JP2005504737A - N−(3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピル)置換アルキルアミド化合物 - Google Patents
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- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
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Abstract
Description
【0001】
本出願は、2001年7月11日に出願された米国仮特許出願第60/304,525号、2001年7月30日に出願された米国仮特許出願第60/308,756号、2001年12月17日に出願された米国仮特許出願第60/341,341号、2001年12月17日に出願された米国仮特許出願第60/341,416号、2001年12月21日に出願された米国仮特許出願第60/344,872号、及び2001年12月21日に出願された米国仮特許出願第60/380,574号の特典を特許請求するものである。
【0002】
本発明は、N−(3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピル)−アリール−、ヘテロアリール−、シクロアルキル、及びヘテロシクリル−アルキルアミド化合物、並びにアルツハイマー病の治療に有用な化合物に関する。より詳細には、本発明は、アミロイド前駆体タンパク質を切断して、アミロイドβペプチド(Aβ)、すなわちアルツハイマー病罹患者の脳で見られるアミロイド斑の主成分を産生する酵素であるβ−セクレターゼを阻害することのできる化合物に関する。
【背景技術】
【0003】
アルツハイマー病(AD)は、主に老化と関連した、進行性の脳の変性疾患である。ADの臨床上の症状は、記憶、認知能力、理性、判断力、及び見当識の喪失を特徴とする。疾患が進行するにつれて、運動、感覚、及び言語能力も影響を受け、複合的認知機能の全面的な機能障害がもたらされる。このような認知能力の喪失は徐々に生じるが、通常は重度の機能障害をもたらし、その結果4〜12年で死に至る。
【0004】
アルツハイマー病は、脳の主な2つの病理学的所見、すなわち神経原線維変化と、大部分はAβとして知られているペプチド断片凝集体からなるβアミロイド(もしくは神経突起)斑を特徴とする。ADの個体は、特有の脳でのβアミロイド沈着(βアミロイド斑)及び脳血管でのβアミロイド沈着(βアミロイド血管障害)、並びに神経原線維変化を示す。神経原線維変化は、アルツハイマー病だけでなく、他の痴呆誘発疾患でも起こる。解剖すると、通常記憶及び認知にとって重要なヒトの脳領域にこのような病変が多数見出される。
【0005】
臨床上ADでない高齢なヒトの大多数の脳内でも、解剖学的分布がより限定された形のこのような病変がそれよりも少数であるが見出される。アミロイド形成的な斑及び血管のアミロイド血管障害は、トリソミー21(ダウン症候群)、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血(HCHWA−D)、及び他の神経形成障害に罹患した個体の脳の特徴でもある。βアミロイドは、ADの定義をなす特徴であり、今や疾患発症の原因となる前駆体又は因子と考えられている。認知活動を担う脳領域でのAβ沈着は、AD発症の主要な要因である。βアミロイド斑は、大部分はアミロイドβペプチド(Aβ、βA4とされることもある)からなる。βペプチドは、アミロイド前駆体タンパク質(APP)がタンパク質分解されることによって誘導され、39〜42個のアミノ酸からなる。APPのプロセシングには、セクレターゼと呼ばれる数種のプロテアーゼが関与している。
【0006】
APPのAβペプチドN末端でのβ−セクレターゼによる切断、及びそのC末端での1種又は複数のγセクレターゼによる切断がβアミロイド形成経路、すなわちAβが形成される経路をなす。αセクレターゼによるAPPの切断によって、α−sAPP、すなわちAPPの分泌型が生成するが、これはβアミロイド斑の形成をもたらさない。この交代性の経路が、Aβペプチドの形成を妨げる。APPのタンパク分解性プロセシング断片についての記述は、たとえば、米国特許第5,441,870号、同第5,721,130号、及び同第5,942,400号に出ている。
【0007】
アスパルチルプロテアーゼは、β−セクレターゼ切断部位でのAPPのプロセシングを担う酵素として特定されている。β−セクレターゼ酵素は、BACE、Asp、及びMemapsinを含むさまざまな名称を用いて開示されている。たとえば、Sindha等のNature第402巻:537〜554(p501)、1999年、及び公告されたPCT出願WO00/17369を参照されたい。
【0008】
何通りかの証拠は、進行性の大脳βアミロイド・ペプチド(Aβ)沈着がADの発生において種のような役割を担い、数年又は数十年後に認知に関する症状を発生させることが示唆する。たとえば、SelkoeのNeuron第6巻:487ページ、1991年を参照されたい。正常な個体及びAD患者のどちらにおいても、培養液中で成長させた神経細胞からAβが遊離すること、及び脳脊髄液(CSF)中にAβが存在することが実証された。たとえば、Seubert等のNature第359巻:325〜327ページ、1992年を参照されたい。
【0009】
Aβペプチドは、β−セクレターゼによるAPPプロセシングの結果として蓄積されるので、AD治療ではこの酵素の活性を阻害することが望ましいと提言されている。β−セクレターゼ切断部位でのAPPのin vivoプロセシングは、Aβ生成の律速ステップであるので、AD治療のための治療ターゲットになると考えられている。たとえば、Sabbagh,M.等のAlz.Dis.Rev.第3巻、1〜19ページ1997年を参照されたい。
【0010】
BACE1ノックアウト・マウスは、Aβを産生せず、正常な表現型を示した。APPを過剰発現するトランスジェニック・マウスと交雑させたると、その子孫では、脳抽出物中のAβ量が対照動物に比べて減少する(Luo等のNature Neuroscience第4巻:231〜232ページ、2001年)。この証拠も、脳においてβ−セクレターゼ活性を阻害し、Aβを減少させることがAD及び他のβアミロイド障害を治療する治療方法になるという提言を支持する。
【0011】
現在では、アルツハイマー病の進行を阻止し、予防し、又は後退させる有効な治療はない。したがって、アルツハイマー病の進行を遅らせ、かつ/又は第1にこれを予防できる薬剤が早急に求められている。
【0012】
β−セクレターゼの有効な阻害剤であり、β−セクレターゼを媒介とするAPPの切断を阻害し、Aβ産生の有効な阻害剤であり、かつ/又はアミロイドβの沈着又はその斑を減少させるのに有効な、ADなど、アミロイドβの沈着又はその斑を特徴とする疾患を治療及び予防するための化合物が求められている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0013】
本発明は、以下の式(I)の化合物、
【化1】
上式でmが0〜5であり;
Bが、R6、R’6、R”6及びR'''6から独立に選択される、1個、2個、3個又は4個の基で場合によっては置換された、アリール又はヘテロアリールであり、あるいは
Bが、R6a、R6b、R’6a、R’6b、R”6a、R”6b、R'''6a及びR'''6bから独立に選択される、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個又は8個の基で場合によっては置換された、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり;
R4及びR’4が独立にH、−NRR’、−SR、−CN、−OCF3、−CF3、−CONRR’、−CO2R、−SO2NRR’、−O−P(=O)(OR)(OR’)、−N(R)−C(=O)(R’)、−N(R)(SO2R’)、−SO2R、−C(=O)R、−NO2、ハロゲン、−(CH2)0〜4−アリール、−(CH2)0〜4−ヘテロアリール、
あるいは
それぞれが
から選択される1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換された、C1〜C8アルキル、C2〜C7アルケニル又はC2〜C7アルキニルであるか、あるいは
R4及びR’4が一緒にオキソであり;
R”4及びR'''4が独立にH、−OR、−NRR’、−SR、−CN、−OCF3、−CF3、−CONRR’、−CO2R、−SO2NRR’、−O−P(=O)(OR)(OR’)、−N(R)−C(=O)(R’)、−N(R)(SO2R’)、−SO2R、−C(=O)R、−NO2、ハロゲン、−(CH2)0〜4−アリール、−(CH2)0〜4−ヘテロアリール、
あるいは
それぞれが
から選択される1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換された、C1〜C8アルキル、C2〜C7アルケニル又はC2〜C7アルキニルであるか、あるいは
R”4及びR'''4が一緒にオキソであり;
R及びR’が独立に−H、−(C1〜C10)アルキル、−(CH2)0〜4−Rアリール、−(CH2)0〜4−Rヘテロアリール、−(CH2)0〜4−Rヘテロシクリル、あるいは
それぞれがハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及びC1〜C6アルキルからなる群から選択される1個、2個、又は3個の置換基で場合によっては置換された、C2〜C7アルケニル又はC2〜C7アルキニル、あるいは
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及びC1〜C6アルキルからなる群から選択される1個、2個、又は3個の置換基で場合によっては置換された、−(CH2)0〜4−C3〜C7シクロアルキルであり;
R1が−(CH2)1〜2−S(O)0〜2(C1〜C6アルキル)、あるいは
ハロゲン、−OH、=O、−SH、−C≡N、−CF3、−C1〜C3アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−N(R)C(O)R’−、−OC(=O)−アミノ、及び−OC(=O)−モノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換された、C1〜C10アルキル、あるいは
それぞれが、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換された、C2〜C6アルケニル又はC2〜C6アルキニル、あるいは
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1〜C6アルキル−アリール、−C1〜C6アルキル−ヘテロアリール、又は−C1〜C6アルキル−ヘテロシクリルであって、それぞれの環部分が、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−NR105R’105、−CO2R、−N(R)COR’もしくは−N(R)SO2R’、−C(=O)−(C1〜C4)アルキル、−SO2−アミノ、−SO2−モノもしくはジアルキルアミノ、−C(=O)−アミノ、−C(=O)−モノもしくはジアルキルアミノ、−SO2−(C1〜C4)アルキル、あるいは
ハロゲンから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換された、C1〜C6アルコキシ、あるいは
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、−C1〜C6アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換された、C3〜C7シクロアルキル、あるいは
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、−C1〜C3アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ及び−C1〜C3アルキルから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換された、C1〜C10アルキル、あるいは
それぞれが、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、C1〜C6アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換された、C2〜C10アルケニル又はC2〜C10アルキニル;
から独立に選択される1個、2個、3個、又は4個の基で場合によっては置換され、かつヘテロシクリル基がオキソで場合によってはさらに置換されたものであり;
あるいは
1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されたC1〜C8アルキルであって、各基が
あるいは
それぞれが、ハロゲン又は−OHから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換された、C2〜C7アルケニル又はC2〜C7アルキニル、あるいは
それぞれが、ハロゲン、C1〜C3アルキル、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換された、C2〜C7アルケニル又はC2〜C7アルキニル、あるいは
アルキル部分が1個、2個、3個、4個又は5個のハロゲンで場合によっては置換されている、−(CH2)0〜4−O−(C1〜C6アルキル)
から独立に選択されており、あるいは
R6a、R6b、R’6a、R’6b、R”6a、R”6b、R'''6a及びR'''6bの任意の2つが一緒にオキソであり;
R7及びR’7が同じでも異なってもよく、−H、−C3〜C7シクロアルキル、−(C1〜C2アルキル)−(C3〜C7シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキル)−O−(C1〜C3アルキル)、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、1つの二重結合と1つの三重結合を有する−C1〜C6アルキル鎖、又は−OHもしくは−NH2で場合によっては置換された−C1〜C6アルキル、あるいは
ハロゲンから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換された−C1〜C6アルキル;あるいは
ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−OH、−C≡N、−SO2−NH2、−SO2−NH−C1〜C6アルキル、−SO2−N(C1〜C6アルキル)2、−SO2−(C1〜C4アルキル)、−CO−NH2、−CO−NH−C1〜C6アルキル、オキソ及び−CO−N(C1〜C6アルキル)2;
又は
C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されたC1〜C6アルキル;又は
それぞれが、C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されている、C2〜C6アルケニル又はC2〜C6アルキニル;又は
1個、2個、又は3個のハロゲンで場合によっては置換されたC1〜C6アルコキシ
で場合によっては置換されたヘテロシクリル;
それぞれが、ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−OH、−C≡N、−SO2−NH2、−SO2−NH−C1〜C6アルキル、−SO2−N(C1〜C6アルキル)2、−SO2−(C1〜C4アルキル)、−CO−NH2、−CO−NH−C1〜C6アルキル、及び−CO−N(C1〜C6アルキル)2;
又は
C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されたC1〜C6アルキル又は
それぞれが、C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されている、C2〜C6アルケニル又はC2〜C6アルキニル;又は
1個、2個、又は3個のハロゲンで場合によっては置換されたC1〜C6アルコキシ
で場合によっては置換された、アリール又はヘテロアリール
を表し、
R10が、C1〜C6アルキルから独立に選択される、1個、2個、3個、又は4個の基で場合によっては置換されたヘテロシクリルであり;
R11が、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、−(CH2)0〜2−Rアリール、又は−(CH2)0〜2−Rヘテロアリールであり;
Rアリールが、ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−OH、−C≡N、−SO2−NH2、−SO2−NH−C1〜C6アルキル、−SO2−N(C1〜C6アルキル)2、−SO2−(C1〜C4アルキル)、−CO−NH2、−CO−NH−C1〜C6アルキル、又は−CO−N(C1〜C6アルキル)2;
あるいは
C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されたC1〜C6アルキル;又は
それぞれが、C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されている、C2〜C6アルケニル又はC2〜C6アルキニル;又は
1個、2個、又は3個のハロゲンで場合によっては置換されたC1〜C6アルコキシ
で場合によっては置換されたアリールであり、
Rヘテロアリールが、それぞれが、ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−OH、−C≡N、−SO2−NH2、−SO2−NH−C1〜C6アルキル、−SO2−N(C1〜C6アルキル)2、−SO2−(C1〜C4アルキル)、−CO−NH2、−CO−NH−C1〜C6アルキル、又は−CO−N(C1〜C6アルキル)2;
あるいは
C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されたC1〜C6アルキル;又は
それぞれが、C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されている、C2〜C6アルケニル又はC2〜C6アルキニル;又は
1個、2個、又は3個のハロゲンで場合によっては置換されたC1〜C6アルコキシ
で場合によっては置換されたヘテロアリールであり、
Rヘテロシクリルが、ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−OH、−C≡N、−SO2−NH2、−SO2−NH−C1〜C6アルキル、−SO2−N(C1〜C6アルキル)2、−SO2−(C1〜C4アルキル)、−CO−NH2、−CO−NH−C1〜C6アルキル、=O又は−CO−N(C1〜C6アルキル)2;
あるいは
C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されたC1〜C6アルキル;又は
それぞれが、C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されている、C2〜C6アルケニル又はC2〜C6アルキニル;又は
1個、2個、又は3個のハロゲンで場合によっては置換されたC1〜C6アルコキシ
で場合によっては置換されたヘテロシクリルであり、
R2が、−H;又は−(CH2)0〜4−Rアリール及び−(CH2)0〜4−Rヘテロアリール;あるいは
C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されたC1〜C6アルキル、あるいは
それぞれが、C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されている、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル又は−(CH2)0〜4−C3〜C7シクロアルキル
であり;
R3が、−H、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(CH2)0〜4−Rアリール、又は−(CH2)0〜4−Rヘテロアリール;あるいは
C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されたC1〜C6アルキル、あるいは
C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換された−(CH2)0〜4−C3〜C7シクロアルキル
であり、あるいは
R2及びR3が、それらが結合する炭素原子と一緒に、3個、4個、5個、6個又は7個の炭素原子の炭素環を形成し、1つの原子が場合によっては−O−、−S−、−SO2−、及び−NR8−から選択されるヘテロ原子であり;
Rcが、水素、−(CR245R250)0〜4−アリール、−(CR245R250)0〜4−ヘテロアリール、−(CR245R250)0〜4−ヘテロシクリル、−(CR245R250)0〜4−アリール−ヘテロアリール、−(CR245R250)0〜4−アリール−ヘテロシクリル、−(CR245R250)0〜4−アリール−アリール、−(CR245R250)0〜4−ヘテロアリール−アリール、−(CR245R250)0〜4−ヘテロアリール−ヘテロシクリル、−(CR245R250)0〜4−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−(CR245R250)0〜4−ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール、−(CR245R250)0〜4−ヘテロシクリル−ヘテロシクリル、−(CR245R250)0〜4−ヘテロシクリル−アリール、−[C(R255)(R260)]1〜3−CO−N−(R255)2、−CH(アリール)2、−CH(ヘテロアリール)2、−CH(ヘテロシクロアルキル)2、−CH(アリール)(ヘテロアリール)、−(CH2)0〜1−CH((CH2)0〜6−OH)−(CH2)0〜1−アリール、−(CH2)0〜1−CH((CH2)0〜6−OH)−(CH2)0〜1−ヘテロアリール、−CH(−アリール又は−ヘテロアリール)−CO−O(C1〜C4アルキル)、−CH(−CH2−OH)−CH(OH)−フェニル−NO2、(C1〜C6アルキル)−O−(C1〜C6アルキル)−OH、−CH2−NH−CH2−CH(−O−CH2−CH3)2、(CH2)0〜6−C(=NR235)(NR235R240)、あるいは
R205、−OC=ONR235R240、−S(=O)0〜2(C1〜C6アルキル)、−SH、−NR235C=ONR235R240、−C=ONR235R240、及び−S(=O)2NR235R240からなる群から独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換された、C1〜C10アルキル、あるいは
シクロアルキルがR205、−CO2H、及び−CO2−(C1〜C4アルキル)からなる群から独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されている、−(CH2)0〜3−(C3〜C8)シクロアルキル、あるいは
アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルに縮合した、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル環であって、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルの1個、2個、又は3個の炭素が、NH、NR215、O、又は−S(=O)0〜2から独立に選択されるヘテロ原子で場合によっては置換されており、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル基を、独立にR205、=O、−CO−NR235R240、又は−SO2−(C1〜C4アルキル)である1個又は2個の基で場合によっては置換することができる、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル環、あるいは
それぞれが1個、2個、3個のR205基で場合によっては置換されたC2〜C10アルケニル又はC2〜C10アルキニル
であって、
それぞれのアリール及びヘテロアリールが1個、2個、又は3個のR200で場合によっては置換されており、かつそれぞれのヘテロシクリルが1個、2個、3個、又は4個のR210で場合によっては置換されており;
R200が、出現するごとに、
あるいは
1個、2個、又は3個のR205基で場合によっては置換されたC1〜C10アルキル、あるいは
それぞれが1個又は2個のR205基で場合によっては置換されたC2〜C10アルケニル又はC2〜C10アルキニル
から独立に選択され、かつ
アリール及びヘテロアリール基が、出現するごとに、独立にR205、R210、又は
独立にR205又はR210である1個、2個、又は3個の基で置換されているC1〜C6アルキル
である1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されており、かつ
ヘテロシクリル基が、出現するごとに、独立にR210である1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されており;
R205が、出現するごとに、C1〜C6アルキル、ハロゲン、−OH、−O−フェニル、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C6アルコキシ、NH2、NH(C1〜C6アルキル)又はN−(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)から独立に選択され;
R210が、出現するごとに、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、−NR220R225、OH、C≡N、−CO−(C1〜C4アルキル)、−SO2−NR235R240、−CO−NR235R240、−SO2−(C1〜C4アルキル)、=O、又は
それぞれ1個、2個、又は3個のR205基で場合によっては置換された、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル又はC3〜C7シクロアルキルから独立に選択され;
R215が、出現するごとに、C1〜C6アルキル、−(CH2)0−2−(アリール)、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、及び−(CH2)0〜2−(ヘテロアリール)、−(CH2)0〜2−(ヘテロシクリル)から独立に選択され、かつ
アリール基が、出現するごとに、独立にR205又はR210である1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されており、かつ
ヘテロシクリル及びヘテロアリール基が、出現するごとに、1個、2個、又は3個のR210基で場合によっては置換されており;
R220及びR225が、出現するごとに、−H、−C3〜C7シクロアルキル、−(C1〜C2アルキル)−(C3〜C7シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキル)−O−(C1〜C3アルキル)、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、1つの二重結合と1つの三重結合を有する−C1〜C6アルキル鎖、−アリール、−ヘテロアリール、及び−ヘテロシクリル、あるいは
−OH、−NH2又はハロゲンで場合によっては置換されたC1〜C10アルキルから独立に選択され、かつ
アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリール基が、出現するごとに、1個、2個、又は3個のR270基で場合によっては置換されており、
R235及びR240が、出現するごとに、独立にH、又はC1〜C6アルキルであり;
R245及びR250が、出現するごとに、H、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルアリール、C1〜C4アルキルヘテロアリール、C1〜C4ヒドロキシアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、−(CH2)0〜4−C3〜C7シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、及びフェニルから独立に選択され;あるいは
R245及びR250が、それらが結合する炭素と一緒に、炭素原子が3個、4個、5個、6個又は7個の炭素環を形成し、1つの炭素原子が、−O−、−S−、−SO2−、及び−NR220−から選択されるヘテロ原子で場合によっては置換されており;
R255及びR260が、出現するごとに、−H、−(CH2)1〜2−S(O)0〜2−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C4アルキル)−アリール、−(C1〜C4アルキル)−ヘテロアリール、−(C1〜C4アルキル)−ヘテロシクリル、−アリール、−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、−(CH2)1〜4−R265−(CH2)0〜4−アリール、−(CH2)1〜4−R265−(CH2)0〜4−ヘテロアリール、−(CH2)1〜4−R265−(CH2)0〜4−ヘテロシクリル、あるいは
それぞれが1個、2個、又は3個のR205基で場合によっては置換されたC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル又は−(CH2)0〜4−C3〜C7シクロアルキル
から独立に選択され、かつ
それぞれのアリール又はフェニルが、独立にR205、R210、又は
独立にR205又はR210である1個、2個、又は3個の基で置換されたC1〜C6アルキル
である1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されており、かつ
それぞれのヘテロシクリルが、1個、2個、3個、又は4個のR210で場合によっては置換されており;
R265が、出現するごとに、独立に−O−、−S−、又は−N(C1〜C6アルキル)−であり;
R270が、出現するごとに、独立にR205、ハロゲンC1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、NR235R240、−OH、−C≡N、−CO−(C1〜C4アルキル)、−SO2−NR235R240、−CO−NR235R240、−SO2−(C1〜C4アルキル)、=O、あるいは
それぞれが1個、2個、又は3個のR205基で場合によっては置換された、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル又は−(CH2)0〜4−C3〜C7シクロアルキルである]及び薬剤として許容可能なその塩を提供する。
【課題を解決するための手段】
【0014】
本発明は、式Xの化合物の中間体、及び式Xの化合物を調製するための有用な方法も提供する。
【0015】
さらに本発明は、式Xの化合物を含む薬剤組成物を提供する。
【0016】
本発明は、医薬品を製造するための、式Xの化合物、及び薬剤として許容可能なその塩の使用も提供する。
【0017】
本発明は、β−セクレターゼ活性を阻害することにより治療することができる、アルツハイマー病又は他の疾患を有する患者を治療する方法も提供する。
【発明を実施するための形態】
【0018】
本発明に含まれる化合物は、前述の一般式(I)によって記載される化合物、及び薬剤として許容可能なその塩及びプロドラッグである。
【0019】
一実施形態では、式(I)の化合物は、シン立体配置を有する。
【0020】
一実施形態では、式(I)の化合物は、アンチ立体配置を有する。
【0021】
本発明は、式Iの化合物の中間体、及び式Iの化合物を調製するための有用な方法も提供する。
【0022】
一実施形態では、本発明の化合物は式(Ia)を有し:
【化2】
上式でm、R1、R2、R3、R4、R’4、R”4、R'''4及びRcが、(I)に関して前に定義したものであり、D、E及びGが、N、N+−O−、又はR6が(I)に関して前に定義したものであるCR6を独立に表す。ただし、D、E及びGの2つまでがNであり、D、E及びGの1つまでがN+−O−である。D、E及びGを含む芳香環は、(I)に関して前に定義したものであるR6、R’6、R”6及びR'''6から選択される、4個までの基で場合によっては置換することもできる。式(Ia)の好ましい化合物は、D、E及びGがCR6であり、R2及びR3が水素であり、R1が、ハロゲンから独立に選択される1個又は2個の基で場合によってはアリールが置換されている、−C1〜C3アルキル−アリールであり、かつ、Rcが、ハロゲン又は−C1〜C6アルキルで場合によってはアリールが置換されている、−C1〜C3アルキル−アリールである化合物である。式(Ia)のさらに好ましい化合物は、mが0であり、R4及びR’4が水素であり、R1が、ハロゲンから独立に選択される1個又は2個の基で場合によってはフェニルが置換されている、フェニルメチルであり、R2及びR3が水素であり、かつRcが、ハロゲン又は−C1〜C6アルキルで場合によってはフェニルが置換されている、フェニルメチルである化合物である。
【0023】
他の実施形態では、本発明の化合物は式(Ib)を有し:
【化3】
上式でm、R1、R2、R3、R4、R’4、R”4、R'''4及びRcが、(I)に関して前に定義したものであり、Arが、前述の式(Ia)のD、E及びGを含む芳香環以外の芳香環系であり、(I)に関して前に定義したR6、R’6、R”6及びR'''6から独立に選択される、1個、2個、3個又は4個の基で場合によっては置換され、Arが1,1−ジオキシド−3−オキソ−1,2−ベンズイソチアゾール−2(3H)−イル、1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル、ベンゾフラン−4−イル、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル、6−オキソピリダジン−1(6H)−イル、1−ナフチル、2−ナフチル、3,4−ジヒドロナフタレン−1−イル、1H−インドール−1−イル、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−4−イル、1H−ピラゾール−1−イル、2−オキソ−1,3−ベンズオキサゾール−3(2H)−イル、1H−ベンズイミダゾール−2−イル、2−チオキソ−1,3−ベンズオチアゾール−3(2H)−イル、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、1H−ベンズイミダゾール−1−イル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−3−イル、2H−テトラアゾール−2−イル、1,3−ベンゾチアゾール−2−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル、2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル、1H−テトラアゾール−1−イル、1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル、1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、チエン−2−イル、チエン−3−イル、2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−7H−プリン−7−イル、1H−インドール−3−イル、ベンゾチエン−4−イル、2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−9H−プリン−9−イル、2−オキソ−1,3−ベンゾチアゾール−3(2H)−イル、1,3−チアゾール−5−イル、1,3−ベンズオキサゾール−5−イル、2H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−2−イル、1,3−チアゾール−4−イル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、1H−イミダゾール−1−イル、2−フリル、4H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ベンズイミダゾール−4−イル、1H−インドール−2−イル、3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イル、2−オキソ−ピリジン−1(2H)−イル、1−ベンゾフラン−2−イル、ジベンゾ[b,d]フラン−2−イル、6−オキソ−ピリダジン−1(6H)−イル、3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル、3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル、1H−ピロール−1−イル、1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル、2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−チアゾール−4−イル、イソキサゾール−5−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル、2−オキソ−2H−1,3−ベンズオキサジン−3(4H)−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンズオキサゾール−5−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル、1H−ピロール−2−イル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル、4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル、2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−3−イル及び3−オキソ−2,1−ベンズイソチアゾール−1(3H)−イルから選択される。式(Ib)の好ましい化合物は、R2及びR3が水素であり、R1が、ハロゲンから独立に選択される1個又は2個の基で場合によってはアリールが置換されている、−C1〜C3アルキル−アリールであり、かつ、Rcが、ハロゲン又は−C1〜C6アルキルで場合によってはアリールが置換されている、ヒドロキシC1〜C6アルキル、−C1〜C3アルキル−アリールである化合物である。式(Ib)のさらに好ましい化合物は、mが0であり、R4及びR’4が水素であり、R1が、ハロゲンから独立に選択される1個又は2個の基で場合によってはフェニルが置換されている、フェニルメチルであり、R2及びR3が水素であり、かつRcが、ハロゲン又は−C1〜C6アルキルで場合によってはフェニルが置換されている、フェニルメチルである化合物である。
【0024】
一実施形態では、本発明の化合物は式(Ic)を有し:
【化4】
上式で、m、R1、R2、R3、R4、R’4、R”4、R'''4及びRcが、(I)に関して前に定義したものであり、B1がピペラジン−1−イル、ピペリジン−4−イル、モルホリン−4−イル、4,5,6,7,3a,7a−ヘキサヒドロイソインドール−2−イル、3−アザビシクロ[3.2.2]ノナン−3−イル、1,4−ジアザペルヒドロエピン−1−イル、1,4−チアザペルヒドロイン−1−イル、チオラン−3−イル、チオラン−2−イル及びイミダゾリジン−1−イルから選択され、それぞれR6、R6a、R’6、R’6a、R”6、R”6a、R'''6及びR'''6aから選択される、8個までの基で場合によっては置換されている、化合物である。式(Ic)の好ましい化合物は、B1がピペラジン−1−イル又はピペリジン−4−イルであり、そのそれぞれがオキソ及びC1〜C6アルキルから選択される、1個、2個又は3個の基で場合によっては置換されており、R2及びR3が水素であり、R1が、ハロゲンから独立に選択される1個又は2個の基で場合によってはアリールが置換されている、−C1〜C3アルキル−アリールであり、かつ、Rcが、ハロゲン又は−C1〜C6アルキルで場合によってはアリールが置換されている、−C1〜C3アルキル−アリールである化合物である。式(Ic)のさらに好ましい化合物は、mが0であり、R4及びR’4が水素であり、B1がピペラジン−1−イル又はピペリジン−4−イルであり、そのそれぞれがオキソ及びC1〜C6アルキルから選択される、1個、2個又は3個の基で場合によっては置換されており、R1が、ハロゲンから独立に選択される1個又は2個の基で場合によってはフェニルが置換されている、フェニルメチルであり、R2及びR3が水素であり、かつRcが、ハロゲン又は−C1〜C6アルキルで場合によってはフェニルが置換されている、フェニルメチルである化合物である。
【0025】
他の実施形態では、本発明の化合物は式(Id)を有し:
【化5】
上式で、m、R1、R2、R3、R4、R’4、R”4、R'''4及びRcが、(I)に関して前に定義したものであり、B2が、R6、R6a、R’6、R’6a、R”6、R”6a、R'''6及びR'''6aから選択される、8個までの基で場合によっては置換されている、シクロアルキルである。式(Id)の好ましい化合物は、B2が、オキソ及びC1〜C6アルキルから選択される、1個、2個又は3個の基で場合によっては置換されたシクロヘキシルであり、R2及びR3が水素であり、R1が、ハロゲンから独立に選択される1個又は2個の基で場合によってはアリールが置換されている、−C1〜C3アルキル−アリールであり、かつ、Rcが、ハロゲン又は−C1〜C6アルキルで場合によってはアリールが置換されている、−C1〜C3アルキル−アリールである化合物である。式(Id)のさらに好ましい化合物は、mが0であり、R4及びR’4が水素であり、B2が、オキソ及びC1〜C6アルキルで場合によっては置換されたシクロヘキシルであり、R1が、ハロゲンから独立に選択される1個又は2個の基で場合によってはフェニルが置換されている、フェニルメチルであり、R2及びR3が水素であり、かつRcが、ハロゲン又は−C1〜C6アルキルで場合によってはフェニルが置換されている、フェニルメチルである化合物である。
【0026】
本発明はまた、式(I)の化合物及び薬剤として許容可能なその塩を治療有効量で投与することを含む、アルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせるのを助長する、軽度認知障害(MCI)の患者を治療し、MCIからADへと進行するはずの者においてはアルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせる、ダウン症候群を治療する、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療する、脳アミロイド血管障害を治療し、可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を防ぐ、パーキンソン病に随伴する前頭側頭型痴呆(FTDP)を治療する、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するための、アルツハイマー病からなる群から選択された疾患もしくは状態を有する患者、及びそのような治療を必要とする者を治療する方法、又は患者におけるそのような疾患もしくは状態を予防する方法を提供する。
【0027】
一実施形態では、この治療方法は、疾患がアルツハイマー病である場合に使用できる。
【0028】
一実施形態では、この治療方法は、アルツハイマー病の発症を防ぎ又は遅らせるのを助長し得る。
【0029】
一実施形態では、この治療方法は、疾患が軽度認知障害である場合に使用できる。
【0030】
一実施形態では、この治療方法は、疾患がダウン症候群である場合に使用できる。
【0031】
一実施形態では、この治療方法は、疾患がオランダ型遺伝性アミロイド性脳出血である場合に使用できる。
【0032】
一実施形態では、この治療方法は、疾患が脳アミロイド血管障害である場合に使用できる。
【0033】
一実施形態では、この治療方法は、疾患がFTDPである場合に使用できる。
【0034】
一実施形態では、この治療方法は、疾患が変性痴呆である場合に使用できる。
【0035】
一実施形態では、この治療方法は、疾患がびまん性レビー小体型アルツハイマー病である場合に使用できる。
【0036】
一実施形態では、この治療方法は、現存する疾患を治療することができる。
【0037】
一実施形態では、この治療方法は、疾患が発生するのを予防することができる。
【0038】
一実施形態では、この治療方法は、次の治療有効量、すなわち、経口投与では約0.1mg/日〜約1,000mg/日、非経口、舌下、鼻腔内、くも膜下投与では約0.5〜約100mg/日、デポー投与及び植込錠では約0.5mg/日〜約50mg/日、局所投与では約0.5mg/日〜約200mg/日、直腸投与では約0.5mg〜約500mgを使用することができる。
【0039】
一実施形態では、この治療方法は、次の治療有効量、すなわち、経口投与では約1mg/日〜約100mg/日、非経口投与では1日約5〜約50mgを使用することができる。
【0040】
一実施形態では、この治療方法は、約5mg/日〜約50mg/日の経口投与向け治療有効量を使用することができる。
【0041】
本発明は、式(I)の置換アミン及び薬剤として許容可能なその塩を含む薬剤組成物も含む。
【0042】
本発明はまた、式(I)の置換アミン及び薬剤として許容可能なその塩の、アルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせるのを助長する、軽度認知障害(MCI)の患者を治療し、MCIからADへと進行するはずの者においてはアルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせる、ダウン症候群を治療する、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療する、脳アミロイド血管障害を治療し、可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を防ぐ、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するための、アルツハイマー病からなる群から選択された疾患もしくは状態を有する患者、及びそのような治療を必要とする者の治療、又は患者におけるそのような疾患もしくは状態の予防に使用する医薬品の製造での使用を含む。
【0043】
一実施形態では、式(I)の置換アミンのこの使用法は、疾患がアルツハイマー病である場合に用いることができる。
【0044】
一実施形態では、式(I)の置換アミンのこの使用法は、アルツハイマー病の発症を防ぐ又は遅らせるのを助長し得る。
【0045】
一実施形態では、式(I)の置換アミンのこの使用法は、疾患が軽度認知障害である場合に用いることができる。
【0046】
一実施形態では、式(I)の置換アミンのこの使用法は、疾患がダウン症候群である場合に用いることができる。
【0047】
一実施形態では、式(I)の置換アミンのこの使用法は、疾患がオランダ型遺伝性アミロイド性脳出血である場合に用いることができる。
【0048】
一実施形態では、式(I)の置換アミンのこの使用法は、疾患が脳アミロイド血管障害である場合に用いることができる。
【0049】
一実施形態では、式(I)の置換アミンのこの使用法は、疾患が変性痴呆である場合に用いることができる。
【0050】
一実施形態では、式(I)の置換アミンのこの使用法は、疾患がびまん性レビー小体型アルツハイマー病である場合に用いることができる。
【0051】
一実施形態では、置換アミンのこの使用法は、次の酸、すなわち、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、TFA、メタンスルホン酸、CH3−(CH2)n−COOH(式中、nは0〜4)、HOOC−(CH2)n−COOH(式中、nは上で定義したとおり)、HOOC−CH=CH−COOH、及びフェニル−COOHの塩からなる群から選択された薬剤として許容可能な塩を用いる。
【0052】
本発明は、β−セクレターゼ活性を阻害し、反応混合物中で、APP−695アミノ酸アイソタイプの番号のMet596とAsp597の間の部位、又はそのアイソタイプもしくは変異体の対応する部位でのアミロイド前駆体タンパク質(APP)の切断を阻害し、細胞中でアミロイドβペプチド(Aβ)の産生を抑制し、動物においてβアミロイド斑の生成を抑制し、また脳中のβアミロイドの沈着を特徴とする疾患を治療又は予防する諸方法も含む。これらの方法はそれぞれ、治療有効量の式(I)の置換アミン及び薬剤として許容可能なその塩を投与することを含む。
【0053】
本発明は、β−セクレターゼ活性を阻害する方法であって、前記β−セクレターゼを有効阻害量の式(I)の化合物又は薬剤として許容可能なその塩に曝すことを含む方法も含む。
【0054】
この方法は、50マイクロモル未満の濃度でその酵素の活性の50%を阻害する化合物を使用することが好ましい。
【0055】
この方法は、10マイクロモル以下の濃度でその酵素の活性の50%を阻害する化合物を使用することがより好ましい。
【0056】
この方法は、1マイクロモル以下の濃度でその酵素の活性の50%を阻害する化合物を使用することがさらに好ましい。
【0057】
特定の一実施形態では、この方法は、10ナノモル以下の濃度でその酵素の活性の50%を阻害する化合物を使用する。
【0058】
一実施形態では、この方法は、前記β−セクレターゼを前記化合物にin vitroで曝すことを含む。
【0059】
一実施形態では、この方法は、前記β−セクレターゼを前記化合物に細胞中で曝すことを含む。
【0060】
一実施形態では、この方法は、動物の細胞中で前記β−セクレターゼを前記化合物に曝すことを含む。
【0061】
一実施形態では、この方法は、ヒトにおいて前記β−セクレターゼを前記化合物に曝すことを含む。
【0062】
本発明は、反応混合物中で、APP−695アミノ酸アイソタイプの番号のMet596とAsp597の間の部位、又はそのアイソタイプもしくは変異体の対応する部位でのアミロイド前駆体タンパク質(APP)の切断を阻害する方法であって、前記反応混合物を有効阻害量の式(I)の化合物又は薬剤として許容可能なその塩に曝すことを含む方法も含む。
【0063】
一実施形態では、この方法は、次の切断部位、すなわち、APP−751アイソタイプの番号のMet652とAsp653の間、APP−770アイソタイプの番号のMet671とAsp672の間、APP−695スウェーデン変異のLeu596とAsp597の間、APP−751スウェーデン変異のLeu652とAsp653の間、又はAPP−770スウェーデン変異のLeu671とAsp672の間を使用する。
【0064】
一実施形態では、この方法は、前記反応混合物をin vitroで曝す。
【0065】
一実施形態では、この方法は、前記反応混合物を細胞中で曝す。
【0066】
一実施形態では、この方法は、動物細胞中で前記反応混合物を曝す。
【0067】
一実施形態では、この方法は、ヒト細胞中で前記反応混合物を曝す。
【0068】
本発明は、細胞中でアミロイドβペプチド(Aβ)の産生を阻害する方法であって、前記細胞に有効阻害量の式(I)の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を投与することを含む方法も含む。
【0069】
一実施形態では、この方法は、動物に投与することを含む。
【0070】
一実施形態では、この方法は、ヒトに投与することを含む。
【0071】
本発明は、動物においてβアミロイド斑の生成を阻害する方法であって、前記動物に有効阻害量の式(I)の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を投与することを含む方法も含む。
【0072】
一実施形態では、この方法は、ヒトに投与することを含む。
【0073】
本発明は、脳中のβアミロイドの沈着を特徴とする疾患を治療又は予防する方法であって、患者に有効治療量の式(I)のヒドロキシエチレン化合物又は薬剤として許容可能なその塩を投与することを含む方法も含む。
【0074】
この方法は、50マイクロモル未満の濃度で酵素の活性の50%を阻害する化合物を使用することが好ましい。
【0075】
この方法は、10マイクロモル以下の濃度で酵素の活性の50%を阻害する化合物を使用することがより好ましい。
【0076】
この方法は、1マイクロモル以下の濃度で酵素の活性の50%を阻害する化合物を使用することがさらに好ましい。
【0077】
特定の実施形態では、この方法は、10ナノモル以下の濃度で酵素の活性の50%を阻害する化合物を使用する。
【0078】
一実施形態では、この方法は、約0.1〜約1000mg/日の範囲の治療量で化合物を使用する。
【0079】
一実施形態では、この方法は、約15〜約1500mg/日の範囲の治療量で化合物を使用する。
【0080】
一実施形態では、この方法は、約1〜約100mg/日の範囲の治療量で化合物を使用する。
【0081】
一実施形態では、この方法は、約5〜約50mg/日の範囲の治療量で化合物を使用する。
【0082】
一実施形態では、この方法は、前記疾患がアルツハイマー病である場合に使用することができる。
【0083】
一実施形態では、この方法は、前記疾患が軽度認知障害、ダウン症候群、又はオランダ型遺伝性アミロイド性脳出血である場合に使用することができる。
【0084】
本発明は、式(I)の化合物又は薬剤として許容可能なその塩との複合体にしたβ−セクレターゼを含む組成物も含む。
【0085】
本発明は、β−セクレターゼ複合体を生成する方法であって、前記複合体の生成に適する条件下、反応混合物中でβ−セクレターゼを式(I)の化合物又は薬剤として許容可能なその塩に曝すことを含む方法も含む。
【0086】
一実施形態では、この方法は、in vitroで曝すことを含む。
【0087】
一実施形態では、この方法は、反応混合物を細胞として使用する。
【0088】
本発明は、少なくとも1個の構成要素が、容器に封入された式Xaの化合物を含んでいる、組み立ての可能な構成要素を含むコンポーネントキットも含む。
【0089】
一実施形態では、このコンポーネントキットは、凍結乾燥された化合物と、希釈剤を含めた少なくとも1種の別の構成要素とを含む。
【0090】
本発明は、複数の容器を含み、各容器が式(I)の化合物又は薬剤として許容可能なその塩の1回分又は複数回分の単位用量を含んでいる容器キットも含む。
【0091】
一実施形態では、この容器キットは、経口送達向けにできた各容器を含み、かつ錠剤、ゲル剤、又はカプセル剤を含む。
【0092】
一実施形態では、この容器キットは、非経口送達向けにできた各容器を含み、かつデポー製品、シリンジ、アンプル、又はバイアルを含む。
【0093】
一実施形態では、この容器キットは、局所送達向けにできた各容器を含み、かつパッチ、メディパッド、軟膏、又はクリームを含む。
【0094】
本発明は、式(I)の化合物もしくは薬剤として許容可能なその塩と、抗酸化剤、抗炎症薬、γセクレターゼ阻害剤、神経栄養剤(neurotrophic agent)、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、スタチン、Aβペプチド、及び抗Aβ抗体からなる群から選択された1種又は複数の治療薬とを含む薬品キットも含む。
【0095】
本発明は、式(I)の化合物もしくは薬剤として許容可能なその塩と、不活性希釈剤もしくは可食担体とを含む組成物も含む。
【0096】
一実施形態では、この組成物は、油の担体を含む。
【0097】
本発明は、式(I)の化合物もしくは薬剤として許容可能なその塩と、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、もしくは流動促進剤(gildant)とを含む組成物も含む。
【0098】
本発明は、クリーム、軟膏、又はパッチ中に配した式(I)の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を含む組成物も含む。
【0099】
本発明は、β−セクレターゼ仲介のアミロイド前駆体タンパク質(APP)の切断を阻害するための、化合物、組成物、キット、及び方法も提供する。より詳細には、本発明の化合物、組成物、及び方法は、Aβペプチドの生成を阻害するため、病原形のAβペプチドと関連がある、任意のヒトの、又は獣医学的疾患又は状態を治療又は予防するために有効である。
【0100】
本発明の化合物、組成物、及び方法は、アルツハイマー病(AD)を有するヒトを治療するため、ADの発症の予防又は遅延を助長するため、軽度認識障害(MCI)を有する患者を治療するため、それ以外の場合MCIからADへと進行することが予想される患者のADの発症を予防し、又は遅延させるため、ダウン症候群を治療するため、オランダ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血を治療するため、脳β−アミロイド血管障害を治療し、単発性及び再発性皮質下出血などの可能性のあるその結果を予防するため、血管性変性混合型痴呆を含めた、他の変性痴呆を治療するため、パーキンソン病に伴う痴呆、進行性核上麻痺に伴う痴呆、皮質基底核変性症に伴う痴呆、及びびまん性レビー小体型ADを治療するために有用である。
【0101】
本発明の化合物は、β−セクレターゼ阻害活性を有する。本発明の化合物の阻害活性は、たとえば、本明細書に記載してあるかあるいは当分野で知られている、1つ又は複数のアッセイを使用することによって容易に実証される。
【0102】
本発明での「保護基」とは、T.W.Green及びP.G.M.Wutsの「有機化学の保護基(Protective Groups in Organic Chemistry)」John Wiley and Sons、1991年で開示のような任意の適切な有機保護基を意味する。本発明で好ましい保護基は、t−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ホルミル、トリチル、フタルイミド、トリクロロアセチル、クロロアセチル、ブロモアセチル、ヨードアセチル、4−フェニルベンジルオキシカルボニル、2−メチルベンジルオキシカルボニル、4−エトキシベンジルオキシカルボニル、4−フルオロベンジルオキシカルボニル、4−クロロベンジルオキシカルボニル、3−クロロベンジルオキシカルボニル、2−クロロベンジルオキシカルボニル、2,4−ジクロロベンジルオキシカルボニル、4−ブロモベンジルオキシカルボニル、3−ブロモベンジルオキシカルボニル、4−ニトロベンジルオキシカルボニル、4−シアノベンジルオキシカルボニル、2−(4−キセニル)イソプロポキシカルボニル、1,1−ジフェニルエタ−1−イルオキシカルボニル、1,1−ジフェニルプロパ−1−イルオキシカルボニル、2−フェニルプロパ−2−イルオキシカルボニル、2−(p−トルイル)プロパ−2−イルオキシカルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、1−メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、1−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、2−メチルシクロエキサニルオキシカルボニル、2−(4−トリイルスルホニル)エトキシカルボニル、2−(メチルスルホニル)エトキシカルボニル、2−(トリフェニルホスフィノ)エトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、2−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、1−(トリメチルシリルメチル)プロパ−1−エニルオキシカルボニル、5−ベンズイソオキサリニルメトキシカルボニル、4−アセトキシベンジルオキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、2−エチニル−2−プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキソカルボニル、4−(デシロキシル)ベンジルオキシカルボニル、イソブロロニルオキシカルボニル(isobrornyloxycarbonyl)、1−ピペリジルオキシカルボニル、炭酸9−フルオロエニルメチル、−CHCH=CH2、又はフェニル−C(=N−)−Hである。
【0103】
「アルキル」及び「C1〜C6アルキル」とは、本発明では、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、2−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2−ヘキシル、3−ヘキシル、3−メチルペンチルなど、1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。置換基(たとえばアルキル、アルコキシ、又はアルケニル基)のアルキル鎖が6炭素よりも短い又は長い場合には、たとえば「C1〜C10」が10炭素の上限を示すというように、2番目の「C」にそのように示されるものと理解される。
【0104】
「アルコキシ」及び「C1〜C6アルコキシ」とは、本発明では、たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、3−メチルペントキシなど、少なくとも1個の2価の酸素原子によって結合している1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。
【0105】
用語「ハロゲン」とは、本発明では、フッ素、臭素、塩素、及びヨウ素を意味する。
【0106】
「アルケニル」及び「C2〜C6アルケニル」とは、2〜6個の炭素原子及び1〜3個の二重結合を有する直鎖及び分枝鎖炭化水素基を意味し、たとえば、エテニル、プロペニル、1−ブタ−3−エニル、1−ペンタ−3−エニル、1−ヘキサ−5−エニルなどが含まれる。
【0107】
「アルキニル」及び「C2〜C6アルキニル」とは、2〜6個の炭素原子及び1又は2個の三重結合を有する直鎖及び分枝鎖炭化水素基を意味し、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチン−2−イルなどが含まれる。
【0108】
本発明では、用語「シクロアルキル」とは、3〜12個の炭素原子を有する飽和炭素環基を指す。シクロアルキルは、単環でも多環式縮合系でもよく、任意に二重結合を含むことができる。そのような基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが含まれる。シクロアルキル基は、本発明では、非置換であるか、又は規定のとおりに1箇所又は複数の置換可能な位置においてさまざまな基で置換されている。たとえば、そのようなシクロアルキル基は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、アミノ(C1〜C6)アルキル、モノ(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、又はジ(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキルによって任意に置換されていてよい。
【0109】
「アリール」とは、単一の環(たとえばフェニル)、複合した環(たとえばビフェニル)、又は少なくとも1個が芳香族である複合縮合環(たとえば、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、ナフチル)を有し、任意に1、2、もしくは3置換されている芳香族炭素環基を意味する。本発明の好ましいアリール基は、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラリニル、又は6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[a]シクロヘプテニルである。アリール基は、本発明では、非置換であるか、又は規定のとおりに1箇所又は複数の置換可能な位置においてさまざまな基で置換されている。たとえば、そのようなアリール基が、たとえばC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、アミノ(C1〜C6)アルキル、モノ(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、−COOH、−C(=O)O(C1〜C6アルキル)、−C(=O)NH2、−C(=O)N(モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキル)、−S(C1〜C6アルキル)、−SO2(C1〜C6アルキル)、−O−C(=O)(C1〜C6アルキル)、−NH−C(=O)−(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)−C(=O)−(C1〜C6アルキル)、−NH−SO2−(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)−SO2−(C1〜C6アルキル)、−NH−C(=O)NH2、−NH−C(=O)N(モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキル)、−NH(C1〜C6アルキル)−C(=O)−NH2又は−NH(C1〜C6アルキル)−C(=O)−N−(モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキル).
によって任意に置換されていてよい。
【0110】
「ヘテロアリール」とは、5、6、もしくは7員環の1個又は複数の芳香族環系を意味し、窒素、酸素、又は硫黄から選択された少なくとも1個かつ最高で4個のヘテロ原子を含む9〜11個の原子の縮合環系も含まれる。好ましい本発明のヘテロアリール基には、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シンノリニル、カルバゾリル、βカルボリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソオキサジニル、ベンズイソオキサジニル、ベンズオキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル−N−オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンズオキサゾリノニル、ピロリルN−オキシド、ピリミジニルN−オキシド、ピリダジニルN−オキシド、ピラジニルN−オキシド、キノリニルN−オキシド、インドリルN−オキシド、インドリニルN−オキシド、イソキノリルN−オキシド、キナゾリニルN−オキシド、キノキサリニルN−オキシド、フタラジニルN−オキシド、イミダゾリルN−オキシド、イソキサゾリルN−オキシド、オキサゾリルN−オキシド、チアゾリルN−オキソド、インドリジニルN−オキシド、インダゾリルN−オキシド、ベンゾチアゾリルN−オキシド、ベンズイミダゾリルN−オキシド、ピロリルN−オキシド、オキサジアゾリルN−オキシド、チアジアゾリルN−オキシド、トリアゾリルN−オキシド、テトラゾリルN−オキシド、ベンゾチオピラニルS−オキシド、ベンゾチオピラニルS,S−ジオキシドが含まれる。ヘテロアリール基は、本発明では、非置換であるか、又は規定のとおりに1箇所又は複数の置換可能な位置においてさまざまな基で置換されている。たとえば、このようなヘテロアリール基が、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、アミノ(C1〜C6)アルキル、モノ(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキルもしくはジ(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、−COOH、−C(=O)O(C1〜C6アルキル)、−C(=O)NH2、−C(=O)N(モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキル)、−S(C1〜C6アルキル)、−SO2(C1〜C6アルキル)、−O−C(=O)(C1〜C6アルキル)、−NH−C(=O)−(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)−C(=O)−(C1〜C6アルキル)、−NH−SO2−(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)−SO2−(C1〜C6アルキル)、−NH−C(=O)NH2、−NH−C(=O)N(モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキル)、−NH(C1〜C6アルキル)−C(=O)−NH2又は−NH(C1〜C6アルキル)−C(=O)−N−(モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキル).
によって任意に置換されていてよい。
【0111】
「複素環」、「ヘテロシクロアルキル」、又は「ヘテロシクリル」とは、4、5、6、もしくは7員環の1個又は複数の炭素環系を意味し、窒素、酸素、又は硫黄から選択された少なくとも1個かつ最高で4個のヘテロ原子を含む9〜11個の原子の縮合環系も含まれる。複素環は任意に二重結合を含んでいてもよい。好ましい本発明の複素環には、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルS−オキシド、チオモルホリニルS,S−ジオキシド、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルS,S−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニルS−オキシド、テトラヒドロチエニルS,S−ジオキシド、及びホモチオモルホリニルS−オキシドが含まれる。複素環基は、本発明では、非置換でも、規定のとおりに1箇所又は複数の置換可能な位置においてさまざまな基で置換されていてもよい。たとえば、そのような複素環基が、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6ハロアルコキシ、アミノ(C1〜C6)アルキル、モノ(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、ジ(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、又は=Oによって任意に置換されていてよい。
【0112】
合成
本発明は、アルツハイマー病の治療及び予防において有用な、置換アミン(I)である。抗アルツハイマー用の置換アミン(I)は、当業者によく知られている方法によって、当業者に知られている出発化合物から作製される。プロセスの化学は、当業者によく知られている。本発明の式(I)、(Ia)及び(Ib)の化合物を調製するための最も一般的な方法を、以下のチャートAに述べ、m、B、R1、R2、R3、R4、R’4、R”4、R'''4、R6、R’6、R”6、R'''6及びRcは、(I)に関して前に定義したものである。X2及びX3は、以下で詳細に定義する有機官能基である。
【0113】
【化6−1】
【化6−2】
【0114】
その化学は明白であり、要約すると以下のステップを含む。アミノ酸(1)出発物質をN−保護して対応する保護アミノ酸(II)を生成させるステップ、保護アミノ酸(II)とジアゾメタンの反応とその後処理で1つの炭素原子を付加することにより、対応する保護化合物(III)を生成させるステップ、保護化合物(III)の対応するアルコール(IV)への還元、対応するエポキシド(V)の形成、C−末端アミンRC−NH2(VI)を用いて、対応する保護アルコール(VII)を生成させるエポキシド(V)の開環、次いで(VII)から窒素保護基を除去して対応するアミン(VIII)を生成させ、次いで(VIII)を、式(IX)のアミド形成物質と反応させて、式(I)の抗アルツハイマー化合物を生成させる。当業者であれば、これらがすべて有機化学のよく知られている反応であることを理解するであろう。生物学的に活性がある本発明の式(I)の化学構造を知れば、当分野の化学者であれば、何ら追加情報なしに既知の出発物質から既知の方法によって、それらを調製することができよう。したがって、以下の説明は必要ではないが、本発明の化合物を作製することを望む当業者には、有用であるとみなされる。
【0115】
本発明の化合物の骨格は、ヒドロキシエチルアミン部分、−NH−CH(R)−CH(OH)−である。本発明の化合物は、文献中に開示された方法、及び当業者に知られている方法によって調製することができる。たとえば、J.Med.Chem.、36、288〜291(1992)、Tetrahedron Letters、28、5569〜5572(1987)、J.Med.Chem.、38、581〜584(1994)及びTetrahedron Letters、38、619〜620(1997)はすべて、ヒドロキシエチルアミン型化合物を調製するための方法を開示する。
【0116】
チャートAは、式(I)の化合物を調製するために本発明において使用する、一般的な方法を述べる。式(I)の抗アルツハイマー化合物は、対応するアミノ酸(1)で始めることによって調製することができる。アミノ酸(1)は当業者によく知られており、あるいは知られている化合物から、当業者によく知られている方法によって容易に調製することができる。式(I)の化合物は、少なくとも2個の鏡像異性体中心を有し、4つの鏡像異性体を与える。第1のこれらの鏡像異性体中心は、アミノ酸出発物質(1)に由来する。鏡像的に不純な混合物を生成させ、したがって所望の鏡像異性体(S)を分離しなければならないことよりはむしろ、所望の鏡像異性体(S)を工業的に得るか、あるいは生成させることが好ましい。式(I)の化合物の立体配置と同じ立体配置の、鏡像的に純粋な(S)−アミノ酸(1)で方法を開始することが好ましい。アミノ酸(1)に関しては、R1は式(I)に関して前に定義したものである。
【0117】
R1は、−(CH2)0〜1−アリール又は−(CH2)0〜1−ヘテロアリールであることが好ましい。R1は、−(CH2)−アリール又は−(CH2)0〜1−ヘテロアリールであることがより好ましい。アリールがフェニルであることがさらに好ましく、フェニルが2個の−Fで置換されていることがより一層好ましい。−F置換は3,5−ジフルオロベンジルであることがさらに好ましい。
【0118】
R1がヘテロアリール又はヘテロシクリルであるとき、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基から−(CH2)−基への結合は、利用可能な価電子を有する任意の環原子からのものであってよいが、ただし、このような結合が、帯電した核種又は不安定な価電子の形成をもたらすことはないものとする。これは、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基が、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基への新しい結合が、水素原子及びその結合を置換するように、水素で置換された親ヘテロアリール又はヘテロシクリル基の任意の環原子によって、−(CH2)−に結合することを意味する。
【0119】
プロセスの第1のステップは、当業者によく知られている方法によって、(S)アミノ酸(1)の遊離アミノ基をアミノ保護基で保護して、(S)保護アミノ酸(II)を生成させることである。アミノ保護基は、当業者によく知られている。たとえば、「有機合成における保護基(Protecting Groups in Organic Synthesis)」、John Wiley and sons、New York、N.Y.、1981、Chapter7;「有機化学における保護基(Protecting Groups in Organic Chemistry)」Plenum Press、New York、N.Y.、1973、Chapter2を参照のこと。アミノ保護基の機能は、後続の(S)−アミノ酸(1)の反応の間、遊離アミノ官能基(−NH2)を保護することであり、後続の反応のために遊離する必要性に反するように、アミノ基が反応し官能化するか、又は遊離アミノ基が反応を妨げるので、この反応は進行しないと思われる。アミノ保護基がもはや必要ではなくなると、それは当業者によく知られている方法によって除去される。当然ながらアミノ保護基は、当業者には知られているように、当業者によく知られている方法によって容易に除去可能でなければならない。
【0120】
(S)−保護アミノ酸(II)を、R2及びR3の性質に応じて2つの異なる方法によって、対応する(S)−保護化合物(III)に変形させる。R2及びR3は、式(I)に関して前に定義したものである。
【0121】
R2及びR3が共に−Hであることが好ましい。R2及びR3が同じではない場合、分子に追加的な鏡像異性体中心が加わる。R2及びR3が共に−Hであることが望ましい場合、したがって(S)−保護アミノ酸(II)を、当業者によく知られているように、ジアゾメタンと反応させ、次に式H−X1の化合物と反応させて、(S)−保護化合物(III)を生成させる。X1には−Cl、−Br、−I、−O−トシレート、−O−メシレート、−O−ノシレートがある。−X1は−Br又は−Clであることが好ましい。適切な反応条件は、エーテル、テトラヒドロフランなどだけには限られないが、これらの不活性溶媒中で反応を行うことを含む。(S)−保護アミノ酸(II)から(S)−保護化合物(III)への反応は、10分〜1日の時間、−78℃〜20〜25℃の範囲の温度で行う。1時間〜4時間の時間、−30℃〜−10℃の温度で、反応を行うことが好ましい。この方法では、1つのメチレン基を加える。
【0122】
あるいは、式(III)の(S)−保護化合物は、当分野で充分に確立されている方法に従い、最初に(S)−保護アミノ酸(II)を対応するメチル又はエチルエステルに転換して、次に式X1−C(R2)(R3)−X1の試薬、及び強金属塩基で処理することによって調製することができる。この塩基が働いて、ハロゲン−金属の交換に影響を与え、その場合交換される−X1は、塩素、臭素又はヨウ素から選択されるハロゲンである。エステル誘導体への求核付加によって、(S)−保護化合物(III)が直接与えられる。適切な塩基は、たとえばsec−ブチルリチウム、n−ブチルリチウム、及びt−ブチルリチウムを含めたアルキルリチウムだけには限られないが、これらを含む。反応は、−78℃などの低温で行うことが好ましい。適切な反応条件は、エーテル、テトラヒドロフランなどだけには限られないが、これらの不活性溶媒中で反応を行うことを含む。R2及びR3が共に水素である場合、このときX1−C(R2)(R3)−X1の例には、ジブロモメタン、ジヨードメタン、クロロヨードメタン、ブロモヨードメタン及びブロモクロロメタンがある。当業者は、この反応を行うための適切で好ましい条件を知っている。さらに、R2及び/又はR3が−Hではない場合、したがって−C(R2)(R3)−X1を(S)−保護アミノ酸(II)のエステルに加えることによって、(S)−保護化合物(III)を生成させ、追加のキラル中心が生成物に取り込まれる。ただし、R2とR3が同じではないとする。
【0123】
次いで(S)−保護化合物(III)を、ケトンを対応する第二級アルコールに還元するための、当業者によく知られている手段によって還元し、対応するアルコール(IV)を得る。(S)−保護化合物(III)を対応するアルコール(IV)に還元するための、手段及び反応条件には、たとえば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、ボラン、ジイソブチル水素化アルミニウム、及び水素化アルミニウムリチウムがある。水素化ホウ素ナトリウムが、好ましい還元剤である。還元は1時間〜3日の時間、−78℃〜使用する溶媒の還流点までの高温の範囲の温度で行う。−78℃と0℃の間で還元を行うことが好ましい。ボランを使用する場合、複合体、たとえばボラン−硫化メチル複合体、ボラン−ピペリジン複合体、又はボラン−テトラヒドロフラン複合体として、ボランを使用することができる。還元剤と反応条件の適切で好ましい組合せは、当業者に知られており、たとえば包括的な有機化学的変換(Comprehensive Organic Transformations)、VCH Publishers、1989におけるLarock、R.C.を参照のこと。(S)−保護化合物(III)を対応するアルコール(IV)に還元することによって、第2のキラル中心(R2とR3が同じではない場合は、第3のキラル中心)が生成する。(S)−保護化合物(III)を還元することによって、第2の中心に鏡像異性体の混合物、(S,R/S)−アルコール(IV)が生成する。次いでこの鏡像異性体の混合物を、選択的低温再結晶化、又はたとえば市販のキラルカラムを使用するHPLCによる、クロマトグラフィーによる分離などの、当業者に知られている手段によって分離させる。チャートAの方法の残り部分で使用する鏡像異性体は、(S,S)−アルコール(IV)である。なぜなら、この鏡像異性体が、所望の生物学的に活性がある、式(I)の抗アルツハイマー(S,R)−化合物を与えるからである。
【0124】
(S,S)−アルコール(IV)は、当業者に知られている方法によって、対応するエポキシド(V)に変形させる。(S)−(IV)中心の立体配置は、エポキシド(V)を形成する際に保たれる。好ましい方法は、塩基、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどだけには限られないがこれらから生じる水酸化物イオンとの反応によるものである。反応条件はC1〜C6アルコール溶媒を使用することを含み、エタノールが好ましい。一般的な共溶媒、たとえば酢酸エチルなどを使用することもできる。反応は−45℃〜使用するアルコールの還流温度までの範囲の温度で行う。好ましい温度範囲は−20℃と20〜25℃の間である。
【0125】
次いでエポキシド(V)を、エポキシドを開環させる当業者に知られている手段によって、適切に置換されたC−末端アミン、RC−NH2(VI)と反応させて、所望の対応する鏡像的に純粋な(S,R)−保護アルコール(VII)を生成させる。本発明の置換されたC−末端アミン、RC−NH2(VI)は、市販されているか、あるいは当業者に知られており、知られている化合物から容易に調製することができる。Rcは、式(I)に関して前に定義したものである。
【0126】
RCは、Rアリール又はRヘテロアリール又はRヘテロシクリルと縮合した、−C1〜C8アルキル、−(CH2)0〜3−(C3〜C7)シクロアルキル、−(CR12R13)0〜4−Rアリール、−(CR12R13)0〜4−Rヘテロアリール、−(CR12R13)0〜4−Rヘテロシクリル、−シクロペンチル又は−シクロヘキシル環であることが好ましい。
【0127】
RCは、Rアリール又はRヘテロアリール又はRヘテロシクリルと縮合した、−(CH2)0〜3−(C3〜C7)シクロアルキル、−(CR12R13)0〜4−Rアリール、−(CR12R13)0〜4−Rc−ヘテロアリール、−(CR12R13)0〜4−Rヘテロシクリル、−シクロペンチル又は−シクロヘキシル環であることがより好ましい。
【0128】
RCは、Rアリール又はRヘテロアリール又はRヘテロシクリルと縮合した、−(CR12R13)0〜4−Rアリール、−(CR12R13)0〜4−Rヘテロアリール、−シクロペンチル又は−シクロヘキシル環であることがより一層好ましい。
【0129】
RCは、Rアリール又はRヘテロアリール又はRヘテロシクリルと縮合した、Rアリールがフェニルである−(CR12R13)0〜4−Rアリール、−(CR12R13)0〜4−Rヘテロアリール、−シクロペンチル又は−シクロヘキシル環からなる群から選択されることがより一層好ましい。
【0130】
さらに、Rcがフェニルであるとき、それは3−位置又は3,5−位置で置換されていることが好ましい。
【0131】
エポキシド(V)を開環させるための適切な反応条件は、広範囲の一般的な不活性溶媒中で反応を行うことを含む。C1〜C6アルコール溶媒が好ましく、イソプロピルアルコールが最も好ましい。反応は、20〜25℃から使用するアルコールの還流温度までの範囲の温度で行うことができる。反応を行うための好ましい温度範囲は、50℃〜使用するアルコールの還流温度である。置換されたC−末端アミン(VI)が1−アミノ−3,5−シス−ジメチルシクロヘキシルジカルボキシレートであるとき、それは以下のように調製することが好ましい。高圧の容器内において、酢酸及びメタノール中のジメチル−5−アミノイソフタレートに、アルミナ中のロジウムを加える。この容器を379kPa(55psi)において水素で飽和させ、1週間の間振とうさせる。次いで混合物を珪藻土の厚い層を介して濾過し、メタノールで3回すすぎ、溶媒を減圧下で(熱を用いて)除去して、濃縮物を得る。この濃縮物をエーテルで粉砕し、再度濾過して所望のC−末端アミン(VI)を得る。
【0132】
置換されたC−末端アミン(VI)が1−アミノ−3,5−シス−ジメトキシシクロヘキサンであるとき、前述の一般的な手順に従い、決定的には重要でない変形を行うことが好ましいが、ただし3,5−ジメトキシアニリンで始める。
【0133】
置換されたC−末端アミン(VI)がアミノメチル基であり、そのメチル基の置換基がアリール基、たとえばNH2−CH2−Rc−アリールであり、NH2−CH2−Rc−アリールが市販されていないときは、以下のように調製することが好ましい。適切な出発物質は、(適切に置換された)アラリキル化合物である。第1のステップは、当業者に知られている方法による、アルキル置換基の臭素化であり、たとえば包括的な有機化学的変換(Comprehensive Organic Transformations)、VCH Publishers、1989、p.313におけるLarock、R.C.を参照のこと。次にハロゲン化アルキルをアジドと反応させて、アリール−(アルキル)−アジドを生成させる。最後にアジドを、水素/触媒によって対応するアミンに還元して、式NH2−CH2−Rc−アリールのC−末端アミン(VI)を得る。適切に官能化したC−末端アミン(VI)は、文献中に知られている方法により当業者によって、決定的には重要でない変形を行い、容易に調製することができる。選択される参照文献には、1)Calderwood他、Tet.Lett.,1997,38,1241、2)Ciganek、J.Org.Chem.,1992,57,4521、3)Thurkauf他、J.Med.Chem.,1990,33,1452、4)Werner他、Org.Syn.,Coll.Vol.5,273、5)J.Med.Chem.,1999,42,4193、6)Chem.Rev.1995,95,2457、7)J.Am.Chem.Soc.,1986,3150、8)Felman他、J.Med.Chem.,1992,35,1183、9)J.Am.Chem.Soc.,1970,92,3700、10)J.Med.Chem.,1997,40,2323がある。
【0134】
チャートAで使用する、カルボン酸(チャートAでは(IX)、及び以下のチャート2AではL)を調製するための1つの方法を、以下のチャート2Aに述べる。
【0135】
【化7】
【0136】
チャート2Aは、市販のハロニトリル(A)で始める、カルボン酸(IX及びL)を調製する代表的な方法を開示し、この場合X1は−F、−Cl、−Br、−I、又は−Otfであってよく、−Cl又は−Brが好ましい。ハロニトリル(A)とアミン(B)を、DMF、THF、NMP、ジオキサン、トルエンなどの溶媒と共に、溶媒の沸点までの温度に、加熱しながら攪拌させるか、あるいは、ハロニトリル(A)とアミン(B)を、溶媒の不在下で密閉された容器中で一緒に加熱して、アミノニトリル(C)を得ることが好ましい。ハロニトリル(A)をアミノニトリル(C)に転換するための他の方法は、触媒、好ましくはパラジウム触媒、及びホスフィン添加剤の存在下、塩基、好ましくはナトリウムtert−ブトキシドの存在下で、不活性溶媒、好ましくはトルエン中で、20℃〜25℃と溶媒の還流温度の間で、当業者に知られるように、ハロニトリル(A)をアミン(B)で処理することによるものである。たとえばAcc.Chem.Res.31,805,(1998)、及びAng.Chem.Int.Ed.Engl.,37,2046(1998)を参照のこと。
【0137】
本明細書で使用するアミンBは市販されているか、あるいは当業者に知られており、知られている化合物から容易に調製することができる。R及びR’は、式(I)に関して前に定義したものである。
【0138】
アミノニトリル(C)を調製するための他の方法は、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムなどのパラジウム触媒、及びホスフィン添加剤、好ましくはトリス(2−メチルフェニル)ホスフィン、及びトルエンなどの不活性溶媒の存在下で、50〜110℃の範囲の温度で、当業者に知られるように、ハロニトリル(A)を試薬(B−1)で処理することである。J.Am.Chem.Soc.116,7901(1994)、及びJ.Am.Chem.Soc.116,5969(1994)を参照のこと。次いでアミノニトリル(C)を、当業者によく知られている方法により、鉱酸又はアルカリ土類塩基を使用して加水分解して、アミン酸(D)を得る。次いでアミン酸(D)を、約20℃〜25℃と還流温度の間においてTHFなどの不活性溶媒中で、ボラン−硫化メチル複合体、ボラン−THF複合体などの形のボランを使用して、あるいはエーテル又はTHFなどのエーテル溶媒中で、水素化アルミニウムリチウムを使用することによって、アルコール(E)に還元する。次いでアルコール(E)のアルコールを、溶媒(THF、ジクロロメタン、DMF、トルエン、酢酸エチル、又はアセトニトリルなどの)中で、脱離基X2(ヨード、ブロモ、クロロ、トシレート、メシレート、ノシレートなど)に転換して、ハロゲン化物(F)を得る。ハロゲン化物(F)の脱離基X2を、THF、DMF、DMSO、NMP、アセトニトリル、酢酸エチルなどの溶媒中で、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、及びトリメチルシリルシアニドなどの試薬を使用して、ニトリルに置換し、シアン化物(G)を得る。
【0139】
カルボン酸(IX又はL)の酸基に隣接する炭素上に追加の置換基を有することを望む場合、したがってシアン化物(G)を、−78℃から20〜25℃の範囲の温度において不活性溶媒中で、アルカリ金属ジアルキルアミド(好ましくはリチウムジイソプロピルアミド)又はアルカリ金属ビス(トリアルキルシリル)アミド、次にハロゲン化物(H)で処理して、モノ置換ニトリル(I)を得る。ハロゲン化物(H)は、R4が式(I)に関して前に定義したものであるR4を含む。
【0140】
ハロゲン化物(H)は、ヨード、ブロモ、クロロ、トシレート、メシレート、ノシレートなどのX3も含む。ステップ(G)〜(I)で使用することができる不活性溶媒は、アセトニトリル、ジアルキルエーテル(好ましくはエーテル)、環状エーテル(好ましくはテトラヒドロフラン又は1,4−ジオキサン)、N,N−ジアルキルアセトアミド(好ましくはジメチルアセトアミド)、N,N−ジアルキルホルムアミド(好ましくはジメチルホルムアミド)、ジアルキルスルホキシド(好ましくはジメチルスルホキシド)、芳香族炭化水素(好ましくはベンゼン又はトルエン)、又はハロアルカン(好ましくは塩化メチレン)だけには限られないが、これらを含んでよい。
【0141】
前述の塩基を用いたモノ置換ニトリル(I)の処理、及びハロゲン化物(J)の添加によって、ジ置換ニトリル(K)を得る。ハロゲン化物(J)はR4’を含み、R4’はR4として定義し、X3は前に定義したものである。R4及びR4’が一緒に=Oであってよいことも理解されるはずである。前に論じた方法による加水分解、及び当業者によく知られている加水分解によって、カルボン酸(L)を得る。非置換のシアン化物(G)のシアノ基に隣接する炭素を除去することを望む場合、したがってシアン化物(G)を、当業者によく知られている方法により、鉱酸又はアルカリ土類塩基を使用して、カルボン酸(L)に加水分解する。
【0142】
チャート2Bは、他のカルボン酸(L)、より詳細には2−位置でRによって置換されているカルボン酸を生成させる代表的な方法を開示する。
【0143】
【化8】
【0144】
チャート2Bは、市販の4−メチル−2−置換ピリジン(A)で始める、カルボン酸(L)を調製する1つの方法を開示するものであり、この場合X1はハロゲン、好ましくは臭素である。
【0145】
4−メチル−2−置換ピリジン(A)を、20〜25℃から100℃までの範囲の温度で水及びアルコール溶媒中において、過マンガン酸カリウムを使用して、あるいはSmith and March、高等有機化学(Advanced Organic Chemistry)、Wiley、2001、p.1527−1528中に論じられた方法によって、ピリジン酸(B)に酸化する。次いでピリジン酸(B)を、ボラン−硫化メチル複合体、ボラン−THF複合体などの形のボランを使用して、あるいはエーテル及びTHFなどのエーテル溶媒中で、水素化アルミニウムリチウムを使用することによって、ピリジンアルコール(C)に還元する。次いでピリジンアルコール(C)のアルコールを、溶媒(THF、ジクロロメタン、DMF、トルエン、酢酸エチル、又はアセトニトリルなどの)中で、脱離基X2(ヨード、ブロモ、クロロ、トシレート、メシレート、ノシレート、トリフレートなど)に転換して、ハロゲン化ピリジン(D)を得る。あるいは、Smith and March、高等有機化学(Advanced Organic Chemistry)、Wiley、2001、pp.907−912中に教示されたように、4−メチル−2−置換ピリジン(A)を、N−ハロスクシンイミド及びハロゲン、好ましくはN−ブロモスクシンイミド及び臭素、及びその他などだけには限られないが、これらを含めた当業者によく知られているハロゲン化剤を使用して、ハロゲン化し、ハロゲン物(D)を得ることができる。ハロゲン化ピリジン(D)の脱離基X2を、20〜25℃から溶媒の沸点の範囲の温度で、THF、DMF、DMSO、NMP、アセトニトリル、酢酸エチルなどの溶媒中において、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、又はトリメチルシリルシアニドなどの試薬を使用して、ニトリルに置換して、シアン化ピリジン(E)を得る。不活性溶媒中において塩基ありあるいは無しで、金属触媒の存在下において、アルキルボロン酸、アルキルボロン酸エステル、又はアルキルボロキシンなどのホウ素試薬(F)を用いて、シアン化ピリジン(E)を処理することによって、アルキルピリジン(G)を得る。アルキルピリジン(G)は、R7が式(I)に関して前に定義したものであるR7を含む。
【0146】
これらの変換に適した金属触媒には、Cu(OAc)2、PdCl2(PPh3)2、NiCl2(PPh3)2などの、銅、鉛、又はニッケルの塩又はホスフィン複合体があるが、これらだけには限られない。塩基には、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属重炭酸塩、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属水素化物(好ましくは水素化ナトリウム)、アルカリ金属アルコキシド(好ましくはナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシド)、アルカリ土類金属水素化物、アルカリ金属ジアルキルアミド(好ましくはリチウムジイソプロピルアミド)、アルカリ金属ビス(トリアルキルシリル)アミド(好ましくはナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド)、トリアルキルアミン(好ましくはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミン)、又は芳香族アミン(好ましくはピリジン)があるが、これらだけには限られない。不活性溶媒には、アセトニトリル、ジアルキルエーテル(好ましくはエーテル)、環状エーテル(好ましくはテトラヒドロフラン又は1,4−ジオキサン)、N,N−ジアルキルアセトアミド(好ましくはジメチルアセトアミド)、N,N−ジアルキルホルムアミド(好ましくはジメチルホルムアミド)、ジアルキルスルホキシド(好ましくはジメチルスルホキシド)、芳香族炭化水素(好ましくはベンゼン又はトルエン)、又はハロアルカン(好ましくは塩化メチレン)だけには限られないが、これらを含んでよい。好ましい反応温度は、20〜25℃から使用する溶媒の沸点の範囲である。市販されていないボロン酸又はボロン酸エステルは、Tetrahedron、50、979〜988(1994)中に記載されたように、対応する場合によっては置換されたハロゲン化アリールから得ることができる。
【0147】
アルキルピリジン(G)は、チャート2Aで前に論じた加水分解法、及び当業者によく知られている加水分解法を使用して、カルボン酸(L)に直接転換することができる。カルボン酸(L)の酸に隣接する炭素上に追加の置換基を有することを望む場合、したがってシアン化物(G)を、−78℃から20〜25℃の範囲の温度において不活性溶媒中で、アルカリ金属ジアルキルアミド(好ましくはリチウムジイソプロピルアミド)又はアルカリ金属ビス(トリアルキルシリル)アミド、次いでR4及びX3が前のチャート2Aに記載したものであるハロゲン化物(H)で処理して、モノ置換ニトリル(I)を得る。不活性溶媒には、アセトニトリル、ジアルキルエーテル(好ましくはエーテル)、環状エーテル(好ましくはテトラヒドロフラン又は1,4−ジオキサン)、N,N−ジアルキルアセトアミド(好ましくはジメチルアセトアミド)、N,N−ジアルキルホルムアミド(好ましくはジメチルホルムアミド)、ジアルキルスルホキシド(好ましくはジメチルスルホキシド)、芳香族炭化水素(好ましくはベンゼン又はトルエン)、又はハロアルカン(好ましくは塩化メチレン)だけには限られないが、これらを含んでよい。前述の塩基を用いたモノ置換ニトリル(I)の処理、及びR4’が前のチャート2Aに記載したものであるハロゲン化物(J)の添加によって、ジ置換ニトリル(K)を得る。前に論じた方法による加水分解、及び当業者によく知られている加水分解によって、カルボン酸(L)を得る。
【0148】
Gが窒素でないとき、カルボン酸(L)を調製するための代表的な方法を、以下のチャート2Cに述べる。R6及びR6’は、式(I)に関して前に定義したものである。
【0149】
【化9−1】
【化9−2】
【0150】
チャート2Cは、市販のフェノール(A)又はアニリンフェノール(B)で始める、フェノール酸(N)を合成する1つの方法を論じるものである。フェノール(A)又はアニリンフェノール(B)のR6’は、R6と同じ成分を含む。
【0151】
市販のフェノール(A)で始めるとき、保護フェノール(C)中の保護基Rは、Green and Wutsの「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」、3rd ed.Wiley、1999、pp.246〜292中で教示された保護基などの、フェノールに適した任意の保護基から選択することができる。次いで保護フェノール(C)を、当業者に知られている方法、及びSmith and March、高等有機化学(Advanced Organic Chemistry)、Wiley、2001、pp.704〜707中に教示された方法を使用して、ルイス酸触媒の存在下において、塩素又は臭素、好ましくは臭素を使用することによって、ハロゲン化してX1を加えて、ハロゲン化物(D)を得る。
【0152】
あるいは、アニリンフェノール(B)のアニリンを、保護基で最初に保護することができ(ステップは示さず)、したがって、アニリンフェノール(B)のフェノールを異なる保護基Rで保護することができ、したがって、アニリン上の保護基を、フェノール保護基の存在下で除去することができる。オルソゴナル保護のこのような戦略は当業者に知られており、このような保護基は、Green and Wutsの「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」、3rd ed.Wiley、1999中に教示されている。したがって、アニリン保護基を除去することによって、フェノール保護アニリン(B−1)を得る。フェノール保護アニリン(B−1)を、−60℃と20〜25℃の間の温度でアセトニトリルなどの不活性溶媒中において、亜硝酸アミル又は亜硝酸ブチルなどの亜硝酸アルキルで、あるいは−60℃と20〜25℃の間の温度で硫酸水溶液などの鉱酸水溶液中において、亜硝酸ナトリウム又は亜硝酸カリウムで処理して(ステップは示さず)、次にハロゲン化物塩、好ましくは臭化カリウム塩又は臭化銅塩の形であるハロゲン化物で処理して、X1がハロゲン、好ましくは−Br又は−C1であるX1を含む、ハロゲン化物(D)を得る。
【0153】
次いで市販のフェノール(A)又はフェノールアニリン(B)の改変によって得られる、ハロゲン化物(D)を、アルキルリチウム塩基であって、酸(E)中でR'''として表されるアルキルがn−ブチル、s−ブチル、又はt−ブチルリチウムを含む塩基と、不活性溶媒、好ましくはTHF中において、−78℃〜0℃の範囲の温度で接触させ、次に乾燥二酸化炭素と接触させて、酸(E)を得る。あるいはハロゲン化物(D)を、触媒、好ましくはパラジウム触媒、好ましくは酢酸パラジウム、ホスフィン添加剤、好ましくはトリフェニルホスフィン又はビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、メタノール又はエタノールなどのアルコール、塩基、好ましくはアルカリ金属炭酸塩又はアルカリ金属重炭酸塩の存在下で、20〜25℃からトルエン、DMF、NMP、及びジメチルアセトアミドなどの不活性溶媒の還流温度の範囲の温度において、一酸化炭素で処理して、酸がエステルの形である酸(E)を得ることができる。
【0154】
次いで、その酸又はエステルの形である酸(E)を、エチルエーテル及びTHFなどのエーテル溶媒中で、水素化アルミニウムリチウムを使用することによって、アルコール(F)に還元することができ、あるいは酸(E)を、当業者によく知られている方法を使用して、その酸形に加水分解することができる。その酸形である酸(E)は、ボラン−THF複合体又はボラン−硫化メチル複合体などの形のボランを使用して、THFなどのエーテル溶媒中で、50℃から溶媒の還流温度の範囲の温度において、アルコール(F)に還元することもできる。次いでアルコール(F)のアルコールを、−30℃と50℃の間の範囲の温度において、溶媒(THF、ジクロロメタン、DMF、トルエン、酢酸エチル、又はアセトニトリルなどの)中で、脱離基X2(ヨード、ブロモ、クロロ、トシレート、メシレート、ノシレート、トリフレートなど)に転換して、ハロフェノール(G)を得る。
【0155】
ハロフェノール(G)の脱離基X2を、0℃と100℃の間の温度において、THF、DMF、DMSO、NMP、アセトニトリル、酢酸エチルなどの溶媒中で、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、及びトリメチルシリルシアニドなどの試薬を使用して、ニトリルに置換して、ニトリル(H)を得る。
【0156】
ニトリル(H)は、チャート2Aで前に論じた加水分解法、及び当業者によく知られている加水分解法によって、カルボン酸(M)に直接転換することができる。カルボン酸(M)の酸に隣接する炭素上に追加の置換基を有することを望む場合、したがってニトリル(H)を、−78℃から20〜25℃の範囲の温度において不活性溶媒中で、アルカリ金属ジアルキルアミド(好ましくはリチウムジイソプロピルアミド)又はアルカリ金属ビス(トリアルキルシリル)アミドで処理し、次にR4及びX3が前のチャート2Aに関して論じたものであるハロゲン化物(I)で処理して、モノ置換ニトリル(J)を得る。使用する不活性溶媒は、アセトニトリル、ジアルキルエーテル(好ましくはエーテル)、環状エーテル(好ましくはテトラヒドロフラン又は1,4−ジオキサン)、N,N−ジアルキルアセトアミド(好ましくはジメチルアセトアミド)、N,N−ジアルキルホルムアミド(好ましくはジメチルホルムアミド)、ジアルキルスルホキシド(好ましくはジメチルスルホキシド)、芳香族炭化水素(好ましくはベンゼン又はトルエン)、又はハロアルカン(好ましくは塩化メチレン)だけには限られないが、これらを含んでよい。
【0157】
前述の塩基を用いたモノ置換ニトリル(J)の処理、及びR4’及びX3が前のチャート2Aに関して論じたものであるハロゲン化物(K)の添加によって、ジ置換ニトリル(L)を得る。前に論じた方法による加水分解、及び当業者によく知られている加水分解によって、カルボン酸(M)を得る。Green and Wutsの「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」、3rd ed.Wiley、1999、pp.246〜292中に教示された方法だけには限られないが、これらの方法を使用して、カルボン酸(M)の保護基を除去することによって、酸(N)を得る。
【0158】
チャート2A、2B及び2Cで生成させた化合物を、チャートAによって例示される式(I)の化合物の合成において次いで使用する。
【0159】
式(I)、式(Ic)及び式(Id)の、N−(3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピル)−シクロアルキル−及びヘテロシクリル−アルキルアミド化合物を調製するための方法の例を、チャート2Aから2Eに述べ、これらは本明細書において以下にさらに詳細に記載する。スキームの目的で、R7、R8’、及びR8”は、式中のR6、R6’及びR6”に関して前に定義したものであり、かつR、R1、R2、R3及びRCは、式(I)に関して前に定義したものである。
【0160】
【化10】
【化11】
【化12】
【化13】
【化14】
【0161】
チャート3Aは、適切に保護されたオキソピペラジンから始める、オキソピペラジン部分を有する式(I)のヒドロキシエチルアミン化合物を調製するための方法を開示する。保護基がベンジルオキシカルボニルである、市販のオキソピペラジン(1)を、水素化ナトリウム及びハロゲン化アルキルなどの塩基で処理して、ピペラジン(2)を得る。保護基を除去し、ベンジルオキシカルボニル保護基に関しては、パラジウム触媒及び水素を使用して、化合物(3)を得る。化合物(3)を、α−ハロアルキルエステルを用いてアルキル化して、中間体(4)を得て、これを酸(5)に加水分解する。オキソピペラジン酸(5)は、その多くが当業者に知られているカップリング剤を使用して、アミン(6)に結合させて、式(I)を有する化合物(7)を得る。
【0162】
チャート3Bは、市販の、文献中の、あるいは容易に入手可能な保護アミノ酸誘導体から始める、オキソピペラジン部分を有する式(I)のヒドロキシエチルアミン化合物を調製するための方法を開示する(さまざまな方法を、光学活性α−アミノ酸の合成(Synthesis of Optically Active α−Amino Acids),Williams,M.Robert,1989,Pergamon Press中に見出すことができる)。市販の、文献中の、あるいは容易に入手可能なアミノ酸(8)を、ベンジルアミン、及びその多くが当業者に知られているカップリング剤で処理して、誘導体(9)を得る。中間体(9)を、水素化アルミニウムリチウムなどの還元試薬で還元して、アミン(10)を得て、これをα−ハロアルキルエステルを用いてアルキル化して(11)を得る。トリフルオロ酢酸などの酸で、(11)を処理することによって、オキソピペラジン(12)を得る。水素化ナトリウム及びハロゲン化アルキルなどの塩基で、(12)を処理することによって、オキソピペラジン(13)を得る。水素及びパラジウム触媒を用いてベンジル基を除去することによって、中間体(14)を得て、これをα−ハロアルキルエステルを用いてアルキル化して、化合物(15)を得る。(15)の加水分解によって、オキソピペラジン酸(16)を得る。その多くが当業者に知られているカップリング剤を使用して、酸(16)とアミン(6)をカップリングさせることによって、式(I)を有する所望の化合物(17)を得る。
【0163】
チャート3Cは、市販の、文献中の、あるいは容易に入手可能な保護アミノ酸誘導体から始める、ジオキソピペラジン部分を有する式(I)のヒドロキシエチルアミン化合物を調製するための方法を開示する(さまざまな方法を、光学活性α−アミノ酸の合成(Synthesis of Optically Active α−Amino Acids),Williams,M.Robert,1989,Pergamon Press中に見出すことができる)。市販の、文献中の、あるいは容易に入手可能なアミノ酸(8)を、N−ベンジルグリシンエチルエステル(18)、及びその多くが当業者に知られているカップリング剤で処理して、誘導体(19)を得る。トリフルオロ酢酸などの酸で、(19)を処理することによって、ジオキソピペラジン(20)を得る。水素化ナトリウム及びハロゲン化アルキルなどの塩基で、(20)を処理することによって、ジオキソピペラジン(21)を得る。水素及びパラジウム触媒を用いてベンジル基を除去することによって、中間体(22)を得て、これをα−ハロアルキルエステルを用いてアルキル化して、化合物(23)を得る。(23)の加水分解によって、酸(24)を得る。その多くが当業者に知られているカップリング剤を使用して、酸(24)とアミン(6)をカップリングさせることによって、式(I)を有する所望の化合物(25)を得る。
【0164】
チャート3Dは、チャート2Bの前に記載したアミン(10)から始める、ジオキソピペラジン部分を有する式(I)のヒドロキシエチルアミン化合物を調製するための方法を開示する。アミン(10)を、トリフルオロ酢酸などの酸で処理して、ジアミン(26)を得る。シュウ酸誘導体との縮合によって、ジオキソピペラジン(27)を得る。水素化ナトリウム及びハロゲン化アルキルなどの塩基で、(27)を処理することによって、ジオキソピペラジン(28)を得る。水素及びパラジウム触媒を用いてベンジル基を除去することによって、中間体(29)を得て、これをα−ハロアルキルエステルを用いてアルキル化して、化合物(30)を得る。(30)の加水分解によって、酸(31)を得る。その多くが当業者に知られているカップリング剤を使用して、酸(31)とアミン(6)をカップリングさせることによって、式(I)を有する所望の化合物(32)を得る。
【0165】
チャート3Eは、適切に保護されたオキソピペラジンから始める、ジオキソピペラジン部分を有する式(I)のヒドロキシエチルアミン化合物を調製するための方法を開示する。保護基がベンジルである、市販のジオキソピペラジン(33)を、炭酸カリウム及びハロゲン化アルキルなどの塩基で処理して、ジオキソピペラジン(34)を得る。保護基を除去して(ベンジル保護基に関しては、パラジウム触媒及び水素を使用する)、化合物(35)を得る。化合物(35)を、α−ハロアルキルエステルを用いてアルキル化し、中間体(36)を得て、これをジオキソピペラジン酸(37)に加水分解する。酸(37)は、その多くが当業者に知られているカップリング剤を使用して、アミン(6)とカップリングさせて、式(I)を有する所望の化合物(38)を得る。
【0166】
式(I)の化合物はアミンであるので、酸と反応した場合塩を形成する。該当する式(I)のアミンの中でも、薬剤として許容可能な塩が好ましい。より水に溶けやすい、安定した、かつ/又はより結晶性の高い化合物を生じるからである。薬剤として許容可能な塩とは、親化合物の活性を保持し、これを投与する対象及びこれが投与される状況に有害な又は望ましくない影響を与えないいずれかの塩である。薬剤として許容可能な塩には、無機酸の酸付加塩も有機酸の酸付加塩も含まれる。好ましい薬剤として許容可能な塩には、以下の酸、すなわち酢酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸塩、重硫酸、重酒石酸、酪酸、エデト酸カルシウム、d−カンファースルホン酸、炭酸、クロロベンゼン酸、クエン酸、エデト酸、エジシル(edisylic)酸、エストル(estolic)酸、エシル(esyl)酸、エシレン(esylic)酸、ギ酸、フマル酸、グルセプト(gluceptic)酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキサミン(hexamic)酸、ヘキシルレソルシノイン(hexylresorcinoic)酸、ヒドラバム(hydrabamic)酸、臭化水素酸、塩化水素酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチル硝酸、メチル硫酸、粘液酸、ムコン酸、ナプシル(napsylic)酸、硝酸、シュウ酸、p−ニトロメタンスルホン酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、フタル酸、ポリガラクトウロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、スルホン酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、テオクル酸、及びトルエンスルホン酸の塩が含まれる。他の許容される塩については、Int.J.Pharm.第33巻201〜217ページ(1986年)及びJ.Pharm.Sci.第66巻(1)1ページ(1977)を参照されたい。
【0167】
本発明の方法
本発明の化合物及び薬剤として許容可能なその塩は、βアミロイド斑など、βアミロイド・ペプチドという病理形態を特徴とする状態に罹患したヒト又は動物を治療し、またそのような状態の発生を防ぐ又は遅らせるのを助長するために有用である。たとえば、この化合物は、アルツハイマー病を治療する、アルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせるのを助長する、MCI(軽度認知障害)の患者を治療し、MCIからADへと進行するはずの者においてはアルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせる、ダウン症候群を治療する、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療する、脳アミロイド血管障害を治療し、可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を防ぐ、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するために有用である。本発明の化合物及び組成物は、アルツハイマー病の治療又は予防に特に有用である。このような疾患を治療又は予防する場合、本発明の化合物は、個別に使用しても、患者にとって最適となるように併用してもよい。
【0168】
本明細書では、用語「治療」は、少なくとも仮に疾患が診断されたヒトにおいて本発明の化合物を使用できることを意味する。本発明の化合物は、疾患の進行を遅らせ、又は遅くし、それによって個体の生存期間をより有意義なものにする。
【0169】
用語「予防」は、本発明の化合物が、投与の時点では疾患の可能性があると診断されていないが、疾患の発症、又は疾患のリスクの増大が普通に予想される患者に投与する場合に有用となることを意味する。本発明の化合物は、疾患症状の発症を遅くし、疾患の発生を遅らせ、又は個体の疾患の発症をともかく予防する。予防には、年齢、家族歴、遺伝子もしくは染色体異常のため、かつ/又は知られているAPP遺伝子変異や、脳組織もしくは体液中のAPP切断産物など、疾患に対する1種又は複数の生物学的標識形質の存在のために疾患の素因があると考えられる個体に、本発明の化合物を投与することも含まれる。
【0170】
上記の疾患の治療又は予防では、本発明の化合物を治療有効量投与する。治療有効量は、当分野の技術者に知られているように、使用するその化合物及び投与経路に応じてさまざまである。
【0171】
上記の状態のいずれかが診断されている患者の治療では、医師は、本発明の化合物を直ちに投与し、必要なだけ無期限に投与を続けてよい。アルツハイマー病であると診断されていないが、アルツハイマー病のリスクが有意にあると考えられる患者の治療では、医師は、好ましくは、患者が加齢に伴う記憶又は認知能力の問題など、初期のアルツハイマー予備症状を覚えたときに治療を開始すべきである。さらに、アルツハイマー病の前兆となるAPOE4や他の生物学的兆候など、遺伝的標識形質の検出によって、アルツハイマー病発症のリスクがあると確定される患者も存在する。そのような状況では、患者に疾患の症状がなくても、本発明の化合物の投与を症状が現れる前に開始してよく、疾患の発生を予防又は延引するために投与を無期限に続けてよい。
【0172】
剤形及び量
本発明の化合物は、経口、非経口、(IV、IM、デポーIM、SQ、及びデポーSQ)、舌下、鼻腔内(吸入)、くも膜下、局所、又は直腸投与することができる。当分野の技術者に知られている剤形は、本発明の化合物の送達に適している。
【0173】
本発明の化合物を治療有効量含む組成物を提供する。化合物は、経口投与用の錠剤、カプセル剤、もしくはエリキシル剤、又は非経口投与用の無菌溶液もしくは懸濁液など、適切な医薬製剤に処方することが好ましい。通常、当技術分野でよく知られている技術及び手順を使用して、上記で述べた化合物を薬剤組成物へと処方する。
【0174】
容認されている製薬の慣行によって、本発明の化合物もしくは化合物の混合物又は生理的に許容される塩もしくはエステル約1〜500mgを、生理的に許容される溶剤、担体、添加剤、賦形剤、保存剤、安定剤、着香剤などと共に、求められる剤形単位の形で配合する。このような組成物又は製剤中の活性物質量は、指示範囲内の適切な用量が得られる量である。組成物は、剤形単位中に処方され、各用量が活性成分を約2〜約100mg、より好ましくは約10〜約30mg含有していることが好ましい。用語「単位剤形」とは、ヒトの対象者及び他の哺乳動物に適する投与単位として物理的に分離した単位であって、各単位が適切な薬剤用賦形剤と共同して所望の治療効果を生じるように計算された予め決定された量の活性物質を含有するものを指す。
【0175】
組成物を調製するには、本発明の1種又は複数の化合物と薬剤として許容可能で適切な担体を混合する。化合物を混合又は添加する際、得られる混合物は、溶液、懸濁液、乳濁液などとしてよい。リポソーム懸濁液も薬剤として許容可能な担体として適切であるといえる。これらは、当分野の技術者に知られている方法に従って調製してよい。得られる混合物の形状は、目的の投与方式、及び選択された担体又は溶剤中での化合物の溶解性を含むいくつかの要因に応じて決める。有効濃度は、治療する疾患、障害、又は状態の少なくとも1種の症状を軽減又は改善するのに十分なものであり、経験的に決定してよい。
【0176】
本明細書で提示する化合物の投与に適する薬剤用担体又は溶剤には、ある投与方式に適することが当分野の技術者に知られている何らかの担体が含まれる。活性材料はその上、所望の作用を弱めない他の活性材料、又は所望の作用を補うもしくは別の作用を有する材料と混合することもできる。化合物は、組成物中に1種だけの薬剤活性成分として処方してもよく、他の活性材料と合わせてもよい。
【0177】
化合物の溶解性が不十分である場合、可溶化する方法を利用してよい。そのような方法は知られており、これには、それだけに限らないが、ジメチルスルホキシド(DMSO)など、共溶媒を使用すること、Tween(登録商標)など、界面活性剤を使用すること、及び水性重炭酸塩ナトリウムに溶解させることが含まれる。有効な薬剤組成物を処方するために、塩やプロドラッグなど、化合物の誘導体を使用してもよい。
【0178】
化合物濃度は、化合物の投与目的である障害の少なくとも1種の症状を軽減又は改善する投与量の送達に有効なものである。通常、組成物は1回投与用に処方される。
【0179】
本発明の化合物は、徐放性の処方やコーティングなど、体からの急速な排泄を防ぐ担体と共に調製してよい。そのような担体には、それだけに限らないが、マイクロカプセル化送達系など、徐放製剤が含まれる。活性化合物は、治療する患者への望ましくない副作用がない状態で治療上有用な作用を発揮するのに十分な量の薬剤として許容可能な担体中に含まれる。治療上有効な濃度は、知られているin vitro及びin vivoモデル系で、治療する障害について化合物を試験することによって、経験的に決定してよい。
【0180】
本発明の化合物及び組成物は、複数回又は1回分の容器に封入することができる。封入された化合物及び組成物は、たとえば、組み立てて使用できる構成要素を含むキットの形で提供できる。たとえば、凍結乾燥した形の化合物阻害剤と適切な希釈剤を、使用前に合わせるために別々の成分として提供してよい。同時投与用のキットは、化合物阻害剤及び第2の治療薬を含んでいてよい。阻害剤及び第2の治療薬を別々の構成要素として提供してもよい。キットは、複数の容器を含み、各容器が本発明の化合物の1又は複数単位分を収容していてよい。容器は、それだけに限らないが、経口投与では錠剤、ゲルカプセル剤、徐放カプセル剤など、非経口投与ではデポー製品、充填済シリンジ、アンプル、バイアルなど、局所投与ではパッチ、メディパッド、クリームなどを含む所望の投与方式に適合していることが好ましい。
【0181】
薬物組成物中の活性化合物濃度は、活性化合物の吸収率、不活性化率、排泄率、投与スケジュール、及び投与量、並びに当分野の技術者に知られている他の要因に応じて決まる。
【0182】
活性成分は、一度に投与しても、数回分に小分けして、時間間隔をおいて投与してもよい。厳密な用量及び治療期間は、治療する疾患に応じて変わるものであり、知られている試験プロトコルを使用して経験的に、あるいはin vivo又はin vitro試験データからの補外によって決定してよいことは理解されよう。濃度及び用量の値は、緩和すべき状態の重症度によっても変わり得ることを留意されたい。さらに、時間の経過と共に、各個の必要度、及びこの組成物の投与を管理又は監督する者による専門的判断に従い、特定の投与レジメンを、あるいずれかの対象向けに調整すべきであること、並びに本明細書で述べる濃度範囲は例に過ぎず、特許請求の範囲に記載の組成物の範囲又は実施を限定するものでないことも理解されたい。
【0183】
経口投与が望ましい場合、化合物は、それを胃の酸性環境から守る組成物の形で提供すべきである。たとえば、胃ではその完全性を維持し、腸で活性化合物を放出する腸溶コーティング中に組成物を処方することができる。組成物を制酸剤又はそのような他の成分と組み合わせて処方してもよい。
【0184】
経口組成物は、一般に不活性希釈剤又は可食担体を含んでおり、錠剤に圧縮し、又はゼラチン・カプセルに封入してよい。経口で治療的に投与する目的では、活性化合物に添加剤を混ぜ、錠剤、カプセル剤、又はトローチ剤の形で使用することができる。組成物の成分として、薬剤として適合する結合剤及び補助材料を含んでいてもよい。
【0185】
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の材料、すなわち、それだけに限らないが、トラガカント・ゴム、アカシア、トウモロコシデンプン、ゼラチンなど、結合剤;微結晶性セルロース、デンプン、ラクトースなど、賦形剤;それだけに限らないが、アルギン酸やトウモロコシデンプンなど、崩壊剤;それだけに限らないが、ステアリン酸マグネシウムなど、滑沢剤;それだけに限らないが、コロイド状二酸化ケイ素など、流動促進剤(gildant);スクロースやサッカリンなど、甘味剤;及びペパーミント、サリチル酸メチル、果実香料など、着香剤;並びに性質が類似の化合物のいずれかを含有してよい。
【0186】
単位剤形がカプセル剤である場合、上記のタイプの材料に加えて、脂肪油などの液体担体も含有してよい。さらに、剤形単位は、剤形の物理的形状を改変する他のさまざまな材料、たとえば、糖衣及び他の腸溶性薬品類も含んでよい。化合物は、エリキシル、懸濁液、シロップ、カシェ剤、チューインガムなどの成分として投与することもできる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤及びある種の保存剤としてのスクロース、色素及び着色剤、着香剤を含んでよい。
【0187】
活性材料は、所望の作用を弱めない他の活性材料又は所望の作用を補う材料と混合することもできる。
【0188】
非経口、皮内、皮下、又は局所投与に使用する溶液又は懸濁液は、以下の成分、すなわち、注射用水、食塩水、不揮発性油など、無菌希釈剤、ゴマ油、ヤシ油、ラッカセイ油、綿実油など、天然の植物油、又はオレイン酸エチルなど、合成脂肪溶剤;ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒;ベンジルアルコールやメチルパラベンなど、抗菌剤;アスコルビン酸や亜硫酸水素ナトリウムなど、抗酸化剤;エチレンジアミン四酢酸(EDTA)など、キレート剤;酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩など、緩衝剤;及び塩化ナトリウムやデキストロースなど、浸透圧調整剤のいずれかを含んでよい。非経口製剤は、ガラス又はプラスチック製又は他の適切な材料製のアンプル、使い捨てシリンジ、又は複数回分のバイアルに封入することができる。必要に応じて、緩衝剤、保存剤、抗酸化剤などを混ぜてよい。
【0189】
静脈内投与する場合、適切な担体には、塩水、リン酸緩衝食塩水(PBS)、並びにグルコース、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、これらの混合物など、増粘剤及び可溶化剤を含む溶液が含まれる。組織を標的とするリポソームを含むリポソーム懸濁液も薬剤として許容可能な担体として適切であるといえる。これらは、たとえば、米国特許第4,522,811号に記載されているような知られている方法に従って調製してよい。
【0190】
活性化合物は、徐放性の処方やコーティングなど、化合物が体から急速に排泄されるのを防ぐ担体と共に調製してよい。そのような担体には、それだけに限らないが、植込剤やマイクロカプセル化送達系などの徐放製剤、及びコラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸など、生分解性、生体適合性ポリマーが含まれる。このような処方の調製方法は、当分野の技術者に知られている。
【0191】
本発明の化合物は、経口、非経口(IV、IM、デポーIM、SQ、及びデポーSQ)、舌下、鼻腔内(吸入)、くも膜下、局所、又は直腸投与することができる。当分野の技術者に知られている剤形は、本発明の化合物の送達に適している。
【0192】
本発明の化合物は、経腸的又は非経口的に投与してよい。本発明の化合物は、経口投与する場合、当分野の技術者によく知られているような通常の経口投与用剤形で投与することができる。このような剤形には、通常の固体単位剤形である錠剤及びカプセル剤、並びに溶液、懸濁液、エリキシルなど、液体剤形が含まれる。固体剤形を使用する場合、本発明の化合物の投与が1日1回又は2回だけで済むように、徐放タイプのものにすることが好ましい。
【0193】
患者への経口用剤形の投与は、1日に1回、2回、3回、又は4回である。本発明の化合物は、1日に3回又はより少ない回数、より好ましくは1日に1回又は2回投与することが好ましい。したがって、本発明の化合物は、経口用剤形で投与することが好ましい。どんな経口用剤形を使用するにしても、それが本発明の化合物を胃の酸性環境から守るように設計されていることが好ましい。腸溶コーティングされた錠剤は、当分野の技術者によく知られている。さらに、それぞれをコーティングして胃の酸から保護した小球を充填したカプセル剤も、当分野の技術者によく知られている。
【0194】
経口投与する場合、β−セクレターゼ活性を阻害し、Aβ産生を抑制し、Aβ沈着を抑制し、又はADを治療もしくは予防するのに治療的に有効な投与量は、約0.1mg/日〜約1,000mg/日である。経口での用量が約1mg/日〜約100mg/日であることが好ましい。経口での用量が約5mg/日〜約50mg/日であることがより好ましい。患者は同じ用量から始めてよいが、その用量は、患者の状態が変化するにつれて時間の経過と共に変動することが理解されよう。
【0195】
また本発明の化合物は、ナノ結晶分散処方の形で送達すると有利である。そのような処方の調製は、たとえば、米国特許第5,145,684号に記載されている。米国特許第6,045,829号には、HIVプロテアーゼ阻害剤のナノ結晶分散系及びその使用方法が記載されている。ナノ結晶性処方は、通常、薬物化合物の生物学的利用能をより高くする。
【0196】
本発明の化合物は、非経口的に、たとえば、IV、IM、デポーIM、SC、又はデポーSCによって投与できる。非経口投与する場合、約0.5〜約100mg/日、好ましくは約5〜約50mgの治療有効量を毎日送達すべきである。デポー製剤が1カ月に1度又は2週間に1度注射に使用される場合、投与量は、約0.5mg/日〜約50mg/日とする、又は毎月の投与量を約15mg〜約1,500mgとすべきである。アルツハイマー病の患者は、ある程度健忘症であるので、非経口剤形がデポー製剤であることが好ましい。
【0197】
本発明の化合物は、舌下投与することができる。本発明の化合物は、舌下で与える場合、1日に1〜4回、IM投与について上記で述べた量を与えるべきである。
【0198】
本発明の化合物は、鼻腔内投与することができる。この経路で与える場合の適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、鼻内噴霧器又は乾燥粉末である。本発明の化合物の鼻腔内投与向け投与量は、上記でTM投与について述べた量である。
【0199】
本発明の化合物は、くも膜下投与することができる。この経路で与える場合の適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、非経口剤形とすることができる。本発明の化合物のくも膜下投与向け投与量は、上記でIM投与について述べた量である。
【0200】
本発明の化合物は、局所投与することができる。この経路で与える場合の適切な剤形は、クリーム、軟膏、又はパッチである。本発明の化合物の投与すべき量を考慮すると、パッチが好ましい。局所投与する場合の投与量は、約0.5mg/日〜約200mg/日である。パッチによって送達できる量は限られるので、2個以上のパッチを使用してよい。当分野の技術者に知られているように、パッチの数及び大きさは重要でなく、重要なのは本発明の化合物が治療有効量だけ送達されることである。本発明の化合物は、当分野の技術者に知られているように、坐剤によって直腸投与することができる。坐剤によって投与する場合の治療有効量は、約0.5mg〜約500mgである。
【0201】
本発明の化合物は、当分野の技術者に知られているように、植込錠によって投与することができる。本発明の化合物を植込錠によって投与する場合の治療有効量は、上記でデポー投与について述べた量である。
【0202】
本明細書での発明は、本発明の新規な化合物及び本発明の化合物を使用する新規な方法である。当分野の技術者には、本発明の特定の化合物及び所望の剤形を考えて、当該の剤形を調製し、投与する方法がわかるはずである。
【0203】
MCI(軽度認知障害)を伴う疾患を予防し、又はそれに罹患した患者を治療し、MCIからADへと進行するはずの者においてはアルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせる、ダウン症候群を治療する又は予防する、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療する、脳アミロイド血管障害を治療し、可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を防ぐ、血管と変性に由来する混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するためにも、本発明の各化合物は、上記と同じ投与スケジュールで、同じ製薬上の剤形を使用して、かつ同じ投与経路によって同じ方式で使用される。
【0204】
本発明の各化合物は、互いに組み合わせ、あるいは上記で挙げた状態を治療もしくは予防するために使用される他の治療薬又は手法と併せて使用することができる。そのような薬品又は手法には、タクリン(COGNEX(登録商標)として市販されている、テトラヒドロアミノアクリジン)、(アリセプト(登録商標)として市販されている)塩酸ドネペジル、及び(エクセロン(登録商標)として市販されている)リバスチグミンなど、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤;γセクレターゼ阻害剤;シクロオキシゲナーゼII阻害剤など、抗炎症薬;ビタミンEやギンコリドなど、抗酸化剤;たとえば、Aβペプチドでの免疫化や抗Aβペプチド抗体の投与など、免疫学的手法;スタチン;及びセレブロリジン(Cerebrolysin(登録商標))、AIT−082(EmilieuのArch.Neurol.第57巻454ページ、2000年)、他の将来の向神経薬など、直接又は間接的な向神経薬が含まれる。
【0205】
さらに、本発明の化合物は、P−糖タンパク質(P−gp)阻害剤と併用することもできる。P−gp阻害剤の使用は、当分野の技術者に知られている。たとえば、Cancer Research、第53巻、4595〜4602ページ(1993年);Clin.Cancer Res.、第2巻、7〜12ページ(1996年);Cancer Research、第56巻、4171〜4179ページ(1996年);国際公開WO99/64001;及びWO01/10387を参照されたい。重要なのは、P−gp阻害剤の血中濃度が、P−gpによる本発明の化合物の脳血中濃度の低下を阻止する際にその効果が発揮される程度であることである。そのため、P−gp阻害剤及び本発明の化合物は、同じもしくは異なる投与経路によって同時に投与することも、又は別の時間に投与することもできる。投与の時間ではなく、P−gp阻害剤の血中濃度が有効であることが重要である。
【0206】
適切なP−gp阻害剤には、シクロスポリンA、ベラパミル、タモキシフェン、キニジン、ビタミンE−TGPS、リトナビル、酢酸メゲステロール、プロゲステロン、ラパマイシン、10,11−メタノジベンゾスベラン(10,11−methanodibenzosuberane)、フェノチアジン、GF120918などのアクリジン誘導体、FK506、VX−710、LY335979、PSC−833、GF102,918及び他のステロイドが含まれる。追加の薬品が同じ機能を有することが判明するようになり、それも有用であるとみなすことは理解されよう。
【0207】
P−gp阻害剤は、経口、非経口、(IV、IM、IM−デポー、SQ、SQ−デポー)、局所、舌下、直腸、鼻腔内、及びくも膜下投与、及び植込錠によって投与することができる。
【0208】
治療有効量のP−gp阻害剤は、約0.1〜約300mg/kg/日、好ましくは1日約0.1〜約150mg/kgである。患者はある用量から開始されるにしても、その用量は、患者の状態が変化するにつれて時間と共にさまざまに変えなければならないであろうと理解される。
【0209】
P−gp阻害剤は、経口投与する場合には、当分野の技術者に知られているように、経口投与向けの通常の剤形にして投与することができる。そのような剤形には、錠剤及びカプセル剤の通常の固体単位剤形、並びに溶液、懸濁液、エリキシルなどの液体剤形が含まれる。固体剤形を使用する場合には、P−gp阻害剤を1日1回又は2回しか投与しなくて済むように徐放型の剤形とすることが好ましい。経口用剤形は、患者に1日1回から4回投与する。P−gp阻害剤は、1日に3回又はそれよりも少なく投与することが好ましく、1日に1回又は2回がより好ましい。したがって、P−gp阻害剤は、固体剤形にして投与することが好ましく、さらに、固体剤形は、1日1回又は2回の投与を可能にする徐放形態とすることが好ましい。胃の酸性環境からP−gp阻害剤を保護するように設計された剤形ならどんなものを使用することも好ましい。腸溶コーティングを施された錠剤は、当分野の技術者によく知られている。さらに、酸性の胃から保護されるように各々がコーティングされた小球を充填したカプセル剤も、当分野の技術者によく知られている。
【0210】
さらに、P−gp阻害剤は、非経口的に投与することもできる。非経口的に投与する場合には、この阻害剤は、IV、IM、デポーIM、SQ、又はデポーSQ投与することができる。
【0211】
P−gp阻害剤は、舌下投与することもできる。舌下投与する場合には、P−gp阻害剤は、IM投与と同じ量を1日に1回から4回投与すべきである。
【0212】
P−gp阻害剤は、鼻腔内投与することもできる。この投与経路によって投与する場合には、適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、点鼻用のスプレー又は乾燥粉末である。P−gp阻害剤を鼻腔内投与するための投与量は、IM投与と同じである。
【0213】
P−gp阻害剤は、くも膜下投与することもできる。この投与経路によって投与する場合には、適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、非経口剤形とすることができる。
【0214】
P−gp阻害剤は、局所投与することもできる。この投与経路によって投与する場合には、適切な剤形は、クリーム、軟膏、又はパッチである。投与する必要のあるP−gp阻害剤量を理由としてパッチが好ましい。しかし、パッチによって送達できる量は限られている。したがって、2個以上のパッチが必要になることもある。当分野の技術者に知られているように、パッチの数及び大きさは重要でなく、治療有効量のP−gp阻害剤が送達されることが重要である。
【0215】
P−gp阻害剤は、当分野の技術者に知られているように、座薬によって直腸投与することもできる。
【0216】
P−gp阻害剤は、当分野の技術者に知られているように、植込錠によって投与することもできる。
【0217】
P−gp阻害剤を投与する投与経路についても剤形についても新規性はない。特定のP−gp阻害剤及び所望の剤形の場合について、当分野の技術者ならば、P−gp阻害剤に適する剤形をどのように製剤するかがわかるはずである。
【0218】
当分野の技術者には、厳密な投与量及び投与頻度が、本発明のその投与化合物、治療するその状態、治療する状態の重症度、その患者の年齢、体重、体調全般、及び個体が受け得る他の投薬に応じて変わることがわかるはずであり、同様に、投与を行う当分野に通じた医師にもよく知られているはずである。
【0219】
APP切断の阻害
本発明の化合物は、APP695アイソフォームもしくはその変異体の番号のMet595とAsp596の間、又はAPP751やAPP770など、異なるアイソフォームもしくはその変異体の対応する部位(「β−セクレターゼ部位」と呼ぶこともある)でのAPPの切断を阻害する。特定の理論に拘泥しないが、β−セクレターゼ活性の抑制によってβアミロイド・ペプチド(Aβ)の産生が抑制されると考えられている。β−セクレターゼ切断部位での切断をもたらすのに通常は十分である条件下、β−セクレターゼ酵素存在下でのAPP基質の切断を阻害化合物の存在下で分析する、さまざまな阻害アッセイの1つで阻害活性が実証されている。未処理又は不活性対照と比較した、APPのβ−セクレターゼ切断部位での切断の減少は、阻害活性と関連している。本発明の化合物阻害剤の効力を証明するのに使用できるアッセイ系は、知られている。代表的なアッセイ系は、たとえば、米国特許第5,942,400号、同第744,346号、並びに以下の実施例に記載されている。
【0220】
天然、変異、かつ/又は合成APP基質、天然、変異、かつ/又は合成酵素、及び試験化合物を使用して、in vitro又はin vivoでのβ−セクレターゼ酵素活性及びAβ産生を分析できる。この分析では、天然、変異、かつ/又は合成APP及び酵素を発現する一次細胞又は二次細胞、天然のAPP及び酵素を発現する動物モデルを要件としてもよく、この基質及び酵素を発現するトランスジェニック動物モデルを利用してもよい。酵素活性は、たとえば、イムノアッセイ、蛍光定量アッセイ、色素生産性アッセイ、HPLC、又は他の検出手段によって1種又は複数の切断産物を分析して検出できる。反応系中のβ−セクレターゼを媒介とする切断が阻害化合物なしで観察され、測定される対照と比較したときに、生成するβ−セクレターゼ切断産物量を低減させる能力のあったものを、阻害化合物として判定する。
【0221】
β−セクレターゼ
さまざまな形のβ−セクレターゼ酵素が知られており、酵素活性アッセイ及び酵素活性阻害に利用可能かつ有用である。これらには、天然、組換え型、及び合成の形の酵素が含まれる。ヒトβ−セクレターゼは、β部位APP切断酵素(BACE)、Asp2、及びマメプシン2として知られており、たとえば、米国特許第5,744,346号、公告されたPCT特許出願WO98/22597、WO00/03819、WO01/23533、及びWO00/17369、並びに文献での公告(Hussain等のMol.Cell.Neurosci.第14巻419〜427ページ、1999年;Vassar等のScience第286巻735〜741ページ、1999年;Yan等のNature第402巻533〜537ページ、1999年;Sinha等のNature第40巻537〜540ページ、1999年;及びLin等のPNAS USA第97巻1456〜1460ページ、2000年)で特性が述べられている。合成の形の酵素も記載されている(WO98/22597及びWO00/17369)。β−セクレターゼは、ヒト脳組織から抽出、精製することができ、細胞中、たとえば、組換え型酵素を発現する哺乳類細胞中で製造することもできる。
【0222】
好ましい化合物は、50マイクロモルより低い濃度、好ましくは10マイクロモル以下、より好ましくは1マイクロモル以下、最も好ましくは10ナノモル以下の濃度で、β−セクレターゼ酵素活性を50%阻害するのに有効である。
【0223】
APP基質
β−セクレターゼを媒介とするAPP切断の阻害を証明するアッセイでは、Kang等のNature第325巻733〜6ページ、1987年に記載されている695アミノ酸「正常」アイソタイプ、Kitaguchi等のNature第331巻530〜532ページ、1981年に記載されている770アミノ酸アイソタイプ、及びスウェーデン変異体(KM670−1NL)(APP−SW)、ロンドン変異体(V7176F)、その他などの変異体を含む、知られている形のAPPのいずれかを利用できる。知られている種々の突然変異体の検討には、たとえば、米国特許第5,766,846号、またHardyのNature Genet.第1巻233〜234ページ、1992年を参照されたい。それ以外の有用な基質には、たとえばWO00/17369に開示されている二塩基性アミノ酸修飾体のAPP−KK、APP断片及びβ−セクレターゼ切断部位を含む合成ペプチド、野生型(WT)又は、たとえば米国特許第5,942,400号及びWO00/03819に記載の突然変異型、たとえばSWが含まれる。
【0224】
APP基質は、APPのβ−セクレターゼ切断部位(KM−DA又はNL−DA)、たとえば、完全なAPPペプチドもしくは変異体、APP断片、組換え型もしくは合成APP、又は融合ペプチドを含む。融合ペプチドは、酵素アッセイに有用な部分を有する、たとえば、単離及び/又は検出特性を有するペプチドと融合したβ−セクレターゼ切断部位を含むことが好ましい。そのような部位としては、例えば、抗原結合用抗体エピトープ、標識部分、もしくは他の検出部分、結合基質などがある。
【0225】
抗体
産物のAPP切断特性は、たとえば、Pirttila等のNeuro.Lett.第249巻21〜4ページ、1999年、及び米国特許第5,612,486号に記載されているさまざまな抗体を使用するイムノアッセイによって測定できる。Aβの検出に有用な抗体には、たとえば、Aβペプチドのアミノ酸1〜16上のエピトープを特異的に認識する単クローン性抗体6E10(Senetek、ミズーリ州セントルイス);それぞれヒトAβ1〜40及び1〜42に特異的な抗体162及び164(New York State Institute for Basic Research、ニューヨーク市スタッテンアイランド);及びβアミロイド・ペプチドの接合区域、すなわち残基16と残基17の間の部位を認識する、米国特許第5,593,846号に記載の抗体が含まれる。米国特許第5,604,102号及び同第5,721,130号に記載されているように、APP残基591〜596の合成ペプチドに対して出現した抗体、及びスウェーデン変異体の590〜596に対して出現したSW192抗体も、APP及びその切断産物のイムノアッセイに有用である。
【0226】
アッセイ系
β−セクレターゼ切断部位でのAPP切断を定量するアッセイは、当技術分野でよく知られている。アッセイの例は、たとえば、米国特許第5,744,346号及び同第5,942,400号に記載されており、以下の実施例でも述べる。
【0227】
細胞未使用アッセイ
本発明の化合物の阻害活性を証明するために使用できるアッセイの例は、たとえば、WO00/17369、WO00/03819、及び米国特許第5,942,400号及び同第5,744,346号に記載されている。そのようなアッセイは、細胞未使用でインキュベートする形で、あるいはβ−セクレターゼ発現細胞及びβ−セクレターゼ切断部位含有APP基質を使用して、細胞をインキュベートする形で実施できる。
【0228】
酵素の切断活性に適するインキュベート条件下、β−セクレターゼ酵素、その断片、又はβ−セクレターゼ活性を有し、APPのβ−セクレターゼ切断部位の切断に有効な合成もしくは組換え型ポリペプチド変異体の存在下、APPβ−セクレターゼ切断部位含有APP基質、たとえば、完全APPもしくは変異体、APP断片、又はアミノ酸配列KM−DA又はNL−DAを含む組換え型もしくは合成APP基質をインキュベートする。適切な基質は、任意に、誘導体を含むが、これらは基質ペプチドとペプチドもしくはそのβ−セクレターゼ切断産物を精製もしくは検出しやすくするのに有用な修飾物とを含む融合タンパク質又は融合ペプチドとされる。有用な修飾には、抗体結合のための知られている抗原エピトープの挿入、標識又は検出可能部分の結合、結合性基質の結合などが含まれる。
【0229】
細胞未使用in vitroアッセイのための適切なインキュベート条件には、たとえば、pH4〜7付近かつ約37℃の水溶液中、基質を約200ナノモル〜10マイクロモル、酵素を10〜200ピコモル、及び阻害化合物を約0.1ナノモル〜10マイクロモルとし、時間を約10分間〜3時間とすることが含まれる。このようなインキュベート条件は単に例に過ぎず、特定のアッセイ成分及び/又は所望の測定系の要件に応じて変更できる。特定のアッセイ成分向けにインキュベート条件を最適化するなら、使用する特定のβ−セクレターゼ酵素及びその最適pH、アッセイで使用するかもしれない追加の酵素及び/又は標識などについて考えるべきである。そのような最適化は、決まりきったものであり、大袈裟な実験は必要ない。
【0230】
有用なアッセイの1つでは、マルトース結合タンパク質(MBP)とAPP−SWのC末端125アミノ酸が融合した融合ペプチドが利用される。MBPタンパク質は、抗MBP捕捉抗体によってアッセイ基質上で捕捉される。β−セクレターゼの存在下、捕捉された融合タンパク質をインキュベートすると、基質のβ−セクレターゼ切断部位が切断される。切断活性は、たとえば、切断産物のイムノアッセイによって分析できる。このようなイムノアッセイの1つでは、たとえば、抗体SW192を使用して、切断された融合タンパク質のカルボキシ末端を露出した独特なエピトープが検出される。このアッセイは、たとえば、米国特許第5,942,400号に記載されている。
【0231】
細胞アッセイ
β−セクレターゼ活性及び/又はAβを遊離させるAPPプロセシングの分析には、非常に多くの細胞系アッセイが使用できる。細胞内、かつ本発明の化合物阻害剤の存在下又は不在下、APP基質にβ−セクレターゼ酵素を接触さることによって、この化合物のβ−セクレターゼ阻害活性を実証することができる。有用な阻害化合物の存在下でのアッセイによって、酵素活性が非阻害対照の少なくとも約30%、最も好ましくは少なくとも約50%阻害されることが好ましい。
【0232】
一実施形態では、β−セクレターゼを天然に発現する細胞を使用する。あるいは、細胞に手を加えて、上記で論じた組換え型β−セクレターゼ又は合成変異体酵素を発現させる。APP基質は、培地に加えてもよいが、細胞中に発現させることが好ましい。APP、APPの変異体もしくは突然変異体を天然に発現する細胞、又はAPP、突然変異体もしくは変異体のAPP、組換え型もしくは合成APP、APP断片、β−セクレターゼAPP切断部位を含む合成APPペプチドもしくは融合タンパク質のアイソフォームを発現するように形質転換した細胞を使用するが、ただし、発現したAPPは、酵素との接触が可能であり、酵素による切断活性が分析できるものである。
【0233】
APPをAβへと正常にプロセシングするヒト細胞系が、本発明の化合物の阻害活性を検定するための有用な手段となる。たとえば、ウエスタン・ブロット又はELISAなどの酵素結合イムノアッセイ(EIA)など、イムノアッセイによって、Aβ及び/又は他の切断産物の産生及び培地への遊離を測定する。
【0234】
化合物阻害剤の存在下、APP基質及び活性β−セクレターゼを発現する細胞をインキュベートすると、対照と比較した酵素活性の阻害が実証できる。β−セクレターゼ活性は、APP基質の1種又は複数の切断産物を分析することによって測定できる。たとえば、基質APPに対するβ−セクレターゼ活性の阻害によって、Aβなど、特定のβ−セクレターゼ誘発APP切断産物の遊離が減少することが予想されるはずである。
【0235】
神経細胞と非神経細胞のどちらもがAβをプロセシングし、遊離させるが、内在するβ−セクレターゼ活性が低レベルであり、ELAで検出するのは難しい。したがって、β−セクレターゼ活性がより高く、APPのAβへのプロセシングがより顕著であり、かつ/又はAβの産生もより顕著であると知られている細胞型の使用が好ましい。たとえば、細胞にスウェーデン変異体の形のAPP(APP−SW)、APP−KK、又はAPP−SW−KKを形質移入すると、β−セクレターゼ活性及びAβ産生量が容易に測定できるまでに向上した細胞が得られる。
【0236】
そのようなアッセイでは、たとえば、APP基質のβ−セクレターゼ切断部位でのβ−セクレターゼ酵素活性に適する条件下の培地で、APP及びβ−セクレターゼを発現する細胞がインキュベートされる。細胞に化合物阻害剤を作用させると、培地中に遊離するAβ量及び/又は細胞可溶化液中のAPPCTF99断片量が対照よりも減少する。APPの切断産物は、たとえば、上記で論じた特異的な抗体との免疫反応によって分析できる。
【0237】
β−セクレターゼ活性の分析に好ましい細胞には、初代ヒト神経細胞、導入遺伝子がAPPである初代トランスジェニック動物神経細胞、及びAPPを発現する安定な293細胞系、たとえばAPP−SWなど、他の細胞が含まれる。
【0238】
in vivoアッセイ:動物モデル
上述のとおり、β−セクレターゼ活性及び/又はAβを遊離させるAPPプロセシングの分析には、さまざまな動物モデルが使用できる。たとえば、APP基質及びβ−セクレターゼ酵素を発現するトランスジェニック動物を利用して、本発明の化合物の阻害剤活性を実証することができる。たとえば、米国特許第5,877,399号、同第5,612,486号、同第5,387,742号、同第5,720,936号、同第5,850,003号、同第5,877,015号、同第5,811,633号、及びGanes等のNature第373巻523ページ、1995年に、ある種のトランスジェニック動物モデルが記載されている。ADの病態生理に随伴する特性を示す動物が好ましい。本明細書に記載のトランスジェニック・マウスに本発明の化合物阻害剤を投与すれば、その化合物の阻害活性を実証する代替法となる。また、化合物が薬剤として有効な担体中に含まれ、かつ標的組織に適切な治療量が到達する投与経路によって投与されることが好ましい。
【0239】
このような動物では、β−セクレターゼを媒介とする、APPのβ−セクレターゼ切断部位での切断の阻害、及びAβ遊離の抑制が、動物の脳脊髄液などの体液中又は組織中の切断断片を測定することによって分析できる。脳組織のAβ沈着又はAβ斑を分析することが好ましい。
【0240】
酵素によって媒介されるAPPの切断及び/又は基質からのAβの遊離が十分可能である条件下、本発明の阻害化合物の存在下でAPP基質にβ−セクレターゼ酵素を接触させる場合、本発明の化合物は、β−セクレターゼを媒介とする、β−セクレターゼ切断部位でのAPP切断を低減するのに有効であり、かつ/又はAβが遊離する量を減少させるのにも有効である。このような接触として、たとえば上述のような動物モデルに、本発明の阻害化合物を投与すれば、この化合物は、動物脳組織でのAβ沈着を低減し、βアミロイド斑の数を減少させ、かつ/又はその大きさを縮小するのに有効である。その投与をヒトの対象に行えば、Aβ量の増加を特徴とする疾患の進行を抑制又は緩慢化する、ADの進行を緩慢化する、かつ/又はADの恐れのある患者においてこの疾患の発生又は発症を予防するのに有効である。
【0241】
定義/略語
以下の略語/定義は、本明細書では互換的に使用する。
【0242】
温度はすべて摂氏である(℃)。
【0243】
TLCは、薄層クロマトグラフィーを指す。
【0244】
psiは、ポンド/(インチ)2を指す。
【0245】
hは時間を指す。
【0246】
HPLCは、高圧液体クロマトグラフィーを指す。
【0247】
THFは、テトラヒドロフランを指す。
【0248】
LDAは、リチウムジイソプロピルアミドを指す。
【0249】
DMFは、ジメチルホルムアミドを指す。
【0250】
DIPEAは、ジイソプロピルエチルアミンを指す。
【0251】
EDCは、エチル−1−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド又は1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩を指す。
【0252】
HOBtは、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールを指す。
【0253】
HOAtは、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾールを指す。
【0254】
HATUは、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸を指す。
【0255】
NMMは、N−メチルモルホリンを指す。
【0256】
NBSは、N−ブロモスクシンイミドを指す。
【0257】
TEAは、トリエチルアミンを指す。
【0258】
BOCは、1,1−ジメチルエトキシカルボニル又はt−ブトキシカルボニル、−CO−O−C(CH3)3を指す。
【0259】
CBZは、ベンジルオキシカルボニル、−CO−O−CH2−フェニルを指す。
【0260】
FMOCは、炭酸9−フルオレニルメチルを指す。
【0261】
TFAは、トリフルオロ酢酸、CF3−COOHを指す。
【0262】
CDIは、1,1’−カルボニルジイミダゾールを指す。
【0263】
塩水は、飽和塩化ナトリウム水溶液を指す。
【0264】
クロマトグラフィー(カラム及びフラッシュクロマトグラフィー)は、(支持体、溶離液)として表される化合物の精製/分離を指す。適切な分画を集め、濃縮して所望の化合物を得ることは理解される。
【0265】
CMRは、C13磁気共鳴分光法を指し、化学的シフトは、TMSからの低磁場方向へのppm(δ)で報告される。
【0266】
NMRは、核(プロトン)磁気共鳴分光法を指し、化学的シフトは、TMSからの低磁場方向へのppm(d)で報告される。
【0267】
IRは、赤外線分光を指す。
【0268】
−フェニルは、フェニル(C6H5)を指す。
【0269】
MSは、質量分光法を指し、m/e、m/z、又は質量/電荷単位として表す。MH+は、水素原子を付加した親分子の陽イオンである。EIは電子衝撃を指す。CIは、化学イオン化を指す。FABは、高速原子衝撃を指す。
【0270】
HRMSは、高分解能質量分光法を指す。
【0271】
エーテルは、ジエチルエーテルを指す。
【0272】
薬剤として許容可能とは、薬理学的/毒物学的な観点から患者に、かつ、組成物、製剤、安定性、患者の認容性、及び生物学的利用能に関する物理的/化学的観点から製薬化学者に許容される、特性及び/又は物質を指す。
【0273】
溶媒の対を使用する場合、使用する溶媒の比は、体積/体積(v/v)である。
【0274】
溶媒中の固体の溶解度を使用する場合、固体と溶媒の比は、重量/体積(wt/v)である。
【0275】
BOPは、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩を指す。
【0276】
TBDMSClは、塩化t−ブチルジメチルシリルを指す。
【0277】
TBDMSOTfは、t−ブチルジメチルシリルトリフルオロスルホン酸エステルを指す。
【0278】
トリソミー21は、ダウン症候群を指す。
【0279】
APP、アミロイド前駆体タンパク質は、たとえば米国特許第5,766,846号で開示された、APPの変異体、突然変異体、及びイソ型を含めた、任意のAPPポリペプチドとして定義する。
【0280】
Aβ、アミロイドβ−ペプチドは、β−セクレターゼを媒介とするAPPの切断の結果として生じ、アミノ酸39、40、41、42、及び43個のペプチドを含み、かつβ−セクレターゼ切断部位からアミノ酸39、40、41、42、又は43まで伸長している任意のペプチドとして定義する。
【0281】
β−セクレターゼ(BACE1、Asp2、メマプシン2)は、Aβのアミノ末端側におけるAPPの切断を媒介する、アスパルチルプロテアーゼである。ヒトβ−セクレターゼは、たとえば、WO00/17369中に記載されている。
【0282】
薬剤として許容可能とは、薬理学的/毒物学的な観点から患者に、かつ、組成物、製剤、安定性、患者の認容性、及び生物学的利用能に関する物理的/化学的観点から製薬化学者に許容される、特性及び/又は物質を指す。
【0283】
治療上有効な量は、治療する疾患の少なくとも1つの症状を低減又は軽減する、あるいは1つ又は複数の臨床的兆候又は疾患症状の発症を低下又は遅延させるのに有効な量として、定義する。
【0284】
本発明は、β−セクレターゼ酵素活性及びAβペプチドの生成を阻害するための、化合物、組成物、及び方法を提供する。β−セクレターゼ酵素活性を阻害することによって、APPからのAβの生成を阻止又は低減させ、脳内のβ−アミロイド沈着の形成を縮小又は消失させる。
【0285】
他に特に定義しない限り、本明細書で使用する科学及び技術用語はすべて、本発明が属する分野の当業者によって、一般的に理解されているものと同じ意味を有する。特許を含めたすべての記事及び参照文献の、本出願中の開示は、参照によって本明細書に組み込んである。
【0286】
本発明を、以下の実施例によってさらに例示し、それらは本発明の範囲又は精神を、実施例中に記載した特定の手順に制限するものとして解釈すべきではない。
【0287】
出発物質及びさまざまな中間体は、市販の源から得ることができ、市販の有機化合物から調製することができ、あるいはよく知られている合成法を使用して調製することができる。
【実施例】
【0288】
合成
式(I)、式(Ia)及び式(Ib)の、N−(3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピル)−アリール及びヘテロアリール−アルキルアミドの合成
表1中の以下の化合物は、本明細書で述べた、スキーム、実施例及び調製中に記載した手順に本質的に従って調製される。本明細書中のすべての化合物の名称は、Advanced Chemistry Development Inc.(ACD)の命名法プログラム、IUPAC Name Batch 4、4.5又は5版、又はChemdraw Ultra 6.0又は6.02版を使用することによって、少なくとも部分的に作成した。
【0289】
【表1−1】
【表1−2】
【0290】
【表2−1】
【表2−2】
【表2−3】
【表2−4】
【表2−5】
【表2−6】
【表2−7】
【表2−8】
【表2−9】
【表2−10】
【表2−11】
【表2−12】
【表2−13】
【表2−14】
【表2−15】
【表2−16】
【表2−17】
【表2−18】
【表2−19】
【表2−20】
【表2−21】
【表2−22】
【表2−23】
【0291】
式(I)、式(Ic)及び式(Id)の、N−(3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピル)−シクロアルキル及びヘテロシクリル−アルキルアミドの合成
【0292】
実施例1
2−(4−ブチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド塩酸塩(206)の合成
ステップA (4−ブチル−2,3−ジオキソ−ピペラジン−1−イル)−酢酸
【化15】
N−ブチルエチレンジアミン(2.0mL、14mmol)、及びシュウ酸ジエチル(2.1mL、15mmol)を、窒素下において氷冷iPrOH(30mL)に同時に加える。生成した溶液を周囲温度に温め、次いで加熱して6時間還流温度で加熱する。次いで混合物を濃縮し、MeOH:0.89CH2C12中の0.10MeOH:0.01 7N NH3溶液で溶出する、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白い油状の固体であるピペラジンを得る。このピペラジン(2.4g、14mmol)を、乾燥DMF(25mL)中に溶かし、0℃に冷却し、窒素下に置く。固体NaH(60%鉱油、0.62g、16mmol)を次いで加え、生成した混合物を周囲温度で0.5時間攪拌する。混合物を氷上に再び置き、t−ブチルブロモ酢酸(2.3mL、16mmol)をゆっくりと加える。生成した溶液を、塩水を加えることによってそれが失活する前に、周囲温度で1時間攪拌し、EtOAcで希釈する。相を分離させ、有機相を塩水を用いて3回さらに抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、黄橙色の油を得る。生成物を、1:1ヘプタン:EtOAcの1%の7N NH3含有メタノール溶液で溶出する、カラムクロマトグラフィーによって単離して、白い結晶状の固体としてエステルを得る(1.4g、5.0mmol、36%)(M+H:285.2)。次いでこのエステルを、10mLのCH2C12に溶かしたエステル(0.52g、2.0mmol)の氷冷溶液に、トリフルオロ酢酸(6mL)を加えることによって、対応する酸iに転換する。周囲温度で2時間攪拌した後、反応溶液を高真空下で濃縮して、iを得る。
【0293】
ステップB 206の合成
i(0.12g、0.53mmol)、HATU(0.25g、0.66mmol)、及びHOAT(0.09g、0.66mmol)を、5mLの乾燥DMFに溶かした溶液を、[3−アミノ−4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−ブチル]−(4−エチル−ベンジル)−カルバミン酸ベンジルエステル(0.20g、0.40mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.3mL、1.7mmol)を、5mLの乾燥DMFに溶かした溶液を導入する前に、周囲温度で1時間攪拌する。生成した溶液を、周囲温度で一晩攪拌する。次いで反応溶液を、1MのHClを加えることによって失活させ、EtOAcで希釈し、相を分離させる。有機相を、3×1MのHCl、3×飽和NaHCO3、及び3×塩水でさらに抽出する。次いで有機相をNa2SO4で乾燥させ、オレンジ色の油に濃縮し、1:1ヘプタン:EtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、白い固体としてN−保護生成物を得る(0.06g、0.09mmol、22%)。次いでN−保護生成物を、10mLのメタノール中において、10重量%のパラジウム担持活性炭(0.015g、20重量%)と一緒にし、28kPa(4psi)のH2の下に3時間置く。次いで反応混合物を濾過し、濃縮し、MeOH:0.95 CH2C12中に0.04 MeOH:0.01 7N NH3を溶かしたもので溶出する、カラムクロマトグラフィーによって精製して、遊離塩基として206を得る。HCl塩を、1mLのメタノールに遊離塩基を溶かし、2mLの7NメタノールHClを加え、溶液を濃縮することにより調製して、HCl塩として206を得る(0.03g、0.052mmol、60%)(M+H:545.3)。
【0294】
実施例2
2−(4−エチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル)−N−{(1S,2R)−1(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド塩酸塩(207)の合成
ステップA (4−エチル−2,3−ジオキソ−ピペラジン−1−イル)−酢酸
【化16】
N−エチルピペラジン−2,3−ジオン(1.0g、7.0mmol)を、氷上で10mLのt−ブタノールに溶かした溶液に、固体K2CO3を加える(1.1g、8.0mmol)。数分間攪拌した後、t−ブチルブロモアセテート(1.2mL、8.1mmol)を、一滴ずつ導入する。生成した混合物を周囲温度で一晩攪拌する。次いでt−ブタノールを、シクロヘキサンと共沸させて除去し、残留物をEtOAcと塩水に分配する。相を分離させ、有機相を2×1MのHCl、2×飽和NaHCO3、及び2×塩水で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、白い固体としてエステルを得る(0.35g、1.4mmol、19%)。次いでこのエステルを、5mLのCH2C12にエステル(0.35g、1.4mmol)を溶かした氷冷溶液に、トリフルオロ酢酸(3mL)を加えることによって、対応する酸iiに転換する。周囲温度で2時間攪拌した後、反応溶液を高真空下で濃縮して、定量的収量でHを得る。
【0295】
ステップB
ii(0.27g、1.3mmol)、HOBT(0.27g、2mmol)及びEDC(0.36g、1.9mmol)を、3mLの乾燥DMFに溶かした溶液を、周囲温度で45分間攪拌する。次いでこの溶液を、[3−アミノ−4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−ブチル]−(4−エチル−ベンジル)−カルバミン酸ベンジルエステル(0.63g、1.3mmol)及びN−メチルモルホリン(0.90mL、8.2mmol)を、3mLの乾燥DMFに溶かした溶液に加える。次いで生成した溶液を、周囲温度で一晩攪拌させ、このときに溶液を、飽和NaHCO3を加えることによって失活させ、EtOAcで希釈する。相を分離させ、有機相を1×1MのHCl、2×飽和NaHCO3、及び2×塩水でさらに抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、CH2C12中に1:1 ヘプタン:EtOAc(500mL)、次いで10% MeOHを溶かしたもので溶出する、カラムクロマトグラフィーによって精製して、保護生成物を得る。次いで遊離塩基を、保護生成物(0.17g、0.26mmol)とPearlmanの触媒(0.04g、20重量%)を15mLのメタノール中で一緒にすることによって調製し、混合物を34.45×10−3MPa(5psi)のH2の下に2.5時間置く。次いで混合物を濾過し、少量の詰物状シリカゲルの中を通し、濃縮して、遊離塩基207を得る。これを、遊離塩基207を1mLのメタノールに溶かし、2mLの7NメタノールHClを加え、溶液を濃縮することによって、HCl塩に転換して、白い固体として207を得る(0.13g、0.21mmol、93%)(M+H:517.26)。
【0296】
実施例3
2−(4−ブチル−3−オキソピペラジン−1−イル)−N−{(1S,2R)−1(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド二塩酸塩(208)の合成
ステップA 3−オキソ−ピペラジン−l−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化17】
オキソピペラジン(3.38g、34mmol)を、20mLのCH2C12に溶かす。Et3N(9.5mL、68mmol)、次にBoc2O(7.4g、34mmol)を加える。この溶液を周囲温度で3時間攪拌して、このときに塩水を加えることによって反応を停止させる。相を分離させ、有機相を塩水、1MのKH2PO4水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。混合物を濾過し、濃縮して、白い固体としてiiiを得る(6.1g、30mmol、90%)。(MS:M+H:199.0)。
【0297】
ステップB 4−ブチル−3−オキソ−ピペラジン−l−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化18】
オキソピペラジンiii(6.1g、30mmol)及びヨウ化n−ブチル(3.5mL、31mmol)を、無水DMF(60mL)及び無水THF(20mL)に溶かした溶液を、水素化ナトリウム(1.32g、33mmol)を20mLの無水DMFに懸濁させた氷冷懸濁液に、窒素雰囲気下において加える。冷浴を除去し、混合物を周囲温度で5時間攪拌して、このときに、塩水を加えることによってそれを失活させ、酢酸エチルで希釈する。相を分離させ、有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。混合物を濾過し、濃縮して、油を得る。これを、100mLのヘプタン、次にMeOH/CH2C12中のMeOH/7N NH3を3/1/96で溶出する、BIOTAGE40Mカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色の油としてivを得る(6.8g、27mmol、89%)。(MS:M+H:257.4)。
【0298】
ステップC 1−ブチル−ピペラジン−2−オン
【化19】
オキソピペラジンivを、N2下において10mLのCH2C12に溶かし、15mLのTFAを加える。溶液を周囲温度で16時間攪拌する。溶液を減圧下で濃縮し、水に溶かし、固体NaOHを加えることによって塩基性化させ、酢酸エチルを用いて抽出する。一緒にした抽出物をNa2SO4で乾燥させる。混合物を濾過し、濃縮して、オレンジ色の油としてvを得る(3g、19mmol、76%)。(MS:M+H:157.3)。
【0299】
ステップD 4−ブチル−3−オキソ−ピペラジン−l−酢酸メチルエステル
【化20】
オキソピペラジンv(0.4g、2.6mmol)とジイソプロピルエチルアミン(0.55mL、3.2mmol)とを、5mLの氷冷メタノール中、N2下で合わせる。メチルブロモアセテート(0.27mL、2.9mmol)を一滴ずつ加え、溶液を周囲温度で2時間攪拌し、このときに、1MのKH2PO4を加えることによって溶液を失活させ、酢酸エチルで希釈する。相を分離させ、有機相を1MのKH2PO4及び飽和NaHCO3水溶液で洗浄する。合わせた水相を、酢酸エチルを用いて逆抽出する。合わせた有機相は、Na2SO4で乾燥させる。混合物を濾過し、濃縮して、油を得る。これを、500mLのヘプタン、次に1/1のヘプタン/EtOAc及び9/1のCH2C12/MeOHで溶出する、BIOTAGE40Sカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色の油としてvを得る(0.29g、1.3mmol、50%)。(MS:M+H:229.2)。
【0300】
ステップE (4−ブチル−3−オキソ−ピペラジン−1−イル)−酢酸
【化21】
オキソピペラジンviを5mLのメタノールに溶かし、水素化リチウム一水和物(0.3g、7.1mmol)を5mLの水に懸濁させた懸濁液を加える。混合物を周囲温度で3日間攪拌する。混合物を減圧下で濃縮し、水に懸濁させる。混合物を10mLの酢酸で処理し、EtOAcで抽出する。合わせた有機抽出物は、Na2SO4で乾燥させる。混合物を濾過し、濃縮して、無色の油としてviiを得る(0.15g、0.7mmol、56%)。(MS:M+H:215.4)
【0301】
ステップF [3−(2−(4−ブチル−3−オキソ−ピペラジン−1−イル)−アセチルアミノ]−4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−ブチル]−(3−エチル−ベンジル)−カルバミン酸ベンジルエステル
【化22】
オキソピペラジンvii(0.16g、0.75mmol)を、HOAt(0.11g、0.81mmol)及びHATU(0.31g、0.82mmol)を5mLの乾燥DMFに溶かしたものと、0℃においてN2下で合わせる。0.5時間後に、ジイソプロピルエチルアミン(0.39mL、2.2mmol)、及び[3−アミノ−4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−ブチル]−(4−エチル−ベンジル)−カルバミン酸ベンジルエステル溶液(0.38g、0.81mmol)を、5mLの無水DMFに溶かした溶液を加える。溶液を周囲温度で16時間攪拌する。反応は1MのHClを加えることによって停止させ、酢酸エチルで希釈する。相を分離させ、水層を酢酸エチルを用いて抽出する。合わせた有機物を1MのHCl、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。混合物を濾過し、濃縮して、油を得る。これを、400mLのヘプタン、次に1Lの2/1:ヘプタン/EtOAC及び97/3:CH2C12/MeOHで溶出する、BIOTAGE40Sカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色の油としてHを得る(0.2g、0.3mmol、40%)。(MS:M+H:665.3)
【0302】
ステップG 208
オキソピペラジンviiiを10mLのメタノールに溶かし、水酸化パラジウム(II
)(0.04g)を加える。20.67×10−3MPa(3psi)で2時間、混合物に水素添加し、濾過し、濃縮して、無色の油を得る。これを、MeOH中で97/3のC
H2C12/MeOH、次に97/3のCH2C12/MeOH、及び90/9/1のC
H2C12/MeOH/7N NH3で溶出する、BIOTAGE40Sカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色の油を得る。この油を3mLのMeOH中に溶かし、ジエーテルエーテルに1NのHClを溶かしたもの2mLで処理する。溶媒を減圧下で除去して、ビスHCl塩として208を得る(0.030g、0.05mmol、17%)。(MS:M+H:531.0)。
【0303】
実施例4
(2R)−2−(4−ブチル−3−オキソピペラジン−1−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}プロパンアミド(209)の合成
化合物209を、中間体viを合成するためのメチルブロモアセテートを、メチル(s)−2(トリフルオロメチルスルホニロキシ)プロピオネートに置き換えて、実施例3中に前に記載した方法を使用して調製する(MS:M+H:229.2)。
【0304】
実施例5
2−(1−ブチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド(210)の合成
ステップA 1−ブチル−4−メチル−1H−ピリジン−2−オン
【化23】
2−ブロモ−4−メチルピリジン(7.25g、42.1mmol)及び1−ヨードブタン(5.8mL、50.6mmol)の溶液を、100℃で16時間加熱する。残留物は、ジエチルエーテルを用いて粉砕し、黒ずんだ黄色いゴムを得る。エチルアルコール(100mL)を加え、次に1NのNaOH(50mL)を加える。溶液を4時間攪拌し、NaOH(1.5g)を加える。2時間後、溶液を酢酸エチルとH2Oに分配し、分離させる。水相を酢酸エチルを用いて抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させる。混合物を濾過し、濃縮して、黒ずんだ油を得る。これを、フラッシュクロマトグラフィー(1/1:酢酸エチル/ヘプタン)によって精製して、黄色い油としてixを得る(2.95g、34% 2ステップ)。(MS:M+H:166.0)。
【0305】
ステップB (1−ブチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−4−イル)−酢酸
【化24】
ピリジノンix(1.7g、10.3mmol)を20mLの無水THF(20mL)に溶かした溶液を、LDA(2M、5.7mL、6.05mmol)を40mLの無水THFに溶かした溶液に、−78℃において一滴ずつ加える。溶液を45分間攪拌し、次に固体CO2(10g)を加える。0.5時間後、混合物をH2Oに注ぎ、1NのHClで酸性化させる。溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル及びCH2C12を用いて抽出する。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体を得る。これを、フラッシュクロマトグラフィー(9/1:CH2C12/MeOH)によって精製して、白い固体としてxを得る(1.4g、66%)。(MS:M+H:210.0)。
【0306】
化合物210は、実施例3中に前に記載した手順を使用して、xから調製する。(MS:M+H:526.2)。
【0307】
実施例6
2−(1−ブチル−2−オキソピペリジン−4−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド(211)の合成
ステップA (1−ブチル−2−オキソ−ピペリジン−4−イル)−酢酸
【化25】
ピリジノンx(0.81g、3.9mmol)、水酸化パラジウム(II)(0.84g)、及び15mLのエタノールの混合物に、230kPa(33psi)で4日間水素添加する。混合物を濾過して、無色の油としてxiを得る(0.83g、100%)。(MS:M+H:214.1)。
【0308】
化合物211は、実施例3中に前に記載した手順を使用して、xiから調製する(収率36%)。(MS:M+H:530.1)。
【0309】
実施例7
2−(4−ブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド(212)の合成
ステップA [ベンジルオキシカルボニルメチル−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−アセチル)−アミノ]−酢酸ベンジルエステル
【化26】
Boc−グリシン(2g、11.4mmol)、DIPEA(4mL、22.8mmol)、及び無水DMF(20mL)の溶液を、N2下において冷浴で冷却する。HATU(4.34g、11.4mL)及びHOAt(1.55g、11.4mL)を加え、0.5時間後にアミンRを加える。冷浴を除去し、溶液を16時間攪拌する。溶液を酢酸エチルと1NのHClに分配し、分離させる。有機層を水性NaHCO3、H2O、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させる。混合物を濾過し、濃縮して、薄いオレンジ色のゴムとしてxiiを得る(5.05g、94%)。(MS:M+H:471.3)。
【0310】
ステップB (2,5−ジオキソ−ピペラジン−1−イル)−酢酸ベンジルエステル
【化27】
中間体xii(4.8g、10.2mmol)を、無水CH2C12(10mL)とTFA(10mL)の溶液に、N2下において加える。2時間後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をCH2C12と水性NaHCO3に分配し、分離させる。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体を得る。これをヘプタンを用いて粉砕して、黄褐色の固体としてxiiiを得る(2.0g、75%)。(MS:M+H:263.1)。
【0311】
ステップC (4−ブチル−2,5−ジオキソ−ピペラジン−1−イル)−酢酸ベンジルエステル
【化28】
ジオキソピペラジンxiii(1.0g、3.81mmol)を、NaH(60%、0.18g、4.57mmol)を無水DMF(20mL)に溶かした混合物に、N2下において加える。混合物を均質にし、1−ヨードブタン(0.48mL、4.19mmol)を加える。16時間後、溶液を酢酸エチルとH2Oに分配し、分離させる。水層を酢酸エチルを用いて抽出し、合わせた有機物をH2O、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させる。混合物を濾過し、濃縮して、油を得る。これを、フラッシュクロマトグラフィー(CH2C12、次に98/2:CH2C12/MeOH)によって精製して、白い固体としてxivを得る(0.6g、50%)。(MS:M+H:319.3)。
【0312】
ステップD (4−ブチル−2,5−ジオキソ−ピペラジン−1−イル)−酢酸
【化29】
ジオキソピペラジンxiv(0.4g、1.26mmol)、10%Pd/C(0.025g)、及びEtOH(10mL)の混合物に、140kPa(20psi)で8時間水素添加する。混合物を濾過し、濃縮して、灰色がかった固体としてxvを得る(0.28g、97%)。(MS:M+H:229.1)。
【0313】
化合物212は、実施例3中に前に記載した手順を使用して、xvから調製する(MS:M+H:545.2)。
【0314】
実施例8
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(3−オキソ−4−プロピルシクロヘキシル)アセトアミド(213)の合成
ステップA 2−(3−オキソ−4−プロピル−シクロヘキシル)−マロン酸ジエチルエステル
【化30】
ナトリウム金属(30mg、1.30mmol)の無水エタノール(4.0mL)溶液を、−10℃で0.5時間攪拌する。マロン酸ジエチル(3.5mL、23mmol)を−10℃において加え、次に6−プロピル−シクロヘキス−2−エノン(3.0g、21.7mmol)の無水エタノール(3.0mL)溶液を加える。反応混合物を、さらに12時間室温で攪拌する。次いで反応混合物を、10%塩化水素溶液を用いてpH3.0に酸性化し、次いでジエチルエーテルを用いて数回抽出する。合わせたエーテル抽出物を、水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色い油を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、83:17ヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、薄い黄色の油としてジエステルxviを得る(5.07g、91%):
【0315】
ステップB (3−オキソ−シクロヘキシル)−酢酸
【化31】
ジエステルxvi(2.37g、7.94mmol)を1Nの水酸化カリウム(16.27mL、16.27mmol)に溶かした溶液を、2時間還流加熱する。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、塩化メチレンを用いて抽出する。水相を、6Nの塩化水素溶液を用いてpH1〜2に酸性化し、次いで2時間還流加熱する。反応混合物を室温に冷却し、塩化メチレンを用いて数回抽出する。合わせた有機相を、水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮して、薄い黄色の油を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、2:1ヘキサン/1%氷酢酸を含む酢酸エチル)によって精製して、白い固体としてカルボン酸xviiを得る(1.42g、91%):
【0316】
ステップC 213
酸xvii(244mg、1.23mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(214μL、1.23mmol)を、塩化メチレン(7.0mL)に溶かした攪拌溶液に、HBTU(513mg、1.35mmol)を加え、反応混合物を0.5時間攪拌する。前の溶液に、3−アミノ−4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−1−(3−エチル−ベンジルアミノ)−ブタン−2−オール(500mg、1.35mmol)(2001年6月29日に出願された米国特許出願第09/895,871号中に見られる手順に従って調製したもの)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(428μL、2.46mmol)を、塩化メチレン(7.0mL)に溶かした溶液を加え、反応混合物を窒素下で18時間攪拌する。次いで反応混合物を追加の塩化メチレンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、0.5Nの塩化水素溶液、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、減圧下で濃縮して、油状の残留物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、7:93メタノール/塩化メチレン)によって精製して、白い固体として213を得る(360mg、33%):融点52〜54℃;IR(ATR)2960、2932、1698、1627、1596、1533cm−1;
【0317】
実施例9
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(3−オキソシクロヘキシル)アセトアミド(214)の合成
ステップA 2−(3−オキソ−シクロヘキシル)−マロン酸ジエチルエステル
【化32】
ジエステルxviiiを、ジエステルxviの合成に関する前記方法によって、シクロヘキス−2−エノンから88%の収率で調製する:
【0318】
ステップB (3−オキソ−シクロヘキシル)−酢酸
【化33】
酸xixを、xviiの合成に関する前記方法によって、ジエステルxviiiから70%の収率で調製する:
【0319】
ステップC 214
214を、213(ステップC)の合成に関する前記方法によって、酸xixから23%の収率で調製する:白い固体;融点139.5〜149.8℃;IR(ATR)3313、3258、2940、1702、1627、1595、1541cm−1;
【0320】
実施例10
[3−アミノ−4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−ブチル](4−エチル−ベンジル)−カルバミン酸ベンジルエステルの合成
[1−(3,5−ジフルオロ−ベンジル)−3−(3−エチル−ベンジルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(16.1g、37mmol)及びトリエチルアミン(6.2mL、44mmol)を、80mLの無水THFに溶かした溶液に、N2下において0℃で、ベンジルクロロギ酸(5.8mL、41mmol)を加える。溶液を周囲温度に温め、16時間攪拌する。溶液を塩水を用いて失活させ、濃縮して大部分のTHFを除去する。残留物を酢酸エチルで希釈し、分離させる。有機相を1MのKH2PO4、飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。混合物を濾過し、白い固体に濃縮し、これを、400mLのヘプタン、次に4/1のヘプタン/EtOAcで溶出する、BIOTAGE40Mカラム上で精製して、[3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−ブチル]−(3−エチル−ベンジル)−カルバミン酸ベンジルエステルを白い固体として得る(15g、26mmol、71%)、(MS:M+H:569.4)。この化合物(6.0g、11mmol)を、10mLの無水CH2C12に0℃において溶かし、10mLのTFAを加える。溶液を周囲温度に温め、3時間攪拌する。溶液を濃縮し、EtOAcで希釈し、1MのNaOHで洗浄する。合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、混合物を濾過し、濃縮して、白い固体として所望の化合物を得る(5.0g、11mmol、定量的収量)、(MS:M+H:469.5)。
【0321】
実施例11
以下の化合物を、チャート3A〜Eで概説し実施例1〜10に述べた手順に本質的に従って調製する。
(a)N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[4−(エトキシメチル)ピペリジン−1−イル]ヘキサンアミド(化合物215);
(b)(2S)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[4−(エトキシメチル)ピペリジン−1−イル]ヘキサンアミド(化合物216);
(c)N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[4−(エトキシメチル)ピペリジン−1−イル]ペンタンアミド(化合物217);
(d)(2S)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[4−(エトキシメチル)ピペリジン−1−イル]ペンタンアミド(化合物218);
(e)N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[4−(エトキシメチル)ピペリジン−1−イル]−4−(メチルチオ)ブタンアミド(化合物219);
(f)(2S)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[4−(エトキシメチル)ピペリジン−1−イル]−4−(メチルチオ)ブタンアミド(化合物220);
(g)2−(4−ブチル−2−オキソピペラジン−1−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド(化合物221);
(h)2−(4−ブチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}ヘキサンアミド(化合物222);
(i)(2S)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[4−(2−メトキシエチル)ピペリジン−1−イル]−4−(メチルチオ)ブタンアミド(化合物223);
(j)(2S)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[4−(2−メトキシエチル)ピペリジン−1−イル]ヘキサンアミド(化合物224);
(k)(2S)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[4−(2−メトキシエチル)ピペリジン−1−イル]ペンタンアミド(化合物225);
(l)(2S)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−(メチルチオ)−2−(4−プロポキシピペリジン−1−イル)ブタンアミド(化合物226);
(m)(2S)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(4−プロポキシピペリジン−1−イル)ヘキサンアミド(化合物227);
(n)(2S)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(4−プロポキシピペリジン−1−イル)ペンタンアミド(化合物228);
(o)2−(4−ブチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル)−N−((1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−{[1−(3−エチルフェニル)シクロプロピル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)ヘキサンアミド(化合物229);
(p)(2S)−N−((1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−{[1−(3−エチルフェニル)シクロプロピル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−2−[4−(エトキシメチル)ピペリジン−1−イル]−4−(メチルチオ)ブタンアミド(化合物230);
(q)(2S)−N−((1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−{[1−(3−エチルフェニル)シクロプロピル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−2−[4−(エトキシメチル)ピペリジン−1−イル]ヘキサンアミド(化合物231);
(r)(2S)−N−((1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−{[1−(3−エチルフェニル)シクロプロピル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−2−[4−(エトキシメチル)ピペリジン−1−イル]ペンタンアミド(化合物232);及び
(s)N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(2,3−ジオキソ−4−ペンチルピペラジン−1−イル)アセトアミド(化合物233)。
【0322】
生物学的実施例
実施例A
酵素阻害アッセイ
MBP−C125アッセイを利用して、本発明の化合物の阻害活性を分析する。このアッセイでは、β−セクレターゼによるモデルAPP基質MBP−C125SWの切断について、未処理対照と比べ、化合物による相対的阻害を決定する。アッセイ・パラメータの詳細な説明は、たとえば、米国特許第5,942,400号に出ている。簡単に述べれば、基質は、マルトース結合タンパク質(MBP)とスウェーデン変異体APP−SWのカルボキシ末端側アミノ酸125個とから形成される融合タンパク質である。β−セクレターゼ酵素は、Sinha等の1999年Nature第40巻537〜540ページで記載されているように、ヒト脳組織から取り出す、あるいは全長酵素(アミノ酸1〜501)として組換えによって作製され、たとえば、WO00/47618に記載されているように、組換え型cDNAを発現する293細胞から調製できる。
【0323】
酵素の阻害は、たとえば酵素切断産物のイムノアッセイによって分析する。ELISAの一例では、抗MBP捕捉抗体が使用され、予めコートし、ブロックした96ウェルの高結合プレートにこの抗体を付着させてから、希釈した酵素を、反応上清と共にインキュベートし、特定のレポーター抗体、たとえばビオチン標識抗SW192レポーター抗体と共にインキュベートし、さらにストレプトアビジン/アルカリホスファターゼと共にインキュベーとする。このアッセイでは、無傷のMBP−C125SW融合タンパク質が切断されると、切断されたアミノ末端断片が生じ、カルボキシ末端に新しいSW−192抗体陽性エピトープが露出する。ホスファターゼによる切断の蛍光基質シグナルによって検出を行う。ELISAは、基質のAPP−SW751変異部位のLeu596に続く切断だけを検出する。
【0324】
具体的なアッセイ手順
1試験化合物につき96プレートの1列として、6段階濃度曲線(1濃度につき2ウェル)に対して1:1で化合物を連続希釈した。各々の試験化合物をDMSO中に調製して、10ミリモルの保存溶液を作製した。この保存溶液をDMSOで連続的に希釈して、最終化合物濃度を6段階希釈曲線の高位置にある200mMにする。52mMのNaOAc、7.9%のDMSO、pH4.5各190マイクロリットルを予め加えておいた対応するV底プレートの列C上の、各々の2ウェルに各希釈物10マイクロリットルを加える。NaOAcで希釈した化合物を遠心沈殿させて、沈殿物をペレット状にし、20マイクロリットル/ウェルを平底プレートに移し、これに30マクロリットルの氷冷酵素−基質混合物(30マイクロリットル当たり2.5マイクロリットルのMBP−C125SW基質、0.03マイクロリットルの酵素、及び24.5マイクロリットルの氷冷0.09%TX100)を加える。曲線最高点である200mMの化合物の最終反応混合物は、5%のDMSO、20mMのNaAc、0.06%のTX100、pH4.5に含まれる。
【0325】
プレートを37℃に温めて、酵素反応を開始させた。90分後、37℃で、200マイクロリットル/ウェルの冷試料希釈物を加えて、反応を停止し、80マイクロリットル/ウェルの試料希釈物を含む、対応する抗MBP抗体でコートした捕捉用のELISAプレートに、20マイクロリットル/ウェルを移す。この反応物を終夜4℃でインキュベートし、翌日、抗192SW抗体、次いでストレプトアビジン−AP接合物及び蛍光物質と共に2時間インキュベートした後ELISAを展開する。信号を蛍光プレート・リーダーで読み取る。
【0326】
化合物を加えていない対照ウェルでの酵素反応シグナルと比べ、検出されたシグナルが50%低下した化合物濃度(IC50)を算出することによって、化合物の相対的阻害効力を決定する。このアッセイでの本発明の化合物のIC50は、50マイクロモル未満であった。
【0327】
実施例B
合成APP基質を使用する細胞未使用の阻害アッセイ
β−セクレターゼによって切断でき、N末端ビオチンを有し、Cys残基にオレゴン・グリーンを共有結合させたために蛍光を発することのできる、合成APP基質を使用して、本発明の阻害化合物の存在下又は不在下でのβ−セクレターゼ活性を検定した。有用な基質には、以下のもの、すなわち、
が含まれる。
【0328】
予めブロックした、融和性の低い、黒色プレート(384ウェル)中、37℃で、酵素(0.1nM)及び試験化合物(0.001〜100mM)を30分間インキュベートする。150mMの基質を加えてウェル当たり30マイクロリットルの最終体積にすることによって、反応を開始する。最終のアッセイ条件は、0.001〜100mMの化合物阻害剤、0.1Mの酢酸ナトリウム(pH4.5)、150nMの基質、0.1nMの可溶性β−セクレターゼ、0.001%のTween20、及び2%のDMSOである。アッセイ混合物を37℃で3時間インキュベートし、飽和濃度の免疫的に純粋な(immunopure)ストレプトアビジンを加えて反応を停止した。ストレプトアビジンと共に室温で15分間インキュベートした後、たとえば、LJL Acqurest(Ex485nm/Em530nm)を使用して、蛍光偏光を測定する。β−セクレターゼ酵素の活性は、酵素によって基質が切断されたときに起こる蛍光偏光の変化によって検出する。化合物阻害剤の存在下又は不在下でインキュベートすることによって、合成APP基質のβ−セクレターゼ酵素による切断が特異的に阻害されることが実証される。このアッセイでの本発明の化合物のIC50は、50マイクロモル未満であった。
【0329】
実施例C
β−セクレターゼ阻害:P26−P4’SWアッセイ
APPのβ−セクレターゼ切断部位を含む合成基質を使用して、たとえば、公告されたPCT出願WO00/47618に記載されている方法を用いる、β−セクレターゼ活性のアッセイを行う。P26−P4’SW基質は、配列(ビオチン)CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNLDAEF[配列番号6]のペプチドである。P26−P1標準体は、配列(ビオチン)CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL[配列番号7]を有する。
【0330】
簡潔に述べれば、このアッセイでは、ビオチン結合合成基質を約0〜約200mMの濃度でインキュベートする。阻害化合物を試験する場合、約1.0mMの濃度の基質が好ましい。5%の最終DMSO濃度の反応混合物に、DMSOで希釈した化合物を加える。対照も、最終DMSO濃度の5%を含有している。反応物中のβ−セクレターゼ酵素の濃度を変えて、ELISAアッセイの段階的な範囲、すなわち希釈後約125〜2000ピコモルを有する生成物濃度を得る。
【0331】
反応混合物は、20mMの酢酸ナトリウム、pH4.5、0.06%のトリトンX100も含んでおり、37℃で約1〜3時間インキュベートされる。次いで、試料をアッセイ緩衝液(たとえば、145.4nMの塩化ナトリウム、9.51mMのリン酸ナトリウム、7.7mMのアジ化ナトリウム、0.05%のトリトンX405、6g/リットルのウシ血清アルブミン、pH7.4)で希釈して、反応を失活させ、次いで切断産物のイムノアッセイに向けてさらに希釈する。
【0332】
切断産物は、ELISAによって検定できる。捕捉抗体、たとえば、SW192をコートしたアッセイ・プレート中で、希釈した試料及び標準物質を4℃で24時間インキュベートする。TTBS緩衝液(150mMの塩化ナトリウム、25mMのトリス、0.05%のTween20、pH7.5)で洗浄後、製造者の指示に従って、試料をストレプトアビジンAPと共にインキュベートする。室温で1時間インキュベートした後、サンプルをTTBSで洗浄し、蛍光物質溶液A(31.2g/リットルの2−アミノ−2−メチル−1−プロパノール、30mg/リットル、pH9.5)と共にインキュベートする。ストレプトアビジン・アルカリリン酸と反応させると、蛍光法での検出が可能になる。β−セクレターゼ活性の有効な阻害剤である化合物では、基質の切断が対照に比べて減少している。
【0333】
実施例D
合成オリゴペプチド基質を使用するアッセイ
知られているβ−セクレターゼ切断部位、及び任意に、蛍光性もしくは色素生産性部分など、検出可能なタグを含む合成オリゴペプチドを調製する。このようなペプチドの例、並びにその製造方法及び検出方法は、米国特許第5,942,400号に記載されており、これを参照により本明細書に組み込む。切断産物は、当技術分野でよく知られている方法に従って、検出するペプチドに適する高速液体クロマトグラフィー又は蛍光もしくは色素生産検出法を使用して検出できる。
【0334】
例として、あるそのようなペプチドは、配列SEVNL−DAEF[配列番号8]を有し、切断部位が残基5と6の間にある。別の好ましい基質は、配列ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL−DAEF[配列番号9]を有し、切断部位が残基26と27の間にある。
【0335】
β−セクレターゼを媒介とする基質の切断をもたらすのに十分な条件下、β−セクレターゼの存在下でこのような合成APP基質をインキュベートする。化合物阻害剤が存在下での切断結果を対照の結果と比較すると、その化合物の阻害活性の大きさが明らかとなる。
【0336】
実施例E
β−セクレターゼ活性の阻害−細胞アッセイ
米国特許第5,604,102号に記載されているように、β−セクレターゼ活性の阻害を分析するアッセイの例は、天然発生の二重突然変異体Lys651Met52〜Asn651Leu652(APP751の番号)を含むAPP751を形質移入した、ヒト胎児腎細胞系HEKp293(ATCC受入れ番号CRL−1573)を利用しているが、これは一般にスウェーデン変異体と呼ばれ、Aβを過剰産生することが示されている(Citron等のNature第360巻672〜674ページ、1992年)。
【0337】
所望の濃度、一般に最高で10マイクログラム/mlの(DMSOで希釈した)阻害剤化合物の存在下/不在下で、細胞をインキュベートする。処理の終わりに、たとえば、切断断片の分析によって、条件を整えた培地のβ−セクレターゼ活性を分析する。Aβは、特定の検出抗体を使用するイムノアッセイによって分析できる。化合物阻害剤の存在下及び不在下で酵素活性を測定すると、β−セクレターゼを媒介とするAPP基質の切断が特異的に阻害されることが実証される。
【0338】
実施例F
AD動物モデルでのβ−セクレターゼの阻害
β−セクレターゼ活性のスクリーニングには、さまざまな動物モデルが使用できる。本発明で使用できる動物モデルの例には、それだけに限らないが、マウス、モルモット、イヌなどが含まれる。使用する動物は、野生型モデル、トランスジェニック・モデル、又はノックアウト・モデルでよい。さらに、哺乳動物モデルも、本明細書に記載のAPP695−SWなど、APPの変異体を発現できる。ヒトでない哺乳動物のトランスジェニック・モデルの例は、米国特許第5,604,102号、同第5,912,410号、及び同第5,811,633号に記載されている。
【0339】
推定上の阻害剤化合物の存在下、in vivoでAβ遊離の抑制を分析するには、Games等のNature第373巻523〜527ページ、1995年に記載されているとおりに準備したPDAPPマウスが有用である。米国特許第6,191,166号に記載されているように、生後4カ月のPDAPPマウスに、トウモロコシ油などの溶剤中に処方した化合物を投与する。マウスは化合物(1〜30mg/ml、好ましくは1〜10mg/ml)を投与される。時間経過後、たとえば3〜10時間後、動物を屠殺し、分析用に脳を取り出す。
【0340】
トランスジェニック動物には、選択した投与方式に適する担体中に処方された、ある量の化合物阻害剤を投与する。対照動物は、未処置とする、担体で処置する、又は不活性化合物で処置する。投与は、急性向け、すなわち1回投与又は複数回投与を1日で行うことも、あるいは、慢性向け、すなわち数日間毎日投与を繰り返すこともできる。0時間から始め、選択した動物から脳組織又は脳脊髄液を得、たとえば、Aβ検出用の特定の抗体を使用するイムノアッセイを利用して、Aβを含む、APP切断ペプチドの存在を分析する。試験期間の終わりに動物を屠殺し、脳組織又は脳脊髄液のAβ及び/又はβアミロイド斑の存在を分析する。組織の壊死についても分析する。
【0341】
本発明の化合物阻害剤を投与した動物では、未処置対象に比べ、脳組織又は脳脊髄液中のAβが減少し、脳組織中のβアミロイド斑が縮小することが予想される。
【0342】
実施例G
ヒト患者でのAβ産生の阻害
アルツハイマー病(AD)に罹患した患者は、脳のAβ量の増加を示す。AD患者に、選択した投与方式に適する担体中に処方した、ある量の阻害剤を投与する。試験期間中、投与を毎日繰り返す。0日から始め、たとえば1カ月に1度、認知及び記憶能力の試験を実施する。
【0343】
化合物阻害剤を投与した患者では、1種又は複数の以下の疾患パラメータ、すなわち、CSF又は血漿中に存在するAβ、脳又は海馬の体積、脳でのAβ沈着、脳のアミドイド斑、認知及び記憶機能についての成績の変化を分析した場合、対照の未処置の患者と比べ、疾患の進行が緩慢化又は安定化することが予想される。
【0344】
実施例H
ADのリスクのある患者でのAβ産生の予防
家族性の遺伝パターン、たとえば、スウェーデン変異の存在を見分ける、かつ/又は診断パラメータをモニタすることによって、AD発生の素因又はリスクのある患者を識別する。AD発生の素因又はリスクがあると識別された患者に、選択した投与方式に適する担体中に処方した、ある量の化合物阻害剤を投与する。試験期間中、投与を毎日繰り返す。0日から始め、たとえば1カ月に1度、認知及び記憶能力の試験を実施する。
【0345】
化合物阻害剤を投与した患者では、1種又は複数の以下の疾患パラメータ、すなわち、CSF又は血漿中に存在するAβ、脳又は海馬の体積、脳のアミロイド斑、認知及び記憶機能についての成績の変化を分析した場合、対照の未処置の患者と比べ、疾患の進行が緩慢化又は安定化することが予想される。
【0346】
本発明、及びそれを作製し使用する方法及びプロセスを、本発明に関する任意の当業者が、本発明を作製し使用することができるような、完全で、明確で、簡潔で、かつ正確な語でここに記載する。前述の事項によって本発明の好ましい実施形態が記載され、特許請求の範囲で述べる本発明の精神又は範囲から逸脱することなく、変更形態を作製することができることは理解されよう。本発明に関する主題を、具体的に述べ明確に特許請求するために、以下の特許請求の範囲によって、本明細書を完結させる。
Claims (20)
- 以下の式の化合物、及び薬剤として許容可能なその塩であって、
Bが、R6、R’6、R”6及びR'''6から独立に選択される、1個、2個、3個又は4個の基で場合によっては置換された、アリール又はヘテロアリールであり、あるいは
Bが、R6a、R6b、R’6a、R’6b、R”6a、R”6b、R'''6a及びR'''6bから独立に選択される、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個又は8個の基で場合によっては置換された、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり;
R4及びR’4が独立にH、−NRR’、−SR、−CN、−OCF3、−CF3、−CONRR’、−CO2R、−SO2NRR’、−O−P(=O)(OR)(OR’)、−N(R)−C(=O)(R’)、−N(R)(SO2R’)、−SO2R、−C(=O)R、−NO2、ハロゲン、−(CH2)0〜4−アルキル、−(CH2)0〜4−ヘテロアリール、
あるいは
それぞれが
から選択される1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換された、C1〜C8アルキル、C2〜C7アルケニル又はC2〜C7アルキニルであるか、あるいは
R4及びR’4が一緒にオキソであり;
R”4及びR'''4が独立にH、−OR、−NRR’、−SR、−CN、−OCF3、−CF3、−CONRR’、−CO2R、−SO2NRR’、−O−P(=O)(OR)(OR’)、−N(R)−C(=O)(R’)、−N(R)(SO2R’)、−SO2R、−C(=O)R、−NO2、ハロゲン、−(CH2)0〜4−アリール、−(CH2)0〜4−ヘテロアリール、
あるいは
それぞれが
から選択される1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換された、C1〜C8アルキル、C2〜C7アルケニル又はC2〜C7アルキニルであるか、あるいは
R”4及びR'''4が一緒にオキソであり;
R及びR’が独立に−H、−(C1〜C10)アルキル、−(CH2)0〜4−Rアリール、−(CH2)0〜4−Rヘテロアリール、−(CH2)0〜4−Rヘテロシクリル、あるいは
それぞれがハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及びC1〜C6アルキルからなる群から選択される1個、2個、又は3個の置換基で場合によっては置換された、C2〜C7アルケニル又はC2〜C7アルキニル、あるいは
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及びC1〜C6アルキルからなる群から選択される1個、2個、又は3個の置換基で場合によっては置換された、−(CH2)0〜4−C3〜C7シクロアルキルであり;
R1が−(CH2)1〜2−S(O)0〜2(C1〜C6アルキル)、あるいは
ハロゲン、−OH、=O、−SH、−C≡N、−CF3、−C1〜C3アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−N(R)C(O)R’−、−OC(=O)−アミノ、及び−OC(=O)−モノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換された、C1〜C10アルキル、あるいは
それぞれが、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換された、C2〜C6アルケニル又はC2〜C6アルキニル、あるいは
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1〜C6アルキル−アリール、−C1〜C6アルキル−ヘテロアリール、又は−C1〜C6アルキル−ヘテロシクリルであって、それぞれの環部分が、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−NR105R’105、−CO2R、−N(R)COR’もしくは−N(R)SO2R’、−C(=O)−(C1〜C4)アルキル、−SO2−アミノ、−SO2−モノもしくはジアルキルアミノ、−C(=O)−アミノ、−C(=O)−モノもしくはジアルキルアミノ、−SO2−(C1〜C4)アルキル、あるいは
ハロゲンから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換された、C1〜C6アルコキシ、あるいは
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、−C1〜C6アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換された、C3〜C7シクロアルキル、あるいは
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、−C1〜C3アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ及び−C1〜C3アルキルから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換された、C1〜C10アルキル、あるいは
それぞれが、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、C1〜C6アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換された、C2〜C10アルケニル又はC2〜C10アルキニル;
から独立に選択される1個、2個、3個、又は4個の基で場合によっては置換され、かつヘテロシクリル基がオキソで場合によってはさらに置換されたものであり
あるいは
1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されたC1〜C8アルキルであって、各基が
あるいは
それぞれが、ハロゲン又は−OHから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換された、C2〜C7アルケニル又はC2〜C7アルキニル、あるいは
それぞれが、ハロゲン、C1〜C3アルキル、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換された、C2〜C7アルケニル又はC2〜C7アルキニル、あるいは
アルキル部分が1個、2個、3個、4個又は5個のハロゲンで場合によっては置換されている、−(CH2)0〜4−O−(C1〜C6アルキル)
から独立に選択されており、あるいは
R6a、R6b、R’6a、R’6b、R”6a、R”6b、R'''6a及びR'''6bの任意の2つが一緒にオキソであり;
R7及びR’7が同じでも異なってもよく、−H、−C3〜C7シクロアルキル、−(C1〜C2アルキル)−(C3〜C7シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキル)−O−(C1〜C3アルキル)、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、1つの二重結合と1つの三重結合を有する−C1〜C6アルキル鎖、又は−OHもしくは−NH2で場合によっては置換された−C1〜C6アルキル、あるいは
ハロゲンから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換された−C1〜C6アルキル;あるいは
ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−OH、−C≡N、−SO2−NH2、−SO2−NH−C1〜C6アルキル、−SO2−N(C1〜C6アルキル)2、−SO2−(C1〜C4アルキル)、−CO−NH2、−CO−NH−C1〜C6アルキル、オキソ及び−CO−N(C1〜C6アルキル)2;
又は
C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されたC1〜C6アルキル;又は
それぞれが、C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されている、C2〜C6アルケニル又はC2〜C6アルキニル;又は
1個、2個、又は3個のハロゲンで場合によっては置換されたC1〜C6アルコキシ
で場合によっては置換されたヘテロシクリル;
それぞれが、ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−OH、−C≡N、−SO2−NH2、−SO2−NH−C1〜C6アルキル、−SO2−N(C1〜C6アルキル)2、−SO2−(C1〜C4アルキル)、−CO−NH2、−CO−NH−C1〜C6アルキル、及び−CO−N(C1〜C6アルキル)2;
又は
C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されたC1〜C6アルキル又は
それぞれが、C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されている、C2〜C6アルケニル又はC2〜C6アルキニル;又は
1個、2個、又は3個のハロゲンで場合によっては置換されたC1〜C6アルコキシ
で場合によっては置換された、アリール又はヘテロアリール
を表し、
R10が、C1〜C6アルキルから独立に選択される、1個、2個、3個、又は4個の基で場合によっては置換されたヘテロシクリルであり;
R11が、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、−(CH2)0〜2−Rアリール、又は−(CH2)0〜2−Rヘテロアリールであり;
Rアリールが、ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−OH、−C≡N、−SO2−NH2、−SO2−NH−C1〜C6アルキル、−SO2−N(C1〜C6アルキル)2、−SO2−(C1〜C4アルキル)、−CO−NH2、−CO−NH−C1〜C6アルキル、又は−CO−N(C1〜C6アルキル)2;
あるいは
C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されたC1〜C6アルキル;又は
それぞれが、C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されている、C2〜C6アルケニル又はC2〜C6アルキニル;又は
1個、2個、又は3個のハロゲンで場合によっては置換されたC1〜C6アルコキシ
で場合によっては置換されたアリールであり、
Rヘテロアリールが、それぞれが、ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−OH、−C≡N、−SO2−NH2、−SO2−NH−C1〜C6アルキル、−SO2−N(C1〜C6アルキル)2、−SO2−(C1〜C4アルキル)、−CO−NH2、−CO−NH−C1〜C6アルキル、又は−CO−N(C1〜C6アルキル)2;
あるいは
C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されたC1〜C6アルキル;又は
それぞれが、C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されている、C2〜C6アルケニル又はC2〜C6アルキニル;又は
1個、2個、又は3個のハロゲンで場合によっては置換されたC1〜C6アルコキシ
で場合によっては置換されたヘテロアリールであり、
Rヘテロシクリルが、ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−OH、−C≡N、−SO2−NH2、−SO2−NH−C1〜C6アルキル、−SO2−N(C1〜C6アルキル)2、−SO2−(C1〜C4アルキル)、−CO−NH2、−CO−NH−C1〜C6アルキル、=O又は−CO−N(C1〜C6アルキル)2;
あるいは
C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されたC1〜C6アルキル;又は
それぞれが、C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されている、C2〜C6アルケニル又はC2〜C6アルキニル;又は
1個、2個、又は3個のハロゲンで場合によっては置換されたC1〜C6アルコキシ
で場合によっては置換されたヘテロシクリルであり、
R2が、−H;又は−(CH2)0〜4−Rアリール及び−(CH2)0〜4−Rヘテロアリール;あるいは
C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されたC1〜C6アルキル、あるいは
それぞれが、C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されている、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル又は−(CH2)0〜4−C3〜C7シクロアルキル
であり;
R3が、−H、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(CH2)0〜4−Rアリール、又は−(CH2)0〜4−Rヘテロアリール;あるいは
C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されたC1〜C6アルキル、あるいは
C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換された−(CH2)0〜4−C3〜C7シクロアルキル
であり、あるいは
R2及びR3が、それらが結合する炭素原子と一緒に、3個、4個、5個、6個又は7個の炭素原子の炭素環を形成し、1つの原子が場合によっては−O−、−S−、−SO2−、及び−NR8−から選択されるヘテロ原子であり;
Rcが、水素、−(CR245R250)0〜4−アリール、−(CR245R250)0〜4−ヘテロアリール、−(CR245R250)0〜4−ヘテロシクリル、−(CR245R250)0〜4−アリール−ヘテロアリール、−(CR245R250)0〜4−アリール−ヘテロシクリル、−(CR245R250)0〜4−アリール−アリール、−(CR245R250)0〜4−ヘテロアリール−アリール、−(CR245R250)0〜4−ヘテロアリール−ヘテロシクリル、−(CR245R250)0〜4−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−(CR245R250)0〜4−ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール、−(CR245R250)0〜4−ヘテロシクリル−ヘテロシクリル、−(CR245R250)0〜4−ヘテロシクリル−アリール、−[C(R255)(R260)]1〜3−CO−N−(R255)2、−CH(アリール)2、−CH(ヘテロアリール)2、−CH(ヘテロシクロアルキル)2、−CH(アリール)(ヘテロアリール)、−(CH2)0〜1−CH((CH2)0〜6−OH)−(CH2)0〜1−アリール、−(CH2)0〜1−CH((CH2)0〜6−OH)−(CH2)0〜1−ヘテロアリール、−CH(−アリール又は−ヘテロアリール)−CO−O(C1〜C4アルキル)、−CH(−CH2−OH)−CH(OH)−フェニル−NO2、(C1〜C6アルキル)−O−(C1〜C6アルキル)−OH、−CH2−NH−CH2−CH(−O−CH2−CH3)2、(CH2)0〜6−C(=NR235)(NR235R240)、あるいは
R205、−OC=ONR235R240、−S(=O)0〜2(C1〜C6アルキル)、−SH、−NR235C=ONR235R240、−C=ONR235R240、及び−S(=O)2NR235R240からなる群から独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換された、C1〜C10アルキル、あるいは
シクロアルキルがR205、−CO2H、及び−CO2−(C1〜C4アルキル)からなる群から独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されている、−(CH2)0〜3−(C3〜C8)シクロアルキル、あるいは
アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルに縮合した、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル環であって、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルの1個、2個、又は3個の炭素が、NH、NR215、O、又は−S(=O)0〜2から独立に選択されるヘテロ原子で場合によっては置換されており、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル基を、独立にR205、=O、−CO−NR235R240、又は−SO2−(C1〜C4アルキル)である1個又は2個の基で場合によっては置換することができる、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル環、あるいは
それぞれが1個、2個、3個のR205基で場合によっては置換されたC2〜C10アルケニル又はC2〜C10アルキニル
であって、
それぞれのアリール及びヘテロアリールが1個、2個、又は3個のR200で場合によっては置換されており、かつそれぞれのヘテロシクリルが1個、2個、3個、又は4個のR210で場合によっては置換されており;
R200が、出現するごとに、
あるいは
1個、2個、又は3個のR205基で場合によっては置換されたC1〜C10アルキル、あるいは
それぞれが1個又は2個のR205基で場合によっては置換されたC2〜C10アルケニル又はC2〜C10アルキニル
から独立に選択され、かつ
アリール及びヘテロアリール基が、出現するごとに、独立にR205、R210、又は
独立にR205又はR210である1個、2個、又は3個の基で置換されているC1〜C6アルキル
である1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されており、かつ
ヘテロシクリル基が、出現するごとに、独立にR210である1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されており;
R205が、出現するごとに、C1〜C6アルキル、ハロゲン、−OH、−O−フェニル、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C6アルコキシ、NH2、NH(C1〜C6アルキル)又はN−(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)から独立に選択され;
R210が、出現するごとに、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、−NR220R225、OH、C≡N、−CO−(C1〜C4アルキル)、−SO2−NR235R240、−CO−NR235R240、−SO2−(C1〜C4アルキル)、=O、又は
それぞれ1個、2個、又は3個のR205基で場合によっては置換された、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル又はC3〜C7シクロアルキルから独立に選択され;
R215が、出現するごとに、C1〜C6アルキル、−(CH2)0−2−(アリール)、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、及び−(CH2)0〜2−(ヘテロアリール)、−(CH2)0〜2−(ヘテロシクリル)から独立に選択され、かつ
アリール基が、出現するごとに、独立にR205又はR210である1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されており、かつ
ヘテロシクリル及びヘテロアリール基が、出現するごとに、1個、2個、又は3個のR210基で場合によっては置換されており;
R220及びR225が、出現するごとに、−H、−C3〜C7シクロアルキル、−(C1〜C2アルキル)−(C3〜C7シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキル)−O−(C1〜C3アルキル)、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、1つの二重結合と1つの三重結合を有する−C1〜C6アルキル鎖、−アリール、−ヘテロアリール、及び−ヘテロシクリル、あるいは
−OH、−NH2又はハロゲンで場合によっては置換されたC1〜C10アルキルから独立に選択され、かつ
アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリール基が、出現するごとに、1個、2個、又は3個のR270基で場合によっては置換されており、
R235及びR240が、出現するごとに、独立にH、又はC1〜C6アルキルであり;
R245及びR250が、出現するごとに、H、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルアリール、C1〜C4アルキルヘテロアリール、C1〜C4ヒドロキシアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、−(CH2)0〜4−C3〜C7シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、及びフェニルから独立に選択され;あるいは
R245及びR250が、それらが結合する炭素と一緒に、炭素原子が3個、4個、5個、6個又は7個の炭素環を形成し、1つの炭素原子が、−O−、−S−、−SO2−、及び−NR220−から選択されるヘテロ原子で場合によっては置換されており;
R255及びR260が、出現するごとに、−H、−(CH2)1〜2−S(O)0〜2−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C4アルキル)−アリール、−(C1〜C4アルキル)−ヘテロアリール、−(C1〜C4アルキル)−ヘテロシクリル、−アリール、−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、−(CH2)1〜4−R265−(CH2)0〜4−アリール、−(CH2)1〜4−R265−(CH2)0〜4−ヘテロアリール、−(CH2)1〜4−R265−(CH2)0〜4−ヘテロシクリル、あるいは
それぞれが1個、2個、又は3個のR205基で場合によっては置換されたC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル又は−(CH2)0〜4−C3〜C7シクロアルキル
から独立に選択され、かつ
それぞれのアリール又はフェニルが、独立にR205、R210、又は
独立にR205又はR210である1個、2個、又は3個の基で置換されたC1〜C6アルキル
である1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されており、かつ
それぞれのヘテロシクリルが、1個、2個、3個、又は4個のR210で場合によっては置換されており;
R265が、出現するごとに、独立に−O−、−S−、又は−N(C1〜C6アルキル)−であり;
R270が、出現するごとに、独立にR205、ハロゲンC1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、NR235R240、−OH、−C≡N、−CO−(C1〜C4アルキル)、−SO2−NR235R240、−CO−NR235R240、−SO2−(C1〜C4アルキル)、=O、あるいは
それぞれが1個、2個、又は3個のR205基で場合によっては置換された、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル又は−(CH2)0〜4−C3〜C7シクロアルキルである、化合物及び薬剤として許容可能なその塩。 - 以下の式
Arが1,1−ジオキシド−3−オキソ−1,2−ベンズイソチアゾール−2(3H)−イル、1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル、ベンゾフラン−4−イル、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル、6−オキソピリダジン−1(6H)−イル、1−ナフチル、2−ナフチル、3,4−ジヒドロナフタレン−1−イル、1H−インドール−1−イル、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−4−イル、1H−ピラゾール1−イル、2−オキソ−1,3−ベンズオキサゾール−3(2H)−イル、1H−ベンズイミダゾール−2−イル、2−チオキソ−1,3−ベンズオチアゾール−3(2H)−イル、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、1H−ベンズイミダゾール−1−イル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−3−イル、2H−テトラアゾール−2−イル、1,3−ベンゾチアゾール−2−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル、2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル、1H−テトラアゾール−1−イル、1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル、1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、チエン−2−イル、チエン−3−イル、2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−7H−プリン−7−イル、1H−インドール−3−イル、ベンゾチエン−4−イル、2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−9H−プリン−9−イル、2−オキソ−1,3−ベンゾチアゾール−3(2H)−イル、1,3−チアゾール−5−イル、1,3−ベンズオキサゾール−5−イル、2H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−2−イル、1,3−チアゾール−4−イル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、1H−イミダゾール−1−イル、2−フリル、4H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ベンズイミダゾール−4−イル、1H−インドール−2−イル、3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イル、2−オキソ−ピリジン−1(2H)−イル、1−ベンゾフラン−2−イル、ジベンゾ[b,d]フラン−2−イル、6−オキソ−ピリダジン−1(6H)−イル、3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル、3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル、1H−ピロール−1−イル、1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル、2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−チアゾール−4−イル、イソキサゾール−5−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル、2−オキソ−2H−1,3−ベンズオキサジン−3(4H)−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンズオキサゾール−5−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル、1H−ピロール−2−イル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル、4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル、2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−3−イル及び3−オキソ−2,1−ベンズイソチアゾール−1(3H)−イルから選択され、かつ
Arが、R6、R’6、R”6から独立に選択される、1個、2個、3個、又は4個の基で場合によっては置換されている、
請求項1に記載の化合物。 - D、G及びEがすべてCR6である、請求項2に記載の化合物。
- R2及びR3が水素であり、
R1が、ハロゲンから独立に選択される1個又は2個の基で場合によってはアリールが置換されている、−C1〜C3アルキル−アリールであり、かつ
Rcが、ハロゲン又は−C1〜C6アルキルで場合によってはアリールが置換されている、−C1〜C3アルキル−アリールである、
請求項6に記載の化合物。 - mが0であり、
R4及びR’4が水素であり、
R1が、ハロゲンから独立に選択される1個又は2個の基で場合によってはフェニルが置換されている、フェニルメチルであり、
R2及びR3が水素であり、かつ
Rcが、ハロゲン又は−C1〜C6アルキルで場合によってはフェニルが置換されているフェニルメチルである、
請求項7に記載の化合物。 - R2及びR3が水素であり、
R1が、ハロゲンから独立に選択される1個又は2個の基で場合によってはアリールが置換されている、−C1〜C3アルキル−アリールであり、かつ
Rcが、ハロゲン又は−C1〜C6アルキルで場合によってはアリールが置換されている、−C1〜C3アルキル−アリールである、
請求項3に記載の化合物。 - mが0であり、
R4及びR’4が水素であり、
R1が、ハロゲンから独立に選択される1個又は2個の基で場合によってはフェニルが置換されている、フェニルメチルであり、
R2及びR3が水素であり、かつ
Rcが、ハロゲン又は−C1〜C6アルキルで場合によってはフェニルが置換されている、フェニルメチルである、
請求項9に記載の化合物。 - R2及びR3が水素であり、
R1が、ハロゲンから独立に選択される1個又は2個の基で場合によってはアリールが置換されている、−C1〜C3アルキル−アリールであり、かつ
Rcが、ハロゲン又は−C1〜C6アルキルで場合によってはアリールが置換されている、−C1〜C3アルキル−アリールである、
請求項4に記載の化合物。 - mが0であり、
R4及びR’4が水素であり、
R1が、ハロゲンから独立に選択される1個又は2個の基で場合によってはフェニルが置換されている、フェニルメチルであり、
R2及びR3が水素であり、かつ
Rcが、ハロゲン又は−C1〜C6アルキルで場合によってはフェニルが置換されている、フェニルメチルである、
請求項11に記載の化合物。 - R2及びR3が水素であり、
R1が、ハロゲンから独立に選択される1個又は2個の基で場合によってはアリールが置換されている、−C1〜C3アルキル−アリールであり、かつ
Rcが、ハロゲン又は−C1〜C6アルキルで場合によってはアリールが置換されている、−C1〜C3アルキル−アリールである、
請求項5に記載の化合物。 - mが0であり、
R4及びR’4が水素であり、
R1が、ハロゲンから独立に選択される1個又は2個の基で場合によってはフェニルが置換されている、フェニルメチルであり、
R2及びR3が水素であり、かつ
Rcが、ハロゲン又は−C1〜C6アルキルで場合によってはフェニルが置換されている、フェニルメチルである、
請求項13に記載の化合物。 - N−{(1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−[(3−メトキシベンジル)アミノ]プロピル}−3−(1,1−ジオキシド−3−オキソ−1,2−ベンズイソチアゾール−2(3H)−イル)プロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−[(3−メトキシベンジル)アミノ]プロピル}−3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)プロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−[(3−メトキシベンジル)アミノ]プロピル}−4−(4−フルオロフェニル)−4−オキソブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−ベンジル−3−[(2,3−ジメチルシクロヘキシル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−3−フェニルブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−ベンジル−3−{[3−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチルプロピル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル}−2−フェニルブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−ベンジル−3−{[3−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチルプロピル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル}−3−フェニルブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−[(1−フェニルエチル)アミノ]プロピル}−3−フェニルブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−[(1,2,2−トリメチルプロピル)アミノ]プロピル}−2−フェニルブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−[(1,2,2−トリメチルプロピル)アミノ]プロピル}−3−フェニルブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−ベンジル−3−[(1,3−ジメチルブチル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−フェニルブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−ベンジル−3−[(1,3−ジメチルブチル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−3−フェニルブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−ベンジル−3−[(1−エチルプロピル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−フェニルブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−ベンジル−3−[(1−エチルプロピル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−3−フェニルブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−(5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド、
2−[4−(2−アミノ−2−オキソエトキシ)フェニル]−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−[4−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イルエトキシ)フェニル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−4−オキソ−4−ピリジン−2−イルブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−{4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}アセトアミド、
2−[3−(2−アミノ−2−オキソエトキシ)フェニル]−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−4−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)ブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−メチル−2−(2−メチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)プロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−3−ヒドロキシ−4−フェノキシ−3−フェニルブタンアミド、
2−(1,1’−ビフェニル−4−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}ブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−4−(4−フェノキシフェニル)ブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−(4−フェノキシフェニル)アセトアミド、
2−[3−クロロ−4−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)フェニル]−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}プロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−4−(2,4−ジメチルフェニル)−4−オキソブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−4−(7−メトキシ−2−メチル−1−ベンゾフラン−4−イル)−4−オキソブタンアミド、
4’−[4−({(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}アミノ)−4−オキソブタノイル]−1,1’−ビフェニル−2−カルボキサミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−4−{2−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}−4−オキソブタンアミド、
(2Z)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−フェニル−3−ピリジン−4−イルプロプ−2−エナミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−[4−(1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)フェニル]プロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)ブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−(6−オキソピリダジン−1(6H)−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−[(メチルスルホニル)アミノ]−4−フェニルブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−(4−ヒドロキシ−5−イソプロピル−2−メチルフェニル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−[4−(2−メチルプロプ−1−エニル)フェニル]プロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−[4−(チエン−2−イルカルボニル)フェニル]プロパンアミド、
(2R)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−(6−メトキシ−2−ナフチル)プロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−[4−(2−オキソピロリジン−1−イル)フェニル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−(3,4−ジヒドロナフタレン)−1−イル)ブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−[(3−メトキシベンジル)アミノ]プロピル}−2−(4−イソプロピルフェニル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−[(3−メトキシベンジル)アミノ]プロピル}−2−[4−(メチルチオ)フェニル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(ピリジン−2−イルメチル)アミノ]プロピル}−3−フェニルプロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(2−メトキシ−1−メチルエチル)アミノ]プロピル}−3−フェニルプロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]プロピル}−3−フェニルプロパンアミド、
N−[(1S,2R)−3−(ベンジルアミノ)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシプロピル]−3−フェニルプロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−メトキシベンジル)アミノ]プロピル}−3−フェニルプロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(2−フリルメチル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−3−フェニルプロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(2−メトキシ−1−メチルエチル)アミノ]プロピル}−3−(1H−インドール−1−イル)プロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]プロピル}−3−(1H−インドール−1−イル)プロパンアミド、
N−[(1S,2R)−3−(ベンジルアミノ)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシプロピル]−3−(1H−インドール−1−イル)プロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(2−フリルメチル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−3−(1H−インドール−1−イル)プロパンアミド、
N−{(1S,2R)−3−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシプロピル}−3−(1H−インドール−1−イル)プロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−3−(1H−インドール−1−イル)プロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(4−メチルベンジル)アミノ]プロピル}−2−(4−イソプロピルフェニル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(2−メトキシ−1−メチルエチル)アミノ]プロピル}−2−(4−イソプロピルフェニル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]プロピル}−2−(4−イソプロピルフェニル)アセトアミド、
N−[(1S,2R)−3−(ベンジルアミノ)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシプロピル]−2−(4−イソプロピルフェニル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(4−メチルベンジル)アミノ]プロピル}−2−[4−(メチルチオ)フェニル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(2−メトキシ−1−メチルエチル)アミノ]プロピル}−2−[4−(メチルチオ)フェニル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)アミノ]プロピル}−2−[4−(メチルチオ)フェニル]アセトアミド、
N−[(1S,2R)−3−(ベンジルアミノ)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシプロピル]−2−[4−(メチルチオ)フェニル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−メトキシベンジル)アミノ]プロピル}−2−(4−イソプロピルフェニル)アセトアミド、
N−[(1S,2R)−3−(ブチルアミノ)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシプロピル]−2−(4−イソプロピルフェニル)アセトアミド、
N−((1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−{[2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−2−(4−イソプロピルフェニル)アセトアミド、
N−((1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル)−2−(4−イソプロピルフェニル)アセトアミド、
N−((1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−メトキシベンジル)アミノ]プロピル)−2−[4−(メチルチオ)フェニル]アセトアミド、
N−((1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(2−フリルメチル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル)−2−[4−(メチルチオ)フェニル]アセトアミド、
N−[(1S,2R)−3−(ブチルアミノ)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシプロピル]−2−[4−(メチルチオ)フェニル]アセトアミド、
N−((1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル)−2−[4−(メチルチオ)フェニル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−[4−(メチルチオ)フェニル]アセトアミド、
3−[2−(ベンジルオキシ)−4,6−ジメチルフェニル]−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−3−メチルブタンアミド、
2−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−3−(2−フルオロフェニル)プロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−4−(7−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−4−イル)−4−オキソブタンアミド
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[2−(ジプロピルアミノ)ピリジン−4−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(3−ヒドロキシフェニル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(3,5−ジメトキシフェニル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(3−チエン−2−イル−1H−ピラゾール1−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−3−(2−オキソ−1,3−ベンズオキサゾール−3(2H)−イル)プロパンアミド、
3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−3−ヒドロキシプロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(4−モルホリン−4−イルフェニル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(2−チオキソ−1,3−ベンゾチアゾール−3(2H)−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−3−(3−ピリジン−2−イル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)プロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(2−エチル−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(5−ヒドロキシ−7−メチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−3−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]−2−フェニルアセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[5−(2−メチルフェニル)−2H−テトラアゾール−2−イル]アセトアミド、
3−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−3−メトキシプロパンアミド
1−アセチル−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−フェニルプロリンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(2−メチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル)プロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−3−(6−エトキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)プロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−4−オキソブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−(2−オキソ−1,3−ベンズオキサゾール−3(2H)−イル)ブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(5−フェニル−1H−テトラアゾール−1−イル)アセトアミド、
2−[5−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−2H−テトラアゾール−2−イル]−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド、
2−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}ヘキサンアミド、
3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}プロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)プロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−オキソ−4−フェニルブタンアミド、
2−(5−アセチルチエン−2−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−チエン−2−イルアセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(1,3−ジメチル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−7H−プリン−7−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−(3−ヒドロキシフェニル)−4−オキソブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−(3−メトキシフェニル)−4−オキソブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−(1H−インドール−3−イル)−4−オキソブタンアミド、
2−(1−ベンゾチエン−4−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(1,3−ジメチル−2,6−ジオキソ−1,2,3,6−テトラヒドロ−9H−プリン−9−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−ヒドロキシ−2−フェニル−2−チエン−2−イルアセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(1−オキシドピリジン−3−イル)アセトアミド、
2−(4−クロロ−2−オキソ−1,3−ベンゾチアゾール−3(2H)−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(2,4−ジヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[2−(4−フルオロフェニル)−1,3−ベンズオキサゾール−5−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(2−ピリジン−4−イル−1,3−ベンズオキサゾール−5−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(2−メチル−1,3−ベンズオキサゾール−5−イル)アセトアミド、
2−(2H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−2−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}ブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−ヒドロキシブタンアミド、
2−[2−(アセチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(2−ピリジン−2−イル−1,3−チアゾール−4−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}−4−オキソブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−3−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}プロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−5−(1H−ピラゾール1−イル)ペンタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ペンタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)プロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−(1H−イミダゾール−1−イル)ブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(2,6−ジヒドロキシピリミジン−4−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−4−オキソブタンアミド、
3−(2−クロロフェニル)−2−シアノ−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}プロパンアミド、
N−アセチル−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−D−フェニルアラニンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−(4−メチルフェニル)−4−オキソブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−(2−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−4−オキソブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−オキソ−4−チエン−2−イルブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−(2−ナフチル)−4−オキソブタンアミド、
4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}ブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−(3−ピリジン−2−イル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−3−[3−(4−メトキシフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]プロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−(2−フリル)−4−オキソブタンアミド、
4−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}ブタンアミド、
N−アセチル−4−クロロ−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}フェニルアラニンアミド、
2−(アセチルアミノ)−2−(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(2−エチル−4H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ベンズイミダゾール−4−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−メチル−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(5−ピロリジン−1−イル−2H−テトラアゾール−2−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−3−{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}−3−チエン−3−イルプロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[1−メチル−3−(メチルチオ)−1H−インドール−2−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イル)−4−オキソブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−3−[(メトキシアセチル)アミノ]−3−フェニルプロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−3−[2−オキソ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−1(2H)−イル]プロパンアミド、
2−シアノ−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−3−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−メチルプロパンアミド、
4−(3,4−ジクロロフェニル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−オキソブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−オキソブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−メチル−4−オキソブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−ヒドロキシ−4−オキソ−4−チエン−2−イルブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−(7−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル)−4−オキソブタンアミド、
4−ジベンゾ[b,d]フラン−2−イル−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−オキソブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(6−オキソ−3−フェニルピリダジン−1(6H)−イル)アセトアミド、
2−(1H,1’H−2,2’−ビイミダゾール−1−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−(3,5−ジヒドロ−2H−クロメン−6−イル)−4−オキソブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(3−オキソ−1,2−ベンズイソチアゾール−2(3H)−イル)アセトアミド、
4−[2−(アセチルアミノ)−4,5−ジメチルフェニル]−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−オキソブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−(4−ヒドロキシフェニル)−4−オキソブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−ヒドロキシ−4−オキソ−4−チエン−3−イルブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−フェニル−2−(1H−ピロール−1−イル)アセトアミド、
4−(4−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−オキソブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(5−メチル−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)ブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−メチル−2−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)プロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−2−オキソアセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−チアゾール−4−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[4−(1H−ピロール−1−イル)フェニル]プロパンアミド、
2−(1−ベンゾフラン−2−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−メチルプロパンアミド、
4−(1−ベンゾフラン−2−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−オキソブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−(6−メトキシ−1,1’−ビフェニル−3−イル)−4−オキソブタンアミド、
3−(3−クロロイソキサゾール−5−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}プロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−(4−メトキシフェニル)−4−オキソブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−4−オキソブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−3−(2−オキソ−2H−1,3−ベンズオキサジン−3(4H)−イル)プロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンズオキサゾール−5−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−(5−メチル−1H−ピロール−2−イル)−4−オキソブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(5−ピリジン−2−イル−2H−テトラアゾール−2−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(5,7−ジメチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−[5−(メチルスルフィニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル]−4−オキソブタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−フェニル−2−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イルチオ)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(5,6−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−3−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−3−(3−オキソ−2,1−ベンズイソチアゾール−1(3H)−イル)プロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−3−フェニル−2−(1H−テトラアゾール−1−イル)プロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[5−(4−メチルフェニル)−2H−テトラアゾール−2−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(3−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)アセトアミド、
N’−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−フェニル−N,N−ジプロピルペンタンジアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−フェニルアセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(3−フルオロ−4−プロポキシフェニル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(3−メトキシ−4−プロポキシフェニル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(4−エトキシフェニル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ[(3−メトキシベンジル)アミノ]プロピル}−3−フェニルプロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−3−フェニルプロパンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[1−メチル−5−(4−メチルベンゾイル)−1H−ピロール−2−イル]アセトアミド、及び
3−(1−ブチル−1H−ピラゾール4−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}プロパンアミド
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(4−エチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル)アセトアミド塩酸塩、
2−(4−ブチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド塩酸塩、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(3−オキソピペラジン−1−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−ベンジル−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(3−オキソピペラジン−1−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−(3−オキソピペラジン−1−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−(4−メチル−3−オキソピペラジン−1−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(4−メチル−3−オキソピペラジン−1−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−(4−エチル−3−オキソピペラジン−1−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(4−エチル−3−オキソピペラジン−1−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−(3−オキソ−4−プロピルピペラジン−1−イル)アセトアミド、
2−(4−ブチル−3−オキソピペラジン−1−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−(4−イソプロピル−3−オキソピペラジン−1−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−(4−イソブチル−3−オキソピペラジン−1−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−[(3R)−3,4−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−[(3S)−3,4−ジメチル−5−オキソピペラジン−1−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−[(3R)−4−エチル−3−メチル−5−オキソピペラジン−1−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−[(3S)−4−エチル−3−メチル−5−オキソピペラジン−1−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−[(3R)−3−メチル−5−オキソ−4−プロピルピペラジン−1−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−[(3S)−3−メチル−5−オキソ−4−プロピルピペラジン−1−イル]アセトアミド、
2−[(3R)−4−ブチル−3−メチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}アセトアミド、
2−[(3S)−4−ブチル−3−メチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−[(3R)−3−エチル−4−メチル−5−オキソピペラジン−1−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−[(3S)−3−エチル−4−メチル−5−オキソピペラジン−1−イル]アセトアミド、
2−[(3R)−3,4−ジエチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}アセトアミド、
2−[(3S)−3,4−ジエチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−[(3R)−3−エチル−5−オキソ−4−プロピルピペラジン−1−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−[(3S)−3−エチル−5−オキソ−4−プロピルピペラジン−1−イル]アセトアミド、
2−[(3R)−4−ブチル−3−エチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}アセトアミド、
2−[(3S)−4−ブチル−3−エチル−5−オキソピペラジン−1−イル]−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−[(3R)−3−イソプロピル−5−オキソ−4−プロピルピペラジン−1−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}−2−[(3S)−3−イソプロピル−5−オキソ−4−プロピルピペラジン−1−イル]アセトアミド、
2−[(3R)−4−ブチル−3−イソプロピル−5−オキソピペラジン−1−イル]−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}アセトアミド、
2−[(3S−4−ブチル−3−イソプロピル−5−オキソピペラジン−1−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヨードベンジル)アミノ]プロピル}アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(4−メチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(4−エチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(2,5−ジオキソ)−4−プロピルピペラジン−1−イル)アセトアミド、
2−(4−ブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(2,5−ジオキソ)−4−ペンチルピペラジン−1−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[(3R)−3,4−ジメチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[(3S)−3,4−ジメチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[(3R)−4−エチル−3−メチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[(3S)−4−エチル−3−メチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[(3R)−3−メチル−2,5−ジオキソ−4−プロピルピペラジン−1−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[(3S)−3−メチル−2,5−ジオキソ−4−プロピルピペラジン−1−イル]アセトアミド、
2−[(3R)−4−ブチル−3−メチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド、
2−[(3S)−4−ブチル−3−メチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[(3R)−3−エチル−4−メチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[(3S)−3−エチル−4−メチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]アセトアミド、
2−[(3R)−3,4−ジエチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド、
2−[(3S)−3,4−ジエチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[(3R)−3−エチル−2,5−ジオキソ−4−プロピルピペラジン−1−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[(3S)−3−エチル−2,5−ジオキソ−4−プロピルピペラジン−1−イル]アセトアミド、
2−[(3R)−4−ブチル−3−エチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド、
2−[(3S)−4−ブチル−3−エチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[(3R)−3−イソプロピル−4−メチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[(3S)−3−イソプロピル−4−メチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[(3R)−4−エチル−3−イソプロピル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[(3S)−4−エチル−3−イソプロピル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[(3R)−3−イソプロピル−2,5−ジオキソ−4−プロピルピペラジン−1−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[(3S)−3−イソプロピル−2,5−ジオキソ−4−プロピルピペラジン−1−イル]アセトアミド、
2−[(3R)−4−ブチル−3−イソプロピル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド、
2−[(3S)−4−ブチル−3−イソプロピル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(4−メチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(4−エチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(2,3−ジオキソ−4−プロピルピペラジン−1−イル)アセトアミド、
2−(4−ブチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(2,3−ジオキソ−4−ペンチルピペラジン−1−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[(5R)−4,5−ジメチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[(5S)−4,5−ジメチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[(5R)−4−エチル−5−メチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[(5S)−4−エチル−5−メチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[(5R)−5−メチル−2,3−ジオキソ−4−プロピルピペラジン−1−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[(5S)−5−メチル−2,3−ジオキソ−4−プロピルピペラジン−1−イル]アセトアミド、
2−[(5R)−4−ブチル−5−メチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド、
2−[(5S)−4−ブチル−5−メチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[(5R)−5−エチル−4−メチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[(5S)−5−エチル−4−メチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル]アセトアミド、
2−[(5R)−4,5−ジエチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド、
2−[(5S)−4,5−ジエチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[(5R)−5−エチル−2,3−ジオキソ−4−プロピルピペラジン−1−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[(5S)−5−エチル−2,3−ジオキソ−4−プロピルピペラジン−1−イル]アセトアミド、
2−[(5R)−4−ブチル−5−エチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド、
2−[(5S)−4−ブチル−5−エチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[(5R)−5−イソプロピル−4−メチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[(5S)−5−イソプロピル−4−メチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[(5R)−4−エチル−5−イソプロピル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[(5S)−4−
エチル−5−イソプロピル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[(5R)−5−イソプロピル−2,3−ジオキソ−4−プロピルピペラジン−1−イル]アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[(5S)−5−イソプロピル−2,3−ジオキソ−4−プロピルピペラジン−1−イル]アセトアミド、
2−[(5R)−4−ブチル−5−イソプロピル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド、
2−[(5S)−4−ブチル−5−イソプロピル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル]−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(4−メチル−3,5−ジオキソピペラジン−1−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(4−エチル−3,5−ジオキソピペラジン−1−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(3,5−ジオキソ−4−プロピルピペラジン−1−イル)アセトアミド、
2−(4−ブチル−3,5−ジオキソピペラジン−1−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(3,5−ジオキソ−4−ペンチルピペラジン−1−イル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(4−イソブチル−3,5−ジオキソピペラジン−1−イル)アセトアミド、
N−((1S,2R)−1−[(3,5−ジフルオロフェニル)メチル]−3−{[(3−エチルフェニル)メチル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−2−(1,1−ジオキソチオラン−2−イル)アセトアミド、
N−((1S,2R)−1−[(3,5−ジフルオロフェニル)メチル]−3−{[(3−エチルフェニル)メチル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−4−オキソ−4−[4−ベンジル(1,4−ジアザペルヒドロエピニル)]ブタンアミド、
N−((1S,2R)−1−[(3,5−ジフルオロフェニル)メチル]−3−{[(3−エチルフェニル)メチル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−4−(1−オキソ(1,4−チアザペルヒドロイン−4−イル))ブタンアミド、
N−((1S,2R)−1−[(3,5−ジフルオロフェニル)メチル]−3−{[(3−エチルフェニル)メチル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−2−(1,1−ジオキソチオラン−3−イル)アセトアミド、
N−((1S,2R)−1−[(3,5−ジフルオロフェニル)メチル]−3−{[(3−エチルフェニル)メチル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−4−モルホリン−4−イル−4−オキソブタンアミド、
N−((1S,2R)−1−[(3,5−ジフルオロフェニル)メチル]−3−{[(3−エチルフェニル)メチル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−2−(1,3−ジオキソ(4,5,6,7,3a,7a−ヘキサヒドロイソインドール−2−イル))ブタンアミド、
N−((1S,2R)−1−[(3,5−ジフルオロフェニル)メチル]−2−ヒドロキシ−3−{[(3−ヨードフェニル)メチル]アミノ}プロピル)−2−(3−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−3−イル)アセトアミド、
N−((1S,2R)−1−[(3,5−ジフルオロフェニル)メチル]−3−{[(3−エチルフェニル)メチル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−3−(4,4−ジメチル−2,5−ジオキソ(1,3−ジアゾリジニル))−2−{[(プロピルブチル)スルホニル]メチル}プロパンアミド、
N−((2S,1R)−1−[(3,5−ジフルオロフェニル)メチル]−3−{[(3−エチルフェニル)メチル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−3−(4,4−ジメチル−2,5−ジオキソ(1,3−ジアゾリジニル))−2−{[(プロピルブチル)スルホニル]メチル}プロパンアミド、
2−(4−ブチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−{[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド塩酸塩、
2−(4−エチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−{[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド塩酸塩、
2−(4−ブチル−3−オキソピペラジン−1−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−{[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド二塩酸塩、
2−(2R)−(4−ブチル−3−オキソピペラジン−1−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}プロパンアミド、
2−(1−ブチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド、
2−(1−ブチル−2−オキソピペリジン−4−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド、
2−(4−ブチル−2,5−ジオキソピペラジン−1−イル)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(3−オキソ−4−プロピルシクロヘキシル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(3−オキソシクロヘキシル)アセトアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[4−(エトキシメチル)ピペリジン−1−イル]ヘキサンアミド、
(2S)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[4−(エトキシメチル)ピペリジン−1−イル]ヘキサンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[4−(エトキシメチル)ピペリジン−1−イル]ペンタンアミド、
(2S)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[4−(エトキシメチル)ピペリジン−1−イル]ペンタンアミド、
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[4−(エトキシメチル)ピペリジン−1−イル]−4−(メチルチオ)ブタンアミド、
(2S)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[4−(エトキシメチル)ピペリジン−1−イル]−4−(メチルチオ)ブタンアミド、
2−(4−ブチル−2−オキソピペラジン−1−イル)−N−(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}アセトアミド、
2−(4−ブチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル)−N−(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}ヘキサンアミド、
(2S)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[4−(2−メトキシエチル)ピペリジン−1−イル]−4−(メチルチオ)ブタンアミド、
(2S)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[4−(2−メトキシエチル)ピペリジン−1−イル]ヘキサンアミド、
(2S)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−[4−(2−メトキシエチル)ピペリジン−1−イル]ペンタンアミド、
(2S)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−4−(メチルチオ)−2−(4−プロポキシピペリジン−1−イル)ブタンアミド、
(2S)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(4−プロポキシピペリジン−1−イル)ヘキサンアミド、
(2S)−N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(4−プロポキシピペリジン−1−イル)ペンタンアミド、
2−(4−ブチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル)−N−(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−{[1−(3−エチルフェニル)シクロプロピル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)ヘキサンアミド、
(2S)−N−((1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−{[1−(3−エチルフェニル)シクロプロピル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−2−[4−(エトキシメチル)ピペリジン−1−イル]−4−(メチルチオ)ブタンアミド、
(2S)−N−((1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−{[1−(3−エチルフェニル)シクロプロピル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−2−[4−(エトキシメチル)ピペリジン−1−イル]ヘキサンアミド、
(2S)−N−((1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−{[1−(3−エチルフェニル)シクロプロピル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−2−[4−(エトキシメチル)ピペリジン−1−イル]ペンタンアミド、及び
N−{(1S,2R)−1−(3,5−ジフルオロベンジル)−3−[(3−エチルベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−(2,3−ジオキソ−4−ペンチルピペラジン−1−イル)アセトアミド、
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - アルツハイマー病の発生を防ぐか、又は遅らせるのを助長するため、軽度認知障害(MCI)の患者を治療するため、ダウン症候群を治療するため、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患しているヒトを治療するため、脳アミロイド血管障害を治療するため、他の変性痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を治療するための、アルツハイマー病からなる群から選択された疾患もしくは状態を有し、又は患者がそのような疾患もしくは状態になるのを予防する際に、そのような治療を必要とする患者を治療する方法であって、治療有効量の請求項1の化合物の投与を含む上記方法。
- 治療有効量が、経口投与では約0.1mg/日〜約1,000mg/日であり、非経口、舌下、鼻腔内、くも膜下投与では約0.5〜約100mg/日であり、デポー投与及び植込錠では約0.5mg/日〜約50mg/日であり、局所投与では約0.5mg/日〜約200mg/日であり、直腸投与では約0.5mg〜約500mgである、請求項1に記載の治療方法。
- アルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせるのを助長する、軽度認知障害(MCI)の患者を治療する、ダウン症候群を治療する、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療する、脳アミロイド血管障害を治療する、他の変性痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を治療するための、アルツハイマー病からなる群から選択された疾患もしくは状態を有する患者の治療、又は患者におけるそのような疾患もしくは状態の予防に使用する医薬品の製造のための請求項1に記載の化合物の使用。
- 以下の式の化合物、
Bが、R6、R’6、R”6及びR'''6から独立に選択される、1個、2個、3個又は4個の基で場合によっては置換された、アリール又はヘテロアリールであり、あるいは
Bが、R6a、R6b、R’6a、R’6b、R”6a、R”6b、R'''6a及びR'''6bから独立に選択される、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個又は8個の基で場合によっては置換された、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり;
R4及びR’4が独立に
あるいは
それぞれが
から選択される1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換された、C1〜C8アルキル、C2〜C7アルケニル又はC2〜C7アルキニルであるか、あるいは
R4及びR’4が一緒にオキソであり;
R”4及びR'''4が独立に
あるいは
それぞれが
から選択される1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換された、C1〜C8アルキル、C2〜C7アルケニル又はC2〜C7アルキニルであるか、あるいは
R”4及びR'''4が一緒にオキソであり;
R及びR’が独立に−H、−(C1〜C10)アルキル、−(CH2)0〜4−Rアリール、−(CH2)0〜4−Rヘテロアリール、−(CH2)0〜4−Rヘテロシクリル、あるいは
それぞれがハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及びC1〜C6アルキルからなる群から選択される1個、2個、又は3個の置換基で場合によっては置換された、C2〜C7アルケニル又はC2〜C7アルキニル、あるいは
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及びC1〜C6アルキルからなる群から選択される1個、2個、又は3個の置換基で場合によっては置換された、−(CH2)0〜4−C3〜C7シクロアルキルであり;
R1が−(CH2)1〜2−S(O)0〜2(C1〜C6アルキル)、あるいは
ハロゲン、−OH、=O、−SH、−C≡N、−CF3、−C1〜C3アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−N(R)C(O)R’−、−OC(=O)−アミノ、及び−OC(=O)−モノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換された、C1〜C10アルキル、あるいは
それぞれが、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換された、C2〜C6アルケニル又はC2〜C6アルキニル、あるいは
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C1〜C6アルキル−アリール、−C1〜C6アルキル−ヘテロアリール、又は−C1〜C6アルキル−ヘテロシクリルであって、それぞれの環部分が、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−NR105R’105、−CO2R、−N(R)COR’もしくは−N(R)SO2R’、−C(=O)−(C1〜C4)アルキル、−SO2−アミノ、−SO2−モノもしくはジアルキルアミノ、−C(=O)−アミノ、−C(=O)−モノもしくはジアルキルアミノ、−SO2−(C1〜C4)アルキル、あるいは
ハロゲンから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換された、C1〜C6アルコキシ、あるいは
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、−C1〜C6アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換された、C3〜C7シクロアルキル、あるいは
ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、−C1〜C3アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ及び−C1〜C3アルキルから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換された、C1〜C10アルキル、あるいは
それぞれが、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、C1〜C6アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換された、C2〜C10アルケニル又はC2〜C10アルキニル;
から独立に選択される1個、2個、3個、又は4個の基で場合によっては置換され、かつヘテロシクリル基がオキソで場合によってはさらに置換されたものであり
あるいは
1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されたC1〜C8アルキルであって、各基が
あるいは
それぞれが、ハロゲン又は−OHから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換された、C2〜C7アルケニル又はC2〜C7アルキニル、あるいは
それぞれが、ハロゲン、C1〜C3アルキル、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換された、C2〜C7アルケニル又はC2〜C7アルキニル、あるいは
アルキル部分が1個、2個、3個、4個又は5個のハロゲンで場合によっては置換されている、−(CH2)0〜4−O−(C1〜C6アルキル)
から独立に選択されており、あるいは
R6a、R6b、R’6a、R’6b、R”6a、R”6b、R'''6a及びR'''6bの任意の2つが一緒にオキソであり;
R7及びR’7が同じでも異なってもよく、−H、−C3〜C7シクロアルキル、−(C1〜C2アルキル)−(C3〜C7シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキル)−O−(C1〜C3アルキル)、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、1つの二重結合と1つの三重結合を有する−C1〜C6アルキル鎖、又は−OHもしくは−NH2で場合によっては置換された−C1〜C6アルキル、あるいは
ハロゲンから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換された−C1〜C6アルキル;あるいは
ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−OH、−C≡N、−SO2−NH2、−SO2−NH−C1〜C6アルキル、−SO2−N(C1〜C6アルキル)2、−SO2−(C1〜C4アルキル)、−CO−NH2、−CO−NH−C1〜C6アルキル、オキソ、及び−CO−N(C1〜C6アルキル)2;又は
C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されたC1〜C6アルキル;又は
それぞれが、C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されている、C2〜C6アルケニル又はC2〜C6アルキニル;又は
1個、2個、又は3個のハロゲンで場合によっては置換されたC1〜C6アルコキシ
で場合によっては置換されたヘテロシクリル;
それぞれが、ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−OH、−C≡N、−SO2−NH2、−SO2−NH−C1〜C6アルキル、−SO2−N(C1〜C6アルキル)2、−SO2−(C1〜C4アルキル)、−CO−NH2、−CO−NH−C1〜C6アルキル、及び−CO−N(C1〜C6アルキル)2;
又は
C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されたC1〜C6アルキル又は
それぞれが、C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されている、C2〜C6アルケニル又はC2〜C6アルキニル;又は
1個、2個、又は3個のハロゲンで場合によっては置換されたC1〜C6アルコキシ
で場合によっては置換された、アリール又はヘテロアリール
を表し、
R10が、C1〜C6アルキルから独立に選択される、1個、2個、3個、又は4個の基で場合によっては置換されたヘテロシクリルであり;
R11が、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、−(CH2)0〜2−Rアリール、又は−(CH2)0〜2−Rヘテロアリールであり;
Rアリールが、ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−OH、−C≡N、−SO2−NH2、−SO2−NH−C1〜C6アルキル、−SO2−N(C1〜C6アルキル)2、−SO2−(C1〜C4アルキル)、−CO−NH2、−CO−NH−C1〜C6アルキル、又は−CO−N(C1〜C6アルキル)2;
あるいは
C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されたC1〜C6アルキル;又は
それぞれが、C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されている、C2〜C6アルケニル又はC2〜C6アルキニル;又は
1個、2個、又は3個のハロゲンで場合によっては置換されたC1〜C6アルコキシ
で場合によっては置換されたアリールであり、
Rヘテロアリールが、それぞれが、ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−OH、−C≡N、−SO2−NH2、−SO2−NH−C1〜C6アルキル、−SO2−N(C1〜C6アルキル)2、−SO2−(C1〜C4アルキル)、−CO−NH2、−CO−NH−C1〜C6アルキル、又は−CO−N(C1〜C6アルキル)2;
あるいは
C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されたC1〜C6アルキル;又は
それぞれが、C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されている、C2〜C6アルケニル又はC2〜C6アルキニル;又は
1個、2個、又は3個のハロゲンで場合によっては置換されたC1〜C6アルコキシ
で場合によっては置換されたヘテロアリールであり、
Rヘテロシクリルが、ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−OH、−C≡N、−SO2−NH2、−SO2−NH−C1〜C6アルキル、−SO2−N(C1〜C6アルキル)2、−SO2−(C1〜C4アルキル)、−CO−NH2、−CO−NH−C1〜C6アルキル、=O又は−CO−N(C1〜C6アルキル)2;
あるいは
C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されたC1〜C6アルキル;又は
それぞれが、C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されている、C2〜C6アルケニル又はC2〜C6アルキニル;又は
1個、2個、又は3個のハロゲンで場合によっては置換されたC1〜C6アルコキシ
で場合によっては置換されたヘテロシクリルであり、
R2が、−H;又は−(CH2)0〜4−Rアリール及び−(CH2)0〜4−Rヘテロアリール;あるいは
C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されたC1〜C6アルキル、あるいは
それぞれが、C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されている、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル又は−(CH2)0〜4−C3〜C7シクロアルキル
であり;
R3が、−H、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、−(CH2)0〜4−Rアリール、又は−(CH2)0〜4−Rヘテロアリール;あるいは
C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されたC1〜C6アルキル、あるいは
C1〜C3アルキル、ハロゲン、−OH、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C3アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換された−(CH2)0〜4−C3〜C7シクロアルキル
であり、あるいは
R2及びR3が、それらが結合する炭素原子と一緒に、3個、4個、5個、6個又は7個の炭素原子の炭素環を形成し、1つの原子が場合によっては−O−、−S−、−SO2−、及び−NR8−から選択されるヘテロ原子であり;
Rcが、水素、−(CR245R250)0〜4−アリール、−(CR245R250)0〜4−ヘテロアリール、−(CR245R250)0〜4−ヘテロシクリル、−(CR245R250)0〜4−アリール−ヘテロアリール、−(CR245R250)0〜4−アリール−ヘテロシクリル、−(CR245R250)0〜4−アリール−アリール、−(CR245R250)0〜4−ヘテロアリール−アリール、−(CR245R250)0〜4−ヘテロアリール−ヘテロシクリル、−(CR245R250)0〜4−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−(CR245R250)0〜4−ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール、−(CR245R250)0〜4−ヘテロシクリル−ヘテロシクリル、−(CR245R250)0〜4−ヘテロシクリル−アリール、−[C(R255)(R260)]1〜3−CO−N−(R255)2、−CH(アリール)2、−CH(ヘテロアリール)2、−CH(ヘテロシクロアルキル)2、−CH(アリール)(ヘテロアリール)、−(CH2)0〜1−CH((CH2)0〜6−OH)−(CH2)0〜1−アリール、−(CH2)0〜1−CH((CH2)0〜6−OH)−(CH2)0〜1−ヘテロアリール、−CH(−アリール又は−ヘテロアリール)−CO−O(C1〜C4アルキル)、−CH(−CH2−OH)−CH(OH)−フェニル−NO2、(C1〜C6アルキル)−O−(C1〜C6アルキル)−OH、−CH2−NH−CH2−CH(−O−CH2−CH3)2、(CH2)0〜6−C(=NR235)(NR235R240)、あるいは
R205、−OC=ONR235R240、−S(=O)0〜2(C1〜C6アルキル)、−SH、−NR235C=ONR235R240、−C=ONR235R240、及び−S(=O)2NR235R240からなる群から独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換された、C1〜C10アルキル、あるいは
シクロアルキルがR205、−CO2H、及び−CO2−(C1〜C4アルキル)からなる群から独立に選択される、1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されている、−(CH2)0〜3−(C3〜C8)シクロアルキル、あるいは
アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルに縮合した、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル環であって、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルの1個、2個、又は3個の炭素が、NH、NR215、O、又は−S(=O)0〜2から独立に選択されるヘテロ原子で場合によっては置換されており、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル基を、独立にR205、=O、−CO−NR235R240、又は−SO2−(C1〜C4アルキル)である1個又は2個の基で場合によっては置換することができる、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル環、あるいは
それぞれが1個、2個、3個のR205基で場合によっては置換されたC2〜C10アルケニル又はC2〜C10アルキニル
であって、
それぞれのアリール及びヘテロアリールが1個、2個、又は3個のR200で場合によっては置換されており、かつそれぞれのヘテロシクリルが1個、2個、3個、又は4個のR210で場合によっては置換されており;
R200が、出現するごとに、
あるいは
1個、2個、又は3個のR205基で場合によっては置換されたC1〜C10アルキル、あるいは
それぞれが1個又は2個のR205基で場合によっては置換されたC2〜C10アルケニル又はC2〜C10アルキニル
から独立に選択され、かつ
アリール及びヘテロアリール基が、出現するごとに、独立にR205、R210、又は
独立にR205又はR210である1個、2個、又は3個の基で置換されているC1〜C6アルキル
である1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されており、かつ
ヘテロシクリル基が、出現するごとに、独立にR210である1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されており;
R205が、出現するごとに、C1〜C6アルキル、ハロゲン、−OH、−O−フェニル、−SH、−C≡N、−CF3、C1〜C6アルコキシ、NH2、NH(C1〜C6アルキル)又はN−(C1〜C6アルキル)(C1〜C6アルキル)から独立に選択され;
R210が、出現するごとに、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、−NR220R225、OH、C≡N、−CO−(C1〜C4アルキル)、−SO2−NR235R240、−CO−NR235R240、−SO2−(C1〜C4アルキル)、=O、又は
それぞれ1個、2個、又は3個のR205基で場合によっては置換された、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル又はC3〜C7シクロアルキルから独立に選択され;
R215が、出現するごとに、C1〜C6アルキル、−(CH2)0−2−(アリール)、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、及び−(CH2)0〜2−(ヘテロアリール)、−(CH2)0〜2−(ヘテロシクリル)から独立に選択され、かつ
アリール基が、出現するごとに、独立にR205又はR210である1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されており、かつ
ヘテロシクリル及びヘテロアリール基が、出現するごとに、1個、2個、又は3個のR210基で場合によっては置換されており;
R220及びR225が、出現するごとに、−H、−C3〜C7シクロアルキル、−(C1〜C2アルキル)−(C3〜C7シクロアルキル)、−(C1〜C6アルキル)−O−(C1〜C3アルキル)、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、1つの二重結合と1つの三重結合を有する−C1〜C6アルキル鎖、−アリール、−ヘテロアリール、及び−ヘテロシクリル、あるいは
−OH、−NH2又はハロゲンで場合によっては置換されたC1〜C10アルキルから独立に選択され、かつ
アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリール基が、出現するごとに、1個、2個、又は3個のR270基で場合によっては置換されており、
R235及びR240が、出現するごとに、独立にH、又はC1〜C6アルキルであり;
R245及びR250が、出現するごとに、H、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルアリール、C1〜C4アルキルヘテロアリール、C1〜C4ヒドロキシアルキル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、−(CH2)0〜4−C3〜C7シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、及びフェニルから独立に選択され;あるいは
R245及びR250が、それらが結合する炭素と一緒に、炭素原子が3個、4個、5個、6個又は7個の炭素環を形成し、1つの炭素原子が、−O−、−S−、−SO2−、及び−NR220−から選択されるヘテロ原子で場合によっては置換されており;
R255及びR260が、出現するごとに、−H、−(CH2)1〜2−S(O)0〜2−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C4アルキル)−アリール、−(C1〜C4アルキル)−ヘテロアリール、−(C1〜C4アルキル)−ヘテロシクリル、−アリール、−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、−(CH2)1〜4−R265−(CH2)0〜4−アリール、−(CH2)1〜4−R265−(CH2)0〜4−ヘテロアリール、−(CH2)1〜4−R265−(CH2)0〜4−ヘテロシクリル、あるいは
それぞれが1個、2個、又は3個のR205基で場合によっては置換されたC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル又は−(CH2)0〜4−C3〜C7シクロアルキル
から独立に選択され、かつ
それぞれのアリール又はフェニルが、独立にR205、R210、又は
独立にR205又はR210である1個、2個、又は3個の基で置換されたC1〜C6アルキル
である1個、2個、又は3個の基で場合によっては置換されており、かつ
それぞれのヘテロシクリルが、1個、2個、3個、又は4個のR210で場合によっては置換されており;
R265が、出現するごとに、独立に−O−、−S−、又は−N(C1〜C6アルキル)−であり;
R270が、出現するごとに、独立にR205、ハロゲンC1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、NR235R240、−OH、−C≡N、−CO−(C1〜C4アルキル)、−SO2−NR235R240、−CO−NR235R240、−SO2−(C1〜C4アルキル)、=O、あるいは
それぞれが1個、2個、又は3個のR205基で場合によっては置換された、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル又は−(CH2)0〜4−C3〜C7シクロアルキルである、の製造方法。
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