CN101912369A - 一种盐酸苯达莫司汀冻干制剂的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种盐酸苯达莫司汀冻干制剂的制备方法，该方法先将盐酸苯达莫司汀溶解于药用乙醇中，再与含水溶液混溶后低温保存，避免了盐酸苯达莫司汀与水长时间接触，同时通过低温保存，减缓了盐酸苯达莫司汀的水解速度。另外，在现有技术认为使用有机溶剂乙醇不能得到既稳定，复溶性又好且形态美观的冻干制剂的情况下，发明人通过深入研究发现使用安全的药用级乙醇能够实现上述目的，使本发明的方法制备得到的盐酸苯达莫司汀冻干制剂杂质含量低、有机溶剂残留量低、稳定性好，形态美观，复溶性好，适合临床应用和工业生产。

Description

一种盐酸苯达莫司汀冻干制剂的制备方法

技术领域

本发明涉及药物组合物的制备方法，进一步涉及的是一种盐酸苯达莫司汀冻干制剂的制备方法。

背景技术

盐酸苯达莫司汀最早于19世纪60年代初期由Ozegowski等人在德国耶拿大学的微生物试验协会研制，是一种具有新作用机理的双功能基烷化剂，具有抗肿瘤和杀细胞作用。抗肿瘤和杀细胞作用主要归功于DNA单链和双联通过烷化作用交联，打乱DNA的功能和DNA的合成，使DNA和蛋白之间以及蛋白和蛋白之间产生交联，从而发挥抗肿瘤作用。其结构式如下：

盐酸苯达莫司汀最早于19世纪60年代初期由Ozegowski和其同事在德国耶拿的微生物试验协会研制，其制剂从1993年起先后以Cytostasan、Ribomustine商品名等在德国、日本、保加利亚、瑞士等国上市，用于治疗慢性淋巴细胞性白血病、霍奇金病(淋巴网状细胞肉瘤)、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤和乳腺癌。2008年美国FDA批准Cephalon公司的注射用盐酸苯达莫司汀(商品名：Treanda)用于慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和非霍杰金淋巴瘤(NHL)治疗。目前尚未在中国上市。

盐酸苯达莫司汀具苯并咪唑环的非典型结构，包含三个结构基团，一个2-氯乙胺(氮芥族化合物常见)，一个苯并咪唑环和一个丁酸侧链，其结构中含有活性氮芥，水溶液不稳定，在水溶液中可迅速降解形成水解杂质单羟基苯达莫司汀(OH-BM)。此外，盐酸苯达莫司汀还存在溶解速率慢、光不稳定、热不稳定及复溶性差等问题。水解杂质单羟基苯达莫司汀(OH-BM)结构式如下：

中国专利CN101119708A公开了在制造盐酸苯达莫司汀冻干制剂时，在冻干前溶液中使用有机溶剂可以降低苯达莫司汀的降解水平，该有机溶剂优选醇，特别优选叔丁醇。

CN101606934公开的一种盐酸苯达莫司汀组合物，含有盐酸苯达莫司汀和羟丙基β-环糊精，其中盐酸苯达莫司汀和羟丙基β-环糊精质量比为1∶1～20。在配制过程中还可以使用叔丁醇和注射用水组成的混合溶剂。

以上技术方案都使用了有机溶剂叔丁醇，叔丁醇冰点较高，为24℃，药品生产车间温度控制在18～26℃，在一般的生产条件下，叔丁醇容易出现结冰析晶现象，严重妨碍正常生产工艺中的配制。另外，由于叔丁醇在药典中未收载，市场上无药用级的叔丁醇可购买，且叔丁醇相比于乙醇毒性较高，将其用于注射剂存在安全性隐患。同样，羟丙基β-环糊精用于注射剂的制备也存在安全性问题，主要不良反应主为肾毒性和溶血性。

醇溶剂中乙醇毒性低，是最常用的医药试剂，但是上述专利CN101119708A认为，高浓度的乙醇产生不美观且复溶困难的饼状物，用乙醇含量为10％和20％的混合溶剂制备冻干制剂产生塌陷的饼状物，且复溶困难，大于45分钟才完全溶解。为了得到安全，稳定，复溶性好且形态美观的盐酸苯达莫司汀冻干制剂，有必要对使用乙醇作为有机溶剂进行冻干制剂的制备工艺做更深入的研究。

发明内容

本发明提供了一种盐酸苯达莫司汀冻干制剂的制备方法，该方法制备得到的盐酸苯达莫司汀冻干制剂杂质含量低、有机溶剂残留量低、稳定性好，形态美观，复溶性好，适合临床应用和工业生产。

本发明提供了一种盐酸苯达莫司汀冻干制剂的制备方法，包含以下步骤：

1)将盐酸苯达莫司汀溶解于乙醇中。

2)加入冻干支撑剂及注射用水并混合均匀，混合溶液于0℃～10℃保存备用。

3)将混合溶液过滤除菌后，冷冻干燥除去乙醇和水，制成冻干块状物。

所述乙醇占混合溶液总体积的25％～35％，所述冻干支撑剂选自氯化钠、乳糖、甘露醇、葡萄糖、右旋糖苷、木糖醇、山梨醇、甘氨酸中任意一种，优选乳糖或甘露醇。盐酸苯达莫司汀∶冻干支撑剂的质量比为1∶1.5～1∶2.0，优选1∶1.7。

本发明考虑到静脉注射制剂的安全性及冻干溶剂要求，选用注射剂常用的药用级的乙醇作为注射用水的辅助溶剂，对不同比例的乙醇/水混合溶剂对盐酸苯达莫司汀冻干前溶液的稳定性影响进行考察，并重点关注水解产物单羟基苯达莫司汀(OH-BM)的变化趋势，结果见表1、附图1和附图2：

表1：不同乙醇含量混合溶剂中盐酸苯达莫司汀稳定性考察结果

该结果证明，加入一定量的乙醇可明显改善冻干前溶液中盐酸苯达莫司汀的稳定性，且随着乙醇用量比例增加，盐酸苯达莫斯汀水解产物OH-BM形成的速度明显减慢，而总杂质的增长来源主要是OH-BM的贡献，因此，总杂质的增加速度也随乙醇比例增加而明显减慢。此外，低温保存也可明显减缓盐酸苯达莫司汀的降解速率。室温条件下，5％～25％乙醇用量范围内盐酸苯达莫司汀的降解速率差异明显；但低温保存条件下，随乙醇比例增加，盐酸苯达莫司汀的降解速率虽都所减缓，但25％～40％乙醇用量盐酸苯达莫司汀的降解速率基本接近，冻干前溶液稳定性较好。

因此，本发明对在一定乙醇用量下，盐酸苯达莫司汀冻干前溶液在不同保存温度下的稳定性进行比较研究：

表3保存温度对盐酸苯达莫司汀冻干前溶液稳定性影响的比较

由表3的比较研究结果可知，低温可以提高盐酸苯达莫司汀冻干前溶液的稳定性，但温度过低，会导致溶液发生析晶，不利于生产配制，因此，本发明选用0～10℃作为盐酸苯达莫司汀冻干前溶液的配制保存温度，优选2～8℃。

本发明选择0～10℃作为盐酸苯达莫司汀冻干前溶液配制保存温度后，对使冻干前溶液稳定性较为接近的25％～40％乙醇含量处方进行进一步比较，在该范围条件下，使用6个不同乙醇含量的混合溶剂中制备盐酸苯达莫司汀冻干样品，其外观及其它考察指标如下：

表4不同乙醇用量处方的盐酸苯达莫司汀冻干样品比较

从上表4的冻干比较考察结果可知，6个不同乙醇含量处方的冻干样品外观均为白色冻干块状物，25～35％乙醇含量的冻干成型性较好，38～40％成型性较差；复溶性方面，25～35％乙醇含量的产品复溶性较好，可在10秒内迅速复溶，38％～40％乙醇含量的复溶性下降；其他水分、pH值、降解杂质及总杂质、残留乙醇考察结果均未见显著差异。

因此，本发明选用25％～35％乙醇含量的混合溶剂作为盐酸苯达莫司汀冻干制剂的制备用溶剂，其中优选30％。

本发明所述冷冻干躁的具体步骤包括：将分装好的冻干前溶液送入冻干箱中，打开冻干机循环泵、压缩机、板冷阀，迅速冷冻干燥至-40～-50℃，优选-45℃，保持4～6小时；开启冷凝阀和真空系统，将真空度控制在10～30Pa，缓慢进入第一干燥阶段，冻干样品温度控制在-25～-15℃，优选-20℃，干燥10～12小时；迅速进入第二干躁阶段，冻干样品温度控制在25～35℃，优选30℃，干燥4～6小时。

本发明提供了一种制备盐酸苯达莫司汀冻干制剂的方法，该方法的优点在于先将盐酸苯达莫司汀溶解于药用乙醇中，再与含水溶液混溶后低温保存，避免了盐酸苯达莫司汀与水长时间接触，同时通过低温保存，减缓了盐酸苯达莫司汀的水解速度。另外，在现有技术认为使用有机溶剂乙醇不能得到既稳定，复溶性又好且形态美观的冻干制剂的情况下，发明人通过深入研究发现使用安全的药用级乙醇能够实现上述目的，使本发明的方法制备得到的盐酸苯达莫司汀冻干制剂杂质含量低、有机溶剂残留量低(残留乙醇含量≤0.05％)、稳定性好，形态美观，复溶性好，适合临床应用和工业生产。

下面结合具体实施方式的实施例和附图对本发明作进一步详细说明。

附图说明

附图1不同乙醇/水溶剂比例对盐酸苯达莫斯汀冻干前溶液稳定性的影响——OH-BM杂质变化曲线

附图2不同乙醇/水溶剂比例对盐酸苯达莫司汀冻干前溶液稳定性的影响——总杂质变化曲线

具体实施方式

实施例1

制备工艺：

将盐酸苯达司汀迅速溶解于0.45L药用乙醇中，然后加入到已溶解42.5g甘露醇的1.05L注射用水中，混合均匀，于5℃保存，过滤除菌，分装，送入冻干机，冷冻干燥除乙醇和水，制得盐酸苯达莫司汀冻干制剂。

所述冷冻干燥的过程包含如下步骤，将分装好的冻干前溶液送入冻干箱中，打开冻干机循环泵、压缩机、板冷阀，迅速冷冻干燥至-45℃，保持5小时；开启冷凝阀和真空系统，将真空度控制在20Pa，缓慢进入第一干燥阶段，冻干样品温度控制在-20℃，干燥12小时；迅速进入第二干躁阶段，冻干样品温度控制在30℃，干燥5小时。

实施例2

制备工艺：

将盐酸苯达司汀迅速溶解于0.375L药用乙醇中，然后加入到已溶解50g乳糖的1.125L注射用水中，混合均匀，于8℃保存，过滤除菌，分装，送入冻干机，冷冻干燥除乙醇和水，制得盐酸苯达莫司汀冻干制剂。

所述冷冻干燥的过程包含如下步骤，将分装好的冻干前溶液送入冻干箱中，打开冻干机循环泵、压缩机、板冷阀，迅速冷冻干燥至-40℃，保持6小时；开启冷凝阀和真空系统，将真空度控制在20Pa，缓慢进入第一干燥阶段，冻干样品温度控制在-30℃，干燥10小时；迅速进入第二干躁阶段，冻干样品温度控制在30℃，干燥5小时。

实施例3

制备工艺：

将盐酸苯达司汀迅速溶解于0.525L药用乙醇中，然后加入到已溶解37.5g甘露醇的0.975L注射用水中，混合均匀，于3℃保存，过滤除菌，分装，送入冻干机，冷冻干燥除乙醇和水，制得盐酸苯达莫司汀冻干制剂。

所述冷冻干燥的过程包含如下步骤，将分装好的冻干前溶液送入冻干箱中，打开冻干机循环泵、压缩机、板冷阀，迅速冷冻干燥至-50℃，保持4小时；开启冷凝阀和真空系统，将真空度控制在30Pa，缓慢进入第一干燥阶段，冻干样品温度控制在-25℃，干燥11小时；迅速进入第二干躁阶段，冻干样品温度控制在25℃，干燥6小时。

实施例4

制备工艺：

将盐酸苯达司汀迅速溶解于0.495L药用乙醇中，然后加入到已溶解47.5g乳糖的1.005L注射用水中，混合均匀，于0℃保存，过滤除菌，分装，送入冻干机，冷冻干燥除乙醇和水，制得盐酸苯达莫司汀冻干制剂。

所述冷冻干燥的过程包含如下步骤，将分装好的冻干前溶液送入冻干箱中，打开冻干机循环泵、压缩机、板冷阀，迅速冷冻干燥至-40～-50℃，保持4～6小时；开启冷凝阀和真空系统，将真空度控制在10～30Pa，缓慢进入第一干燥阶段，冻干样品温度控制在-15℃，干燥10～12小时；迅速进入第二干躁阶段，冻干样品温度控制在35℃，干燥4小时。

实施例5

按照上述实施例1和实施例2各放大生产盐酸苯达莫司汀冻干1000瓶，进行40℃加速稳定性试验和阴凉处长期稳定性试验考察，考察结果如下：

表5盐酸苯达莫司汀冻干放大产品加速及长期稳定性考察结果

根据上述考察结果可知，采用本发明制备的盐酸苯达莫司汀冻干稳定性良好，加速40℃稳定性考察6个月以及阴凉处长期稳定性考察24个月，产品的各项考察指标均未发生明显变化，总杂质未超过1.0％。

Claims (10)

1.一种盐酸苯达莫司汀冻干制剂的制备方法，其特征在于包含以下步骤：

1)将盐酸苯达莫司汀溶解于乙醇中；

2)加入冻干支撑剂及注射用水并混合均匀，混合溶液于0℃～10℃保存备用；

3)将混合溶液过滤除菌后，冷冻干燥除去乙醇和水，制成冻干块状物；

所述乙醇占混合溶液总体积的25％～35％，所述冻干支撑剂选自氯化钠、乳糖、甘露醇、葡萄糖、右旋糖苷、木糖醇、山梨醇、甘氨酸中任意一种。

2.根据权利要求1所述的一种盐酸苯达莫司汀冻干制剂的制备方法，其特征在于所述乙醇占混合溶液总体积的30％。

3.根据权利要求1或2所述的一种盐酸苯达莫司汀冻干制剂的制备方法，其特征在于所述乙醇为药用乙醇。

4.根据权利要求1所述的一种盐酸苯达莫司汀冻干制剂的制备方法，其特征在于盐酸苯达莫司汀∶冻干支撑剂的质量比为1∶1.5～1∶2.0。

5.据权利要求1所述的一种盐酸苯达莫司汀冻干制剂的制备方法，其特征在于盐酸苯达莫司汀∶冻干支撑剂的质量比为1∶1.7。

6.根据权利要求1、4或5所述的一种盐酸苯达莫司汀冻干制剂的制备方法，其特征在于所述冻干支撑剂选自甘露醇或乳糖。

7.根据权利要求1、4、5或6所述的一种盐酸苯达莫司汀冻干制剂的制备方法，其特征在于所述冻干支撑剂选自甘露醇。

8.根据权利要求1所述的一种盐酸苯达莫司汀冻干制剂的制备方法，其特征在于所述混合溶液于3～8℃保存备用。

9.根据权利要求1所述的一种盐酸苯达莫司汀冻干制剂的制备方法，其特征在于所述步骤(3)中冷冻干躁的具体步骤包括：将冻干样品送入冻干箱中，打开冻干机循环泵、压缩机、板冷阀，迅速冷冻干燥至-40～-50℃，保持4～6小时；开启冷凝阀和真空系统，将真空度控制在10～30Pa，缓慢进入第一干燥阶段，冻干样品温度控制在-25～-15℃，干燥10～12小时；迅速进入第二干躁阶段，冻干样品温度控制在25～35℃，干燥4～6小时。

10.根据权利要求1所述的一种盐酸苯达莫司汀冻干制剂的制备方法，其特征在于包含以下步骤：

将盐酸苯达司汀25g迅速溶解于0.45L药用乙醇中，然后加入到已溶解42.5g甘露醇的1.05L注射用水中，混合均匀，于5℃保存，过滤除菌，分装成1000瓶，送入冻干机，冷冻干燥除乙醇和水，制得盐酸苯达莫司汀冻干制剂；

所述冷冻干燥的过程包含如下步骤，将分装好的冻干前溶液送入冻干箱中，打开冻干机循环泵、压缩机、板冷阀，迅速冷冻干燥至-45℃，保持5小时；开启冷凝阀和真空系统，将真空度控制在20Pa，缓慢进入第一干燥阶段，冻干样品温度控制在-20℃，干燥12小时；迅速进入第二干躁阶段，冻干样品温度控制在30℃，干燥5小时。

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