M2受体的激动剂结合在96孔微量滴定板(MasterBlock，Greiner，786201)上，在结合缓冲液(磷酸钠/磷酸钾缓冲液，pH7.4)中，一式三份地进行。为此，每次测定将M2膜提取物(20μg蛋白质/96孔)与不同浓度的放射性标记激动剂(0.2-100nM)单独地或在1μM或10μM试验物质存在下或结合缓冲液单独地以0.1mL的总体积在37℃下孵育60分钟。3H-标记的氧特莫林M与膜的非特异性结合通过与以200倍过量的N-甲基莨菪胺(NMS)(M2受体的正构拮抗剂)共孵育来测定。然后，为了停止结合反应，通过GF/C过滤器(Perkin Elmer，6005174)在室温下过滤样品2小时，该过滤器事先已经用0.5％的聚乙烯亚胺(PEI)溶液润湿。用每次0.5mL冰冷的洗涤缓冲液(10mM磷酸钠/磷酸钾缓冲液，pH7.4)洗涤过滤器6次，然后每次测定加入每次50μL Microscint 20闪烁溶液(Packard)。然后将样品在轨道振荡器上孵育15分钟，然后借助于TopCountTM仪器(1分钟/孔)测量放射性。
将试验物质以10mM的浓度溶解在DMSO中，并相应于最终试验浓度进一步稀释在DMSO中，以获得在结合缓冲液中的所使用的DMSO溶液的100倍稀释。
借助于“单位点”特异性结合模型测定3H-氧特莫林M对于M2受体的Kd值和Bmax值(Croy等人，Mol.Pharmacol.2014，86，106-115)。
B-6.2.平衡条件下的3H-NMS放射性配体-取代试验
为了进一步检验和量化试验物质对正构激动剂对于M2受体的结合亲和力的影响，还进行了在平衡条件下的竞争性放射性配体结合试验。在这种情况下，拮抗放射性配体3H-N-甲基莨菪胺(3H-NMS)与M2受体的结合在不存在或存在不同浓度的非放射性标记的激动剂氧特莫林M的情况下来测定(Croy等人，Mol.Pharmacol.2014，86，106-115；Schober等人，Mol.Pharmacol.2014，86，116-123)。放射性标记的探针(拮抗剂)和未标记的激动剂竞争结合M2受体的正构结合位点。因此，取代放射性标记的探针的能力充当激动剂对受体的结合亲和力的量度，并且可以根据Cheng-Prusoff方程定量为平衡抑制剂常数(Ki值)(Cheng和Prusoff，Biochem.Pharmacol.1973，22(23)，3099-3108)。为了进一步研究试验物质的变构效应，测定了试验物质对氧特莫林M的Ki值的影响。
对M2受体的拮抗剂抑制结合测定(Euroscreen，FAST-0261B)在96孔微量滴定板(Master Block，Greiner，786201)上在结合缓冲液(50mM Tris缓冲液pH 7.4，1mM EDTA，10μg/ml皂苷)中用3H-NMS作为M2受体拮抗剂进行。为了调节结合平衡，每次测定将M2膜提取物(20μg蛋白质/96孔)与给定浓度的放射性标记拮抗剂(0.5nM)单独地，或在不同浓度的未标记激动剂(氧特莫林M；0.001nM-1mM)存在下，在有或没有1μM或10μM试验物质的情况下，或结合缓冲液单独地，以0.1mL的总体积，在25℃下孵育2小时。通过与以200倍过量的未放射性标记的乙酰胆碱共孵育来测定3H标记的NMS与膜的非特异性结合。然后，为了停止结合反应，将样品通过GF/C过滤器(Perkin Elmer，6005174)在室温下过滤2小时，该过滤器事先已经用0.5％的PEI溶液润湿。用每次0.5mL冰冷的洗涤缓冲液(10mM磷酸钠/磷酸钾缓冲液，pH7.4)洗涤过滤器6次，然后每次测定加入每次50μL Microscint 20闪烁溶液(Packard)。然后将样品在轨道振荡器上孵育15分钟，然后借助于TopCountTM仪器(1分钟/孔)测量放射性。
将试验物质以10mM的浓度溶解在DMSO中，并相应于最终试验浓度进一步稀释在DMSO中，以获得在结合缓冲液中的所使用的DMSO溶液的100倍稀释。
借助于Cheng-Prusoff方程(Cheng和Prusoff，Biochem.Pharmacol.1973,22(23)，3099-3108)定量在存在或不存在试验物质的情况下的Ki值。在这种情况下，物质的IC50值根据包含四参数的逻辑方程来确定，并且NMS的Kd值在平衡条件下在放射性配体结合试验中来确定(Schober等人，Mol.Pharmacol.2014,86,116-123)。
B-6.3. 3H-氧代莫雷苷M解离动力学试验
借助于动力学放射性配体结合试验，可以研究在存在或不存在试验物质的情况下放射性标记的激动剂3H-氧特莫林M对M2受体的解离动力学。由此可以确定试验物质的变构活性对M2激动剂的解离常数(koff速率)的影响，因此可以很大程度地表征试验物质的变构机制(Lazareno，Determination of Allosteric Interactions Using Radioligand-Binding Techniques in Methods in Molecular Biology，卷259，Receptor SignalTransduction Protocols，第2版；Schrage等人，Biochem.Pharmacol.，2014，90，307-319)。
M2受体的放射性配体解离结合测定(Euroscreen，FAST-0261B)用3H标记的氧特莫林M(NET671)作为激动剂进行。结合反应在96孔微量滴定板(Master Block，Greiner，786201)上在结合缓冲液(磷酸钠/磷酸钾缓冲液，pH7.4)中进行。为此，每次测定将M2膜提取物(20μg蛋白质/96孔)与给定浓度的放射性标记激动剂(9.65nM)单独地或在1μM或10μM试验物质的存在下或结合缓冲液单独地在37℃下预温育60分钟。然后在不同的时间点(每次测定一个时间点)以200倍过量添加NMS，并将混合物以0.1mL的总体积在37℃下温育。然后，为了停止该结合反应，将样品在GF/C过滤器(Perkin Elmer，6005174)上在室温下过滤2小时，该过滤器事先已经用0.5％的PEI溶液润湿。用每次0.5mL冰冷的洗涤缓冲液(10mM磷酸钠/磷酸钾缓冲液，pH7.4)洗涤该过滤器6次，然后每次测定加入每次50μL Microscint20闪烁溶液(Packard)。然后将样品在轨道振荡器上孵育15分钟，然后借助于TopCountTM仪器(1分钟/孔)测量放射性。
将试验物质以10mM的浓度溶解在DMSO中，并相应于最终试验浓度进一步稀释在DMSO中，以获得在结合缓冲液中的所使用的DMSO溶液的100倍稀释。
借助于解离的“单相”指数衰减模型确定koff值(Hulme和Trevethick,Brit.J.Pharmacol.2010,161,1219-1237；Kostenis和Mohr,Trends Pharmacol.Sci.1996,17(8),280-283)。
B-6.4. 3H-M2-PAM结合试验
可以借助于放射性标记的试验物质作为探针直接测定试验物质对人M2受体的结合亲和力。为此，借助于氚化(3H-M2-PAM)放射性标记正变构的试验物质。
在平衡条件下借助于放射性配体结合试验可以一方面确定正变构试验物质(3H-M2-PAM)的平衡解离常数Kd作为其对M2受体的结合亲和力的定量量度，以及另一方面确定在不存在或存在正构激动剂(乙酰胆碱)的情况下放射性配体Bmax的特异性结合位点的数目(Hulme和Trevethick,Brit.J.Pharmacol.2010,161,1219-1237；Schober等人,Mol.Pharmacol.2014,86,116-123)。对于3H-M2-PAM平衡结合试验，在不存在或存在乙酰胆碱(100μM)的情况下，使M2受体细胞膜制剂(CHO-S/hM2,200μg)在温育缓冲液(10mM Tris/HCl pH 7.4,2mM MgCl2,120mM NaCl，蛋白酶抑制剂，0.3％BSA)中与不同浓度的变构放射性配体3H-M2-PAM(0.5-4000nM)一起在4℃下温育1小时。通过添加过量的非放射性标记的变构配体(M2-PAM)(10μM)来确定非特异性结合。为终止结合反应，将样品通过Brandel过滤系统过滤，并用终止缓冲液(50mM Tris/HCl pH 7.4,500mM NaCl，0.3％BSA)洗涤。过滤器事先用0.3％的PEI溶液润湿。基于“单位点”特异性结合模型(GraphPad Prism)确定变构放射性配体的Kd值和Bmax值。
借助于竞争性3H-M2-PAM结合试验，可以确定未标记的变构试验物质对于在M2受体上的放射性配体3H-M2-PAM的结合位点的亲和力。(Croy等人,Mol.Pharmacol.2014,86,106-115；Schober等人,Mol.Pharmacol.2014,86,116-123)。放射性标记的探针3H-M2-PAM)和未标记的变构试验物质竞争与M2受体的变构结合位点结合。因此，取代放射性标记的探针的能力充当试验物质对受体的变构结合亲和力的量度，并且可以根据Cheng-Prusoff方程定量为平衡抑制剂常数(Ki值)(Cheng和Prusoff,Biochem.Pharmacol.1973,22(23),3099-3108)。此处，在存在或不存在正构激动剂(乙酰胆碱)的情况下确定放射性标记的变构探针的取代。类似于上述的3H-M2-PAM结合试验，3H-M2-PAM竞争结合试验在平衡条件下进行。此处，在不存在或存在乙酰胆碱(100μM)的情况下，将包含M2受体的膜制剂与1nM 3H-M2-PAM和不同浓度的未标记试验物质一起温育。借助于Cheng-Prusoff方程确定在存在或不存在乙酰胆碱的情况下的Ki值(Cheng和Prusoff,Biochem.Pharmacol.1973,22(23),3099-3108)。
B-7.试验物质对原代心房大鼠心肌细胞中的乙酰胆碱介导的GIRK1/4通道电流的 影响
物质试验按照文献中描述的膜片钳方案进行，用于电生理学测量天然大鼠心房肌细胞中乙酰胆碱诱导的GIRK1/4膜电流(Cheng和Prusoff,Biochem.Pharmacol.1973,22(23),3099-3108,参见例如Beckmann和Rinne等人,Cell.Physiol.Biochem.2008,21,259-268)。
首先，在不存在试验物质(DMSO对照)的情况下，通过灌注具有增加的乙酰胆碱浓度的试验溶液并测量所产生的膜电流来确定GIRK1/4活性的乙酰胆碱剂量-效应曲线。对于给定的ACh浓度的膜电流的测量或膜电流的改变在此进行大约10到20秒。在DRC系列中施加最大ACh浓度后，灌注具有阿托品(10μM)的溶液，然后洗出物质溶液，以确保M2选择性和M2激活的可逆性。相应记录膜电流的改变。这里，对于每种乙酰胆碱浓度，将各自测量的膜电流归一化为最大乙酰胆碱诱导的膜电流(I/IMax)。在这种情况下，乙酰胆碱剂量-效应曲线包含五种不同浓度(1nM，10nM，100nM，1μM，10μM)。EC50值借助于4参数逻辑函数(Hill函数)来确定。
为了确定试验物质对M2受体的变构效应，在存在各自试验物质的恒定浓度(例如1μM)的情况下测定GIRK1/4膜电流的乙酰胆碱剂量-效应曲线。为此，在将细胞与试验物质预孵育约20秒并测量膜电流后，灌注包含相同物质浓度和给定的ACh浓度的试验溶液约10至20秒并测量膜电流。在一个测量系列中施加最大乙酰胆碱浓度后，又灌注具有阿托品(10μM)的溶液，以对照物质效应的M2选择性。在试验物质存在下的EC50值借助于4-参数逻辑函数(Hill函数)类似地来确定(参见上文)。
乙酰胆碱剂量-效应曲线的移位通过在不存在或存在试验物质的情况下乙酰胆碱的EC50值的变化来确定和量化。
B-8.试验物质对离体灌注大鼠心脏的影响
用戊巴比妥(100mg/kg)麻醉雄性Wistar大鼠(品系：(HsdCpb：WU)，体重200-250g。打开胸腔后，将心脏暴露，切除并通过将套管插入主动脉连接到Langendorff装置上。用Krebs-Henseleit缓冲溶液(用95％O2和5％CO2充气，pH7.4，35℃)以9ml/min流速恒定地逆行灌注心脏，所述Krebs-Henseleit缓冲溶液具有以下组成(以mmol/l给出)：NaCl 118；KCl3；NaHCO3 22；KH2PO4 1.2；硫酸镁1.2；CaCl2 1.8；葡萄糖10；丙酮酸钠2。为了测量心脏的收缩力，将固定在PE管上并充满水的由薄塑料薄膜制成的气球通过左心耳中的开口引入左心室。气球与压力传感器相连。通过气球体积将舒张末期压力调节到5-10mmHg。数据被桥式放大器增强，并被计算机用LabChart软件(ADInstruments)记录。
为了研究试验物质的变构效应，给心脏灌注另外300nmol/l的试验物质。15分钟后，将卡巴胆碱以增加的浓度渐增地加入灌注溶液中。将由此产生的心率降低作为剂量-效应曲线与对用溶剂代替试验物质处理的心脏的影响进行比较。借助于GraphPad PRISM(S形剂量响应)分析和量化卡巴胆碱剂量-效应曲线的移位。
B-9.试验物质对麻醉大鼠心率的影响
育种者Charles River的品系(WI)WU Br的雄性大鼠最初被麻醉，吸入4-5％的异氟烷约3分钟。随后，用1.5％异氟烷吸入维持麻醉。为此，将麻醉的动物背侧固定在加热的操作板上。通过目视检查和趾间反射(Zwischenaehenreflex)来检查麻醉深度。
为施加试验物质，使用进入颈静脉的i.v.路线。然后，以纵向进行尾部至颅骨的皮肤剪切，并切断颈部肌肉组织和唾液腺。右侧颈总动脉暴露，并且近端和远端都停止供血。使用微型化仪器，将TIP导管(1.2F)引入血管中以测量动脉压和心率。
首先，在没有添加物质的情况下，在基础状态下监测这两个参数10分钟。将待研究的物质溶解在合适的溶剂混合物中，随后经5分钟通过输液泵通过颈静脉以不同的剂量给予各一组动物。在相同的实验条件下，使用溶剂处理组作为对照。检测添加物质下的动脉血压和心率20分钟。数据用PowerLab系统(ADinstruments)记录，并用程序LabChart(ADinstruments)评估。
B-10.清醒大鼠的血压和心率的无线电遥测测量
将得自Data Sciences International DSI，USA的商购可得的遥测系统用于下述清醒的大鼠上的测量。所述系统由3个主要组分组成：(1)可植入的发射器(
Figure BDA0003895832780002981
遥测发射器)，(2)接收器(
Figure BDA0003895832780002982
接收器)，其经由多路转换器(DSI Data Exchange Matrix)(3)数据采集计算机。所述遥测装置能够在清醒动物习惯的生境中连续地记录它们的血压、心率和身体运动。
所述研究在具有>200g的体重的成年雌性大鼠(Wistar Unilever/WU或自发性高血压大鼠/SHR)上进行。发射器植入以后，将实验动物单个地圈养在III型
Figure BDA0003895832780002983
笼子中。它们自由接近标准饲料和水。通过交替房间的照明，设定实验室中的日/夜节律。
发射器植入：
在初次试验前的至少14天，将使用的遥测发射器(例如PA-C40，HD-S10，DSI)在无菌条件下通过外科手术植入实验动物中。为了植入，将禁食的动物用异氟烷(
Figure BDA0003895832780002984
Abbott，起始5％，维持2％)麻醉，并在腹部的宽面积上刮毛和消毒。在沿白线打开腹腔后，在分叉点上方沿颅骨方向将该系统的充满液体的测量导管插入降主动脉中并用组织粘合剂(VetBonD TM，3M)固定。将发射器外壳在腹膜内固定到腹壁肌肉系统上并逐层闭合伤口。手术后，施用抗生素(
Figure BDA0003895832780002991
10％，60mg/kg皮下，0.06ml/100g体重，SerumwerkBernburg AG，德国)以预防感染和镇痛剂(
Figure BDA0003895832780002992
4mg/kg皮下，Pfizer，德国)
物质和溶液:
除非另有说明，否则在每种情况下将待研究的物质口服给予一组动物(M＝6)。根据2ml/kg体重的给药体积，将试验物质溶解在合适的溶剂混合物中。溶剂处理的动物组用作对照。
实验程序:
给生活在该装置中的带有仪器的大鼠各自分配一个专有的接收天线(RPC-1Receiver，DSI)。植入的发送器可以通过安装的磁性开关从外部激活，并在实验的预运行过程中切换至发送。发射的信号可以通过数据采集系统(DataquestTMA.R.T.for Windows，DSI或Ponemah，DSI)在线采集并相应地处理。在标准操作中，以下项目各测量10秒时段：(1)收缩血压(SBP)、(2)舒张血压(DBP)、(3)平均动脉压(MAP)、(4)心率(HR)和(5)活动力(ACT)。在施用以后24小时内测量这些参数。在计算机控制下以5分钟的间隔重复测量值的采集。在图中用最新测量的大气压(Ambient Pressure Reference Monitor，APR-1，DSI)校正作为绝对值得到的源数据。
评价:
在实验结束后，使用分析软件(Dataquest TM A.R.T.4.1Analysis或Ponemah，DSI)对获得的各个数据进行分类。将物质施用前2小时的时间点取作空白值。通过确定平均值(30分钟平均值)，在可预设的时间内平滑数据。
B-11.试验物质对麻醉犬心率的影响
将体重在20至30kg之间的雄性或雌性杂交犬(Mongrels，Marshall BioResources，USA)用戊巴比妥(30mg/kg iv,
Figure BDA0003895832780002993
Merial，德国)麻醉。在此，泮库氯铵(Pancuronium chloride)(
Figure BDA0003895832780002994
Actavis,德国,1mg/动物iv)另外用作肌肉松弛剂。将犬插管并用氧气-空气混合物(40/60％)通气(约5-6L/min)。用GE Healthcare(Avance)公司的通气装置进行通气，该通气装置同时充当麻醉监测器(CO2分析仪)。通过恒定输注戊巴比妥(50μg/kg/min)维持麻醉；芬太尼(10μg/kg/h)用作镇痛剂。戊巴比妥的替代方案包括使用异氟烷(1-2体积％)。
给犬如下配备仪器：
·用于膀胱排空或测量尿流量的膀胱导管
·心电图四肢导联(用于ECG测量)
·将填充NaCl的Fluidmedic-PE-300管插入股动脉(A.femoralis)中。其连接有用于测量全身血压的压力传感器(Braun Melsungen，Melsungen，德国)
·将填充NaCl的静脉导管(Vygon，德国)插入股静脉(V.femoralis)中以输注试验物质或抽血。
·经由左心房或经由并入颈动脉中的闸门(Schleuse)插入Millar Tip导管(Typ350PC，Millar Instruments，Houston，USA)，用于测量心脏血流动力学
·经由颈静脉(V.jugularis)将Swan-Ganz导管(CCOmbo 7.5F，Edwards，Irvine，USA)插入肺动脉(A.pulmonalis)中，用于测量心时输出量，氧饱和度，肺动脉压和中心静脉压。
·在降主动脉上安插超声波流量计探头(Transsonic Systems，Ithaka，USA)，用于测量主动脉流量
·在左冠状动脉上安插超声波流量计探头(Transsonic Systems，Ithaka，USA)，用于测量冠脉流量
·将一次性静脉留置针(Braunüle)放入头静脉(Venae cephalicae)中，用于输注戊巴比妥、液体替代物和用于抽取血液(确定血浆中的物质水平或其他临床血液值)
·将一次性静脉留置针(Braunüle)放入隐静脉(Venae saphenae)中，用于注入芬太尼和用于施加物质
主要信号可能被放大(Gould放大器，Gould仪器系统，Valley View，USA)或Edwards-Vigilance-Monitor(Edwards,Irvine,USA)，随后进入Ponemah系统(DataSciences Inc，Minneapolis，USA)用于评价。在整个实验期间连续记录信号，通过该软件进行数字化处理并且取30秒的平均值(über 30s gemittelt)。
B-12.试验物质对健康的神志清醒的犬的心率和心率变异性的影响
为了在其对心率、心率变异性(HRV)和血压的影响方面表征试验物质，在健康的雄性Beagle犬中进行遥测测量。在异氟烷麻醉下，首先将遥测发射器(型号L21，DataSciences International公司，USA)植入动物中。在左侧胸廓切开术后，将压力传感器置于主动脉中和左心室中。此外，为了记录心电图(ECG)，将电极放置在心脏上。然后，为了使伤口愈合，在抗生素(克林霉素，Zoetis，德国)和镇痛剂(芬太尼，Janssen，德国)的愈后护理下将动物放回到栏中。借助安装在动物栏中的天线，将血压和ECG信号转发到数据采集计算机上并通过分析软件(Ponemah，Data Sciences International，USA)进行评估。遥测装置可以连续监测神志清醒动物的血压和ECG信号。技术细节可以在制造公司(Data SciencesInternational，USA)的文档中获悉。
待研究的物质借助于明胶胶囊在合适的溶剂混合物中口服给予健康的犬。将介质(Vehikel)处理的动物组用作对照。在加入物质之前开始遥测测量，并记录数小时的时间段。通过平均值测定而平滑的数据的时间进程的图形显示借助于GraphPadPrism软件(GraphPad，USA)进行。为了分析HRV，对ECG数据进行频率相关的心率变异性分析(“频域”)。为此，使用记录的ECG的R-R间隔。在先前定义的0.2s-1.5s范围之外的数据将被排除在分析之外。排除的数据被通过线性插值获得的值替换。这些数据通过样条插值转换为等距的支撑点。为了分析心率变异性，将数据以30秒步长进一步细分为300秒长度的包。对于每个数据包，计算傅里叶变换。由此，以三个频带进一步计算功率(vlf＝0.0033-0.04 1/s；lf＝0.04-0.15 1/s；hf＝0.15-0.5 1/s)。为了表征试验物质，使用HRV分析的总功率(所有三个频带的总和)。

Claims (24)

1.药物，其包含式(I)化合物或其盐，与一种或多种选自下述的其他活性物质组合：降血压活性物质，抗心律失常活性物质，血管加压素受体拮抗剂，PDE 5-抑制剂，血小板聚集抑制剂，sGC-活化剂和sGC-刺激剂,
Figure FDA0003895832770000011
其中
X代表卤素，
R1代表氢，
或
代表–NR4R5，
其中
R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成饱和或部分不饱和的3-至6-元单环或6-至10-元双环的杂环，其可含有一个或两个另外的相同或不同的杂原子作为环成员，所述杂原子选自序列N、O、S、SO和/或SO2，
其中所述3-至6-元单环和6-至10-元双环杂环可各自被1至5个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自：(C1-C4)-烷基、羟基、羟基羰基、氧代、(C1-C3)-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、(C1-C3)-烷氧基羰基、氨基羰基、单-(C1-C3)-烷基氨基羰基氧基、-NHC(＝O)R14A、-CH2NHC(＝O)R14B、-OC(＝O)R15，和此外可被氟最多四取代，
其中(C1-C4)-烷基可以被相同或不同的下述取代基单或二取代：羟基、(C1-C3)-烷氧基，和可被氟最多四取代，
R14A和R14B彼此独立地代表(C1-C3)-烷基或环丙基，
并且其中
R15代表(C1-C4)-烷基，
R2代表下式的基团
Figure FDA0003895832770000012
其中
*标志与酰胺基团的N原子的连接位点，
R6A代表氢或(C1-C4)-烷基，
R6B代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基甲基或三氟甲氧基甲基，
R7代表(C1-C6)-烷基或被氟最多四取代的(C3-C5)-环烷基，
其中(C1-C6)-烷基可被氨基、羟基、(C1-C6)-烷氧基取代和可被氟最多五取代，
其中(C1-C6)-烷氧基可被氟最多五取代，
L1代表直连键或式－C(R8AR8B)－(C(R9AR9B))m－的基团，
其中
m代表0或1，
R8A代表氢或甲基，
R8B代表氢、甲基、三氟甲基、五氟乙基或三氟甲氧基甲基，
R9A和R9B彼此独立地代表氢或甲基，
Ar2代表苯基，
其中苯基可被相同或不同的下述取代基单至三取代：氟、氯、(C1-C3)-烷基、二氟甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基和/或三氟甲基，
或者
代表5至10元的单环、双环或三环的碳环或杂环，其可含有一个或两个另外的相同或不同的选自N和/或O的杂原子作为环成员，
其中所述5至10元的单环、双环或三环的碳环或杂环可被相同或不同的下述取代基最多三取代：(C1-C3)-烷基、三氟甲基、(C1-C4)-烷氧基羰基和此外可被氟最多四取代，
Ar1代表下式的基团
Figure FDA0003895832770000021
其中
***标志与N原子的连接位点，
R3A代表氟、氯、三氟甲基或甲基，
R3B代表氢或氟
和
R3C代表氢、氟、氯或甲基，
或者
代表经由环上的碳原子连接的吡啶环，
其中所述吡啶环可以被氟、氯、氰基、甲基或三氟甲基单或二取代。
2.根据权利要求1的药物，在所述的式(I)化合物中，
X代表氟、氯或溴，
R1代表氢，
或
代表NR4R5，
其中
R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成饱和的4-至6-元单环或6-至9-元双环的杂环，其可含有一个或两个另外的相同或不同的选自N和/或O的杂原子作为环成员，
其中所述4-至6-元的单环和6-至9-元双环的杂环可以各自被1至4个彼此独立地选自下述的取代基取代：(C1-C4)-烷基、羟基、氧代、(C1-C3)-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C3)-烷氧基羰基、(C1-C3)-烷基氨基羰基氧基、-OC(＝O)R15，和此外被氟最多四取代，
其中(C1-C4)-烷基可以被相同或不同的下述取代基单或二取代：羟基、(C1-C3)-烷氧基，和可被氟最多四取代，并且其中
R15代表(C1-C4)-烷基，
R2代表下式的基团
Figure FDA0003895832770000031
其中
*标志与酰胺基团的N原子的连接位点，
R6A代表氢或(C1-C4)-烷基，
R6B代表甲基、乙基、异丙基、环丙基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，和
R7代表被氟最多五取代的(C1-C4)-烷基，被氟最多四取代的(C3-C5)-环烷基，甲氧基甲基或三氟甲氧基甲基，
L1代表直连键或式－CR8AR8B－的基团，
其中
R8A代表氢，
R8B代表氢、甲基、三氟甲基、五氟乙基或三氟甲氧基甲基，
Ar2代表苯基，
其中苯基可被相同或不同的下述取代基单至三取代：氟或氯，
或
代表5-至7-元的双环碳环或5-至6-元的单环杂环，其含有一个氮原子作为环成员，
其中所述5-至7-元的双环碳环或5-至6-元的单环杂环可以各自被(C1-C4)-烷氧基羰基取代和此外被氟最多四取代，
Ar1代表下式的基团
Figure FDA0003895832770000041
其中
***标志与N原子的连接位点，
R3A代表氟、氯、三氟甲基或甲基，
R3B代表氢或氟
和
R3C代表氢、氟、氯或甲基，
或
代表经由环上的碳原子连接的吡啶环，
其中所述吡啶环可以被氟、氯或氰基单或二取代。
3.根据权利要求1或2的药物，在所述的式(I)化合物中，
其中
X代表氟、氯或溴，
R1代表下式的通过氮原子键接的杂环
Figure FDA0003895832770000051
其中
**标志与该分子其余部分的连接位点，
R10代表氟、甲基、羟基、羟基甲基、甲氧基羰基或乙酰氧基，
p是数字0、1或2，
其中，在取代基R10多次出现的情况中，它们的含义可以各自相同或不同，
Y1代表-NH-、-N(CH3)-或–O-，
R2代表下式的基团
Figure FDA0003895832770000052
其中
*标志与酰胺基团的N原子的连接位点，
R6A代表氢、甲基或乙基，
R6B代表甲基、乙基、三氟甲基、异丙基或环丙基，和
R7表示甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、异丙基、异丁基、甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基或环丙基，
R11代表氢，
R12代表甲氧基羰基，
R13代表氢或叔丁氧基羰基，
L1代表直连键或式－CR8AR8B－的基团，
其中
R8A代表氢，
R8B代表氢、甲基或三氟甲基，
Ar2代表苯基，
其中苯基可以被相同或不同的下述取代基单至二取代：氟或氯，
Ar1代表下式的基团
Figure FDA0003895832770000061
其中
***标志与N原子的连接位点，
R3A代表氟或氯，
和
R3C代表氢或氟。
4.根据权利要求1或2的药物，在所述的式(I)化合物中，
X代表氟，
R1代表下式的通过氮原子键接的杂环
Figure FDA0003895832770000062
其中
**标志与该分子其余部分的连接位点，
R2代表下式的基团
Figure FDA0003895832770000063
其中
*标志与酰胺基团的N原子的连接位点，
Ar1代表下式的基团
Figure FDA0003895832770000071
其中
***标志与N原子的连接位点。
5.根据权利要求1或2的药物，在所述的式(I)化合物中，
X代表氟，
R1代表下式的通过氮原子键接的杂环
Figure FDA0003895832770000072
其中
**标志与该分子其余部分的连接位点，
R2代表下式的基团
Figure FDA0003895832770000073
其中
*标志与酰胺基团的N原子的连接位点，
Ar1代表下式的基团
Figure FDA0003895832770000081
其中
***标志与N原子的连接位点。
6.根据权利要求1或2的药物，在所述的式(I)化合物中，
X代表氟，
R1代表下式的通过氮原子键接的杂环
Figure FDA0003895832770000082
其中
**标志与该分子其余部分的连接位点，
R2代表下式的基团
Figure FDA0003895832770000083
其中
*标志与酰胺基团的N原子的连接位点，
Ar1代表下式的基团
Figure FDA0003895832770000084
其中
***标志与N原子的连接位点。
7.根据权利要求1或2的药物，在所述的式(I)化合物中，
其中
R1代表下式的通过氮原子键接的杂环
Figure FDA0003895832770000091
其中
**标志与该分子其余部分的连接位点。
8.根据权利要求1或2的药物，在所述的式(I)化合物中，
R1代表下式的通过氮原子键接的杂环
Figure FDA0003895832770000092
其中
**标志与该分子其余部分的连接位点。
9.根据权利要求1的药物，其中所述的式(I)化合物结构如下：
Figure FDA0003895832770000093
10.根据权利要求1的药物，其中所述的式(I)化合物结构如下：
Figure FDA0003895832770000094
11.根据权利要求1的药物，其中所述的式(I)化合物结构如下：
Figure FDA0003895832770000101
12.根据权利要求1的药物，其中所述的式(I)化合物结构如下：
Figure FDA0003895832770000102
13.根据权利要求1的药物，其中所述的式(I)化合物结构如下：
Figure FDA0003895832770000103
14.根据权利要求1的药物，其中所述的式(I)化合物结构如下：
Figure FDA0003895832770000104
15.根据权利要求1的药物，其中所述的式(I)化合物结构如下：
Figure FDA0003895832770000111
16.根据权利要求1的药物，其中所述的式(I)化合物结构如下：
Figure FDA0003895832770000112
17.根据权利要求1的药物，其中所述的式(I)化合物结构如下：
Figure FDA0003895832770000113
18.根据权利要求11的药物，其中所述的式(I)化合物是非对映异构体1，所述非对映异构体1是通过制备型SFC：柱Daicel Chiralpak AD，5μm，250×30mm；流动相：85％二氧化碳/15％异丙醇；温度：38℃；流速：130ml/分钟；压力：140巴从外消旋体获得的，并且，在这些条件下，在3.23分钟后洗脱。
19.根据权利要求11的药物，其中所述的式(I)化合物是非对映异构体2，所述非对映异构体2是通过制备型SFC：柱Daicel Chiralpak AD，5μm，250×30mm；流动相：85％二氧化碳/15％异丙醇；温度：38℃；流速：130ml/分钟；压力：140巴从外消旋体获得的，并且，在这些条件下，在4.79分钟后洗脱。
20.根据权利要求17的药物，其中所述的式(I)化合物是非对映异构体1，所述非对映异构体1是通过制备型HPLC：柱Daicel Chiralcel OX-H，5μm，250×30mm；流动相：80％正庚烷/20％乙醇；温度：25℃；流速：40ml/min从外消旋体获得的，并且，在这些条件下，在6.40分钟后洗脱。
21.根据权利要求17的药物，其中所述的式(I)化合物是非对映异构体2，所述非对映异构体2是通过制备型HPLC：柱Daicel Chiralcel OX-H，5μm，250×30mm；流动相：80％正庚烷/20％乙醇；温度：25℃；流速：40ml/min从外消旋体获得的，并且，在这些条件下，在8.57分钟后洗脱。
22.根据权利要求1至21中任一项的药物，其中所述的式(I)化合物是毒蕈碱能M2受体的正变构调节剂。
23.根据权利要求1-22中任一项的药物在制备用于治疗和/或预防心力衰竭、冠心病、房性和室性心律失常、肾衰竭和肾病的药剂中的用途。
24.根据权利要求23的用途，其中所述心力衰竭是伴随自主神经系统失调的心力衰竭。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10435403B2 (en) 2015-06-09 2019-10-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Positive allosteric modulators of muscarinic M2 receptor
CN109689654A (zh) 2016-07-11 2019-04-26 拜耳医药股份有限公司 7-取代的1-吡啶基-萘啶-3-甲酰胺类及其用途
JOP20190045A1 (ar) 2016-09-14 2019-03-14 Bayer Ag مركبات أميد حمض 1- أريل-نفثيريدين-3-كربوكسيليك مستبدلة في الموضع 7 واستخدامها.
KR20220164716A (ko) * 2020-04-08 2022-12-13 바이엘 악티엔게젤샤프트 Rt-pcr을 사용한 바이러스 감염의 신속한 검출

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3966781A (en) 1970-12-17 1976-06-29 Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corporation Deuteration of functional group-containing hydrocarbons
JPS60228479A (ja) 1984-04-26 1985-11-13 Toyama Chem Co Ltd １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩
DE3508816A1 (de) 1985-01-10 1986-07-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 6,7-disubstituierte 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridin-3-carbonsaeuren
DE3906365A1 (de) 1988-07-15 1990-01-18 Bayer Ag 7-(1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate, verfahren sowie substituierte (oxa)diazabicyclooctane und -nonane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe
DE4301246A1 (de) 1993-01-19 1994-07-21 Bayer Ag Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäurederivate
EP0713487B1 (en) * 1993-08-13 2000-04-19 Dong Wha Pharmaceutical Industrial Co. Ltd. Novel quinolone carboxylic acid derivatives
WO1998023592A1 (fr) 1996-11-28 1998-06-04 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives d'acide pyridonecarboxylique ou leurs sels, et medicaments contenant ceux-ci en tant que principe actif
DE19834044A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
DE19834047A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Substituierte Pyrazolderivate
DE19943634A1 (de) 1999-09-13 2001-04-12 Bayer Ag Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943635A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943639A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Dicarbonsäurederivate mit neuartigen pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943636A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
AR031176A1 (es) 2000-11-22 2003-09-10 Bayer Ag Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina
DE10110749A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte Aminodicarbonsäurederivate
DE10110750A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
US6964966B2 (en) 2001-04-25 2005-11-15 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
WO2003050107A1 (en) 2001-12-13 2003-06-19 Wockhardt Limited New generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
DE10220570A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
JP2005012561A (ja) 2003-06-19 2005-01-13 Sony Corp 画像処理装置、画像処理方法および画像投射装置
CA2530352A1 (en) 2003-07-24 2005-02-03 Astellas Pharma Inc. Quinolone derivative or salt thereof
WO2005026165A1 (en) 2003-09-12 2005-03-24 Warner-Lambert Company Llc Quinolone antibacterial agents
WO2005026145A2 (en) 2003-09-12 2005-03-24 Warner-Lambert Company Llc Quinolone antibacterial agents
DE10343098A1 (de) 2003-09-18 2005-04-14 Bayer Healthcare Ag Tetrahydrochinoxaline und ihre Verwendung
WO2005049602A1 (en) 2003-11-18 2005-06-02 Warner-Lambert Company Llc Quinolone antibacterial agents
EP1709045A1 (en) * 2003-12-09 2006-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Naphthyridine derivatives and their use as modulators of muscarinic receptors
US20090291437A1 (en) * 2005-11-02 2009-11-26 O'brien Sean Methods for targeting quadruplex sequences
WO2010093341A1 (en) * 2009-02-10 2010-08-19 Janssen Pharmaceutica N.V. C-7 isoxazolinyl quinolone/naphthyridine derivatives useful as antibacterial agents
DE102010001064A1 (de) 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung
US9199939B2 (en) 2009-12-17 2015-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinoline amide M1 receptor positive allosteric modulators
AU2011219746B2 (en) 2010-02-27 2015-04-23 Bayer Intellectual Property Gmbh Bisaryl-bonded aryltriazolones and use thereof
DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
CN106977530A (zh) 2010-07-09 2017-07-25 拜耳知识产权有限责任公司 环稠合的嘧啶和三嗪以及其用于治疗和/或预防心血管疾病的用途
DE102010040233A1 (de) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung
DE102010043379A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 6-Fluor-1H-Pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre Verwendung
US8791162B2 (en) 2011-02-14 2014-07-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
CN103360388B (zh) 2012-04-10 2017-11-14 江苏先声药业有限公司 5‑氨基‑1，4‑二氢‑1，8‑萘啶衍生物及其药物组合物和用途
CN102964350A (zh) * 2012-09-20 2013-03-13 杨文� 一种7-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基喹诺酮羧酸衍生物及其在治疗幽门螺杆菌感染应用
CN103183676B (zh) 2013-03-12 2015-04-08 中国医学科学院医药生物技术研究所 一组1-取代-1,8萘啶甲酰胺衍生物及制备和应用
GB201409044D0 (en) 2014-05-21 2014-07-02 Ucl Business Plc New compounds
CN107074783B (zh) 2014-11-03 2020-06-05 拜耳制药股份公司 羟烷基取代的苯基三唑衍生物及其用途
US10766863B2 (en) 2014-11-17 2020-09-08 Nirogyone Therapeutics, Inc. Monocarboxylate transport modulators and uses thereof
CA2990277C (en) 2015-06-09 2021-10-26 Je Il Pharmaceutical Co., Ltd. Tricyclic derivative compound, method for preparing same, and pharmaceutical composition comprising same
JP6549735B2 (ja) 2015-06-09 2019-07-24 アッヴィ・インコーポレイテッド 核内受容体調節剤
US10435403B2 (en) * 2015-06-09 2019-10-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Positive allosteric modulators of muscarinic M2 receptor
CN109689654A (zh) 2016-07-11 2019-04-26 拜耳医药股份有限公司 7-取代的1-吡啶基-萘啶-3-甲酰胺类及其用途
JOP20190045A1 (ar) * 2016-09-14 2019-03-14 Bayer Ag مركبات أميد حمض 1- أريل-نفثيريدين-3-كربوكسيليك مستبدلة في الموضع 7 واستخدامها.

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