HRP20040069A2 - N-(3-amino-2-hydroxy-propyl) substituted alkylamide compounds - Google Patents

N-(3-amino-2-hydroxy-propyl) substituted alkylamide compounds

Info

Publication number
HRP20040069A2
HRP20040069A2 HR20040069A HRP20040069A HRP20040069A2 HR P20040069 A2 HRP20040069 A2 HR P20040069A2 HR 20040069 A HR20040069 A HR 20040069A HR P20040069 A HRP20040069 A HR P20040069A HR P20040069 A2 HRP20040069 A2 HR P20040069A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
amino
difluorobenzyl
alkyl
hydroxypropyl
ethylbenzyl
Prior art date
Application number
HR20040069A
Other languages
English (en)
Inventor
Gailunas Andrea
Tenbrink Ruth
Mickelson John
John Tucker A.
Original Assignee
Elan Pharmaceuticals Pharmacia & Upjohn Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Elan Pharmaceuticals Pharmacia & Upjohn Company filed Critical Elan Pharmaceuticals Pharmacia & Upjohn Company
Publication of HRP20040069A2 publication Critical patent/HRP20040069A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/40—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/41—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups, other than cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D263/57—Aryl or substituted aryl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
    • C07D321/02—Seven-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Description

Ovaj izum zahtjeva korist od Američke patentne prijave Br. 60/304,525, podnešene 11. srpnja 2001.; Američke patentne prijave Br. 60/308,756, podnešene 30. srpnja 2001.; Američke patentne prijave Br. 60/341,341, podnešene 17. prosinca 2001.; Američke patentne prijave Br. 60/341,416, podnešene 17. prosinca 2001.; Američke patentne prijave Br. 60/344,872, podnešene 21. prosinca 2001.; te Američke patentne prijave Br. 60/380,574, podnešene 21. prosinca 2001.
OSNOVA IZUMA
Tehničko područje izuma
Izum se odnosi na spojeve N-(3-amino-2-hidroksi-propil)-aril-, heteroaril-, cikloalkil- i heterociklil-alkilamida te na spojeve koji su korisni u tretmanu Alzheimer-ove bolesti. Specifičnije, ovaj izum se odnosi na spojeve koji mogu inhibirati beta-sekretazu, enzima koji reže amiloidni prekursorski protein kako bi nastao amiloidni beta peptid (A beta), glavna komponenta amiloidnih plakova nađenih u mozgu bolesnika od Alzheimer-ove bolesti.
Opis stanja tehnike
Alzheimer-ova bolest (AB) je progresivna degenerativna bolest mozga primarno povezana s starenjem. Klinička manifestacija AB karakterizira se gubljenjem memorije, spoznaje, sposobnosti razmišljanja, prosudbe i orijentacije. Budući je bolest progresivna, motorne, senzorne i govorne sposobnosti su također pogođene sve dok ne dođe do ukupnog slabljenja (oštećenja) sveukupnih spoznajnih sposobnosti. Ovi spoznajni gubici se pojavljuju postupno, ali tipično dovode do teška oštećenja te eventualne smrti u rasponu od četiri od dvanaest godina.
Alzheimer-ova bolest karakterizirana je dvjema glavnim patološkim pojavama u mozgu: neurofibrilarnim zaplitanjem i beta amiloidnim (ili neuritičkim) plakovima, sastavljenima uglavnom od agregata peptidnog fragmenta poznatijeg kao A beta. Osobe s AB imaju karakteristične beta-amiloidne naslage u mozgu (beta amiloidne plakove) te u moždanim krvnim žilama (beta amiloidna angiopatija), ali i neurofibrilarna zaplitanja. Neurofibrilarna zaplitanja ne pojavljuju se jedino u Alzheimer-ovoj bolesti već također i u drugim poremećajima koji uzrokuju demenciju. Prilikom autopsije veliki broj ovih lezija uobičajeno se nađe u području ljudskog mozga koje je važno za memoriju i spoznaju.
Manji broj ovih lezija s ograničenim anatomskim rasporedom nađe se u mozgovima većine starijih ljudi koji ne pokazuju kliničke znakove AB. Amiloidogeni plakovi i vaskularna amiloidna angiopatija također su karakteristični i za mozgove osoba s trisomijom na 21 kromosomu (Down-ov sindrom), s Nasljednim cerebralnim krvarenjem s amiloidozom nizozemskog tipa (HCHWA-D), i drugim neurodegenerativnim poremećajima. Beta-amiloid je karakteristika koja definira AB, za kojeg se sada vjeruje da je uzročni prekursor ili čimbenik razvoja bolesti. Naslage A beta u regijama mozga koje su odgovorne za spoznajne aktivnosti glavni su čimbenik u razvoju AB. Beta-amiloidni plakovi uglavnom se sastoje od amiloidne beta peptide (A beta, ponekad označen kao betaA4). Beta peptid nastaje proteolizom amiloidnog prekursorskog proteina (APP) te se sastoji od 39-42 amino kiseline. Nekoliko proteaza nazvanima sekretazama uključeno je u procesiranju APP-a.
Rezanje APP-a na N-kraju A beta peptida s pomoću beta-sekretaze, i rezanje na C-kraju s jednom ili više gama-sekretaza predstavljaju procesi takozvanog beta-amiloidnog puta tj. metaboličkog puta kojim nastaje A beta. Rezanjem APP-a s pomoću alfa-sekretaze nastaje alfa-sAPP, oblik APP-a koji se luči, ali ne uzrokuje nastanak beta-amiloidnih plakova. Ovaj alternativni put sprječava nastanak A beta peptida. Opis proteolitičkog procesiranja fragmenata APP-a može se naći, na primjer u Američkim patentima pod Br. 5,441,870; 5,721,130 i 5,942,400.
Identificirana je jedna aspartil proteaza kao enzim koji je odgovoran za procesiranje APP-a kod mjesta na kojem reže beta-sekretaza. Enzim beta-sekretaza razotkriven je pod različitim nazivima, uključujući i BACE, Asp i Memapsin. Vidi, na primjer Sindha i sur., 1999, Nature 402:537-554 (str. 501) i objavljenu PCT prijavu WO00/17369.
Nekoliko nalaza navodi na to da progresivno cerebralno taloženje beta-amiloidnih peptida (A beta) ima poticajnu ulogu u patogenezi AB te može dovesti do kognitivnih simptoma tijekom godina ili decenija. Vidi, primjerice, Selkoe, 1991, Neuron 6:487. Oslobađanje A beta iz živčanih stanica u kulturi i prisutnost A beta u cerebrospinalnoj tekućini (CST) ustanovljeno je i u zdravih osoba i u pacijenata s AB. Vidi, primjerice, Seubert i sur., 1992, Nature 359:325-327.
Predloženo je da bi se peptid A beta mogao akumulirati kao rezultat procesiranja APP-a pomoću beta-sekretaza pa stoga je inhibicija aktivnosti ovoga enzima poželjna u tretmanu AB. In vivo procesiranje APP-a na mjestu rezanja beta-sekretaze smatra se ograničavajućim korakom u nastanku A beta pa je stoga upravo to terapeutska meta u tretmanu AB. Vidi, primjerice, Sabbagh, M. i sur., 1997, Alz. Dis. Rev. 3, 1-19.
Miševi u kojima je uništen gen BACE1 ne proizvode A beta, a ujedno su i normalnog fenotipa. Križanjem s transgeničnim miševima koji prekomjerno eksprimiraju APP, nastaje potomstvo koje pokazuje smanjenu količinu A beta u moždanom ekstraktu uspoređeno s kontrolnom skupinom životinja (Luo i sur., 2001 Nature Neuroscience 4:231-232). Ovi nalazi dodatno podupiru prijedlog da inhibicija aktivnosti beta-sekretaze te redukcija A beta u mozgu osigurava terapeutsku metodu za tretman AB, ali i drugih poremećaja povezanih s beta amiloidima.
Trenutačno ne postoji učinkovit tretman za liječenje, prevenciju ili sprječavanje progresije Alzheimer-ove bolesti. Stoga, postoji hitna potreba za farmaceutskim agensima koji mogu usporiti progresiju Alzheimer-ove bolesti i/ili prvenstveno omogućiti njenu prevenciju.
Spojevi koji su učinkoviti inhibitori beta-sekretaze, koji inhibiraju aktivnost rezanja APP-a beta-sekretazom, koji su učinkoviti inhibitori nastanka A beta, i/ili učinkovito reduciraju amiloidne beta naslage ili plakove, potrebni su za tretman i prevenciju poremećaja koji su karakterizirani nastankom amiloidnih beta naslaga ili plakova, poput AB.
Sažetak izuma
Izum donosi spojeve formule (I):
[image]
(I)
gdje
m je 0-5;
B je aril ili heteroaril ponekad supstituiran s jednom, dvije, tri ili četiri skupine neovisno izabrane između R6, R'6, R''6 i R'''6, ili
B je cikloalkil ili heterocikloalkil ponekad supstituiranog s jednom, dvije, tri, četiri, pet, šest, sedam ili osam skupina neovisno izabranih između R6a, R6b, R'6a, R'6b, R''6a, R''6b, R'''6a i R'''6b;
R4 i R'4 neovisno su H, -NRR', -SR, -CN, -OCF3, -CF3, -CONRR', -CO2R, -SO2NRR', -O-P(=O) (OR) (OR'), -N(R) -C(=O) (R'), -N(R) (SO2R'), -SO2R, -C(=O)R, -NO2, halogen, -(CH2)0-4-aril, -(CH2)0-4-heteroaril, ili
C1-C8 alkil, C2-C7 alkenil ili C2-C7 alkinil, od kojih je svaki ponekad supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine izabrane između -NRR', -SR, -CN, -OCF3, -CF3, -CONRR', -CO2R, -SO2NRR', -O-P(=O) (OR) (OR'), -N(R) -C(=O) (R'), -N(R) (SO2R'), -SO2R, -C(=O)R, -NO2, halogena, -(CH2)0-4-arila, i -(CH2)0-4-heteroarila, ili
R4 i R'5 su skupa okso;
R''4 i R'''4 neovisno su H, -OR, -NRR', -SR, -CN, -OCF3, -CF3, -CONRR', -CO2R, -SO2NRR', -O-P(=O) (OR) (OR'), -N(R)-C(=O) (R'), -N(R) (SO2R'); -SO2R, -C(=O)R, -NO2, halogen, -(CH2)0-4-aril, -(CH2)0-4-heteroaril, ili
C1-C8 alkil, C2-C7 alkenil ili C2-C7 alkinil, od kojih je svaki ponekad supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine izabrane između –OR, -NRR', -SR, -CN, -OCF3, -CF3, -CONRR', -CO2R, -SO2NRR', -O-P(=O) (OR) (OR'), -N(R)-C(=O) (R'), -N(R) (SO2R'); -SO2R, -C(=O)R, -NO2, halogena, -(CH2)0-4-arila, i -(CH2)0-4-heteroarila, ili
R''4 i R'''4 su skupa okso;
R i R' neovisno su –H, -(C1-C10) alkil, -(CH2)0-4-Raril, -(CH2)0-4-Rheteroaril, -(CH2)0-4-RheteroCiklil, ili
C2-C7 alkenil ili C2-C7 alkinil, od kojih je svaki ponekad supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta izabranih iz skupine koja se sastoji od halogena, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3 alkoksi, amino, mono- ili dialkilamino i C1-C6 alkila, ili
-(CH2)0-4- C3-C7 cikloalkil supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta izabranih iz skupine koja se sastoji od halogena, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3 alkoksi, amino, mono-, ili dialkilamino i C1-C6 alkila;
R1 je - (CH2)1-2-S(O)0-2-(C1-C6 alkil), ili
C1-C10 alkil ponekad supstituiran s 1, 2 ili 3 skupine neovisno izabrane između halogena, -OH, =O, -SH, -C≡N, -CF3, -C1-C3 alkoksi, amino, mono- ili dialkilamono, -N(R)C(O)R'-, -OC(=O)-amino i –OC(=O)- mono-ili dialkilamino, ili
C2-C6 alkenil ili C2-C6 alkinil, od kojih je svaki ponekad supstituiran s 1, 2 ili 3 skupine neovisno izabrane između halogena, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, -C1-C3 alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino, ili
aril, heteroaril, heterociklil, -C1-C6 alkil-aril, -C1-C6 alkil-heteroaril, ili –C1-C6 alkil-heterociklil, gdje su dijelovi s prstenima svakog od njih ponekad supstituirani s 1, 2, 3 ili 4 skupine neovisno izabrane između halogena, -OH, -SH, -C≡N, -NR105R'105, -CO2R, -N(R)COR' ili -N(R)SO2R', -C(=O)-(C1-C4) alkila, -SO2-amino, -SO2- ili mono ili dialkilamino, -C(=O)-amino, -C(=O)-mono ili dialkilamino, -SO2-(C1-C4) alkila, ili
C1-C6 alkoksi ponekad supstituiran s 1, 2 ili 3 skupine koje su neovisno izabrane između halogena, ili
C3-C7 cikloalkil ponekad supstituiran s 1, 2 ili 3 skupine neovisno izabrane između halogena, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3 alkoksi, amino, -C1-C6 alkila i mono- ili dialkilamino, ili
C1-C10 alkil ponekad supstituiran s 1, 2 ili 3 skupine neovisno izabrane između halogena, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, -C1-C3 alkoksi, amino, mono- ili dialkilamino i -C1-C3 alkila, ili
C2-C10 alkenil ili C2-C10 alkinil od kojih je svaki ponekad supstituiran s 1, 2 ili 3 skupine neovisno izabrane između halogena, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, -C1-C3 alkoksi, amino, C1-C6 alkila i mono- ili dialkilamino; a heterociklilna skupina je dodatno ponekad supstituirana s okso;
R6, R'6, R''6, R'''6, R6a, R6b, R'6a, R'6b, R''6a, R''6b, R'''6a i R'''6b neovisno su –OR, -NO2, halogen, -CO2R, -C≡N, -NRR', -SR, -SO2R, -C(=O)R, -OCF3, -CF3, -CONRR', -SO2NRR', -O-P(=O) (OR) (OR'), -N(R) (COR'), -N(R) (SO2R'), -(CH2)0-4-CO-NR7R'7, -(CH2)0-4-O-(CH2)0-4-CONRR', -(CH2)0-4-CO-(C1-C12 alkil), -(CH2)0-4-CO-(C2-C12 alkenil), -(CH2)0-4-CO-(C2-C12 alkinil), -(CH2)0-4-CO-(C3-C7 cikloalkil), -(CH2)0-4-Raril, -(CH2)0-4-Rheteroaril, -(CH2)0-4-RheteroCiklil, -(CH2)0-4-CO-Raril, -(CH2)0-4-CO-Rheteroaril, -(CH2)0-4-CO-RheteroCiklil, -(CH2)0-4-CO-R10, -(CH2)0-4-CO-O-R11, -(CH2)0-4-SO2-NR7R'7, -(CH2)0-4-SO-(C1-C8 alkil), -(CH2)0-4-SO2-(C1-C12 alkil), -(CH2)0-4-SO2-(C3-C7 cikloalkil), -(CH2)0-4-N(H ili R11)-CO-O-R11, -(CH2)0-4-N(H ili R11)-CO-N(R11)2, -(CH2)0-4-N(H ili R11)-CS-N(R11)2, -(CH2)0-4-N(-H ili R11)-CO-R7, -(CH2)0-4-NR7R'7, -(CH2)0-4-R10, -(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6 alkil), -(CH2)0-4-O-P(O)-(O-Raril)2, -(CH2)0-4-O-CO-N(R11)2, -(CH2)0-4-O-CS-N(R11)2, -(CH2)0-4-O-(R11), -(CH2)0-4-O-(R11)-COOH, -(CH2)0-4-S-(R11), C3-C7 cikloalkil, -(CH2)0-4-N(-H ili R11)-SO2-R7, ili -(CH2)0-4- C3-C7 cikloalkil, ili
C1-C8 alkil ponekad supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine neovisno izabrane između C1-C6 alkila, -F, -Cl, -Br, -I, -OR, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -CO2R, -C≡N, -NRR', -SR, -SO2R, -C(=O)R, -OCF3, -CF3, -CONRR', -SO2NRR', -O-P(=O) (OR) (OR'), -N(R) (COR'), -N(R) (SO2R'), -(CH2)0-4-CO-NR7R'7, -(CH2)0-4-CO-(C1-C12 alkila), -(CH2)0-4-CO-(C2-C12 alkenila), -(CH2)0-4-CO-(C1-C12 alkinila), -(CH2)0-4-CO-(C3-C7 cikloalkila), -(CH2)0-4-Raril, -(CH2)0-4-Rheteroarila, -(CH2)0-4-RheteroCiklila, -(CH2)0-4-CO-Rarila, -(CH2)0-4-CO-Rheteroarila, -(CH2)0-4-CO-RheteroCiklila, -(CH2)0-4-CO-R10, -(CH2)0-4-CO-O-R11, -(CH2)0-4-SO2-NR7R'7, -(CH2)0-4-SO-(C1-C8 alkila), -(CH2)0-4-SO2-(C1-C12 alkila), -(CH2)0-4-SO2-(C3-C7 cikloalkila), -(CH2)0-4-N(H ili R11)-CO-O-R11, -(CH2)0-4-N(H ili R11)-CO-N(R11)2, -(CH2)0-4-N(H ili R11)-CS-N(R11)2, -(CH2)0-4-N(H ili R11)-CO-R7, -(CH2)0-4-NR7R'7, -(CH2)0-4-R10, -(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6 alkila), -(CH2)0-4-O-P(O)-(O-Raril)2, -(CH2)0-4-O-CO-N(R11)2, -(CH2)0-4-O-CS-N(R11)2, -(CH2)0-4-O-(R11), -(CH2)0-4-O-(R11)-COOH, -(CH2)0-4-S-(R11), C3-C7 cikloalkila, -(CH2)0-4-N(-H ili R11)-SO2-R7, ili -(CH2)0-4- C3-C7 cikloalkila, ili
C2-C7 alkenil ili C2-C7 alkinil, od kojih je svaki ponekad supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine neovisno izabrane između halogena ili -OH, ili
C2-C7 alkenil ili C2-C7 alkinil, od kojih je svaki ponekad supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine neovisno izabrane između halogena, C1-C3 alkila, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3 alkoksi, amino, i mono- ili dialkilamino, ili
-(CH2)0-4-O-(C1-C6 alkil), gdje je alkilni dio ponekad supstituiran s jednim, dva, tri, četiri ili pet halogena, ili
bilo koja dva od slijedećih R6a, R6b, R'6a, R'6b, R''6a, R''6b, R'''6a, i R'''6b da su skupa okso;
R7 i R'7 su jednaki ili različiti i predstavljaju -H, -C3-C7 cikloalkil, -(C1-C2 alkil)-(C3-C7 cikloalkil), -(C1-C6 alkil)-O-(C1-C3 alkil), -C2-C6 alkenil, -C2-C6 alkinil, -C1-C6 alkilni lanac s jednom dvostrukom i jednom trostrukom vezom ili -C1-C6 alkil ponekad supstituiran s -OH ili -NH2; ili; -C1-C6 alkil ponekad supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine neovisno izabrane između halogena; ili
heterociklil ponekad supstituiran s halogenom, amino, mono- ili dialkilamino, -OH, -C≡N, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-C6 alkilom, -SO2-N(C1-C6 alkil)2, -SO2-(C1-C4 alkilom), -CO-NH2, -CO-NH-C1-C6 alkilom, okso i -CO-N(C1-C6 alkil)2; ili C1-C6 alkilom ponekad supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine neovisno izabrane između C1-C3 alkila, halogena, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3 alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino; ili
C2-C6 alkenil ili C2-C6 alkinil, od kojih je svaki ponekad supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine neovisno izabrane između C1-C3 alkila, halogena, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3 alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino; ili
C1-C6 alkoksi ponekad supstituiran s jednim, dva ili tri halogena;
aril ili heteroaril, od kojih je svaki ponekad supstituiran s halogenom, amino, mono- ili dialkilamino, -OH, -C≡N, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-C6 alkilom, -SO2-N(C1-C6 alkil)2, -SO2-(C1-C4 alkilom), -CO-NH2, -CO-NH-C1-C6 alkilom, i -CO-N(C1-C6 alkil)2; ili
C1-C6 alkil ponekad supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine neovisno izabrane između C1-C3 alkila, halogena, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, -C1-C3 alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino; ili
C2-C6 alkenil ili C2-C6 alkinil, od kojih je svaki ponekad supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine neovisno izabrane između C1-C3 alkila, halogena, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3 alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino; ili
C1-C6 alkoksi ponekad supstituiran s jednim, dva ili tri halogena;
R10 je heteroacil ponekad supstituiran s jednom, dvije, tri ili četiri skupine neovisno izabrane između C1-C6 alkila;
R11 je C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil, C3-C7 cikloalkil, -(CH2)0-2-Raril, ili -(CH2)0-2-Rheteroaril;
Raril je ponekad supstituiran s helogenom, amino, mono- ili dialkilamino, -OH, -C≡N, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-C6 alkilom, -SO2-N(C1-C6 alkil)2, -SO2-(C1-C6 alkilom), -CO-NH2, -CO-NH-C1-C6 alkilom, ili -CO-N(C1-C6 alkil)2; ili
C1-C6 alkil ponekad supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine neovisno izabrane između C1-C3 alkila, halogena, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3 alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino; ili
C2-C6 alkenil ili C2-C6 alkinil, od kojih je svaki ponekad supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine neovisno izabrane između C1-C3 alkila, halogena, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3 alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino; ili
C1-C6 alkoksi ponekad supstituiran s jednim, dva ili tri halogena;
Rheteroaril je heteroaril, od kojih je svaki ponekad supstituiran s halogenom, amino, mono- ili dialkilamino, -OH, -C≡N, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-C6 alkilom, -SO2-N(C1-C6 alkil)2, -SO2-(C1-C4 alkilom), -CO-NH2, -CO-NH-C1-C6 alkilom, ili -CO-N(C1-C6 alkil)2; ili
C1-C6 alkil ponekad je supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine neovisno izabrane između C1-C3 alkila, halogena, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3 alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino; ili
C2-C6 alkenil ili C2-C6 alkinil, od kojih je svaki ponekad supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine neovisno izabrane između C1-C3 alkila, halogena, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3 alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino; ili
C1-C6 alkoksi ponekad supstituiran s jednim, dva ili tri halogena;
RheteroCiklil je heterociklil ponekad supstituiran s halogenom, amono, mono- ili dialkilamino, -OH, -C≡N, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-C6 alkilom, -SO2-N(C1-C6 alkil)2, -SO2-(C1-C4 alkilom), -CO-NH2, -CO-NH-C1-C6 alkilom, =O ili -CO-N(C1-C6 alkil)2; ili
C1-C6 alkil ponekad supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine neovisno izabrane između C1-C3 alkila, halogena, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, -C1-C3 alkoksi, amino, i mono- ili dialkilamino; ili
C2-C6 alkenil ili C2-C6 alkinil, od kojih je svaki ponekad supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine neovisno izabrane između C1-C3 alkila, halogena, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3 alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino; ili
C1-C6 alkoksi ponekad supstituiran s jednim, dva ili tri halogena;
R2 je
-H; ili-(CH2)0-4-Raril i -(CH2)0-4-Rheteroaril; ili
C1-C6 alkil ponekad supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine neovisno izabrane između C1-C3 alkila, halogena, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3 alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino; ili
C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil ili -(CH2)0-4-C3-C7 cikloalkil, od kojih je svaki ponekad supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine neovisno izabrane između C1-C3 alkila, halogena, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3 alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino;
R3 je -H, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil, -(CH2)0-4-Raril, ili -(CH2)0-4-Rheteroaril; ili
C1-C6 alkil ponekad supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine neovisno izabrane između C1-C3 alkila, halogena, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3 alkoksi, amino i mono-ili dialkilamino; ili
-(CH2)0-4- C3-C7 cikloalkil ponekad supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine neovisno izabrane između C1-C3 alkila, halogena, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, -C1-C3 alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino; ili
R2 i R3 skupa s ugljikovim atomom na kojem su vezani formiraju karbocikl od tri, četiri, pet, šest ili sedam ugljikovih atoma, gdje je jedan od atoma ponekad heteroatom izabran iz skupine koja se sastoji od -O-, -S-, -SO2- i -NR8-;
RC je vodik, -(CR245R250)0-4-aril, -(CR245R250)0-4-heteroaril, -(CR245R250)0-4-heterociklil, -(CR245R250)0-4-aril-heteroaril, -(CR245R250)0-4-aril-heterociklil, -(CR245R250)0-4-aril-aril, -(CR245R250)0-4-heteroaril-aril, -(CR245R250)0-4-heteroaril-heterociklil, -(CR245R250)0-4-heteroaril-heteroaril, -(CR245R250)0-4-heterociklil-heteroaril, -(CR245R250)0-4-heterociklil-heterociklil, -(CR245R250)0-4-heterociklil-aril, -[C(R255 (R260)]1-3-CO-N-(R255)2, -CH(aril)2, -CH(heteroaril)2, -CH(heterociklil)2, -CH(aril)(heteroaril), -(CH2)0-1-CH((CH2)0-6-OH)-(CH2)0-1-aril, -(CH2)0-1-CH((CH2)0-6-OH-(CH2)0-1-heteroaril, -CH(-aril ili heteroaril)-CO-O(C1-C4 alkil), -CH(-CH2-OH)-CH(OH)-fenil-NO2, (C1-C6 alkil)-O-(C1-C6 alkil)-OH, -CH2-NH-CH2-CH(-O-CH2-CH3)2, -(CH2)0-6-C(=NR235) (NR235R240), ili
C1-C10 alkil ponekad supstituiran s 1, 2 ili 3 skupine neovisno izabrane iz skupine koja se sastoji od R205, -OC=ONR235R240, -S(=O)0-2(C1-C6 alkila), -SH, -NR235C=ONR235R240, -C=ONR235R240, i -S(=O)2NR235R240, ili
-(CH2)0-3-(C3-C8) cikloalkil gdje je cikloalkil ponekad supstituiran s 1, 2 ili 3 skupine neovisno izabrane iz skupine koja se sastoji od R205, -CO2H i -CO2-(C1-C4 alkila), ili
ciklopentilni, cikloheksilni ili cikloheptilni prsten koji je fuzioniran arilu, heteroarilu ili heterociklilu gdje su jedan, dva ili tri ugljika iz ciklopentila, cikloheksila ili cikloheptila ponekad zamijenjena s heteroatomom koji je neovisno izabran
između NH, NR215, O ili S(=O)0-2, te gdje ciklopentilna, cikloheksilna ili cikloheptilna skupina ponekad može biti supstituirana s jednom ili tri skupine koje su neovisno R205, =O, -CO-NR235R240 ili -SO2-(C1-C4 alkil), ili
C2-C10 alkenil ili C2-C10 alkinil, od kojih je svaki ponekad supstituiran s 1, 2 ili 3 skupine gdje je svaki aril i heteroaril ponekad supstituiran s 1, 2 ili 3 R200, te
gdje je svaki heterociklil ponekad supstituiran s 1, 2, 3 ili 4 R210;
R200 svaki puta je neovisno izabran između -OH, -NO2, halogena, -CO2H, C≡N, -(CH2)0-4-CO-NR220R225, -(CH2)0-4-CO-(C1-C12 alkila), -(CH2)0-4-CO-(C2-C12 alkenila), -(CH2)0-4-CO-(C2-C12 alkinila), -(CH2)0-4-CO-(C3-C7 cikloalkila), -(CH2)0-4-CO-arila, -(CH2)0-4-CO-heteroarila, -(CH2)0-4-CO-heterociklila, -(CH2)0-4-CO-O-R215, -(CH2)0-4-SO2-NR220R225, -(CH2)0-4-SO-(C1-C8 alkila), -(CH2)0-4-SO2-(C1-C12 alkila), -(CH2)0-4-SO2-(C3-C7 cikloalkila), -(CH2)0-4-N(H ili R215)-CO-O-R215, -(CH2)0-4-N(H ili R215)-CO-N(R215)2, -(CH2)0-4-N-CS-N(R215)2, -(CH2)0-4-N(-H ili R215)-CO-R220, -(CH2)0-4-NR220R225, -(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6 alkila), -(CH2)0-4-O-P(O)-(OR240)2, -(CH2)0-4-O-CO-N(R215)2, -(CH2)0-4-O-CS-N(R215)2, -(CH2)0-4-O-(R215), -(CH2)0-4-O-(R215)-COOH, -(CH2)0-4-S-(R215), -(CH2)0-4-O-(C1-C6 alkila ponekad supstituiranog s 1, 2, 3 ili 5 -F), C3-C7 cikloalkila, -(CH2)0-4-N(H ili R215)-SO2-R220, -(CH2)0-4- C3-C7 cikloalkila, ili
C1-C10 alkil ponekad supstituiran s 1, 2 ili 3 R205 skupina, ili
C2-C10 alkenil ili C2-C10 alkinil, od kojih je svaki ponekad supstituiran s 1 ili 2 R205 skupine, gdje
svaka arilna i heteroarilna skupina svaki puta može biti supstituirana s 1, 2 ili 3 skupine koje su neovisno R205, R210, ili
C1-C6 alkil supstituiran s 1, 2 ili 3 skupine koje su neovisno R205 ili R210, te gdje
heterociklilna skupina svaki puta može biti supstituirana s 1, 2 ili 3 skupine koje su neovisno R210;
R205 svaki puta je neovisno izabran između C1-C6 alkila, halogena, -OH, -O-fenila, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C6 alkoksi, NH2, NH(C1-C6 alkila) ili N-(C1-C6 alkila) (C1-C6 alkila);
R210 svaki puta je neovisno izabran između halogena, C1-C6 alkoksi, C1-C6 haloalkoksi, -NR220R225, OH, C≡N, -CO-(C1-C4 alkila), -SO2-NR235R240, -CO-NR235R240, -SO2-(C1-C4 alkila), =O, ili C1-C6 alkila, C2-C6 alkenila, C2-C6 alkinila ili C3-C7 cikloalkila,
od kojih je svaki ponekad supstituiran s 1, 2 ili 3 R205 skupine;
R215 svaki pita je neovisno izabran između C1-C6 alkila, -(CH2)0-2-(arila), C2-C6 alkenila, C2-C6 alkinila, C3-C7 cikloalkila i -(CH2)0-2-(heteroarila), -(CH2)0-2-(heterociklila), gdje
arilna skupina svaki puta može biti supstituirana
s 1, 2 ili 3 skupine koje su neovisno R205 ili R210, te gdje heterociklilna i heteroarilna skupina svaki puta mogu biti supstituirane s 1, 2 ili 3 R210;
R220 i R225 svaki puta su neovisno izabrane između -H, -C3-C7 cikloalkila, -(C1-C2 alkil)-(C3-C7 cikloalkila), -(C1-C6 alkil)-O-(C1-C3 alkila), -C2-C6 alkenila, -C2-C6 alkinila, -C1-C6 alkilnog lanca s jednom dvostrukom vezom i jednom trostrukom vezom, arila, heteroarila i heterociklila, ili
-C1-C10 alkil ponekad supstituiran s -OH, -NH2 ili halogena, gdje
arilna, heterociklilna i heteroarilna skupina svaki puta mogu biti supstituirane s 1, 2 ili 3 R270 skupina
R235 i R240 svaki puta su neovisno H ili C1-C6 alkil;
R245 i R250 svaki puta su neovisno izabrani između -H, C1-C4 alkila, C1-C4 alkilarila, C1-C4 alkilheteroarila, C1-C4 hidroksialkila, C1-C4 alkoksi, C1-C4 haloalkoksi, -(CH2)0-4-C3-C7 cikloalkila, C2-C6 alkenila, C2-C6 alkinila i fenila; ili
R245 i R250 skupa s ugljikom na kojem su vezani formiraju karbocikl od 3, 4, 5, 6 ili 7 ugljikovih atoma, gdje je jedan atom ugljika ponekad zamijenjen s heteroatomom izabranim između -O-, -S-, -SO2- i NR220-;
R255 i R260 svaki puta su neovisno izabrani između -H, -(CH2)1-2-S(O)0-2-(C1-C6 alkila), -(C1-C4 alkil)-arila, -(C1-C4 alkil)-heteroarila, -(C1-C4 alkil)-heterociklila, -arila, -heteroarila, heterociklila, -(CH2)1-4-R265-(CH2)0-4-arila, -(CH2)1-4-R265-(CH2)0-4-heteroarila, -(CH2)1-4-R265-(CH2)0-4-heterociklila, ili
C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil ili -(CH2)0-4-C3-C7 cikloalkil, od kojih je svaki ponekad supstituiran s 1, 2 ili 3 R205 skupine, gdje je
svaki aril ili fenil ponekad supstituiran s 1, 2 ili 3 skupine koje su neovisno R205, R210, ili
C1-C6 alkil supstituiran s 1, 2 ili 3 skupine koje su neovisno R205 ili R210, te gdje je
svaki heterociklil ponekad supstituiran s 1, 2, 3 ili 4 R210;
R265 svaki puta je neovisno -O-, -S- ili -N(C1-C6 alkil)-;
R270 svaki puta je neovisno R205, halogen C1-C6 alkoksi, C1-C6 haloalkoksi, NR235R240, -OH, -C≡N, -CO-(C1-C4 alkil), -SO2-NR235R240, -CO-NR235R240, -SO2-(C1-C4 alkil), =O, ili C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil ili -(CH2)0-4-C3-C7 cikoalkil,
od kojih je svaki ponekad supstituiran s 1, 2 ili 3 R205 skupina;
te njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Ovaj izum također donosi međuprodukte te metode korisne za pripremanje spojeva formule X.
Izum nadalje donosi farmaceutske pripravke koji sadrže spoj formule X.
Ovaj izum također donosi način uporabe spoja formule (X) te njegovih farmaceutski prihvatljivih soli u proizvodnji lijeka.
Ovaj izum također donosi metodu za tretman pacijenta koji boluje od Alzheimer-ove bolesti ili drugih bolesti koje se mogu tretirati inhibiranjem aktivnosti beta-sekretaze.
Detaljan opis izuma
Spojevi koji su obuhvaćeni neposrednim izumom su oni koji su opisani općom formulom (I) koja je ovdje prikazana, te njihove farmaceutski prihvatljive soli i produkti.
U jednoj izvedbi, spojevi formule (I) imaju sin stehiometriju.
U drugoj izvedbi, spojevi formule (I) imaju anti stehiometriju.
Izum također donosi međuprodukte te metode korisne za pripremu spojeva formule I.
U jednoj izvedbi spoj ima formulu (Ia):
[image]
(Ia)
gdje su m, R1, R2, R3, R4, R'4, R''4, R'''4 i RC definirani ranije u (I) a D, E i G neovisno predstavljaju N, N+-O- ili CR6 gdje je R6 definiran kao u (I), s tim da ne više od dva D, E i G jesu N te ne više od jednog D, E i G je N+-O-. Aromatski prsten koji sadrži D, E i G ponekad također može biti supstituiran s najviše četiri skupine izabrane između R6, R'6, R''6 i R'''6, kako je definirano ranije u (I). Najpoželjniji spojevi za formulu (Ia) su oni gdje D, E i G jesu CR6; R2 i R3 su vodik; R1 je -C1-C3 aklil-aril, a aril je ponekad supstituiran s jednom ili dvije skupine neovisno izabrane između halogena; te RC je -C1-C3 alkil-aril, a aril je ponekad supstituiran s halogenom ili -C1-C6 alkilom. Još poželjniji spojevi formule (Ia) su oni kod kojih m je 0; R4 i R'4 su vodik; R1 je fenilmetil, gdje je fenil ponekad supstituiran s jednom ili dvije skupine neovisno izabrane između halogena; R2 i R3 su vodici; te RC je fenilmetil, gdje je fenil ponekad supstituiran s vodikom ili -C1-C6 alkilom.
U drugoj izvedbi, spoj ima formulu (Ib):
[image]
(Ib)
gdje su m, R1, R2, R3, R4, R'4, R''4, R'''4 i RC kako je ranije definirano u (I) a Ar je aromatski prstenski sustav koji je drugačiji od aromatskog prstena koji sadrži D, E ili G iz ranije formule (Ia), te je ponekad supstituiran s jednom, dvije, tri ili četiri skupine neovisno izabrane između R6, R'6, R''6 i R'''6, kako je definirano ranije u (I); gdje je Ar izabran između 1,1-diokso-3-okso-1,2-benzisotiazol-2(3H)-il, 1-3-diokso-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il, -1,2,34-tetrahidronaftalen-1-il, 2,3-dihidro-1H-inden-1-il, 2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il, benzofuran-4-il, 2,3-dihidro-1H-inden-5-il, 6-oksopiridazin-1(6H)-il, 1-naftil, 2-naftil, 3,4-dihidronaftalen-1-il, 1H-indol-1-il, 2,3-dihidro-1-benzofuran-4-il, 1H-pirazol-4-il, 2-okso-1,3-bezoksazol-3(2H)-il, 1H-benzimidazol-2-il, 2-tiokso-1,3-benzotiazol-3(2H)-il, 1,2,4-oksadiazol-5-il, 1H-benzimidazol-1-il, [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-3-il, 2H-tetraazol-2-il, 1,3-benzotiazol-2-il, 2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-1-il, 2,3-dihidro-1H-indol-1-il, 1H-tetraazol-1-il, 1H-1,2,3-benzotriazol-1-il, 1,3-benzodioksol-5-il, tien-2-il, tien-3-il, 2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-7H-purin-7-il, 1H-indol-3-il, benzotien-4-il, 2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-9H-purin-9-il, 2-okso-1,3-benzotiazol-3(2H)-il, 1,3-tiazol-5-il, 1,3-benzoksazol-5-il, 2H-1,2,3-benzotiazol-2-il, 1,3-tiazol-4-il, 1H-1,2,4-triazol-1-il, 1H-imidazol-1-il, 2-furil, 4H-[1,2,4]triazolo[1,5-a]benzimidazol-4-il, 1H-indol-2-il, 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioksepin-7-il, 2-okso-piridin-1(2H)-il, 1-benzofuran-2-il, dibenzo[b,d]furan-2-il, 6-okso-piridazin-1(6H)-il, 3,4-dihidro-2H-kromen-6-il, 3-okso-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-il, 1H-pirol-1-il, 1-okso-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il, 2-tiokso-2,3-dihidro-1,3-tiazol-4-il, isoksazol-5-il, 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il, 2-okso-2H-1,3-bezoksazin-3(4H)-il, 2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il, 2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimiazol-5-il, 1H-pirol-2-il, [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il, 4H-1,2,4-triazol-3-il, 2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropiridin-3-il te 3-okso-2,1-benzisotiazol-1(3H)-il. Poželjni spojevi formule (Ib) su oni kod kojih su R2 i R3 vodici; R1 je -C1-C3 alkil-aril, a aril je ponekad supstituiran s jednom ili dvije skupine neovisno izabrane između halogena; te RC je hidroksi C1-C6 alkil, -C1-C6 alkil-aril, a aril je ponekad supstituiran s halogenom ili -C1-C6 alkilom. Još poželjniji spojevi formule (Ib) su oni kod kojih je m jednak 0; R4 i R'4 su vodici; R1 je fenilmetil, gdje je fenil ponekad supstituiran s jednom ili dvije skupine neovisno izabrane između halogena; R2 i R3 su vodici; te RC je fenilmetil, gdje je fenil ponekad supstituiran s halogenom ili -C1-C6 alkilom.
U jednoj izvedbi, spoj ima formulu (Ic):
[image]
(Ic)
gdje m, R1, R2, R3, R4, R'4, R''4, R'''4 i RC su kako je definirano ranije u (I), a B1 je izabran između piperazin-1-il, piperidin-4-il, morfolin-4-il, 4,5,6,7,3a,7a-heksahidroizoindol-2-il, 3-azabiciklo[3.2.2]nonan-3-il, 1,4-diazaperhidroepin-1-il, 1,4-tiazaperhidroin-1-il, tiolan-3-il, tiolan-2-il te imidazolidin-1-il, od kojih je svaki ponekad supstituiran s najviše devet skupina izabranih između R6, R6a, R'6, R'6a, R''6, R''6a, R'''6 i R'''6a. Poželjni spojevi formule (Ic) su oni kod kojih je B1 piperazin-1-il ili piperidin-4-il, od kojih je svaki ponekad supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine izabrane između okso i C1-C6 alkila; R2 i R3 su vodici; R1 je -C1-C3 alkil-aril, a aril je ponekad supstituiran s jednom ili dvije skupine koje su neovisno odabrane između halogena; te RC je -C1-C3 alkil-aril, a aril je ponekad supstituiran s halogenom ili -C1-C6 alkilom. Još poželjniji spojevi formule (Ic) su oni kod kojih je m jednak 0; R4 i R'4 su vodici; B1 je piperazin-1-il, ili piperidin-4-il, do kojih je svaki ponekad supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine izabrane između okso i C1-C6 alkila; R1 je fenilmetil, gdje je fenil ponekad supstituiran s jednom ili dvije skupine neovisno izabrane između halogena; R2 i R3 su vodici; te RC je fenilmetil, gdje je fenil ponekad supstituiran s halogenom ili -C1-C6 alkilom.
U drugoj izvedbi spoj ima formulu (Id):
[image]
(Id)
gdje m, R1, R2, R3, R4, R'4, R''4, R'''4 i RC su kako je ranije definirano u (I) a B2 je cikloalkil ponekad supstituiran s najviše devet skupina izabranih između R6, R6a, R'6, R'6a, R''6, R''6a, R'''6 i R'''6a. Najpoželjniji spojevi formule (Id) su oni kod kojih je B2 cikloheksil ponekad supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine izabrane između okso i C1-C6 alkila; R2 i R3 su vodici; R1 je -C1-C3 alkil-aril, a aril je ponekad supstituiran s jednom ili dvije skupine neovisno izabrane između halogena; te RC je -C1-C3 alkil-aril, a aril je ponekad supstituiran s halogenom ili -C1-C6 alkilom. Još poželjniji spojevi formule (Id) su oni kod kojih je m jednak 0; R4 i R'4 su vodici; B2 je cikloheksil ponekad supstituiran s okso i C1-C6 alkilom; R1 je fenilmetil, gdje je fenil ponekad supstituiran s jednom ili dvije skupine izabrane između halogena; R2 i R3 su vodici; te RC je fenilmetil, gdje je fenil ponekad supstituiran s halogenom ili -C1-C6 alkilom.
Ovaj izum također uključuje metodu za tretman pacijenta koji je obolio, ili za prevenciju pacijenta, od bolesti ili stanja izabranog iz skupine koja obuhvaća Alzheimer-ovu bolest, za pomoć u prevenciji ili odgađanja početka Alzheimer-ove bolesti, za tretman pacijenata s blagim spoznajnim oštećenjem (MCI) i prevenciju ili odgađanje početka Alzheimer-ove bolesti kod onih koji mogu od MCI razviti AB, za tretman Down-ovog sindroma, za tretman ljudi s Nasljednim cerebralnim krvarenjem s amiloidozom nizozemskog tipa, za tretman cerebralne amiloidne angiopatije i sprječavanje njenih potencijalnih posljedica, primjerice pojedinačnih ili povratnih lobarnih krvarenja, za tretman Frontotemporalnih demencija s Parkinsonizmom (FTDP), za tretman drugih degenerativnih demencija, uključujući demencije od miješanog vaskularnog i degenerativnog podrijetla, demencija povezanih s Parkinsonovom bolesti, demencija povezanih s progresivnom supranuklearnom uzetosti, demencija povezanih s kortikalnim bazalnim degeneracijama, ili tipom Alzheimer-ove bolesti karakteriziranim s difuznim tjelešcima po Lewy-u te tretiranjem onoga kome je potreban tretman koji uključuje davanje terapeutski efektivnih količina spoja s formulom (I) i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli.
U jednoj izvedbi, ovaj tretman se može koristiti za liječenje Alzheimer-ove bolesti.
U jednoj izvedbi, ovaj tretman može poslužiti da se spriječi ili odgodi napadaj Alzheimer-ove bolesti.
U jednoj izvedbi, ovaj tretman se može koristiti za liječenje blagog spoznajnog poremećaja.
U jednoj izvedbi, ovaj tretman se može koristiti za tretiranje Down-ovog sindroma.
U jednoj izvedbi, ovaj tretman se može koristiti za liječenje Nasljednog cerebralnog krvarenja s amiloidozom nizozemskog tipa.
U jednoj izvedbi, ovaj tretman se može koristiti za liječenje cerebralne amiloidne angiopatije.
U jednoj izvedbi, ovaj tretman se može koristiti za FTDP.
U jednoj izvedbi, ovaj tretman se može koristiti za degenerativne demencije.
U jednoj izvedbi, ovaj tretman se može koristiti za tip Alzheimer-ove bolesti karakteriziranim s difuznim tjelešcima po Lewy-u.
U jednoj izvedbi, ovaj tretman se može koristiti za tretiranje postojeće bolesti.
U jednoj izvedbi, ovaj tretman se može koristiti za prevenciju razvoja bolesti.
U jednoj izvedbi, ovaj tretman može rabiti slijedeće terapeutski učinkovite količine: za oralnu primjenu od oko 0.1 mg/dnevno do oko 1.000 mg/dnevno; za parenteralnu, podjezičnu, intranazalnu, intratekalnu primjenu od oko 0.5 do oko 100 mg/dnevno; za depo primjenu i umetke od oko 0.5 mg/dnevno do oko 50 mg/dnevno; za lokalnu primjenu od oko 0.5 mg/dnevno do oko 200 mg/dnevno; za rektalnu primjenu od oko 0.5 mg do oko 500 mg.
U jednoj izvedbi, ovaj tretman može rabiti slijedeće učinkovite količine: za oralnu primjenu od oko 1 mg/dnevno do oko 100 mg/dnevno; i za parenteralnu primjenu od oko 5 do oko 50 mg po danu.
U jednoj izvedbi, ovaj tretman može rabiti terapeutski učinkovite količine za oralnu primjenu od oko 5 mg/dnevno do oko 50 mg/dnevno.
Ovaj izum također obuhvaća farmaceutski pripravak koji uključuje supstituirani amin formule (I) i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Ovaj izum također obuhvaća uporabu supstituiranog amina formule (I) i njegove farmaceutski prihvatljive soli u proizvodnji lijekova za tretman pacijenta koji boluje, ili za prevenciju pacijenta od bolesti ili stanja koje je izabrano iz skupine koja obuhvaća Alzheimer-ovu bolest, kao pomoć u sprječavanju ili odgađanju Početka Alzheimer-ove bolesti, za tretiranje pacijenata s blagim spoznajnim oštećenjem (MCI) i sprječavanje ili odgađanje početka Alzheimer-ove bolesti kod onih koji MCI razviju u AB, za tretman Down-ovog sindroma, za tretiranje ljudi koji imaju Nasljedno cerebralno krvarenje s amiloidozom nizozemskog tipa, za tretman cerebralne amiloidne angiopatije i prevenciju njenih potencijalnih posljedica, primjerice pojedinačne ili povratnog lobarnog krvarenja, za tretman drugih degenerativnih demencija, uključujući demencije miješanog vaskularnog i degenerativnog podrijetla, demencija povezanih s Parkinsonovom bolesti, demencija povezanih progresivnom supranuklearnom oduzetosti, demencija povezanih s kortikalnom bazalnom degeneracijom, s tipom Alzheimer-ove bolesti karakteriziranim s difuznim tjelešcima po Lewy-u te onoga koji ima potrebu za takvim tretmanom.
U jednoj izvedbi, ova uporaba supstituiranog amina formule (I) može se primijeniti za Alzheimer-ovu bolest.
U jednoj izvedbi, ova uporaba supstituiranog amina formule (I) može pomoći u prevenciji ili odgađanju početka Alzheimer-ove bolesti.
U jednoj izvedbi, ova uporaba supstituiranog amina formule (I) može se primijeniti za blago spoznajno oštećenje.
U jednoj izvedbi, ova uporaba supstituiranog amina formule (I) može se primijeniti za Down-ov sindrom.
U jednoj izvedbi, ova uporaba supstituiranog amina formule (I) može se primijeniti za tip Alzheimer-ove bolesti karakteriziranim s difuznim tjelešcima po Lewy-u.
U jednoj izvedbi, ova uporaba supstituiranog amina formule (I) može se primijeniti za cerebralnu amiloidnu angiopatiju.
U jednoj izvedbi, ova uporaba supstituiranog amina formule (I) može se primijeniti za degenerativne demencije.
U jednoj izvedbi, ova uporaba supstituiranog amina formule (I) može se primijeniti za tip Alzheimer-ove bolesti karakteriziranim s difuznim tjelešcima po Lewy-u.
U jednoj izvedbi, ova uporaba supstituiranog amina uključuje farmaceutski prihvatljive soli izabrane iz skupine koja obuhvaća soli od slijedećih kiselina: klorovodične, bromovodične, jodovodične, dušične, sumporne, fosforne, limunske, TFA, metansulfonske, CH3-(CH2)n-COOH gdje n može biti od 0 do 4, HOOC-(CH2)n-COOH gdje je n kako je ranije definirano, HOOC-CH=CH-COOH i fenil-COOH.
Ovaj izum također uključuje metodu za inhibiranje aktivnosti beta-sekretaze, za inhibiranje aktivnosti rezanja amiloidnog prekursorskog proteina (APP), u reakcijskoj smjesi, na položaju između Met596 i Asp597 određenog za aminokiselinski izotop APP-695, ili u odgovarajućem mjestu izotopa ili njegovog mutanta; za inhibiranje proizvodnje amiloidnog beta peptida (A beta) u stanici; za inhibiranje proizvodnje beta-amiloidnih plakova u životinja; i za tretman ili prevenciju bolesti karakterizirane s naslagama beta-amiloida u mozgu koja uključuju davanje terapeutski učinkovite količine supstituiranog amina formule (I) i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli.
Ovaj izum također uključuje metodu za inhibiranje aktivnosti beta-sekretaze, uključujući i izlaganje spomenute beta-sekretaze učinkovitoj inhibitornoj količini spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Najčešće i najpoželjnije, ova metoda uključuje spoj koji inhibira 50% enzimske aktivnosti kod koncentracije manje od 50 mikromola.
Ova metoda najčešće i najpoželjnije uključuje spoj koji inhibira 50% enzimske aktivnosti kod koncentracije od 10 mikromola ili manje.
Još je poželjnije ako ova metoda uključuje spoj koji inhibira 50% enzimske aktivnosti kod koncentracije od 1 mikromol ili manje.
U posebnoj izvedbi, ova metoda uključuje spoj koji inhibira 50% enzimske aktivnosti kod koncentracije od 10 nanomola ili manje.
U jednoj izvedbi, ova metoda uključuje izlaganje spomenute beta-sekretaze spomenutom spoju in vitro.
U jednoj izvedbi, ova metoda uključuje izlaganje spomenute beta-sekretaze spomenutom spoju u stanici.
U jednoj izvedbi, ova metoda uključuje izlaganje spomenute beta-sekretaze spomenutom spoju u stanici u životinji.
U jednoj izvedbi, ova metoda uključuje izlaganje spomenute beta-sekretaze spomenutom spoju u čovjeka.
Ovaj izum također uključuje metodu za inhibiranje aktivnosti rezanja amiloidnog prekursorskog proteina (APP), u reakcijskoj smjesi, na mjestu između Met596 i Asp597 određenog za aminokiselinski izotop APP-695; ili u odgovarajućem mjestu izotopa ili njegovog (odgovarajućeg) mutanta; uključujući izlaganje spomenute reakcijske smjese učinkovitoj inhibitornoj količini spoja formule (I) ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli.
U jednoj izvedbi, ova metoda uključuje mjesto rezanja: između Met652 i Asp653 određeno za izotop APP-751; između Met 671 i Asp 672 određeno za izotop APP-770; između Leu596 i Asp597 Švedske mutacije APP-695; između Leu652 i Asp653 Švedske mutacije APP-751; ili između Leu671 i Asp672 Švedske mutacije APP-770.
U jednoj izvedbi, ova reakcija se provodi in vitro.
U jednoj izvedbi, ova reakcija se provodi u stanici.
U jednoj izvedbi, ova reakcija se provodi u animalnoj stanici.
U jednoj izvedbi, ova reakcija se provodi u humanoj stanici.
Ovaj izum također uključuje metodu za inhibiranje produkcije amiloidnog beta peptida (A beta) u stanici, uključujući davanje spomenute učinkovite inhibitorne količine spoja formule (I) ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli.
U jednoj izvedbi, ova metoda se primjenjuje na životinji.
U jednoj izvedbi, ova metoda se primjenjuje na čovjeku.
Ovaj izum također uključuje metodu za inhibiranje nastanka beta-amiloidnih plakova u životinji, uključujući davanje spomenutoj životinji učinkovitu inhibitornu količinu spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
U jednoj izvedbi, ova metoda se primjenjuje na čovjeku.
Ovaj izum također uključuje metodu za tretman ili prevenciju bolesti karakterizirane s beta-amiloidnim naslagama u mozgu uključujući davanje pacijentu učinkovite terapeutske količine hidroksietilenskog spoja formule (I) ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli.
Najčešće i najpoželjnije, ova metoda uključuje spoj koji inhibira 50% enzimske aktivnosti kod koncentracije od manje od 50 mikromola.
Ova metoda još češće i poželjnije uključuje spoj koji inhibira 50% enzimske aktivnosti kod koncentracije od 10 mikromola ili manje.
Ova metoda čak još češće i poželjnije uključuje spoj koji inhibira 50% enzimske aktivnosti kod koncentracije od 1 mikromola ili manje.
U posebnoj izvedbi, ova metoda uključuje spoj koji inhibira 50% enzimske aktivnosti kod koncentracije od 10 nanomola ili manje.
U jednoj izvedbi, ova metoda rabi spoj s terapeutskom količinom u rasponu od oko 0.1 do oko 1000 mg/dnevno.
U jednoj izvedbi, ova metoda rabi spoj terapeutske količine u rasponu od oko 15 do oko 1500 mg/dnevno.
U jednoj izvedbi, ova metoda rabi spoj terapeutske količine u rasponu od oko 1 do oko 100 mg/dnevno.
U jednoj izvedbi, ova metoda rabi spoj terapeutske količine u rasponu od oko 5 do oko 50 mg/dnevno.
U jednoj izvedbi, ova metoda se može koristiti za Alzheimer-ovu bolest.
U jednoj izvedbi, ova metoda se može koristiti za blagi spoznajni poremećaj, Down-ov sindrom, ili Nasljedno cerebralno krvarenje s amiloidozom nizozemskog tipa.
Ovaj izum također obuhvaća pripravak koji uključuje i beta-sekretazu u kompleksu sa spojem formule (I) ili njegovim farmaceutski prihvatljivim solima.
Ovaj izum također obuhvaća i metodu za proizvodnju kompleksa beta-sekretaze uključujući i izlaganje beta-sekretaze spoju formule (I) ili njegovim farmaceutski prihvatljivim solima, u reakcijskoj smjesi pod uvjetima prikladnim za nastanak spomenutog kompleksa.
U jednoj izvedbi, ova metoda podrazumijeva izlaganje in vitro.
U jednoj izvedbi, ova metoda rabi reakcijsku smjesu koja je zapravo stanica.
Ovaj izum također obuhvaća komplet komponenti uključujući i komplet dijelova koji se mogu složiti, a u kojima najmanje jedan dio uključuje spoj formule Xa koji se nalazi u spremniku,
U jednoj izvedbi, ovaj komplet komponenti uključuje liofilizirani spoj, te najmanje jednu dodatnu komponentu koja uključuje razrjeđivač.
Ovaj izum također uključuje poseban komplet spremnika s mnoštvom dodatnih spremnika, od kojih svaki uključuje jednu ili više jedinica doze spoja formule (I) ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli.
U jednoj izvedbi, ovaj komplet spremnika podrazumijeva da svaki spremnik bude pogodan za oralnu primjenu te uključuje tabletu, gel ili kapsulu.
U jednoj izvedbi, ovaj komplet spremnika podrazumijeva da svaki spremnik bude pogodan za parenteralnu primjenu te uključuje depo produkt, špricu, ampulu ili bočicu.
U jednoj izvedbi, ovaj komplet spremnika podrazumijeva da svaki spremnik bude pogodan za lokalnu primjenu te uključuje flaster, medicinsku gazu, mast ili kremu.
Ovaj izum također uključuje komplet agenasa uključujući spoj s formulom (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol; i jedan ili više terapeutskih agenasa izabranih iz skupine koja obuhvaća antioksidanta, anti-upalnog agensa, inhibitora gama sekreteze, neurotrofičkog agensa, inhibitora acetil kolinestereze, statina, A beta peptida i anti-A beta protutijelo.
Ovaj izum također uključuje pripravak koji obuhvaća spoj formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol; te jedan inertni razrjeđivač ili jestivi nosač.
U jednoj izvedbi, ovaj pripravak uključuje nosača koji je ulje.
Ovaj izum također uključuje pripravak koji sadrži spoj formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol; te vezivo, ekscipijent, agens za razgradnju, lubrikant i zaslađivač.
Ovaj izum također uključuje pripravak koji sadrži spoj formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol; raspoređen u kremi, masti ili na flasteru.
Ovaj izum donosi spojeve, pripravke, komplete kemikalija te metode za inhibiranje aktivnosti rezanja amiloidnog prekursorskog proteina (APP) s pomoću beta-sekretaze. Detaljnije, spojevi, pripravci te metode ovoga izuma jesu učinkoviti u inhibiranju nastanka A beta peptida i u tretmanu ili prevenciji bilo koje humane ili veterinarske bolesti ili stanja povezanog s patološkim oblikom peptida A beta.
Spojevi, pripravci te metode ovoga izuma su korisni u tretmanu ljudi koji boluju od Alzheimer-ove bolest (AB), kao pripomoć u prevenciji ili odgađanju početka AB, za tretman pacijenata s blagim spoznajnim poremećajem (MCI), i prevenciji ili odgađanju početka AB u onih pacijenata koji bi i onako razvili MCI u AB, za tretman Down-ovog sindroma, za tretman Nasljednog cerebralnog krvarenja s amiloidozom nizozemskog tipa, za tretman cerebralne beta-amiloidne angiopatije i prevenciju njenih potencijalnih konsekvenci kao što su pojedinačna ili povratna lobarna krvarenja, za tretman drugih degenerativnih demencija, uključujući demencije miješanog vaskularnog ili degenerativnog podrijetla, za tretman demencija povezanih s Parkinsonovom bolesti, demencija povezanih s progresivnom supranuklearnom oduzetosti, demencija povezanih s kortikalnom bazalnom degeneracijom, i u tretmanu tipa Alzheimer-ove bolesti karakteriziranim s difuznim tjelešcima po Lewy-u.
Spojevi ovoga izuma posjeduju inhibitornu aktivnost prema beta-sekretazi. Inhibitorne aktivnosti spojeva ovoga izuma mogu su učinkovito predstaviti, primjerice, koristeći se s jednim ili više istraživanja opisanih ovdje ili poznatih u području od ranije.
Termin "Zaštitne skupine" u ovom izumu podrazumijeva organske zaštitne skupine kao one koje su razotkrivene od strane T.W. Greena i P.G.M. Wutsa u "Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991. Najpoželjnije zaštitne skupine u ovom izumu su t-butoksikarbonil, benziloksokarbonil, formil, tritil, ftalimido, trikloroacetil, kloroacetil, bromoacetil, jodoacetil, 4-fenilbenziloksikarbonil, 2-metilbenziloksikarbonil, 4-etoksibenziloksikarbonil, 4-fluorobenziloksikarbonil, 4-klorobenziloksikarbonil, 3-klorobenziloksikarbonil, 2-klorobenziloksikarbonil, 2,4-diklorobenziloksikarbonil, 4-bromobenziloksikarbonil, 3-bromobenziloksikarbonil, 4-nitrobenziloksikarbonil, 4-cijanobenziloksikarbonil, 2-(4-ksenil)izopropoksikarbonil, 1,1-difenilet-1-iloksikarbonil, 1,1-difenilprop-1-iloksikarbonil, 2-fenilprop-2-iloksikarbonil, 2-(p-toluil)prop-2-iloksikarbonil, ciklopentaniloksikarbonil, 1-metilcikoopentaniloksikarbonil, cikloheksaniloksikarbonil, 1-metilcikloheksaniloksikarbonil, 2-metilcikloheksaniloksikarbonil, 2-(4-toluilsulfonil)etoksikarbonil, 2-(metilsulfonil)etoksikarbonil, 2-(trifenilfosfino)etoksikarbonil, fluorenilmetoksikarbonil, 2-(trimetilsilil)etoksikarbonil, aliloksikarbonil, 1-(trimetilsililmetil)prop-1-eniloksikarbonil, 5-benzisoksalilmetoksikarbonil, 4-acetooksibenziloksikarbonil, 2,2,2-trikloroetoksikarbonil, 2-etinil-2-propoksikarbonil, ciklopropilmetoksikarbonil, 4-(deciloksi)benziloksikarbonil, izobrorniloksikarbonil, 1-piperidiniloksikarbonil, 9-fluoroenilmetil karbonat, -CH-CH=CH2 ili fenil-C(=N-)-H.
Terminima "alkil" i "C1-C6 alkil" u ovom izumu označeni su ravnolančani i razgranati lanci alkilnih skupina koje imaju od 1-6 atoma ugljika, kao što su metil, etil, propil, izopropil, n-butil, sec-butil, tert-butil, pentil, 2-pentil, izopentil, neopentil, heksil, 2-heksil, 3-heksil i 3-metilpentil. Podrazumijeva se da će u slučajevima kada je alkilni lanac supstituenta (primjerice alkilne, alkoksi ili alkenilne skupine) kraći ili dulji od 6 ugljika, biti posebno označeno na drugom "C" kao što na primjer "C1-C10" označava najviše 10 ugljika.
Terminima "alkoksi" i "C1-C6 alkoksi" u ovom izumu označene su ravnolančane ili razgranate alkilne skupine koje imaju 1-6 atoma ugljika, koje su vezane preko najmanje jednog divalentnog atoma kisika, kao što su primjerice metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, n-butoksi, sec-butoksi, tert-butoksi, pentoksi, izopentoksi, neopentoksi, heksoksi i 3-metilpentoksi.
Terminom "halogen" u ovom izumu označeni su fluor, brom, klor i jod.
"Alkenil" i "C2-C6 alkenil" označavaju ravnolančane i razgranate ugljikovodične radikale koji imaju 2 do 6 atoma ugljika te oblikuju jednu do tri dvostruke veze i uključuju, primjerice etenil, propenil, 1-but-3-enil, 1-pent-3-enil, 1-heks-5-enil i sl.
"Alkinil" i "C1-C6 alkinil" označavaju ravnolančane i razgranate ugljikovodične radikale koji imaju od 2 do 6 atoma ugljika te jednu ili dvije trostruke veze i uključuju etinil, propinil, butinil, pentin-2-il i sl.
Na način na koji se koristi u ovom izumu termin "cikloalkil" se odnosi na zasićene karbocikličke radikale koji imaju tri do dvanaest atoma ugljika. Cikloalkil može biti monocikličan ili policikličan spojeni sustav, a ponekad može sadržavati dvostruku vezu. Primjeri takvih radikala uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil. Skupine cikloalkila u ovom izumu nisu supstituirane ili, kako je specificirano, supstituirane su u jednoj ili više pozicija pogodnih za supstituciju s različitim skupinama. Na primjer, takve cikloalkilne skupine ponekad mogu biti supstituirane s C1-C6 alkilom, C1-C6 alkoksi, halogenom, hidroksi, cijano, nitro, amino, mono(C1-C6)alkilamino, di(C1-C6)alkilamino, C2-C6alkenilom, C2-C6alkinilom, C1-C6 haloalkilom, C1-C6 haloalkoksi, amino(C1-C6)alkilom, mono(C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkil ili di(C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkilom.
Terminom "aril" označene su aromatske karbocikličke skupine koje imaju jedan (primjerice, fenil) ili više prstena (primjerice, bifenil) ili više kondenziranih prstenova u kojima je najmanje jedan aromatski (primjerice, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, naftil), koji je ponekad mono-, di- ili trisupstituiran. Najpoželjnije arilne skupine ovoga izuma su fenil, 1-naftil, 2-naftil, indanil, indenil, dihidronaftil, tetralinil ili 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[a]cikloheptenil. Arilne skupine u ovom izumu nisu supstituirane ili, kako je specificirano, supstituirane su na jednom ili više položaja prikladnih za supstituiranje s različitim skupinama. Primjerice, takve arilne skupine mogu ponekad biti supstituirane s, na primjer C1-C6 alkilom, C1-C6 alkoksi, halogenom, hidroksi, nitro, amino, mono(C1-C6)alkilamino, di(C1-C6)alkilamino, C2-C6alkenilom, C2-C6alkinilom, C1-C6 haloalkilom, C1-C6 haloalkoksi, amino(C1-C6)alkilom, mono(C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkilom, di(C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkilom, -COOH, -C(=O) O(C1-C6 alkilom), -C(=O)NH2, -C(=O)N(mono- ili di-C1-C6 alkilom), -S(C1-C6 alkilom), -SO2(C1-C6 alkilom), -O-C(=O) (C1-C6 alkilom), -NH-C(=O)-(C1-C6 alkilom), -N(C1-C6 alkil)-C(=O)-(C1-C6 alkilom), -NH-SO2-(C1-C6 alkilom), -N(C1-C6 alkil)-SO2-(C1-C6 alkilom), -NH-C(=O)NH2, -NH-C(=O)N(mono- ili di-C1-C6 alkilom), -NH(C1-C6 alkil)-C(=O)-NH2 ili -NH(C1-C6 alkil)-C(=O)-N-(mono- ili di-C1-C6 alkilom).
Terminom "heteroaril" označeni su aromatski prstenasti sustavi od 5-, 6- ili 7-članih prstena koji uključuju fuzionirane prstenaste sustave od 9-11 atoma koji sadrže najmanje jedan te najviše četiri heteroatoma izabranih između dušika, kisika ili sumpora. Najpoželjnije heteroarilne skupine ovoga izuma uključuju piridinil, pirimidinil, kinolinil, benzotienil, indolil, indolinil, piridazinil, pirazinil, izoindolil, izokinolil, kinazolinil, kinoksalinil, ftalazinil, imidazolil, izoksazolil, pirazolil, oksazolil, tiazolil, indolizinil, indazolil, benzotiazolil, benzimidazolil, benzofuranil, furanil, tienil, pirolil,oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, oksazolopiridinil, imidazopiridinil, izotiazolil, naftiridinil, cinolinil, karazolil, beta-karbolinil, izokromanil, kromanil, tetrahidroizokinolinil, izoindolinil, izobenzotetrahidrofuranil, izobenzotetrahidrotienil, izobenzotienil, benzoksazolil, piridopiridinil, benzotetrahidrofuranil, benzotetrahidrotienil, purinil, benzodioksolil, triazinil, fenoksazinil, fenotiazinil, pteridinil, benzotiazolil, imidazopiridinil, imidazotiazolil, dihidrobenzisoksazinil, benzisoksazinil, benzoksazinil, dihidrobenzisotiazinil, benzopiranil, benzotiopiranil, kumarinil, izokumarinil, kromonil, kromanonil, piridinil-N-oksid, tetrahidrokinolinil, dihidrokinolinil, dihidrokinolinonil, dihidroizokinolinonil, dihidrokumarinil, dihidroizokumarinil, izoindolinonil, benzodioksanil, benzooksazolinonil, pirolil N-oksid, pirimidinil N-oksid, piridazinil N-oksid, pirazinil N-oksid, kinolinil N-oksid, indolil N-oksid, indolinil N-oksid, izokinolil N-oksid, kinazolinil N-oksid, kinoksalinil N-oksid, ftalazinil N-oksid, imidazolil N-oksid, izoksazolil N-oksid, oksazolil N-oksid, tiazolil N-oksid, indolizinil N-oksid, indazolil N-oksid, benzotiazolil N-oksid, benzimidazolil N-oksid, pirolil N-oksid, oksadiazolil N-oksid, tiadiazolil N-oksid, triazolil N-oksid, tetrazolil N-oksid, benzotiopiranil S-oksid, benzotiopiranil S,S-oksid. Heteroarilne skupine ovdje spomenute nisu supstituirane ili, kako je specificirano, supstituirane su u jednom ili više položaja pogodnih za supstituiranje s različitim skupinama. Na primjer, takva heteroarilna skupina može ponekad biti supstituirana s C1-C6 alkilom, C1-C6 alkoksi, halogenom, hidroksi, cijano, nitro, amino, mono(C1-C6)alkilamino, di(C1-C6)alkilamino, C2-C6alkenilom, C2-C6alkinilom, C1-C6 haloalkilom, C1-C6 haloalkoksi, amino(C1-C6)alkilom, mono(C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkilom ili di(C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkilom, -COOH, -C(=O) O (C1-C6 alkilom), -C(=O)NH2, -C(=O)N(mono- ili di-C1-C6 alkilom), -S(C1-C6 alkilom), -SO2(C1-C6 alkilom), -O-C(=O) (C1-C6 alkilom), -NH-C(=O)-(C1-C6 alkilom), -N(C1-C6 alkil)-C(=O)-(C1-C6 alkilom), -NH-SO2-(C1-C6 alkilom), -N(C1-C6 alkil)-SO2-(C1-C6 alkilom), -NH-C(=O)NH2, -NH-C(=O)N(mono- ili di-C1-C6 alkilom), -NH(C1-C6 alkil)-C(=O)-NH2 ili -NH(C1-C6 alkil)-C(=O)-N-(mono- ili di-C1-C6 alkilom).
Terminima "heterocikl", "heterocikloalkil" ili "heterociklil" označavaju se jedan ili više karbocikličkih prstenastih sustava od 4-, 5-, 6- ili 7-članih prstena koji uključuju fuzionirane prstenaste sustave od 9-11 atoma, te koji sadrže najmanje jedan a najviše četiri heteroatoma izabranih između dušika, kisika ili sumpora. Takav heterocikl ponekad može sadržavati dvostruku vezu. Najpoželjniji heterocikli ovoga izuma uključuju morfolinil, tiomorfolinil, tiomorfolinil S-oksid, tiomorfolinil S,S-dioksid, piperazinil, homopiperazinil, pirolidinil, pirolinil, tetrahidropiranil, piperidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, homopiperidinil, homomorfolinil, homotiomorfolinil, homotiomorfolinil S,S-dioksid, oksazolidinonil, dihidropirazolil, dihidropirolil, dihidropirazinil, dihidropiridinil, dihidropirimidinil, dihidrofuril, dihidropiranil, tetrahidrotienil S-oksid, tetrahidrotienil S,S-dioksid i homotiomorfolinil S-oksid. Ovdje spomenute heterocikličke skupine nisu supstituirane ili, kako je specificirano, supstituirane su u jednom ili više pogodnih položaja za supstituiranje s različitim skupinama. Primjerice, takve heterocikličke skupine ponekad mogu biti supstituirane s C1-C6 alkilom, C1-C6 alkoksi, halogenom, hidroksi, cijano, nitro, amino, mono(C1-C6)alkilamino, di(C1-C6)alkilamino, C2-C6alkenilom, C1-C6 haloalkilom, C1-C6 haloalkoksi, amino(C1-C6)alkilom, mono(C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkilom, di(C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkilom ili =O.
Sinteza
Ovaj izum predstavlja supstituirane amine (I), koji su korisni u tretmanu i prevenciji Alzheimer-ove bolesti. Supstituirani amini (I) protiv Alzheimer-ove bolesti mogu se proizvesti metodama poznatim stručnjacima iz početnih spojeva također poznatim stručnjacima. Procesna kemija je vrlo dobro poznata stručnjacima. Najopćenitiji proces za pripremu spojeva s formulama (I), (Ia) i (Ib) ovoga izuma narisan je na SKICI A, gdje m, B, R1, R2, R3, R4, R'4, R''4, R'''4, R6, R'6, R''6, R'''6 i RC su definirani isto kako i u formuli (I). X2 i X3 su funkcionalne organske skupine koje su detaljnije opisane kasnije u tekstu.
SKICA A
[image]
[image]
Kemija koja se ovdje primjenjuje je jednoznačna i izravna te uključuje korake poput zaštite N-kraja amino kiseline (1) koja služi kao početni materijal kako bi se proizvela odgovarajuća zaštićena amino kiselina (I), reakcije zaštićene amino kiseline (II) s diazometanom nakon čega slijede koraci dodavanja ugljikovog atoma kako bi nastao odgovarajući zaštićeni spoj (III), redukcije zaštićenog spoja (III) do odgovarajućeg alkohola (IV), nastanka odgovarajućeg epoksida (V), otvaranje epoksida (V) s C-terminalnim aminom, RC-NH2 (VI) kako bi nastao odgovarajući zaštićeni alkohol (VII) s kojeg se tada odstranjuje zaštitna skupina koja štiti dušik kako bi nastao odgovarajući amin (VIII), koji se nakon toga uvodi u reakciju s amidom kako bi nastao agent s formulom (IX) te kako bi se u konačnici proizveo spoj formule (I) koji ima anti-Alzheimer-ovo djelovanje. Stručnjak će shvatiti da su ovo vrlo dobro poznate reakcije u organskoj kemiji. Kemičar koji poznaje kemijsku strukturu biološki aktivnih spojeva s formulom (I) iz ovoga izuma, mogao bi ih prirediti pomoću poznatih metoda iz početnih materijala bez dodatnih pojašnjenja. Objašnjenje koje se nalazi dalje u tekstu stoga nije neophodno, ali se može smatrati korisnim stručnjacima koji bi htjeli prirediti spojeve ovoga izuma.
Okosnica spojeva iz ovog izuma je ostatak hidroksietilamina, -NH-CH(R)-CH(OH)-. Može se jednostavo prirediti pomoću metoda iz literature te metoda koje su poznate stručnjacima. Primjerice, članci J. Med. Chem., 36, 288-291 (1992), Tetrahedron Letters, 28, 5569-5572 (1987), J. Med. Chem., 38, 581-584 (1994) i Tetrahedron Letters, 38, 619-620 (1997) razotkrivaju procese za pripremu spojeva tipa hidroksietilamina.
SKICA A prikazuje općenitu metodu ovoga izuma za pripremu spojeva formule (I). Spojevi formule (I) koji imaju anti-Alzheimer-ovo djelovanje mogu se prirediti iz odgovarajuće amino kiseline (1) kao početni materijal. Amino kiseline (1) su dobro poznate stručnjacima ili se mogu lako prirediti iz poznatih spojeva metodama koje su poznate stručnjacima. Spojevi formule (I) imaju najmanje dva enantiomerna središta što daje sveukupno četiri enantiomera. Prvi od ova četiri enantiomerna središta proizlazi iz startne amino kiseline (1). Poželjno je komercijalno dobiti ili proizvesti željenog enantiomera (S) umjesto smjese koja je mješavina više enantiomera iz koje se tada mora izdvojiti željeni enantiomer (S). Poželjno je započeti proces s enantiomerno čistom (S)-amino kiselinom (1) iste konfiguracije kao i u spoju formule (I). Za amino kiseline (1), R1 je definiran u formuli (I).
Poželjno je da R1 bude -(CH2)0-1-aril ili -(CH2)0-1-heteroaril. Još je poželjnije da R1 bude -(CH2)-aril ili -(CH2)0-1-heteroaril. Dodatno je poželjno da aril bude fenil; a još je bolje da fenil bude supstituiran s dva -F. Najpoželjnije je da -F supstitucija bude 3,5-difluorobenzil.
Kada je R1 heteroaril ili heterociklil, veza između heteroarilne ili heterociklilne skupine prema -(CH2)- skupine može biti iz bilo kojeg atoma u prstenu, ali koji ima slobodnu valenciju s tim da takva veza ne dovodi do nastanka nabijene čestice ili nestabilne valencije. Ovo znači da je heteroarilna ili heterociklilna skupina vezana za -(CH2)- preko bilo kojeg atoma u prstenu od kojeg potječe heteroarilna ili heterociklilna skupina, a koji je supstituiran s vodikom tako da nova veza prema heteroarilne ili heterociklilne skupine zamjenjuje vodikov atom i njegovu vezu.
Prvi korak procesa je zaštita amino skupine na (S)-amino kiselini (1) s amino zaštitnom skupinom kako bi nastala (S)-zaštićena amino kiselina (II) metodom poznatom stručnjacima. Amino zaštitne skupine su dobro poznate stručnjacima. Vidi na primjer "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley and sons, New York, N.Y., 1981, Poglavlje 7; "Protecting Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Poglavlje 2. Funkcija amino zaštitnih skupina je da zaštite funkcionalnost amino skupine (-NH2) tijekom idućih reakcija na (S)-amino kiselini (1) koje se ne bi dobro odvijale zato jer bi amino skupina reagirala te bi se time funkcionalizirala na način koji je nespojiv s potrebom da ista ostane slobodna za slijedeće reakcije, ili zato što bi slobodna amino skupina interferirala u reakciji. Kada amino zaštitna skupina nije više potrebna odstranjuje se pomoću metoda koje su dobro poznate stručnjacima. Po definiciji amino zaštitna skupina mora se moći jednostavno maknuti, kao što je i poznato stručnjacima i to pomoći metoda također poznatima stručnjacima.
Zaštićena (S) amino kiselina transformira se u odgovarajući (S)-zaštićeni spoj (III) pomoću dvije različite metode koji ovise od prirode R2 i R3. R2 i R3 su definirani kao u formuli (I).
Poželjno je da R2 i R3 budu oba -H. Ako R2 i R3 nisu isti, jedno dodatno enantiomerno središte nastaje u molekuli. Ako je poželjno da oba R2 i R3 budu -H, tada (S)-zaštićena amino kiselina (II) se podvrgava reakciji s diazometanom, kao što je i dobro poznato stručnjacima, nakon čega slijedi reakcija sa spojem s formulom H-X1 kako bi se dobio (S)-zaštićeni spoj (III). X1 uključuje -Cl, -Br, -I, -O-tosilat, -O-mesilat, -O-nosilat.; poželjno je da -X1 bude -Br ili -Cl. Pogodni reakcijski uvjeti uključuju reakciju u inertnim otapalima, kao što je tetrahidrofuran i sl., bez da se izbor ograničava samo na njega. Reakcije od (S)-zaštićene amino kiseline (II) do (S)-zaštićenog spoja (III) provode se u trajanju od 10 min do 1 dana a temperatura se proteže od -78 to 20-25 °C. Poželjno je reakciju provoditi u trajanju od 1-4 sata kod temperature između -30 i -10 °C. Ovaj proces dodaje jednu metilensku skupinu.
Alternativno, (S)-zaštićeni spoj s formulom (III) može se pripremiti najprije prevođenjem (S)-zaštićene amino kiseline (II) u odgovarajući metil ili etil ester, sukladno ustaljenim metodama, propraćeno tretmanom s reagentom s formulom X1-C(R2) (R3)-X1 te jakom metalnom bazom. Baza ima ulogu kako bi omogućila izmjenu halogen-metal, gdje je -X1, koji je podvrgnut izmjeni, halogen izabran između klora, broma i joda. Nukleofilna adicija esterskog derivata izravno omogućava nastanak (S)-zaštićenog spoja (III). Odgovarajuća baza uključuje, ali njima izbor nije ograničen, litijalkile uključujući, na primjer sec-litijbutila, n-litijbutila i t-litijbutila. Poželjno je da se reakcije provode kod niskih temperatura, kao -78 °C. Odgovarajući reakcijski uvjeti uključuju provođenje reakcije u inertnim otapalima, kao što su eter, tetrahidrofuran i sl., ali izbor nije ograničen na njih. Kada su oba, R2 i R3 vodici, tada primjeri X1-C(R2) (R3)-X1 uključuju dibromometan, dijodometan, klorojodo-metan, bromojodometan i bromoklorometan. Stručnjaci poznaju odgovarajuće i poželjne uvjete za provođenje ove reakcije. Nadalje, ako R2 i/ili R3 nisu -H, tada, dodavanjem -C(R2) (R3)-X2 esteru (S)-zaštićene amino kiseline (II) kako bi nastao (S)-zaštićeni spoj (III), nastat će jedan dodatni kiralni centar u produktu, ali samo pod uvjetom da R2 i R3 nisu isti.
(S)-zaštićeni spoj (III) tada je reduciran metodama redukcije ketona poznatima stručnjacima kako bi nastao odgovarajući sekundarni alkohol koji dovodi do odgovarajućeg alkohola (IV). Ove metode te reakcijski uvjeti za reduciranje (S)-zaštićenog spoja (III) u odgovarajući alkohol (IV) uključuju, primjerice, natrij borohidrid, litij borohidrid, boran, diizobutilaluminij hidrid i litij aliminij hidrid. Natrij borohidrid je najpoželjniji reducirajući agens. Redukcije se provode u trajanju od 1 do 3 dana kod temperatura u rasponu od -78 °C pa sve do temperature refluksa uporabljenog otapala. Poželjno je da se reakcija provodi između -78 °C i 0 °C. Ako se koristi boran, tada ga se može uporabiti kao kompleks, primjerice, kompleks boran-metil sulfida, kompleks boran-piperidina ili kompleks boran-tetrahidrofurana. Odgovarajuće i poželjne kombinacije reducirajućih agenasa i reakcijskih uvjeta poznate su stručnjacima; vidi primjerice knjigu Comprehensive Organic Transformations od Larocka, R.C. u izdanju VCH Publishers, 1989. Redukcija (S)-zaštićenog spoja (III) u odgovarajući alkohol (IV) stvara drugi kiralni centar (treći kiralni centar ako R2 i R3 nisu isti). Redukcija (S)-zaštićenog spoja (III) stvara mješavinu enantiomera kod drugog centra, (S, R/S)-alkohola (IV). Ova mješavina enantiomera sada se podvrgava metodama separacije poznatim stručnjacima kao što je selektivna rekristalizacija ili kromatografska separacija kod niskih temperatura, primjerice HPLC, u kojoj se koriste komercijalno dostupne kolone. Enantiomer koji se koristi u ostatku procesa opisanog na SKICI A je (S,S)-alkohol (IV) jer ovaj enantiomer daje poželjne biološki aktivne (S,R)- spojeve s formulom (I), a koji imaju anti-Alzheimer-ovo djelovanje.
(S,S)-alkohol (IV) se transformira u odgovarajući epoksid (V) metodama poznatim stručnjacima. Stehiometrija (S)-(IV) centra je zadržana tijekom nastanka epoksida (V). Poželjna metoda za ovo je reakcija s bazom, primjerice (ali izbor nije time ograničen) hidroksidnim ionom generiranim iz natrij hidroksida, kalij hidroksida, litij hidroksida i sl. Reakcijski uvjeti uključuju uporabu C1-C6 alkoholnih otapala; a najpoželjniji je etanol. Uobičajeno suotapalo, kao što je primjerice etil acetat može također poslužiti. Reakcije se provode kod temperatura u rasponu od -45 °C do temperature refluksa alkohola koji se rabi; najpoželjniji temperaturni rasponi su između -20 °C i 20-25 °C.
Epoksid (V) tada se podvrgava reakciji s odgovarajuće supstituiranim C-terminalnim aminom, RC-NH2 (VI) metodama poznatim stručnjacima koje otvaraju epoksid kako bi nastao željeni odgovarajući enantiomerski čisti (S,R)-zaštićeni alkohol (VII). Supstituirani C-terminalni amini, RC-NH2 (VI) iz ovoga izuma dostupni su komercijalno ili su uobičajeno poznati stručnjacima te se mogu jednostavno prirediti iz poznatih spojeva. RC je kako je definirano u formuli (I).
Poželjno je da RC bude -C1-C6 alkil, -(CH2)0-3-(C3-C7) cikloalkil, -(CR12R13)0-4-Raril, -(CR12R13)0-4-Raril, -(CR12R13)0-4-Rheteroaril, -(CR12R13)0-4-RheteroCikl, -ciklopentilni ili cikloheksilni prsten fuzioniran na Rarilu ili Rheteroarilu ili RheteroCiklilu.
Još je poželjnije da RC bude -(CH2)0-3-(C3-C7) cikloalkil, -(CR12R13)0-4-Raril, -(CR12R13)0-4-RC-heteroaril, -(CR12R13)0-4-RheteroCiklil, -ciklopentilni ili -cikloheksilni prsten fuzioniran na Rarilu ili Rheteroarilu ili RheteroCiklilu.
Često je poželjno da RC bude -(CR12R13)0-4-Raril, -(CR12R13)0-4-Rheteroaril, -ciklopentilni ili cikloheksilni prsten fuzioniran za Raril ili Rheteroaril ili RheteroCiklil.
Još je poželjnije da RC bude izabran iz skupine koja obuhvaća -(CR12R13)0-4-Rarila gdje Raril je fenil, -(CR12R13)0-4-Rheteroarila, -ciklopentilni ili cikloheksilni prsten fuzioniran za Raril ili Rheteroaril ili RheteroCiklil.
Nadalje, poželjno je da kada je RC fenil, onda je supstituiran na položajima 3 ili 3, 5.
Odgovarajuće reakcijske uvjete za otvaranje epoksida (V) uključuju provođenje reakcije u širokom rasponu uobičajenih i inertnih otapala. C1-C6 alkoholna otapala su poželjnija, a najpoželjniji je izopropilni alkohol. Reakcije se mogu provoditi na temperaturama od 20-25 °C pa sve do temperature refluksa uporabljenog alkohola. Poželjna temperatura za provođenje reakcije se proteže u rasponu od 50 °C pa sve do temperature refluksa uporabljenog alkohola. Kada je supstituirani C-termalni amin (VI) 1-amino-3,5-cis-dimetil cikloheksildikarboksilat poželjno je da se priređuje kako slijedi. Dimetil-5-aminoizoftalatu u octenoj kiselini i metanolu dodaje se rodij u aluminiju u boci pod visokim tlakom. Boca se zasićuje s vodikom pod 55 psi-a te potresa u trajanju od jednog tjedna. Mješavina se tada filtrira kroz sloj od dijatomejske zemlje te se ispire s metanolom tri puta, otapala se odstranjuju pod smanjenim tlakom (uz grijanje) kako bi nastao koncentrat. Koncentrat se mrvi s eterom i ponovno filtrira kako bi se dobio željeni C-terminalni amin (VI).
Kada je supstituirani C-terminalni amino (VI) 1-amino-3,5-cis-dimetoksi cikloheksan tada se priprema prema ranije opisanoj proceduri te uz neznatne varijacije, ali kao startni materijal se uzima 3,5-dimetoksianilin.
Kada je supstituirani C-terminalni amin (VI) aminometilna skupina gdje je supstituent na metilnoj skupini arilna skupina, primjerice NH2-CH2-RC-aril, a NH2-CH2-RC-aril nije dostupan komercijalno, poželjno je da se priprema kako slijedi. Odgovarajući startni materijal je (odgovarajuće supstituiran) aralkilni spoj. Prvi korak je bromiranje alkilnog supstituenta pomoću metoda koje su poznate stručnjacima, a primjerice opisane u Comprehensive Organic Transformations od R.C. Larocka, u izdanju VCH Publishers, 1989, str. 313. Nakon toga alkilni halid se podvrgava reakciji s azidom kako bi nastao aril-(alkil)-azid. Konačno, azid se reducira do odgovarajućeg amina pomoću vodik/katalizatora kako bi nastao C-terminalni amin (VI) s formulom NH2-CH2-RC-aril. Prikladno funkcionalizirani C-terminalni amini (VI) mogu se jednostavno prirediti od strane stručnjaka pomoći poznatih metoda iz literature uz neznačajne preinake. Odabrane literaturne reference uključuju 1) Calderwood, i sur., Tet. Lett., 1997, 38, 1241, 2) Ciganek, J. Org. Chem., 1992, 57, 4521, 3) Thurkauf, i sur., J. Med. Chem., 1990, 33, 1452, 4) Werner, i sur., Org. Syn., Coll. Vol. 5, 273, 5) J. Med. Chem., 1999, 42, 4193, 6) Chem. Rev. 1995, 95, 2457, 7) J. Am. Chem. Soc., 1986, 3150, 8) Felman i sur., J. Med. Chem., 1992, 35, 1183, 9) J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 3700, 10) J. Med. Chem., 1997, 40, 2323.
Jedan proces za pripremu karboksilne kiseline ((IX) iz SKICE A i L iz SKICE 2A ispod) koja se koristi u SKICI A objašnjen je u SKICI 2A.
SKICA 2A
[image]
SKICA 2A razotkriva dobar primjer metode za pripremanje karboksline kiseline (IX i L) počinjući s komercijalno dostupnim nitrilima (A), gdje X1 može biti -F, -Cl, -Br, -I ili Otf;
a najpoželjniji su -Cl ili -Br. Halo nitril (A) i amin (B) se miješaju uz grijanje s otapalima poput DMF, THF, NMP, dioksana, toluena i sl. kod temperatura njihovih točki vrenja, ili je poželjno da halo nitril (A) i amin (B) budu skupa podgrijavani u zatvorenoj posudi u odsutnosti otapala kako bi nastao amino nitril (C). Druga metoda za konverziju halo nitrila (A) u amino nitril (C) podrazumijeva tretiranje halo nitrila (A) s aminom (B) u prisutnosti katalizatora, najpoželjnije paladija uz fosfinske aditive, te u prisutnosti baze, a najpoželjniji je natrij tert-butoksid, i u inertnom otapalu, najpoželjniji je toluen, kod temperature između 20-25 °C pa sve do temperature refluksa otapala, kao što je poznato stručnjacima primjerice iz Acc. Chem. Res. 31, 805, (1998) i Ang. Chem. Int. Ed. Engl., 37, 2046 (1998).
Amin B koji se ovdje koristi dostupan je komercijalno ili je poznat stručnjacima i može se jednostavno prirediti iz poznatih spojeva. R i R' su kako je definirano ranije u formuli (I).
Druga metoda za pripremanje amino nitrila (C) predviđa tretiranje halo nitrila (A) s reagentom od kositra (B-1) u prisutnosti paladijevog katalizatora kao tris(dibenzilidenaceton)dipaladij i fosfinskog aditiva, najpoželjniji je tris(2-metilfenil)fosfin te u inertnom otapalu kao što je toluen kod temperature u rasponu od 50 do 110 °C, kao što je poznato stručnjacima primjerice iz J. Chem. Soc. 116, 7901 (1994), i J. Chem. Soc. 116, 5969 (1994). Amino nitril (C) je tada hidroliziran s mineralnom kiselinom ili s alkalnom zemnom bazom pomoću metoda poznatima stručnjacima kako bi nastala aminska kiselina (D). Aminska kiselina (D) se tada reducira do alkohola (E) u inertnom otapalu kao što je THF kod temperature u rasponu od oko 20-25 °C pa sve do refluksa koristeći boran u obliku kao kompleks boran-metil sulfid, kompleks boran-THF ili koristeći litij aluminij hidrid u eterskim otapalima kao što su eter ili THF. Alkoholna skupina iz alkohola (E) tada je prevedena u izlaznu skupinu X2 (kao što su jodo, kloro, tosilat, mesilat, nosilat i sl.) u otapalu (kao što su THF, diklorometan, DMF, toluen, etil acetat ili acetonitril) kako bi nastao halid (F). Izlazna skupina X2 halida (F) je zamijenjena s nitrilom s pomoću reagenata poput natrij cijanid, kalij cijanid i trimetilsililcijanid u otapalima poput THF, DMF, DMSO, NMP, acetonitrila, etil acetata i sl. kako bi nastao cijanid (G).
Ako je poželjno imati dodatne supstituente na ugljiku koji je susjedni kiseloj skupini iz karboksilne kiseline (IX ili L), tada se cijanid (G) tretira s alkalnim metalnim dialkilamidom (najpoželjniji je litij diisopropilamid) ili s alkalnim metalnim bis(trialkilsilil)amidom u inertnim otapalima kod temperatura koje se protežu od -78 °C pa sve do 20-25 °C, a nakon toga s halidom (H) kako bi nastao mono supstituirani nitril (I). Halid (H) uključuje R4 gdje je R4 definiran kao i u formuli (I).
Halid (H) također uključuje X3 kao što je jodo, bromo, kloro, tosilat, mesilat, nosilat i sl. Inertna otapala koja se mogu koristiti u koracima od (G) do (I) mogu uključivati, a bez da su time ograničeni, acetonitrila, dialkil etere (najpoželjniji je eter), cikličke etere (najpoželjniji su tetrahidrofuran ili 1,4-dioksan), N,N-dialkilacetamide (najpoželjniji je dimetilacetamid), N,N-dialkilformamide (najpoželjniji je dimetilformamid), dialkilsulfokside (najpoželjniji je dimetilsulfoksid), aromatičke ugljikovodike (najpoželjniji su benzen ili toluen) ili haloalkane (najpoželjniji je metilen klorid).
Tretman monosupstituiranog nitrila (I) s spomenutom bazom i dodavanje halida (J) dovodi do nastanka disupstituiranog nitrila (K). Halid (J) uključuje R4', gdje je R4' definiran kao R4, a X3 kao što je definiran ranije. Treba također shvatiti da R4 i R'4 skupa mogu biti =O. Hidroliza metodama raspravljenim ranije te koje su dobro poznate stručnjacima dovodi do nastanka karboksilne kiseline (L). Ukoliko je poželjno ostaviti ugljik, koji je susjed cijano skupini iz cijanida (G), nesupstituiranog, tada se cijanid (G) hidrolizira do karboksilne kiseline (L) koristeći se mineralnom kiselinom ili alkalnom zemnom bazom pomoću metoda koje su poznate stručnjacima.
SKICA 2B razotkriva jedan dobar primjer metode pripreme drugih karboksilnih kiselina (L), posebice one koje su supstituirane na položaju 2 s R.
SKICA 2B
[image]
SKICA 2B razotkriva metodu za pripremanje karboksline kiseline (L) počinjući s komercijalno dostupnim 4-metil-2-supstituiranim piridinom (A), gdje je X1 halogen, najpoželjnije bromin.
4-Metul-2-supstituirani piridin (A) se oksidira u piridinsku kiselinu (B) koristeći se kalij permanganatom u vodi i alkoholnim otapalom u rasponu od 20-25 do 100 °C ili s pomoću metoda opisanih u "Advanced Organic Chemistry" autora Smith i March u izdanju Wiley-a, 2001, str. 1527-1528. Piridinska kiselina (B) tada se reducira do piridin alkohola (C) koristeći se boranom u obliku kompleksa boran-metil sulfid, kompleksa boran-THF ili koristeći se litij aluminij hidridom u eterskom otapalu kao što je eter ili THF. Alkoholna skupina piridinskog alkohola (C) tada je konvertirana u izlaznu skupinu X2 (kao što su jodo, kloro, tosilat, mesilat, nosilat, triflat i sl.) u otapalu (kao što su THF, diklorometan, DMF, toluen, etil acetat ili acetonitril) kako bi nastao piridin halid (D). Alternativno, 4-metil-2-supstituirani piridin (A) može biti halogeniran pomoću halogenirajućih agenasa koji su dobro poznati stručnjacima, uključujući, ali se ne ograničavajući njima, N-halosukcinimid i halogen, a najpoželjniji su N-bromosukcinimid i bromin i sl., sukladno opisima u "Advanced Organic Chemistry" autora Smith i March u izdanju Wiley-a, 2001, str. 907-912, kako bi nastao halid (D). Izlazna skupina X2 piridinskog halida (D) zamijenjena je s nitrilom pomoću reagenata kao što su natrij cijanid, kalij cijanid ili trimetilsililcijanid u otapalima kao što su THF, DMF, DMSO, NMP, acetonitril, etil acetat i sl. kod temperatura u rasponu od 20 - 25 °C pa sve do točke vrenja otapala kako bi nastao piridin cijanid (E). Tretman piridin cijanida (E) s reagentom boronom (F) poput alkilboronske kiseline, estera alkila boronske kiseline ili alkil boroksina u prisutnosti metalnog katalizatora s ili bez baze u inertnom otapalu daje alkil piridin (G). Alkil piridin (G) uključuje R7, gdje je R7 definiran kao i u formuli (I).
Metalni katalizatori pogodni za spomenute transformacije uključuju, ali nisu njima ograničeni, soli ili fosfinske komplekse bakra, olova ili nikla kao što su Cu(OAc)2, PdCl2 (PPh3)2, NiCl2(PPh3)2. Baze mogu uključivati, ali nisu time ograničeni, alkalne karbonate zemnih metala, alkalne bikarbonate zemnih metala, alkalne hidrokside zemnih metala, alkalometalne karbonate, alkalometalne bikarbonate, alkalometalne hidrokside, alkalometalne hidride (poželjan je natrij hidrid), alkalometalne alkokside (poželjan je natirj metoksid ili natrij etoksid), alkalne hidride zemnih metala, alkalometalne dialkilamide (najpoželjniji je litij diizopropilamid), alkalometalne bis(trialkilsilil)amide (najpoželjniji je natrij bis(trimetilsilil)amid), trialkil amine (najpoželjniji su dizopropiletilamin ili trietilamin) ili aromatske amine (najpoželjniji je piridin). Inertna otapala mogu uključivati, ali nisu time ograničena, acetonitrile, dialkil etere (najpoželjniji je eter), cikličke etere (najpoželjniji je tetrahidrofuran ili 1,4-dioksan), N,N-dialkilacetamide (najpoželjniji je dimetilacetamid), N,N-dialkilformanide (najpoželjniji je dimetilformamid), dialkilsulfokside (najpoželjniji je dimetilsulfoksid), aromatske ugljikohidrate (najpoželjniji su benzen ili toluen) ili haloalkane (najpoželjniji je metilen klorid). Poželjna reakcijska temperatura je u rasponu od 20 - 25 °C pa sve do točke vrenja uporabljenog otapala. Komercijano nedostupna boronska kiselina ili njeni esteri mogu se dobiti iz odgovarajućih ponekad supstituiranih aril halida onako kako je opisano u Tetrahedron, 50, 979-988 (1994).
Alkilni piridini (G) mogu se konvertirati izravno u karboksilnu kiselinu (L) koristeći se metodama hidrolize kako je opisano u SKICI 2A i dobro poznato stručnjacima. Ukoliko je poželjno imati dodatne supstitucije na ugljikovom atomu susjednom kiseloj skupini u karboksilnoj kiselini (L), tada cijanid (G) se tretira s alkalometalnim dialkilamidom (najpoželjniji je litij dizopropilamid) ili alkalometalnim bis(trialkilsilil)amidom u inertnim otapalima kod temperatura u rasponu od -78 do 20 - 25 °C, nakon čega se tretman nastavlja s halidom (H) gdje su R4 i X3 opisani kao i na SKICI 2A kako bi nastao mono supstituirani nitril (I). Inertna otapala mogu uključivati, ali time nisu ograničena, acetonitrile, dialkil etere (najpoželjniji je eter), cikličke etere (najpoželjniji su tetrahidrofuran ili 1,4-dioksan), N,N-dialkilacetamide (najpoželjniji je dimetilacetamid), N,N-dialkilformamide (najpoželjniji je dimetilformamid), dialkilsulfokside (najpoželjniji je dimetilsulfoksid), aromatske hidrokarbonate (najpoželjniji su benzen ili toluen) ili haloalkane (najpoželjniji je metilen klorid). Tretman monosupstituiranog nitrila (I) sa spomenutom bazom i dodavanjem halida (J) gdje je R4' kao i na SKICI 2A dovodi do nastanka disupstituiranog nitrila (K). Hidroliza spomenutim metodama koje su dobro poznate stručnjacima daje karboksilnu kiselinu (L).
Jedan dobar primjer procesa za priređivanje karboksilne kiseline (L) gdje (G) nije dušik, opisan je u SKICI 2C. R6 i R'6 su kako je definirano u formuli (I).
SKICA 2C
[image]
SKICA 2C (nastavak)
[image]
SKICA 2C razotkriva metodu sinteze fenolne kiseline (N) koja započinje s komarcijalno dostupnim fenolom (A) ili s anilin fenolom (B). R'6 u fenolu (A) ili anilin fenolu (B) obuhvaća iste komponente kao i R6.
Ukoliko se započinje s komercijano dostupnim fenolom (A), kao zaštitna skupina R u zaštićenom fenolu (C) može biti izabrana bilo koja zaštitna skupina pogodna za fenole, kao što one opisane u Protective Groups in Organic Synthesis autora Green i Wuts, treće izdanje Wiley-a, 1999, str. 246-292. Zaštićeni fenol (C) tada je halogeniran kako bi se mogao dodati X1 koristeći se klorom ili bromom, a najpoželjniji je brom u prisutnosti Lewis-ovog kiselog katalizatora s pomoću metoda koje su poznate stručnjacima te koje su opisane u Advanced Organic Chemistry, autora Smith i March, u izdanju Wiley-a, 2001, str. 704-707, kako bi nastao halid (D).
Alternativno, anilin iz anilinskog fenola (B) može najprije biti zaštićen s zaštitnom skupinom (taj korak nije prikazan), a tek se onda fenol iz anilinskog fenola (B) može zaštititi s različitim zaštitnim skupinama R, ali tako da se zaštitna skupina na anilinu može odstraniti u prisutnosti fenolne zaštitne skupine; takve strategije ortogonalne zaštite su poznate stručnjacima; a takve zaštitne skupine su opisane u Protective Groups in Organic Synthesis autora Green i Wuts, treće izdanje Wiley-a, 1999. Odstranjivanje anilinske zaštitne skupine tada daje fenolom zaštićeni anilin (B-1). Fenolom zaštićeni anilin (B-1) se tretira s alkil nitritom kao što su amil ili butil nitrit u inertnom otapalu kao što je acetonitril kod temperatura između -60 pa do 20 -25 °C, ili s natrij nitratom ili kalij nitratom u vodenoj otopini mineralne kiseline kao što je vodena otopina sumporne kiseline kod temperature između -60 i 20 -25 °C (taj korak nije prikazan), što je proslijeđeno tretmanom s halidom u obliku halidne soli, a najpoželjnije soli su kalij bromid ili bakar bromid kako bi nastao (D) koji sadrži X1 gdje je X1 halogen, najpoželjnije -Br ili -Cl.
Halid (D) dobiven modifikacijom komercijalno dostupnog fenola (A) ili fenol anilina (B) tada je doveden u kontakt s alkil litijskom bazom gdje alkil, predstavljen kao R''' u kiselini (E) uključuje n-butil ili t-butil litij u inertnom otapalu, najpoželjnije THF kod temperatura u rasponu od -78 do 0 °C, što je proslijeđeno dodavanjem suhog ugljik dioksida kako bi nastala kiselina (E). Alternativno, halid (D) može biti tretiran s ugljik monoksidom u prisutnosti katalizatora, najpoželjniji je paladijev katalizator, a najčešće se rabi paladij acetat, fosfinskog dodatka (aditiva), najpoželjniji su trifenil fosfin ili bis(difenilfosfino)propan, alkohola kao što su metanol ili etanol, i baze, najpoželjniji je alkalometalni karbonat ili alkalometalni bikarbonat kod temperature u rasponu od 20-25 °C pa sve do temperature refluksa inertnog otapala kao što su toluen, DMF, NMP i dimetilacetamid kako bi nastala kiselina (E) gdje je kiselina u obliku estera.
Kiselina (E), bilo sama kiselina ili njen ester, mogu se tada reducirati do alkohola (F) koristeći se litij aluminij hidridom u eterskim otapalima kao što su etil eter ili THF, ili pak kiselina (E) može biti hidrolizirana do njenog kiselinskog oblika koristeći se metodama poznatim stručnjacima. Kiselina (E) u svom kiselinskom obliku također može biti reducirana do alkohola (F) koristeći se boranom u takvom obliku kao kompleks boran-THF ili kompleks boran-metil sulfid u eterskim otapalima kao što su THF kod temperatura u rasponu od 50 °C pa sve do temperaturnog refluksa otapala. Alkoholna skupina iz alkohola (F) tada se konvertira u izlaznu skupinu X2 (kao što su jodo, bromo, kloro, tosilat, mesilat, nosilat, triflat i sl.) u otapalu (kao što su THF, diklormetan, DMF, toluen, etil acetat ili acetonitril) kod temperatura u rasponu od -30 pa do 50 °C kako bi nastao halo fenol (G).
Izlazna skupina X2 halo fenola (G) je zamijenjena s nitrilom pomoću reagenata kao što su natrij cijanid, kalij cijanid ili trimetilsililcijanid u otapalima kao što su THF, DMF, DMSO, NMP, acetonitril, etil acetat i sl. kod temperatura između 0 i 100 °C kako bi nastao nitril (H).
Nitril (H) može biti konvertiran izravno u karboksilnu kiselinu (M) koristeći se metodama hidrolize koje su raspravljene u potrebe SKICE 2A te su dobro poznate stručnjacima. Ukoliko postoji potreba za dodatnim supstitucijama na ugljiku susjednom kiseloj skupini u karboksilnoj kiselini (M), tada nitril (H) se tretira s alkalometalnim dialkilamidom (najpoželjniji je litij diizopropilamid) ili s alkalometalnim bis(trialkilsilil)amidom u inertnim otapalima kod temperature u rasponu od -78 pa do 20 -25 °C, nakon čega slijedi tretman s halidom (I), gdje R4 i X3 su kako je pojašnjeno u raspravi o SKICI 2A kako bi nastao mono-supstituirani nitril (J). Korištena inertna otapala mogu uključivati, ali time nisu ograničena, acetonitril, dialkil etere (najpoželjniji je eter), cikličke etere (najpoželjniji su tetrahidrofuran ili 1,4-dioksan), N,N-dialkilacetamide (najpoželjniji je dimetilacetamid), N,N-dialkilformamide (najpoželjniji je dimetilformamid), dialkilsulfokside (najpoželjniji je dimetilsulfoksid), aromatske ugljikovodike (najpoželjniji su benzen ili toluen) ili haloalkane (najpoželjniji je metilen klorid).
Tretman mono-supstituiranog nitrila (J) sa spomenutom bazom i dodavanje halida (K), gdje su R4' i X3 onako kako je pojašnjeno u raspravi o SKICI 2A daje di-supstituirani nitril (L). Hidroliza metodama ranije raspravljenima te dobro poznatima stručnjacima daje karboksilnu kiselinu (M). Odstranjivanje zaštitne skupine s karboksline kiseline (M) pomoću, ali ne i samo s njima, metoda opisanih u Protective Groups in Organic Synthesis, autora Green i Wuts, treće izdanje Wiley-a, 1999, str. 246-292. daje kiselinu (N).
Spojevi čiji je nastanak opisan u SKICAMA 2A, 2B i 2C sada se mogu koristiti u sintezi spojeva formule (I) kako je i primjerom predstavljeno na SKICI A.
Primjeri procesa za pripremu N-(3-amino-2-hidroksi-propil)-cikloalkila- i heterociklil-alkilamidnih spojeva formule (I), formula (Ic) i (Id) navedeni su u SKICI 2 i to od 2A pa do 2E, a isti su detaljnije objašnjeni nadalje u tekstu. Radi bolje preglednosti shema, R7, R8' i R8'' su opisani kao i raniji opis za R6, R'6 i R''6 u formuli; a R, R1, R2, R3 i RC su definirani ranije u formuli (I).
SKICA 3A (3-Oksopiperazin; R7)
[image]
SKICA 3B (3-Oksopiperazin - Disupstituiran; R7, R8)
[image]
SKICA 3C (2,5-Dioksopiperazin, R7, R8)
[image]
SKICA 3D (2,3-Dioksopiperazin, R7, R8)
[image]
SKICA 3E (3,5-Dioksopiperazin, R7)
[image]
SKICA 3A razotkriva proces za pripremu hidroksietilaminskih spojeva Formule (I) koji imaju oksopiperazinski ostatak, a koji kao početni materijal koristi prikladno zaštićeni oksopiperazin. Komercijalno dostupan oksopiperazin (1) s benziloksikarbonilom kao zaštitna skupina tretiran je s bazom kao što je natrij hidrid te s alkil halidom kako bi nastao piperazin (2). Zaštitna skupina se odstranjuje, a za zaštitnu skupinu poput benziloksokarbonila koristi se paladijev katalizator i vodik kako bi nastao spoj (3). Spoj (3) se alkilira s α-halo alkil esterom kako bi nastao međuprodukt (4), koji se hidrolizira u kiselinu (5). Oksopiperazinska kiselina (5) spaja se s aminom (6) koristeći se s jednim od agenasa za spajanje koji su poznati stručnjacima kako bi se dobio spoj (7) s formulom (I).
SKICA 3B razotkriva proces za pripremu hidroksietilaminskih spojeva Formule (I) koji imaju oksopiperazinski ostatak, a koji kao početni materijal koristi zaštićeni amino kiselinski derivat koji je komercijalno dostupan, iz literature poznat i jednostavan za prirediti (mnoštvo metoda može se pronaći u; Synthesis of Optically Active α-Amino Acids, autora Williamsa, M. Roberta, 1989, u izdanju Pergamon Press-a). Komercijalno dostupna, poznata iz literature i jednostavna za dobiti amino kiselina (8) tretira se s benzilaminom te s jednim od agenasa za spajanje, poznatih stručnjacima, kako bi nastao derivat (9). Međuprodukt (9) se reducira s redukcijskim reagentom kao što je litij hidrid kako bi nastao amin (10), koji se alkilira s α-halo alkil esterom kako bi nastao produkt (11). Tretman spoja (11) s kiselinom kao što je trifluorooctena kiselina daje oksopiperazin (12). Tretman oksopiperazina (12) s bazom kao što je natrij hidrid te s alkil halidom daje oksopiperazin (13). Otklanjanje benzilne skupine s vodikom i paladijskim katalizatorom dovodi do nastanka međuprodukta (14), koji se alkilira s α-halo alkil esterom kako bi nastao spoj (15). Hidroliza spoja (15) dovodi do nastanka oksopiperazinske kiseline (16). Spajanje kiseline (16) s aminom (6) koristeći se jednim od agenasa za spajanje, poznatih stručnjacima, dovodi do nastanka željenog spoja (17), koji ima Formulu (I).
SKICA 3C razotkriva proces za pripremu hidroksetilaminskih spojeva Formule (I), koji imaju dioksopiperazinski ostatak, a koji kao početni materijal koristi amino kiselinski derivat koji je komercijalno dostupan, poznat iz literature ili jednostavan za dobiti (mnoštvo metoda može se naći u; Synthesis of Optically Active α-Amino Acids, autora Williamsa, M. Roberta, 1989, u izdanju Pergamon Press-a). Komercijano dostupna, iz literature poznata ili jednostavna za dobiti amino kiselina (8) tretira se s N-benzilglicin etil esterom (18) te s jednim od agenasa za spajanje, poznatih stručnjacima, kako bi nastao derivat (19). Tretman derivata (19) s kiselinom kao što je trifluorooctena kiselina daje dioksopiperazin (20). Tretman dioksopiperazina (20) s bazom kao što je natrij hidrid te s alkil halidom daje dioksopiperazin (21). Odstranjivanje benzilne skupine s vodikom i s paladijevim katalizatorom dovodi do nastanka međuprodukta (22), koji se alkilira s alfa-halo alkil esterom kako bi nastao spoj (23). Hidroliza spoja (23) daje kiselinu (24). Spajanje kiseline (24) s aminom (6) pomoću jednog od agenasa za spajanje, poznatih stručnjacima, dovodi do nastanka željenog spoja (25) koji ima Formulu (I).
SKICA 3D razotkriva proces za pripremu hidroksietilaminskih spojeva Formule (I), koji imaju dioksopiperazinski ostatak, a koji kao startni materijal koristi ranije opisani amin (10) iz SKICE 2B. Amin (10) se tretira s kiselinom kao što je trifluorooctena kiselina kako bi nastao diamin (26). Kondenzacija s derivatom oksalne kiseline daje dioksopiperazin (27). Tretman spoja (27) s bazom kao što je natrij hidrid te s alkil halidom daje dioksopiperazin (28). Odstranjivanje benzilne skupine s vodikom i s paladijevim katalizatorom dovodi do međuprodukta (29), koji se alkilira s α-halo alkil esterom kako bi nastao spoj (30). Hidroliza spoja (30) daje kiselinu (31). Spajanje kiseline (31) s aminom (6) pomoću jednog od agenasa za spajanje, poznatih stručnjacima, dovodi do nastanka željenog spoja (32) s Formulom (I).
SKICA 3E razotkriva proces za pripremu hidroksietilaminskih spojeva Formule (I) koji imaju dioksopiperazinski ostatak, a koji kao početni materijal koristi prikladno zaštićeni oksopiperazin. Komercijalno dostupan dioksopiperazin (33), gdje je zaštitna skupina benzil tretira se s bazom kao što je kalij karbonat te s alkil halidom kako bi nastao dioksopiperazin (34). Zaštitna skupina se odstranjuje (za benzilnu zaštitnu skupinu koristi se paladijev katalizator te vodik) kako bi nastao spoj (35). Spoj (35) se alkilira s α-halo alkil esterom kako bi nastao međuprodukt (36), koji se hidrolizira do dioksopiperazinske kiseline (37). Kiselina (37) se spaja s aminom (6) pomoću jednog od agenata za spajanje, poznatih stručnjacima, kako bi nastao željeni spoj (38) s Formulom (I).
Spojevi formule (I) su amini, te kao takvi mogu stvarati soli u reakcijama s kiselinama. Farmaceutski prihvatljive soli su poželjnije od odgovarajućih amina iz formule (I) jer oni dovode do nastanka spojeva koji su topljiviji u vodi, stabilniji i/ili lakše kristaliziraju. Farmaceutski prihvatljiva sol je bilo koja sol koja zadržava aktivnost spoja iz kojeg je nastala te ne uzrokuje bilo kakve štetne ili nepoželjne učinke na subjektu (pacijentu) nad kojim se primjenjuje sukladno cilju primjene. Farmaceutski prihvatljive soli uključuju soli koje nastaju dodavanjem kiselina i to anorganskih te organskih kiselina. Najpoželjnije farmaceutski prihvatljive soli uključuju slijedeće kiseline, octenu, aspartičnu, benzosulfonsku, benzoičnu, biugljičnu, busumpornu, bivinsku, butiričnu, kalcij edetatnu, kamsiličnu, ugljičnu, klorobenzoičnu, limunsku, edetičnu, edisiličnu, estoličnu, esilnu, esiličnu, mravju, fumarnu, gluceptičnu, glukoničnu, glutaminsku, glikolilarsaniličnu, heksamičnu, heksilresorcinoičnu, hidrabamičnu, bromovodičnu, klorovodičnu, jodovodičnu, hidroksinaftoičnu, isetioničnu, mliječnu, laktobionsku, maleičnu, maličnu, maloničnu, mandeličnu, metansulfoničnu, metilnitritnu, metilsulfatnu, mucičnu, muconičnu, napsiličnu, nitritnu, oksalnu, p-nitrometansulfoničnu, pamoičnu, pantotensku, fosfornu, monovodik fosfornu, divodik fosfornu, ftalnu, poligalaktouroničnu, propionsku, salicilnu, stearinsku, sukcinsku, sukcinsku, sulfamičnu, sulfaniličnu, sulfonsku, sumpornu, taničnu, vinsku, teokliksnu i toluensulfonsku. Za ostale prihvatljive soli vidi Int. J. Pharm., 33, 201-217 (1986) i J. Pharm. Sci., 66(1), 1, (1977).
Metode izuma
Spojevi ovoga izuma te njihove farmaceutski prihvatljive soli korisni su za tretiranje ljudi ili životinja koji pate od stanja karakteriziranog patološkim oblikom beta-amiloidnog peptida, poput beta-amiloidnih plakova, te u sprječavanju ili odgađanju početka takvog stanja. Primjerice, spojevi su korisni u tretmanu Alzeimer-ove bolesti, u prevenciji ili odgađanju početka Alzheimer-ove bolesti, u tretmanu pacijenata s MCI (blagim spoznajnim poremećajem) i prevenciji ili odgađanju početka Alzheimer-ove bolesti kod onih kod kojih bi MCI prerastao u AB, u tretmanu Down-ovog sindroma, u tretmanu ljudi koji boluju od Nasljednog cerebralnog krvarenja s amiloidozom nizozemskog tipa, u tretmanu cerebralne amiloidne angiopatije i prevenciji njenih potencijalnih posljedica, na primjer pojedinačnih te povratnih lobarnih krvarenja, u tretmanu drugih degenerativnih demencija, uključujući demencije miješanog vaskularnog i degenerativnog podrijetla, demencija povezanih s Parkinsonovom bolešću, demencija povezanih s progresivnom supranuklearnom oduzetosti, demencija povezanih s kortikalnom bazalnom degeneracijom te u tretmanu tipa Alzheimer-ove bolesti karakteriziranim s difuznim tjelešcima po Lewy-u. Spojevi i pripravci ovoga izuma posebice su korisni u tretmanu ili prevenciji Alzeheimer-ove bolesti. Tijekom tretmana ili prevencije od ovih bolesti, spojevi ovoga izuma mogu se koristiti pojedinačno ili u kombinaciji, u ovisnosti kako je najbolje za pacijenta.
Na način na koji je upotrebljavan ovdje, termin "tretirati" znači da se spojevi ovoga izuma mogu koristiti kod ljudi s bar probnom dijagnozom bolesti. Spojevi ovoga izuma odgodit će ili usporiti razvoj bolesti te na taj način će osobi omogućiti produžetak života.
Termin "prevencija" znači da su spojevi ovoga izuma korisni kada se daju pacijentu kojemu nije dijagnosticirana bolest tijekom uzimanja lijeka, ali za kojeg se uobičajeno očekuje da razvije bolest ili za kojeg se zna da je rizik od obolijevanja povećan.
Spojevi ovoga izuma usporit će razvoj simptoma bolesti, odgodit će početak bolesti, ili će spriječiti razvoj bolesti uopće. Prevencija također uključuje davanje spojeva ovoga izuma onim individuama za koje se zna da imaju predispozicije za razvijanje bolesti s obzirom na godine, nasljednost u obitelji, genetičkih ili kromosomskih poremećaja, i/ili s obzirom na prisutnosti jednog ili više bioloških biljega za bolest, kao što su poznate genetičke mutacije u APP-u i produkata nakon njegovog rezanja u moždanim tkivima ili moždanoj tekućini.
Tijekom tretmana ili prevencije spomenute bolesti, spojevi ovoga izuma daju se u terapeutski učinkovitoj količini. Terapeutski učinkovita količina, kako što je stručnjacima poznato, varira s obzirom na pojedinačni spoj koji se koristi tijekom administracije.
Tijekom tretmana pacijenta koji pokazuje bilo koje od stanja ranije opisanih, liječnik može odmah dati spoj ovoga izuma te nastaviti s primjenom sve dok je potrebno. Tijekom tretiranja pacijenata kod kojih nije dijagnosticirana Alzheimer-ova bolest, ali za koje se vjeruje da pokazuju povećani rizik za Alzheimer-ovu bolest, najpoželjnije je da liječnik pokrene tretman samo kod bolesnika koji pokazuju rane predsimptome Alzeimer-ove bolesti kao što su, problemi s memorijom ili spoznajom povazani s procesom starenja. Dodatno, postoje pacijenti koji su predodređeni na visoki rizik ka razvijanju Alzheimer-ove bolesti što se može pokazati otkrivanjem genetičkih biljega kao što su APOE4 ili drugih bioloških indikatora koji su predviđeni Alzheimer-ovom bolesti. U ovakvim situacijama, premda pacijent ne pokazuje simptome, s uzimanjem spojeva ovoga izuma može se krenuti prije pojave simptoma, a tretman se može nastaviti na neodređeno vrijeme kako bi se spriječio ili odgodio početak bolesti.
Dozne formulacije i količine
Spojevi ovoga izuma mogu se davati oralno, parenteralno, (IV, IM, depo-IM, SQ i depo), sublingvalno, intranazalno (inhalacija), intratekalno, lokalno ili rektalno. Dozne formulacije poznate stručnjacima pogodne su za davanje spojeva ovoga izuma.
Pripravci koji sadrže terapeutske učinkovite količine spojeva ovoga izuma mogu se također prirediti. Najpoželjnije je da se spojevi priređuju u pogodne farmaceutske pripravke kao što su tablete, kapsule ili eliksire za oralnu primjenu ili sterilne otopine ili suspenzije za parenteralnu primjenu. Tipično, spojevi opisani ranije priređuju se u farmaceutske pripravke koristeći se uobičajenim tehnikama i procedurama.
Oko 1 do 500 mg spoja ili mješavine spojeva ovoga izuma ili fiziološki prihvatljive soli ili estera upakirano je skupa s fiziološki prihvatljivim prijenosnikom, nosačem, ekscipijentom, veznikom, prezervativom, stabilizatorom, sredstvom za poboljšanje okusa itd., u jediničnu doznu formulaciju kao što se uobičajeno zove u farmaceutskoj praksi. Količina aktivne supstance u ovim pripravcima ili preparatima je takva da osigurana odgovarajuću dozu i to u rasponu koji je naveden ranije. Najpoželjnije je da se pripravci prirede u jediničnoj doznoj formulaciji, gdje svaka doza sadrži od oko 2 do oko 100 mg, a još je poželjnije oko 10 do 30 mg aktivnog sastojka. Termin "jedinična dozna formulacija" se odnosi na fizički diskretnu jedinicu pogodnu za pojedinačno doziranje ljudi i drugih životinja, gdje svaka jedinica sadrži ranije određenu količinu aktivnog materijala za kojeg je proračunato da postiže željeni učinak, skupa s odgovarajućim farmaceutskim ekscipijentom.
Kako bi se pripravak priredio, jedan ili više spojeva ovoga izuma trebaju se pomiješati s odgovarajućem farmaceutski prihvatljivim nosačem. Nakon miješanja ili dodavanja spoja(eva), nastala mješavina može biti otopina, suspenzija, emulzija ili sl. Liposomalne suspenzije mogu također biti pogodne kao farmaceutski prihvatljive nosače. Ovi se mogu prirediti sukladno metodama koje su poznate stručnjacima. Oblik nastale mješavine ovisi o brojnim čimbenicima, uključujući i sam način na koji se namjerava spoj administrirati te o topljivosti spoja u izabranom nosaču ili prijenosniku. Učinkovita koncentracija je dovoljna za smanjenje ili poboljšanje najmanje jednog simptoma bolesti, poremećaja ili tretiranog stanja i može biti empirijski određen.
Farmaceutski nosači ili prijenosnici pogodni za administraciju ovdje spomenutih spojeva uključuju bilo kojeg nosača koji je poznat stručnjacima a koji je pogodan za određeni način primjene lijeka. Dodatno, aktivne tvari mogu također biti pomiješani s drugim aktivnim tvarima koji ne narušavaju željenu aktivnost, ili s tvarima koji podupiru željenu aktivnost, ili imaju drugu, dodatnu aktivnost. Spojevi mogu biti priređeni kao pojedinačni farmaceutski aktivni sastojci u pripravku ili mogu biti kombinirani s drugim aktivnim sastojcima.
Ukoliko spojevi pokazuju nedovoljnu topljivost, koriste se metode za poboljšanje topljivosti. Takve metode su već poznate te uključuju, ali nisu time ograničene, uporabu suotapala kao što je dimetilsulfoksid (DMSO), uporabu surfaktanata kao Tween® te rastapanje u vodenom natrij bikarbonatu. Derivati spojeva izuma poput soli ili prolijekova mogu se također koristiti u pripremi učinkovitih farmaceutskih pripravaka.
Učinkovita koncentracija spojeva je ona dozna koncentracija koja nakon davanja omogućava smanjenje ili poboljšanje najmanje jednog od simptoma poremećaja koji se liječi spojem. Tipično, koncentracije su priređene za pojedinačnu doznu primjenu.
Spojevi ovoga izuma mogu se priređivati s nosačima koji ih štite od brze eliminacije iz tijela, poput formulacije s vremenskom odgodom ili ovojnicom. Takvi nosači uključuju formulacije s kontroliranim oslobađanjem poput mikrokapsularnog sustava za dopremanje lijeka, premda nisu time ograničeni. Aktivan spoj je uključen u farmaceutski prihvatljivom nosaču u količini dovoljnoj da prouzroči terapeutski koristan učinak uz istovremenu odsutnosti neželjenih nus-učinaka po pacijentu koji se tretira. Terapeutski učinkovita koncentracija može se odrediti empirijski testiranjem spojeva u poznatim in vitro i in vivo modelnim sustavima za poremećaj koji se tretira.
Spojevi i pripravci ovoga izuma mogu se nalaziti u višestrukim ili pojedinačnim doznim spremnicima. Takvi omotani spojevi i pripravci mogu se priređivati u takvim kompletima kemikalija, koji primjerice mogu sadržavati dijelove ili komponente koje se mogu sklopiti prije uporabe. Na primjer, spoj inhibitor u liofiliziranom obliku s odgovarajućim razrjeđivačem može se prirediti kao komplet odvojenih komponenti koje se kombiniraju neposredno prije uporabe. Takav komplet uključuje spoj inhibitor i drugi terapeutski agens za koadministraciju. Inhibitor i drugi terapeutski agens mogu se prirediti kao odvojene komponente. Komplet može uključivati mnoštvo spremnika, a svaki spremnik nosi jednu ili više doznih jedinica spoja ovoga izuma. Najpoželjnije je da se spremnici adaptiraju sukladno željenom načinu administracije, uključujući, ali ne ograničavajući se time, kapsule od gela, kapsule za odgođeno oslobađanje i sl. za oralnu primjenu; depo produkte, napunjene šprice za jednu uporabu, ampule, bočice i sl. za parenteralnu primjenu; i flastere, medicinske gaze, kreme i sl. za lokalnu primjenu.
Koncentracija aktivnog spoja u pripravku lijeka ovisit će o apsorpciji, inaktivaciji i stopi izlučivanja aktivnog spoja, rasporeda doziranja i količine koja se daje kao i o drugim čimbenicima poznatima stručnjacima.
Aktivni sastojak može se davati odjednom ili se može podijeliti u brojne manje doze kako bi se davao u vremenskim intervalima. Podrazumijeva se da precizno doziranje te trajanje tretmana ovisi o bolesti koja se tretira te se može empirijski odrediti koristeći se poznatim protokolima za testiranje ili za ekstrapolaciju podataka dobivenih in vitro u podatke in vivo. Treba se naglasiti da vrijednosti koncentracija te doza mogu također varirati i u ovisnosti o težini uvjeta koji se trebaju ublažiti. Treba se dodatno shvatiti da za pojedinačnog pacijenta, specifični dozni režimi trebaju biti podešavani s vremena na vrijeme sukladno potrebama pojedinca te stručne prosudbe osobe koja daje ili nadgleda primjenu pripravka, a da navedeni rasponi koncentracija predstavljaju samo primjere te da ih se ne treba doživljavati kao bilo kakvo ograničenje pripravaka za koje se zahtjeva korist.
Ukoliko je poželjna oralna primjena, spoj treba biti priređen u pripravku koji ga štiti od kisele sredine u želucu. Na primjer, pripravak se može prirediti u unutrašnjoj ovojnici koja održava njegovu cjelovitost u želucu te oslobađa aktivni spoj tek u crijevu. Pripravak može također biti priređen u kombinaciji s sastojcima koji imaju antikiselinsko djelovanje.
Oralni pripravci općenito uključuju inertan razrjeđivač ili jestivi nosač i mogu biti komprimirani u tablete ili omotani u želatinoznim kapsulama. U svrhu oralne terapeutske primjene, aktivni spoj ili spojevi mogu biti pomiješani s ekscipijentima te se mogu koristiti u obliku tableta, kapsula ili pastila. Farmaceutski kompatibilni vezni agensi i dodaci mogu biti uključeni kao dio pripravka.
Tablete, pilule, kapsule, pastile i sl. mogu sadržavati bilo koji od slijedećih sastojaka ili spojeva slične prirode: veznika poput, ali bez da se time izbor ograničava, gume tragakant, akacije, škroba iz kukuruza ili želatine; ekscipijenta poput mikrokristalične celuloze, škroba ili laktoze; agensa za razgradnju poput, ali bez da se time izbor ograničava, alginske kiseline i škroba iz kukuruza; lubrikanta poput, ali bez da se time izbor ograničava, magnezij stearata; ublaživača poput, ali bez da se time izbor ograničava, koloidnog silikonskog dioksida; agensa za zaslađivanje poput saharoze ili saharina; i agensa za poboljšanje ukusa poput peperminta, metil salicilata ili voćnog okusa.
Kada je jedinična dozna formulacija kapsula, tada može sadržavati, osim ranije spomenutih tvari, tekući nosač poput masnog ulja. Dodatno, jedinična dozna formulacija može sadržavati različite druge tvari koje modificiraju fizički oblik dozne jedinice, primjerice ovojnice od šećera i druge unutrašnje agense. Spojevi također se mogu davati kao komponente eliksira, suspenzije, sirupa, oblatne, gume za žvakanje i sl. Sirup može sadržavati, skupa s aktivnim spojevima, saharozu kao agens za zaslađivanje te određene prezervative, boje i kolorite te arome.
Aktivne tvari mogu također biti pomiješane s drugim aktivnim tvarima koje ne narušavanju željeno djelovanje ili s tvarima koje dopunjuju željeno djelovanje.
Otopine ili suspenzije koje se koriste za parenteralnu, intradermalnu, subkutanu ili lokalnu primjenu mogu uključivati bilo koju od slijedećih komponenti: sterilnog razrjeđivača poput vode za injekciju, slanu otopinu, čvrstog ulja, prirodnog biljnog ulja poput sezamovog ulja, ulja od kokosa, ulja od kikirikija, ulja od sjemenki pamuka i sl. ili sintetičkog masnog prijenosnika poput etil oleata i sl. polietilen glikola, glicerina, propilen glikola ili druga sintetička otapala; antimikrobne agense poput benzil alkohola i metil parabine; antioksidanse poput limunske kiseline i natrij bisulfata; želatinozne agense poput etilenediamintetraoctene kiseline (EDTA); pufere poput acetate, citrate i fosfate; i agense za podešavanje toniciteta poput natrij klorida i dekstroze. Parenteralni pripravci mogu biti zatvoreni u ampulama, špricama za jednu uporabu ili višestrukim doznim bočicama načinjenih od stakla, plastike ili drugih pogodnih materijala. Puferi, prezervativi, antioksidansi i sl. mogu biti umetnuti ako je potrebno.
Kod intravenozne primjene, odgovarajući nosači uključuju fiziološku otopinu, fiziološku otopinu s fosfatnim puferom (PBS) i otopine koje sadrže agense za čvrstoću i otapala poput glukoze, polietilen glikola, polipropilenglikola i njihove mješavine. Liposomalne suspenzije uključujući i tkivno-specifične liposome mogu također biti pogodne kao farmaceutski prihvatljive nosače. Ovi mogu biti priređeni sukladno metodama poznatima primjerice iz opisa u Američkom patentu Br. 4,522,811.
Aktivni spojevi mogu se prirediti s nosačima koji ih štite od brze eliminacije iz tijela, poput formulacija s vremenskom odgodom oslobađanja ili s ovojnicama. Takvi nosači uključuju formulacije s kontroliranim oslobađanjem poput, ali bez da se time izbor ograničava, umetaka i sustava s mikrokapsuliranom dostavom i biorazgradivim, biokompatibilnim polimerima poput kolagena, etilen vinil acetata, polianhidrida, poliglikolne kiseline, poliortoestera, polimliječne kiseline i sl. Metode za pripremanje takvih formulacija poznate su stručnjacima.
Spojevi ovoga izuma mogu se primjenjivati oralno, parenteralno (IV, IM, depo-IM, SQ i depo-SQ), sublingvalno, intranazalno (inhalacija), intratekalno, lokalno ili rektalno. Uobičajene dozne formulacije već poznate stručnjacima pogodne su za dostavu spojeva ovoga izuma.
Spojevi ovoga izuma mogu se primjenivati enteralno ili parenteralno. Kada se primjenjuju oralno, spojevi ovoga izuma mogu se davati u uobičajenim doznim formulacijama za oralnu primjenu ako što je poznato stručnjacima. Ove dozne formulacije uključuju uobičajene krute jedinične dozne formulacije poput tableta i kapsula, ali i tekuće dozne formulacije poput otopina, suspenzija i eliksira. Kada se koriste krute dozne formulacije, poželjno je da budu s odgođenim oslobađanjem tako da se spojevi izuma mogu davati samo jednom ili dva puta dnevno.
Oralne dozne formulacije pacijentu se daju 1, 2, 3 ili 4 puta na dan. Poželjno je da se spojevi ovoga izuma daju do tri puta, a najpoželjnije jednom ili dva puta na dan. Tako, najpoželjnije je da se spojevi izuma daju u oralnoj doznoj formulaciji. Poželjno je da kada se koristi bilo koja oralna dozna formulacija da ista bude dizajnirana kako bi štitila spojeve izuma od kiselih uvjeta želuca. Tablete s unutrašnjom ovojnicom dobro su poznate stručnjacima. Dodatno, kapsule punjene s malim sferama omotanima radi zaštite od kiseline u želucu, su također poznate stručnjacima.
Kada se primjenjuje oralno, data količina, koja je dovoljno terapeutski učinkovita da inhibira beta-sekretazu, da inhibira nastanak A beta, da inhibira stvaranje naslaga A beta ili da tretira ili zaštiti od AB, iznosi od oko 0.1 mg/dnevno do oko 1.000 mg/dnevno. Poželjno je da se oralna doza kreće od oko 1 mg/dnevno do oko 100 mg/dnevno. Još je poželjnije da oralna doza bude od oko 5 mg/dnevno do oko 50 mg/dnevno. Podrazumijeva se da premda se pacijenta može početi tretirati s jednom dozom, da se ta doza tijekom vremena može mijenjati sukladno stanju pacijenta.
Spojevi ovoga izuma mogu se također pogodno dostaviti pomoću nano kristalnih dispergiranih formulacija. Priprema takvih formulacija je opisana, primjerice u Američkom patentu 5,145,684. Nano kristalne disperzije inhibitora proteaze HIV-a i metode korištene opisane su u Američkom patentu 6,045,829. Nano kristalne formulacije tipično omogućavaju bolju biodostupnost spojeva lijeka.
Spojevi ovoga izuma mogu se davati parenteralno, primjerice pomoću IV-a, IM-a, depo-IM-a, SC-a ili depo-SC-a. Kada se primjenjuju parenteralno, terapeutski učinkovita količina je od oko 0.5 pa do oko 100 mg/dnevno, najpoželjnije je od oko 5 pa do oko 50 mg/dnevno. Kada se koriste depo formulacije za injekcije koje se daju jednom mjesečno ili jednom u dva tjedana, doza treba biti od oko 0.5 mg/dnevno pa sve do oko 50 mg/dnevno, a mjesečna doza iznosi od oko 15 mg pa do oko 1,500 mg. Djelomično zbog zaboravnosti pacijenta s Alzheimer-ovom bolešću, poželjno je da parenteralna dozna formulacija bude depo formulacija.
Spojevi ovoga izuma mogu se davati sublingvalno. Kada se daju sublingvalno, spojevi ovoga izuma trebaju se davati jednom do četiri puta na dan u količinama opisanima ranije u objašnjenjima za IM primjenu.
Spojevi ovoga izuma mogu se davati intranazalno. Kada se daju preko nosa, odgovarajuće dozne formulacije su sprej za nos ili suhi puder, kako je već poznato stručnjacima. Doza spojeva ovoga izuma za intranazalnu primjenu je ona doza koja je ponuđena ranije za IM primjenu.
Spojevi ovoga izuma mogu se davati intratekalno. Kada se daju na taj način odgovarajuća dozna formulacija može biti ista kao i za parenteralnu doznu formulaciju kao što je već poznato stručnjacima. Doza spojeva ovoga izuma za intratekalnu primjenu je ista ona koja je ranije ponuđena za IM primjenu.
Spojevi ovoga izuma mogu se davati lokalno. Kada se daju na taj način, odgovarajuća dozna formulacija je krema, mast ili flaster. Zbog količine spojeva ovoga izuma koja se daje, najpoželjniji je flaster. Kada se daju lokalno, doza se kreće od oko 0.5 mg/dnevno pa do oko 200 mg/dnevno. Budući da je količina koja se može prenijeti pomoću flastera ograničena, dva ili više flastera se mogu koristiti. Broj i veličina flastera nije važna, ali ono što je važno i poznato stručnjacima je da se mora davati terapeutski učinkovita količina spojeva ovoga izuma. Spojevi ovoga izuma mogu se davati i rektalno pomoću supozitorija kao što je poznato stručnjacima. Kada se daju pomoću supozitorija, terapeutski učinkovita količina se kreće od oko 0.5 mg pa sve do oko 500 mg.
Spojevi ovoga izuma mogu se davati pomoću umetaka kao što je poznato stručnjacima. Kada se spoj ovoga izuma daje pomoću umetka, terapeutski učinkovita količina je ista ona koja je ranije predložena za depo primjenu.
Stoga inovacija ovoga izuma predstavljaju novi spojevi te metode za uporabu spojeva izuma. S obzirom na pojedinačne spojeve ovoga izuma te na poželjnu doznu formulaciju, stručnjak će znati kako prirediti i dati odgovarajuću doznu formulaciju.
Spojevi ovoga izuma koriste se na isti način, preko istih putova uzimanja, koristeći se istim doznim formulacijama te istim rasporedom uzimanja kako je ranije opisano za prevenciju i za tretman pacijenata s MC1-om (blagi spoznajni poremećaj) te za prevenciju ili odgađanje početka Alzheimer-ove bolesti kod onih za koje je vjerojatno da će MCI prerasti u AB, za tretiranje ili prevenciju Down-ovog sindroma, za tretman ljudi koji imaju Nasljedno cerebralno krvarenje s amiloidozom nizozemskog tipa, za tretman cerebralne amiloidne angiopatije i prevenciju njenih potencijalnih konsekvenci, primjerice pojedinačnih ili povratnih lobarnih krvarenja, za tretman drugih degenerativnih demencija, uključujući demencije miješanog vaskularnog i degenerativnog podrijetla, demencija povezanih s Parkinsonovom bolešću, demencija povezanih s progresivnom supranuklearnom oduzetosti, demencija povezanih s kortikalnom bazalnom degeneracijom i tretiranja tipa Alzheimer-ove bolesti karakterizirane difuznim tjelešcima po Lewy-u.
Spojevi ovoga izuma mogu se koristiti u kombinaciji, jedni s drugima ili s drugim terapeutskim agensima ili primjenjivati u pristupima koji se koriste za tretman ili prevenciju stanja koja su ranije nabrojana. Takvi agensi ili pristupi uključuju: inhibitore acetilkolin esteraze poput takrina (tetrahidroaminoakridin, poznat kao COGNEX®), donepezil hidroklorida, (poznat kao Aricept®) i rivastigmina (poznat kao Exelon®); inhibitore gama-sekretaze; agense protiv upala kao što su inhibitori ciklooksigeaze II; antioksidansi poput Vitamina E i ginkolida; imunološke pristupe poput, primjerice, imunizacije s peptidom A beta ili davanje protutijela na peptid A beta; statine; i izravne ili neizravne neurotropne agense poput Cerebrolysin®, AIT-082 (Emilieu, 2000, Arch. Neurol. 57:454), te druge buduće neurotropne agense.
Dodatno, spojevi ovoga izuma također se mogu koristiti s inhibitorima P-glikoproteina (P-gp). Uporaba inhibitora P-gp-a poznata je stručnjacima. Vidi primjerice, Cancer Research, 53, 4595-4602 (1993), Clin. Cancer Res., 2, 7-12 (1996). Cancer Research, 56, 4171-4179 (1996), Međunarodne prijave WO099/64001 i WO01/10387. Vrlo je važno da nivo inhibitora P-gp-a u krvi bude takav da inhibiranjem P-gp-a sprječava smanjuje nivoa spojeva ovoga izuma u krvi mozga. Kako bi se to postiglo inhibitor P-gp-a i spojevi ovoga izuma mogu se davati skupa, istim ili različitim putovima primjene ili u različitim vremenima. Važna stvar međutim, nije vrijeme davanja lijeka, već održavanje učinkovitog nivoa inhibitora P-gp-a u krvi.
Odgovarajući inhibitori P-gp-a uključuju ciklosporina A, verapamila, tamoksifena, quinidina, Vitamina E-TGPS, ritonavira, megestrol acetata, progesterona, rapamicina, 10,11-metanodibenzosuberana, fenotiazine, derivate akridina poput GF120918, FK506, VX-710, LY335979, PSC-833, GF-102,918 i druge steroide. Podrazumijeva se da će dodatni agensi istog učinka biti pronađeni u budućnosti te će se smatrati korisnima.
Inhibitori P-gp-a mogu se davati oralno, parenteralno, (IV, IM, IM-depo, SQ, SQ-depo), lokalno, sublingvalno, rektalno, intranazalno, intratekalno i pomoći implanta.
Terapeutski učinkovita količina inhibitora P-gp-a se kreće od oko 0.1 do oko 300 mg/kg/dnevno, a najpoželjnije je oko 0.1 do oko 150 mg/kg dnevno. Podrazumijeva se da se početna doza pacijentu može mijenjati tijekom vremena sukladno pacijentovom stanju.
Kada se primjenjuju oralno, inhibitori P-gp-a mogu se davati u uobičajenim doznim formulacijama za oralnu primjenu kao što je poznato stručnjacima. Ove dozne formulacije uključuju uobičajene krute jedinične dozne formulacije tableta i kapsula kao i tekuće dozne formulacije poput otopina, suspenzija i eliksira. Kada se koriste krute dozne formulacije, poželjno je da budu s odgođenim oslobađanjem kako bi se inhibitori P-gp-a mogli davati jednom ili dva puta na dan. Oralne dozne formulacije se daju pacijentu jednom do četiri puta na dan. Poželjno je da se inhibitori P-gp-a daju tri ili manje puta na dan, a najpoželjnije jednom ili dva puta. Tako, poželjno je da se inhibitori P-gp-a daju u obliku krutih doznih formulacija, a još su poželjnije krute dozne formulacije s odgođenim oslobađanjem koje se mogu davati jednom ili tri puta dnevno. Poželjno je da kada se koristi bilo koja dozna formulacija, da svaka bude dizajnirana kako bi zaštitila inhibitore P-gp-a od kiselih uvjeta želuca. Tablete s unutarnjim ovojnicama dobro su poznati stručnjacima. Dodatno, kapsule punjene s malim sferama od kojih je svaka zaštićena od kiselih uvjeta želuca, također su dobro poznate stručnjacima.
Dodatno, inhibitori P-gp-a mogu se davati parenteralno. Kada se daju paranteralno spojevi se mogu primjenivati kao IV, IM, depo-IM, SQ ili depo-SQ.
Inhibitori P-gp-a mogu se primjenjivati sublingvalno. Kada se daju sublingvalno, inhibitori P-gp-a trebaju se primjenjivati jednom do četiri puta dnevno u istim količinama kao za IM primjenu.
Inhibitori P-gp-a mogu se primjenjivati intranazalno. Kada se daju ovim putem, odgovarajuća dozna formulacija je nazalni sprej ili suhi puder kao što je poznato stručnjacima. Doziranje inhibitora P-gp-a za nazalnu primjenu isto je kao i za IM primjenu.
Inhibitori P-gp-a mogu se davati intratekalno. Kada se daju ovim putem odgovarajuća dozna formulacija može biti parenteralna dozna formulacija poznata stručnjacima.
Inhibitori P-gp-a mogu se davati lokalno. Kada se daju ovim putu, odgovarajuća dozna formulacija je krema, mast ili flaster. Zbog potrebne količine inhibitora P-gp-a najpoželjniji je flaster. Međutim, količina koja može biti dostavljena pomoću flastera je ograničena. Stoga, potrebna su dva ili tri flastera. Broj i količina flastera nije važan, ali ono što je važno je da terapeutska učinkovita količina inhibitora P-gp-a bude dostavljena kao što je poznato stručnjacima.
Inhibitori P-gp-a mogu se davati rektalno pomoću supozitorija kao što je poznato stručnjacima.
Inhibitori P-gp-a mogu se davati i pomoću umetaka kao što je poznato stručnjacima.
Nema ništa novoga u svezi s načinima primjene doznih formulacija inhibitora P-gp-a. Kada je poznat pojedinačni inhibitor P-gp-a te željena dozna formulacija, stručnjak bi znao prirediti odgovarajuću doznu formulaciju danog inhibitora P-gp-a.
Stručnjacima bi trebalo biti dovoljno jasno da će točna doza i frekvencija njene primjene ovisiti o pojedinačnom spoju izuma koji se daje, pojedinačnom stanju koje se tretira, složenosti stanja koje se tretira, starosnoj dobi, težini, općeg fizičkog stanja te drugih lijekova koje bi individua mogla uzimati kao što je dobro poznato liječniku koji je stručnjak za područje.
Inhibicija rezanja APP-a
Spojevi ovoga izuma inhibiraju rezanje APP-a između Met595 i Asp596 koji je označen kao izooblik APP695 ili rezanje njegovog mutanta ili rezanje u odgovarajućem mjestu drugih izooblika poput APP751 ili APP770, ili njegovih mutanata (ponekad označeno kao "mjesto beta sekretaze"). Bez da se vezujemo za pojedinačnu teoriju, smatra se da inhibicijom beta-sekretaze dolazi do inhibiranja nastanka beta amiloidnog peptida (A beta). Inhibitorna aktivnost se može pokazati jednom od mnoštva analiza, gdje je rezanje APP supstrata u prisutnosti enzima beta-sekretaze analizirano u prisutnosti inhibitornog spoja, pod uvjetima koji su dostatni da dovedu do rezanja u mjestu rezanja beta-sekretaze. Smanjenje rezanja APP-a u mjestu rezanja beta-sekretaze uspoređeno s netretiranom ili neaktivnom kontrolom korelirano je s inhibitornom aktivnosti. Sustav analiza koji se može koristiti da se demonstrira učinkovitost spojeva inhibitora iz ovoga izuma su od ranije poznati. Reprezentativni sustavi za analizu su opisani primjerice u Američkim Patentima Br. 5,942,400, 5,744,346 kao i u Primjerima koji slijede.
Enzimska aktivnost beta-sekretaze i nastanak A beta mogu se analizirati in vitro ili in vivo koristeći se prirodnim, mutiranim i/ili sintetičkim APP supstratima, prirodnim, mutiranim i/ili sintetičkim enzimima i spojevima za testiranje. Analiza može uključivati primarne ili sekundarne stanice koje eksprimiraju nativne, mutantne i/ili sintetičke APP-e i enzime, životinjske modelne sustave koji eksprimiraju nativne APP-e i enzime ili može koristiti transgenične životinjske modelne sustave koji eksprimiraju supstrat i enzim. Detekcija enzimske aktivnosti može se promatrati analiziranjem jednog ili više produkata rezanja, primjerice pomoću imunoanaliza, fluorometričkih ili kromogenih analiza, HPLC-a ili drugih načina detekcije. Spojevi s inhibitornim djelovanjem su oni spojevi koji posjeduju sposobnost smanjenja količine produkta koji nastaje nakon rezanja beta-sekretazom u usporedbu s kontrolom, gdje je rezanje posredovano beta-sekretazom u reakcijskom sustavu promatrano i mjereno u odsutnosti spojeva s inhibitornim djelovanjem.
Beta-sekretaza
Različiti oblici enzima beta-sekretaze su poznati te su dostupni i korisni za analizu enzimske aktivnosti i inhibiranja enzimske aktivnosti. Tu spadaju nativni, rekombinantni i sintetički oblici enzima. Humana beta-sekretaza poznata je kao Beta Site APP Cleaving Enzyme (BACE), Asp2 i mamapsin 2, te je karakterizirana, primjerice u Američkom Patentu Br. 5,744,346 i objavljenim PCT patentnim prijavama WO98/22597, WO00/03819, WO01/23533 i WO00/17369 kao i u znanstvenoj literaturi (Hussain i sur., 1999, Mol.Cell.Neurosci. 14:419-427; Vassar i sur., 1999, Science 286:735-741; Yan i sur., 1999, Nature 402:533-537; Sinha i sur., 1999, Nature 40:537-540 i Lin i sur., 2000, PNAS USA 97:1456-1460). Sintetički oblici enzima također su opisani (WO98/22597 i WO00/17369). Beta-sekretaza se može ekstrahirati i pročistiti iz tkiva ljudskog mozga te se može proizvesti u stanicama, primjerice stanicama sisavaca koje eksprimiraju rekombinantni enzim.
Najpoželjniji spojevi učinkovito inhibiraju 50% enzimatske aktivnosti beta-sekretaze kod koncentracije manje od 50 mikromola, a najpoželjnija je koncentracija od 10 mikromola ili manje, a još poželjnije je 1 mikromol ili manje, i konačno najpoželjnije je 10 nanomola ili manje.
APP supstrat
Analize koje omogućavaju detekciju inhibicije aktivnosti rezanja APP-a pomoću beta-sekrete mogu koristiti bilo koji oblik APP-a, uključujući "normalni" izotom od 695 amino kiselina kojeg su opisali Kang i sur., 1987, Nature 325:733-6, izotop od 770 amino kiselina kojeg su opisali Kitaguchi i sur., 1981, Nature 331:530-532 i varijante poput Švedske mutacije (KM670-1NL) (APP-SW), Londonske mutacije (V7176F) i druge. Vidi, primjerice Američki Patent Br. 5,766,846 i također Hardy, 1992, Nature Genet. 1:233-234 što predstavlja pregled svih poznatih mutacija. Dodatni korisni supstrati uključuju dijaboličke modifikacije amino kiselina, poput APP-KK koji je razotkriven, primjerice u WO 00/17369, fragmente APP-a i sintetičke peptide koji sadrže mjesto rezanja beta-sekretaze, poput divljeg tipa (DT) ili mutiranog oblika, na primjer SW koji je opisan u primjerice Američkim Patentima Br. 5,942,400 i WO00/03819.
APP supstrat sadrži APP mjesto u kojem reže beta-sekretaza (KM-DA ili NL-DA) na primjer, kompletan peptid APP ili varijantu, jedan APP fragment, rekombinant ili sintetički APP ili fuzijski protein. Najpoželjnije je da fuzijski proteini uključuju mjesto rezanja beta-sekretaze u peptidu koji ima ostatak koji je koristan za enzimatsku aktivnost, primjerice, takav koji ima karakteristike koje olakšavaju izolaciju ili detekciju. Takvi ostaci uključuju primjerice jedan epitop s antigenim karakteristikama kako bi se vezalo protutijelo, označeni ili drugi tip detekcijskog ostatka, vezni supstrat i sl.
Protutijela
Karakteristični produkti koji nastaju nakon rezanja APP-a mogu se odrediti imunotestom koristeći se različitim protutijelima, kako su primjerice opisali Pirttila i sur., 1999, Neuro.Lett. 249:21-4, ali i kako je opisano u Američkom Patentu Br. 5,612,486. Korsina protutijela za detekciju A beta uključuju, primjerice monoklonalno protutijelo 6E10 (Senetek, St. Louis, MO) koje specifično prepoznaje jedan epitop na amino kiselinama 1-16 A beta peptida; protutijela 162 i 164 (New York State Institute for Basic Research, Staten Island, NY) koja su specifična za ljudske A beta 1-40 i 1-42 te protutijela koja prepoznaju spojnu regiju beta-amilidnog peptida, tj. mjesto između ostataka 16 i 17 kako je opisano u Američkom Patentu Br. 5,593,846. Protutijela protiv sintetičkih peptida s ostacima 591 do 596 APP-a i protutijelo SW192 protiv 590-596 iz Švedske mutacije su također korisna u imunotestovima za APP te produkata njegovog rezanja, kako je opisano u Američkim Patentima pod Br. 5,604,102 i 5,721,130.
Test sustavi
Testovi (analize) za određivanje rezanja APP-a u mjestu rezanja beta-sekretaze poznati su od ranije. Primjeri tih testova su opisani primjerice u Američkim Patentima pod Br. 5,744,346 i 5,942,400 te predstavljeni u Primjerima koji slijede.
Bezstanični testovi
Primjeri za testove koji se mogu koristiti za određivanje inhibitorne aktivnosti spojeva ovoga izuma su opisani, primjerice u WO00/17369, WO 00/03819 i Američkim Patentima pod Br. 5,942,400 i 5,744,346. Takvi testovi se mogu izvesti u bezstaničnim inkubacijama ili u staničnim inkubacijama koristeći se stanicama koje eksprimiraju beta-sekretazu i APP supstrat koji ima mjesto rezanja beta-sekretaze.
APP supstrat koji sadrži mjesto rezanja APP-a beta-sekretazom, primjerice, kompletni APP ili varijanta, APP fragment ili rekombinant ili sintetički APP supstrat koji sadrži slijedeću amino kiselinsku sekvencu: KM-DA ili NL-DA inkubira se u prisutnosti beta-sekretaze, njenog fragmenta ili sintetičke ili rekombinantne polipeptidne varijante koja ima beta-sekretaznu aktivnost da učinkovito reže u mjestu rezanja beta-sekretaze u APP-u, pod uvjetima inkubacije koji pogoduju aktivnosti rezanja koji provodi enzimi. Odgovarajući supstrati ponekad mogu uključivati derivate koji mogu biti fuzijski proteini ili peptidi koji sadrže peptid supstrat i modifikaciju koja je korisna za ubrzanje pročišćavanja peptida ili produkata nastalih nakon rezanja beta-sekretazom. Korisne modifikacije uključuju ugradnju poznatog antigenog epitopa za vezanje protutijela; spajanje oznake ili ostatka koji se može detektirati, spajanje veznog supstrata i sl.
Pogodni uvjeti inkubacije za bezstanične sustave in vitro testova uključuju, primjerice: otprilike 200 nanomolarni do 10 mikromolarni supstrat, otprilike 10 do 200 pikomolarni enzim i otprilike 0.1 nanomolarni do 10 mikromolarni inhibitorni spoj, sve u vodenoj otopini, kod približne vrijednosti pH od 4 – 7, kod otprilike 37 ºC, u trajanju od oko 10 min do 3 sata. Ovakvi uvjeti inkubacije su samo primjer te se mogu varirati onako kako zahtijevaju pojedini spojevi koji se testiraju i/ili s obzirom na sustav mjerenja. Za optimizaciju inkubacijskih uvjeta za pojedinu komponentu testa treba se računati sa specifičnosti enzima beta-sekretaze koji se koristi, s njegovim pH optimumom te sa specifičnostima bilo kojih dodatnih enzima i/ili biljega koji se mogu koristiti u testu, i sl. Takva optimizacija je rutina te prekomjerno eksperimentiranje neće biti potrebno.
Jedan koristan test koristi fuzijski peptid koji ima maltozni vezni protein (MVP) fuzioniran na krajnjih 125 C-terminalnih amino kiselina iz APP-SW-a. MVP dio se može uhvatiti u testnom supstratu pomoću protutijela za hvatanje MVP-a. Inkubacija takvog fuzijskog proteina u prisutnosti beta-sekretaze dovodi do rezanja supstrata u mjestu rezanja beta-sekretaze. Analiza aktivnosti rezanja može se, primjerice provesti pomoću imunotesta koji detektira produkte rezanja. Jedan takav imunotest detektira jedinstveni epitop koji se nalazi na karboksi terminusu porezanog fuzijskog proteina, primjerice koristeći se protutijelom SW192. Ovaj test je opisan, primjerice u Američkom Patentu Br. 5,942,400.
Stanični test
Brojni stanični testovi mogu se koristiti za analizu aktivnosti beta-sekretaze i/ili procesiranja APP-a kako bi nastao A beta. Kontakt APP supstrata s enzimom beta-sekretaza u stanici u prisutnosti ili odsutnosti inhibitornog spoja iz ovoga izuma može se koristiti kako bi se demonstrirala njegova inhibitorna aktivnost koja koči beta-sekretazu. Najpoželjniji test je onaj koji u prisutnosti korisnog inhibitronog spoja pokazuje najmanje oko 30%, a još poželjniji su oni koji pokazuju najmanje 50% inhibicije enzimske aktivnosti uspoređeno s kontrolom koja ne sadrži inhibitor.
U jednoj izvedbi, koriste se stanice koje prirodno eksprimiraju beta-sekretazu. Alternativno, stanice se modificiraju kako bi eksprimirale rekombinantni enzim beta-sekretazu ili sintetičku varijantu spomenutog enzima. APP supstrat može se dodavati u medij stanične kulture, ali je poželjnije ukoliko se eksprimira u stanici. Stanice koje prirodno eksprimiraju APP, njegovu varijantu ili mutirani oblik APP-a, ili stanice transformirane kako bi eksprimirale izooblik APP-a, mutanta ili varijantu APP-a, rekombinantni ili sintetički APP, fragment APP-a ili sintetički APP peptid ili fuzijski protein koji sadrži APP mjesto rezanja beta-sekretaze mogu se koristit pod uvjetom da je eksprimirani APP izmijenjen kako bi mogao ostvarivati kontakt s enzimom, a da se pri tome enzimska aktivnost rezanja svakako može analizirati.
Humane stanične linije koje prirodno procesiraju A beta iz APP-a predstavljaju korisno sredstvo za testiranje inhibitorne aktivnosti spojeva iz ovoga izuma. Nastanak i oslobađanje A beta i/ili drugih produkata rezanja u medij kulture može se mjeriti, primjerice imunotestom poput Western hibridizacije ili imunotesta s vezanim enzimom (EIT) kao ELISA test.
Stanice koje eksprimiraju APP supstrat i aktivnu beta-sekretazu mogu se inkubirati u prisutnosti inhibitornog spoja kako bi se demonstrirala inhibicija enzimske aktivnosti u usporedbi s kontrolom. Aktivnost beta-sekretaze može se mjeriti analizom jednog ili više produkata APP supstrata. Primjerice, očekivalo bi se da inhibicija aktivnosti beta-sekretaze na APP supstratu smanji oslobađanje specifičnih produkata, poput A beta, koji nastaje nakon rezanja APP-a beta-sekretazom.
Premda oba tipa stanica, živčane i ne-živčane procesiraju i oslobađaju A beta, nivoi aktivnosti endogene beta-sekretaze su niski i često ih je teško detektirati EIT testom. Uporaba staničnih tipova koji imaju pojačanu aktivnost beta-sekretaze, pojačava procesiranje APP-a u A beta i/ili pojačava nastanak A beta, pa su ti sustavi poželjniji. Primjerice, transfekcija stanica sa Švedskom mutacijom APP-a (APP-SW); s APP-KK; ili s APP-SW-KK osigurava pojačanu aktivnost beta-sekretaze i nastanak količina A beta koje se mogu lakše mjeriti.
U takvim testovima, primjerice, stanice koje eksprimiraju APP i beta-sekretazu inkubiraju se u mediju kulture pod uvjetima pogodnima za enzimsku aktivnost beta-sekretaze tj. rezanja APP supstrata u specifičnom mjestu. Nakon izlaganja stanica inhibitornom spoju, količina A beta koji se oslobađa u medij i/ili količina fragmenata APP CTF99 u staničnom lizatu pada uspoređeno s kontrolom. Produkti rezanja APP-a mogu se analizirati, primjerice pomoću imuno reakcija sa specifičnim protutijelima kao što je ranije opisano.
Najpoželjnije stanice za analizu aktivnosti beta-sekretaze uključuju primarne ljudske živčane stanice, primarne transgenične životinjske živčane stanice u kojim je transgen sam APP te druge stanice poput onih iz stabilne stanične linije 293 koja eksprimira APP, primjerice APP-SW.
Testovi in vivo: životinjski modeli
Različiti životinjski modeli mogu se koristiti za analizu aktivnosti beta-sekretaze i/ili procesiranja APP-a do oslobađanja A beta kako je ranije opisano. Primjerice, transgenične životinje koje eksprimiraju eksprimiraju APP supstrat i enzim beta-sekretazu mogu se koristiti kako bi se demonstrirala inhibitorna aktivnost spojeva ovoga izuma. Određene modelne transgenične životinje opisane su u primjerice Američkim Patentima pod Br.: 5,877,399; 5,612,486; 5,387,742; 5,720,936; 5,850,003; 5,877,015 i 5,811,633, te u Ganes i sur., 1995, Nature 373:523. Najpoželjnije su one životinje koje pokazuju karakteristike u svezi s patofiziologijom AB. Davanje inhibitornih spojeva ovoga izuma transgeničnim miševima koje su ovdje opisane nudi dobru alternativu za prikazivanje inhibitorne aktivnosti spojeva. Davanje spojeva u farmaceutski učinkovitom nosaču i pomoću puta koji omogućava da do ciljnog tkiva dođe odgovarajuća količina lijeka također je poželjno.
Inhibicija aktivnosti rezanja APP-a beta-sekretazom u mjestu rezanja i oslobađanje A beta u ovim životinjama može se analizirati mjerenjem fragmenata rezanja u tjelesnim tekućinama poput cerebralne tekućine ili u tkivima. Analiza tkiva mozga u potrazi za naslagama A beta ili plakovima je međutim poželjnija.
Nakon kontakta APP supstrata s enzimom beta-sekretaza u prisutnosti inhibitornog spoja ovoga izuma te pod uvjetima dostatnim za enzimatsko rezanje APP-a i/ili oslobađanje A beta iz supstrata, spojevi ovoga izuma učinkovito reduciraju rezanje APP-a u specifičnom mjestu rezanja pomoću beta-sekretaze i/ili učinkovito reduciraju količinu oslobođenog A beta. Kada se takav kontakt ostvari davanjem inhibitornih spojeva ovoga izuma modelnoj životinji, primjerice kako je ranije opisano, spojevi učinkovito smanjuju naslage A beta u tkivu mozga životinje te smanjuju broj i/ili veličinu beta amiloidnih plakova. Kada se na taj način tretira čovjek, spojevi učinkovito inhibiraju ili usporavaju razvoj bolesti karakterizirane povećanom količinom A beta, usporavaju razvoj AB, i/ili sprječavaju početak ili razvoj AB u pacijentu s povećanim rizikom obolijevanja.
Definicije/Kratice
Slijedeće kratice/definicije koje se ovdje koriste su zamjenljive:
Sve temperature se izražavaju u Celzijusovim stupnjevima (°C).
TLC se odnosi na tankoslojnu kromatografiju.
psi se odnosi na funte/in2.
h se odnosi na sate.
HPLC znači visokotlačna tekuća kromatografija.
THF znači tetrahidrofuran.
LDA znači litij diizopropilamid.
DMF znači dimetilformamid.
DIPEA znači diizopropiletilamin
EDC znači etil-1-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid ili 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid.
HOBt znači 1-hidroksi benzotriazol.
HOAt znači 1-Hidroksi-7-azabenzotriazol.
HATU znači O-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N',N'-tetrametiluroniumheksafluorofosfat.
NMM znači N-metilmorfolin.
NBS znači N-bromosukcinimid.
TEA znači trietilamin.
BOC znači 1,1-dimetiletoksi karbonil ili t-butoksikarbonil, -CO-O-C(CH3)3.
CBZ znači benziloksikarbonil, -CO-O-CH2-fenil.
FMOC znači 9-fluorenilmetil karbonat.
TFA znači trifluorooctena kiselina, CF3-COOH.
CDI znači 1,1'-karbonildiimidazol.
Slana otopina se odnosi na vodenu zasićenu otopinu natrij klorida.
Kromatografija (kromatografija na kolonama i flash kromatografija) se odnosi na pročišćavanje/odvajanje eksprimiranih spojeva kao (potpora, eluent). Podrazumijeva se da su odgovarajuće frakcije izvučene te koncentrirane kako bi dale željen(e)og spoj(a)eve.
CMR se odnosi na C-13 magnetna rezonantna spektroskopija, kemijski pomaci su označeni u ppm (δ), preuzeto iz TMS-a.
NMR se odnosi na nuklearnu (protonsku) magnetnu rezonancijsku spektroskopiju, kemijski pomaci su označeni u ppm (d), preuzeto iz TMS-a.
IR se odnosi na infracrvenu spektroskopiju.
-fenil znači fenil (C6H5).
MS se odnosi na masenu spektrometriju izraženu u m/e, m/z ili masa/nabijena jedinica. MH+ se odnosi na pozitivni ion iz spoja plus vodikov atom. EI se odnosi na elektronski udar (sraz). CI se odnosi na kemijsku ionizaciju. FAB se odnosi na brzo bombardiranje atomima.
HRMS se odnosi na masenu spektrometriju visoke rezolucije.
Eter se odnosi na dietil eter.
Farmaceutski prihvatljiv se odnosi na one karakteristike i/ili supstance koje su prihvatljive pacijentu s farmakološko/toksikološkog stajališta te farmaceutskom kemičaru koji će proizvoditi lijek s fizičko/kemijskog stajališta što se tiče pripravka, formulacije, stabilnosti, pacijentove prijemčivosti i biodostupnosti.
Kada se koriste otapala u paru, njihovi odnosi se izražavaju kao zapremina/zapremina (z/z).
Kada se koristi topljivost krutine u otapalu, odnos krutine prema otapalu se izražava kao težina/zapremina (t/z).
BOP se odnosi na benzotriazol-1-iloksi-tris(dimetilamino)fosfonium heksafluorofosfat.
TBDMSCl se odnosi na t-butildimetilsilil klorid.
TBDMSOTf se odnosi na ester t-butildimetilsilil trifluosulfonične kiseline.
Trisomija 21 se odnosi na Down-ov sindrom.
APP, amiloidni prekursorski protein, definiran je kao bilo koji APP polipeptid, uključujući varijante APP-a, mutacije i izooblike, primjerice kako je opisano u Američkom Patentu Br. 5,766,846.
A beta, amiloidni beta peptid, definiran je kao bilo koji peptid koji nastaje kao posljedica rezanja APP-a pomoću beta-sekretaze, uključujući peptide od 39, 40, 41, 42 i 43 amino kiselina te krećući se od specifičnog mjesta rezanja prema amino kiselinama 39, 40, 41, 42 i 43.
Beta-sekretaza (BACE1, Asp2, Memapsin 2) je aspartil proteaza koja reže APP u amino-terminalnom kraju A beta. Ljudska beta-sekretaza je opisana, primjerice u WO00/17369.
"Farmaceutski prihvatljiv" se odnosi na one karakteristike i/ili supstance koje su prihvatljivi pacijentu s farmakološkog/toksikološkog stajališta te farmaceutskom kemičaru koji proizvodi lijek s fizičko/kemijskog stajališta što se tiče pripravka, formulacije, stabilnosti, pacijentove prijemčivosti i biodostupnosti.
Terapeutski učinkovita količina definira se kao ona učinkovita količina koja reducira ili smanjuje najmanje jedan simptom bolesti koja se tretira ili reducira ili odgađa početak jednog ili više kliničkih biljega ili simptoma bolesti.
Ovaj izum donosi spojeve, pripravke i metode za inhibiranje aktivnosti enzima beta-sekretaza i nastanak A beta peptida. Inhibicija aktivnosti enzima beta-sekretaza zaustavlja ili smanjuje nastanak A beta iz APP-a i reducira ili eliminira formiranje beta-amiloidnih naslaga u mozgu.
Osim ako nisu drugačije definirani, svi sintetički ili tehnički termini koji se ovdje koriste imaju uobičajeno značenje poznato stručnjacima kojima je ovaj izum i namijenjen. Sva ostala ranija otkrića koja se navode u prijavi, svi članci i reference, uključujući i patente ovdje su propisno citirani.
Ovaj izum dodatno je ilustriran slijedećim primjerima koji se ne trebaju smatrati ograničenjem ovog otkrića sukladno te u duhu specifičnih procedura razotkrivenih spomenutim primjerima.
Početni materijali i različiti međuprodukti mogu se dobiti iz komercijalnih izvora, prirediti iz komercijalno dostupnih organskih spojeva ili prirediti koristeći se dobro poznatim metodama sinteze.
Primjeri
Sinteza
Sinteza N-(3-amino-2-hidroksi-propil)-aril i heteroaril-alkilamida s formulom (I), formulom (Ia) i formulom (Ib)
Spojevi iz tablice 1 koji slijede se priređuju uobičajeno sukladno procedurama opisanima u shemama, primjerima i preparacijama navedenima u daljnjem tekstu. Imena svih ovdje navedenih spojeva izvedena su barem djelomično koristeći se programom za nomenklaturu Advanced Chemistry Development Inc. (ACD), ili koristeći se s programom IUPAC Name Batch u verzijama 4, 4.5 ili 5, ili s programom Chemdraw Ultra u verzijama 6.0 ili 6.02.
Tablica 1
[image]
Tablica 1 - nastavak
[image]
Tablica 2
[image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image]
Sinteza N-(3-amino-2-hidroksi-propil)-cikloalkila i heterociklil-alkilamida s formulom (I), formulom (Ic) i formulom (Id)
Primjer 1
Sinteza 2-(4-butil-2,3-dioksopiperazin-1-il)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}acetamid hidroklorida (206)
Korak A (4-Butil-2,3-diokso-piperazin-1-il)-octena kiselina
[image]
i
N-butiletilendiamin (2.0 mL, 14 mmola) i dietiloksatat (2.1 mL, 15 mmol) simultano se dodaju u ledeno hladni iPrOH (30 mL) pod dušikom. Nastala otopina se grije do sobne temperature a onda se zagrijava pod refluksom u trajanju od 6 sati. Mješavina se tada koncentrira flash kromatografijom uz proces eluiranja s 0.10 MeOH:0.01 7N NH3 u MeOH:0.89 CH2Cl2 kako bi se dobio kruti bijeli uljni piperazin. Ovaj piperazin (2.4 g, 14 mmol) se otapa u suhom DMF-u (25 mL), ohladi se na 0 °C te ostavi u atmosferi s dušikom. Kruti NaH (60% u mineralnom ulju, 0.62 g, 16 mmol) se tada dodaje a nastala mješavina se miješa na sobnoj temperaturi u trajanju od 6 sati. Mješavina se vraća na led, nakon čega se polagano dodaje t-butilbromoacetat (2.3 mL, 16 mmol). Nastala otopina se mješa u trajanju od jednog sata na sobnoj temperaturi prije je hlađenja dodavanjem slane otopine s razrijeđenim EtOAc. Faze se razdvoje a organska faza se nadalje ekstrahira tri puta sa slanom otopinom, osuši s Na2SO4 te koncentrira kako bi nastalo žuto-narančasto ulje. Produkt se izolira na kromatografskim kolonama eluiranjem s heptan:EtOAc-om u odnosu 1:1 s 1% 7N NH3 u metanolu kako bi nastao ester u obliku kristalične krutine (1.4 g, 5.0 mmol, 36%) (M+H: 285.2). Ester se tada konvertira u odgovarajuću kiselinu i dodavanjem trifuoroctene kiseline (6 mL) u ledeno hladnu otopinu estera (0.52 g, 2.0 mmol) u 10 mL CH2Cl2. Nakon miješanja u trajanju od dva sata na sobnoj temperaturi, reakcijska otopina je koncentrirana pod vakuumom kako bi nastao i.
Korak B Sinteza spoja 206
Otopina produkta i (0.12 g, 0.53 mmol), HATU-a (0.25 g, 0.66 mmol) i HOAT-a (0.09 g, 0.66 mmol) u 5 mL suhog DMF-a mješa se u trajanju od jednog sata na sobnoj temperaturi prije no je dodana otopina benzil estera [3-amino-4-(3,5-difuoro-fenil)-2-hidroksi-butil]-(4-etil-benzil)-karbamične kiseline (0.20 g, 0.40 mmol) i diizopropiletilamina (0.3 mL, 1,7 mmol) u 5 mL suhog DMF-a. Nastala otopina se mješa preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcijska otopina se tada hladi dodatkom 1M HCl, razrijeđenog s EtOH, a faze se razdvajaju. Organska faza se nadalje ekstrahira s 3x 1M HCl, 3x sa zasićenim NaHCO3 i 3x sa slanom otopinom. Organska faza tada se osuši preko Na2SO4, koncentrira u obliku narančastog ulja te pročisti na kolonama za kromatografiju eluiranjem s heptan:EtOAc-tom u odnosu 1:1 kako bi nastao N-zaštićeni produkt u obliku bijele krutine (0.06 g, 0.09 mmol, 22%). N-produkt se tada kombinira paladijem na ugljiku i to s 10% od vlastite težine (0.015 g, 20% težine) u 10 mL metanola te se ostavi u atmosferi od H2 pod tlakom od 4 psi u trajanju od 3 sata. Reakcijska mješavina se tada filtrira, koncentrira te pročisti na kolonama za kromatografiju eluiranjem s 0.04 MeOH:0.01 7H NH3 u MeOH: 0.95 CH2Cl2 kako bi se dobio produkt 206 kao slobodna baza. Sol HCl-a se priređuje otapanjem slobodne baze u 1 mL metanola, dodavanjem 2 mL 7N metanolične HCl te koncentriranjem otopine kako bi nastao produkt 206 u obliku soli HCl-a (0.03 g, 0.052 mmol, 60%) (M+H: 545.3).
Primjer 2
Sinteza 2-(4-etil-2,3-dioksopiperazin-1-il)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}acetamid hidroklorid (207)
Korak A (4-Etil-2,3-diokso-piperazin-1-il)-octena kiselina
[image]
ii
Otopini N-etilpiperazin-2,3-diona (1.0 g, 7.0 mmol) u 10 mL t-butanola na ledu dodan je kruti K2CO3 (1.1 g, 8.0 mmol). Nakon miješanja od nekoliko minuta dodan je t-butilbromoacetat kap po kap (1.2 mL, 8.1 mmol). Nastala mješavina je miješana preko noći na sobnoj temperaturi. Tada se t-butanol otopi u cikloheksanu kako bi reakcijska smjesa prestala biti azeotropna, a ostatak se raspodijeli između EtOH i slane otopine. Faze su odvojene, a organska faza je ekstrahirana 2x s 1M HCl, 2x s zasićenim NaHCO3, i 2x sa slanom otopinom; nakapana preko Na2SO4; te koncentrirana kako bi nastao ester u obliku bijele krutine (0.35 g, 1.4 mmol, 19%). Ester je tada koncentriran u odgovarajuću kiselinu ii dodavanjem trifluorooctene kiseline (3 mL) ledeno hladnoj otopini estera (0.35 g, 1.4 mmol) u 5 mL CH2Cl2. Nakon miješanja u trajanju od dva sata na sobnoj temperaturi reakcijska otopina je koncentrirana u visokom vakuumu kako bi nastao H u kvantitativnom prinosu.
Korak B
Otopina produkta ii (0.27 g, 1.3 mmol), HOBT-a (0.27 g, 2 mmol) i EDC-a (0.36 g, 1.9 mmol) u 3 mL suhog DMF-a miješana je na sobnoj temperaturi u trajanju od 45 minuta. Otopina je tada dodana otopini benzil estera [3-amino-4-(3,5-difuoro-fenil)-2-hidroksi-butil]-(4-etil-benzil)-karbamične kiseline (0.63 g, 1.3 mmol) i N-metilmorfolina (0.90 mL, 8.2 mmol) u 3 mL suhog DMF-a. Nastala otopina tada je miješana preko noći na sobnoj temperaturi nakon čega je ohlađena dodavanjem zasićenog NaHCO3 i razrijeđenog EtOAc. Faze su razdvojene, a organska faza je dalje ekstrahirana 1x s 1M HCl, 2x s zasićenim NaHCO3 i 2x sa slanom otopinom; osušena preko Na2SO4; koncentrirana; te pročišćena na kolonama za kromatografiju eluiranjem s heptan:EtOAc-tom u odnosu 1:1 (500 mL), a onda s 10% MeOH u CH2Cl2 kako bi nastao zaštićeni produkt. Slobodna baza je tada priređena kombiniranjem zaštićenog produkta (0.17g, 0.26 mmol) i Pearlman-ovog katalizatora (0.04 g, 20% težine) u 15 mL metanola te ostavljanjem mješavine u atmosferi H2 pod tlakom od 5 psi-a u trajanju od 2.5 sati. Mješavina je tada filtrirana, provedena kroz mali čep silikonskog gela te koncentrirana kako bi nastala slobodna baza 207. Ovaj produkt je preveden u sol HCl-a 207 otapanjem slobodne baze 207 u 1 mL metanola, dodavanjem 2 mL 7N matanolne HCl te koncentriranjem otopine kako bi nastao produkt 207 u obliku bijele krutine (0.13 g, 0.21 mmol, 93%) (M+H:517.26).
Primjer 3
Sinteza 2-(4-butil-3-oksopiperazin-1-il)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}acetamid dihidroklorid (208)
Korak A Tert-butilni ester 3-okso-piperazin-1-karboksilne kiseline
[image]
iii
Oksopiperazin (3.38 g, 34 mmol) je otopljen u 20 mL CH2Cl2. Dodan je Et3N (9.5 mL, 68 mmol), a nakon njega i BOC2O (7.4 g, 34 mmol). Otopina je miješana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 sata, nakon čega je reakcija ugašena dodavanjem slane otopine. Faze su razdvojene, a organska faza je oprana sa slanom otopinom, 1 M vodenim KH2PO4 i osušena preko Na2SO4. Mješavina je filtrirana i koncentrirana kako bi nastao produkt iii u obliku bijele krutine (6.1 g, 30 mmol, 90%). (Mr: M+H: 199.0).
Korak B Tert-butil ester 4-butil-3-okso-1-karboksilne kiseline
[image]
iv
Otopina oksopiperazina iii (6.1 g, 30 mmol) i n-butil jodid (3.5 mL, 31 mmol) u bezvodnom DMF-u (60 mL) i bezvodnom THF-u (20 mL) dodana je u ledeno hladnu suspenziju natrij hidrida (1.32 g, 33 mmol) u 20 mL bezvodnog DMF-a u atmosferi dušika. Hladna kupelj je odstranjena a mješavina je miješana na sobnoj temperaturi u trajanju od 5 h, nakon čega je ugašena dodavanjem slane otopine i razrjeđivanjem s etil acetatom. Faze su razdvojene, a organska faza je oprana sa slanom otopinom i osušena preko Na2SO4. Mješavina je filtrirana i koncentrirana kako bi nastalo ulje koje je pročišćeno flash kromatografijom na koloni BIOTAGE 40 M eluiranjem s 100 mL heptana, a nakon toga s MeOH/7N NH3 u MeOH/CH2Cl2 u odnosu 3/1/96 kako bi se dobio produkt iv u obliku bezbojnog ulja (6.8 g, 27 mmol, 89%). (Mr:M+H: 257.4).
Korak C 1-Butil-piperazin-2-one
[image]
v
Oksopiperazin iv je otopljen u 10 mL CH2Cl2 u atmosferi N2, nakon čega je dodano 15 mL TFA. Otopina je miješana na sobnoj temperaturi u trajanju od 6 h. Otopina je koncentrirana u uvjetima smanjenog tlaka, otopljena u vodi, zalužnjena dodavanjem krute NaOH te ekstrahirana s etil acetatom. Združeni ekstrakti su osušeni preko Na2SO4. Mješavina je filtrirana i koncentrirana kako bi nastao produkt v u obliku narančastog ulja (3 g, 19 mmol, 76%). (Mr:M+H: 157.3).
Korak D Metilni ester (4-butil-3-okso-piperazin-1-il)-octene kiseline
[image]
vi
Oksopiperazin v (0.4 g, 2.6 mmol) kombinira se s diizopropiletilaminom (0.55 mL, 3.2 mmol) u 5 mL metanola na ledu, u atmosferi N2. Metil bromoacetat (0.27 mL, 2.9 mmol) se dodaje kap po kap a otopina se mješa na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 sata, nakon čega se gasi dodavanjem 1 M KH2PO4 i razrjeđuje s etil acetatom. Faze se razdvajaju, a organska faza se opere s 1 M KH2PO4 i zasićenim vodenim NaHCO3. Združene vodene faze se ekstrahiraju s etil acetatom. Združene organske faze se osuše preko Na2SO4. Mješavina se filtrira i koncentrira kako bi nastalo ulje koje se pročišćava flash kromatografijom na koloni BIOTAGE 40S eluiranjem s 500 mL heptana, a onda s hetan/EtOAc-tom u odnosu 1/1 te s CH2Cl2/MeOH u odnosu 9/1 kako bi se dobio produkt v kao bezbojno ulje (0.29 g, 1.3 mmol, 50%). (Mr: M+H: 229.2).
Korak E (4-Butil-3-okso-piperazin-1-il)-octena kiselina
[image]
vii
Oksopiperazin vi se otapa u 5 mL metanola, nakon čega se dodaje 5 mL suspenzije litij hidroksid monohidrata (0.3 g, 7.1 mmol) u vodi. Mješavina je miješana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 dana. Mješavina je koncentrirana u uvjetima reduciranog tlaka te suspendirana u vodi. Mješavina je tretirana s 10 mL octene kiseline i ekstrahirana s EtOAc. Združeni organski ekstrakti su osušeni preko Na2SO4. Mješavina je filtrirana i koncentrirana kako bi nastao produkt vii u obliku bezbojnog ulja (0.15 g, 0.7 mmol, 56%). (Mr:M-H: 215.4).
Korak F Benzilni ester [3-[2-(4-butil-3-okso-piperazin-1-il)-acetilamino]-4-(3,5-difluoro-fenil)-2-hidroksi-butil]-(3-etil-benzil)-karbamične kiseline
[image]
viii
Oksopiperazin vii (0.16 g, 0.75 mmol) je kombiniran s HOAt-om (0.11 g, 0.81 mmol) i HATU-om (0.31 g, 0.82 mmol) u 5 mL suhog DMF-a na temperaturi od 0 °C u atmosferi N2. Nakon 0.5 h dodana je otopina diizopropiletilamina (0.39 mL, 2.2 mmol) i benzilnog estera [3-amino-4-(3,5-difluoro-fenil)-2-hidroksi-butil]-(4-etil-benzil)-karbamične kiseline (0.38 g, 0.81 mmol) u 5 mL bezvodnog DMF-a. Otopina je miješana u trajanju od 16 h na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena dodavanjem 1M HCl i razrijeđena s etil acetatom. Faze su razdvojene, a vodeni sloj je ekstrahiran s etil acetatom. Združene organske faze su oprane s 1M HCl, zasićene s vodenim NaHCO3 i osušene preko Na2SO4. Mješavina je filtrirana i koncentrirana kako bi nastalo ulje koje je pročišćeno pomoću flash kormatografije na koloni BIOTAGE 40S eluiranjem s 400 mL heptana, a nakon toga s 1 L heptan/EtOAc u odnosu 2/1 i CH2Cl2/MeOH u odnosu 97/3 kako bi se dobio H u obliku žutog ulja (0.2 g, 0.3 mmol, 40%). (Mr:M+H: 665.3)
Korak G 208
Oksopiperazin viii je razrijeđen u 10 mL metanola, nakon čega je dodan paladij (II) hidroksi (0.04 g). Mješavina je hidrogenizirana pod tlakom od 3 psia u trajanju od 2 sata, filtrirana i koncentrirana kako bi nastalo bezbojno ulje koje je pročišćeno pomoću flash kromatografije na koloni BIOTAGE 40S eluiranjem s CH2Cl2/MeOH u odnosu 97/3, a nakon toga s CH2Cl2/MeOH u odnosu 97/3, a nakon toga s CH2Cl2/MeOH/7N NH3 u MeOH u odnosu 90/9/1 kako bi se dobilo bezbojno ulje. Ulje se otapa u 3 mL MeOH i tretira sa 2 mL 1 N HCl u dieter eteru. Otapala su odstranjena u uvjetima smanjenog tlaka kako bi nastao produkt 208 u obliku dvojne soli HCl-a (0.030 g, .05 mmol, 17%). (Mr:M+H: 531.0).
Primjer 4
Sinteza (2R)-2-(4-butil-3-oksopiperazin-1-il)-N-{(1S,2R)-1-(3,5.difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}propanamid (209)
Spoj 209 se priređuje pomoću metoda opisanih ranije u Primjeru 3 supstitucijom metil (s)-2-(trifluorometilsulfoniloksi)propionata s metil bromoacetatom za sintezu međuprodukta vi. (Mr:M+H: 229.2).
Primjer 5
Sinteza 2-(1-butil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}acetamida (210)
Korak A 1-Butil-4-metil-1H-piridin-2-one
[image]
ix
Otopina 2-bromo-4-metilpiridina (7.25 g, 42.1 mmol) i 1-jodobutana (5.8 mL, 50.6 mmol) se grije na 100 °C u trajanju od 16 h. Ostatak s mrvi s dietil eterom kako bi se dobila tamno žuta guma. Dodan je etil alkohol (100 mL), a nakon toga 1 N NaOH (50 mL). Otopina je miješana u trajanju od 4 h, nakon čega je dodan NaOH (1.5 g). Nakon 2 h otopina je raspodijeljena između etil acetata i H2O te je zasićena. Vodena faza je ekstrahirana s etil acetatom, a združene organske faze su oprane sa slanom otopinom te osušene preko MgSO4. Mješavina je filtrirana i koncentrirana kako bi nastalo tamno ulje koje je pročišćeno flash kromatografijom (etil acetat/heptan u odnosu 1/1) kako bi nastao produkt ix u obliku žutog ulja (2.95 g, 34% u 2 koraka). (Mr:M+H:166.0).
Korak B (1-Butil-2-okso-1,2-dihidro-piridin-4-il)-octena kiselina
[image]
x
Otopina piridinona ix (1.7 g, 10.3 mmol) u 20 mL bezvodnog THF-a dodana je kap po kap u otopinu LDA (2 M, 5.7 mL, 6.05 mmol) u 40 mL bezvodnog THF-a na temperaturi od -78 °C. Otopina je miješana u trajanju od 45 minuta nakon čega je dodan kruti CO2 (10 g). Nakon 0.5 h mješavina je prelivena preko H2O te zakiseljena s 1 N HCl. Otopina je koncentrirana u uvjetima smanjenog tlaka i ekstrahirana s etil acetatom i CH2Cl2. Združene organske faze su osušene preko MgSO4, filtrirane i koncentrirane kako bi nastala krutina koja je pročišćena pomoću flash kromatografije (CH2Cl2/MeOH u odnosu 9/1) kako bi nastao x u obliku krutine (1.4 g, 66%). (Mr: M + H: 210.0).
Spoj 210 se priređuje iz produkta x pomoću procedure opisane ranije u Primjeru 3. (Mr:M+H:526.2).
Primjer 6
Sinteza 2-(1-butil-2-oksopiperidin-4-il)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}acetamida (211)
Korak A (1-Butil-2-okso-piperidin-4-il)-octena kiselina
[image]
xi
Mješavina piridinona x (0.81 g, 3.9 mmol), paladij (II) hidroksida (0.84 g) i 15 mL etanola hidrogenizira se pod tlakom od 33 psia u trajanju od 4 dana. Mješavina je filtrirana kako bi nastao xi u obliku bezbojnog ulja (0.83 g, 100%). (Mr:M+H:214.1).
Spoj 211 se priređuje iz produkta xi pomoću procedure koja je opisana ranije u Primjeru 3 (36% prinosa). (Mr:M+H: 530.1).
Primjer 7
Sinteza 2-(4-butil-2,5-dioksopiperazin-1-il)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}acetamida (212)
Korak A Benzilni ester [benziloksikarbonilmetil-(2-tert-butoksikarbonilamino-acetil)-amino]-octene kiseline
[image]
xii
Otopina Boc-glicina (2 g, 11.4 mmol), DIPEA (4 mL, 22.8 mmol) i bezvodnog DMF-a (20 mL) u atmosferi N2 ohlađena je u ledenoj kupelji. Dodani su HATU (4.34 g, 11.4 mL) i HOAt (1.55 g, 11.4 mL), a nakon 0.5 h je dodan i amin R. Ledena kupelj je odstranjena, a otopina je miješana u trajanju od 16 h. Otopina je raspodijeljena između etil acetata i 1 N HCl te zasićena. Organski sloj je opran s vodenim NaHCO3, H2O, sa slanom otopinom te osušen preko MgSO4. Mješavina je filtrirana i koncentrirana kako bi nastao xii u obliku svjetlo narančaste gume (5.05 g, 94%). (Mr: M + H: 471.3).
Korak B Benzilni ester (2,5-diokso-piperazin-1-il)-octene kiseline
[image]
xiii
Međuprodukt xii (4.8 g, 10.2 mmol) dodan je otopini bezvodnog CH2Cl2 (10 mL) i TFA (10 mL) u atmosferi N2. Nakon 2 h otapala su odstranjena u uvjetima smanjenog tlaka a ostatak je raspodijeljen između CH2Cl2 i vodenog NaHCO3 te zasićen. Organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentriran kako bi nastala krutina koja je smrvljena s heptanom kako bi nastao xiii u obliku žutosmeđe tijestaste krutine (2.0 g, 75%). (Mr: M + H: 263.1).
Korak C Benzilni ester (4-butil-2,5-diokso-piperazin-1-il)-octene kiseline
[image]
xiv
Doksopiperazin xiii (1.0 g, 3.81 mmol) dodan je mješavini NaH (60%, 0.18 g, 4.57 mmol) u bezvodnom DMF-u (20 mL) u atmosferi N2. Mješavina postaje homogena, nakon čega se dodaje 1-jodobutan (0.48 mL, 4.19 mmol). Nakon 16 h otopina je raspodijeljena između etil acetata i H2O te zasićena. Vodeni sloj je ekstrahiran s etil acetatom, a združene organske faze su oprane s H2O, slanom otopinom te osušene preko MgSO4. Mješavina je filtrirana i koncentrirana kako bi nastalo ulje koje je pročišćeno pomoću flash kromatografije (CH2Cl2, a nakon toga s CH2Cl2/MeOH u odnosu 98/2) kako bi nastao produkt xiv u obliku bijele krutine (0.6 g, 50%). (Mr: M + H: 319.3).
Korak D (4-Butil-2,5-diokso-piperazin-1-il)-octena kiselina
[image]
xv
Mješavina dioksopiperazina xiv (0.4 g, 1.26 mmol), 10% Pd/C (0.025 g) i EtOH (10 mL) se hidrogenizira pod tlakom od 20 psi u trajanju od 8 h. Mješavina je filtrirana i koncentrirana kako bi nastao xv u obliku žućkastobijele krutine (0.28 g, 97%). (Mr: M + H: 229.1).
Spoj 212 se priređuje iz produkta xv pomoću procedure opisane ranije u Primjeru 3. (Mr:M+H:545.2).
Primjer 8
Sinteza N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(3-okso-4-propilcikloheksil)acetamida (213)
Korak A Dietilni ester 2-(3-okso-4-propil-cikloheksil)-melonične kiseline
[image]
xvi
Otopina natrij metala (30 mg, 1.30 mmol) u apsolutnom etanolu (4.0 mL) mješa se na temperaturi od -10 °C u trajanju od 0.5 h. Dodan je dietil malonat (3.5 mL, 23 mmol) na temperaturi od -10 °C nakon čega je dodana otopina 6-propil-cikloheks-2-enona (3.0 g, 21.7 mmol) u apsolutnom etanolu (3.0 mL). Reakcijska mješavina je miješana dodatnih 12 h na sobnoj temperaturi. Reakcijska mješavina tada je zakiseljena do pH 3.0 s 10% otopinom klorovodične kiseline te ekstrahirana nekoliko puta s dietil eterom. Združeni eterski ekstrakti su oprani s vodom i zasićenim natrij kloridom, osušeni (natrij sulfat), filtrirani i koncentrirani u uvjetima smanjenog tlaka kako bi se dobilo žuto ulje. Pročišćavanje flash kolonskom kromatografijom (silikon, heksani/etil acetat u odnosu 83/17) daje diester xvi (5.07 g, 91%) u obliku svjetlo žutog ulja: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.21 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.20 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.30 (s, 0.5H), 3.28 (s, 0.5H), 2.67-1.55 (m, 8H), 1.43-1.11 (m, 10H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 1.5H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 1.5H).
Korak B (3-Okso-cikloheksil)-octena kiselina
[image]
xvii
Otopina diestera xvi (2.37 g, 7.94 mmol) u 1 N kalij hidroksidu (16.27 mL, 16.27 mmol) grije se pod refluksom u trajanju od 2 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, razrijeđena s vodom i ekstrahirana s metilen kloridom. Vodena faza je zakiseljena do pH 1-2 s 6 N otopinom klorovodične kiseline nakon čega je grijana pod refluksom u trajanju od 2 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i ekstrahirana nekoliko puta s metilen kloridom. Združene faze su oprane s vodom, zasićene s natrij kloridom, osušene (natrij sulfat), filtrirane i koncentrirane u uvjetima smanjenog tlaka kako bi se dobilo svjetlo žuto ulje. Pročišćavanje flash kolonskom kromatografijom (silikon, heksani/etil acetat s 1% ledenom octenom kiselinom u odnosu 2:1) daje karboksilnu kiselinu xvii (1.42 g, 91%) u obliku bijele krutine: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.71-1.12 (m, 14H), 1.11-0.82 (m, 3H); ESI MS m/z 197 [M - H]-.
Korak C 213
Miješanoj otopini kiseline xvii (244 mg, 1.23 mmol) i N,N-diizopropil etilamina (214 μL, 1.23 mmol) u metilen kloridu (7.0 mL) dodan je HBTU (513 mg, 1.35 mmol), a reakcijska mješavina se mješa u trajanju od 0.5 h. Ovoj otopini je dodana otopina 3-amino-4-(3,5-difluoro-fenil)-1-(3-etil-benzilamino)-butan-2-ola (500 mg, 1.35 mmol) (pripremljenog sukladno proceduri koja je opisana u Američkoj patentnoj prijavi 09/895,871, podnešene 29. lipnja 2001.) i N,N-diizopropiletilenamina (428 μL, 2.46 mmol) u metilen kloridu (7.0 mL), nakon čega je reakcijska mješavina miješana u atmosferi dušika u trajanju 18 h. Reakcijska mješavina je tada razrijeđena s dodatnom količinom metilen klorida i oprana sa zasićenim natrij bikarbonatom, 0.5 N otopinom klorovodične kiseline, sa zasićenim natrij kloridom, osušena (natrij sulfat), filtrirana te koncentrirana u uvjetima smanjenog tlaka kako bi se dobio uljasti ostatak. Pročišćavanje flash kolonskom kromatografijom (silikon, metanol/metilen klorid u odnosu 7:93) daje produkt 213 (360 mg, 33%) u obliku bijele krutine: točka taljenja je 52-54 °C; IR (ATR) 2960, 2932, 1698, 1627, 1596, 1533 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.33-7.30 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 2H), 6.85-6.82 (m, 2H), 6.79-6.63 (m, 1H), 4.08-4.00 (m, 3H), 3.74-3.69 (m, 1H), 3.25-3.19 (m, 1H), 3.06-2.95 (m, 1H), 2.87-2.83 (m, 1H), 2.69-2.64 (m, 2H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.24-2.20 (m, 1H), 2.12-1.95 (m, 5H), 1.69-1.65 (m, 2H), 1.37-1.32 (m, 8H), 1.16-1.08 (m, 2H), 0.92-0.88 (m, 3H); ESI MS m/z 515 [C30H40F2N2O3 + H]+.
Primjer 9
Sinteza N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-1-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(3-oksocikloheksil)acetamida (214)
Korak A Dietil ester 2-(3-okso-cikloheksil)-malonska kiselina
[image]
xviii
Diester xviii se priređuje u prinosu od 88% iz cikloheksil-2-enona metodom koja je opisana za sintezu diestera xvi: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.44-4.12 (m, 4H), 2.88-1.22 (m, 16H).
Korak B (3-Okso-cikloheksil)-octena kiselina
[image]
xix
Kiselina xix se priređuje u prinosu od 70% iz diestera xviii metodom koja je opisana za sintezu produkta xvii: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.58-1.92 (m, 7H), 1.80-1.61 (m, 1H), 1.52-1.42 (m, 1H); ESI MS m/z 155 [M - H]-.
Korak C 214
Produkt 214 se priređuje u prinosu od 23% iz kiseline xix metodom opisanom za sintezu produkta 213 (Korak C): bijela krutina; točka taljenja je 139.5-149.8 °C; IR (ATR) 3313, 3258, 2940, 1702, 1627, 1595, 1541 cm-1; 1H NMR (500 MNz, DMSO-d6) δ 7.78-7.74 (m, 1H), 7.22-6.89 (m, 7H), 4.95 (s, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.46 (s, 1H), 3.02-2.99 (m, 1H), 2.60-2.54 (m, 4H), 2.20-2.12 (m, 3H), 1.93-1.82 (m, 5H), 1.54-1.36 (m, 2H), 1.18-1.08 (m, 4H); ESI MS m/z 473 [C27H34F2N2O3 + H]+; Analitič. Proračun za C27H34F2O3: C, 68.62; H, 7.28; N, 5.93. Nađeno: C, 68.40; H, 7.06; N, 5.85.
Primjer 10
Sinteza benzilnog estera [3-amino-4-(3,5-difluoro-fenil)-2-hidroksi-butil]-(4-etil-benzil)-karbamične kiseline
Otopini tert-butilnog estera [1-(3,5-difluoro-benzil)-3-(3-etil-benzilamino)-2-hidroksi-propil]-karbamične kiseline (16.1 g, 37 mmol) i trietilamina (6.2 mL, 44mmol) u 80 mL bezvodnog THF-a u atmosferi N2 na temperaturi 0 °C dodan je benzilkloroformat (5.8 mL, 41 mmol). Otopina je ugrijana do sobne temperature i miješana u trajanju od 16 h. Otopina je ugašena sa slanom otopinom i koncentrirana kako bi se odstranila većina THF-a. Ostatak je razrijeđen s etil acetatom i razdvojen. Organska faza je oprana s 1 M KH2PO4, zasićena s NaHCO3 i osušena preko Na2SO4. Mješavina je filtrirana i koncentrirana kako bi nastala bijela krutina koja je pročišćena na koloni BIOTAGE 40M eluiranjem s 400 mL heptana, a nakon toga s heptan/EtOAc u odnosu 4/1 kako bi se dobio benzilni ester [3-tert-butoksikarbonilamino-4-(3,5-difluoro-fenil)-2-hidroksi-butil]-(3-etil-benzil)-karbamične kiseline u obliku bijele krutine (15 g, 26 mmol, 71%), (Mr:M+H: 569.4). Ovaj spoj (6.0 g, 11 mmol) je otopljen u 10 mL bezvodnog CH2Cl2 na temperaturi od 0 °C, a nakon toga je dodao 10 mL THF. Otopina je ugrijana do sobne temperature te miješana u trajanju od 3 h. Otopina je koncentrirana, razrijeđena s EtOAc i oprana s 1M NaOH. Združene organske faze su osušene (Na2SO4), a mješavina je filtrirana i koncentrirana kako bi nastao željeni spoj u obliku bijele krutine (5.0 g, 11 mmol, kvant. prinos), (Mr:M+H: 469.5).
Primjer 11
Slijedeći spojevi u osnovi se priređuju sukladno proceduri koja je opisana u SKICAMA 3A-E te navedena u Primjerima 1-10.
(a) N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[4-(etoksimetil)piperidin-1-il]heksanamid (spoj 215);
(b) (2S)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[4-(etoksimetil)piperidin-1-il]heksanamid (spoj 216);
(c) N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[4-(etoksimetil)piperidin-1-il]pentanamid (spoj 217);
(d) (2S)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[4-(etoksimetil)piperidin-1-il]pentanamid (spoj 218);
(e) N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[4-(etoksimetil)piperidin-1-il]-4-(metiltio)butanamid (spoj 219);
(f) (2S)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[4-(etoksimetil)piperidin-1-il]-4-(metiltio)butanamid (spoj 220);
(g) 2-(4-butil-2-oksopiperazin-1-il)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}acetamid (spoj 221);
(h) 2-(4-butil-2,3-dioksopiperazin-1-il)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}heksanamid (spoj 222);
(i) (2S)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[4-(2-metoksietil)piperidin-1-il]-4-(metiltio)butanamid (spoj 223);
(j) (2S)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[4-(2-metoksietil)piperidin-1-il]heksanamid (spoj 224);
(k) (2S)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[4-(2-metoksietil)piperidin-1-il]pentanamid (spoj 225);
(l) (2S)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(metiltio)-2-(4-propoksipiperidin-1-il)butanamid (spoj 226);
(m) (2S)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difuorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(4-propoksipiperidin-1-il)heksanamid (spoj 227);
(n) (2S)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(4-propoksipiperidin-1-il)pentanamid (spoj 228);
(o) 2-(4-butil-2,3-dioksopiperazin-1-il)-N-((1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-{[1-(3-etilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)heksanamid (spoj 229);
(p) (2S)-N-((1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-{[1-(3-etilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)-2-[4-(etoksimetil)piperidin-1-il]-4-(metiltio)butanamid (spoj 230);
(q) (2S)-N-((1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-{[1-(3-etilfenil)ciklopropil]amino}-2-[4-(etoksimetil)piperidin-1-il]heksanamid (spoj 231);
(r) (2S)-N-((1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-{[1-(3-etilfenil)ciklopropil]aminio}-2-hidroksipropil)-2-[4-(etoksimetil)piperidin-1-il]pentanamid (spoj 232); i
(s) N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(2,3-diokso-4-pentilpiperazin-1-il)acetamid (spoj 233).
BIOLOŠKI PRIMJERI
Primjer A
Test inhibicije enzima
Inhibicijska aktivnost spojevi ovoga izuma testirana je pomoću testa MBP-C125. Ovaj test određuje relativnu inhibicijsku aktivnost koju pokazuju testirani spojevi na enzimsko rezanje modelnog supstrata APP beta-sekretazom, MBP-C125SW, u usporedbi s netretiranom kontrolom. Detaljan opis ovoga testa i njegovih parametara može se pronaći, primjerice u Američkom Patentu Br. 5,942,400. Ukratko, supstrat je fuzijski peptid između maltoznog veznog proteina (MBP) i karboksi terminalnih 125 amino kiselina iz APP-SW, Švedske mutacije. Enzim beta-sekretaza je iz ljudskog moždanog tkiva kako je opisano u Sinha i sur., 1999, Nature 40:537-540) ili je rekombinantni produkt u obliku enzima pune dužine (1-501 amino kiselina), a može se prirediti, primjerice iz stanične linije označene 293 koja eksprimira rekombinantnu cDNA onako kako je opisano u WO00/47618.
Inhibicija enzima analizirana je, primjerice, imunotestom produkata enzimske aktivnosti rezanja. Dobar primjer je test ELISA gdje se koristi anti-MBP imobilizirano protutijelo koje je raspoređeno u visokoveznoj pločici s 96 presvučenih te blokiranih jažica, nakon čega se pribjegava inkubaciji s razrijeđenim enzimskim reakcijskim supernatantom, inkubaciji s specifičnim protutijelom reporterom, primjerice biotiniranim protu-SW192 protutijelom reporterom, i konačno inkubaciji s streptavadin/alkalnom fosfatazom. U ovom testu, rezanje cjelovitog fuzijskog proteina MBP-C125SW dovodi od nastanka skraćenih amino-terminalnih fragmenata, što omogućava izlaganje novog protutijelo-pozitivnog epitopa na karboksi terminusu. Detekcija se učinkovito provodi pomoću fosfataze i to signalom fluorescentnog supstrata koji nastaje nakon enzimskog rezanja. Test ELISA detektira jedino enzimsko rezanje na mjestu Leu 596 iz mutiranog mjesta u supstratu APP-SW 751.
Specifična procedura testa:
Spojevi su razrijeđeni u serijama razrjeđenja 1:1 sve do 10–6 razrjeđenja (dvije jažice po koncentraciji) na pločici od 96 jažica po jednom nizu po testiranom spoju. Svaki od testiranih spojeva je priređen u DMSO-u kako bi se dobila najviše 10 milimolarna početna otopina. Početna otopina je serijski razrijeđena u DMSO-u kako bi se dobila konačna koncentracija od 200 mikromola u točki najveće koncentracije na krivulji pa do 10-6 razrjeđenja. Deset (10) mikrolitara svakog razrjeđenja je dodano u svaku od dvije jažice u nizu C odgovarajuće pločice s V-dnom u kojoj je već bilo dodano 190 mikrolitara 52 milimolarnog NaOAc, 7.9% DMSO, pH 4.5. Pločica sa spojem razrijeđenim s NaOAc je Centrifugirana kako bi se istaložio precipitat peleta, a 20 mikrolitara/po jažici je prenešeno u odgovarajuću pločicu s ravnim dnom kojoj je dodano 30 mikrolitara ledeno hladne mješavine s enzimom i supstratom (2.5 mikrolitara supstrata MBP-C125SW, 0.03 mikrolitara enzima i 24.5 mikrolitara ledeno hladnog 0.09% TX100 u sveukupno 30 mikrolitara). Finalna reakcijska mješavina od 200 mikromolarnog spoja u točki najveće koncentracije na krivulji razrjeđenja iznosi 5% DMSO, 20 mikromola NaAc, 0.06% TX100, kod pH 4.5.
Grijanjem pločica na temperaturi od 37 °C počinje enzimska reakcija. Nakon 90 minuta na 37 °C dodano je 200 mikrolitara/po jažici hladnog razrijeđenog uzorka kako bi se zaustavila reakcija, a 20 mikrolitara/po jažici je prenešeno u odgovarajuću pločicu za ELISA presvučenu s protu-MBP protutijelom koja sadrži 80 mikrolitara/po jažici razrijeđenog uzorka. Ova reakcija je inkubirana preko noći na temperaturi od 4 °C, a test ELISA je razvijen slijedeći dan nakon 2 sata inkubacije s protu-192SW protutijelom, nakon čega je dodan fluorescentni supstrat sa Streptavadin-AP konjugatom. Signal je očitan na čitaču za fluorescentne pločice.
Potencija relativne inhibicije spoja određena je izračunavanjem koncentracije spoja koji je pokazao pedeset posto smanjenja detekcijskog signala (IC50) u usporedbi s enzimskom reakcijom u kontrolnim jažicama u kojima nije dodan testirani spoj. U ovom testu, spojevi ovoga izuma pokazuju IC50 u koncentraciji manjoj od 50 mikromola.
Primjer B
Bezstanični inkubacijski test koji koristi sintetički APP supstrat
Sintetički APP supstrat koji može biti porezan beta-sekretazom i koji ima biotin na N-terminusu te daje fluorescentan signal kovalentno vezanom fluorescentnom bojom oregon zeleno na ostatku Cys koristi se kako bi se testirala aktivnost beta-sekretaze u prisutnosti ili odsutnosti inhibitornih spojeva ovoga izuma. Korisni supstrati uključuju slijedeće:
Biotin-SEVNL-DAEFR[oregon zeleno]KK [SEQ ID NO: 1]
Biotin-SEVKM-DAEFR[oregon zeleno]KK [SEQ ID NO: 2]
Biotin-GLNIKTEEISEISY-EVEFRC[oregon zeleno]KK [SEQ ID NO: 3]
Biotin-ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL-DAEF[oregon zeleno]KK [SEQ ID NO: 4]
Biotin-FVNQHLCoxGSHLVEALY-LVCoxGERGFFYTPKA[oregon zeleno]KK [SEQ ID NO: 5]
Enzim (0.1 nanomolarna otopina) i spojevi koji se testiraju (0.001 – 100 mikromolarna otopina) inkubiraju se u pre-blokiranim crnim pločicama s niskim afinitetom (384 jažica) na 37 °C u trajanju od 30 min. Reakcija je inicirana dodavanjem 150 mikromolarne otopine supstrata do konačnog volumena od 30 mikrolitara po jažici. Konačni uvjeti testa su: 0.001 – 100 mikromolarna otopina spoja inhibitora; 0.1 molarni natrij acetat (pH 4.5); 150 nanomolarna otopina supstrata; 0.1 nanomolarna topljiva beta-sekretaza; 0.001% Tween 20 i 2% DMSO. Mješavina je inkubirana u trajanju od 3 sata na 37 °C, a reakcija je okončana dodavanjem imunočistog streptavadina u zasičujućoj koncentraciji. Nakon inkubacije s streptavadinom na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 minuta, izmjerena je fluorescentna polarizacija, primjerice koristeći se s LJL Acqurest (EX485 nm/ Em530 nm). Aktivnost enzima beta-sekretaza detektirana je promjenom u fluorescencijskoj polarizaciji koja se javlja kada je supstrat porezan enzimom. Inkubacija u prisutnosti ili odsutnosti spoja inhibitora demonstrira specifičnu inhibiciju enzimskog rezanja specifičnog APP supstrata beta-sekretazom. U ovom testu spojevi ovoga izuma pokazuju IC50 kod koncentracije manje od 50 mikromolarne.
Primjer C
Inkubacija beta-sekretaze: Test P26-P4'SW
Sintetički supstrati koji sadrže mjesto rezanja APP beta-sekretazom koriste se kako bi se pratila aktivnost rezanja beta-sekretazom, koristeći se opisanim metodama, primjerice u objavljenoj PCT prijavi WO00/47618. P26-P4'SW supstrat je peptid sekvence:
(biotin)CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNLDAEF [SEQ ID NO: 6]
Standard P26-P1 ima sekvencu: (biotin)CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL [SEQ ID NO: 7]
Ukratko, sintetički supstrati koji nose biotin se inkubiraju kod koncentracije od oko 0 do oko 200 mikromola za ovaj test. Kada se testiraju inhibicijski spojevi, najpoželjnija koncentracija supstrata je oko 1.0 mikromola. Testirani spojevi razrijeđeni u DMSO dodaju se reakcijskoj mješavini uz konačnu koncentraciju DMSO od 5%. Kontrole također sadrže konačnu koncentraciju DMSO od 5%. Koncentracija enzima beta-sekretaza u reakciji varira iz razloga da se pronađe produkt s linearnim dogovorom na testu ELISA, od oko 125 do 2000 pikomola, i to nakon razrjeđenja.
Reakcijska mješavina koja također uključuje 20 milimolarni natrij acetat, pH 4.5, 0.06% Triton-a X100 inkubira se na 37 °C u trajanju od 1 do 3 sata. Uzorci su tada razrijeđeni u puferu za testiranje (primjerice, 145.4 nanomolarni natrij klorid, 9.51 milimolarni natrij fosfat, 7.7 milimolarni natirj azid, 0.05% Triton X405, 6g/litri kravljeg albumina iz seruma, pH 7.4) radi zaustavljanja reakcije, a smjesa je tada razrijeđena za daljnu imunoanalizu produkata rezanja.
Produkti rezanja mogu se analizirati testom ELISA. Razrijeđeni primjerci i standardi se inkubiraju u jažicama za testiranje u kojima su zarobljena protutijela, primjerice, SW192, u trajanju oko 24 sati na 4 °C. Nakon pranja u puferu TTBS (150 milimolarni natrij klorid, 25 milimolarni Tris, 0.05% Tween 20, pH 7.5), uzorci se inkubiraju sa streptavidinom-AP sukladno uputama proizvođača. Nakon jednog sata inkubacije na sobnoj temperaturi, uzorci se isperu u TTBS te inkubiraju s otopinom A koja sadrži fluorescentni supstrat (31.2 g/litri 2-amino-2-metil-1-propanol, 30 mg/litri, pH 9.5). Reakcija s konjugatom streptavidin-alkalna fosfataza dozvoljava detekciju fluorescencijom. Spojevi koji su učinkoviti inhibitori aktivnosti beta-sekretaze pokazuju smanjenu aktivnost rezanja supstrata uspoređeno s kontrolom.
Primjer D
Testovi koji koriste sintetičke oligonukeotidne supstrate
Sintetički oligonukleotidi se priređuju tako da posjeduju poznato mjesto rezanja beta-sekretazom, i ponekad privjeske koji se mogu detektirati, poput fluorescentnih ili kromogenih ostataka. Primjeri takvih peptida, ali i metode njihovog pripremanja i detekcije opisane su u Američkom Patentu Br.: 5,942,400 koji je ovdje naveden referencom. Produkti rezanja mogu se detektirati pomoću tekuće kromatografije visoke razlučivosti ili pomoću fluorescentnim ili kromogenim detekcijskih metoda sukladno peptidu koji se treba detektirati prema metodama dobro poznatim stručnjacima.
Radi primjera, jedan takav peptid ima sekvencu SEVNL-DAEF [SEQ ID NO: 8], a mjesto rezanja se nalazi između aminokiseline br. 5 i br. 6. Drugi poželjni supstrat ima sekvencu ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL-DAEF [SEQ ID NO: 9], s mjestom rezanja koje se nalazi između aminokiseline br. 26 i br. 27.
Ovi sintetički APP supstrati se inkubiraju u prisutnosti beta-sekretaze pod uvjetima dovoljnim da dovedu do rezanja supstrata pomoću beta-sekretaze. Usporedba rezultata rezanja u prisutnosti spojeva inhibitora prema kontroli omogućava mjerenje inhibitorne aktivnosti spoja.
Primjer E
Inhibicija aktivnosti beta-sekretaze - stanični test
Jedan dobar primjer staničnog testa za analizu inhibicije aktivnosti beta-sekretaze koristi ljudske embrionalne bubrežne stanice iz linije HEKp293 (ATTC Pristupni Br. CRL-1573) koje su transfektirane s APP751, koji sadrži prirodnu dvostruku mutaciju Lys651Met52 u Asn651Leu652 (označen kao APP751), poznatija kao Švedska mutacija, te koje pokazuju povećanu proizvodnju A beta (Citron i sur., 1992, Nature 360:672-674) opisan je u USPN 5,604,102.
Stanice se inkubiraju u prisutnosti/odsutnosti spoja inhibitora (razrijeđenog u DMSO) u željenoj koncentraciji, općenito do najviše 10 mikrograma/ml. Na kraju perioda tretiranja, uvjetovani medij je analiziran na aktivnost beta-sekretaze, primjerice analizom fragmenata rezanja. A beta se može analizirati imunotestovima, koristeći se specifičnim protutijelima za detekciju. Enzimsaka aktivnost se mjeri u prisutnosti tj. odsutnosti spojeva inhibitora kako bi se demonstrirala specifična inhibicija rezanja APP supstrata pomoću beta-sekretaze.
Primjer F
Inhibicija beta-sekrezate u životinjskim modelima za AB
Različiti životinjski modeli mogu se koristiti kako bi se pretraživali znakovi inhibicije aktivnosti beta-sekretaze. Primjeri životinjskih modela korisnih za ovaj izum uključuju, ali time nisu ograničeni, miša, zamorca, psa i sl. Životinje koje se koriste mogu biti divlji tip, transgenični ili modeli u kojima je jedan od gena uništen. Dodatno, modeli sisavaca mogu eksprimirati mutirane APP-e, poput APP695-SW i sl. ovdje opisano. Primjeri transgeničnih modela sisavaca (ali ne ljudi) opisani su u Američkim Patentima Br. 5,604,102, 5,912,410 i 5,811,633.
Miševi PDAPP, pripremljeni kako su opisali Games i sur., 1995, Nature 373:523-527 korisni su u analizi in vivo supresije oslobađanja A beta u prisutnosti navodnih spojeva inhibitora. Kako je opisano u USPN 6,191,166, miševima PDAPP starih 4 mjeseca dan je spoj koji je pripremljen skupa s prijenosnikom poput ulja kukuruza. Miševima su dane doze spoja (1-30 mg/ml; poželjnije je 1-10 mg/ml). Nakon nekog vremena, na primjer 3-10 sati, životinje su žrtvovane, a mozgovi su im odstranjeni za analizu.
Transgeničnim životinjama je dana količina spoja inhibitora koji je pripremljen skupa s nosačem pogodnim za izabrani način primjene lijeka. Kontrolne životinje nisu tretirane s ispitivanim spojem, tretirane su s nosačem ili su tretirane s neaktivnim spojem. Primjena može biti akutna, na primjer pojedinačna doza ili višestruke doze za jedan dan, ali može biti i kronična, na primjer doziranje se ponavlja dnevno u razdoblju od nekoliko dana. Počinjući s vremenom 0, tkivo mozga ili cerebralna tekućina je izvađena s izabranih životinja i analizirana na prisutnost peptida koji nastaju rezanjem APP-a, uključujući A beta, na primjer pomoću imunoanaliza koje koriste specifična protutijela za detekcija A beta. Na kraju ovoga perioda, životinje su žrtvovane, a tkivo mozga ili cerebralna tekućina se analizira na prisutnost A beta i/ili beta-amiloidnih plakova. Tkivo se također analizira na nekroze.
Očekuje se da životinje koje su primile spojeve inhibitore ovoga izuma pokažu smanjenu količinu A beta u tkivu mozga ili cerebralnih tekućina te smanjeni broj beta amiloidnih plakova u tkivu mozga u usporedbi s netretiranim kontrolama.
Primjer G
Inhibicija nastanka A beta u ljudskim pacijentima
Pacijenti koji pate od Alzheimer-ove bolesti (AB) pokazuju povećanu količinu A beta u mozgu. Pacijentima s AB dana je količina spoja inhibitora skupa s nosačem pogodnim za odabrani način primjene lijeka. Primjena se ponavlja dnevno u trajanju koje je predviđeno testom. Počinjući od dana 0, provode se spoznajni i testovi na memoriju, na primjer jednom na mjesec.
Očekuje se da pacijenti kojima se daju spojevi inhibitori pokažu usporavanje ili stabilizaciju bolesti što se može analizirati mijenjanjem jednog ili više od slijedećih parametara bolesti: A beta koji je prisutan u CSF-u ili u plazmi; volumen mozga ili hipokampusa; A beta naslaga u mozgu; amiloidnih plakova u mozgu; te bodovi na spoznajnim testovima i testovima memorije uspoređeno s kontrolom tj. netretiranim pacijentima.
Primjer H
Prevencija nastanka A beta u pacijenata s visokim rizikom od AB
Pacijenti koji imaju predispoziciju ili pokazuju visoki rizik za razvijanje AB identificiraju se ili na osnovu obrasca obiteljskog genetičkog nasljeđa, primjerice postojanje Švedske mutacije i/ili praćenjem dijagnostičkih parametara. Pacijentima koji su identificirani kao oni koji imaju predispoziciju ili povećani rizik za razvijanje AB dana je količina spoja inhibitora skupa s nosačem pogodnim za izabrani način primjene lijeka. Primjena se ponavlja dnevno u trajanju od cjelokupnog testa. Počinjući od dana 0, provode se spoznajni testovi ili testovi memorije, primjerice jednom mjesečno.
Očekuje se da pacijenti kojima su dani inhibitori pokažu usporavanje ili stabiliziranje bolesti što se može pratiti analiziranjem promjena u jednom ili više od slijedećih parametara bolesti: A beta prisutnog u CSF-u ili plazmi; volumen mozga ili hipokampusa; amiloidnih plakova u mozgu; i bodova na spoznajnim testovima i testovima funkcioniranja memorije u usporedbi s kontrolom, netretiranim pacijentima.
Ovaj izum te načini i proces njegove pripreme i korištenja ovime su opisani u potpunosti, jasno, koncizno i pomoću takvih termina koji omogućavaju bilo kojem stručnjaku kome je i namijenjen da ga priredi i primjeni. Treba se shvatiti da ovaj tekst opisuje najpoželjnije izvedbe ovoga izuma te da se modifikacije mogu primjenjivati bez da se odstupa od ideje ili okvira ovoga izuma onako kako je predstavljen u slijedećim zahtjevima. Kako bi se posebno naglasilo te jasno zahtijevalo da se na ovu materiju gleda kao na izum, slijedeći zahtjevi zaključuju ovu specifikaciju.

Claims (20)

1. Spoj formule (I): [image] (I) i njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time, da m je 0-5; B je aril ili heteroaril ponekad supstituiran s jednom, dvije, tri ili četiri skupine neovisno izabrane između R6, R'6, R''6 i R'''6, ili B je cikloalkil ili heterocikloalkil ponekad supstituiran s jednom, dvije, tri, četiri, pet, šest, sedam ili osam skupina neovisno izabranih između R6a, R6b, R'6a, R'6b, R''6a, R''6b, R'''6a i R'''6b; R4 i R'4 neovisno su H, -NRR', -SR, -CN, -OCF3, -CF3, -CONRR', -CO2R, -SO2NRR', -O-P(=O) (OR) (OR'), -N(R)-C(=O) (R'), -N(R) (SO2R'), -SO2R, -C(=O)R, -NO2, halogen, -(CH2)0-4-aril, -(CH2)0-4-heteroaril, ili C1-C8 alkil, C2-C7 alkenil ili C2-C7 alkinil, od kojih svaki je ponekad supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine izabrane između -NRR', -SR, -CN, -OCF3, -CF3, -CONRR', -CO2R, -SO2NRR', -O-P(=O) (OR) (OR'), -N(R)-C(=O) (R'), -N(R) (SO2R'), -SO2R, -C(=O)R, -NO2, halogena, -(CH2)0-4-arila, i -(CH2)0-4-heteroarila, ili R4 i R'5 skupa su okso; R''4 i R'''4 neovisno su H, -OR, -NRR', -SR, -CN, -OCF3, -CF3, -CONRR', -CO2R, -SO2NRR', -O-P(=O) (OR) (OR'), -N(R)-C(=O) (R'), -N(R) (SO2R'); -SO2R, -C(=O)R, -NO2, halogen, -(CH2)0-4-aril, -(CH2)0-4-heteroaril, ili C1-C8 alkil, C2-C7 alkenil ili C2-C7 alkinil, od kojih svaki je ponekad supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine izabrane između –OR, -NRR', -SR, -CN, -OCF3, -CF3, -CONRR', -CO2R, -SO2NRR', -O-P(=O) (OR) (OR'), -N(R)-C(=O) (R'), -N(R) (SO2R'); -SO2R, -C(=O)R, -NO2, halogena, -(CH2)0-4-arila, i -(CH2)0-4-heteroarila, ili R''4 i R'''4 skupa su okso; R i R' neovisno su -H, -(C1-C10) alkil, -(CH2)0-4-Raril, -(CH2)0-4-Rheteroaril, -(CH2)0-4-RheteroCiklil, ili C2-C7 alkenil ili C2-C7 alkinil, od kojih je svaki ponekad supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenata izabranih iz skupine koja se sastoji od halogena, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3 alkoksi, amino, mono- ili dialkilamino i C1-C6 alkila, ili -(CH2)0-4- C3-C7 cikloalkil ponekad supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenata izabranih iz skupine koja se sastoji od halogena, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3 alkoksi, amino, mono-, ili dialkilamino i C1-C6 alkila; R1 je -(CH2)1-2-S(O)0-2-(C1-C6 alkil), ili C1-C10 alkil ponekad supstituiran s 1, 2 ili 3 skupine neovisno izabrane između halogena, -OH, =O, -SH, -C≡N, -CF3, -C1-C3 alkoksi, amino, mono- ili dialkilamono, -N(R)C(O)R'-, -OC(=O)-amino i –OC(=O)- mono-ili dialkilamino, ili C2-C6 alkenil ili C2-C6 alkinil, od kojih svaki je ponekad supstituiran s 1, 2 ili 3 skupine neovisno izabrane između halogena, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, -C1-C3 alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino, ili aril, heteroaril, heterociklil, -C1-C6 alkil-aril, -C1-C6 alkil-heteroaril, ili –C1-C6 alkil-heterociklil, gdje je dio koji obuhvaća prstene svakog od njih ponekad supstituirani s 1, 2, 3 ili 4 skupine neovisno izabrane između halogena, -OH, -SH, -C≡N, -NR105R'105, -CO2R, -N(R)COR' ili –N(R)SO2R', -C(=O)-(C1-C4) alkila, -SO2-amino, -SO2- ili mono ili dialkilamino, -C(=O)-amino, -C(=O)-mono ili dialkilamino, -SO2-(C1-C4) alkila, ili C1-C6 alkoksi ponekad supstiuitan s 1, 2 ili 3 skupine koje su neovisno izabrane iz halogena, ili C3-C7 cikloalkil ponekad supstituiran s 1, 2 ili 3 skupine neovisno izabrane između halogena, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3 alkoksi, amino, -C1-C6 alkila i mono- ili dialkilamino, ili C1-C10 alkil ponekad supstituiran s 1, 2 ili 3 skupine neovisno izabrane između halogena, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, -C1-C3 alkoksi, amino, mono- ili dialkilamino i -C1-C3 alkila, ili C2-C10 alkenil ili C2-C10 alkinil od kojih je svaki ponekad supstituiran s 1, 2 ili 3 skupine neovisno izabrane između halogena, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, -C1-C3 alkoksi, amino, C1-C6 alkila i mono- ili dialkilamino; a heterociklilna skupina je dodatno ponekad supstituirana s okso; R6, R'6, R''6, R'''6, R6a, R6b, R'6a, R'6b, R''6a, R''6b, R'''6a i R'''6b neovisno su –OR, -NO2, halogen, -CO2R, -C≡N, -NRR', -SR, -SO2R, -C(=O)R, -OCF3, -CF3, -CONRR', -SO2NRR', -O-P(=O) (OR) (OR'), -N(R) (COR'), -N(R) (SO2R'), -(CH2)0-4-CO-NR7R'7, -(CH2)0-4-O-(CH2)0-4-CONRR', -(CH2)0-4-CO-(C1-C12 alkil), -(CH2)0-4-CO-(C2-C12 alkenil), -(CH2)0-4-CO-(C2-C12 alkinil), -(CH2)0-4-CO-(C3-C7 cikloalkil), -(CH2)0-4-Raril, -(CH2)0-4-Rheteroaril, -(CH2)0-4-RheteroCiklil, -(CH2)0-4-CO-Raril, -(CH2)0-4-CO-Rheteroaril, -(CH2)0-4-CO-RheteroCiklil, -(CH2)0-4-CO-R10, -(CH2)0-4-CO-O-R11, -(CH2)0-4-SO2-NR7R'7, -(CH2)0-4-SO-(C1-C8 alkil), -(CH2)0-4-SO2-(C1-C12 alkil), -(CH2)0-4-SO2-(C3-C7 cikloalkil), -(CH2)0-4-N(H ili R11)-CO-O-R11, -(CH2)0-4-N(H ili R11)-CO-N(R11)2, -(CH2)0-4-N(H ili R11)-CS-N(R11)2, -(CH2)0-4-N(-H ili R11)-CO-R7, -(CH2)0-4-NR7R'7, -(CH2)0-4-R10, -(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6 alkil), -(CH2)0-4-O-P(O)-(O-Raril)2, -(CH2)0-4-O-CO-N(R11)2, -(CH2)0-4-O-CS-N(R11)2, -(CH2)0-4-O-(R11), -(CH2)0-4-O-(R11)-COOH, -(CH2)0-4-S-(R11), C3-C7 cikloalkil, -(CH2)0-4-N-(-H ili R11)-SO2-R7, ili -(CH2)0-4- C3-C7 cikloalkil, ili C1-C8 alkil ponekad supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine neovisno izabrane između C1-C6 alkila, -F, -Cl, -Br, -I, -OR, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -CO2R, -C≡N, -NRR', -SR, -SO2R, -C(=O)R, -OCF3, -CF3, -CONRR', -SO2NRR', -O-P(=O) (OR) (OR'), -N(R) (COR'), -N(R) (SO2R'), -(CH2)0-4-CO-NR7R'7, -(CH2)0-4-CO-(C1-C12 alkila), -(CH2)0-4-CO-(C2-C12 alkenila), -(CH2)0-4-CO-(C1-C12 alkinila), -(CH2)0-4-CO-(C3-C7 cikloalkila), -(CH2)0-4-Rarila, -(CH2)0-4-Rheteroarila, -(CH2)0-4-RheteroCiklila, -(CH2)0-4-CO-Rarila, -(CH2)0-4-CO-Rheteroarila, -(CH2)0-4-CO-RheteroCiklila, -(CH2)0-4-CO-R10, -(CH2)0-4-CO-O-R11, -(CH2)0-4-SO2-NR7R'7, -(CH2)0-4-SO-(C1-C8 alkila), -(CH2)0-4-SO2-(C1-C12 alkila), -(CH2)0-4-SO2-(C3-C7 cikloalkila), -(CH2)0-4-N(H ili R11)-CO-O-R11, -(CH2)0-4-N(H ili R11)-CO-N(R11)2, -(CH2)0-4-N(H ili R11)-CS-N(R11)2, -(CH2)0-4-N(-H ili R11)-CO-R7, -(CH2)0-4-NR7R'7, -(CH2)0-4-R10, -(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6 alkila), -(CH2)0-4-O-P(O)-(O-Raril)2, -(CH2)0-4-O-CO-N(R11)2, -(CH2)0-4-O-CS-N(R11)2, -(CH2)0-4-O-(R11), -(CH2)0-4-O-(R11)-COOH, -(CH2)0-4-S-(R11), C3-C7 cikloalkila, -(CH2)0-4-N(-H ili R11)-SO2-R7, ili -(CH2)0-4- C3-C7 cikloalkila, ili C2-C7 alkenil ili C2-C7 alkinil, od kojih je svaki ponekad supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine neovisno izabrane između halogena ili -OH, ili C2-C7 alkenil ili C2-C7 alkinil, od kojih svaki je ponekad supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine neovisno izabrane između halogena, C1-C3 alkila, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3 alkoksi, amino, i mono- ili dialkilamino, ili -(CH2)0-4-O-(C1-C6 alkil), gdje je alkilni dio ponekad supstituiran s jednim, dva, tri, četiri ili pet halogena, ili bilo koja dva od slijedećih R6a, R6b, R'6a, R'6b, R''6a, R''6b, R'''6a, i R'''6b da su skupa okso; R7 i R'7 su jednaki ili različiti i predstavljaju -H, -C3-C7 cikloalkil, -(C1-C2 alkil)-(C3-C7 cikloalkil), -(C1-C6 alkil)-O-(C1-C3 alkil), -C2-C6 alkenil, -C2-C6 alkinil, -C1-C6 alkilni lanac s jednom dvostrukom i jednom trostrukom vezom ili -C1-C6 alkil ponekad supstituiran s -OH ili -NH2; ili; -C1-C6 alkil ponekad supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine neovisno izabrane iz halogena; ili heterociklil ponekad supstituiran s halogenom, amino, mono- ili dialkilamino, -OH, -C≡N, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-C6 alkilom, -SO2-N(C1-C6 alkil)2, -SO2-(C1-C4 alkilom), -CO-NH2, -CO-NH-C1-C6 alkilom, okso i -CO-N(C1-C6 alkil)2; ili C1-C6 alkil ponekad supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine neovisno izabrane između C1-C3 alkila, halogena, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3 alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino; ili C2-C6 alkenil ili C2-C6 alkinil, od kojih svaki je ponekad supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine neovisno izabrane između C1-C3 alkila, halogena, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3 alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino; ili C1-C6 alkoksi ponekad supstituiran s jednim, dva ili tri halogena; aril ili heteroaril, od kojih je svaki ponekad supstituiran s halogenom, amino, mono- ili dialkilamino, -OH, -C≡N, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-C6 alkilom, -SO2-N(C1-C6 alkil)2, -SO2-(C1-C4 alkilom), -CO-NH2, -CO-NH-C1-C6 alkilom, i -CO-N(C1-C6 alkil)2; ili C1-C6 alkil ponekad supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine neovisno izabrane između C1-C3 alkila, halogena, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, -C1-C3 alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino; ili C2-C6 alkenil ili C2-C6 alkinil, od kojih je svaki ponekad supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine neovisno izabrane između C1-C3 alkila, halogena, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3 alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino; ili C1-C6 alkoksi ponekad supstituiran s jednim, dva ili tri halogena; R10 je heterociklil ponekad supstituiran s jednom, dvije, tri ili četiri skupine neovisno izabrane iz C1-C6 alkila; R11 je C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil, C3-C7 cikloalkil, -(CH2)0-2-Raril, ili -(CH2)0-2-Rheteroaril; Raril je aril ponekad supstituiran s halogenom, amino, mono- ili dialkilamino, -OH, -C≡N, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-C6 alkilom, -SO2-N(C1-C6 alkil)2, -SO2-(C1-C6 alkilom), -CO-NH2, -CO-NH-C1-C6 alkilom, ili -CO-N(C1-C6 alkil)2; ili C1-C6 alkil ponekad supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine neovisno izabrane između C1-C3 alkila, halogena, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3 alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino; ili C2-C6 alkenil ili C2-C6 alkinil, od kojih je svaki ponekad supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine neovisno izabrane između C1-C3 alkila halogena, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3 alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino; ili C1-C6 alkoksi ponekad supstituiran s jednim, dva ili tri halogena; Rheteroaril je heteroaril, a svaki je ponekad supstituiran s halogenom, amino, mono- ili dialkilamino, -OH, -C≡N, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-C6 alkilom, -SO2-N(C1-C6 alkil)2, -SO2-(C1-C4 alkilom), -CO-NH2, -CO-NH-C1-C6 alkilom, ili -CO-N(C1-C6 alkil)2; ili C1-C6 alkil ponekad supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine neovisno izabrane između C1-C3 alkila, halogena, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3 alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino; ili C2-C6 alkenil ili C2-C6 alkinil, od kojih je svaki ponekad supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine neovisno izabrane između C1-C3 alkila, halogena, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3 alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino; ili C1-C6 alkoksi ponekad supstituiran s jednim, dva ili tri halogena; RheteroCiklil je heterociklil ponekad supstituiran s halogenom, amino, mono- ili dialkilamino, -OH, -C≡N, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-C6 alkilom, -SO2-N(C1-C6 alkil)2, -SO2-(C1-C4 alkilom), -CO-NH2, -CO-NH-C1-C6 alkilom, =O ili -CO-N(C1-C6 alkil)2; ili C1-C6 alkil ponekad supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine neovisno izabrane između C1-C3 alkila, halogena, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, -C1-C3 alkoksi, amino, i mono- ili dialkilamino; ili C2-C6 alkenil ili C2-C6 alkinil, od kojih je svaki ponekad supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine neovisno izabrane između C1-C3 alkila, halogena, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3 alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino; ili C1-C6 alkoksi ponekad supstituiran s jednim, dva ili tri halogena; R2 je -H; ili-(CH2)0-4-Raril i -(CH2)0-4-Rheteroaril; ili C1-C6 alkil ponekad supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine neovisno izabrane između C1-C3 alkila, halogena, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3 alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino; ili C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil ili -(CH2)0-4-C3-C7 cikloalkil, od kojih je svaki ponekad supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine neovisno izabrane između C1-C3 alkila, halogena, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3 alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino; R3 je -H, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil, -(CH2)0-4-Raril, ili -(CH2)0-4-Rheteroaril; ili C1-C6 alkil ponekad supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine neovisno izabrane između C1-C3 alkila, halogena, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3 alkoksi, amino i mono-ili dialkilamino; ili -(CH2)0-4- C3-C7 cikloalkil ponekad supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine neovisno izabrane između C1-C3 alkila, halogena, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, -C1-C3 alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino; ili R2 i R3 skupa s ugljikovim atomom na kojem su vezani formiraju karbocikl od tri, četiri, pet, šest ili sedam ugljikovih atoma, gdje je jedan od atoma ponekad heteroatom izabran iz skupine koja se sastoji od -O-, -S-, -SO2- i -NR8-; RC je vodik, -(CR245R250)0-4-aril, -(CR245R250)0-4-heteroaril, -(CR245R250)0-4-heterociklil, -(CR245R250)0-4-aril-heteroaril, -(CR245R250)0-4-aril-heterociklil, -(CR245R250)0-4-aril-aril, -(CR245R250)0-4-heteroaril-aril, -(CR245R250)0-4-heteroaril-heterociklil, -(CR245R250)0-4-heteroaril-heteroaril, -(CR245R250)0-4-heterociklil-heteroaril, -(CR245R250)0-4-heterociklil-heterociklil, -(CR245R250)0-4-heterociklil-aril, -[C(R255)(R260)]1-3-CO-N-(R255)2, -CH(aril)2, -CH(heteroaril)2, -CH(heterociklil)2, -CH(aril)(heteroaril), -(CH2)0-1-CH((CH2)0-6-OH)-(CH2)0-1-aril, -(CH2)0-1-CH((CH2)0-6-OH-(CH2)0-1-heteroaril, -CH(-aril ili heteroaril)-CO-O(C1-C4 alkil), -CH(-CH2-OH)-CH(OH)-fenil-NO2, (C1-C6 alkil)-O-(C1-C6 alkil)-OH; -CH2-NH-CH2-CH(-O-CH2-CH3)2, -(CH2)0-6-C(=NR235) (NR235R240), ili C1-C10 alkil ponekad supstituiran s 1, 2 ili 3 skupine neovisno izabrane iz skupine koja se sastoji od R205, -OC=ONR235R240, -S(=O)0-2(C1-C6 alkila), -SH, -NR235C=ONR235R240, -C=ONR235R240, i -S(=O)2NR235R240, ili -(CH2)0-3-(C3-C8) cikloalkil gdje je cikloalkil ponekad supstituiran s 1, 2 ili 3 skupine neovisno izabrane iz skupine koja se sastoji od R205, -CO2H i -CO2-(C1-C4 alkila), ili ciklopentilni, cikloheksilni ili cikloheptilni prsten koji je pripojen arilu, heteroarilu ili heterociklilu gdje su jedan, dva ili tri ugljika ciklopentila, cikloheksila ili cikloheptila ponekad zamijenjena s heteroatomom koji je neovisno izabran između NH, NR215, O ili S(=O)0-2 te gdje ciklopentilna, cikloheksilna ili cikloheptilna skupina ponekad može biti supstituirana s jednom ili dvije skupine koje su neovisno R205, =O, -CO-NR235R240 ili -SO2-(C1-C4 alkil), ili C2-C10 alkenil ili C2-C10 alkinil, od kojih je svaki ponekad supstituiran s 1, 2 ili 3 skupine R205 gdje su ponekad svaki aril i heteroaril supstituirani s 1, 2 ili 3 R200, te gdje je svaki heterociklil ponekad supstituiran s 1, 2, 3 ili 4 R210; R200 svaki puta je neovisno izabran između -OH, -NO2, halogena, -CO2H, C≡N, -(CH2)0-4-CO-NR220R225, -(CH2)0-4-CO-(C1-C12 alkila), -(CH2)0-4-CO-(C2-C12 alkenila), -(CH2)0-4-CO-(C2-C12 alkinila), -(CH2)0-4-CO-(C3-C7 cikloalkila), -(CH2)0-4-CO-arila, -(CH2)0-4-CO-heteroarila, -(CH2)0-4-CO-heterociklila, -(CH2)0-4-CO-O-R215, -(CH2)0-4-SO2-NR220R225, -(CH2)0-4-SO-(C1-C8 alkila), -(CH2)0-4-SO2-(C1-C12 alkila), -(CH2)0-4-SO2-(C3-C7 cikloalkila), -(CH2)0-4-N(H ili R215)-CO-O-R215, -(CH2)0-4-N(H ili R215)-CO-N(R215)2, -(CH2)0-4-N-CS-N(R215)2, -(CH2)0-4-N(-H ili R215)-CO-R220, -(CH2)0-4-NR220R225, -(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6 alkila), -(CH2)0-4-O-P(O)-(OR240)2, -(CH2)0-4-O-CO-N(R215)2, -(CH2)0-4-O-CS-N(R215)2, -(CH2)0-4-O-(R215), -(CH2)0-4-O-(R215)-COOH, -(CH2)0-4-S-(R215), -(CH2)0-4-O-(C1-C6 alkila ponekad supstituiranog s 1, 2, 3 ili 5 -F), C3-C7 cikloalkila, -(CH2)0-4-N(H ili R215)-SO2-R220, -(CH2)0-4- C3-C7 cikloalkila, ili C1-C10 alkil ponekad supstituiran s 1, 2 ili 3 skupina R205, ili C2-C10 alkenil ili C2-C10 alkinil, od kojih je svaki ponekad supstituiran s 1 ili 2 skupine R205, gdje je svaka arilna i heteroarilna skupina kada se nalazi u molekuli ponekad supstituirana s 1, 2 ili 3 skupine koje su neovisno R205, R210, ili C1-C6 alkil supstituiran s 1, 2 ili 3 skupine koje su neovisno R205 ili R210, te gdje je heterociklilna skupina kada se nalazi u molekuli ponekad supstituirana s 1, 2 ili 3 skupine koje su neovisno R210; R205 svaki puta je neovisno izabran između C1-C6 alkila, halogena, -OH, -O-fenila, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C6 alkoksi, NH2, NH(C1-C6 alkila) ili N-(C1-C6 alkil) (C1-C6 alkila); R210 svaki puta je neovisno izabran između halogena, C1-C6 alkoksi, C1-C6 haloalkoksi, -NR220R225, OH, C≡N, -CO-(C1-C4 alkila), -SO2-NR235R240, -CO-NR235R240, -CO-NR235R240, -SO2-(C1-C4 alkila), =O, ili C1-C6 alkila, C2-C6 alkenila, C2-C6 alkinila ili C3-C7 cikloalkila, od kojih je svaki ponekad supstituiran s 1, 2 ili 3 skupine R205; R215 svaki pita je neovisno izabran između C1-C6 alkila, -(CH2)0-2-(arila), C2-C6 alkenila, C2-C6 alkinila, C3-C7 cikloalkila i -(CH2)0-2-(heteroarila), -(CH2)0-2-(heterociklila), gdje arilna skupina svaki puta može biti supstituirana s 1, 2 ili 3 skupine koje su neovisno R205 ili R210, te gdje heterociklilna i heteroarilna skupina svaki puta mogu biti supstituirane s 1, 2 ili 3 R210; R220 i R225 svaki puta su neovisno izabrane između -H, -C3-C7 cikloalkila, -(C1-C2 alkil)-(C3-C7 cikloalkila), -(C1-C6 alkil)-O-(C1-C3 alkila), -C2-C6 alkenila, -C2-C6 alkinila, -C1-C6 alkilnog lanca s jednom dvostrukom vezom i jednom trostrukom vezom, arila, heteroarila i heterociklila, ili -C1-C10 alkil ponekad supstituiran s -OH, -NH2 ili halogenom, gdje arilna, heterociklilna i heteroarilna skupina svaki puta mogu biti supstituirane s 1, 2 ili 3 skupina R270 R235 i R240 svaki puta su neovisno H ili C1-C6 alkil; R245 i R250 svaki puta su neovisno izabrani između -H, C1-C4 alkila, C1-C4 alkilarila, C1-C4 alkilheteroarila, C1-C4 hidroksialkila, C1-C4 alkoksi, C1-C4 haloalkoksi, -(CH2)0-4-C3-C7 cikloalkila, C2-C6 alkenila, C2-C6 alkinila i fenila; ili R245 i R250 skupa s ugljikom na kojem su vezani formiraju karbocikl od 3, 4, 5, 6 ili 7 ugljikovih atoma, gdje je jedan atom ugljika ponekad zamijenjen s heteroatomom izabranim između -O-, -S-, -SO2- i NR220-; R255 i R260 svaki puta su neovisno izabrani između -H, -(CH2)1-2-S(O)0-2-(C1-C6 alkila), -(C1-C4 alkil)-arila, -(C1-C4 alkil)-heteroarila, -(C1-C4 alkil)-heterociklila, -arila, -heteroarila, heterociklila, -(CH2)1-4-R265-(CH2)0-4-arila, -(CH2)1-4-R265-(CH2)0-4-heteroarila, -(CH2)1-4-R265-(CH2)0-4-heterociklila, ili C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil ili -(CH2)0-4-C3-C7 cikloalkil, od kojih je svaki ponekad supstituiran s 1, 2 ili 3 skupine R205, gdje je svaki aril ili fenil ponekad supstituiran s 1, 2 ili 3 skupine koje su neovisno R205, R210, ili C1-C6 alkil supstituiran s 1, 2 ili 3 skupine koje su neovisno R205 ili R210, te gdje je svaki heterociklil ponekad supstituiran s 1, 2, 3 ili 4 R210; R265 svaki puta je neovisno -O-, -S- ili -N(C1-C6 alkil)-; R270 svaki puta je neovisno R205, halogen C1-C6 alkoksi, C1-C6 haloalkoksi, NR235R240, -OH, -C≡N, -CO-(C1-C4 alkil), -SO2-NR235R240, -CO-NR235R240, -SO2-(C1-C4 alkil), =O, ili C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil ili -(CH2)0-4-C3-C7 cikoalkil, od kojih je svaki ponekad supstituiran s 1, 2 ili 3 skupina R205.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da ima formulu [image] gdje D, E i G neovisno predstavljaju N, N+-O- ili CR6, s time da ne više od dva od D, E i G su N, te ne više od jedan od D, E i G je N+-O-.
3. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da ima formulu [image] Ar je izabran između 1,1-diokso-3-okso-1,2-benzisotiazol-2(3H)-il, 1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il, 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il, 2,3-dihidro-1H-inden-1-il, 2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il, benzofuran-4-il, 2,3-dihidro-1H-inden-5-il, 6-oksopiridazin-1(6H)-il, 1-naftil, 2-naftil, 3,4-dihidronaftalen-1-il, 1H-indol-1-il, 2,3-dihidro-1-benzofuran-4-il, 1H-pirazol-1-il, 2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-il, 1H-bezimidazol-2-il, 2-tiokso-1,3-bezotiazol-3(2H)-il, 1,2,4-oksadiazol-5-il, 1H-bezimidazol-1-il, [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-3-il, 2H-tetraazol-2-il, 1,3-benzotiazol-2-il, 2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-1-il, 2,3-dihidro-1H-indol-1-il, 1H-tetraazol-1-il, 1H-1,2,3-benzotriazol-1-il, 1,3-benzodioksol-5-il, tien-2-il, tien-3-il, 2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-7H-purin-7-il, 1H-indol-3-il, benzotien-4-il, 2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-9H-purin-9-il, 2-okso-1,3-benzotiazol-3(2H)-il, 1,3-tiazol-5-il, 1,3-benzoksazol-5-il, 2H-1,2,3-benzotriazol-2-il, 1,3-tiazol-4-il, 1H-1,2,4-triazol-1-il, 1H-imidazol-1-il, 2-furil, 4H-[1,2,4]triazolo[1,5-a]benzimidazol-4-il, 1H-indol-2-il, 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioksepin-7-il, 2-okso-piridin-1(2H)-il, 1-benzofuran-2-il, dibenzo[b,d]furan-2-il, 6-okso-piridazin-1(6H)-il, 3,4-dihidro-2H-kromen-6-il, 3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-il, 1H-pirol-1-il, 1-okso-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il, 2-tiokso-2,3-dihidro-1,3-tiazol-4-il, izoksazol-5-il, 2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il, 2-okso-2H-1,3-benzoksazin-3(4H)-il, 2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il, 2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il, 1H-pirol-2-il, [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il, 4H-1,2,4-triazol-3-il, 2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropiridin-3-il te 3-okso-2,1-benzisotiazol-1(3H)-il; i Ar je ponekad supstituiran s jednom, dvije, tri ili četiri skupine izabrane između R6, R'6, R''6.
4. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da ima formulu [image] gdje je B1 izabran između piperazin-1-il, piperidin-4-il, morfolin-4-il, 4,5,6,7,3a,7a-heksahidroizoindol-2-il, 3-azabiciklo[3.2.2]nonan-3-il, 1,4-diazaperhidroepin-1-il, 1,4-tiazaperhidroin-1-il, tiolan-3-il, tiolan-2-il te imidazolidin-1-il, od kojih je svaki ponekad supstituiran s najviše osam skupina izabranih između R6, R6a, R'6, R'6a, R''6, R''6a, R'''6 i R'''6a.
5. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da ima formulu [image] gdje je B2cikloalkil ponekad supstituiran s najviše osam skupina izabranih između R6, R6a, R'6, R'6a, R''6, R''6a, R'''6 i R'''6a.
6. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time, da su D, G i E svi CR6.
7. Spoj prema zahtjevu 6, naznačen time, da su R2 i R3 vodici; R1 je -C1-C3 alkil-aril, a aril je ponekad supstituiran s jednom ili dvije skupine neovisno izabrane između halogena; i RC je -C1-C3 alkil-aril, gdje je aril ponekad supstituiran s halogenom ili -C1-C6 alkilom.
8. Spoj prema zahtjevu 7, naznačen time, da je m jednak 0; R4 i R'4 su vodici; R1 je fenilmetil, gdje je fenil ponekad supstituiran s jednom ili dvije skupine neovisno izabrane između halogena; R2 i R3 su halogeni; i RC je fenilmetil, gdje je fenil ponekad supstituiran s halogenom ili -C1-C6 alkilom.
9. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time, da su R2 i R3 vodici; R1 je -C1-C3 alkil-aril, a aril je ponekad supstituiran s jednom ili dvije skupine neovisno izabrane iz halogena; i RC je -C1-C3 alkil-aril, gdje je aril ponekad supstituiran s halogenom ili -C1-C6 alkilom.
10. Spoj prema zahtjevu 9, naznačen time, da je m jednak 0; R4 i R'4 su vodici; R1 je fenilmetil, gdje je fenil ponekad supstituiran s jednom ili dvije skupine neovisno izabrane između halogena; R2 i R3 su vodici; i RC je fenilmetil, gdje je fenil ponekad supstituiran s halogenom ili -C1-C6 alkilom.
11. Spoj prema zahtjevu 4, naznačen time, da su R2 i R3 vodici; R1 je -C1-C3 alkil-aril, a aril je ponekad supstituiran s jednom ili dvije skupine neovisno izabrane iz halogena; i RC je -C1-C3 alkil-aril, gdje je aril ponekad supstituiran s halogenom ili -C1-C6 alkilom.
12. Spoj prema zahtjevu 11, naznačen time, da je m jednak 0; R4 i R'4 su vodici; R1 je fenilmetil, gdje je fenil ponekad supstituiran s jednom ili dvije skupine neovisno izabrane iz halogena; R2 i R3 su vodici; i RC je fenilmetil, gdje je fenil ponekad supstituiran s halogenom ili -C1-C6 alkilom.
13. Spoj prema zahtjevu 5, naznačen time, da su R2 i R3 vodici; R3 je -C1-C3 alkil-aril, a aril je ponekad supstituiran s jednom ili dvije skupine neovisno izabrane iz halogena; i RC je -C1-C3 alkil-aril, gdje je aril ponekad supstituiran s halogenom ili -C1-C6 alkilom.
14. Spoj prema zahtjevu 13, naznačen time, da je m jednak 0; R4 i R'4 su vodici; R1 je fenilmetil, gdje je fenil ponekad supstituiran s jednom ili dvije skupine neovisno izabrane iz halogena; R2 i R3 su vodici; i RC je fenilmetil, gdje je fenil ponekad supstituiran s halogenom ili -C1-C6 alkilom.
15. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je izabran između N-{(1S,2R)-1-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-3-(1,1-dioksido-3-oko-1,2-benzisotiazol-2(3H)-il)propanamida; N-{(1S,2R)-1-benzil-2-hidroksi-3[(3-metoksibenzil)amino]propil}-3-(1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)propanamida; N-{(1S,2R)-1-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-4-(4-fluorofenil)-4-oksobutanamida; N-{(1S,2R)-1-benzil-3-[(2,3-dimetilcikloheksil)amino]-2-hidroksipropil}-3-fenilbutanamida; N-((1S,2R)-1-benzil-3-{[3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropil]amino}-2-hidroksipropil)-2-fenilbutanamida; N-((1S,2R)-1-benzil-3-{[3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropil]amino}-2-hidroksipropil)-3-fenilbutanamida; N-{(1S,2R)-1-benzil-2-hidroksi-3-[(1-feniletil)amino]propil}-3-fenilbutanamida; N-{(1S,2R)-1-benzil-2-hidroksi-3-[1,2,2-trimetilpropil)amino]propil}-2-fenilbutanamida; N-{(1S,2R)-1-benzil-2-hidroksi-3-[(1,2,2-trimetilpropil)amino]propil}-3-fenilbutanamida; N-{(1S,2R)-1-benzil-3-[(1,3-dimetilbutil)amino]-2-hidroksipropil}-2-fenilbutanamida; N-{(1S,2R)-1-benzil-3-[(1,3-dimetilbutil)amino]-2-hidroksipropil}-3-fenilbutanamida; N-{(1S,2R)-1-benzil-3-[(1-etilpropil)amino]-2-hidroksipropil}-2-fenilbutanamida; N-{(1S,2R)-1-benzil-3-[(1-etilpropil)amino]-2-hidroksipropil}-3-fenilbutanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[3-jodobezil)amino]propil}-2-(5-metoksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida; 2-[4-(2-amino-2-oksoetoksi)fenil]-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil} acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-2-[4-(2-okso-2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-2-{4-[metilsulfonil)amino]fenil}acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-4-okso-4-piridin-2-ilbutanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-1-hidroksi-3-[(3-jodobezil)amino]propil}-2-{4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi]fenil}acetamida; 2-[3-(2-amino-2-oksoetoksi)fenil]-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-4-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)butanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-2-metil-2-(2-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)propanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-3-hidroksi-4-fenoksi-3-fenilbutanamida; 2-(1,1'-bifenil-4-il)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}butanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-4-(4-fenoksifenil)butanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-2-(4-fenoksifenil)acetamida; 2-[3-kloro-4-(1-okso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)fenil]-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}propanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-4-(2,4-dimetilfenil)-4-oksobutanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-4-(7-metoksi-2-metil-1-benzofuran-4-il)-4-oksobutanamida; 4'-[4-({(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}amino)-4-oksobutanoil]-1,1'-bifenil-2-karboksamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-4-{2-[(metilsulfonil)amino]fenil}-4-oksobutanamida; (2Z)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-2-fenil-3-piridin-4-ilprop-2-enamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-2-[4-(1,3-dihidro-3H-izoindol-2-il)fenil]propanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-2-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)butanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-2-(6-oksopiridazin-1(6H)-il)acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobezil)amino]propil}-2-[(metilsulfonil)amino]-4-fenilbutanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-2-(4-hidroksi-5-izopropil-2-metilfenil)acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-2-[4-(2-metilprop-1-enil)fenil]propanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-2-[4-(tien-2-ilkarbonil)fenil]propanamida; (2R)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-2-(6-metoksi-2-naftil)propanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-2-[4-(2-oksopirolidin-1-il)fenil]acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-2-(3,4-dihidronaftalen-1-il)butanamida; N-{(1S,2R)-1-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-2-(4-izopropilfenil)acetamida; N-{(1S,2R)-1-benzil-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-2-[4-metiltio)fenil]acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(piridin-2-ilmetil)amino]propil}-3-fenilpropanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(2-metoksi-1-metiletil)amino]propil}-3-fenilpropanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(2-hidroksi-1-metiletil)amino]propil}-3-fenilpropanamida; N-[(1S,2R)-3-(benzilamino)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropil]-3-fenilpropanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-3-fenilpropanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(2-furilmetil)amino]-2-hidroksipropil}-3-fenilpropanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(2-metoksi-1-metiletil)amino]propil}-3-(1H-indol-1-il)propanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(2-hidroksi-1-metiletil)amino]propil}-3-(1H-indol-1-il)propanamida; N-[(1S,2R)-3-(benzilamino)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropil]-3-(1H-indol-1-il)propanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(2-furilmetil)amino]-2-hidroksipropil}-3-(1H-indol-1-il)propanamida; N-[(1S,2R)-3-[(ciklopropilmetil)amino]-1-(3,5-difluorobezil)-2-hidroksipropil]-3-(1H-indol-1-il)propanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-3-(1H-indol-1-il)propanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(4-metilbenzil)amino]propil}-2-(4-izopropilfenil)acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difuorobenzil)-2-hidroksi-3-[(2-metoksi-1-metiletil)amino]propil}-2-(4-izopropilfenil)acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(2-hidroksi-1-metiletil)amino]propil}-2-(4-izopropilfenil)acetamida; N-[(1S,2R)-3-(benzilamino)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropil]-2-(4-izopropilfenil)acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difuorobenzil)-2-hidroksi-3-[(4-metilbenzil)amino]propil}-2-[4-(metiltio)fenil]acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(2-metoksi-1-metiletil)amino]propil}-2-[4-(metiltio)fenil]acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(2-hidroksi-1-metiletil)amino]propil}-2-[4-(metiltio)fenil]acetamida; N-[(1S,2R)-3-(benzilamino)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropil]-2-[4-(metiltio)fenil]acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-2-(4-izopropilfenil)ecetamida; N-[(1S,2R)-3-(butilamino)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropil]-2-(4-izopropilfenil)acetamida; N-((1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-{[2-(1,3-dioksolan-2-il)etil]amino}-2-hidroksipropil)-2-(4-izopropilfenil)acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-2-(4-izopropilfenil)acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-2-[4-(metiltio)fenil]acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(2-furilmetil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[4-(metiltio)fenil]acetamida; N-[(1S,2R)-3-(butilamino)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksipropil]-2-[4-(metiltio)fenil]acetamida; N-((1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-{[2-(1,3-dioksolan-2-il)etil]amino}-2-hidroksipropil)-2-[4-(metiltio)fenil]acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-2-[4-(metiltio)fenil]acetamida; 3-[2-(benziloksi)-4,6-dimetilfenil]-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-3-metilbutanamida; 2-[4-(benziloksi)fenil]-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-3-(2-fluorofenil)propanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-4-(7-metoksi-2,3-dihidro-1-benzofuran-4-il)-4-oksobutanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[2-(dipropilamino)piridin-4-il]acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(4-hidroksi-3-metoksifenil)acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(3-hidroksifenil)acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(3,5-dimetoksifenil)acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(3-tien-2-il-1H-pirazol-1-il)acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-(2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-il)propanamida; 3-(1H-benzimidazol-2-il)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-hidroksipropanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(4-morfolin-4-ilfenil)acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(2-tiokso-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-(3-piridin-2-il-1,2,4-oksadiazol-5-il)propanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(2-etil-1H-benzimidazol-1-il)acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(5-hidroksi-7-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-3-il)acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]-2-fenilacetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[5-(2-metilfenil)-2H-tetraazol-2-il] acetamida; 3-(1,3-benzotiazol-2-il)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-metoksipropanamida; 1-acetil-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-fenilprolinamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(2-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)propanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-1-il)acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-(6-etoksi-1H-benzimidazol-2-il)propanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-4-oksobutanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(2-okso-1,3-benzoksazol-3(2H)-il)butanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(5-fenil-1H-tetraazol-1-il)acetamida; 2-[5-(1,3-benzodioksol-5-il)-2H-tetraazol-2-il]-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}acetamida; 2-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-il)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}heksanamida; 3-(1,3-benzodioksol-5-il)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}propanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-(1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)propanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-okso-4-fenilbutanamida; 2-(5-acetiltien-2-il)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-tien-2-ilacetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(1,3-dimetil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-7H-purin-7-il)acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difuorobenzil)-3-[(3-etilbezil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(3-hidroksifenil)-4-oksobutanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(3-metoksifenil)-4-oksobutanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(1H-indol-3-il)-4-oksobutanamida; 2-(1-benzotien-4-il)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(1,3-dimetil-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahidro-9H-purin-9-il)acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-hidroksi-2-fenil-2-tien-2-ilacetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(1-oksopiridin-3-il)acetamida; 2-(4-kloro-2-okso-1,3-benzotiazol-3(2H)-il)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(2,4-dihidroksi-1,3-tiazol-5-il)acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[2-(4-fluorofenil)-1,3-benzoksazol-5-il]acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(2-piridin-4-il-1,3-benzoksazol-5-il)acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(2-metil-1,3-benzoksazol-5-il)acetamida; 2-(2H-1,2,3-benzotriazol-2-il)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}butanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)-2-hidroksibutanamida; 2-[2-(acetilamino)-1,3-tiazol-4-il]-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(2-piridin-2-il-1,3-tiazol-4-il)acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}-4-oksobutanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}propanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-(1H-pirazol-1-il)pentanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pentanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)propanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(1H-imidazol-1-il)butanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(2,6-dihidroksipirimidin-4-il)acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(3-fluoro-4-metoksifenil)-4-oksobutanamida; 3-(2-klorofenil)-2-cijano-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}propanamida; N-acetil-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-D-fenilalaninamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(4-metilfenil)-4-oksobutanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(2-hidroksi-5-metilfenil)-4-oksobutanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-okso-4-tien-2-ilbutanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(2-naftil)-4-oksobutanamida; 4-(1,3-benzodioksol-5-il)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}butanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(3-piridin-2-il-1,2,4-oksodiazol-5-il)butanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-[3-(4-metoksifenil)-1,2,4-oksodiazol-5-il]propanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(2-furil)-4-oksobutanamida; 4-(1,3-benzotiazol-2-il)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}butanamida; N-acetil-4-kloro-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}fenilalaninamida; 2-(acetilamino)-2-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-il)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(2-etil-4H-[1,2,4]triazolo[1,5-a]benzimidazol-4-il)acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-metil-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(5-pirolidin-1-il-2H-tetraazol-2-il)acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-{[(metilamino)karbonil]amino}-3-tien-3-ilpropanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[1-metil-3-(metiltio)-1H-indol-2-il]acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioksepin-7-il)-4-oksobutanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-[(metoksiacetil)amino]-3-fenilpropanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-[2-okso-5-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il]propanamida; 2-cijano-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-(3,4-dimetoksifenil)-2-metilpropanamida; 4-(3,4-diklorofenil)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-oksobutanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(3,4-difluorofenil)-4-oksobutanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(3,4-difluorobenzil)-2-metil-4-oksobutanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-hidroksi-4-okso-4-tien-2-ilbutanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(7-metoksi-1-benzofuran-2-il)-4-oksobutanamida; 4-dibenzo[b,d]furan-2-il-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-oksobutanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(6-okso-3-fenilpiridazin-1(6H)-il)acetamida; 2-(1H,1'H-2,2'-biimidazol-1-il)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(3,4-dihidro-2H-kromen-6-il)-4-oksobutanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(3-okso-1,2-benzisotiazol-2(3H)-il)acetamida; 4-[2-(acetilamino)-4,5-dimetilfenil]-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-oksobutanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-il)acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(4-hidroksifenil)-4-oksobutanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-hidroksi-4-okso-4-tien-3-ilbutanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-fenil-2-(1H-pirol-1-il)acetamida; 4-(4-kloro-2-hidroksifenil)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-oksobutanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(5-metil-1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(1-okso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il) butanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-metil-2-(1-okso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)propanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(1-metil-1H-indol-3-il)-2-oksoacetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(2-tiokso-2,3-dihidro-1,3-tiazol-4-il)acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[4-(1H-pirol-1-il)fenil]propanamida; 2-(1-benzofuran-2-il)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-metilpropanamida; 4-(1-benzofuran-2-il)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-oksobutanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(6-metoksi-1,1'-bifenil-3-il)-4-oksobutanamida; 3-(3-kloroizoksazol-5-il)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}propanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(4-metoksifenil)-4-oksobutanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-4-oksobutanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-(2-okso-2H-1,3-benzoksazin-3 (4H)-il)propanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(2-okso-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-5-il)acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(2-okso-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-5-il)acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(5-metil-1H-pirol-2-il)-4-oksobutanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(5-piridin-2-il-2H-tetraazol-2-il)acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(5,7-dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-[5-(metilsulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-1-il]-4-oksobutanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-fenil-2-(4H-1,2,4-triazol-3-iltio)acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(5,6-dimetil-2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidropiridin-3-il)acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-(3-okso-2,1-benzisotiazol-1(3H)-il)propanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-fenil-2-(1H-tetraazol-1-il)propanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[5-(4-metilfenil)-2H-tetraazol-2-il]acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(3-hidroksi-4-metilfenil)acetamida; N'-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-fenil-N,N-dipropilpentandiamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-fenilacetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(3-fluoro-4-propoksifenil)acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(3-metoksi-4-propoksifenil)acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidrokispropil}-2-(4-etoksifenil)acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(3-hidroksi-4-metoksifenil)acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-metoksibenzil)amino]propil}-3-fenilpropanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-3-fenilpropanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[1-metil-5-(4-metilbenzoil)-1H-pirol-2-il]acetamida; i 3-(1-butil-1H-pirazol-4-il)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}propanamida.
16. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je izabran između N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(4-etil-2,3-dioksopiperazin-1-il)acetamid hidroklorida; 2-(4-butil-2,3-dioksopiperazin-1-il)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}acetamid hidroklorida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(3-oksopiperazin-1-il)acetamida; N-{(1S,2R)-1-benzil-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(3-oksopiperazin-1-il)acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-2-(3-oksopiperazin-1-il)acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-2-(4-metil-3-oksopiperazin-1-il)acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(4-metil-3-oksopiperazin-1-il)acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-2-(4-etil-3-oksopiperazin-1-il)acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(4-etil-3-oksopiperazin-1-il)acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-2-(3-okso-4-propilpiperazin-1-il)acetamida; 2-(4-butil-3-oksopiperazin-1-il)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-2-(4-izopropil-3-oksopiperazin-1-il)acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-2-(4-izobutil-3-oksopiperazin-1-il)acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-2-[(3R)-3,4-dimetil-5-oksopiperazin-1-il]acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-2-[(3S)-3,4-dimetil-5-oksopiperazin-1-il]acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-2-[(3R)-4-etil-3-metil-5-oksopiperazin-1-il]acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-2-[(3S)-4-etil-3-metil-5-oksopiperazin-1-il]acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-2-[(3R)-3-metil-5-okso-4-propilpiperazin-1-il]acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-2-[(3S)-3-metil-5-okso-4-propilpiperazin-1-il]acetamida; 2-[(3R)-4-butil-3-metil-5-oksopiperazin-1-il]-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}acetamida; 2-[(3S)-4-butil-3-metil-5-oksopiperazin-1-il]-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-2-[(3R)-3-etil-4-metil-5-oksopiperazin-1-il]acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-2-[(3S)-3-etil-4-metil-5-oksopiperazin-1-il]acetamida; 2-[(3R)-3,4-dietil-5-oksopiperazin-1-il]-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}acetamida; 2-[(3S)-3,4-dietil-5-oksopiperazin-1-il]-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-2-[(3R)-3-etil-5-okso-4-propilpiperazin-1-il]acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-2-[(3S)-3-etil-5-okso-4-propilpiperazin-1-il]acetamida; 2-[(3R)-4-butil-3-etil-5-oksopiperazin-1-il]-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}acetamida; 2-[(3S)-4-butil-3-etil-5-oksopiperazin-1-il]-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-2-[(3R)-3-izopropil-5-okso-4-propilpiperazin-1-il]acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}-2-[(3S)-3-izopropil-5-okso-4-propilpiperazin-1-il]acetamida; 2-[(3R)-4-butil-3-izopropil-5-oksopiperazin-1-il]-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}acetamida; 2-[(3S-4-butil-3-izopropil-5-oksopiperazin-1-il]-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-2-hidroksi-3-[(3-jodobenzil)amino]propil}acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(4-metil-2,5-dioksopiperazin-1-il)acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(4-etil-2,5-dioksopiperazin-1-il)acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(2,5-diokso-4-propilpiperazin-1-il)acetamida; 2-(4-butil-2,5-dioksopiperazin-1-il)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(2,5-diokso-4-pentilpiperazin-1-il)acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(3R)-3,4-dimetil-2,5-dioksopiperazin-1-il]acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(3S)-3,4-dimetil-2,5-dioksopiperazin-1-il]acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(3R)-4-etil-2,5-dioksopiperazin-1-il]acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(2S)-4-etil-3-metil-2,5-dioksopiperazin-1-il]acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(3R)-3-metil-2,5-diokso-4-propilpiperazin-1-il]acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(3S)-3-metil-2,5-diokso-4-propilpiperazin-1-il]acetamida; 2-[(3R)-4-butil-3-metil-2,5-dioksopiperazin-1-il]-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}acetamida; 2-[(3S)-4-butil-3-metil-2,5-dioksopiperazin-1-il]-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(3R)-3-etil-4-metil-2,5-dioksopiperazin-1-il]acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(3S)-3-etil-4-metil-2,5-dioksopiperazin-1-il]acetamida; 2-[(3R)-3,4-dietil-2,5-dioksopiperazin-1-il]-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}acetamida; 2-[(3S)-3,4-dietil-2,5-dioksopiperazin-1-il]-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(3R)-3-etil-2,5-diokso-4-propilpiperazin-1-il]acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(3S)-3-etil-2,5-diokso-4-propilpiperazin-1-il]acetamida; 2-[(3R)-4-butil-3-etil-2,5-dioksopiperazin-1-il]-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}acetamida; 2-[(3S)-4-butil-3-etil-2,5-dioksopiperazin-1-il]-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(3R)-3-izopropil-4-metil-2,5-dioksopiperazin-1-il]acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(3S)-3-izopropil-4-metil-2,5-dioksopiperazin-1-il]acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(3R)-4-etil-3-izopropil-2,5-dioksopiperazin-1-il]acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(3S)-4-etil-3-izopropil-2,5-dioksopiperazin-1-il]acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(3R)-3-izopropil-2,5-diokso-4-propilpiperazin-1-il]acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(3S)-3-izopropil-2,5-diokso-4-propilpiperazin-1-il]acetamida; 2-[(3R)-4-butil-3-izopropil-2,5-dioksopiperazin-1-il]-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}acetamida; 2-[(3S)-4-butil-3-izopropil-2,5-dioksopiperazin-1-il]-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(4-metil-2,3-dioksopiperazin-1-il)acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(4-etil-2,3-dioksopiperazin-1-il)acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(2,3-diokso-4-propilpiperazin-1-il)acetamida; 2-(4-butil-2,3-dioksopiperazin-1-il)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(2,3-diokso-4-pentilpiperazin-1-il)acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)-amino]-2-hidroksipropil}-2-[(5R)-4,5-dimetil-2,3-dioksopiperazin-1-il]acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(5S)-4,5-dimetil-2,3-dioksopiperazin-1-il]acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(5R)-4-etil-metil-2,3-dioksopiperazin-1-il]acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(5S)-4-etil-5-metil-2,3-dioksopiperazin-1-il]acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(5R)-5-metil-2,3-diokso-4-propilpiperazin-1-il]acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(5S)-5-metil-2,3-diokso-4-propilpiperazin-1-il]acetamida; 2-[(5R)-4-butil-5-metil-2,3-dioksopiperazin-1-il]-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}acetamida; 2-[(5S)-4-butil-5-metil-2,3-dioksopiperazin-1-il]-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(5R)-5-etil-4-metil-2,3-dioksopiperazin-1-il]acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(5S)-5-etil-4-metil-2,3-dioksopiperazin-1-il]acetamida; 2-[(5R)-4,5-dietil-2,3-dioksopiperazin-1-il]-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}acetamida; 2-[(5S)-4,5-dietil-2,3-dioksopiperazin-1-il]-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(5R)-5-etil-2,3-diokso-4-propilpiperazin-1-il]acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(5S)-5-etil-2,3-diokso-4-propilpiperazin-1-il]acetamida; 2-[(5R)-4-butil-5-etil-2,3-dioksopiperazin-1-il]-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}acetamida; 2-[(5S)-4-butil-5-etil-2,3-dioksopiperazin-1-il]-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(5R)-5-izopropil-4-metil-2,3-dioksopiperazin-1-il]acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(5S)-5-izopropil-4-metil-2,3-dioksopiperazin-1-il]acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(5R)-4-etil-5-izopropil-2,3-dioksopiperazin-1-il]acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(5S)-4-etil-5-izopropil-2,3-dioksopiperazin-1-il]acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(5R)-5-izopropil-2,3-diokso-4-propilpiperazin-1-il]acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[(5S)-5-izopropil-2,3-diokso-4-propilpiperazin-1-il]acetamida; 2-[(5R)-4-butil-5-izopropil-2,3-dioksopiperazin-1-il]-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}acetamida; 2-[(5S)-4-butil-5-izopropil-2,3-dioksopiperazin-1-il]-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(4-metil-3,5-dioksopiperazin-1-il)acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(4-etil-3,5-dioksopiperazin-1-il)acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(3,5-diokso-4-propilpiperazin-1-il)acetamida; 2-(4-butil-3,5-dioksopiperazin-1-il)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(3,5-diokso-4-pentilpiperazin-1-il)acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(4-izobutil-3,5-dioksopiperazin-1-il)acetamida; N-((1S,2R)-1-[(3,5-difluorobenzil)metil]-3-{[(3-etilfenil)metil]amino}-2-hidroksipropil)-2-(1,1-dioksotiolan-2-il)acetamida; N-((1S,2R)-1-[(3,5-difluorofenil)metil]-3-{[(3-etilfenil)metil]amino}-2-hidroksipropil)-4-okso-4-[4-benzil(1,4-diazaperhidroepinil)]butanamida; N-((1S,2R)-1-[(3,5-difluorofenil)metil]-3-{[(3-etilfenil)metil]amino}-2-hidroksipropil)-4-(1-okso(1,4-tiazaperhidroin-4-il))butanamida; N-((1S,2R)-1-[(3,5-difluorofenil)metil]-3-{[(3-etilfenil)metil]amino}-2-hidroksipropil)-2-(1,1-dioksotiolan-3-il)acetamida; N-((1S,2R)-1-[(3,5-difluorofenil)metil]-3-{[(3-etilfenil)metil]amino}-2-hidroksipropil)-4-morfolin-4-il-4-oksobutanamida; N-((1S,2R)-1-[(3,5-dilfuorofenil)metil]-3-{[(3-etilfenil)metil]amino}-2-hidroksipropil)-2-(1,3-diokso(4,5,6,7,3a,7a-heksahidroizoindol-2-il))butanamida; N-((1S,2R)-1-[(3,5-difluorofenil)metil]-2-hidroksi-3-{[(3-jodofenil)metil]amino}propil)-2-(3-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)acetamida; N-((1S,2R)-1-[(3,5-difluorofenil)metil]-3-{[(3-etilfenil)metil]amino}-2-hidroksipropil)-3-(4,4-dimetil-2,5-diokso(1,3-diazolidinil))-2-{[(propilbutil)sulfonil]metil}propanamida; N-((2S,1R)-1-[(3,5-difluorofenil)metil]-3-{[(3-etilfenil)metil]amino}-2-hidroksipropil)-3-(4,4-dimetil-2,5-diokso(1,3-diazolidinil))-2-{[(propilbutil)sulfonil]metil}propanamida; 2-(4-butil-2,3-dioksopiperazin-1-il)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}acetamid hidroklorida; 2-(4-etil-2,3-dioksopiperazin-1-il)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}acetamid hidroklorida; 2-(4-butil-3-oksopiperazin-1-il)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}acetamid dihidroklorida; (2R)-2-(4-butil-3-oksopiperazin-1-il)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}propanamida; 2-(1-butil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-il)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}acetamida; 2-(1-butil-2-oksopiperidin-4-il)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}acetamida; 2-(4-butil-2,5-dioksopiperazin-1-il)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(3-okso-4-propilcikloheksil)acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(3-oksocikloheksil)acetamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[4-(etoksimetil)piperidin-1-il]heksanamida; (2S)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[4-(etoksimetil)piperidin-1-il]heksanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[4-(etoksimetil)piperidin-1-il]pentanamida; (2S)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[4-(etoksimetil)piperidin-1-il]pentanamida; N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[4-(etoksimetil)piperidin-1-il]-4-(metiltio)butanamida; (2S)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[4-(etoksimetil)piperidin-1-il]-4-(metiltio)butanamida; 2-(4-butil-2-oksopiperazin-1-il)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}acetamida; 2-(4-butil-2,3-dioksopiperazin-1-il)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}heksanamida; (2S)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[4-(2-metoksietil)piperidin-1-il]-4-(metiltio)butanamida; (2S)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[4-(2-metoksietil)piperidin-1-il]heksanamida; (2S)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-[4-(2-metoksietil)piperidin-1-il]pentanamida; (2S)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-4-(metiltio)-2-(4-propoksipiperidin-1-il)butanamida; (2S)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(4-propoksipiperidin-1-il)heksanamida; (2S)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(4-propoksipiperidin-1-il)pentanamida; 2-(4-butil-2,3-dioksopiperazin-1-il)-N-((1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-{[1-(3-etilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)heksanamida; (2S)-N-((1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-{[1-(3-etilfenil)ciklopentil]amino}-2-[4-(etoksimetil)piperidin-1-il]-4-(metiltio)butanamida; (2S)-N-((1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-{[1-(3-etilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)-2-[4-(etoksimetil)piperidin-1-il]heksanamida; (2S)-N-((1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-{[1-(3-etilfenil)ciklopropil]amino}-2-hidroksipropil)-2-[4-(etoksimetil)piperidin-1-il]pentanamida; i N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzil)-3-[(3-etilbenzil)amino]-2-hidroksipropil}-2-(2,3-diokso-4-pentilpiperazin-1-il)acetamida.
17. Postupak za tretiranje pacijenata, naznačen time, da se primjenjuje na pacijentu koji boluje, ili za prevenciju razvoja bolesti ili stanja izabranog iz skupine koja uključuje Alzheimer-ovu bolest, ili za prevenciju ili odgađanje početka Alzheiner-ove bolesti, za tretiranje pacijenata s blagim spoznajnim poremećajem (MCI), za tretiranje Down-ovog sindroma, za tretiranje ljudi koji imaju Nasljedno cerebralno krvarenje s amiloidozom nizozemskog tipa, za tretiranje cerebralne amiloidne angiopatije, za tretiranje drugih degenerativnih demencija, za tretiranje tipa Alzheimer-ove bolesti koji je karakteriziran pojavom difuznih tjelešaca po Lewy-u te za tretiranje pacijenata koji potrebuju tretman koji uključuje davanje terapeutski učinkovite količine spoja iz zahtjeva 1.
18. Postupak za tretman prema zahtjevu 1, naznačen time, da se terapeutski učinkovita količina oralne doze kreće od oko 0.1 mg/dnevno pa sve do 1,000 mg/dnevno; a parenteralne, sublingvalne, intranazalne, intratekalne doze od oko 0.5 pa do oko 100 mg/dnevno; a za depo dozu te umetke od oko 0.5 mg/dnevno pa do oko 50 mg/dnevno; za lokalnu dozu od oko 0.5 mg/dnevno pa do oko 200 mg/dnevno; za rektalnu dozu od oko 0.5 mg pa do oko 500 mg.
19. Uporaba spoja prema zahtjevu 1, naznačena time, da se koristi za proizvodnju lijeka za tretman pacijenta koji boluje, ili za prevenciji razvoja bolesti ili stanja izabranog iz skupine koja uključuje Alzheimer-ovu bolest, za prevenciju ili odgađanja početka Alzeimer-ove bolesti, za tretman pacijenta s blagim spoznajnim poremećajem (MCI), za tretman Down-ovog sindroma, za tretman ljudi koji imaju Nasljedno cerebralno krvarenje s amiloidozom nizozemskog tipa, za tretman cerebralne amiloidne angiopatije, za tretman ostalih degenerativnih demencija, te za tretman tipa Alzheimer-ove bolesti kojeg karakteriziraju difuzna tjelešca po Lewy-u.
20. Postupak za pripremu spoja, naznačen time, da se priređuje spoj formule: [image] m je 0-5; B je aril ili heteroaril ponekad supstituiran s jednom, dvije, tri ili četiri skupine neovisno izabrane između R6, R'6, R''6 i R'''6, ili B je cikloalkil ili heterocikloalkil ponekad supstituiran s jednom, dvije, tri, četiri, pet, šest, sedam ili osam skupina neovisno odabranih između R6a, R6b, R'6a, R'6b, R''6a, R''6b, R'''6a i R'''6b; R4 i R'4 neovisno su H, -NRR', -SR, -CN, -OCF3, -CF3, -CONRR', -CO2R, -SO2NRR', -O-P(=O) (OR) (OR'), -N(R) -C(=O) (R'), -N(R) (SO2R'), -SO2R, -C(=O)R, -NO2, halogen, -(CH2)0-4-aril, -(CH2)0-4-heteroaril, ili C1-C8 alkil, C2-C7 alkenil ili C2-C7 alkinil, od kojih je svaka ponekad supstituirana s jednom, dvije ili tri skupine izabrane između -NRR', -SR, -CN, -OCF3, -CF3, -CONRR', -CO2R, -SO2NRR', -O-P(=O) (OR) (OR'), -N(R) -C(=O) (R'), -N(R) (SO2R'), -SO2R, -C(=O)R, -NO2, halogena, -(CH2)0-4-arila, i -(CH2)0-4-heteroarila, ili R4 i R'5 skupa su okso; R''4 i R'''4 neovisno su H, -OR, -NRR', -SR, -CN, -OCF3, -CF3, -CONRR', -CO2R, -SO2NRR', -O-P(=O) (OR) (OR'), -N(R)-C(=O) (R'), -N(R) (SO2R'); -SO2R, -C(=O)R, -NO2, halogen, -(CH2)0-4-aril, -(CH2)0-4-heteroaril, ili C1-C8 alkil, C2-C7 alkenil ili C2-C7 alkinil, od kojih je svaki ponekad supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine izabrane između -OR, -NRR', -SR, -CN, -OCF3, -CF3, -CONRR', -CO2R, -SO2NRR', -O-P(=O) (OR) (OR'), -N(R)-C(=O) (R'), -N(R) (SO2R'); -SO2R, -C(=O)R, -NO2, halogena, -(CH2)0-4-arila, i -(CH2)0-4-heteroarila, ili R''4 i R'''4 skupa su okso; R i R' neovisno su -H, -(C1-C10) alkil, -(CH2)0-4-Raril, -(CH2)0-4-Rheteroaril, -(CH2)0-4-RheteroCiklil, ili C2-C7 alkenil ili C2-C7 alkinil, od kojih je svaki ponekad supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenata izabranih iz skupine koja se sastoji od halogena, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3 alkoksi, amino, mono- ili dialkilamino i C1-C6 alkila, ili -(CH2)0-4- C3-C7 cikloalkil supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenata izabranih iz skupine koja se sastoji od halogena, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3 alkoksi, amino, mono-, ili dialkilamino i C1-C6 alkila; R1 je -(CH2)1-2-S(O)0-2-(C1-C6 alkil), ili C1-C10 alkil ponekad supstituiran s 1, 2 ili 3 skupine neovisno odabrane između halogena, -OH, =O, -SH, -C≡N, -CF3, -C1-C3 alkoksi, amino, mono- ili dialkilamono, -N(R)C(O)R'-, -OC(=O)-amino i –OC(=O)- mono-ili dialkilamino, ili C2-C6 alkenil ili C2-C6 alkinil, od kojih je svaki ponekad supstituiran s 1, 2 ili 3 skupine neovisno izabrane između halogena, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, -C1-C3 alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino, ili aril, heteroaril, heterociklil, -C1-C6 alkil-aril, -C1-C6 alkil-heteroaril, ili –C1-C6 alkil-heterociklil, gdje su dijelovi koji obuhvaćaju prstene svakog od njih ponekad supstituirani s 1, 2, 3 ili 4 skupine neovisno izabrane između halogena, -OH, -SH, -C≡N, -NR105R'105, -CO2R, -N(R)COR' ili –N(R)SO2R', -C(=O)-(C1-C4) alkila, -SO2-amino, -SO2- ili mono ili dialkilamino, -C(=O)-amino, -C(=O)-mono ili dialkilamino, -SO2-(C1-C4) alkila, ili C1-C6 alkoksi ponekad supstiuitan s 1, 2 ili 3 skupine koje su neovisno izabrane iz halogena, ili C3-C7 cikloalkil ponekad supstituiran s 1, 2 ili 3 skupine neovisno izabrane između halogena, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3 alkoksi, amino, -C1-C6 alkila i mono- ili dialkilamino, ili C1-C10 alkil ponekad supstituiran s 1, 2 ili 3 skupine neovisno izabrane između halogena, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, -C1-C3 alkoksi, amino, mono- ili dialkilamino i –C1-C3 alkila, ili C2-C10 alkenil ili C2-C10 alkinil od kojih je svaki ponekad supstituiran s 1, 2 ili 3 skupine neovisno izabrane između halogena, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, -C1-C3 alkoksi, amino, C1-C6 alkil i mono- ili dialkilamino; a heterociklilna skupina je dodatno ponekad supstituirana s okso; R6, R'6, R''6, R'''6, R6a, R6b, R'6a, R'6b, R''6a, R''6b, R'''6a i R'''6b neovisno su –OR, -NO2, halogen, -CO2R, -C≡N, -NRR', -SR, -SO2R, -C(=O)R, -OCF3, -CF3, -CONRR', -SO2NRR', -O-P(=O) (OR) (OR'), -N(R) (COR'), -N(R) (SO2R'), -(CH2)0-4-CO-NR7R'7, -(CH2)0-4-O-(CH2)0-4-CONRR', -(CH2)0-4-CO-(C1-C12 alkil), -(CH2)0-4-CO-(C2-C12 alkenil), -(CH2)0-4-CO-(C2-C12 alkinil), -(CH2)0-4-CO-(C3-C7 cikloalkil), -(CH2)0-4-Raril, -(CH2)0-4-Rheteroaril, -(CH2)0-4-RheteroCiklil, -(CH2)0-4-CO-Raril, -(CH2)0-4-CO-Rheteroaril, -(CH2)0-4-CO-RheteroCiklil, -(CH2)0-4-CO-R10, -(CH2)0-4-CO-O-R11, -(CH2)0-4-SO2-NR7R'7, -(CH2)0-4-SO-(C1-C8 alkil), -(CH2)0-4-SO2-(C1-C12 alkil), -(CH2)0-4-SO2-(C3-C7 cikloalkil), -(CH2)0-4-N(H ili R11)-CO-O-R11, -(CH2)0-4-N(H ili R11)-CO-N(R11)2, -(CH2)0-4-N(H ili R11)-CS-N(R11)2, -(CH2)0-4-N(-H ili R11)-CO-R7, -(CH2)0-4-NR7R'7, -(CH2)0-4-R10, -(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6 alkil), -(CH2)0-4-O-P(O)-(O-Raril)2, -(CH2)0-4-O-CO-N(R11)2, -(CH2)0-4-O-CS-N(R11)2, -(CH2)0-4-O-(R11), -(CH2)0-4-O-(R11)-COOH, -(CH2)0-4-S-(R11), C3-C7 cikloalkil, -(CH2)0-4-N-(-H ili R11)-SO2-R7, ili –(CH2)0-4- C3-C7 cikloalkil, ili C1-C8 alkil ponekad supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine neovisno izabrane između C1-C6 alkila, -F, -Cl, -Br, -I, -OR, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -CO2R, -C≡N, -NRR', -SR, -SO2R, -C(=O)R, -OCF3, -CF3, -CONRR', -SO2NRR', -O-P(=O) (OR) (OR'), -N(R) (COR'), -N(R) (SO2R'), -(CH2)0-4-CO-NR7R'7, -(CH2)0-4-CO-(C1-C12 alkila), -(CH2)0-4-CO-(C2-C12 alkenila), -(CH2)0-4-CO-(C1-C12 alkinila), -(CH2)0-4-CO-(C3-C7 cikloalkila), -(CH2)0-4-Rarila, -(CH2)0-4-Rheteroarila, -(CH2)0-4-RheteroCiklila, -(CH2)0-4-CO-Rarila, -(CH2)0-4-CO-Rheteroarila, -(CH2)0-4-CO-RheteroCiklila, -(CH2)0-4-CO-R10, -(CH2)0-4-CO-O-R11, -(CH2)0-4-SO2-NR7R'7, -(CH2)0-4-SO-(C1-C8 alkila), -(CH2)0-4-SO2-(C1-C12 alkila), -(CH2)0-4-SO2-(C3-C7 cikloalkila), -(CH2)0-4-N(H ili R11)-CO-O-R11, -(CH2)0-4-N(H ili R11)-CO-N(R11)2, -(CH2)0-4-N(H ili R11)-CS-N(R11)2, -(CH2)0-4-N(H ili R11)-CO-R7, -(CH2)0-4-NR7R'7, -(CH2)0-4-R10, -(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6 alkila), -(CH2)0-4-O-P(O)-(O-Raril)2, -(CH2)0-4-O-CO-N(R11)2, -(CH2)0-4-O-CS-N(R11)2, -(CH2)0-4-O-(R11), -(CH2)0-4-O-(R11)-COOH, -(CH2)0-4-S-(R11), C3-C7 cikloalkila, -(CH2)0-4-N(-H ili R11)-SO2-R7, ili -(CH2)0-4- C3-C7 cikloalkila, ili C2-C7 alkenil ili C2-C7 alkinil, od kojih je svaki ponekad supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine neovisno izabrane između halogena ili -OH, ili C2-C7 alkenil ili C2-C7 alkinil, od kojih je svaki ponekad supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine neovisno izabrane između halogena, C1-C3 alkila, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3 alkoksi, amino, i mono- ili dialkilamino, ili -(CH2)0-4-O-(C1-C6 alkil), gdje je alkilni dio ponekad supstituiran s jednim, dva, tri, četiri ili pet halogena, ili bilo koja dva od slijedećih R6a, R6b, R'6a, R'6b, R''6a, R''6b, R'''6a, i R'''6b da su skupa okso; R7 i R'7 su jednaki ili različiti i predstavljaju -H, -C3-C7 cikloalkil, -(C1-C2 alkil)-(C3-C7 cikloalkil), -(C1-C6 alkil)-O-(C1-C3 alkil), -C2-C6 alkenil, -C2-C6 alkinil, -C1-C6 alkilni lanac s jednom dvostrukom i jednom trostrukom vezom ili -C1-C6 alkil ponekad supstituiran s -OH ili -NH2; ili; -C1-C6 alkil ponekad supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine neovisno izabrane iz halogena; ili heterociklil ponekad supstituiran s halogenom, amino, mono- ili dialkilamino, -OH, -C≡N, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-C6 alkilom, -SO2-N(C1-C6 alkil)2, -SO2-(C1-C4 alkilom), -CO-NH2, -CO-NH-C1-C6 alkilom, okso i -CO-N(C1-C6 alkil)2; ili C1-C6 alkil ponekad supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine neovisno izabrane između C1-C3 alkila, halogena, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3 alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino; ili C2-C6 alkenil ili C2-C6 alkinil, od kojih je svaki ponekad supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine neovisno izabrane između C1-C3 alkila, halogena, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3 alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino; ili C1-C6 alkoksi ponekad supstituiran s jednim, dva ili tri halogena; aril ili heteroaril, od kojih svaki je ponekad supstituiran s halogenom, amino, mono- ili dialkilamino, -OH, -C≡N, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-C6 alkilom, -SO2-N(C1-C6 alkil)2, -SO2-(C1-C4 alkilom), -CO-NH2, -CO-NH-C1-C6 alkilom, i -CO-N(C1-C6 alkil)2; ili C1-C6 alkil ponekad supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine neovisno izabrane između C1-C3 alkila, halogena, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, -C1-C3 alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino; ili C2-C6 alkenil ili C2-C6 alkinil, od kojih je svaki ponekad supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine neovisno izabrane između C1-C3 alkila, halogena, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3 alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino; ili C1-C6 alkoksi ponekad supstituiran s jednim, dva ili tri halogena; R10 je heterociklil ponekad supstituiran s jednom, dvije, tri ili četiri skupine neovisno izabrane iz C1-C6 alkila; R11 je C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil, C3-C7 cikloalkil, -(CH2)0-2-Raril, ili -(CH2)0-2-Rheteroaril; Raril je ponekad supstituiran s halogenom, amino, mono- ili dialkilamino, -OH, -C≡N, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-C6 alkilom, -SO2-N(C1-C6 alkil)2, -SO2-(C1-C6 alkilom), -CO-NH2, -CO-NH-C1-C6 alkilom, ili -CO-N(C1-C6 alkil)2; ili C1-C6 alkil ponekad supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine neovisno izabrane između C1-C3 alkila, halogena, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3 alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino; ili C2-C6 alkenil ili C2-C6 alkinil, od kojih je svaki ponekad supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine neovisno izabrane između C1-C3 alkila, halogena, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3 alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino; ili C1-C6 alkoksi ponekad supstituiran s jednim, dva ili tri halogena; Rheteroaril je heteroarul, od kojih je svaki ponekad supstituiran s halogenom, amino, mono- ili dialkilamino, -OH, -C≡N, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-C6 alkilom, -SO2-N(C1-C6 alkil)2, -SO2-(C1-C4 alkilom), -CO-NH2, -CO-NH-C1-C6 alkilom, ili -CO-N(C1-C6 alkil)2; ili C1-C6 alkil ponekad supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine neovisno izabrane između C1-C3 alkila, halogena, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3 alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino; ili C2-C6 alkenil ili C2-C6 alkinil, od kojih svaki je ponekad supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine neovisno izabrane između C1-C3 alkila, halogena, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3 alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino; ili C1-C6 alkoksi ponekad supstituiran s jednim, dva ili tri halogena; RheteroCiklil je heterociklil ponekad supstituiran s halogenom, amino, mono- ili dialkilamino, -OH, -C≡N, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-C6 alkilom, -SO2-N(C1-C6 alkil)2, -SO2-(C1-C4 alkilom), -CO-NH2, -CO-NH-C1-C6 alkilom, =O ili -CO-N(C1-C6 alkil)2; ili C1-C6 alkil ponekad supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine neovisno izabrane između C1-C3 alkila, halogena, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, -C1-C3 alkoksi, amino, i mono- ili dialkilamino; ili C2-C6 alkenil ili C2-C6 alkinil, od kojih svaki je ponekad supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine neovisno izabrane između C1-C3 alkila, halogena, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3 alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino; ili C1-C6 alkoksi ponekad supstituiran s jednim, dva ili tri halogena; R2 je -H; ili-(CH2)0-4-Raril i -(CH2)0-4-Rheteroaril; ili C1-C6 alkil ponekad supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine neovisno izabrane između C1-C3 alkila, halogena, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3 alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino; ili C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil ili -(CH2)0-4-C3-C7 cikloalkil, od kojih je svaki ponekad supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine neovisno izabrane između C1-C3 alkila, halogena, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3 alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino; R3 je -H, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil, -(CH2)0-4-Raril, ili -(CH2)0-4-Rheteroaril; ili C1-C6 alkil ponekad supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine neovisno izabrane između C1-C3 alkila, halogena, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C3 alkoksi, amino i mono-ili dialkilamino; ili -(CH2)0-4- C3-C7 cikloalkil ponekad supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine neovisno izabrane između C1-C3 alkila, halogena, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, -C1-C3 alkoksi, amino i mono- ili dialkilamino; ili R2 i R3 skupa s ugljikovim atomom na kojem su vezani formiraju karbocikl od tri, četiri, pet, šest ili sedam ugljikovih atoma, gdje je jedan od atoma ponekad heteroatom izabran iz skupine koja se sastoji od -O-, -S-, -SO2- i -NR8-; RC je vodik, -(CR245R250)0-4-aril, -(CR245R250)0-4-heteroaril, -(CR245R250)0-4-heterociklil, -(CR245R250)0-4-aril-heteroaril, -(CR245R250)0-4-aril-heterociklil, -(CR245R250)0-4-aril-aril, -(CR245R250)0-4-heteroaril-aril, -(CR245R250)0-4-heteroaril-heterociklil, -(CR245R250)0-4-heteroaril-heteroaril, -(CR245R250)0-4-heterociklil-heteroaril, -(CR245R250)0-4-heterociklil-heterociklil, -(CR245R250)0-4-heterociklil-aril, -[C(R255 (R260)]1-3-CO-N-(R255)2, -CH(aril)2, -CH(heteroaril)2, -CH(heterociklil)2, -CH(aril)(heteroaril), -(CH2)0-1-CH((CH2)0-6-OH)-(CH2)0-1-aril, -(CH2)0-1-CH((CH2)0-6-OH-(CH2)0-1-heteroaril, -CH(-aril ili heteroaril)-CO-O(C1-C4 alkil), -CH(-CH2-OH)-CH(OH)-fenil-NO2, (C1-C6 alkil)-O-(C1-C6 alkil)-OH, -CH2-NH-CH2-CH(-O-CH2-CH3)2, -(CH2)0-6-C(=NR235) (NR235R240), ili C1-C10 alkil ponekad supstituiran s 1, 2 ili 3 skupine neovisno izabrane iz skupine koja se sastoji od R205, -OC=ONR235R240, -S(=O)0-2(C1-C6 alkila), -SH, -NR235C=ONR235R240, -C=ONR235R240, i -S(=O)2NR235R240, ili -(CH2)0-3-(C3-C8) cikloalkil gdje je cikloalkil ponekad supstituiran s 1, 2 ili 3 skupine neovisno izabrane iz skupine koja se sastoji od R205, -CO2H i -CO2-(C1-C4 alkila), ili ciklopentilni, cikloheksilni ili cikloheptilni prsten koji je fuzioniran arilu, heteroarilu ili heterociklilu gdje su jedan, dva ili tri ugljika ciklopentila, cikloheksila ili cikloheptila ponekad zamijenjena s heteroatomom koji je neovisno izabran između NH, NR215, O ili S(=O)0-2 te gdje ciklopentilna, cikloheksilna ili cikloheptilna skupina ponekad može biti supstituirana s jednom ili tri skupine koje su neovisno R205, =O, -CO-NR235R240 ili -SO2-(C1-C4 alkil), ili C2-C10 alkenil ili C2-C10 alkinil, od kojih je svaki ponekad supstituiran s 1, 2 ili 3 skupine gdje su svaki aril i heteroaril ponekad supstituirani s 1, 2 ili 3 R200, te gdje je svaki heterociklil ponekad supstituiran s 1, 2, 3 ili 4 R210; R200 svaki puta je neovisno izabran između -OH, -NO2, halogena, -CO2H, C≡N, -(CH2)0-4-CO-NR220R225, -(CH2)0-4-CO-(C1-C12 alkila), -(CH2)0-4-CO-(C2-C12 alkenila), -(CH2)0-4-CO-(C2-C12 alkinila), -(CH2)0-4-CO-(C3-C7 cikloalkila), -(CH2)0-4-CO-arila, -(CH2)0-4-CO-heteroarila, -(CH2)0-4-CO-heterociklila, -(CH2)0-4-CO-O-R215, -(CH2)0-4-SO2-NR220R225, -(CH2)0-4-SO-(C1-C8 alkila), -(CH2)0-4-SO2-(C1-C12 alkila), -(CH2)0-4-SO2-(C3-C7 cikloalkila), -(CH2)0-4-N(H ili R215)-CO-O-R215, -(CH2)0-4-N(H ili R215)-CO-N(R215)2, -(CH2)0-4-N-CS-N(R215)2, -(CH2)0-4-N(-H ili R215)-CO- -R220, -(CH2)0-4-NR220R225, -(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6 alkila), -(CH2)0-4-O-P(O)-(OR240)2, -(CH2)0-4-O-CO-N(R215)2, -(CH2)0-4-O-CS-N(R215)2, -(CH2)0-4-O-(R215), -(CH2)0-4-O-(R215)-COOH, -(CH2)0-4-S-(R215), -(CH2)0-4-O-(C1-C6 alkila ponekad supstituiranog s 1, 2, 3 ili 5 -F), C3-C7 cikloalkila, -(CH2)0-4-N(H ili R215)-SO2-R220, -(CH2)0-4- C3-C7 cikloalkila, ili C1-C10 alkil ponekad supstituiran s 1, 2 ili 3 skupine R205, ili C2-C10 alkenil ili C2-C10 alkinil, od kojih je svaki ponekad supstituiran s 1 ili 2 skupine R205, gdje svaka arilna i heteroarilna skupina uvijek može biti supstituirana s 1, 2 ili 3 skupine koje su neovisno R205, R210, ili C1-C6 alkil supstituiran s 1, 2 ili 3 skupine koje su neovisno R205 ili R210, te gdje heterociklilna skupina svaki puta može biti supstituirana s 1, 2 ili 3 skupine koje su neovisno R210; R205 svaki puta je neovisno izabran između C1-C6 alkila, halogena, -OH, -O-fenila, -SH, -C≡N, -CF3, C1-C6 alkoksi, NH2, NH(C1-C6 alkila) ili N-(C1-C6 alkil) (C1-C6 alkila); R210 svaki puta je neovisno izabran između halogena, C1-C6 alkoksi, C1-C6 haloalkoksi, -NR220R225, OH, C≡N, -CO-(C1-C4 alkila), -SO2-NR235R240, -CO-NR235R240, -SO2-(C1-C4 alkila), =O, ili C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil ili C3-C7 cikloalkil, od kojih je svaki ponekad supstituiran s 1, 2 ili 3 skupine R205 ; R215 svaki pita je neovisno izabran između C1-C6 alkila, -(CH2)0-2-(arila), C2-C6 alkenila, C2-C6 alkinila, C3-C7 cikloalkila i -(CH2)0-2-(heteroarila), -(CH2)0-2-(heterociklila), gdje arilna skupina svaki puta može biti supstituirana s 1, 2 ili 3 skupine koje su neovisno R205 ili R210, te gdje heterociklilna i heteroarilna skupina svaki puta mogu biti supstituirane s 1, 2 ili 3 R210; R220 i R225 svaki puta su neovisno izabrani između -H, -C3-C7 cikloalkila, -(C1-C2 alkil)-(C3-C7 cikloalkila), -(C1-C6 alkil)-O-(C1-C3 alkila), -C2-C6 alkenila, -C2-C6 alkinila, -C1-C6 alkilnog lanca s jednom dvostrukom vezom i jednom trostrukom vezom, -arila, -heteroarila i -heterociklila, ili -C1-C10 alkil ponekad supstituiran s -OH, -NH2 ili halogenom, gdje arilna, heterociklilna i heteroarilna skupina svaki puta mogu biti supstituirane s 1, 2 ili 3 skupine R270 R235 i R240 svaki puta su neovisno H ili C1-C6 alkil; R245 i R250 svaki puta su neovisno izabrani između -H, C1-C4 alkila, C1-C4 alkilarila, C1-C4 alkilheteroarila, C1-C4 hidroksialkila, C1-C4 alkoksi, C1-C4 haloalkoksi, -(CH2)0-4-C3-C7 cikloalkila, C2-C6 alkenila, C2-C6 alkinila i fenila; ili R245 i R250 skupa s ugljikom na kojem su vezani formiraju karbocikl od 3, 4, 5, 6 ili 7 ugljikovih atoma, gdje je jedan atom ugljika ponekad zamijenjen s heteroatomom izabranim između -O-, -S-, -SO2- i NR220-; R255 i R260 svaki puta su neovisno izabrani između -H, -(CH2)1-2-S(O)0-2-(C1-C6 alkila), -(C1-C4 alkil)-arila, -(C1-C4 alkil)-heteroarila, -(C1-C4 alkil)-heterociklila, -arila, -heteroarila, heterociklila, -(CH2)1-4-R265-(CH2)0-4-arila, -(CH2)1-4-R265-(CH2)0-4-heteroarila, -(CH2)1-4-R265-(CH2)0-4-heterociklila, ili C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil ili -(CH2)0-4-C3-C7 cikloalkil, od kojih svaki je ponekad supstituiran s 1, 2 ili 3 skupine R205, gdje je svaki aril ili fenil ponekad supstituiran s 1, 2 ili 3 skupine koje su neovisno R205, R210, ili C1-C6 alkil supstituiran s 1, 2 ili 3 skupine koje su neovisno R205 ili R210, te gdje je svaki heterociklil ponekad supstituiran s 1, 2, 3 ili 4 R210; R265 svaki puta je neovisno -O-, -S- ili -N(C1-C6 alkil)-; R270 svaki puta je neovisno R205, halogen C1-C6 alkoksi, C1-C6 haloalkoksi, NR235R240, -OH, -C≡N, -CO-(C1-C4 alkil), -SO2-NR235R240, -CO-NR235R240, -SO2-(C1-C4 alkil), =O, ili C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C2-C6 alkinil ili -(CH2)0-4-C3-C7 cikoalkil, od kojih je svaki ponekad supstituiran s 1, 2 ili 3 skupine R205.
HR20040069A 2001-07-11 2004-01-23 N-(3-amino-2-hydroxy-propyl) substituted alkylamide compounds HRP20040069A2 (en)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30452501P 2001-07-11 2001-07-11
US30875601P 2001-07-30 2001-07-30
US34141601P 2001-12-17 2001-12-17
US34134101P 2001-12-17 2001-12-17
US38057401P 2001-12-21 2001-12-21
US34487201P 2001-12-21 2001-12-21
PCT/US2002/022255 WO2003006423A1 (en) 2001-07-11 2002-07-11 N-(3-amino-2-hydroxy-propyl) substituted alkylamide compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20040069A2 true HRP20040069A2 (en) 2005-02-28

Family

ID=27559660

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20040069A HRP20040069A2 (en) 2001-07-11 2004-01-23 N-(3-amino-2-hydroxy-propyl) substituted alkylamide compounds

Country Status (27)

Country Link
US (2) US7589094B2 (hr)
EP (1) EP1409450B1 (hr)
JP (1) JP4278511B2 (hr)
KR (1) KR20040063110A (hr)
CN (1) CN101068772A (hr)
AP (1) AP2004002952A0 (hr)
AT (1) ATE451348T1 (hr)
AU (1) AU2002320490B2 (hr)
BR (1) BR0211119A (hr)
CA (1) CA2453503A1 (hr)
CO (1) CO5560553A2 (hr)
DE (1) DE60234696D1 (hr)
EA (1) EA200400162A1 (hr)
GE (1) GEP20074221B (hr)
HR (1) HRP20040069A2 (hr)
IL (1) IL159808A0 (hr)
IS (1) IS7109A (hr)
MA (1) MA27132A1 (hr)
MX (1) MXPA04000334A (hr)
NO (1) NO20040139L (hr)
NZ (1) NZ530646A (hr)
OA (1) OA12698A (hr)
PL (1) PL368052A1 (hr)
RS (1) RS13004A (hr)
TN (1) TNSN04017A1 (hr)
WO (1) WO2003006423A1 (hr)
ZA (1) ZA200400243B (hr)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GEP20074221B (en) * 2001-07-11 2007-10-25 Elan Pharm Inc N-(3-amino-2-hydroxy-propyl) substituted alkylamide compounds
JP2005511735A (ja) * 2001-12-06 2005-04-28 イーラン ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド 置換ヒドロキシエチルアミン
US7294642B2 (en) * 2002-09-06 2007-11-13 Elan Pharmaceuticals, Inc. 1,3-Diamino-2-hydroxypropane pro-drug derivatives
UY27967A1 (es) * 2002-09-10 2004-05-31 Pfizer Acetil 2-hindroxi-1,3-diaminoalcanos
US7351738B2 (en) * 2002-11-27 2008-04-01 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted ureas and carbamates
BRPI0409624A (pt) * 2003-04-21 2006-04-18 Elan Pharm Inc 2-hidróxi-3-diaminoalcanos de benzamida
PA8601001A1 (es) * 2003-04-21 2005-02-04 Elan Pharm Inc Fenacilo 2-hidroxi-3-diaminoalcanos
EP1729755A1 (en) * 2004-01-21 2006-12-13 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment of amyloidosis using aspartyl-protease inihibitors
WO2005087215A1 (en) * 2004-03-09 2005-09-22 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted urea and carbamate, phenacyl-2-hydroxy-3-diaminoalkane, and benzamide-2-hydroxy-3-diaminoalkane aspartyl-protease inhibitors
CA2558034A1 (en) 2004-03-09 2005-09-22 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxyethylamine aspartyl protease inhibitors
EP1735293A2 (en) * 2004-03-09 2006-12-27 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxyethylamine aspartyl protease inhibitors
WO2006010095A2 (en) * 2004-07-09 2006-01-26 Elan Pharmaceuticals Inc. Oxime derivative substituted hydroxyethylamine aspartyl protease inhibitors
US20070213368A1 (en) * 2004-09-21 2007-09-13 Kleinman Edward F N-ethyl hydroxyethylamine useful in treating cns conditions
WO2006032999A1 (en) 2004-09-21 2006-03-30 Pfizer Products Inc. N-methyl hydroxyethylamine useful in treating cns conditions
BRPI0516132A (pt) 2004-10-07 2007-12-04 Vitae Pharmaceuticals Inc compostos, composição destes, método de antagonização de uma ou mais proteases aspárticas e método para tratar ou melhorar um distúrbio mediado por protease aspártica
JP2008535863A (ja) 2005-04-08 2008-09-04 コメンティス，インコーポレーテッド β−セクレターゼ活性を阻害する化合物およびその使用方法
EP2594318B1 (en) 2005-04-15 2020-06-10 University Of North Carolina At Chapel Hill Methods of facilitating cell survival using neurotrophin mimetics
WO2007047305A1 (en) 2005-10-12 2007-04-26 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating amyloidosis using cyclopropyl derivative aspartyl protease inhibitors
TWI411607B (zh) 2005-11-14 2013-10-11 Vitae Pharmaceuticals Inc 天門冬胺酸蛋白酶抑制劑
JP5274258B2 (ja) 2005-11-21 2013-08-28 アムジエン・インコーポレーテツド β−セクレターゼ調節物質及び使用方法
US7872009B2 (en) 2005-11-21 2011-01-18 Amgen Inc. Beta-Secretase modulators and methods of use
US7838676B2 (en) 2005-11-21 2010-11-23 Amgen Inc. Beta-secretase modulators and methods of use
AU2006327181A1 (en) 2005-12-22 2007-06-28 Hydra Biosciences, Inc. TRPA1 inhibitors for treating pain
WO2007117557A2 (en) * 2006-04-05 2007-10-18 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Diaminopropanol renin inhibitors
CL2007002689A1 (es) 2006-09-18 2008-04-18 Vitae Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de piperidin-1-carboxamida, inhibidores de la renina; compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como hipertension, insuficiencia cardiaca, fibrosis cardiaca, entre otras.
WO2008099210A2 (en) 2007-02-12 2008-08-21 Merck & Co., Inc. Piperazine derivatives for treatment of ad and related conditions
CA2687608C (en) 2007-05-25 2013-07-02 Amgen Inc. Substituted hydroxyethyl amine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
US7803809B2 (en) 2008-11-12 2010-09-28 Amgen Inc. Substituted pyrano [2,3-b] pyridinamine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
US8461389B2 (en) 2008-04-18 2013-06-11 University College Dublin, National University Of Ireland, Dublin Psycho-pharmaceuticals
JP2012519703A (ja) * 2009-03-06 2012-08-30 ザ ユニバーシティ オブ ノース カロライナ アット チャペル ヒル ニューロトロフィン・ミメティック及びその使用
AR077692A1 (es) 2009-08-06 2011-09-14 Vitae Pharmaceuticals Inc Sales de 2-((r)-(3-clorofenil) ((r)-1-((s) -2-(metilamino)-3-((r)-tetrahidro-2h-piran-3-il) propilcarbamoil) piperidin -3-il) metoxi) etilcarbamato de metilo
JP5863663B2 (ja) 2009-11-12 2016-02-16 ファーマトロフィックス， インコーポレイテッド ニューロトロフィン模倣化合物およびこれらの塩の結晶形態
US10273219B2 (en) 2009-11-12 2019-04-30 Pharmatrophix, Inc. Crystalline forms of neurotrophin mimetic compounds and their salts
EP2504330A1 (en) 2009-11-23 2012-10-03 Amgen Inc. Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use
US9296698B2 (en) 2009-11-23 2016-03-29 Amgen Inc. Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use
US8735384B2 (en) 2010-01-19 2014-05-27 Amgen Inc. Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use
ES2595240T3 (es) 2012-07-09 2016-12-28 Lupin Limited Derivados de tetrahidroquinazolinona como inhibidores de PARP
DK2935222T3 (en) 2012-12-21 2019-01-07 Epizyme Inc PRMT5 INHIBITORS AND APPLICATIONS THEREOF
US9745291B2 (en) 2012-12-21 2017-08-29 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors containing a dihydro- or tetrahydroisoquinoline and uses thereof
JP2016505597A (ja) 2012-12-21 2016-02-25 エピザイム，インコーポレイティド Ｐｒｍｔ５阻害剤およびその使用
WO2014100764A2 (en) * 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Methods of inhibiting prmt5
US9365555B2 (en) 2012-12-21 2016-06-14 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
JP2016505000A (ja) 2012-12-21 2016-02-18 エピザイム，インコーポレイティド Ｐｒｍｔ５阻害剤およびその使用
JP2017530940A (ja) 2014-08-04 2017-10-19 エピザイム，インコーポレイティド Ｐｒｍｔ５阻害剤およびその使用
CN111763181A (zh) * 2019-04-02 2020-10-13 重庆大学 一种制备含共轭二烯酮片段的苯并磺内酰胺类季碳氨基酸衍生物的合成方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61236770A (ja) * 1985-04-15 1986-10-22 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なアミノ酸誘導体
CA1297631C (en) * 1985-12-23 1992-03-17 Sesha I. Natarajan Ureido renin inhibitors
US5559256A (en) * 1992-07-20 1996-09-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminediol protease inhibitors
WO1998046591A1 (en) * 1997-04-14 1998-10-22 Cor Therapeutics, Inc. SELECTIVE FACTOR Xa INHIBITORS
PE20020276A1 (es) * 2000-06-30 2002-04-06 Elan Pharm Inc COMPUESTOS DE AMINA SUSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA PARA EL TRATAMIENTO DE ALZHEIMER
GEP20074221B (en) * 2001-07-11 2007-10-25 Elan Pharm Inc N-(3-amino-2-hydroxy-propyl) substituted alkylamide compounds
US20030109559A1 (en) * 2001-07-11 2003-06-12 Andrea Gailunas N-(3-amino-2-hydroxy-propyl)substituted alkylamide compounds
KR20050044407A (ko) * 2001-11-08 2005-05-12 엘란 파마슈티칼스, 인크. N,n'-치환-1,3-디아미노-2-히드록시프로판 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
ATE451348T1 (de) 2009-12-15
CO5560553A2 (es) 2005-09-30
IL159808A0 (en) 2004-06-20
US7589094B2 (en) 2009-09-15
WO2003006423A1 (en) 2003-01-23
MXPA04000334A (es) 2004-09-28
JP2005504737A (ja) 2005-02-17
EP1409450A1 (en) 2004-04-21
NO20040139L (no) 2004-02-26
PL368052A1 (en) 2005-03-21
US20060194817A1 (en) 2006-08-31
BR0211119A (pt) 2005-12-13
MA27132A1 (fr) 2005-01-03
JP4278511B2 (ja) 2009-06-17
CA2453503A1 (en) 2003-01-23
TNSN04017A1 (en) 2006-06-01
CN101068772A (zh) 2007-11-07
OA12698A (en) 2006-06-22
DE60234696D1 (de) 2010-01-21
EA200400162A1 (ru) 2005-06-30
ZA200400243B (en) 2005-02-23
KR20040063110A (ko) 2004-07-12
NZ530646A (en) 2008-01-31
EP1409450B1 (en) 2009-12-09
IS7109A (is) 2004-01-12
AP2004002952A0 (en) 2004-03-31
US20100048590A1 (en) 2010-02-25
AU2002320490B2 (en) 2008-10-02
GEP20074221B (en) 2007-10-25
RS13004A (en) 2006-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7589094B2 (en) N- (3-amino-2-hydroxy-propyl) substituted alkylamide compounds
US7358264B2 (en) Statine derivatives for the treatment of Alzheimer's disease
US7067507B2 (en) Macrocycles useful in the treatment of Alzheimer's disease
AU2002320490A1 (en) N-(3-amino-2-hydroxy-propyl) substituted alkylamide compounds
US20080207696A1 (en) Phenacyl 2-Hydroxy-3-Diaminoalkanes
US20050032848A1 (en) Benzamide 2-hydroxy-3-diaminoalkanes
US7067542B2 (en) Diaminediols for the treatment of Alzheimer's disease
US20060100196A1 (en) Substituted amines for the treatment of alzheimer's disease
US20030109559A1 (en) N-(3-amino-2-hydroxy-propyl)substituted alkylamide compounds
ES2261699T3 (es) Macrociclos utiles en el tratamiento de la enfermedad de alzheimer.
US7262208B2 (en) Hydroxypropyl amides for the treatment of Alzheimer's disease
US7566730B2 (en) Substituted aminoethers for the treatment of Alzheimer's disease
JP2004534771A (ja) アザヒドロキシル化エチルアミン化合物
US20070225374A1 (en) Hydroxypropyl Amides for the Treatment of Alzheimer's Disease

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20060704

Year of fee payment: 5

OBST Application withdrawn