JP2006515881A - アルツハイマー病の治療用大環状β−セクレターゼ阻害剤 - Google Patents
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
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Abstract
Description
R1は
(1)水素、
(2)未置換であるかまたは
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)−C3−6シクロアルキル、
(e)未置換であるかまたは(i)−C1−6アルキル、(ii)−C3−6シクロアルキル、(iii)−O−C1−6アルキル、(iv)ハロ、(v)ヒドロキシ、(vi)−CF3、(vii)−OCF3、(viii)−NR9R10及び(ix)−C
(f)−CO2R9(ここで、R9は(i)水素、(ii)未置換であるかまたは1〜6個のフッ素で置換された−C1−6アルキル、(iii)ベンジル及び(iv)フェニルから独立して選択される)、
(g)−NR9R10(ここで、R10は(i)水素、(ii)未置換であるかまたは1〜6個のフッ素で置換された−C1−6アルキル、(iii)ベンジル及び(iv)フェニルから独立して選択される)及び
(h)−CONR9R10
から独立して選択される1〜7個の置換基で置換された−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニルまたは−C3−8シクロアルキル、及び
(3)未置換であるかまたは
(a)−C1−6アルキル、
(b)−C1−6アルキル−フェニル、
(c)−C3−6シクロアルキル、
(d)−O−C1−6アルキル、
(e)ハロ、
(f)ヒドロキシ、
(g)−CF3、
(h)−OCF3、
(i)−NR9R10及び
(j)−CN
から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されたフェニル
からなる群から選択され;
R2は
(1)水素、
(2)R4−S(O)p−(ここで、R4は(a)未置換であるかまたは1〜6個のフッ素で置換された−C1−6アルキル、(b)フェニル及び(c)ベンジルからなる群から独立して選択され、pは独立して0、1または2である)、
(3)R4−S(O)pN(R5)−(ここで、R5は(a)水素、(b)未置換であるかまたは1〜6個のフッ素で置換された−C1−6アルキル、(c)フェニル及び(d)ベンジルからなる群から独立して選択される)、
(4)−CN、
(5)−C1−6アルキル−CN、
(6)ハロゲン、
(7)
(8)
からなる群から選択され;
R3は
(1)−CH(OH)−R6、
(2)−C(O)R6、
(3)−CH(R6)−NR7R9、及び
(4)−C(O)−NR7R9
からなる群から選択され;
R6は
(1)水素、
(2)C1−6アルキル、
(3)
からなる群から独立して選択され;
R7は
(1)水素、
(2)未置換であるかまたは
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)−C3−6シクロアルキル、
(e)未置換であるかまたは(i)−C1−6アルキル、(ii)−C3−6シクロアルキル、(iii)−O−C1−6アルキル、(iv)ハロ、(v)ヒドロキシ、(vi)−CF3、(vii)−OCF3、(viii)−NR9R10及び(ix)−CNから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されたフェニルまたはビフェニル、
(f)−CO2R9、
(g)−NR9R10及び
(h)−CONR9R10
から独立して選択される1〜7個の置換基で置換された−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニルまたは−C3−8シクロアルキル、
(3)−CHR5−CONR9R10、及び
(4)未置換であるかまたは
(a)−C1−6アルキル、
(b)−C1−6アルキル−フェニル、
(c)−C3−6シクロアルキル、
(d)−O−C1−6アルキル、
(e)ハロ、
(f)ヒドロキシ、
(g)−CF3、
(h)−OCF3、
(i)−NR9R10(ここで、R9は(i)水素、(ii)未置換であるかまたは1〜6個のフッ素で置換された−C1−6アルキル、(iii)ベンジル及び(iv)フェニルから独立して選択され、R10は(i)水素、(ii)未置換であるかまたは1〜6個のフッ素で置換された−C1−6アルキル、(iii)ベンジル及び(iv)フェニルから独立して選択される)及び
(j)−CN
から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されたフェニル
からなる群から選択され;
mは独立して1、2、3または4である。
(1)水素、
(2)未置換であるかまたは
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)−C3−6シクロアルキル、
(e)未置換であるかまたは(i)−C1−6アルキル、(ii)−C3−6シクロアルキル、(iii)−O−C1−6アルキル、(iv)ハロ、(v)ヒドロキシ、(vi)−CF3、(vii)−OCF3、(viii)−NR9R10及び(ix)−CNから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されたフェニルまたはビフェニル、
(f)−CO2R9(ここで、R9は(i)水素、(ii)未置換であるかまたは1〜6個のフッ素で置換された−C1−6アルキル、(iii)ベンジル及び(iv)フェニルから独立して選択される)、
(g)−NR9R10(ここで、R10は(i)水素、(ii)未置換であるかまたは1〜6個のフッ素で置換された−C1−6アルキル、(iii)ベンジル及び(iv)フェニルから独立して選択される)及び
(h)−CONR9R10
から独立して選択される1〜7個の置換基で置換された−C1−6アルキル、
(3)未置換であるかまたは
(a)−C1−6アルキル、
(b)−C1−6アルキル−フェニル、
(c)−C3−6シクロアルキル、
(d)−O−C1−6アルキル、
(e)ハロ、
(f)ヒドロキシ、
(g)−CF3、
(h)−OCF3、
(i)−NR9R10及び
(j)−CN
から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されたフェニル
からなる群から選択される。
均一終点蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)アッセイを、TAMRAからBACE 1により開裂されて蛍光を放出する基質([TAMRA−5−CO−EEISEVNLDAEF−NHQSY]QFRET)と共に用いた。この基質のKmは、この基質の溶解度の限界のために測定しない。典型的な反応物は約30nMの酵素、1.25μMの基質及び緩衝液(50mM NaOAc(pH4.5),0.1mg/ml BSA,0.2% CHAPS,15mM EDTA及び1mM デフェロキサミン)を含み、反応物の総容量は100μlとする。反応を30分間進行させ、TAMRA断片の遊離を96ウェルプレートLJL Analyst ADを用い、530nmの励起波長及び580nmの発光波長で調べる。これらの条件下で、基質の10%未満しかBACE 1によりプロセッシングされない。本研究で用いた酵素は、バキュロウイルス発現系において産生される可溶性(膜貫通ドメイン及び細胞質延長を除外する)ヒトタンパク質であった。化合物の阻害能力を測定するために、DMSO中に阻害剤を含む溶液(4種の阻害剤濃度、すなわち1mM,100μM,10μM及び1μMを用意した)を反応混合物に含めた(最終DMSO濃度は0.8%である)。実験はすべて上記した一般的な反応条件を用いて室温で実施した。化合物のIC50を測定するために、競合式V0/Vi=1+[I]/[IC50]を用いて化合物の阻害能力を予測した。解離定数の再現誤差は通常2倍未満である。
均一終点HPLCアッセイを、BACE 1により開裂されてクマリンが結合したN末端断片を遊離する基質(クマリン−CO−REVNFEVEFR)と共に用いた。この基質のKmは100μM以上であり、この基質の溶解度の限界のために測定できない。典型的な反応物は約2nMの酵素、1.0μMの基質及び緩衝液(50mM NaOAc(pH4.5),0.1mg/ml BSA,0.2% CHAPS,15mM EDTA及び1mM デフェロキサミン)を含み、反応物の総容量を100μlとする。反応を30分間進行させ、1M トリス−HCl(pH8.0)(25μl)を添加することにより反応を停止させる。生じた反応混合物をHPLCにかけ、産物を5分直線勾配を用いて基質から分離させた。これらの条件下で、基質の10%未満しかBACE 1によりプロセッシングされない。本研究で用いた酵素は、バキュロウイルス発現系において産生される可溶性(膜貫通ドメイン及び細胞質延長を除外する)ヒトタンパク質であった。化合物の阻害能力を測定するために、DMSO中に阻害剤を含む溶液(12種の阻害剤濃度を用意し、濃度範囲はFRETにより予測される能力に依存した)を反応混合物に含めた(最終DMSO濃度は10%である)。実験はすべて上記した一般的な反応条件を用いて室温で実施した。化合物のIC50を測定するために、4つのパラメーター式を曲線の当てはめのために用いる。解離定数の再現誤差は通常2倍未満である。
0℃においてジベンジル5−アミノイソフタレート(12.3g,34.1ミリモル)を3:1 CH2Cl2/ピリジン(200ml)中に含むスラリーを撹拌し、ここに塩化メタンスルホニル(2.65ml,34.1ミリモル)を添加した。生じた混合物を室温で4時間撹拌した後、1N HCl(3×25ml)、水(50ml)及びブライン(25ml)で抽出した。溶液をMgSO4で乾燥し、蒸発させて、粗なスルホンアミド(15.0g,100%)をオフホワイト色固体として得た。この粗生成物を更に精製することなく次ステップに使用した。
スルホンアミド中間体1−A(15.0g,34.1ミリモル)及びヨードメタン(3.1ml,51.2ミリモル)をDMF(100ml)中に含む0℃溶液に水素化ナトリウム(818mg,34.1ミリモル)を添加した。1時間後、反応物をエーテル(500ml)で希釈し、1N HCl(50ml)でクエンチした。有機相を分離し、H2O(7×50ml)及びブラインで順次洗浄した。有機抽出物をMgSO4で乾燥し、蒸発させて、N−メチルスルホンアミド(15.1g,98%)を得た。1H NMR(CDCl3) δ 8.61(s,1H)、8.25(s,2H)、7.55−7.23(m,10H)、5.39(s,4H)、3.37(s,3H)、2.84(s,3H)。
ステップBからのジエステル(4.1g,9.05ミリモル)をTHF(90ml)中に溶解し、0℃に冷却した。0.1N LiOH(90.5ml,9.05ミリモル)を添加し、反応物を16時間かけて室温まで加温した。溶液を1N HCl(30ml)を用いて酸性化し、EtOAc(3×50ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。95:5:1 DCM/MEOH/HOAcを溶離液としてシリカゲル上で精製して、モノ酸(2.69g,82%)を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3 w/5% DMSO d6) δ 8.60(s,1H)、8.21(s,2H)、7.45−7.20(m,5H)、5.35(s,2H)、3.37(s,3H)、2.84(s,3H)。
dl−m−チロシン(32.0g,177.0ミリモル)をMeOH(600ml)中に含む0℃溶液をSOCl2(12.9ml,177.0ミリモル)でゆっくり処理した。次いで、反応物を16時間還流加熱し、冷却し、蒸発させて、対応のメチルエステルHCl塩(35.1g,86%)を得た。LCMS[M+1]=196.2。
アミン1−A(7.6g,33ミリモル)をDCM(200ml)中に含む溶液にEt3N(9.2ml,66ミリモル)及びCbz無水物(9.4g,33ミリモル)を順次添加した。17時間撹拌した後、反応混合物を1N HCl(2×50ml)、水(50ml)及びブライン(50ml)で洗浄した。溶液を乾燥し、蒸発させ、7:3 ヘキサン/EtOAcを溶離液とするクロマトグラフィーにかけて、標記化合物(7.27g,67%)を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3) δ 7.35(m,5H)、7.13(t,J=7.8Hz,1H)、6.71(dd,J=2.1,8.0Hz,1H)、6.64(dd,J=2.1,8.0Hz,1H)、6.57(s,1H)、5.64(bs,1H)、5.25(d,J=7.8Hz,1H)、5.11(m,2H)、4.63(m,1H)、3.67(s,3H)、3.05(dq,2H)。LCMS(M−44)=286.2。
フェノール1−B(5.5g,16.7ミリモル)、N−Boc−L−フェニルグリシノール(4.1g,17.2ミリモル)及びトリフェニルホスフィン(6.7g,25.5ミリモル)をTHF(50ml)中に含む−15℃溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート(4.76g,23.6ミリモル)を滴下して処理した。反応物を室温で72時間撹拌した後、濃縮し、4:1 ヘキサン/EtOAcを溶離液とするクロマトグラフィーにかけて、所望のミツノブ生成物(4.49g,49%)を得た。LCMS[M−Boc]=449.1。
boc保護アミン1−C(4.0g,7.29ミリモル)をEtOAc(100ml)中に含む0℃溶液にHClガスの定常流を5分間流した。反応物をこの温度で1時間撹拌した後、真空中で濃縮した。生じた固体(3.2g,99%)を高真空下で2日間乾燥し、更に精製することなく次ステップに使用した。1H NMR(DMSO d6) δ 8.64(bs,2H)、7.81(d,J=7.2Hz,1H)、7.57(d,J=6.9Hz,1H)、7.51(m,2H)、7.36−7.19(m,4H)、6.95(s,1H)、6.87(d,J=7.1Hz,1H)、4.94(q,7.3Hz,2H)、4.78(bs,1H)、4.22(bs,2H)、3.65(s,3H)、3.02(dd,J=4.7,13.7Hz,1H)、2.83(t,1H)。LCMS[M+1]=449.1。
アミン1−D(1.36g,3.03ミリモル)をCH2Cl2(30ml)中に含む溶液をBOP試薬(1.34g,3.03ミリモル)、カルボン酸中間体C(1.10g,3.03ミリモル)及びジイソプロピルエチルアミン(1.8ml,10.6ミリモル)で順次処理した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した後、1N HCl(2×10ml)、飽和NaHCO3(2×10ml)及びブライン(10ml)で順次洗浄した。溶媒を蒸発させ、1:1 ヘキサン/EtOAcを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、アミド1−E(2.10g,87%)を得た。LCMS[M+1]=794.0。
アミド1−E(794mg,1.0ミリモル)及び10% Pd(C)(350mg)をEtOAc(20ml)及びMeOH(4ml)中に含む溶液を水素ガスバルーン下室温で4時間撹拌した。混合物をセライトパッドを介してMeOH(30ml)を用いて濾過し、濃縮して、所望のアミノ酸1−F(541mg,95%)を得た。LCMS[M+1]=570.0。
アミノ酸1−F(251mg,0.44ミリモル)をDCM(250ml)中に含む希溶液にDIPEA(0.15ml,0.88ミリモル)及びBOP試薬(194mg,0.44ミリモル)を添加した。反応物を室温で72時間撹拌し、固体まで蒸発させた。7:3 ヘキサン/EtOAcを溶離液とするカラムクロマトグラフィーにかけて、大環状アミドジアステレオマー1−Gの2:1混合物(152mg,62%)を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3) δ 7.92(s,0.66H)、7.89(s,0.33H)、7.85(s,1H)、7.61(s,1H)、7.51(m)、7.49(m,6H)、7.05(s,1H)、7.00−6.76(m,3H)、6.61(d,J=8.9Hz,0.66H)、6.28(d,J=9.0Hz,0.33H)、4.81(dd,J=2.3,10.1Hz,0.33H)、4.56(dd,J=3.9,10.9Hz,0.66H)、4.35(t,1H)、3.93(s,3H)、3.27(s,3H)、3.22(m,2H)、2.81(s,3H)。LCMS[M+1]=552.1。
エステル1−G(52mg,0.1ミリモル)をTHF(1.0ml)中に含む溶液をTHF中2M LiBH4(0.2ml,0.4ミリモル)で処理した。反応物を10分間撹拌し、MeOH(1ml)を添加してクエンチした。発泡が止まった後、溶液を逆相クロマトグラフィーにかけて、所望の大環状アルコール(39mg,75%)を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3 w/5% DMSO d6) δ 8.20(d,J=9.5Hz,1H)、7.78(s,1H)、7.75(s,1H)、7.59(d,J=7.3Hz,1H)、7.50−7.30(m,6H)、7.25(t,1H)、7.11(s,1H)、6.95(d,J=8.0Hz,1H)、6.81(d,J=8.0Hz,1H)、5.56(bt,1H)、4.66(dd,J=4.8,6.4Hz,1H)、4.51(dd,J=3.3,11.4Hz,1H)、4.25(m,1H)、3.84(m,1H)、3.75(m,1H)、3.31(s,3H)、3.07(m,1H)、2.90(m,1H)、2.86(s,3H)。LCMS[M+1]=524.0。
実施例5(23mg,0.05ミリモル)を乾燥DMSO(1ml)中に含む溶液を過剰のEt3N及びSO3ピリジン試薬で処理した。生じた反応混合物を室温で3時間撹拌し、EtOAc(100ml)で希釈した。溶液を水(5×5ml)及びブライン(5ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮して、粗なアルデヒドを得た。これを更に精製することなく使用した。LCMS[M+1]=460.0。
乾燥MeOH(2ml)中の実施例6−Aからの粗アルデヒド(4.6mg,0.01ミリモル)を(S)−イソブチル2−アミノ酪酸アミドHCl塩(9.7mg,0.05ミリモル)及びNaBH3CN(0.60mg,0.01ミリモル)で順次処理した。反応混合物を室温で17時間撹拌し、後処理なしで逆相HPLCカラムを用いるクロマトグラフィーにかけて、所望化合物(0.71g,12%)を得た。LCMS[M+1]=602.1。
中間体1−Cからのカルボン酸(2.29g,6.29ミリモル)、(S)−m−チロシンメチルエステルHCl(1.62g,6.92ミリモル)、ベンゾトリアゾル−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(2.92g,6.92ミリモル)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.44g,18.87ミリモル)をCH2Cl2(50ml)中に含む溶液を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を2:3 ヘキサン/EtOAcを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望アミド(1.61g,47%)を得た。LCMS[M+1]=541.1。
実施例7のステップAからのアミド(1.4g,2.59ミリモル)、2−(Boc−アミノ)エチルブロミド(870mg,3.88ミリモル)及びCs2CO3(1.26g,3.88ミリモル)をDMF(10ml)中に含む溶液を50℃に12時間加熱した。溶液を冷却し、H2O(50ml)で希釈し、酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をH2O(2×50ml)及びブライン(50ml)で順次濯ぎ、MgSO4で乾燥した。2:3 ヘキサン/EtOAcを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、フェニルエーテル(1.05g,59%)を得た。LCMS[M+1]=584.1。
実施例7のステップBからのフェニルエーテル(1.05g,1.53ミリモルを)をMeOH(20ml)中に含む溶液を真空下で脱ガスした。Pd(OH)2(500mg)を添加し、溶液をH2の大気圧下で1時間撹拌した。溶液をセライトを介して濾過し、真空中で濃縮して、カルボン酸(905mg,99%)を得た。LCMS[M+1]=594.2。
実施例7のステップCからの残渣をCH2Cl2(15ml)中に溶解し、TFA(10ml)を添加した、溶液を室温で1時間撹拌した後真空中で濃縮して、アミノ酸VII−Dを得た。LCMS[M+1]=494.1。
実施例7のステップDからの粗残渣をCH2Cl2(10ml)中に溶解し、DIPEA(170mg,1.3ミリモル)で遊離塩基した。次いで、アミノ酸溶液を、BOP試薬(427mg,1.01ミリモル)及びDIPEA(170mg,1.3ミリモル)をCH2Cl2中に含む溶液に滴下した。添加が完了したら溶液を2時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル(50ml)中に溶解し、1N HCl(2×30ml)、飽和NaHCO3(1×30ml)及びブライン(1×30ml)で順次洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、逆相HPLCにより精製して、所望のマクロラクタム(78mg,30%)を得た。LCMS[M+1]=490.04。
実施例7のステップEからのマクロラクタムエステル(67mg,0.14ミリモル)をTHF(5ml)中に含む溶液にLiBH4(0.21ml,0.42ミリモル)を添加した。溶液を50℃に30分間加熱した。MeOH(2ml)で反応をクエンチし、真空中で濃縮した。逆相HPLCにより精製して、大環状アルコール(33mg,52%)を得た。LCMS[M+1]=448.03。1H NMR(CD3OD) δ 7.75(d,J=12Hz,2H)、7.24(t,J=8.2Hz,1H)、7.16(s,1H)、6.95−6.88(m,3H)、4.40(t,J=8.5Hz,1H)、4.31−4.24(m,2H)、3.87(d,J=15.0Hz,1H)、3.75−3.31(m,2H)、3.34(s,3H)、3.16(dd,J=13,4.5Hz,1H)、2.89(s,3H)、2.83−2.63(m,2H)。
実施例7のステップFからの大環状アルコール(10.0mg,0.022ミリモル)をDMSO:CH2Cl2(3:1,4ml)中に含む溶液にトリエチルアミン(22mg,0.22ミリモル)及びSO3・ピリジン錯体を順次添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶液をH2O(30ml)で希釈し、酢酸エチル(3×30ml)で抽出した。合わせた有機層を1N HCl(20ml)、H2O(20ml)及びブライン(20ml)で順次洗浄した後、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗な物質を更に精製することなく使用した。
上記で製造した粗アルデヒドをMeOH(3ml)中に溶解した。イソブチル(S)−2−アミノ酪酸アミド及びNaCNBH3を順次添加した。反応物を室温で12時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、逆相HPLCにより精製して、大環状還元アミド(11mg,88%)を得た。LCMS[M+1]=588.2。1H NMR(CD3OD) δ 8.10(br,1H)、7.69(m,2H)、7.28(br,1H)、7.20(br,1H)、6.96−6.84(m,2H)、4.40(m,2H)、3.91(br,1H)、3.55(br,1H)、3.40−3.10(m,5H)、3.33(s,3H)、2.90(s,3H)、2.0(m,2H)、1.90(br,1H)、1.41−0.98(m,6H)、0.91(d,6H)。
Claims (15)
- 式I:
R1は
(1)水素、
(2)未置換であるかまたは
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)−C3−6シクロアルキル、
(e)未置換であるかまたは(i)−C1−6アルキル、(ii)−C3−6シクロアルキル、(iii)−O−C1−6アルキル、(iv)ハロ、(v)ヒドロキシ、(vi)−CF3、(vii)−OCF3、(viii)−NR9R10及び(ix)−CNから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されたフェニルまたはビフェニル、
(f)−CO2R9(ここで、R9は(i)水素、(ii)未置換であるかまたは1〜6個のフッ素で置換された−C1−6アルキル、(iii)ベンジル及び(iv)フェニルから独立して選択される)、
(g)−NR9R10(ここで、R10は(i)水素、(ii)未置換であるかまたは1〜6個のフッ素で置換された−C1−6アルキル、(iii)ベンジル及び(iv)フェニルから独立して選択される)及び
(h)−CONR9R10
から独立して選択される1〜7個の置換基で置換された−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニルまたは−C3−8シクロアルキル、及び
(3)未置換であるかまたは
(a)−C1−6アルキル、
(b)−C1−6アルキル−フェニル、
(c)−C3−6シクロアルキル、
(d)−O−C1−6アルキル、
(e)ハロ、
(f)ヒドロキシ、
(g)−CF3、
(h)−OCF3、
(i)−NR9R10及び
(j)−CN
から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されたフェニル
からなる群から選択され;
R2は
(1)水素、
(2)R4−S(O)p−(ここで、R4は(a)未置換であるかまたは1〜6個のフッ素で置換された−C1−6アルキル、(b)フェニル及び(c)ベンジルからなる群から独立して選択され、pは独立して0、1または2である)、
(3)R4−S(O)pN(R5)−(ここで、R5は(a)水素、(b)未置換であるかまたは1〜6個のフッ素で置換された−C1−6アルキル、(c)フェニル及び(d)ベンジルからなる群から独立して選択される)、
(4)−CN、
(5)−C1−6アルキル−CN、
(6)ハロゲン、
(7)
(8)
からなる群から選択され;
R3は
(1)−CH(OH)−R6、
(2)−C(O)R6、
(3)−CH(R6)−NR7R9、及び
(4)−C(O)−NR7R9
からなる群から選択され;
R6は
(1)水素、
(2)C1−6アルキル、
(3)
(4)
からなる群から独立して選択され;
R7は
(1)水素、
(2)未置換であるかまたは
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)−C3−6シクロアルキル、
(e)未置換であるかまたは(i)−C1−6アルキル、(ii)−C3−6シクロアルキル、(iii)−O−C1−6アルキル、(iv)ハロ、(v)ヒドロキシ、(vi)−CF3、(vii)−OCF3、(viii)−NR9R10及び(ix)−CNから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されたフェニルまたはビフェニル、
(f)−CO2R9、
(g)−NR9R10及び
(h)−CONR9R10
から独立して選択される1〜7個の置換基で置換された−C1−6アルキル、−C2−6アルケニル、−C2−6アルキニルまたは−C3−8シクロアルキル、
(3)−CHR5−CONR9R10、及び
(4)未置換であるかまたは
(a)−C1−6アルキル、
(b)−C1−6アルキル−フェニル、
(c)−C3−6シクロアルキル、
(d)−O−C1−6アルキル、
(e)ハロ、
(f)ヒドロキシ、
(g)−CF3、
(h)−OCF3、
(i)−NR9R10及び
(j)−CN
から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されたフェニル
からなる群から選択され;
mは独立して1、2、3または4である]
を有する化合物及びその医薬的に許容され得る塩。 - R1が
(1)水素、
(2)未置換であるかまたは
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)−C3−6シクロアルキル、
(e)未置換であるかまたは(i)−C1−6アルキル、(ii)−C3−6シクロアルキル、(iii)−O−C1−6アルキル、(iv)ハロ、(v)ヒドロキシ、(vi)−CF3、(vii)−OCF3、(viii)−NR9R10及び(ix)−CNから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されたフェニルまたはビフェニル、
(f)−CO2R9(ここで、R9は(i)水素、(ii)未置換であるかまたは1〜6個のフッ素で置換された−C1−6アルキル、(iii)ベンジル及び(iv)フェニルから独立して選択される)、
(g)−NR9R10(ここで、R10は(i)水素、(ii)未置換であるかまたは1〜6個のフッ素で置換された−C1−6アルキル、(iii)ベンジル及び(iv)フェニルから独立して選択される)及び
(h)−CONR9R10
から独立して選択される1〜7個の置換基で置換された−C1−6アルキル、
(3)未置換であるかまたは
(a)−C1−6アルキル、
(b)−C1−6アルキル−フェニル、
(c)−C3−6シクロアルキル、
(d)−O−C1−6アルキル、
(e)ハロ、
(f)ヒドロキシ、
(g)−CF3、
(h)−OCF3、
(i)−NR9R10及び
(j)−CN
から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されたフェニル
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。 - R1が(1)水素、(2)メチル、(3)イソプロピル、(4)イソブチル及び(5)フェニルからなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
- R2がR4−S(O)2N(R5)−(ここで、R4は(a)未置換であるかまたは1〜6個のフッ素で置換された−C1−6アルキル、(b)フェニル及び(c)ベンジルからなる群から独立して選択され、R5は(a)水素、(b)未置換であるかまたは1〜6個のフッ素で置換された−C1−6アルキル、(c)フェニル及び(d)ベンジルからなる群から独立して選択される)である請求項1に記載の化合物。
- R2がCH3−S(O)2N(CH3)−である請求項1に記載の化合物。
- R3が(1)−CH(OH)−R6、(2)−C(O)R6、及び(3)−CH(R6)−NR7R9からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
- R3が(1)−CH2−OH及び(2)−CH2−NH−CH(CH2CH3)−CO−NH−CH2CH(CH3)2からなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
- mが1である請求項1に記載の化合物。
- mが2である請求項1に記載の化合物
- 有効量の請求項1に記載の化合物及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
- 治療を要する哺乳動物に対して治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む哺乳動物におけるβ−セクレターゼ活性の阻害方法。
- 治療を要する患者に対して有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む患者におけるアルツハイマー病のリスクの治療、予防、コントロール、緩解または縮小方法。
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