JP2011503233A5

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Publication number: JP2011503233A5
Application number: JP2010535014A
Authority: JP
Filing date: 2008-11-17
Publication date: 2012-01-05
Anticipated expiration: 2028-11-17

Claims

式（Ｉ）：

（式中、
Ｒ¹は−Ｃ₁〜₅アルキル又は飽和シクロアルキル基であり、
ｍは１又は２であり、
Ｒ²は−Ｈ又は−ＯＣＨＲ³Ｒ⁴であり、
ここで、Ｒ³は−Ｈであり、かつ
Ｒ⁴は、置換されていないか、あるいは−Ｃ₁〜₄アルキル又はアセチルで置換された、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環、
あるいは、Ｒ³及びＲ⁴は付着している炭素と共に、置換されていないか、あるいは−Ｃ₁〜₄アルキル又はアセチルで置換された、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成する、
ＸはＮ又はＣＨであり、かつ
Ｙは、Ｎ又はＣＲ^aであり
ここで、Ｒ^aは−Ｈ、−ＯＣＨＲ³Ｒ⁴、−ＣＨ₂ＮＲ^bＲ^c、−ＣＮ、−ＣＯ₂Ｃ₁〜₄アルキル、−ＣＯ₂Ｈ、又は−ＣＯＮＲ^bＲ^cであり、
Ｒ^b及びＲ^cはそれぞれ独立して、−Ｈ又は−Ｃ₁〜₄アルキルであり、
ただしＸ及びＹのうちの１つはＮであり、Ｒ²及びＲ^aのうちの１つは−ＯＣＨＲ³Ｒ⁴であることを条件とする）、の化合物、
又は前記化合物の製薬学上許容できる塩、製薬学上許容できるプロドラッグ、若しくはその製薬学上活性な代謝産物。
Ｒ¹が、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである、請求項１に記載の化合物。他の好ましい実施形態では、Ｒ¹が、シクロプロピル又はシクロブチルである。
ｍが１である、請求項１に記載の化合物。
ｍが２である、請求項２に記載の化合物。
ＸがＮである、請求項１に記載の化合物。
ＹがＮである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ²が−Ｈであり、Ｒ^aが−ＯＣＨＲ³Ｒ⁴である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ²が−ＯＣＨＲ³Ｒ⁴であり、Ｒ^aが−ＯＣＨＲ³Ｒ⁴ではない、請求項１に記載の化合物。
Ｒ³が−Ｈであり、Ｒ⁴がシクロプロピル、シクロシクロブチル、又は３−メチル−オキセタン−３−イルである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ³及びＲ⁴は付着している炭素と共に、置換されていないか、あるいはメチル、エチル、イソプロピル、又はアセチルで置換されている、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリジニル、チエパニル、ピペリジニル、又はアゼパニルを形成する、請求項１に記載の化合物。
−ＯＣＨＲ³Ｒ⁴が、テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ、３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ、テトラヒドロ−ピラン−３−イルオキシ、シクロブチルオキシ、オキセパン−４−イルオキシ、オキセパン−３−イルオキシ、シクロブチルメトキシ、シクロプロピルメトキシ、テトラヒドロ−チオフェン−３−イルオキシ、テトラヒドローチオピラン−４−イルオキシ、１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ、１−アセチル−ピロリジン−３−イルオキシル、チエパン−３−イルオキシ、チエパン−４−イルオキシ、１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ、１−イソプロピル−アゼパン−４−イルオキシ、１−アセチル−アゼパン−４−イルオキシ、１−エチル−アゼパン−３−イルオキシ、又は１−アセチル−アゼパン−３−イルオキシである、請求項１に記載の化合物。
−ＯＣＨＲ³Ｒ⁴がテトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ、３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、又はテトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシである、請求項１に記載の化合物。
−ＯＣＨＲ³Ｒ⁴がテトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ、３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、又はテトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシである、請求項６に記載の化合物。
−ＯＣＨＲ³Ｒ⁴がテトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシであり、ｍが２である、請求項６に記載の化合物。
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−（６−シクロペンチルオキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン；
（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−（６−シクロヘキシルオキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン；
（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
６−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボニトリル；
３−シクロペンチルオキシ−６−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−ピリジン−２−カルボニトリル；
３−シクロヘキシルオキシ−６−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−ピリジン−２−カルボニトリル；
（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
（４−シクロペンチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（オキセパン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（オキセパン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−（６−シクロブチルメトキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン；
（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−（６−シクロプロピルメトキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン；
（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−チオフェン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
１−｛３−［５−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン；
（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（チエパン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（チエパン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
１−｛４−［５−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；
（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（１−イソプロピル−アゼパン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
１−｛４−［５−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−アゼパン−１−イル｝−エタノン；
（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（１−エチル−アゼパン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、及び
１−｛３−［５−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−アゼパン−１−イル｝−エタノン、
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン、
（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン・ＨＣｌ
及びこれらの製薬学上許容できる塩からなる群から選択される、化合物。
ヒスタミンＨ₃受容体活性によって媒介される疾病、疾患、若しくは医学的状態を治療するための製薬学的組成物であって、
（ａ）有効量の、式（Ｉ）：

（式中、
Ｒ¹は−Ｃ₁〜₅アルキル又は飽和シクロアルキル基であり、
ｍは１又は２であり、
Ｒ²は−Ｈ又は−ＯＣＨＲ³Ｒ⁴であり、
ここで、Ｒ³は−Ｈであり、かつ
Ｒ⁴は、置換されていないか、あるいは−Ｃ₁〜₄アルキル又はアセチルで置換された、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環、
あるいは、Ｒ³及びＲ⁴は付着している炭素と共に、置換されていないか、あるいは−Ｃ₁〜₄アルキル又はアセチルで置換された、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成する、
ＸはＮ又はＣＨであり、かつ
Ｙは、Ｎ又はＣＲ^aであり、
ここで、Ｒ^aは−Ｈ、−ＯＣＨＲ³Ｒ⁴、−ＣＨ₂ＮＲ^bＲ^c、−ＣＮ、−ＣＯ₂Ｃ₁〜₄アルキル、−ＣＯ₂Ｈ、又は−ＣＯＮＲ^bＲ^cであり、
Ｒ^b及びＲ^cはそれぞれ独立して、−Ｈ又は−Ｃ₁〜₄アルキルである、
ただし、Ｘ及びＹのうちの１つはＮであり、Ｒ²及びＲ^aのうちの１つは−ＯＣＨＲ³Ｒ⁴であることを条件とする）、の化合物、
又は前記化合物の製薬学上許容できる塩、製薬学上許容できるプロドラッグ、若しくはその製薬学上活性な代謝産物、並びに
（ｂ）製薬学上許容できる賦形剤と、を含む、組成物。
ヒスタミンＨ₃受容体活性によって媒介される疾病、疾患、若しくは医学的状態に罹患している、又はそれと診断される患者に投与することにより、該患者を処置するための、

有効量の式（Ｉ）：

（式中、
Ｒ¹は−Ｃ₁〜₅アルキル又は飽和シクロアルキル基であり、
ｍは１又は２であり、
Ｒ²は−Ｈ又は−ＯＣＨＲ³Ｒ⁴であり、
ここで、Ｒ³は−Ｈであり、かつ
Ｒ⁴は、置換されていないか、あるいは−Ｃ₁〜₄アルキル又はアセチルで置換された、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環、
あるいは、Ｒ³及びＲ⁴は付着している炭素と共に、置換されていないか、あるいは−Ｃ₁〜₄アルキル又はアセチルで置換された、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成する、
ＸはＮ又はＣＨであり、かつ
Ｙは、Ｎ又はＣＲ^aであり、
ここで、Ｒ^aは、−Ｈ、−ＯＣＨＲ³Ｒ⁴、−ＣＨ₂ＮＲ^bＲ^c、−ＣＮ、−ＣＯ₂Ｃ₁〜₄アルキル、−ＣＯ₂Ｈ、又は−ＣＯＮＲ^bＲ^cであり、
Ｒ^b及びＲ^cはそれぞれ独立して、−Ｈ又は−Ｃ₁〜₄アルキルである、
ただし、Ｘ及びＹのうちの１つはＮであり、Ｒ²及びＲ^aのうちの１つは−ＯＣＨＲ³Ｒ⁴であることを条件とする）、の化合物、
又は前記化合物の製薬学上許容できるプロドラッグ、若しくは製薬学上活性な代謝産物
を製造するための前記化合物の使用方法。
前記疾病、疾患、若しくは医学的状態が、認知疾患、睡眠障害、精神疾患、及び他の疾患からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
前記疾病、疾患、若しくは医学的状態が、痴呆、アルツハイマー病、認知機能障害、軽度の認知障害、痴呆の前段階、注意欠陥・多動性障害、注意欠陥障害、学習障害（learning disorders）及び記憶障害（memory disorders）、学習障害（learning impairment）、記憶障害（learning impairment）、加齢関連認知低下、及び物忘れ、不眠症、睡眠障害、カタプレキシーに関連する又はしないナルコレプシー、カタプレキシー、睡眠／覚醒恒常性の障害、突発性傾眠、過剰日中睡眠性、概日リズム障害、疲労、昏眠、時差ぼけ、ＲＥＭ−行動障害、睡眠時無呼吸症、閉経期前後のホルモン変化、パーキンソン病、多発性硬化症、うつ病、化学療法、シフトによる勤務体制、統合失調症、双極性障害、躁病、うつ病、強迫神経症、外傷後ストレス疾患、乗物酔い、めまい、良性頭位目まい症、耳鳴り、てんかん、片頭痛、神経性炎症、神経障害性の疼痛、ダウン症、発作、痙攣摂食障害、肥満症、物質乱用障害、運動障害、不穏下肢症候群、眼に関連する疾患、黄斑変性症及び網膜色素変性症から成る群から選択される、請求項１７に記載の方法。
前記疾病、疾患、若しくは医学的状態が、うつ病、睡眠障害、疲労、昏眠、認知障害、記憶障害（memory impairment）、物忘れ、学習障害（learning impairment）、注意欠陥障害、及び摂食障害からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。