CN102949351A

CN102949351A - 一种替莫唑胺冻干制剂的制备方法

Info

Publication number: CN102949351A
Application number: CN2011102350805A
Authority: CN
Inventors: 秦继红; 桑海婴
Original assignee: SHANGHAI HUILUN TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: Shanghai Huilun Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2011-08-16
Filing date: 2011-08-16
Publication date: 2013-03-06
Anticipated expiration: 2031-08-16
Also published as: CN102949351B

Abstract

本发明公开了一种制备替莫唑胺冻干粉制剂的方法，其将替莫唑胺或其药学上上可接受的盐、填充剂，pH调节剂溶于混合溶剂中，过滤，然后冷冻干燥，制得替莫唑胺冷冻干燥粉剂；其中所述的混合溶剂为叔丁醇/水的混合体系。本发明制备工艺简单，方便可行，重复性较好，由于缩短了制备时间和冻干时间，因此可以降低生产成本，从而产生巨大的经济效益。

Description

一种替莫唑胺冻干制剂的制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域。尤其涉及到一种制备稳定的替莫唑胺冻干制剂的方法。

背景技术

替莫唑胺(temozolomide)是一种属于烷化剂类的抗肿瘤药物，用于治疗恶性神经胶质瘤及恶性黑色瘤、其他的脑瘤，如肺癌、乳腺癌、睾丸癌、结肠癌和直肠癌等。

替莫唑胺的化学名为3，4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑[5，1-d]并1，2，3，5-四嗪-8-甲酰胺，CAS号为85622-93-1，分子式为C₆H₆N₆O₂，分子量为194.15，化学结构式为：

替莫唑胺在水中微溶，溶解度大约为3.1mg/ml，在甲醇中极微溶解，在乙醇中几乎不溶，在醋酸中微溶，在二甲亚砜中略溶。替莫唑胺的水溶液稳定性较差，pH大于5的情况下快速降解。替莫唑胺的这些特点使制备替莫唑胺注射剂具有较大的难度。因此将替莫唑胺制成冻干粉制剂可以增加替莫唑胺的稳定性。

目前公开的文献报道对替莫唑胺注射制剂的研究主要有以下几个方面：

美国专利US6251886中，患者以微粒化的悬浮液的形式服用替莫唑胺，但是这种制剂容易导致血管堵塞。

中国专利CN03804363中公开了一种替莫唑胺冻干粉针剂，其中使用了增溶剂，增溶剂包括脲、L-苏氨酸、L-组氨酸、L-天冬氨酸、L-丝氨酸、L-谷氨酰胺或它们的混合物；其采用的溶剂体系为水、生理盐水、5％的右旋糖溶液和他们的混合物。

中国专利CN101869551中公开了一种替莫唑胺冻干制剂，使用的增溶剂包括L-丙氨酸、L-丙氨酸盐酸盐、L-亮氨酸、L-亮氨酸盐酸盐、L-甲硫氨酸或L-甲硫氨酸盐酸盐；其采用的溶剂体系为注射用水。

中国专利CN100588399C中公开了一种替莫唑胺冻干粉制剂，该专利中没有使用增溶剂，冻干支撑剂选用氯化钠、葡萄糖、乳糖、甘露醇、木糖醇等；其采用的溶剂体系为注射用水。

中国专利CN101984968中公开了一种替莫唑胺冻干粉针剂，其中使用的增溶剂包括硫脲、L-赖氨酸、L-蛋氨酸、L-色氨酸、L-缬氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-天冬氨酸、L-胱氨酸、L-半胱氨酸、L-甘氨酸、L-丙氨酸、L-脯氨酸、L-精氨酸、L-酪氨酸、L-苯丙氨酸；其采用的溶剂体系为水、生理盐水、5％的右旋糖溶液和他们的混合物。

上述专利中提到的替莫唑胺冻干粉制剂在溶液配制过程中容易造成替莫唑胺降解，操作时间长、含量不稳定等缺点。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种制备质量稳定的替莫唑胺冻干粉制剂的方法。

本发明所要解决的技术问题可以通过以下技术方案来实现：

一种制备替莫唑胺冻干粉制剂的方法，其特征在于：将替莫唑胺或其药学上上可接受的盐、填充剂，pH调节剂溶于混合溶剂中，过滤，然后冷冻干燥，制得替莫唑胺冷冻干燥粉剂；其中所述的混合溶剂为叔丁醇/水的混合体系。

在本发明的一个优选实施例中，所述的混合溶剂中叔丁醇与水的体积比为1∶0.1～80。优选体积比为1∶1～40。更优选的体积比为1∶2～20。

在本发明的一个优选实施例中，所述的替莫唑胺在混合溶剂叔丁醇/水混合体系中的重量百分比为0.1％～2％。

在本发明的一个优选实施例中，在所述的替莫唑胺冷冻干燥粉剂中，所述的替莫唑胺的含量为1％至50％。

在本发明的一个优选实施例中，所述的填充剂为甘露醇。其在所述的替莫唑胺冷冻干燥粉剂中的质量百分比为20％～80％。

在本发明的一个优选实施例中，还包括赋形剂，所述赋形剂为聚山梨酯-80，其在所述的替莫唑胺冷冻干燥粉剂中的质量百分比为0％～50％。

在本发明的一个优选实施例中，所述的pH调节剂为枸橼酸钠和盐酸的混合物。

在本发明的一个优选实施例中，所述枸橼酸钠在所述的替莫唑胺冷冻干燥粉剂中的质量百分比为5％～60％。

在本发明的一个优选实施例中，所述盐酸在所述的替莫唑胺冷冻干燥粉剂中的质量百分比为1％～20％。

本发明的主要特征是在制备过程中使用叔丁醇/水混合体系作为混合溶剂，将替莫唑胺和相关辅料溶解于叔丁醇/水的混合溶剂中，得到含药溶液，通过无菌过滤，冷冻干燥后制得。

由于替莫唑胺唑胺在水中的溶解度较差，约为3.1mg/ml，并且溶解速度较慢，替莫唑胺水溶液在降温时容易析出晶体，制成的冻干粉制剂复溶性较差，不溶性微粒不符合要求。

叔丁醇具有以下特点：凝固点高，纯的叔丁醇在室温下(25℃)就可以冻结，与水混合后也可以在零下几度冻结，在现有的冻干机中都可以完全冻结。其他的一些有机溶剂如乙醇等凝固点低，一般都在零下几十度才能冻结，一般的冻干机无法将其冻结捕获，最终都进入到真空泵中，因而在实际生产中无法使用。叔丁醇的蒸汽压较高，蒸汽压高有利于升华，节省冻干时间。叔丁醇与水可以任意比例混合，同时对一些水溶液中不稳定的药物，加入适量的叔丁醇可以抑制药物的分解，增强药物的稳定性。叔丁醇毒性低，作为药用的辅料，叔丁醇的毒性很低，在冻干过程中，大部分叔丁醇可在一次干燥阶段升华，在制剂中残留量很低，可以安全的用于制剂生产中。因此选用叔丁醇/水混合体系作为混合溶剂溶解替莫唑胺和相关辅料，在冷冻干燥时可以加快升华速度，提高替莫唑胺的稳定性，并且改善替莫唑胺冻干粉制剂的复溶性。

通过大量实验研究表明，采用叔丁醇/水混合体系作为混合溶剂制备替莫唑胺冻干粉，可以明显改善制备冻干粉时配制替莫唑胺溶液的稳定性，提高替莫唑胺冻干粉的复溶性，使复溶时间小于半分钟，缩短冷冻干燥时间，并且叔丁醇在替莫唑胺冻干粉制剂中的残留量较低，适合规模化生产，能够制备质量稳定的替莫唑胺冻干粉。

本发明制备工艺简单，方便可行，重复性较好，由于缩短了制备时间和冻干时间，因此可以降低生产成本，从而产生巨大的经济效益。

具体实施方式

以下的具体实施例进一步说明本发明。本发明的实施例中的方法只是用于说明本发明，并不以任何方式限制本发明要求保护的范围。

实施例1：

制剂组成：
		替莫唑胺	10g
甘露醇	60g
		聚山梨酯-80	12g
枸橼酸钠	24g
		盐酸	16g
叔丁醇	200ml
		注射用水	加水补足至4000ml

制备方法：将60g甘露醇、12g聚山梨酯-80、24g枸橼酸钠、16g盐酸依次搅拌融入叔丁醇/水混合体系中，然后将10g替莫唑胺溶于上述溶液中，搅拌使替莫唑胺完全溶解，经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装于30ml西林瓶中，每瓶灌装10ml，冷冻干燥，制得替莫唑胺冻干粉制剂。

实施例2：

制剂组成：

替莫唑胺	10g
		甘露醇	60g
聚山梨酯-80	8g
		枸橼酸钠	24g
盐酸	18g
		叔丁醇	400ml
注射用水	加水补足至4000ml

制备方法：量取400ml叔丁醇置于容器中，加入注射用水3500ml，加入60g甘露醇、8g聚山梨酯-80、24g枸橼酸钠、18g盐酸，搅拌并混合均匀，加入10g替莫唑胺，搅拌使替莫唑胺完全溶解，加注射用水补足至4000ml，溶液经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装于100ml西林瓶中，每瓶灌装40ml，部分塞上丁基橡胶塞，装盘；置于冷冻干燥机中，样品温度降低至-45℃并保持2小时，开启真空系统，当前箱真空度达到20Pa以下时，开始冷冻干燥，并使搁板温度在1小时内升高至-20℃并维持24小时，然后再1小时内使搁板温度升高至-2℃并维持10小时，在2小时内将搁板温度升高至25℃并维持6小时，在冷冻干燥机内用塞子塞住西林瓶，向冷冻干燥机内通入经过消毒过滤的空气至大气压，取出冻干的替莫唑胺冻干粉制剂，压盖，即得。

实施例3：

制剂组成：
		替莫唑胺	10g
甘露醇	80g
		枸橼酸钠	24g
盐酸	18g
		叔丁醇	800ml
注射用水	加水补足至4000ml

制备方法：量取800ml叔丁醇置于容器中，加入注射用水3000ml，加入80g甘露醇、24g枸橼酸钠、18g盐酸，搅拌并混合均匀，加入10g替莫唑胺，搅拌使替莫唑胺完全溶解，加注射用水补足至4000ml，溶液经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装于100ml西林瓶中，每瓶灌装40ml，部分塞上丁基橡胶塞，装盘；置于冷冻干燥机中，样品温度降低至-45℃并保持3小时，开启真空系统，当前箱真空度达到20Pa以下时，开始冷冻干燥，并使搁板温度在1小时内升高至-20℃并维持15小时，然后再1小时内使搁板温度升高至-2℃并维持20小时，在1小时内将搁板温度升高至25℃并维持3小时，在冷冻干燥机内用塞子塞住西林瓶，向冷冻干燥机内通入经过消毒过滤的空气至大气压，取出冻干的替莫唑胺冻干粉制剂，压盖，即得。

实施例4：

制剂组成：
		替莫唑胺	10g
甘露醇	60g
		枸橼酸钠	24g
盐酸	18g
		叔丁醇	600ml
注射用水	加水补足至4000ml

制备方法：量取600ml叔丁醇置于容器中，加入注射用水3000ml，加入60g甘露醇、24g枸橼酸钠、18g盐酸，搅拌并混合均匀，加入10g替莫唑胺，搅拌使替莫唑胺完全溶解，加注射用水补足至4000ml，溶液经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装于100ml西林瓶中，每瓶灌装40ml，部分塞上丁基橡胶塞，装盘；置于冷冻干燥机中，样品温度降低至-45℃并保持3小时，开启真空系统，当前箱真空度达到20Pa以下时，开始冷冻干燥，并使搁板温度在1小时内升高至-20℃并维持12小时，然后再1小时内使搁板温度升高至-2℃并维持15小时，在1小时内将搁板温度升高至25℃并维持5小时，在冷冻干燥机内用塞子塞住西林瓶，向冷冻干燥机内通入经过消毒过滤的空气至大气压，取出冻干的替莫唑胺冻干粉制剂，压盖，即得。

实施例5：

制剂组成：
		替莫唑胺	10g
甘露醇	60g
		聚山梨酯-80	12g
枸橼酸钠	24g
		盐酸	16g
叔丁醇	1000ml
		注射用水	加水补足至4000ml

制备方法：量取1000ml叔丁醇置于容器中，加入注射用水3200ml，加入60g甘露醇、12g聚山梨酯-80、24g枸橼酸钠、16g盐酸，搅拌并混合均匀，加入10g替莫唑胺，搅拌使替莫唑胺完全溶解，加注射用水补足至4000ml，溶液经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装于50ml西林瓶中，每瓶灌装20ml，部分塞上丁基橡胶塞，装盘；置于冷冻干燥机中，样品温度降低至-45℃并保持3小时，开启真空系统，当前箱真空度达到20Pa以下时，开始冷冻干燥，并使搁板温度在1小时内升高至-20℃并维持10小时，然后再1小时内使搁板温度升高至-2℃并维持10小时，在1小时内将搁板温度升高至25℃并维持5小时，在冷冻干燥机内用塞子塞住西林瓶，向冷冻干燥机内通入经过消毒过滤的空气至大气压，取出冻干的替莫唑胺冻干粉制剂，压盖，即得。

实施例6：

制剂组成：
		替莫唑胺	10g
甘露醇	80g
		枸橼酸钠	24g

盐酸	16g
		叔丁醇	400ml
注射用水	加水补足至4000ml

制备方法：量取400ml叔丁醇置于容器中，加入注射用水3500ml，加入80g甘露醇、24g枸橼酸钠、16g盐酸，搅拌并混合均匀，加入10g替莫唑胺，搅拌使替莫唑胺完全溶解，加注射用水补足至4000ml，溶液经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装于100ml西林瓶中，每瓶灌装40ml，部分塞上丁基橡胶塞，装盘；置于冷冻干燥机中，样品温度降低至-45℃并保持3小时，开启真空系统，当前箱真空度达到20Pa以下时，开始冷冻干燥，并使搁板温度在1小时内升高至-20℃并维持10小时，然后在1小时内使搁板温度升高至-10℃并维持15小时，然后在1小时内使搁板温度升高至0℃并维持10小时，在1小时内将搁板温度升高至25℃并维持3小时，在冷冻干燥机内用塞子塞住西林瓶，向冷冻干燥机内通入经过消毒过滤的空气至大气压，取出冻干的替莫唑胺冻干粉制剂，压盖，即得。

对比例1：对比例1为替莫唑胺的商品化制剂的处方

制剂组成：
		替莫唑胺	10g
甘露醇	60g
		聚山梨酯-80	12g
L-苏氨酸	16g
		枸橼酸钠	24g
盐酸	16g
		注射用水	加水补足至4000ml

制备方法：量取注射用水4000ml，加入60g甘露醇、16g L-苏氨酸、12g聚山梨酯-80、24g枸橼酸钠、20g盐酸，搅拌并混合均匀，加入10g替莫唑胺，搅拌使替莫唑胺完全溶解，溶液经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装于100ml西林瓶中，每瓶灌装40ml，部分塞上丁基橡胶塞，装盘；置于冷冻干燥机中，样品温度降低至-45℃并保持3小时，开启真空系统，当前箱真空度达到20Pa以下时，开始冷冻干燥，并使搁板温度在1小时内升高至-20℃并维持25小时，然后在1小时内使搁板温度升高至-10℃并维持20小时，在1小时内使搁板温度升高至0℃并维持15小时，在1小时内将搁板温度升高至30℃并维持8小时，在冷冻干燥机内用塞子塞住西林瓶，向冷冻干燥机内通入经过消毒过滤的空气至大气压，取出冻干的替莫唑胺冻干粉制剂，压盖，即得。

对比例2：

制剂组成：
		替莫唑胺	10g
甘露醇	60g
		聚山梨酯-80	12g
L-丙氨酸	18g
		枸橼酸钠	24g
盐酸	16g
		注射用水	加水补足至4000ml

制备方法：量取注射用水4000ml，加入60g甘露醇、18g L-丙氨酸、12g聚山梨酯-80、24g枸橼酸钠、20g盐酸，搅拌并混合均匀，加入10g替莫唑胺，搅拌使替莫唑胺完全溶解，溶液经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装于100ml西林瓶中，每瓶灌装40ml，部分塞上丁基橡胶塞，装盘；置于冷冻干燥机中，样品温度降低至-45℃并保持3小时，开启真空系统，当前箱真空度达到20Pa以下时，开始冷冻干燥，并使搁板温度在1小时内升高至-20℃并维持24小时，然后在1小时内使搁板温度升高至-10℃并维持20小时，在1小时内使搁板温度升高至0℃并维持18小时，在1小时内将搁板温度升高至30℃并维持5小时，在冷冻干燥机内用塞子塞住西林瓶，向冷冻干燥机内通入经过消毒过滤的空气至大气压，取出冻干的替莫唑胺冻干粉制剂，压盖，即得。

对比例3：

制剂组成：
		替莫唑胺	10g
甘露醇	80g
		L-甘氨酸	16g
枸橼酸钠	24g
		盐酸	16g
注射用水	加水补足至4000ml

制备方法：量取注射用水4000ml，加入80g甘露醇、18g L-甘氨酸、24g枸橼酸钠、20g盐酸，搅拌并混合均匀，加入10g替莫唑胺，搅拌使替莫唑胺完全溶解，溶液经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装于100ml西林瓶中，每瓶灌装40ml，部分塞上丁基橡胶塞，装盘；置于冷冻干燥机中，样品温度降低至-45℃并保持3小时，开启真空系统，当前箱真空度达到20Pa以下时，开始冷冻干燥，并使搁板温度在1小时内升高至-20℃并维持20小时，然后在1小时内使搁板温度升高至-10℃并维持22小时，在1小时内使搁板温度升高至0℃并维持20小时，在1小时内将搁板温度升高至30℃并维持6小时，在冷冻干燥机内用塞子塞住西林瓶，向冷冻干燥机内通入经过消毒过滤的空气至大气压，取出冻干的替莫唑胺冻干粉制剂，压盖，即得。

实施例7

取实施例1-6配制的替莫唑胺溶液和对比例1-3配制的替莫唑胺溶液，分别在0.5小时、1小时、2小时、3小时、4小时测定替莫唑胺溶液的有关物质，结果见表1。

表1

由上表结果可以看出，使用叔丁醇/水体系配制冻干前的替莫唑胺溶液稳定性优于使用对比例单一溶剂配制的溶液。

实施例8

按照实施例1-6中的方法分别制备的替莫唑胺冻干粉制剂和对比例1-3的方法分别制备的替莫唑胺冻干粉制剂，分别检查其外观、复溶时间、可见异物、不溶性微粒、水分、叔丁醇溶剂残留、含量和有关物质，结果见表2。

表2

由以上结果可以看出，本发明实施例的替莫唑胺冻干粉制剂有关物质含量明显低于对比例。

实施例9

考察实施例1-6中制备的替莫唑胺冻干粉制剂样品和对比例1-3制备的替莫唑胺冻干粉制剂样品的稳定性，将实施例1-6中制备的替莫唑胺冻干粉制剂样品和对比例1-3制备的替莫唑胺冻干粉制剂样品分别置于室温环境下放置4周，每周考察替莫唑胺冻干粉制剂的复溶时间和有关物质以及含量，结果见表3。

表3

从表3可以看出，本发明实施例的替莫唑胺冻干粉制剂的复溶时间明显比对比例要快，并且在贮存过程中较对比例稳定。

Claims

1.一种制备替莫唑胺冻干粉制剂的方法，其特征在于：将替莫唑胺或其药学上可接受的盐、填充剂，pH调节剂溶于混合溶剂中，过滤，然后冷冻干燥，制得替莫唑胺冷冻干燥粉剂；其中所述的混合溶剂为叔丁醇/水的混合体系。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的混合溶剂中叔丁醇与水的体积比为1∶0.1～80。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的混合溶剂中叔丁醇与水的体积比为1∶1～40。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的混合溶剂中叔丁醇与水的体积比1∶2～20。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的替莫唑胺在混合溶剂叔丁醇/水混合体系中的重量百分比为0.1％～2％。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述的替莫唑胺冷冻干燥粉剂中，所述的替莫唑胺的含量为1％至50％。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的填充剂为甘露醇，其在所述的替莫唑胺冷冻干燥粉剂中的质量百分比为20％～80％。

8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，还包括赋形剂。

9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述赋形剂为聚山梨酯-80，其在所述的替莫唑胺冷冻干燥粉剂中的质量百分比为0％～50％。

10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的pH调节剂为枸橼酸钠和盐酸的混合物。

11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述枸橼酸钠在所述的替莫唑胺冷冻干燥粉剂中的质量百分比为5％～60％。

12.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述盐酸在所述的替莫唑胺冷冻干燥粉剂中的质量百分比为1％～20％。