JP2005504737A - N- (3-amino-2-hydroxy-propyl) substituted alkylamide compounds - Google Patents

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Abstract

アルツハイマー病及び他の類似の疾患を治療する際に有用な、式（Ｉ）の化合物を開示する。これらの化合物は、哺乳動物のＡβ−ペプチドの沈着によって特徴付けられる、アルツハイマー病及び他の疾患を治療する際に有用な、β−セクレターゼ酵素の阻害剤を含む。本発明の化合物は、Ａβ−ペプチドの形成を減少させるための、薬剤組成物及び治療法において有用である。Disclosed are compounds of formula (I) useful in treating Alzheimer's disease and other similar diseases. These compounds include inhibitors of β-secretase enzyme, useful in treating Alzheimer's disease and other diseases characterized by mammalian Aβ-peptide deposition. The compounds of the present invention are useful in pharmaceutical compositions and therapeutic methods to reduce Aβ-peptide formation.

Description

【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００１年７月１１日に出願された米国仮特許出願第６０／３０４，５２５号、２００１年７月３０日に出願された米国仮特許出願第６０／３０８，７５６号、２００１年１２月１７日に出願された米国仮特許出願第６０／３４１，３４１号、２００１年１２月１７日に出願された米国仮特許出願第６０／３４１，４１６号、２００１年１２月２１日に出願された米国仮特許出願第６０／３４４，８７２号、及び２００１年１２月２１日に出願された米国仮特許出願第６０／３８０，５７４号の特典を特許請求するものである。
【０００２】
本発明は、Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−アリール−、ヘテロアリール−、シクロアルキル、及びヘテロシクリル−アルキルアミド化合物、並びにアルツハイマー病の治療に有用な化合物に関する。より詳細には、本発明は、アミロイド前駆体タンパク質を切断して、アミロイドβペプチド（Ａβ）、すなわちアルツハイマー病罹患者の脳で見られるアミロイド斑の主成分を産生する酵素であるβ−セクレターゼを阻害することのできる化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、主に老化と関連した、進行性の脳の変性疾患である。ＡＤの臨床上の症状は、記憶、認知能力、理性、判断力、及び見当識の喪失を特徴とする。疾患が進行するにつれて、運動、感覚、及び言語能力も影響を受け、複合的認知機能の全面的な機能障害がもたらされる。このような認知能力の喪失は徐々に生じるが、通常は重度の機能障害をもたらし、その結果４〜１２年で死に至る。
【０００４】
アルツハイマー病は、脳の主な２つの病理学的所見、すなわち神経原線維変化と、大部分はＡβとして知られているペプチド断片凝集体からなるβアミロイド（もしくは神経突起）斑を特徴とする。ＡＤの個体は、特有の脳でのβアミロイド沈着（βアミロイド斑）及び脳血管でのβアミロイド沈着（βアミロイド血管障害）、並びに神経原線維変化を示す。神経原線維変化は、アルツハイマー病だけでなく、他の痴呆誘発疾患でも起こる。解剖すると、通常記憶及び認知にとって重要なヒトの脳領域にこのような病変が多数見出される。
【０００５】
臨床上ＡＤでない高齢なヒトの大多数の脳内でも、解剖学的分布がより限定された形のこのような病変がそれよりも少数であるが見出される。アミロイド形成的な斑及び血管のアミロイド血管障害は、トリソミー２１（ダウン症候群）、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、及び他の神経形成障害に罹患した個体の脳の特徴でもある。βアミロイドは、ＡＤの定義をなす特徴であり、今や疾患発症の原因となる前駆体又は因子と考えられている。認知活動を担う脳領域でのＡβ沈着は、ＡＤ発症の主要な要因である。βアミロイド斑は、大部分はアミロイドβペプチド（Ａβ、βＡ４とされることもある）からなる。βペプチドは、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）がタンパク質分解されることによって誘導され、３９〜４２個のアミノ酸からなる。ＡＰＰのプロセシングには、セクレターゼと呼ばれる数種のプロテアーゼが関与している。
【０００６】
ＡＰＰのＡβペプチドＮ末端でのβ−セクレターゼによる切断、及びそのＣ末端での１種又は複数のγセクレターゼによる切断がβアミロイド形成経路、すなわちＡβが形成される経路をなす。αセクレターゼによるＡＰＰの切断によって、α−ｓＡＰＰ、すなわちＡＰＰの分泌型が生成するが、これはβアミロイド斑の形成をもたらさない。この交代性の経路が、Ａβペプチドの形成を妨げる。ＡＰＰのタンパク分解性プロセシング断片についての記述は、たとえば、米国特許第５，４４１，８７０号、同第５，７２１，１３０号、及び同第５，９４２，４００号に出ている。
【０００７】
アスパルチルプロテアーゼは、β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰのプロセシングを担う酵素として特定されている。β−セクレターゼ酵素は、ＢＡＣＥ、Ａｓｐ、及びＭｅｍａｐｓｉｎを含むさまざまな名称を用いて開示されている。たとえば、Ｓｉｎｄｈａ等のＮａｔｕｒｅ第４０２巻：５３７〜５５４（ｐ５０１）、１９９９年、及び公告されたＰＣＴ出願ＷＯ００／１７３６９を参照されたい。
【０００８】
何通りかの証拠は、進行性の大脳βアミロイド・ペプチド（Ａβ）沈着がＡＤの発生において種のような役割を担い、数年又は数十年後に認知に関する症状を発生させることが示唆する。たとえば、ＳｅｌｋｏｅのＮｅｕｒｏｎ第６巻：４８７ページ、１９９１年を参照されたい。正常な個体及びＡＤ患者のどちらにおいても、培養液中で成長させた神経細胞からＡβが遊離すること、及び脳脊髄液（ＣＳＦ）中にＡβが存在することが実証された。たとえば、Ｓｅｕｂｅｒｔ等のＮａｔｕｒｅ第３５９巻：３２５〜３２７ページ、１９９２年を参照されたい。
【０００９】
Ａβペプチドは、β−セクレターゼによるＡＰＰプロセシングの結果として蓄積されるので、ＡＤ治療ではこの酵素の活性を阻害することが望ましいと提言されている。β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰのｉｎ ｖｉｖｏプロセシングは、Ａβ生成の律速ステップであるので、ＡＤ治療のための治療ターゲットになると考えられている。たとえば、Ｓａｂｂａｇｈ，Ｍ．等のＡｌｚ．Ｄｉｓ．Ｒｅｖ．第３巻、１〜１９ページ１９９７年を参照されたい。
【００１０】
ＢＡＣＥ１ノックアウト・マウスは、Ａβを産生せず、正常な表現型を示した。ＡＰＰを過剰発現するトランスジェニック・マウスと交雑させたると、その子孫では、脳抽出物中のＡβ量が対照動物に比べて減少する（Ｌｕｏ等のＮａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ第４巻：２３１〜２３２ページ、２００１年）。この証拠も、脳においてβ−セクレターゼ活性を阻害し、Ａβを減少させることがＡＤ及び他のβアミロイド障害を治療する治療方法になるという提言を支持する。
【００１１】
現在では、アルツハイマー病の進行を阻止し、予防し、又は後退させる有効な治療はない。したがって、アルツハイマー病の進行を遅らせ、かつ／又は第１にこれを予防できる薬剤が早急に求められている。
【００１２】
β−セクレターゼの有効な阻害剤であり、β−セクレターゼを媒介とするＡＰＰの切断を阻害し、Ａβ産生の有効な阻害剤であり、かつ／又はアミロイドβの沈着又はその斑を減少させるのに有効な、ＡＤなど、アミロイドβの沈着又はその斑を特徴とする疾患を治療及び予防するための化合物が求められている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、以下の式（Ｉ）の化合物、
【化１】

Figure 2005504737
上式でｍが０〜５であり；
Ｂが、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ”６及びＲ'''６から独立に選択される、１個、２個、３個又は４個の基で場合によっては置換された、アリール又はヘテロアリールであり、あるいは
Ｂが、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ’６ａ、Ｒ’６ｂ、Ｒ”６ａ、Ｒ”６ｂ、Ｒ'''６ａ及びＲ'''６ｂから独立に選択される、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個又は８個の基で場合によっては置換された、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ４及びＲ’４が独立にＨ、−ＮＲＲ’、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲＲ’、−ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲＲ’、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ’）、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ’）、−Ｎ（Ｒ）（ＳＯ２Ｒ’）、−ＳＯ２Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＯ２、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜４−アリール、−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロアリール、
あるいは
それぞれが
Figure 2005504737
から選択される１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル又はＣ２〜Ｃ７アルキニルであるか、あるいは
Ｒ４及びＲ’４が一緒にオキソであり；
Ｒ”４及びＲ'''４が独立にＨ、−ＯＲ、−ＮＲＲ’、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲＲ’、−ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲＲ’、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ’）、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ’）、−Ｎ（Ｒ）（ＳＯ２Ｒ’）、−ＳＯ２Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＯ２、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜４−アリール、−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロアリール、
あるいは
それぞれが
Figure 2005504737
から選択される１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル又はＣ２〜Ｃ７アルキニルであるか、あるいは
Ｒ”４及びＲ'''４が一緒にオキソであり；
Ｒ及びＲ’が独立に−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒアリール、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒヘテロアリール、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒヘテロシクリル、あるいは
それぞれがハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される１個、２個、又は３個の置換基で場合によっては置換された、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル又はＣ２〜Ｃ７アルキニル、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される１個、２個、又は３個の置換基で場合によっては置換された、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ１が−（ＣＨ２）１〜２−Ｓ（Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’−、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノ、及び−ＯＣ（＝Ｏ）−モノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、あるいは
それぞれが、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニル、あるいは
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリルであって、それぞれの環部分が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’もしくは−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノもしくはジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノもしくはジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、あるいは
ハロゲンから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、あるいは
それぞれが、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル又はＣ２〜Ｃ１０アルキニル；
から独立に選択される１個、２個、３個、又は４個の基で場合によっては置換され、かつヘテロシクリル基がオキソで場合によってはさらに置換されたものであり；
Figure 2005504737
あるいは
１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルであって、各基が
Figure 2005504737
あるいは
それぞれが、ハロゲン又は−ＯＨから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル又はＣ２〜Ｃ７アルキニル、あるいは
それぞれが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル又はＣ２〜Ｃ７アルキニル、あるいは
アルキル部分が１個、２個、３個、４個又は５個のハロゲンで場合によっては置換されている、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）
から独立に選択されており、あるいは
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ’６ａ、Ｒ’６ｂ、Ｒ”６ａ、Ｒ”６ｂ、Ｒ'''６ａ及びＲ'''６ｂの任意の２つが一緒にオキソであり；
Ｒ７及びＲ’７が同じでも異なってもよく、−Ｈ、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１つの二重結合と１つの三重結合を有する−Ｃ１〜Ｃ６アルキル鎖、又は−ＯＨもしくは−ＮＨ２で場合によっては置換された−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、あるいは
ハロゲンから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；あるいは
ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ及び−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２；
又は
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；又は
それぞれが、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されている、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニル；又は
１個、２個、又は３個のハロゲンで場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ
で場合によっては置換されたヘテロシクリル；
それぞれが、ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２；
又は
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル又は
それぞれが、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されている、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニル；又は
１個、２個、又は３個のハロゲンで場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ
で場合によっては置換された、アリール又はヘテロアリール
を表し、
Ｒ１０が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択される、１個、２個、３個、又は４個の基で場合によっては置換されたヘテロシクリルであり；
Ｒ１１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（ＣＨ２）０〜２−Ｒアリール、又は−（ＣＨ２）０〜２−Ｒヘテロアリールであり；
Ｒアリールが、ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２；
あるいは
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；又は
それぞれが、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されている、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニル；又は
１個、２個、又は３個のハロゲンで場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ
で場合によっては置換されたアリールであり、
Ｒヘテロアリールが、それぞれが、ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２；
あるいは
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；又は
それぞれが、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されている、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニル；又は
１個、２個、又は３個のハロゲンで場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ
で場合によっては置換されたヘテロアリールであり、
Ｒヘテロシクリルが、ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、＝Ｏ又は−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２；
あるいは
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；又は
それぞれが、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されている、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニル；又は
１個、２個、又は３個のハロゲンで場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ
で場合によっては置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ２が、−Ｈ；又は−（ＣＨ２）０〜４−Ｒアリール及び−（ＣＨ２）０〜４−Ｒヘテロアリール；あるいは
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、あるいは
それぞれが、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されている、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル又は−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル
であり；
Ｒ３が、−Ｈ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒアリール、又は−（ＣＨ２）０〜４−Ｒヘテロアリール；あるいは
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、あるいは
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル
であり、あるいは
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合する炭素原子と一緒に、３個、４個、５個、６個又は７個の炭素原子の炭素環を形成し、１つの原子が場合によっては−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、及び−ＮＲ８−から選択されるヘテロ原子であり；
Ｒｃが、水素、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−アリール、−［Ｃ（Ｒ２５５）（Ｒ２６０）］１〜３−ＣＯ−Ｎ−（Ｒ２５５）２、−ＣＨ（アリール）２、−ＣＨ（ヘテロアリール）２、−ＣＨ（ヘテロシクロアルキル）２、−ＣＨ（アリール）（ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（（ＣＨ２）０〜６−ＯＨ）−（ＣＨ２）０〜１−アリール、−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（（ＣＨ２）０〜６−ＯＨ）−（ＣＨ２）０〜１−ヘテロアリール、−ＣＨ（−アリール又は−ヘテロアリール）−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＨ（−ＣＨ２−ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３）２、（ＣＨ２）０〜６−Ｃ（＝ＮＲ２３５）（ＮＲ２３５Ｒ２４０）、あるいは
Ｒ２０５、−ＯＣ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＨ、−ＮＲ２３５Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３５Ｒ２４０からなる群から独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、あるいは
シクロアルキルがＲ２０５、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されている、−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、あるいは
アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルに縮合した、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル環であって、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルの１個、２個、又は３個の炭素が、ＮＨ、ＮＲ２１５、Ｏ、又は−Ｓ（＝Ｏ）０〜２から独立に選択されるヘテロ原子で場合によっては置換されており、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル基を、独立にＲ２０５、＝Ｏ、−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０、又は−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である１個又は２個の基で場合によっては置換することができる、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル環、あるいは
それぞれが１個、２個、３個のＲ２０５基で場合によっては置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル又はＣ２〜Ｃ１０アルキニル
であって、
それぞれのアリール及びヘテロアリールが１個、２個、又は３個のＲ２００で場合によっては置換されており、かつそれぞれのヘテロシクリルが１個、２個、３個、又は４個のＲ２１０で場合によっては置換されており；
Ｒ２００が、出現するごとに、
Figure 2005504737
あるいは
１個、２個、又は３個のＲ２０５基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、あるいは
それぞれが１個又は２個のＲ２０５基で場合によっては置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル又はＣ２〜Ｃ１０アルキニル
から独立に選択され、かつ
アリール及びヘテロアリール基が、出現するごとに、独立にＲ２０５、Ｒ２１０、又は
独立にＲ２０５又はＲ２１０である１個、２個、又は３個の基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル
である１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されており、かつ
ヘテロシクリル基が、出現するごとに、独立にＲ２１０である１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されており；
Ｒ２０５が、出現するごとに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−フェニル、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又はＮ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から独立に選択され；
Ｒ２１０が、出現するごとに、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＲ２２０Ｒ２２５、ＯＨ、Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、＝Ｏ、又は
それぞれ１個、２個、又は３個のＲ２０５基で場合によっては置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから独立に選択され；
Ｒ２１５が、出現するごとに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０−２−（アリール）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、及び−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロシクリル）から独立に選択され、かつ
アリール基が、出現するごとに、独立にＲ２０５又はＲ２１０である１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されており、かつ
ヘテロシクリル及びヘテロアリール基が、出現するごとに、１個、２個、又は３個のＲ２１０基で場合によっては置換されており；
Ｒ２２０及びＲ２２５が、出現するごとに、−Ｈ、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１つの二重結合と１つの三重結合を有する−Ｃ１〜Ｃ６アルキル鎖、−アリール、−ヘテロアリール、及び−ヘテロシクリル、あるいは
−ＯＨ、−ＮＨ２又はハロゲンで場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルから独立に選択され、かつ
アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリール基が、出現するごとに、１個、２個、又は３個のＲ２７０基で場合によっては置換されており、
Ｒ２３５及びＲ２４０が、出現するごとに、独立にＨ、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２４５及びＲ２５０が、出現するごとに、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、及びフェニルから独立に選択され；あるいは
Ｒ２４５及びＲ２５０が、それらが結合する炭素と一緒に、炭素原子が３個、４個、５個、６個又は７個の炭素環を形成し、１つの炭素原子が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、及び−ＮＲ２２０−から選択されるヘテロ原子で場合によっては置換されており；
Ｒ２５５及びＲ２６０が、出現するごとに、−Ｈ、−（ＣＨ２）１〜２−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロシクリル、−アリール、−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−アリール、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロシクリル、あるいは
それぞれが１個、２個、又は３個のＲ２０５基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル又は−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル
から独立に選択され、かつ
それぞれのアリール又はフェニルが、独立にＲ２０５、Ｒ２１０、又は
独立にＲ２０５又はＲ２１０である１個、２個、又は３個の基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル
である１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されており、かつ
それぞれのヘテロシクリルが、１個、２個、３個、又は４個のＲ２１０で場合によっては置換されており；
Ｒ２６５が、出現するごとに、独立に−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−であり；
Ｒ２７０が、出現するごとに、独立にＲ２０５、ハロゲンＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、＝Ｏ、あるいは
それぞれが１個、２個、又は３個のＲ２０５基で場合によっては置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル又は−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルである］及び薬剤として許容可能なその塩を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、式Ｘの化合物の中間体、及び式Ｘの化合物を調製するための有用な方法も提供する。
【００１５】
さらに本発明は、式Ｘの化合物を含む薬剤組成物を提供する。
【００１６】
本発明は、医薬品を製造するための、式Ｘの化合物、及び薬剤として許容可能なその塩の使用も提供する。
【００１７】
本発明は、β−セクレターゼ活性を阻害することにより治療することができる、アルツハイマー病又は他の疾患を有する患者を治療する方法も提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明に含まれる化合物は、前述の一般式（Ｉ）によって記載される化合物、及び薬剤として許容可能なその塩及びプロドラッグである。
【００１９】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、シン立体配置を有する。
【００２０】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、アンチ立体配置を有する。
【００２１】
本発明は、式Ｉの化合物の中間体、及び式Ｉの化合物を調製するための有用な方法も提供する。
【００２２】
一実施形態では、本発明の化合物は式（Ｉａ）を有し：
【化２】
Figure 2005504737
上式でｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’４、Ｒ”４、Ｒ'''４及びＲｃが、（Ｉ）に関して前に定義したものであり、Ｄ、Ｅ及びＧが、Ｎ、Ｎ＋−Ｏ−、又はＲ６が（Ｉ）に関して前に定義したものであるＣＲ６を独立に表す。ただし、Ｄ、Ｅ及びＧの２つまでがＮであり、Ｄ、Ｅ及びＧの１つまでがＮ＋−Ｏ−である。Ｄ、Ｅ及びＧを含む芳香環は、（Ｉ）に関して前に定義したものであるＲ６、Ｒ’６、Ｒ”６及びＲ'''６から選択される、４個までの基で場合によっては置換することもできる。式（Ｉａ）の好ましい化合物は、Ｄ、Ｅ及びＧがＣＲ６であり、Ｒ２及びＲ３が水素であり、Ｒ１が、ハロゲンから独立に選択される１個又は２個の基で場合によってはアリールが置換されている、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−アリールであり、かつ、Ｒｃが、ハロゲン又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで場合によってはアリールが置換されている、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−アリールである化合物である。式（Ｉａ）のさらに好ましい化合物は、ｍが０であり、Ｒ４及びＲ’４が水素であり、Ｒ１が、ハロゲンから独立に選択される１個又は２個の基で場合によってはフェニルが置換されている、フェニルメチルであり、Ｒ２及びＲ３が水素であり、かつＲｃが、ハロゲン又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで場合によってはフェニルが置換されている、フェニルメチルである化合物である。
【００２３】
他の実施形態では、本発明の化合物は式（Ｉｂ）を有し：
【化３】
Figure 2005504737
上式でｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’４、Ｒ”４、Ｒ'''４及びＲｃが、（Ｉ）に関して前に定義したものであり、Ａｒが、前述の式（Ｉａ）のＤ、Ｅ及びＧを含む芳香環以外の芳香環系であり、（Ｉ）に関して前に定義したＲ６、Ｒ’６、Ｒ”６及びＲ'''６から独立に選択される、１個、２個、３個又は４個の基で場合によっては置換され、Ａｒが１，１−ジオキシド−３−オキソ−１，２−ベンズイソチアゾール−２（３Ｈ）−イル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、ベンゾフラン−４−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル、６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル、１−ナフチル、２−ナフチル、３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル、１Ｈ−インドール−１−イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、２−チオキソ−１，３−ベンズオチアゾール−３（２Ｈ）−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−３−イル、２Ｈ−テトラアゾール−２−イル、１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル、１Ｈ−テトラアゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル、２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、ベンゾチエン−４−イル、２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル、２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル、１，３−チアゾール−５−イル、１，３−ベンズオキサゾール−５−イル、２Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２−フリル、４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ベンズイミダゾール−４−イル、１Ｈ−インドール−２−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イル、２−オキソ−ピリジン−１（２Ｈ）−イル、１−ベンゾフラン−２−イル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−イル、６−オキソ−ピリダジン−１（６Ｈ）−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル、１Ｈ−ピロール−１−イル、１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イル、イソキサゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、２−オキソ−２Ｈ−１，３−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−３−イル及び３−オキソ−２，１−ベンズイソチアゾール−１（３Ｈ）−イルから選択される。式（Ｉｂ）の好ましい化合物は、Ｒ２及びＲ３が水素であり、Ｒ１が、ハロゲンから独立に選択される１個又は２個の基で場合によってはアリールが置換されている、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−アリールであり、かつ、Ｒｃが、ハロゲン又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで場合によってはアリールが置換されている、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−アリールである化合物である。式（Ｉｂ）のさらに好ましい化合物は、ｍが０であり、Ｒ４及びＲ’４が水素であり、Ｒ１が、ハロゲンから独立に選択される１個又は２個の基で場合によってはフェニルが置換されている、フェニルメチルであり、Ｒ２及びＲ３が水素であり、かつＲｃが、ハロゲン又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで場合によってはフェニルが置換されている、フェニルメチルである化合物である。
【００２４】
一実施形態では、本発明の化合物は式（Ｉｃ）を有し：
【化４】
Figure 2005504737
上式で、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’４、Ｒ”４、Ｒ'''４及びＲｃが、（Ｉ）に関して前に定義したものであり、Ｂ１がピペラジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、モルホリン−４−イル、４，５，６，７，３ａ，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル、１，４−ジアザペルヒドロエピン−１−イル、１，４−チアザペルヒドロイン−１−イル、チオラン−３−イル、チオラン−２−イル及びイミダゾリジン−１−イルから選択され、それぞれＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ’６、Ｒ’６ａ、Ｒ”６、Ｒ”６ａ、Ｒ'''６及びＲ'''６ａから選択される、８個までの基で場合によっては置換されている、化合物である。式（Ｉｃ）の好ましい化合物は、Ｂ１がピペラジン−１−イル又はピペリジン−４−イルであり、そのそれぞれがオキソ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される、１個、２個又は３個の基で場合によっては置換されており、Ｒ２及びＲ３が水素であり、Ｒ１が、ハロゲンから独立に選択される１個又は２個の基で場合によってはアリールが置換されている、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−アリールであり、かつ、Ｒｃが、ハロゲン又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで場合によってはアリールが置換されている、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−アリールである化合物である。式（Ｉｃ）のさらに好ましい化合物は、ｍが０であり、Ｒ４及びＲ’４が水素であり、Ｂ１がピペラジン−１−イル又はピペリジン−４−イルであり、そのそれぞれがオキソ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される、１個、２個又は３個の基で場合によっては置換されており、Ｒ１が、ハロゲンから独立に選択される１個又は２個の基で場合によってはフェニルが置換されている、フェニルメチルであり、Ｒ２及びＲ３が水素であり、かつＲｃが、ハロゲン又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで場合によってはフェニルが置換されている、フェニルメチルである化合物である。
【００２５】
他の実施形態では、本発明の化合物は式（Ｉｄ）を有し：
【化５】
Figure 2005504737
上式で、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’４、Ｒ”４、Ｒ'''４及びＲｃが、（Ｉ）に関して前に定義したものであり、Ｂ２が、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ’６、Ｒ’６ａ、Ｒ”６、Ｒ”６ａ、Ｒ'''６及びＲ'''６ａから選択される、８個までの基で場合によっては置換されている、シクロアルキルである。式（Ｉｄ）の好ましい化合物は、Ｂ２が、オキソ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される、１個、２個又は３個の基で場合によっては置換されたシクロヘキシルであり、Ｒ２及びＲ３が水素であり、Ｒ１が、ハロゲンから独立に選択される１個又は２個の基で場合によってはアリールが置換されている、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−アリールであり、かつ、Ｒｃが、ハロゲン又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで場合によってはアリールが置換されている、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−アリールである化合物である。式（Ｉｄ）のさらに好ましい化合物は、ｍが０であり、Ｒ４及びＲ’４が水素であり、Ｂ２が、オキソ及びＣ１〜Ｃ６アルキルで場合によっては置換されたシクロヘキシルであり、Ｒ１が、ハロゲンから独立に選択される１個又は２個の基で場合によってはフェニルが置換されている、フェニルメチルであり、Ｒ２及びＲ３が水素であり、かつＲｃが、ハロゲン又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで場合によってはフェニルが置換されている、フェニルメチルである化合物である。
【００２６】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物及び薬剤として許容可能なその塩を治療有効量で投与することを含む、アルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせるのを助長する、軽度認知障害（ＭＣＩ）の患者を治療し、ＭＣＩからＡＤへと進行するはずの者においてはアルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせる、ダウン症候群を治療する、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療する、脳アミロイド血管障害を治療し、可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を防ぐ、パーキンソン病に随伴する前頭側頭型痴呆（ＦＴＤＰ）を治療する、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するための、アルツハイマー病からなる群から選択された疾患もしくは状態を有する患者、及びそのような治療を必要とする者を治療する方法、又は患者におけるそのような疾患もしくは状態を予防する方法を提供する。
【００２７】
一実施形態では、この治療方法は、疾患がアルツハイマー病である場合に使用できる。
【００２８】
一実施形態では、この治療方法は、アルツハイマー病の発症を防ぎ又は遅らせるのを助長し得る。
【００２９】
一実施形態では、この治療方法は、疾患が軽度認知障害である場合に使用できる。
【００３０】
一実施形態では、この治療方法は、疾患がダウン症候群である場合に使用できる。
【００３１】
一実施形態では、この治療方法は、疾患がオランダ型遺伝性アミロイド性脳出血である場合に使用できる。
【００３２】
一実施形態では、この治療方法は、疾患が脳アミロイド血管障害である場合に使用できる。
【００３３】
一実施形態では、この治療方法は、疾患がＦＴＤＰである場合に使用できる。
【００３４】
一実施形態では、この治療方法は、疾患が変性痴呆である場合に使用できる。
【００３５】
一実施形態では、この治療方法は、疾患がびまん性レビー小体型アルツハイマー病である場合に使用できる。
【００３６】
一実施形態では、この治療方法は、現存する疾患を治療することができる。
【００３７】
一実施形態では、この治療方法は、疾患が発生するのを予防することができる。
【００３８】
一実施形態では、この治療方法は、次の治療有効量、すなわち、経口投与では約０．１ｍｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日、非経口、舌下、鼻腔内、くも膜下投与では約０．５〜約１００ｍｇ／日、デポー投与及び植込錠では約０．５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日、局所投与では約０．５ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日、直腸投与では約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇを使用することができる。
【００３９】
一実施形態では、この治療方法は、次の治療有効量、すなわち、経口投与では約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日、非経口投与では１日約５〜約５０ｍｇを使用することができる。
【００４０】
一実施形態では、この治療方法は、約５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日の経口投与向け治療有効量を使用することができる。
【００４１】
本発明は、式（Ｉ）の置換アミン及び薬剤として許容可能なその塩を含む薬剤組成物も含む。
【００４２】
本発明はまた、式（Ｉ）の置換アミン及び薬剤として許容可能なその塩の、アルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせるのを助長する、軽度認知障害（ＭＣＩ）の患者を治療し、ＭＣＩからＡＤへと進行するはずの者においてはアルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせる、ダウン症候群を治療する、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療する、脳アミロイド血管障害を治療し、可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を防ぐ、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するための、アルツハイマー病からなる群から選択された疾患もしくは状態を有する患者、及びそのような治療を必要とする者の治療、又は患者におけるそのような疾患もしくは状態の予防に使用する医薬品の製造での使用を含む。
【００４３】
一実施形態では、式（Ｉ）の置換アミンのこの使用法は、疾患がアルツハイマー病である場合に用いることができる。
【００４４】
一実施形態では、式（Ｉ）の置換アミンのこの使用法は、アルツハイマー病の発症を防ぐ又は遅らせるのを助長し得る。
【００４５】
一実施形態では、式（Ｉ）の置換アミンのこの使用法は、疾患が軽度認知障害である場合に用いることができる。
【００４６】
一実施形態では、式（Ｉ）の置換アミンのこの使用法は、疾患がダウン症候群である場合に用いることができる。
【００４７】
一実施形態では、式（Ｉ）の置換アミンのこの使用法は、疾患がオランダ型遺伝性アミロイド性脳出血である場合に用いることができる。
【００４８】
一実施形態では、式（Ｉ）の置換アミンのこの使用法は、疾患が脳アミロイド血管障害である場合に用いることができる。
【００４９】
一実施形態では、式（Ｉ）の置換アミンのこの使用法は、疾患が変性痴呆である場合に用いることができる。
【００５０】
一実施形態では、式（Ｉ）の置換アミンのこの使用法は、疾患がびまん性レビー小体型アルツハイマー病である場合に用いることができる。
【００５１】
一実施形態では、置換アミンのこの使用法は、次の酸、すなわち、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ＴＦＡ、メタンスルホン酸、ＣＨ３−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは０〜４）、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは上で定義したとおり）、ＨＯＯＣ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、及びフェニル−ＣＯＯＨの塩からなる群から選択された薬剤として許容可能な塩を用いる。
【００５２】
本発明は、β−セクレターゼ活性を阻害し、反応混合物中で、ＡＰＰ−６９５アミノ酸アイソタイプの番号のＭｅｔ５９６とＡｓｐ５９７の間の部位、又はそのアイソタイプもしくは変異体の対応する部位でのアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の切断を阻害し、細胞中でアミロイドβペプチド（Ａβ）の産生を抑制し、動物においてβアミロイド斑の生成を抑制し、また脳中のβアミロイドの沈着を特徴とする疾患を治療又は予防する諸方法も含む。これらの方法はそれぞれ、治療有効量の式（Ｉ）の置換アミン及び薬剤として許容可能なその塩を投与することを含む。
【００５３】
本発明は、β−セクレターゼ活性を阻害する方法であって、前記β−セクレターゼを有効阻害量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩に曝すことを含む方法も含む。
【００５４】
この方法は、５０マイクロモル未満の濃度でその酵素の活性の５０％を阻害する化合物を使用することが好ましい。
【００５５】
この方法は、１０マイクロモル以下の濃度でその酵素の活性の５０％を阻害する化合物を使用することがより好ましい。
【００５６】
この方法は、１マイクロモル以下の濃度でその酵素の活性の５０％を阻害する化合物を使用することがさらに好ましい。
【００５７】
特定の一実施形態では、この方法は、１０ナノモル以下の濃度でその酵素の活性の５０％を阻害する化合物を使用する。
【００５８】
一実施形態では、この方法は、前記β−セクレターゼを前記化合物にｉｎ ｖｉｔｒｏで曝すことを含む。
【００５９】
一実施形態では、この方法は、前記β−セクレターゼを前記化合物に細胞中で曝すことを含む。
【００６０】
一実施形態では、この方法は、動物の細胞中で前記β−セクレターゼを前記化合物に曝すことを含む。
【００６１】
一実施形態では、この方法は、ヒトにおいて前記β−セクレターゼを前記化合物に曝すことを含む。
【００６２】
本発明は、反応混合物中で、ＡＰＰ−６９５アミノ酸アイソタイプの番号のＭｅｔ５９６とＡｓｐ５９７の間の部位、又はそのアイソタイプもしくは変異体の対応する部位でのアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の切断を阻害する方法であって、前記反応混合物を有効阻害量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩に曝すことを含む方法も含む。
【００６３】
一実施形態では、この方法は、次の切断部位、すなわち、ＡＰＰ−７５１アイソタイプの番号のＭｅｔ６５２とＡｓｐ６５３の間、ＡＰＰ−７７０アイソタイプの番号のＭｅｔ６７１とＡｓｐ６７２の間、ＡＰＰ−６９５スウェーデン変異のＬｅｕ５９６とＡｓｐ５９７の間、ＡＰＰ−７５１スウェーデン変異のＬｅｕ６５２とＡｓｐ６５３の間、又はＡＰＰ−７７０スウェーデン変異のＬｅｕ６７１とＡｓｐ６７２の間を使用する。
【００６４】
一実施形態では、この方法は、前記反応混合物をｉｎ ｖｉｔｒｏで曝す。
【００６５】
一実施形態では、この方法は、前記反応混合物を細胞中で曝す。
【００６６】
一実施形態では、この方法は、動物細胞中で前記反応混合物を曝す。
【００６７】
一実施形態では、この方法は、ヒト細胞中で前記反応混合物を曝す。
【００６８】
本発明は、細胞中でアミロイドβペプチド（Ａβ）の産生を阻害する方法であって、前記細胞に有効阻害量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を投与することを含む方法も含む。
【００６９】
一実施形態では、この方法は、動物に投与することを含む。
【００７０】
一実施形態では、この方法は、ヒトに投与することを含む。
【００７１】
本発明は、動物においてβアミロイド斑の生成を阻害する方法であって、前記動物に有効阻害量の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を投与することを含む方法も含む。
【００７２】
一実施形態では、この方法は、ヒトに投与することを含む。
【００７３】
本発明は、脳中のβアミロイドの沈着を特徴とする疾患を治療又は予防する方法であって、患者に有効治療量の式（Ｉ）のヒドロキシエチレン化合物又は薬剤として許容可能なその塩を投与することを含む方法も含む。
【００７４】
この方法は、５０マイクロモル未満の濃度で酵素の活性の５０％を阻害する化合物を使用することが好ましい。
【００７５】
この方法は、１０マイクロモル以下の濃度で酵素の活性の５０％を阻害する化合物を使用することがより好ましい。
【００７６】
この方法は、１マイクロモル以下の濃度で酵素の活性の５０％を阻害する化合物を使用することがさらに好ましい。
【００７７】
特定の実施形態では、この方法は、１０ナノモル以下の濃度で酵素の活性の５０％を阻害する化合物を使用する。
【００７８】
一実施形態では、この方法は、約０．１〜約１０００ｍｇ／日の範囲の治療量で化合物を使用する。
【００７９】
一実施形態では、この方法は、約１５〜約１５００ｍｇ／日の範囲の治療量で化合物を使用する。
【００８０】
一実施形態では、この方法は、約１〜約１００ｍｇ／日の範囲の治療量で化合物を使用する。
【００８１】
一実施形態では、この方法は、約５〜約５０ｍｇ／日の範囲の治療量で化合物を使用する。
【００８２】
一実施形態では、この方法は、前記疾患がアルツハイマー病である場合に使用することができる。
【００８３】
一実施形態では、この方法は、前記疾患が軽度認知障害、ダウン症候群、又はオランダ型遺伝性アミロイド性脳出血である場合に使用することができる。
【００８４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩との複合体にしたβ−セクレターゼを含む組成物も含む。
【００８５】
本発明は、β−セクレターゼ複合体を生成する方法であって、前記複合体の生成に適する条件下、反応混合物中でβ−セクレターゼを式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩に曝すことを含む方法も含む。
【００８６】
一実施形態では、この方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで曝すことを含む。
【００８７】
一実施形態では、この方法は、反応混合物を細胞として使用する。
【００８８】
本発明は、少なくとも１個の構成要素が、容器に封入された式Ｘａの化合物を含んでいる、組み立ての可能な構成要素を含むコンポーネントキットも含む。
【００８９】
一実施形態では、このコンポーネントキットは、凍結乾燥された化合物と、希釈剤を含めた少なくとも１種の別の構成要素とを含む。
【００９０】
本発明は、複数の容器を含み、各容器が式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩の１回分又は複数回分の単位用量を含んでいる容器キットも含む。
【００９１】
一実施形態では、この容器キットは、経口送達向けにできた各容器を含み、かつ錠剤、ゲル剤、又はカプセル剤を含む。
【００９２】
一実施形態では、この容器キットは、非経口送達向けにできた各容器を含み、かつデポー製品、シリンジ、アンプル、又はバイアルを含む。
【００９３】
一実施形態では、この容器キットは、局所送達向けにできた各容器を含み、かつパッチ、メディパッド、軟膏、又はクリームを含む。
【００９４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物もしくは薬剤として許容可能なその塩と、抗酸化剤、抗炎症薬、γセクレターゼ阻害剤、神経栄養剤（ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ａｇｅｎｔ）、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、スタチン、Ａβペプチド、及び抗Ａβ抗体からなる群から選択された１種又は複数の治療薬とを含む薬品キットも含む。
【００９５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物もしくは薬剤として許容可能なその塩と、不活性希釈剤もしくは可食担体とを含む組成物も含む。
【００９６】
一実施形態では、この組成物は、油の担体を含む。
【００９７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物もしくは薬剤として許容可能なその塩と、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、もしくは流動促進剤（ｇｉｌｄａｎｔ）とを含む組成物も含む。
【００９８】
本発明は、クリーム、軟膏、又はパッチ中に配した式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容可能なその塩を含む組成物も含む。
【００９９】
本発明は、β−セクレターゼ仲介のアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の切断を阻害するための、化合物、組成物、キット、及び方法も提供する。より詳細には、本発明の化合物、組成物、及び方法は、Ａβペプチドの生成を阻害するため、病原形のＡβペプチドと関連がある、任意のヒトの、又は獣医学的疾患又は状態を治療又は予防するために有効である。
【０１００】
本発明の化合物、組成物、及び方法は、アルツハイマー病（ＡＤ）を有するヒトを治療するため、ＡＤの発症の予防又は遅延を助長するため、軽度認識障害（ＭＣＩ）を有する患者を治療するため、それ以外の場合ＭＣＩからＡＤへと進行することが予想される患者のＡＤの発症を予防し、又は遅延させるため、ダウン症候群を治療するため、オランダ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血を治療するため、脳β−アミロイド血管障害を治療し、単発性及び再発性皮質下出血などの可能性のあるその結果を予防するため、血管性変性混合型痴呆を含めた、他の変性痴呆を治療するため、パーキンソン病に伴う痴呆、進行性核上麻痺に伴う痴呆、皮質基底核変性症に伴う痴呆、及びびまん性レビー小体型ＡＤを治療するために有用である。
【０１０１】
本発明の化合物は、β−セクレターゼ阻害活性を有する。本発明の化合物の阻害活性は、たとえば、本明細書に記載してあるかあるいは当分野で知られている、１つ又は複数のアッセイを使用することによって容易に実証される。
【０１０２】
本発明での「保護基」とは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの「有機化学の保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１年で開示のような任意の適切な有機保護基を意味する。本発明で好ましい保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ホルミル、トリチル、フタルイミド、トリクロロアセチル、クロロアセチル、ブロモアセチル、ヨードアセチル、４−フェニルベンジルオキシカルボニル、２−メチルベンジルオキシカルボニル、４−エトキシベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシカルボニル、２−（４−キセニル）イソプロポキシカルボニル、１，１−ジフェニルエタ−１−イルオキシカルボニル、１，１−ジフェニルプロパ−１−イルオキシカルボニル、２−フェニルプロパ−２−イルオキシカルボニル、２−（ｐ−トルイル）プロパ−２−イルオキシカルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、１−メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、１−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−メチルシクロエキサニルオキシカルボニル、２−（４−トリイルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（メチルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスフィノ）エトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１−（トリメチルシリルメチル）プロパ−１−エニルオキシカルボニル、５−ベンズイソオキサリニルメトキシカルボニル、４−アセトキシベンジルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル−２−プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキソカルボニル、４−（デシロキシル）ベンジルオキシカルボニル、イソブロロニルオキシカルボニル（ｉｓｏｂｒｏｒｎｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）、１−ピペリジルオキシカルボニル、炭酸９−フルオロエニルメチル、−ＣＨＣＨ＝ＣＨ２、又はフェニル−Ｃ（＝Ｎ−）−Ｈである。
【０１０３】
「アルキル」及び「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」とは、本発明では、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３−メチルペンチルなど、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。置換基（たとえばアルキル、アルコキシ、又はアルケニル基）のアルキル鎖が６炭素よりも短い又は長い場合には、たとえば「Ｃ１〜Ｃ１０」が１０炭素の上限を示すというように、２番目の「Ｃ」にそのように示されるものと理解される。
【０１０４】
「アルコキシ」及び「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」とは、本発明では、たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、３−メチルペントキシなど、少なくとも１個の２価の酸素原子によって結合している１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。
【０１０５】
用語「ハロゲン」とは、本発明では、フッ素、臭素、塩素、及びヨウ素を意味する。
【０１０６】
「アルケニル」及び「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子及び１〜３個の二重結合を有する直鎖及び分枝鎖炭化水素基を意味し、たとえば、エテニル、プロペニル、１−ブタ−３−エニル、１−ペンタ−３−エニル、１−ヘキサ−５−エニルなどが含まれる。
【０１０７】
「アルキニル」及び「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」とは、２〜６個の炭素原子及び１又は２個の三重結合を有する直鎖及び分枝鎖炭化水素基を意味し、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチン−２−イルなどが含まれる。
【０１０８】
本発明では、用語「シクロアルキル」とは、３〜１２個の炭素原子を有する飽和炭素環基を指す。シクロアルキルは、単環でも多環式縮合系でもよく、任意に二重結合を含むことができる。そのような基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが含まれる。シクロアルキル基は、本発明では、非置換であるか、又は規定のとおりに１箇所又は複数の置換可能な位置においてさまざまな基で置換されている。たとえば、そのようなシクロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルによって任意に置換されていてよい。
【０１０９】
「アリール」とは、単一の環（たとえばフェニル）、複合した環（たとえばビフェニル）、又は少なくとも１個が芳香族である複合縮合環（たとえば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル）を有し、任意に１、２、もしくは３置換されている芳香族炭素環基を意味する。本発明の好ましいアリール基は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラリニル、又は６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］シクロヘプテニルである。アリール基は、本発明では、非置換であるか、又は規定のとおりに１箇所又は複数の置換可能な位置においてさまざまな基で置換されている。たとえば、そのようなアリール基が、たとえばＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２又は−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−（モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）．
によって任意に置換されていてよい。
【０１１０】
「ヘテロアリール」とは、５、６、もしくは７員環の１個又は複数の芳香族環系を意味し、窒素、酸素、又は硫黄から選択された少なくとも１個かつ最高で４個のヘテロ原子を含む９〜１１個の原子の縮合環系も含まれる。好ましい本発明のヘテロアリール基には、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シンノリニル、カルバゾリル、βカルボリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソオキサジニル、ベンズイソオキサジニル、ベンズオキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンズオキサゾリノニル、ピロリルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、キノリニルＮ−オキシド、インドリルＮ−オキシド、インドリニルＮ−オキシド、イソキノリルＮ−オキシド、キナゾリニルＮ−オキシド、キノキサリニルＮ−オキシド、フタラジニルＮ−オキシド、イミダゾリルＮ−オキシド、イソキサゾリルＮ−オキシド、オキサゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキソド、インドリジニルＮ−オキシド、インダゾリルＮ−オキシド、ベンゾチアゾリルＮ−オキシド、ベンズイミダゾリルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、オキサジアゾリルＮ−オキシド、チアジアゾリルＮ−オキシド、トリアゾリルＮ−オキシド、テトラゾリルＮ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシドが含まれる。ヘテロアリール基は、本発明では、非置換であるか、又は規定のとおりに１箇所又は複数の置換可能な位置においてさまざまな基で置換されている。たとえば、このようなヘテロアリール基が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２又は−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−（モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル）．
によって任意に置換されていてよい。
【０１１１】
「複素環」、「ヘテロシクロアルキル」、又は「ヘテロシクリル」とは、４、５、６、もしくは７員環の１個又は複数の炭素環系を意味し、窒素、酸素、又は硫黄から選択された少なくとも１個かつ最高で４個のヘテロ原子を含む９〜１１個の原子の縮合環系も含まれる。複素環は任意に二重結合を含んでいてもよい。好ましい本発明の複素環には、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニルＳ−オキシド、テトラヒドロチエニルＳ，Ｓ−ジオキシド、及びホモチオモルホリニルＳ−オキシドが含まれる。複素環基は、本発明では、非置換でも、規定のとおりに１箇所又は複数の置換可能な位置においてさまざまな基で置換されていてもよい。たとえば、そのような複素環基が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は＝Ｏによって任意に置換されていてよい。
【０１１２】
合成
本発明は、アルツハイマー病の治療及び予防において有用な、置換アミン（Ｉ）である。抗アルツハイマー用の置換アミン（Ｉ）は、当業者によく知られている方法によって、当業者に知られている出発化合物から作製される。プロセスの化学は、当業者によく知られている。本発明の式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物を調製するための最も一般的な方法を、以下のチャートＡに述べ、ｍ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’４、Ｒ”４、Ｒ'''４、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ”６、Ｒ'''６及びＲｃは、（Ｉ）に関して前に定義したものである。Ｘ２及びＸ３は、以下で詳細に定義する有機官能基である。
【０１１３】
【化６−１】
Figure 2005504737
【化６−２】
Figure 2005504737
【０１１４】
その化学は明白であり、要約すると以下のステップを含む。アミノ酸（１）出発物質をＮ−保護して対応する保護アミノ酸（ＩＩ）を生成させるステップ、保護アミノ酸（ＩＩ）とジアゾメタンの反応とその後処理で１つの炭素原子を付加することにより、対応する保護化合物（ＩＩＩ）を生成させるステップ、保護化合物（ＩＩＩ）の対応するアルコール（ＩＶ）への還元、対応するエポキシド（Ｖ）の形成、Ｃ−末端アミンＲＣ−ＮＨ２（ＶＩ）を用いて、対応する保護アルコール（ＶＩＩ）を生成させるエポキシド（Ｖ）の開環、次いで（ＶＩＩ）から窒素保護基を除去して対応するアミン（ＶＩＩＩ）を生成させ、次いで（ＶＩＩＩ）を、式（ＩＸ）のアミド形成物質と反応させて、式（Ｉ）の抗アルツハイマー化合物を生成させる。当業者であれば、これらがすべて有機化学のよく知られている反応であることを理解するであろう。生物学的に活性がある本発明の式（Ｉ）の化学構造を知れば、当分野の化学者であれば、何ら追加情報なしに既知の出発物質から既知の方法によって、それらを調製することができよう。したがって、以下の説明は必要ではないが、本発明の化合物を作製することを望む当業者には、有用であるとみなされる。
【０１１５】
本発明の化合物の骨格は、ヒドロキシエチルアミン部分、−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＨ（ＯＨ）−である。本発明の化合物は、文献中に開示された方法、及び当業者に知られている方法によって調製することができる。たとえば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３６、２８８〜２９１（１９９２）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２８、５５６９〜５５７２（１９８７）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３８、５８１〜５８４（１９９４）及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、３８、６１９〜６２０（１９９７）はすべて、ヒドロキシエチルアミン型化合物を調製するための方法を開示する。
【０１１６】
チャートＡは、式（Ｉ）の化合物を調製するために本発明において使用する、一般的な方法を述べる。式（Ｉ）の抗アルツハイマー化合物は、対応するアミノ酸（１）で始めることによって調製することができる。アミノ酸（１）は当業者によく知られており、あるいは知られている化合物から、当業者によく知られている方法によって容易に調製することができる。式（Ｉ）の化合物は、少なくとも２個の鏡像異性体中心を有し、４つの鏡像異性体を与える。第１のこれらの鏡像異性体中心は、アミノ酸出発物質（１）に由来する。鏡像的に不純な混合物を生成させ、したがって所望の鏡像異性体（Ｓ）を分離しなければならないことよりはむしろ、所望の鏡像異性体（Ｓ）を工業的に得るか、あるいは生成させることが好ましい。式（Ｉ）の化合物の立体配置と同じ立体配置の、鏡像的に純粋な（Ｓ）−アミノ酸（１）で方法を開始することが好ましい。アミノ酸（１）に関しては、Ｒ１は式（Ｉ）に関して前に定義したものである。
【０１１７】
Ｒ１は、−（ＣＨ２）０〜１−アリール又は−（ＣＨ２）０〜１−ヘテロアリールであることが好ましい。Ｒ１は、−（ＣＨ２）−アリール又は−（ＣＨ２）０〜１−ヘテロアリールであることがより好ましい。アリールがフェニルであることがさらに好ましく、フェニルが２個の−Ｆで置換されていることがより一層好ましい。−Ｆ置換は３，５−ジフルオロベンジルであることがさらに好ましい。
【０１１８】
Ｒ１がヘテロアリール又はヘテロシクリルであるとき、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基から−（ＣＨ２）−基への結合は、利用可能な価電子を有する任意の環原子からのものであってよいが、ただし、このような結合が、帯電した核種又は不安定な価電子の形成をもたらすことはないものとする。これは、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基が、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基への新しい結合が、水素原子及びその結合を置換するように、水素で置換された親ヘテロアリール又はヘテロシクリル基の任意の環原子によって、−（ＣＨ２）−に結合することを意味する。
【０１１９】
プロセスの第１のステップは、当業者によく知られている方法によって、（Ｓ）アミノ酸（１）の遊離アミノ基をアミノ保護基で保護して、（Ｓ）保護アミノ酸（ＩＩ）を生成させることである。アミノ保護基は、当業者によく知られている。たとえば、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８１、Ｃｈａｐｔｅｒ７；「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９７３、Ｃｈａｐｔｅｒ２を参照のこと。アミノ保護基の機能は、後続の（Ｓ）−アミノ酸（１）の反応の間、遊離アミノ官能基（−ＮＨ２）を保護することであり、後続の反応のために遊離する必要性に反するように、アミノ基が反応し官能化するか、又は遊離アミノ基が反応を妨げるので、この反応は進行しないと思われる。アミノ保護基がもはや必要ではなくなると、それは当業者によく知られている方法によって除去される。当然ながらアミノ保護基は、当業者には知られているように、当業者によく知られている方法によって容易に除去可能でなければならない。
【０１２０】
（Ｓ）−保護アミノ酸（ＩＩ）を、Ｒ２及びＲ３の性質に応じて２つの異なる方法によって、対応する（Ｓ）−保護化合物（ＩＩＩ）に変形させる。Ｒ２及びＲ３は、式（Ｉ）に関して前に定義したものである。
【０１２１】
Ｒ２及びＲ３が共に−Ｈであることが好ましい。Ｒ２及びＲ３が同じではない場合、分子に追加的な鏡像異性体中心が加わる。Ｒ２及びＲ３が共に−Ｈであることが望ましい場合、したがって（Ｓ）−保護アミノ酸（ＩＩ）を、当業者によく知られているように、ジアゾメタンと反応させ、次に式Ｈ−Ｘ１の化合物と反応させて、（Ｓ）−保護化合物（ＩＩＩ）を生成させる。Ｘ１には−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−トシレート、−Ｏ−メシレート、−Ｏ−ノシレートがある。−Ｘ１は−Ｂｒ又は−Ｃｌであることが好ましい。適切な反応条件は、エーテル、テトラヒドロフランなどだけには限られないが、これらの不活性溶媒中で反応を行うことを含む。（Ｓ）−保護アミノ酸（ＩＩ）から（Ｓ）−保護化合物（ＩＩＩ）への反応は、１０分〜１日の時間、−７８℃〜２０〜２５℃の範囲の温度で行う。１時間〜４時間の時間、−３０℃〜−１０℃の温度で、反応を行うことが好ましい。この方法では、１つのメチレン基を加える。
【０１２２】
あるいは、式（ＩＩＩ）の（Ｓ）−保護化合物は、当分野で充分に確立されている方法に従い、最初に（Ｓ）−保護アミノ酸（ＩＩ）を対応するメチル又はエチルエステルに転換して、次に式Ｘ１−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−Ｘ１の試薬、及び強金属塩基で処理することによって調製することができる。この塩基が働いて、ハロゲン−金属の交換に影響を与え、その場合交換される−Ｘ１は、塩素、臭素又はヨウ素から選択されるハロゲンである。エステル誘導体への求核付加によって、（Ｓ）−保護化合物（ＩＩＩ）が直接与えられる。適切な塩基は、たとえばｓｅｃ−ブチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、及びｔ−ブチルリチウムを含めたアルキルリチウムだけには限られないが、これらを含む。反応は、−７８℃などの低温で行うことが好ましい。適切な反応条件は、エーテル、テトラヒドロフランなどだけには限られないが、これらの不活性溶媒中で反応を行うことを含む。Ｒ２及びＲ３が共に水素である場合、このときＸ１−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−Ｘ１の例には、ジブロモメタン、ジヨードメタン、クロロヨードメタン、ブロモヨードメタン及びブロモクロロメタンがある。当業者は、この反応を行うための適切で好ましい条件を知っている。さらに、Ｒ２及び／又はＲ３が−Ｈではない場合、したがって−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−Ｘ１を（Ｓ）−保護アミノ酸（ＩＩ）のエステルに加えることによって、（Ｓ）−保護化合物（ＩＩＩ）を生成させ、追加のキラル中心が生成物に取り込まれる。ただし、Ｒ２とＲ３が同じではないとする。
【０１２３】
次いで（Ｓ）−保護化合物（ＩＩＩ）を、ケトンを対応する第二級アルコールに還元するための、当業者によく知られている手段によって還元し、対応するアルコール（ＩＶ）を得る。（Ｓ）−保護化合物（ＩＩＩ）を対応するアルコール（ＩＶ）に還元するための、手段及び反応条件には、たとえば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、ボラン、ジイソブチル水素化アルミニウム、及び水素化アルミニウムリチウムがある。水素化ホウ素ナトリウムが、好ましい還元剤である。還元は１時間〜３日の時間、−７８℃〜使用する溶媒の還流点までの高温の範囲の温度で行う。−７８℃と０℃の間で還元を行うことが好ましい。ボランを使用する場合、複合体、たとえばボラン−硫化メチル複合体、ボラン−ピペリジン複合体、又はボラン−テトラヒドロフラン複合体として、ボランを使用することができる。還元剤と反応条件の適切で好ましい組合せは、当業者に知られており、たとえば包括的な有機化学的変換（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９におけるＬａｒｏｃｋ、Ｒ．Ｃ．を参照のこと。（Ｓ）−保護化合物（ＩＩＩ）を対応するアルコール（ＩＶ）に還元することによって、第２のキラル中心（Ｒ２とＲ３が同じではない場合は、第３のキラル中心）が生成する。（Ｓ）−保護化合物（ＩＩＩ）を還元することによって、第２の中心に鏡像異性体の混合物、（Ｓ，Ｒ／Ｓ）−アルコール（ＩＶ）が生成する。次いでこの鏡像異性体の混合物を、選択的低温再結晶化、又はたとえば市販のキラルカラムを使用するＨＰＬＣによる、クロマトグラフィーによる分離などの、当業者に知られている手段によって分離させる。チャートＡの方法の残り部分で使用する鏡像異性体は、（Ｓ，Ｓ）−アルコール（ＩＶ）である。なぜなら、この鏡像異性体が、所望の生物学的に活性がある、式（Ｉ）の抗アルツハイマー（Ｓ，Ｒ）−化合物を与えるからである。
【０１２４】
（Ｓ，Ｓ）−アルコール（ＩＶ）は、当業者に知られている方法によって、対応するエポキシド（Ｖ）に変形させる。（Ｓ）−（ＩＶ）中心の立体配置は、エポキシド（Ｖ）を形成する際に保たれる。好ましい方法は、塩基、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどだけには限られないがこれらから生じる水酸化物イオンとの反応によるものである。反応条件はＣ１〜Ｃ６アルコール溶媒を使用することを含み、エタノールが好ましい。一般的な共溶媒、たとえば酢酸エチルなどを使用することもできる。反応は−４５℃〜使用するアルコールの還流温度までの範囲の温度で行う。好ましい温度範囲は−２０℃と２０〜２５℃の間である。
【０１２５】
次いでエポキシド（Ｖ）を、エポキシドを開環させる当業者に知られている手段によって、適切に置換されたＣ−末端アミン、ＲＣ−ＮＨ２（ＶＩ）と反応させて、所望の対応する鏡像的に純粋な（Ｓ，Ｒ）−保護アルコール（ＶＩＩ）を生成させる。本発明の置換されたＣ−末端アミン、ＲＣ−ＮＨ２（ＶＩ）は、市販されているか、あるいは当業者に知られており、知られている化合物から容易に調製することができる。Ｒｃは、式（Ｉ）に関して前に定義したものである。
【０１２６】
ＲＣは、Ｒアリール又はＲヘテロアリール又はＲヘテロシクリルと縮合した、−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（ＣＲ１２Ｒ１３）０〜４−Ｒアリール、−（ＣＲ１２Ｒ１３）０〜４−Ｒヘテロアリール、−（ＣＲ１２Ｒ１３）０〜４−Ｒヘテロシクリル、−シクロペンチル又は−シクロヘキシル環であることが好ましい。
【０１２７】
ＲＣは、Ｒアリール又はＲヘテロアリール又はＲヘテロシクリルと縮合した、−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（ＣＲ１２Ｒ１３）０〜４−Ｒアリール、−（ＣＲ１２Ｒ１３）０〜４−Ｒｃ−ヘテロアリール、−（ＣＲ１２Ｒ１３）０〜４−Ｒヘテロシクリル、−シクロペンチル又は−シクロヘキシル環であることがより好ましい。
【０１２８】
ＲＣは、Ｒアリール又はＲヘテロアリール又はＲヘテロシクリルと縮合した、−（ＣＲ１２Ｒ１３）０〜４−Ｒアリール、−（ＣＲ１２Ｒ１３）０〜４−Ｒヘテロアリール、−シクロペンチル又は−シクロヘキシル環であることがより一層好ましい。
【０１２９】
ＲＣは、Ｒアリール又はＲヘテロアリール又はＲヘテロシクリルと縮合した、Ｒアリールがフェニルである−（ＣＲ１２Ｒ１３）０〜４−Ｒアリール、−（ＣＲ１２Ｒ１３）０〜４−Ｒヘテロアリール、−シクロペンチル又は−シクロヘキシル環からなる群から選択されることがより一層好ましい。
【０１３０】
さらに、Ｒｃがフェニルであるとき、それは３−位置又は３，５−位置で置換されていることが好ましい。
【０１３１】
エポキシド（Ｖ）を開環させるための適切な反応条件は、広範囲の一般的な不活性溶媒中で反応を行うことを含む。Ｃ１〜Ｃ６アルコール溶媒が好ましく、イソプロピルアルコールが最も好ましい。反応は、２０〜２５℃から使用するアルコールの還流温度までの範囲の温度で行うことができる。反応を行うための好ましい温度範囲は、５０℃〜使用するアルコールの還流温度である。置換されたＣ−末端アミン（ＶＩ）が１−アミノ−３，５−シス−ジメチルシクロヘキシルジカルボキシレートであるとき、それは以下のように調製することが好ましい。高圧の容器内において、酢酸及びメタノール中のジメチル−５−アミノイソフタレートに、アルミナ中のロジウムを加える。この容器を３７９ｋＰａ（５５ｐｓｉ）において水素で飽和させ、１週間の間振とうさせる。次いで混合物を珪藻土の厚い層を介して濾過し、メタノールで３回すすぎ、溶媒を減圧下で（熱を用いて）除去して、濃縮物を得る。この濃縮物をエーテルで粉砕し、再度濾過して所望のＣ−末端アミン（ＶＩ）を得る。
【０１３２】
置換されたＣ−末端アミン（ＶＩ）が１−アミノ−３，５−シス−ジメトキシシクロヘキサンであるとき、前述の一般的な手順に従い、決定的には重要でない変形を行うことが好ましいが、ただし３，５−ジメトキシアニリンで始める。
【０１３３】
置換されたＣ−末端アミン（ＶＩ）がアミノメチル基であり、そのメチル基の置換基がアリール基、たとえばＮＨ２−ＣＨ２−Ｒｃ−アリールであり、ＮＨ２−ＣＨ２−Ｒｃ−アリールが市販されていないときは、以下のように調製することが好ましい。適切な出発物質は、（適切に置換された）アラリキル化合物である。第１のステップは、当業者に知られている方法による、アルキル置換基の臭素化であり、たとえば包括的な有機化学的変換（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９、ｐ．３１３におけるＬａｒｏｃｋ、Ｒ．Ｃ．を参照のこと。次にハロゲン化アルキルをアジドと反応させて、アリール−（アルキル）−アジドを生成させる。最後にアジドを、水素／触媒によって対応するアミンに還元して、式ＮＨ２−ＣＨ２−Ｒｃ−アリールのＣ−末端アミン（ＶＩ）を得る。適切に官能化したＣ−末端アミン（ＶＩ）は、文献中に知られている方法により当業者によって、決定的には重要でない変形を行い、容易に調製することができる。選択される参照文献には、１）Ｃａｌｄｅｒｗｏｏｄ他、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９７，３８，１２４１、２）Ｃｉｇａｎｅｋ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，５７，４５２１、３）Ｔｈｕｒｋａｕｆ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，３３，１４５２、４）Ｗｅｒｎｅｒ他、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．５，２７３、５）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，４２，４１９３、６）Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５，２４５７、７）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８６，３１５０、８）Ｆｅｌｍａｎ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，３５，１１８３、９）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７０，９２，３７００、１０）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，２３２３がある。
【０１３４】
チャートＡで使用する、カルボン酸（チャートＡでは（ＩＸ）、及び以下のチャート２ＡではＬ）を調製するための１つの方法を、以下のチャート２Ａに述べる。
【０１３５】
【化７】
Figure 2005504737
【０１３６】
チャート２Ａは、市販のハロニトリル（Ａ）で始める、カルボン酸（ＩＸ及びＬ）を調製する代表的な方法を開示し、この場合Ｘ１は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、又は−Ｏｔｆであってよく、−Ｃｌ又は−Ｂｒが好ましい。ハロニトリル（Ａ）とアミン（Ｂ）を、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＮＭＰ、ジオキサン、トルエンなどの溶媒と共に、溶媒の沸点までの温度に、加熱しながら攪拌させるか、あるいは、ハロニトリル（Ａ）とアミン（Ｂ）を、溶媒の不在下で密閉された容器中で一緒に加熱して、アミノニトリル（Ｃ）を得ることが好ましい。ハロニトリル（Ａ）をアミノニトリル（Ｃ）に転換するための他の方法は、触媒、好ましくはパラジウム触媒、及びホスフィン添加剤の存在下、塩基、好ましくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で、不活性溶媒、好ましくはトルエン中で、２０℃〜２５℃と溶媒の還流温度の間で、当業者に知られるように、ハロニトリル（Ａ）をアミン（Ｂ）で処理することによるものである。たとえばＡｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．３１，８０５，（１９９８）、及びＡｎｇ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，３７，２０４６（１９９８）を参照のこと。
【０１３７】
本明細書で使用するアミンＢは市販されているか、あるいは当業者に知られており、知られている化合物から容易に調製することができる。Ｒ及びＲ’は、式（Ｉ）に関して前に定義したものである。
【０１３８】
アミノニトリル（Ｃ）を調製するための他の方法は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムなどのパラジウム触媒、及びホスフィン添加剤、好ましくはトリス（２−メチルフェニル）ホスフィン、及びトルエンなどの不活性溶媒の存在下で、５０〜１１０℃の範囲の温度で、当業者に知られるように、ハロニトリル（Ａ）を試薬（Ｂ−１）で処理することである。Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１６，７９０１（１９９４）、及びＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１６，５９６９（１９９４）を参照のこと。次いでアミノニトリル（Ｃ）を、当業者によく知られている方法により、鉱酸又はアルカリ土類塩基を使用して加水分解して、アミン酸（Ｄ）を得る。次いでアミン酸（Ｄ）を、約２０℃〜２５℃と還流温度の間においてＴＨＦなどの不活性溶媒中で、ボラン−硫化メチル複合体、ボラン−ＴＨＦ複合体などの形のボランを使用して、あるいはエーテル又はＴＨＦなどのエーテル溶媒中で、水素化アルミニウムリチウムを使用することによって、アルコール（Ｅ）に還元する。次いでアルコール（Ｅ）のアルコールを、溶媒（ＴＨＦ、ジクロロメタン、ＤＭＦ、トルエン、酢酸エチル、又はアセトニトリルなどの）中で、脱離基Ｘ２（ヨード、ブロモ、クロロ、トシレート、メシレート、ノシレートなど）に転換して、ハロゲン化物（Ｆ）を得る。ハロゲン化物（Ｆ）の脱離基Ｘ２を、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、アセトニトリル、酢酸エチルなどの溶媒中で、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、及びトリメチルシリルシアニドなどの試薬を使用して、ニトリルに置換し、シアン化物（Ｇ）を得る。
【０１３９】
カルボン酸（ＩＸ又はＬ）の酸基に隣接する炭素上に追加の置換基を有することを望む場合、したがってシアン化物（Ｇ）を、−７８℃から２０〜２５℃の範囲の温度において不活性溶媒中で、アルカリ金属ジアルキルアミド（好ましくはリチウムジイソプロピルアミド）又はアルカリ金属ビス（トリアルキルシリル）アミド、次にハロゲン化物（Ｈ）で処理して、モノ置換ニトリル（Ｉ）を得る。ハロゲン化物（Ｈ）は、Ｒ４が式（Ｉ）に関して前に定義したものであるＲ４を含む。
【０１４０】
ハロゲン化物（Ｈ）は、ヨード、ブロモ、クロロ、トシレート、メシレート、ノシレートなどのＸ３も含む。ステップ（Ｇ）〜（Ｉ）で使用することができる不活性溶媒は、アセトニトリル、ジアルキルエーテル（好ましくはエーテル）、環状エーテル（好ましくはテトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサン）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド（好ましくはジメチルアセトアミド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド（好ましくはジメチルホルムアミド）、ジアルキルスルホキシド（好ましくはジメチルスルホキシド）、芳香族炭化水素（好ましくはベンゼン又はトルエン）、又はハロアルカン（好ましくは塩化メチレン）だけには限られないが、これらを含んでよい。
【０１４１】
前述の塩基を用いたモノ置換ニトリル（Ｉ）の処理、及びハロゲン化物（Ｊ）の添加によって、ジ置換ニトリル（Ｋ）を得る。ハロゲン化物（Ｊ）はＲ４’を含み、Ｒ４’はＲ４として定義し、Ｘ３は前に定義したものである。Ｒ４及びＲ４’が一緒に＝Ｏであってよいことも理解されるはずである。前に論じた方法による加水分解、及び当業者によく知られている加水分解によって、カルボン酸（Ｌ）を得る。非置換のシアン化物（Ｇ）のシアノ基に隣接する炭素を除去することを望む場合、したがってシアン化物（Ｇ）を、当業者によく知られている方法により、鉱酸又はアルカリ土類塩基を使用して、カルボン酸（Ｌ）に加水分解する。
【０１４２】
チャート２Ｂは、他のカルボン酸（Ｌ）、より詳細には２−位置でＲによって置換されているカルボン酸を生成させる代表的な方法を開示する。
【０１４３】
【化８】
Figure 2005504737
【０１４４】
チャート２Ｂは、市販の４−メチル−２−置換ピリジン（Ａ）で始める、カルボン酸（Ｌ）を調製する１つの方法を開示するものであり、この場合Ｘ１はハロゲン、好ましくは臭素である。
【０１４５】
４−メチル−２−置換ピリジン（Ａ）を、２０〜２５℃から１００℃までの範囲の温度で水及びアルコール溶媒中において、過マンガン酸カリウムを使用して、あるいはＳｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ、高等有機化学（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｗｉｌｅｙ、２００１、ｐ．１５２７−１５２８中に論じられた方法によって、ピリジン酸（Ｂ）に酸化する。次いでピリジン酸（Ｂ）を、ボラン−硫化メチル複合体、ボラン−ＴＨＦ複合体などの形のボランを使用して、あるいはエーテル及びＴＨＦなどのエーテル溶媒中で、水素化アルミニウムリチウムを使用することによって、ピリジンアルコール（Ｃ）に還元する。次いでピリジンアルコール（Ｃ）のアルコールを、溶媒（ＴＨＦ、ジクロロメタン、ＤＭＦ、トルエン、酢酸エチル、又はアセトニトリルなどの）中で、脱離基Ｘ２（ヨード、ブロモ、クロロ、トシレート、メシレート、ノシレート、トリフレートなど）に転換して、ハロゲン化ピリジン（Ｄ）を得る。あるいは、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ、高等有機化学（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｗｉｌｅｙ、２００１、ｐｐ．９０７−９１２中に教示されたように、４−メチル−２−置換ピリジン（Ａ）を、Ｎ−ハロスクシンイミド及びハロゲン、好ましくはＮ−ブロモスクシンイミド及び臭素、及びその他などだけには限られないが、これらを含めた当業者によく知られているハロゲン化剤を使用して、ハロゲン化し、ハロゲン物（Ｄ）を得ることができる。ハロゲン化ピリジン（Ｄ）の脱離基Ｘ２を、２０〜２５℃から溶媒の沸点の範囲の温度で、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、アセトニトリル、酢酸エチルなどの溶媒中において、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、又はトリメチルシリルシアニドなどの試薬を使用して、ニトリルに置換して、シアン化ピリジン（Ｅ）を得る。不活性溶媒中において塩基ありあるいは無しで、金属触媒の存在下において、アルキルボロン酸、アルキルボロン酸エステル、又はアルキルボロキシンなどのホウ素試薬（Ｆ）を用いて、シアン化ピリジン（Ｅ）を処理することによって、アルキルピリジン（Ｇ）を得る。アルキルピリジン（Ｇ）は、Ｒ７が式（Ｉ）に関して前に定義したものであるＲ７を含む。
【０１４６】
これらの変換に適した金属触媒には、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ＮｉＣｌ２（ＰＰｈ３）２などの、銅、鉛、又はニッケルの塩又はホスフィン複合体があるが、これらだけには限られない。塩基には、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属重炭酸塩、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属水素化物（好ましくは水素化ナトリウム）、アルカリ金属アルコキシド（好ましくはナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシド）、アルカリ土類金属水素化物、アルカリ金属ジアルキルアミド（好ましくはリチウムジイソプロピルアミド）、アルカリ金属ビス（トリアルキルシリル）アミド（好ましくはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド）、トリアルキルアミン（好ましくはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミン）、又は芳香族アミン（好ましくはピリジン）があるが、これらだけには限られない。不活性溶媒には、アセトニトリル、ジアルキルエーテル（好ましくはエーテル）、環状エーテル（好ましくはテトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサン）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド（好ましくはジメチルアセトアミド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド（好ましくはジメチルホルムアミド）、ジアルキルスルホキシド（好ましくはジメチルスルホキシド）、芳香族炭化水素（好ましくはベンゼン又はトルエン）、又はハロアルカン（好ましくは塩化メチレン）だけには限られないが、これらを含んでよい。好ましい反応温度は、２０〜２５℃から使用する溶媒の沸点の範囲である。市販されていないボロン酸又はボロン酸エステルは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、５０、９７９〜９８８（１９９４）中に記載されたように、対応する場合によっては置換されたハロゲン化アリールから得ることができる。
【０１４７】
アルキルピリジン（Ｇ）は、チャート２Ａで前に論じた加水分解法、及び当業者によく知られている加水分解法を使用して、カルボン酸（Ｌ）に直接転換することができる。カルボン酸（Ｌ）の酸に隣接する炭素上に追加の置換基を有することを望む場合、したがってシアン化物（Ｇ）を、−７８℃から２０〜２５℃の範囲の温度において不活性溶媒中で、アルカリ金属ジアルキルアミド（好ましくはリチウムジイソプロピルアミド）又はアルカリ金属ビス（トリアルキルシリル）アミド、次いでＲ４及びＸ３が前のチャート２Ａに記載したものであるハロゲン化物（Ｈ）で処理して、モノ置換ニトリル（Ｉ）を得る。不活性溶媒には、アセトニトリル、ジアルキルエーテル（好ましくはエーテル）、環状エーテル（好ましくはテトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサン）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド（好ましくはジメチルアセトアミド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド（好ましくはジメチルホルムアミド）、ジアルキルスルホキシド（好ましくはジメチルスルホキシド）、芳香族炭化水素（好ましくはベンゼン又はトルエン）、又はハロアルカン（好ましくは塩化メチレン）だけには限られないが、これらを含んでよい。前述の塩基を用いたモノ置換ニトリル（Ｉ）の処理、及びＲ４’が前のチャート２Ａに記載したものであるハロゲン化物（Ｊ）の添加によって、ジ置換ニトリル（Ｋ）を得る。前に論じた方法による加水分解、及び当業者によく知られている加水分解によって、カルボン酸（Ｌ）を得る。
【０１４８】
Ｇが窒素でないとき、カルボン酸（Ｌ）を調製するための代表的な方法を、以下のチャート２Ｃに述べる。Ｒ６及びＲ６’は、式（Ｉ）に関して前に定義したものである。
【０１４９】
【化９−１】
Figure 2005504737
【化９−２】
Figure 2005504737
【０１５０】
チャート２Ｃは、市販のフェノール（Ａ）又はアニリンフェノール（Ｂ）で始める、フェノール酸（Ｎ）を合成する１つの方法を論じるものである。フェノール（Ａ）又はアニリンフェノール（Ｂ）のＲ６’は、Ｒ６と同じ成分を含む。
【０１５１】
市販のフェノール（Ａ）で始めるとき、保護フェノール（Ｃ）中の保護基Ｒは、Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓの「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、３ｒｄ ｅｄ．Ｗｉｌｅｙ、１９９９、ｐｐ．２４６〜２９２中で教示された保護基などの、フェノールに適した任意の保護基から選択することができる。次いで保護フェノール（Ｃ）を、当業者に知られている方法、及びＳｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ、高等有機化学（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｗｉｌｅｙ、２００１、ｐｐ．７０４〜７０７中に教示された方法を使用して、ルイス酸触媒の存在下において、塩素又は臭素、好ましくは臭素を使用することによって、ハロゲン化してＸ１を加えて、ハロゲン化物（Ｄ）を得る。
【０１５２】
あるいは、アニリンフェノール（Ｂ）のアニリンを、保護基で最初に保護することができ（ステップは示さず）、したがって、アニリンフェノール（Ｂ）のフェノールを異なる保護基Ｒで保護することができ、したがって、アニリン上の保護基を、フェノール保護基の存在下で除去することができる。オルソゴナル保護のこのような戦略は当業者に知られており、このような保護基は、Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓの「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、３ｒｄ ｅｄ．Ｗｉｌｅｙ、１９９９中に教示されている。したがって、アニリン保護基を除去することによって、フェノール保護アニリン（Ｂ−１）を得る。フェノール保護アニリン（Ｂ−１）を、−６０℃と２０〜２５℃の間の温度でアセトニトリルなどの不活性溶媒中において、亜硝酸アミル又は亜硝酸ブチルなどの亜硝酸アルキルで、あるいは−６０℃と２０〜２５℃の間の温度で硫酸水溶液などの鉱酸水溶液中において、亜硝酸ナトリウム又は亜硝酸カリウムで処理して（ステップは示さず）、次にハロゲン化物塩、好ましくは臭化カリウム塩又は臭化銅塩の形であるハロゲン化物で処理して、Ｘ１がハロゲン、好ましくは−Ｂｒ又は−Ｃ１であるＸ１を含む、ハロゲン化物（Ｄ）を得る。
【０１５３】
次いで市販のフェノール（Ａ）又はフェノールアニリン（Ｂ）の改変によって得られる、ハロゲン化物（Ｄ）を、アルキルリチウム塩基であって、酸（Ｅ）中でＲ'''として表されるアルキルがｎ−ブチル、ｓ−ブチル、又はｔ−ブチルリチウムを含む塩基と、不活性溶媒、好ましくはＴＨＦ中において、−７８℃〜０℃の範囲の温度で接触させ、次に乾燥二酸化炭素と接触させて、酸（Ｅ）を得る。あるいはハロゲン化物（Ｄ）を、触媒、好ましくはパラジウム触媒、好ましくは酢酸パラジウム、ホスフィン添加剤、好ましくはトリフェニルホスフィン又はビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、メタノール又はエタノールなどのアルコール、塩基、好ましくはアルカリ金属炭酸塩又はアルカリ金属重炭酸塩の存在下で、２０〜２５℃からトルエン、ＤＭＦ、ＮＭＰ、及びジメチルアセトアミドなどの不活性溶媒の還流温度の範囲の温度において、一酸化炭素で処理して、酸がエステルの形である酸（Ｅ）を得ることができる。
【０１５４】
次いで、その酸又はエステルの形である酸（Ｅ）を、エチルエーテル及びＴＨＦなどのエーテル溶媒中で、水素化アルミニウムリチウムを使用することによって、アルコール（Ｆ）に還元することができ、あるいは酸（Ｅ）を、当業者によく知られている方法を使用して、その酸形に加水分解することができる。その酸形である酸（Ｅ）は、ボラン−ＴＨＦ複合体又はボラン−硫化メチル複合体などの形のボランを使用して、ＴＨＦなどのエーテル溶媒中で、５０℃から溶媒の還流温度の範囲の温度において、アルコール（Ｆ）に還元することもできる。次いでアルコール（Ｆ）のアルコールを、−３０℃と５０℃の間の範囲の温度において、溶媒（ＴＨＦ、ジクロロメタン、ＤＭＦ、トルエン、酢酸エチル、又はアセトニトリルなどの）中で、脱離基Ｘ２（ヨード、ブロモ、クロロ、トシレート、メシレート、ノシレート、トリフレートなど）に転換して、ハロフェノール（Ｇ）を得る。
【０１５５】
ハロフェノール（Ｇ）の脱離基Ｘ２を、０℃と１００℃の間の温度において、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、アセトニトリル、酢酸エチルなどの溶媒中で、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、及びトリメチルシリルシアニドなどの試薬を使用して、ニトリルに置換して、ニトリル（Ｈ）を得る。
【０１５６】
ニトリル（Ｈ）は、チャート２Ａで前に論じた加水分解法、及び当業者によく知られている加水分解法によって、カルボン酸（Ｍ）に直接転換することができる。カルボン酸（Ｍ）の酸に隣接する炭素上に追加の置換基を有することを望む場合、したがってニトリル（Ｈ）を、−７８℃から２０〜２５℃の範囲の温度において不活性溶媒中で、アルカリ金属ジアルキルアミド（好ましくはリチウムジイソプロピルアミド）又はアルカリ金属ビス（トリアルキルシリル）アミドで処理し、次にＲ４及びＸ３が前のチャート２Ａに関して論じたものであるハロゲン化物（Ｉ）で処理して、モノ置換ニトリル（Ｊ）を得る。使用する不活性溶媒は、アセトニトリル、ジアルキルエーテル（好ましくはエーテル）、環状エーテル（好ましくはテトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサン）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド（好ましくはジメチルアセトアミド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド（好ましくはジメチルホルムアミド）、ジアルキルスルホキシド（好ましくはジメチルスルホキシド）、芳香族炭化水素（好ましくはベンゼン又はトルエン）、又はハロアルカン（好ましくは塩化メチレン）だけには限られないが、これらを含んでよい。
【０１５７】
前述の塩基を用いたモノ置換ニトリル（Ｊ）の処理、及びＲ４’及びＸ３が前のチャート２Ａに関して論じたものであるハロゲン化物（Ｋ）の添加によって、ジ置換ニトリル（Ｌ）を得る。前に論じた方法による加水分解、及び当業者によく知られている加水分解によって、カルボン酸（Ｍ）を得る。Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓの「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、３ｒｄ ｅｄ．Ｗｉｌｅｙ、１９９９、ｐｐ．２４６〜２９２中に教示された方法だけには限られないが、これらの方法を使用して、カルボン酸（Ｍ）の保護基を除去することによって、酸（Ｎ）を得る。
【０１５８】
チャート２Ａ、２Ｂ及び２Ｃで生成させた化合物を、チャートＡによって例示される式（Ｉ）の化合物の合成において次いで使用する。
【０１５９】
式（Ｉ）、式（Ｉｃ）及び式（Ｉｄ）の、Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−シクロアルキル−及びヘテロシクリル−アルキルアミド化合物を調製するための方法の例を、チャート２Ａから２Ｅに述べ、これらは本明細書において以下にさらに詳細に記載する。スキームの目的で、Ｒ７、Ｒ８’、及びＲ８”は、式中のＲ６、Ｒ６’及びＲ６”に関して前に定義したものであり、かつＲ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲＣは、式（Ｉ）に関して前に定義したものである。
【０１６０】
【化１０】
Figure 2005504737
【化１１】
Figure 2005504737
【化１２】
Figure 2005504737
【化１３】
Figure 2005504737
【化１４】
Figure 2005504737
【０１６１】
チャート３Ａは、適切に保護されたオキソピペラジンから始める、オキソピペラジン部分を有する式（Ｉ）のヒドロキシエチルアミン化合物を調製するための方法を開示する。保護基がベンジルオキシカルボニルである、市販のオキソピペラジン（１）を、水素化ナトリウム及びハロゲン化アルキルなどの塩基で処理して、ピペラジン（２）を得る。保護基を除去し、ベンジルオキシカルボニル保護基に関しては、パラジウム触媒及び水素を使用して、化合物（３）を得る。化合物（３）を、α−ハロアルキルエステルを用いてアルキル化して、中間体（４）を得て、これを酸（５）に加水分解する。オキソピペラジン酸（５）は、その多くが当業者に知られているカップリング剤を使用して、アミン（６）に結合させて、式（Ｉ）を有する化合物（７）を得る。
【０１６２】
チャート３Ｂは、市販の、文献中の、あるいは容易に入手可能な保護アミノ酸誘導体から始める、オキソピペラジン部分を有する式（Ｉ）のヒドロキシエチルアミン化合物を調製するための方法を開示する（さまざまな方法を、光学活性α−アミノ酸の合成（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｏｐｔｉｃａｌｌｙ Ａｃｔｉｖｅ α−Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ），Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｍ．Ｒｏｂｅｒｔ，１９８９，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ中に見出すことができる）。市販の、文献中の、あるいは容易に入手可能なアミノ酸（８）を、ベンジルアミン、及びその多くが当業者に知られているカップリング剤で処理して、誘導体（９）を得る。中間体（９）を、水素化アルミニウムリチウムなどの還元試薬で還元して、アミン（１０）を得て、これをα−ハロアルキルエステルを用いてアルキル化して（１１）を得る。トリフルオロ酢酸などの酸で、（１１）を処理することによって、オキソピペラジン（１２）を得る。水素化ナトリウム及びハロゲン化アルキルなどの塩基で、（１２）を処理することによって、オキソピペラジン（１３）を得る。水素及びパラジウム触媒を用いてベンジル基を除去することによって、中間体（１４）を得て、これをα−ハロアルキルエステルを用いてアルキル化して、化合物（１５）を得る。（１５）の加水分解によって、オキソピペラジン酸（１６）を得る。その多くが当業者に知られているカップリング剤を使用して、酸（１６）とアミン（６）をカップリングさせることによって、式（Ｉ）を有する所望の化合物（１７）を得る。
【０１６３】
チャート３Ｃは、市販の、文献中の、あるいは容易に入手可能な保護アミノ酸誘導体から始める、ジオキソピペラジン部分を有する式（Ｉ）のヒドロキシエチルアミン化合物を調製するための方法を開示する（さまざまな方法を、光学活性α−アミノ酸の合成（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｏｐｔｉｃａｌｌｙ Ａｃｔｉｖｅ α−Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ），Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｍ．Ｒｏｂｅｒｔ，１９８９，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ中に見出すことができる）。市販の、文献中の、あるいは容易に入手可能なアミノ酸（８）を、Ｎ−ベンジルグリシンエチルエステル（１８）、及びその多くが当業者に知られているカップリング剤で処理して、誘導体（１９）を得る。トリフルオロ酢酸などの酸で、（１９）を処理することによって、ジオキソピペラジン（２０）を得る。水素化ナトリウム及びハロゲン化アルキルなどの塩基で、（２０）を処理することによって、ジオキソピペラジン（２１）を得る。水素及びパラジウム触媒を用いてベンジル基を除去することによって、中間体（２２）を得て、これをα−ハロアルキルエステルを用いてアルキル化して、化合物（２３）を得る。（２３）の加水分解によって、酸（２４）を得る。その多くが当業者に知られているカップリング剤を使用して、酸（２４）とアミン（６）をカップリングさせることによって、式（Ｉ）を有する所望の化合物（２５）を得る。
【０１６４】
チャート３Ｄは、チャート２Ｂの前に記載したアミン（１０）から始める、ジオキソピペラジン部分を有する式（Ｉ）のヒドロキシエチルアミン化合物を調製するための方法を開示する。アミン（１０）を、トリフルオロ酢酸などの酸で処理して、ジアミン（２６）を得る。シュウ酸誘導体との縮合によって、ジオキソピペラジン（２７）を得る。水素化ナトリウム及びハロゲン化アルキルなどの塩基で、（２７）を処理することによって、ジオキソピペラジン（２８）を得る。水素及びパラジウム触媒を用いてベンジル基を除去することによって、中間体（２９）を得て、これをα−ハロアルキルエステルを用いてアルキル化して、化合物（３０）を得る。（３０）の加水分解によって、酸（３１）を得る。その多くが当業者に知られているカップリング剤を使用して、酸（３１）とアミン（６）をカップリングさせることによって、式（Ｉ）を有する所望の化合物（３２）を得る。
【０１６５】
チャート３Ｅは、適切に保護されたオキソピペラジンから始める、ジオキソピペラジン部分を有する式（Ｉ）のヒドロキシエチルアミン化合物を調製するための方法を開示する。保護基がベンジルである、市販のジオキソピペラジン（３３）を、炭酸カリウム及びハロゲン化アルキルなどの塩基で処理して、ジオキソピペラジン（３４）を得る。保護基を除去して（ベンジル保護基に関しては、パラジウム触媒及び水素を使用する）、化合物（３５）を得る。化合物（３５）を、α−ハロアルキルエステルを用いてアルキル化し、中間体（３６）を得て、これをジオキソピペラジン酸（３７）に加水分解する。酸（３７）は、その多くが当業者に知られているカップリング剤を使用して、アミン（６）とカップリングさせて、式（Ｉ）を有する所望の化合物（３８）を得る。
【０１６６】
式（Ｉ）の化合物はアミンであるので、酸と反応した場合塩を形成する。該当する式（Ｉ）のアミンの中でも、薬剤として許容可能な塩が好ましい。より水に溶けやすい、安定した、かつ／又はより結晶性の高い化合物を生じるからである。薬剤として許容可能な塩とは、親化合物の活性を保持し、これを投与する対象及びこれが投与される状況に有害な又は望ましくない影響を与えないいずれかの塩である。薬剤として許容可能な塩には、無機酸の酸付加塩も有機酸の酸付加塩も含まれる。好ましい薬剤として許容可能な塩には、以下の酸、すなわち酢酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸塩、重硫酸、重酒石酸、酪酸、エデト酸カルシウム、ｄ−カンファースルホン酸、炭酸、クロロベンゼン酸、クエン酸、エデト酸、エジシル（ｅｄｉｓｙｌｉｃ）酸、エストル（ｅｓｔｏｌｉｃ）酸、エシル（ｅｓｙｌ）酸、エシレン（ｅｓｙｌｉｃ）酸、ギ酸、フマル酸、グルセプト（ｇｌｕｃｅｐｔｉｃ）酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキサミン（ｈｅｘａｍｉｃ）酸、ヘキシルレソルシノイン（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎｏｉｃ）酸、ヒドラバム（ｈｙｄｒａｂａｍｉｃ）酸、臭化水素酸、塩化水素酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチル硝酸、メチル硫酸、粘液酸、ムコン酸、ナプシル（ｎａｐｓｙｌｉｃ）酸、硝酸、シュウ酸、ｐ−ニトロメタンスルホン酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、フタル酸、ポリガラクトウロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、スルホン酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、テオクル酸、及びトルエンスルホン酸の塩が含まれる。他の許容される塩については、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．第３３巻２０１〜２１７ページ（１９８６年）及びＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．第６６巻（１）１ページ（１９７７）を参照されたい。
【０１６７】
本発明の方法
本発明の化合物及び薬剤として許容可能なその塩は、βアミロイド斑など、βアミロイド・ペプチドという病理形態を特徴とする状態に罹患したヒト又は動物を治療し、またそのような状態の発生を防ぐ又は遅らせるのを助長するために有用である。たとえば、この化合物は、アルツハイマー病を治療する、アルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせるのを助長する、ＭＣＩ（軽度認知障害）の患者を治療し、ＭＣＩからＡＤへと進行するはずの者においてはアルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせる、ダウン症候群を治療する、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療する、脳アミロイド血管障害を治療し、可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を防ぐ、血管性変性混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するために有用である。本発明の化合物及び組成物は、アルツハイマー病の治療又は予防に特に有用である。このような疾患を治療又は予防する場合、本発明の化合物は、個別に使用しても、患者にとって最適となるように併用してもよい。
【０１６８】
本明細書では、用語「治療」は、少なくとも仮に疾患が診断されたヒトにおいて本発明の化合物を使用できることを意味する。本発明の化合物は、疾患の進行を遅らせ、又は遅くし、それによって個体の生存期間をより有意義なものにする。
【０１６９】
用語「予防」は、本発明の化合物が、投与の時点では疾患の可能性があると診断されていないが、疾患の発症、又は疾患のリスクの増大が普通に予想される患者に投与する場合に有用となることを意味する。本発明の化合物は、疾患症状の発症を遅くし、疾患の発生を遅らせ、又は個体の疾患の発症をともかく予防する。予防には、年齢、家族歴、遺伝子もしくは染色体異常のため、かつ／又は知られているＡＰＰ遺伝子変異や、脳組織もしくは体液中のＡＰＰ切断産物など、疾患に対する１種又は複数の生物学的標識形質の存在のために疾患の素因があると考えられる個体に、本発明の化合物を投与することも含まれる。
【０１７０】
上記の疾患の治療又は予防では、本発明の化合物を治療有効量投与する。治療有効量は、当分野の技術者に知られているように、使用するその化合物及び投与経路に応じてさまざまである。
【０１７１】
上記の状態のいずれかが診断されている患者の治療では、医師は、本発明の化合物を直ちに投与し、必要なだけ無期限に投与を続けてよい。アルツハイマー病であると診断されていないが、アルツハイマー病のリスクが有意にあると考えられる患者の治療では、医師は、好ましくは、患者が加齢に伴う記憶又は認知能力の問題など、初期のアルツハイマー予備症状を覚えたときに治療を開始すべきである。さらに、アルツハイマー病の前兆となるＡＰＯＥ４や他の生物学的兆候など、遺伝的標識形質の検出によって、アルツハイマー病発症のリスクがあると確定される患者も存在する。そのような状況では、患者に疾患の症状がなくても、本発明の化合物の投与を症状が現れる前に開始してよく、疾患の発生を予防又は延引するために投与を無期限に続けてよい。
【０１７２】
剤形及び量
本発明の化合物は、経口、非経口、（ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＱ、及びデポーＳＱ）、舌下、鼻腔内（吸入）、くも膜下、局所、又は直腸投与することができる。当分野の技術者に知られている剤形は、本発明の化合物の送達に適している。
【０１７３】
本発明の化合物を治療有効量含む組成物を提供する。化合物は、経口投与用の錠剤、カプセル剤、もしくはエリキシル剤、又は非経口投与用の無菌溶液もしくは懸濁液など、適切な医薬製剤に処方することが好ましい。通常、当技術分野でよく知られている技術及び手順を使用して、上記で述べた化合物を薬剤組成物へと処方する。
【０１７４】
容認されている製薬の慣行によって、本発明の化合物もしくは化合物の混合物又は生理的に許容される塩もしくはエステル約１〜５００ｍｇを、生理的に許容される溶剤、担体、添加剤、賦形剤、保存剤、安定剤、着香剤などと共に、求められる剤形単位の形で配合する。このような組成物又は製剤中の活性物質量は、指示範囲内の適切な用量が得られる量である。組成物は、剤形単位中に処方され、各用量が活性成分を約２〜約１００ｍｇ、より好ましくは約１０〜約３０ｍｇ含有していることが好ましい。用語「単位剤形」とは、ヒトの対象者及び他の哺乳動物に適する投与単位として物理的に分離した単位であって、各単位が適切な薬剤用賦形剤と共同して所望の治療効果を生じるように計算された予め決定された量の活性物質を含有するものを指す。
【０１７５】
組成物を調製するには、本発明の１種又は複数の化合物と薬剤として許容可能で適切な担体を混合する。化合物を混合又は添加する際、得られる混合物は、溶液、懸濁液、乳濁液などとしてよい。リポソーム懸濁液も薬剤として許容可能な担体として適切であるといえる。これらは、当分野の技術者に知られている方法に従って調製してよい。得られる混合物の形状は、目的の投与方式、及び選択された担体又は溶剤中での化合物の溶解性を含むいくつかの要因に応じて決める。有効濃度は、治療する疾患、障害、又は状態の少なくとも１種の症状を軽減又は改善するのに十分なものであり、経験的に決定してよい。
【０１７６】
本明細書で提示する化合物の投与に適する薬剤用担体又は溶剤には、ある投与方式に適することが当分野の技術者に知られている何らかの担体が含まれる。活性材料はその上、所望の作用を弱めない他の活性材料、又は所望の作用を補うもしくは別の作用を有する材料と混合することもできる。化合物は、組成物中に１種だけの薬剤活性成分として処方してもよく、他の活性材料と合わせてもよい。
【０１７７】
化合物の溶解性が不十分である場合、可溶化する方法を利用してよい。そのような方法は知られており、これには、それだけに限らないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）など、共溶媒を使用すること、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）など、界面活性剤を使用すること、及び水性重炭酸塩ナトリウムに溶解させることが含まれる。有効な薬剤組成物を処方するために、塩やプロドラッグなど、化合物の誘導体を使用してもよい。
【０１７８】
化合物濃度は、化合物の投与目的である障害の少なくとも１種の症状を軽減又は改善する投与量の送達に有効なものである。通常、組成物は１回投与用に処方される。
【０１７９】
本発明の化合物は、徐放性の処方やコーティングなど、体からの急速な排泄を防ぐ担体と共に調製してよい。そのような担体には、それだけに限らないが、マイクロカプセル化送達系など、徐放製剤が含まれる。活性化合物は、治療する患者への望ましくない副作用がない状態で治療上有用な作用を発揮するのに十分な量の薬剤として許容可能な担体中に含まれる。治療上有効な濃度は、知られているｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏモデル系で、治療する障害について化合物を試験することによって、経験的に決定してよい。
【０１８０】
本発明の化合物及び組成物は、複数回又は１回分の容器に封入することができる。封入された化合物及び組成物は、たとえば、組み立てて使用できる構成要素を含むキットの形で提供できる。たとえば、凍結乾燥した形の化合物阻害剤と適切な希釈剤を、使用前に合わせるために別々の成分として提供してよい。同時投与用のキットは、化合物阻害剤及び第２の治療薬を含んでいてよい。阻害剤及び第２の治療薬を別々の構成要素として提供してもよい。キットは、複数の容器を含み、各容器が本発明の化合物の１又は複数単位分を収容していてよい。容器は、それだけに限らないが、経口投与では錠剤、ゲルカプセル剤、徐放カプセル剤など、非経口投与ではデポー製品、充填済シリンジ、アンプル、バイアルなど、局所投与ではパッチ、メディパッド、クリームなどを含む所望の投与方式に適合していることが好ましい。
【０１８１】
薬物組成物中の活性化合物濃度は、活性化合物の吸収率、不活性化率、排泄率、投与スケジュール、及び投与量、並びに当分野の技術者に知られている他の要因に応じて決まる。
【０１８２】
活性成分は、一度に投与しても、数回分に小分けして、時間間隔をおいて投与してもよい。厳密な用量及び治療期間は、治療する疾患に応じて変わるものであり、知られている試験プロトコルを使用して経験的に、あるいはｉｎ ｖｉｖｏ又はｉｎ ｖｉｔｒｏ試験データからの補外によって決定してよいことは理解されよう。濃度及び用量の値は、緩和すべき状態の重症度によっても変わり得ることを留意されたい。さらに、時間の経過と共に、各個の必要度、及びこの組成物の投与を管理又は監督する者による専門的判断に従い、特定の投与レジメンを、あるいずれかの対象向けに調整すべきであること、並びに本明細書で述べる濃度範囲は例に過ぎず、特許請求の範囲に記載の組成物の範囲又は実施を限定するものでないことも理解されたい。
【０１８３】
経口投与が望ましい場合、化合物は、それを胃の酸性環境から守る組成物の形で提供すべきである。たとえば、胃ではその完全性を維持し、腸で活性化合物を放出する腸溶コーティング中に組成物を処方することができる。組成物を制酸剤又はそのような他の成分と組み合わせて処方してもよい。
【０１８４】
経口組成物は、一般に不活性希釈剤又は可食担体を含んでおり、錠剤に圧縮し、又はゼラチン・カプセルに封入してよい。経口で治療的に投与する目的では、活性化合物に添加剤を混ぜ、錠剤、カプセル剤、又はトローチ剤の形で使用することができる。組成物の成分として、薬剤として適合する結合剤及び補助材料を含んでいてもよい。
【０１８５】
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の材料、すなわち、それだけに限らないが、トラガカント・ゴム、アカシア、トウモロコシデンプン、ゼラチンなど、結合剤；微結晶性セルロース、デンプン、ラクトースなど、賦形剤；それだけに限らないが、アルギン酸やトウモロコシデンプンなど、崩壊剤；それだけに限らないが、ステアリン酸マグネシウムなど、滑沢剤；それだけに限らないが、コロイド状二酸化ケイ素など、流動促進剤（ｇｉｌｄａｎｔ）；スクロースやサッカリンなど、甘味剤；及びペパーミント、サリチル酸メチル、果実香料など、着香剤；並びに性質が類似の化合物のいずれかを含有してよい。
【０１８６】
単位剤形がカプセル剤である場合、上記のタイプの材料に加えて、脂肪油などの液体担体も含有してよい。さらに、剤形単位は、剤形の物理的形状を改変する他のさまざまな材料、たとえば、糖衣及び他の腸溶性薬品類も含んでよい。化合物は、エリキシル、懸濁液、シロップ、カシェ剤、チューインガムなどの成分として投与することもできる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤及びある種の保存剤としてのスクロース、色素及び着色剤、着香剤を含んでよい。
【０１８７】
活性材料は、所望の作用を弱めない他の活性材料又は所望の作用を補う材料と混合することもできる。
【０１８８】
非経口、皮内、皮下、又は局所投与に使用する溶液又は懸濁液は、以下の成分、すなわち、注射用水、食塩水、不揮発性油など、無菌希釈剤、ゴマ油、ヤシ油、ラッカセイ油、綿実油など、天然の植物油、又はオレイン酸エチルなど、合成脂肪溶剤；ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒；ベンジルアルコールやメチルパラベンなど、抗菌剤；アスコルビン酸や亜硫酸水素ナトリウムなど、抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）など、キレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩など、緩衝剤；及び塩化ナトリウムやデキストロースなど、浸透圧調整剤のいずれかを含んでよい。非経口製剤は、ガラス又はプラスチック製又は他の適切な材料製のアンプル、使い捨てシリンジ、又は複数回分のバイアルに封入することができる。必要に応じて、緩衝剤、保存剤、抗酸化剤などを混ぜてよい。
【０１８９】
静脈内投与する場合、適切な担体には、塩水、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、並びにグルコース、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、これらの混合物など、増粘剤及び可溶化剤を含む溶液が含まれる。組織を標的とするリポソームを含むリポソーム懸濁液も薬剤として許容可能な担体として適切であるといえる。これらは、たとえば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されているような知られている方法に従って調製してよい。
【０１９０】
活性化合物は、徐放性の処方やコーティングなど、化合物が体から急速に排泄されるのを防ぐ担体と共に調製してよい。そのような担体には、それだけに限らないが、植込剤やマイクロカプセル化送達系などの徐放製剤、及びコラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸など、生分解性、生体適合性ポリマーが含まれる。このような処方の調製方法は、当分野の技術者に知られている。
【０１９１】
本発明の化合物は、経口、非経口（ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＱ、及びデポーＳＱ）、舌下、鼻腔内（吸入）、くも膜下、局所、又は直腸投与することができる。当分野の技術者に知られている剤形は、本発明の化合物の送達に適している。
【０１９２】
本発明の化合物は、経腸的又は非経口的に投与してよい。本発明の化合物は、経口投与する場合、当分野の技術者によく知られているような通常の経口投与用剤形で投与することができる。このような剤形には、通常の固体単位剤形である錠剤及びカプセル剤、並びに溶液、懸濁液、エリキシルなど、液体剤形が含まれる。固体剤形を使用する場合、本発明の化合物の投与が１日１回又は２回だけで済むように、徐放タイプのものにすることが好ましい。
【０１９３】
患者への経口用剤形の投与は、１日に１回、２回、３回、又は４回である。本発明の化合物は、１日に３回又はより少ない回数、より好ましくは１日に１回又は２回投与することが好ましい。したがって、本発明の化合物は、経口用剤形で投与することが好ましい。どんな経口用剤形を使用するにしても、それが本発明の化合物を胃の酸性環境から守るように設計されていることが好ましい。腸溶コーティングされた錠剤は、当分野の技術者によく知られている。さらに、それぞれをコーティングして胃の酸から保護した小球を充填したカプセル剤も、当分野の技術者によく知られている。
【０１９４】
経口投与する場合、β−セクレターゼ活性を阻害し、Ａβ産生を抑制し、Ａβ沈着を抑制し、又はＡＤを治療もしくは予防するのに治療的に有効な投与量は、約０．１ｍｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日である。経口での用量が約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日であることが好ましい。経口での用量が約５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日であることがより好ましい。患者は同じ用量から始めてよいが、その用量は、患者の状態が変化するにつれて時間の経過と共に変動することが理解されよう。
【０１９５】
また本発明の化合物は、ナノ結晶分散処方の形で送達すると有利である。そのような処方の調製は、たとえば、米国特許第５，１４５，６８４号に記載されている。米国特許第６，０４５，８２９号には、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤のナノ結晶分散系及びその使用方法が記載されている。ナノ結晶性処方は、通常、薬物化合物の生物学的利用能をより高くする。
【０１９６】
本発明の化合物は、非経口的に、たとえば、ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＣ、又はデポーＳＣによって投与できる。非経口投与する場合、約０．５〜約１００ｍｇ／日、好ましくは約５〜約５０ｍｇの治療有効量を毎日送達すべきである。デポー製剤が１カ月に１度又は２週間に１度注射に使用される場合、投与量は、約０．５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日とする、又は毎月の投与量を約１５ｍｇ〜約１，５００ｍｇとすべきである。アルツハイマー病の患者は、ある程度健忘症であるので、非経口剤形がデポー製剤であることが好ましい。
【０１９７】
本発明の化合物は、舌下投与することができる。本発明の化合物は、舌下で与える場合、１日に１〜４回、ＩＭ投与について上記で述べた量を与えるべきである。
【０１９８】
本発明の化合物は、鼻腔内投与することができる。この経路で与える場合の適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、鼻内噴霧器又は乾燥粉末である。本発明の化合物の鼻腔内投与向け投与量は、上記でＴＭ投与について述べた量である。
【０１９９】
本発明の化合物は、くも膜下投与することができる。この経路で与える場合の適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、非経口剤形とすることができる。本発明の化合物のくも膜下投与向け投与量は、上記でＩＭ投与について述べた量である。
【０２００】
本発明の化合物は、局所投与することができる。この経路で与える場合の適切な剤形は、クリーム、軟膏、又はパッチである。本発明の化合物の投与すべき量を考慮すると、パッチが好ましい。局所投与する場合の投与量は、約０．５ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日である。パッチによって送達できる量は限られるので、２個以上のパッチを使用してよい。当分野の技術者に知られているように、パッチの数及び大きさは重要でなく、重要なのは本発明の化合物が治療有効量だけ送達されることである。本発明の化合物は、当分野の技術者に知られているように、坐剤によって直腸投与することができる。坐剤によって投与する場合の治療有効量は、約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇである。
【０２０１】
本発明の化合物は、当分野の技術者に知られているように、植込錠によって投与することができる。本発明の化合物を植込錠によって投与する場合の治療有効量は、上記でデポー投与について述べた量である。
【０２０２】
本明細書での発明は、本発明の新規な化合物及び本発明の化合物を使用する新規な方法である。当分野の技術者には、本発明の特定の化合物及び所望の剤形を考えて、当該の剤形を調製し、投与する方法がわかるはずである。
【０２０３】
ＭＣＩ（軽度認知障害）を伴う疾患を予防し、又はそれに罹患した患者を治療し、ＭＣＩからＡＤへと進行するはずの者においてはアルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせる、ダウン症候群を治療する又は予防する、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療する、脳アミロイド血管障害を治療し、可能性のあるその予後、すなわち単発性及び再発性皮質下出血を防ぐ、血管と変性に由来する混合型痴呆、パーキンソン病に随伴する痴呆、進行性核上麻痺に随伴する痴呆、皮質基底核変性症に随伴する痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を含む他の変性痴呆を治療するためにも、本発明の各化合物は、上記と同じ投与スケジュールで、同じ製薬上の剤形を使用して、かつ同じ投与経路によって同じ方式で使用される。
【０２０４】
本発明の各化合物は、互いに組み合わせ、あるいは上記で挙げた状態を治療もしくは予防するために使用される他の治療薬又は手法と併せて使用することができる。そのような薬品又は手法には、タクリン（ＣＯＧＮＥＸ（登録商標）として市販されている、テトラヒドロアミノアクリジン）、（アリセプト（登録商標）として市販されている）塩酸ドネペジル、及び（エクセロン（登録商標）として市販されている）リバスチグミンなど、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤；γセクレターゼ阻害剤；シクロオキシゲナーゼＩＩ阻害剤など、抗炎症薬；ビタミンＥやギンコリドなど、抗酸化剤；たとえば、Ａβペプチドでの免疫化や抗Ａβペプチド抗体の投与など、免疫学的手法；スタチン；及びセレブロリジン（Ｃｅｒｅｂｒｏｌｙｓｉｎ（登録商標））、ＡＩＴ−０８２（ＥｍｉｌｉｅｕのＡｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．第５７巻４５４ページ、２０００年）、他の将来の向神経薬など、直接又は間接的な向神経薬が含まれる。
【０２０５】
さらに、本発明の化合物は、Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）阻害剤と併用することもできる。Ｐ−ｇｐ阻害剤の使用は、当分野の技術者に知られている。たとえば、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第５３巻、４５９５〜４６０２ページ（１９９３年）；Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、第２巻、７〜１２ページ（１９９６年）；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第５６巻、４１７１〜４１７９ページ（１９９６年）；国際公開ＷＯ９９／６４００１；及びＷＯ０１／１０３８７を参照されたい。重要なのは、Ｐ−ｇｐ阻害剤の血中濃度が、Ｐ−ｇｐによる本発明の化合物の脳血中濃度の低下を阻止する際にその効果が発揮される程度であることである。そのため、Ｐ−ｇｐ阻害剤及び本発明の化合物は、同じもしくは異なる投与経路によって同時に投与することも、又は別の時間に投与することもできる。投与の時間ではなく、Ｐ−ｇｐ阻害剤の血中濃度が有効であることが重要である。
【０２０６】
適切なＰ−ｇｐ阻害剤には、シクロスポリンＡ、ベラパミル、タモキシフェン、キニジン、ビタミンＥ−ＴＧＰＳ、リトナビル、酢酸メゲステロール、プロゲステロン、ラパマイシン、１０，１１−メタノジベンゾスベラン（１０，１１−ｍｅｔｈａｎｏｄｉｂｅｎｚｏｓｕｂｅｒａｎｅ）、フェノチアジン、ＧＦ１２０９１８などのアクリジン誘導体、ＦＫ５０６、ＶＸ−７１０、ＬＹ３３５９７９、ＰＳＣ−８３３、ＧＦ１０２，９１８及び他のステロイドが含まれる。追加の薬品が同じ機能を有することが判明するようになり、それも有用であるとみなすことは理解されよう。
【０２０７】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、経口、非経口、（ＩＶ、ＩＭ、ＩＭ−デポー、ＳＱ、ＳＱ−デポー）、局所、舌下、直腸、鼻腔内、及びくも膜下投与、及び植込錠によって投与することができる。
【０２０８】
治療有効量のＰ−ｇｐ阻害剤は、約０．１〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１日約０．１〜約１５０ｍｇ／ｋｇである。患者はある用量から開始されるにしても、その用量は、患者の状態が変化するにつれて時間と共にさまざまに変えなければならないであろうと理解される。
【０２０９】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、経口投与する場合には、当分野の技術者に知られているように、経口投与向けの通常の剤形にして投与することができる。そのような剤形には、錠剤及びカプセル剤の通常の固体単位剤形、並びに溶液、懸濁液、エリキシルなどの液体剤形が含まれる。固体剤形を使用する場合には、Ｐ−ｇｐ阻害剤を１日１回又は２回しか投与しなくて済むように徐放型の剤形とすることが好ましい。経口用剤形は、患者に１日１回から４回投与する。Ｐ−ｇｐ阻害剤は、１日に３回又はそれよりも少なく投与することが好ましく、１日に１回又は２回がより好ましい。したがって、Ｐ−ｇｐ阻害剤は、固体剤形にして投与することが好ましく、さらに、固体剤形は、１日１回又は２回の投与を可能にする徐放形態とすることが好ましい。胃の酸性環境からＰ−ｇｐ阻害剤を保護するように設計された剤形ならどんなものを使用することも好ましい。腸溶コーティングを施された錠剤は、当分野の技術者によく知られている。さらに、酸性の胃から保護されるように各々がコーティングされた小球を充填したカプセル剤も、当分野の技術者によく知られている。
【０２１０】
さらに、Ｐ−ｇｐ阻害剤は、非経口的に投与することもできる。非経口的に投与する場合には、この阻害剤は、ＩＶ、ＩＭ、デポーＩＭ、ＳＱ、又はデポーＳＱ投与することができる。
【０２１１】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、舌下投与することもできる。舌下投与する場合には、Ｐ−ｇｐ阻害剤は、ＩＭ投与と同じ量を１日に１回から４回投与すべきである。
【０２１２】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、鼻腔内投与することもできる。この投与経路によって投与する場合には、適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、点鼻用のスプレー又は乾燥粉末である。Ｐ−ｇｐ阻害剤を鼻腔内投与するための投与量は、ＩＭ投与と同じである。
【０２１３】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、くも膜下投与することもできる。この投与経路によって投与する場合には、適切な剤形は、当分野の技術者に知られているように、非経口剤形とすることができる。
【０２１４】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、局所投与することもできる。この投与経路によって投与する場合には、適切な剤形は、クリーム、軟膏、又はパッチである。投与する必要のあるＰ−ｇｐ阻害剤量を理由としてパッチが好ましい。しかし、パッチによって送達できる量は限られている。したがって、２個以上のパッチが必要になることもある。当分野の技術者に知られているように、パッチの数及び大きさは重要でなく、治療有効量のＰ−ｇｐ阻害剤が送達されることが重要である。
【０２１５】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、当分野の技術者に知られているように、座薬によって直腸投与することもできる。
【０２１６】
Ｐ−ｇｐ阻害剤は、当分野の技術者に知られているように、植込錠によって投与することもできる。
【０２１７】
Ｐ−ｇｐ阻害剤を投与する投与経路についても剤形についても新規性はない。特定のＰ−ｇｐ阻害剤及び所望の剤形の場合について、当分野の技術者ならば、Ｐ−ｇｐ阻害剤に適する剤形をどのように製剤するかがわかるはずである。
【０２１８】
当分野の技術者には、厳密な投与量及び投与頻度が、本発明のその投与化合物、治療するその状態、治療する状態の重症度、その患者の年齢、体重、体調全般、及び個体が受け得る他の投薬に応じて変わることがわかるはずであり、同様に、投与を行う当分野に通じた医師にもよく知られているはずである。
【０２１９】
ＡＰＰ切断の阻害
本発明の化合物は、ＡＰＰ６９５アイソフォームもしくはその変異体の番号のＭｅｔ５９５とＡｓｐ５９６の間、又はＡＰＰ７５１やＡＰＰ７７０など、異なるアイソフォームもしくはその変異体の対応する部位（「β−セクレターゼ部位」と呼ぶこともある）でのＡＰＰの切断を阻害する。特定の理論に拘泥しないが、β−セクレターゼ活性の抑制によってβアミロイド・ペプチド（Ａβ）の産生が抑制されると考えられている。β−セクレターゼ切断部位での切断をもたらすのに通常は十分である条件下、β−セクレターゼ酵素存在下でのＡＰＰ基質の切断を阻害化合物の存在下で分析する、さまざまな阻害アッセイの１つで阻害活性が実証されている。未処理又は不活性対照と比較した、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位での切断の減少は、阻害活性と関連している。本発明の化合物阻害剤の効力を証明するのに使用できるアッセイ系は、知られている。代表的なアッセイ系は、たとえば、米国特許第５，９４２，４００号、同第７４４，３４６号、並びに以下の実施例に記載されている。
【０２２０】
天然、変異、かつ／又は合成ＡＰＰ基質、天然、変異、かつ／又は合成酵素、及び試験化合物を使用して、ｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏでのβ−セクレターゼ酵素活性及びＡβ産生を分析できる。この分析では、天然、変異、かつ／又は合成ＡＰＰ及び酵素を発現する一次細胞又は二次細胞、天然のＡＰＰ及び酵素を発現する動物モデルを要件としてもよく、この基質及び酵素を発現するトランスジェニック動物モデルを利用してもよい。酵素活性は、たとえば、イムノアッセイ、蛍光定量アッセイ、色素生産性アッセイ、ＨＰＬＣ、又は他の検出手段によって１種又は複数の切断産物を分析して検出できる。反応系中のβ−セクレターゼを媒介とする切断が阻害化合物なしで観察され、測定される対照と比較したときに、生成するβ−セクレターゼ切断産物量を低減させる能力のあったものを、阻害化合物として判定する。
【０２２１】
β−セクレターゼ
さまざまな形のβ−セクレターゼ酵素が知られており、酵素活性アッセイ及び酵素活性阻害に利用可能かつ有用である。これらには、天然、組換え型、及び合成の形の酵素が含まれる。ヒトβ−セクレターゼは、β部位ＡＰＰ切断酵素（ＢＡＣＥ）、Ａｓｐ２、及びマメプシン２として知られており、たとえば、米国特許第５，７４４，３４６号、公告されたＰＣＴ特許出願ＷＯ９８／２２５９７、ＷＯ００／０３８１９、ＷＯ０１／２３５３３、及びＷＯ００／１７３６９、並びに文献での公告（Ｈｕｓｓａｉｎ等のＭｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．第１４巻４１９〜４２７ページ、１９９９年；Ｖａｓｓａｒ等のＳｃｉｅｎｃｅ第２８６巻７３５〜７４１ページ、１９９９年；Ｙａｎ等のＮａｔｕｒｅ第４０２巻５３３〜５３７ページ、１９９９年；Ｓｉｎｈａ等のＮａｔｕｒｅ第４０巻５３７〜５４０ページ、１９９９年；及びＬｉｎ等のＰＮＡＳ ＵＳＡ第９７巻１４５６〜１４６０ページ、２０００年）で特性が述べられている。合成の形の酵素も記載されている（ＷＯ９８／２２５９７及びＷＯ００／１７３６９）。β−セクレターゼは、ヒト脳組織から抽出、精製することができ、細胞中、たとえば、組換え型酵素を発現する哺乳類細胞中で製造することもできる。
【０２２２】
好ましい化合物は、５０マイクロモルより低い濃度、好ましくは１０マイクロモル以下、より好ましくは１マイクロモル以下、最も好ましくは１０ナノモル以下の濃度で、β−セクレターゼ酵素活性を５０％阻害するのに有効である。
【０２２３】
ＡＰＰ基質
β−セクレターゼを媒介とするＡＰＰ切断の阻害を証明するアッセイでは、Ｋａｎｇ等のＮａｔｕｒｅ第３２５巻７３３〜６ページ、１９８７年に記載されている６９５アミノ酸「正常」アイソタイプ、Ｋｉｔａｇｕｃｈｉ等のＮａｔｕｒｅ第３３１巻５３０〜５３２ページ、１９８１年に記載されている７７０アミノ酸アイソタイプ、及びスウェーデン変異体（ＫＭ６７０−１ＮＬ）（ＡＰＰ−ＳＷ）、ロンドン変異体（Ｖ７１７６Ｆ）、その他などの変異体を含む、知られている形のＡＰＰのいずれかを利用できる。知られている種々の突然変異体の検討には、たとえば、米国特許第５，７６６，８４６号、またＨａｒｄｙのＮａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ．第１巻２３３〜２３４ページ、１９９２年を参照されたい。それ以外の有用な基質には、たとえばＷＯ００／１７３６９に開示されている二塩基性アミノ酸修飾体のＡＰＰ−ＫＫ、ＡＰＰ断片及びβ−セクレターゼ切断部位を含む合成ペプチド、野生型（ＷＴ）又は、たとえば米国特許第５，９４２，４００号及びＷＯ００／０３８１９に記載の突然変異型、たとえばＳＷが含まれる。
【０２２４】
ＡＰＰ基質は、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位（ＫＭ−ＤＡ又はＮＬ−ＤＡ）、たとえば、完全なＡＰＰペプチドもしくは変異体、ＡＰＰ断片、組換え型もしくは合成ＡＰＰ、又は融合ペプチドを含む。融合ペプチドは、酵素アッセイに有用な部分を有する、たとえば、単離及び／又は検出特性を有するペプチドと融合したβ−セクレターゼ切断部位を含むことが好ましい。そのような部位としては、例えば、抗原結合用抗体エピトープ、標識部分、もしくは他の検出部分、結合基質などがある。
【０２２５】
抗体
産物のＡＰＰ切断特性は、たとえば、Ｐｉｒｔｔｉｌａ等のＮｅｕｒｏ．Ｌｅｔｔ．第２４９巻２１〜４ページ、１９９９年、及び米国特許第５，６１２，４８６号に記載されているさまざまな抗体を使用するイムノアッセイによって測定できる。Ａβの検出に有用な抗体には、たとえば、Ａβペプチドのアミノ酸１〜１６上のエピトープを特異的に認識する単クローン性抗体６Ｅ１０（Ｓｅｎｅｔｅｋ、ミズーリ州セントルイス）；それぞれヒトＡβ１〜４０及び１〜４２に特異的な抗体１６２及び１６４（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｓｔａｔｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｂａｓｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、ニューヨーク市スタッテンアイランド）；及びβアミロイド・ペプチドの接合区域、すなわち残基１６と残基１７の間の部位を認識する、米国特許第５，５９３，８４６号に記載の抗体が含まれる。米国特許第５，６０４，１０２号及び同第５，７２１，１３０号に記載されているように、ＡＰＰ残基５９１〜５９６の合成ペプチドに対して出現した抗体、及びスウェーデン変異体の５９０〜５９６に対して出現したＳＷ１９２抗体も、ＡＰＰ及びその切断産物のイムノアッセイに有用である。
【０２２６】
アッセイ系
β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰ切断を定量するアッセイは、当技術分野でよく知られている。アッセイの例は、たとえば、米国特許第５，７４４，３４６号及び同第５，９４２，４００号に記載されており、以下の実施例でも述べる。
【０２２７】
細胞未使用アッセイ
本発明の化合物の阻害活性を証明するために使用できるアッセイの例は、たとえば、ＷＯ００／１７３６９、ＷＯ００／０３８１９、及び米国特許第５，９４２，４００号及び同第５，７４４，３４６号に記載されている。そのようなアッセイは、細胞未使用でインキュベートする形で、あるいはβ−セクレターゼ発現細胞及びβ−セクレターゼ切断部位含有ＡＰＰ基質を使用して、細胞をインキュベートする形で実施できる。
【０２２８】
酵素の切断活性に適するインキュベート条件下、β−セクレターゼ酵素、その断片、又はβ−セクレターゼ活性を有し、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位の切断に有効な合成もしくは組換え型ポリペプチド変異体の存在下、ＡＰＰβ−セクレターゼ切断部位含有ＡＰＰ基質、たとえば、完全ＡＰＰもしくは変異体、ＡＰＰ断片、又はアミノ酸配列ＫＭ−ＤＡ又はＮＬ−ＤＡを含む組換え型もしくは合成ＡＰＰ基質をインキュベートする。適切な基質は、任意に、誘導体を含むが、これらは基質ペプチドとペプチドもしくはそのβ−セクレターゼ切断産物を精製もしくは検出しやすくするのに有用な修飾物とを含む融合タンパク質又は融合ペプチドとされる。有用な修飾には、抗体結合のための知られている抗原エピトープの挿入、標識又は検出可能部分の結合、結合性基質の結合などが含まれる。
【０２２９】
細胞未使用ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイのための適切なインキュベート条件には、たとえば、ｐＨ４〜７付近かつ約３７℃の水溶液中、基質を約２００ナノモル〜１０マイクロモル、酵素を１０〜２００ピコモル、及び阻害化合物を約０．１ナノモル〜１０マイクロモルとし、時間を約１０分間〜３時間とすることが含まれる。このようなインキュベート条件は単に例に過ぎず、特定のアッセイ成分及び／又は所望の測定系の要件に応じて変更できる。特定のアッセイ成分向けにインキュベート条件を最適化するなら、使用する特定のβ−セクレターゼ酵素及びその最適ｐＨ、アッセイで使用するかもしれない追加の酵素及び／又は標識などについて考えるべきである。そのような最適化は、決まりきったものであり、大袈裟な実験は必要ない。
【０２３０】
有用なアッセイの１つでは、マルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）とＡＰＰ−ＳＷのＣ末端１２５アミノ酸が融合した融合ペプチドが利用される。ＭＢＰタンパク質は、抗ＭＢＰ捕捉抗体によってアッセイ基質上で捕捉される。β−セクレターゼの存在下、捕捉された融合タンパク質をインキュベートすると、基質のβ−セクレターゼ切断部位が切断される。切断活性は、たとえば、切断産物のイムノアッセイによって分析できる。このようなイムノアッセイの１つでは、たとえば、抗体ＳＷ１９２を使用して、切断された融合タンパク質のカルボキシ末端を露出した独特なエピトープが検出される。このアッセイは、たとえば、米国特許第５，９４２，４００号に記載されている。
【０２３１】
細胞アッセイ
β−セクレターゼ活性及び／又はＡβを遊離させるＡＰＰプロセシングの分析には、非常に多くの細胞系アッセイが使用できる。細胞内、かつ本発明の化合物阻害剤の存在下又は不在下、ＡＰＰ基質にβ−セクレターゼ酵素を接触さることによって、この化合物のβ−セクレターゼ阻害活性を実証することができる。有用な阻害化合物の存在下でのアッセイによって、酵素活性が非阻害対照の少なくとも約３０％、最も好ましくは少なくとも約５０％阻害されることが好ましい。
【０２３２】
一実施形態では、β−セクレターゼを天然に発現する細胞を使用する。あるいは、細胞に手を加えて、上記で論じた組換え型β−セクレターゼ又は合成変異体酵素を発現させる。ＡＰＰ基質は、培地に加えてもよいが、細胞中に発現させることが好ましい。ＡＰＰ、ＡＰＰの変異体もしくは突然変異体を天然に発現する細胞、又はＡＰＰ、突然変異体もしくは変異体のＡＰＰ、組換え型もしくは合成ＡＰＰ、ＡＰＰ断片、β−セクレターゼＡＰＰ切断部位を含む合成ＡＰＰペプチドもしくは融合タンパク質のアイソフォームを発現するように形質転換した細胞を使用するが、ただし、発現したＡＰＰは、酵素との接触が可能であり、酵素による切断活性が分析できるものである。
【０２３３】
ＡＰＰをＡβへと正常にプロセシングするヒト細胞系が、本発明の化合物の阻害活性を検定するための有用な手段となる。たとえば、ウエスタン・ブロット又はＥＬＩＳＡなどの酵素結合イムノアッセイ（ＥＩＡ）など、イムノアッセイによって、Ａβ及び／又は他の切断産物の産生及び培地への遊離を測定する。
【０２３４】
化合物阻害剤の存在下、ＡＰＰ基質及び活性β−セクレターゼを発現する細胞をインキュベートすると、対照と比較した酵素活性の阻害が実証できる。β−セクレターゼ活性は、ＡＰＰ基質の１種又は複数の切断産物を分析することによって測定できる。たとえば、基質ＡＰＰに対するβ−セクレターゼ活性の阻害によって、Ａβなど、特定のβ−セクレターゼ誘発ＡＰＰ切断産物の遊離が減少することが予想されるはずである。
【０２３５】
神経細胞と非神経細胞のどちらもがＡβをプロセシングし、遊離させるが、内在するβ−セクレターゼ活性が低レベルであり、ＥＬＡで検出するのは難しい。したがって、β−セクレターゼ活性がより高く、ＡＰＰのＡβへのプロセシングがより顕著であり、かつ／又はＡβの産生もより顕著であると知られている細胞型の使用が好ましい。たとえば、細胞にスウェーデン変異体の形のＡＰＰ（ＡＰＰ−ＳＷ）、ＡＰＰ−ＫＫ、又はＡＰＰ−ＳＷ−ＫＫを形質移入すると、β−セクレターゼ活性及びＡβ産生量が容易に測定できるまでに向上した細胞が得られる。
【０２３６】
そのようなアッセイでは、たとえば、ＡＰＰ基質のβ−セクレターゼ切断部位でのβ−セクレターゼ酵素活性に適する条件下の培地で、ＡＰＰ及びβ−セクレターゼを発現する細胞がインキュベートされる。細胞に化合物阻害剤を作用させると、培地中に遊離するＡβ量及び／又は細胞可溶化液中のＡＰＰＣＴＦ９９断片量が対照よりも減少する。ＡＰＰの切断産物は、たとえば、上記で論じた特異的な抗体との免疫反応によって分析できる。
【０２３７】
β−セクレターゼ活性の分析に好ましい細胞には、初代ヒト神経細胞、導入遺伝子がＡＰＰである初代トランスジェニック動物神経細胞、及びＡＰＰを発現する安定な２９３細胞系、たとえばＡＰＰ−ＳＷなど、他の細胞が含まれる。
【０２３８】
ｉｎ ｖｉｖｏアッセイ：動物モデル
上述のとおり、β−セクレターゼ活性及び／又はＡβを遊離させるＡＰＰプロセシングの分析には、さまざまな動物モデルが使用できる。たとえば、ＡＰＰ基質及びβ−セクレターゼ酵素を発現するトランスジェニック動物を利用して、本発明の化合物の阻害剤活性を実証することができる。たとえば、米国特許第５，８７７，３９９号、同第５，６１２，４８６号、同第５，３８７，７４２号、同第５，７２０，９３６号、同第５，８５０，００３号、同第５，８７７，０１５号、同第５，８１１，６３３号、及びＧａｎｅｓ等のＮａｔｕｒｅ第３７３巻５２３ページ、１９９５年に、ある種のトランスジェニック動物モデルが記載されている。ＡＤの病態生理に随伴する特性を示す動物が好ましい。本明細書に記載のトランスジェニック・マウスに本発明の化合物阻害剤を投与すれば、その化合物の阻害活性を実証する代替法となる。また、化合物が薬剤として有効な担体中に含まれ、かつ標的組織に適切な治療量が到達する投与経路によって投与されることが好ましい。
【０２３９】
このような動物では、β−セクレターゼを媒介とする、ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位での切断の阻害、及びＡβ遊離の抑制が、動物の脳脊髄液などの体液中又は組織中の切断断片を測定することによって分析できる。脳組織のＡβ沈着又はＡβ斑を分析することが好ましい。
【０２４０】
酵素によって媒介されるＡＰＰの切断及び／又は基質からのＡβの遊離が十分可能である条件下、本発明の阻害化合物の存在下でＡＰＰ基質にβ−セクレターゼ酵素を接触させる場合、本発明の化合物は、β−セクレターゼを媒介とする、β−セクレターゼ切断部位でのＡＰＰ切断を低減するのに有効であり、かつ／又はＡβが遊離する量を減少させるのにも有効である。このような接触として、たとえば上述のような動物モデルに、本発明の阻害化合物を投与すれば、この化合物は、動物脳組織でのＡβ沈着を低減し、βアミロイド斑の数を減少させ、かつ／又はその大きさを縮小するのに有効である。その投与をヒトの対象に行えば、Ａβ量の増加を特徴とする疾患の進行を抑制又は緩慢化する、ＡＤの進行を緩慢化する、かつ／又はＡＤの恐れのある患者においてこの疾患の発生又は発症を予防するのに有効である。
【０２４１】
定義／略語
以下の略語／定義は、本明細書では互換的に使用する。
【０２４２】
温度はすべて摂氏である（℃）。
【０２４３】
ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーを指す。
【０２４４】
ｐｓｉは、ポンド／（インチ）２を指す。
【０２４５】
ｈは時間を指す。
【０２４６】
ＨＰＬＣは、高圧液体クロマトグラフィーを指す。
【０２４７】
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを指す。
【０２４８】
ＬＤＡは、リチウムジイソプロピルアミドを指す。
【０２４９】
ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドを指す。
【０２５０】
ＤＩＰＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンを指す。
【０２５１】
ＥＤＣは、エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を指す。
【０２５２】
ＨＯＢｔは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを指す。
【０２５３】
ＨＯＡｔは、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールを指す。
【０２５４】
ＨＡＴＵは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸を指す。
【０２５５】
ＮＭＭは、Ｎ−メチルモルホリンを指す。
【０２５６】
ＮＢＳは、Ｎ−ブロモスクシンイミドを指す。
【０２５７】
ＴＥＡは、トリエチルアミンを指す。
【０２５８】
ＢＯＣは、１，１−ジメチルエトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３を指す。
【０２５９】
ＣＢＺは、ベンジルオキシカルボニル、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−フェニルを指す。
【０２６０】
ＦＭＯＣは、炭酸９−フルオレニルメチルを指す。
【０２６１】
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸、ＣＦ３−ＣＯＯＨを指す。
【０２６２】
ＣＤＩは、１，１’−カルボニルジイミダゾールを指す。
【０２６３】
塩水は、飽和塩化ナトリウム水溶液を指す。
【０２６４】
クロマトグラフィー（カラム及びフラッシュクロマトグラフィー）は、（支持体、溶離液）として表される化合物の精製／分離を指す。適切な分画を集め、濃縮して所望の化合物を得ることは理解される。
【０２６５】
ＣＭＲは、Ｃ１３磁気共鳴分光法を指し、化学的シフトは、ＴＭＳからの低磁場方向へのｐｐｍ（δ）で報告される。
【０２６６】
ＮＭＲは、核（プロトン）磁気共鳴分光法を指し、化学的シフトは、ＴＭＳからの低磁場方向へのｐｐｍ（ｄ）で報告される。
【０２６７】
ＩＲは、赤外線分光を指す。
【０２６８】
−フェニルは、フェニル（Ｃ６Ｈ５）を指す。
【０２６９】
ＭＳは、質量分光法を指し、ｍ／ｅ、ｍ／ｚ、又は質量／電荷単位として表す。ＭＨ＋は、水素原子を付加した親分子の陽イオンである。ＥＩは電子衝撃を指す。ＣＩは、化学イオン化を指す。ＦＡＢは、高速原子衝撃を指す。
【０２７０】
ＨＲＭＳは、高分解能質量分光法を指す。
【０２７１】
エーテルは、ジエチルエーテルを指す。
【０２７２】
薬剤として許容可能とは、薬理学的／毒物学的な観点から患者に、かつ、組成物、製剤、安定性、患者の認容性、及び生物学的利用能に関する物理的／化学的観点から製薬化学者に許容される、特性及び／又は物質を指す。
【０２７３】
溶媒の対を使用する場合、使用する溶媒の比は、体積／体積（ｖ／ｖ）である。
【０２７４】
溶媒中の固体の溶解度を使用する場合、固体と溶媒の比は、重量／体積（ｗｔ／ｖ）である。
【０２７５】
ＢＯＰは、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩を指す。
【０２７６】
ＴＢＤＭＳＣｌは、塩化ｔ−ブチルジメチルシリルを指す。
【０２７７】
ＴＢＤＭＳＯＴｆは、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロスルホン酸エステルを指す。
【０２７８】
トリソミー２１は、ダウン症候群を指す。
【０２７９】
ＡＰＰ、アミロイド前駆体タンパク質は、たとえば米国特許第５，７６６，８４６号で開示された、ＡＰＰの変異体、突然変異体、及びイソ型を含めた、任意のＡＰＰポリペプチドとして定義する。
【０２８０】
Ａβ、アミロイドβ−ペプチドは、β−セクレターゼを媒介とするＡＰＰの切断の結果として生じ、アミノ酸３９、４０、４１、４２、及び４３個のペプチドを含み、かつβ−セクレターゼ切断部位からアミノ酸３９、４０、４１、４２、又は４３まで伸長している任意のペプチドとして定義する。
【０２８１】
β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ１、Ａｓｐ２、メマプシン２）は、Ａβのアミノ末端側におけるＡＰＰの切断を媒介する、アスパルチルプロテアーゼである。ヒトβ−セクレターゼは、たとえば、ＷＯ００／１７３６９中に記載されている。
【０２８２】
薬剤として許容可能とは、薬理学的／毒物学的な観点から患者に、かつ、組成物、製剤、安定性、患者の認容性、及び生物学的利用能に関する物理的／化学的観点から製薬化学者に許容される、特性及び／又は物質を指す。
【０２８３】
治療上有効な量は、治療する疾患の少なくとも１つの症状を低減又は軽減する、あるいは１つ又は複数の臨床的兆候又は疾患症状の発症を低下又は遅延させるのに有効な量として、定義する。
【０２８４】
本発明は、β−セクレターゼ酵素活性及びＡβペプチドの生成を阻害するための、化合物、組成物、及び方法を提供する。β−セクレターゼ酵素活性を阻害することによって、ＡＰＰからのＡβの生成を阻止又は低減させ、脳内のβ−アミロイド沈着の形成を縮小又は消失させる。
【０２８５】
他に特に定義しない限り、本明細書で使用する科学及び技術用語はすべて、本発明が属する分野の当業者によって、一般的に理解されているものと同じ意味を有する。特許を含めたすべての記事及び参照文献の、本出願中の開示は、参照によって本明細書に組み込んである。
【０２８６】
本発明を、以下の実施例によってさらに例示し、それらは本発明の範囲又は精神を、実施例中に記載した特定の手順に制限するものとして解釈すべきではない。
【０２８７】
出発物質及びさまざまな中間体は、市販の源から得ることができ、市販の有機化合物から調製することができ、あるいはよく知られている合成法を使用して調製することができる。
【実施例】
【０２８８】
合成
式（Ｉ）、式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）の、Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−アリール及びヘテロアリール−アルキルアミドの合成
表１中の以下の化合物は、本明細書で述べた、スキーム、実施例及び調製中に記載した手順に本質的に従って調製される。本明細書中のすべての化合物の名称は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｉｎｃ．（ＡＣＤ）の命名法プログラム、ＩＵＰＡＣ Ｎａｍｅ Ｂａｔｃｈ ４、４．５又は５版、又はＣｈｅｍｄｒａｗ Ｕｌｔｒａ ６．０又は６．０２版を使用することによって、少なくとも部分的に作成した。
【０２８９】
【表１−１】
Figure 2005504737
【表１−２】
Figure 2005504737
【０２９０】
【表２−１】
Figure 2005504737
【表２−２】
Figure 2005504737
【表２−３】
Figure 2005504737
【表２−４】
Figure 2005504737
【表２−５】
Figure 2005504737
【表２−６】
Figure 2005504737
【表２−７】
Figure 2005504737
【表２−８】
Figure 2005504737
【表２−９】
Figure 2005504737
【表２−１０】
Figure 2005504737
【表２−１１】
Figure 2005504737
【表２−１２】
Figure 2005504737
【表２−１３】
Figure 2005504737
【表２−１４】
Figure 2005504737
【表２−１５】
Figure 2005504737
【表２−１６】
Figure 2005504737
【表２−１７】
Figure 2005504737
【表２−１８】
Figure 2005504737
【表２−１９】
Figure 2005504737
【表２−２０】
Figure 2005504737
【表２−２１】
Figure 2005504737
【表２−２２】
Figure 2005504737
【表２−２３】
Figure 2005504737
【０２９１】
式（Ｉ）、式（Ｉｃ）及び式（Ｉｄ）の、Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−シクロアルキル及びヘテロシクリル−アルキルアミドの合成
【０２９２】
実施例１
２−（４−ブチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド塩酸塩（２０６）の合成
ステップＡ （４−ブチル−２，３−ジオキソ−ピペラジン−１−イル）−酢酸
【化１５】
Figure 2005504737
Ｎ−ブチルエチレンジアミン（２．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）、及びシュウ酸ジエチル（２．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を、窒素下において氷冷ｉＰｒＯＨ（３０ｍＬ）に同時に加える。生成した溶液を周囲温度に温め、次いで加熱して６時間還流温度で加熱する。次いで混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ：０．８９ＣＨ２Ｃ１２中の０．１０ＭｅＯＨ：０．０１ ７Ｎ ＮＨ３溶液で溶出する、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白い油状の固体であるピペラジンを得る。このピペラジン（２．４ｇ、１４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）中に溶かし、０℃に冷却し、窒素下に置く。固体ＮａＨ（６０％鉱油、０．６２ｇ、１６ｍｍｏｌ）を次いで加え、生成した混合物を周囲温度で０．５時間攪拌する。混合物を氷上に再び置き、ｔ−ブチルブロモ酢酸（２．３ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。生成した溶液を、塩水を加えることによってそれが失活する前に、周囲温度で１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈する。相を分離させ、有機相を塩水を用いて３回さらに抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄橙色の油を得る。生成物を、１：１ヘプタン：ＥｔＯＡｃの１％の７Ｎ ＮＨ３含有メタノール溶液で溶出する、カラムクロマトグラフィーによって単離して、白い結晶状の固体としてエステルを得る（１．４ｇ、５．０ｍｍｏｌ、３６％）（Ｍ＋Ｈ：２８５．２）。次いでこのエステルを、１０ｍＬのＣＨ２Ｃ１２に溶かしたエステル（０．５２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を加えることによって、対応する酸ｉに転換する。周囲温度で２時間攪拌した後、反応溶液を高真空下で濃縮して、ｉを得る。
【０２９３】
ステップＢ ２０６の合成
ｉ（０．１２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．２５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、及びＨＯＡＴ（０．０９ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶かした溶液を、［３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−ブチル］−（４−エチル−ベンジル）−カルバミン酸ベンジルエステル（０．２０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶かした溶液を導入する前に、周囲温度で１時間攪拌する。生成した溶液を、周囲温度で一晩攪拌する。次いで反応溶液を、１ＭのＨＣｌを加えることによって失活させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、相を分離させる。有機相を、３×１ＭのＨＣｌ、３×飽和ＮａＨＣＯ３、及び３×塩水でさらに抽出する。次いで有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、オレンジ色の油に濃縮し、１：１ヘプタン：ＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、白い固体としてＮ−保護生成物を得る（０．０６ｇ、０．０９ｍｍｏｌ、２２％）。次いでＮ−保護生成物を、１０ｍＬのメタノール中において、１０重量％のパラジウム担持活性炭（０．０１５ｇ、２０重量％）と一緒にし、２８ｋＰａ（４ｐｓｉ）のＨ２の下に３時間置く。次いで反応混合物を濾過し、濃縮し、ＭｅＯＨ：０．９５ ＣＨ２Ｃ１２中に０．０４ ＭｅＯＨ：０．０１ ７Ｎ ＮＨ３を溶かしたもので溶出する、カラムクロマトグラフィーによって精製して、遊離塩基として２０６を得る。ＨＣｌ塩を、１ｍＬのメタノールに遊離塩基を溶かし、２ｍＬの７ＮメタノールＨＣｌを加え、溶液を濃縮することにより調製して、ＨＣｌ塩として２０６を得る（０．０３ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、６０％）（Ｍ＋Ｈ：５４５．３）。
【０２９４】
実施例２
２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド塩酸塩（２０７）の合成
ステップＡ （４−エチル−２，３−ジオキソ−ピペラジン−１−イル）−酢酸
【化１６】
Figure 2005504737
Ｎ−エチルピペラジン−２，３−ジオン（１．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を、氷上で１０ｍＬのｔ−ブタノールに溶かした溶液に、固体Ｋ２ＣＯ３を加える（１．１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）。数分間攪拌した後、ｔ−ブチルブロモアセテート（１．２ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を、一滴ずつ導入する。生成した混合物を周囲温度で一晩攪拌する。次いでｔ−ブタノールを、シクロヘキサンと共沸させて除去し、残留物をＥｔＯＡｃと塩水に分配する。相を分離させ、有機相を２×１ＭのＨＣｌ、２×飽和ＮａＨＣＯ３、及び２×塩水で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、白い固体としてエステルを得る（０．３５ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１９％）。次いでこのエステルを、５ｍＬのＣＨ２Ｃ１２にエステル（０．３５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を溶かした氷冷溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えることによって、対応する酸ｉｉに転換する。周囲温度で２時間攪拌した後、反応溶液を高真空下で濃縮して、定量的収量でＨを得る。
【０２９５】
ステップＢ
ｉｉ（０．２７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．２７ｇ、２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（０．３６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、３ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶かした溶液を、周囲温度で４５分間攪拌する。次いでこの溶液を、［３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−ブチル］−（４−エチル−ベンジル）−カルバミン酸ベンジルエステル（０．６３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（０．９０ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）を、３ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶かした溶液に加える。次いで生成した溶液を、周囲温度で一晩攪拌させ、このときに溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３を加えることによって失活させ、ＥｔＯＡｃで希釈する。相を分離させ、有機相を１×１ＭのＨＣｌ、２×飽和ＮａＨＣＯ３、及び２×塩水でさらに抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ＣＨ２Ｃ１２中に１：１ ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）、次いで１０％ ＭｅＯＨを溶かしたもので溶出する、カラムクロマトグラフィーによって精製して、保護生成物を得る。次いで遊離塩基を、保護生成物（０．１７ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とＰｅａｒｌｍａｎの触媒（０．０４ｇ、２０重量％）を１５ｍＬのメタノール中で一緒にすることによって調製し、混合物を３４．４５×１０−３ＭＰａ（５ｐｓｉ）のＨ２の下に２．５時間置く。次いで混合物を濾過し、少量の詰物状シリカゲルの中を通し、濃縮して、遊離塩基２０７を得る。これを、遊離塩基２０７を１ｍＬのメタノールに溶かし、２ｍＬの７ＮメタノールＨＣｌを加え、溶液を濃縮することによって、ＨＣｌ塩に転換して、白い固体として２０７を得る（０．１３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、９３％）（Ｍ＋Ｈ：５１７．２６）。
【０２９６】
実施例３
２−（４−ブチル−３−オキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド二塩酸塩（２０８）の合成
ステップＡ ３−オキソ−ピペラジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１７】
Figure 2005504737
オキソピペラジン（３．３８ｇ、３４ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＣＨ２Ｃ１２に溶かす。Ｅｔ３Ｎ（９．５ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）、次にＢｏｃ２Ｏ（７．４ｇ、３４ｍｍｏｌ）を加える。この溶液を周囲温度で３時間攪拌して、このときに塩水を加えることによって反応を停止させる。相を分離させ、有機相を塩水、１ＭのＫＨ２ＰＯ４水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。混合物を濾過し、濃縮して、白い固体としてｉｉｉを得る（６．１ｇ、３０ｍｍｏｌ、９０％）。（ＭＳ：Ｍ＋Ｈ：１９９．０）。
【０２９７】
ステップＢ ４−ブチル−３−オキソ−ピペラジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８】
Figure 2005504737
オキソピペラジンｉｉｉ（６．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）及びヨウ化ｎ−ブチル（３．５ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）及び無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、水素化ナトリウム（１．３２ｇ、３３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの無水ＤＭＦに懸濁させた氷冷懸濁液に、窒素雰囲気下において加える。冷浴を除去し、混合物を周囲温度で５時間攪拌して、このときに、塩水を加えることによってそれを失活させ、酢酸エチルで希釈する。相を分離させ、有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。混合物を濾過し、濃縮して、油を得る。これを、１００ｍＬのヘプタン、次にＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ１２中のＭｅＯＨ／７Ｎ ＮＨ３を３／１／９６で溶出する、ＢＩＯＴＡＧＥ４０Ｍカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色の油としてｉｖを得る（６．８ｇ、２７ｍｍｏｌ、８９％）。（ＭＳ：Ｍ＋Ｈ：２５７．４）。
【０２９８】
ステップＣ １−ブチル−ピペラジン−２−オン
【化１９】
Figure 2005504737
オキソピペラジンｉｖを、Ｎ２下において１０ｍＬのＣＨ２Ｃ１２に溶かし、１５ｍＬのＴＦＡを加える。溶液を周囲温度で１６時間攪拌する。溶液を減圧下で濃縮し、水に溶かし、固体ＮａＯＨを加えることによって塩基性化させ、酢酸エチルを用いて抽出する。一緒にした抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。混合物を濾過し、濃縮して、オレンジ色の油としてｖを得る（３ｇ、１９ｍｍｏｌ、７６％）。（ＭＳ：Ｍ＋Ｈ：１５７．３）。
【０２９９】
ステップＤ ４−ブチル−３−オキソ−ピペラジン−ｌ−酢酸メチルエステル
【化２０】
Figure 2005504737
オキソピペラジンｖ（０．４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）とを、５ｍＬの氷冷メタノール中、Ｎ２下で合わせる。メチルブロモアセテート（０．２７ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加え、溶液を周囲温度で２時間攪拌し、このときに、１ＭのＫＨ２ＰＯ４を加えることによって溶液を失活させ、酢酸エチルで希釈する。相を分離させ、有機相を１ＭのＫＨ２ＰＯ４及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄する。合わせた水相を、酢酸エチルを用いて逆抽出する。合わせた有機相は、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。混合物を濾過し、濃縮して、油を得る。これを、５００ｍＬのヘプタン、次に１／１のヘプタン／ＥｔＯＡｃ及び９／１のＣＨ２Ｃ１２／ＭｅＯＨで溶出する、ＢＩＯＴＡＧＥ４０Ｓカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色の油としてｖを得る（０．２９ｇ、１．３ｍｍｏｌ、５０％）。（ＭＳ：Ｍ＋Ｈ：２２９．２）。
【０３００】
ステップＥ （４−ブチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−酢酸
【化２１】
Figure 2005504737
オキソピペラジンｖｉを５ｍＬのメタノールに溶かし、水素化リチウム一水和物（０．３ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を５ｍＬの水に懸濁させた懸濁液を加える。混合物を周囲温度で３日間攪拌する。混合物を減圧下で濃縮し、水に懸濁させる。混合物を１０ｍＬの酢酸で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機抽出物は、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。混合物を濾過し、濃縮して、無色の油としてｖｉｉを得る（０．１５ｇ、０．７ｍｍｏｌ、５６％）。（ＭＳ：Ｍ＋Ｈ：２１５．４）
【０３０１】
ステップＦ ［３−（２−（４−ブチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−アセチルアミノ］−４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−ブチル］−（３−エチル−ベンジル）−カルバミン酸ベンジルエステル
【化２２】
Figure 2005504737
オキソピペラジンｖｉｉ（０．１６ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、ＨＯＡｔ（０．１１ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．３１ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を５ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶かしたものと、０℃においてＮ２下で合わせる。０．５時間後に、ジイソプロピルエチルアミン（０．３９ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）、及び［３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−ブチル］−（４−エチル−ベンジル）−カルバミン酸ベンジルエステル溶液（０．３８ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの無水ＤＭＦに溶かした溶液を加える。溶液を周囲温度で１６時間攪拌する。反応は１ＭのＨＣｌを加えることによって停止させ、酢酸エチルで希釈する。相を分離させ、水層を酢酸エチルを用いて抽出する。合わせた有機物を１ＭのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。混合物を濾過し、濃縮して、油を得る。これを、４００ｍＬのヘプタン、次に１Ｌの２／１：ヘプタン／ＥｔＯＡＣ及び９７／３：ＣＨ２Ｃ１２／ＭｅＯＨで溶出する、ＢＩＯＴＡＧＥ４０Ｓカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色の油としてＨを得る（０．２ｇ、０．３ｍｍｏｌ、４０％）。（ＭＳ：Ｍ＋Ｈ：６６５．３）
【０３０２】
ステップＧ ２０８
オキソピペラジンｖｉｉｉを１０ｍＬのメタノールに溶かし、水酸化パラジウム（ＩＩ
）（０．０４ｇ）を加える。２０．６７×１０−３ＭＰａ（３ｐｓｉ）で２時間、混合物に水素添加し、濾過し、濃縮して、無色の油を得る。これを、ＭｅＯＨ中で９７／３のＣ
Ｈ２Ｃ１２／ＭｅＯＨ、次に９７／３のＣＨ２Ｃ１２／ＭｅＯＨ、及び９０／９／１のＣ
Ｈ２Ｃ１２／ＭｅＯＨ／７Ｎ ＮＨ３で溶出する、ＢＩＯＴＡＧＥ４０Ｓカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色の油を得る。この油を３ｍＬのＭｅＯＨ中に溶かし、ジエーテルエーテルに１ＮのＨＣｌを溶かしたもの２ｍＬで処理する。溶媒を減圧下で除去して、ビスＨＣｌ塩として２０８を得る（０．０３０ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１７％）。（ＭＳ：Ｍ＋Ｈ：５３１．０）。
【０３０３】
実施例４
（２Ｒ）−２−（４−ブチル−３−オキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝プロパンアミド（２０９）の合成
化合物２０９を、中間体ｖｉを合成するためのメチルブロモアセテートを、メチル（ｓ）−２（トリフルオロメチルスルホニロキシ）プロピオネートに置き換えて、実施例３中に前に記載した方法を使用して調製する（ＭＳ：Ｍ＋Ｈ：２２９．２）。
【０３０４】
実施例５
２−（１−ブチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド（２１０）の合成
ステップＡ １−ブチル−４−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化２３】
Figure 2005504737
２−ブロモ−４−メチルピリジン（７．２５ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）及び１−ヨードブタン（５．８ｍＬ、５０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１６時間加熱する。残留物は、ジエチルエーテルを用いて粉砕し、黒ずんだ黄色いゴムを得る。エチルアルコール（１００ｍＬ）を加え、次に１ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）を加える。溶液を４時間攪拌し、ＮａＯＨ（１．５ｇ）を加える。２時間後、溶液を酢酸エチルとＨ２Ｏに分配し、分離させる。水相を酢酸エチルを用いて抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。混合物を濾過し、濃縮して、黒ずんだ油を得る。これを、フラッシュクロマトグラフィー（１／１：酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、黄色い油としてｉｘを得る（２．９５ｇ、３４％ ２ステップ）。（ＭＳ：Ｍ＋Ｈ：１６６．０）。
【０３０５】
ステップＢ （１−ブチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−酢酸
【化２４】
Figure 2005504737
ピリジノンｉｘ（１．７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、ＬＤＡ（２Ｍ、５．７ｍＬ、６．０５ｍｍｏｌ）を４０ｍＬの無水ＴＨＦに溶かした溶液に、−７８℃において一滴ずつ加える。溶液を４５分間攪拌し、次に固体ＣＯ２（１０ｇ）を加える。０．５時間後、混合物をＨ２Ｏに注ぎ、１ＮのＨＣｌで酸性化させる。溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル及びＣＨ２Ｃ１２を用いて抽出する。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体を得る。これを、フラッシュクロマトグラフィー（９／１：ＣＨ２Ｃ１２／ＭｅＯＨ）によって精製して、白い固体としてｘを得る（１．４ｇ、６６％）。（ＭＳ：Ｍ＋Ｈ：２１０．０）。
【０３０６】
化合物２１０は、実施例３中に前に記載した手順を使用して、ｘから調製する。（ＭＳ：Ｍ＋Ｈ：５２６．２）。
【０３０７】
実施例６
２−（１−ブチル−２−オキソピペリジン−４−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド（２１１）の合成
ステップＡ （１−ブチル−２−オキソ−ピペリジン−４−イル）−酢酸
【化２５】
Figure 2005504737
ピリジノンｘ（０．８１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、水酸化パラジウム（ＩＩ）（０．８４ｇ）、及び１５ｍＬのエタノールの混合物に、２３０ｋＰａ（３３ｐｓｉ）で４日間水素添加する。混合物を濾過して、無色の油としてｘｉを得る（０．８３ｇ、１００％）。（ＭＳ：Ｍ＋Ｈ：２１４．１）。
【０３０８】
化合物２１１は、実施例３中に前に記載した手順を使用して、ｘｉから調製する（収率３６％）。（ＭＳ：Ｍ＋Ｈ：５３０．１）。
【０３０９】
実施例７
２−（４−ブチル−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド（２１２）の合成
ステップＡ ［ベンジルオキシカルボニルメチル−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−アセチル）−アミノ］−酢酸ベンジルエステル
【化２６】
Figure 2005504737
Ｂｏｃ−グリシン（２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）、及び無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）の溶液を、Ｎ２下において冷浴で冷却する。ＨＡＴＵ（４．３４ｇ、１１．４ｍＬ）及びＨＯＡｔ（１．５５ｇ、１１．４ｍＬ）を加え、０．５時間後にアミンＲを加える。冷浴を除去し、溶液を１６時間攪拌する。溶液を酢酸エチルと１ＮのＨＣｌに分配し、分離させる。有機層を水性ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。混合物を濾過し、濃縮して、薄いオレンジ色のゴムとしてｘｉｉを得る（５．０５ｇ、９４％）。（ＭＳ：Ｍ＋Ｈ：４７１．３）。
【０３１０】
ステップＢ （２，５−ジオキソ−ピペラジン−１−イル）−酢酸ベンジルエステル
【化２７】
Figure 2005504737
中間体ｘｉｉ（４．８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を、無水ＣＨ２Ｃ１２（１０ｍＬ）とＴＦＡ（１０ｍＬ）の溶液に、Ｎ２下において加える。２時間後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をＣＨ２Ｃ１２と水性ＮａＨＣＯ３に分配し、分離させる。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体を得る。これをヘプタンを用いて粉砕して、黄褐色の固体としてｘｉｉｉを得る（２．０ｇ、７５％）。（ＭＳ：Ｍ＋Ｈ：２６３．１）。
【０３１１】
ステップＣ （４−ブチル−２，５−ジオキソ−ピペラジン−１−イル）−酢酸ベンジルエステル
【化２８】
Figure 2005504737
ジオキソピペラジンｘｉｉｉ（１．０ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を、ＮａＨ（６０％、０．１８ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かした混合物に、Ｎ２下において加える。混合物を均質にし、１−ヨードブタン（０．４８ｍＬ、４．１９ｍｍｏｌ）を加える。１６時間後、溶液を酢酸エチルとＨ２Ｏに分配し、分離させる。水層を酢酸エチルを用いて抽出し、合わせた有機物をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。混合物を濾過し、濃縮して、油を得る。これを、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃ１２、次に９８／２：ＣＨ２Ｃ１２／ＭｅＯＨ）によって精製して、白い固体としてｘｉｖを得る（０．６ｇ、５０％）。（ＭＳ：Ｍ＋Ｈ：３１９．３）。
【０３１２】
ステップＤ （４−ブチル−２，５−ジオキソ−ピペラジン−１−イル）−酢酸
【化２９】
Figure 2005504737
ジオキソピペラジンｘｉｖ（０．４ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０２５ｇ）、及びＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の混合物に、１４０ｋＰａ（２０ｐｓｉ）で８時間水素添加する。混合物を濾過し、濃縮して、灰色がかった固体としてｘｖを得る（０．２８ｇ、９７％）。（ＭＳ：Ｍ＋Ｈ：２２９．１）。
【０３１３】
化合物２１２は、実施例３中に前に記載した手順を使用して、ｘｖから調製する（ＭＳ：Ｍ＋Ｈ：５４５．２）。
【０３１４】
実施例８
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（３−オキソ−４−プロピルシクロヘキシル）アセトアミド（２１３）の合成
ステップＡ ２−（３−オキソ−４−プロピル−シクロヘキシル）−マロン酸ジエチルエステル
【化３０】
Figure 2005504737
ナトリウム金属（３０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の無水エタノール（４．０ｍＬ）溶液を、−１０℃で０．５時間攪拌する。マロン酸ジエチル（３．５ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を−１０℃において加え、次に６−プロピル−シクロヘキス−２−エノン（３．０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）の無水エタノール（３．０ｍＬ）溶液を加える。反応混合物を、さらに１２時間室温で攪拌する。次いで反応混合物を、１０％塩化水素溶液を用いてｐＨ３．０に酸性化し、次いでジエチルエーテルを用いて数回抽出する。合わせたエーテル抽出物を、水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色い油を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、８３：１７ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、薄い黄色の油としてジエステルｘｖｉを得る（５．０７ｇ、９１％）：
Figure 2005504737
【０３１５】
ステップＢ （３−オキソ−シクロヘキシル）−酢酸
【化３１】
Figure 2005504737
ジエステルｘｖｉ（２．３７ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）を１Ｎの水酸化カリウム（１６．２７ｍＬ、１６．２７ｍｍｏｌ）に溶かした溶液を、２時間還流加熱する。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、塩化メチレンを用いて抽出する。水相を、６Ｎの塩化水素溶液を用いてｐＨ１〜２に酸性化し、次いで２時間還流加熱する。反応混合物を室温に冷却し、塩化メチレンを用いて数回抽出する。合わせた有機相を、水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下で濃縮して、薄い黄色の油を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、２：１ヘキサン／１％氷酢酸を含む酢酸エチル）によって精製して、白い固体としてカルボン酸ｘｖｉｉを得る（１．４２ｇ、９１％）：
Figure 2005504737
【０３１６】
ステップＣ ２１３
酸ｘｖｉｉ（２４４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１４μＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（７．０ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に、ＨＢＴＵ（５１３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０．５時間攪拌する。前の溶液に、３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−（３−エチル−ベンジルアミノ）−ブタン−２−オール（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）（２００１年６月２９日に出願された米国特許出願第０９／８９５，８７１号中に見られる手順に従って調製したもの）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４２８μＬ、２．４６ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（７．０ｍＬ）に溶かした溶液を加え、反応混合物を窒素下で１８時間攪拌する。次いで反応混合物を追加の塩化メチレンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、０．５Ｎの塩化水素溶液、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下で濃縮して、油状の残留物を得る。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、７：９３メタノール／塩化メチレン）によって精製して、白い固体として２１３を得る（３６０ｍｇ、３３％）：融点５２〜５４℃；ＩＲ（ＡＴＲ）２９６０、２９３２、１６９８、１６２７、１５９６、１５３３ｃｍ−１；
Figure 2005504737
【０３１７】
実施例９
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（３−オキソシクロヘキシル）アセトアミド（２１４）の合成
ステップＡ ２−（３−オキソ−シクロヘキシル）−マロン酸ジエチルエステル
【化３２】
Figure 2005504737
ジエステルｘｖｉｉｉを、ジエステルｘｖｉの合成に関する前記方法によって、シクロヘキス−２−エノンから８８％の収率で調製する：
Figure 2005504737
【０３１８】
ステップＢ （３−オキソ−シクロヘキシル）−酢酸
【化３３】
Figure 2005504737
酸ｘｉｘを、ｘｖｉｉの合成に関する前記方法によって、ジエステルｘｖｉｉｉから７０％の収率で調製する：
Figure 2005504737
【０３１９】
ステップＣ ２１４
２１４を、２１３（ステップＣ）の合成に関する前記方法によって、酸ｘｉｘから２３％の収率で調製する：白い固体；融点１３９．５〜１４９．８℃；ＩＲ（ＡＴＲ）３３１３、３２５８、２９４０、１７０２、１６２７、１５９５、１５４１ｃｍ−１；
Figure 2005504737
【０３２０】
実施例１０
［３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−ブチル］（４−エチル−ベンジル）−カルバミン酸ベンジルエステルの合成
［１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−３−（３−エチル−ベンジルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６．１ｇ、３７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６．２ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を、８０ｍＬの無水ＴＨＦに溶かした溶液に、Ｎ２下において０℃で、ベンジルクロロギ酸（５．８ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）を加える。溶液を周囲温度に温め、１６時間攪拌する。溶液を塩水を用いて失活させ、濃縮して大部分のＴＨＦを除去する。残留物を酢酸エチルで希釈し、分離させる。有機相を１ＭのＫＨ２ＰＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。混合物を濾過し、白い固体に濃縮し、これを、４００ｍＬのヘプタン、次に４／１のヘプタン／ＥｔＯＡｃで溶出する、ＢＩＯＴＡＧＥ４０Ｍカラム上で精製して、［３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−ブチル］−（３−エチル−ベンジル）−カルバミン酸ベンジルエステルを白い固体として得る（１５ｇ、２６ｍｍｏｌ、７１％）、（ＭＳ：Ｍ＋Ｈ：５６９．４）。この化合物（６．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの無水ＣＨ２Ｃ１２に０℃において溶かし、１０ｍＬのＴＦＡを加える。溶液を周囲温度に温め、３時間攪拌する。溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭのＮａＯＨで洗浄する。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、混合物を濾過し、濃縮して、白い固体として所望の化合物を得る（５．０ｇ、１１ｍｍｏｌ、定量的収量）、（ＭＳ：Ｍ＋Ｈ：４６９．５）。
【０３２１】
実施例１１
以下の化合物を、チャート３Ａ〜Ｅで概説し実施例１〜１０に述べた手順に本質的に従って調製する。
（ａ）Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［４−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］ヘキサンアミド（化合物２１５）；
（ｂ）（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［４−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］ヘキサンアミド（化合物２１６）；
（ｃ）Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［４−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］ペンタンアミド（化合物２１７）；
（ｄ）（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［４−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］ペンタンアミド（化合物２１８）；
（ｅ）Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［４−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−４−（メチルチオ）ブタンアミド（化合物２１９）；
（ｆ）（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［４−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−４−（メチルチオ）ブタンアミド（化合物２２０）；
（ｇ）２−（４−ブチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド（化合物２２１）；
（ｈ）２−（４−ブチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝ヘキサンアミド（化合物２２２）；
（ｉ）（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［４−（２−メトキシエチル）ピペリジン−１−イル］−４−（メチルチオ）ブタンアミド（化合物２２３）；
（ｊ）（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［４−（２−メトキシエチル）ピペリジン−１−イル］ヘキサンアミド（化合物２２４）；
（ｋ）（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［４−（２−メトキシエチル）ピペリジン−１−イル］ペンタンアミド（化合物２２５）；
（ｌ）（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−（メチルチオ）−２−（４−プロポキシピペリジン−１−イル）ブタンアミド（化合物２２６）；
（ｍ）（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（４−プロポキシピペリジン−１−イル）ヘキサンアミド（化合物２２７）；
（ｎ）（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（４−プロポキシピペリジン−１−イル）ペンタンアミド（化合物２２８）；
（ｏ）２−（４−ブチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［１−（３−エチルフェニル）シクロプロピル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）ヘキサンアミド（化合物２２９）；
（ｐ）（２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［１−（３−エチルフェニル）シクロプロピル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−［４−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−４−（メチルチオ）ブタンアミド（化合物２３０）；
（ｑ）（２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［１−（３−エチルフェニル）シクロプロピル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−［４−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］ヘキサンアミド（化合物２３１）；
（ｒ）（２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［１−（３−エチルフェニル）シクロプロピル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−［４−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］ペンタンアミド（化合物２３２）；及び
（ｓ）Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（２，３−ジオキソ−４−ペンチルピペラジン−１−イル）アセトアミド（化合物２３３）。
【０３２２】
生物学的実施例
実施例Ａ
酵素阻害アッセイ
ＭＢＰ−Ｃ１２５アッセイを利用して、本発明の化合物の阻害活性を分析する。このアッセイでは、β−セクレターゼによるモデルＡＰＰ基質ＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷの切断について、未処理対照と比べ、化合物による相対的阻害を決定する。アッセイ・パラメータの詳細な説明は、たとえば、米国特許第５，９４２，４００号に出ている。簡単に述べれば、基質は、マルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）とスウェーデン変異体ＡＰＰ−ＳＷのカルボキシ末端側アミノ酸１２５個とから形成される融合タンパク質である。β−セクレターゼ酵素は、Ｓｉｎｈａ等の１９９９年Ｎａｔｕｒｅ第４０巻５３７〜５４０ページで記載されているように、ヒト脳組織から取り出す、あるいは全長酵素（アミノ酸１〜５０１）として組換えによって作製され、たとえば、ＷＯ００／４７６１８に記載されているように、組換え型ｃＤＮＡを発現する２９３細胞から調製できる。
【０３２３】
酵素の阻害は、たとえば酵素切断産物のイムノアッセイによって分析する。ＥＬＩＳＡの一例では、抗ＭＢＰ捕捉抗体が使用され、予めコートし、ブロックした９６ウェルの高結合プレートにこの抗体を付着させてから、希釈した酵素を、反応上清と共にインキュベートし、特定のレポーター抗体、たとえばビオチン標識抗ＳＷ１９２レポーター抗体と共にインキュベートし、さらにストレプトアビジン／アルカリホスファターゼと共にインキュベーとする。このアッセイでは、無傷のＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷ融合タンパク質が切断されると、切断されたアミノ末端断片が生じ、カルボキシ末端に新しいＳＷ−１９２抗体陽性エピトープが露出する。ホスファターゼによる切断の蛍光基質シグナルによって検出を行う。ＥＬＩＳＡは、基質のＡＰＰ−ＳＷ７５１変異部位のＬｅｕ５９６に続く切断だけを検出する。
【０３２４】
具体的なアッセイ手順
１試験化合物につき９６プレートの１列として、６段階濃度曲線（１濃度につき２ウェル）に対して１：１で化合物を連続希釈した。各々の試験化合物をＤＭＳＯ中に調製して、１０ミリモルの保存溶液を作製した。この保存溶液をＤＭＳＯで連続的に希釈して、最終化合物濃度を６段階希釈曲線の高位置にある２００ｍＭにする。５２ｍＭのＮａＯＡｃ、７．９％のＤＭＳＯ、ｐＨ４．５各１９０マイクロリットルを予め加えておいた対応するＶ底プレートの列Ｃ上の、各々の２ウェルに各希釈物１０マイクロリットルを加える。ＮａＯＡｃで希釈した化合物を遠心沈殿させて、沈殿物をペレット状にし、２０マイクロリットル／ウェルを平底プレートに移し、これに３０マクロリットルの氷冷酵素−基質混合物（３０マイクロリットル当たり２．５マイクロリットルのＭＢＰ−Ｃ１２５ＳＷ基質、０．０３マイクロリットルの酵素、及び２４．５マイクロリットルの氷冷０．０９％ＴＸ１００）を加える。曲線最高点である２００ｍＭの化合物の最終反応混合物は、５％のＤＭＳＯ、２０ｍＭのＮａＡｃ、０．０６％のＴＸ１００、ｐＨ４．５に含まれる。
【０３２５】
プレートを３７℃に温めて、酵素反応を開始させた。９０分後、３７℃で、２００マイクロリットル／ウェルの冷試料希釈物を加えて、反応を停止し、８０マイクロリットル／ウェルの試料希釈物を含む、対応する抗ＭＢＰ抗体でコートした捕捉用のＥＬＩＳＡプレートに、２０マイクロリットル／ウェルを移す。この反応物を終夜４℃でインキュベートし、翌日、抗１９２ＳＷ抗体、次いでストレプトアビジン−ＡＰ接合物及び蛍光物質と共に２時間インキュベートした後ＥＬＩＳＡを展開する。信号を蛍光プレート・リーダーで読み取る。
【０３２６】
化合物を加えていない対照ウェルでの酵素反応シグナルと比べ、検出されたシグナルが５０％低下した化合物濃度（ＩＣ５０）を算出することによって、化合物の相対的阻害効力を決定する。このアッセイでの本発明の化合物のＩＣ５０は、５０マイクロモル未満であった。
【０３２７】
実施例Ｂ
合成ＡＰＰ基質を使用する細胞未使用の阻害アッセイ
β−セクレターゼによって切断でき、Ｎ末端ビオチンを有し、Ｃｙｓ残基にオレゴン・グリーンを共有結合させたために蛍光を発することのできる、合成ＡＰＰ基質を使用して、本発明の阻害化合物の存在下又は不在下でのβ−セクレターゼ活性を検定した。有用な基質には、以下のもの、すなわち、
Figure 2005504737
が含まれる。
【０３２８】
予めブロックした、融和性の低い、黒色プレート（３８４ウェル）中、３７℃で、酵素（０．１ｎＭ）及び試験化合物（０．００１〜１００ｍＭ）を３０分間インキュベートする。１５０ｍＭの基質を加えてウェル当たり３０マイクロリットルの最終体積にすることによって、反応を開始する。最終のアッセイ条件は、０．００１〜１００ｍＭの化合物阻害剤、０．１Ｍの酢酸ナトリウム（ｐＨ４．５）、１５０ｎＭの基質、０．１ｎＭの可溶性β−セクレターゼ、０．００１％のＴｗｅｅｎ２０、及び２％のＤＭＳＯである。アッセイ混合物を３７℃で３時間インキュベートし、飽和濃度の免疫的に純粋な（ｉｍｍｕｎｏｐｕｒｅ）ストレプトアビジンを加えて反応を停止した。ストレプトアビジンと共に室温で１５分間インキュベートした後、たとえば、ＬＪＬ Ａｃｑｕｒｅｓｔ（Ｅｘ４８５ｎｍ／Ｅｍ５３０ｎｍ）を使用して、蛍光偏光を測定する。β−セクレターゼ酵素の活性は、酵素によって基質が切断されたときに起こる蛍光偏光の変化によって検出する。化合物阻害剤の存在下又は不在下でインキュベートすることによって、合成ＡＰＰ基質のβ−セクレターゼ酵素による切断が特異的に阻害されることが実証される。このアッセイでの本発明の化合物のＩＣ５０は、５０マイクロモル未満であった。
【０３２９】
実施例Ｃ
β−セクレターゼ阻害：Ｐ２６−Ｐ４’ＳＷアッセイ
ＡＰＰのβ−セクレターゼ切断部位を含む合成基質を使用して、たとえば、公告されたＰＣＴ出願ＷＯ００／４７６１８に記載されている方法を用いる、β−セクレターゼ活性のアッセイを行う。Ｐ２６−Ｐ４’ＳＷ基質は、配列（ビオチン）ＣＧＧＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦ［配列番号６］のペプチドである。Ｐ２６−Ｐ１標準体は、配列（ビオチン）ＣＧＧＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬ［配列番号７］を有する。
【０３３０】
簡潔に述べれば、このアッセイでは、ビオチン結合合成基質を約０〜約２００ｍＭの濃度でインキュベートする。阻害化合物を試験する場合、約１．０ｍＭの濃度の基質が好ましい。５％の最終ＤＭＳＯ濃度の反応混合物に、ＤＭＳＯで希釈した化合物を加える。対照も、最終ＤＭＳＯ濃度の５％を含有している。反応物中のβ−セクレターゼ酵素の濃度を変えて、ＥＬＩＳＡアッセイの段階的な範囲、すなわち希釈後約１２５〜２０００ピコモルを有する生成物濃度を得る。
【０３３１】
反応混合物は、２０ｍＭの酢酸ナトリウム、ｐＨ４．５、０．０６％のトリトンＸ１００も含んでおり、３７℃で約１〜３時間インキュベートされる。次いで、試料をアッセイ緩衝液（たとえば、１４５．４ｎＭの塩化ナトリウム、９．５１ｍＭのリン酸ナトリウム、７．７ｍＭのアジ化ナトリウム、０．０５％のトリトンＸ４０５、６ｇ／リットルのウシ血清アルブミン、ｐＨ７．４）で希釈して、反応を失活させ、次いで切断産物のイムノアッセイに向けてさらに希釈する。
【０３３２】
切断産物は、ＥＬＩＳＡによって検定できる。捕捉抗体、たとえば、ＳＷ１９２をコートしたアッセイ・プレート中で、希釈した試料及び標準物質を４℃で２４時間インキュベートする。ＴＴＢＳ緩衝液（１５０ｍＭの塩化ナトリウム、２５ｍＭのトリス、０．０５％のＴｗｅｅｎ２０、ｐＨ７．５）で洗浄後、製造者の指示に従って、試料をストレプトアビジンＡＰと共にインキュベートする。室温で１時間インキュベートした後、サンプルをＴＴＢＳで洗浄し、蛍光物質溶液Ａ（３１．２ｇ／リットルの２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、３０ｍｇ／リットル、ｐＨ９．５）と共にインキュベートする。ストレプトアビジン・アルカリリン酸と反応させると、蛍光法での検出が可能になる。β−セクレターゼ活性の有効な阻害剤である化合物では、基質の切断が対照に比べて減少している。
【０３３３】
実施例Ｄ
合成オリゴペプチド基質を使用するアッセイ
知られているβ−セクレターゼ切断部位、及び任意に、蛍光性もしくは色素生産性部分など、検出可能なタグを含む合成オリゴペプチドを調製する。このようなペプチドの例、並びにその製造方法及び検出方法は、米国特許第５，９４２，４００号に記載されており、これを参照により本明細書に組み込む。切断産物は、当技術分野でよく知られている方法に従って、検出するペプチドに適する高速液体クロマトグラフィー又は蛍光もしくは色素生産検出法を使用して検出できる。
【０３３４】
例として、あるそのようなペプチドは、配列ＳＥＶＮＬ−ＤＡＥＦ［配列番号８］を有し、切断部位が残基５と６の間にある。別の好ましい基質は、配列ＡＤＲＧＬＴＴＲＰＧＳＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬ−ＤＡＥＦ［配列番号９］を有し、切断部位が残基２６と２７の間にある。
【０３３５】
β−セクレターゼを媒介とする基質の切断をもたらすのに十分な条件下、β−セクレターゼの存在下でこのような合成ＡＰＰ基質をインキュベートする。化合物阻害剤が存在下での切断結果を対照の結果と比較すると、その化合物の阻害活性の大きさが明らかとなる。
【０３３６】
実施例Ｅ
β−セクレターゼ活性の阻害−細胞アッセイ
米国特許第５，６０４，１０２号に記載されているように、β−セクレターゼ活性の阻害を分析するアッセイの例は、天然発生の二重突然変異体Ｌｙｓ６５１Ｍｅｔ５２〜Ａｓｎ６５１Ｌｅｕ６５２（ＡＰＰ７５１の番号）を含むＡＰＰ７５１を形質移入した、ヒト胎児腎細胞系ＨＥＫｐ２９３（ＡＴＣＣ受入れ番号ＣＲＬ−１５７３）を利用しているが、これは一般にスウェーデン変異体と呼ばれ、Ａβを過剰産生することが示されている（Ｃｉｔｒｏｎ等のＮａｔｕｒｅ第３６０巻６７２〜６７４ページ、１９９２年）。
【０３３７】
所望の濃度、一般に最高で１０マイクログラム／ｍｌの（ＤＭＳＯで希釈した）阻害剤化合物の存在下／不在下で、細胞をインキュベートする。処理の終わりに、たとえば、切断断片の分析によって、条件を整えた培地のβ−セクレターゼ活性を分析する。Ａβは、特定の検出抗体を使用するイムノアッセイによって分析できる。化合物阻害剤の存在下及び不在下で酵素活性を測定すると、β−セクレターゼを媒介とするＡＰＰ基質の切断が特異的に阻害されることが実証される。
【０３３８】
実施例Ｆ
ＡＤ動物モデルでのβ−セクレターゼの阻害
β−セクレターゼ活性のスクリーニングには、さまざまな動物モデルが使用できる。本発明で使用できる動物モデルの例には、それだけに限らないが、マウス、モルモット、イヌなどが含まれる。使用する動物は、野生型モデル、トランスジェニック・モデル、又はノックアウト・モデルでよい。さらに、哺乳動物モデルも、本明細書に記載のＡＰＰ６９５−ＳＷなど、ＡＰＰの変異体を発現できる。ヒトでない哺乳動物のトランスジェニック・モデルの例は、米国特許第５，６０４，１０２号、同第５，９１２，４１０号、及び同第５，８１１，６３３号に記載されている。
【０３３９】
推定上の阻害剤化合物の存在下、ｉｎ ｖｉｖｏでＡβ遊離の抑制を分析するには、Ｇａｍｅｓ等のＮａｔｕｒｅ第３７３巻５２３〜５２７ページ、１９９５年に記載されているとおりに準備したＰＤＡＰＰマウスが有用である。米国特許第６，１９１，１６６号に記載されているように、生後４カ月のＰＤＡＰＰマウスに、トウモロコシ油などの溶剤中に処方した化合物を投与する。マウスは化合物（１〜３０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは１〜１０ｍｇ／ｍｌ）を投与される。時間経過後、たとえば３〜１０時間後、動物を屠殺し、分析用に脳を取り出す。
【０３４０】
トランスジェニック動物には、選択した投与方式に適する担体中に処方された、ある量の化合物阻害剤を投与する。対照動物は、未処置とする、担体で処置する、又は不活性化合物で処置する。投与は、急性向け、すなわち１回投与又は複数回投与を１日で行うことも、あるいは、慢性向け、すなわち数日間毎日投与を繰り返すこともできる。０時間から始め、選択した動物から脳組織又は脳脊髄液を得、たとえば、Ａβ検出用の特定の抗体を使用するイムノアッセイを利用して、Ａβを含む、ＡＰＰ切断ペプチドの存在を分析する。試験期間の終わりに動物を屠殺し、脳組織又は脳脊髄液のＡβ及び／又はβアミロイド斑の存在を分析する。組織の壊死についても分析する。
【０３４１】
本発明の化合物阻害剤を投与した動物では、未処置対象に比べ、脳組織又は脳脊髄液中のＡβが減少し、脳組織中のβアミロイド斑が縮小することが予想される。
【０３４２】
実施例Ｇ
ヒト患者でのＡβ産生の阻害
アルツハイマー病（ＡＤ）に罹患した患者は、脳のＡβ量の増加を示す。ＡＤ患者に、選択した投与方式に適する担体中に処方した、ある量の阻害剤を投与する。試験期間中、投与を毎日繰り返す。０日から始め、たとえば１カ月に１度、認知及び記憶能力の試験を実施する。
【０３４３】
化合物阻害剤を投与した患者では、１種又は複数の以下の疾患パラメータ、すなわち、ＣＳＦ又は血漿中に存在するＡβ、脳又は海馬の体積、脳でのＡβ沈着、脳のアミドイド斑、認知及び記憶機能についての成績の変化を分析した場合、対照の未処置の患者と比べ、疾患の進行が緩慢化又は安定化することが予想される。
【０３４４】
実施例Ｈ
ＡＤのリスクのある患者でのＡβ産生の予防
家族性の遺伝パターン、たとえば、スウェーデン変異の存在を見分ける、かつ／又は診断パラメータをモニタすることによって、ＡＤ発生の素因又はリスクのある患者を識別する。ＡＤ発生の素因又はリスクがあると識別された患者に、選択した投与方式に適する担体中に処方した、ある量の化合物阻害剤を投与する。試験期間中、投与を毎日繰り返す。０日から始め、たとえば１カ月に１度、認知及び記憶能力の試験を実施する。
【０３４５】
化合物阻害剤を投与した患者では、１種又は複数の以下の疾患パラメータ、すなわち、ＣＳＦ又は血漿中に存在するＡβ、脳又は海馬の体積、脳のアミロイド斑、認知及び記憶機能についての成績の変化を分析した場合、対照の未処置の患者と比べ、疾患の進行が緩慢化又は安定化することが予想される。
【０３４６】
本発明、及びそれを作製し使用する方法及びプロセスを、本発明に関する任意の当業者が、本発明を作製し使用することができるような、完全で、明確で、簡潔で、かつ正確な語でここに記載する。前述の事項によって本発明の好ましい実施形態が記載され、特許請求の範囲で述べる本発明の精神又は範囲から逸脱することなく、変更形態を作製することができることは理解されよう。本発明に関する主題を、具体的に述べ明確に特許請求するために、以下の特許請求の範囲によって、本明細書を完結させる。【Technical field】
[0001]
This application is filed with US Provisional Patent Application No. 60 / 304,525, filed July 11, 2001, US Provisional Patent Application No. 60 / 308,756, filed July 30, 2001, 2001. US Provisional Patent Application No. 60 / 341,341, filed December 17, US Provisional Patent Application No. 60 / 341,416, filed December 17, 2001, filed December 21, 2001 Claims of US Provisional Patent Application No. 60 / 344,872 and US Provisional Patent Application No. 60 / 380,574 filed on Dec. 21, 2001.
[0002]
The present invention relates to N- (3-amino-2-hydroxy-propyl) -aryl-, heteroaryl-, cycloalkyl, and heterocyclyl-alkylamide compounds, and compounds useful for the treatment of Alzheimer's disease. More specifically, the present invention provides β-secretase, an enzyme that cleaves amyloid precursor protein to produce amyloid β peptide (Aβ), the main component of amyloid plaques found in the brains of Alzheimer's disease patients. It relates to compounds that can be inhibited.
[Background]
[0003]
Alzheimer's disease (AD) is a progressive brain degenerative disease primarily associated with aging. Clinical symptoms of AD are characterized by memory, cognitive ability, reason, judgment, and loss of orientation. As the disease progresses, motor, sensory, and language skills are also affected, resulting in an overall dysfunction of complex cognitive function. This loss of cognitive ability occurs gradually but usually results in severe dysfunction resulting in death in 4-12 years.
[0004]
Alzheimer's disease is characterized by two major pathological findings of the brain: neurofibrillary tangles and β-amyloid (or neurite) plaques, which consist mostly of peptide fragment aggregates known as Aβ. Individuals with AD exhibit peculiar brain β-amyloid deposits (β-amyloid plaques) and cerebrovascular β-amyloid deposits (β-amyloid angiopathy), as well as neurofibrillary tangles. Neurofibrillary tangles occur not only in Alzheimer's disease, but also in other dementia-induced diseases. When dissected, many such lesions are found in areas of the human brain that are normally important for memory and cognition.
[0005]
Even within the majority of the brains of older humans who are not clinically AD, fewer such lesions are found in a more limited form of anatomical distribution. Amyloidogenic plaques and vascular amyloid angiopathy are also characteristic of the brains of individuals suffering from trisomy 21 (Down syndrome), Dutch hereditary amyloid cerebral hemorrhage (HCHWA-D), and other neurogenic disorders. β-amyloid is a feature that defines AD, and is now considered a precursor or factor that causes disease onset. Aβ deposition in the brain region responsible for cognitive activity is a major factor in the development of AD. β amyloid plaques are mostly composed of amyloid β peptides (sometimes referred to as Aβ and βA4). β peptide is derived by proteolysis of amyloid precursor protein (APP), and consists of 39 to 42 amino acids. Several types of proteases called secretases are involved in the processing of APP.
[0006]
Cleavage at the N-terminus of APP by β-secretase at the N-terminus and cleavage by one or more γ-secretases at its C-terminus forms the β-amyloid formation pathway, ie, the pathway through which Aβ is formed. Cleavage of APP by α-secretase produces α-sAPP, a secreted form of APP, that does not lead to the formation of β-amyloid plaques. This alternating pathway prevents the formation of Aβ peptide. Descriptions of APP proteolytic processing fragments can be found, for example, in US Pat. Nos. 5,441,870, 5,721,130, and 5,942,400.
[0007]
Aspartyl protease has been identified as an enzyme responsible for processing APP at the β-secretase cleavage site. The β-secretase enzyme has been disclosed using various names including BACE, Asp, and Memapsin. See, for example, Sindha et al. Nature 402: 537-554 (p501), 1999, and published PCT application WO 00/17369.
[0008]
Some evidence suggests that progressive cerebral β-amyloid peptide (Aβ) deposition plays a species-like role in the development of AD and develops cognitive symptoms after years or decades. See, for example, Selkoe, Neuron 6: 487, 1991. In both normal individuals and AD patients, it was demonstrated that Aβ is liberated from neurons grown in culture and that Aβ is present in cerebrospinal fluid (CSF). See, for example, Sebert et al., Nature 359: 325-327, 1992.
[0009]
Since Aβ peptides accumulate as a result of APP processing by β-secretase, it has been proposed that it is desirable to inhibit the activity of this enzyme in AD therapy. In vivo processing of APP at the β-secretase cleavage site is considered to be a therapeutic target for AD therapy because it is the rate-limiting step of Aβ production. For example, Sabbagh, M .; Alz. Dis. Rev. See Volume 3, pages 1-19, 1997.
[0010]
BACE1 knockout mice did not produce Aβ and displayed a normal phenotype. When crossed with transgenic mice overexpressing APP, the progeny of the offspring decrease the amount of Aβ in the brain extract compared to control animals (Luo et al. Nature Neuroscience 4: 231-232, 2001). ). This evidence also supports the suggestion that inhibiting β-secretase activity and reducing Aβ in the brain is a therapeutic method for treating AD and other β-amyloid disorders.
[0011]
Currently, there is no effective treatment to prevent, prevent, or reverse the progression of Alzheimer's disease. Accordingly, there is an urgent need for agents that can slow the progression of Alzheimer's disease and / or first prevent it.
[0012]
It is an effective inhibitor of β-secretase, inhibits β-secretase-mediated cleavage of APP, is an effective inhibitor of Aβ production, and / or reduces amyloid β deposition or its plaques There is a need for effective compounds for treating and preventing diseases characterized by amyloid β deposition or plaques such as AD.
DISCLOSURE OF THE INVENTION
[Problems to be solved by the invention]
[0013]
The present invention relates to a compound of formula (I)
[Chemical 1]
Figure 2005504737
Where m is 0-5;
B is R6, R ’6, R "6And R '' '6Aryl or heteroaryl optionally substituted with one, two, three or four groups independently selected from
B is R6a, R6b, R ’6a, R ’6b, R "6a, R "6b, R '' '6aAnd R '' '6bCycloalkyl or heterocycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, or 8 groups independently selected from;
R4And R '4Are independently H, -NRR ', -SR, -CN, -OCF3, -CF3, -CONRR ', -CO2R, -SO2NRR ', -OP (= O) (OR) (OR'), -N (R) -C (= O) (R '), -N (R) (SO2R '), -SO2R, -C (= O) R, -NO2, Halogen,-(CH2)0-4-Aryl,-(CH2)0-4-Heteroaryl,
Or
Each
Figure 2005504737
C, optionally substituted with 1, 2, or 3 groups selected from1~ C8Alkyl, C2~ C7Alkenyl or C2~ C7Alkynyl, or
R4And R '4Are oxo together;
R ”4And R '' '4Are independently H, —OR, —NRR ′, —SR, —CN, —OCF3, -CF3, -CONRR ', -CO2R, -SO2NRR ', -OP (= O) (OR) (OR'), -N (R) -C (= O) (R '), -N (R) (SO2R '), -SO2R, -C (= O) R, -NO2, Halogen,-(CH2)0-4-Aryl,-(CH2)0-4-Heteroaryl,
Or
Each
Figure 2005504737
C, optionally substituted with 1, 2, or 3 groups selected from1~ C8Alkyl, C2~ C7Alkenyl or C2~ C7Alkynyl, or
R ”4And R '' '4Are oxo together;
R and R 'are independently -H,-(C1~ C10) Alkyl,-(CH2)0-4-RAryl,-(CH2)0-4-RHeteroaryl,-(CH2)0-4-RHeterocyclylOr
Each is halogen, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1~ C3Alkoxy, amino, mono- or dialkylamino, and C1~ C6C, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from the group consisting of alkyl,2~ C7Alkenyl or C2~ C7Alkynyl, or
Halogen, —OH, —SH, —C≡N, —CF3, C1~ C3Alkoxy, amino, mono- or dialkylamino, and C1~ C6-(CH) optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from the group consisting of alkyl,2)0-4-C3~ C7Is cycloalkyl;
R1Is-(CH2)1-2-S (O)0-2(C1~ C6Alkyl), or
Halogen, —OH, ═O, —SH, —C≡N, —CF3, -C1~ C31 independently selected from alkoxy, amino, mono or dialkylamino, —N (R) C (O) R′—, —OC (═O) -amino, and —OC (═O) -mono or dialkylamino C, optionally substituted with 2, 2, or 3 groups1~ C10Alkyl, or
Respectively, halogen, —OH, —SH, —C≡N, —CF3, C1~ C3C, optionally substituted with one, two or three groups independently selected from alkoxy, amino, mono or dialkylamino2~ C6Alkenyl or C2~ C6Alkynyl, or
Aryl, heteroaryl, heterocyclyl, -C1~ C6Alkyl-aryl, -C1~ C6Alkyl-heteroaryl or -C1~ C6Alkyl-heterocyclyl wherein each ring moiety is halogen, —OH, —SH, —C≡N, —NR105R ’105, -CO2R, -N (R) COR 'or -N (R) SO2R ', -C (= O)-(C1~ C4) Alkyl, -SO2-Amino, -SO2-Mono or dialkylamino, -C (= O) -amino, -C (= O) -mono or dialkylamino, -SO2-(C1~ C4) Alkyl or
C, optionally substituted with 1, 2, or 3 groups independently selected from halogen1~ C6Alkoxy, or
Halogen, —OH, —SH, —C≡N, —CF3, C1~ C3Alkoxy, amino, -C1~ C6C, optionally substituted with 1, 2, or 3 groups independently selected from alkyl and mono- or dialkylamino3~ C7Cycloalkyl, or
Halogen, —OH, —SH, —C≡N, —CF3, -C1~ C3Alkoxy, amino, mono- or dialkylamino and -C1~ C3C, optionally substituted with 1, 2, or 3 groups independently selected from alkyl1~ C10Alkyl, or
Respectively, halogen, —OH, —SH, —C≡N, —CF3, C1~ C3Alkoxy, amino, C1~ C6C, optionally substituted with 1, 2, or 3 groups independently selected from alkyl and mono- or dialkylamino2~ C10Alkenyl or C2~ C10Alkynyl;
Optionally substituted with one, two, three, or four groups independently selected from and a heterocyclyl group optionally further substituted with oxo;
Figure 2005504737
Or
C optionally substituted with 1, 2 or 3 groups1~ C8Alkyl, each group
Figure 2005504737
Or
C, each optionally substituted with 1, 2, or 3 groups independently selected from halogen or —OH2~ C7Alkenyl or C2~ C7Alkynyl, or
Each is halogen, C1~ C3Alkyl, —OH, —SH, —C≡N, —CF3, C1~ C3C, optionally substituted with 1, 2, or 3 groups independently selected from alkoxy, amino, and mono- or dialkylamino2~ C7Alkenyl or C2~ C7Alkynyl, or
The alkyl moiety is optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 halogens,-(CH2)0-4-O- (C1~ C6Alkyl)
Selected independently from, or
R6a, R6b, R ’6a, R ’6b, R "6a, R "6b, R '' '6aAnd R '' '6bAny two of are together oxo;
R7And R '7May be the same or different, -H, -C3~ C7Cycloalkyl,-(C1~ C2Alkyl)-(C3~ C7Cycloalkyl),-(C1~ C6Alkyl) -O- (C1~ C3Alkyl), -C2~ C6Alkenyl, -C2~ C6Alkynyl, one double bond and one triple bond -C1~ C6Alkyl chain, or -OH or -NH2Optionally substituted -C1~ C6Alkyl, or
—C optionally substituted with 1, 2, or 3 groups independently selected from halogen1~ C6Alkyl; or
Halogen, amino, mono- or dialkylamino, —OH, —C≡N, —SO2-NH2, -SO2-NH-C1~ C6Alkyl, -SO2-N (C1~ C6Alkyl)2, -SO2-(C1~ C4Alkyl), -CO-NH2, -CO-NH-C1~ C6Alkyl, oxo and -CO-N (C1~ C6Alkyl)2;
Or
C1~ C3Alkyl, halogen, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1~ C3C optionally substituted with 1, 2, or 3 groups independently selected from alkoxy, amino, and mono- or dialkylamino1~ C6Alkyl; or
Each is C1~ C3Alkyl, halogen, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1~ C3Optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from alkoxy, amino, and mono- or dialkylamino, C2~ C6Alkenyl or C2~ C6Alkynyl; or
C optionally substituted with 1, 2 or 3 halogens1~ C6Alkoxy
Optionally substituted heterocyclyl;
Each is halogen, amino, mono- or dialkylamino, —OH, —C≡N, —SO2-NH2, -SO2-NH-C1~ C6Alkyl, -SO2-N (C1~ C6Alkyl)2, -SO2-(C1~ C4Alkyl), -CO-NH2, -CO-NH-C1~ C6Alkyl and -CO-N (C1~ C6Alkyl)2;
Or
C1~ C3Alkyl, halogen, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1~ C3C optionally substituted with 1, 2, or 3 groups independently selected from alkoxy, amino, and mono- or dialkylamino1~ C6Alkyl or
Each is C1~ C3Alkyl, halogen, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1~ C3Optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from alkoxy, amino, and mono- or dialkylamino, C2~ C6Alkenyl or C2~ C6Alkynyl; or
C optionally substituted with 1, 2 or 3 halogens1~ C6Alkoxy
Optionally substituted aryl or heteroaryl
Represents
R10But C1~ C6Heterocyclyl optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 groups independently selected from alkyl;
R11But C1~ C6Alkyl, C2~ C6Alkenyl, C2~ C6Alkynyl, C3~ C7Cycloalkyl,-(CH2)0-2-RArylOr-(CH2)0-2-RHeteroarylIs;
RArylIs halogen, amino, mono- or dialkylamino, —OH, —C≡N, —SO2-NH2, -SO2-NH-C1~ C6Alkyl, -SO2-N (C1~ C6Alkyl)2, -SO2-(C1~ C4Alkyl), -CO-NH2, -CO-NH-C1~ C6Alkyl or -CO-N (C1~ C6Alkyl)2;
Or
C1~ C3Alkyl, halogen, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1~ C3C optionally substituted with 1, 2, or 3 groups independently selected from alkoxy, amino, and mono- or dialkylamino1~ C6Alkyl; or
Each is C1~ C3Alkyl, halogen, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1~ C3Optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from alkoxy, amino, and mono- or dialkylamino, C2~ C6Alkenyl or C2~ C6Alkynyl; or
C optionally substituted with 1, 2 or 3 halogens1~ C6Alkoxy
Optionally substituted aryl,
RHeteroarylAre each halogen, amino, mono- or dialkylamino, —OH, —C≡N, —SO2-NH2, -SO2-NH-C1~ C6Alkyl, -SO2-N (C1~ C6Alkyl)2, -SO2-(C1~ C4Alkyl), -CO-NH2, -CO-NH-C1~ C6Alkyl or -CO-N (C1~ C6Alkyl)2;
Or
C1~ C3Alkyl, halogen, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1~ C3C optionally substituted with 1, 2, or 3 groups independently selected from alkoxy, amino, and mono- or dialkylamino1~ C6Alkyl; or
Each is C1~ C3Alkyl, halogen, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1~ C3Optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from alkoxy, amino, and mono- or dialkylamino, C2~ C6Alkenyl or C2~ C6Alkynyl; or
C optionally substituted with 1, 2 or 3 halogens1~ C6Alkoxy
Optionally substituted heteroaryl,
RHeterocyclylIs halogen, amino, mono- or dialkylamino, —OH, —C≡N, —SO2-NH2, -SO2-NH-C1~ C6Alkyl, -SO2-N (C1~ C6Alkyl)2, -SO2-(C1~ C4Alkyl), -CO-NH2, -CO-NH-C1~ C6Alkyl, ═O or —CO—N (C1~ C6Alkyl)2;
Or
C1~ C3Alkyl, halogen, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1~ C3C optionally substituted with 1, 2, or 3 groups independently selected from alkoxy, amino, and mono- or dialkylamino1~ C6Alkyl; or
Each is C1~ C3Alkyl, halogen, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1~ C3Optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from alkoxy, amino, and mono- or dialkylamino, C2~ C6Alkenyl or C2~ C6Alkynyl; or
C optionally substituted with 1, 2 or 3 halogens1~ C6Alkoxy
Optionally substituted heterocyclyl;
R2Is —H; or — (CH2)0-4-RArylAnd-(CH2)0-4-RHeteroarylOr
C1~ C3Alkyl, halogen, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1~ C3C optionally substituted with 1, 2, or 3 groups independently selected from alkoxy, amino, and mono- or dialkylamino1~ C6Alkyl, or
Each is C1~ C3Alkyl, halogen, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1~ C3Optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from alkoxy, amino, and mono- or dialkylamino, C2~ C6Alkenyl, C2~ C6Alkynyl or-(CH2)0-4-C3~ C7Cycloalkyl
Is;
R3-H, C2~ C6Alkenyl, C2~ C6Alkynyl,-(CH2)0-4-RArylOr-(CH2)0-4-RHeteroarylOr
C1~ C3Alkyl, halogen, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1~ C3C optionally substituted with 1, 2, or 3 groups independently selected from alkoxy, amino, and mono- or dialkylamino1~ C6Alkyl, or
C1~ C3Alkyl, halogen, -OH, -SH, -C≡N, -CF3, C1~ C3— (CH) optionally substituted with one, two, or three groups independently selected from alkoxy, amino, and mono- or dialkylamino2)0-4-C3~ C7Cycloalkyl
Or
R2And R3Together with the carbon atom to which they are attached form a carbocycle of 3, 4, 5, 6 or 7 carbon atoms, where one atom is optionally -O-, -S- , -SO2-And -NR8A heteroatom selected from:
RcIs hydrogen,-(CR245R250)0-4-Aryl,-(CR245R250)0-4-Heteroaryl,-(CR245R250)0-4-Heterocyclyl,-(CR245R250)0-4-Aryl-heteroaryl,-(CR245R250)0-4-Aryl-heterocyclyl,-(CR245R250)0-4-Aryl-aryl,-(CR245R250)0-4-Heteroaryl-aryl,-(CR245R250)0-4-Heteroaryl-heterocyclyl,-(CR245R250)0-4-Heteroaryl-heteroaryl,-(CR245R250)0-4-Heterocycloalkyl-heteroaryl,-(CR245R250)0-4-Heterocyclyl-heterocyclyl,-(CR245R250)0-4-Heterocyclyl-aryl,-[C (R255) (R260]]1-3-CO-N- (R255)2, -CH (aryl)2, -CH (heteroaryl)2, -CH (heterocycloalkyl)2, -CH (aryl) (heteroaryl),-(CH2)0-1-CH ((CH2)0-6-OH)-(CH2)0-1-Aryl,-(CH2)0-1-CH ((CH2)0-6-OH)-(CH2)0-1-Heteroaryl, -CH (-aryl or -heteroaryl) -CO-O (C1~ C4Alkyl), -CH (-CH2-OH) -CH (OH) -phenyl-NO2, (C1~ C6Alkyl) -O- (C1~ C6Alkyl) -OH, -CH2-NH-CH2—CH (—O—CH2-CH3)2, (CH2)0-6-C (= NR235) (NR235R240) Or
R205, -OC = ONR235R240, -S (= O)0-2(C1~ C6Alkyl), -SH, -NR235C = ONR235R240, -C = ONR235R240, And -S (= O)2NR235R240C, optionally substituted with 1, 2, or 3 groups independently selected from the group consisting of1~ C10Alkyl, or
Cycloalkyl is R205, -CO2H and -CO2-(C1~ C4-(CH) optionally substituted with 1, 2, or 3 groups independently selected from the group consisting of alkyl)2)0-3-(C3~ C8) Cycloalkyl, or
A cyclopentyl, cyclohexyl, or cycloheptyl ring fused to an aryl, heteroaryl, or heterocyclyl, wherein one, two, or three carbons of cyclopentyl, cyclohexyl, or cycloheptyl are NH, NR215, O, or -S (= O)0-2Optionally substituted with a heteroatom independently selected from: a cyclopentyl, cyclohexyl, or cycloheptyl group independently selected205, = O, -CO-NR235R240Or -SO2-(C1~ C4A cyclopentyl, cyclohexyl, or cycloheptyl ring, which can be optionally substituted with one or two groups which are alkyl), or
Each one, two, three R205C optionally substituted with a radical2~ C10Alkenyl or C2~ C10Alkynyl
Because
1, 2 or 3 R of each aryl and heteroaryl200Optionally substituted, and each heterocyclyl has 1, 2, 3, or 4 R210Optionally substituted;
R200Each time it appears,
Figure 2005504737
Or
1, 2 or 3 R205C optionally substituted with a radical1~ C10Alkyl, or
Each one or two R205C optionally substituted with a radical2~ C10Alkenyl or C2~ C10Alkynyl
Independently selected from and
Each time an aryl and heteroaryl group appears, R independently205, R210Or
R independently205Or R210C substituted with 1, 2 or 3 groups1~ C6Alkyl
Optionally substituted with 1, 2 or 3 groups which are
Each time a heterocyclyl group appears, it is independently R210Optionally substituted with one, two, or three groups of:
R205Each time appears, C1~ C6Alkyl, halogen, —OH, —O-phenyl, —SH, —C≡N, —CF3, C1~ C6Alkoxy, NH2, NH (C1~ C6Alkyl) or N- (C1~ C6Alkyl) (C1~ C6Alkyl) independently selected from;
R210Each time it appears, halogen, C1~ C6Alkoxy, C1~ C6Haloalkoxy, -NR220R225, OH, C≡N, —CO— (C1~ C4Alkyl), -SO2-NR235R240, -CO-NR235R240, -SO2-(C1~ C4Alkyl), = O, or
1, 2 or 3 R each205C optionally substituted with a group1~ C6Alkyl, C2~ C6Alkenyl, C2~ C6Alkynyl or C3~ C7Independently selected from cycloalkyl;
R215Each time appears, C1~ C6Alkyl,-(CH2)0-2-(Aryl), C2~ C6Alkenyl, C2~ C6Alkynyl, C3~ C7Cycloalkyl, and-(CH2)0-2-(Heteroaryl),-(CH2)0-2Independently selected from-(heterocyclyl) and
Each time an aryl group appears, R independently205Or R210Optionally substituted with 1, 2 or 3 groups which are
1, 2 or 3 R for each occurrence of heterocyclyl and heteroaryl groups210Optionally substituted with a group;
R220And R225Each time appears, -H, -C3~ C7Cycloalkyl,-(C1~ C2Alkyl)-(C3~ C7Cycloalkyl),-(C1~ C6Alkyl) -O- (C1~ C3Alkyl), -C2~ C6Alkenyl, -C2~ C6Alkynyl, one double bond and one triple bond -C1~ C6An alkyl chain, -aryl, -heteroaryl, and -heterocyclyl, or
-OH, -NH2Or C optionally substituted with halogen1~ C10Independently selected from alkyl, and
For each occurrence of an aryl, heterocyclyl and heteroaryl group, one, two, or three R270Optionally substituted with a group,
R235And R240Each time appears independently H or C1~ C6Is alkyl;
R245And R250H, C every time1~ C4Alkyl, C1~ C4Alkylaryl, C1~ C4Alkylheteroaryl, C1~ C4Hydroxyalkyl, C1~ C4Alkoxy, C1~ C4Haloalkoxy, — (CH2)0-4-C3~ C7Cycloalkyl, C2~ C6Alkenyl, C2~ C6Independently selected from alkynyl and phenyl; or
R245And R250Together with the carbon to which they are attached form three, four, five, six or seven carbon rings, one carbon atom being —O—, —S—, — SO2-And -NR220Optionally substituted with a heteroatom selected from:
R255And R260Each time appears, -H,-(CH2)1-2-S (O)0-2-(C1~ C6Alkyl),-(C1~ C4Alkyl) -aryl,-(C1~ C4Alkyl) -heteroaryl,-(C1~ C4Alkyl) -heterocyclyl, -aryl, -heteroaryl, -heterocyclyl,-(CH2)1-4-R265-(CH2)0-4-Aryl,-(CH2)1-4-R265-(CH2)0-4-Heteroaryl,-(CH2)1-4-R265-(CH2)0-4-Heterocyclyl, or
Each one, two, or three R205C optionally substituted with a radical1~ C6Alkyl, C2~ C6Alkenyl, C2~ C6Alkynyl or-(CH2)0-4-C3~ C7Cycloalkyl
Independently selected from and
Each aryl or phenyl is independently R205, R210Or
R independently205Or R210C substituted with 1, 2 or 3 groups1~ C6Alkyl
Optionally substituted with 1, 2 or 3 groups which are
Each heterocyclyl has 1, 2, 3, or 4 R210Optionally substituted;
R265Each occurrence of -O-, -S-, or -N (C1~ C6Alkyl)-;
R270Each occurrence of R is independently R205, Halogen C1~ C6Alkoxy, C1~ C6Haloalkoxy, NR235R240, —OH, —C≡N, —CO— (C1~ C4Alkyl), -SO2-NR235R240, -CO-NR235R240, -SO2-(C1~ C4Alkyl), = O, or
Each one, two, or three R205C optionally substituted with a group1~ C6Alkyl, C2~ C6Alkenyl, C2~ C6Alkynyl or-(CH2)0-4-C3~ C7Is cycloalkyl] and pharmaceutically acceptable salts thereof.
[Means for Solving the Problems]
[0014]
The present invention also provides intermediates for compounds of formula X and useful methods for preparing compounds of formula X.
[0015]
The present invention further provides a pharmaceutical composition comprising a compound of formula X.
[0016]
The present invention also provides the use of a compound of formula X and pharmaceutically acceptable salts thereof for the manufacture of a medicament.
[0017]
The invention also provides a method of treating a patient having Alzheimer's disease or other disease that can be treated by inhibiting β-secretase activity.
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
[0018]
The compounds included in the present invention are the compounds described by the aforementioned general formula (I), and pharmaceutically acceptable salts and prodrugs thereof.
[0019]
In one embodiment, the compound of formula (I) has a syn configuration.
[0020]
In one embodiment, the compound of formula (I) has an anti-configuration.
[0021]
The present invention also provides intermediates for compounds of formula I and useful methods for preparing compounds of formula I.
[0022]
In one embodiment, the compounds of the invention have the formula (Ia):
[Chemical 2]
Figure 2005504737
Where m, R1, R2, R3, R4, R ’4, R "4, R '' '4And RcAre defined above with respect to (I), where D, E and G are N, N+-O−Or R6CR as defined above for (I)6Are represented independently. However, up to two of D, E and G are N, and up to one of D, E and G is N+-O−It is. Aromatic rings containing D, E and G are as defined above for (I) R6, R ’6, R "6And R '' '6Up to four groups selected from can be optionally substituted. Preferred compounds of formula (Ia) are those wherein D, E and G are CR6And R2And R3Is hydrogen and R1Optionally substituted with 1 or 2 groups independently selected from halogen, aryl1~ C3Alkyl-aryl and RcIs halogen or -C1~ C6Alkyl optionally substituted with aryl, -C1~ C3A compound that is alkyl-aryl. Further preferred compounds of formula (Ia) are those in which m is 0 and R4And R '4Is hydrogen and R1Is phenylmethyl, optionally substituted by phenyl with one or two groups independently selected from halogen, R2And R3Is hydrogen and RcIs halogen or -C1~ C6A compound that is phenylmethyl, optionally substituted with phenyl by alkyl.
[0023]
In another embodiment, the compounds of the invention have the formula (Ib):
[Chemical Formula 3]
Figure 2005504737
Where m, R1, R2, R3, R4, R ’4, R "4, R '' '4And RcIs as defined above for (I), Ar is an aromatic ring system other than the aromatic ring comprising D, E and G of formula (Ia) above, and R as defined above for (I)6, R ’6, R "6And R '' '6Optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 groups independently selected from: Ar is 1,1-dioxide-3-oxo-1,2-benzisothiazole-2 (3H ) -Yl, 1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl, 2,3-dihydro-1H-indene- 1-yl, 2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl, benzofuran-4-yl, 2,3-dihydro-1H-inden-5-yl, 6-oxopyridazin-1 (6H) -yl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 3,4-dihydronaphthalen-1-yl, 1H-indol-1-yl, 2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl, 1H-pyrazol-1-yl, 2 -Oxo-1,3- Nzoxazol-3 (2H) -yl, 1H-benzimidazol-2-yl, 2-thioxo-1,3-benzothiazol-3 (2H) -yl, 1,2,4-oxadiazole-5 Yl, 1H-benzimidazol-1-yl, [1,2,4] triazolo [4,3-a] pyrimidin-3-yl, 2H-tetraazol-2-yl, 1,3-benzothiazol-2- Yl, 2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-1-yl, 2,3-dihydro-1H-indol-1-yl, 1H-tetraazol-1-yl, 1H-1,2, 3-benzotriazol-1-yl, 1,3-benzodioxol-5-yl, thien-2-yl, thien-3-yl, 2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydro- 7H-purine- -Yl, 1H-indol-3-yl, benzothien-4-yl, 2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydro-9H-purin-9-yl, 2-oxo-1,3-benzo Thiazol-3 (2H) -yl, 1,3-thiazol-5-yl, 1,3-benzoxazol-5-yl, 2H-1,2,3-benzotriazol-2-yl, 1,3-thiazole -4-yl, 1H-1,2,4-triazol-1-yl, 1H-imidazol-1-yl, 2-furyl, 4H- [1,2,4] triazolo [1,5-a] benzimidazole -4-yl, 1H-indol-2-yl, 3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-7-yl, 2-oxo-pyridin-1 (2H) -yl, 1-benzofuran -2-yl, dibenzo [b, d ] Furan-2-yl, 6-oxo-pyridazin-1 (6H) -yl, 3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl, 3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindole-1 -Yl, 1H-pyrrol-1-yl, 1-oxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl, 2-thioxo-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl, Isoxazol-5-yl, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl, 2-oxo-2H-1,3-benzoxazin-3 (4H) -yl, 2-oxo-2,3 -Dihydro-1,3-benzoxazol-5-yl, 2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-yl, 1H-pyrrol-2-yl, [1,2,4] triazolo [ 1,5-a] pyrimidine -2-yl, 4H-1,2,4-triazol-3-yl, 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyridin-3-yl and 3-oxo-2,1-benziso Selected from thiazol-1 (3H) -yl. Preferred compounds of formula (Ib) are R2And R3Is hydrogen and R1Optionally substituted with 1 or 2 groups independently selected from halogen, aryl1~ C3Alkyl-aryl and RcIs halogen or -C1~ C6Hydroxy C, optionally substituted with aryl, hydroxy C1~ C6Alkyl, -C1~ C3A compound that is alkyl-aryl. Further preferred compounds of formula (Ib) are those in which m is 0 and R4And R '4Is hydrogen and R1Is phenylmethyl, optionally substituted by phenyl with one or two groups independently selected from halogen, R2And R3Is hydrogen and RcIs halogen or -C1~ C6A compound that is phenylmethyl, optionally substituted with phenyl by alkyl.
[0024]
In one embodiment, the compounds of the invention have the formula (Ic):
[Formula 4]
Figure 2005504737
Where m, R1, R2, R3, R4, R ’4, R "4, R '' '4And RcIs defined previously with respect to (I) and B1Are piperazin-1-yl, piperidin-4-yl, morpholin-4-yl, 4,5,6,7,3a, 7a-hexahydroisoindol-2-yl, 3-azabicyclo [3.2.2] Nonan-3-yl, 1,4-diazaperhydroepin-1-yl, 1,4-thiazaperhydroin-1-yl, thiolan-3-yl, thiolan-2-yl and imidazolidine- 1-yl selected from each R6, R6a, R ’6, R ’6a, R "6, R "6a, R '' '6And R '' '6aA compound optionally substituted with up to 8 groups selected from Preferred compounds of formula (Ic) are B1Are piperazin-1-yl or piperidin-4-yl, each of which is oxo and C1~ C6Optionally substituted with one, two or three groups selected from alkyl, R2And R3Is hydrogen and R1Optionally substituted with 1 or 2 groups independently selected from halogen, aryl1~ C3Alkyl-aryl and RcIs halogen or -C1~ C6Alkyl optionally substituted with aryl, -C1~ C3A compound that is alkyl-aryl. Further preferred compounds of formula (Ic) are those in which m is 0 and R4And R '4Is hydrogen and B1Are piperazin-1-yl or piperidin-4-yl, each of which is oxo and C1~ C6Optionally substituted with one, two or three groups selected from alkyl, R1Is phenylmethyl, optionally substituted by phenyl with one or two groups independently selected from halogen, R2And R3Is hydrogen and RcIs halogen or -C1~ C6A compound that is phenylmethyl, optionally substituted with phenyl by alkyl.
[0025]
In another embodiment, the compounds of the invention have the formula (Id):
[Chemical formula 5]
Figure 2005504737
Where m, R1, R2, R3, R4, R ’4, R "4, R '' '4And RcIs defined previously with respect to (I) and B2But R6, R6a, R ’6, R ’6a, R "6, R "6a, R '' '6And R '' '6aCycloalkyl, optionally substituted with up to 8 groups selected from Preferred compounds of formula (Id) are B2Are oxo and C1~ C6Cyclohexyl optionally substituted with one, two or three groups selected from alkyl, R2And R3Is hydrogen and R1Optionally substituted with 1 or 2 groups independently selected from halogen, aryl1~ C3Alkyl-aryl and RcIs halogen or -C1~ C6Alkyl optionally substituted with aryl, -C1~ C3A compound that is alkyl-aryl. Further preferred compounds of formula (Id) are those in which m is 0 and R4And R '4Is hydrogen and B2Are oxo and C1~ C6Cyclohexyl optionally substituted with alkyl, R1Is phenylmethyl, optionally substituted by phenyl with one or two groups independently selected from halogen, R2And R3Is hydrogen and RcIs halogen or -C1~ C6A compound that is phenylmethyl, optionally substituted with phenyl by alkyl.
[0026]
The present invention also provides for mild cognitive impairment (MCI) that helps prevent or delay the development of Alzheimer's disease comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof. Treat patients, prevent or delay the occurrence of Alzheimer's disease in those who should progress from MCI to AD, treat Down syndrome, treat humans with Dutch hereditary amyloid cerebral hemorrhage, brain amyloid vessels Treating the disorder and preventing its possible prognosis, ie single and recurrent subcortical bleeding, treating frontotemporal dementia associated with Parkinson's disease (FTDP), mixed vascular degenerative dementia, Parkinson's disease Dementia associated with progressive degeneration, dementia associated with progressive supranuclear palsy, dementia associated with corticobasal degeneration, diffuse Alzheimer's disease A patient having a disease or condition selected from the group consisting of Alzheimer's disease and a method for treating a person in need of such treatment, or such disease or condition in a patient, for treating other degenerative dementias Provide a way to prevent.
[0027]
In one embodiment, this method of treatment can be used when the disease is Alzheimer's disease.
[0028]
In one embodiment, the method of treatment may help prevent or delay the onset of Alzheimer's disease.
[0029]
In one embodiment, this method of treatment can be used when the disease is mild cognitive impairment.
[0030]
In one embodiment, this method of treatment can be used when the disease is Down syndrome.
[0031]
In one embodiment, this method of treatment can be used when the disease is Dutch hereditary amyloid cerebral hemorrhage.
[0032]
In one embodiment, this method of treatment can be used when the disease is cerebral amyloid angiopathy.
[0033]
In one embodiment, this method of treatment can be used when the disease is FTDP.
[0034]
In one embodiment, this method of treatment can be used when the disease is degenerative dementia.
[0035]
In one embodiment, this method of treatment can be used when the disease is diffuse Lewy Body Alzheimer's disease.
[0036]
In one embodiment, the method of treatment can treat an existing disease.
[0037]
In one embodiment, the method of treatment can prevent a disease from occurring.
[0038]
In one embodiment, the method of treatment comprises the following therapeutically effective amount: about 0.1 mg / day to about 1,000 mg / day for oral administration, about 0 for parenteral, sublingual, intranasal, subarachnoid administration. .5 to about 100 mg / day, about 0.5 mg / day to about 50 mg / day for depot and implants, about 0.5 mg / day to about 200 mg / day for topical administration, about 0.5 mg to about 200 mg / day for rectal administration About 500 mg can be used.
[0039]
In one embodiment, the method of treatment may use the following therapeutically effective amount: about 1 mg / day to about 100 mg / day for oral administration and about 5 to about 50 mg per day for parenteral administration.
[0040]
In one embodiment, the method of treatment can use a therapeutically effective amount for oral administration from about 5 mg / day to about 50 mg / day.
[0041]
The present invention also includes a pharmaceutical composition comprising a substituted amine of formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0042]
The present invention also treats patients with mild cognitive impairment (MCI), who help prevent or delay the development of Alzheimer's disease with substituted amines of formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof, from MCI to AD Prevent or delay the development of Alzheimer's disease, treat Down's syndrome, treat humans with Dutch hereditary amyloid cerebral hemorrhage, treat cerebral amyloid angiopathy, and possibly Its prognosis, i.e., preventing single and recurrent subcortical hemorrhage, vascular degenerative mixed dementia, dementia associated with Parkinson's disease, dementia associated with progressive supranuclear paralysis, dementia associated with corticobasal degeneration, A disease or condition selected from the group consisting of Alzheimer's disease to treat other degenerative dementias, including diffuse Lewy body Alzheimer's disease Having including patient, and such treatment treatment of persons in need of, or use in the manufacture of a medicament for use in the prevention of such disease or condition in a patient.
[0043]
In one embodiment, this use of a substituted amine of formula (I) can be used when the disease is Alzheimer's disease.
[0044]
In one embodiment, this use of a substituted amine of formula (I) may help prevent or delay the onset of Alzheimer's disease.
[0045]
In one embodiment, this use of a substituted amine of formula (I) can be used when the disease is mild cognitive impairment.
[0046]
In one embodiment, this use of a substituted amine of formula (I) can be used when the disease is Down syndrome.
[0047]
In one embodiment, this use of a substituted amine of formula (I) can be used where the disease is Dutch hereditary amyloid cerebral hemorrhage.
[0048]
In one embodiment, this use of a substituted amine of formula (I) can be used when the disease is cerebral amyloid angiopathy.
[0049]
In one embodiment, this use of a substituted amine of formula (I) can be used when the disease is degenerative dementia.
[0050]
In one embodiment, this use of a substituted amine of formula (I) can be used when the disease is diffuse Lewy Body Alzheimer's disease.
[0051]
In one embodiment, this use of substituted amines may include the following acids: hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, TFA, methanesulfonic acid, CH3-(CH2)n-COOH (where n is 0 to 4), HOOC- (CH2)nUse a pharmaceutically acceptable salt selected from the group consisting of -COOH (where n is as defined above), HOOC-CH = CH-COOH, and phenyl-COOH.
[0052]
The present invention inhibits β-secretase activity and, in the reaction mixture, the amyloid precursor protein at the site between Met596 and Asp597 of the APP-695 amino acid isotype number, or the corresponding site of its isotype or variant ( APP) cleavage, suppresses the production of amyloid β peptide (Aβ) in cells, suppresses the formation of β amyloid plaques in animals, and treats diseases characterized by the deposition of β amyloid in the brain or Includes methods for prevention. Each of these methods comprises administering a therapeutically effective amount of a substituted amine of formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0053]
The invention also includes a method of inhibiting β-secretase activity comprising exposing said β-secretase to an effective inhibitory amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0054]
This method preferably uses a compound that inhibits 50% of the activity of the enzyme at a concentration of less than 50 micromolar.
[0055]
More preferably, this method uses a compound that inhibits 50% of the activity of the enzyme at a concentration of 10 micromolar or less.
[0056]
More preferably, the method uses a compound that inhibits 50% of the activity of the enzyme at a concentration of 1 micromolar or less.
[0057]
In one particular embodiment, the method uses a compound that inhibits 50% of the activity of the enzyme at a concentration of 10 nanomolar or less.
[0058]
In one embodiment, the method comprises exposing the β-secretase to the compound in vitro.
[0059]
In one embodiment, the method comprises exposing the β-secretase to the compound in a cell.
[0060]
In one embodiment, the method comprises exposing the β-secretase to the compound in an animal cell.
[0061]
In one embodiment, the method comprises exposing the β-secretase to the compound in a human.
[0062]
The present invention relates to a method for inhibiting cleavage of amyloid precursor protein (APP) at a site between Met596 and Asp597 of APP-695 amino acid isotype number, or a corresponding site of the isotype or variant, in a reaction mixture. Also included is a method comprising exposing the reaction mixture to an effective inhibitory amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0063]
In one embodiment, the method comprises the following cleavage sites: between Met652 and Asp653 of APP-751 isotype number, between Met671 and Asp672 of APP-770 isotype number, and Leu596 of the APP-695 Swedish mutation. Use between Asp597, between the APP-751 Swedish mutations Leu652 and Asp653, or between the APP-770 Swedish mutation Leu671 and Asp672.
[0064]
In one embodiment, the method exposes the reaction mixture in vitro.
[0065]
In one embodiment, the method exposes the reaction mixture in cells.
[0066]
In one embodiment, the method exposes the reaction mixture in animal cells.
[0067]
In one embodiment, the method exposes the reaction mixture in human cells.
[0068]
The present invention is a method for inhibiting the production of amyloid β peptide (Aβ) in a cell, comprising administering to said cell an effective inhibitory amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Also includes a method.
[0069]
In one embodiment, the method includes administering to an animal.
[0070]
In one embodiment, the method includes administering to a human.
[0071]
The invention also includes a method of inhibiting the production of β-amyloid plaques in an animal comprising administering to said animal an effective inhibitory amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0072]
In one embodiment, the method includes administering to a human.
[0073]
The present invention is a method for treating or preventing a disease characterized by β-amyloid deposition in the brain, wherein an effective therapeutic amount of a hydroxyethylene compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to a patient. Including a method comprising:
[0074]
This method preferably uses compounds that inhibit 50% of the activity of the enzyme at a concentration of less than 50 micromolar.
[0075]
More preferably, this method uses a compound that inhibits 50% of the enzyme activity at a concentration of 10 micromolar or less.
[0076]
More preferably, the method uses a compound that inhibits 50% of the activity of the enzyme at a concentration of 1 micromolar or less.
[0077]
In certain embodiments, the method uses a compound that inhibits 50% of the activity of the enzyme at a concentration of 10 nanomolar or less.
[0078]
In one embodiment, the method uses the compound at a therapeutic amount in the range of about 0.1 to about 1000 mg / day.
[0079]
In one embodiment, the method uses the compound at a therapeutic amount in the range of about 15 to about 1500 mg / day.
[0080]
In one embodiment, the method uses the compound at a therapeutic amount in the range of about 1 to about 100 mg / day.
[0081]
In one embodiment, the method uses the compound at a therapeutic amount in the range of about 5 to about 50 mg / day.
[0082]
In one embodiment, this method can be used when the disease is Alzheimer's disease.
[0083]
In one embodiment, this method can be used when the disease is mild cognitive impairment, Down's syndrome, or Dutch hereditary amyloid cerebral hemorrhage.
[0084]
The present invention also includes compositions comprising β-secretase complexed with a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0085]
The present invention is a method for producing a β-secretase complex, wherein β-secretase is converted into a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a reaction mixture under conditions suitable for the formation of said complex. Also included are methods that involve exposure.
[0086]
In one embodiment, the method includes exposing in vitro.
[0087]
In one embodiment, the method uses the reaction mixture as a cell.
[0088]
The present invention also includes a component kit that includes components that can be assembled, wherein at least one component includes a compound of Formula Xa enclosed in a container.
[0089]
In one embodiment, the component kit includes a lyophilized compound and at least one other component including a diluent.
[0090]
The present invention also includes a container kit comprising a plurality of containers, each container containing one or more unit doses of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0091]
In one embodiment, the container kit includes each container made for oral delivery and includes a tablet, gel, or capsule.
[0092]
In one embodiment, the container kit includes each container made for parenteral delivery and includes a depot product, syringe, ampoule, or vial.
[0093]
In one embodiment, the container kit includes each container made for topical delivery and includes a patch, Medipad, ointment, or cream.
[0094]
The present invention relates to a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, an antioxidant, an anti-inflammatory agent, a γ-secretase inhibitor, a neurotrophic agent, an acetylcholinesterase inhibitor, a statin, an Aβ peptide And a pharmaceutical kit comprising one or more therapeutic agents selected from the group consisting of anti-Aβ antibodies.
[0095]
The invention also includes compositions comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an inert diluent or edible carrier.
[0096]
In one embodiment, the composition comprises an oil carrier.
[0097]
The invention also includes a composition comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a binder, excipient, disintegrant, lubricant, or glidant.
[0098]
The invention also includes compositions comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof disposed in a cream, ointment, or patch.
[0099]
The invention also provides compounds, compositions, kits, and methods for inhibiting β-secretase-mediated amyloid precursor protein (APP) cleavage. More particularly, the compounds, compositions and methods of the present invention treat any human or veterinary disease or condition associated with a pathogenic form of Aβ peptide to inhibit the production of Aβ peptide. Or it is effective for prevention.
[0100]
The compounds, compositions, and methods of the present invention treat humans with Alzheimer's disease (AD), treat patients with mild cognitive impairment (MCI), to help prevent or delay the onset of AD Treat hereditary cerebral hemorrhage with Dutch amyloidosis to treat Down syndrome, to prevent or delay the onset of AD in patients who are otherwise expected to progress from MCI to AD Therefore, treat other degenerative dementias, including vascular degenerative mixed dementia, to treat brain β-amyloid angiopathy and prevent possible consequences such as single and recurrent subcortical hemorrhage Therefore, it is useful for treating dementia associated with Parkinson's disease, dementia associated with progressive supranuclear palsy, dementia associated with cortical basal ganglia degeneration, and diffuse Lewy body AD.
[0101]
The compound of the present invention has β-secretase inhibitory activity. The inhibitory activity of the compounds of the present invention is readily demonstrated, for example, by using one or more assays described herein or known in the art.
[0102]
The “protecting group” in the present invention refers to T.I. W. Green and P.M. G. M.M. By Wuts, “Protective Groups in Organic Chemistry” means any suitable organic protecting group as disclosed in John Wiley and Sons, 1991. Preferred protecting groups in the present invention are t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, formyl, trityl, phthalimide, trichloroacetyl, chloroacetyl, bromoacetyl, iodoacetyl, 4-phenylbenzyloxycarbonyl, 2-methylbenzyloxycarbonyl, 4 -Ethoxybenzyloxycarbonyl, 4-fluorobenzyloxycarbonyl, 4-chlorobenzyloxycarbonyl, 3-chlorobenzyloxycarbonyl, 2-chlorobenzyloxycarbonyl, 2,4-dichlorobenzyloxycarbonyl, 4-bromobenzyloxycarbonyl, 3-bromobenzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl, 4-cyanobenzyloxycarbonyl, 2- (4-xenyl) isopropoxycarbonyl 1,1-diphenyleth-1-yloxycarbonyl, 1,1-diphenylprop-1-yloxycarbonyl, 2-phenylprop-2-yloxycarbonyl, 2- (p-toluyl) prop-2-yloxy Carbonyl, cyclopentanyloxycarbonyl, 1-methylcyclopentanyloxycarbonyl, cyclohexanyloxycarbonyl, 1-methylcyclohexanyloxycarbonyl, 2-methylcycloexanyloxycarbonyl, 2- (4-triylsulfonyl) Ethoxycarbonyl, 2- (methylsulfonyl) ethoxycarbonyl, 2- (triphenylphosphino) ethoxycarbonyl, fluorenylmethoxycarbonyl, 2- (trimethylsilyl) ethoxycarbonyl, allyloxycarbonyl, 1- (trimethylsilane) Rumethyl) prop-1-enyloxycarbonyl, 5-benzisooxalinylmethoxycarbonyl, 4-acetoxybenzyloxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, 2-ethynyl-2-propoxycarbonyl, cyclopropylmethoxocarbonyl 4- (decyloxyl) benzyloxycarbonyl, isobronyloxycarbonyl, 1-piperidyloxycarbonyl, 9-fluoroenylmethyl carbonate, —CHCH═CH2Or phenyl-C (= N-)-H.
[0103]
“Alkyl” and “C1~ C6In the present invention, “alkyl” means methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, 2-pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 3 Means a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methylpentyl. When the alkyl chain of a substituent (eg, an alkyl, alkoxy, or alkenyl group) is shorter or longer than 6 carbons, for example, “C1~ C10It is understood that the second “C” is so indicated as “” indicating the upper limit of 10 carbons.
[0104]
“Alkoxy” and “C1~ C6In the present invention, “alkoxy” means at least one methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy, isopentoxy, neopentoxy, hexoxy, 3-methylpentoxy, etc. Or a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms bonded by a divalent oxygen atom.
[0105]
The term “halogen” as used herein means fluorine, bromine, chlorine, and iodine.
[0106]
“Alkenyl” and “C2~ C6“Alkenyl” means straight and branched chain hydrocarbon groups having 2 to 6 carbon atoms and 1 to 3 double bonds, such as ethenyl, propenyl, 1-but-3-enyl, 1-pent-3-enyl, 1-hex-5-enyl and the like are included.
[0107]
“Alkynyl” and “C2~ C6“Alkynyl” means straight and branched chain hydrocarbon groups having 2 to 6 carbon atoms and 1 or 2 triple bonds, including ethynyl, propynyl, butynyl, pentyn-2-yl, and the like. .
[0108]
In the present invention, the term “cycloalkyl” refers to a saturated carbocyclic group having from 3 to 12 carbon atoms. Cycloalkyls can be monocyclic or polycyclic fused systems and can optionally contain double bonds. Examples of such groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and cycloheptyl. Cycloalkyl groups in the present invention are unsubstituted or substituted with various groups at one or more substitutable positions as specified. For example, such cycloalkyl groups are C1~ C6Alkyl, C1~ C6Alkoxy, halogen, hydroxy, cyano, nitro, amino, mono (C1~ C6) Alkylamino, di (C1~ C6) Alkylamino, C2~ C6Alkenyl, C2~ C6Alkynyl, C1~ C6Haloalkyl, C1~ C6Haloalkoxy, amino (C1~ C6) Alkyl, Mono (C1~ C6) Alkylamino (C1~ C6) Alkyl or di (C1~ C6) Alkylamino (C1~ C6) Optionally substituted with alkyl.
[0109]
“Aryl” refers to a single ring (eg, phenyl), a complex ring (eg, biphenyl), or a complex fused ring in which at least one is aromatic (eg, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, naphthyl). ) And optionally substituted 1, 2, or 3 substituted aromatic carbocyclic groups. Preferred aryl groups of the present invention are phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, indanyl, indenyl, dihydronaphthyl, tetralinyl, or 6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo [a] cycloheptenyl. Aryl groups in the present invention are unsubstituted or substituted with various groups at one or more substitutable positions as specified. For example, such an aryl group is, for example, C1~ C6Alkyl, C1~ C6Alkoxy, halogen, hydroxy, cyano, nitro, amino, mono (C1~ C6) Alkylamino, di (C1~ C6) Alkylamino, C2~ C6Alkenyl, C2~ C6Alkynyl, C1~ C6Haloalkyl, C1~ C6Haloalkoxy, amino (C1~ C6) Alkyl, Mono (C1~ C6) Alkylamino (C1~ C6) Alkyl, di (C1~ C6) Alkylamino (C1~ C6) Alkyl, -COOH, -C (= O) O (C1~ C6Alkyl), -C (= O) NH2, -C (= O) N (mono- or di-C1~ C6Alkyl), -S (C1~ C6Alkyl), -SO2(C1~ C6Alkyl), —O—C (═O) (C1~ C6Alkyl), -NH-C (= O)-(C1~ C6Alkyl), -N (C1~ C6Alkyl) -C (= O)-(C1~ C6Alkyl), -NH-SO2-(C1~ C6Alkyl), -N (C1~ C6Alkyl) -SO2-(C1~ C6Alkyl), -NH-C (= O) NH2, -NH-C (= O) N (mono- or di-C1~ C6Alkyl), -NH (C1~ C6Alkyl) -C (= O) -NH2Or -NH (C1~ C6Alkyl) -C (= O) -N- (mono- or di-C)1~ C6Alkyl).
May be optionally substituted by.
[0110]
“Heteroaryl” means a 5-, 6-, or 7-membered aromatic ring system or systems, with at least 1 and at most 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or sulfur Also included are fused ring systems of 9-11 atoms, including Preferred heteroaryl groups of the present invention include pyridinyl, pyrimidinyl, quinolinyl, benzothienyl, indolyl, indolinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, isoindolyl, isoquinolyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, imidazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl indolizinyl, , Benzothiazolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolopyridinyl, imidazolpyridinyl, isothiazolyl, naphthyridinyl, cinnolinyl, carbazolyl, β-carbolinyl, isochromanyl, chromanyl, Quinolinyl, isoindolinyl, isobenzote Lahydrofuranyl, isobenzotetrahydrothienyl, isobenzothienyl, benzoxazolyl, pyridopyridinyl, benzotetrahydrofuranyl, benzotetrahydrothienyl, purinyl, benzodioxolyl, triazinyl, phenoxazinyl, phenothiazinyl, pteridinyl, benzothiazolyl, imidazopyridinyl, imidazo Thiazolyl, dihydrobenzisoxazinyl, benzisoxazinyl, benzoxazinyl, dihydrobenzisothiazinyl, benzopyranyl, benzothiopyranyl, coumarinyl, isocoumarinyl, chromonyl, chromanonyl, pyridinyl-N-oxide, tetrahydroxy Nolinyl, dihydroquinolinyl, dihydroquinolinyl, dihydroisoquinolinyl, dihydrocoumarinyl, dihydroisocouma Linyl, isoindolinyl, benzodioxanyl, benzoxazolinonyl, pyrrolyl N-oxide, pyrimidinyl N-oxide, pyridazinyl N-oxide, pyrazinyl N-oxide, quinolinyl N-oxide, indolyl N-oxide, indolinyl N-oxide , Isoquinolyl N-oxide, quinazolinyl N-oxide, quinoxalinyl N-oxide, phthalazinyl N-oxide, imidazolyl N-oxide, isoxazolyl N-oxide, oxazolyl N-oxide, thiazolyl N-oxide, indolizinyl N-oxide, indazolyl N-oxide Benzothiazolyl N-oxide, benzimidazolyl N-oxide, pyrrolyl N-oxide, oxadiazolyl N-oxide, thiadiazolyl N-oxide, triazolyl N- Kishido, tetrazolyl N- oxide, benzothiopyranyl S- oxide, benzothiopyranyl S, include S- dioxide. Heteroaryl groups in the present invention are unsubstituted or substituted with various groups at one or more substitutable positions as specified. For example, such a heteroaryl group is C1~ C6Alkyl, C1~ C6Alkoxy, halogen, hydroxy, cyano, nitro, amino, mono (C1~ C6) Alkylamino, di (C1~ C6) Alkylamino, C2~ C6Alkenyl, C2~ C6Alkynyl, C1~ C6Haloalkyl, C1~ C6Haloalkoxy, amino (C1~ C6) Alkyl, Mono (C1~ C6) Alkylamino (C1~ C6) Alkyl or di (C1~ C6) Alkylamino (C1~ C6) Alkyl, -COOH, -C (= O) O (C1~ C6Alkyl), -C (= O) NH2, -C (= O) N (mono- or di-C1~ C6Alkyl), -S (C1~ C6Alkyl), -SO2(C1~ C6Alkyl), —O—C (═O) (C1~ C6Alkyl), -NH-C (= O)-(C1~ C6Alkyl), -N (C1~ C6Alkyl) -C (= O)-(C1~ C6Alkyl), -NH-SO2-(C1~ C6Alkyl), -N (C1~ C6Alkyl) -SO2-(C1~ C6Alkyl), -NH-C (= O) NH2, -NH-C (= O) N (mono- or di-C1~ C6Alkyl), -NH (C1~ C6Alkyl) -C (= O) -NH2Or -NH (C1~ C6Alkyl) -C (= O) -N- (mono- or di-C1~ C6Alkyl).
May be optionally substituted by.
[0111]
“Heterocycle”, “heterocycloalkyl” or “heterocyclyl” means one, more than one, five, six, or seven-membered carbocyclic ring system, selected from nitrogen, oxygen, or sulfur Also included are fused ring systems of 9 to 11 atoms containing at least 1 and up to 4 heteroatoms. The heterocycle may optionally contain a double bond. Preferred heterocycles of the invention include morpholinyl, thiomorpholinyl, thiomorpholinyl S-oxide, thiomorpholinyl S, S-dioxide, piperazinyl, homopiperazinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, homopiperidinyl, homomorpholinyl, homo Thiomorpholinyl, homothiomorpholinyl S, S-dioxide, oxazolidinonyl, dihydropyrazolyl, dihydropyrrolyl, dihydropyrazinyl, dihydropyridinyl, dihydropyrimidinyl, dihydrofuryl, dihydropyranyl, tetrahydrothienyl S-oxide, tetrahydrothienyl S, S-dioxide, and homothiomorpholinyl S-oxide are included. In the present invention, the heterocyclic group may be unsubstituted or may be substituted with various groups at one or more substitutable positions as specified. For example, such a heterocyclic group may be C1~ C6Alkyl, C1~ C6Alkoxy, halogen, hydroxy, cyano, nitro, amino, mono (C1~ C6) Alkylamino, di (C1~ C6) Alkylamino, C2~ C6Alkenyl, C2~ C6Alkynyl, C1~ C6Haloalkyl, C1~ C6Haloalkoxy, amino (C1~ C6) Alkyl, Mono (C1~ C6) Alkylamino (C1~ C6) Alkyl, di (C1~ C6) Alkylamino (C1~ C6) Optionally substituted with alkyl or = 0.
[0112]
Composition
The present invention is a substituted amine (I) useful in the treatment and prevention of Alzheimer's disease. Substituted amines (I) for anti-Alzheimers are made from starting compounds known to those skilled in the art by methods well known to those skilled in the art. Process chemistry is well known to those skilled in the art. The most common method for preparing the compounds of formula (I), (Ia) and (Ib) of the present invention is described in Chart A below, where m, B, R1, R2, R3, R4, R ’4, R "4, R '' '4, R6, R ’6, R "6, R '' '6And RcIs as previously defined for (I). X2And X3Is an organic functional group defined in detail below.
[0113]
Embedded image
Figure 2005504737
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Figure 2005504737
[0114]
The chemistry is obvious and, in summary, includes the following steps. Amino acid (1) N-protecting the starting material to produce the corresponding protected amino acid (II), reaction of the protected amino acid (II) with diazomethane and subsequent treatment to add the corresponding carbon atom. Generating compound (III), reduction of protected compound (III) to the corresponding alcohol (IV), formation of the corresponding epoxide (V), C-terminal amine RC-NH2(VI) is used to open the epoxide (V) to give the corresponding protected alcohol (VII), then remove the nitrogen protecting group from (VII) to give the corresponding amine (VIII), then (VIII ) Is reacted with an amide-forming substance of formula (IX) to produce an anti-Alzheimer compound of formula (I). One skilled in the art will appreciate that these are all well known reactions of organic chemistry. Knowing the chemical structure of formula (I) of the present invention that is biologically active, a chemist in the field can prepare them by known methods from known starting materials without any additional information. I can do it. Accordingly, the following description is not necessary, but is deemed useful to one of ordinary skill in the art who desires to make the compounds of the present invention.
[0115]
The skeleton of the compound of the present invention is a hydroxyethylamine moiety, —NH—CH (R) —CH (OH) —. The compounds of the invention can be prepared by methods disclosed in the literature and methods known to those skilled in the art. For example, J. et al. Med. Chem. 36, 288-291 (1992), Tetrahedron Letters, 28, 5569-5572 (1987), J. Am. Med. Chem. , 38, 581-584 (1994) and Tetrahedron Letters, 38, 619-620 (1997) all disclose methods for preparing hydroxyethylamine type compounds.
[0116]
Chart A describes a general method used in the present invention to prepare compounds of formula (I). Anti-Alzheimer compounds of formula (I) can be prepared by starting with the corresponding amino acid (1). Amino acid (1) is well known to those skilled in the art or can be readily prepared from known compounds by methods well known to those skilled in the art. The compounds of formula (I) have at least 2 enantiomeric centers and give 4 enantiomers. The first of these enantiomeric centers is derived from the amino acid starting material (1). Rather than having to separate the desired enantiomer (S) by producing an enantiomerically impure mixture, the desired enantiomer (S) can be obtained or produced industrially. preferable. It is preferred to start the process with an enantiomerically pure (S) -amino acid (1) in the same configuration as that of the compound of formula (I). For amino acid (1), R1Are as previously defined with respect to formula (I).
[0117]
R1Is-(CH2)0-1-Aryl or-(CH2)0-1-Preferably it is heteroaryl. R1Is-(CH2) -Aryl or-(CH2)0-1-More preferred is heteroaryl. More preferably, aryl is phenyl, even more preferably phenyl is substituted with two -F. More preferably, the -F substitution is 3,5-difluorobenzyl.
[0118]
R1When is a heteroaryl or heterocyclyl, the — (CH2The bond to the) -group may be from any ring atom having an available valence electron provided that such a bond results in the formation of a charged nuclide or an unstable valence electron. Shall not. This is due to any ring atom of the parent heteroaryl or heterocyclyl group substituted with hydrogen such that the new bond to the heteroaryl or heterocyclyl group replaces the hydrogen atom and its bond. -(CH2)-.
[0119]
The first step of the process involves (S) protecting the free amino group of amino acid (1) with an amino protecting group to produce (S) protected amino acid (II) by methods well known to those skilled in the art. That is. Amino protecting groups are well known to those skilled in the art. For example, “Protecting Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and sons, New York, N .; Y. 1981, Chapter 7; “Protecting Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, New York, N .; Y. , 1973, Chapter 2. The function of the amino protecting group is that during the subsequent (S) -amino acid (1) reaction, the free amino function (—NH2This reaction does not seem to proceed because the amino group reacts and functionalizes, or the free amino group interferes with the reaction, contrary to the need to liberate for subsequent reactions. It is. When the amino protecting group is no longer needed, it is removed by methods well known to those skilled in the art. Of course, the amino protecting group must be readily removable by methods well known to those skilled in the art, as is known to those skilled in the art.
[0120]
(S) -Protected amino acid (II) with R2And R3Depending on the nature of the, it is transformed into the corresponding (S) -protected compound (III) by two different methods. R2And R3Is as previously defined with respect to formula (I).
[0121]
R2And R3Are preferably -H. R2And R3If they are not the same, an additional enantiomeric center is added to the molecule. R2And R3If it is desirable that both are -H, then the (S) -protected amino acid (II) is reacted with diazomethane, as is well known to those skilled in the art, and then the formula H-X1To give the (S) -protected compound (III). X1-Cl, -Br, -I, -O-tosylate, -O-mesylate, -O-nosylate. -X1Is preferably —Br or —Cl. Suitable reaction conditions include, but are not limited to, ether, tetrahydrofuran, etc., and performing the reaction in these inert solvents. The reaction from (S) -protected amino acid (II) to (S) -protected compound (III) is carried out at a temperature in the range of -78 ° C to 20-25 ° C for a period of 10 minutes to 1 day. The reaction is preferably performed at a temperature of -30 ° C to -10 ° C for a period of 1 hour to 4 hours. In this method, one methylene group is added.
[0122]
Alternatively, the (S) -protected compound of formula (III) can be converted according to methods well established in the art by first converting the (S) -protected amino acid (II) to the corresponding methyl or ethyl ester, Then the formula X1-C (R2) (R3-X1And can be prepared by treatment with a strong metal base. This base works to affect the halogen-metal exchange, in which case it is exchanged -X1Is a halogen selected from chlorine, bromine or iodine. Nucleophilic addition to the ester derivative gives (S) -protected compound (III) directly. Suitable bases include, but are not limited to, alkyl lithium including, for example, sec-butyl lithium, n-butyl lithium, and t-butyl lithium. The reaction is preferably performed at a low temperature such as −78 ° C. Suitable reaction conditions include, but are not limited to, ether, tetrahydrofuran, etc., and performing the reaction in these inert solvents. R2And R3Are both hydrogen, then X1-C (R2) (R3-X1Examples of are dibromomethane, diiodomethane, chloroiodomethane, bromoiodomethane and bromochloromethane. The person skilled in the art knows suitable and preferred conditions for carrying out this reaction. In addition, R2And / or R3Is not -H, therefore -C (R2) (R3-X1Is added to the ester of the (S) -protected amino acid (II) to produce the (S) -protected compound (III) and an additional chiral center is incorporated into the product. However, R2And R3Are not the same.
[0123]
The (S) -protected compound (III) is then reduced by means well known to those skilled in the art to reduce the ketone to the corresponding secondary alcohol to give the corresponding alcohol (IV). Means and reaction conditions for reducing the (S) -protected compound (III) to the corresponding alcohol (IV) include, for example, sodium borohydride, lithium borohydride, borane, diisobutylaluminum hydride, and hydrogenation There is aluminum lithium. Sodium borohydride is a preferred reducing agent. The reduction is performed for 1 hour to 3 days at a temperature ranging from -78 ° C. to the reflux point of the solvent used. The reduction is preferably performed between −78 ° C. and 0 ° C. When borane is used, borane can be used as a complex, eg, borane-methyl sulfide complex, borane-piperidine complex, or borane-tetrahydrofuran complex. Suitable and preferred combinations of reducing agents and reaction conditions are known to those skilled in the art and are described in, for example, Larock, R., in Comprehensive Organic Chemical Transformations, VCH Publishers, 1989. C. checking ... Reduction of the (S) -protected compound (III) to the corresponding alcohol (IV) results in a second chiral center (R2And R3Are not the same, a third chiral center) is formed. Reduction of the (S) -protected compound (III) produces a mixture of enantiomers at the second center, (S, R / S) -alcohol (IV). This mixture of enantiomers is then separated by means known to those skilled in the art, such as selective low temperature recrystallization or chromatographic separation, eg by HPLC using a commercially available chiral column. The enantiomer used in the rest of the method of Chart A is (S, S) -alcohol (IV). This is because this enantiomer gives the desired biologically active anti-Alzheimer (S, R) -compound of formula (I).
[0124]
(S, S) -alcohol (IV) is transformed into the corresponding epoxide (V) by methods known to those skilled in the art. The configuration at the center of (S)-(IV) is maintained when the epoxide (V) is formed. A preferred method is by reaction with hydroxide ions resulting from, but not limited to, bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide and the like. The reaction conditions are C1~ C6Ethanol is preferred, including the use of alcohol solvents. Common cosolvents such as ethyl acetate can also be used. The reaction is carried out at a temperature ranging from −45 ° C. to the reflux temperature of the alcohol used. A preferred temperature range is between -20 ° C and 20-25 ° C.
[0125]
The epoxide (V) is then converted to a suitably substituted C-terminal amine, R, by means known to those skilled in the art for ring opening of epoxides.C-NH2Reaction with (VI) yields the desired corresponding enantiomerically pure (S, R) -protected alcohol (VII). The substituted C-terminal amine of the present invention, RC-NH2(VI) is commercially available or known to those skilled in the art and can be readily prepared from known compounds. RcIs as previously defined with respect to formula (I).
[0126]
RCIs RArylOr RHeteroarylOr RHeterocyclyl-C condensed with1~ C8Alkyl,-(CH2)0-3-(C3~ C7) Cycloalkyl,-(CR12R13)0-4-RAryl,-(CR12R13)0-4-RHeteroaryl,-(CR12R13)0-4-RHeterocyclyl, -Cyclopentyl or -cyclohexyl ring is preferred.
[0127]
RCIs RArylOr RHeteroarylOr RHeterocyclyl-(CH2)0-3-(C3~ C7) Cycloalkyl,-(CR12R13)0-4-RAryl,-(CR12R13)0-4-Rc-heteroaryl,-(CR12R13)0-4-RHeterocyclyl, -Cyclopentyl or -cyclohexyl ring is more preferable.
[0128]
RCIs RArylOr RHeteroarylOr RHeterocyclyl-(CR12R13)0-4-RAryl,-(CR12R13)0-4-RHeteroaryl, -Cyclopentyl or -cyclohexyl ring is even more preferable.
[0129]
RCIs RArylOr RHeteroarylOr RHeterocyclylR condensed withAryl-(CR12R13)0-4-RAryl,-(CR12R13)0-4-RHeteroarylMore preferably, it is selected from the group consisting of, -cyclopentyl or -cyclohexyl ring.
[0130]
In addition, RcWhen is phenyl, it is preferably substituted at the 3-position or the 3,5-position.
[0131]
Suitable reaction conditions for ring opening of the epoxide (V) include performing the reaction in a wide range of common inert solvents. C1~ C6Alcohol solvents are preferred, and isopropyl alcohol is most preferred. The reaction can be carried out at a temperature ranging from 20 to 25 ° C. up to the reflux temperature of the alcohol used. A preferred temperature range for carrying out the reaction is from 50 ° C. to the reflux temperature of the alcohol used. When the substituted C-terminal amine (VI) is 1-amino-3,5-cis-dimethylcyclohexyl dicarboxylate, it is preferably prepared as follows. In a high pressure vessel, rhodium in alumina is added to dimethyl-5-aminoisophthalate in acetic acid and methanol. The vessel is saturated with hydrogen at 379 kPa (55 psi) and shaken for 1 week. The mixture is then filtered through a thick layer of diatomaceous earth, rinsed 3 times with methanol, and the solvent is removed under reduced pressure (using heat) to give a concentrate. This concentrate is triturated with ether and filtered again to give the desired C-terminal amine (VI).
[0132]
When the substituted C-terminal amine (VI) is 1-amino-3,5-cis-dimethoxycyclohexane, it is preferred to follow the general procedure described above, with a non-critical modification. Start with 3,5-dimethoxyaniline.
[0133]
The substituted C-terminal amine (VI) is an aminomethyl group, and the substituent of the methyl group is an aryl group such as NH2-CH2-Rc-arylAnd NH2-CH2-Rc-arylWhen is not commercially available, it is preferably prepared as follows. A suitable starting material is an aralkyl compound (suitably substituted). The first step is bromination of alkyl substituents by methods known to those skilled in the art, for example, Comprehensive Organic Chemical Transformations, VCH Publishers, 1989, p. Larock, R. et al. C. checking ... The alkyl halide is then reacted with an azide to produce aryl- (alkyl) -azide. Finally, the azide is reduced to the corresponding amine with hydrogen / catalyst to give the formula NH2-CH2-Rc-arylTo obtain the C-terminal amine (VI). Appropriately functionalized C-terminal amines (VI) can be readily prepared by methods known in the literature with unimportant variations by those skilled in the art. Selected references include: 1) Calderwood et al., Tet. Lett. 1997, 38, 1241, 2) Ciganek, J. et al. Org. Chem. 1992, 57, 4521, 3) Thurkauf et al. Med. Chem. 1990, 33, 1452, 4) Werner et al., Org. Syn. , Coll. Vol. 5,273, 5) J. Org. Med. Chem. 1999, 42, 4193, 6) Chem. Rev. 1995, 95, 2457, 7) J. MoI. Am. Chem. Soc. , 1986, 3150, 8) Felman et al., J. MoI. Med. Chem. , 1992, 35, 1183, 9) J. et al. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 3700, 10) J. et al. Med. Chem. 1997, 40, 2323.
[0134]
One method for preparing the carboxylic acid ((IX) for Chart A and L for Chart 2A below) used in Chart A is described in Chart 2A below.
[0135]
[Chemical 7]
Figure 2005504737
[0136]
Chart 2A discloses an exemplary method for preparing carboxylic acids (IX and L) starting with commercially available halonitriles (A), where X1May be -F, -Cl, -Br, -I, or -Otf, with -Cl or -Br being preferred. The halonitrile (A) and the amine (B) are stirred together with a solvent such as DMF, THF, NMP, dioxane, or toluene while heating to a temperature up to the boiling point of the solvent, or the halonitrile (A) and the amine (B) ) Are preferably heated together in a sealed container in the absence of solvent to give the aminonitrile (C). Other methods for converting the halonitrile (A) to the amino nitrile (C) are inert in the presence of a catalyst, preferably a palladium catalyst, and a phosphine additive, in the presence of a base, preferably sodium tert-butoxide. By treating the halonitrile (A) with the amine (B), as is known to those skilled in the art, in a solvent, preferably toluene, between 20 ° C. and 25 ° C. and the reflux temperature of the solvent. For example, Acc. Chem. Res. 31, 805, (1998), and Ang. Chem. Int. Ed. Engl. 37, 2046 (1998).
[0137]
The amine B used herein is either commercially available or known to those skilled in the art and can be readily prepared from known compounds. R and R 'are as previously defined with respect to formula (I).
[0138]
Other methods for preparing aminonitrile (C) include palladium catalysts such as tris (dibenzylideneacetone) dipalladium and phosphine additives, preferably tris (2-methylphenyl) phosphine, and inert such as toluene. Treatment of the halonitrile (A) with the reagent (B-1) in the presence of a solvent at a temperature in the range of 50 to 110 ° C., as known to those skilled in the art. J. et al. Am. Chem. Soc. 116, 7901 (1994), and J. Am. Am. Chem. Soc. 116, 5969 (1994). The aminonitrile (C) is then hydrolyzed using a mineral acid or alkaline earth base by methods well known to those skilled in the art to give the amic acid (D). The amine acid (D) is then used in an inert solvent such as THF between about 20 ° C. and 25 ° C. and reflux temperature using borane in the form of borane-methyl sulfide complex, borane-THF complex, etc. Or reduced to the alcohol (E) by using lithium aluminum hydride in an ether solvent such as ether or THF. The alcohol of alcohol (E) is then removed in a solvent (such as THF, dichloromethane, DMF, toluene, ethyl acetate, or acetonitrile) with a leaving group X2Conversion to (iodo, bromo, chloro, tosylate, mesylate, nosylate, etc.) gives the halide (F). Leaving group X of halide (F)2Is replaced with a nitrile using a reagent such as sodium cyanide, potassium cyanide, and trimethylsilylcyanide in a solvent such as THF, DMF, DMSO, NMP, acetonitrile, ethyl acetate to obtain cyanide (G). .
[0139]
If it is desired to have an additional substituent on the carbon adjacent to the acid group of the carboxylic acid (IX or L), the cyanide (G) is thus inert at temperatures ranging from -78 ° C to 20-25 ° C. Treatment with an alkali metal dialkylamide (preferably lithium diisopropylamide) or alkali metal bis (trialkylsilyl) amide, followed by halide (H) in a solvent provides the mono-substituted nitrile (I). Halide (H) is R4R as defined above for formula (I)4including.
[0140]
The halide (H) is an X such as iodo, bromo, chloro, tosylate, mesylate, nosylate.3Including. Inert solvents that can be used in steps (G) to (I) are acetonitrile, dialkyl ether (preferably ether), cyclic ether (preferably tetrahydrofuran or 1,4-dioxane), N, N-dialkylacetamide ( Preferably dimethylacetamide), N, N-dialkylformamide (preferably dimethylformamide), dialkyl sulfoxide (preferably dimethylsulfoxide), aromatic hydrocarbon (preferably benzene or toluene), or haloalkane (preferably methylene chloride). These may be included, but are not limited.
[0141]
Treatment of the monosubstituted nitrile (I) with the aforementioned base and addition of the halide (J) gives the disubstituted nitrile (K). Halide (J) is R4'And R4'Is R4Defined as X3Is as previously defined. R4And R4It should also be understood that 'may be = 0 together. Carboxylic acid (L) is obtained by hydrolysis by the methods previously discussed and by hydrolysis well known to those skilled in the art. If it is desired to remove the carbon adjacent to the cyano group of the unsubstituted cyanide (G), the cyanide (G) is thus removed from the mineral acid or alkaline earth base by methods well known to those skilled in the art. Used to hydrolyze to carboxylic acid (L).
[0142]
Chart 2B discloses an exemplary method for producing other carboxylic acids (L), and more particularly carboxylic acids substituted by R at the 2-position.
[0143]
[Chemical 8]
Figure 2005504737
[0144]
Chart 2B discloses one method for preparing the carboxylic acid (L) starting with the commercially available 4-methyl-2-substituted pyridine (A), where X1Is halogen, preferably bromine.
[0145]
4-Methyl-2-substituted pyridine (A) can be prepared using potassium permanganate in water and alcohol solvents at temperatures ranging from 20-25 ° C. to 100 ° C. or by Smith and March, Higher Organic Chemistry. (Advanced Organic Chemistry), Wiley, 2001, p. Oxidize to pyridine acid (B) by the method discussed in 1527-1528. The pyridine acid (B) is then obtained by using lithium aluminum hydride using borane in the form of borane-methyl sulfide complex, borane-THF complex, etc. or in ether solvents such as ether and THF. To pyridine alcohol (C). The alcohol of pyridine alcohol (C) is then removed in a solvent (such as THF, dichloromethane, DMF, toluene, ethyl acetate, or acetonitrile) with a leaving group X2Conversion to (iodo, bromo, chloro, tosylate, mesylate, nosylate, triflate, etc.) gives the halogenated pyridine (D). Alternatively, Smith and March, Advanced Organic Chemistry, Wiley, 2001, pp. As taught in 907-912, 4-methyl-2-substituted pyridine (A) is not limited to N-halosuccinimide and halogen, preferably N-bromosuccinimide and bromine, and the like. The halogenated compound (D) can be obtained by halogenation using a halogenating agent well known to those skilled in the art including these. Leaving group X of halogenated pyridine (D)2Using a reagent such as sodium cyanide, potassium cyanide, or trimethylsilyl cyanide in a solvent such as THF, DMF, DMSO, NMP, acetonitrile, ethyl acetate at a temperature in the range of 20-25 ° C. to the boiling point of the solvent. The nitrile is substituted to obtain cyanated pyridine (E). Treat cyanide pyridine (E) with boron reagent (F) such as alkyl boronic acid, alkyl boronic acid ester, or alkyl boroxine in the presence of a metal catalyst with or without a base in an inert solvent By doing this, alkylpyridine (G) is obtained. Alkylpyridine (G) is R7R as defined above for formula (I)7including.
[0146]
Suitable metal catalysts for these transformations include Cu (OAc)2, PdCl2(PPh3)2NiCl2(PPh3)2Such as, but not limited to, copper, lead or nickel salts or phosphine complexes. Bases include alkaline earth metal carbonates, alkaline earth metal bicarbonates, alkaline earth metal hydroxides, alkali metal carbonates, alkali metal bicarbonates, alkali metal hydroxides, alkali metal hydrides (preferably Is sodium hydride), alkali metal alkoxide (preferably sodium methoxide or sodium ethoxide), alkaline earth metal hydride, alkali metal dialkylamide (preferably lithium diisopropylamide), alkali metal bis (trialkylsilyl) amide ( Preferably, but not limited to, sodium bis (trimethylsilyl) amide), trialkylamine (preferably diisopropylethylamine or triethylamine), or aromatic amine (preferably pyridine). Inert solvents include acetonitrile, dialkyl ether (preferably ether), cyclic ether (preferably tetrahydrofuran or 1,4-dioxane), N, N-dialkylacetamide (preferably dimethylacetamide), N, N-dialkylformamide ( Preferably, but not limited to, dimethylformamide), dialkyl sulfoxide (preferably dimethyl sulfoxide), aromatic hydrocarbon (preferably benzene or toluene), or haloalkane (preferably methylene chloride) may be included. The preferred reaction temperature is in the range of 20-25 ° C. and the boiling point of the solvent used. Non-commercial boronic acids or boronic esters can be obtained from the corresponding optionally substituted aryl halides as described in Tetrahedron, 50, 979-988 (1994).
[0147]
The alkyl pyridine (G) can be converted directly to the carboxylic acid (L) using the hydrolysis methods previously discussed in Chart 2A and those well known to those skilled in the art. If it is desired to have an additional substituent on the carbon adjacent to the acid of the carboxylic acid (L), the cyanide (G) is thus reacted in an inert solvent at a temperature in the range of −78 ° C. to 20-25 ° C. An alkali metal dialkylamide (preferably lithium diisopropylamide) or an alkali metal bis (trialkylsilyl) amide, then R4And X3Is treated with a halide (H) as described in Chart 2A above to give the mono-substituted nitrile (I). Inert solvents include acetonitrile, dialkyl ether (preferably ether), cyclic ether (preferably tetrahydrofuran or 1,4-dioxane), N, N-dialkylacetamide (preferably dimethylacetamide), N, N-dialkylformamide ( Preferably, but not limited to, dimethylformamide), dialkyl sulfoxide (preferably dimethyl sulfoxide), aromatic hydrocarbon (preferably benzene or toluene), or haloalkane (preferably methylene chloride) may be included. Treatment of monosubstituted nitriles (I) with the aforementioned bases, and R4Disubstituted nitriles (K) are obtained by the addition of halides (J) where 'is the one described in Chart 2A above. Carboxylic acid (L) is obtained by hydrolysis by the methods previously discussed and by hydrolysis well known to those skilled in the art.
[0148]
A representative method for preparing the carboxylic acid (L) when G is not nitrogen is set forth in Chart 2C below. R6And R6'Is as previously defined with respect to formula (I).
[0149]
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[0150]
Chart 2C discusses one method of synthesizing phenolic acid (N) starting with commercially available phenol (A) or aniline phenol (B). R of phenol (A) or aniline phenol (B)6'Is R6Contains the same ingredients.
[0151]
When starting with a commercially available phenol (A), the protecting group R in the protected phenol (C) can be found in Green and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd ed. Wiley, 1999, pp. It can be selected from any protecting group suitable for phenol, such as the protecting groups taught in 246-292. The protected phenol (C) can then be prepared according to methods known to those skilled in the art and by Smith and March, Advanced Organic Chemistry, Wiley, 2001, pp. Using the method taught in 704-707, the halogenated X by using chlorine or bromine, preferably bromine, in the presence of a Lewis acid catalyst.1To obtain the halide (D).
[0152]
Alternatively, the aniline of aniline phenol (B) can be first protected with a protecting group (step not shown), and therefore the phenol of aniline phenol (B) can be protected with a different protecting group R, and therefore The protecting group on aniline can be removed in the presence of a phenol protecting group. Such strategies for orthogonal protection are known to those skilled in the art and such protecting groups are described in Green and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd ed. As taught in Wiley, 1999. Therefore, phenol protected aniline (B-1) is obtained by removing the aniline protecting group. Phenol protected aniline (B-1) in an inert solvent such as acetonitrile at a temperature between −60 ° C. and 20-25 ° C. with alkyl nitrite such as amyl nitrite or butyl nitrite, or −60 ° C. Treatment with sodium nitrite or potassium nitrite in a mineral acid aqueous solution such as aqueous sulfuric acid at a temperature between 20 and 25 ° C. (step not shown) and then a halide salt, preferably a potassium bromide salt or Treatment with a halide in the form of a copper bromide salt, X1Is a halogen, preferably -Br or -C11To obtain a halide (D).
[0153]
The halide (D) obtained by modification of commercially available phenol (A) or phenolaniline (B) is then converted to an alkyl lithium base, wherein the alkyl represented as R ′ ″ in the acid (E) is n Contact with a base comprising butyl, s-butyl or t-butyllithium in an inert solvent, preferably THF, at a temperature in the range of -78 ° C to 0 ° C and then contact with dry carbon dioxide. The acid (E) is obtained. Alternatively, the halide (D) is a catalyst, preferably a palladium catalyst, preferably palladium acetate, a phosphine additive, preferably an alcohol such as triphenylphosphine or bis (diphenylphosphino) propane, methanol or ethanol, a base, preferably an alkali. Treatment with carbon monoxide in the presence of a metal carbonate or alkali metal bicarbonate at a temperature ranging from 20-25 ° C. to the reflux temperature of an inert solvent such as toluene, DMF, NMP, and dimethylacetamide; Acid (E) can be obtained in which the acid is in the form of an ester.
[0154]
The acid (E) in its acid or ester form can then be reduced to the alcohol (F) by using lithium aluminum hydride in an ether solvent such as ethyl ether and THF, or the acid. (E) can be hydrolyzed to its acid form using methods well known to those skilled in the art. The acid form, acid (E), ranges from 50 ° C. to the reflux temperature of the solvent in an ether solvent such as THF using borane in the form of borane-THF complex or borane-methyl sulfide complex. It can also be reduced to alcohol (F) at a temperature of The alcohol of alcohol (F) is then removed in a solvent (such as THF, dichloromethane, DMF, toluene, ethyl acetate, or acetonitrile) at a temperature in the range between −30 ° C. and 50 ° C.2Conversion to (iodo, bromo, chloro, tosylate, mesylate, nosylate, triflate, etc.) gives halophenol (G).
[0155]
Leaving group X of halophenol (G)2Using a reagent such as sodium cyanide, potassium cyanide and trimethylsilylcyanide in a solvent such as THF, DMF, DMSO, NMP, acetonitrile, ethyl acetate at a temperature between 0 ° C. and 100 ° C. To give the nitrile (H).
[0156]
The nitrile (H) can be converted directly to the carboxylic acid (M) by the hydrolysis methods previously discussed in Chart 2A and by hydrolysis methods well known to those skilled in the art. If it is desired to have an additional substituent on the carbon adjacent to the acid of the carboxylic acid (M), the nitrile (H) is thus obtained in an inert solvent at a temperature in the range of -78 ° C to 20-25 ° C Treatment with alkali metal dialkylamide (preferably lithium diisopropylamide) or alkali metal bis (trialkylsilyl) amide, then R4And X3Is treated with the halide (I) as discussed with respect to previous Chart 2A to give the mono-substituted nitrile (J). The inert solvent used is acetonitrile, dialkyl ether (preferably ether), cyclic ether (preferably tetrahydrofuran or 1,4-dioxane), N, N-dialkylacetamide (preferably dimethylacetamide), N, N-dialkylformamide. (Preferably dimethylformamide), dialkyl sulfoxide (preferably dimethyl sulfoxide), aromatic hydrocarbon (preferably benzene or toluene), or haloalkane (preferably methylene chloride) may be included.
[0157]
Treatment of the mono-substituted nitrile (J) with the aforementioned base, and R4'And X3Addition of halide (K), as discussed with respect to previous Chart 2A, yields the disubstituted nitrile (L). Carboxylic acid (M) is obtained by hydrolysis by the methods previously discussed and by hydrolysis well known to those skilled in the art. Green and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd ed. Wiley, 1999, pp. Although not limited to the methods taught in 246-292, these methods are used to obtain the acid (N) by removing the protecting group of the carboxylic acid (M).
[0158]
The compounds produced in Charts 2A, 2B and 2C are then used in the synthesis of compounds of formula (I) exemplified by Chart A.
[0159]
Examples of methods for preparing N- (3-amino-2-hydroxy-propyl) -cycloalkyl- and heterocyclyl-alkylamide compounds of formula (I), formula (Ic) and formula (Id) 2A to 2E, which are described in further detail herein below. For the purposes of the scheme, R7, R8'And R8"Is R in the formula6, R6'And R6”As defined above and R, R1, R2, R3And RCIs as previously defined with respect to formula (I).
[0160]
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[0161]
Chart 3A discloses a method for preparing a hydroxyethylamine compound of formula (I) having an oxopiperazine moiety, starting with a suitably protected oxopiperazine. Commercially available oxopiperazine (1), where the protecting group is benzyloxycarbonyl, is treated with a base such as sodium hydride and alkyl halide to give piperazine (2). The protecting group is removed, and for the benzyloxycarbonyl protecting group, the palladium catalyst and hydrogen are used to give compound (3). Compound (3) is alkylated with an α-haloalkyl ester to give intermediate (4), which is hydrolyzed to acid (5). Oxopiperazine acid (5) is coupled to amine (6) using coupling agents, many of which are known to those skilled in the art, to give compound (7) having formula (I).
[0162]
Chart 3B discloses methods for preparing hydroxyethylamine compounds of formula (I) having an oxopiperazine moiety, starting from commercially available, literature or readily available protected amino acid derivatives (various methods , Synthesis of Optically Active α-Amino Acid (Synthesis of Optically Active α-Amino Acids), Williams, M. Robert, 1989, Pergamon Press). A commercially available, literature or readily available amino acid (8) is treated with benzylamine, and many of which are coupling agents known to those skilled in the art, to give derivative (9). Intermediate (9) is reduced with a reducing reagent such as lithium aluminum hydride to give amine (10), which is alkylated with an α-haloalkyl ester to give (11). Treatment of (11) with an acid such as trifluoroacetic acid provides oxopiperazine (12). Treatment of (12) with a base such as sodium hydride and alkyl halide provides oxopiperazine (13). Removal of the benzyl group using hydrogen and a palladium catalyst gives intermediate (14), which is alkylated with an α-haloalkyl ester to give compound (15). Hydrolysis of (15) gives oxopiperazine acid (16). The desired compound (17) having the formula (I) is obtained by coupling acid (16) and amine (6) using coupling agents, many of which are known to those skilled in the art.
[0163]
Chart 3C discloses a method for preparing hydroxyethylamine compounds of formula (I) having a dioxopiperazine moiety starting from commercially available, literature or readily available protected amino acid derivatives (various methods). Of optically active α-amino acids (Synthesis of Optically Active α-Amino Acids), Williams, M. Robert, 1989, Pergamon Press). A commercially available, literature or readily available amino acid (8) is treated with N-benzylglycine ethyl ester (18), and many of which are coupling agents known to those skilled in the art, to give derivatives ( 19) is obtained. Treatment of (19) with an acid such as trifluoroacetic acid provides dioxopiperazine (20). Treatment of (20) with a base such as sodium hydride and alkyl halide provides dioxopiperazine (21). Removal of the benzyl group using hydrogen and a palladium catalyst gives intermediate (22), which is alkylated with an α-haloalkyl ester to give compound (23). Hydrolysis of (23) gives acid (24). Coupling of acid (24) and amine (6) using coupling agents, many of which are known to those skilled in the art, provides the desired compound (25) having formula (I).
[0164]
Chart 3D discloses a method for preparing a hydroxyethylamine compound of formula (I) having a dioxopiperazine moiety, starting with the amine (10) described before Chart 2B. Amine (10) is treated with an acid such as trifluoroacetic acid to give diamine (26). Dioxopiperazine (27) is obtained by condensation with an oxalic acid derivative. Treatment of (27) with a base such as sodium hydride and alkyl halide provides dioxopiperazine (28). Removal of the benzyl group using hydrogen and a palladium catalyst gives intermediate (29), which is alkylated with an α-haloalkyl ester to give compound (30). Acid (31) is obtained by hydrolysis of (30). Coupling the acid (31) and amine (6) using coupling agents, many of which are known to those skilled in the art, provides the desired compound (32) having the formula (I).
[0165]
Chart 3E discloses a method for preparing a hydroxyethylamine compound of formula (I) having a dioxopiperazine moiety, starting with a suitably protected oxopiperazine. Commercially available dioxopiperazine (33), where the protecting group is benzyl, is treated with a base such as potassium carbonate and alkyl halides to give dioxopiperazine (34). Removal of the protecting group (for the benzyl protecting group, using a palladium catalyst and hydrogen) gives compound (35). Compound (35) is alkylated with an α-haloalkyl ester to give intermediate (36), which is hydrolyzed to dioxopiperazine acid (37). Acid (37) is coupled with amine (6) using coupling agents, many of which are known to those skilled in the art, to give the desired compound (38) having the formula (I).
[0166]
Since the compounds of formula (I) are amines, they form salts when reacted with acids. Of the corresponding amines of formula (I), pharmaceutically acceptable salts are preferred. This is because a stable and / or highly crystalline compound that is more soluble in water is produced. A pharmaceutically acceptable salt is any salt that retains the activity of the parent compound and which does not deleteriously or undesirably affect the subject to whom it is administered and the situation in which it is administered. Pharmaceutically acceptable salts include acid addition salts of inorganic acids and acid addition salts of organic acids. Preferred pharmaceutically acceptable salts include the following acids: acetic acid, aspartic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, bicarbonate, bisulfuric acid, bitartaric acid, butyric acid, calcium edetate, d-camphorsulfonic acid, carbonic acid , Chlorobenzene acid, citric acid, edetic acid, edicyl acid, estolic acid, esyl acid, esylic acid, formic acid, fumaric acid, glucostic acid, gluconic acid, glutamic acid, Glycolylarsanilic acid, hexamine acid, hexylresorcinoic acid, hydrabamic acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, hydroiodic acid, hydroxynaphthoic acid, isethionic acid, lactic acid , Lactobio Acid, maleic acid, malic acid, malonic acid, mandelic acid, methane sulfonic acid, methyl nitric acid, methyl sulfuric acid, mucoic acid, muconic acid, NAPSYLIC acid, nitric acid, oxalic acid, p-nitromethane sulfonic acid, pamoic acid, Pantothenic acid, phosphoric acid, monohydrogen phosphoric acid, dihydrogen phosphoric acid, phthalic acid, polygalacturonic acid, propionic acid, salicylic acid, stearic acid, succinic acid, succinic acid, sulfamic acid, sulfanilic acid, sulfonic acid, sulfuric acid, tannin Acid, tartaric acid, teocric acid, and toluenesulfonic acid salts are included. For other acceptable salts, see Int. J. et al. Pharm. 33, 201-217 (1986) and J. Am. Pharm. Sci. See Volume 66 (1), page 1 (1977).
[0167]
The method of the present invention
The compounds of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof treat humans or animals suffering from conditions characterized by a pathological form of β-amyloid peptide, such as β-amyloid plaques, and prevent the occurrence of such conditions Or useful to help delay. For example, the compound treats Alzheimer's disease, treats patients with MCI (Mild Cognitive Impairment) to help prevent or delay the development of Alzheimer's disease, and in those who should progress from MCI to AD Prevent or delay the onset of disease, treat Down syndrome, treat human suffering from Dutch hereditary amyloid cerebral hemorrhage, treat cerebral amyloid angiopathy, and its prognosis, ie, single and recurrent Others, including subcortical bleeding prevention, mixed vascular degeneration, dementia associated with Parkinson's disease, dementia associated with progressive supranuclear paralysis, dementia associated with cortical basal ganglia degeneration, diffuse Lewy body Alzheimer's disease Useful for treating degenerative dementia. The compounds and compositions of the invention are particularly useful for the treatment or prevention of Alzheimer's disease. In treating or preventing such diseases, the compounds of the present invention may be used individually or in combination so as to be optimal for the patient.
[0168]
As used herein, the term “treatment” means that the compounds of the invention can be used at least in humans where the disease has been diagnosed. The compounds of the present invention slow or slow the progression of the disease, thereby making the individual's survival more meaningful.
[0169]
The term “prophylaxis” is when a compound of the invention is administered to a patient who has not been diagnosed as potentially ill at the time of administration but is normally expected to develop the disease or increase the risk of the disease. It will be useful to you. The compounds of the invention delay the onset of disease symptoms, delay the onset of disease, or prevent the onset of an individual's disease anyway. Prevention includes one or more biological markers for disease, such as age, family history, genetic or chromosomal abnormalities and / or known APP gene mutations or APP cleavage products in brain tissue or body fluids Also included is administration of a compound of the invention to an individual suspected of being predisposed to disease due to the presence of a trait.
[0170]
In the treatment or prevention of the above diseases, the compounds of the present invention are administered in a therapeutically effective amount. The therapeutically effective amount will vary depending on the compound used and the route of administration, as is known to those skilled in the art.
[0171]
In treating patients who have been diagnosed with any of the above conditions, the physician may administer the compound of the invention immediately and continue indefinitely as needed. In the treatment of patients who have not been diagnosed with Alzheimer's disease but who are considered at significant risk for Alzheimer's disease, physicians preferably prefer early-stage Alzheimer's, such as memory or cognitive problems with age. Treatment should begin when you have a preliminary symptom. In addition, there are patients who are determined to be at risk for developing Alzheimer's disease by detecting genetic marker traits such as APOE4 and other biological signs that are predictive of Alzheimer's disease. In such circumstances, even if the patient has no symptoms of the disease, administration of the compound of the present invention may be initiated before the symptoms appear, and administration may be continued indefinitely to prevent or prolong the occurrence of the disease. Good.
[0172]
Dosage form and amount
The compounds of the present invention can be administered orally, parenterally (IV, IM, depot IM, SQ, and depot SQ), sublingual, intranasal (inhalation), subarachnoid, topical, or rectal. Dosage forms known to those skilled in the art are suitable for delivery of the compounds of the present invention.
[0173]
Compositions comprising a therapeutically effective amount of a compound of the invention are provided. The compounds are preferably formulated into suitable pharmaceutical preparations such as tablets, capsules or elixirs for oral administration, or sterile solutions or suspensions for parenteral administration. In general, the compounds described above are formulated into pharmaceutical compositions using techniques and procedures well known in the art.
[0174]
According to accepted pharmaceutical practice, about 1 to 500 mg of a compound of the invention or a mixture of compounds or a physiologically acceptable salt or ester is mixed with physiologically acceptable solvents, carriers, additives, excipients, Combined with preservatives, stabilizers, flavoring agents, etc., in the form of the required dosage unit. The amount of active substance in such compositions or preparations is such that a suitable dosage within the indicated range is obtained. Preferably, the compositions are formulated in dosage unit, each dose containing from about 2 to about 100 mg, more preferably from about 10 to about 30 mg of active ingredient. The term “unit dosage form” is a unit physically separated as a dosage unit suitable for human subjects and other mammals, each unit being combined with an appropriate pharmaceutical excipient to achieve the desired treatment. It refers to those containing a predetermined amount of active substance calculated to produce an effect.
[0175]
To prepare the composition, one or more compounds of the invention are mixed with a pharmaceutically acceptable and suitable carrier. When mixing or adding compounds, the resulting mixture may be a solution, suspension, emulsion, or the like. Liposomal suspensions may also be suitable as pharmaceutically acceptable carriers. These may be prepared according to methods known to those skilled in the art. The shape of the resulting mixture will depend on a number of factors including the intended mode of administration and the solubility of the compound in the selected carrier or solvent. An effective concentration is sufficient to reduce or ameliorate at least one symptom of the disease, disorder, or condition being treated and may be determined empirically.
[0176]
Pharmaceutical carriers or solvents suitable for administration of the compounds presented herein include any carrier known to those skilled in the art to be suitable for a given mode of administration. The active material can also be mixed with other active materials that do not weaken the desired action, or with materials that supplement the desired action or have another action. The compound may be formulated in the composition as only one active pharmaceutical ingredient and may be combined with other active ingredients.
[0177]
When the solubility of the compound is insufficient, a solubilizing method may be used. Such methods are known and include, but are not limited to, using co-solvents such as dimethyl sulfoxide (DMSO), using surfactants such as Tween®, and aqueous Includes dissolving in sodium bicarbonate. Derivatives of compounds such as salts and prodrugs may be used to formulate effective pharmaceutical compositions.
[0178]
The compound concentration is effective for delivery of a dose that reduces or ameliorates at least one symptom of the disorder for which the compound is administered. Usually the composition is formulated for a single dose.
[0179]
The compounds of the invention may be prepared with carriers that will prevent rapid elimination from the body, such as a controlled release formulation or coating. Such carriers include sustained release formulations such as, but not limited to, microencapsulated delivery systems. The active compound is contained in a pharmaceutically acceptable carrier in an amount sufficient to exert a therapeutically useful effect in the absence of undesirable side effects on the patient being treated. The therapeutically effective concentration may be determined empirically by testing the compound for the disorder to be treated in known in vitro and in vivo model systems.
[0180]
The compounds and compositions of the invention can be enclosed in multiple or single dose containers. Encapsulated compounds and compositions can be provided, for example, in the form of a kit containing components that can be assembled and used. For example, a lyophilized form of a compound inhibitor and a suitable diluent may be provided as separate components for combination prior to use. The kit for simultaneous administration may comprise a compound inhibitor and a second therapeutic agent. The inhibitor and second therapeutic agent may be provided as separate components. The kit includes a plurality of containers, and each container may contain one or a plurality of units of the compound of the present invention. Containers include, but are not limited to, tablets, gel capsules, sustained release capsules, etc. for oral administration, depot products, prefilled syringes, ampoules, vials, etc. for parenteral administration, patches, Medipads, creams, etc. for topical administration. It is preferably adapted to the desired mode of administration.
[0181]
The active compound concentration in the drug composition will depend on the absorption rate, inactivation rate, excretion rate, dosing schedule, and dosage of the active compound, as well as other factors known to those skilled in the art.
[0182]
The active ingredient may be administered at once, or may be subdivided into several portions and administered at time intervals. The exact dose and duration of treatment will depend on the disease being treated and may be determined empirically using known test protocols or by extrapolation from in vivo or in vitro test data. It will be understood. Note that concentration and dose values may vary depending on the severity of the condition to be alleviated. In addition, over time, a particular dosing regimen should be tailored for any subject according to individual needs and professional judgment by the person who controls or oversees the administration of the composition; It should also be understood that the concentration ranges set forth herein are examples only and do not limit the scope or practice of the claimed compositions.
[0183]
If oral administration is desired, the compound should be provided in the form of a composition that protects it from the acidic environment of the stomach. For example, the composition can be formulated in an enteric coating that maintains its integrity in the stomach and releases the active compound in the intestine. The composition may be formulated in combination with an antacid or other such ingredient.
[0184]
Oral compositions generally include an inert diluent or an edible carrier and may be compressed into tablets or enclosed in gelatin capsules. For the purpose of oral therapeutic administration, the active compound can be incorporated with additives and used in the form of tablets, capsules, or troches. As components of the composition, pharmaceutically compatible binders and auxiliary materials may be included.
[0185]
Tablets, pills, capsules, lozenges, etc. contain the following ingredients: binders; microcrystalline cellulose, starch, lactose, etc., including but not limited to tragacanth gum, acacia, corn starch, gelatin, etc. Dissolving agents such as, but not limited to, alginic acid and corn starch; lubricants such as, but not limited to, magnesium stearate; glidants such as but not limited to colloidal silicon dioxide; sucrose Sweeteners such as saccharin and saccharin; and flavoring agents such as peppermint, methyl salicylate, fruit flavors; and compounds of similar nature.
[0186]
When the unit dosage form is a capsule, it may contain, in addition to the above types of materials, a liquid carrier such as fatty oil. In addition, the dosage form unit may also contain various other materials that modify the physical form of the dosage form, such as sugar coatings and other enteric chemicals. The compound can also be administered as a component of an elixir, suspension, syrup, cachet, chewing gum or the like. A syrup may contain, in addition to the active compounds, sucrose as a sweetening agent and certain preservatives, dyes and colorings, flavors.
[0187]
The active material can also be mixed with other active materials that do not impair the desired action or with materials that supplement the desired action.
[0188]
Solutions or suspensions used for parenteral, intradermal, subcutaneous or topical administration include the following components: sterile water for injection, saline, non-volatile oils, sterile diluents, sesame oil, coconut oil, peanut oil, Synthetic fat solvents such as cottonseed oil, natural vegetable oils, or ethyl oleate; polyethylene glycol, glycerin, propylene glycol, or other synthetic solvents; antibacterial agents such as benzyl alcohol and methylparaben; antioxidants such as ascorbic acid and sodium bisulfite Agents; ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) and other chelating agents; acetates, citrates, phosphates and other buffers; and osmotic pressure regulators such as sodium chloride and dextrose. The parenteral preparation can be enclosed in ampoules, disposable syringes or multiple dose vials made of glass or plastic or other suitable material. If necessary, a buffer, a preservative, an antioxidant and the like may be mixed.
[0189]
For intravenous administration, suitable carriers include saline, phosphate buffered saline (PBS), and solutions containing thickeners and solubilizers, such as glucose, polyethylene glycol, polypropylene glycol, mixtures thereof, and the like. . Liposome suspensions containing liposomes that target tissues are also suitable as pharmaceutically acceptable carriers. These may be prepared according to known methods, for example, as described in US Pat. No. 4,522,811.
[0190]
The active compound may be prepared with a carrier that will prevent the compound from being rapidly excreted from the body, such as a controlled release formulation or coating. Such carriers include, but are not limited to, sustained release formulations such as implants and microencapsulated delivery systems, and collagen, ethylene vinyl acetate, polyanhydrides, polyglycolic acid, polyorthoesters, polylactic acid, etc. Biodegradable, biocompatible polymers are included. Methods for preparing such formulations are known to those skilled in the art.
[0191]
The compounds of the invention can be administered orally, parenterally (IV, IM, depot IM, SQ, and depot SQ), sublingual, intranasal (inhalation), subarachnoid, topical, or rectal. Dosage forms known to those skilled in the art are suitable for delivery of the compounds of the present invention.
[0192]
The compounds of the present invention may be administered enterally or parenterally. When administered orally, the compounds of the present invention can be administered in conventional oral dosage forms well known to those skilled in the art. Such dosage forms include tablets and capsules, which are conventional solid unit dosage forms, and liquid dosage forms such as solutions, suspensions, elixirs and the like. When a solid dosage form is used, it is preferably of a sustained release type so that administration of the compound of the present invention need only be performed once or twice a day.
[0193]
Administration of the oral dosage form to the patient is once, twice, three times, or four times a day. It is preferred that the compounds of the present invention be administered three times or less per day, more preferably once or twice per day. Accordingly, the compounds of the present invention are preferably administered in an oral dosage form. Whatever oral dosage form is used, it is preferably designed to protect the compounds of the present invention from the acidic environment of the stomach. Enteric coated tablets are well known to those skilled in the art. In addition, capsules filled with globules each coated and protected from gastric acid are well known to those skilled in the art.
[0194]
When administered orally, doses that are therapeutically effective to inhibit β-secretase activity, suppress Aβ production, suppress Aβ deposition, or treat or prevent AD range from about 0.1 mg / day to About 1,000 mg / day. It is preferred that the oral dose be from about 1 mg / day to about 100 mg / day. More preferably, the oral dose is from about 5 mg / day to about 50 mg / day. It will be appreciated that the patient may start with the same dose, but that dose will vary over time as the patient's condition changes.
[0195]
The compounds of the invention are also advantageously delivered in the form of a nanocrystal dispersion. The preparation of such formulations is described, for example, in US Pat. No. 5,145,684. US Pat. No. 6,045,829 describes nanocrystal dispersions of HIV protease inhibitors and methods of use thereof. Nanocrystalline formulations usually make drug compounds more bioavailable.
[0196]
The compounds of the present invention can be administered parenterally, for example, by IV, IM, depot IM, SC, or depot SC. When administered parenterally, a therapeutically effective amount of about 0.5 to about 100 mg / day, preferably about 5 to about 50 mg should be delivered daily. When the depot preparation is used for injection once a month or once every two weeks, the dosage is from about 0.5 mg / day to about 50 mg / day, or the monthly dosage is from about 15 mg to about 1 , 500 mg. Since Alzheimer's disease patients have some degree of amnesia, the parenteral dosage form is preferably a depot preparation.
[0197]
The compounds of the invention can be administered sublingually. When given sublingually, the compounds of the invention should be given in the amounts stated above for IM administration 1 to 4 times daily.
[0198]
The compounds of the present invention can be administered intranasally. Suitable dosage forms when given by this route are nasal sprayers or dry powders, as is known to those skilled in the art. Dosages for intranasal administration of the compounds of the invention are those described above for TM administration.
[0199]
The compounds of the present invention can be administered intrathecally. Appropriate dosage forms when given by this route can be parenteral dosage forms, as is known to those skilled in the art. The dosage for intrathecal administration of the compounds of the invention is the amount described above for IM administration.
[0200]
The compounds of the present invention can be administered topically. Suitable dosage forms when given by this route are creams, ointments or patches. A patch is preferred in view of the amount to be administered of the compound of the invention. The dosage for topical administration is about 0.5 mg / day to about 200 mg / day. Since the amount that can be delivered by a patch is limited, more than one patch may be used. As is known to those skilled in the art, the number and size of the patches is not critical, what is important is that the compound of the invention is delivered in a therapeutically effective amount. The compounds of the present invention can be administered rectally by suppository as is known to those skilled in the art. A therapeutically effective amount when administered by suppository is about 0.5 mg to about 500 mg.
[0201]
The compounds of the invention can be administered by implants as is known to those skilled in the art. The therapeutically effective amount when the compound of the invention is administered by an implant is the amount described above for depot administration.
[0202]
The invention herein is a novel compound of the present invention and a novel method of using the compounds of the present invention. Those skilled in the art will know how to prepare and administer the dosage form given the particular compound of the invention and the desired dosage form.
[0203]
Treating or preventing Down syndrome, preventing or delaying the development of Alzheimer's disease in those who should be able to prevent or treat patients with MCI (mild cognitive impairment) and to progress from MCI to AD Treats humans suffering from Dutch hereditary amyloid cerebral hemorrhage, treats cerebral amyloid angiopathy and prevents its prognosis, ie, isolated and recurrent subcortical bleeding, derived from blood vessels and degeneration To treat mixed dementia, dementia associated with Parkinson's disease, dementia associated with progressive supranuclear paralysis, dementia associated with cortical basal ganglia degeneration, and other degenerative dementias including diffuse Lewy body Alzheimer's disease Each compound of the invention is used in the same manner with the same dosage schedule, using the same pharmaceutical dosage form, and by the same route of administration. That.
[0204]
Each compound of the present invention can be used in combination with each other or in conjunction with other therapeutic agents or techniques used to treat or prevent the conditions listed above. Such drugs or procedures include tacrine (commercially available as COGNEX®, tetrahydroaminoacridine), donepezil hydrochloride (commercially available as Aricept®), and (excelon®) Commercially available rivastigmine and other acetylcholinesterase inhibitors; γ-secretase inhibitors; cyclooxygenase II inhibitors and other anti-inflammatory agents; vitamin E and ginkgolides and other antioxidants; for example, immunization with Aβ peptides and anti-Aβ peptides Immunological techniques such as antibody administration; statins; and cerebrolysin (Cerebrolysin®), AIT-082 (Emilieu Arch. Neurol. 57: 454, 2000), other future neurotrophic agents Such as direct or indirect Include nerve agents.
[0205]
Furthermore, the compound of this invention can also be used together with a P-glycoprotein (P-gp) inhibitor. The use of P-gp inhibitors is known to those skilled in the art. For example, Cancer Research, 53, 4595-4602 (1993); Clin. Cancer Res. 2, 7-12 (1996); Cancer Research, 56, 4171-4179 (1996); International Publication WO99 / 64001; and WO01 / 10387. What is important is that the blood concentration of the P-gp inhibitor is such that its effect is exerted in preventing the decrease of the brain blood concentration of the compound of the present invention by P-gp. Thus, the P-gp inhibitors and the compounds of the invention can be administered simultaneously by the same or different routes of administration, or at different times. It is important that the blood concentration of the P-gp inhibitor is effective, not the time of administration.
[0206]
Suitable P-gp inhibitors include cyclosporin A, verapamil, tamoxifen, quinidine, vitamin E-TGPS, ritonavir, megesterol acetate, progesterone, rapamycin, 10,11-methanodibenzosuberane, phenothiazine , Acridine derivatives such as GF120918, FK506, VX-710, LY335999, PSC-833, GF102,918 and other steroids. It will be understood that additional chemicals will be found to have the same function and will also be considered useful.
[0207]
P-gp inhibitors are administered orally, parenterally (IV, IM, IM-depot, SQ, SQ-depot), topical, sublingual, rectal, intranasal, and intrathecal, and implanted tablets be able to.
[0208]
The therapeutically effective amount of P-gp inhibitor is about 0.1 to about 300 mg / kg / day, preferably about 0.1 to about 150 mg / kg per day. It will be understood that even if a patient is started from a dose, the dose will have to change over time as the patient's condition changes.
[0209]
When administered orally, the P-gp inhibitors can be administered in conventional dosage forms for oral administration, as is known to those skilled in the art. Such dosage forms include the usual solid unit dosage forms of tablets and capsules as well as liquid dosage forms such as solutions, suspensions, elixirs and the like. When using a solid dosage form, it is preferable to use a sustained-release dosage form so that the P-gp inhibitor need only be administered once or twice a day. Oral dosage forms are administered to patients once to four times daily. The P-gp inhibitor is preferably administered three times a day or less, more preferably once or twice a day. Therefore, the P-gp inhibitor is preferably administered in a solid dosage form, and the solid dosage form is preferably in a sustained release form that allows administration once or twice a day. It is preferred to use any dosage form designed to protect the P-gp inhibitors from the acidic environment of the stomach. Enteric coated tablets are well known to those skilled in the art. In addition, capsules filled with globules, each coated to be protected from the acidic stomach, are also well known to those skilled in the art.
[0210]
Furthermore, the P-gp inhibitors can be administered parenterally. When administered parenterally, the inhibitor can be administered IV, IM, depot IM, SQ, or depot SQ.
[0211]
A P-gp inhibitor can also be administered sublingually. When administered sublingually, the P-gp inhibitors should be administered from 1 to 4 times a day in the same amount as IM administration.
[0212]
P-gp inhibitors can also be administered intranasally. When administered by this route of administration, the appropriate dosage form is a nasal spray or dry powder, as is known to those skilled in the art. The dosage for intranasal administration of P-gp inhibitors is the same as for IM administration.
[0213]
P-gp inhibitors can also be administered intrathecally. When administered by this route of administration, the appropriate dosage form can be a parenteral dosage form as is known to those skilled in the art.
[0214]
The P-gp inhibitor can also be administered locally. When given by this route of administration, the appropriate dosage form is a cream, ointment, or patch. Patches are preferred because of the amount of P-gp inhibitor that needs to be administered. However, the amount that can be delivered by a patch is limited. Thus, more than one patch may be required. As known to those skilled in the art, the number and size of the patches is not critical, it is important that a therapeutically effective amount of the P-gp inhibitor is delivered.
[0215]
P-gp inhibitors can also be administered rectally via suppository, as is known to those skilled in the art.
[0216]
P-gp inhibitors can also be administered by implants as is known to those skilled in the art.
[0217]
There is no novelty regarding the administration route or dosage form for administering the P-gp inhibitors. For the case of a particular P-gp inhibitor and the desired dosage form, one skilled in the art will know how to formulate a dosage form suitable for the P-gp inhibitor.
[0218]
Those skilled in the art will receive the exact dosage and frequency of administration of the compound of the invention, the condition being treated, the severity of the condition being treated, the age, weight, general condition of the patient, and the individual. It should be understood that it will vary depending on the other medications obtained, as well as well known to physicians skilled in the art of administering.
[0219]
Inhibition of APP cleavage
The compounds of the present invention may be referred to as APP695 isoforms or variants thereof numbered Met595 and Asp596, or corresponding sites of different isoforms or variants thereof, such as APP751 and APP770 (also referred to as “β-secretase sites”). Inhibits cleavage of APP at a). Without being bound by a particular theory, it is believed that the inhibition of β-secretase activity suppresses the production of β amyloid peptide (Aβ). In one of a variety of inhibition assays that analyze cleavage of an APP substrate in the presence of a β-secretase enzyme in the presence of an inhibitory compound, under conditions that are usually sufficient to effect cleavage at the β-secretase cleavage site. Inhibitory activity has been demonstrated. Reduction of cleavage at the β-secretase cleavage site of APP compared to untreated or inactive controls is associated with inhibitory activity. Assay systems that can be used to demonstrate the efficacy of the compound inhibitors of the present invention are known. Exemplary assay systems are described, for example, in US Pat. Nos. 5,942,400, 744,346, and the following examples.
[0220]
Natural, mutated, and / or synthetic APP substrates, natural, mutated, and / or synthetic enzymes, and test compounds can be used to analyze in vitro or in vivo β-secretase enzyme activity and Aβ production. This analysis may require primary or secondary cells expressing natural, mutated and / or synthetic APP and enzymes, animal models expressing natural APP and enzymes, and transgenics expressing this substrate and enzymes. Animal models may be used. Enzymatic activity can be detected by analyzing one or more cleavage products, for example, by immunoassay, fluorometric assay, chromogenic assay, HPLC, or other detection means. Β-secretase-mediated cleavage in the reaction system was observed without inhibitory compounds, and those that were capable of reducing the amount of β-secretase cleavage products produced when compared to the measured controls Judge as.
[0221]
β-secretase
Various forms of β-secretase enzyme are known and are available and useful for enzyme activity assays and enzyme activity inhibition. These include natural, recombinant and synthetic forms of the enzyme. Human β-secretase is known as β-site APP cleaving enzyme (BACE), Asp2, and mamepsin 2, for example, US Pat. No. 5,744,346, published PCT patent applications WO 98/22597, WO 00 / 03819, WO01 / 23533, and WO00 / 17369, and publication in the literature (Hussain et al., Mol. Cell. Neurosci. 14: 419-427, 1999; Vassar et al., Science 286: 735-741, 1999). (Yan et al., Nature 402: 533-537, 1999; Sinha et al., Nature 40: 537-540, 1999; and Lin et al., PNAS USA 97: 1456-1460, 2000). Characteristic It has been described. Synthetic forms of the enzyme have also been described (WO 98/22597 and WO 00/17369). β-secretase can be extracted and purified from human brain tissue, and can also be produced in cells, eg, mammalian cells expressing recombinant enzyme.
[0222]
Preferred compounds are effective in inhibiting β-secretase enzyme activity by 50% at concentrations below 50 micromolar, preferably below 10 micromolar, more preferably below 1 micromolar, most preferably below 10 nanomolar. is there.
[0223]
APP substrate
Assays that demonstrate inhibition of β-secretase mediated APP cleavage include the 695 amino acid “normal” isotype described in Kang et al., Nature 325: 733-6, 1987, Kitaguchi et al., Nature 331. 530-532 pages, 770 amino acid isotype described in 1981, and known variants, including Swedish variants (KM670-1NL) (APP-SW), London variants (V7176F), etc. Any form of APP can be used. For a review of various known mutants, see, for example, US Pat. No. 5,766,846, and Hardy Nature Genet. See Volume 1, pages 233-234, 1992. Other useful substrates include synthetic peptides, wild-type (WT) or, for example, the dibasic amino acid modifications APP-KK, APP fragment and β-secretase cleavage site disclosed in WO 00/17369, for example Mutations such as SW described in US Pat. No. 5,942,400 and WO 00/03819 are included.
[0224]
APP substrates include APP β-secretase cleavage sites (KM-DA or NL-DA), eg, complete APP peptides or variants, APP fragments, recombinant or synthetic APP, or fusion peptides. The fusion peptide preferably comprises a β-secretase cleavage site fused to a peptide having a moiety useful for enzyme assays, eg, having isolation and / or detection properties. Such sites include, for example, antibody epitopes for antigen binding, label moieties or other detection moieties, binding substrates, and the like.
[0225]
antibody
APP cleavage properties of the product are described, for example, in Piltilla et al., Neuro. Lett. 249, 21-4, 1999, and US Pat. No. 5,612,486 can be measured by immunoassay using various antibodies. Antibodies useful for the detection of Aβ include, for example, monoclonal antibody 6E10 (Senetek, St. Louis, MO) that specifically recognizes an epitope on amino acids 1-16 of the Aβ peptide; human Aβ1-40 and 1-42 respectively. Specific antibodies 162 and 164 (New York State Institute for Basic Research, Staten Island, NY); and β-amyloid peptide junction region, ie, a site between residues 16 and 17 The antibodies described in US Pat. No. 5,593,846 are included. As described in US Pat. Nos. 5,604,102 and 5,721,130, antibodies raised against synthetic peptides at APP residues 591-596, and Swedish variants 590-596 The SW192 antibody that appeared against is also useful for immunoassays of APP and its cleavage products.
[0226]
Assay system
Assays that quantify APP cleavage at the β-secretase cleavage site are well known in the art. Examples of assays are described, for example, in US Pat. Nos. 5,744,346 and 5,942,400, and are also described in the following examples.
[0227]
Cell unused assay
Examples of assays that can be used to demonstrate the inhibitory activity of the compounds of the present invention are described, for example, in WO 00/17369, WO 00/03819, and US Pat. Nos. 5,942,400 and 5,744,346. Has been. Such assays can be performed in the form of incubating the cells fresh or incubating the cells using β-secretase expressing cells and a β-secretase cleavage site-containing APP substrate.
[0228]
Presence of a synthetic or recombinant polypeptide variant that has β-secretase enzyme, a fragment thereof, or β-secretase activity under incubation conditions suitable for the cleavage activity of the enzyme and is effective for cleavage of the β-secretase cleavage site of APP Below, an APP substrate containing an APPβ-secretase cleavage site, for example a complete APP or variant, an APP fragment, or a recombinant or synthetic APP substrate comprising the amino acid sequence KM-DA or NL-DA is incubated. Suitable substrates optionally include derivatives, which are fusion proteins or fusion peptides comprising the substrate peptide and a modification useful to facilitate purification or detection of the peptide or its β-secretase cleavage product. . Useful modifications include insertion of known antigenic epitopes for antibody binding, binding of a label or detectable moiety, binding of a binding substrate, and the like.
[0229]
Suitable incubation conditions for cell-free in vitro assays include, for example, about 200 nanomolar to 10 micromolar of substrate, 10 to 200 picomolar of enzyme, and inhibitor compound in an aqueous solution near pH 4-7 and about 37 ° C Is about 0.1 nanomolar to 10 micromolar, and the time is about 10 minutes to 3 hours. Such incubation conditions are merely examples and can be varied depending on the specific assay components and / or requirements of the desired measurement system. If the incubation conditions are optimized for a particular assay component, one should consider the particular β-secretase enzyme used and its optimum pH, additional enzymes and / or labels that may be used in the assay. Such optimization is routine and does not require extensive experimentation.
[0230]
One useful assay utilizes a fusion peptide in which maltose binding protein (MBP) and the C-terminal 125 amino acids of APP-SW are fused. MBP protein is captured on the assay substrate by an anti-MBP capture antibody. Incubation of the captured fusion protein in the presence of β-secretase cleaves the β-secretase cleavage site of the substrate. Cleavage activity can be analyzed, for example, by immunoassay of cleavage products. In one such immunoassay, for example, antibody SW192 is used to detect a unique epitope that exposes the carboxy terminus of the cleaved fusion protein. This assay is described, for example, in US Pat. No. 5,942,400.
[0231]
Cell assay
Numerous cell-based assays can be used to analyze β-secretase activity and / or APP processing that liberates Aβ. The β-secretase inhibitory activity of this compound can be demonstrated by contacting the β-secretase enzyme with an APP substrate in the cell and in the presence or absence of the compound inhibitor of the present invention. It is preferred that the enzyme activity is inhibited by at least about 30%, most preferably at least about 50% of the non-inhibited control by assay in the presence of useful inhibitory compounds.
[0232]
In one embodiment, cells that naturally express β-secretase are used. Alternatively, the cells are manipulated to express the recombinant β-secretase or synthetic mutant enzyme discussed above. The APP substrate may be added to the medium, but is preferably expressed in the cells. APP, a cell that naturally expresses an APP variant or mutant, or APP, a mutant or variant APP, a recombinant or synthetic APP, an APP fragment, a synthetic APP peptide comprising a β-secretase APP cleavage site Alternatively, cells transformed so as to express the isoform of the fusion protein are used. However, the expressed APP can be contacted with an enzyme, and the cleavage activity by the enzyme can be analyzed.
[0233]
Human cell lines that normally process APP to Aβ provide a useful tool for assaying the inhibitory activity of the compounds of the present invention. For example, the production of Aβ and / or other cleavage products and release into the medium is measured by immunoassay, such as Western blot or enzyme-linked immunoassay (EIA) such as ELISA.
[0234]
Incubation of cells expressing APP substrate and active β-secretase in the presence of a compound inhibitor can demonstrate inhibition of enzyme activity compared to controls. β-secretase activity can be measured by analyzing one or more cleavage products of the APP substrate. For example, inhibition of β-secretase activity on the substrate APP would be expected to reduce the release of certain β-secretase-induced APP cleavage products, such as Aβ.
[0235]
Both neuronal and non-neuronal cells process and release Aβ, but the endogenous β-secretase activity is low and difficult to detect with ELA. Therefore, the use of cell types that are known to have higher β-secretase activity, more prominent processing of APP to Aβ, and / or more prominent production of Aβ is preferred. For example, when a cell is transfected with APP in the form of a Swedish variant (APP-SW), APP-KK, or APP-SW-KK, the β-secretase activity and the amount of Aβ produced can be easily measured. Is obtained.
[0236]
In such an assay, for example, cells expressing APP and β-secretase are incubated in a medium under conditions suitable for β-secretase enzyme activity at the β-secretase cleavage site of the APP substrate. When a compound inhibitor is allowed to act on cells, the amount of Aβ released into the medium and / or the amount of APPCTF99 fragment in the cell lysate is decreased as compared to the control. APP cleavage products can be analyzed, for example, by immunoreaction with the specific antibodies discussed above.
[0237]
Preferred cells for analysis of β-secretase activity include primary human neurons, primary transgenic animal neurons whose transgene is APP, and other cells such as stable 293 cell lines expressing APP, such as APP-SW. Is included.
[0238]
In vivo assay: animal model
As described above, various animal models can be used for analysis of β-secretase activity and / or APP processing that liberates Aβ. For example, transgenic animals expressing APP substrate and β-secretase enzyme can be utilized to demonstrate the inhibitor activity of the compounds of the invention. For example, U.S. Pat. Nos. 5,877,399, 5,612,486, 5,387,742, 5,720,936, 5,850,003, Certain transgenic animal models are described in US Pat. Nos. 5,877,015, 5,811,633, and Ganes et al., Nature 373, 523, 1995. Animals that exhibit characteristics associated with the pathophysiology of AD are preferred. Administering a compound inhibitor of the present invention to the transgenic mice described herein provides an alternative method of demonstrating the inhibitory activity of the compound. It is also preferred that the compound be contained in a pharmaceutically effective carrier and be administered by a route of administration such that an appropriate therapeutic amount reaches the target tissue.
[0239]
In such animals, inhibition of cleavage at the β-secretase cleavage site of APP mediated by β-secretase and suppression of Aβ release may cause cleavage fragments in bodily fluids or tissues such as cerebrospinal fluid of the animal. It can be analyzed by measuring. It is preferable to analyze Aβ deposits or Aβ plaques in brain tissue.
[0240]
When the β-secretase enzyme is contacted with an APP substrate in the presence of an inhibitory compound of the present invention under conditions that allow enzyme-mediated cleavage of APP and / or release of Aβ from the substrate, the compound of the present invention Is effective to reduce β-secretase-mediated APP cleavage at the β-secretase cleavage site and / or to reduce the amount of Aβ released. As such contact, for example, when an inhibitory compound of the present invention is administered to an animal model as described above, the compound reduces Aβ deposition in animal brain tissue, reduces the number of β amyloid plaques, and This is effective for reducing the size of the data. If administered to a human subject, the development of the disease in a patient who inhibits or slows the progression of the disease characterized by increased Aβ levels, slows the progression of AD, and / or is at risk of AD Or it is effective in preventing the onset.
[0241]
Definition / Abbreviation
The following abbreviations / definitions are used interchangeably herein.
[0242]
All temperatures are in degrees Celsius (° C).
[0243]
TLC refers to thin layer chromatography.
[0244]
psi is pounds per inch2Point to.
[0245]
h refers to time.
[0246]
HPLC refers to high pressure liquid chromatography.
[0247]
THF refers to tetrahydrofuran.
[0248]
LDA refers to lithium diisopropylamide.
[0249]
DMF refers to dimethylformamide.
[0250]
DIPEA refers to diisopropylethylamine.
[0251]
EDC refers to ethyl-1- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide or 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride.
[0252]
HOBt refers to 1-hydroxybenzotriazole.
[0253]
HOAt refers to 1-hydroxy-7-azabenzotriazole.
[0254]
HATU refers to O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate.
[0255]
NMM refers to N-methylmorpholine.
[0256]
NBS refers to N-bromosuccinimide.
[0257]
TEA refers to triethylamine.
[0258]
BOC is 1,1-dimethylethoxycarbonyl or t-butoxycarbonyl, —CO—O—C (CH3)3Point to.
[0259]
CBZ is benzyloxycarbonyl, —CO—O—CH2-Refers to phenyl.
[0260]
FMOC refers to 9-fluorenylmethyl carbonate.
[0261]
TFA is trifluoroacetic acid, CF3Refers to -COOH.
[0262]
CDI refers to 1,1'-carbonyldiimidazole.
[0263]
Brine refers to a saturated aqueous sodium chloride solution.
[0264]
Chromatography (column and flash chromatography) refers to the purification / separation of compounds expressed as (support, eluent). It is understood that the appropriate fractions are collected and concentrated to give the desired compound.
[0265]
CMR refers to C13 magnetic resonance spectroscopy and chemical shifts are reported in ppm (δ) from TMS in the low magnetic field direction.
[0266]
NMR refers to nuclear (proton) magnetic resonance spectroscopy and chemical shifts are reported in ppm (d) from TMS in the low magnetic field direction.
[0267]
IR refers to infrared spectroscopy.
[0268]
-Phenyl is phenyl (C6H5).
[0269]
MS refers to mass spectroscopy and is expressed as m / e, m / z, or mass / charge unit. MH+Is the cation of the parent molecule to which a hydrogen atom has been added. EI refers to electron impact. CI refers to chemical ionization. FAB refers to fast atom bombardment.
[0270]
HRMS refers to high resolution mass spectroscopy.
[0271]
Ether refers to diethyl ether.
[0272]
Pharmaceutically acceptable means to the patient from a pharmacological / toxicological point of view and from the physical / chemical point of view regarding the composition, formulation, stability, patient tolerability, and bioavailability. Refers to properties and / or substances acceptable to chemists.
[0273]
When solvent pairs are used, the ratio of solvents used is volume / volume (v / v).
[0274]
When using the solubility of a solid in a solvent, the ratio of solid to solvent is weight / volume (wt / v).
[0275]
BOP refers to benzotriazol-1-yloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate.
[0276]
TBDMSCl refers to t-butyldimethylsilyl chloride.
[0277]
TBDMSOTf refers to t-butyldimethylsilyl trifluorosulfonic acid ester.
[0278]
Trisomy 21 refers to Down syndrome.
[0279]
APP, amyloid precursor protein, is defined as any APP polypeptide, including, for example, APP variants, mutants, and isoforms disclosed in US Pat. No. 5,766,846.
[0280]
Aβ, amyloid β-peptide, results from β-secretase-mediated cleavage of APP, includes amino acid 39, 40, 41, 42, and 43 peptides, and amino acid 39 from the β-secretase cleavage site. Defined as any peptide extending to 40, 41, 42, or 43.
[0281]
β-secretase (BACE1, Asp2, memapsin 2) is an aspartyl protease that mediates the cleavage of APP on the amino-terminal side of Aβ. Human β-secretase is described, for example, in WO00 / 17369.
[0282]
Pharmaceutically acceptable means to the patient from a pharmacological / toxicological point of view and from the physical / chemical point of view regarding composition, formulation, stability, patient tolerability, and bioavailability. Refers to properties and / or substances that are acceptable to chemists.
[0283]
A therapeutically effective amount is defined as an amount effective to reduce or alleviate at least one symptom of the disease being treated, or to reduce or delay the onset of one or more clinical signs or disease symptoms.
[0284]
The present invention provides compounds, compositions and methods for inhibiting β-secretase enzyme activity and Aβ peptide production. Inhibiting β-secretase enzyme activity prevents or reduces the production of Aβ from APP and reduces or eliminates the formation of β-amyloid deposits in the brain.
[0285]
Unless defined otherwise, all scientific and technical terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs. The disclosure in this application of all articles and references, including patents, is incorporated herein by reference.
[0286]
The invention is further illustrated by the following examples, which should not be construed as limiting the scope or spirit of the invention to the specific procedures described in the examples.
[0287]
Starting materials and various intermediates can be obtained from commercial sources, prepared from commercially available organic compounds, or can be prepared using well-known synthetic methods.
【Example】
[0288]
Composition
Synthesis of N- (3-amino-2-hydroxy-propyl) -aryl and heteroaryl-alkylamides of formula (I), formula (Ia) and formula (Ib)
The following compounds in Table 1 are prepared essentially according to the procedures described in the schemes, examples and preparations described herein. The names of all compounds herein are the names of Advanced Chemistry Development Inc. Created at least in part by using the (ACD) nomenclature program, IUPAC Name Batch 4, 4.5 or 5 edition, or Chemdraw Ultra 6.0 or 6.02.
[0289]
[Table 1-1]
Figure 2005504737
[Table 1-2]
Figure 2005504737
[0290]
[Table 2-1]
Figure 2005504737
[Table 2-2]
Figure 2005504737
[Table 2-3]
Figure 2005504737
[Table 2-4]
Figure 2005504737
[Table 2-5]
Figure 2005504737
[Table 2-6]
Figure 2005504737
[Table 2-7]
Figure 2005504737
[Table 2-8]
Figure 2005504737
[Table 2-9]
Figure 2005504737
[Table 2-10]
Figure 2005504737
[Table 2-11]
Figure 2005504737
[Table 2-12]
Figure 2005504737
[Table 2-13]
Figure 2005504737
[Table 2-14]
Figure 2005504737
[Table 2-15]
Figure 2005504737
[Table 2-16]
Figure 2005504737
[Table 2-17]
Figure 2005504737
[Table 2-18]
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[Table 2-19]
Figure 2005504737
[Table 2-20]
Figure 2005504737
[Table 2-21]
Figure 2005504737
[Table 2-22]
Figure 2005504737
[Table 2-23]
Figure 2005504737
[0291]
Synthesis of N- (3-amino-2-hydroxy-propyl) -cycloalkyl and heterocyclyl-alkylamides of formula (I), formula (Ic) and formula (Id)
[0292]
Example 1
2- (4-Butyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl) -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino ] -2-Hydroxypropyl} acetamide hydrochloride (206)
Step A (4-Butyl-2,3-dioxo-piperazin-1-yl) -acetic acid
Embedded image
Figure 2005504737
N-butylethylenediamine (2.0 mL, 14 mmol) and diethyl oxalate (2.1 mL, 15 mmol) are added simultaneously to ice-cold iPrOH (30 mL) under nitrogen. The resulting solution is warmed to ambient temperature and then heated to heat at reflux for 6 hours. The mixture was then concentrated and MeOH: 0.89CH2C120.10 MeOH in: 0.01 7N NH3Purification by flash chromatography, eluting with solution, gives piperazine, a white oily solid. This piperazine (2.4 g, 14 mmol) is dissolved in dry DMF (25 mL), cooled to 0 ° C. and placed under nitrogen. Solid NaH (60% mineral oil, 0.62 g, 16 mmol) is then added and the resulting mixture is stirred at ambient temperature for 0.5 h. Place the mixture again on ice and slowly add t-butyl bromoacetic acid (2.3 mL, 16 mmol). The resulting solution is stirred for 1 h at ambient temperature and diluted with EtOAc before it is quenched by adding brine. The phases are separated and the organic phase is further extracted three times with brine and Na2SO4Dry and concentrate to give a yellow-orange oil. The product is 1: 1 heptane: EtOAc 1% 7N NH.3Isolate by column chromatography eluting with a methanol solution containing to give the ester as a white crystalline solid (1.4 g, 5.0 mmol, 36%) (M + H: 285.2). The ester is then added to 10 mL CH2C12To an ice-cold solution of the ester dissolved in (0.52 g, 2.0 mmol) is converted to the corresponding acid i by adding trifluoroacetic acid (6 mL). After stirring for 2 hours at ambient temperature, the reaction solution is concentrated under high vacuum to obtain i.
[0293]
Synthesis of Step B 206
A solution of i (0.12 g, 0.53 mmol), HATU (0.25 g, 0.66 mmol), and HOAT (0.09 g, 0.66 mmol) in 5 mL of dry DMF was added to [3-amino- 4- (3,5-Difluoro-phenyl) -2-hydroxy-butyl]-(4-ethyl-benzyl) -carbamic acid benzyl ester (0.20 g, 0.40 mmol) and diisopropylethylamine (0.3 mL, 1. 7 mmol) is stirred at ambient temperature for 1 hour before introducing a solution in 5 mL dry DMF. The resulting solution is stirred overnight at ambient temperature. The reaction solution is then quenched by the addition of 1M HCl, diluted with EtOAc and the phases are separated. The organic phase is 3 × 1 M HCl, 3 × saturated NaHCO 33And further extract with 3 × brine. The organic phase is then Na2SO4, Concentrated to an orange oil and purified by column chromatography eluting with 1: 1 heptane: EtOAc to give the N-protected product as a white solid (0.06 g, 0.09 mmol, 22%). ). The N-protected product was then combined with 10 wt% palladium on activated carbon (0.015 g, 20 wt%) in 10 mL of methanol and 28 kPa (4 psi) of H2For 3 hours. The reaction mixture was then filtered, concentrated and MeOH: 0.95 CH2C120.04 MeOH: 0.01 7N NH in3Purify by column chromatography eluting with a solution of to give 206 as the free base. The HCl salt is prepared by dissolving the free base in 1 mL of methanol, adding 2 mL of 7N methanolic HCl and concentrating the solution to give 206 as the HCl salt (0.03 g, 0.052 mmol, 60%) ( M + H: 545.3).
[0294]
Example 2
2- (4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl) -N-{(1S, 2R) -1 (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] Of 2-hydroxypropyl} acetamide hydrochloride (207)
Step A (4-Ethyl-2,3-dioxo-piperazin-1-yl) -acetic acid
Embedded image
Figure 2005504737
To a solution of N-ethylpiperazine-2,3-dione (1.0 g, 7.0 mmol) in 10 mL of t-butanol on ice was added solid K.2CO3Is added (1.1 g, 8.0 mmol). After stirring for a few minutes, t-butyl bromoacetate (1.2 mL, 8.1 mmol) is introduced dropwise. The resulting mixture is stirred overnight at ambient temperature. T-Butanol is then removed azeotropically with cyclohexane and the residue is partitioned between EtOAc and brine. The phases were separated and the organic phase was 2 × 1 M HCl, 2 × saturated NaHCO 33And 2 × brine, Na2SO4Dry and concentrate to give the ester as a white solid (0.35 g, 1.4 mmol, 19%). The ester is then added to 5 mL of CH2C12Is converted to the corresponding acid ii by adding trifluoroacetic acid (3 mL) to an ice-cold solution of ester (0.35 g, 1.4 mmol). After stirring for 2 hours at ambient temperature, the reaction solution is concentrated under high vacuum to obtain H in quantitative yield.
[0295]
Step B
A solution of ii (0.27 g, 1.3 mmol), HOBT (0.27 g, 2 mmol) and EDC (0.36 g, 1.9 mmol) in 3 mL of dry DMF is stirred at ambient temperature for 45 minutes. This solution was then added to [3-amino-4- (3,5-difluoro-phenyl) -2-hydroxy-butyl]-(4-ethyl-benzyl) -carbamic acid benzyl ester (0.63 g, 1.3 mmol). And N-methylmorpholine (0.90 mL, 8.2 mmol) are added to a solution in 3 mL dry DMF. The resulting solution was then allowed to stir overnight at ambient temperature, at which time the solution was saturated with NaHCO 3.3Is quenched by adding and diluted with EtOAc. The phases were separated and the organic phase was 1 × 1 M HCl, 2 × saturated NaHCO 33And further extraction with 2 × brine, Na2SO4Dried over, concentrated, and CH2C12Purify by column chromatography eluting with 1: 1 heptane: EtOAc (500 mL) then 10% MeOH to give the protected product. The free base is then prepared by combining the protected product (0.17 g, 0.26 mmol) and Pearlman's catalyst (0.04 g, 20 wt%) in 15 mL of methanol, and the mixture is 34.45 × 10-3MPa (5 psi) H2For 2.5 hours. The mixture is then filtered, passed through a small amount of padded silica gel and concentrated to give the free base 207. This is converted to the HCl salt by dissolving the free base 207 in 1 mL methanol, adding 2 mL 7N methanolic HCl, and concentrating the solution to give 207 as a white solid (0.13 g, 0.21 mmol, 93%) (M + H: 517.26).
[0296]
Example 3
2- (4-Butyl-3-oxopiperazin-1-yl) -N-{(1S, 2R) -1 (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2- Synthesis of hydroxypropyl} acetamide dihydrochloride (208)
Step A 3-Oxo-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Embedded image
Figure 2005504737
Oxopiperazine (3.38 g, 34 mmol) was added to 20 mL CH.2C12Dissolve in. Et3N (9.5 mL, 68 mmol), then Boc2Add O (7.4 g, 34 mmol). The solution is stirred for 3 hours at ambient temperature, at which time the reaction is stopped by adding brine. The phases are separated and the organic phase is brine, 1M KH2PO4Wash with aqueous solution, Na2SO4Dry with. The mixture is filtered and concentrated to give iii as a white solid (6.1 g, 30 mmol, 90%). (MS: M + H: 199.0).
[0297]
Step B 4-Butyl-3-oxo-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
Embedded image
Figure 2005504737
A solution of oxopiperazine iii (6.1 g, 30 mmol) and n-butyl iodide (3.5 mL, 31 mmol) in anhydrous DMF (60 mL) and anhydrous THF (20 mL) was added to sodium hydride (1.32 g, 33 mmol) is added to an ice-cold suspension in 20 mL anhydrous DMF under a nitrogen atmosphere. The cold bath is removed and the mixture is stirred at ambient temperature for 5 hours, at which time it is quenched by the addition of brine and diluted with ethyl acetate. The phases are separated and the organic phase is washed with brine and Na2SO4Dry with. The mixture is filtered and concentrated to give an oil. This is taken up with 100 mL of heptane, then MeOH / CH2C12MeOH / 7N NH in3Is purified by flash chromatography on a BIOTAGE 40M column eluting with 3/1/96 to give iv as a colorless oil (6.8 g, 27 mmol, 89%). (MS: M + H: 257.4).
[0298]
Step C 1-Butyl-piperazin-2-one
Embedded image
Figure 2005504737
Oxopiperazine iv, N210 mL CH under2C12And add 15 mL of TFA. The solution is stirred at ambient temperature for 16 hours. The solution is concentrated under reduced pressure, dissolved in water, basified by the addition of solid NaOH and extracted with ethyl acetate. The combined extracts are Na2SO4Dry with. The mixture is filtered and concentrated to give v as an orange oil (3 g, 19 mmol, 76%). (MS: M + H: 157.3).
[0299]
Step D 4-Butyl-3-oxo-piperazine-1-acetic acid methyl ester
Embedded image
Figure 2005504737
Oxopiperazine v (0.4 g, 2.6 mmol) and diisopropylethylamine (0.55 mL, 3.2 mmol) in 5 mL of ice-cold methanol in N2Match below. Methyl bromoacetate (0.27 mL, 2.9 mmol) was added dropwise and the solution was stirred at ambient temperature for 2 h, at which time 1 M KH2PO4The solution is quenched by adding and diluted with ethyl acetate. The phases are separated and the organic phase is washed with 1M KH2PO4And saturated NaHCO3Wash with aqueous solution. The combined aqueous phase is back extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are Na2SO4Dry with. The mixture is filtered and concentrated to give an oil. This is treated with 500 mL heptane, then 1/1 heptane / EtOAc and 9/1 CH.2C12Purify by flash chromatography on a BIOTAGE 40S column, eluting with / MeOH to give v as a colorless oil (0.29 g, 1.3 mmol, 50%). (MS: M + H: 229.2).
[0300]
Step E (4-Butyl-3-oxo-piperazin-1-yl) -acetic acid
Embedded image
Figure 2005504737
Dissolve oxopiperazine vi in 5 mL methanol and add a suspension of lithium hydride monohydrate (0.3 g, 7.1 mmol) in 5 mL water. The mixture is stirred at ambient temperature for 3 days. The mixture is concentrated under reduced pressure and suspended in water. The mixture is treated with 10 mL acetic acid and extracted with EtOAc. The combined organic extracts are Na2SO4Dry with. The mixture is filtered and concentrated to give vii as a colorless oil (0.15 g, 0.7 mmol, 56%). (MS: M + H: 215.4)
[0301]
Step F [3- (2- (4-Butyl-3-oxo-piperazin-1-yl) -acetylamino] -4- (3,5-difluoro-phenyl) -2-hydroxy-butyl]-(3- Ethyl-benzyl) -carbamic acid benzyl ester
Embedded image
Figure 2005504737
Oxopiperazine vii (0.16 g, 0.75 mmol), HOAt (0.11 g, 0.81 mmol) and HATU (0.31 g, 0.82 mmol) in 5 mL dry DMF and N at 0 ° C.2Match below. After 0.5 h, diisopropylethylamine (0.39 mL, 2.2 mmol), and [3-amino-4- (3,5-difluoro-phenyl) -2-hydroxy-butyl]-(4-ethyl-benzyl) Add a solution of carbamic acid benzyl ester solution (0.38 g, 0.81 mmol) in 5 mL anhydrous DMF. The solution is stirred at ambient temperature for 16 hours. The reaction is stopped by adding 1M HCl and diluted with ethyl acetate. The phases are separated and the aqueous layer is extracted with ethyl acetate. Combined organics were washed with 1M HCl, saturated NaHCO 3.3Wash with aqueous solution, Na2SO4Dry with. The mixture is filtered and concentrated to give an oil. This was added to 400 mL heptane, then 1 L 2/1: heptane / EtOAC and 97/3: CH2C12Purify by flash chromatography on a BIOTAGE 40S column, eluting with / MeOH to give H as a yellow oil (0.2 g, 0.3 mmol, 40%). (MS: M + H: 665.3)
[0302]
Step G 208
Oxopiperazine viii is dissolved in 10 mL of methanol and palladium hydroxide (II
) (0.04 g). 20.67 × 10-3Hydrogenate the mixture at MPa (3 psi) for 2 hours, filter and concentrate to give a colorless oil. This is 97/3 C in MeOH.
H2C12/ MeOH, then 97/3 CH2C12/ MeOH and 90/9/1 C
H2C12/ MeOH / 7N NH3Purify by flash chromatography on a BIOTAGE 40S column, eluting with a colorless oil. This oil is dissolved in 3 mL of MeOH and treated with 2 mL of 1N HCl in diether ether. The solvent is removed under reduced pressure to give 208 as the bis HCl salt (0.030 g, 0.05 mmol, 17%). (MS: M + H: 531.0).
[0303]
Example 4
(2R) -2- (4-Butyl-3-oxopiperazin-1-yl) -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) Synthesis of amino] -2-hydroxypropyl} propanamide (209)
Compound 209 was replaced using methyl (s) -2 (trifluoromethylsulfonyloxy) propionate to synthesize intermediate vi and using the method described previously in Example 3. Prepare (MS: M + H: 229.2).
[0304]
Example 5
2- (1-butyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl) -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl ) Synthesis of amino] -2-hydroxypropyl} acetamide (210)
Step A 1-Butyl-4-methyl-1H-pyridin-2-one
Embedded image
Figure 2005504737
A solution of 2-bromo-4-methylpyridine (7.25 g, 42.1 mmol) and 1-iodobutane (5.8 mL, 50.6 mmol) is heated at 100 ° C. for 16 hours. The residue is triturated with diethyl ether to give a dark yellow gum. Ethyl alcohol (100 mL) is added, followed by 1N NaOH (50 mL). The solution is stirred for 4 hours and NaOH (1.5 g) is added. After 2 hours, the solution was diluted with ethyl acetate and H.2Distribute to O and separate. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate and the combined organics were washed with brine, MgSO4Dry with. The mixture is filtered and concentrated to give a dark oil. This is purified by flash chromatography (1/1: ethyl acetate / heptane) to give ix as a yellow oil (2.95 g, 34% 2 steps). (MS: M + H: 166.0).
[0305]
Step B (1-Butyl-2-oxo-1,2-dihydro-pyridin-4-yl) -acetic acid
Embedded image
Figure 2005504737
A solution of pyridinone ix (1.7 g, 10.3 mmol) dissolved in 20 mL of anhydrous THF (20 mL) was dissolved in a solution of LDA (2M, 5.7 mL, 6.05 mmol) dissolved in 40 mL of anhydrous THF. Add dropwise at 0 ° C. The solution is stirred for 45 minutes and then solid CO2(10 g) is added. After 0.5 hours, the mixture is washed with H2Pour into O and acidify with 1N HCl. The solution is concentrated under reduced pressure, ethyl acetate and CH2C12Extract using. Combine the organics with MgSO4Dry, filter and concentrate to give a solid. This was analyzed by flash chromatography (9/1: CH2C12/ MeOH) to obtain x as a white solid (1.4 g, 66%). (MS: M + H: 210.0).
[0306]
Compound 210 is prepared from x using the procedure described previously in Example 3. (MS: M + H: 526.2).
[0307]
Example 6
2- (1-Butyl-2-oxopiperidin-4-yl) -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2 -Hydroxypropyl} acetamide (211) synthesis
Step A (1-Butyl-2-oxo-piperidin-4-yl) -acetic acid
Embedded image
Figure 2005504737
Hydrogenate a mixture of pyridinone x (0.81 g, 3.9 mmol), palladium (II) hydroxide (0.84 g), and 15 mL of ethanol at 230 kPa (33 psi) for 4 days. The mixture is filtered to give xi as a colorless oil (0.83 g, 100%). (MS: M + H: 214.1).
[0308]
Compound 211 is prepared from xi using the procedure described previously in Example 3 (yield 36%). (MS: M + H: 530.1).
[0309]
Example 7
2- (4-Butyl-2,5-dioxopiperazin-1-yl) -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino Synthesis of 2-hydroxypropyl} acetamide (212)
Step A [Benzyloxycarbonylmethyl- (2-tert-butoxycarbonylamino-acetyl) -amino] -acetic acid benzyl ester
Embedded image
Figure 2005504737
A solution of Boc-glycine (2 g, 11.4 mmol), DIPEA (4 mL, 22.8 mmol), and anhydrous DMF (20 mL) was added to N2Cool in the cold bath below. HATU (4.34 g, 11.4 mL) and HOAt (1.55 g, 11.4 mL) are added, and amine R is added after 0.5 h. The cold bath is removed and the solution is stirred for 16 hours. The solution is partitioned between ethyl acetate and 1N HCl and separated. The organic layer is washed with aqueous NaHCO 33, H2O, washed with brine, MgSO4Dry with. The mixture is filtered and concentrated to give xii as a light orange gum (5.05 g, 94%). (MS: M + H: 471.3).
[0310]
Step B (2,5-Dioxo-piperazin-1-yl) -acetic acid benzyl ester
Embedded image
Figure 2005504737
Intermediate xii (4.8 g, 10.2 mmol) was added to anhydrous CH2C12(10 mL) and TFA (10 mL) in a solution of N2Add below. After 2 hours, the solvent was removed under reduced pressure and the residue was CH.2C12And aqueous NaHCO3Distribute and separate. The organic layer is MgSO4Dry, filter and concentrate to give a solid. This is triturated with heptane to give xiii as a tan solid (2.0 g, 75%). (MS: M + H: 263.1).
[0311]
Step C (4-Butyl-2,5-dioxo-piperazin-1-yl) -acetic acid benzyl ester
Embedded image
Figure 2005504737
Dioxopiperazine xiii (1.0 g, 3.81 mmol) was added to a mixture of NaH (60%, 0.18 g, 4.57 mmol) in anhydrous DMF (20 mL).2Add below. The mixture is homogenized and 1-iodobutane (0.48 mL, 4.19 mmol) is added. After 16 hours, the solution was diluted with ethyl acetate and H.2Distribute to O and separate. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate and the combined organics were extracted with H.2O, washed with brine, MgSO4Dry with. The mixture is filtered and concentrated to give an oil. This is obtained by flash chromatography (CH2C12Then 98/2: CH2C12/ MeOH) to give xiv as a white solid (0.6 g, 50%). (MS: M + H: 319.3).
[0312]
Step D (4-Butyl-2,5-dioxo-piperazin-1-yl) -acetic acid
Embedded image
Figure 2005504737
Hydrogenate a mixture of dioxopiperazine xiv (0.4 g, 1.26 mmol), 10% Pd / C (0.025 g), and EtOH (10 mL) at 140 kPa (20 psi) for 8 hours. The mixture is filtered and concentrated to give xv as an off-white solid (0.28 g, 97%). (MS: M + H: 229.1).
[0313]
Compound 212 is prepared from xv using the procedure described previously in Example 3 (MS: M + H: 545.2).
[0314]
Example 8
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- (3-oxo-4-propylcyclohexyl) Synthesis of acetamide (213)
Step A 2- (3-Oxo-4-propyl-cyclohexyl) -malonic acid diethyl ester
Embedded image
Figure 2005504737
A solution of sodium metal (30 mg, 1.30 mmol) in absolute ethanol (4.0 mL) is stirred at −10 ° C. for 0.5 hour. Diethyl malonate (3.5 mL, 23 mmol) is added at −10 ° C., followed by a solution of 6-propyl-cyclohex-2-enone (3.0 g, 21.7 mmol) in absolute ethanol (3.0 mL). The reaction mixture is stirred for a further 12 hours at room temperature. The reaction mixture is then acidified to pH 3.0 with 10% hydrogen chloride solution and then extracted several times with diethyl ether. The combined ether extracts are washed with water and saturated sodium chloride, dried (sodium sulfate), filtered and concentrated under reduced pressure to give a yellow oil. Purification by flash column chromatography (silica, 83:17 hexane / ethyl acetate) gives the diester xvi as a light yellow oil (5.07 g, 91%):
Figure 2005504737
[0315]
Step B (3-Oxo-cyclohexyl) -acetic acid
Embedded image
Figure 2005504737
A solution of diester xvi (2.37 g, 7.94 mmol) in 1 N potassium hydroxide (16.27 mL, 16.27 mmol) is heated to reflux for 2 hours. The reaction mixture is cooled to room temperature, diluted with water and extracted with methylene chloride. The aqueous phase is acidified to pH 1-2 using 6N hydrogen chloride solution and then heated to reflux for 2 hours. The reaction mixture is cooled to room temperature and extracted several times with methylene chloride. The combined organic phases are washed with water and saturated sodium chloride, dried (sodium sulfate), filtered and concentrated under reduced pressure to give a pale yellow oil. Purification by flash column chromatography (silica, 2: 1 hexane / 1% glacial acetic acid in ethyl acetate) affords the carboxylic acid xvii as a white solid (1.42 g, 91%):
Figure 2005504737
[0316]
Step C 213
To a stirred solution of acid xvii (244 mg, 1.23 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (214 μL, 1.23 mmol) in methylene chloride (7.0 mL) was added HBTU (513 mg, 1.35 mmol), The reaction mixture is stirred for 0.5 hours. To the previous solution was added 3-amino-4- (3,5-difluoro-phenyl) -1- (3-ethyl-benzylamino) -butan-2-ol (500 mg, 1.35 mmol) (June 2001 29 Prepared in accordance with the procedure found in US patent application Ser. No. 09 / 895,871 filed on the same day) and N, N-diisopropylethylamine (428 μL, 2.46 mmol) in methylene chloride (7.0 mL). The dissolved solution is added and the reaction mixture is stirred for 18 hours under nitrogen. The reaction mixture is then diluted with additional methylene chloride, washed with saturated sodium bicarbonate, 0.5N hydrogen chloride solution, saturated sodium chloride, dried (sodium sulfate), filtered and concentrated under reduced pressure to give an oil To obtain a residue. Purification by flash column chromatography (silica, 7:93 methanol / methylene chloride) affords 213 as a white solid (360 mg, 33%): mp 52-54 ° C .; IR (ATR) 2960, 2932, 1698, 1627 , 1596, 1533 cm-1;
Figure 2005504737
[0317]
Example 9
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- (3-oxocyclohexyl) acetamide (214) Synthesis of
Step A 2- (3-Oxo-cyclohexyl) -malonic acid diethyl ester
Embedded image
Figure 2005504737
Diester xviii is prepared in 88% yield from cyclohex-2-enone by the method described above for the synthesis of diester xvi:
Figure 2005504737
[0318]
Step B (3-Oxo-cyclohexyl) -acetic acid
Embedded image
Figure 2005504737
Acid xix is prepared in 70% yield from diester xviii by the method described above for the synthesis of xvii:
Figure 2005504737
[0319]
Step C 214
214 is prepared from the acid xix in 23% yield by the method described above for the synthesis of 213 (Step C): white solid; mp 139.5-149.8 ° C .; IR (ATR) 3313, 3258, 2940, 1702, 1627, 1595, 1541cm-1;
Figure 2005504737
[0320]
Example 10
Synthesis of [3-amino-4- (3,5-difluoro-phenyl) -2-hydroxy-butyl] (4-ethyl-benzyl) -carbamic acid benzyl ester
[1- (3,5-Difluoro-benzyl) -3- (3-ethyl-benzylamino) -2-hydroxy-propyl] -carbamic acid tert-butyl ester (16.1 g, 37 mmol) and triethylamine (6.2 mL) 44 mmol) in a solution of 80 mL of anhydrous THF in N2Benzyl chloroformate (5.8 mL, 41 mmol) is added at 0 ° C. below. The solution is warmed to ambient temperature and stirred for 16 hours. The solution is quenched with brine and concentrated to remove most of the THF. The residue is diluted with ethyl acetate and separated. The organic phase is 1M KH2PO4, Saturated NaHCO3Wash with Na2SO4Dry with. The mixture was filtered and concentrated to a white solid which was purified on a BIOTAGE 40M column eluting with 400 mL heptane then 4/1 heptane / EtOAc to give [3-tert-butoxycarbonylamino-4- (3,5-Difluoro-phenyl) -2-hydroxy-butyl]-(3-ethyl-benzyl) -carbamic acid benzyl ester is obtained as a white solid (15 g, 26 mmol, 71%), (MS: M + H: 569. 4). This compound (6.0 g, 11 mmol) was added to 10 mL anhydrous CH2C12Dissolve in 0 ° C. and add 10 mL of TFA. The solution is warmed to ambient temperature and stirred for 3 hours. The solution is concentrated, diluted with EtOAc and washed with 1M NaOH. The combined organics are dried (Na2SO4), The mixture is filtered and concentrated to give the desired compound as a white solid (5.0 g, 11 mmol, quantitative yield), (MS: M + H: 469.5).
[0321]
Example 11
The following compounds are prepared essentially according to the procedures outlined in Charts 3A-E and described in Examples 1-10.
(A) N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- [4- (ethoxymethyl) Piperidin-1-yl] hexanamide (Compound 215);
(B) (2S) -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- [4- (Ethoxymethyl) piperidin-1-yl] hexanamide (Compound 216);
(C) N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- [4- (ethoxymethyl) Piperidin-1-yl] pentanamide (Compound 217);
(D) (2S) -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- [4- (Ethoxymethyl) piperidin-1-yl] pentanamide (Compound 218);
(E) N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- [4- (ethoxymethyl) Piperidin-1-yl] -4- (methylthio) butanamide (Compound 219);
(F) (2S) -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- [4- (Ethoxymethyl) piperidin-1-yl] -4- (methylthio) butanamide (Compound 220);
(G) 2- (4-Butyl-2-oxopiperazin-1-yl) -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino ] -2-hydroxypropyl} acetamide (Compound 221);
(H) 2- (4-Butyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl) -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethyl Benzyl) amino] -2-hydroxypropyl} hexanamide (Compound 222);
(I) (2S) -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- [4- (2-methoxyethyl) piperidin-1-yl] -4- (methylthio) butanamide (Compound 223);
(J) (2S) -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- [4- (2-methoxyethyl) piperidin-1-yl] hexanamide (Compound 224);
(K) (2S) -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- [4- (2-methoxyethyl) piperidin-1-yl] pentanamide (Compound 225);
(L) (2S) -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -4- (methylthio) -2- (4-propoxypiperidin-1-yl) butanamide (Compound 226);
(M) (2S) -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- (4- Propoxypiperidin-1-yl) hexanamide (Compound 227);
(N) (2S) -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- (4- Propoxypiperidin-1-yl) pentanamide (compound 228);
(O) 2- (4-Butyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl) -N-((1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-{[1- ( 3-ethylphenyl) cyclopropyl] amino} -2-hydroxypropyl) hexanamide (Compound 229);
(P) (2S) -N-((1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-{[1- (3-ethylphenyl) cyclopropyl] amino} -2-hydroxypropyl) -2- [4- (ethoxymethyl) piperidin-1-yl] -4- (methylthio) butanamide (Compound 230);
(Q) (2S) -N-((1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-{[1- (3-ethylphenyl) cyclopropyl] amino} -2-hydroxypropyl) -2- [4- (ethoxymethyl) piperidin-1-yl] hexanamide (Compound 231);
(R) (2S) -N-((1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-{[1- (3-ethylphenyl) cyclopropyl] amino} -2-hydroxypropyl) -2- [4- (ethoxymethyl) piperidin-1-yl] pentanamide (Compound 232); and
(S) N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- (2,3-dioxo- 4-Pentylpiperazin-1-yl) acetamide (Compound 233).
[0322]
Biological examples
Example A
Enzyme inhibition assay
The MBP-C125 assay is utilized to analyze the inhibitory activity of the compounds of the present invention. In this assay, the relative inhibition by the compound is determined for cleavage of the model APP substrate MBP-C125SW by β-secretase compared to the untreated control. A detailed description of assay parameters can be found, for example, in US Pat. No. 5,942,400. Briefly, the substrate is a fusion protein formed from maltose binding protein (MBP) and 125 carboxy terminal amino acids of the Swedish mutant APP-SW. The β-secretase enzyme can be removed from human brain tissue as described in Sinha et al. 1999 Nature 40: 537-540 or recombinantly produced as a full-length enzyme (amino acids 1-501), for example Can be prepared from 293 cells expressing recombinant cDNA as described in WO 00/47618.
[0323]
Enzyme inhibition is analyzed, for example, by immunoassay of enzyme cleavage products. In one example of an ELISA, an anti-MBP capture antibody is used, which is attached to a pre-coated and blocked 96-well high binding plate, and then the diluted enzyme is incubated with the reaction supernatant to obtain a specific reporter antibody Incubate with, for example, a biotin-labeled anti-SW192 reporter antibody and further incubate with streptavidin / alkaline phosphatase. In this assay, when the intact MBP-C125SW fusion protein is cleaved, a cleaved amino terminal fragment is generated, exposing a new SW-192 antibody positive epitope at the carboxy terminus. Detection is by the fluorescent substrate signal of cleavage by phosphatase. ELISA detects only cleavage following Leu596 at the APP-SW751 mutation site of the substrate.
[0324]
Specific assay procedure
Compounds were serially diluted 1: 1 on a 6-step concentration curve (2 wells per concentration) in a row of 96 plates per test compound. Each test compound was prepared in DMSO to make a 10 mmol stock solution. This stock solution is serially diluted with DMSO to bring the final compound concentration to 200 mM, which is high on the 6-step dilution curve. Add 10 microliters of each dilution to each two wells on row C of the corresponding V-bottom plate to which 190 microliters each of 52 mM NaOAc, 7.9% DMSO, pH 4.5 had previously been added. The compound diluted with NaOAc is spun down to pellet the precipitate and 20 microliters / well is transferred to a flat bottom plate to which 30 macroliters of ice-cold enzyme-substrate mixture (2.5 microliters per 30 microliters). Liter of MBP-C125SW substrate, 0.03 microliter of enzyme, and 24.5 microliter of ice-cold 0.09% TX100). The final reaction mixture of 200 mM compound, the highest point on the curve, is contained in 5% DMSO, 20 mM NaAc, 0.06% TX100, pH 4.5.
[0325]
The plate was warmed to 37 ° C. to initiate the enzyme reaction. After 90 minutes, at 37 ° C., 200 microliters / well of cold sample dilution is added to stop the reaction and capture with a corresponding anti-MBP antibody coated with 80 microliters / well of sample dilution. Transfer 20 microliters / well to the ELISA plate. The reaction is incubated overnight at 4 ° C., and the next day is incubated with anti-192SW antibody, then streptavidin-AP conjugate and fluorescent material for 2 hours before developing the ELISA. Read the signal with a fluorescent plate reader.
[0326]
Compound concentration at which detected signal was reduced by 50% compared to enzyme reaction signal in control wells without added compound (IC50) To determine the relative inhibitory potency of the compound. IC of compounds of the invention in this assay50Was less than 50 micromolar.
[0327]
Example B
Cell-free inhibition assay using synthetic APP substrate
In the presence of an inhibitory compound of the present invention using a synthetic APP substrate that can be cleaved by β-secretase, has an N-terminal biotin, and can fluoresce due to covalent attachment of Oregon Green to a Cys residue. Alternatively, β-secretase activity in the absence was assayed. Useful substrates include the following:
Figure 2005504737
Is included.
[0328]
Incubate enzyme (0.1 nM) and test compound (0.001-100 mM) for 30 minutes at 37 ° C. in a pre-blocked, less compatible black plate (384 well). The reaction is started by adding 150 mM substrate to a final volume of 30 microliters per well. The final assay conditions were 0.001-100 mM compound inhibitor, 0.1 M sodium acetate (pH 4.5), 150 nM substrate, 0.1 nM soluble β-secretase, 0.001% Tween 20, and 2 % DMSO. The assay mixture was incubated at 37 ° C. for 3 hours and the reaction was stopped by adding a saturating concentration of immunopure streptavidin. After 15 minutes incubation with streptavidin at room temperature, fluorescence polarization is measured using, for example, LJL Acquest (Ex485 nm / Em530 nm). The activity of the β-secretase enzyme is detected by the change in fluorescence polarization that occurs when the substrate is cleaved by the enzyme. Incubating in the presence or absence of a compound inhibitor demonstrates that the cleavage of the synthetic APP substrate by the β-secretase enzyme is specifically inhibited. The IC50 of the compounds of the invention in this assay was less than 50 micromolar.
[0329]
Example C
β-secretase inhibition: P26-P4′SW assay
A synthetic substrate containing the β-secretase cleavage site of APP is used to assay for β-secretase activity, for example, using the method described in published PCT application WO 00/47618. The P26-P4'SW substrate is a peptide of the sequence (biotin) CGGADRGLTTTRPGSGLTNIKTTEISEVNLDAEF [SEQ ID NO: 6]. The P26-P1 standard has the sequence (biotin) CGGADRGLTTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL [SEQ ID NO: 7].
[0330]
Briefly, in this assay, a biotin-conjugated synthetic substrate is incubated at a concentration of about 0 to about 200 mM. When testing inhibitory compounds, a substrate concentration of about 1.0 mM is preferred. To the reaction mixture with a final DMSO concentration of 5% is added the compound diluted in DMSO. The control also contains 5% of the final DMSO concentration. The concentration of β-secretase enzyme in the reaction is varied to obtain a product concentration having a stepped range of the ELISA assay, ie, about 125-2000 pmoles after dilution.
[0331]
The reaction mixture also contains 20 mM sodium acetate, pH 4.5, 0.06% Triton X100 and is incubated at 37 ° C. for about 1-3 hours. The sample was then assayed (eg, 145.4 nM sodium chloride, 9.51 mM sodium phosphate, 7.7 mM sodium azide, 0.05% Triton X405, 6 g / liter bovine serum albumin, pH 7 4) to inactivate the reaction and then further dilute towards the cleavage product immunoassay.
[0332]
The cleavage product can be assayed by ELISA. Diluted samples and standards are incubated for 24 hours at 4 ° C. in assay plates coated with capture antibodies, eg, SW192. After washing with TTBS buffer (150 mM sodium chloride, 25 mM Tris, 0.05% Tween 20, pH 7.5), the sample is incubated with streptavidin AP according to the manufacturer's instructions. After 1 hour incubation at room temperature, the sample is washed with TTBS and incubated with phosphor solution A (31.2 g / liter 2-amino-2-methyl-1-propanol, 30 mg / liter, pH 9.5). When it reacts with streptavidin / alkaline phosphate, detection by a fluorescence method becomes possible. For compounds that are effective inhibitors of β-secretase activity, substrate cleavage is reduced compared to controls.
[0333]
Example D
Assays using synthetic oligopeptide substrates
Synthetic oligopeptides are prepared that contain a detectable tag, such as a known β-secretase cleavage site, and optionally a fluorescent or chromogenic moiety. Examples of such peptides, as well as methods for their production and detection, are described in US Pat. No. 5,942,400, which is incorporated herein by reference. The cleavage product can be detected using high performance liquid chromatography or fluorescence or chromogenic detection methods suitable for the peptide to be detected, according to methods well known in the art.
[0334]
As an example, one such peptide has the sequence SEVNL-DAEF [SEQ ID NO: 8] and the cleavage site is between residues 5 and 6. Another preferred substrate has the sequence ADRGLTTRPGSGLTNIKTTEISEVNL-DAEF [SEQ ID NO: 9] and the cleavage site is between residues 26 and 27.
[0335]
Such synthetic APP substrates are incubated in the presence of β-secretase under conditions sufficient to effect β-secretase-mediated substrate cleavage. Comparing the cleavage results in the presence of a compound inhibitor with the control results reveals the magnitude of the inhibitory activity of the compound.
[0336]
Example E
Inhibition of β-secretase activity-cell assay
As described in US Pat. No. 5,604,102, examples of assays for analyzing inhibition of β-secretase activity include APP751, including the naturally occurring double mutant Lys651Met52-Asn651Leu652 (APP751 number). Human fetal kidney cell line HEKp293 (ATCC accession number CRL-1573), which is generally called a Swedish mutant and has been shown to overproduce Aβ (Citron et al. Nature 360, 672-674, 1992).
[0337]
Cells are incubated in the presence / absence of the desired concentration, generally up to 10 microgram / ml of inhibitor compound (diluted with DMSO). At the end of the treatment, the conditioned medium is analyzed for β-secretase activity, for example by analysis of cleaved fragments. Aβ can be analyzed by immunoassay using specific detection antibodies. Measuring enzyme activity in the presence and absence of compound inhibitors demonstrates that β-secretase-mediated cleavage of APP substrate is specifically inhibited.
[0338]
Example F
Inhibition of β-secretase in an AD animal model
Various animal models can be used to screen for β-secretase activity. Examples of animal models that can be used in the present invention include, but are not limited to, mice, guinea pigs, dogs, and the like. The animal used may be a wild type model, a transgenic model, or a knockout model. In addition, mammalian models can also express APP variants, such as APP695-SW as described herein. Examples of non-human mammal transgenic models are described in US Pat. Nos. 5,604,102, 5,912,410, and 5,811,633.
[0339]
To analyze the suppression of Aβ release in vivo in the presence of putative inhibitor compounds, PDAPP mice prepared as described in Games et al., Nature 373, 523-527, 1995 are useful. It is. As described in US Pat. No. 6,191,166, 4-month-old PDAPP mice are administered a compound formulated in a solvent such as corn oil. Mice are administered a compound (1-30 mg / ml, preferably 1-10 mg / ml). After time, for example 3-10 hours, the animals are sacrificed and the brains removed for analysis.
[0340]
Transgenic animals are administered an amount of a compound inhibitor formulated in a carrier suitable for the chosen mode of administration. Control animals are untreated, treated with a carrier, or treated with an inert compound. Administration can be acute, ie, a single dose or multiple doses in a single day, or chronic, ie, repeated daily for several days. Beginning at time 0, brain tissue or cerebrospinal fluid is obtained from selected animals and analyzed for the presence of APP-cleaved peptides, including Aβ, using, for example, an immunoassay using specific antibodies for Aβ detection. At the end of the test period, animals are sacrificed and analyzed for the presence of Aβ and / or β amyloid plaques in brain tissue or cerebrospinal fluid. Analyze tissue necrosis.
[0341]
In animals administered with the compound inhibitor of the present invention, it is expected that Aβ in brain tissue or cerebrospinal fluid is decreased and β amyloid plaques in brain tissue are reduced as compared to untreated subjects.
[0342]
Example G
Inhibition of Aβ production in human patients
Patients with Alzheimer's disease (AD) show an increase in brain Aβ levels. AD patients are administered a certain amount of inhibitor formulated in a carrier suitable for the chosen mode of administration. Dosing is repeated daily during the study period. Cognitive and memory tests are conducted starting on day 0, for example once a month.
[0343]
In patients receiving compound inhibitors, one or more of the following disease parameters: Aβ present in CSF or plasma, brain or hippocampal volume, Aβ deposition in the brain, amidoid plaques in the brain, cognition and memory When analyzing changes in performance for function, it is expected that disease progression will be slowed or stabilized compared to control untreated patients.
[0344]
Example H
Prevention of Aβ production in patients at risk for AD
By identifying familial genetic patterns, eg, the presence of Swedish mutations, and / or monitoring diagnostic parameters, patients who are predisposed to or at risk of developing AD are identified. Patients identified as being predisposed to or at risk of developing AD are administered an amount of a compound inhibitor formulated in a carrier suitable for the chosen mode of administration. Dosing is repeated daily during the study period. Cognitive and memory tests are conducted starting on day 0, for example once a month.
[0345]
In patients receiving a compound inhibitor, changes in performance for one or more of the following disease parameters: Aβ present in CSF or plasma, brain or hippocampal volume, brain amyloid plaques, cognitive and memory function Are expected to slow or stabilize disease progression compared to control untreated patients.
[0346]
The present invention, and the methods and processes for making and using it, is a complete, clear, concise, and precise term that allows any person skilled in the art to make and use the present invention. It is described here. It will be understood that the foregoing description describes preferred embodiments of the invention and that modifications may be made without departing from the spirit or scope of the invention as set forth in the claims. In order to more particularly describe and clearly claim the subject matter related to the invention, the following claims are hereby completed.

Claims (20)

以下の式の化合物、及び薬剤として許容可能なその塩であって、
Figure 2005504737
上式でｍが０〜５であり；
Ｂが、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ”６及びＲ'''６から独立に選択される、１個、２個、３個又は４個の基で場合によっては置換された、アリール又はヘテロアリールであり、あるいは
Ｂが、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ’６ａ、Ｒ’６ｂ、Ｒ”６ａ、Ｒ”６ｂ、Ｒ'''６ａ及びＲ'''６ｂから独立に選択される、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個又は８個の基で場合によっては置換された、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ４及びＲ’４が独立にＨ、−ＮＲＲ’、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲＲ’、−ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲＲ’、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ’）、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ’）、−Ｎ（Ｒ）（ＳＯ２Ｒ’）、−ＳＯ２Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＯ２、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜４−アルキル、−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロアリール、
あるいは
それぞれが
Figure 2005504737
から選択される１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル又はＣ２〜Ｃ７アルキニルであるか、あるいは
Ｒ４及びＲ’４が一緒にオキソであり；
Ｒ”４及びＲ'''４が独立にＨ、−ＯＲ、−ＮＲＲ’、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＯＮＲＲ’、−ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲＲ’、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ’）、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ’）、−Ｎ（Ｒ）（ＳＯ２Ｒ’）、−ＳＯ２Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＯ２、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜４−アリール、−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロアリール、
あるいは
それぞれが
Figure 2005504737
から選択される１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル又はＣ２〜Ｃ７アルキニルであるか、あるいは
Ｒ”４及びＲ'''４が一緒にオキソであり；
Ｒ及びＲ’が独立に−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒアリール、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒヘテロアリール、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒヘテロシクリル、あるいは
それぞれがハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される１個、２個、又は３個の置換基で場合によっては置換された、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル又はＣ２〜Ｃ７アルキニル、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される１個、２個、又は３個の置換基で場合によっては置換された、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ１が−（ＣＨ２）１〜２−Ｓ（Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’−、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノ、及び−ＯＣ（＝Ｏ）−モノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、あるいは
それぞれが、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニル、あるいは
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリルであって、それぞれの環部分が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’もしくは−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノもしくはジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノもしくはジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、あるいは
ハロゲンから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、あるいは
それぞれが、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル又はＣ２〜Ｃ１０アルキニル；
から独立に選択される１個、２個、３個、又は４個の基で場合によっては置換され、かつヘテロシクリル基がオキソで場合によってはさらに置換されたものであり
Figure 2005504737
あるいは
１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルであって、各基が
Figure 2005504737
あるいは
それぞれが、ハロゲン又は−ＯＨから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル又はＣ２〜Ｃ７アルキニル、あるいは
それぞれが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル又はＣ２〜Ｃ７アルキニル、あるいは
アルキル部分が１個、２個、３個、４個又は５個のハロゲンで場合によっては置換されている、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）
から独立に選択されており、あるいは
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ’６ａ、Ｒ’６ｂ、Ｒ”６ａ、Ｒ”６ｂ、Ｒ'''６ａ及びＲ'''６ｂの任意の２つが一緒にオキソであり；
Ｒ７及びＲ’７が同じでも異なってもよく、−Ｈ、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１つの二重結合と１つの三重結合を有する−Ｃ１〜Ｃ６アルキル鎖、又は−ＯＨもしくは−ＮＨ２で場合によっては置換された−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、あるいは
ハロゲンから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；あるいは
ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ及び−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２；
又は
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；又は
それぞれが、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されている、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニル；又は
１個、２個、又は３個のハロゲンで場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ
で場合によっては置換されたヘテロシクリル；
それぞれが、ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２；
又は
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル又は
それぞれが、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されている、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニル；又は
１個、２個、又は３個のハロゲンで場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ
で場合によっては置換された、アリール又はヘテロアリール
を表し、
Ｒ１０が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択される、１個、２個、３個、又は４個の基で場合によっては置換されたヘテロシクリルであり；
Ｒ１１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（ＣＨ２）０〜２−Ｒアリール、又は−（ＣＨ２）０〜２−Ｒヘテロアリールであり；
Ｒアリールが、ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２；
あるいは
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；又は
それぞれが、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されている、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニル；又は
１個、２個、又は３個のハロゲンで場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ
で場合によっては置換されたアリールであり、
Ｒヘテロアリールが、それぞれが、ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２；
あるいは
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；又は
それぞれが、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されている、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニル；又は
１個、２個、又は３個のハロゲンで場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ
で場合によっては置換されたヘテロアリールであり、
Ｒヘテロシクリルが、ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、＝Ｏ又は−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２；
あるいは
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；又は
それぞれが、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されている、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニル；又は
１個、２個、又は３個のハロゲンで場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ
で場合によっては置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ２が、−Ｈ；又は−（ＣＨ２）０〜４−Ｒアリール及び−（ＣＨ２）０〜４−Ｒヘテロアリール；あるいは
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、あるいは
それぞれが、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されている、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル又は−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル
であり；
Ｒ３が、−Ｈ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒアリール、又は−（ＣＨ２）０〜４−Ｒヘテロアリール；あるいは
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、あるいは
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル
であり、あるいは
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合する炭素原子と一緒に、３個、４個、５個、６個又は７個の炭素原子の炭素環を形成し、１つの原子が場合によっては−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、及び−ＮＲ８−から選択されるヘテロ原子であり；
Ｒｃが、水素、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−アリール、−［Ｃ（Ｒ２５５）（Ｒ２６０）］１〜３−ＣＯ−Ｎ−（Ｒ２５５）２、−ＣＨ（アリール）２、−ＣＨ（ヘテロアリール）２、−ＣＨ（ヘテロシクロアルキル）２、−ＣＨ（アリール）（ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（（ＣＨ２）０〜６−ＯＨ）−（ＣＨ２）０〜１−アリール、−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（（ＣＨ２）０〜６−ＯＨ）−（ＣＨ２）０〜１−ヘテロアリール、−ＣＨ（−アリール又は−ヘテロアリール）−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＨ（−ＣＨ２−ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３）２、（ＣＨ２）０〜６−Ｃ（＝ＮＲ２３５）（ＮＲ２３５Ｒ２４０）、あるいは
Ｒ２０５、−ＯＣ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＨ、−ＮＲ２３５Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３５Ｒ２４０からなる群から独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、あるいは
シクロアルキルがＲ２０５、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されている、−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、あるいは
アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルに縮合した、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル環であって、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルの１個、２個、又は３個の炭素が、ＮＨ、ＮＲ２１５、Ｏ、又は−Ｓ（＝Ｏ）０〜２から独立に選択されるヘテロ原子で場合によっては置換されており、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル基を、独立にＲ２０５、＝Ｏ、−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０、又は−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である１個又は２個の基で場合によっては置換することができる、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル環、あるいは
それぞれが１個、２個、３個のＲ２０５基で場合によっては置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル又はＣ２〜Ｃ１０アルキニル
であって、
それぞれのアリール及びヘテロアリールが１個、２個、又は３個のＲ２００で場合によっては置換されており、かつそれぞれのヘテロシクリルが１個、２個、３個、又は４個のＲ２１０で場合によっては置換されており；
Ｒ２００が、出現するごとに、
Figure 2005504737
あるいは
１個、２個、又は３個のＲ２０５基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、あるいは
それぞれが１個又は２個のＲ２０５基で場合によっては置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル又はＣ２〜Ｃ１０アルキニル
から独立に選択され、かつ
アリール及びヘテロアリール基が、出現するごとに、独立にＲ２０５、Ｒ２１０、又は
独立にＲ２０５又はＲ２１０である１個、２個、又は３個の基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル
である１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されており、かつ
ヘテロシクリル基が、出現するごとに、独立にＲ２１０である１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されており；
Ｒ２０５が、出現するごとに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−フェニル、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又はＮ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から独立に選択され；
Ｒ２１０が、出現するごとに、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＲ２２０Ｒ２２５、ＯＨ、Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、＝Ｏ、又は
それぞれ１個、２個、又は３個のＲ２０５基で場合によっては置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから独立に選択され；
Ｒ２１５が、出現するごとに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０−２−（アリール）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、及び−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロシクリル）から独立に選択され、かつ
アリール基が、出現するごとに、独立にＲ２０５又はＲ２１０である１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されており、かつ
ヘテロシクリル及びヘテロアリール基が、出現するごとに、１個、２個、又は３個のＲ２１０基で場合によっては置換されており；
Ｒ２２０及びＲ２２５が、出現するごとに、−Ｈ、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１つの二重結合と１つの三重結合を有する−Ｃ１〜Ｃ６アルキル鎖、−アリール、−ヘテロアリール、及び−ヘテロシクリル、あるいは
−ＯＨ、−ＮＨ２又はハロゲンで場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルから独立に選択され、かつ
アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリール基が、出現するごとに、１個、２個、又は３個のＲ２７０基で場合によっては置換されており、
Ｒ２３５及びＲ２４０が、出現するごとに、独立にＨ、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２４５及びＲ２５０が、出現するごとに、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、及びフェニルから独立に選択され；あるいは
Ｒ２４５及びＲ２５０が、それらが結合する炭素と一緒に、炭素原子が３個、４個、５個、６個又は７個の炭素環を形成し、１つの炭素原子が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、及び−ＮＲ２２０−から選択されるヘテロ原子で場合によっては置換されており；
Ｒ２５５及びＲ２６０が、出現するごとに、−Ｈ、−（ＣＨ２）１〜２−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロシクリル、−アリール、−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−アリール、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロシクリル、あるいは
それぞれが１個、２個、又は３個のＲ２０５基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル又は−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル
から独立に選択され、かつ
それぞれのアリール又はフェニルが、独立にＲ２０５、Ｒ２１０、又は
独立にＲ２０５又はＲ２１０である１個、２個、又は３個の基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル
である１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されており、かつ
それぞれのヘテロシクリルが、１個、２個、３個、又は４個のＲ２１０で場合によっては置換されており；
Ｒ２６５が、出現するごとに、独立に−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−であり；
Ｒ２７０が、出現するごとに、独立にＲ２０５、ハロゲンＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、＝Ｏ、あるいは
それぞれが１個、２個、又は３個のＲ２０５基で場合によっては置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル又は−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルである、化合物及び薬剤として許容可能なその塩。A compound of the formula: and a pharmaceutically acceptable salt thereof,
Figure 2005504737
 Where m is 0-5;
B is, R 6, R '6, R "6 and R''' is selected from 6 independently 1, 2, optionally in the 3 or 4 groups are substituted, aryl or heteroaryl 1 which is aryl or B is independently selected from R 6a , R 6b , R ′ 6a , R ′ 6b , R ″ 6a , R ″ 6b , R ′ ″ 6a and R ′ ″ 6b Cycloalkyl or heterocycloalkyl, optionally substituted with 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 groups;
R 4 and R ′ 4 are independently H, —NRR ′, —SR, —CN, —OCF 3 , —CF 3 , —CONRR ′, —CO 2 R, —SO 2 NRR ′, —O—P (= O) (OR) (OR ′), —N (R) —C (═O) (R ′), —N (R) (SO 2 R ′), —SO 2 R, —C (═O) R , -NO 2, halogen, - (CH 2) 0~4 - alkyl, - (CH 2) 0~4 - heteroaryl,
Or each
Figure 2005504737
C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 7 alkenyl or C 2 -C 7 alkynyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 groups selected from R 4 or R 4 And R ′ 4 together are oxo;
R ″ 4 and R ′ ″ 4 are independently H, —OR, —NRR ′, —SR, —CN, —OCF 3 , —CF 3 , —CONRR ′, —CO 2 R, —SO 2 NRR ′, -O-P (= O) ( OR) (OR '), - N (R) -C (= O) (R'), - N (R) (SO 2 R '), - SO 2 R, - C (= O) R, -NO 2, halogen, - (CH 2) 0~4 - aryl, - (CH 2) 0~4 - heteroaryl,
Or each
Figure 2005504737
C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 7 alkenyl, or C 2 -C 7 alkynyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 groups selected from 4 and R ′ ″ 4 together are oxo;
-H R and R 'are independently, - (C 1 ~C 10) alkyl, - (CH 2) 0~4 -R aryl, - (CH 2) 0~4 -R heteroaryl, - (CH 2) 0-4- R heterocyclyl , or each consisting of halogen, —OH, —SH, —C≡N, —CF 3 , C 1 -C 3 alkoxy, amino, mono- or dialkylamino, and C 1 -C 6 alkyl C 2 -C 7 alkenyl or C 2 -C 7 alkynyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from the group, or halogen, —OH, —SH, —C Optionally 1, 2, or 3 substituents selected from the group consisting of ≡N, —CF 3 , C 1 -C 3 alkoxy, amino, mono- or dialkylamino, and C 1 -C 6 alkyl Is replaced And, - (CH 2) 0~4 -C 3 ~C 7 cycloalkyl;
R 1 is — (CH 2 ) 1-2 -S (O) 0-2 (C 1 -C 6 alkyl), or halogen, —OH, ═O, —SH, —C≡N, —CF 3 , — Independent of C 1 -C 3 alkoxy, amino, mono or dialkylamino, —N (R) C (O) R′—, —OC (═O) -amino, and —OC (═O) -mono or dialkylamino C 1 -C 10 alkyl, optionally substituted with 1, 2 or 3 groups selected from embedded image or each is halogen, —OH, —SH, —C≡N, —CF 3 C 2 -C 6 alkenyl or C 2- , optionally substituted with 1, 2, or 3 groups independently selected from C 1 -C 3 alkoxy, amino, mono or dialkylamino C 6 alkynyl or aryl, heteroar-, Lumpur, heterocyclyl, -C 1 -C 6 alkyl - aryl, -C 1 -C 6 alkyl - heteroaryl, or -C 1 -C 6 alkyl - a heterocyclyl, each of the ring portion, halogen, -OH , —SH, —C≡N, —NR 105 R ′ 105 , —CO 2 R, —N (R) COR ′ or —N (R) SO 2 R ′, —C (═O) — (C 1 to C 4) alkyl, -SO 2 - amino, -SO 2 - mono or dialkylamino, -C (= O) - amino, -C (= O) - mono- or dialkylamino, -SO 2 - (C 1 ~C 4) alkyl, or is selected from halogen independently one, two, or three of the optionally substituted with groups, C 1 -C 6 alkoxy or halogen,, -OH, -SH, -C ≡N, -CF 3, 1 -C 3 alkoxy, amino, -C 1 -C 6 alkyl, and is independently selected from mono- or dialkylamino, one, two, or possibly three groups are substituted, C 3 ~ C 7 cycloalkyl or halogen,, -OH, -SH, -C≡N, -CF 3, selected -C 1 -C 3 alkoxy, amino, independently mono or dialkylamino and -C 1 -C 3 alkyl C 1 -C 10 alkyl, optionally substituted with one, two, or three groups, or each is halogen, —OH, —SH, —C≡N, —CF 3 , C C 2 -C, optionally substituted with 1, 2, or 3 groups independently selected from 1 -C 3 alkoxy, amino, C 1 -C 6 alkyl, and mono- or dialkylamino 10 alkenyl or C 2 -C 10 alkynyl;
Optionally substituted with one, two, three, or four groups independently selected from: and a heterocyclyl group optionally substituted with oxo.
Figure 2005504737
Or C 1 -C 8 alkyl optionally substituted with one, two, or three groups, each group
Figure 2005504737
Alternatively, each, independently selected from halogen or -OH, 1, 2, or optionally in the three groups were substituted, C 2 -C 7 alkenyl or C 2 -C 7 alkynyl, or respectively Is independently selected from halogen, C 1 -C 3 alkyl, —OH, —SH, —C≡N, —CF 3 , C 1 -C 3 alkoxy, amino, and mono- or dialkylamino, C 2 -C 7 alkenyl or C 2 -C 7 alkynyl optionally substituted with 2 or 3 groups, or 1, 2, 3, 4 or 5 halogens with alkyl moieties , is optionally substituted in - (CH 2) 0~4 -O- ( C 1 ~C 6 alkyl)
Or any two of R 6a , R 6b , R ′ 6a , R ′ 6b , R ″ 6a , R ″ 6b , R ′ ″ 6a and R ′ ″ 6b are oxo together Is;
R 7 and R ′ 7 may be the same or different and are —H, —C 3 -C 7 cycloalkyl, — (C 1 -C 2 alkyl)-(C 3 -C 7 cycloalkyl), — (C 1 -C 6 alkyl) -O- (C 1 ~C 3 alkyl), - C 2 ~C 6 alkenyl, -C 2 -C 6 alkynyl, one double bond and -C 1 -C having one triple bond Optionally with one, two, or three groups independently selected from 6 alkyl chains, or —C 1 -C 6 alkyl optionally substituted with —OH or —NH 2 , or halogen Substituted —C 1 -C 6 alkyl; or halogen, amino, mono- or dialkylamino, —OH, —C≡N, —SO 2 —NH 2 , —SO 2 —NH—C 1 -C 6 alkyl, — SO 2 -N (C 1 ~C 6 alkyl ) 2, -SO 2 - (C 1 ~C 4 alkyl), - CO-NH 2, -CO-NH-C 1 ~C 6 alkyl, oxo and -CO-N (C 1 ~C 6 alkyl) 2;
Or C 1 -C 3 alkyl, halogen, —OH, —SH, —C≡N, —CF 3 , C 1 -C 3 alkoxy, amino, and one or two independently selected from mono or dialkylamino Or C 1 -C 6 alkyl optionally substituted with 3 or 3 groups; or each of C 1 -C 3 alkyl, halogen, —OH, —SH, —C≡N, —CF 3 , C C 2 -C 6 alkenyl or C 2- , optionally substituted with 1, 2, or 3 groups independently selected from 1 -C 3 alkoxy, amino, and mono- or dialkylamino C 6 alkynyl; or heterocyclyl optionally substituted with C 1 -C 6 alkoxy optionally substituted with 1, 2, or 3 halogens;
Each is halogen, amino, mono- or dialkylamino, —OH, —C≡N, —SO 2 —NH 2 , —SO 2 —NH—C 1 -C 6 alkyl, —SO 2 —N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , —SO 2 — (C 1 -C 4 alkyl), —CO—NH 2 , —CO—NH—C 1 -C 6 alkyl, and —CO—N (C 1 -C 6 alkyl) 2 ;
Or C 1 -C 3 alkyl, halogen, —OH, —SH, —C≡N, —CF 3 , C 1 -C 3 alkoxy, amino, and one or two independently selected from mono or dialkylamino C 1 -C 6 alkyl, optionally substituted with 1 or 3 groups, or C 1 -C 3 alkyl, halogen, —OH, —SH, —C≡N, —CF 3 , C 1, respectively. -C 3 alkoxy, amino, and independently mono or dialkylamino, one, two, or possibly three groups are substituted, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 alkynyl; or represents aryl or heteroaryl optionally substituted with C 1 -C 6 alkoxy optionally substituted with 1, 2, or 3 halogens;
R 10 is heterocyclyl optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 groups independently selected from C 1 -C 6 alkyl;
R 11 is C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, — (CH 2 ) 0-2- R aryl , or — (CH 2 ) 0-2- R heteroaryl ;
R aryl is halogen, amino, mono or dialkylamino, —OH, —C≡N, —SO 2 —NH 2 , —SO 2 —NH—C 1 -C 6 alkyl, —SO 2 —N (C 1 — C 6 alkyl) 2, -SO 2 - (C 1 ~C 4 alkyl), - CO-NH 2, -CO-NH-C 1 ~C 6 alkyl, or -CO-N (C 1 ~C 6 alkyl) 2 ;
Or C 1 -C 3 alkyl, halogen, —OH, —SH, —C≡N, —CF 3 , C 1 -C 3 alkoxy, amino, and mono or dialkylamino, independently selected from 1, 2 Or C 1 -C 6 alkyl optionally substituted with 3 or 3 groups; or each of C 1 -C 3 alkyl, halogen, —OH, —SH, —C≡N, —CF 3 , C C 2 -C 6 alkenyl or C 2- , optionally substituted with 1, 2, or 3 groups independently selected from 1 -C 3 alkoxy, amino, and mono- or dialkylamino C 6 alkynyl; or aryl optionally substituted with C 1 -C 6 alkoxy optionally substituted with 1, 2, or 3 halogens;
R heteroaryls are each halogen, amino, mono- or dialkylamino, —OH, —C≡N, —SO 2 —NH 2 , —SO 2 —NH—C 1 -C 6 alkyl, —SO 2 —N (C 1 -C 6 alkyl) 2, -SO 2 - (C 1 ~C 4 alkyl), - CO-NH 2, -CO-NH-C 1 ~C 6 alkyl, or -CO-N (C 1 ~ C 6 alkyl) 2 ;
Or C 1 -C 3 alkyl, halogen, —OH, —SH, —C≡N, —CF 3 , C 1 -C 3 alkoxy, amino, and mono or dialkylamino, independently selected from 1, 2 Or C 1 -C 6 alkyl optionally substituted with 3 or 3 groups; or each of C 1 -C 3 alkyl, halogen, —OH, —SH, —C≡N, —CF 3 , C C 2 -C 6 alkenyl or C 2- , optionally substituted with 1, 2, or 3 groups independently selected from 1 -C 3 alkoxy, amino, and mono- or dialkylamino C 6 alkynyl; or heteroaryl optionally substituted with C 1 -C 6 alkoxy optionally substituted with 1, 2, or 3 halogens;
R heterocyclyl is halogen, amino, mono or dialkylamino, —OH, —C≡N, —SO 2 —NH 2 , —SO 2 —NH—C 1 -C 6 alkyl, —SO 2 —N (C 1 — C 6 alkyl) 2 , —SO 2 — (C 1 -C 4 alkyl), —CO—NH 2 , —CO—NH—C 1 -C 6 alkyl, ═O or —CO—N (C 1 -C 6 Alkyl) 2 ;
Or C 1 -C 3 alkyl, halogen, —OH, —SH, —C≡N, —CF 3 , C 1 -C 3 alkoxy, amino, and mono or dialkylamino, independently selected from 1, 2 Or C 1 -C 6 alkyl optionally substituted with 3 or 3 groups; or each of C 1 -C 3 alkyl, halogen, —OH, —SH, —C≡N, —CF 3 , C C 2 -C 6 alkenyl or C 2- , optionally substituted with 1, 2, or 3 groups independently selected from 1 -C 3 alkoxy, amino, and mono- or dialkylamino C 6 alkynyl; or heterocyclyl optionally substituted with C 1 -C 6 alkoxy optionally substituted with 1, 2, or 3 halogens;
R 2 is —H; or — (CH 2 ) 0-4- R aryl and — (CH 2 ) 0-4- R heteroaryl ; or C 1 -C 3 alkyl, halogen, —OH, —SH, — C≡N, -CF 3, C 1 -C 3 alkoxy, amino, and independently mono or dialkylamino, 1, 2, or C 1 ~ which is optionally substituted with 1-3 groups C 6 alkyl, or each independently selected from C 1 -C 3 alkyl, halogen, —OH, —SH, —C≡N, —CF 3 , C 1 -C 3 alkoxy, amino, and mono- or dialkylamino C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or- (CH 2 ) 0 -4 -C 3 -C optionally substituted with 1, 2 or 3 groups cycloalkyl der ;
R 3 is, -H, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, - (CH 2) 0~4 -R aryl, or - (CH 2) 0~4 -R heteroaryl; or C 1 -C 3 alkyl, halogen, -OH, -SH, -C≡N, -CF 3, C 1 ~C 3 alkoxy, amino, and independently mono or dialkylamino, 1, 2, or C 1 -C 6 alkyl optionally substituted with 3 groups, or C 1 -C 3 alkyl, halogen, —OH, —SH, —C≡N, —CF 3 , C 1 -C 3 alkoxy, amino, and are independently selected from mono- or dialkylamino, 1, 2, or optionally substituted with 1-3 groups - be (CH 2) 0~4 -C 3 ~C 7 cycloalkyl Or R 2 and R 3, together with the carbon atoms to which they are attached, 3, 4, 5, to form a carbocyclic ring of 6 or 7 carbon atoms, -O optionally one atom -, - S -, - SO 2 -, and -NR 8 - be a heteroatom selected from;
R c is hydrogen, - (CR 245 R 250) 0~4 - aryl, - (CR 245 R 250) 0~4 - heteroaryl, - (CR 245 R 250) 0~4 - heterocyclyl, - (CR 245 R 250 ) 0-4 -aryl-heteroaryl, — (CR 245 R 250 ) 0-4 -aryl-heterocyclyl, — (CR 245 R 250 ) 0-4 -aryl-aryl, — (CR 245 R 250 ) 0 to 4 - heteroaryl - aryl, - (CR 245 R 250) 0~4 - heteroaryl - heterocyclyl, - (CR 245 R 250) 0~4 - heteroaryl - heteroaryl, - (CR 245 R 250) 0~ 4 - heterocycloalkyl - heteroaryl, - (CR 245 R 250) 0~4 - heterocyclyl -Heterocyclyl,-(CR 245 R 250 ) 0-4 -heterocyclyl-aryl,-[C (R 255 ) (R 260 )] 1-3 -CO-N- (R 255 ) 2 , -CH (aryl) 2 , -CH (heteroaryl) 2, -CH (heterocycloalkyl) 2, -CH (aryl) (heteroaryl), - (CH 2) 0~1 -CH ((CH 2) 0~6 -OH) - (CH 2) 0 to 1 - aryl, - (CH 2) 0~1 -CH ((CH 2) 0~6 -OH) - (CH 2) 0~1 - heteroaryl, -CH (- aryl or - heteroaryl) -CO-O (C 1 ~C 4 alkyl), - CH (-CH 2 -OH ) -CH (OH) - phenyl -NO 2, (C 1 ~C 6 alkyl) -O- (C 1 ~C 6 alkyl) -OH, -CH -NH-CH 2 -CH (-O- CH 2 -CH 3) 2, (CH 2) 0~6 -C (= NR 235) (NR 235 R 240), or R 205, -OC = ONR 235 R 240, -S (= O) 0~2 (C 1 ~C 6 alkyl), - SH, -NR 235 C = ONR 235 R 240, -C = ONR 235 R 240, and -S (= O) 2 NR C 1 -C 10 alkyl, or cycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 groups independently selected from the group consisting of 235 R 240 is R 205 , —CO 2 H And — (CH 2 ) 0 , optionally substituted with 1, 2, or 3 groups independently selected from the group consisting of —CO 2 — (C 1 -C 4 alkyl). ~3 - (C 3 ~C 8) consequent A cyclopentyl, cyclohexyl, or cycloheptyl ring fused to a cycloalkyl or aryl, heteroaryl, or heterocyclyl, wherein one, two, or three carbons of cyclopentyl, cyclohexyl, or cycloheptyl are NH, NR 215 , O, or —S (═O) optionally substituted with a heteroatom independently selected from 0 to 2 , and cyclopentyl, cyclohexyl, or cycloheptyl groups independently represented by R 205 , ═O, — CO-NR 235 R 240, or -SO 2 - can be optionally substituted across at one or two groups (C 1 -C 4 alkyl), cyclopentyl, cyclohexyl, or cycloheptyl ring, or respectively Optionally substituted C with 1, 2 or 3 R 205 groups A 2 -C 10 alkenyl or C 2 -C 10 alkynyl,
When each aryl and heteroaryl is optionally substituted with 1, 2, or 3 R 200 and each heterocyclyl is with 1, 2, 3, or 4 R 210 Has been replaced by;
Each time R 200 appears,
Figure 2005504737
Alternatively, C 1 -C 10 alkyl optionally substituted with 1, 2, or 3 R 205 groups, or C 2 -optionally substituted with 1 or 2 R 205 groups, respectively. One independently selected from C 10 alkenyl or C 2 -C 10 alkynyl and each occurrence of an aryl and heteroaryl group is independently R 205 , R 210 , or independently R 205 or R 210 , Each time a heterocyclyl group appears that is optionally substituted with one, two, or three groups that are C 1 -C 6 alkyl substituted with two or three groups Optionally substituted with 1, 2, or 3 groups independently of R 210 ;
Each time R 205 appears, C 1 -C 6 alkyl, halogen, —OH, —O-phenyl, —SH, —C≡N, —CF 3 , C 1 -C 6 alkoxy, NH 2 , NH ( C 1 -C 6 alkyl) or N- (C 1 ~C 6 alkyl) (selected from C 1 -C 6 alkyl) independently;
Each time R 210 appears, halogen, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkoxy, —NR 220 R 225 , OH, C≡N, —CO— (C 1 -C 4 alkyl), When —SO 2 —NR 235 R 240 , —CO—NR 235 R 240 , —SO 2 — (C 1 -C 4 alkyl), ═O, or 1, 2, or 3 R 205 groups, respectively. Independently selected from C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or C 3 -C 7 cycloalkyl, optionally substituted by:
R 215 is at each occurrence, C 1 -C 6 alkyl, - (CH 2) 0-2 - ( aryl), C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 7 cycloalkyl , and - (CH 2) 0 to 2 - (heteroaryl), - (CH 2) 0 to 2 - are independently selected from (heterocyclyl), and an aryl group, at each occurrence, independently R 205 or R 1 is 210, 2, or which is optionally substituted with 1-3 groups, and heterocyclyl and heteroaryl groups at each occurrence, one, in two, or three R 210 groups Optionally substituted;
Each time R 220 and R 225 appear, —H, —C 3 -C 7 cycloalkyl, — (C 1 -C 2 alkyl)-(C 3 -C 7 cycloalkyl), — (C 1 -C C6 alkyl) -O- (C 1 ~C 3 alkyl), - C 2 -C 6 alkenyl, -C 2 -C 6 alkynyl, one double bond and -C 1 -C 6 alkyl having one triple bond chain, - aryl, - heteroaryl, and - heterocyclyl, or -OH, optionally in the -NH 2 or halogen independently selected from C 1 -C 10 alkyl substituted, and aryl, heterocyclyl and heteroaryl groups Each occurrence, optionally substituted with 1, 2 or 3 R 270 groups;
Each occurrence of R 235 and R 240 is independently H, or C 1 -C 6 alkyl;
Each time R 245 and R 250 appear, H, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkyl aryl, C 1 -C 4 alkyl heteroaryl, C 1 -C 4 hydroxyalkyl, C 1 -C Independently selected from 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy, — (CH 2 ) 0 -4 -C 3 -C 7 cycloalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, and phenyl; Alternatively, R 245 and R 250 together with the carbon to which they are attached form a 3, 4, 5, 6 or 7 carbocyclic ring, and one carbon atom is —O— Optionally substituted with a heteroatom selected from: —S—, —SO 2 —, and —NR 220 —;
Each time R 255 and R 260 appear, —H, — (CH 2 ) 1-2 —S (O) 0 -2 (C 1 -C 6 alkyl), — (C 1 -C 4 alkyl) -Aryl,-(C 1 -C 4 alkyl) -heteroaryl,-(C 1 -C 4 alkyl) -heterocyclyl, -aryl, -heteroaryl, -heterocyclyl,-(CH 2 ) 1-4 -R 265- (CH 2) 0~4 - aryl, - (CH 2) 1~4 -R 265 - (CH 2) 0~4 - heteroaryl, - (CH 2) 1~4 -R 265 - (CH 2) 0 to 4 - heterocyclyl or one, respectively, two, or three C 1 -C 6 alkyl optionally substituted with R 205 groups, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, or - (CH 2) 0~4 -C 1, 2, or 3 groups independently selected from 3 to C 7 cycloalkyl and each aryl or phenyl is independently R 205 , R 210 , or independently R 205 or R 210 Optionally substituted with 1, 2 or 3 groups which are substituted C 1 -C 6 alkyl, and each heterocyclyl is 1, 2, 3 or 4 Optionally substituted with R 210 ;
Each occurrence of R 265 is independently —O—, —S—, or —N (C 1 -C 6 alkyl)-;
Each time R 270 appears, R 205 , halogen C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkoxy, NR 235 R 240 , —OH, —C≡N, —CO— (C 1 — C 4 alkyl), —SO 2 —NR 235 R 240 , —CO—NR 235 R 240 , —SO 2 — (C 1 -C 4 alkyl), ═O, or one, two, or three each. Optionally substituted with an R 205 group of C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or- (CH 2 ) 0 -4 -C 3 -C 7 cycloalkyl. Certain compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof. 以下の式
Figure 2005504737
を有する化合物であって、上式でＤ、Ｅ及びＧが、Ｎ、Ｎ＋−Ｏ−又はＣＲ６を独立に表すが、
ただし、Ｄ、Ｅ及びＧの２つまでがＮであり、Ｄ、Ｅ及びＧの１つまでがＮ＋−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。The following formula
Figure 2005504737
 Wherein D, E and G independently represent N, N + —O — or CR 6 wherein
However, the compound of Claim 1 whose two of D, E, and G are N and whose one of D, E, and G is N <+> - O-. 以下の式
Figure 2005504737
を有する化合物であって、上式で、
Ａｒが１，１−ジオキシド−３−オキソ−１，２−ベンズイソチアゾール−２（３Ｈ）−イル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、ベンゾフラン−４−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル、６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル、１−ナフチル、２−ナフチル、３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル、１Ｈ−インドール−１−イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル、１Ｈ−ピラゾール１−イル、２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、２−チオキソ−１，３−ベンズオチアゾール−３（２Ｈ）−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−３−イル、２Ｈ−テトラアゾール−２−イル、１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル、１Ｈ−テトラアゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、チエン−２−イル、チエン−３−イル、２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、ベンゾチエン−４−イル、２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル、２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル、１，３−チアゾール−５−イル、１，３−ベンズオキサゾール−５−イル、２Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２−フリル、４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ベンズイミダゾール−４−イル、１Ｈ−インドール−２−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イル、２−オキソ−ピリジン−１（２Ｈ）−イル、１−ベンゾフラン−２−イル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−イル、６−オキソ−ピリダジン−１（６Ｈ）−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル、１Ｈ−ピロール−１−イル、１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イル、イソキサゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、２−オキソ−２Ｈ−１，３−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−３−イル及び３−オキソ−２，１−ベンズイソチアゾール−１（３Ｈ）−イルから選択され、かつ
Ａｒが、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ”６から独立に選択される、１個、２個、３個、又は４個の基で場合によっては置換されている、
請求項１に記載の化合物。The following formula
Figure 2005504737
 A compound having the formula:
Ar is 1,1-dioxide-3-oxo-1,2-benzisothiazol-2 (3H) -yl, 1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl, 1, 2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl, 2,3-dihydro-1H-inden-1-yl, 2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl, benzofuran-4-yl, 2,3 -Dihydro-1H-inden-5-yl, 6-oxopyridazin-1 (6H) -yl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 3,4-dihydronaphthalen-1-yl, 1H-indol-1-yl, 2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl, 1H-pyrazol-1-yl, 2-oxo-1,3-benzoxazol-3 (2H) -yl, 1H-benzimidazol-2-yl, 2- Oxo-1,3-benzothiazol-3 (2H) -yl, 1,2,4-oxadiazol-5-yl, 1H-benzimidazol-1-yl, [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] pyrimidin-3-yl, 2H-tetraazol-2-yl, 1,3-benzothiazol-2-yl, 2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-1-yl, 2,3-dihydro-1H-indol-1-yl, 1H-tetraazol-1-yl, 1H-1,2,3-benzotriazol-1-yl, 1,3-benzodioxol-5-yl , Thien-2-yl, thien-3-yl, 2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydro-7H-purin-7-yl, 1H-indol-3-yl, benzothien-4-yl 2,6-dioxo 1,2,3,6-tetrahydro-9H-purin-9-yl, 2-oxo-1,3-benzothiazol-3 (2H) -yl, 1,3-thiazol-5-yl, 1,3- Benzoxazol-5-yl, 2H-1,2,3-benzotriazol-2-yl, 1,3-thiazol-4-yl, 1H-1,2,4-triazol-1-yl, 1H-imidazole- 1-yl, 2-furyl, 4H- [1,2,4] triazolo [1,5-a] benzimidazol-4-yl, 1H-indol-2-yl, 3,4-dihydro-2H-1, 5-benzodioxepin-7-yl, 2-oxo-pyridin-1 (2H) -yl, 1-benzofuran-2-yl, dibenzo [b, d] furan-2-yl, 6-oxo-pyridazine- 1 (6H) -yl, 3,4-dihydro -2H-chromen-6-yl, 3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl, 1H-pyrrol-1-yl, 1-oxo-1,3-dihydro-2H-isoindole 2-yl, 2-thioxo-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl, isoxazol-5-yl, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl, 2- Oxo-2H-1,3-benzoxazin-3 (4H) -yl, 2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-5-yl, 2-oxo-2,3-dihydro-1H -Benzimidazol-5-yl, 1H-pyrrol-2-yl, [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-yl, 4H-1,2,4-triazol-3-yl 2,4-dioxo-1, , 3,4-tetrahydropyridin-3-yl and 3-oxo-2,1-benzisothiazole -1 (3H) - is selected from-yl, and Ar are independently from R 6, R '6, R "6 Optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 groups selected by
The compound of claim 1. 以下の式
Figure 2005504737
を有する化合物であって、上式で、
Ｂ１がピペラジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、モルホリン−４−イル、４，５，６，７，３ａ，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル、１，４−ジアザペルヒドロエピン−１−イル、１，４−チアザペルヒドロイン−１−イル、チオラン−３−イル、チオラン−２−イル及びイミダゾリジン−１−イルから選択され、それぞれがＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ’６、Ｒ’６ａ、Ｒ”６、Ｒ”６ａ、Ｒ'''６及びＲ'''６ａから選択される、８個までの基で場合によっては置換されている、
請求項１に記載の化合物。The following formula
Figure 2005504737
 A compound having the formula:
B 1 is piperazin-1-yl, piperidin-4-yl, morpholin-4-yl, 4,5,6,7,3a, 7a-hexahydroisoindol-2-yl, 3-azabicyclo [3.2. 2] Nonan-3-yl, 1,4-diazaperhydroepin-1-yl, 1,4-thiazaperhydroin-1-yl, thiolan-3-yl, thiolan-2-yl and imidazo Selected from Ridin-1-yl, each selected from R 6 , R 6a , R ′ 6 , R ′ 6a , R ″ 6 , R ″ 6a , R ′ ″ 6 and R ′ ″ 6a , 8 Optionally substituted with up to groups,
The compound of claim 1. 以下の式
Figure 2005504737
を有する化合物であって、上式で、
Ｂ２が、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ’６、Ｒ’６ａ、Ｒ”６、Ｒ”６ａ、Ｒ'''６及びＲ'''６ａから選択される、８個までの基で場合によっては置換されているシクロアルキルである、
請求項１に記載の化合物。The following formula
Figure 2005504737
 A compound having the formula:
Optionally B 2 is up to 8 groups selected from R 6 , R 6a , R ′ 6 , R ′ 6a , R ″ 6 , R ″ 6a , R ′ ″ 6 and R ′ ″ 6a Is a substituted cycloalkyl,
The compound of claim 1. Ｄ、Ｇ及びＥがすべてＣＲ６である、請求項２に記載の化合物。D, all G and E is CR 6, compounds of claim 2. Ｒ２及びＲ３が水素であり、
Ｒ１が、ハロゲンから独立に選択される１個又は２個の基で場合によってはアリールが置換されている、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−アリールであり、かつ
Ｒｃが、ハロゲン又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで場合によってはアリールが置換されている、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−アリールである、
請求項６に記載の化合物。R 2 and R 3 are hydrogen,
R 1 is —C 1 -C 3 alkyl-aryl optionally substituted with aryl with 1 or 2 groups independently selected from halogen, and R c is halogen or —C aryl optionally in the 1 -C 6 alkyl is substituted, -C 1 -C 3 alkyl - aryl,
7. A compound according to claim 6. ｍが０であり、
Ｒ４及びＲ’４が水素であり、
Ｒ１が、ハロゲンから独立に選択される１個又は２個の基で場合によってはフェニルが置換されている、フェニルメチルであり、
Ｒ２及びＲ３が水素であり、かつ
Ｒｃが、ハロゲン又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで場合によってはフェニルが置換されているフェニルメチルである、
請求項７に記載の化合物。m is 0,
R 4 and R ′ 4 are hydrogen,
R 1 is phenylmethyl, optionally substituted by phenyl with one or two groups independently selected from halogen;
R 2 and R 3 are hydrogen and R c is phenyl or phenylmethyl optionally substituted with phenyl by halogen or —C 1 -C 6 alkyl,
8. A compound according to claim 7. Ｒ２及びＲ３が水素であり、
Ｒ１が、ハロゲンから独立に選択される１個又は２個の基で場合によってはアリールが置換されている、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−アリールであり、かつ
Ｒｃが、ハロゲン又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで場合によってはアリールが置換されている、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−アリールである、
請求項３に記載の化合物。R 2 and R 3 are hydrogen,
R 1 is —C 1 -C 3 alkyl-aryl optionally substituted with aryl with 1 or 2 groups independently selected from halogen, and R c is halogen or —C aryl optionally in the 1 -C 6 alkyl is substituted, -C 1 -C 3 alkyl - aryl,
The compound according to claim 3. ｍが０であり、
Ｒ４及びＲ’４が水素であり、
Ｒ１が、ハロゲンから独立に選択される１個又は２個の基で場合によってはフェニルが置換されている、フェニルメチルであり、
Ｒ２及びＲ３が水素であり、かつ
Ｒｃが、ハロゲン又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで場合によってはフェニルが置換されている、フェニルメチルである、
請求項９に記載の化合物。m is 0,
R 4 and R ′ 4 are hydrogen,
R 1 is phenylmethyl, optionally substituted by phenyl with one or two groups independently selected from halogen;
R 2 and R 3 are hydrogen and R c is phenylmethyl, optionally substituted with halogen or —C 1 -C 6 alkyl,
10. A compound according to claim 9. Ｒ２及びＲ３が水素であり、
Ｒ１が、ハロゲンから独立に選択される１個又は２個の基で場合によってはアリールが置換されている、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−アリールであり、かつ
Ｒｃが、ハロゲン又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで場合によってはアリールが置換されている、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−アリールである、
請求項４に記載の化合物。R 2 and R 3 are hydrogen,
R 1 is —C 1 -C 3 alkyl-aryl, optionally substituted with aryl with one or two groups independently selected from halogen, and R c is halogen or —C aryl optionally in the 1 -C 6 alkyl is substituted, -C 1 -C 3 alkyl - aryl,
5. A compound according to claim 4. ｍが０であり、
Ｒ４及びＲ’４が水素であり、
Ｒ１が、ハロゲンから独立に選択される１個又は２個の基で場合によってはフェニルが置換されている、フェニルメチルであり、
Ｒ２及びＲ３が水素であり、かつ
Ｒｃが、ハロゲン又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで場合によってはフェニルが置換されている、フェニルメチルである、
請求項１１に記載の化合物。m is 0,
R 4 and R ′ 4 are hydrogen,
R 1 is phenylmethyl, optionally substituted by phenyl with one or two groups independently selected from halogen;
R 2 and R 3 are hydrogen and R c is phenylmethyl, optionally substituted with halogen or —C 1 -C 6 alkyl,
12. A compound according to claim 11. Ｒ２及びＲ３が水素であり、
Ｒ１が、ハロゲンから独立に選択される１個又は２個の基で場合によってはアリールが置換されている、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−アリールであり、かつ
Ｒｃが、ハロゲン又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで場合によってはアリールが置換されている、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル−アリールである、
請求項５に記載の化合物。R 2 and R 3 are hydrogen,
R 1 is —C 1 -C 3 alkyl-aryl, optionally substituted with aryl with one or two groups independently selected from halogen, and R c is halogen or —C aryl optionally in the 1 -C 6 alkyl are substituted, -C 1 -C 3 alkyl - aryl,
6. A compound according to claim 5. ｍが０であり、
Ｒ４及びＲ’４が水素であり、
Ｒ１が、ハロゲンから独立に選択される１個又は２個の基で場合によってはフェニルが置換されている、フェニルメチルであり、
Ｒ２及びＲ３が水素であり、かつ
Ｒｃが、ハロゲン又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキルで場合によってはフェニルが置換されている、フェニルメチルである、
請求項１３に記載の化合物。m is 0,
R 4 and R ′ 4 are hydrogen,
R 1 is phenylmethyl, optionally substituted by phenyl with one or two groups independently selected from halogen;
R 2 and R 3 are hydrogen and R c is phenylmethyl, optionally substituted with halogen or —C 1 -C 6 alkyl,
14. A compound according to claim 13. Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［（３−メトキシベンジル）アミノ］プロピル｝−３−（１，１−ジオキシド−３−オキソ−１，２−ベンズイソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）プロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［（３−メトキシベンジル）アミノ］プロピル｝−３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［（３−メトキシベンジル）アミノ］プロピル｝−４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（２，３−ジメチルシクロヘキシル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−３−フェニルブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−｛［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル｝−２−フェニルブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−｛［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル｝−３−フェニルブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［（１−フェニルエチル）アミノ］プロピル｝−３−フェニルブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］プロピル｝−２−フェニルブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］プロピル｝−３−フェニルブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（１，３−ジメチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−フェニルブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（１，３−ジメチルブチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−３−フェニルブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（１−エチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−フェニルブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（１−エチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−３−フェニルブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−（５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）アセトアミド、
２−［４−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル］−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−４−オキソ−４−ピリジン−２−イルブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝アセトアミド、
２−［３−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル］−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−メチル−２−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）プロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−３−フェニルブタンアミド、
２−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝ブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−４−（４−フェノキシフェニル）ブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−（４−フェノキシフェニル）アセトアミド、
２−［３−クロロ−４−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニル］−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝プロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−４−（２，４−ジメチルフェニル）−４−オキソブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−４−（７−メトキシ−２−メチル−１−ベンゾフラン−４−イル）−４−オキソブタンアミド、
４’−［４−（｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝アミノ）−４−オキソブタノイル］−１，１’−ビフェニル−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−４−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソブタンアミド、
（２Ｚ）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−フェニル−３−ピリジン−４−イルプロプ−２−エナミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−［４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニル］プロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−フェニルブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−（４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−２−メチルフェニル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−［４−（２−メチルプロプ−１−エニル）フェニル］プロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−［４−（チエン−２−イルカルボニル）フェニル］プロパンアミド、
（２Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−（３，４−ジヒドロナフタレン）−１−イル）ブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［（３−メトキシベンジル）アミノ］プロピル｝−２−（４−イソプロピルフェニル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−［（３−メトキシベンジル）アミノ］プロピル｝−２−［４−（メチルチオ）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］プロピル｝−３−フェニルプロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（２−メトキシ−１−メチルエチル）アミノ］プロピル｝−３−フェニルプロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アミノ］プロピル｝−３−フェニルプロパンアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（ベンジルアミノ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］−３−フェニルプロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−メトキシベンジル）アミノ］プロピル｝−３−フェニルプロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（２−フリルメチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−３−フェニルプロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（２−メトキシ−１−メチルエチル）アミノ］プロピル｝−３−（１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アミノ］プロピル｝−３−（１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（ベンジルアミノ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］−３−（１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（２−フリルメチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−３−（１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル｝−３−（１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−３−（１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（４−メチルベンジル）アミノ］プロピル｝−２−（４−イソプロピルフェニル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（２−メトキシ−１−メチルエチル）アミノ］プロピル｝−２−（４−イソプロピルフェニル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アミノ］プロピル｝−２−（４−イソプロピルフェニル）アセトアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（ベンジルアミノ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−（４−イソプロピルフェニル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（４−メチルベンジル）アミノ］プロピル｝−２−［４−（メチルチオ）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（２−メトキシ−１−メチルエチル）アミノ］プロピル｝−２−［４−（メチルチオ）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アミノ］プロピル｝−２−［４−（メチルチオ）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（ベンジルアミノ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−［４−（メチルチオ）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−メトキシベンジル）アミノ］プロピル｝−２−（４−イソプロピルフェニル）アセトアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（ブチルアミノ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−（４−イソプロピルフェニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−（４−イソプロピルフェニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル）−２−（４−イソプロピルフェニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−メトキシベンジル）アミノ］プロピル）−２−［４−（メチルチオ）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（２−フリルメチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル）−２−［４−（メチルチオ）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（ブチルアミノ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル］−２−［４−（メチルチオ）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル）−２−［４−（メチルチオ）フェニル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−［４−（メチルチオ）フェニル］アセトアミド、
３−［２−（ベンジルオキシ）−４，６−ジメチルフェニル］−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−３−メチルブタンアミド、
２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−３−（２−フルオロフェニル）プロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−４−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−４−オキソブタンアミド
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［２−（ジプロピルアミノ）ピリジン−４−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（３，５−ジメトキシフェニル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（３−チエン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール１−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−３−（２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパンアミド、
３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−３−ヒドロキシプロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（４−モルホリン−４−イルフェニル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（２−チオキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−３−（３−ピリジン−２−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（２−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（５−ヒドロキシ−７−メチル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−３−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［５−（２−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラアゾール−２−イル］アセトアミド、
３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−３−メトキシプロパンアミド
１−アセチル−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−フェニルプロリンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）プロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−３−（６−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）プロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−オキソブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−（２−オキソ−１，３−ベンズオキサゾール−３（２Ｈ）−イル）ブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（５−フェニル−１Ｈ−テトラアゾール−１−イル）アセトアミド、
２−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２Ｈ−テトラアゾール−２−イル］−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝ヘキサンアミド、
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝プロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−オキソ−４−フェニルブタンアミド、
２−（５−アセチルチエン−２−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−チエン−２−イルアセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−（３−ヒドロキシフェニル）−４−オキソブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−（３−メトキシフェニル）−４−オキソブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタンアミド、
２−（１−ベンゾチエン−４−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−ヒドロキシ−２−フェニル−２−チエン−２−イルアセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（１−オキシドピリジン−３−イル）アセトアミド、
２−（４−クロロ−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（２，４−ジヒドロキシ−１，３−チアゾール−５−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−ベンズオキサゾール−５−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（２−ピリジン−４−イル−１，３−ベンズオキサゾール−５−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（２−メチル−１，３−ベンズオキサゾール−５−イル）アセトアミド、
２−（２Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−２−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝ブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−ヒドロキシブタンアミド、
２−［２−（アセチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（２−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾール−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−４−オキソブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝プロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール１−イル）ペンタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ペンタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（２，６−ジヒドロキシピリミジン−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−オキソブタンアミド、
３−（２−クロロフェニル）−２−シアノ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝プロパンアミド、
Ｎ−アセチル−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−Ｄ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−（４−メチルフェニル）−４−オキソブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−４−オキソブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−オキソ−４−チエン−２−イルブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−（２−ナフチル）−４−オキソブタンアミド、
４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝ブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−（３−ピリジン−２−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−３−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−（２−フリル）−４−オキソブタンアミド、
４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝ブタンアミド、
Ｎ−アセチル−４−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝フェニルアラニンアミド、
２−（アセチルアミノ）−２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（２−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ベンズイミダゾール−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（５−ピロリジン−１−イル−２Ｈ−テトラアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−３−｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−３−チエン−３−イルプロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［１−メチル−３−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イル）−４−オキソブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−３−［（メトキシアセチル）アミノ］−３−フェニルプロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−３−［２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］プロパンアミド、
２−シアノ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチルプロパンアミド、
４−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−オキソブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−４−オキソブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−チエン−２−イルブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−（７−メトキシ−１−ベンゾフラン−２−イル）−４−オキソブタンアミド、
４−ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−２−イル−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−オキソブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（６−オキソ−３−フェニルピリダジン−１（６Ｈ）−イル）アセトアミド、
２−（１Ｈ，１’Ｈ−２，２’−ビイミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−（３，５−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）−４−オキソブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（３−オキソ−１，２−ベンズイソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）アセトアミド、
４−［２−（アセチルアミノ）−４，５−ジメチルフェニル］−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−オキソブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−（４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−チエン−３−イルブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−フェニル−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド、
４−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−オキソブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（５−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−メチル−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソアセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］プロパンアミド、
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−メチルプロパンアミド、
４−（１−ベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−オキソブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−（６−メトキシ−１，１’−ビフェニル−３−イル）−４−オキソブタンアミド、
３−（３−クロロイソキサゾール−５−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝プロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−４−オキソブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−３−（２−オキソ−２Ｈ−１，３−ベンズオキサジン−３（４Ｈ）−イル）プロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンズオキサゾール−５−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−（５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４−オキソブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−テトラアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（５，７−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−［５−（メチルスルフィニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］−４−オキソブタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−フェニル−２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（５，６−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−３−（３−オキソ−２，１−ベンズイソチアゾール−１（３Ｈ）−イル）プロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−３−フェニル−２−（１Ｈ−テトラアゾール−１−イル）プロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［５−（４−メチルフェニル）−２Ｈ−テトラアゾール−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アセトアミド、
Ｎ’−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−フェニル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルペンタンジアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−フェニルアセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（３−フルオロ−４−プロポキシフェニル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（３−メトキシ−４−プロポキシフェニル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（４−エトキシフェニル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ［（３−メトキシベンジル）アミノ］プロピル｝−３−フェニルプロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−３−フェニルプロパンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［１−メチル−５−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］アセトアミド、及び
３−（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール４−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝プロパンアミド
から選択される、請求項１に記載の化合物。N-{(1S, 2R) -1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -3- (1,1-dioxide-3-oxo-1,2-benziso Thiazol-2 (3H) -yl) propanamide,
N-{(1S, 2R) -1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -3- (1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindole -2-yl) propanamide,
N-{(1S, 2R) -1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -4- (4-fluorophenyl) -4-oxobutanamide,
N-{(1S, 2R) -1-benzyl-3-[(2,3-dimethylcyclohexyl) amino] -2-hydroxypropyl} -3-phenylbutanamide,
N-{(1S, 2R) -1-benzyl-3-{[3- (dimethylamino) -2,2-dimethylpropyl] amino} -2-hydroxypropyl} -2-phenylbutanamide;
N-{(1S, 2R) -1-benzyl-3-{[3- (dimethylamino) -2,2-dimethylpropyl] amino} -2-hydroxypropyl} -3-phenylbutanamide;
N-{(1S, 2R) -1-benzyl-2-hydroxy-3-[(1-phenylethyl) amino] propyl} -3-phenylbutanamide,
N-{(1S, 2R) -1-benzyl-2-hydroxy-3-[(1,2,2-trimethylpropyl) amino] propyl} -2-phenylbutanamide,
N-{(1S, 2R) -1-benzyl-2-hydroxy-3-[(1,2,2-trimethylpropyl) amino] propyl} -3-phenylbutanamide,
N-{(1S, 2R) -1-benzyl-3-[(1,3-dimethylbutyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2-phenylbutanamide,
N-{(1S, 2R) -1-benzyl-3-[(1,3-dimethylbutyl) amino] -2-hydroxypropyl} -3-phenylbutanamide,
N-{(1S, 2R) -1-benzyl-3-[(1-ethylpropyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2-phenylbutanamide,
N-{(1S, 2R) -1-benzyl-3-[(1-ethylpropyl) amino] -2-hydroxypropyl} -3-phenylbutanamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-iodobenzyl) amino] propyl} -2- (5-methoxy-1,2,3 , 4-tetrahydronaphthalen-1-yl) acetamide,
2- [4- (2-Amino-2-oxoethoxy) phenyl] -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-iodobenzyl ) Amino] propyl} acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-iodobenzyl) amino] propyl} -2- [4- (2-oxo-2- Pyrrolidin-1-ylethoxy) phenyl] acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-iodobenzyl) amino] propyl} -2- {4-[(methylsulfonyl) amino] Phenyl} acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-iodobenzyl) amino] propyl} -4-oxo-4-pyridin-2-ylbutane Amide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-iodobenzyl) amino] propyl} -2- {4- [2- (4-methyl) Piperazin-1-yl) ethoxy] phenyl} acetamide,
2- [3- (2-Amino-2-oxoethoxy) phenyl] -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-iodobenzyl ) Amino] propyl} acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-iodobenzyl) amino] propyl} -4- (2,3-dihydro-1H-indene -1-yl) butanamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-iodobenzyl) amino] propyl} -2-methyl-2- (2-methyl-2 , 3-Dihydro-1-benzofuran-5-yl) propanamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-iodobenzyl) amino] propyl} -3-hydroxy-4-phenoxy-3-phenylbutane Amide,
2- (1,1′-biphenyl-4-yl) -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-iodobenzyl) amino] Propyl} butanamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-iodobenzyl) amino] propyl} -4- (4-phenoxyphenyl) butanamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-iodobenzyl) amino] propyl} -2- (4-phenoxyphenyl) acetamide,
2- [3-Chloro-4- (1-oxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) phenyl] -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl ) -2-hydroxy-3-[(3-iodobenzyl) amino] propyl} propanamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-iodobenzyl) amino] propyl} -4- (2,4-dimethylphenyl) -4 -Oxobutanamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-iodobenzyl) amino] propyl} -4- (7-methoxy-2-methyl-1 -Benzofuran-4-yl) -4-oxobutanamide,
4 ′-[4-({(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-iodobenzyl) amino] propyl} amino) -4-oxobutanoyl ] -1,1'-biphenyl-2-carboxamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-iodobenzyl) amino] propyl} -4- {2-[(methylsulfonyl) amino] Phenyl} -4-oxobutanamide,
(2Z) -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-iodobenzyl) amino] propyl} -2-phenyl-3-pyridine- 4-ylprop-2-enamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-iodobenzyl) amino] propyl} -2- [4- (1,3-dihydro- 2H-isoindol-2-yl) phenyl] propanamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-iodobenzyl) amino] propyl} -2- (2,3-dihydro-1H-indene -5-yl) butanamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-iodobenzyl) amino] propyl} -2- (6-oxopyridazine-1 (6H) -Yl) acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-iodobenzyl) amino] propyl} -2-[(methylsulfonyl) amino] -4- Phenylbutanamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-iodobenzyl) amino] propyl} -2- (4-hydroxy-5-isopropyl-2 -Methylphenyl) acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-iodobenzyl) amino] propyl} -2- [4- (2-methylprop-1- Enyl) phenyl] propanamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-iodobenzyl) amino] propyl} -2- [4- (thien-2-ylcarbonyl) ) Phenyl] propanamide,
(2R) -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-iodobenzyl) amino] propyl} -2- (6-methoxy-2 -Naphthyl) propanamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-iodobenzyl) amino] propyl} -2- [4- (2-oxopyrrolidine-1 -Yl) phenyl] acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-iodobenzyl) amino] propyl} -2- (3,4-dihydronaphthalene) -1 -Yl) butanamide,
N-{(1S, 2R) -1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -2- (4-isopropylphenyl) acetamide,
N-{(1S, 2R) -1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -2- [4- (methylthio) phenyl] acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3-[(pyridin-2-ylmethyl) amino] propyl} -3-phenylpropanamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3-[(2-methoxy-1-methylethyl) amino] propyl} -3-phenylpropanamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3-[(2-hydroxy-1-methylethyl) amino] propyl} -3-phenylpropanamide,
N-[(1S, 2R) -3- (benzylamino) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxypropyl] -3-phenylpropanamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -3-phenylpropanamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(2-furylmethyl) amino] -2-hydroxypropyl} -3-phenylpropanamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3-[(2-methoxy-1-methylethyl) amino] propyl} -3- (1H-indole-1 -Yl) propanamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3-[(2-hydroxy-1-methylethyl) amino] propyl} -3- (1H-indole-1 -Yl) propanamide,
N-[(1S, 2R) -3- (benzylamino) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxypropyl] -3- (1H-indol-1-yl) propanamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(2-furylmethyl) amino] -2-hydroxypropyl} -3- (1H-indol-1-yl) propane Amide,
N-{(1S, 2R) -3-[(cyclopropylmethyl) amino] -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxypropyl} -3- (1H-indol-1-yl) propanamide ,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-iodobenzyl) amino] propyl} -3- (1H-indol-1-yl) propane Amide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3-[(4-methylbenzyl) amino] propyl} -2- (4-isopropylphenyl) acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3-[(2-methoxy-1-methylethyl) amino] propyl} -2- (4-isopropylphenyl) Acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3-[(2-hydroxy-1-methylethyl) amino] propyl} -2- (4-isopropylphenyl) Acetamide,
N-[(1S, 2R) -3- (benzylamino) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxypropyl] -2- (4-isopropylphenyl) acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3-[(4-methylbenzyl) amino] propyl} -2- [4- (methylthio) phenyl] acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3-[(2-methoxy-1-methylethyl) amino] propyl} -2- [4- (methylthio) Phenyl] acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3-[(2-hydroxy-1-methylethyl) amino] propyl} -2- [4- (methylthio) Phenyl] acetamide,
N-[(1S, 2R) -3- (benzylamino) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxypropyl] -2- [4- (methylthio) phenyl] acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -2- (4-isopropylphenyl) acetamide,
N-[(1S, 2R) -3- (butylamino) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxypropyl] -2- (4-isopropylphenyl) acetamide,
N-((1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-{[2- (1,3-dioxolan-2-yl) ethyl] amino} -2-hydroxypropyl) -2- (4-isopropylphenyl) acetamide,
N-((1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-iodobenzyl) amino] propyl) -2- (4-isopropylphenyl) acetamide,
N-((1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl) -2- [4- (methylthio) phenyl] acetamide,
N-((1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(2-furylmethyl) amino] -2-hydroxypropyl) -2- [4- (methylthio) phenyl] acetamide,
N-[(1S, 2R) -3- (butylamino) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxypropyl] -2- [4- (methylthio) phenyl] acetamide,
N-((1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(2- (1,3-dioxolan-2-yl) ethyl) amino] -2-hydroxypropyl) -2- [4- (methylthio) phenyl] acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-iodobenzyl) amino] propyl} -2- [4- (methylthio) phenyl] acetamide,
3- [2- (Benzyloxy) -4,6-dimethylphenyl] -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-iodobenzyl ) Amino] propyl} -3-methylbutanamide,
2- [4- (Benzyloxy) phenyl] -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-iodobenzyl) amino] propyl} acetamide ,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-iodobenzyl) amino] propyl} -3- (2-fluorophenyl) propanamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-iodobenzyl) amino] propyl} -4- (7-methoxy-2,3-dihydro -1-benzofuran-4-yl) -4-oxobutanamide
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- [2- (dipropylamino) pyridine- 4-yl] acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) Acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- (3-hydroxyphenyl) acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- (3,5-dimethoxyphenyl) acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- (3-thien-2-yl-1H -Pyrazol-1-yl) acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -3- (2-oxo-1,3-benz Oxazol-3 (2H) -yl) propanamide,
3- (1H-benzimidazol-2-yl) -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -3-hydroxypropanamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- (4-morpholin-4-ylphenyl) Acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- (2-thioxo-1,3-benzo Thiazol-3 (2H) -yl) acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -3- (3-pyridin-2-yl-1 , 2,4-oxadiazol-5-yl) propanamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- (2-ethyl-1H-benzimidazole- 1-yl) acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- (5-hydroxy-7-methyl [1 , 2,4] triazolo [4,3-a] pyrimidin-3-yl) acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2-[(4-methyl-4H-1, 2,4-triazol-3-yl) thio] -2-phenylacetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- [5- (2-methylphenyl)- 2H-tetraazol-2-yl] acetamide,
3- (1,3-Benzothiazol-2-yl) -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxy Propyl} -3-methoxypropanamide
1-acetyl-N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2-phenylprolinamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- (2-methyl-2,3-dihydro -1-benzofuran-5-yl) propanamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- (3-methyl-2-oxo-2 , 3-Dihydro-1H-benzimidazol-1-yl) acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -3- (6-ethoxy-1H-benzimidazole- 2-yl) propanamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -4- (2,3-dihydro-1H-indole -1-yl) -4-oxobutanamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -4- (2-oxo-1,3-benz Oxazol-3 (2H) -yl) butanamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- (5-phenyl-1H-tetraazole- 1-yl) acetamide,
2- [5- (1,3-Benzodioxol-5-yl) -2H-tetraazol-2-yl] -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl)- 3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} acetamide,
2- (1H-1,2,3-benzotriazol-1-yl) -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} hexanamide,
3- (1,3-Benzodioxol-5-yl) -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2 -Hydroxypropyl} propanamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- (1,3-dioxo-1,3 -Dihydro-2H-isoindol-2-yl) acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -3- (1,3-dioxo-1,3 -Dihydro-2H-isoindol-2-yl) propanamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -4-oxo-4-phenylbutanamide;
2- (5-acetylthien-2-yl) -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} Acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2-thien-2-ylacetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- (1,3-dimethyl-2,6 -Dioxo-1,2,3,6-tetrahydro-7H-purin-7-yl) acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -4- (3-hydroxyphenyl) -4-oxo Butanamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -4- (3-methoxyphenyl) -4-oxo Butanamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -4- (1H-indol-3-yl)- 4-oxobutanamide,
2- (1-Benzothien-4-yl) -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} acetamide ,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- (1,3-dimethyl-2,6 -Dioxo-1,2,3,6-tetrahydro-9H-purin-9-yl) acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2-hydroxy-2-phenyl-2-thien- 2-ylacetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- (1-oxidepyridin-3-yl) Acetamide,
2- (4-Chloro-2-oxo-1,3-benzothiazol-3 (2H) -yl) -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[( 3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- (2,4-dihydroxy-1,3 -Thiazol-5-yl) acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- [2- (4-fluorophenyl)- 1,3-benzoxazol-5-yl] acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- (2-pyridin-4-yl-1 , 3-Benzoxazol-5-yl) acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- (2-methyl-1,3-benz Oxazol-5-yl) acetamide,
2- (2H-1,2,3-benzotriazol-2-yl) -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} butanamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -4- (1,3-dioxo-1,3 -Dihydro-2H-isoindol-2-yl) -2-hydroxybutanamide,
2- [2- (acetylamino) -1,3-thiazol-4-yl] -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) Amino] -2-hydroxypropyl} acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- (2-pyridin-2-yl-1 , 3-thiazol-4-yl) acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -4- {4-[(methylsulfonyl) amino] Phenyl} -4-oxobutanamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -3- {4-[(methylsulfonyl) amino] Phenyl} propanamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -5- (1H-pyrazol-1-yl) pentanamide ,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -5- (1H-1,2,4-triazole -1-yl) pentanamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- (1,3-dioxo-1,3 -Dihydro-2H-isoindol-2-yl) propanamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -4- (1H-imidazol-1-yl) butanamide ,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- (2,6-dihydroxypyrimidine-4- Yl) acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -4- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -4-oxobutanamide,
3- (2-Chlorophenyl) -2-cyano-N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} propane Amide,
N-acetyl-N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -D-phenylalaninamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -4- (4-methylphenyl) -4-oxo Butanamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -4- (2-hydroxy-5-methylphenyl) -4-oxobutanamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -4-oxo-4-thien-2-ylbutane Amide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -4- (2-naphthyl) -4-oxobutane Amide,
4- (1,3-benzodioxol-5-yl) -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2 -Hydroxypropyl} butanamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -4- (3-pyridin-2-yl-1 , 2,4-oxadiazol-5-yl) butanamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -3- [3- (4-methoxyphenyl)- 1,2,4-oxadiazol-5-yl] propanamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -4- (2-furyl) -4-oxobutane Amide,
4- (1,3-Benzothiazol-2-yl) -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxy Propyl} butanamide,
N-acetyl-4-chloro-N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} phenylalaninamide,
2- (acetylamino) -2- (1H-1,2,3-benzotriazol-1-yl) -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[( 3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- (2-ethyl-4H- [1, 2,4] triazolo [1,5-a] benzimidazol-4-yl) acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2-methyl-2- (1H-1,2, , 4-Triazol-1-yl) propanamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- (5-pyrrolidin-1-yl-2H -Tetraazol-2-yl) acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -3-{[(methylamino) carbonyl] amino} -3-thien-3-ylpropanamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- [1-methyl-3- (methylthio) -1H-indol-2-yl] acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -4- (3,4-dihydro-2H-1 , 5-Benzodioxepin-7-yl) -4-oxobutanamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -3-[(methoxyacetyl) amino] -3- Phenylpropanamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -3- [2-oxo-5- (trifluoro Methyl) pyridin-1 (2H) -yl] propanamide,
2-Cyano-N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -3- (3,4-dimethoxy Phenyl) -2-methylpropanamide,
4- (3,4-Dichlorophenyl) -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -4- Oxobutanamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -4- (3,4-difluorophenyl) -4 -Oxobutanamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -4- (3,4-difluorophenyl) -2 -Methyl-4-oxobutanamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2-hydroxy-4-oxo-4-thien- 2-ylbutanamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -4- (7-methoxy-1-benzofuran-2 -Yl) -4-oxobutanamide,
4-Dibenzo [b, d] furan-2-yl-N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl } -4-oxobutanamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- (6-oxo-3-phenylpyridazine- 1 (6H) -yl) acetamide,
2- (1H, 1′H-2,2′-biimidazol-1-yl) -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl ) Amino] -2-hydroxypropyl} acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -4- (3,5-dihydro-2H-chromene -6-yl) -4-oxobutanamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- (3-oxo-1,2-benz Isothiazol-2 (3H) -yl) acetamide,
4- [2- (acetylamino) -4,5-dimethylphenyl] -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino]- 2-hydroxypropyl} -4-oxobutanamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- (3-oxo-2,3-dihydro -1H-isoindol-1-yl) acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -4- (4-hydroxyphenyl) -4-oxo Butanamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2-hydroxy-4-oxo-4-thien- 3-ylbutanamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2-phenyl-2- (1H-pyrrole-1 -Yl) acetamide,
4- (4-Chloro-2-hydroxyphenyl) -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -4-oxobutanamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- (5-methyl-1,3-dioxo -1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- (1-oxo-1,3-dihydro -2H-isoindol-2-yl) butanamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2-methyl-2- (1-oxo-1 , 3-Dihydro-2H-isoindol-2-yl) propanamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- (1-methyl-1H-indole-3 -Yl) -2-oxoacetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- (2-thioxo-2,3-dihydro -1,3-thiazol-4-yl) acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- [4- (1H-pyrrole-1- Yl) phenyl] propanamide,
2- (1-Benzofuran-2-yl) -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl}- 2-methylpropanamide,
4- (1-benzofuran-2-yl) -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl}- 4-oxobutanamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -4- (6-methoxy-1,1'- Biphenyl-3-yl) -4-oxobutanamide,
3- (3-Chloroisoxazol-5-yl) -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxy Propyl} propanamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -4- (4-methoxyphenyl) -4-oxo Butanamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -4- (2,3-dihydro-1,4 -Benzodioxin-6-yl) -4-oxobutanamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -3- (2-oxo-2H-1,3 -Benzoxazine-3 (4H) -yl) propanamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- (2-oxo-2,3-dihydro -1,3-benzoxazol-5-yl) acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- (2-oxo-2,3-dihydro -1H-benzimidazol-5-yl) acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -4- (5-methyl-1H-pyrrole-2 -Yl) -4-oxobutanamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- (5-pyridin-2-yl-2H -Tetraazol-2-yl) acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- (5,7-dimethyl [1,2 , 4] triazolo [1,5-a] pyrimidin-2-yl) acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -4- [5- (methylsulfinyl) -2, 3-dihydro-1H-indol-1-yl] -4-oxobutanamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2-phenyl-2- (4H-1,2 , 4-Triazol-3-ylthio) acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- (5,6-dimethyl-2,4 -Dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyridin-3-yl) acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -3- (3-oxo-2,1-benz Isothiazol-1 (3H) -yl) propanamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -3-phenyl-2- (1H-tetraazole- 1-yl) propanamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- [5- (4-methylphenyl)- 2H-tetraazol-2-yl] acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- (3-hydroxy-4-methylphenyl) Acetamide,
N ′-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2-phenyl-N, N-dipropylpentane Diamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2-phenylacetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- (3-fluoro-4-propoxyphenyl) Acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- (3-methoxy-4-propoxyphenyl) Acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- (4-ethoxyphenyl) acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- (3-hydroxy-4-methoxyphenyl) Acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy [(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -3-phenylpropanamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -3-phenylpropanamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- [1-methyl-5- (4- Methylbenzoyl) -1H-pyrrol-2-yl] acetamide, and
3- (1-Butyl-1H-pyrazol-4-yl) -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxy Propyl} propanamide
2. The compound of claim 1 selected from. Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）アセトアミド塩酸塩、
２−（４−ブチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド塩酸塩、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（３−オキソピペラジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（３−オキソピペラジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−（３−オキソピペラジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−（４−エチル−３−オキソピペラジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（４−エチル−３−オキソピペラジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−（３−オキソ−４−プロピルピペラジン−１−イル）アセトアミド、
２−（４−ブチル−３−オキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−（４−イソプロピル−３−オキソピペラジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−（４−イソブチル−３−オキソピペラジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−［（３Ｒ）−３，４−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−［（３Ｓ）−３，４−ジメチル−５−オキソピペラジン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−［（３Ｒ）−４−エチル−３−メチル−５−オキソピペラジン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−［（３Ｓ）−４−エチル−３−メチル−５−オキソピペラジン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−［（３Ｒ）−３−メチル−５−オキソ−４−プロピルピペラジン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−［（３Ｓ）−３−メチル−５−オキソ−４−プロピルピペラジン−１−イル］アセトアミド、
２−［（３Ｒ）−４−ブチル−３−メチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝アセトアミド、
２−［（３Ｓ）−４−ブチル−３−メチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−［（３Ｒ）−３−エチル−４−メチル−５−オキソピペラジン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−［（３Ｓ）−３−エチル−４−メチル−５−オキソピペラジン−１−イル］アセトアミド、
２−［（３Ｒ）−３，４−ジエチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝アセトアミド、
２−［（３Ｓ）−３，４−ジエチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−［（３Ｒ）−３−エチル−５−オキソ−４−プロピルピペラジン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−［（３Ｓ）−３−エチル−５−オキソ−４−プロピルピペラジン−１−イル］アセトアミド、
２−［（３Ｒ）−４−ブチル−３−エチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝アセトアミド、
２−［（３Ｓ）−４−ブチル−３−エチル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−［（３Ｒ）−３−イソプロピル−５−オキソ−４−プロピルピペラジン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝−２−［（３Ｓ）−３−イソプロピル−５−オキソ−４−プロピルピペラジン−１−イル］アセトアミド、
２−［（３Ｒ）−４−ブチル−３−イソプロピル−５−オキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝アセトアミド、
２−［（３Ｓ−４−ブチル−３−イソプロピル−５−オキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−［（３−ヨードベンジル）アミノ］プロピル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（４−メチル−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（４−エチル−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（２，５−ジオキソ）−４−プロピルピペラジン−１−イル）アセトアミド、
２−（４−ブチル−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（２，５−ジオキソ）−４−ペンチルピペラジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（３Ｒ）−３，４−ジメチル−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（３Ｓ）−３，４−ジメチル−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（３Ｒ）−４−エチル−３−メチル−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（３Ｓ）−４−エチル−３−メチル−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（３Ｒ）−３−メチル−２，５−ジオキソ−４−プロピルピペラジン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，５−ジオキソ−４−プロピルピペラジン−１−イル］アセトアミド、
２−［（３Ｒ）−４−ブチル−３−メチル−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
２−［（３Ｓ）−４−ブチル−３−メチル−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（３Ｒ）−３−エチル−４−メチル−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（３Ｓ）−３−エチル−４−メチル−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド、
２−［（３Ｒ）−３，４−ジエチル−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
２−［（３Ｓ）−３，４−ジエチル−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（３Ｒ）−３−エチル−２，５−ジオキソ−４−プロピルピペラジン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（３Ｓ）−３−エチル−２，５−ジオキソ−４−プロピルピペラジン−１−イル］アセトアミド、
２−［（３Ｒ）−４−ブチル−３−エチル−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
２−［（３Ｓ）−４−ブチル−３−エチル−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（３Ｒ）−３−イソプロピル−４−メチル−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（３Ｓ）−３−イソプロピル−４−メチル−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（３Ｒ）−４−エチル−３−イソプロピル−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（３Ｓ）−４−エチル−３−イソプロピル−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（３Ｒ）−３−イソプロピル−２，５−ジオキソ−４−プロピルピペラジン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（３Ｓ）−３−イソプロピル−２，５−ジオキソ−４−プロピルピペラジン−１−イル］アセトアミド、
２−［（３Ｒ）−４−ブチル−３−イソプロピル−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
２−［（３Ｓ）−４−ブチル−３−イソプロピル−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（４−メチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（２，３−ジオキソ−４−プロピルピペラジン−１−イル）アセトアミド、
２−（４−ブチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（２，３−ジオキソ−４−ペンチルピペラジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（５Ｒ）−４，５−ジメチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（５Ｓ）−４，５−ジメチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（５Ｒ）−４−エチル−５−メチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（５Ｓ）−４−エチル−５−メチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（５Ｒ）−５−メチル−２，３−ジオキソ−４−プロピルピペラジン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（５Ｓ）−５−メチル−２，３−ジオキソ−４−プロピルピペラジン−１−イル］アセトアミド、
２−［（５Ｒ）−４−ブチル−５−メチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
２−［（５Ｓ）−４−ブチル−５−メチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（５Ｒ）−５−エチル−４−メチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（５Ｓ）−５−エチル−４−メチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド、
２−［（５Ｒ）−４，５−ジエチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
２−［（５Ｓ）−４，５−ジエチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（５Ｒ）−５−エチル−２，３−ジオキソ−４−プロピルピペラジン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（５Ｓ）−５−エチル−２，３−ジオキソ−４−プロピルピペラジン−１−イル］アセトアミド、
２−［（５Ｒ）−４−ブチル−５−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
２−［（５Ｓ）−４−ブチル−５−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（５Ｒ）−５−イソプロピル−４−メチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（５Ｓ）−５−イソプロピル−４−メチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（５Ｒ）−４−エチル−５−イソプロピル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（５Ｓ）−４−
エチル−５−イソプロピル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（５Ｒ）−５−イソプロピル−２，３−ジオキソ−４−プロピルピペラジン−１−イル］アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［（５Ｓ）−５−イソプロピル−２，３−ジオキソ−４−プロピルピペラジン−１−イル］アセトアミド、
２−［（５Ｒ）−４−ブチル−５−イソプロピル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
２−［（５Ｓ）−４−ブチル−５−イソプロピル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（４−メチル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（４−エチル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（３，５−ジオキソ−４−プロピルピペラジン−１−イル）アセトアミド、
２−（４−ブチル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（３，５−ジオキソ−４−ペンチルピペラジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（４−イソブチル−３，５−ジオキソピペラジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］−３−｛［（３−エチルフェニル）メチル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−（１，１−ジオキソチオラン−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］−３−｛［（３−エチルフェニル）メチル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−４−オキソ−４−［４−ベンジル（１，４−ジアザペルヒドロエピニル）］ブタンアミド、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］−３−｛［（３−エチルフェニル）メチル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−４−（１−オキソ（１，４−チアザペルヒドロイン−４−イル））ブタンアミド、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］−３−｛［（３−エチルフェニル）メチル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−（１，１−ジオキソチオラン−３−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］−３−｛［（３−エチルフェニル）メチル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソブタンアミド、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］−３−｛［（３−エチルフェニル）メチル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−（１，３−ジオキソ（４，５，６，７，３ａ，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル））ブタンアミド、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−３−｛［（３−ヨードフェニル）メチル］アミノ｝プロピル）−２−（３−アザビシクロ［３．２．２］ノナ−３−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］−３−｛［（３−エチルフェニル）メチル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−３−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ（１，３−ジアゾリジニル））−２−｛［（プロピルブチル）スルホニル］メチル｝プロパンアミド、
Ｎ−（（２Ｓ，１Ｒ）−１−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］−３−｛［（３−エチルフェニル）メチル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−３−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ（１，３−ジアゾリジニル））−２−｛［（プロピルブチル）スルホニル］メチル｝プロパンアミド、
２−（４−ブチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド塩酸塩、
２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド塩酸塩、
２−（４−ブチル−３−オキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド二塩酸塩、
２−（２Ｒ）−（４−ブチル−３−オキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝プロパンアミド、
２−（１−ブチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
２−（１−ブチル−２−オキソピペリジン−４−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
２−（４−ブチル−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（３−オキソ−４−プロピルシクロヘキシル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（３−オキソシクロヘキシル）アセトアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［４−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］ヘキサンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［４−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］ヘキサンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［４−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］ペンタンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［４−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］ペンタンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［４−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−４−（メチルチオ）ブタンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［４−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−４−（メチルチオ）ブタンアミド、
２−（４−ブチル−２−オキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アセトアミド、
２−（４−ブチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝ヘキサンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［４−（２−メトキシエチル）ピペリジン−１−イル］−４−（メチルチオ）ブタンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［４−（２−メトキシエチル）ピペリジン−１−イル］ヘキサンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−［４−（２−メトキシエチル）ピペリジン−１−イル］ペンタンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−４−（メチルチオ）−２−（４−プロポキシピペリジン−１−イル）ブタンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（４−プロポキシピペリジン−１−イル）ヘキサンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（４−プロポキシピペリジン−１−イル）ペンタンアミド、
２−（４−ブチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［１−（３−エチルフェニル）シクロプロピル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）ヘキサンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［１−（３−エチルフェニル）シクロプロピル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−［４−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−４−（メチルチオ）ブタンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［１−（３−エチルフェニル）シクロプロピル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−［４−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］ヘキサンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛［１−（３−エチルフェニル）シクロプロピル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−２−［４−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］ペンタンアミド、及び
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−［（３−エチルベンジル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−２−（２，３−ジオキソ−４−ペンチルピペラジン−１−イル）アセトアミド、
から選択される、請求項１に記載の化合物。N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- (4-ethyl-2,3-di Oxopiperazin-1-yl) acetamide hydrochloride,
2- (4-Butyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl) -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino ] -2-hydroxypropyl} acetamide hydrochloride,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- (3-oxopiperazin-1-yl) Acetamide,
N-{(1S, 2R) -1-benzyl-3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- (3-oxopiperazin-1-yl) acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-iodobenzyl) amino] propyl} -2- (3-oxopiperazin-1-yl) Acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-iodobenzyl) amino] propyl} -2- (4-methyl-3-oxopiperazine- 1-yl) acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- (4-methyl-3-oxopiperazine- 1-yl) acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-iodobenzyl) amino] propyl} -2- (4-ethyl-3-oxopiperazine- 1-yl) acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- (4-ethyl-3-oxopiperazine- 1-yl) acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-iodobenzyl) amino] propyl} -2- (3-oxo-4-propylpiperazine- 1-yl) acetamide,
2- (4-Butyl-3-oxopiperazin-1-yl) -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-iodobenzyl) Amino] propyl} acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-iodobenzyl) amino] propyl} -2- (4-isopropyl-3-oxopiperazine- 1-yl) acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-iodobenzyl) amino] propyl} -2- (4-isobutyl-3-oxopiperazine- 1-yl) acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-iodobenzyl) amino] propyl} -2-[(3R) -3,4-dimethyl -5-oxopiperazin-1-yl] acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-iodobenzyl) amino] propyl} -2-[(3S) -3,4-dimethyl -5-oxopiperazin-1-yl] acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-iodobenzyl) amino] propyl} -2-[(3R) -4-ethyl-3 -Methyl-5-oxopiperazin-1-yl] acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-iodobenzyl) amino] propyl} -2-[(3S) -4-ethyl-3 -Methyl-5-oxopiperazin-1-yl] acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-iodobenzyl) amino] propyl} -2-[(3R) -3-methyl-5 -Oxo-4-propylpiperazin-1-yl] acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-iodobenzyl) amino] propyl} -2-[(3S) -3-methyl-5 -Oxo-4-propylpiperazin-1-yl] acetamide,
2-[(3R) -4-butyl-3-methyl-5-oxopiperazin-1-yl] -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3 -[(3-iodobenzyl) amino] propyl} acetamide,
2-[(3S) -4-butyl-3-methyl-5-oxopiperazin-1-yl] -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3 -[(3-iodobenzyl) amino] propyl} acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-iodobenzyl) amino] propyl} -2-[(3R) -3-ethyl-4 -Methyl-5-oxopiperazin-1-yl] acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-iodobenzyl) amino] propyl} -2-[(3S) -3-ethyl-4 -Methyl-5-oxopiperazin-1-yl] acetamide,
2-[(3R) -3,4-diethyl-5-oxopiperazin-1-yl] -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3- [ (3-iodobenzyl) amino] propyl} acetamide,
2-[(3S) -3,4-diethyl-5-oxopiperazin-1-yl] -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3- [ (3-iodobenzyl) amino] propyl} acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-iodobenzyl) amino] propyl} -2-[(3R) -3-ethyl-5 -Oxo-4-propylpiperazin-1-yl] acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-iodobenzyl) amino] propyl} -2-[(3S) -3-ethyl-5 -Oxo-4-propylpiperazin-1-yl] acetamide,
2-[(3R) -4-butyl-3-ethyl-5-oxopiperazin-1-yl] -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3 -[(3-iodobenzyl) amino] propyl} acetamide,
2-[(3S) -4-butyl-3-ethyl-5-oxopiperazin-1-yl] -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3 -[(3-iodobenzyl) amino] propyl} acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-iodobenzyl) amino] propyl} -2-[(3R) -3-isopropyl-5 -Oxo-4-propylpiperazin-1-yl] acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-iodobenzyl) amino] propyl} -2-[(3S) -3-isopropyl-5 -Oxo-4-propylpiperazin-1-yl] acetamide,
2-[(3R) -4-butyl-3-isopropyl-5-oxopiperazin-1-yl] -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3 -[(3-iodobenzyl) amino] propyl} acetamide,
2-[(3S-4-butyl-3-isopropyl-5-oxopiperazin-1-yl) -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3- [(3-iodobenzyl) amino] propyl} acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- (4-methyl-2,5-di Oxopiperazin-1-yl) acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- (4-ethyl-2,5-di Oxopiperazin-1-yl) acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- (2,5-dioxo) -4- Propylpiperazin-1-yl) acetamide,
2- (4-Butyl-2,5-dioxopiperazin-1-yl) -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino ] -2-hydroxypropyl} acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- (2,5-dioxo) -4- Pentylpiperazin-1-yl) acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2-[(3R) -3,4-dimethyl -2,5-dioxopiperazin-1-yl] acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2-[(3S) -3,4-dimethyl -2,5-dioxopiperazin-1-yl] acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2-[(3R) -4-ethyl-3 -Methyl-2,5-dioxopiperazin-1-yl] acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2-[(3S) -4-ethyl-3 -Methyl-2,5-dioxopiperazin-1-yl] acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2-[(3R) -3-methyl-2 , 5-dioxo-4-propylpiperazin-1-yl] acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2-[(3S) -3-methyl-2 , 5-dioxo-4-propylpiperazin-1-yl] acetamide,
2-[(3R) -4-butyl-3-methyl-2,5-dioxopiperazin-1-yl] -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3- [(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} acetamide,
2-[(3S) -4-butyl-3-methyl-2,5-dioxopiperazin-1-yl] -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3- [(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2-[(3R) -3-ethyl-4 -Methyl-2,5-dioxopiperazin-1-yl] acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2-[(3S) -3-ethyl-4 -Methyl-2,5-dioxopiperazin-1-yl] acetamide,
2-[(3R) -3,4-diethyl-2,5-dioxopiperazin-1-yl] -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[( 3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} acetamide,
2-[(3S) -3,4-diethyl-2,5-dioxopiperazin-1-yl] -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[( 3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2-[(3R) -3-ethyl-2 , 5-dioxo-4-propylpiperazin-1-yl] acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2-[(3S) -3-ethyl-2 , 5-dioxo-4-propylpiperazin-1-yl] acetamide,
2-[(3R) -4-butyl-3-ethyl-2,5-dioxopiperazin-1-yl] -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3- [(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} acetamide,
2-[(3S) -4-butyl-3-ethyl-2,5-dioxopiperazin-1-yl] -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3- [(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2-[(3R) -3-isopropyl-4 -Methyl-2,5-dioxopiperazin-1-yl] acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2-[(3S) -3-isopropyl-4 -Methyl-2,5-dioxopiperazin-1-yl] acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2-[(3R) -4-ethyl-3 -Isopropyl-2,5-dioxopiperazin-1-yl] acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2-[(3S) -4-ethyl-3 -Isopropyl-2,5-dioxopiperazin-1-yl] acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2-[(3R) -3-isopropyl-2 , 5-dioxo-4-propylpiperazin-1-yl] acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2-[(3S) -3-isopropyl-2 , 5-dioxo-4-propylpiperazin-1-yl] acetamide,
2-[(3R) -4-butyl-3-isopropyl-2,5-dioxopiperazin-1-yl] -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3- [(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} acetamide,
2-[(3S) -4-butyl-3-isopropyl-2,5-dioxopiperazin-1-yl] -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3- [(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- (4-methyl-2,3-di Oxopiperazin-1-yl) acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- (4-ethyl-2,3-di Oxopiperazin-1-yl) acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- (2,3-dioxo-4-propyl Piperazin-1-yl) acetamide,
2- (4-Butyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl) -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino ] -2-hydroxypropyl} acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- (2,3-dioxo-4-pentyl Piperazin-1-yl) acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2-[(5R) -4,5-dimethyl -2,3-dioxopiperazin-1-yl] acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2-[(5S) -4,5-dimethyl -2,3-dioxopiperazin-1-yl] acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2-[(5R) -4-ethyl-5 -Methyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl] acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2-[(5S) -4-ethyl-5 -Methyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl] acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2-[(5R) -5-methyl-2 , 3-Dioxo-4-propylpiperazin-1-yl] acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2-[(5S) -5-methyl-2 , 3-Dioxo-4-propylpiperazin-1-yl] acetamide,
2-[(5R) -4-butyl-5-methyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl] -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3- [(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} acetamide,
2-[(5S) -4-butyl-5-methyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl] -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3- [(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2-[(5R) -5-ethyl-4 -Methyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl] acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2-[(5S) -5-ethyl-4 -Methyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl] acetamide,
2-[(5R) -4,5-diethyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl] -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[( 3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} acetamide,
2-[(5S) -4,5-diethyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl] -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[( 3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2-[(5R) -5-ethyl-2 , 3-Dioxo-4-propylpiperazin-1-yl] acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2-[(5S) -5-ethyl-2 , 3-Dioxo-4-propylpiperazin-1-yl] acetamide,
2-[(5R) -4-butyl-5-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl] -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3- [(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} acetamide,
2-[(5S) -4-butyl-5-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl] -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3- [(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2-[(5R) -5-isopropyl-4 -Methyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl] acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2-[(5S) -5-isopropyl-4 -Methyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl] acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2-[(5R) -4-ethyl-5 -Isopropyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl] acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2-[(5S) -4-
Ethyl-5-isopropyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl] acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2-[(5R) -5-isopropyl-2 , 3-Dioxo-4-propylpiperazin-1-yl] acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2-[(5S) -5-isopropyl-2 , 3-Dioxo-4-propylpiperazin-1-yl] acetamide,
2-[(5R) -4-butyl-5-isopropyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl] -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3- [(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} acetamide,
2-[(5S) -4-butyl-5-isopropyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl] -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3- [(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- (4-methyl-3,5-di Oxopiperazin-1-yl) acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- (4-ethyl-3,5-di Oxopiperazin-1-yl) acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- (3,5-dioxo-4-propyl Piperazin-1-yl) acetamide,
2- (4-Butyl-3,5-dioxopiperazin-1-yl) -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino ] -2-hydroxypropyl} acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- (3,5-dioxo-4-pentyl Piperazin-1-yl) acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- (4-isobutyl-3,5-di Oxopiperazin-1-yl) acetamide,
N-((1S, 2R) -1-[(3,5-difluorophenyl) methyl] -3-{[(3-ethylphenyl) methyl] amino} -2-hydroxypropyl) -2- (1,1 -Dioxothiolan-2-yl) acetamide,
N-((1S, 2R) -1-[(3,5-difluorophenyl) methyl] -3-{[(3-ethylphenyl) methyl] amino} -2-hydroxypropyl) -4-oxo-4- [4-benzyl (1,4-diazaperhydroepinyl)] butanamide,
N-((1S, 2R) -1-[(3,5-difluorophenyl) methyl] -3-{[(3-ethylphenyl) methyl] amino} -2-hydroxypropyl) -4- (1-oxo (1,4-thiazaperhydroin-4-yl)) butanamide,
N-((1S, 2R) -1-[(3,5-difluorophenyl) methyl] -3-{[(3-ethylphenyl) methyl] amino} -2-hydroxypropyl) -2- (1,1 -Dioxothiolan-3-yl) acetamide,
N-((1S, 2R) -1-[(3,5-difluorophenyl) methyl] -3-{[(3-ethylphenyl) methyl] amino} -2-hydroxypropyl) -4-morpholine-4- Yl-4-oxobutanamide,
N-((1S, 2R) -1-[(3,5-difluorophenyl) methyl] -3-{[(3-ethylphenyl) methyl] amino} -2-hydroxypropyl) -2- (1,3 -Dioxo (4,5,6,7,3a, 7a-hexahydroisoindol-2-yl)) butanamide,
N-((1S, 2R) -1-[(3,5-difluorophenyl) methyl] -2-hydroxy-3-{[(3-iodophenyl) methyl] amino} propyl) -2- (3-azabicyclo [3.2.2] non-3-yl) acetamide,
N-((1S, 2R) -1-[(3,5-difluorophenyl) methyl] -3-{[(3-ethylphenyl) methyl] amino} -2-hydroxypropyl) -3- (4,4 -Dimethyl-2,5-dioxo (1,3-diazolidinyl))-2-{[(propylbutyl) sulfonyl] methyl} propanamide,
N-((2S, 1R) -1-[(3,5-difluorophenyl) methyl] -3-{[(3-ethylphenyl) methyl] amino} -2-hydroxypropyl) -3- (4,4 -Dimethyl-2,5-dioxo (1,3-diazolidinyl))-2-{[(propylbutyl) sulfonyl] methyl} propanamide,
2- (4-Butyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl) -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-{[(3-ethylbenzyl) Amino] -2-hydroxypropyl} acetamide hydrochloride,
2- (4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl) -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-{[(3-ethylbenzyl) Amino] -2-hydroxypropyl} acetamide hydrochloride,
2- (4-Butyl-3-oxopiperazin-1-yl) -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-{[(3-ethylbenzyl) amino]- 2-hydroxypropyl} acetamide dihydrochloride,
2- (2R)-(4-Butyl-3-oxopiperazin-1-yl) -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) Amino] -2-hydroxypropyl} propanamide,
2- (1-Butyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl) -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl ) Amino] -2-hydroxypropyl} acetamide,
2- (1-Butyl-2-oxopiperidin-4-yl) -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2 -Hydroxypropyl} acetamide,
2- (4-Butyl-2,5-dioxopiperazin-1-yl) -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino ] -2-hydroxypropyl} acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- (3-oxo-4-propylcyclohexyl) Acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- (3-oxocyclohexyl) acetamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- [4- (ethoxymethyl) piperidine-1 -Yl] hexanamide,
(2S) -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- [4- (ethoxymethyl) ) Piperidin-1-yl] hexanamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- [4- (ethoxymethyl) piperidine-1 -Yl] pentanamide,
(2S) -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- [4- (ethoxymethyl) ) Piperidin-1-yl] pentanamide,
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- [4- (ethoxymethyl) piperidine-1 -Yl] -4- (methylthio) butanamide,
(2S) -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- [4- (ethoxymethyl) ) Piperidin-1-yl] -4- (methylthio) butanamide,
2- (4-Butyl-2-oxopiperazin-1-yl) -N- (1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2- Hydroxypropyl} acetamide,
2- (4-Butyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl) -N- (1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} hexanamide,
(2S) -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- [4- (2- Methoxyethyl) piperidin-1-yl] -4- (methylthio) butanamide,
(2S) -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- [4- (2- Methoxyethyl) piperidin-1-yl] hexanamide,
(2S) -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- [4- (2- Methoxyethyl) piperidin-1-yl] pentanamide,
(2S) -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -4- (methylthio) -2- (4-propoxypiperidin-1-yl) butanamide,
(2S) -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- (4-propoxypiperidine- 1-yl) hexanamide,
(2S) -N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- (4-propoxypiperidine- 1-yl) pentanamide,
2- (4-Butyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl) -N- (1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-{[1- (3-ethylphenyl ) Cyclopropyl] amino} -2-hydroxypropyl) hexanamide,
(2S) -N-((1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-{[1- (3-ethylphenyl) cyclopropyl] amino} -2-hydroxypropyl) -2- [4- (ethoxymethyl) piperidin-1-yl] -4- (methylthio) butanamide,
(2S) -N-((1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-{[1- (3-ethylphenyl) cyclopropyl] amino} -2-hydroxypropyl) -2- [4- (ethoxymethyl) piperidin-1-yl] hexanamide,
(2S) -N-((1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-{[1- (3-ethylphenyl) cyclopropyl] amino} -2-hydroxypropyl) -2- [4- (ethoxymethyl) piperidin-1-yl] pentanamide, and
N-{(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- (2,3-dioxo-4-pentyl Piperazin-1-yl) acetamide,
2. The compound of claim 1 selected from. アルツハイマー病の発生を防ぐか、又は遅らせるのを助長するため、軽度認知障害（ＭＣＩ）の患者を治療するため、ダウン症候群を治療するため、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患しているヒトを治療するため、脳アミロイド血管障害を治療するため、他の変性痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を治療するための、アルツハイマー病からなる群から選択された疾患もしくは状態を有し、又は患者がそのような疾患もしくは状態になるのを予防する際に、そのような治療を必要とする患者を治療する方法であって、治療有効量の請求項１の化合物の投与を含む上記方法。To help prevent or delay the development of Alzheimer's disease, to treat patients with mild cognitive impairment (MCI), to treat Down syndrome, to treat humans with Dutch hereditary amyloid cerebral hemorrhage Have a disease or condition selected from the group consisting of Alzheimer's disease, to treat, treat cerebral amyloid angiopathy, treat other degenerative dementia, diffuse Lewy body Alzheimer's disease, or A method of treating a patient in need of such treatment in preventing such a disease or condition, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of claim 1. 治療有効量が、経口投与では約０．１ｍｇ／日〜約１，０００ｍｇ／日であり、非経口、舌下、鼻腔内、くも膜下投与では約０．５〜約１００ｍｇ／日であり、デポー投与及び植込錠では約０．５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日であり、局所投与では約０．５ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日であり、直腸投与では約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇである、請求項１に記載の治療方法。The therapeutically effective amount is about 0.1 mg / day to about 1,000 mg / day for oral administration, and about 0.5 to about 100 mg / day for parenteral, sublingual, intranasal, and intrathecal administration, From about 0.5 mg / day to about 50 mg / day for administration and implants, from about 0.5 mg / day to about 200 mg / day for topical administration, and from about 0.5 mg to about 500 mg for rectal administration; The treatment method according to claim 1. アルツハイマー病の発生を防ぐ又は遅らせるのを助長する、軽度認知障害（ＭＣＩ）の患者を治療する、ダウン症候群を治療する、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血に罹患したヒトを治療する、脳アミロイド血管障害を治療する、他の変性痴呆、びまん性レビー小体型アルツハイマー病を治療するための、アルツハイマー病からなる群から選択された疾患もしくは状態を有する患者の治療、又は患者におけるそのような疾患もしくは状態の予防に使用する医薬品の製造のための請求項１に記載の化合物の使用。Treat patients with mild cognitive impairment (MCI), treat Down syndrome, treat humans with Dutch hereditary amyloid cerebral hemorrhage, help prevent or delay the development of Alzheimer's disease, cerebral amyloid angiopathy Treatment of patients with a disease or condition selected from the group consisting of Alzheimer's disease to treat other degenerative dementias, diffuse Lewy body Alzheimer's disease, or of such disease or condition in a patient Use of a compound according to claim 1 for the manufacture of a medicament for use in prevention. 以下の式の化合物、
Figure 2005504737
上式でｍが０〜５であり；
Ｂが、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ”６及びＲ'''６から独立に選択される、１個、２個、３個又は４個の基で場合によっては置換された、アリール又はヘテロアリールであり、あるいは
Ｂが、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ’６ａ、Ｒ’６ｂ、Ｒ”６ａ、Ｒ”６ｂ、Ｒ'''６ａ及びＲ'''６ｂから独立に選択される、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個又は８個の基で場合によっては置換された、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ４及びＲ’４が独立に
Figure 2005504737
あるいは
それぞれが
Figure 2005504737
から選択される１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル又はＣ２〜Ｃ７アルキニルであるか、あるいは
Ｒ４及びＲ’４が一緒にオキソであり；
Ｒ”４及びＲ'''４が独立に
Figure 2005504737
あるいは
それぞれが
Figure 2005504737
から選択される１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル又はＣ２〜Ｃ７アルキニルであるか、あるいは
Ｒ”４及びＲ'''４が一緒にオキソであり；
Ｒ及びＲ’が独立に−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒアリール、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒヘテロアリール、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒヘテロシクリル、あるいは
それぞれがハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される１個、２個、又は３個の置換基で場合によっては置換された、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル又はＣ２〜Ｃ７アルキニル、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される１個、２個、又は３個の置換基で場合によっては置換された、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ１が−（ＣＨ２）１〜２−Ｓ（Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’−、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノ、及び−ＯＣ（＝Ｏ）−モノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、あるいは
それぞれが、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニル、あるいは
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−アリール、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ヘテロシクリルであって、それぞれの環部分が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲ１０５Ｒ’１０５、−ＣＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’もしくは−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ’、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アミノ、−ＳＯ２−モノもしくはジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノもしくはジアルキルアミノ、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、あるいは
ハロゲンから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、あるいは
ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ及び−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、あるいは
それぞれが、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル又はＣ２〜Ｃ１０アルキニル；
から独立に選択される１個、２個、３個、又は４個の基で場合によっては置換され、かつヘテロシクリル基がオキソで場合によってはさらに置換されたものであり
Figure 2005504737
あるいは
１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルであって、各基が
Figure 2005504737
あるいは
それぞれが、ハロゲン又は−ＯＨから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル又はＣ２〜Ｃ７アルキニル、あるいは
それぞれが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル又はＣ２〜Ｃ７アルキニル、あるいは
アルキル部分が１個、２個、３個、４個又は５個のハロゲンで場合によっては置換されている、−（ＣＨ２）０〜４−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）
から独立に選択されており、あるいは
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ’６ａ、Ｒ’６ｂ、Ｒ”６ａ、Ｒ”６ｂ、Ｒ'''６ａ及びＲ'''６ｂの任意の２つが一緒にオキソであり；
Ｒ７及びＲ’７が同じでも異なってもよく、−Ｈ、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１つの二重結合と１つの三重結合を有する−Ｃ１〜Ｃ６アルキル鎖、又は−ＯＨもしくは−ＮＨ２で場合によっては置換された−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、あるいは
ハロゲンから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された−Ｃ１〜Ｃ６アルキル；あるいは
ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２；又は
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；又は
それぞれが、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されている、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニル；又は
１個、２個、又は３個のハロゲンで場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ
で場合によっては置換されたヘテロシクリル；
それぞれが、ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２；
又は
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル又は
それぞれが、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されている、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニル；又は
１個、２個、又は３個のハロゲンで場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ
で場合によっては置換された、アリール又はヘテロアリール
を表し、
Ｒ１０が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択される、１個、２個、３個、又は４個の基で場合によっては置換されたヘテロシクリルであり；
Ｒ１１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（ＣＨ２）０〜２−Ｒアリール、又は−（ＣＨ２）０〜２−Ｒヘテロアリールであり；
Ｒアリールが、ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２；
あるいは
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；又は
それぞれが、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されている、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニル；又は
１個、２個、又は３個のハロゲンで場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ
で場合によっては置換されたアリールであり、
Ｒヘテロアリールが、それぞれが、ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２；
あるいは
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；又は
それぞれが、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されている、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニル；又は
１個、２個、又は３個のハロゲンで場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ
で場合によっては置換されたヘテロアリールであり、
Ｒヘテロシクリルが、ハロゲン、アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、＝Ｏ又は−ＣＯ−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２；
あるいは
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；又は
それぞれが、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されている、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル又はＣ２〜Ｃ６アルキニル；又は
１個、２個、又は３個のハロゲンで場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ
で場合によっては置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ２が、−Ｈ；又は−（ＣＨ２）０〜４−Ｒアリール及び−（ＣＨ２）０〜４−Ｒヘテロアリール；あるいは
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、あるいは
それぞれが、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されている、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル又は−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル
であり；
Ｒ３が、−Ｈ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（ＣＨ２）０〜４−Ｒアリール、又は−（ＣＨ２）０〜４−Ｒヘテロアリール；あるいは
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、あるいは
Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、及びモノもしくはジアルキルアミノから独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル
であり、あるいは
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合する炭素原子と一緒に、３個、４個、５個、６個又は７個の炭素原子の炭素環を形成し、１つの原子が場合によっては−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、及び−ＮＲ８−から選択されるヘテロ原子であり；
Ｒｃが、水素、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−アリール−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−アリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−ヘテロシクリル、−（ＣＲ２４５Ｒ２５０）０〜４−ヘテロシクリル−アリール、−［Ｃ（Ｒ２５５）（Ｒ２６０）］１〜３−ＣＯ−Ｎ−（Ｒ２５５）２、−ＣＨ（アリール）２、−ＣＨ（ヘテロアリール）２、−ＣＨ（ヘテロシクロアルキル）２、−ＣＨ（アリール）（ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（（ＣＨ２）０〜６−ＯＨ）−（ＣＨ２）０〜１−アリール、−（ＣＨ２）０〜１−ＣＨ（（ＣＨ２）０〜６−ＯＨ）−（ＣＨ２）０〜１−ヘテロアリール、−ＣＨ（−アリール又は−ヘテロアリール）−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＨ（−ＣＨ２−ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３）２、（ＣＨ２）０〜６−Ｃ（＝ＮＲ２３５）（ＮＲ２３５Ｒ２４０）、あるいは
Ｒ２０５、−ＯＣ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＨ、−ＮＲ２３５Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、−Ｃ＝ＯＮＲ２３５Ｒ２４０、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３５Ｒ２４０からなる群から独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換された、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、あるいは
シクロアルキルがＲ２０５、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から独立に選択される、１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されている、−（ＣＨ２）０〜３−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、あるいは
アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルに縮合した、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル環であって、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルの１個、２個、又は３個の炭素が、ＮＨ、ＮＲ２１５、Ｏ、又は−Ｓ（＝Ｏ）０〜２から独立に選択されるヘテロ原子で場合によっては置換されており、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル基を、独立にＲ２０５、＝Ｏ、−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０、又は−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である１個又は２個の基で場合によっては置換することができる、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル環、あるいは
それぞれが１個、２個、３個のＲ２０５基で場合によっては置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル又はＣ２〜Ｃ１０アルキニル
であって、
それぞれのアリール及びヘテロアリールが１個、２個、又は３個のＲ２００で場合によっては置換されており、かつそれぞれのヘテロシクリルが１個、２個、３個、又は４個のＲ２１０で場合によっては置換されており；
Ｒ２００が、出現するごとに、
Figure 2005504737
あるいは
１個、２個、又は３個のＲ２０５基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、あるいは
それぞれが１個又は２個のＲ２０５基で場合によっては置換されたＣ２〜Ｃ１０アルケニル又はＣ２〜Ｃ１０アルキニル
から独立に選択され、かつ
アリール及びヘテロアリール基が、出現するごとに、独立にＲ２０５、Ｒ２１０、又は
独立にＲ２０５又はＲ２１０である１個、２個、又は３個の基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル
である１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されており、かつ
ヘテロシクリル基が、出現するごとに、独立にＲ２１０である１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されており；
Ｒ２０５が、出現するごとに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−フェニル、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）又はＮ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から独立に選択され；
Ｒ２１０が、出現するごとに、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＮＲ２２０Ｒ２２５、ＯＨ、Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、＝Ｏ、又は
それぞれ１個、２個、又は３個のＲ２０５基で場合によっては置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから独立に選択され；
Ｒ２１５が、出現するごとに、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）０−２−（アリール）、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、及び−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）０〜２−（ヘテロシクリル）から独立に選択され、かつ
アリール基が、出現するごとに、独立にＲ２０５又はＲ２１０である１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されており、かつ
ヘテロシクリル及びヘテロアリール基が、出現するごとに、１個、２個、又は３個のＲ２１０基で場合によっては置換されており；
Ｒ２２０及びＲ２２５が、出現するごとに、−Ｈ、−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、１つの二重結合と１つの三重結合を有する−Ｃ１〜Ｃ６アルキル鎖、−アリール、−ヘテロアリール、及び−ヘテロシクリル、あるいは
−ＯＨ、−ＮＨ２又はハロゲンで場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルから独立に選択され、かつ
アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリール基が、出現するごとに、１個、２個、又は３個のＲ２７０基で場合によっては置換されており、
Ｒ２３５及びＲ２４０が、出現するごとに、独立にＨ、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２４５及びＲ２５０が、出現するごとに、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、及びフェニルから独立に選択され；あるいは
Ｒ２４５及びＲ２５０が、それらが結合する炭素と一緒に、炭素原子が３個、４個、５個、６個又は７個の炭素環を形成し、１つの炭素原子が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、及び−ＮＲ２２０−から選択されるヘテロ原子で場合によっては置換されており；
Ｒ２５５及びＲ２６０が、出現するごとに、−Ｈ、−（ＣＨ２）１〜２−Ｓ（Ｏ）０〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−ヘテロシクリル、−アリール、−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−アリール、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）１〜４−Ｒ２６５−（ＣＨ２）０〜４−ヘテロシクリル、あるいは
それぞれが１個、２個、又は３個のＲ２０５基で場合によっては置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル又は−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル
から独立に選択され、かつ
それぞれのアリール又はフェニルが、独立にＲ２０５、Ｒ２１０、又は
独立にＲ２０５又はＲ２１０である１個、２個、又は３個の基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル
である１個、２個、又は３個の基で場合によっては置換されており、かつ
それぞれのヘテロシクリルが、１個、２個、３個、又は４個のＲ２１０で場合によっては置換されており；
Ｒ２６５が、出現するごとに、独立に−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−であり；
Ｒ２７０が、出現するごとに、独立にＲ２０５、ハロゲンＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＣＯ−ＮＲ２３５Ｒ２４０、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、＝Ｏ、あるいは
それぞれが１個、２個、又は３個のＲ２０５基で場合によっては置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル又は−（ＣＨ２）０〜４−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルである、の製造方法。A compound of the formula
Figure 2005504737
 Where m is 0-5;
B is, R 6, R '6, R "6 and R''' is selected from 6 independently 1, 2, optionally in the 3 or 4 groups are substituted, aryl or heteroaryl 1 which is aryl or B is independently selected from R 6a , R 6b , R ′ 6a , R ′ 6b , R ″ 6a , R ″ 6b , R ′ ″ 6a and R ′ ″ 6b Cycloalkyl or heterocycloalkyl, optionally substituted with 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 groups;
R 4 and R ′ 4 are independently
Figure 2005504737
Or each
Figure 2005504737
C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 7 alkenyl or C 2 -C 7 alkynyl, optionally substituted with 1, 2 or 3 groups selected from R 4 or R 4 And R ′ 4 together are oxo;
R ″ 4 and R ′ ″ 4 are independent
Figure 2005504737
Or each
Figure 2005504737
C 1 -C 8 alkyl, C 2 -C 7 alkenyl or C 2 -C 7 alkynyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 groups selected from 4 and R ′ ″ 4 are together oxo;
-H R and R 'are independently, - (C 1 ~C 10) alkyl, - (CH 2) 0~4 -R aryl, - (CH 2) 0~4 -R heteroaryl, - (CH 2) 0-4- R heterocyclyl , or each consisting of halogen, —OH, —SH, —C≡N, —CF 3 , C 1 -C 3 alkoxy, amino, mono- or dialkylamino, and C 1 -C 6 alkyl C 2 -C 7 alkenyl or C 2 -C 7 alkynyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 substituents selected from the group, or halogen, —OH, —SH, —C Optionally 1, 2, or 3 substituents selected from the group consisting of ≡N, —CF 3 , C 1 -C 3 alkoxy, amino, mono- or dialkylamino, and C 1 -C 6 alkyl Is replaced And, - (CH 2) 0~4 -C 3 ~C 7 cycloalkyl;
R 1 is — (CH 2 ) 1-2 -S (O) 0-2 (C 1 -C 6 alkyl), or halogen, —OH, ═O, —SH, —C≡N, —CF 3 , — Independent of C 1 -C 3 alkoxy, amino, mono or dialkylamino, —N (R) C (O) R′—, —OC (═O) -amino, and —OC (═O) -mono or dialkylamino C 1 -C 10 alkyl, optionally substituted with 1, 2 or 3 groups selected from embedded image or each is halogen, —OH, —SH, —C≡N, —CF 3 C 2 -C 6 alkenyl or C 2- , optionally substituted with 1, 2, or 3 groups independently selected from C 1 -C 3 alkoxy, amino, mono or dialkylamino C 6 alkynyl or aryl, heteroar-, Lumpur, heterocyclyl, -C 1 -C 6 alkyl - aryl, -C 1 -C 6 alkyl - heteroaryl, or -C 1 -C 6 alkyl - a heterocyclyl, each of the ring portion, halogen, -OH , —SH, —C≡N, —NR 105 R ′ 105 , —CO 2 R, —N (R) COR ′ or —N (R) SO 2 R ′, —C (═O) — (C 1 to C 4) alkyl, -SO 2 - amino, -SO 2 - mono or dialkylamino, -C (= O) - amino, -C (= O) - mono- or dialkylamino, -SO 2 - (C 1 ~C 4) alkyl, or is selected from halogen independently one, two, or three of the optionally substituted with groups, C 1 -C 6 alkoxy or halogen,, -OH, -SH, -C ≡N, -CF 3, 1 -C 3 alkoxy, amino, -C 1 -C 6 alkyl, and is independently selected from mono- or dialkylamino, one, two, or possibly three groups are substituted, C 3 ~ C 7 cycloalkyl or halogen,, -OH, -SH, -C≡N, -CF 3, selected -C 1 -C 3 alkoxy, amino, independently mono or dialkylamino and -C 1 -C 3 alkyl C 1 -C 10 alkyl, optionally substituted with one, two, or three groups, or each is halogen, —OH, —SH, —C≡N, —CF 3 , C C 2 -C, optionally substituted with 1, 2, or 3 groups independently selected from 1 -C 3 alkoxy, amino, C 1 -C 6 alkyl, and mono- or dialkylamino 10 alkenyl or C 2 -C 10 alkynyl;
Optionally substituted with one, two, three, or four groups independently selected from: and a heterocyclyl group optionally substituted with oxo.
Figure 2005504737
Or C 1 -C 8 alkyl optionally substituted with one, two, or three groups, each group
Figure 2005504737
Alternatively, each, independently selected from halogen or -OH, 1, 2, or optionally in the three groups were substituted, C 2 -C 7 alkenyl or C 2 -C 7 alkynyl, or respectively Is independently selected from halogen, C 1 -C 3 alkyl, —OH, —SH, —C≡N, —CF 3 , C 1 -C 3 alkoxy, amino, and mono- or dialkylamino, C 2 -C 7 alkenyl or C 2 -C 7 alkynyl optionally substituted with 2 or 3 groups, or 1, 2, 3, 4 or 5 halogens with alkyl moieties , is optionally substituted in - (CH 2) 0~4 -O- ( C 1 ~C 6 alkyl)
Or any two of R 6a , R 6b , R ′ 6a , R ′ 6b , R ″ 6a , R ″ 6b , R ′ ″ 6a and R ′ ″ 6b are oxo together Is;
R 7 and R ′ 7 may be the same or different and are —H, —C 3 -C 7 cycloalkyl, — (C 1 -C 2 alkyl)-(C 3 -C 7 cycloalkyl), — (C 1 -C 6 alkyl) -O- (C 1 ~C 3 alkyl), - C 2 ~C 6 alkenyl, -C 2 -C 6 alkynyl, one double bond and -C 1 -C having one triple bond Optionally with one, two, or three groups independently selected from 6 alkyl chains, or —C 1 -C 6 alkyl optionally substituted with —OH or —NH 2 , or halogen Substituted —C 1 -C 6 alkyl; or halogen, amino, mono- or dialkylamino, —OH, —C≡N, —SO 2 —NH 2 , —SO 2 —NH—C 1 -C 6 alkyl, — SO 2 -N (C 1 ~C 6 alkyl ) 2, -SO 2 - (C 1 ~C 4 alkyl), - CO-NH 2, -CO-NH-C 1 ~C 6 alkyl, oxo, and -CO-N (C 1 ~C 6 alkyl) 2 Or one independently selected from C 1 -C 3 alkyl, halogen, —OH, —SH, —C≡N, —CF 3 , C 1 -C 3 alkoxy, amino, and mono- or dialkylamino; C 1 -C 6 alkyl optionally substituted with 2 or 3 groups; or each of C 1 -C 3 alkyl, halogen, —OH, —SH, —C≡N, —CF 3 , C 1 -C 3 alkoxy, amino, and independently mono or dialkylamino, 1, 2, or optionally in the three groups is substituted, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 alkynyl; or 1 , Heterocyclyl two, or optionally with 1-3 halogens, which are optionally substituted with C 1 -C 6 alkoxy substituted;
Each is halogen, amino, mono- or dialkylamino, —OH, —C≡N, —SO 2 —NH 2 , —SO 2 —NH—C 1 -C 6 alkyl, —SO 2 —N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , —SO 2 — (C 1 -C 4 alkyl), —CO—NH 2 , —CO—NH—C 1 -C 6 alkyl, and —CO—N (C 1 -C 6 alkyl) 2 ;
Or C 1 -C 3 alkyl, halogen, —OH, —SH, —C≡N, —CF 3 , C 1 -C 3 alkoxy, amino, and one or two independently selected from mono or dialkylamino C 1 -C 6 alkyl, optionally substituted with 1 or 3 groups, or C 1 -C 3 alkyl, halogen, —OH, —SH, —C≡N, —CF 3 , C 1, respectively. -C 3 alkoxy, amino, and independently mono or dialkylamino, one, two, or possibly three groups are substituted, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 alkynyl; or represents aryl or heteroaryl optionally substituted with C 1 -C 6 alkoxy optionally substituted with 1, 2, or 3 halogens;
R 10 is heterocyclyl optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 groups independently selected from C 1 -C 6 alkyl;
R 11 is C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, — (CH 2 ) 0-2- R aryl , or — (CH 2 ) 0-2- R heteroaryl ;
R aryl is halogen, amino, mono or dialkylamino, —OH, —C≡N, —SO 2 —NH 2 , —SO 2 —NH—C 1 -C 6 alkyl, —SO 2 —N (C 1 — C 6 alkyl) 2, -SO 2 - (C 1 ~C 4 alkyl), - CO-NH 2, -CO-NH-C 1 ~C 6 alkyl, or -CO-N (C 1 ~C 6 alkyl) 2 ;
Or C 1 -C 3 alkyl, halogen, —OH, —SH, —C≡N, —CF 3 , C 1 -C 3 alkoxy, amino, and mono or dialkylamino, independently selected from 1, 2 Or C 1 -C 6 alkyl optionally substituted with 3 or 3 groups; or each of C 1 -C 3 alkyl, halogen, —OH, —SH, —C≡N, —CF 3 , C C 2 -C 6 alkenyl or C 2- , optionally substituted with 1, 2, or 3 groups independently selected from 1 -C 3 alkoxy, amino, and mono- or dialkylamino C 6 alkynyl; or aryl optionally substituted with C 1 -C 6 alkoxy optionally substituted with 1, 2, or 3 halogens;
R heteroaryls are each halogen, amino, mono- or dialkylamino, —OH, —C≡N, —SO 2 —NH 2 , —SO 2 —NH—C 1 -C 6 alkyl, —SO 2 —N (C 1 -C 6 alkyl) 2, -SO 2 - (C 1 ~C 4 alkyl), - CO-NH 2, -CO-NH-C 1 ~C 6 alkyl, or -CO-N (C 1 ~ C 6 alkyl) 2 ;
Or C 1 -C 3 alkyl, halogen, —OH, —SH, —C≡N, —CF 3 , C 1 -C 3 alkoxy, amino, and mono or dialkylamino, independently selected from 1, 2 Or C 1 -C 6 alkyl optionally substituted with 3 or 3 groups; or each of C 1 -C 3 alkyl, halogen, —OH, —SH, —C≡N, —CF 3 , C C 2 -C 6 alkenyl or C 2- , optionally substituted with 1, 2, or 3 groups independently selected from 1 -C 3 alkoxy, amino, and mono- or dialkylamino C 6 alkynyl; or heteroaryl optionally substituted with C 1 -C 6 alkoxy optionally substituted with 1, 2, or 3 halogens;
R heterocyclyl is halogen, amino, mono or dialkylamino, —OH, —C≡N, —SO 2 —NH 2 , —SO 2 —NH—C 1 -C 6 alkyl, —SO 2 —N (C 1 — C 6 alkyl) 2 , —SO 2 — (C 1 -C 4 alkyl), —CO—NH 2 , —CO—NH—C 1 -C 6 alkyl, ═O or —CO—N (C 1 -C 6 Alkyl) 2 ;
Or C 1 -C 3 alkyl, halogen, —OH, —SH, —C≡N, —CF 3 , C 1 -C 3 alkoxy, amino, and mono or dialkylamino, independently selected from 1, 2 Or C 1 -C 6 alkyl optionally substituted with 3 or 3 groups; or each of C 1 -C 3 alkyl, halogen, —OH, —SH, —C≡N, —CF 3 , C C 2 -C 6 alkenyl or C 2- , optionally substituted with 1, 2, or 3 groups independently selected from 1 -C 3 alkoxy, amino, and mono- or dialkylamino C 6 alkynyl; or heterocyclyl optionally substituted with C 1 -C 6 alkoxy optionally substituted with 1, 2, or 3 halogens;
R 2 is —H; or — (CH 2 ) 0-4- R aryl and — (CH 2 ) 0-4- R heteroaryl ; or C 1 -C 3 alkyl, halogen, —OH, —SH, — C≡N, -CF 3, C 1 -C 3 alkoxy, amino, and independently mono or dialkylamino, 1, 2, or C 1 ~ which is optionally substituted with 1-3 groups C 6 alkyl, or each independently selected from C 1 -C 3 alkyl, halogen, —OH, —SH, —C≡N, —CF 3 , C 1 -C 3 alkoxy, amino, and mono- or dialkylamino C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or- (CH 2 ) 0 -4 -C 3 -C optionally substituted with 1, 2 or 3 groups cycloalkyl der ;
R 3 is, -H, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, - (CH 2) 0~4 -R aryl, or - (CH 2) 0~4 -R heteroaryl; or C 1 -C 3 alkyl, halogen, -OH, -SH, -C≡N, -CF 3, C 1 ~C 3 alkoxy, amino, and independently mono or dialkylamino, 1, 2, or C 1 -C 6 alkyl optionally substituted with 3 groups, or C 1 -C 3 alkyl, halogen, —OH, —SH, —C≡N, —CF 3 , C 1 -C 3 alkoxy, amino, and are independently selected from mono- or dialkylamino, 1, 2, or optionally substituted with 1-3 groups - be (CH 2) 0~4 -C 3 ~C 7 cycloalkyl Or R 2 and R 3, together with the carbon atoms to which they are attached, 3, 4, 5, to form a carbocyclic ring of 6 or 7 carbon atoms, -O optionally one atom -, - S -, - SO 2 -, and -NR 8 - be a heteroatom selected from;
R c is hydrogen, - (CR 245 R 250) 0~4 - aryl, - (CR 245 R 250) 0~4 - heteroaryl, - (CR 245 R 250) 0~4 - heterocyclyl, - (CR 245 R 250 ) 0-4 -aryl-heteroaryl, — (CR 245 R 250 ) 0-4 -aryl-heterocyclyl, — (CR 245 R 250 ) 0-4 -aryl-aryl, — (CR 245 R 250 ) 0 to 4 - heteroaryl - aryl, - (CR 245 R 250) 0~4 - heteroaryl - heterocyclyl, - (CR 245 R 250) 0~4 - heteroaryl - heteroaryl, - (CR 245 R 250) 0~ 4 - heterocycloalkyl - heteroaryl, - (CR 245 R 250) 0~4 - heterocyclyl -Heterocyclyl,-(CR 245 R 250 ) 0-4 -heterocyclyl-aryl,-[C (R 255 ) (R 260 )] 1-3 -CO-N- (R 255 ) 2 , -CH (aryl) 2 , -CH (heteroaryl) 2, -CH (heterocycloalkyl) 2, -CH (aryl) (heteroaryl), - (CH 2) 0~1 -CH ((CH 2) 0~6 -OH) - (CH 2) 0 to 1 - aryl, - (CH 2) 0~1 -CH ((CH 2) 0~6 -OH) - (CH 2) 0~1 - heteroaryl, -CH (- aryl or - heteroaryl) -CO-O (C 1 ~C 4 alkyl), - CH (-CH 2 -OH ) -CH (OH) - phenyl -NO 2, (C 1 ~C 6 alkyl) -O- (C 1 ~C 6 alkyl) -OH, -CH -NH-CH 2 -CH (-O- CH 2 -CH 3) 2, (CH 2) 0~6 -C (= NR 235) (NR 235 R 240), or R 205, -OC = ONR 235 R 240, -S (= O) 0~2 (C 1 ~C 6 alkyl), - SH, -NR 235 C = ONR 235 R 240, -C = ONR 235 R 240, and -S (= O) 2 NR C 1 -C 10 alkyl, or cycloalkyl, optionally substituted with 1, 2, or 3 groups independently selected from the group consisting of 235 R 240 is R 205 , —CO 2 H And — (CH 2 ) 0 , optionally substituted with 1, 2, or 3 groups independently selected from the group consisting of —CO 2 — (C 1 -C 4 alkyl). ~3 - (C 3 ~C 8) consequent A cyclopentyl, cyclohexyl, or cycloheptyl ring fused to a cycloalkyl or aryl, heteroaryl, or heterocyclyl, wherein one, two, or three carbons of cyclopentyl, cyclohexyl, or cycloheptyl are NH, NR 215 , O, or —S (═O) optionally substituted with a heteroatom independently selected from 0 to 2 , and cyclopentyl, cyclohexyl, or cycloheptyl groups independently represented by R 205 , ═O, — CO-NR 235 R 240, or -SO 2 - can be optionally substituted across at one or two groups (C 1 -C 4 alkyl), cyclopentyl, cyclohexyl, or cycloheptyl ring, or respectively Optionally substituted C with 1, 2 or 3 R 205 groups A 2 -C 10 alkenyl or C 2 -C 10 alkynyl,
When each aryl and heteroaryl is optionally substituted with 1, 2, or 3 R 200 and each heterocyclyl is with 1, 2, 3, or 4 R 210 Has been replaced by;
Each time R 200 appears,
Figure 2005504737
Alternatively, C 1 -C 10 alkyl optionally substituted with 1, 2, or 3 R 205 groups, or C 2 -optionally substituted with 1 or 2 R 205 groups, respectively. One independently selected from C 10 alkenyl or C 2 -C 10 alkynyl and each occurrence of an aryl and heteroaryl group is independently R 205 , R 210 , or independently R 205 or R 210 , Each time a heterocyclyl group appears that is optionally substituted with one, two, or three groups that are C 1 -C 6 alkyl substituted with two or three groups Optionally substituted with 1, 2, or 3 groups independently of R 210 ;
Each time R 205 appears, C 1 -C 6 alkyl, halogen, —OH, —O-phenyl, —SH, —C≡N, —CF 3 , C 1 -C 6 alkoxy, NH 2 , NH ( C 1 -C 6 alkyl) or N- (C 1 ~C 6 alkyl) (selected from C 1 -C 6 alkyl) independently;
Each time R 210 appears, halogen, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkoxy, —NR 220 R 225 , OH, C≡N, —CO— (C 1 -C 4 alkyl), When —SO 2 —NR 235 R 240 , —CO—NR 235 R 240 , —SO 2 — (C 1 -C 4 alkyl), ═O, or 1, 2, or 3 R 205 groups, respectively. Independently selected from C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or C 3 -C 7 cycloalkyl, optionally substituted by:
R 215 is at each occurrence, C 1 -C 6 alkyl, - (CH 2) 0-2 - ( aryl), C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 7 cycloalkyl , and - (CH 2) 0 to 2 - (heteroaryl), - (CH 2) 0 to 2 - are independently selected from (heterocyclyl), and an aryl group, at each occurrence, independently R 205 or R 1 is 210, 2, or which is optionally substituted with 1-3 groups, and heterocyclyl and heteroaryl groups at each occurrence, one, in two, or three R 210 groups Optionally substituted;
Each time R 220 and R 225 appear, —H, —C 3 -C 7 cycloalkyl, — (C 1 -C 2 alkyl)-(C 3 -C 7 cycloalkyl), — (C 1 -C C6 alkyl) -O- (C 1 ~C 3 alkyl), - C 2 -C 6 alkenyl, -C 2 -C 6 alkynyl, one double bond and -C 1 -C 6 alkyl having one triple bond chain, - aryl, - heteroaryl, and - heterocyclyl, or -OH, optionally in the -NH 2 or halogen independently selected from C 1 -C 10 alkyl substituted, and aryl, heterocyclyl and heteroaryl groups Each occurrence, optionally substituted with 1, 2 or 3 R 270 groups;
Each occurrence of R 235 and R 240 is independently H, or C 1 -C 6 alkyl;
Each time R 245 and R 250 appear, H, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkyl aryl, C 1 -C 4 alkyl heteroaryl, C 1 -C 4 hydroxyalkyl, C 1 -C Independently selected from 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy, — (CH 2 ) 0 -4 -C 3 -C 7 cycloalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, and phenyl; Alternatively, R 245 and R 250 together with the carbon to which they are attached form a 3, 4, 5, 6 or 7 carbocyclic ring, and one carbon atom is —O— Optionally substituted with a heteroatom selected from: —S—, —SO 2 —, and —NR 220 —;
Each time R 255 and R 260 appear, —H, — (CH 2 ) 1-2 —S (O) 0 -2 (C 1 -C 6 alkyl), — (C 1 -C 4 alkyl) -Aryl,-(C 1 -C 4 alkyl) -heteroaryl,-(C 1 -C 4 alkyl) -heterocyclyl, -aryl, -heteroaryl, -heterocyclyl,-(CH 2 ) 1-4 -R 265- (CH 2) 0~4 - aryl, - (CH 2) 1~4 -R 265 - (CH 2) 0~4 - heteroaryl, - (CH 2) 1~4 -R 265 - (CH 2) 0 to 4 - heterocyclyl or one, respectively, two, or three C 1 -C 6 alkyl optionally substituted with R 205 groups, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, or - (CH 2) 0~4 -C 1, 2, or 3 groups independently selected from 3 to C 7 cycloalkyl and each aryl or phenyl is independently R 205 , R 210 , or independently R 205 or R 210 Optionally substituted with 1, 2 or 3 groups which are substituted C 1 -C 6 alkyl, and each heterocyclyl is 1, 2, 3 or 4 Optionally substituted with R 210 ;
Each occurrence of R 265 is independently —O—, —S—, or —N (C 1 -C 6 alkyl)-;
Each time R 270 appears, R 205 , halogen C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkoxy, NR 235 R 240 , —OH, —C≡N, —CO— (C 1 — C 4 alkyl), —SO 2 —NR 235 R 240 , —CO—NR 235 R 240 , —SO 2 — (C 1 -C 4 alkyl), ═O, or one, two, or three each. Optionally substituted with an R 205 group of C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or- (CH 2 ) 0 -4 -C 3 -C 7 cycloalkyl. There is a manufacturing method.
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