CN108033963A

CN108033963A - 沙丙喋呤二盐酸盐晶型b及其制备方法

Info

Publication number: CN108033963A
Application number: CN201711498979.XA
Authority: CN
Inventors: 李九远; 王泽东; 詹姆斯·盖吉
Original assignee: Tianjin Asymchem Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Tianjin Asymchem Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2017-12-29
Filing date: 2017-12-29
Publication date: 2018-05-15

Abstract

本发明公开了一种沙丙喋呤二盐酸盐晶型B及其制备方法。其中，该制备方法包括以下步骤：将非晶型或其它晶型的沙丙喋呤二盐酸盐溶于溶剂，得到沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系；然后通过加入反溶剂或反滴加至反溶剂制备得到悬浮液，对悬浮液进行固液分离得到沙丙喋呤二盐酸盐晶型B；其中，沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系的pH值为≤5或反溶剂的pH值为≤5。应用本发明的技术方案，得到的沙丙喋呤二盐酸盐晶型B粒度分布较大(d(0.1)≥30μm；d(0.5)≥100μm；d(0.9)≥200μm)，便于工业化生产和容易满足制剂所要求的粒度分布。

Description

沙丙喋呤二盐酸盐晶型B及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药化工领域，具体而言，涉及一种沙丙喋呤二盐酸盐晶型B及其制备方法。

背景技术

沙丙喋呤二盐酸盐(Sapropterin dihydrochloride)，中文又叫四氢生物蝶呤，化学名为(6R)-2-氨基-6-[(1R,2S)-1,2-二羟基丙基]-5,6,7,8-四氢化-4(1H)-蝶啶二盐酸盐，具有结构I，是一种灰白色至淡黄色的结晶或结晶性粉末。二盐酸沙丙蝶呤是天然四氢生物蝶呤(BH4)经人工合成得到的二盐酸盐，能激活苯丙氨酸羟化酶(PAH)，改善正常的苯丙氨酸(Phe)氧化代谢，降低患者的Phe水平，是首个治疗苯丙酮尿症(PKU)的特异性药物。二盐酸沙丙蝶呤是由Biomarine Pharmaceutical Inc.公司生产，于2007年12月13日由FDA批准的首个治疗苯丙酮尿症药物，商品名Kuvan。

沙丙喋呤二盐酸盐为多晶型化合物，专利CN1894251A对该化合物的多晶型进行了详细的研究，发现晶型B为稳定的晶型，并且指出该晶型比较适合进一步的制剂开发。该专利中还报道了晶型B的制备方法，包括(1)在一定的温度下将非晶型或其它晶型的样品加入不同溶剂中制备出样品的悬浮液后，搅拌一定时间得到晶型B；(2)在一些含水的混合溶剂中通过升温和继续加入反溶剂的方法得到晶型B；(3)将产品溶于水中，通过加入反溶剂的方法得到晶型B。但是，其制备的产品的粒度分布较小，不易满足制剂所要求的粒度分布。

发明内容

本发明旨在提供一种沙丙喋呤二盐酸盐晶型B及其制备方法，以提供一种较大的粒度分布的沙丙喋呤二盐酸盐晶型B。

为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种沙丙喋呤二盐酸盐晶型B的制备方法。该制备方法包括以下步骤：将非晶型或其它晶型的沙丙喋呤二盐酸盐溶于溶剂，得到沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系；然后通过加入反溶剂或反滴加至反溶剂制备得到悬浮液，对悬浮液进行固液分离得到沙丙喋呤二盐酸盐晶型B；其中，沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系的pH值为≤5或反溶剂的pH值为≤5。

进一步地，制备方法具体包括：S1，向HCl水溶液中加入非晶型或其它晶型的沙丙喋呤二盐酸盐，得到沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系；S2，向沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系中加入反溶剂得到悬浮液，对悬浮液进行固液分离得到沙丙喋呤二盐酸盐晶型B。

进一步地，制备方法具体包括：S1，将非晶型或其它晶型的沙丙喋呤二盐酸盐溶于水，然后加入浓盐酸，得到沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系；S2，向沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系中加入反溶剂得到悬浮液，对悬浮液进行固液分离得到沙丙喋呤二盐酸盐晶型B。

进一步地，制备方法具体包括：S1，将非晶型或其它晶型的沙丙喋呤二盐酸盐样品溶于水，然后加入浓盐酸，得到沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系；S2，将沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系滴入反溶剂中得到悬浮液，对悬浮液进行固液分离得到沙丙喋呤二盐酸盐晶型B。

进一步地，制备方法具体包括：S1，将非晶型或其它晶型的沙丙喋呤二盐酸盐溶于浓盐酸中，得到沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系；S2，向沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系中加入反溶剂得到悬浮液，对悬浮液进行固液分离得到沙丙喋呤二盐酸盐晶型B。

进一步地，制备方法具体包括：S1，将非晶型或其它晶型的沙丙喋呤二盐酸盐溶于浓盐酸中，得到沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系；S2，将沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系滴入反溶剂中得到悬浮液，对悬浮液进行固液分离得到沙丙喋呤二盐酸盐晶型B。

进一步地，制备方法具体包括：S1，将非晶型或其它晶型的沙丙喋呤二盐酸盐溶于水中，得到沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系；S2，向沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系中加入含氯化氢的有机溶剂得到悬浮液，对悬浮液进行固液分离得到沙丙喋呤二盐酸盐晶型B。

进一步地，制备方法具体包括：S1，将非晶型或其它晶型的沙丙喋呤二盐酸盐溶于水中，得到沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系；S2，将沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系加入含氯化氢的有机溶剂中得到悬浮液，对悬浮液进行固液分离得到沙丙喋呤二盐酸盐晶型B。

进一步地，HCl水溶液的浓度为0.001M的HCl水溶液至浓盐酸，优选为0.1M HCl水溶液、0.2M HCl水溶液、0.5M HCl水溶液、1.0M HCl水溶液、2.0M HCl水溶液、3.0M HCl水溶液或6.0M HCl水溶液。

进一步地，反溶剂选自由甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丙酮、乙腈、乙酸、1,4-二氧六环、乙二醇、甘油、丁酮或上述溶剂与水互溶的溶剂等组成的组中的一种或多种。

进一步地，含氯化氢的有机溶剂选自由氯化氢甲醇溶液、氯化氢乙醇溶液、氯化氢异丙醇溶液、氯化氢丙酮溶液和氯化氢1,4-二氧六环溶液等其它的含氯化氢有机溶剂溶液组成的组中的一种或多种。

进一步地，沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系在-40℃～100℃温度条件下制得。

根据本发明的另一方面，提供了一种沙丙喋呤二盐酸盐晶型B。该沙丙喋呤二盐酸盐晶型B由上述任一种制备方法制备得到，其中该沙丙喋呤二盐酸盐晶型B的粒度分布为d(0.1)≥30μm；d(0.5)≥100μm；d(0.9)≥200μm。

应用本发明的技术方案，得到的沙丙喋呤二盐酸盐晶型B粒度分布较大(d(0.1)≥30μm；d(0.5)≥100μm；d(0.9)≥200μm)，便于工业化生产和容易满足制剂所要求的粒度分布。

附图说明

构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：

图1示出了实施例的产品的粒度分布为：d(0.1):52.7μm；d(0.5):175.5μm；d(0.9):336.9μm；以及

图2实施了对比例1所得产品的粒径分布图。

具体实施方式

需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将参考附图并结合实施例来详细说明本发明。

根据本发明一种典型的实施方式，提供一种沙丙喋呤二盐酸盐晶型B的制备方法。该制备方法包括以下步骤：将非晶型或其它晶型的沙丙喋呤二盐酸盐溶于溶剂，得到沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系；然后通过加入反溶剂或反滴加至反溶剂制备得到悬浮液，对悬浮液进行固液分离得到沙丙喋呤二盐酸盐晶型B；其中，沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系的pH值为≤5或反溶剂的pH值为≤5。

本发明中，“其它晶型”是指除了晶型B以外的沙丙喋呤二盐酸盐的其他晶型。

应用本发明的技术方案，得到的沙丙喋呤二盐酸盐晶型B粒度分布较大(d(0.1)≥30μm；d(0.5)≥100μm；d(0.9)≥200μm.)，便于工业化生产和容易满足制剂所要求的粒度分布。

根据本发明一种典型的实施方式，制备方法具体包括：S1，向HCl水溶液中加入非晶型或其它晶型的沙丙喋呤二盐酸盐，得到沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系；S2，向沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系中加入反溶剂得到悬浮液，对悬浮液进行固液分离得到沙丙喋呤二盐酸盐晶型B。

根据本发明一种典型的实施方式，制备方法具体包括：S1，将非晶型或其它晶型的沙丙喋呤二盐酸盐溶于水，然后加入浓盐酸，得到沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系；S2，向沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系中加入反溶剂得到悬浮液，对悬浮液进行固液分离得到沙丙喋呤二盐酸盐晶型B。

本发明中，与本领域对“浓盐酸”的定义一样，是指质量分数超过37％的盐酸。

根据本发明一种典型的实施方式，制备方法具体包括：S1，将非晶型或其它晶型的沙丙喋呤二盐酸盐样品溶于水，然后加入浓盐酸，得到沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系；S2，将沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系滴入反溶剂中得到悬浮液，对悬浮液进行固液分离得到沙丙喋呤二盐酸盐晶型B。

根据本发明一种典型的实施方式，制备方法具体包括：S1，将非晶型或其它晶型的沙丙喋呤二盐酸盐溶于浓盐酸中，得到沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系；S2，向沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系中加入反溶剂得到悬浮液，对悬浮液进行固液分离得到沙丙喋呤二盐酸盐晶型B。

根据本发明一种典型的实施方式，制备方法具体包括：S1，将非晶型或其它晶型的沙丙喋呤二盐酸盐溶于浓盐酸中，得到沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系；S2，将沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系滴入反溶剂中得到悬浮液，对悬浮液进行固液分离得到沙丙喋呤二盐酸盐晶型B。

根据本发明一种典型的实施方式，制备方法具体包括：S1，将非晶型或其它晶型的沙丙喋呤二盐酸盐溶于水中，得到沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系；S2，向沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系中加入含氯化氢的有机溶剂得到悬浮液，对悬浮液进行固液分离得到沙丙喋呤二盐酸盐晶型B。

根据本发明一种典型的实施方式，制备方法具体包括：S1，将非晶型或其它晶型的沙丙喋呤二盐酸盐溶于水中，得到沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系；S2，将沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系加入含氯化氢的有机溶剂中得到悬浮液，对悬浮液进行固液分离得到沙丙喋呤二盐酸盐晶型B。

优选的，HCl水溶液的浓度为0.001M的HCl水溶液至浓盐酸，优选为0.1M HCl水溶液、0.2M HCl水溶液、0.5M HCl水溶液、1.0M HCl水溶液、2.0M HCl水溶液、3.0M HCl水溶液或6.0M HCl水溶液。

根据本发明一种典型的实施方式，制备方法具体包括：反溶剂选自由甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丙酮、乙腈、乙酸、1,4-二氧六环、乙二醇、甘油、丁酮或上述溶剂与水互溶的溶剂组成的组中的一种或多种。。

根据本发明一种典型的实施方式，制备方法具体包括：氯化氢的有机溶剂选自由氯化氢甲醇溶液、氯化氢乙醇溶液、氯化氢异丙醇溶液、氯化氢丙酮溶液和氯化氢1,4-二氧六环溶液等其它的含氯化氢有机溶剂溶液组成的组中的一种或多种。

根据本发明一种典型的实施方式，沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系在-40℃～100℃温度条件下制得。

根据本发明一种典型的实施方式，提供一种沙丙喋呤二盐酸盐晶型B。该沙丙喋呤二盐酸盐晶型B由上述任一种制备方法制备得到，该沙丙喋呤二盐酸盐晶型B的粒度分布为d(0.1)≥30μm；d(0.5)≥100μm；d(0.9)≥200μm.

在本发明的上述实施方式中，沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系在形成过程中，采用搅拌的手段加速沙丙喋呤二盐酸盐的溶解，加入反溶剂或反滴加至反溶剂制备得到悬浮液的过程中可能会伴随着改变温度，期间也可以采用搅拌的手段，促使其晶型B的形成。

下面将结合实施例进一步说明本发明的有益效果。

实施例1

将沙丙喋呤二盐酸盐(120g)加入到反应瓶中，加入纯化水240mL，搅拌到沙丙喋呤二盐酸盐全部溶解。体系加热到50～60℃，后控温50～60℃，加入浓盐酸10mL，搅拌10-15min后，缓慢滴加丙酮800mL。丙酮滴加完毕后，体系温度降到15～25℃后保温搅拌10h后，过滤。滤饼用200mL丙酮洗涤后，滤饼氮气吹干得目标晶型产品。

使用马尔文Mastersizer 2000粒度仪进行粒度测定，具体结果见图1。

实施例2

将沙丙喋呤二盐酸盐(120g)加入到含有浓盐酸10mL和纯化水240mL的混合溶剂中，搅拌到沙丙喋呤二盐酸盐全部溶解。体系加热到50～60℃后，缓慢滴加丙酮800mL。丙酮滴加完毕后，体系温度降到15～25℃后保温搅拌10h后，过滤。滤饼用200mL丙酮洗涤后，滤饼氮气吹干得目标晶型产品。

使用马尔文Mastersizer 2000粒度仪进行粒度测定，具体结果与图1接近。

实施例3

将沙丙喋呤二盐酸盐(120g)加入到反应瓶中，加入纯化水240mL，搅拌到沙丙喋呤二盐酸盐全部溶解。加入浓盐酸10mL，搅拌10-15min后，配制成沙丙喋呤二盐酸盐的酸性水溶液体系。然后将此体系，缓慢滴加至50～60℃的丙酮800mL中。滴加完毕后，体系温度降到15～25℃后保温搅拌10h后，过滤。滤饼用200mL丙酮洗涤后，滤饼氮气吹干得目标晶型产品。

实施例4

将沙丙喋呤二盐酸盐(120g)加入到浓盐酸10mL中，搅拌到沙丙喋呤二盐酸盐全部溶解。体系加热到50～60℃后，缓慢滴加丙酮800mL。丙酮滴加完毕后，体系温度降到15～25℃后保温搅拌10h后，过滤。滤饼用200mL丙酮洗涤后，滤饼氮气吹干得目标晶型产品。

实施例5

将沙丙喋呤二盐酸盐(120g)加入到浓盐酸10mL中，搅拌到沙丙喋呤二盐酸盐全部溶解。然后将此体系，缓慢滴加至50～60℃的丙酮800mL中。滴加完毕后，体系温度降到15～25℃后保温搅拌10h后，过滤。滤饼用200mL丙酮洗涤后，滤饼氮气吹干得目标晶型产品。

实施例6

将沙丙喋呤二盐酸盐(120g)加入到反应瓶中，加入纯化水240mL，搅拌到沙丙喋呤二盐酸盐全部溶解。体系加热到50～60℃，后控温50～60℃，滴入HCl的丙酮溶液(1M,600mL)。滴加完毕后，体系温度降到15～25℃后保温搅拌10h后，过滤。滤饼用200mL丙酮洗涤后，滤饼氮气吹干得目标晶型产品。

实施例7

将沙丙喋呤二盐酸盐(120g)加入到反应瓶中，加入纯化水240mL，搅拌到沙丙喋呤二盐酸盐全部溶解。配制成沙丙喋呤二盐酸盐的水溶液体系。然后将此体系滴入HCl的丙酮溶液(1M,600mL)中。滴加完毕后，体系温度降到15～25℃后保温搅拌10h后，过滤。滤饼用200mL丙酮洗涤后，滤饼氮气吹干得目标晶型产品。

本发明经过多次实验重复，均可得到预期粒度分布的晶型B产品。代表性实验结果如图1(实施例1)：d(0.1)＝52.7um,d(0.5)＝175.5um,d(0.9)＝336.9um。

对比例1

向反应釜中加入浓盐酸1Kg和二盐酸沙丙蝶呤0.2Kg，搅拌至固体全溶，体系升温到50～60℃，向体系中滴加2Kg甲醇滴加完毕后，体系降温到15～25℃，保温搅拌析晶10～15h后过滤得目标晶型产品。

使用马尔文Mastersizer 2000粒度仪进行粒度测定，结果如图2：d(0.1)＝3.5um,d(0.5)＝10.5um,d(0.9)＝34.3um。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种沙丙喋呤二盐酸盐晶型B的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将非晶型或其它晶型的沙丙喋呤二盐酸盐溶于溶剂，得到沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系；然后通过加入反溶剂或反滴加至反溶剂制备得到悬浮液，对所述悬浮液进行固液分离得到所述沙丙喋呤二盐酸盐晶型B；其中，所述沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系的pH值为≤5或所述反溶剂的pH值为≤5。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体包括：

S1，向HCl水溶液中加入非晶型或其它晶型的沙丙喋呤二盐酸盐，得到所述沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系；

S2，向所述沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系中加入反溶剂得到悬浮液，对所述悬浮液进行固液分离得到所述沙丙喋呤二盐酸盐晶型B。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体包括：

S1，将非晶型或其它晶型的沙丙喋呤二盐酸盐溶于水，然后加入浓盐酸，得到所述沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系；

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体包括：

S1，将非晶型或其它晶型的沙丙喋呤二盐酸盐样品溶于水，然后加入浓盐酸，得到所述沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系；

S2，将所述沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系滴入反溶剂中得到悬浮液，对所述悬浮液进行固液分离得到所述沙丙喋呤二盐酸盐晶型B。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体包括：

S1，将非晶型或其它晶型的沙丙喋呤二盐酸盐溶于浓盐酸中，得到所述沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系；

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体包括：

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体包括：

S1，将非晶型或其它晶型的沙丙喋呤二盐酸盐溶于水中，得到所述沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系；

S2，向所述沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系中加入含氯化氢的有机溶剂得到悬浮液，对所述悬浮液进行固液分离得到所述沙丙喋呤二盐酸盐晶型B。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体包括：

S2，将所述沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系加入含氯化氢的有机溶剂中得到悬浮液，对所述悬浮液进行固液分离得到所述沙丙喋呤二盐酸盐晶型B。

9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述HCl水溶液的浓度为0.001M的HCl水溶液至浓盐酸，优选为0.1M HCl水溶液、0.2M HCl水溶液、0.5M HCl水溶液、1.0M HCl水溶液、2.0M HCl水溶液、3.0M HCl水溶液或6.0M HCl水溶液。

10.根据权利要求1至7中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述反溶剂选自由甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丙酮、乙腈、乙酸、1,4-二氧六环、乙二醇、甘油、丁酮或上述溶剂与水互溶的溶剂组成的组中的一种或多种。

11.根据权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于，所述含氯化氢的有机溶剂选自由氯化氢甲醇溶液、氯化氢乙醇溶液、氯化氢异丙醇溶液、氯化氢丙酮溶液和氯化氢1,4-二氧六环溶液组成的组中的一种或多种。

12.根据权利要求1至7中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述沙丙喋呤二盐酸盐溶剂体系在-40℃～100℃温度条件下制得。

13.一种沙丙喋呤二盐酸盐晶型B，其特征在于，由权利要求1至12中任一项所述的制备方法制备得到，所述沙丙喋呤二盐酸盐晶型B的粒度分布为d(0.1)≥30μm；d(0.5)≥100μm；d(0.9)≥200μm。