JP2012519703A - ニューロトロフィン・ミメティック及びその使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、新規ニューロトロフィンミメティックである化合物に関する。また本発明は、有効量のこのような化合物を投与することによる、哺乳動物におけるp75を発現する細胞の変性又は機能不全のような、p75発現と結びついた障害の治療を開示する。
【選択図】 なし
【選択図】 なし
Description
本願は、２００６年４月３日出願の米国特許出願11/396,936、を一部継続するものであり、２００５年４月１５日出願の米国特許出願60/671,785の優先権を主張し、本明細書にはその全体が取り込まれている。本願はまた、２００９年３月６日出願の米国特許出願61/158,306及び２００９年３月２７日出願の米国特許出願61/164,282の優先権を主張するものであり、本明細書にはその全体が取り込まれている。
本研究は、米国国立保健研究所助成金第N30687号の助成を受けた。従って、米国政府は、本発明の一部の権利を有する。
この発明は、本願は一般的に、p75NTR分子に結合特異性を有する化合物、及び、例えば、神経変性疾患を含む、p75を発現する細胞の変性又は機能障害を伴う疾患の治療におけるこのような化合物の使用に関する。
本研究は、米国国立保健研究所助成金第N30687号の助成を受けた。従って、米国政府は、本発明の一部の権利を有する。
この発明は、本願は一般的に、p75NTR分子に結合特異性を有する化合物、及び、例えば、神経変性疾患を含む、p75を発現する細胞の変性又は機能障害を伴う疾患の治療におけるこのような化合物の使用に関する。
ニューロトロフィンは、神経細胞、希突起神経膠細胞、Schwann細胞、毛嚢細胞、及び他の細胞を含むある種の細胞の、発生、機能、及び／又は生存における役割を行うポリペプチドである。神経細胞及び他の細胞種の細胞死又は機能不全は、多くの神経変性疾患に、直接関係する。従って、ニューロトロフィン局在、ニューロトロフィンの発現レベル、及び／又はニューロトロフィンに結合する受容体の発現レベルの変化は、神経変性につながることが示唆されてきた。変性は、特に、神経変性Alzheimer病、Parkinson病及びALSにおいて生ずる。希突起神経膠細胞の変性は、中枢神経系損傷、多発性硬化症及び他の病理学的状態において生ずることができる。
神経成長因子(NGF)、ニューロトロフィン−３（NT-3）、ニューロトロフィン−４／５（NT-4/5）、ニューロトロフィン６（NT-6）、及び脳由来神経栄養因子（BDNF）を含む多くのニューロトロフィンが同定されてきた。ニューロトロフィンには、前（プロ）栄養因子として知られる前駆体型及び成熟型の両者が見出される。成熟型は、約１２０アミノ酸長のタンパク質であり、生理的状態で安定な約２５ｋＤａ非共有結合のホモ二量体として存在する。各ニューロトロフィンモノマーは、溶媒に暴露される三個のβ−ヘアピンループを含み、これらは、ニューロトロフィン・ファミリーを通して比較的に高度のアミノ酸保存性を示すループ１，２及び４と呼ばれている。
成熟ニューロトロフィンは、優先的に受容体Trk及びp75NTR（p75 ニューロトロフィン受容体、低親和性神経成長因子受容体又はLNGFRとも呼ばれる）と結合するが、成熟型ではタンパク質分解により除かれるＮ−末端領域を含む、プロ（前駆）ニューロトロフィンは、主にp75NTRと相互作用し、及びこれらのＮ−末端領域を通して選別受容体ソルチリンと相互作用する（非特許文献１〜３）。p75NTRは、Trkと相互作用し、Trkシグナル伝達を変化させるが、またこれとは独立して、生存促進性シグナル、IRAK/TRAF6/NF.kappa.B、PI3/AKT、及びアポトーシス促進性シグナルNRAGE/JNKを含む、幾つかのシグナル伝達系と連結する（非特許文献４〜６）。
治療上の使用のために投与されると、ニューロトロフィンは、血清中の低い半減期（短寿命）にもとづく不安定性、恐らく低い生物学的経口利用性、及び中枢神経系への限定的透過性など、最適以下の薬理学的特性を示す（非特許文献７〜９）。更に、二重の受容体シグナル伝達ネットワークにより為されるニューロトロフィンの非常に多面的な効果により、不都合な効果が現れる機会が増す。
リガンド非結合型のp75NTRは、アポトーシス促進的であり、及びニューロトロフィン結合により誘導されるホモ二量体化はこの効果を除くことが示唆されてきており（非特許文献１０）、このことは、単価のFab（非特許文献１１）及び単量体の環状ペプチド（非特許文献１２）を含む、単量体p75NTRリガンドは生存に効果を持たないことを示す研究と矛盾せず、他方、各研究において関係する二価型は細胞生存を促進する。しかしながら、これらの単量体リガンドは、自然界のリガンドと同様に、受容体に結合しないかも知れない。活性NGFは、２個のp75NTR結合可能部位を含むホモ二量体であるが、最近の構造的証拠によると、活性NGFは、１個のp75NTR分子とのみ結合し、他方のp75NTRとの結合を行わないことが示唆される（非特許文献１３）。
Fahnestock, M., et al. (2001) Mol Cell Neurosci 18, 210-220
Harrington, A. W. et al. (2004) Proc Natl Acad Sci USA 101, 6226-6230
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不幸なことに、技術的及び倫理的な考慮から、ニューロトロフィンに基づく治療薬の開発は妨げられてきた。即ち、組み換えＤＮＡ技術を用いた充分量の純粋ニューロトロフィンを生産することは技術的に困難であり、更に、ヒト胎児細胞を用いてニューロトロフィンを生産することができるが、このような細胞（一般的には、流産した胎児から得るが）の使用により喚起される倫理的派生問題がこのような方法の利用を妨げざるを得なかった。従って、障害又は疾患の治療に使用するために、特異的ニューロトロフィン受容体を標的とすることができるニューロトロフィンに基づく好ましい薬剤様特徴を持つ小分子試薬の開発技術への必要性があるが、未対処である。
本願は、一般的にp75NTRに対して特異的に結合する化合物、及びこのような化合物の製剤及び使用のための方法及びこの化合物を含む医薬組成物を開示する。より詳細には、本願の化合物は、以下：
又は
の一般的構造（これらの構造の医薬的に許容可能な塩、エステル、溶媒、及びこれらのプロドラッグ（前駆薬剤）を含む）により表され、式中、Ｒ１、Ｒ１′，Ｒ２，Ｒ２′，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ１０，Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１３，Ｒ１９，Ｒ１９′，Ｒ２０，Ｒ２０′，Ｒ２１，Ｒ２１′，Ｒ２２，Ｒ２３，Ｒ２４，Ｒ３０，Ｒ３１，Ｒ３２，Ｒ３２′，Ｒ３３，Ｒ３４，Ｒ３４′，Ｒ３５，Ｒ３５′，Ｒ３６，Ｒ３６′，Ｅ，Ｖ，Ｗ，Ｘ，Ｙ，Ｚｍ，ｎ，ｐ，ｑ，ｒ，ｓ，ｔ，は以下のように定義される。
更に、以下の構造式：
(2S, 3S)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)ペンタンアミド
(2R, 3R)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)ペンタンアミド
(2S, 3R)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)ペンタンアミド
(2R, 3S)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)ペンタンアミド
を有する立体異性体を開示する。
を有する立体異性体を開示する。
本明細書への開示は一般的に、患者における神経変性又は他の障害を治療する方法であり、この方法は患者への有効量のp76NTRへの結合特異性を有する化合物の投与から成る。
さらに、細胞と、ｐ７５ＮＴＲ分子に対する結合特異性を有する化合物との接触から成る、神経細胞、希突起神経膠細胞又は多の細胞種の生存を促進する方法も本明細書に開示する。本明細書はさらに、p75発現と関連する障害を治療する方法を開示する。
上記のように、本発明の１つの目的は、その全体又は部分的に本発明において扱われるが、他の目的は、以下に最良に記載されている付帯する実施例及び図表と結びついて、既述が進むに従い明らかとなるであろう。
さらに、細胞と、ｐ７５ＮＴＲ分子に対する結合特異性を有する化合物との接触から成る、神経細胞、希突起神経膠細胞又は多の細胞種の生存を促進する方法も本明細書に開示する。本明細書はさらに、p75発現と関連する障害を治療する方法を開示する。
上記のように、本発明の１つの目的は、その全体又は部分的に本発明において扱われるが、他の目的は、以下に最良に記載されている付帯する実施例及び図表と結びついて、既述が進むに従い明らかとなるであろう。
神経変性障害のようなp75発現細胞の変性又は機能不全に関係する障害を抱える患者において、ニューロトロフィン局在性、ニューロトロフィン発現レベル、ニューロトロフィンに結合する受容体の発現レベル、及び／又は受容体シグナル伝達及び機能的結果の変化が発生する。これらの障害に加えて、シグナル伝達経路の変化又はp75受容体メカニズムに連結し、及びp75シグナル伝達により調節することができる他のメカニズムの変化が発生する。他の障害は、p75受容体を発現しない細胞に関係する、しかしながら、p75を発現する細胞は、p75非発現細胞の機能的障害又は喪失を補充する能力を有する。従って、細胞変性又は機能障害を阻止するために、このような障害に罹った患者に、p75NTR機能又はプロNGF/NGF結合を変化させる対応する神経栄養因子又はこのミメティック（模倣体）を提供することにより、このような神経変性を、緩和し、又は予防することができる。本明細書に開示したように、神経変性及び他の障害を治療する方法、及び／又はp75NTR分子に対して結合特異性を有する化合物を投与することにより細胞生存を促進する方法、を提供する。
本願の方法及び化合物は、p75NTR分子に対して結合特異性を有する化合物に関係する。p75NTRに対する結合特異性を有する化合物は、神経細胞及び他の細胞の生存率を高める調節、及び／又は、例えば神経細胞棘突起喪失の阻害又は回復のような、変性の阻害、に対して適している、特に、ニューロトロフィンに対して栄養性応答示す細胞、又はp75NTRを構成的に、又は障害又は病気に応答して発現する細胞において、この化合物は、生存シグナル伝達の促進し、及び／又は変性的又は機能障害性シグナル伝達を阻害する。ニューロトロフィン誘導性細胞死に感受性の高い細胞において、この化合物は、アポトーシスを誘導しないが、ニューロトロフィンの介在する細胞死を阻害する。このようなメカニズムは、神経系を越えて関連し、及びp75受容体発現性毛嚢細胞生存及び脱毛のニューロトロフィン調節を含む。
本願のさらなる態様及び長所を、以下の記載において部分的に述べ、及び部分的には、本記載から明白である、又は本発明の実行から学ぶことができる。上記の一般的記載及び以下の詳細な記載の両者は、単なる見本及び例証であり、権利主張する発明を限定するものではない。
略号
2D：２次元の；3D：３次元の；Aβ：アミロイド−β；Ab：抗体；AD：Alzheimer病；BCA：ビシンコニン酸；BDNF：脳由来神経栄養因子；b.i.d.：一日２回；cm：センチメートル；d：日；D：ダルトン；DMEM：Dulbecco改変Eagle培地；ECL：起電性化学発光；EDTA：エチレンジアミン四酢酸；ELISA：酵素結合免疫吸着測定法；ERK：細胞外シグナル調節性タンパク質キナーゼ；FBS：仔牛胎児血清；g：グラム；h：時間；HBA：水素結合受容体；HBD：水素結合供与体；HEPES：4-2-ヒドロキシエチル-1-ピペラジンエタンスルホン酸；HRP：セイヨウワサビペルオキシダーゼ；IgG：免疫グロブリンG；IP：腹腔内；IV：静脈内；K32：32番目リジン残基；kcal：キロカロリー；kg：キログラム；MBP：ミエリン塩基性タンパク質；mg：ミリグラム；min：分；ml：ミリリットル；mM：ミリモル濃度；mol：モル；MTT：臭化3-(4,5-ジメチルチアゾール2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウム；MW：分子量；NaCl：塩化ナトリウム；ng：ナノグラム；nM：ナノモル濃度；NS：有意差なし；NMR：核磁気共鳴；NGF：神経成長因子；nM：ナノモル濃度；p：確率；p75NTR：p75 ニューロトロフィン受容体；PBS：リン酸緩衝塩類溶液；pmol：ピコモル；PMSF：フッ化フェニルメチルスルホニル；PO：経口の；pro-NGF：プロNGF（NGFの非処理前駆体）；PVDF：２フッ化ポリビニリジン；SDS：ドデシル硫酸ナトリウム；SE：標準誤差；s.e.m.：測定の標準誤差；Tris：2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオール；TUNEL：ターミナルデオキシヌクレオチジル転移酵素によるデオキシウリジン三リン酸切断末端標識；μg：マイクログラム；μl：マイクロリットル；μM：マイクロモル濃度；%：パーセント；℃：摂氏温度；> ：〜に等しい又はより大きい；>：〜より大きい；<：〜に等しい又はより小さい；<：〜より小さい
2D：２次元の；3D：３次元の；Aβ：アミロイド−β；Ab：抗体；AD：Alzheimer病；BCA：ビシンコニン酸；BDNF：脳由来神経栄養因子；b.i.d.：一日２回；cm：センチメートル；d：日；D：ダルトン；DMEM：Dulbecco改変Eagle培地；ECL：起電性化学発光；EDTA：エチレンジアミン四酢酸；ELISA：酵素結合免疫吸着測定法；ERK：細胞外シグナル調節性タンパク質キナーゼ；FBS：仔牛胎児血清；g：グラム；h：時間；HBA：水素結合受容体；HBD：水素結合供与体；HEPES：4-2-ヒドロキシエチル-1-ピペラジンエタンスルホン酸；HRP：セイヨウワサビペルオキシダーゼ；IgG：免疫グロブリンG；IP：腹腔内；IV：静脈内；K32：32番目リジン残基；kcal：キロカロリー；kg：キログラム；MBP：ミエリン塩基性タンパク質；mg：ミリグラム；min：分；ml：ミリリットル；mM：ミリモル濃度；mol：モル；MTT：臭化3-(4,5-ジメチルチアゾール2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウム；MW：分子量；NaCl：塩化ナトリウム；ng：ナノグラム；nM：ナノモル濃度；NS：有意差なし；NMR：核磁気共鳴；NGF：神経成長因子；nM：ナノモル濃度；p：確率；p75NTR：p75 ニューロトロフィン受容体；PBS：リン酸緩衝塩類溶液；pmol：ピコモル；PMSF：フッ化フェニルメチルスルホニル；PO：経口の；pro-NGF：プロNGF（NGFの非処理前駆体）；PVDF：２フッ化ポリビニリジン；SDS：ドデシル硫酸ナトリウム；SE：標準誤差；s.e.m.：測定の標準誤差；Tris：2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオール；TUNEL：ターミナルデオキシヌクレオチジル転移酵素によるデオキシウリジン三リン酸切断末端標識；μg：マイクログラム；μl：マイクロリットル；μM：マイクロモル濃度；%：パーセント；℃：摂氏温度；> ：〜に等しい又はより大きい；>：〜より大きい；<：〜に等しい又はより小さい；<：〜より小さい
定義
本明細書で用いる専門用語は、特定の態様を記載する目的のためであり、限定を意図しない。
他に定義をしなければ、本明細書で用いた全ての技術及び科学用語は、本願が属する分野の当業者の一般的理解と同じ意味を有する。本明細書の記載と同一又は同等の全ての方法及び材料は、本願の実行又は試験のために用いることができるが、代表的方法及び材料を本明細書に記載する。
本明細書で用いる専門用語は、特定の態様を記載する目的のためであり、限定を意図しない。
他に定義をしなければ、本明細書で用いた全ての技術及び科学用語は、本願が属する分野の当業者の一般的理解と同じ意味を有する。本明細書の記載と同一又は同等の全ての方法及び材料は、本願の実行又は試験のために用いることができるが、代表的方法及び材料を本明細書に記載する。
長年の特許法慣習に従い用語"ａ（１つ、ある）"、"ａｎ（１つ、ある）"及び"ｔｈｅ（その、この）"は、特許請求範囲を含めて本願で用いる際"１以上"を表す。従って、例えば、"a carrier（ある担体）"は、１以上、２以上等々の担体の混合物を含む。
他に指示しなければ、本明細書及び特許請求の範囲で用いられる成分の量、反応条件、等々は、全ての例において、用語"約"により修正されていると理解すべきである。従って、逆に指示しなければ、本明細書及び付帯する特許請求の範囲に述べられる数量パラメーターは、本願により得られる望ましい特性により変わることができる近似である。一般的に本明細書で用いる様に、用語"約"を、重量、時間、用量、その他の量のような測定できる値を表す場合、特定の値から、一例では、±２０％又は±１０％、他の例では±５％、他の例では±１％、及び他の例では±０．１％の変動を包含することを意味し、従ってこのような変動は、開示した方法を実行するために適切である。
本明細書で用いる様に、成句"p75を発現する細胞の変性又は機能不全を伴う障害"は、p75のアップレギュレーション（上方制御）に関係する障害を含むが、これに限定されない。このような障害は、神経変性障害及び脱毛のような、p75NTR発現細胞の変性を伴う病態を含む。神経細胞系内では、p75受容体は、神経細胞、希突起神経膠細胞、星状神経膠細胞及び小神経膠細胞を含む様々な細胞種により発現される。神経細胞により発現される、p75受容体を標的とする化合物は、Alzheimer病、Parkinson病、Huntington病、脳卒中、外傷性脳障害、脊髄障害、てんかん、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、神経症、筋障害、及び様々な種類の網膜変性を含むが、これらに限定されない。多くの神経系障害における神経細胞の機能喪失、変性及び／又は細胞死を防ぐために用いることができる。これらの障害の各々において、神経細胞及びp75を発現する他の細胞が冒されている。
多発性硬化症、脊髄障害及び周産期無酸素症を含むが、これらに限定されない、多くの神経系障害における希突起神経膠細胞の機能喪失、変性及び／又は細胞死を阻害するために、希突起神経膠細胞により発現するp75受容体を標的とする化合物を、用いることができる。小神経膠細胞により発現されるp75受容体を標的とする化合物は、小神経膠細胞の有害な活性化を阻害し、それにより、神経変性障害及び他の障害の炎症成分を減少させるために用いることができる。
神経系の外部で、多くの細胞集団がp75受容体を発現する。これらの細胞としては、毛嚢細胞、幹細胞、血管内皮細胞、血管平滑筋細胞、心筋細胞がある。更に、このp75受容体は、乳癌又は前立腺癌に関与するようなある種の腫瘍細胞により発現される。これらの発現パターンが与えられると、p75受容体を標的とする化合物を以下の適用のために用いることができる、即ち、毛嚢細胞喪失の予防、それによる脱毛の予防；肝硬変の予防及び肝臓再生の促進；血管形成の調節及び糖尿病性創傷の開始又は他の虚血開始における新生血管形成の促進；虚血開始又は心筋梗塞後の心筋細胞喪失の阻害又は新生心筋細胞増殖の促進による心筋症の防止；及び腫瘍細胞増殖の阻害である。更に、p75は幹細胞において発現され、及び幹細胞増殖を調節することが知られている；従って、p75リガンドを、組織及び器官再生を促進する方法の一部として、幹細胞増殖を促進させるために用いることができる。また、診断又は細胞採取方法の一部として、p75を発現する細胞又はp75をアップレギュレーションしている細胞にタグを付ける、又は細胞を同定するために、p75受容体リガンドを用いることができる。
本明細書で用いるように、用語"神経変性障害"は、神経細胞損傷又は機能喪失により特徴付けられる全ての障害を含み、及びAlzheimer病、Huntington病、Pick病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、Parkinson病、脊髄障害、脳卒中、低酸素症、虚血、脳障害、糖尿病性神経症、末梢神経疾患、神経移植、多発性硬化症、及び末梢神経障害を含むが、これらに限定されない。
本明細書に開示した化合物は、p75ニューロトロフィン受容体のリガンドとして機能し、及びそれにより、細胞変性又は細胞死を阻害し、及び／又は細胞機能又は細胞増殖をアップレギュレーションさせる細胞内シグナル伝達を誘導する。p75受容体により調節される細胞内シグナル伝達メカニズムは、実質的に全種類の細胞に存在する基本的メカニズムであり；従って、細胞変性又は組織変性を予防し、細胞生存を促進する目的のために、及び／又は機能又は増殖をアップレギュレーションさせるために、この受容体を発現する全ての細胞及び組織は、これらの化合物を用いた治療により修復可能であろうことが期待できる。
用語"アルキル基"は、単独で又は組み合わせて、１から約２０炭素原子を持つ任意に置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキル基を表す。この用語はまた、１から約６炭素原子、及び１から約４炭素原子を持つ任意に置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキル基を含む。アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｔｅｒｔ−アミル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、等々を含む。"分枝"は、メチル基、エチル基、又はプロピル基のような低級アルキル基が、直鎖のアルキル鎖に付加したアルキル基を表す。"低級アルキル基"は、例えば、１，２，３，４，５，６、７又は８炭素原子のように、１から８炭素原子（即ち、Ｃ１〜８アルキル基）を有するアルキル基を表す。"高級アルキル基"は、例えば、１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，又は２０炭素原子のように約１０から約２０炭素原子を有するアルキル基を表す。ある態様において、"アルキル基"は、特に、Ｃ１〜８直鎖アルキル基を表す。他の態様において、"アルキル基"は、特に、Ｃ１〜８分枝鎖アルキル基を表す。アルキル基を、任意に置換することができる。
用語"ヘテロアルキル基"は、１以上の骨格原子が酸素、窒素、イオウ又はこれらの組合せである、上述のアルキル基を表す。用語ヘテロアルキル基はまた、１から約６骨格原子が酸素、窒素、イオウ、又はこれらの組合せであるアルキル基、及び１から４骨格原子が、酸素、窒素、イオウ又はこれらの組合せであるアルキル基、及び１から２骨格原子が、酸素、窒素、イオウ、又はこれらの組合せであるアルキル基を含む。ヘテロアルキル基は、任意に置換される。
用語"アルケニル基"は、単独で又は組み合わせて、１以上の炭素−炭素二重結合を有する、及び２から約１８炭素原子を有する、任意に置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖炭化水素基を表す。この用語はまた、１以上の炭素−炭素二重結合を有する、及び２から約６炭素原子を有する任意に置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖炭化水素基、及び２から約４炭素原子を有するこれらの炭化水素基を含む。アルケニル基の例としては、エテニル基、プロペニル基、ブテニル基、１、４−ブタジエニル基、等々を表す。適切なアルケニル基は、アリル基を含む。用語"アリル基"又は"アリル"は、-CH2HC=CH2基及び置換により作られたこれらの誘導体を表す。従って、用語"アルケニル基及び／又は置換アルケニル基は、アリル基、メチルアリル基、ジメチルアリル基等々のような、しかしこれらに限定されない、アリル基を含む。用語"アリル位"又は"アリル部位"は、アリル基の飽和炭素原子を表す。従って、アリルサイトに結合するヒドロキシル基、又は他の置換基のような置換基は"アリル基の"と表すことができる。"１−アルケニル基"は、二重結合が第１及び第２炭素原子間であるアルケニル基を表す。
用語"アルキニル基"は、単独又は組み合わせて、１以上の炭素―炭素三重結合を持ち、及び２から約１２炭素原子を持つ任意に置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖炭化水素基を表す。この用語はまた、１以上の炭素−炭素三重結合を有し、及び２から約６炭素原子を有する任意に置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖炭化水素基、及び２から約４炭素原子を有するこれらの炭化水素基を含む。アルキニル基の例としては、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基等々がある。"１−アルキニル基"は、三重結合が第１及び第２の炭素原子間であるアルキニル基を表す。
"環状アルキル基"及び"シクロアルキル基"は、例えば３，４，５，６，７，８，９，又は１０炭素原子のような、約３から約１０炭素原子の、又は約３から約６炭素原子の非芳香性の単環−又は多環−系を表す。このシクロアルキル基は、任意に部分的に不飽和を表す。シクロアルキル基はまた、本明細書で定義したように、任意に置換される。代表的単環シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、等々が含まれるが、これらに限定されない。更に、シクロアルキル基は、例えば、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、等々のような、上記定義のアルキレン基のような結合基により任意に置換される。このような場合、シクロアルキル基を、例えば、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基等々のように表すことができる。更に、多環シクロアルキル基としては、アダマンチル、オクタヒドロナフチル、デカリン、カンフル（樟脳）、カンファン、及びノルアダマンチルがある。
用語"複素環アルキル基"及び"ヘテロシクロアルキル基"は、少なくとも１個の異種原子を含む３から６原子又は３から１０原子の環状基を表す。一態様において、これらの置換基は、１から３個の異種原子を含む。適切な異種原子としては、酸素、イオウ及び窒素がある。複素環基は、窒素原子を介して、又は炭素原子を介して、環に結合することができる。適切な複素環基としては、ピロリジニル基、モルホリノ基、モルホリノエチル基、及びピリジル基がある。このような置換基は、置換されうる。
用語"アリール基"は、５〜１４環原子、及び共役した少なくとも一個のπ電子系を持つ環を有し、任意に置換することができる、炭素環アリール基、複素環アリール基、及びビアリール基を含む芳香族基を表す。本明細書で用いる、用語"アリール基"は単環芳香族環又は多環芳香族環を表わすが、これらは、互いに縮合する、又は共有結合する、又はメチレン基又はエチレン基部分（これらに制限されないが）のような一般的置換基と結合する。一般的結合基はまた、ベンゾフェノンにおけるようなカルボニル基、又はジフェニルエーテルにおけるような酸素、又はジフェニルアミンにおけるような窒素であってもよい。芳香族環は、特に、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、ジフェニルエーテル基、ジフェニルアミン基、及びベンゾフェノン基から成ることができて、これら全ては任意に置換することができる。特別の態様において、用語"アリール基"は、例えば、５，６，７，８，９又は１０炭素原子のように、約５から約１０炭素原子から成る、及び５員環及び６員環炭化水素及び複素環式芳香族環を含む、環状芳香族を意味する。アリール基の例としては、シクロペンタジエニル基、フェニル基、フラン基、チオフェン基、ピロール基、ピラン基、ピリジン基、イミダゾール基、ベンズイミダゾール基、イソチアゾール基、イソキサゾール基、ピラゾール基、ピラジン基、トリアジン基、ピリミジン基、キノリン基、イソキノリン基、インドール基、カルバゾール基、等々があり、これら全ては任意に置換されるが、これらに限定されない。
アリール基を、任意に１以上の、同一又は異なることができる、アリール基置換基により置換することができて、ここで"アリール基置換基"としては、アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシル基、アリールオキシル基、アラルキルオキシル基、カルボキシル基、アシル基、ハロ基、ニトロ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルコキシカルボニル基、アシルオキシル基、アシルアミノ基、アロイルアミノ基、カルバモイル基、アルキルカルバモイル基、ジアルキルカルバモイル基、アリールチオ基、アルキルチオ基、アルキレン基、及びNR'R"基（ここでＲ'及びＲ"は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基、及びアラルキル基であることができる）がある。
従って、本明細書で用いるように、用語"置換アリール基"は、本明細書で定義したようなアリール基を含み、このアリール基では、１以上の原子又はアリール基の官能基は他の原子又は官能基により置き換えられ、これらは例えば、アルキル基、置換アルキル基、ハロゲン基、アリール基、置換アリール基、アルコキシル基、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、硫酸基、及びメルカプト基を含む。
アリール基の特別な例は、シクロペンタジエニル基、フェニル基、フラン基、チオフェン基、ピロール基、ピラン基、ピリジン基、イミダゾール基、ベンズイミダゾール基、イソチアゾール基、イソキサゾール基、ピラゾール基、ピラジン基、トリアジン基、ピリミジン基、キノリン基、イソキノリン基、インドール基、カルバゾール基、等々を含むが、これらに限定されない。
以下のような構造：
で一般的に表される構造は、本明細書で用いる様に、置換Ｒ基、から成る６炭素環構造を表し、ここでＲ基は、存在又は、不存在であることができて、存在する時、１以上のＲ基は、環構造の１以上の可能な炭素原子上で置換を受けることができる。Ｒ基の存在又は不存在及びＲ基の数は、整数ｎの値により定められる。もし１以上の場合、各Ｒ基は、環構造の可能な炭素上に置換され、他のＲ基上で置換されない。例えば、構造：
（式中、ｎは０から２の整数）は、以下：
等々を含む化合物群から成るが、これらに限定されない。
構造
（式中、ｎは１）は、以下：
を含む化合物群から成るが、式中１個のＲ置換基に、他の指定された置換基により占領されてない、ベンゾフラン親構造上のどの炭素原子にも結合することができて、この場合、炭素６はＸにより置換され、及び炭素２はＹにより置換される。
環状構造における結合を表す点線は、この結合が環状に存在する又は不存在であることができることを示す。点線により環状構造における結合を表すことは、環状構造が飽和環状構造、部分的飽和環状構造、及び不飽和環状構造からなる群より選択されることを示す。
"炭素環アリール基"は、芳香族環上の環原子が炭素原子である置換基を表す。炭素環アリール基は、単環炭素環アリール基及び多環又は任意に置換基を有していてもよいナフチル基のような縮合化合物を含む。
"複素環アリール基"又は"ヘテロアリール基"は、芳香族環の環原子として１から４個の異種原子を有し、残りの環原子は炭素原子である置換基を表す。適切な異種原子としては、酸素、イオウ、窒素、及びセレニウムがある。適切なヘテロアリール基としては、フラニル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリル基、Ｎ−低級アルキルピロリル基、ピリジル−Ｎ−オキシド基、ピリミジル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、等々があり、全て任意に置換される。
"複素環アリール基"又は"ヘテロアリール基"は、芳香族環の環原子として１から４個の異種原子を有し、残りの環原子は炭素原子である置換基を表す。適切な異種原子としては、酸素、イオウ、窒素、及びセレニウムがある。適切なヘテロアリール基としては、フラニル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリル基、Ｎ−低級アルキルピロリル基、ピリジル−Ｎ−オキシド基、ピリミジル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、等々があり、全て任意に置換される。
成句"炭素環"は、全ての環原子が炭素である、飽和又は不飽和単環又は二環を表す。従って、この用語は、シクロアルキル基、及び炭素環アリール環を含む。
成句"複素環"は、飽和又は不飽和単環又は二環であり、芳香族環の環原子として１から４個の異種原子を有し、環原子の残りは、炭素原子である。従って、この用語は、複素環アルキル環基及び複素環アリール環基を含む。
成句"複素環"は、飽和又は不飽和単環又は二環であり、芳香族環の環原子として１から４個の異種原子を有し、環原子の残りは、炭素原子である。従って、この用語は、複素環アルキル環基及び複素環アリール環基を含む。
用語"任意に置換基を有していてもよい"又は"置換した"は、低級アルキル基、低級アリール基、低級アラルキル基、低級脂環基、複素環アルキル基、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基、低級アリールオキシ基、ペルハロアルコキシ基、アラルコキシ基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアラルコキシ基、アジド基、アミノ基、グアニジノ基、アミジノ基、ハロ基、低級アルキルチオ基、オキソ基、アシルアルキル基、カルボキシエステル、カルボキシル基、−カルボキサミド基、ニトロ基、アシルオキシ基、アミノアルキル基、アルキルアミノアリール基、アルキルアリール基、アルキルアミノアルキル基、アルコキシアリール基、アリールアミノ基、アラルキルアミノ基、ホスホノ基、スルフォニル基、−カルボキサミドアルキルアリール基、−カルボキサミドアリール基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、アルキルアミノアルキルカルボキシ−基、アミノカルボキサミドアルキル−基、シアノ基、低級アルコキシアルキル基、低級ペルハロアルキル基、及びアリールアルキルオキシアルキル基から独立して選択された、１から４置換基により置換された置換基を含む。
幾つかの態様において、本発明により記載される化合物は、結合基を有する。本明細書で用いる様に、用語"結合基"は、２個以上の他の化学的部分に結合し、安定な構造を形成する化学的部分から成る。代表的結合基としては、フラニル基、フェニレン基、チエニル基、又は２個以上のアリール基を結合するピロリル基があるが、これらに限定されない。
環又は鎖の指定された原子が"不存在"であると定義づけられる時、この指定された原子は、直接の結合により置き換えられる、又は付加している原子と共に二重結合に組み込まれる。結合基又はスペーサー基が不存在と定義される時、この結合基又はスペーサー基は、直接の結合により置き換えられる。
"アルキレン基"は、例えば、１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，又は２０炭素原子のような、１から約２０炭素原子を有する直鎖又は分枝２価脂肪族炭化水素基を表す。アルキレン基は、直鎖状、分枝状、又は環状である。このアルキレン基もまた、任意に不飽和であることができて、及び／又は１以上の"アルキル基置換基"で置換することができる。アルキレン基に沿って、１以上の酸素、イオウ、又は置換された又は非置換の窒素原子（本明細書ではまた、"アルキルアミノアルキル基"とも表わす）を任意に組み込むことができるが、ここで窒素置換基は、既に定義したようなアルキル基を表す。アルキレン基の例としては、メチレン基(-CH2-)；エチレン基(-CH2-CH2-)；プロピレン基 (-(CH2)3-)；シクロヘキシレン基 (-C6H10-)； -CH=CH-CH=CH-； -CH=CH-CH2-；-(CH2)q-N(R)-(CH2)r-があり、ここで各q及びrは独立して、例えば、０，１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，又は２０のような、０から約２０までの整数であり、及びＲは水素原子又は低級アルキル基；メチレンジオキシル基（-CH2-O-）；及びエチレンジオキシル基（-O-(CH2)2-O-）を表す。アルキレン基は、約２から約３炭素原子を有することができて、及びさらに６〜２０炭素原子を有することができる。
用語"アルケニレン基"は、炭素−炭素二重結合を有する環状炭素鎖（即ち、開鎖構造を有する）を表し、及び１以上置換可能な、化学式CnH2n-2により表される。代表的アルケニレン基としては、エテニレン基、プロペニレン基、１−又は２−ブテニレン基、１−又は２−ペンテニレン基等々があるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる様に、"アシル基"は、有機酸基を表し、ここでカルボキシル基の-OHは、他の置換基に置き換えられる（即ち、RCO-で表される様に、ここでＲは、本明細書で定義した、アルキル基又はアリール基である）。従って、用語"アシル基"は、特に、アセチルフラン、及びフェナシル基のような、アリールアシル基を含む。アシル基の特別な例としては、アセチル基、及びベンゾイル基がある。
本明細書で用いる様に、"アシル基"は、有機酸基を表し、ここでカルボキシル基の-OHは、他の置換基に置き換えられる（即ち、RCO-で表される様に、ここでＲは、本明細書で定義した、アルキル基又はアリール基である）。従って、用語"アシル基"は、特に、アセチルフラン、及びフェナシル基のような、アリールアシル基を含む。アシル基の特別な例としては、アセチル基、及びベンゾイル基がある。
"アルコキシル基"又は"アルコキシアルキル基"は、アルキル-O-基を表すが、ここでアルキル基は既述の通りである。本明細書で用いるように、用語"アルコキシル基"は直鎖、分枝状、又は環状、飽和又は（例えば、メトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基、イソプロポキシル基、ブトキシル基、ｔ−ブトキシル基、及びペントキシル基を含む）不飽和オキソ炭化水素鎖を含む、Ｃ１〜２０を表わすことができる。
"アリールオキシル基"は、アリール基が既述のように置換アリール基を含む、アリール-O-基を表す。本明細書で用いるように、用語"アリールオキシル基"は、フェニルオキシル基、又はヘキシルオキシル基及びアルキル基、置換アルキル基、ハロ基、又はアルコキシル置換フェニルオキシル基、又はヘキシルオキシル基を表す。
"アラルキル基"は、アリール−アルキル−基を表し、ここでアリール基及びアルキル基は、既述の様であり、及び置換アリール基及び置換アルキル基を含む。アラルキル基の例としては、ベンジル基、フェニルエチル基、及びナフチルメチル基を含む。
"アラルキルオキシル基"は、アラルキル-O-基を表し、ここでアラルキル基は既述のようである。アラルキルオキシル基の例としては、ベンジルオキシル基がある。
"アリールオキシル基"は、アリール基が既述のように置換アリール基を含む、アリール-O-基を表す。本明細書で用いるように、用語"アリールオキシル基"は、フェニルオキシル基、又はヘキシルオキシル基及びアルキル基、置換アルキル基、ハロ基、又はアルコキシル置換フェニルオキシル基、又はヘキシルオキシル基を表す。
"アラルキル基"は、アリール−アルキル−基を表し、ここでアリール基及びアルキル基は、既述の様であり、及び置換アリール基及び置換アルキル基を含む。アラルキル基の例としては、ベンジル基、フェニルエチル基、及びナフチルメチル基を含む。
"アラルキルオキシル基"は、アラルキル-O-基を表し、ここでアラルキル基は既述のようである。アラルキルオキシル基の例としては、ベンジルオキシル基がある。
"ジアルキルアミノ基"は-NRR'基を表し、ここでＲ及びＲ'は、それぞれ、既述のように、独立してアルキル基及び／又は置換アルキル基を表す。アルキルアミノ基の例としては、エチルメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、及びジエチルアミノ基を表す。
"アルコキシカルボニル基"はアルキル-O-CO-基がある。アルコキシカルボニル基の例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ブチルオキシカルボニル基及びｔ−ブチルオキシカルボニル基がある。
"アリールオキシカルボニル基"は、アリール-O-CO-基を表す。アリールオキシカルボニル基の例としては、フェノキシ−カルボニル基及びナフトキシ−カルボニル基がある。
"アラルコキシカルボニル基"は、アラルキル-O-CO-基を表す。アラルコキシカルボニル基の例としては、ベンジルオキシカルボニル基がある。
"カルバモイル基"は、H2N-CO-基を表す。
"アルコキシカルボニル基"はアルキル-O-CO-基がある。アルコキシカルボニル基の例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ブチルオキシカルボニル基及びｔ−ブチルオキシカルボニル基がある。
"アリールオキシカルボニル基"は、アリール-O-CO-基を表す。アリールオキシカルボニル基の例としては、フェノキシ−カルボニル基及びナフトキシ−カルボニル基がある。
"アラルコキシカルボニル基"は、アラルキル-O-CO-基を表す。アラルコキシカルボニル基の例としては、ベンジルオキシカルボニル基がある。
"カルバモイル基"は、H2N-CO-基を表す。
"アルキルカルバモイル基"は、R'RN-CO-基を表し、ここでＲ及びＲ'の１つは、水素原子であり、及びＲ及びＲ'の他方は、既述のようにアルキル基及び／又は置換アルキル基を表す。
"ジアルキルカルバモイル基"は、R'RN-CO-を表し、ここでＲ及びＲ'は、それぞれ独立して、アルキル基、及び／又は置換アルキル基を表す。
"アシルオキシル基"は、アシル-O-基を表し、ここでアシル基は、既述の通りである。
"アシルアミノ基"は、アシル-NH-基を表し、ここでアシル基は既述の通りである。
"アロイルアミノ基"は、アロイル-NH-基を表し、ここでアロイル基は既述の通りである。
"ジアルキルカルバモイル基"は、R'RN-CO-を表し、ここでＲ及びＲ'は、それぞれ独立して、アルキル基、及び／又は置換アルキル基を表す。
"アシルオキシル基"は、アシル-O-基を表し、ここでアシル基は、既述の通りである。
"アシルアミノ基"は、アシル-NH-基を表し、ここでアシル基は既述の通りである。
"アロイルアミノ基"は、アロイル-NH-基を表し、ここでアロイル基は既述の通りである。
用語"アミノ基"は、-NH2基を表す。
用語"カルボニル基"は、-(C=O)-基を表す。
用語"カルボキシル基"は、-COOH基を表す。
用語"シアノ"は、-CN基を表す。
本明細書で用いる、用語"ハロ基"、"ハロゲン化物"又は"ハロゲン基"は、フッ化、塩化、臭化及びヨウ化基を表す。
用語"ヒドロキシル基"は、-OH基を表す。
用語"ヒドロキシアルキル基"は、１個の-OH基で置換されたアルキル基を表す。
用語"メルカプト基"は、-SH基を表す。
用語"オキソ基"は、=O基を表す。
用語"ニトロ基"は、-NO2基を表す。
用語"チオ基"は、本明細書で既述の化合物を表し、ここで炭素、又は酸素原子はイオウ原子に置換される。
用語"硫酸基"は、-SO4基を表す。
用語"カルボニル基"は、-(C=O)-基を表す。
用語"カルボキシル基"は、-COOH基を表す。
用語"シアノ"は、-CN基を表す。
本明細書で用いる、用語"ハロ基"、"ハロゲン化物"又は"ハロゲン基"は、フッ化、塩化、臭化及びヨウ化基を表す。
用語"ヒドロキシル基"は、-OH基を表す。
用語"ヒドロキシアルキル基"は、１個の-OH基で置換されたアルキル基を表す。
用語"メルカプト基"は、-SH基を表す。
用語"オキソ基"は、=O基を表す。
用語"ニトロ基"は、-NO2基を表す。
用語"チオ基"は、本明細書で既述の化合物を表し、ここで炭素、又は酸素原子はイオウ原子に置換される。
用語"硫酸基"は、-SO4基を表す。
用語"シクロアルケニル基"は、（環当たり３，４，５，６，７，又は８炭素原子のように）、環当たり３個以上の炭素原子を伴う、（例えば１環、２環、３環、又は４環のような）１以上の環を含む、部分的に不飽和な環状炭化水素基を表す。シクロアルケニル基の例としては、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基等々があるが、これらに限定されない。シクロアルケニル基を、（例えば、１，２，３又は４置換基のように）１以上の置換基により、任意に全ての可能な付加位置に、置換することができる。置換基の例としては、アルキル基、置換アルキル基、ハロ基、アリールアミノ基、アシル基、ヒドロキシル基、アリールオキシル基、アルコキシル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アラルキルオキシル基、アラルキルチオ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、オキソ基、及びシクロアルキル基があるが、これらに限定されない。
用語"置換シクロアルケニル基"は、１以上の置換基で、好ましくは、１，２，３又は４置換基で、全ての可能な付加位置で、置換されたシクロアルケニル基を表す。置換基の例としては、アルキル基、置換アルキル基、ハロ基、アリールアミノ基、アシル基、ヒドロキシル基、アリールオキシル基、アルコキシル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アラルキルオキシル基、アラルキルチオ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、オキソ基及びシクロアルキル基があるが、これらに限定されない。
用語"独立して選択された"が用いられる時、関係する置換基（例えば、置換基Ｒ１及びＲ２のようなＲ基、又は置換基Ｘ及び置換基Ｙ）は、同一又は異なる。例えば、Ｒ１及びＲ２の両者が置換アルキル基であることができて、又はＲ１は水素原子であることができて、Ｒ２は、置換アルキル基等々であってもよい。
指定されたＲ、Ｒ'、Ｘ、Ｙ、Ｙ'、Ａ、Ａ'、Ｂ、Ｌ又はＺ基は、本明細書において特に明記しなければ、一般的に、置換基に対応する技術で認知されている構造である。説明のために、上記の、ある代表的Ｒ、Ｘ及びＹ基を以下に定義する。これらの定義は、補足及び、説明を意図したものであり、本明細書を一覧した当業者に自明の定義を除外するものではない。
本明細書で用いる、用語"治療"は、動物又はヒト、特にヒトの疾患及び／又は病態の全ての処置を包含し、及び（i）疾患、障害、及び／又は病態に罹り易くなっているヒト、又は疾患、障害及び／又は病態及び／又は症候を発生させることができる因子に暴露される危険性のあるヒトで、これまでこのような診断をされたことがないヒトから、疾患、障害、及び／又は病態及び／又は症候を予防すること；（ii）疾患、障害及び／又は病態及び／又は症候を阻害すること、即ち、病気の進行を停止させること；（iii）疾患、障害及び／又は病態及び／又は症候を和らげること、即ち、疾患、障害及び／又は病態から回復させること；（iv）最初の疾患を治療しないが、症候を減少させ、機能を改善することができる、幹細胞の増殖のような、補償メカニズムの増加を含む。
用語"ミメティック（模倣体）"は、（イ）他の既知化合物及び（ロ）｛生物由来の既知化合物（例えば、ポリペプチド又はこの断片のような既知化合物）のような｝他の既知化合物の特別の断片、に類似した機能及び／又は構造特性を有するある化合物を表す。
"結合特異性"は、タンパク質又は他の種類の分子が、他のタンパク質又は他の種類の分子上の相補的部位を認識し、及び相互作用することができる活性を表す。
"結合特異性"は、タンパク質又は他の種類の分子が、他のタンパク質又は他の種類の分子上の相補的部位を認識し、及び相互作用することができる活性を表す。
本明細書で用いる用語"ファーマコフォア（薬理原子団）"は、例えば、酵素の阻害、受容体への結合、イオンのキレーション等々のような、選択した生化学効果を発揮できる特定のモデル又は分子部分の代表を表す。選択したファーマコフォアは、１以上の生化学効果を持つことができて、例えば、ある酵素の阻害剤であり、及び第２の酵素の作用薬であってもよい。治療薬は、１以上のファーマコフォアを含むことができて、これらは、同じ又は異なる生化学活性を持つことができる。
本明細書で用いる、用語"誘導体"は、化学的に修飾して、親化合物から区別するようにした化合物を表す。このような化学修飾としては、例えば、水素原子のアルキル基、アシル基、又はアミノ基による置き換えを含むことができる。誘導体化合物を、例えば、グリコシル化、ペグ化、又は全ての同様な操作により修飾して、親化合物の少なくとも１個の生物学的機能又は免疫学的機能を保持することができる。
用語"親水性"は水に対する親和性、水の吸収性及び／又は溶解性を有するとして、この分野で普通に用いられる。
用語"親油性"は、脂質に対する親和性、脂質との結合性、脂質への溶解性を有するとして、この分野で普通に用いられる。
本明細書で用いられる、用語"両親媒性"は分離した、疎水性及び親水性領域を有する構造を記載する。従って、構造の１部分は、水溶液及び他の極性溶媒と有利に相互作用するが、構造の他の部分は、非極性溶媒と有利に相互作用する。
本明細書に用いられる、用語"溶解度"は、所与量の溶媒に、特定の温度で、溶解する最大量の溶質量を記載する。
本明細書で用いられる、用語"生物学的利用能"は、患者に投与した所与量の化合物の全体的利用能（即ち、血液／血漿濃度）を表す。さらにこの用語は、作用部位に到達する化合物の吸収速度及び割合を包含する。
用語"親油性"は、脂質に対する親和性、脂質との結合性、脂質への溶解性を有するとして、この分野で普通に用いられる。
本明細書で用いられる、用語"両親媒性"は分離した、疎水性及び親水性領域を有する構造を記載する。従って、構造の１部分は、水溶液及び他の極性溶媒と有利に相互作用するが、構造の他の部分は、非極性溶媒と有利に相互作用する。
本明細書に用いられる、用語"溶解度"は、所与量の溶媒に、特定の温度で、溶解する最大量の溶質量を記載する。
本明細書で用いられる、用語"生物学的利用能"は、患者に投与した所与量の化合物の全体的利用能（即ち、血液／血漿濃度）を表す。さらにこの用語は、作用部位に到達する化合物の吸収速度及び割合を包含する。
本明細書で用いるように、"溶媒和物"は、溶媒和により形成される複合体（溶媒分子と、本発明の活性因子の分子又はイオンの組合せ）、又は１以上の溶媒分子を伴う溶質イオン又は溶質分子（本発明の活性因子）から成る集合体を意味する。水和物の例としては、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、六水和物その他があるが、これらに限定されない。本発明の化合物の医薬的に許容された塩は、溶媒和型として存在することができることは、当業者により理解される。溶媒和物は一般的には、本発明の化合物の調製の一部である水和物か、又は本発明の無水化合物による湿気の自然吸収により形成される。水和物を含め、溶媒和物を、化学量論比として見出すことができて、例えば、溶媒又は水和分子当たり、２，３，４塩分子として見出すことができる。結晶化のために用いられる溶媒、例えば、アルコール、特にメタノール及びエタノール；アルデヒド；特にアセトンのようなケトン類；例えば、酢酸エチルのような、エステル類；は結晶格子に埋め込まれることができる。
本明細書で用いられるように、用語"プロドラッグ（前駆薬）"は、生物系に投与された時、自発的化学反応、酵素触媒による化学反応、又は両者を伴う一以上のステップにおける、薬剤物質（生物活性化合物）を発生させる全ての化合物を表す。標準的プロドラッグは、in vivoで開裂する薬剤物質と結合した例えば、HO-、HS-、HOOC-、R2N-のような、機能性を伴う置換基を用いて作成される。このような置換基のためのプロドラッグは、当業者には既知であり、経口生物学的利用性又は、製剤、運搬、又は薬剤の活性に有益な他の特徴を高めるために、しばしば用いられる。標準的プロドラックとしては、（置換基がアルキル基、アリール基、アラルキル基、アシルオキシアルキル基、アルコキシカルボニルオキシアルキル基である）カルボン酸のエステル類、及び、（置換基が水酸基、チオールのエステル、及びアシル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、リン酸塩、又は硫酸塩に付加した）アミン類があるが、これらに限定されない。
本発明の化合物が、少なくとも一つの非対称中心を有する時、これらは、従って、光学異性体として存在することができる。これらの混合物が、二以上の非対称中心を持つ時、これらはさらに、ジアステレオ異性体として存在することができる。全てのこのような立体異性体及び全ての割合のこれらの混合物は、本発明の範囲に包含される。この化合物が幾何学的異性体を有する場合、全てのこのような異性体及び全ての割合のこれらの混合物を、本発明の範囲内に包含する。本明細書の請求項でそのように示した場合、開示した光学活性の可能性のある複素環化合物の単一光学異性体を、健康性又は有効性を理由として、望む場合、好ましくは、少なくとも約８０％、又は少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％、又は少なくとも約９８％、又は少なくとも約９９％、又は少なくとも約９９．５％過剰の光学異性体中にそれは存在する。
本発明の化合物の互変体は、本願に包含される。従って、例えば、カルボニル基は、そのヒドロキシル互変体を含む。
本発明の化合物の互変体は、本願に包含される。従って、例えば、カルボニル基は、そのヒドロキシル互変体を含む。
本願の化合物
一態様において、本願はp75NTR分子に対して結合特異性を有する化合物を開示する。
幾つかの態様において、p75NTR分子に対する結合特異性を有する化合物は、ニューロトロフィンβ−ターンループ・ミメティックである。
幾つかの態様において、この化合物は、図１ｃに表示されたファーマコフォアと実質的に同一なファーマコフォアから成る。
幾つかの態様において、この化合物は、小分子、又はペプチドである。
一態様において、本願はp75NTR分子に対して結合特異性を有する化合物を開示する。
幾つかの態様において、p75NTR分子に対する結合特異性を有する化合物は、ニューロトロフィンβ−ターンループ・ミメティックである。
幾つかの態様において、この化合物は、図１ｃに表示されたファーマコフォアと実質的に同一なファーマコフォアから成る。
幾つかの態様において、この化合物は、小分子、又はペプチドである。
一態様において、本発明は、以下：
及び
から成る群から選択される化合物を開示する。
他の態様において、本願は、化学式Ａ又は化学式Ｂ：
（式中；ｎは、０〜８の整数であり、；Ｌ１及びＬ２は、アルキレン基、置換アルキレン基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、シクロアルケン基、置換シクロアルケン基、アリール基、置換アリール基、アルケニレン基、及び置換アルケニル基から成る群から選択される連結基であり；Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は、各々、Ｈ，アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、ハロ基、シアノ基、ニトロ基、メルカプト基、ヒドロキシル基、アルコキシル基、アリール基、アリールオキシル基、置換アリール基、及びアラルキルオキシル基から成る群から独立して選択され；Ａ１，Ａ２，Ａ３，Ａ４及びＡ５は各々、Ｎ及びＣＨからなる群から独立して選択され；Ｂ１，Ｂ２，Ｂ３，Ｂ４及びＢ５は各々、Ｏ，Ｓ，及びＮＲ４からなる群より独立して選択されるが、ここでＲ４は、Ｈ，アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、及び置換アリール基から成る群から選択され；及び
Ｄ１及びＤ２は、以下：
（式中：各Ｒ５，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９及びＲ１０は、Ｈ，アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシシクロアルキル基、アルコキシシクロアルキル基、アミノアルキル基、アシルオキシル基、アルキルアミノアルキル基、及びアルコキシカルボニル基から成る群から独立して選択され；各Ｒ７は、Ｈ，ヒドロキシル基、アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基、アシルオキシル基、及びアルコキシル基からなる群から独立して選択され；又はＲ７及びＲ５、又はＲ７及びＲ９は共に、Ｃ２からＣ１０アルキル基、Ｃ２からＣ１０ヒドロキシアルキル基、又はＣ２からＣ１０アルケン基を表す。）からなる群から選択される。）化合物から成る群から選択される化合物、又はこれらの医薬的に許容される塩を開示する。
Ｄ１及びＤ２は、以下：
幾つかの態様において、Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立して(CH2)m-（式中、ｍは１から８までの整数である）である。
幾つかの態様において、化学式（Ａ）で表される化合物は、以下の構造：
（式中：ｍは１〜８の整数であり；Ｒ１及びＲ２は各々、Ｈ，アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールオキシル基、置換アリール基、及びアラルキルオキシル基からなる群から独立して選択され；及びＲ５及びＲ６は各々、Ｈ，アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシシクロアルキル基、アルコキシシクロアルキル基、アミノアルキル基、アシルオキシル基、アルキルアミノアルキル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群から独立して選択される；）
を有する。
を有する。
幾つかの態様において、化学式（Ａ）で表される化合物は、以下の構造：
を有する。
幾つかの態様において、化学式（Ｂ）で表される化合物は以下の構造：
（式中：ｍは１〜８の整数を表し、；Ｒ３は、Ｈ，アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、ハロ基、ヒドロキシル基、アルコキシル基、アリール基、アリールオキシル基、置換アリール基、及びアラルキルオキシル基からなる群から選択され；及びＲ５及びＲ６は各々、Ｈ，アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシシクロアルキル基、アルコキシシクロアルキル基、アミノアルキル基、アシルオキシル基、アルキルアミノアルキル基、及びアルコキシカルボニル基からなる群から独立して選択される。）を有する。
幾つかの態様において、化学式（Ｂ）で表される化合物は、以下の構造：
を有する。
幾つかの態様において、化学式（Ａ）で表される化合物は以下：
ではなく、化学式（Ｂ）で表される化合物は以下：
ではない。
幾つかの態様において、ニューロトロフィンは神経成長因子（NGF）である。幾つかの態様において、β−ターンループは、NGFのループ１である。
幾つかの態様において、この化合物は化学式：
を有する。
幾つかの態様において、この化合物は、p75NTR分子のニューロトロフィン結合部位に対する結合特異性を有する。
幾つかの態様において、この化合物は、p75NTR分子に対する結合特異性を有する親化合物の誘導体から成り、ここでこの誘導体もまた、p75NTR分子に対する結合特異性を有する。
幾つかの態様において、親化合物と比較して、この誘導体は、親水性、親油性、両媒性、溶解度、生物的利用性、及び肝臓分解に対する耐性から成る群から選択される少なくとも１特性のアップレギュレーションを示す。
幾つかの態様において、この化合物は、p75NTR分子に対する結合特異性を有する親化合物の誘導体から成り、ここでこの誘導体もまた、p75NTR分子に対する結合特異性を有する。
幾つかの態様において、親化合物と比較して、この誘導体は、親水性、親油性、両媒性、溶解度、生物的利用性、及び肝臓分解に対する耐性から成る群から選択される少なくとも１特性のアップレギュレーションを示す。
一態様において、本願は化学式Ｉ：
で表される化合物又は医薬的に許容可能なこれらの塩、エステル、プロドラッグ若しくは溶媒和物を開示し、ここで：Ｒ１，Ｒ１'，Ｒ２、Ｒ２'、Ｒ３，及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、又は任意に置換基を有していてもよいアルキル基を表し、又はＲ２及びＲ２'は共に=O、=S又は=CH2を形成してもよい。Ｒ５は、ヘテロシクロアルキル基を表し、Ｘは、CH2、NH、Ｏ，又はＳを表し、ｎは０，１，２，３，４，又は５を表し、及びｍは１又は２を表す。他の態様において、化学式Ｉで表される化合物において、Ｒ１，Ｒ１'，Ｒ２、Ｒ２'、Ｒ３，及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、任意に置換基を有していてもよいアルキル基、任意に置換基を有していてもよいアルケニル基又は任意に置換基を有していてもよいアルキニル基を表し、又はＲ２及びＲ２'は共に=O又は=Sを形成してもよい。Ｒ５は、ヘテロシクロアルキル基を表し、ＸはＯ又はＳを表し、ｎは０，１，２，３又は４を表し、及びｍは１又は２を表す。開示した態様の何れかの実施態様において、ＸはＯを表し、及びｍは１を表す。他の態様において、Ｒ２及びＲ２'は共に=Oを形成し；及びＲ３及びＲ４は、それぞれ独立して、任意に置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す。他の実施態様において、Ｒ５は、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン基、１メチルピペラジニル基、ピペリジニル基、又はピロリジニル基を表し、及びＲ１及びＲ１'は、それぞれ独立して、水素原子又は任意に置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基を表す。他の実施態様において、ＸはＯを表し、ｍは１を表し、Ｒ２及びＲ２'は共に=Oを形成し；Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、任意に置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、Ｒ５はモルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロ-2H-ピラン基、１メチルピペラジニル基、ピペリジニル基又はピロリジニル基を表し、及びＲ１及びＲ１'は、それぞれ独立して、水素原子又は任意に置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基を表す。更に他の実施態様において、ｍは２を表し、Ｘは０を表し、Ｒ２及びＲ２'は、それぞれ水素原子を表し、Ｒ３は、任意に置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基を表し、Ｒ５は、窒素結合のモルホリニル基、１−メチルピペラジニル基、ピペリジニル基又はピロリジニル基を表し、及びＲ１及びＲ１'は、それぞれ独立して水素原子又は任意に置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基を表す。
他の態様において、この化合物は化学式ＩＡ：
の構造を持ち、ここで：Ｒ１，Ｒ１'，Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子又は任意に置換基を有していてもよいアルキル基を表し、及びｎは、０，１，２，３，４又は５を表す。他の態様は、化学式ＩＡの構造を有する化合物を表し、ここでＲ１，Ｒ１'，Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、任意に置換基を有していてもよいアルキル基、任意に置換基を有していてもよいアルケニル基又は任意に置換基を有していてもよいアルキニル基を表し、及びｎは、１，２，３又は４を表す。全ての開示した態様の１実施態様において、ｎは２を表し、Ｒ１及びＲ１'は、それぞれ水素原子を表し、Ｒ３はメチル基を表し及びＲ４は、sec-ブチル基を表す。他の実施態様において、Ｒ５は、異種原子を介して結合したヘテロシクロアルキル基を表し、ｍは２を表し、及びＸは〇を表す。他の実施態様において、Ｒ２及びＲ２'は、それぞれ水素原子を表し、及びＲ３は、任意に置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基を表す。更に他の実施態様において、Ｒ５は、窒素結合モルホリニル基、１−メチルピペラジニル基、ピペリジニル基又はピロリジニル基を表し、Ｒ１及びＲ１'は、それぞれ独立して、水素原子又は任意に置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基を表す。
さらに他のバリエーションにおいて、この化合物は、化学式ＩＢ：
の構造を有する。一態様は、化学式ＩＢの構造を有する化合物であり、ここで、Ｒ１，Ｒ１'，Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、任意に置換基を有していてもよいアルキル基、任意に置換基を有していてもよいアルケニル基又は任意に置換基を有していてもよいアルキニル基を表し、及びｎは、１，２，３又は４を表す。全ての開示した態様の一実施態様において、ｎは２を表し、Ｒ１及びＲ１'は、それぞれ水素原子を表し、Ｒ３はメチル基を表し、及びＲ４はsec-ブチル基を表す。他の実施態様において、Ｒ５は、異種原子を介して結合するヘテロシクロアルキル基を表し、ｍは２を表し、及びＸは０を表す。他の実施態様において、Ｒ２及びＲ２'は各々、水素原子を表し、及びＲ３は、任意に置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基を表す。更に他の実施態様において、Ｒ５は、窒素結合モルホリニル基、１−メチルピペラジニル基、ピペリジニル基又はピロリジニル基であり；及びＲ１及びＲ１'は、それぞれ独立して、水素原子又は任意に置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基を表す。
他の態様において、本願は化学式II：
で表される化合物、又はこれらの医薬的に許容された塩、エステル、プロドラッグ若しくは溶媒和物を開示し、ここでｐは、０，１，２，３，４，５又は６を表し、Ｙ、Ｖ及びＷは、それぞれ独立して、=CH2、=NH、=O又は=Sを表し、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素原子又は任意に置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素原子、-NRaRb、-OH、-C(=O)ORa、-C(=O)NHRa、-NHC(=O)Ra、-NHS(=O)2Ra又は任意に置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素原子又は任意に置換基を有していてもよいアルキル基を表し、及びＺはヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基を表し、ここで各ヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基には、異種原子を介して結合し、及びこれらは任意に置換される。他の態様は、化学式ＩＩで表される化合物であり、ここでｐは、１，２，３，４又は５を表し、Ｙ，Ｖ及びＷは、それぞれ独立して、=O又は=Sを表し、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素原子、任意に置換基を有していてもよいアルキル基、任意に置換基を有していてもよいアルケニル基又は任意に置換基を有していてもよいアルキニル基を表し、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素原子、−NRaRb、−OH、任意に置換基を有していてもよいアルキル基、任意に置換基を有していてもよいアルケニル基、又は任意に置換基を有していてもよいアルキニル基を表し、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素原子又は任意に置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｚは、ヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基を表し、ここで各ヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基には、異種原子を介して結合し及びこれらは任意に置換される。全ての開示した態様の１つの実施態様において、ｐは１，２，又は３を表し、Ｙ，Ｖ及びＷは、それぞれＯを表し、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素原子又は任意に置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基を表し、及びＺは任意に置換基を有していてもよい窒素結合ヘテロシクロアルキル基を表す。他の実施態様において、ｐは１を表し、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ水素原子を表し、及びＲ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基を表す。
他の実施態様において、化合物は化学式ＩＩＡ：
の構造で表される化合物、又はこの化合物の医薬的に許容された塩、エステル、プロドラッグ若しくは溶媒和物であり、ここでｐは、０，１，２，３，４，５又は６を表し、ｑは、１，２，３又は４を表し、ｔは、０，１，２，又は３を表し、Ｙ，Ｖ及びＷは、それぞれ独立して、Ｏ又はＳを表し、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素原子、又は任意に置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して水素原子、-NRaRb、-OH、-C(=O)ORa、-C(=O)NHRa、-NHC(=O)Ra、-NHS(=O)2Ra又は任意に置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｒ６は、それぞれ独立して、-NRaRb、-OH、-C(=O)ORa、-C(=O)NHRa、-NHC(=O)Ra、-NHS(=O)2Ra又は任意に置換基を有していてもよいアルキル基を表し、及びＲａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素原子、又は任意に置換基を有していてもよいアルキル基を表す。一実施態様において、qは、１，２，３又は４を表し、tは、０，１，２，又は３を表し、Ｙ，Ｖ及びＷは、それぞれ独立して、Ｏ又はＳを表し、及びＲ６は、それぞれ独立して、-NRaRb、-OH、-C(=O)ORa、-C(=O)NHRa、-NHC(=O)Ra、-NHS(=O)2Ra又は任意に置換基を有していてもよいアルキル基を表す。さらに他の態様において、この化合物は、化学式ＩＩＡの構造を有し、ここでＰは、１，２，３，４又は５を表し、ｑは、２又は３を表し、ｔは、０，１，２又は３を表し、Ｙ，Ｖ及びＷは、それぞれ独立して、Ｏ又はＳを表し、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素原子、任意に置換基を有していてもよいアルキル基、任意に置換基を有していてもよいアルケニル基、又は任意に置換基を有していてもよいアルキニル基を表し、Ｒ６は、それぞれ独立して、-NRaRb、-OH,又は任意に置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素原子又は任意に置換基を有していてもよいアルキル基を表す。全ての開示した態様の他の実施態様において、Ｙ，Ｖ及びＷは、それぞれＯを表し、ｑは１を表し、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１〜Ｃ４アルキル基を表し、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基を表す。更に他の実施態様において、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して水素原子を表し、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、-Meを表し、及びＲ６，Ｒ６'，Ｒ７，Ｒ７'，Ｒ８，Ｒ８'，Ｒ９及びＲ９'は、それぞれ独立して、水素原子、-NRaRb、-OH又は任意に置換基を有していてもよいアルキル基を表す。全ての開示した実施態様の更なるバリエーション（変種）において、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立してHを表し、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立してMeを表し、ｑは２を表し、及びＲ６，Ｒ６'，Ｒ７，Ｒ７'，Ｒ８，Ｒ８'，Ｒ９及びＲ９'は、それぞれ独立して水素原子、-NRaRb、-OH,又は任意に置換基を有していてもよいアルキル基を表す。全ての開示された実施態様の更なる他のバリエーションにおいて、Ｒ６，Ｒ６'，Ｒ７，Ｒ７'，Ｒ８，Ｒ８'及びＲ９は、それぞれ水素原子を表し、及びＲ９'は、-N(CH3)2を表す。
他の実施態様において、この化合物は、化学式IIB：
の構造で表される化合物、又はこの化合物の医薬的に許可された塩、エステル、プロドラッグ若しくは溶媒和物であり、ここで、ｐは、０，１，２，３，４，５又は６を表し、Ｙ，Ｖ及びＷは、それぞれ独立して、Ｏ又はＳを表し、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素原子又は、任意に置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素原子、-NRaRb、-OH、-C(=O)ORa、-C(=O)NHRa、-NHC(=O)Ra、-NHS(=O)2Ra又は任意に置換基を有していてもよいアルキル基を表し、及びＲ'及びＲ"は、これに結合する窒素原子と共に任意に置換基を有していてもよい複素環アリール基を形成する。更に他の態様において、この化合物は、化学式ＩＩＢの構造を有し、ここでＰは１，２，３，４又は５を表し、Ｙ，Ｖ及びＷは、それぞれ独立して、Ｏ又はＳを表し、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素原子、任意に置換基を有していてもよいアルキル基、任意に置換基を有していてもよいアルケニル基、又は任意に置換基を有していてもよいアルキニル基を表し、Ｒ'及びＲ"は、これらに結合した窒素原子と共に任意に置換基を有していてもよいピリジル基、任意に置換基を有していてもよいピロリル基、任意に置換基を有していてもよいピリミジル基又は任意に置換基を有していてもよいピラジニル基を形成する。全ての開示した態様の他の実施態様において、Ｙ，Ｖ及びＷは、それぞれＯを表し、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１〜Ｃ４アルキル基を表し、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基を表す。更に他の実施態様において、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して水素原子を表し、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立してMeを表す。全ての開示した実施態様の更なるバリエーションにおいて、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、-Hを表し、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、-Meを表し、ｑは２を表し、及びＲ'及びＲ"は、これらに結合する窒素原子と共に任意に置換基を有していてもよいピロリル基を形成する。
他の更なるバリエーションにおいて、この化合物は、構造式：
を有する。
他の態様において、本願は、化学式III：
で表される化合物、又はこの医薬的に許容された塩、エステル、プロドラッグ若しくは溶媒和物を開示するが、ここで、Ｘは、CH2、NH、O又はSを表し、ｓは、０，１，２，３又は４を表し、Ｒ１９，Ｒ１９′，Ｒ２０，Ｒ２０′、Ｒ２１，Ｒ２１′，Ｒ２２，Ｒ２２′及びＲ２４は、それぞれ独立して、不存在、水素原子、又は任意に置換基を有していてもよいアルキル基を表し、又はＲ２０及びＲ２０'は共に=O、=S又は=CH2を形成してもよく、又はＲ２０及びＲ２１はこれらに結合する原子と共に任意に置換基を有していてもよいシクロアルキル基を形成してもよく、又はＲ２０及びＲ２１はこれらに結合する原子と共に任意に置換基を有していてもよいアリール基を形成してもよく、又はＲ１９及びＲ２０は、これらに結合する原子と共に任意に置換基を有していてもよいシクロアルキル基を形成してもよく、又はＲ１９及びＲ２０は、これらに結合する原子と共に任意に置換基を有していてもよいアリール基を形成してもよく、及びＲ２３は、任意に置換基を有していてもよいアルキル基、任意に置換基を有していてもよいシクロアルキル基、又は任意に置換基を有していてもよいアリール基を表す。全ての開示した態様又はバリエーションの一実施態様において、Ｒ２３は水素原子、任意に置換基を有していてもよいアルキル基、任意に置換基を有していてもよいシクロアルキル基又は任意的置換アリール基を表す。全ての開示した態様又はバリエーションの一実施態様において、化学式IIIで表される化合物は、2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ブタンアミドではない。更に他の態様は、化学式IIIで表される化合物を表し、ここでＸがＯ又はＳを表し、ｓが０，１，２又は３を表し、Ｒ１９，Ｒ１９′，Ｒ２０，Ｒ２０′，Ｒ２１，Ｒ２１′，Ｒ２２，Ｒ２２′及びＲ２４は、それぞれ独立して、不存在、水素原子、任意に置換基を有していてもよいアルキル基、任意に置換基を有していてもよいアルケニル基、又は任意に置換基を有していてもよいアルキニル基を表し、又はＲ２０及びＲ２０'は共に=O又は=Sを形成してもよく、Ｒ２０及びＲ２１は、結合する原子と共に任意に置換基を有していてもよいシクロアルキル基を形成し；又はR20及びＲ２１は、これらに結合する原子と共に任意に置換基を有していてもよいアリール基を形成してもよく、又はＲ１９及びＲ２０は、これらに結合する原子と共に任意に置換基を有していてもよいシクロアルキル基を形成してもよく、又はＲ１９及びＲ２０は、これらに結合する原子と共に任意に置換基を有していてもよいアリール基を形成してもよく、及びＲ２３は、任意に置換基を有していてもよいアルキル基、任意に置換基を有していてもよいアルケニル基又は任意に置換基を有していてもよいアルキニル基、任意に置換基を有していてもよいシクロアルキル基又は任意に置換基を有していてもよいアリール基を表す。開示した全ての態様の一実施態様において、ＸはＯを表し、ｓは０を表し、Ｒ２２'は水素原子を表し、Ｒ２２は、任意に置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す。他の実施態様において、Ｒ２０，Ｒ２０'，Ｒ２１及びＲ２１'は、独立して、水素原子又は任意に置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基を表し、又はＲ２０及びＲ２０'は、共に=Oを形成する。他の実施態様において、ＸはＯを表し、ｓは０を表し、Ｒ２２及びＲ２２'は、それぞれ水素原子又は任意に置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、Ｒ２０，Ｒ２０'，Ｒ２１及びＲ２１'は、それぞれ独立して、水素原子、又は任意に置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基を表し、又はＲ２０及びＲ２０'は、共に=Oを形成する。他の実施態様において、Ｒ20及びＲ２１は、これらに結合する原子と共に任意に置換基を有していてもよいシクロアルキル基を形成する；又はＲ２０及びＲ２１は、これらに結合する原子と共に任意に置換基を有していてもよいアリール基を形成する。
１つのバリエーションにおいて、この化合物は、構造式：
を有する。他の実施態様において、ｓは２を表し、ＸはＯを表し、Ｒ１９及びＲ２０は、これらに結合する原子と共に任意に置換基を有していてもよいシクロアルキル基を形成し；又はＲ１９及びＲ２０は、これらに結合する原子と共に任意に置換基を有していてもよいアリール基を形成する。
１つのバリエーションにおいて、この化合物は、構造式：
を有する。
他のバリエーションにおいて、この化合物は、以下：
から成る群から選択される構造式を有する。
全ての開示した実施態様のさらに他のバリエーションでは、この化合物は以下：
から成る群から選択される構造式を有する。
更に、以下：
から成る群から選択される構造式を有する化合物が含まれる。
このような化合物は、本明細書の開示及び当業者が熟知している化学合成法に基づいて調剤することができる。
このような化合物は、本明細書の開示及び当業者が熟知している化学合成法に基づいて調剤することができる。
他の態様において、本願は、化学式IV：
で表される化合物又は医薬的に許容されたこれらの塩、エステル、プロドラッグ若しくは溶媒和物を開示し、ここでｐは、１，２，３，４，５又は６を表し、Ｙ，Ｖ及びＷは、それぞれ独立してＣＨ２，ＮＨ，Ｏ又はＳを表し、Ｒ３０，Ｒ３１，Ｒ３２，Ｒ３２′Ｒ３３，Ｒ３４，Ｒ３４′，Ｒ３５，Ｒ３５′，Ｒ３６，及びＲ３６′は、それぞれ独立して、不存在、水素原子、又は任意に置換基を有していてもよいアルキル基を表し、又はＲ３４及びＲ３６は、これらに結合する原子と共に、任意に置換基を有していてもよい炭化水素環を形成してもよく、Ｅは、-CHRcRd、-NRcRd、-ORc又はSRcを表し、及び Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、水素原子又は任意に置換基を有していてもよいアルキル基を表し、又は、Ｒｃ及びＲｄはこれらに結合する窒素原子と共に任意に置換基を有していてもよい複素環基を形成し、又はＲｃ及びＲｄはこれらに結合する炭素原子と共に任意に置換基を有していてもよい炭素環基を形成する。全ての開示した態様又はバリエーションの一実施態様において、化学式ＩＶで表される化合物は、N-(3-(ジエチルアミノ)プロピルl)-2-(4,6-ジメチル-5,7-ジオキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-yl)アセトアミドではない。１つのバリエーションにおいて、ｐは１，２又は３を表し、Ｙ，Ｖ及びＷは、それぞれＯ又はＳを表し、Ｒ３０及びＲ３１は、それぞれ独立して、任意に置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基を表し、Ｒ３２，Ｒ３２′Ｒ３３，Ｒ３４，Ｒ３４′，Ｒ３５，Ｒ３５′，Ｒ３６，及びＲ３６′は、それぞれ独立して水素原子又は、任意に置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基を表し、及びＥは、-ORc、-SRc又は-NRcRd を表し、ここでＲｃ及びＲｄは、これらに結合する窒素原子と共に任意に置換基を有していてもよい複素環アルキル基を形成する。
一つの態様において、この化合物は、化学式ＩＶの構造を有し、ここで、pは、１，２，３又は４を表し、Ｙ，Ｖ及びＷは、それぞれ独立して、Ｏ又はＳを表し、Ｒ３０，Ｒ３１，Ｒ３２，Ｒ３２′Ｒ３３，Ｒ３４，Ｒ３４′，Ｒ３５，Ｒ３５′，Ｒ３６，及びＲ３６′は、それぞれ独立して、不存在、水素原子、任意に置換基を有していてもよいアルキル基、任意に置換基を有していてもよいアルケニル基、又は任意に置換基を有していてもよいアルキニル基を表し、又はＲ３４及びＲ３６は、これらに結合する原子と共に任意に置換基を有していてもよい炭素環基を形成してもよく、Ｅは、-CHRcRd、-NRcRd、-ORc又は-SRcを表し、及びＲｃ及びＲｄは、独立して、水素原子、任意に置換基を有していてもよいアルキル基、任意に置換基を有していてもよいアルケニル基又は任意に置換基を有していてもよいアルキニル基を表し、又はＲＣ及びＲｄは、これらに結合する窒素原子と共に任意に置換基を有していてもよい複素環基を形成し、又はＲｃ及びＲｄは、これらに結合する炭素原子と共に任意に置換基を有していてもよい炭素環基を形成する。全ての開示した態様の１実施態様において、ｐは、１，２又は３を表し、Ｙ，Ｖ及びＷは、それぞれＯ又はＳを表し、Ｅは、-ORc又は -SRcを表し、Ｒ３２，Ｒ３２′Ｒ３３，Ｒ３４′，Ｒ３５，Ｒ３５′，及びＲ３６′は、それぞれ独立して、水素原子を表し、及びＲ３０及びＲ３１は、それぞれ独立して、任意に置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基を表す。他の実施態様において、ｐは、１，２又は３を表し、Ｙ，Ｖ及びＷは、それぞれＯ又はＳを表し、Ｅは，NRcRdを表し、及びＲｃ及びＲｄは，これらに結合する窒素原子と共に任意に置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基を形成し；Ｒ３０及びＲ３１は、それぞれ独立して、任意に置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基を表し、Ｒ３２，Ｒ３２'，Ｒ３３，、Ｒ３４、Ｒ３４'，Ｒ３５，Ｒ３５'，Ｒ３６及びＲ３６'は、それぞれ独立して、水素原子又は任意に置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基を表す。さらに、他の実施態様において、ｐは１を表し、Ｙ，Ｖ及びＷは、それぞれＯを表し、Ｒ３０，及びＲ３１は、それぞれ独立して、-CH3を表し、Ｒ３３は水素原子を表し、及びＲ３２，Ｒ３２'，Ｒ３４、Ｒ３４'，Ｒ３５，Ｒ３５'，Ｒ３６及びＲ３６'は、それぞれ独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ４アルキル基を表す。全ての開示した実施態様の一バリエーションにおいて、Ｅは、-NRcRdを表し、及びＲｃ及びＲｄは、それぞれ独立して水素原子又は任意に置換基を有していてもよいアルキル基を表す。他の実施態様において、Ｒ３４及びＲ３６は、これらに結合する原子と共に任意に置換基を有していてもよいシクロアルキル基を形成し；及びＲ３４及びＲ３６は、これらに結合する原子と共に任意に置換基を有していてもよい炭素環アリール基を形成する。
他の実施態様において、この化合物は、構造式：
を有する。全ての開示した実施態様の他のバリエ―ションにおいて、Ｅは、-NRcRdを表し、及びＲｃ及びＲｄは、これらに結合する窒素原子と共に任意に置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基を形成する。
一バリエーションにおいて、この化合物は、以下：
から成る群から選択される構造式を有する。
更に他の実施態様において、この化合物は、以下：
から成る群から選択される構造式を有する。
あるいは、このような化合物は以下：
を含む。
さらに以下：
も含まれる。
他の態様において、本願は、化学式IVA：
で表される化合物又はこれらの化合物の医薬的に許容された塩、エステル、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供するが、ここでｐは１，２，３，４，５又は６を表し、Ｖは、CH2、NH、O又はSを表し、Ｒ３２，Ｒ３２'，Ｒ３３，Ｒ３４，Ｒ３４'，Ｒ３５，Ｒ３５'，Ｒ３６及びＲ３６'は、それぞれ独立して、不存在、水素原子又は任意に置換基を有していてもよいアルキル基を表し、又はＲ３４及びＲ３６は、これらに結合する原子と共に任意に置換基を有していてもよい炭素環基を形成してもよく、Ｅは、-CHRcRd、-NRcRd、-ORc及び-SRcを表し、及びＲｃ及びＲｄは、それぞれ独立して水素原子又は任意に置換基を有していてもよいアルキル基を表し、又はＲｃ及びＲｄは、これらに結合する窒素原子と共に任意に置換基を有していてもよい複素環基を形成し、又はＲc及びＲｄは、これらに結合する炭素原子と共に任意に置換基を有していてもよい炭素環基を形成する。一態様において、この化合物は、化学式IVＡの構造を有し、ここでｐは、１，２，３又は４を表し、Ｖは、Ｏ又はＳを表し、Ｒ３２，Ｒ３２'，Ｒ３３，Ｒ３４，Ｒ３４'、Ｒ３５，Ｒ３５'，Ｒ３６及びＲ３６'は、それぞれ独立して、不存在、水素原子、任意に置換基を有していてもよいアルキル基、任意に置換基を有していてもよいアルケニル基又は任意に置換基を有していてもよいアルキニル基を表し、又はＲ３４及びＲ３６はこれらに結合する原子と共に任意に置換基を有していてもよい炭素環基を形成してもよく、Ｅは、-CHRcRd、-NRcRd、-ORc又は-SRcを表し、及びＲｃ及びＲｄは、それぞれ独立して水素原子、任意に置換基を有していてもよいアルキル基、任意に置換基を有していてもよいアルケニル基、又は任意に置換基を有していてもよいアルキニル基を表し、又はＲｃ及びＲｄは、これらに結合する窒素原子と共に任意に置換基を有していてもよい複素環基を形成し、又はＲｃ及びＲｄは、これらに結合する炭素原子と共に任意に置換基を有していてもよい炭素環基を形成する。全ての開示した態様の一実施態様において、ｐは、１、２又は３を表し、ＶはＯ又はＳを表し、Ｅは、-ORc又はSRcを表し、Ｒ３２，Ｒ３２'，Ｒ３３，Ｒ３４'，Ｒ３５，Ｒ３５'及びＲ３６'は、それぞれ独立して水素原子を表す。他の実施態様において、ｐは、１，２又は３を表し、ＶはＯ又はＳを表し、Ｅは、-NRcRdを表し、及びＲｃ及びＲｄは、これらに結合する窒素原子と共に任意に置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基を形成し；及びＲ３２，Ｒ３２'，Ｒ３３，Ｒ３４，Ｒ３４'，Ｒ３５，Ｒ３５'、Ｒ３６，及びＲ３６'は、それぞれ独立して水素原子又は任意に置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基を表す。更に他の実施態様において、ｐは１を表し、Ｖは、Ｏを表し、Ｒ３３は、水素原子を表し、及びＲ３２，Ｒ３２'，Ｒ３４，Ｒ３４'，Ｒ３５，Ｒ３５'，Ｒ３６，及びＲ３６'は、それぞれ独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ４アルキル基を表す。全ての開示した実施態様の一バリエーションにおいて、Ｅは、-NRcRdを表し、及びＲｃ及びＲｄは、それぞれ独立して水素原子又は任意に置換基を有していてもよいアルキル基を表す。他の実施態様において、Ｒ３４及びＲ３６は、これらに結合する原子と共に任意に置換基を有していてもよいシクロアルキル基を形成し；又はＲ３４及びＲ３６は、これらに結合する原子と共に任意に置換基を有していてもよい炭素環アリール基を形成する。
一実施態様において、この化合物は、構造式：
を有する。
ｐ７５受容体は、様々な生理的状態において、アップレギュレートするので、本明細書に開示した化合物をまた、画像化又は他の方法により検知できる分子マーカーに結合することができる。このような結合体を、当業者に既知の合成方法により、作成することができて、このような病理的状態を検知するために計画された診断法に適用される。
他の態様において、本発明は、(2R,3R)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド; (2R,3S)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド; 及び (2S,3R)- 2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミドから成る群から選択される化合物；又はこれらの医薬的に許容された塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグを提供する。一実施態様において、この化合物は約８０％以上の純度を持つ。他の実施態様において、この化合物は約８５％以上の純度を持つ。他の実施態様において、この化合物は約９０％以上の純度を持つ。他の実施態様において、この化合物は約９５％以上の純度を持つ。他の実施態様において、この化合物は約９６％以上の純度を持つ。他の実施態様において、この化合物は約９７％以上の純度を持つ。他の実施態様において、この化合物は約９８％以上の純度を持つ。他の実施態様において、この化合物は約９９％以上の純度を持つ。他の実施態様において、この化合物は約９９．５％以上の純度を持つ。
他の態様において、本発明は、(2S,3S)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド；(2R,3R)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド; (2R,3S)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド; 及び (2S,3R)- 2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミドから成る群から選択された２以上の化合物の混合物；又はこれら化合物の医薬的に許容された塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグを提供する。但し、該混合物が、(2S,3S)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド及び(2R,3R)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミドのみから成る混合物、又はこれらの医薬的に許容された塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグである場合、(2S,3S)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド又はこの医薬的に許容された塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグの量は、該混合物の総量に対して約５重量％未満ではない。一実施態様において、混合物は、上記４種類の化合物の中、何れかに２種類のみのから成る。他の実施態様において、この混合物は、上記４種類の化合物の中いずれかの３種類から成る。他の実施態様において、この混合物は、上記４種類の化合物から成る。上記の条件下であれば、混合物における個々の化合物は、如何なる割合、又は重量％でも可能である。一実施態様において、混合物中のいずれの２種以上の化合物も、約０．５重量％以上である。他の実施態様において、混合物中の２種類以上の化合物のいずれの量も、約５％重量％以上である。他の実施態様において、混合物中の２以上の各化合物は、約同量である。
機構Ａは、上記化合物の化学構造を提供する。
機構Ａ：
(2S,3S)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド
(2R,3R)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド
(2S,3R)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド
(2R,3S)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド
機構Ａ：
一実施態様において、本発明は、(2R,3R)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド、及び(2S,3S)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミドの混合物、又はこれらの化合物の医薬的に許容された塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグを提供するが、混合物の全量に対し(2S,3S)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド又はこの化合物の医薬的に許容された塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグ量が約５重量％以下でないという条件下である。上記の条件下で、混合物中の個々の化合物は、どのような割合、重量％でも構わない。或る特定の実施態様において、この混合物は、約等量の(2R,3R)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド、及び(2S,3S)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド、又はこれらの化合物の医薬的に許容された塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグから成る。
一実施態様において、本発明は、(2R,3S)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド、及び(2S,3R)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミドの混合物、又はこれらの化合物の医薬的に許容された塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグを提供する。混合物中の個々の化合物は、どのような割合、又は重量％でも可能である。或る特定の実施態様において、この混合物は、(2R,3S)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド、及び(2S,3R)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミドの混合物、又はこれらの化合物の医薬的に許容された塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグから成る。
他の実施態様において、本発明は、(2R,3R)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド；(2R,3S)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド及び(2S,3R)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド、又はこれらの化合物の医薬的に許容された塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグから成る群から選択された化合物；及び医薬的に許容された担体からなる医薬組成物を提供する。
他の態様において、本発明は、(2S,3S)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド；(2R,3R)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド；(2R,3S)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド及び(2S,3R)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド；又はこれらの化合物の医薬的に許容された塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグ；から成る群より選択された二以上の化合物の混合物；及び医薬的に許容された担体から成る医薬組成物を提供するが、これは、(2S,3S)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド、及び(2R,3R)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミドから成る混合物、又はこれらの化合物の医薬的に許容された塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグ；次ぎに(2S,3S)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド、又はこの化合物の医薬的に許容された塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグが、約５重量％以下でないという条件下である。
本願は、p75NRT分子に対する結合特異性を有する化合物を提供する。これらの化合物は、関係する医薬化合物及び方法と共に、神経変性及び他の障害の治療及び予防において有用である。
本明細書に開示する一組の化合物を以下に表示する：
表Ｉ．化合物i〜viiの構造
表Ｉ．化合物i〜viiの構造
本発明の１目的は、ニューロトロフィン・ミメティックを用いて細胞生存を促進する方法を提供することである。
本発明に従い、代表的ニューロトロフィンは、NGFを含むが、これに限定されない。より詳細には、p75NTR分子に対して結合特異性を有するニューロトロフィンβ−ターンループは、NGFのループ１を含むが、これに限定されない。
本明細書に開示したように、p75NTR分子に対する結合特異性を有する化合物又はミメティックの代表的構造は、このp75NTR分子のニューロトロフィン結合部位に結合できる。
本明細書に開示したこの化合物はまた、p75NTRに対する結合特異性を有する、親化合物の誘導体を包含することができるが、ここでこの誘導体もまた、p75NTRに対する結合特異性を有する。誘導体は、親化合物と比較して、親水性、親油性、両媒性、溶解度、生物的利用性、及び肝臓における分解への耐性、から成る群から選択された少なくとも１つの特性の増強を示すことができる。
幾つかの実施態様において、本明細書に開示した化合物は、図１ｃに説明したファーマコフォアと実質的に同一なファーマコフォアを包含することができることを理解すべきである。このような化合物の代表としては、化学式（Ａ）及び化学式（Ｂ）により包含される化合物があるが、これらに限定されない。
本発明に従い、代表的ニューロトロフィンは、NGFを含むが、これに限定されない。より詳細には、p75NTR分子に対して結合特異性を有するニューロトロフィンβ−ターンループは、NGFのループ１を含むが、これに限定されない。
本明細書に開示したように、p75NTR分子に対する結合特異性を有する化合物又はミメティックの代表的構造は、このp75NTR分子のニューロトロフィン結合部位に結合できる。
本明細書に開示したこの化合物はまた、p75NTRに対する結合特異性を有する、親化合物の誘導体を包含することができるが、ここでこの誘導体もまた、p75NTRに対する結合特異性を有する。誘導体は、親化合物と比較して、親水性、親油性、両媒性、溶解度、生物的利用性、及び肝臓における分解への耐性、から成る群から選択された少なくとも１つの特性の増強を示すことができる。
幾つかの実施態様において、本明細書に開示した化合物は、図１ｃに説明したファーマコフォアと実質的に同一なファーマコフォアを包含することができることを理解すべきである。このような化合物の代表としては、化学式（Ａ）及び化学式（Ｂ）により包含される化合物があるが、これらに限定されない。
上記の個々の化合物、又は混合物は、本明細書に記載した広い範囲の病態及び疾病の治療のために使用できる。
一態様において、医薬的に許容された稀釈剤又は担体、及び化学式I、IA、IB、II、IIA、IIB、III、IV又はIVAで表される化合物又はこれらの医薬的に許容された塩、エステル、プロドラッグ若しくは溶媒和物から成る医薬組成物を提供する。
他の態様において、このような治療を必要とする患者へ化学式I、IA、IB、II、IIA、IIB、III、IV 又はIVAで表される化合物又はこれらの医薬的に許容された塩、エステル、プロドラッグ若しくは溶媒和物を投与することから成るp75発現に関係する障害を治療する方法を提供する。一実施態様において、この障害は、p75を発現する細胞と直接に関係し；他の実施態様において、細胞はp75を発現せず、p75発現により影響を受ける。
他の態様において、p75受容体を含む細胞と、化学式I、IA、IB、II、IIA、IIB、III、IV 又はIVAで表される化合物又はこれらの医薬的に許容された塩、エステル、プロドラッグ若しくは溶媒和物との接触から成る、p75受容体活性化法を提供する。
一態様において、医薬的に許容された稀釈剤又は担体、及び化学式I、IA、IB、II、IIA、IIB、III、IV又はIVAで表される化合物又はこれらの医薬的に許容された塩、エステル、プロドラッグ若しくは溶媒和物から成る医薬組成物を提供する。
他の態様において、このような治療を必要とする患者へ化学式I、IA、IB、II、IIA、IIB、III、IV 又はIVAで表される化合物又はこれらの医薬的に許容された塩、エステル、プロドラッグ若しくは溶媒和物を投与することから成るp75発現に関係する障害を治療する方法を提供する。一実施態様において、この障害は、p75を発現する細胞と直接に関係し；他の実施態様において、細胞はp75を発現せず、p75発現により影響を受ける。
他の態様において、p75受容体を含む細胞と、化学式I、IA、IB、II、IIA、IIB、III、IV 又はIVAで表される化合物又はこれらの医薬的に許容された塩、エステル、プロドラッグ若しくは溶媒和物との接触から成る、p75受容体活性化法を提供する。
他の態様において、このような治療を必要とする患者への、化学式I、IA、IB、II、IIA、IIB、III、IV 又はIVAで表される化合物又はこれらの医薬的に許容された塩、エステル、プロドラッグ若しくは溶媒和物の投与から成る、p75を発現する細胞の変性又は機能障害を伴う障害の治療方法を提供する。一実施態様において、治療方法は、細胞生存の促進から成り；他の実施態様において、治療方法は、退行性p75シグナル伝達の阻害から成り；さらに他の実施態様において、治療方法は、機能障害性p75シグナル伝達の阻害から成る。一実施態様において、この障害は、神経変性障害である。他の実施態様において、この障害は、Alzheimer病、Huntington病、Pick病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、Parkinson病、脊髄障害、脳卒中、低酸素症、虚血、脳障害、糖尿病性神経症、末梢神経疾患、神経移植、多発性硬化症、末梢神経障害及び脱毛から成る群から選択される。
本明細書に開示したように、神経細胞により発現するp75受容体を標的とする化学式I、IA、IB、II、IIA、IIB、III、IV 又はIVAで表される化合物又はこれらの医薬的に許容された塩、エステル、溶媒和物若しくはプロドラッグは、多くの神経系障害における神経細胞の機能喪失、変性、及び／又は細胞死を防止するために使用される。このような障害としては、Alzheimer病、Parkinson病、Huntington病、脳卒中、外傷性脳障害、脊髄障害、てんかん、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、神経症、筋障害、及び様々な種類の網膜変性があるが、これらに限定されない。一実施態様において、本願の化合物は、Alzheimer病の治療に用いられる。本明細書に開示された様に、希突起神経膠細胞により発現されるp75受容体を標的とする、化学式I、IA、IB、II、IIA、IIB、III、IV 又はIVAで表される化合物又はこれらの医薬的に許容された塩、エステル、溶媒和物若しくはプロドラッグは、多発性硬化症、脊髄損傷、及び周産期無酸素症を含むが、これらに限定されない、多くの神経系障害における希突起神経膠細胞の機能喪失、変性及び／又は細胞死を防止するために用いられる。他の実施態様において、本願の化合物は、多発性硬化症を治療するために用いられる。
神経系外では、多くの細胞がp75受容体を発現する。これらのものとしては、毛嚢細胞、幹細胞、血管内皮細胞、血管平滑筋細胞、心筋細胞が含まれる。さらに、p75受容体は、乳癌又は前立腺癌に関わるようなある種の腫瘍細胞により発現される。この発現パターンが与えられた時、本明細書に開示したように、p75受容体を標的とする、化学式I、IA、IB、II、IIA、IIB、III、IV 又はIVAで表される化合物又はこれらの医薬的に許容された塩、エステル、溶媒和物若しくはプロドラッグは、毛嚢細胞の喪失の防止、及びそれによる毛髪の喪失の防止；肝硬変の防止、及び肝再生の促進；血管形成の調節及び糖尿病性創傷の開始又は他の虚血開始における新生血管形成の促進；例えば、虚血開始又は心筋梗塞後の心筋細胞喪失の防止、又は新生心筋細胞増殖の促進による心筋症の防止；及び腫瘍細胞増殖の阻害のために用いられる。さらに、p75は幹細胞において発現し、及び幹細胞増殖を調節をすることが知られており；従って、組織及び器官再生を促進するための方法の一部として、幹細胞増殖を促進するために、p75リガンドは用いられる。
全ての開示した態様又は実施態様の一バリエーションにおいて、この化合物を必要とする患者に投与する化合物は、以下：
から成る群から選択される。
全ての開示した態様又は実施態様のその他のバリエーションにおいて、この化合物を必要とする患者に投与する化合物は、以下：
から成る群から選択される。
他の態様において、p75発現が関係する障害を治療するための方法を提供するが、この方法は、そのような治療を必要とする患者への(2R,3R)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド；(2R, 3S)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド；及び(2S,3R)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミドを含む、2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミドの立体異性体、又はこれらの化合物の医薬的に許容された塩、エステル、溶媒和物若しくはプロドラッグの投与から成る方法である。一実施態様において、この障害は、直接p75を発現する細胞と関係しており；他の実施態様において、細胞は、p75を発現しないが、p75発現により影響を受ける。他の態様において、p75受容体を活性化する方法が提供されるが、この方法は、p75受容体を含む細胞と(2R,3R)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド；(2R, 3S)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド；及び(2S,3R)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミドを含む、2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミドの立体異性体又はこれらの化合物の医薬的に許容された塩、エステル、溶媒和物若しくはプロドラッグとの接触から成る方法である。
他の態様において、p75を発現する細胞の変性又は機能喪失を伴う障害の治療方法を提供するが、この方法は、このような治療を必要とする患者への、(2R,3R)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド；(2R, 3S)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド；及び(2S,3R)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミドを含む、2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミドの立体異性体又はこれらの化合物の医薬的に許容された塩、エステル、溶媒和物若しくはプロドラッグの投与から成る方法である。一実施態様において、この治療方法は、細胞生存促進から成り；他の実施態様において、この治療方法は、変性的p75シグナル伝達の阻害から成り；さらに他の実施態様において、この治療方法は、機能不全p75シグナル伝達の阻害から成る。。一実施態様において、この障害は、神経変性障害である。他の実施態様において、この障害は、Alzheimer病、Huntington病、Pick病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、Parkinson病、脊髄障害、脳卒中、低酸素症、虚血、脳障害、糖尿病性神経症、末梢神経疾患、神経移植、多発性硬化症、末梢神経障害,及び脱毛からなる群から選択される。
本明細書に開示したように、神経細胞により発現されるp75受容体を標的とする、(2R,3R)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド；(2R, 3S)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド；及び(2S,3R)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミドを含む、2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミドの立体異性体又はこれらの化合物の医薬的に許容された塩、エステル、溶媒和物若しくはプロドラッグは、多くの神経系障害における神経細胞の機能喪失、変性、及び／又は細胞死を防止するために使用される。このような障害は、Alzheimer病、Parkinson病、Huntington病、脳卒中、外傷性脳障害、脊髄障害、てんかん、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、神経症、筋障害、及び様々な種類の網膜変性を含むが、これらに限定されない。一実施態様において、本願の化合物は、Alzheimer病の治療において使用される。本明細書に開示したように、希突起神経膠細胞により発現されるp75受容体を標的とする(2R,3R)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド；(2R, 3S)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド；及び(2S,3R)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミドを含む、2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミドの立体異性体又はこれらの化合物の医薬的に許容された塩、エステル、溶媒和物若しくはプロドラッグは、多発性硬化症、脊髄障害及び周産期無酸素症を含むが、これらに限定されない、多くの神経系障害における希突起神経膠細胞の機能喪失、変性、及び／又は細胞死を防止するために使用される。他の実施態様において、本願の化合物は、多発性硬化症の治療のために使用される。
神経系外において、多くの細胞集団がp75受容体を発現する。これらの細胞集団として、毛嚢細胞、幹細胞、血管内皮細胞、血管平滑筋細胞、心筋細胞がある。さらに、p75受容体は、乳癌又は前立腺癌に含まれるようなある種の腫瘍細胞により発現される。この発現パターンを考えると、本明細書に開示したように、p75受容体を標的とする(2R,3R)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド；(2R, 3S)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド；及び(2S,3R)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミドを含む、2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミドの立体異性体又はこれらの化合物の医薬的に許容された塩、エステル、溶媒和物若しくはプロドラッグは、毛嚢細胞の喪失の防止、及びそれによる毛髪の喪失の防止；肝硬変の防止、及び肝再生の促進；血管形成の調節及び糖尿病性創傷の開始又は他の虚血開始における新生血管形成の促進；例えば、虚血開始又は心筋梗塞後の心筋細胞喪失の防止、又は新生心筋細胞増殖の促進による心筋症の防止；及び腫瘍細胞増殖の阻害のために用いられる。さらに、p75は、幹細胞において発現し、及び幹細胞増殖を調節をすることが知られており；従って、組織及び器官再生を促進するための方法の一部として、幹細胞増殖を促進するために、p75リガンドは用いられる。
全ての開示した態様又は実施態様の一バリエーションにおいて、この方法は、このような治療を必要とする患者への(2S,3S)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド；(2R,3R)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド；(2R,3S)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド；及び(2S,3R)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド、から成る群から選択された二以上の化合物；又はこれらの化合物の医薬的に許容された塩、エステル、溶媒和物若しくはプロドラッグの混合物から成る医薬組成物の投与から成るが、但し、混合物が、(2S,3S)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド；及び(2R,3R)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド、又はこれらの化合物の医薬的に許容された塩、エステル、溶媒和物若しくはプロドラッグから成る場合；(2S,3S)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド、又はこの化合物の医薬的に許容された塩、エステル、溶媒和物若しくはプロドラッグは、混合物の全量に基づき、約５重量％以下ではないと言う条件下である。全ての開示した態様又は実施態様の他のバリエーションにおいて、この方法は、このような治療を必要とする患者への、(2R,3R)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド及び(2S,3S)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド、又はこれらの化合物の医薬的に許容された塩、エステル、溶媒和物若しくはプロドラッグの混合物から成る医薬組成物の投与から成るが、(2S,3S)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド；又はこの化合物の医薬的に許容された塩、エステル、溶媒和物若しくはプロドラッグが、混合物の全重量の約５％重量以下でない場合の投与である。全ての開示した態様又は実施態様の、さらに他のバリエーションにおいて、この方法は、このような治療を必要とする患者に、(2R,3S)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド；及び(2S,3R)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド又はこれらの化合物の医薬的に許容された塩、エステル、溶媒和物若しくはプロドラッグの混合物から成る医薬組成物の投与から成る。
薬処剤方
本発明の目的のために、この化合物を、経口的、非経口的、吸入スプレイ、局所的に、又は直腸性を含む様々な方法を用いて、医薬的に許容された担体、補助剤及び媒体を含む製剤の中で投与することができる。本明細書で用いる、用語非経口的は、様々な医薬注入技術を用いた皮下、静脈内、筋肉内、及び動脈内注射を含む。本明細書で用いる動脈内及び静脈内注射は、カテーテルを通した投与を含む。
本発明の目的のために、この化合物を、経口的、非経口的、吸入スプレイ、局所的に、又は直腸性を含む様々な方法を用いて、医薬的に許容された担体、補助剤及び媒体を含む製剤の中で投与することができる。本明細書で用いる、用語非経口的は、様々な医薬注入技術を用いた皮下、静脈内、筋肉内、及び動脈内注射を含む。本明細書で用いる動脈内及び静脈内注射は、カテーテルを通した投与を含む。
本明細書に開示した化合物を所期の投与経路に合った所定の手段に従い処方することができる。従って、本明細書に開示した化合物は、油性又は水溶性の媒体中の懸濁液、溶液又は乳濁液のような形状をとることができて、及び懸濁、安定化、及び／又は分散剤のような調合剤を含むことができる。本明細書に開示した化合物を、移植又は注射のための調剤薬として処方することができる。従って、例えば、この化合物を、適切な高分子材料又は疎水性材料（例えば、許可可能な油中の乳濁液）又はイオン交換樹脂と共に、又はやや溶けにくい誘導体（例えば、やや溶けにくい塩）として処方することができる。あるいは、この活性成分を、適切な媒体、例えば、滅菌したパイロジェンフリーの水、と共に形成のために、使用前に、粉末状にすることができる。これらの投与方法の各々に対して適切な薬剤処方、例えば、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, A. Gennaro, ed., 20th edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa.に見出すことができる。
例えば、非経口投与のための薬剤処方は、共通の賦形剤として、滅菌水又は生理的食塩水、ポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコール、植物油、水素化したナフタレン等々を含むことができる。特に、生物的適応性のある、生物分解性のラクチドポリマー、ラクチド／グリコリドコポリマー又はポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーは、活性化合物の放出を調節する有用な賦形剤である。他の潜在的に有用な非経口性輸送システムとして、エチレン−酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、埋め込み可能な輸液用システム、及びリポソームがある。吸入投与のための薬剤処方は、賦形剤として、例えば、ラクトースを含み、又は例えば、ポリオキシエチレン-9-アウリル・エーテル、グリココール酸塩、及びデオキシコール酸塩、を含む水溶液であることができて、又は点鼻剤の形で投与するための油性溶液であることができて、又は鼻腔内に適用するゲルであってもよい。非経口性投与のための薬剤処方はまた、舌下錠投与のためのグリココール酸塩、直腸投与のためのメトキシサリチル酸塩、又は膣内投与のための、クエン酸であってもよい。
本発明の医薬組成物は、滅菌注射液又は油性の懸濁液のような、滅菌注射可能な調剤薬の形であってもよい。この懸濁液を、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、既知技術に従い処方することができる。滅菌注射可能な調剤薬は、１，３−ブタンジオール溶液又は凍結乾燥粉末として調合された様に、非毒性の非経口的に許容される稀釈剤又は溶媒を用いた、滅菌注射可能な溶液又は懸濁液であってもよい。許容される媒体及び溶媒の中で、使用することができるものは、水、Ringer溶液及び等張食塩水液である。さらに、滅菌不揮発性油を、溶媒又は懸濁媒体として日常的に用いることができる。この目的のために、合成モノ又はジグリセリドを含め、どの滅菌性不揮発性油も用いることができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射可能物の調剤のために同様に用いることができる。静脈内投与のための薬剤処方は、滅菌等張緩衝液を用いた水溶液から成ることができる。必要な場合、この薬剤処方はまた、注射部位における痛みを緩和するために、溶解補助剤及び局所麻酔剤を含むことができる。一般的に、処方成分を、単位投与形態において、例えば、活性成分の量を表示するアンプル又は分包包装のような密封した容器中に、乾燥凍結乾燥粉末又は無水の濃縮物のように、別々に、又は混合して供給する。化合物を輸液で投与する場合、滅菌医薬級の水、生理的食塩水又はグルコース／水を含む輸液瓶を伴う薬剤処方として調剤することができる。化合物を注射で投与する場合、注射のための滅菌水又は生理的食塩水アンプルを提供し、処方成分を投与前に混合する。
さらに、抗酸化剤、緩衝剤、靜菌剤、殺菌性抗生物質、及び（意図した受容者の体液と等張な薬剤処方にする）溶質を含むことができる水溶性及び非水溶性滅菌注射液；及び懸濁化剤及び増粘剤を含むことができる水溶性及び非水溶性滅菌懸濁物を、適切な薬剤処方は含む。
この化合物をさらに、局所投与のために処方することができる。適切な局所投与薬剤処方は、液体、ローション、クリーム又はゲルの形で一種以上の化合物を含む。局所投与は、治療領域に直接適用することで成し遂げることができる。例えば、処方物（ローション又はゲルのような）を治療領域の皮膚に擦り込むことで、又は治療領域に液体処方物のスプレイ適用により、そのような適用を成し遂げることができる。
幾つかの薬剤処方において、細胞と埋没物の相互作用を改善するために、生体埋め込み材料を、化合物でコーティングすることができる。
化合物の処方物は、少量の湿潤剤又は乳化剤又はｐＨ緩衝剤を含むことができる。化合物を含む処方物は、液性溶液、懸濁物、乳濁物、錠剤、丸薬、カプセル、持続性放出処方物、又は粉末であってもよい。
この化合物を、トリグリセリドのような伝統的な結合剤及び担体を伴う座薬として処方することができる。
化合物の処方物は、少量の湿潤剤又は乳化剤又はｐＨ緩衝剤を含むことができる。化合物を含む処方物は、液性溶液、懸濁物、乳濁物、錠剤、丸薬、カプセル、持続性放出処方物、又は粉末であってもよい。
この化合物を、トリグリセリドのような伝統的な結合剤及び担体を伴う座薬として処方することができる。
活性成分を含む医薬組成物は、意図した投与方法に適した全ての形であってもよい。経口使用の場合、例えば、錠剤、トローチ、甘味入りの錠剤、水溶性又は油性の懸濁物、分散性粉末、又は顆粒、乳濁液、硬又は軟カプセル、シロップ又はエリキシルを調合することができる。経口使用を意図した組成物を、医薬組成物の製造のための既知の技術に従い調合することができて、及びこのような組成物は、口当たりの良い製剤のために、甘味剤、芳香剤、着色剤、及び保存剤を含む一以上の物質を含むことができる。経口処方物は、医薬品級のマンニトール、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムその他のような標準的担体を含むことができる。無毒性の医薬上許容される錠剤製剤に適した賦形剤と混合した活性成分を含む錠剤は、許容される。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム又はナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はナトリウム；トウモロコシ澱粉のような粒化剤及び崩壊剤、又はアルギニン酸；澱粉、ゼラチン又はアカシアのような結合剤；及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又は滑石のような潤滑剤であってもよい。錠剤は、コーティング無しであることができる、又は胃腸管内での分解及び吸収を遅らせ、それにより長期間の持続効果を提供するために、マイクロカプセル封入の既知の技術によりコーティングすることができる。例えば、グリセリルモノステアリン酸塩又はグリセリルジステアリン酸塩のような遅延物質を、単独又はワックスと共に用いることができる。
経口のための処方物はまた、活性成分が例えば、リン酸カルシウム又はカオリンのような不活性固体稀釈剤と混合した、硬ゼラチンカプセルとして、また活性成分が、水又は（ピーナツ油、液体パラフィン、又はオリーブ油のような）油媒体と混合した、軟ゼラチンカプセルとしても提示できる。
本発明の水性懸濁物は、水性懸濁物の製造に適した賦形剤と混合した活性物質を含む。このような賦形剤としては、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギニン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ゴムトラガカント及びゴムアカシア、及び天然由来ホスファチド（例えば、レシチン）のような分散剤及び湿潤剤、脂肪酸（例えば、ポリオキシエチレンステアリン酸塩）とのアルキレンオキシドの縮合産物、長鎖脂肪族アルコール（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）とのエチレンオキシドの縮合産物、脂肪酸由来の部分エステルとのエチレンオキシドの縮合産物、及び無水ヘキシトール（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸塩）のような、懸濁剤を含む。水性懸濁物はまた、１以上のエチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ−安息香酸塩のような保存剤、１以上の着色剤、１以上の芳香剤、及び１以上の砂糖又はサッカリンのような甘味剤を含むことができる。
油性懸濁物は、活性成分をラッカセイ油、オリーブ油、ごま油、又はココナッツ油のような植物油、又は液性パラフィンのような鉱油に懸濁して処方することができる。経口懸濁物は、蜜蝋、硬パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤を含むことができる。上記のような甘味剤、及び芳香剤は、口当たりの良い経口製剤を提供するために添加することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存できる。
本願の化合物から成るこの医薬組成物は、化合物の放出を調節する物質を含み、それにより化合物を指定時刻に放出又は持続放出することができる。
本願の化合物から成るこの医薬組成物は、化合物の放出を調節する物質を含み、それにより化合物を指定時刻に放出又は持続放出することができる。
担体
医薬的に許容される担体は、当業者に既知であり、約0.01から約0.1 M、及び好ましくは、0.05 Mリン酸緩衝液又は0.8％生理的食塩水を含むが、これらに限定されない。このような医薬的に許容される担体は、水溶液又は非水溶液、懸濁液、及び乳濁液であってもよい。
本願における使用のために適した非水溶性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、及びオレイン酸エチルのような注射可能有機エステルがあるが、これらに限定されない。
本願における使用のために適した水溶性担体の例は水、エタノール、アルコール／水溶液、グリセロール、生理的食塩水又は緩衝培体を含む乳濁液又は懸濁液が含まれるが、これらに限定されない。経口担体は、エリキシル、シロップ、カプセル、錠剤等々であってもよい。
医薬的に許容される担体は、当業者に既知であり、約0.01から約0.1 M、及び好ましくは、0.05 Mリン酸緩衝液又は0.8％生理的食塩水を含むが、これらに限定されない。このような医薬的に許容される担体は、水溶液又は非水溶液、懸濁液、及び乳濁液であってもよい。
本願における使用のために適した非水溶性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、及びオレイン酸エチルのような注射可能有機エステルがあるが、これらに限定されない。
本願における使用のために適した水溶性担体の例は水、エタノール、アルコール／水溶液、グリセロール、生理的食塩水又は緩衝培体を含む乳濁液又は懸濁液が含まれるが、これらに限定されない。経口担体は、エリキシル、シロップ、カプセル、錠剤等々であってもよい。
本願における使用のために適した液性担体は、溶液、懸濁液、乳濁液、シロップ、エリキシル及び加圧化合物を調合する時に使用することができる。活性成分は、水、有機溶媒、両者の混合物、又は医薬的に許容される油及び脂肪のような医薬的に許容される液性担体に溶解又は懸濁されることができる。液性担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味料、芳香剤、懸濁剤、増粘剤、着色剤、粘性調節剤、安定剤又は浸透圧調整剤のような他の適切な医薬的な添加剤を含むことができる。
本願における使用のために適した液性担体は、水（部分的に上記添加物を含み、例えば、セルロース誘導体、好ましくは、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム溶液））、アルコール（１価アルコール及び多価アルコールを含み、例えば、グリコール））、及びこれらの誘導体、及び油（例えば、分画したココナッツ油及び落花生油）を含むが、これらに限定されない。非経口性投与のために、担体は、オレイン酸エチル及びイソプロピルミリステートのような油性エステルを含む。滅菌液性担体は、非経口投与のための化合物から成る滅菌液体において有用であってもよい。本明細書に開示した、加圧化合物に対する液性担体は、ハロゲン化炭化水素又は他の医薬的に許容される噴霧剤である。
本願における使用のために適した固体担体は、ラクトース、澱粉、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸２カルシウム、マンニトール等々の不活性物質を含むが、これらに限定されない。固体担体はさらに、芳香剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁剤、充填物、滑剤、圧縮補助剤、結合剤又は錠剤崩壊剤として働く、１以上の物質を含むことができる；これはまた、カプセル封入材料であることもできる。粉末において、担体は、細かく分割した活性化合物と混合した細かく分割した固体であってもよい。錠剤において、活性化合物を、適切な割合で必要な圧縮特性を有する担体と混合し所期の形と大きさに圧縮する。この粉末と錠剤は、好ましくは、99％までの活性化合物を含む。適切な固体担体は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、砂糖、ラクトース、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、ポリビニルピロリジン、低融点のワックス、及びイオン交換樹脂を含む。錠剤は、任意に１以上の補助的成分と共に、圧縮又は成形により作ることができる。圧縮錠剤は、適切な機械を用いて、任意に結合剤（例えば、ポロビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性稀釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、ナトリウム澱粉グリコール酸塩、架橋したポビドン、架橋したカルボキシメチルセルロース・ナトリウム）、界面活性剤又は分散剤と混合して、粉末、顆粒のような、フリー・フローの活性成分を、圧縮することにより作ることができる。成形錠剤は、適切な機械を用いて、不活性液体稀釈剤で加湿した、粉末化した化合物の混合物を成形して作ることができる。錠剤を、任意に、コーティングする又は刻み目を付けることができて、及び所期の放出プロフィールを提供するために、例えば様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて、錠剤中の活性成分を低速又は調節された放出が可能な様に処方することができる。胃以外の腸部分で放出が可能な様に、錠剤を任意に腸用コーティングして提供することができる。
本願において使用するための非経口性担体は、塩化ナトリウム溶液、Ringer'sグルコース、グルコース、及び食塩、乳酸化したRinger's及び不揮発性油を含むが、これらに限定されない。静脈内担体は、流体及び栄養補充物、Ringer'sグルコース等々のような、電解質補充物を含む。例えば、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤、不活性気体等々の、保存剤及び他の添加物もまた、存在することができる。
本願における使用に適した担体は、必要に応じて、技術的に既知の従来の技術を用いて、崩壊剤、稀釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合材等々と混合することができる。この担体はまた、一般的に既知技術として、化合物と激しく反応しない方法を用いて滅菌化できる。
本願における使用に適した担体は、必要に応じて、技術的に既知の従来の技術を用いて、崩壊剤、稀釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合材等々と混合することができる。この担体はまた、一般的に既知技術として、化合物と激しく反応しない方法を用いて滅菌化できる。
塩
開示した化合物が、さらに医薬的に許容される塩から成ることができることは、理解されるべきである。
このような塩としては、医薬的に許容される酸付加塩、医薬的に許容される塩基付加塩、医薬的に許容される金属塩、アンモニア及びアルキル化アンモニア塩があるが、これらに限定されない。
酸付加塩としては、無機酸の塩及び有機酸の塩がある。適切な無機酸の塩の代表例としては、塩酸、臭素酸、ヨウ素酸、リン酸、硫酸、硝酸、等々がある。適切な有機酸の代表例としては、ギ酸、酢酸、３塩化酢酸、３フッ化酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、ヒドロキシナフトエート、グリセロリン酸塩、ケトグルタル酸等々がある。
開示した化合物が、さらに医薬的に許容される塩から成ることができることは、理解されるべきである。
このような塩としては、医薬的に許容される酸付加塩、医薬的に許容される塩基付加塩、医薬的に許容される金属塩、アンモニア及びアルキル化アンモニア塩があるが、これらに限定されない。
酸付加塩としては、無機酸の塩及び有機酸の塩がある。適切な無機酸の塩の代表例としては、塩酸、臭素酸、ヨウ素酸、リン酸、硫酸、硝酸、等々がある。適切な有機酸の代表例としては、ギ酸、酢酸、３塩化酢酸、３フッ化酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、ヒドロキシナフトエート、グリセロリン酸塩、ケトグルタル酸等々がある。
塩基付加塩としては、エチレンジアミン、N-メチルグルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、N-ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス-（ヒドロキシメチル）-アミノメタン、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェナミン、デヒドロアビエチルアミン、N-エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、例えば、リジン、及びアルギニンのような塩基性アミノ酸、ジシクロヘキシルアミン等々があるが、これらに限定されない。
金属塩の例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム塩等々がある。
金属塩の例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム塩等々がある。
アンモニウム及びアルキル化アンモニウム塩の例としては、アンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、エチルアンモニウム、ヒドロキシエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、ブチルアンモニウム、テトラメチルアンモニウム塩等々がある。有機塩基の例としては、リジン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン等々がある。
医薬的に許容される塩及びその処方物の標準的調剤方法は、技術的に既知であり、"Remington: The Science and Practice of Pharmacy", A. Gennaro編、第２０版, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PAを含む様々な参考文献に開示されている。
医薬的に許容される塩及びその処方物の標準的調剤方法は、技術的に既知であり、"Remington: The Science and Practice of Pharmacy", A. Gennaro編、第２０版, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PAを含む様々な参考文献に開示されている。
使用法
既に開示したように、本願は、p75発現に関係する障害の治療を提供する。一般的に、本願は、p75を発現する細胞の分解又は機能不全を伴う障害の治療を提供する。
一態様において、p75受容体を含む細胞と、１以上の本願の化合物又はこの化合物の医薬的に許容される、塩、エステル、溶媒和物若しくはプロドラッグとの接触から成るp75受容体を活性化する方法を提供する。さらに、Alzheimer病、Parkinson病、Huntington病、脳卒中、外傷性脳障害、脊髄障害、てんかん、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、神経症、筋障害、及び様々な種類の網膜変性を含むが、これらに限定されない、神経系障害を、神経細胞又は他の細胞に発現するp75受容体を標的とすることができる、本願の化合物に基づいて、治療する方法を開示する。
既に開示したように、本願は、p75発現に関係する障害の治療を提供する。一般的に、本願は、p75を発現する細胞の分解又は機能不全を伴う障害の治療を提供する。
一態様において、p75受容体を含む細胞と、１以上の本願の化合物又はこの化合物の医薬的に許容される、塩、エステル、溶媒和物若しくはプロドラッグとの接触から成るp75受容体を活性化する方法を提供する。さらに、Alzheimer病、Parkinson病、Huntington病、脳卒中、外傷性脳障害、脊髄障害、てんかん、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、神経症、筋障害、及び様々な種類の網膜変性を含むが、これらに限定されない、神経系障害を、神経細胞又は他の細胞に発現するp75受容体を標的とすることができる、本願の化合物に基づいて、治療する方法を開示する。
さらに、多発性硬化症、脊髄障害及び周産期無酸素症を含むが、これらに限定されない、神経系障害を、希突起神経膠細胞、小膠細胞又は星状細胞に発現するp75受容体を標的とすることができる本願の化合物に基づき、治療する方法を開示する。
さらに、以下の方法：毛嚢細胞喪失の予防法、それによる脱毛の予防法；肝硬変の予防法及び肝臓再生の促進法；血管形成の調節法及び糖尿病性創傷の開始又は他の虚血開始における新生血管形成の促進法；心筋症の防止法（例えば、虚血開始又は心筋梗塞後の心筋細胞喪失の阻害法又は新生心筋細胞増殖の促進法）；及び腫瘍細胞増殖の阻害法；などの神経系以外の疾患を治療する方法を開示する。さらに、p75は、幹細胞に発現し、幹細胞増殖を調節することが知られている；従って、本明細書に開示したp75リガンドは、組織及び器官再生を促進する方法の一部分として、幹細胞増殖を促進させるために用いることができる。
さらに、以下の方法：毛嚢細胞喪失の予防法、それによる脱毛の予防法；肝硬変の予防法及び肝臓再生の促進法；血管形成の調節法及び糖尿病性創傷の開始又は他の虚血開始における新生血管形成の促進法；心筋症の防止法（例えば、虚血開始又は心筋梗塞後の心筋細胞喪失の阻害法又は新生心筋細胞増殖の促進法）；及び腫瘍細胞増殖の阻害法；などの神経系以外の疾患を治療する方法を開示する。さらに、p75は、幹細胞に発現し、幹細胞増殖を調節することが知られている；従って、本明細書に開示したp75リガンドは、組織及び器官再生を促進する方法の一部分として、幹細胞増殖を促進させるために用いることができる。
また、本願は、患者における神経変性及び他の障害又は病態を治療する方法を提供する。一般的に、本願の方法は、神経変性及び他の障害又は病態を治療するために、p75NTR分子に対する結合特異性を有する化合物の患者への投与を伴う。神経変性及び他の障害と関連すると判断された、生存シグナルの誘導及び／又はプロNGF−誘導性細胞死の阻害のためにこの化合物の有効量を投与することができる。
治療されるべき病態は、少なくとも部分的に、p75NTRに対するニューロトロフィンの結合を介する如何なる病態でもあることができる。このような病態としては、Alzheimer病、Huntington病、Pick病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、Parkinson病、脊髄障害、脳卒中、低酸素症、虚血、脳障害、糖尿病性神経症、末梢神経疾患、神経移植、多発性硬化症、末梢神経障害及び脱毛があるが、これらに限定されない。
一般的に、治療されるべき病態は、少なくとも部分的に、p75受容体の異常な神経伝達を介する如何なる病態でもあることができる。一実施態様において、異常シグナル伝達は、ニューロトロフィン結合の存在又は不存在を介する；他の実施態様において、異常シグナル伝達は、ニューロトロフィン結合の存在又は不存在を介しない。一バリエーションにおいて、異常シグナル伝達は、ニューロトロフィン結合無しに生ずる。
本明細書に開示したように、p75NTRに対する結合特異性を有する化合物を、（例えば、化学療法を原因とする神経変性のような）神経変性及び／又は神経変性の病態及び（例えば、化学療法を原因とする、毛嚢細胞変性後に、毛嚢細胞生存を誘導するような）他の病態の防止を含む、細胞変性の治療のために用いることができる。
本願はさらに、細胞生存を促進する新規方法を提供する。代表的細胞としては、中隔細胞、海馬細胞、皮層細胞、感覚細胞、交感神経細胞、運動神経細胞、毛嚢細胞、前駆細胞及び幹細胞があるが、これらに限定されない。一般的に、このような細胞は、神経細胞、希突起神経膠細胞及び毛嚢細胞を含む。特に、この方法は、p75NTR分子に対する結合特異性を有する化合物で細胞を処理することから成り、これによりこの化合物は、生存シグナル伝達を誘導し、プロNGF誘導性細胞死を阻害する。
本願はまた、本明細書に開示した化合物の使用から成る、細胞機能を最適化する新規方法を提供する。一実施態様において、細胞生存の減少は、主要な内在的疾病メカニズムではない；他の実施態様において、細胞生存の減少は、主要な内在的疾患メカニズムである。
本願はまた、本明細書に開示した化合物の使用から成る、細胞機能を最適化する新規方法を提供する。一実施態様において、細胞生存の減少は、主要な内在的疾病メカニズムではない；他の実施態様において、細胞生存の減少は、主要な内在的疾患メカニズムである。
投与
本願は、患者におけるp75NTR結合を介した病態を緩和するために、p75NTRに対する結合特異性を有する化合物を投与する方法を開示する。この方法は、p75NTRに対する結合特異性を有する、本明細書に開示したいずれかの化合物のような、患者に有効量の化合物を投与するステップから成ることができる。
本明細書に用いたように、投与は、当業者に既知の様々な方法の中の何れかを用いて達成する、又は行うことができる。この化合物は、従来の非毒性の、生理的に許容される担体又は媒体を含む投与量処方物に含まれて、例えば、皮下に、静脈内に、非経口的に、腹腔内に、皮内に、筋肉内に、局所的に、腸内に（例えば、経口的に）、直腸に、鼻内に、口腔内に、舌下に、膣内に、吸入スプレイにより、医薬ポンプ又は、埋め込んだリザーバーにより投与される。
本願は、患者におけるp75NTR結合を介した病態を緩和するために、p75NTRに対する結合特異性を有する化合物を投与する方法を開示する。この方法は、p75NTRに対する結合特異性を有する、本明細書に開示したいずれかの化合物のような、患者に有効量の化合物を投与するステップから成ることができる。
本明細書に用いたように、投与は、当業者に既知の様々な方法の中の何れかを用いて達成する、又は行うことができる。この化合物は、従来の非毒性の、生理的に許容される担体又は媒体を含む投与量処方物に含まれて、例えば、皮下に、静脈内に、非経口的に、腹腔内に、皮内に、筋肉内に、局所的に、腸内に（例えば、経口的に）、直腸に、鼻内に、口腔内に、舌下に、膣内に、吸入スプレイにより、医薬ポンプ又は、埋め込んだリザーバーにより投与される。
さらに、本願に開示した化合物を、治療の必要性のある局所部分に投与することができる。これは例えば、手術の間の局所的輸液、局所的適用、経皮パッチ、注射、カテーテル、座薬、又は、シアラスチックメンブレン又はファイバーのような、メンブレンを含む埋め込み（埋め込みは任意に、多孔性、無孔性、又はゼラチン状材料であることができる）により達成することができる。
化合物を投与する形（例えば、シロップ、エリキシル、カプセル、錠剤、溶液、泡、乳濁液、ゲル、ゾル）は、投与する経路に部分的に依存する。例えば、粘膜投与（例えば、口腔粘膜、直腸、小腸粘膜、気管支粘膜）に対して点鼻薬、煙霧剤、吸入剤、噴霧器、点眼薬、又は座薬を用いることができる。この化合物はまた、生物埋め込み可能材料でコーティングし、神経突起成長、神経細胞生存、又は埋め込み物表面との細胞相互作用を促進させることができる。本明細書に開示した化合物及び作用物を、鎮痛剤、抗炎症剤、麻酔剤及びp75NTRを介する病態の１以上の症候又は原因を調節することができる他の生物的に活性な作用物と共に投与することができる。
化合物を投与する形（例えば、シロップ、エリキシル、カプセル、錠剤、溶液、泡、乳濁液、ゲル、ゾル）は、投与する経路に部分的に依存する。例えば、粘膜投与（例えば、口腔粘膜、直腸、小腸粘膜、気管支粘膜）に対して点鼻薬、煙霧剤、吸入剤、噴霧器、点眼薬、又は座薬を用いることができる。この化合物はまた、生物埋め込み可能材料でコーティングし、神経突起成長、神経細胞生存、又は埋め込み物表面との細胞相互作用を促進させることができる。本明細書に開示した化合物及び作用物を、鎮痛剤、抗炎症剤、麻酔剤及びp75NTRを介する病態の１以上の症候又は原因を調節することができる他の生物的に活性な作用物と共に投与することができる。
さらに、患者への投与は、適切な期間、複数の投薬量の投与を行うことができる。このような投薬計画は、本開示を一覧後日常的方法に従い決定できる。
本願の化合物は、調合薬中の唯一の活性因子として用いることができて、又は例えば、ニューロトロフィンのような他の活性成分、又は（神経変性疾患における神経細胞生存又は軸索発育を促進することができる）他の因子、又は薬剤と組み合わせて（例えば、互いに凡そ同時に、又は同じ処方物中で投与）用いることができるが、これらの因子又は薬剤としては、アミロイドβ阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ブチリルコリンエステラーゼ阻害剤、及びグルタミン酸塩受容体拮抗剤のN-メチル-D-アスパラギン酸塩亜型を含むが、これらに限定されない。
本願の化合物は、調合薬中の唯一の活性因子として用いることができて、又は例えば、ニューロトロフィンのような他の活性成分、又は（神経変性疾患における神経細胞生存又は軸索発育を促進することができる）他の因子、又は薬剤と組み合わせて（例えば、互いに凡そ同時に、又は同じ処方物中で投与）用いることができるが、これらの因子又は薬剤としては、アミロイドβ阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ブチリルコリンエステラーゼ阻害剤、及びグルタミン酸塩受容体拮抗剤のN-メチル-D-アスパラギン酸塩亜型を含むが、これらに限定されない。
投与量
本発明の化合物を、一般的に、約0.01 mg/kg/投与量から約100 mg/kg/投与量の用量で投与する。あるいは、この用量は、約0.1 mg/kg/投与量から約10 mg/kg/投与量、又は約1 mg/kg/投与量から10 mg/kg/投与量であってもよい。幾つかの投薬量において、本明細書に開示した化合物は、約5 mg/kg/投与量で投与される。持続放出調合を用いることができる、又は便宜的に、投薬を多数に分割した投与量として投与することができる。他の方法(例えば、静脈内投与)を用いる場合、化合物を、冒された組織に対して、約0.05から約10 mg/kg/時間、又は約0.1から約1 mg/kg/時間の速度で投与する。これらの化合物を本明細書に考察したように静脈内投与する場合、これらの速度は容易に維持できる。一般的に、局所的投与処方物を約0.5 mg/kg/投与量から約10 mg/kg/投与量の用量で投与する。又は、局所的投与処方物を、約1 mg/kg/投与量から約7.5 mg/kg/投与量、又は約 1mg/kg/投与量から約5 mg/kg/投与量の用量で投与する。
単一投与に対して約0.1から約100 mg/kg/投与量が適当である。連続投与は、約0.05から約10 mg/kg/投与量の範囲が適当である。局所投与は、脱毛又は創傷血管再生のような病態に対して適切である。
本発明の化合物を、一般的に、約0.01 mg/kg/投与量から約100 mg/kg/投与量の用量で投与する。あるいは、この用量は、約0.1 mg/kg/投与量から約10 mg/kg/投与量、又は約1 mg/kg/投与量から10 mg/kg/投与量であってもよい。幾つかの投薬量において、本明細書に開示した化合物は、約5 mg/kg/投与量で投与される。持続放出調合を用いることができる、又は便宜的に、投薬を多数に分割した投与量として投与することができる。他の方法(例えば、静脈内投与)を用いる場合、化合物を、冒された組織に対して、約0.05から約10 mg/kg/時間、又は約0.1から約1 mg/kg/時間の速度で投与する。これらの化合物を本明細書に考察したように静脈内投与する場合、これらの速度は容易に維持できる。一般的に、局所的投与処方物を約0.5 mg/kg/投与量から約10 mg/kg/投与量の用量で投与する。又は、局所的投与処方物を、約1 mg/kg/投与量から約7.5 mg/kg/投与量、又は約 1mg/kg/投与量から約5 mg/kg/投与量の用量で投与する。
単一投与に対して約0.1から約100 mg/kg/投与量が適当である。連続投与は、約0.05から約10 mg/kg/投与量の範囲が適当である。局所投与は、脱毛又は創傷血管再生のような病態に対して適切である。
ある種の代謝及び分泌機能に対して良い相関をこの方法は得ることができるので、薬剤をまた、体重当たりではなく、体表面積平方メートル当たりのミリグラム量で与えることができる。さらに、体表面積を、成人及び子供達、及び異なる動物種の薬剤用量に対する共通の分母として用いることができる（Freireich et al., (1966) Cancer Chemother Rep. 50, 219-244）。要点は、全ての動物種において、等価なmg/sqm投与量として、mg/kg投与量を表すために、投与量に、適切なｋｍ因子を乗ずる。成人において、100 mg/kgは、100 mg/kg x 37 kg/sqm = 3700 mg/m2に等しい。
本明細書に開示した化合物が、これらのミメティック又は断片の形をとることができる限り、有効量の効力、従って投与量は、変わることができることは理解されている。しかしながら、当業者は、本願により描かれた種類の化合物の効力を直ちに見積もることができる。
次第に進行する神経系障害の状況では、本願の化合物を、進行中の基準により一般的に投与する。ある種の状況において、本明細書に開示した化合物の投与を、疾患を遅延させる又は防止する方法の一部として、疾患症候の進行前に始めることができる。他の状況において、本明細書に開示した化合物を、疾患過程を遅らせる又は逆転させる方法、及び／又は細胞機能を改善して症候を減少させるための方法の一部として、疾患症候の開始後に投与する。血管脳障壁を横切り、経口投与により、又は他の末梢的経路により輸送されるであろう化合物が開発された。血管脳障壁を横切らない化合物は、中枢神経系の外部を標的とするために適用される。神経系外部の標的及び組織に対して、他の経口投与又は直接標的投与（局所的適用のような）により、化合物を急性又は慢性状況において適用する。
投与量範囲が化合物とその効力に依存していることは、当業者に理解されている。投与量範囲は、神経変性又は他の障害及びこれらに関係する症候が緩和される及び／又は細胞の生存が得られるような、所期の効果を生み出すに充分広く、しかし、扱いにくい副作用を引き起こすほど広くはないと理解される。しかしながら、当業者に良く理解されている様に、特定の患者に対する、特定の用量レベルは、用いる特定の化合物の活性；治療を受ける個人の年齢、体重、一般的健康状態、性及び食生活；投与の時間及び経路；排出速度；以前に投与された他の薬剤；及び治療を受ける特定の疾患の重篤度、を含む様々な因子に依存する。また全ての合併疾患の場合、投与量を、個々の医師により調節することができる。本明細書に開示した化合物を本願に従って用いる場合、許容されない毒性効果は予期されない。
本明細書に開示した、有効量の化合物は、測定しうる生物的応答を生み出すに充分な量から成る。本願の治療化合物中の活性成分の実際的な用量レベルは、特定の患者及び／又は適用に対する所期の治療応答を得るに有効な活性化合物量を投与するために、変わりうる。好ましくは、最小用量を投与し、及び投与量を、用量規定毒性なしに、最小有効量まで増加させる。治療有効用量の決定及び調製、及びそのような調節を何時、どのように行うかの評価は、通常の当業者に既知である。
さらに、本願の方法に関して、好ましい患者は、脊椎動物患者である。好ましい脊椎動物患者は、温血動物であり；好ましい温血脊椎動物は哺乳動物である。本開示の方法により治療を受ける患者は、好ましくはヒトであるが、本願の原理は、全ての脊椎動物種に対して有効であり、脊椎動物も用語"患者"に含まれることを理解すべきである。この文脈において、脊椎動物は、神経変性障害の治療が望まれる、全ての脊椎動物であることを理解すべきである。本明細書で用いる様に、用語"患者"は、ヒト及び動物患者を含む。従って、獣医による治療上の使用が、本願に従って提供される。
従って、本願を、ヒトのような哺乳動物の治療、及びSiberianトラのように絶滅の危機にあるために重要な哺乳動物；ヒトによる消費のために農場で飼育されている動物のような経済的重要性のある哺乳動物；及び／又はヒトに対して社会的に重要なペット又は動物園で維持されている哺乳動物の治療に対して提供する。このような動物の例として、ネコ及びイヌのような肉食動物；子ブタ、ブタ、及び野生イノシシを含む家畜化したブタ；ウシ、去勢雄牛、ヒツジ、キリン、シカ、ヤギ、バイソン、ラクダ及びウマのような反芻動物及び／又は有蹄動物があるが、これらに限定されない。また、絶滅の危機にある鳥及び／又は動物園で保存されている鳥、及び家畜化した家禽、即ち、七面鳥、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、ホロホロチョウ等々のような飼い鳥はヒトにとって経済的にも重要であるので、これらを含む鳥の治療も提供される。従って、家畜化したブタ、反芻動物、有蹄動物、馬（競走馬を含む）、飼い鳥などを含む、がこれらに限定されない、家畜の治療もまた提供される。
一般的合成法
標準的手順及び化学変化及び関係する方法は、当業者に既知であり、及びこのような方法及び手順は、例えば、Fiesers' Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, NY, 2002; Organic Reactions,. 1-83巻, John Wiley and Sons, New York, NY, 2006; March J. and Smith M., Advanced Organic Chemistry, 第６版., John Wiley and Sons, New York, NY; and Larock R.C., Comprehensive Organic Transformations, Wiley-VCH Publishers, New York, 1999のような標準的参照文献に記載される。本明細書に引用した全てのテキスト及び参照文献は、その全体を取りむ。
標準的手順及び化学変化及び関係する方法は、当業者に既知であり、及びこのような方法及び手順は、例えば、Fiesers' Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, NY, 2002; Organic Reactions,. 1-83巻, John Wiley and Sons, New York, NY, 2006; March J. and Smith M., Advanced Organic Chemistry, 第６版., John Wiley and Sons, New York, NY; and Larock R.C., Comprehensive Organic Transformations, Wiley-VCH Publishers, New York, 1999のような標準的参照文献に記載される。本明細書に引用した全てのテキスト及び参照文献は、その全体を取りむ。
官能基を有する化合物を用いた反応は、保護された官能基を備えた化合物において行うことができる。"保護された"化合物又は誘導体は、１以上の反応位置又は部位、又は官能基が、保護基により妨害された化合物の誘導体を意味する。保護された誘導体は、本発明の化合物又はそれ自体の合成に有用であり；この保護された誘導体は生物的に活性な薬剤であってもよい。適切な保護基を載せた総合的なテキストの例は、T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999に見出すことができる。
化合物１〜２１などの多くの化合物の合成法は、下記の機構で例示できる。
一般的に、アミノ酸の保護基は、Boc基である。カップリング剤は、HATU、HBTU、EDC/HOBt、又は DCC/DMAPであってもよい。脱保護のための試薬は、4 M HClのMeOH溶液、4M HClの水溶液、又はTFAの DCM溶液であってもよい。
一般的に、アミン又はアニリンは、N-保護されたアミノ酸とカップルし、及びこのカップルした中間体は、最終的化合物又は他の中間体を産出するために脱保護される。第２の中間体は、さらに修飾することが可能であり、又は直接にもう一度、このカップリング−脱保護サイクルを介して最終化合物を産出することができる。
一般的に、アミン又はアニリンは、N-保護されたアミノ酸とカップルし、及びこのカップルした中間体は、最終的化合物又は他の中間体を産出するために脱保護される。第２の中間体は、さらに修飾することが可能であり、又は直接にもう一度、このカップリング−脱保護サイクルを介して最終化合物を産出することができる。
実施例１：化合物１の合成
中間体A1aの合成：
Boc-IIe-OHのDCM溶液に対して、DIEA、HOBt、EDC、及びアミンをこの順序に加えた。この反応混合物を３時間、室温（RT）で攪拌した。
反応終了後（LC-MS）、１０％クエン酸を加えて反応を停止した。DCM層を分離して、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。中間体A1eを灰白色固体（303 mg）として得た。
反応終了後（LC-MS）、１０％クエン酸を加えて反応を停止した。DCM層を分離して、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。中間体A1eを灰白色固体（303 mg）として得た。
化合物１の合成：
A1a残渣に冷TFA/DCMを加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応終了後（LC-MS）、混合物を濃縮し、最終化合物（272 mg）を得た。化合物１を1H NMR、LC-MS及び HPLCで特徴付けた。. 1H NMR (MeOD), δ: 4.07-4.21 (m, 2H), 3.77 (d, J=5.84 Hz, 1H), 3.65-3.70 (m, 4H), 3.56-3.58 (m, 2H), 3.45-3.51 (m, 2H), 1.88-1.98 (m, 1H), 1.56-1.66 (m, 1H), 1.21-1.31 (m, 1H), 1.05 (d, J=6.78 Hz, 3H), 0.99 (t, J=7.40 Hz, 3H). LC-MS, (M+1), 258. HPLC (>95%, 保持時間, 1.99 min)
実施例２：化合物２の合成
中間体A2aの合成：
Boc-Ala-OHのDMF溶液に、HBTU、DIEA及びモルホリンをこの順番に加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応終了後（LC-MS）、反応混合物を調製様HPLCにより精製して中間体A2a（333 mg）を得た。
中間体A2bの合成：
A2aの残渣に冷TFA/DCMを加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応終了後（LC-MS）、混合物を濃縮し、中間体A2b（180 mg）を得た。
中間体A2cの合成：
A2bの残渣にDCM、Boc-Ala-OH、HOBt、EDC、及び DIEAをこの順に加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応終了後（LC-MS）、0.5 HClを加えて反応を停止した。DCM層を分離して、飽和NaHCO3、ブライン、で洗浄し、無水NaSO4で乾燥させ、濾過した。液体を濃縮して、中間体A2c（64 mg）を得た。
化合物２の合成：
A2cの残渣に冷TFA/DCMを加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応終了後（LC-MS）、混合物を濃縮して、最終化合物（51 mg）を得た。化合物２を1H NMR、LC-MS 及び HPLCにより特徴付けた。1H NMR (D2O), δ: 3.62-3.92 (m, 10H), 1.99-2.05 (m, 1H), 1.54-1.60 (m, 1H), 1.41 (d, J=7.12 Hz, 2H), 1.26-1.33 (m, 1H), 1.06 (d, J=6.92 Hz, 3H), 0.99 (t, J=7.38 Hz, 3H). LC-MS, (M+1), 272. HPLC (>95%, 保持時間, 1.94 分)
実施例３：化合物３の合成
中間体A3aの合成：
Boc-Lle-OHのDMF溶液に、HATU、４−モルホリノアニリン及びDIEAをこの順番に加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。
反応終了後（LC-MS）、飽和NaHCO3を加えて反応を停止させ、産物を抽出するためにEtOAcを用いた。有機層を分離して、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、及び濃縮した。中間体A3aを灰白色固体（166 mg）として得た。
反応終了後（LC-MS）、飽和NaHCO3を加えて反応を停止させ、産物を抽出するためにEtOAcを用いた。有機層を分離して、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、及び濃縮した。中間体A3aを灰白色固体（166 mg）として得た。
化合物３の合成：
冷HClのMeOH溶液をA3a残渣に加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。
反応終了後（LC-MS）、混合物を濃縮して、最終化合物３（120 mg）を得た。化合物3
を1H NMR, LC-MS 及び HPLCにより特徴付けた。1H NMR (MeOD), δ: 7.88 (d, J=9.16 Hz, 2H), 7.69 (d, J=9.12 Hz, 2H), 4.09-4.11 (m, 4H), 3.92 (d, J=5.80 Hz, 1H), 3.66-3.69 (m, 4H), 2.03-2.10 (m, 1H), 1.62-1.69 (m, 1H), 1.24-1.32 (m, 1H), 1.11 (d, J=6.92 Hz, 3H), 1.01 (t, J=7.40 Hz, 3H). LC-MS, (M+1), 292. HPLC (>95%, 保持時間, 4.86 分)
反応終了後（LC-MS）、混合物を濃縮して、最終化合物３（120 mg）を得た。化合物3
を1H NMR, LC-MS 及び HPLCにより特徴付けた。1H NMR (MeOD), δ: 7.88 (d, J=9.16 Hz, 2H), 7.69 (d, J=9.12 Hz, 2H), 4.09-4.11 (m, 4H), 3.92 (d, J=5.80 Hz, 1H), 3.66-3.69 (m, 4H), 2.03-2.10 (m, 1H), 1.62-1.69 (m, 1H), 1.24-1.32 (m, 1H), 1.11 (d, J=6.92 Hz, 3H), 1.01 (t, J=7.40 Hz, 3H). LC-MS, (M+1), 292. HPLC (>95%, 保持時間, 4.86 分)
実施例４：化合物４の合成
中間体A4aの合成：
Boc-Ile-OHのDCM溶液に、HOBt、EDC、DIEA、及び２−モルホリノアニリンをこの順番に加えた。この反応混合物を室温で、７．５時間攪拌した。
反応混合物を調製様HPLCによる精製を行い、中間体A4a（94 mg）を得た。
反応混合物を調製様HPLCによる精製を行い、中間体A4a（94 mg）を得た。
化合物４の合成：
A4aの残渣に冷HClのMeOH溶液を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。
反応終了後（LC-MS）、混合物を濃縮し、最終化合物４（73 mg）を得た。化合物４を1H NMR, LC-MS 及び HPLCにより特徴付けた。1H NMR (D2O), δ: 7.67 (dd, J=7.96 and 1.48 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.10 and 1.34 Hz, 1H), 7.42 (dt, J=7.75 and 1.53 Hz, 1H), 7.34 (dt, J=7.67 and 1.43 Hz, 1H), 4.22 (d, J=5.00 Hz, 1H), 3.95-3.97 (m, 4H), 3.13-3.15 (m, 4H), 2.11-2.17 (m, 1H), 1.57-1.64 (m, 1H), 1.30-1.39 (m, 1H), 1.12 (d, J=6.96 Hz, 3H), 1.00 (t, J=7.40 Hz, 3H). LC-MS, (M+1), 292. HPLC (>95%, 保持時間, 5.31 分)
反応終了後（LC-MS）、混合物を濃縮し、最終化合物４（73 mg）を得た。化合物４を1H NMR, LC-MS 及び HPLCにより特徴付けた。1H NMR (D2O), δ: 7.67 (dd, J=7.96 and 1.48 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.10 and 1.34 Hz, 1H), 7.42 (dt, J=7.75 and 1.53 Hz, 1H), 7.34 (dt, J=7.67 and 1.43 Hz, 1H), 4.22 (d, J=5.00 Hz, 1H), 3.95-3.97 (m, 4H), 3.13-3.15 (m, 4H), 2.11-2.17 (m, 1H), 1.57-1.64 (m, 1H), 1.30-1.39 (m, 1H), 1.12 (d, J=6.96 Hz, 3H), 1.00 (t, J=7.40 Hz, 3H). LC-MS, (M+1), 292. HPLC (>95%, 保持時間, 5.31 分)
実施例５：化合物５の合成
中間体A5aの合成：
Boc-Ile-OHのDCM溶液に、HOBt、EDC、DIEA,及び２−モルホリン−４−イル−プロピルアミンをこの順に加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。
反応混合物を調製様HPLCにより精製し、中間体A5a（219 mg）を得た。
反応混合物を調製様HPLCにより精製し、中間体A5a（219 mg）を得た。
化合物５の合成：
冷HClのMeOH溶液をA4a残渣に加えた。反応混合物を室温で、３時間攪拌した。
反応終了後（LC-MS）、混合物を調製様HPLCにより精製し、HClの MeOH溶液との処理によりHCl塩に変換し、最終化合物５（120 mg）を得た。化合物５を1H NMR、LC-MS及びHPLCにより特徴付けした。1H NMR (D2O), δ: 3.30-4.24 (m, 12H), 1.92-2.05 (m, 1H), 1.43-1.56 (m, 1H), 1.36-1.42 (m, 3H), 1.16-1.30 (m, 1H), 1.01 (d, J=6.92 Hz, 3H), 0.94 (d, J=7.34 Hz, 3H). LC-MS, (M+1), 258. HPLC (>95%, 保持時間, 1.41 分)
反応終了後（LC-MS）、混合物を調製様HPLCにより精製し、HClの MeOH溶液との処理によりHCl塩に変換し、最終化合物５（120 mg）を得た。化合物５を1H NMR、LC-MS及びHPLCにより特徴付けした。1H NMR (D2O), δ: 3.30-4.24 (m, 12H), 1.92-2.05 (m, 1H), 1.43-1.56 (m, 1H), 1.36-1.42 (m, 3H), 1.16-1.30 (m, 1H), 1.01 (d, J=6.92 Hz, 3H), 0.94 (d, J=7.34 Hz, 3H). LC-MS, (M+1), 258. HPLC (>95%, 保持時間, 1.41 分)
実施例６：化合物６の合成
中間体A6aの合成：
Boc-Ala-OHのDMF溶液に、HBTU、DIEA 及びモルホリンをこの順に加えた。この反応混合物を室温で２時間攪拌した。
反応終了後（LC-MS）、反応混合物を調製様HPLCにより精製し、中間体A6a（333 mg）を得た。
反応終了後（LC-MS）、反応混合物を調製様HPLCにより精製し、中間体A6a（333 mg）を得た。
中間体A6bの合成：
A6aをTHFに溶かした。この溶液に、BH3-THFをゆっくり加えた。発泡が観察され、反応混合物を室温で一晩攪拌した。
反応終了後（LC-MS）、この混合物に注意深く水を加え反応を停止し、濃縮した。この混合物をさらに調製様HPLCにより精製し、中間体A6b（192 mg）を得た。
反応終了後（LC-MS）、この混合物に注意深く水を加え反応を停止し、濃縮した。この混合物をさらに調製様HPLCにより精製し、中間体A6b（192 mg）を得た。
中間体A6cの合成：
A6bの残渣に冷HClのMeOH溶液を加えた。この反応混合物を室温で３時間攪拌した。
反応終了後（LC-MS）、混合物を濃縮して、中間体A6c（158 mg）を得た。
反応終了後（LC-MS）、混合物を濃縮して、中間体A6c（158 mg）を得た。
中間体A6dの合成：
Boc-Ile-OH及びA6cのDCM溶液に、HOBt、EDC、及びDIEAをこの順に加えた。この反応混合物を室温で１時間攪拌した。
この反応混合物を調製様HPLCにより精製して、中間体A6d（86 mg）を得た。
この反応混合物を調製様HPLCにより精製して、中間体A6d（86 mg）を得た。
化合物６の合成：
A6d残渣に冷TFA/DCMを加えた。この反応混合物を室温で３時間攪拌した。
反応終了後（LC-MS）、この混合物を濃縮し、最終化合物６（89 mg）を得た。化合物６を1H NMR, LC-MS and HPLCで特徴付けた。 1H NMR (D2O), δ: 4.21-4.32 (m, 1H), 3.88-4.11 (m, 2H), 3.65-3.87 (m, 3H), 3.34-3.53 (m, 2H), 3.07-3.34 (m, 4H), 1.83-1.95 (m, 1H), 1.30-1.41 (m, 1H), 1.21 (d, J=6.80 Hz, 3H), 1.04-1.17 (m, 1H), 0.91 (d, J=6.96 Hz, 3H), 0.82 (t, J=7.38 Hz, 3H). LC-MS, (M+1), 258. HPLC (>95%, 保持時間, 1.59分)
反応終了後（LC-MS）、この混合物を濃縮し、最終化合物６（89 mg）を得た。化合物６を1H NMR, LC-MS and HPLCで特徴付けた。 1H NMR (D2O), δ: 4.21-4.32 (m, 1H), 3.88-4.11 (m, 2H), 3.65-3.87 (m, 3H), 3.34-3.53 (m, 2H), 3.07-3.34 (m, 4H), 1.83-1.95 (m, 1H), 1.30-1.41 (m, 1H), 1.21 (d, J=6.80 Hz, 3H), 1.04-1.17 (m, 1H), 0.91 (d, J=6.96 Hz, 3H), 0.82 (t, J=7.38 Hz, 3H). LC-MS, (M+1), 258. HPLC (>95%, 保持時間, 1.59分)
実施例７：化合物７の合成
中間体A7aの合成：
アミン及び臭化物を混合し、攪拌しつつ５時間、７０℃に加熱した。
LC-MSは、産物が非、モノ−、及びビス−アルキル化アミンの混合であることを示した。さらに精製することなくこの混合物を次のステップに用いた（5.5 ml）。
LC-MSは、産物が非、モノ−、及びビス−アルキル化アミンの混合であることを示した。さらに精製することなくこの混合物を次のステップに用いた（5.5 ml）。
中間体A7bの合成：
Boc-Ile-OHのアセトニトリル溶液に、HBTUを加え、その後DIEAを加えた。混合物を室温で１０分間攪拌後、A7aを加えた。この反応混合物をさらに２時間攪拌した。
この反応終了後（LC-MS）、溶液の一部を調製様HPLCにかけて分離し、M+=460 (A7b, 2g)のピーク分画を集めた。
この反応終了後（LC-MS）、溶液の一部を調製様HPLCにかけて分離し、M+=460 (A7b, 2g)のピーク分画を集めた。
化合物７の合成：
A7bをMeOH中の冷HClに溶かした。この反応混合物を、RTで３時間攪拌した。反応終了後（LC-MS）、混合物を濃縮して、HCl塩中間体を得た（209 mg）。
上記HCl塩中間体を、アセトニトリル及び水の混合溶媒に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウムでpH〜７まで中和した。この反応混合物をRTで、２．５時間攪拌した。その後、過剰量のNaBH4を加え、混合物を一晩攪拌した。しかしながら、２日目の朝、多くの産物が、LC-MSにより観察されなかったので、従って、この反応混合物を７．５時間、４５℃まで加熱した。
反応終了後（LC-MS）、この混合物を濾過し、調製様HPLCにかけて精製し、所期の最終産物を得た。この最終産物をHCl のMeOH溶液（43 mg）との処理により、HCl塩に変換した。化合物７を、1H NMR, LC-MS及びHPLCにより特徴付けた。1H NMR (D2O), δ: 2.90-4.20 (m, 17H), 1.84-2.35 (m, 1H), 1.07-1.53 (m, 2H), 0.80-1.02 (m, 6H). LC-MS, (M+1), 270. HPLC (>95%, 保持時間, 1.27 分)。
A7bをMeOH中の冷HClに溶かした。この反応混合物を、RTで３時間攪拌した。反応終了後（LC-MS）、混合物を濃縮して、HCl塩中間体を得た（209 mg）。
上記HCl塩中間体を、アセトニトリル及び水の混合溶媒に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウムでpH〜７まで中和した。この反応混合物をRTで、２．５時間攪拌した。その後、過剰量のNaBH4を加え、混合物を一晩攪拌した。しかしながら、２日目の朝、多くの産物が、LC-MSにより観察されなかったので、従って、この反応混合物を７．５時間、４５℃まで加熱した。
反応終了後（LC-MS）、この混合物を濾過し、調製様HPLCにかけて精製し、所期の最終産物を得た。この最終産物をHCl のMeOH溶液（43 mg）との処理により、HCl塩に変換した。化合物７を、1H NMR, LC-MS及びHPLCにより特徴付けた。1H NMR (D2O), δ: 2.90-4.20 (m, 17H), 1.84-2.35 (m, 1H), 1.07-1.53 (m, 2H), 0.80-1.02 (m, 6H). LC-MS, (M+1), 270. HPLC (>95%, 保持時間, 1.27 分)。
実施例８：化合物８の合成
中間体A8aの合成：
アセトニトリル中の酸及びHATU溶液に、攪拌しつつDIEAを加えた。２０分後、アミンを加え、この反応を１時間攪拌して、続けた。
LC-MSは、反応の終了を示した。反応溶液を調製様HPLCによる分離を行った（A8a、65 mg）。
LC-MSは、反応の終了を示した。反応溶液を調製様HPLCによる分離を行った（A8a、65 mg）。
化合物８の合成：
メタノール中のA8a溶液に、HCl水溶液を加え、２時間室温で攪拌した。
LC-MSは、反応の終了を示した。溶媒を真空で除き、化合物８（60 mg）を得た。化合物８を、1H NMR, LC-MS,及びHPLCにより特徴付けた。1H NMR (MeOD), δ: 3.82-4.11 (m, 5H), 3.78 (d, J=4.52 Hz, 1H), 3.68 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.45-3.59 (m, 2H), 3.11-3.41 (m, 5H), 2.78 (s, 3H), 1.93-2.05 (m, 1H), 1.56-1.68 (m, 1H), 1.15-1.32 (m, 1H) ), 0.96-1.09 (m, 6H). LC-MS, (M+1), 258. HPLC (>95%, 保持時間, 1.0 分)
LC-MSは、反応の終了を示した。溶媒を真空で除き、化合物８（60 mg）を得た。化合物８を、1H NMR, LC-MS,及びHPLCにより特徴付けた。1H NMR (MeOD), δ: 3.82-4.11 (m, 5H), 3.78 (d, J=4.52 Hz, 1H), 3.68 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.45-3.59 (m, 2H), 3.11-3.41 (m, 5H), 2.78 (s, 3H), 1.93-2.05 (m, 1H), 1.56-1.68 (m, 1H), 1.15-1.32 (m, 1H) ), 0.96-1.09 (m, 6H). LC-MS, (M+1), 258. HPLC (>95%, 保持時間, 1.0 分)
実施例９：化合物９の合成
LC-MSは反応の終了を示した。メタノールを加えて反応を停止した。揮発性溶媒を取り除いた後、残渣をメタノールに溶かし、調製様HPLCによる分離を行った。溶媒の除去後、25 mlの1.25 N HClのメタノール溶液と共に３回同時蒸発させて、産物であるギ酸塩をHCl塩に変換した（76 mg）。化合物９を1H NMR, LC-MS, 及びHPLCにより特徴付けた。1H NMR (D2O), δ: 3.68-4.14 (m, 7H), 3.00-3.63 (m, 6H), 2.68 (d, J=8.40 Hz, 3H), 1.91-2.03 (m, 1H), 0.98-1.51 (m, 2H), 0.90 (d, J=7.00 Hz, 1H), 0.79-0.88 (m, 3H), 0.71 (d, J=6.92 Hz, 1H). LC-MS, (M+1), 284. HPLC (>95%, 保持時間, 4.32 分)。
実施例１０：化合物１０の合成
中間体A10aの合成：
アセトニトリルにBoc-Gly-OH及びEDCの混合物を懸濁した。DIEAを加え、さらに２−モルホリノ−４−イル−エチルアミンを加えた。この反応混合物を２時間攪拌した。
LC-MSは、反応の終了を示した。反応混合物を調製様HPLCにより分離して、A10a純品を得た（177 mg）。
LC-MSは、反応の終了を示した。反応混合物を調製様HPLCにより分離して、A10a純品を得た（177 mg）。
化合物１０の合成：
A10aのメタノール溶液に、HCl水溶液を加え、室温で２時間攪拌した。
LC-MSは、反応の終了を示した。溶媒を真空中で除き、化合物１０（160 mg）を得た。化合物１０を1H NMR, LC-MS, 及びHPLCにより特徴付けた。1H NMR (MeOD), δ: 3.93-4.08 (m, 4H), 3.77 (s, 2H), 3.56-3.72 (m, 4H), 3.32-3.36 (m, 3H), 3.09-3.24 (m, 2H). LC-MS, (M+1), 188. HPLC (>95%, 保持時間, 1.0 分)。
LC-MSは、反応の終了を示した。溶媒を真空中で除き、化合物１０（160 mg）を得た。化合物１０を1H NMR, LC-MS, 及びHPLCにより特徴付けた。1H NMR (MeOD), δ: 3.93-4.08 (m, 4H), 3.77 (s, 2H), 3.56-3.72 (m, 4H), 3.32-3.36 (m, 3H), 3.09-3.24 (m, 2H). LC-MS, (M+1), 188. HPLC (>95%, 保持時間, 1.0 分)。
実施例１１：化合物１１の合成
中間体A11aの合成：
アセトニトリルに、Boc-Ala-OH, BtOH-H2O及びDIEAの混合物を懸濁した。その後攪拌しつつ、EDCを加え、溶液は、透明化した。2-モルホリン−４−イル−エチルアミンを加え、室温で２時間攪拌した。
LC-MSは、反応終了を示した。この反応混合物を調製様HPLCで分離して、A11a（66 mg）純品を得た。
LC-MSは、反応終了を示した。この反応混合物を調製様HPLCで分離して、A11a（66 mg）純品を得た。
化合物１１の合成：
A11aのメタノール溶液に、HCl水溶液を加え、室温で２時間攪拌した。
LC-MSは、反応の終了を示した。溶媒を真空中で除き、化合物１１（60 mg）を得た。化合物１１を1H NMR, LC-MS, 及びHPLCにより特徴付けた。1H NMR (D2O), δ: 4.10-4.27 (m, 3H), 3.87-4.01 (m, 2H), 3.77-3.88 (m, 1H), 3.60-3.76 (m, 3H) 3.40-3.55 (m, 2H), 3.26-3.39 (m, 2H), 1.60 (d, J=7.16 Hz, 3H). LC-MS, (M+1), 202. HPLC (>95%,保持時間, 1.0 分)。
LC-MSは、反応の終了を示した。溶媒を真空中で除き、化合物１１（60 mg）を得た。化合物１１を1H NMR, LC-MS, 及びHPLCにより特徴付けた。1H NMR (D2O), δ: 4.10-4.27 (m, 3H), 3.87-4.01 (m, 2H), 3.77-3.88 (m, 1H), 3.60-3.76 (m, 3H) 3.40-3.55 (m, 2H), 3.26-3.39 (m, 2H), 1.60 (d, J=7.16 Hz, 3H). LC-MS, (M+1), 202. HPLC (>95%,保持時間, 1.0 分)。
実施例１２：化合物１２の合成
LC-MSは反応終了を示した。その後、THFを真空により除き、水溶液をAcOEtにより抽出した。次ぎにAcOEtをNa2SO4上で乾燥させ、取り除いた。残渣をメタノールに溶かし、調製様HPLCにかけ分離した。溶媒の除去後、産生したギ酸塩を、50 mLの1.25 HCl メタノール溶液で３回同時蒸発を行い、HCl塩に変換した（91 mg）。化合物１２を1H NMR, LC-MS及びHPLCにより特徴付けた。1H NMR (MeOD), δ: 7.86-7.91 (m, 2H), 7.56-7.61 (m, 1H), 7.47-7.53 (m, 2H), 4.20 (d, J=7.96 Hz, 1H), 4.00-4.10 (m, 2H), 3.82-3.92 (m, 2H), 3.71-3.80 (m, 1H), 3.59-3.69 (m, 2H), 3.15-3.56 (m, 5H), 1.96-2.08 (m, 1H), 1.63-1.75 (m, 1H), 1.26-1.39 (m, 1H), 0.94-1.06 (m, 6H). LC-MS, (M+1), 348. HPLC (>95%, 保持時間, 5.27 分)。
実施例１３：化合物１３の合成
中間体A13aの合成：
Boc-Phe-OH, HBTUのアセトニトリル溶液に対して、DIEAを加えた。５分間攪拌後、2-モルホリン-4-イル-エチルアミンを加え、この反応混合物をさらに２時間攪拌した。
LC-MSは反応終了を示した。この反応混合物を調製様HPLCで分離してA13a純品（210 mg）を得た。
LC-MSは反応終了を示した。この反応混合物を調製様HPLCで分離してA13a純品（210 mg）を得た。
化合物１３の合成：
A13aのエタノール溶液に、HCl水溶液を加え、室温で２時間攪拌した。
LC-MSは反応終了を示した。溶媒を真空中で除き、化合物１３（195 mg）を得た。化合物１３を、1 NMR, LC-MS, 及びHPLCにより特徴付けた。1H NMR (D2O), δ: 7.32-7.41 (m, 2H), 7.43-7.57 (m, 3H), 4.30 (t, J=7.32 Hz, 1H), 3.94-4.10 (m, 4H), 3.61 (t, J=6.34 Hz, 2H), 3.08-3.44 (m, 9H). LC-MS, (M+1), 278. HPLC (>95%, 保持時間, 1.21 分)
LC-MSは反応終了を示した。溶媒を真空中で除き、化合物１３（195 mg）を得た。化合物１３を、1 NMR, LC-MS, 及びHPLCにより特徴付けた。1H NMR (D2O), δ: 7.32-7.41 (m, 2H), 7.43-7.57 (m, 3H), 4.30 (t, J=7.32 Hz, 1H), 3.94-4.10 (m, 4H), 3.61 (t, J=6.34 Hz, 2H), 3.08-3.44 (m, 9H). LC-MS, (M+1), 278. HPLC (>95%, 保持時間, 1.21 分)
実施例１４〜１８
化合物１４，化合物１５，化合物１６，化合物１７及び化合物１８を含む多くの化合物は、Boc-Phe-OHの代わりに適切な出発物質を置き換えて、化合物１３の合成法に従い合成した。
化合物１４
Boc-Phe-OHをBoc-Leu-OHと置き換える以外は、化合物１４を化合物１３の合成法に従い合成した。化合物１４（175 mg）を1H NMR, LC-MS及びHPLCにより特徴付けた。1H NMR (D2O), δ: 4.07-4.20 (m, 2H), 4.03 (d, J=7.22 Hz, 1H), 3.71-3.93 (m, 3H), 3.50-3.70 (m, 3H), 3.18-3.44 (m, 4H), 1.74 (t, J=7.26 Hz, 2H), 1.61-1.72 (m, 1H), 0.89-1.03 (m, 6H). LC-MS, (M+1), 244. HPLC (>95%, 保持時間, 1.0 分)
化合物１４，化合物１５，化合物１６，化合物１７及び化合物１８を含む多くの化合物は、Boc-Phe-OHの代わりに適切な出発物質を置き換えて、化合物１３の合成法に従い合成した。
化合物１４
化合物１５
Boc-Phe-OHをBoc-D-t-butylglycine-OHと置き換える以外は、化合物１５を化合物１３の合成法に従い合成した。化合物１５（120 mg）を1H NMR, LC-MS及びHPLCにより特徴付けた。1H NMR (D2O), δ: 3.91-4.10 (m, 2H), 3.62-3.82 (m, 3H), 3.60 (s, 1H), 3.38-3.58 (m, 3H), 3.05-3.34 (m, 4H), 0.96 (s, 9H). LC-MS, (M+1), 244. HPLC (>95%, 保持時間, 1.0 分)。
化合物１６
Boc-Phe-OHをBoc-Asp(OTBU)-OHと置き換える以外は、化合物１６を化合物１３の合成法に従い合成した。化合物１６（50 mg）を1H NMR, LC-MS及びHPLCにより特徴付けた。1H NMR (D2O), δ: 4.23 (t, J=6.24 Hz, 1H), 3.91-4.11 (m, 2H), 3.67-3.84 (m, 2H), 3.55-3.67 (m, 2H), 3.41-3.54 (m, 2H), 3.27 (t, J=6.32 Hz, 2H), 3.06-3.22 (m, 2H), 2.85-3.01 (m, 2H). LC-MS, (M+1), 246. HPLC (>95%, 保持時間, 1.0 分)
化合物１７
Boc-Phe-OHをBoc-Glu(OTBU)-OHと置き換える以外は、化合物１７を化合物１３の合成法に従い合成した。化合物１７（60 mg）を1H NMR, LC-MS及びHPLCにより特徴付けた。1H NMR (D2O), δ: 3.94-4.10 (m, 2H), 3.97 (t, J=6.56 Hz, 1H), 3.67-3.83 (m, 2H), 3.60-3.69 (m, 1H), 3.40-3.59 (m, 3H), 3.20 (t, J=6.78 Hz, 2H), 3.08-3.23 (m, 2H), 2.45 (t, J=7.18 Hz, 2H), 2.01-2.17 (m, 2H). LC-MS, (M+1), 260. HPLC (>95%, 保持時間 1.0 分)
化合物１８
Boc-Phe-OHをBoc-Pro-OHと置き換える以外は、化合物１８を化合物１３の合成法に従い合成した。化合物１８（80 mg）を1H NMR, LC-MS及びHPLCにより特徴付けた。1H NMR (D2O), δ: 4.27 (t, J=7.38 Hz, 1H), 3.91-4.10 (m, 2H), 3.60-3.81 (m, 3H), 3.37-3.57 (m, 3H), 3.19-3.37 (m, 4H), 3.04-3.19 (m, 2H), 2.25-2.40 (m, 1H), 1.85-2.02 (m, 3H). LC-MS, (M+1), 228. HPLC (>95%, 保持時間, 1.0 分)。
実施例１９：化合物１９の合成
LC-MSは反応終了を示した。K2CO3（270 mg）を加えて反応を停止した。２ｍＬ水を加えて、沈殿物を溶かし、その後溶液を調製様HPLCで分離した。その後、HCl／メタノール（1 N）溶液と同時蒸発を行い、ギ酸塩をHCl塩に変換した。化合物１９（50 mg）を1H NMR及びLC-MSにより特徴付けた。1H NMR (D2O), δ: 4.05-4.23 (m, 2H), 3.48-3.94 (m, 7H), 3.38 (t, J=6.82 Hz, 2H), 3.17-3.34 (m, 2H), 3.08 (q, J=7.32 Hz, 2H), 1.94-2.07 (m, 1H), 1.44-1.60 (m, 1H), 1.30 (t, J=7.32 Hz, 1H), 1.14-1.26 (m, 3H), 0.89-1.06 (m, 6H). LC-MS, (M+1), 272
実施例２０：化合物２０の合成
LC-MSは反応終了を示した。Pd/Cを濾過して除き、透明な溶液を調製様HPLCにかけて分離した。HCl／メタノール（1 N）溶液と同時蒸発を行い、ギ酸塩をHCl塩（220 mg）に変換した。化合物２０（220 mg）を1H NMR, LC-MS及びHPLCにより特徴付けた。
1H NMR (D2O), δ: 3.70-4.13 (m, 4H), 3.64-3.69 (m, 1H), 3.56-3.64 (m, 2H), 3.05-3.52 (m, 6H), 2.80 (s, 6H), 2.02-2.15 (m, 1H), 1.32-1.46 (m, 1H), 1.01-1.15 (m, 1H), 0.81-0.93 (m, 6H). LC-MS, (M+1), 272. HPLC (>95%, 保持時間, 1.14 分)。
実施例２１：化合物２１の合成
中間体A11aの合成：
酸のDMF溶液に、HATU, DIEA及びアミンをこの順に加えた。この反応混合物を室温で２時間攪拌した。
反応終了後（LC-MS及びTLC）、この中間体A21aを調製様HPLCにより精製した（228 mg）。
反応終了後（LC-MS及びTLC）、この中間体A21aを調製様HPLCにより精製した（228 mg）。
化合物２１の合成：
冷HCl溶液を残渣A21aに加えた。この反応混合物を、室温で、一晩、攪拌した。
この反応終了後（LC-MS）、この混合物を濃縮した。これをさらに、調製様HPLCにより精製して、最終化合物２１を得た（206 mg）。化合物２１を1H NMR, LC-MS 及びHPLCにより特徴付けた。1H NMR (D2O), δ: 7.34-7.49 (m, 5H), 5.04 (s, 1H), 3.86-3.98 (m, 2H), 3.58-3.72 (m, 2H), 3.54 (t, J=6.22 Hz, 2H), 3.14-3.39 (m, 4H), 2.92-3.07 (m, 2H). LC-MS, (M+1), 264. HPLC (>95%, 保持時間, 0.98 分)。
この反応終了後（LC-MS）、この混合物を濃縮した。これをさらに、調製様HPLCにより精製して、最終化合物２１を得た（206 mg）。化合物２１を1H NMR, LC-MS 及びHPLCにより特徴付けた。1H NMR (D2O), δ: 7.34-7.49 (m, 5H), 5.04 (s, 1H), 3.86-3.98 (m, 2H), 3.58-3.72 (m, 2H), 3.54 (t, J=6.22 Hz, 2H), 3.14-3.39 (m, 4H), 2.92-3.07 (m, 2H). LC-MS, (M+1), 264. HPLC (>95%, 保持時間, 0.98 分)。
本願の多くの化合物のリード（模範）類似物の合成を以下の一般機構２に表示する：
このような合成方法において、カップリング剤は、HATU又はHBTUであってもよい。Bocのような保護基を除くために用いる酸は、4M HCl のMeOH溶液又は4M HCl水溶液である。
本願の更なる化合物の合成は、以下の一般機構３で表示することができる。
この合成において、出発材料の酸は、エステルに変換される。その後、エステルは、アミンと反応し、アミド化合物が得られる。このアミド化合物は、最終化合物をもたらすために、還元的アミン化のような更なる変化を受けることができる。
実施例２２：化合物２２の合成
反応終了後（LC-MS及びTLC）、ブライン及び飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、反応を停止した。DCM中の１０％MeOHを用いて、水層を抽出した（ｘ３）。DCM層を分離、１つにまとめ、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、及び濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーの後で灰白色固体（138 mg）として、化合物２２を得た。化合物２２を、1H NMR, LC-MS及びHPLCにより特徴付けした。1H NMR (D2O), δ: 7.90 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.40 (t, J=6.40 Hz, 2H), 3.19-3.28 (m, 8H), 1.65-1.75 (m, 2H). LC-MS, (M+1), 310. HPLC (>95%, 保持時間, 5.76 分)
実施例２３：化合物２３の合成
中間体A23aの合成：
酸のDMF溶液に、HATU, DIEA及びアミンをこの順に加えた。反応混合物を１時間室温で攪拌した。
反応終了後（LC-MS及びTLC）、ブライン及び飽和炭酸水素ナトリウムを加えて、反応を停止した。５％MeOHのDCM溶液を用いて、水層を抽出した（ｘ３）。DCM層を分離し、全て合わせて、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、及び濃縮した。化合物をさらに、調製様HPLCにより精製した（150 mg）。
反応終了後（LC-MS及びTLC）、ブライン及び飽和炭酸水素ナトリウムを加えて、反応を停止した。５％MeOHのDCM溶液を用いて、水層を抽出した（ｘ３）。DCM層を分離し、全て合わせて、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、及び濃縮した。化合物をさらに、調製様HPLCにより精製した（150 mg）。
化合物２３の合成：
冷HCl溶液をC9aの残渣に加えた。この反応混合物を室温で３時間攪拌した。
反応終了後（LC-MS）、混合物を濃縮した。これをさらに調製様HPLC上で精製し、最終化合物２３を得た（73 mg）。化合物２３を1H NMR, LC-MS及びHPLCにより特徴付けた。1H NMR (D2O), δ: 7.89 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.25 (t, J=6.58 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.96 (t, J=7.66 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.76-1.86 (m, 2H). LC-MS, (M+1), 309. HPLC (>95%, 保持時間, 1.20 分)。
反応終了後（LC-MS）、混合物を濃縮した。これをさらに調製様HPLC上で精製し、最終化合物２３を得た（73 mg）。化合物２３を1H NMR, LC-MS及びHPLCにより特徴付けた。1H NMR (D2O), δ: 7.89 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.25 (t, J=6.58 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.96 (t, J=7.66 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.76-1.86 (m, 2H). LC-MS, (M+1), 309. HPLC (>95%, 保持時間, 1.20 分)。
実施例２４：化合物２４の合成
酸のDMF溶液に、HATU, DIEA及びアニリンをこの順に加えた。この反応混合物を２時間室温で攪拌した。
反応終了後（LC-MS及びTLC）、この化合物を調製様HPLCにより精製した（250 mg）。化合物２４を1H NMR, LC-MS 及び HPLCで特徴付けた。. 1H NMR (CDCl3), δ: 9.25 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.15 (t, J=8.14 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.74-6.80 (m, 1H), 6.46-6.53 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 2.93 (s, 6H), 1.59 (s, 3H). LC-MS, (M+1), 357. HPLC (>95%, 保持時間, 5.79 分)。
反応終了後（LC-MS及びTLC）、この化合物を調製様HPLCにより精製した（250 mg）。化合物２４を1H NMR, LC-MS 及び HPLCで特徴付けた。. 1H NMR (CDCl3), δ: 9.25 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.15 (t, J=8.14 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.74-6.80 (m, 1H), 6.46-6.53 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 2.93 (s, 6H), 1.59 (s, 3H). LC-MS, (M+1), 357. HPLC (>95%, 保持時間, 5.79 分)。
実施例２５：化合物２５の合成
LC-MSは、反応終了を示した。10 mLのメタノールを加えて、この溶液を調製様HPLCで分離した（200 mg）。化合物２５を1H NMR, LC-MS 及び HPLCで特徴付けた。. 1H NMR (D2O), δ: 8.34 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.40-3.48 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.25 (t, J=6.48 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.00-3.07 (m, 2H), 2.78-2.88 (m, 2H), 1.53-1.93 (m, 7H), 1.31-1.45 (m, 1H). LC-MS, (M+1), 363. HPLC (>95%, 保持時間, 1.91 分)。
実施例２６：化合物２６の合成
中間体A26aの合成：
エステル及びジアミンをEtOHに懸濁した。この反応混合物を２時間還流した。
この混合物を濃縮し、調製様HPLCにより精製した。化合物をMeOH-Et2Oと共に４回すりつぶし、極微量のジアミンを取り除いた（140 mg）。
この混合物を濃縮し、調製様HPLCにより精製した。化合物をMeOH-Et2Oと共に４回すりつぶし、極微量のジアミンを取り除いた（140 mg）。
化合物２６の合成：
A26aをHCOH水溶液に溶かし、NaCNBH3を加えた。この反応混合物をRTで２時間攪拌した。
混合物を濃縮した。これは、調製様HPLCを用いて精製し、化合物２６を得た（97 mg）。化合物２６を1H NMR, LC-MS及び HPLCで特徴付けた。 1H NMR (D2O), δ: 8.31 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.66-3.78 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.18-3.27 (m, 4H), 2.72-2.80 (m, 6H), 2.17-2.25 (m, 1H), 1.11-2.04 (m, 8H). LC-MS, (M+1), 363. HPLC (>95%, 保持時間, 1.95 分)。
混合物を濃縮した。これは、調製様HPLCを用いて精製し、化合物２６を得た（97 mg）。化合物２６を1H NMR, LC-MS及び HPLCで特徴付けた。 1H NMR (D2O), δ: 8.31 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.66-3.78 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.18-3.27 (m, 4H), 2.72-2.80 (m, 6H), 2.17-2.25 (m, 1H), 1.11-2.04 (m, 8H). LC-MS, (M+1), 363. HPLC (>95%, 保持時間, 1.95 分)。
実施例２７：化合物２７の合成
化合物２７（180 mg）を、１，２−シクロヘキサンジアミンの代わりに適切な出発物質を用いて、化合物２６と同一方法で合成した。唯一の違いは、この反応を１３０℃、６時間行ったことであり、最終ギ酸塩を、50 mLの1.25N HClメタノール溶液と３回同時蒸発を行い、HCl塩に変換した。化合物２７を1H NMR, LC-MS and HPLC.により特徴付けた。 1H NMR (D2O), δ: 7.85 (s, 1H), 5.19-5.38 (m, 3H), 4.41-4.50 (m, 1H), 4.00-4.08 (m, 1H), 3.46-3.53 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.18-3.28 (m, 4H), 2.80 (s, 6H), 2.68-2.78 (m, 1H), 2.04-2.21 (m, 2H), 1.73-1.86 (m, 1H), 1.53-1.66 (m, 1H). LC-MS, (M+1), 349. HPLC (>95%, 保持時間, 1.71 分)。
実施例２８：化合物２８の合成
化合物２８（130 mg）を、１，２−シクロヘキサンジアミンの代わりに誘導体化したアミンを用いて、化合物２７と同一方法で合成し、最終ギ酸塩を、50 mLの1.25N HClメタノール溶液と３回同時蒸発を行い、HCl塩に変換した。化合物２８を1H NMR, LC-MS及びHPLC.により特徴付けた。1H NMR (D2O), δ: 7.89 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.97-4.05 (m, 2H), 3.64-3.75 (m, 2H), 3.40-3.47 (m, 5H), 3.16-3.29 (m, 7H), 3.03-3.16 (m, 4H), 1.83-1.94 (m, 2H). LC-MS, (M+1), 365. HPLC (>95%, 保持時間, 1.0 分)。
実施例２９：化合物２９の合成
反応終了後（LC-MS）、この混合物を濃縮した。これを調製様HPLC上で精製し、化合物２９を得た。最終化合物をMeOH-Et2Oと共に４回すりつぶして、極微量のジアミンを取り除いた（155 mg）。化合物２９を、1H NMR, LC-MS及びHPLCにより特徴付けた。 1H NMR (D2O), δ: 8.33 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.24 (t, J=6.66 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.91 (t, J=7.62 Hz, 2H), 1.74-1.82 (m, 2H). LC-MS, (M+1), 295. HPLC (>95%,保持時間 1.12 分)。
実施例３０：化合物３０の合成
反応終了後（LC-MS）、THFを除いた。残渣をメタノールに溶かし、調製様HPLCにより分離した。最終化合物は、この段階では純品ではない。その後、これを再びISCO C18逆相クロマトグラフィーで精製して、最終産物の純品を得た。HCl/メタノール（1N）溶液）との同時蒸発により、この産物をHCl塩に変換した（100 mg）。化合物３０を、1H NMR, LC-MS 及びHPLCで特徴付けた。1H NMR (D2O), δ: 8.71 (s, 1H), 7.36-7.48 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.25 (t, J=6.80 Hz, 2H), 3.04-3.10 (m, 2H), 2.78 (s, 6H), 1.83-1.92 (m, 2H). LC-MS, (M+1), 211. HPLC (>95%, 保持時間, 1.01 分)。
実施例３１：化合物３１の合成
中間体A31aの合成：
中間体A31a（250 mg）を化合物３０と同様に合成した。
中間体A31a（250 mg）を化合物３０と同様に合成した。
化合物３１の合成：
中間体A31aをメタノールに溶かし、HCl水溶液を加え、反応は、２時間攪拌して行った。
反応終了後（LC-MS）、この混合物を濃縮した。残渣を水に溶かし、調製様HPLC上で分離した。溶媒除去後、50 mL, 1.25 HClメタノール溶液と３回同時蒸発を行い、ギ酸塩をHCl塩に変換した（200 mg）。化合物３１は、1H NMR, LC-MS 及びHPLCにより特徴付けた。1H NMR (D2O), δ: 8.70 (s, 1H), 7.33-7.46 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.25 (t, J=6.84 Hz, 2H) 2.95 (t, J=7.76 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.77-1.87 (m, 2H). LC-MS, (M+1), 197. HPLC (>95%, 保持時間, 0.99 分)。
反応終了後（LC-MS）、この混合物を濃縮した。残渣を水に溶かし、調製様HPLC上で分離した。溶媒除去後、50 mL, 1.25 HClメタノール溶液と３回同時蒸発を行い、ギ酸塩をHCl塩に変換した（200 mg）。化合物３１は、1H NMR, LC-MS 及びHPLCにより特徴付けた。1H NMR (D2O), δ: 8.70 (s, 1H), 7.33-7.46 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.25 (t, J=6.84 Hz, 2H) 2.95 (t, J=7.76 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.77-1.87 (m, 2H). LC-MS, (M+1), 197. HPLC (>95%, 保持時間, 0.99 分)。
実施例３２：鏡像異性体として純粋な2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノ-エチル)-ペンタンアミドの合成
2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノ-エチル)-ペンタンアミドは、以下の機構４に示す方法により合成することができる。第１に、２−アミノエタノール（化合物 １Ｅ）を離脱基（化合物 ２Ｅ）を持つこの誘導体に変換する。離脱基の例として、ハロゲン化物及びアルコキシ基、又は他の活性化したヒドロキシル基がある。第２に、化合物２Ｅは、中性又は塩基性状態で、モルホリンと反応して、２−モルホリノエタンアミン（化合物３Ｅ）を産生する。上述の２ステップ反応は、その位置で生成した化合物２Ｅを伴う１ステップ反応として、連続的に行われる。例えば、モルホリンを加える前に、直接（化合物１Ｅのヒドロキシル基がジエチルアゾジカルボン酸塩（DEAD）により直接に活性化される）ミツノブ反応を通して、化合物３Ｅを、化合物１Ｅより合成することができる。最終産物2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノ-エチル)-ペンタンアミド（化合物４Ｅ）を、ペプチドカップリング剤によって、２−モルホリノエタンアミンと、２−アミノ−３−メチルペンタン酸（化合物５Ｅ）とのカップリング反応により、得ることができる。ペプチドカップリング剤の例としては、１，１'−カルボニルジイミダゾール（CDI）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBT）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、１−ヒドロキシベンゾ−７−アザトリアゾール（HOAt）等々がある。
2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノ-エチル)-ペンタンアミドは、以下の機構４に示す方法により合成することができる。第１に、２−アミノエタノール（化合物 １Ｅ）を離脱基（化合物 ２Ｅ）を持つこの誘導体に変換する。離脱基の例として、ハロゲン化物及びアルコキシ基、又は他の活性化したヒドロキシル基がある。第２に、化合物２Ｅは、中性又は塩基性状態で、モルホリンと反応して、２−モルホリノエタンアミン（化合物３Ｅ）を産生する。上述の２ステップ反応は、その位置で生成した化合物２Ｅを伴う１ステップ反応として、連続的に行われる。例えば、モルホリンを加える前に、直接（化合物１Ｅのヒドロキシル基がジエチルアゾジカルボン酸塩（DEAD）により直接に活性化される）ミツノブ反応を通して、化合物３Ｅを、化合物１Ｅより合成することができる。最終産物2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノ-エチル)-ペンタンアミド（化合物４Ｅ）を、ペプチドカップリング剤によって、２−モルホリノエタンアミンと、２−アミノ−３−メチルペンタン酸（化合物５Ｅ）とのカップリング反応により、得ることができる。ペプチドカップリング剤の例としては、１，１'−カルボニルジイミダゾール（CDI）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBT）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、１−ヒドロキシベンゾ−７−アザトリアゾール（HOAt）等々がある。
鏡像異性の2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノ-エチル)-ペンタンアミド（化合物５Ｅ）は、上記カップリングステップにおける対応する鏡像異性の２−アミノ−３−メチルペンタン酸（化合物４Ｅ）を用いて得ることができる。例えば、（2S,3S）−2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノ-エチル)-ペンタンアミド；（2R,3R）−2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノ-エチル)-ペンタンアミド；（2R,3S）−2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノ-エチル)-ペンタンアミド、及び（2S,3R）−2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノ-エチル)-ペンタンアミドは、それぞれ、（2S,3S）−２−アミノ−３−メチルペンタン酸、即ち、Ｌ−イソロイシン；（2R,3R）−２−アミノ−３−メチルペンタン酸、即ち、Ｄ−イソロイシン；（2R,3S）−２−アミノ−３−メチルペンタン酸、即ち、Ｄ−アロイソロイシン；及び（2S,3R）−２−アミノ−３−メチルペンタン酸、即ち、Ｌ−アロイソロイシンを用いて得ることができる。
鏡像異性化合物５Ｅの、鏡像異性体過剰率又はEEとしても既知の、鏡像異性の純度は、当業者に既知のいずれかの方法により測定することができる。例えば、鏡像異性体化合物５Ｅを化合物３Ｅ及び対応する鏡像異性体化合物４Ｅに加水分解することができる。その後、加水分解によって得た、鏡像異性体４Ｅを、化合物４Ｅの標準的鏡像異性体試料と比較して、鏡像異性体化合物５Ｅの鏡像異性体純度を測定することができる。この測定は、鏡像異性体HPLCを用いて行うことができる。
詳細は以下に記載するが、BDNFと比較した活性測定により、異性体は、それぞれニューロトロフィン活性の可能性を示した。
詳細は以下に記載するが、BDNFと比較した活性測定により、異性体は、それぞれニューロトロフィン活性の可能性を示した。
実施例３３：BDNFと比較した活性測定
本願の化合物について、Massa et al J Neurosci. (2006) 26(20):5288-300に記載されている海馬神経細胞の変性防止能をテストした。要約すると、海馬神経細胞を１６日齢の胎児マウスより切り取り、培養神経細胞がニューロトロフィン受容体リガンド不存在下で変性する条件で、９６−ウェル組織培養プレートに蒔種した。神経細胞変性は、細胞藩種４８時間後に、形態学的基準を用いて検定した。脳由来神経栄養因子（BDNF）及び神経成長因子（NGF）等のニューロトロフィンをポジティブ対照として用いた。BDNFの最大細胞死防止活性を１００％ニューロトロフィン活性と定義した。NGFの効果は、BDNFの８０％である。用いられた各濃度における、テスト化合物のニューロトロフィン活性は、BDNF存在下の最大生存レベルに対する割合により定量化した。培地（CM）存在下、及びBDNF又は化合物不存在下で、生存率は、BDNF最大効果の約４０％であり、これをベースライン生存率と見なした。各化合物に対して、用量応答曲線が作成され、EC50及び最大生存率が導かれた。、本明細書に開示したように合成され、特徴付けられた化合物は、約１ｎＭ及び約２５ｎＭの間のEC50、及びBDNFの約２０％及び約１００％の間の最大効果を示した。
本願の化合物について、Massa et al J Neurosci. (2006) 26(20):5288-300に記載されている海馬神経細胞の変性防止能をテストした。要約すると、海馬神経細胞を１６日齢の胎児マウスより切り取り、培養神経細胞がニューロトロフィン受容体リガンド不存在下で変性する条件で、９６−ウェル組織培養プレートに蒔種した。神経細胞変性は、細胞藩種４８時間後に、形態学的基準を用いて検定した。脳由来神経栄養因子（BDNF）及び神経成長因子（NGF）等のニューロトロフィンをポジティブ対照として用いた。BDNFの最大細胞死防止活性を１００％ニューロトロフィン活性と定義した。NGFの効果は、BDNFの８０％である。用いられた各濃度における、テスト化合物のニューロトロフィン活性は、BDNF存在下の最大生存レベルに対する割合により定量化した。培地（CM）存在下、及びBDNF又は化合物不存在下で、生存率は、BDNF最大効果の約４０％であり、これをベースライン生存率と見なした。各化合物に対して、用量応答曲線が作成され、EC50及び最大生存率が導かれた。、本明細書に開示したように合成され、特徴付けられた化合物は、約１ｎＭ及び約２５ｎＭの間のEC50、及びBDNFの約２０％及び約１００％の間の最大効果を示した。
実施例３４〜４０の材料及び方法
計算機研究
Accelerys (San Diego, California, USA)より得たAccelrys Catalyst(R)及びInsightIIシステムを用いて計算機研究を行った。
計算機研究
Accelerys (San Diego, California, USA)より得たAccelrys Catalyst(R)及びInsightIIシステムを用いて計算機研究を行った。
抗体及びタンパク質
ポリクローナルラビット抗-NGF抗体をChemicon (Temecula, California, USA)から得た。モノクローナル抗-リン酸化-ERKT202/Y204, ポリクローナル抗-ERK42/44, モノクローナル抗-リン酸化-AKTS473, ポリクローナル抗-AKT, ポリクローナル抗-リン酸化-NFκB-p65(Ser563), 及び 部位特異的 ポリクローナル抗-TrkY490をCell Signaling Technology, Inc. (Beverly, Massachusetts, USA)より得た。 モノクローナル 抗-NFκB-p65をSanta Cruz Biotechnology, Inc. (Santa Cruz, California, USA)から得た。 モノクローナル抗-アクチンをSigma-Aldrich Corp. (St. Louis, Missouri, USA)から得た。 ポリクローナルTrkA及びTrkB抗体を Upstate USA, Inc. (Charlottesville, Virginia, USA)から得た。 抗-パン-Trk 1087及び1088 は以前に特徴付けられ(Zhou, Holtzman, D.M., Weiner, R.I., Mobley, W.C. (1994) Proc Natl Acad Sci USA 91, 3824)、これらをDr. William C. Mobley (Stanford University, California, USA)から得た。組み換えp75NTRの細胞外ドメインのニューロトロフィン結合領域 (43-161残基, システイン残基繰り返し領域 II, III, 及びIV)に対して作成したp75NTR ポリクローナルウサギ抗体9651 (Huber, L.J., Chao, M.V. (1995) Dev Bio 167, 227-238) 及び同抗体9650は、Dr. Moses Chao (Skirball Inst., NYU, New York, USA)から提供された。 組み換えヒトNGFをInvitrogen (Carlsbad, California, USA) から得た、及びBDNFをSigma-Aldrich (St. Louis, Missouri, USA)から得た。 P75NTR/Fc 及びTrkA/FcキメラをR&D Systems (Minneapolis, Minnesota, USA)から得た。フューリン抵抗性 プロ-NGF を、既述のように合成した。(Beattie, M.S. et al. (2002) Neuron 36, 375-386)。
ポリクローナルラビット抗-NGF抗体をChemicon (Temecula, California, USA)から得た。モノクローナル抗-リン酸化-ERKT202/Y204, ポリクローナル抗-ERK42/44, モノクローナル抗-リン酸化-AKTS473, ポリクローナル抗-AKT, ポリクローナル抗-リン酸化-NFκB-p65(Ser563), 及び 部位特異的 ポリクローナル抗-TrkY490をCell Signaling Technology, Inc. (Beverly, Massachusetts, USA)より得た。 モノクローナル 抗-NFκB-p65をSanta Cruz Biotechnology, Inc. (Santa Cruz, California, USA)から得た。 モノクローナル抗-アクチンをSigma-Aldrich Corp. (St. Louis, Missouri, USA)から得た。 ポリクローナルTrkA及びTrkB抗体を Upstate USA, Inc. (Charlottesville, Virginia, USA)から得た。 抗-パン-Trk 1087及び1088 は以前に特徴付けられ(Zhou, Holtzman, D.M., Weiner, R.I., Mobley, W.C. (1994) Proc Natl Acad Sci USA 91, 3824)、これらをDr. William C. Mobley (Stanford University, California, USA)から得た。組み換えp75NTRの細胞外ドメインのニューロトロフィン結合領域 (43-161残基, システイン残基繰り返し領域 II, III, 及びIV)に対して作成したp75NTR ポリクローナルウサギ抗体9651 (Huber, L.J., Chao, M.V. (1995) Dev Bio 167, 227-238) 及び同抗体9650は、Dr. Moses Chao (Skirball Inst., NYU, New York, USA)から提供された。 組み換えヒトNGFをInvitrogen (Carlsbad, California, USA) から得た、及びBDNFをSigma-Aldrich (St. Louis, Missouri, USA)から得た。 P75NTR/Fc 及びTrkA/FcキメラをR&D Systems (Minneapolis, Minnesota, USA)から得た。フューリン抵抗性 プロ-NGF を、既述のように合成した。(Beattie, M.S. et al. (2002) Neuron 36, 375-386)。
神経系のバイオアッセイ
海馬神経細胞を既述のようにE16-17マウス胎児から作成した(Yang, T. et al. (2003) J Neurosci 23, 3353-3363)。２５μｌの細胞懸濁液（2000神経細胞／ウェル；12,500細胞/cm2）、２５μｌの１０％FBSを含むDMEM、及び異なる濃度の組み換えBDNF, NGF, 又はp75-結合化合物をポリ-Ｌ-リジンでコーティングしたA/2プレートの各ウェルに加えて、低密度培養を開始した。p75NTR+/+ 及び p75NTR-/-神経細胞を用いた研究のために、p75NTR遺伝子(Lee, K.F. et al. (1992) Cell 69, 737-749)のエクソン３に突然変異を有するマウスをB6類遺伝子バックグランド上に繁殖させた（＞１０ Ｂ６戻し交雑）。
海馬神経細胞を既述のようにE16-17マウス胎児から作成した(Yang, T. et al. (2003) J Neurosci 23, 3353-3363)。２５μｌの細胞懸濁液（2000神経細胞／ウェル；12,500細胞/cm2）、２５μｌの１０％FBSを含むDMEM、及び異なる濃度の組み換えBDNF, NGF, 又はp75-結合化合物をポリ-Ｌ-リジンでコーティングしたA/2プレートの各ウェルに加えて、低密度培養を開始した。p75NTR+/+ 及び p75NTR-/-神経細胞を用いた研究のために、p75NTR遺伝子(Lee, K.F. et al. (1992) Cell 69, 737-749)のエクソン３に突然変異を有するマウスをB6類遺伝子バックグランド上に繁殖させた（＞１０ Ｂ６戻し交雑）。
既述(Longo, F.M., Manthorpe, M., Xie, Y.M., Varon, S. (1997) J Neurosci Res 48, 1-17)のように、４８時間培養後、標準的形態学的基準及び細胞によるMTTから青色ホルマザン産物への変換の目視測定の組合せにより、細胞生存率を検定した。生存神経細胞の数を、形態学的に正常であり、青色産物で満たされた、各ウェル中の全細胞数を計数して測定した(Longo F.M., Manthorpe, M., Xie, Y.M., Varon, S. (1997) J Neurosci Res 48, 1-17)。各ニューロトロフィン濃度又は化合物濃度に対して、重複したウェルを計数し、結果を平均化した。各化合物の活性を、盲検による計数で確認した。計数値を２５ｎｇ／ｍｌ BDNFで得られた生存数、又はベースライン生存数に対して規格化した。用量応答曲線へのフィッティングは、SYSTAT Software Inc. (Richmond, California, USA)から得たSigmaplotにより行った。
シグナル伝達経路阻害剤研究に対して、BDNF, NGF, 又はp75-結合化合物と同時に、LY294002, PD98059 (EMD Biosciences/Calbiochem, San Diego, California, USAから得る)、及びSN50 (Alexis Corp., Lausen, Switzerlandから得る)を、それぞれ、２５μＭ，５０μＭ及び２．５μｇ／ｍｌの最終濃度で、培養に加えた。抗体阻害研究のために、BDNF, NGF, 又はp75-結合化合物の存在下に、p75NTR抗血清及び対照非免疫血清を、最終稀釈率１：１００で用いた。シグナル伝達阻害剤、p75NTR抗体又はp75NTR-/-神経細胞を適用する全ての研究に対して、生存を４８時間後に検定した。
タンパク質抽出及びWesternブロット解析
Trk, AKT, NFκB, 及び ERK活性化の検定に対して、E16-17マウス由来の海馬細胞を、ポリL-リジンでコーティングした６-ウェルプレート(Corning, Inc., Corning, New York, USA)中で、１０％FBSを含むDMEM存在下で、培養し、その後ニューロトロフィン又は化合物添加前に、２時間、無血清のDMEM中でインキュベートした。表示した時点において、神経細胞を、20 mM Tris, pH 8.0, 137 mM NaCl、1% Igepal CA-630, 10% グリセロール 1 mM PMSF, 10μg/ml アプロティニン、1μg/ml ロイペプチン 500μM オルソバナジン酸塩 (Zhou, J., Valletta, J.S., Grimes, M.L., Mobley, W.C. (1995) J Neurochem 65, 1146-1156)；から成る溶解緩衝液中に採取した。
溶解液を遠心し、上清を集め、及び、Pierce (Rockford, Illinois, USA)より得たBCA タンパク質検定試薬を用いて、タンパク質濃度を測定した。Westernブロットを既述のように行った(Yang, T. et al. (2003) J Neurosci 23, 3353-3363)。Westernブロットシグナルを、Amersham (Piscataway, New Jersey, USA)から得た、ECL Chemiluminescence System を用いて行った(Yang, T. et al. (2003) J Neurosci 23, 3353-3363)。
Trk, AKT, NFκB, 及び ERK活性化の検定に対して、E16-17マウス由来の海馬細胞を、ポリL-リジンでコーティングした６-ウェルプレート(Corning, Inc., Corning, New York, USA)中で、１０％FBSを含むDMEM存在下で、培養し、その後ニューロトロフィン又は化合物添加前に、２時間、無血清のDMEM中でインキュベートした。表示した時点において、神経細胞を、20 mM Tris, pH 8.0, 137 mM NaCl、1% Igepal CA-630, 10% グリセロール 1 mM PMSF, 10μg/ml アプロティニン、1μg/ml ロイペプチン 500μM オルソバナジン酸塩 (Zhou, J., Valletta, J.S., Grimes, M.L., Mobley, W.C. (1995) J Neurochem 65, 1146-1156)；から成る溶解緩衝液中に採取した。
溶解液を遠心し、上清を集め、及び、Pierce (Rockford, Illinois, USA)より得たBCA タンパク質検定試薬を用いて、タンパク質濃度を測定した。Westernブロットを既述のように行った(Yang, T. et al. (2003) J Neurosci 23, 3353-3363)。Westernブロットシグナルを、Amersham (Piscataway, New Jersey, USA)から得た、ECL Chemiluminescence System を用いて行った(Yang, T. et al. (2003) J Neurosci 23, 3353-3363)。
p75 NTR 及びTrkAからのNGF置き換え
NGF ELISAを既述のように行った(Longo, F.M. et al. (1999) J Neurosci Res 55, 230-237)。要約すると、９６ウェルプレートをR&D System (Minneapolis, Minnesota, USA)から得た０．１ｐｍｏｌ（１ｎＭ）のp75/Fc又はTrkA/FC組み換えタンパク質と共に、４℃で一晩インキュベートし、その後、室温で１時間ブロッキング緩衝液と共にインキュベートした。１００ｎｇ／ｍｌのプロNGF、又は異なる濃度のNGF、及びp75-結合化合物を試料緩衝液により稀釈し、ウェルに加え、室温で振とうしつつ６時間インキュベートした。その後、プレートを５回、０．０５％Tween-20を含むTris緩衝液（TBS）で洗浄し、抗-NGFラビットポリクローナル抗体と４℃で、一晩インキュベートした。TBDで５回洗浄後、ウェルを抗-ウサギIgG HRP結合物と共に、室温で、２．５時間インキュベートし、５回洗浄した。3,3',5,5'-テトラメチル-ベンジジン基質を加え、及び450 nmで、吸光度を測定した。
NGF ELISAを既述のように行った(Longo, F.M. et al. (1999) J Neurosci Res 55, 230-237)。要約すると、９６ウェルプレートをR&D System (Minneapolis, Minnesota, USA)から得た０．１ｐｍｏｌ（１ｎＭ）のp75/Fc又はTrkA/FC組み換えタンパク質と共に、４℃で一晩インキュベートし、その後、室温で１時間ブロッキング緩衝液と共にインキュベートした。１００ｎｇ／ｍｌのプロNGF、又は異なる濃度のNGF、及びp75-結合化合物を試料緩衝液により稀釈し、ウェルに加え、室温で振とうしつつ６時間インキュベートした。その後、プレートを５回、０．０５％Tween-20を含むTris緩衝液（TBS）で洗浄し、抗-NGFラビットポリクローナル抗体と４℃で、一晩インキュベートした。TBDで５回洗浄後、ウェルを抗-ウサギIgG HRP結合物と共に、室温で、２．５時間インキュベートし、５回洗浄した。3,3',5,5'-テトラメチル-ベンジジン基質を加え、及び450 nmで、吸光度を測定した。
p75 NTR 抗体競走
空ベクター又はp75NTR(Huang, C.S. et al. (1999) J Biol Chem 274, 36707-36714)を発現するNIH3T3繊維芽細胞を、Dr. William Mobley (Stanford University, California, USA)から得た。細胞を単層に生育させ、２ｍＭ EDTAを含むPBS中に採取し、ペレットにし、1 mg/ml BSAを含む氷冷したDMEM HEPES中に懸濁した。１枚のコンフルエントな６ウェルプレートからの６〜９ｘ１０６細胞を各実験点に用いた。
結合解析のために、100 nM 75-結合化合物の存在下又は不存在下に、４℃で、９０分間、ゆっくりした回転下で、p75NTR抗体（1:100）を（細胞に）結合させ、その後PBS中で４回洗浄した。最終細胞ペレットを溶解緩衝液に再懸濁した。
前述のようにWestern ブロットを行った。p75NTR抗体の検出のために、ブロットを、Amersham/Pharmacia Biotech (Piscataway, New Jersey, USA)から得たセイヨウワサビペルオキシダーゼ結合のヤギ抗ウサギIgGで探索した。シグナルを、Amersham Biosciences (Piscataway, New Jersey, USA)から得た、ECL化学発光システムにより検出した。負荷したタンパク質量のばらつきを調節するために、ブロットを取り除き、Sigma (St. Louis, Missouri, USA)から得た、β-アクチン モノクローナル抗体を用いて再探索した。
空ベクター又はp75NTR(Huang, C.S. et al. (1999) J Biol Chem 274, 36707-36714)を発現するNIH3T3繊維芽細胞を、Dr. William Mobley (Stanford University, California, USA)から得た。細胞を単層に生育させ、２ｍＭ EDTAを含むPBS中に採取し、ペレットにし、1 mg/ml BSAを含む氷冷したDMEM HEPES中に懸濁した。１枚のコンフルエントな６ウェルプレートからの６〜９ｘ１０６細胞を各実験点に用いた。
結合解析のために、100 nM 75-結合化合物の存在下又は不存在下に、４℃で、９０分間、ゆっくりした回転下で、p75NTR抗体（1:100）を（細胞に）結合させ、その後PBS中で４回洗浄した。最終細胞ペレットを溶解緩衝液に再懸濁した。
前述のようにWestern ブロットを行った。p75NTR抗体の検出のために、ブロットを、Amersham/Pharmacia Biotech (Piscataway, New Jersey, USA)から得たセイヨウワサビペルオキシダーゼ結合のヤギ抗ウサギIgGで探索した。シグナルを、Amersham Biosciences (Piscataway, New Jersey, USA)から得た、ECL化学発光システムにより検出した。負荷したタンパク質量のばらつきを調節するために、ブロットを取り除き、Sigma (St. Louis, Missouri, USA)から得た、β-アクチン モノクローナル抗体を用いて再探索した。
希突起神経膠細胞培養、プロニュートロフィン処理及び細胞死検定
ラット子供由来の皮膚希突起神経膠細胞を既述のように調製した(Yoon et al. (1998) J Neurosci 18, 3273-3281, Harrington, A.W., Kim, J.Y., Yoon, S.O. (2002) J Neurosci 22, 156-166)。細胞を、0.05 nM（2.8 ng/ml）組み換え型の、切断抵抗性プロNGFで処理した。対照を、350 mMイミダゾールを含む等量のプロNGF精製用緩衝液で処理した。処理２４時間後、細胞を固定し、既述のように、MBP及びTUNEL染色処理をした(Beattie, M.S. et al. (2002) Neuron 36, 375-386)。ウェル当たり200〜250細胞、実験条件当たり最低600細胞、の計数を行った。
ラット子供由来の皮膚希突起神経膠細胞を既述のように調製した(Yoon et al. (1998) J Neurosci 18, 3273-3281, Harrington, A.W., Kim, J.Y., Yoon, S.O. (2002) J Neurosci 22, 156-166)。細胞を、0.05 nM（2.8 ng/ml）組み換え型の、切断抵抗性プロNGFで処理した。対照を、350 mMイミダゾールを含む等量のプロNGF精製用緩衝液で処理した。処理２４時間後、細胞を固定し、既述のように、MBP及びTUNEL染色処理をした(Beattie, M.S. et al. (2002) Neuron 36, 375-386)。ウェル当たり200〜250細胞、実験条件当たり最低600細胞、の計数を行った。
実施例３４：計算機によるモデリング、ファーマコフォア作成、仮想及び機能性スクリーニング
受容体と相互作用すると思われるループ構造を真似る有意義なファーマコフォアを作るために、２つの条件を仮定する：（１）リガンドペプチド構造の自由度は、蛋白質内に有ることで制約される、及び（２）標的受容体サブサイトでのループ構造の変化が関係する"誘導性フィット"は殆ど無い、又は小分子リガンドの柔軟性により適応する。これらの条件を適用する時、天然のリガンドと同様の様式で受容体と相互作用する、相互作用／活性化する小分子コンホメーションが可能となる。
NGF β-ヘアピンループを模倣する活性二量体の環状ペプチドの計算機研究において、エネルギー的及び構造的制約によって、両ペプチドサブユニットの同時のβ-ヘアピン畳み込みは否定されることが示唆され、ペプチドは単量体のように作用することを意味する。さらに、３Ｄコンフォーマーライブラリーの初期の仮想的スクリーニングに基づき、分子量500 D以下を持つ、多くの機能的二量体非ペプチド分子が存在する可能性は低い。
受容体と相互作用すると思われるループ構造を真似る有意義なファーマコフォアを作るために、２つの条件を仮定する：（１）リガンドペプチド構造の自由度は、蛋白質内に有ることで制約される、及び（２）標的受容体サブサイトでのループ構造の変化が関係する"誘導性フィット"は殆ど無い、又は小分子リガンドの柔軟性により適応する。これらの条件を適用する時、天然のリガンドと同様の様式で受容体と相互作用する、相互作用／活性化する小分子コンホメーションが可能となる。
NGF β-ヘアピンループを模倣する活性二量体の環状ペプチドの計算機研究において、エネルギー的及び構造的制約によって、両ペプチドサブユニットの同時のβ-ヘアピン畳み込みは否定されることが示唆され、ペプチドは単量体のように作用することを意味する。さらに、３Ｄコンフォーマーライブラリーの初期の仮想的スクリーニングに基づき、分子量500 D以下を持つ、多くの機能的二量体非ペプチド分子が存在する可能性は低い。
従って、単一ループ１構造を真似る化合物を見出すことに努力を集中した。図１に概略を述べた手順を用いて、細胞生存率検定のスクリーニングして化合物を選択した。計算機研究によると、本来の位置で（in situ）,束縛されたループ１骨格及び側鎖構造の中央に近い部分は、束縛された自由度を持ち、及びループ分子動力学シミュレーションからの試料集合から選んだ中間構造を抽出し、新規ファーマコホリックモデルを作成するために用いた（図１ａ）。ファーマコフォア特性の配置への手引きは、ループ系統発生、側鎖化学、及び合成活性ペプチドについての発明者の経験を考察して得られた。
第１近似として、異なる動物種のニューロトロフィン及び異なるニューロトロフィン・ファミリーメンバーからの類似したループ１ドメインは、p75NTRに同様に結合すべきと言うことを仮定している。BDNFループ１の一次構造は、NGF及びNT-3と顕著に異なり、及びファーマコフォアの複雑性を減らす目的で、後二者のみ用いる。水素結合供与体として働く（McDonald, I, Thornton, J.M., (1994) WWW Edition December 1994）ヒスチジン残基の傾向から、位置３４における使用が示唆され、一方、位置３２におけるＫよりＲへの変化から、この位置における正荷電にイオン化可能な特性の使用が示唆される（図１ｂ及び１ｃ）。
800,000を超える化合物の各々の平均３５個のコンフォーマーについて、新規ファーマコフォアに対してスクリーニングを行い、内部エネルギー計算値が10 kcal/mol以下とフィットする約800を産出した（図１ｄ）。浅い受容体結合ポケットの仮定及び官能基の最大柔軟性を考慮して、起こりうる立体障害との適合性の目視検査を基にしてこの数は、約６０に減じた。３５化合物を最初に得て、このうち２３化合物は水溶性であった。
ニワトリDRG神経細胞生存検定を用いた予備的研究に於いて、試験した２３化合物の中４化合物は、顕著な活性を示した。マウス胎児の海馬神経細胞を用いて、更なる解析を行った。低密度でグリア細胞非存在下で、これらの神経細胞の生存は、部分的に、培養に加えたニューロトロフィンに依存した。
これらの海馬細胞培養を用いた、２３種の以前試験した化合物のスクリーニングにより、３種の化合物が活性を示し（化合物（ii〜iv））、DRG培養を用いた活性を有すると同定され、またDRG及び海馬検定を用いて、第４番目及び第５番目の活性化合物（化合物（i）及び（vii））が同定された。これらの結果は、このスクリーニング手段に対する１７％に対応する。この方法への更なる支持として、NGFループ４（LM14A）のモデルに基づく予備的研究において、活性化合物の高能率の同定が得られた（スクリーニングした８化合物の中３ポジティブ化合物（３７％））。
p75-結合化合物の存在下でNGF-p75NTR結合の回帰分析を行った。このデータを、Sigmaplotの非線型回帰モジュールを用いて、修正Gaddum/Schild式 (Motulsky, H.J., 及びChristopoulos, A. (2003) A Practical Guide to Curve Fitting, 第２版(San Diego, California, GraphPad Software, Inc.より取り入れる)：
（式中：最大値＝最大シグナル；ベース＝ベースラインシグナル；［Ｃ］＝化合物濃度；Ｓ＝Schild係数；Hillスロープ＝Hill係数；［NGF］＝NGF濃度；EC50＝最大結合（最大値―ベース）の５０％をもたらすNGF濃度；及びA2＝シフトしてない曲線からEC50の２倍をもたらす化合物濃度）にフィットさせた。ここで、Hillスロープ計算値は、１．０から１．６の範囲であり、及び一般的に１と顕著に違わない。
実施例３５：海馬神経細胞生存を促進する化合物
ニューロトロフィン・ループ１モデル及び小規模in vitroバイオアッセイに基づく、高処理能力の仮想スクリーニングを用いて、強いニューロトロフィン活性を有する化学的に広範囲の化合物を同定した（図１）。およそ800,000化合物を、計算機でスクリーニングしてin vitroスクリーニングに付した２３化合物中、高収量で、４ポジティブ化合物（１７％）を得た。
ニューロトロフィン・ループ１モデル及び小規模in vitroバイオアッセイに基づく、高処理能力の仮想スクリーニングを用いて、強いニューロトロフィン活性を有する化学的に広範囲の化合物を同定した（図１）。およそ800,000化合物を、計算機でスクリーニングしてin vitroスクリーニングに付した２３化合物中、高収量で、４ポジティブ化合物（１７％）を得た。
選択した化合物の作用メカニズムを理解し、及びこれらは、標的受容体、p75NTR、を経由して働くという推定を試験するために、NGFが神経細胞生存を促進する培養条件下で、胎児海馬神経細胞を用いて、NGF, BDNFと比較したp75-結合化合物の生存促進活性の用量依存的関係を調べた。培養において、殆どTrkAを発現しないので(Brann, A.B., et al. (1999) J Neurosci 19, 8199-8206; Bui, N.T., et al. (2002) J Neurochem 81, 594-605)、ニューロトロフィン活性は、主にTrkB及びp75NTRを経由してBDNFにより媒介され、及び主にp75NTRを経由してNGFにより媒介された。
化合物（i〜iv）（図２ａ、構造）の添加により、GAP-43ポジティブ-神経突起保持細胞の数は増加し、神経細胞生存率の増加と両立した（図２ａ、顕微鏡写真）。活性化合物の用量応答曲線（図２ｂ）は、EC50値が100〜300 pMの範囲以内であること、固有活性がNGF応答の80〜100%である事を示した。独立して合成した化合物（iii）及び化合物（iv）は同様の結果を示した。化合物（iii）と構造的に類似した化合物である、化合物（v）は、殆ど又は全くニューロトロフィン活性を示さなかった。化合物（i〜iv）の構造を表Iに示す。
p75NTRに無関係なメカニズム又は、高い受容体占有による、受容体多量体形成及び生存シグナル伝達の変調の結果として、又は、ニューロトロフィン活性のない化合物（例えば、化合物（v））により、各化合物に対して、5 nM以上の濃度において、生存率は、ベースライン又はそれ以下に減少した（図２ｂ）。海馬神経細胞システムにおけるNGF応答曲線に類似した応答曲線は、p75NTRのNGF結合領域を経た生存シグナル伝達の活性化と両立する。
最初同定した４種の化合物の中、２種（化合物（iii）、カフェインの誘導体、及び化合物（iv）、アミノ酸誘導体）は、Lipinski基準(Lipinski, C.A. (2000) J Pharm Toxicol Methods 44, 235-249)による最も"薬剤様"の特徴を持つことが予想され、血液脳関門計算(Fu, X.C., Chen, C.X., Liang, W.Q., Yu, Q.S. (2001) Acta Pharmacol Sin 22, 663-668; Clark, D.E. (2002) J Pharm Sci 88, 815-821) をより詳細な機構研究のために選択した。予備的研究により、化合物（iv）が顕著な経口取り込み、及び脳血管関門透過を示したので、これを優先した。化合物（iii）に構造的類似性を有するので（図２ａ）、相対的に不活性な化合物（v）をネガティブ対照として選択した。
実施例３６：Trk受容体ではなく、p75 NT 受容体と相互作用し、p75 NT 受容体を通して働く化合物
p75-結合化合物とニューロトロフィン受容体との相互作用を検定するために、組み換えキメラタンパク質p75NTR-Fc 及び TrkA-Fcと、NGFとの間の結合に対する、化合物の濃度の増加効果を調べた。これらの実験において、化合物（v）（図３ｃ）ではなく、化合物（iv）（図３ａ）及び化合物（iii）（図３ｂ）は、NGF/p75NTR-Fc結合曲線を顕著に右方向にシフトした。各活性化合物により引き起こされた、NGF結合の阻害は、NGF濃度を上げることで逆転し、このことは、メカニズムが、少なくとも部分的に、競合的であるということと矛盾しない。データを、阻害剤存在下のリガンド結合を記載する、Gaddum-Schild式 (Motulsky, H.J., and Christopoulos, A. (2003) A Practical Guide to Curve Fitting, 2nd edn. (San Diego, California, GraphPad Software, Inc.)) にフィットさせる場合、得られたSchild係数は両活性化合物（化合物（iv）、0.58 +/- 0.04；化合物（iii）、0.26 +/- 0.01）に対し、顕著に1.0以下であり、このことから、例えば、多数のリガンド-受容体結合部位 (Lutz, M., and Kenakin, T. (1999) Quantitative Molecular Pharmacology and Informatics in Drug Discovery （薬剤発見における定量的分子薬理学及び情報学）(Hoboken, New Jersey: John Wiley & Sons); Neubig, R.R., Spedding, M, Kenakin, T., and Christopoulos, A. (2003) Pharmacol Rev 55, 597-606) のような、より複雑なモデルが示唆される。
p75-結合化合物とニューロトロフィン受容体との相互作用を検定するために、組み換えキメラタンパク質p75NTR-Fc 及び TrkA-Fcと、NGFとの間の結合に対する、化合物の濃度の増加効果を調べた。これらの実験において、化合物（v）（図３ｃ）ではなく、化合物（iv）（図３ａ）及び化合物（iii）（図３ｂ）は、NGF/p75NTR-Fc結合曲線を顕著に右方向にシフトした。各活性化合物により引き起こされた、NGF結合の阻害は、NGF濃度を上げることで逆転し、このことは、メカニズムが、少なくとも部分的に、競合的であるということと矛盾しない。データを、阻害剤存在下のリガンド結合を記載する、Gaddum-Schild式 (Motulsky, H.J., and Christopoulos, A. (2003) A Practical Guide to Curve Fitting, 2nd edn. (San Diego, California, GraphPad Software, Inc.)) にフィットさせる場合、得られたSchild係数は両活性化合物（化合物（iv）、0.58 +/- 0.04；化合物（iii）、0.26 +/- 0.01）に対し、顕著に1.0以下であり、このことから、例えば、多数のリガンド-受容体結合部位 (Lutz, M., and Kenakin, T. (1999) Quantitative Molecular Pharmacology and Informatics in Drug Discovery （薬剤発見における定量的分子薬理学及び情報学）(Hoboken, New Jersey: John Wiley & Sons); Neubig, R.R., Spedding, M, Kenakin, T., and Christopoulos, A. (2003) Pharmacol Rev 55, 597-606) のような、より複雑なモデルが示唆される。
これらの結果は、化合物の効果は、受容体のNGF結合表面の一部のみと相互作用する、及び／又は間接的にNGF結合に影響を与えるアロステリック効果によると言うモデルと矛盾しない。Gaddum-Schild解析はまた、A2（即ち、EC50を右方向へ２倍シフトさせる化合物濃度）として知られる効力の指標を与えるが、A2は、Schild係数が１の場合、化合物のKDに等しい。化合物（iv）及び化合物（iii）に対して得られたA2値は、それぞれ、1192 +/- 1.2及び31.6 +/- 1.3ｎＭであった。しかしながら、Schild係数は顕著に１とは異なるので、真のKD値を測定することができない。
化合物（iv）の場合、この生物効果に対するEC50値は、約150 pMであり、一方A2値は約４桁大きい。小分子の生物学的効力とリガンド置き換えにより見積もられる結合との間の大きな差異は、よく起こり(Lutz, M., and Kenakin, T. (1999) Quantitative Molecular Pharmacology and Informatics in Drug Discovery (Hoboken, New Jersey: John Wiley & Sons))、幾つかの原因を有する可能性があり、それには：（イ） 結合対機能検定における受容体状態の差異；（ロ） 最大の生物効果は非常に低い受容体占有で見られるような、受容体後のシグナル増幅； （ハ）より小さい拮抗剤による多価リガンドの部分的置き換え； 及び（ニ）化合物が、標的受容体と無関係のメカニズムで働く、等が含まれる。 後者の可能性は、p75NTR依存性を検定するために、p75NTR阻害抗体及びp75NTR-/-神経細胞を使用して、処理することができる。 さらに、TrkAとNGF間の結合に活性化合物が効果を持たないことから、p75-結合化合物のp75NTRに対する特異性が支持される（図３ｄ、３ｅ）。
その後、p75-結合化合物活性が、p75NTR依存性であることが測定された。以前、マウス背根神経節神経細胞のNGF及びNGFループ１ペプチドミメティックのニューロトロフィン活性を阻害することが報告されたAb9651 (Longo, F.M., Manthorpe, M., Xie, Y.M., Varon, S. (1997) J Neurosci Res 48, 1-17) は、BDNFのニューロトロフィン活性を部分的に阻害し（図３ｇ）、及び化合物（iii）及び化合物（iv）のニューロトロフィン活性を完全に阻害したが、非免疫抗体は、効果を持たなかった。他の独立して作成したウサギポリクローナル抗-p75NTR抗体（Ab9650）により、事実上同一の結果を得て、さらにp75NTR阻害の特異性を確認した。 どちらの抗体も、ベースライン生存に変化をもたらさなかったので、これらの培養において、抗体作成は、生存を促進又は阻害しなかった。 これらの結果は、BDNFは、TrkB及びp75NTRの両者を経て作用するが、NGF及びp75-結合化合物は、主にp75NTRを通して作用する事と矛盾しない。
さらに、p75NTR欠失（-/-）細胞のニューロトロフィン及びp75-結合化合物への応答を調べた（図３ｈ）。これらの培養条件での、ベースライン生存率は、野生型と欠失細胞の間で同じであったが、p75NTR-欠失は、BDNFに対する部分的応答、及びNGF及びp75-結合化合物への無応答と関係し、これはp75NTR抗体研究で見出された結果と似たパターンである。最後に、50 ng/ml ＮＧＦに加えて、5 nM 化合物（iii）又は化合物（iv）（この濃度は最大応答を誘導する濃度であるが）との処理は、生存に対して付加的効果を持たず（データ非表示）、このことはさらに、p75-結合化合物は直接p75NTRに対する結合を経て作用するという仮説を支持する。
化合物（iii）及び化合物（iv）は、NGF-TrkA/Vc結合に影響を与えなかったという観察にも拘わらず、p75-結合化合物は（海馬神経細胞のTrkである）TrkB、又は名目上発現するTrkA (生存を促進する主要なメカニズムなので) を活性化するかどうかと言う疑問が残る。また、p75NTRに対するリガンド結合は、Trk活性化に影響を与えるようである。これらを考慮して、p75-結合化合物が、Trk活性化を促進するかどうか測定することは興味深かった。Trk活性化の確立したマーカーである、TrkY490リン酸化によりTrk活性化は示されるので、化合物（iii）及び化合物（iv）をTrk自己リン酸化の活性化能について検定した。海馬細胞培養において、BDNF暴露は、強いTRk活性化をもたらした（図３ｉ）、他方NGF又はp75-結合化合物について、活性化は見られなかった。NGFに伴うシグナルが欠如することは、イ）これらの細胞培養は、殆ど又は全くTrkAを産生しないことを確認する、及びロ）NGFの栄養効果が、主にp75NTRを介しているという考えを支持する。3T3-TrkA細胞において、NGF暴露により、予期したTrkA自己リン酸化応答が表れ、他方、p75-結合化合物は、再び、活性を示さなかった（図３ｊ）。これらの結果により、p75-結合化合物による細胞生存の促進において、Trk受容体の活性化は主要な役割を担わないと言うことが示唆される。
実施例３７：化合物は、p75 NTR を介して働く
総合すると、イ）活性化合物による（しかし非活性化合物にはよらない）p75NTRからのNGFの置き換え、ロ）塞がれてないp75NTRの存在に、生物的機能が依存すること、ハ）Trk相互作用及び活性化の欠如、及びd）NGF及び化合物間の相加効果の欠如等の事実から、p75-結合化合物は、直接p75NTRと相互作用し、p75NTRを介して働くことが、強く示唆される。
このことは、p75-結合化合物を選択するために本明細書において用いたファーマコホリックモデルと両立する（図１）。主要な最初の選択基準としてこのモデルへフィッティングをすると、in vitroでテストした小さな群から高い割合の化学的に多様なポジティブ化合物を同定したこと、及び様々な生化学的及び生物学的検定における類似した作用を示すこと、等の事実から、p75-結合化合物は、受容体のp75NTRニューロトロフィン結合部位以外の位置ではなく、p75NTRニューロトロフィン結合部位で相互作用することが示唆される。
総合すると、イ）活性化合物による（しかし非活性化合物にはよらない）p75NTRからのNGFの置き換え、ロ）塞がれてないp75NTRの存在に、生物的機能が依存すること、ハ）Trk相互作用及び活性化の欠如、及びd）NGF及び化合物間の相加効果の欠如等の事実から、p75-結合化合物は、直接p75NTRと相互作用し、p75NTRを介して働くことが、強く示唆される。
このことは、p75-結合化合物を選択するために本明細書において用いたファーマコホリックモデルと両立する（図１）。主要な最初の選択基準としてこのモデルへフィッティングをすると、in vitroでテストした小さな群から高い割合の化学的に多様なポジティブ化合物を同定したこと、及び様々な生化学的及び生物学的検定における類似した作用を示すこと、等の事実から、p75-結合化合物は、受容体のp75NTRニューロトロフィン結合部位以外の位置ではなく、p75NTRニューロトロフィン結合部位で相互作用することが示唆される。
p75NTR作用と関係する生存促進性シグナル伝達は、P13K及びAKT (Roux, P.P., Bhakar, A.L., Kennedy, T.E., Barker, P.A. (2001) J Biol Chem 276, 23097-23104; Lachyankar, M.B., et al. (2003) J Neurosci Res 71, 157-172), NFκB (Mamidipudi, V., Li, X., Wooten, M.W. (2002) J Biol Chem 277, 28010-28018; Carter, B.D., et al. (1996) Science 272, 542-545; Gentry, J.J., Casaccia-Bonnefil, P., Carter, B.D. (2000) J Biol Chem 275, 7558-7565; Foehr, E.D., et al. (2003) J Neurosci Res 73, 7556-7563)、及びERK (Lad, S.P., Neet, K.E. (2003) J Neurosci Res 73, 614-626)の活性化を含む。これらのシグナル伝達中間体を、様々な程度の重なり、相互干渉を伴う、及び異なる動態を伴う経路を介して、Trk及びp75NTRにより、独立して、調節することができることが示された。海馬神経細胞を、20 nM 化合物（iii）及び化合物（iv）（急性のシグナル伝達活性化に対する平坦域の濃度）で処理すると、両ニュートロフィン・タンパク質（BDNF, NGF）により誘導されるのと同じ程度、及び同じ時間的経過で、（NFκB経路の活性化を示す）、NFκB−p65リン酸化のおよそ１．５倍の増加（図４ａ）をもたらす(Sakurai, H., Chiba, H., Miyoshi, H., Sugita, T., Toriumi, W. (1999) J Biol Chem 274, 30353-30356)。
同じ濃度で、化合物（v）は、NFκB−p65リン酸化を誘導しなかった。化合物（iii）及び化合物（iv）によるNFκBの活性化と合致して、NFκBトランスロケーションの特異的ペプチド阻害剤、SN50 (Lin, Y.Z., Yao, S.Y., Veach, R.A., Torgerson, T.R., Hawiger, J. (1995) J Biol Chem 270, 14255-14258)はベースライン生存には影響を与えないが、、化合物（iii）、化合物（iv）及びニューロトロフィンにより促進される細胞生存率を顕著に減少させた（図４ｅ）。
AKT活性化の研究において、化合物（iii）及び化合物（iv）は、20 nMで、NGFにより、３０分後に見出されるのと同程度の活性化を示したが、他方BDNFは、充分によろ大きな応答を示した。さらに、化合物（iii）及び化合物（iv）により促進された活性化の始まりは、NGFによる始まりより遅かった（図４ｂ）。これらの発見と合致して、AKT活性化を阻害する、P13キナーゼ阻害剤LY294002は、化合物（v）の処理又は暴露無しに、ベースライン生存を含め、全ての場合に、顕著に生存を減らした（図４ｅ）。
ERKシグナル伝達の研究により、ERK44活性化は、ニューロトロフィン（BDNF）により、（顕著だが小さな応答を示す）p75-結合化合物によるより、大規模に誘導されることが分かった（図４ｃ）。ERK42活性化は、BDNF及びNGF処理により、p75-結合化合物によるより、全体的により強く、より大きかった。３０分までに顕著なシグナルの喪失があったが、BDNF処理の後、活性型がより持続した（図４ｄ）。NGF及びp75-結合化合物に比較しBDNFによる誘導でより大きなERK活性化が見られたことと合致して、ERK阻害剤PD98059は、顕著にBDNFにより促進された生存率を減少させ、NGF活性には小さなしかし顕著な効果を持ち、及び化合物（iii）又は化合物（iv）により促進された生存を有意に減少させなかった（図４ｅ）。
これらの観察から、NFκB及びP13Kとは異なり、ERK活性化は、p75-結合化合物による生存の促進における重要な因子ではないことが示唆される。この差異は、タンパク質リガンドと比べてp75-結合化合物で観察されたERK活性化のレベルが低いこと（図４ｄ）と関係すると思われる。P13K活性化は、AKTが関与する、及び関与しない経路を介して生存を促進することができる(Zhang, Y., et al. (2003) J Neurosci 23, 7385-7394)、従って、この系におけるP13Kの下流の本質的メカニズムは、不明のままである。BDNFによる、より強いAKT及びERKの活性化は、TrkBの影響を表すかも知れない。
化合物を介するAKT及びNFκB活性化と、神経細胞生存との間の関係をさらに調べるために、化合物用量―活性化研究を行った（図４ｆ、４ｇ）。この結果は、化合物（iv）は、0.5 nMから3 nMの濃度範囲で、AKT及びNFκBの両者の活性化を誘導し、この濃度は、生存の促進のために必要な濃度と似ており、化合物誘導性の生存を媒介するシグナル伝達メカニズムに対する役割と一致する。
さらに、NGF及び化合物によるAKTシグナル伝達の活性化は、p75NTR-/-神経細胞の培養において完全に欠けていることが測定され（図４ｈ）、これは、NGF及びp75-結合化合物がp75NTRを介してAKT生存シグナル伝達を活性化するという仮説と合致する。化合物誘導性の生存がp75NTR依存性である証拠と共に（図３ｇ、３ｈ）これらの知見により、p75-結合化合物は培養における海馬神経細胞の生存を、少なくとも部分的に、（AKT及びNFκBが関与する生存促進性シグナル伝達経路の活性化をもたらす）p75NTRとの相互作用を介して誘導することを示唆する。
実施例３８：化合物（iii）及び化合物（iv）は、成熟希突起神経膠細胞の細胞死を促進せず、プロNGF誘導性の細胞死を阻害する
NGF及びp75-結合化合物は、本明細書の研究で用いる培養海馬神経細胞の細胞生存を促進するが、成熟NGF又はプロNGFによるp75NTRのリガンド形成は、ある種の細胞種における生存促進より細胞死と関係する(Lee, R., Kermani, P, Teng, K.K., Hempstead, B.L. (2001) Science 294, 1945-1948; Casaccia-Bonnefil, P., Carter, B.D., Dobrowsky, R.T., Chao, M.V. (1996) Nature 386, 716-719)。本明細書に開示したp75-結合化合物がニューロトロフィンが細胞死を誘導するシステムにおいて、生存促進又は細胞死の誘発をするかどうか測定するため、にp75-結合化合物及びプロNGFで処理した、成熟希突起神経膠細胞の生存を調べた。
NGF及びp75-結合化合物は、本明細書の研究で用いる培養海馬神経細胞の細胞生存を促進するが、成熟NGF又はプロNGFによるp75NTRのリガンド形成は、ある種の細胞種における生存促進より細胞死と関係する(Lee, R., Kermani, P, Teng, K.K., Hempstead, B.L. (2001) Science 294, 1945-1948; Casaccia-Bonnefil, P., Carter, B.D., Dobrowsky, R.T., Chao, M.V. (1996) Nature 386, 716-719)。本明細書に開示したp75-結合化合物がニューロトロフィンが細胞死を誘導するシステムにおいて、生存促進又は細胞死の誘発をするかどうか測定するため、にp75-結合化合物及びプロNGFで処理した、成熟希突起神経膠細胞の生存を調べた。
成熟希突起神経膠細胞は、p75NTRを発現するが、TrkAを発現せず、NGF又はプロNGFとの処理によりアポトーシスを起こす(Beattie, M.S., et al. (2002) Neuron 36, 375-386; Casaccia-Bonnefil, P., Carter, B.D., Dobrowsky, R.T., Chao, M.V. (1996) Nature 386, 716-719; Yoon, S.O., Casaccia-Bonnefil, P., Carter, B., Chao, M.V. (1998) J Neurosci 18, 3273-3281)。NGF又はプロNGFと異なり、化合物（iii）、化合物（iv）及び化合物（v）のみでは細胞死を促進しない（図５ａ）。さらに、プロNGF誘導性細胞死は、化合物（iii）及び化合物（iv）により１から１０ｎＭの濃度範囲で、顕著に阻害されるが、化合物（v）（１０ｎＭで生存を減少させるようである）では阻害されない（図５ａ）。
p75-結合化合物がp75に対するプロNGFの結合を阻害するかどうか測定するために、p75NTRへのプロNGF結合を、濃度範囲1500 nMから10,000 nMで検定した。化合物（iii）及び化合物（iv）は、最高濃度で約３０％の減少を伴って、プロNGF結合を同程度に阻害した（図５ｂ）。プロNGF誘導性細胞死の阻害と比較して、プロNGF結合の阻害に高い濃度が要求されることは、以下の可能性を示唆する：１）細胞に基づく検定において、補助受容体（例えば、ソルチリン）存在下のネイティブ（本来の）受容体コンホメーションのために、プロNGF-p75NTR相互作用は、in vitro検定においてより、（細胞内では）p75-結合化合物によって破壊されやすい；２）低濃度において、この化合物は、プロNGF結合を質的に変えるが、プロNGFの全結合量を変えず細胞死誘導を減らす；又は３）この化合物は、プロNGF結合に影響を及ぼさず、p75NTRによる生存促進的シグナル伝達の優先的活性化を誘導する。優先的生存経路の活性化は、化合物による受容体構造の変化のさせ方の違い、及び希突起神経膠細胞に発現するソルチリンのような補助受容体の結合を欠くことに由来するかも知れない。実際、プロNGFによるソルチリン及びp75NTRの関与は、効率の良いリガンド結合、受容体複合体活性化及びアポトーシス作用を促進することを、以前の研究は示唆する(Nykjaer, A., Willnow, T.E., and Petersen, C.M. (2005) Curr Opin Neurobiol 15, 49-57)。
実施例３９．化合物（iii）は、Aβ-誘導性神経細胞変性を防護する
既に確立した手順を用いて、Aβを３日間、水中でプレインキュベートしオリゴマーを形成させる。E17海馬神経細胞を５日間インキュベートして、テスト化合物と共にAβを加える前に、成熟化させた。成熟した神経細胞は、高いAβによる脆弱性を示す。
ネガティブ対照として、Aβ42-1（３０μＭ）の添加は細胞死を起こさなかった。Aβ1-42を１０μＭ又は３０μＭ添加すると、３日間の暴露後約４０％の神経細胞の喪失を起こした（図６ａ）。この結果は、以前報告されたin vitro Aβ-誘導性細胞死のレベルと似ている (Michaelis, M.L., et al. (2006) J Pharm Exp Ther 312:659-668)。NGFの添加（100 pg/ml）の添加は、Aβ1-42 に対して防護しなかった、がこれは以前報告された発見である(Yankner, B.A., et al. (1990) PNAS 87:9020-9023)。
既に確立した手順を用いて、Aβを３日間、水中でプレインキュベートしオリゴマーを形成させる。E17海馬神経細胞を５日間インキュベートして、テスト化合物と共にAβを加える前に、成熟化させた。成熟した神経細胞は、高いAβによる脆弱性を示す。
ネガティブ対照として、Aβ42-1（３０μＭ）の添加は細胞死を起こさなかった。Aβ1-42を１０μＭ又は３０μＭ添加すると、３日間の暴露後約４０％の神経細胞の喪失を起こした（図６ａ）。この結果は、以前報告されたin vitro Aβ-誘導性細胞死のレベルと似ている (Michaelis, M.L., et al. (2006) J Pharm Exp Ther 312:659-668)。NGFの添加（100 pg/ml）の添加は、Aβ1-42 に対して防護しなかった、がこれは以前報告された発見である(Yankner, B.A., et al. (1990) PNAS 87:9020-9023)。
化合物（NC）なしに、Aβ1-42の添加は、４０％の神経細胞の喪失をもたらす（図６ｂ）。不活性化合物（v）及び化合物（iv）の存在は、Aβ1-42毒性を阻害しなかった。しかしながら、化合物（iii）の添加は、Aβ1-42-誘導性細胞死を用量応答的効果を示して阻害し、EC50は、約10 nMであった。与えられた測定領域に存在する全細胞に対する、生存細胞の割合で、データを表す。複数の生物検定を用いて、条件当たり少なくとも２０視野領域について平均＋／−SEを示す。低ナノモル濃度における化合物（iv）が示すAβ-誘導性変性の完全な阻害能、この好ましい分子量（５００以下）、及び有利なLipinskyスコア；これは、in vivoADモデルにおける前臨床開発に対する優先度の高いリード化合物であることを示す。化合物（iv）はまた、皮膚及び中隔神経細胞のAβ-誘導性変性を阻害することが示されてきた。
実施例４０：化合物（iv）は、中年マウスの脱毛を阻害する
３ヶ月間の毒物学試験において、加齢が関わる脱毛が５匹中３匹の媒体処理マウスに存在し、化合物（iv）-処理雄マウスでは、５匹中０匹に存在することが示された。その後の追試において、１０匹中４匹の媒体処理マウス、及び９匹中０匹の化合物（iv）−処理中年雄マウスが、２ヶ月間という時点で、脱毛を示した。
全体として、これらの研究により、１５匹中７匹の媒体処理マウス、及び１４匹中０匹の化合物（iv）−処理マウスが脱毛を示した。結果としてｐ値は、0.001（Fisherの正確確率検定）であり、前臨床研究の顕著な効果の存在を支持した。このデータは、p75NTRが毛嚢細胞の細胞死を調節し、それにより脱毛過程（退行期として知られる）を調節することを示す。これらの知見は、初めて、加齢、又は病理学的状態（円形脱毛症として知られる）において生ずる脱毛の予防に対するp75NTRを標的とする小分子化合物の投与の有効性を示す。
３ヶ月間の毒物学試験において、加齢が関わる脱毛が５匹中３匹の媒体処理マウスに存在し、化合物（iv）-処理雄マウスでは、５匹中０匹に存在することが示された。その後の追試において、１０匹中４匹の媒体処理マウス、及び９匹中０匹の化合物（iv）−処理中年雄マウスが、２ヶ月間という時点で、脱毛を示した。
全体として、これらの研究により、１５匹中７匹の媒体処理マウス、及び１４匹中０匹の化合物（iv）−処理マウスが脱毛を示した。結果としてｐ値は、0.001（Fisherの正確確率検定）であり、前臨床研究の顕著な効果の存在を支持した。このデータは、p75NTRが毛嚢細胞の細胞死を調節し、それにより脱毛過程（退行期として知られる）を調節することを示す。これらの知見は、初めて、加齢、又は病理学的状態（円形脱毛症として知られる）において生ずる脱毛の予防に対するp75NTRを標的とする小分子化合物の投与の有効性を示す。
実施例３４〜４０の概要
与えられたリガンドと相互作用する受容体群の１つを標的として、自然界に起こることもあり、起こらないこともある、受容体を介する効果の一部の活性化が期待された。Trkの最小の活性化を含む、シグナル伝達のこのような差異は、臨床的に有用であると思われる。例えば、実施例に開示した化合物は、ニューロトロフィンが細胞死を促進する条件下で、細胞生存を促進することができて、及びニューロトロフィン処理による過剰な交感神経繊維新芽形成及び、Trkシグナル伝達を経て起こるかも知れない、痛みの伝達の誘導を起こり難くすることができる(Walsh, G.S., Krol, K.M., Kawaja, M.D. (1999) J Neurosci 19, 258-273)。
与えられたリガンドと相互作用する受容体群の１つを標的として、自然界に起こることもあり、起こらないこともある、受容体を介する効果の一部の活性化が期待された。Trkの最小の活性化を含む、シグナル伝達のこのような差異は、臨床的に有用であると思われる。例えば、実施例に開示した化合物は、ニューロトロフィンが細胞死を促進する条件下で、細胞生存を促進することができて、及びニューロトロフィン処理による過剰な交感神経繊維新芽形成及び、Trkシグナル伝達を経て起こるかも知れない、痛みの伝達の誘導を起こり難くすることができる(Walsh, G.S., Krol, K.M., Kawaja, M.D. (1999) J Neurosci 19, 258-273)。
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本明細書に載せた特許及び刊行物は、当技術分野における一般的技術を記載し、及び本明細書により、全ての目的のために、及び各々が、特異的に、個別的に引用文献に取り込まれているのと同程度に、その全体が引用文献として取り込まれる。引用した参考文献と本明細書の間に矛盾がある場合、本明細書が支配する。本願の実施態様を記載中、明白にするために、特別の用語を用いた。しかしながら、本発明は、そのように選択した特別の用語に制約されることを意図しない。本明細書の何事も本発明範囲を制約すると考えるべきではない。示した全ての実施例は、代表例であり、非制約的である。上述の教示の下で当業者は理解する様に、上述の実施態様は、本発明から離れることなく、修飾可能であり、又は変え得る。従って、請求の範囲及びその等価物内において、本発明は特別に記載した以上に別なやり方で実行することができる。
Claims (32)
- 化学式Ｉ：
- ＸがＯを表し、ｍが１を表し、Ｒ２及びＲ２'は共に=Oを形成し、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、任意に置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、Ｒ５はモルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロ-2H-ピラン基、１メチルピペラジニル基、ピペリジニル基又はピロリジニル基を表し、Ｒ１及びＲ１'は、それぞれ独立して、水素原子又は任意に置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基を表す請求項１に記載の化合物。
- 前記化合物が、化学式ＩＡ：
- ｍは２を表し、Ｘは〇を表し、Ｒ２及びＲ２'は、それぞれ水素原子を表し、Ｒ３は、任意に置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基を表し、Ｒ５は、窒素結合モルホリニル基、１−メチルピペラジニル基、ピペリジニル基又はピロリジニル基を表し、Ｒ１及びＲ１'は、それぞれ独立して、水素原子又は任意に置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基を表す請求項１に記載の化合物。
- 前記化合物が、化学式ＩＢ：
- 化学式II：
- 前記化合物が、化学式ＩＩＡ：
- 前記化合物が、化学式IIB：
- 化学式III：
- ＸはＯを表し、ｓは０を表し、Ｒ２２及びＲ２２'は、それぞれ水素原子又は任意に置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、Ｒ２０，Ｒ２０'，Ｒ２１及びＲ２１'は、それぞれ独立して、水素原子、又は任意に置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基を表し、又はＲ２０及びＲ２０'は共に=Oを形成する請求項９に記載の化合物。
- 前記化合物が、以下：
- 化学式IV：
- ｐは１，２又は３を表し、Ｙ，Ｖ及びＷは、それぞれＯ又はＳを表し、Ｒ３０及びＲ３１は、それぞれ独立して、任意に置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基を表し、Ｒ３２，Ｒ３２′Ｒ３３，Ｒ３４，Ｒ３４′，Ｒ３５，Ｒ３５′，Ｒ３６，及びＲ３６′は、それぞれ独立して水素原子又は任意に置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基を表し、Ｅは、-ORc、-SRc又は-NRcRd を表し、ここでＲｃ及びＲｄは、これらに結合する窒素原子と共に任意に置換基を有していてもよい複素環アルキル基を形成する請求項１２に記載の化合物。
- 化学式IVA：
- 前記化合物が、以下：
- (2R,3R)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド、(2R,3S)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド及び(2S,3R)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミドから成る群から選択される化合物又はこれらの医薬的に許容された塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグ。
- (2S,3S)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド、(2R,3R)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド、(2R,3S)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド及び(2S,3R)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミドから成る群から選択される２以上の化合物の混合物、又はこれら化合物の医薬的に許容された塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグ（但し、該混合物が、(2S,3S)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド及び(2R,3R)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミドのみから成る混合物、又はこれらの医薬的に許容された塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグである場合、(2S,3S)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド又はこの医薬的に許容された塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグの量は、該混合物の総量に対して約５重量％未満ではない。）。
- (2S,3S)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド及び(2R,3R)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミドから成る混合物、又はこれらの医薬的に許容された塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグ（但し、(2S,3S)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド又はこの医薬的に許容された塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグの量が、該混合物の総量に対して約５重量％未満ではない。）。
- (2S,3S)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド及び(2R,3R)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミドから成る混合物、又はこれらの医薬的に許容された塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグ。
- 請求項１６に記載の化合物、又はこれらの医薬的に許容された塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグ、及び医薬的に許容された担体から成る医薬組成物。
- 請求項１８に記載の化合物、又はこれらの医薬的に許容された塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグ、及び医薬的に許容された担体から成る医薬組成物。
- 医薬的に許容された稀釈剤又は担体、及び化学式I、IA、IB、II、IIA、IIB、III、IV又はIVAで表される化合物又はこれらの医薬的に許容された塩、エステル、プロドラッグ若しくは溶媒和物から成る医薬組成物であって、
該化学式Iで表される化合物が下記構造：
該化学式IAで表される化合物が下記構造：
該化学式IBで表される化合物が下記構造：
該化学式IIで表される化合物が下記構造：
該化学式IIAで表される化合物が下記構造：
該化学式IIBで表される化合物が下記構造：
該化学式IIIで表される化合物が下記構造：
該化学式IVで表される化合物が下記構造：
該化学式IVAで表される化合物が下記構造：
- 前記化合物が下記から成る群から選択される構造式を有する請求項１２に記載の医薬組成物。
- 治療を必要とする患者へ化学式I、IA、IB、II、IIA、IIB、III、IV又はIVAで表される化合物又はこれらの医薬的に許容された塩、エステル、プロドラッグ若しくは溶媒和物を投与することから成る、p75発現に関係する障害を治療するための方法であって、
該化学式Iで表される化合物が下記構造：
該化学式IAで表される化合物が下記構造：
該化学式IBで表される化合物が下記構造：
該化学式IIで表される化合物が下記構造：
該化学式IIAで表される化合物が下記構造：
該化学式IIBで表される化合物が下記構造：
該化学式IIIで表される化合物が下記構造：
該化学式IVで表される化合物が下記構造：
該化学式IVAで表される化合物が下記構造：
- 前記障害が、p75を発現する細胞の変性又は機能障害を伴う請求項２４に記載の方法。
- 前記障害が、Alzheimer病、Huntington病、Pick病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、Parkinson病、脊髄障害、脳卒中、低酸素症、虚血、脳障害、糖尿病性神経症、末梢神経疾患、神経移植、多発性硬化症、末梢神経障害及び脱毛から成る群から選択される請求項２４に記載の方法。
- 前記障害が、Alzheimer病である請求項２６に記載の方法。
- 前記化合物が下記から成る群から選択される構造式を有する請求項２４に記載の方法。
- 治療を必要とする患者へ、(2R,3R)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド、(2R,3S)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド及び(2S,3R)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミドから成る群から選択される化合物又はこれらの医薬的に許容された塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグから成る医薬組成物を投与することから成る、p75発現に関係する障害を治療するための方法。
- 治療を必要とする患者へ、(2S,3S)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド、(2R,3R)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド、(2R,3S)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド及び(2S,3R)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミドから成る群から選択される２以上の化合物の混合物、又はこれら化合物の医薬的に許容された塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグ（但し、該混合物が、(2S,3S)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド及び(2R,3R)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミドのみから成る混合物、又はこれらの医薬的に許容された塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグである場合、(2S,3S)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド又はこの医薬的に許容された塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグの量は、該混合物の総量に対して約５重量％未満ではない。）から成る医薬組成物を投与することから成るp75発現に関係する障害を治療するための方法。
- 治療を必要とする患者へ、(2S,3S)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド及び(2R,3R)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミドから成る混合物、又はこれらの医薬的に許容された塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグ（但し、(2S,3S)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド又はこの医薬的に許容された塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグの量が、該混合物の総量に対して約５重量％未満ではない。）から成る医薬組成物を投与することから成るp75発現に関係する障害を治療するための方法。
- 治療を必要とする患者へ、(2S,3S)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミド及び(2R,3R)-2-アミノ-3-メチル-N-(2-モルホリノエチル)-ペンタンアミドから成る混合物、又はこれらの医薬的に許容された塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグから成る医薬組成物を投与することから成るp75発現に関係する障害を治療するための方法。
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