CN105078911A - 一种治疗白细胞减少症的药物亚叶酸钙组合物冻干粉针剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗白细胞减少症的药物亚叶酸钙组合物冻干粉针剂，属于医药技术领域。所述的组合物包括亚叶酸钙和赋形剂。所述的赋形剂为低分子右旋糖苷，所述的亚叶酸钙为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，是一种不同于现有技术报道的亚叶酸钙。试验发现，本发明所提供的亚叶酸钙晶型化合物较现有技术杂质含量低，稳定性更好，在水中的溶解性、流动性较现有技术得到明显的改善，解决了现有技术中亚叶酸钙水溶性差、稳定性不好、有关物质含量高的问题，为制剂的制备提供了方便，也大大提高了药效，利用该新晶型化合物制得的冻干粉针剂，复溶性好，稳定性好，与溶剂配伍后稳定性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。

Description

一种治疗白细胞减少症的药物亚叶酸钙组合物冻干粉针剂

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗白细胞减少症的药物亚叶酸钙组合物冻干粉针剂。

背景技术

亚叶酸钙对甲氨蝶呤（MTX）具有解毒作用。MTX为叶酸拮抗剂，MTX的抗肿瘤作用机理在于其结构类似于叶酸，可抑制二氢叶酸还原酶的活性，造成细胞四氢叶酸（FH4）缺乏，从而影响嘌呤及嘧啶类核苷酸合成，抑制肿瘤细胞生长。MTX抑制肿瘤细胞生长的同时亦使得正常细胞尤其是生长较快的细胞内FH4缺乏，而产生较大的毒性作用。因此MTX的抗肿瘤作用不仅取决于其对肿瘤细胞的抑制，机体对MTX的耐受性亦影响其最终结果。CF是叶酸还原型的甲酰化衍生物，系叶酸在体内的活化形式，可为细胞直接提供FH4，而不需要二氢叶酸还原酶的作用，从而CF可以明显拮抗MTX的毒性作用。

亚叶酸钙能增强5-氟尿嘧啶（5-FU）的抗肿瘤活性。5-FU能在体内转变为氟脱氧核苷酸（FdUMP），抑制胸苷酸合成酶（TS），进而抑制DNA的合成。FdUMP与TS的结合需甲酰四氢叶酸（CH2FH4）的参与，在细胞内形成TS-CH2FH4-FdUMP三元复合物。但生理浓度CH2FH4形成的三元复合物容易分离。提供大剂量的CF后可使细胞内CH2FH4达到高浓度，使TS-CH2FH4-FdUMP三元复合物结合紧密、稳定，从而增强了5-FU的抗肿瘤活性。

亚叶酸钙在水中的溶解度不太理想，实践中发现亚叶酸钙在水温低于30℃时不易溶解，溶解不好会造成含量降低，对温度、PH值、氧气等因素敏感，导致有关物质增加，不稳定，遇光易分解，储存期稳定性差，使其制剂应用和临床应用都受到一定限制，且增加了制剂成本。虽然亚叶酸钙降低了抗肿瘤药物MTX的毒性作用，但是它的毒性作用仍不容忽视。现有技术都是通过改变制剂的辅料和制备方法来解决其水溶性及稳定性等问题，必须依赖特定的处方及工艺来达到其稳定效果，使制剂的制备及辅料的选择带来一定的局限性。

目前市售的亚叶酸钙水针不稳定，遇光易降解，存储期稳定性差，为进一步提高亚叶酸钙制剂的稳定性，临床使用时可采用冻干粉针的制剂形式，亚叶酸钙本身溶解性差，采用传统配制工艺，水溶液在低温放置过程中易析出大量晶体，影响制剂含量和冻干后的复溶性，临床使用时不能完全溶解，出现可见异物、不溶性微粒及澄清度不合格的现象，这些现象都表明，采用传统冻干工艺制备的注射用亚叶酸钙可能存在较多的微小颗粒。在这些颗粒中，直径在5-20微米及以上的颗粒在通过肺毛细血管时可以阻塞血流，从而引起如肺栓塞并发症甚至悴死，外源性颗粒也可在注射部位形成静脉炎，同时还可能引起静脉血管阻塞和患者伤害，存在较大的临床安全隐患。迫切需要一种避免低温结晶，改善亚叶酸钙冻干粉针剂复溶性能的技术方案。

200910001262.9公开了一种亚叶酸钙与苯丙氨酸的组合物及其制备方法的冻干粉针剂及其制备方法，亚叶酸钙与苯丙氨酸组合物虽然解决了配制时水溶性问题、但难解决复溶时可见异物和澄清度不合格的问题。

本发明人从亚叶酸钙固体化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验制备出了一种新的亚叶酸钙晶体化合物。本发明所提供的亚叶酸钙晶型化合物与现有技术相比稳定性好，在水中的溶解性、流动性与现有技术相比得到明显的改善，解决了现有技术中亚叶酸钙水溶性差、稳定性不好、有关物质含量高的问题，为制剂的制备提供了方便，也大大提高了药效，利用该新晶型化合物制得的冻干粉针剂，复溶性好，稳定性好，与溶剂配伍后稳定性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。

发明内容

本发明的发明目的在于提供一种治疗白细胞减少症的药物亚叶酸钙组合物冻干粉针剂。

为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：

本发明一种治疗白细胞减少症的药物亚叶酸钙组合物冻干粉针剂，包括亚叶酸钙和赋形剂，所述的亚叶酸钙为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

作为优选，以重量份计，所述组合物由0.8重量份的亚叶酸钙、0.4-0.8重量份的赋形剂组成。

作为优选，以重量份计，所述组合物由0.8重量份的亚叶酸钙、0.6重量份的的赋形剂组成。

作为优选，所述的组合物冻干粉针剂的制备方法包括以下步骤：

取本发明亚叶酸钙化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的赋形剂，调节pH值，然后搅拌至pH不变后，补加注射用水至溶液体积为亚叶酸钙重量的150倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定pH及含量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-35℃的冻干箱中，低温冷冻干燥，压塞出箱，轧盖。

作为优选，所述赋形剂为低分子右旋糖苷。

作为优选，所述的冷冻干燥为：先在-35℃预冻4小时，然后在-30℃条件下减压真空干燥15小时，最后在30℃高温干燥6小时。

作为优选，所述调节pH为6.0-8.0。

本发明组合物中的亚叶酸钙晶体的制备方法包括以下步骤：

（1）将水、N,N—二甲基甲酰胺配制成混合溶剂，水、N,N—二甲基甲酰胺的体积比为2:1；

（2）取亚叶酸钙原料药，溶于步骤（1）的体积为亚叶酸钙重量的6倍的水、N,N—二甲基甲酰胺的混合溶剂中，升温至35℃，搅拌至全部溶解，得亚叶酸钙溶液；

（3）在搅拌速度560r/min的条件下，将步骤（2）的亚叶酸钙溶液加入到40℃体积为亚叶酸钙重量的5倍的乙醇中，混合，形成混悬液，以10℃/min的速度降温至-10℃；

（4）进行抽滤，洗涤滤饼，然后将滤饼真空干燥，得到结晶性粉末，即为所述的亚叶酸钙化合物。

下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明：

本发明通过对结晶条件的精细控制，制备出了一种与现有技术不同的亚叶酸钙新晶型，该亚叶酸钙晶体的X-射线粉末衍射图与现有技术不同。同时由于该晶型的特有性质，经试验发现，本发明所提供的亚叶酸钙晶型化合物与现有技术相比稳定性好，在水中的溶解性、流动性与现有技术相比得到明显的改善，解决了现有技术中亚叶酸钙水溶性差、稳定性不好、有关物质含量高的问题，为制剂的制备提供了方便，也大大提高了药效，利用该新晶型化合物制得的冻干粉针剂，复溶性好，稳定性好，与溶剂配伍后稳定性好，不溶性微粒含量极低，非常适于临床应用。

附图说明

图1为本发明实施例1制备的亚叶酸钙晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。

实施例1：亚叶酸钙晶体的制备

（1）将水、N,N—二甲基甲酰胺配制成混合溶剂，水、N,N—二甲基甲酰胺的体积比为2:1；

（2）取亚叶酸钙原料药，溶于步骤（1）的体积为亚叶酸钙重量的6倍的水、N,N—二甲基甲酰胺的混合溶剂中，升温至35℃，搅拌至全部溶解，得亚叶酸钙溶液；

（3）在搅拌速度560r/min的条件下，将步骤（2）的亚叶酸钙溶液加入到40℃体积为亚叶酸钙重量的5倍的乙醇中，混合，形成混悬液，以10℃/min的速度降温至-10℃；

（4）进行抽滤，洗涤滤饼，然后将滤饼真空干燥，得到结晶性粉末，即为所述的亚叶酸钙化合物。

制备得到的亚叶酸钙晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

实施例2：亚叶酸钙冻干粉针剂的制备：

处方：以重量份计，实施例1制得的亚叶酸钙晶型化合物0.8重量份，低分子右旋糖苷0.4重量份。

取本发明亚叶酸钙化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的低分子右旋糖苷，调节pH值为6.0-8.0，然后搅拌至pH不变后，补加注射用水至溶液体积为亚叶酸钙重量的150倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定pH及含量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-35℃的冻干箱中，低温冷冻干燥,压塞出箱，轧盖。

所述的冷冻干燥为：

先在-35℃预冻4小时，然后在-30℃条件下减压真空干燥15小时，最后在30℃高温干燥6小时。

实施例3：亚叶酸钙冻干粉针剂的制备：

处方：以重量份计，实施例1制得的亚叶酸钙晶型化合物0.8重量份，低分子右旋糖苷0.6重量份。

取本发明亚叶酸钙化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的低分子右旋糖苷，调节pH值为6.0-8.0，然后搅拌至pH不变后，补加注射用水至溶液体积为亚叶酸钙重量的150倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定pH及含量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-35℃的冻干箱中，低温冷冻干燥,压塞出箱，轧盖。

所述的冷冻干燥为：

先在-35℃预冻4小时，然后在-30℃条件下减压真空干燥15小时，最后在30℃高温干燥6小时。

实施例4：亚叶酸钙冻干粉针剂的制备：

处方：以重量份计，实施例1制得的亚叶酸钙晶型化合物0.8重量份，低分子右旋糖苷0.8重量份。

取本发明亚叶酸钙化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的低分子右旋糖苷，调节pH值为6.0-8.0，然后搅拌至pH不变后，补加注射用水至溶液体积为亚叶酸钙重量的150倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定pH及含量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-35℃的冻干箱中，低温冷冻干燥,压塞出箱，轧盖。

所述的冷冻干燥为：

先在-35℃预冻4小时，然后在-30℃条件下减压真空干燥15小时，最后在30℃高温干燥6小时。

试验例1：溶解性试验

将以下亚叶酸钙的溶解度进行检测：

实施例1：本发明实施例1制备的亚叶酸钙晶体；

对比例：市售亚叶酸钙（浙江大为药业有限公司）。

测定在20℃条件下100g水的饱和溶液中亚叶酸钙的质量，实验结果如表1所示。

表1溶解度对比试验结果

由表1可以看出，本发明亚叶酸钙的水溶性大大提高，给制剂制备带来了方便。

试验例2：流动性试验

方法：按照本发明实施例1的方法制备亚叶酸钙晶型化合物三批样品，分别取样，采用固定漏斗法，将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，使亚叶酸钙从漏斗口自由流下，直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触，测出亚叶酸钙堆积层的斜边与水平线的夹角（休止角θ），结果如表2所示。

表2亚叶酸钙的流动性试验结果

试验例3：加速试验

将本发明实施例2-4在40℃、相对湿度75%的条件下加速试验6个月，试验结果如表3。

表3加速试验结果

由表3可以看出，实施例2-4所含水分、总杂、单杂、不溶性微粒含量低，且经加速试验后无明显变化。

Claims (8)

1.一种治疗白细胞减少症的药物亚叶酸钙组合物冻干粉针剂，包括亚叶酸钙和赋形剂，其特征在于：所述的亚叶酸钙为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

2.根据权利要求1所述的治疗白细胞减少症的药物亚叶酸钙组合物冻干粉针剂，其特征在于：以重量份计，由0.8重量份的亚叶酸钙、0.4-0.8重量份的赋形剂组成。

3.根据权利要求2所述的治疗白细胞减少症的药物亚叶酸钙组合物冻干粉针剂，其特征在于：以重量份计，由0.8重量份的亚叶酸钙、0.6重量份的的赋形剂组成。

4.根据权利要求1-3任一所述的治疗白细胞减少症的药物亚叶酸钙组合物冻干粉针剂，其特征在于，所述的组合物冻干粉针剂的制备方法包括以下步骤：

取本发明亚叶酸钙化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的赋形剂，调节pH值，然后搅拌至PH不变后，补加注射用水至溶液体积为亚叶酸钙重量的150倍，然后用活性炭粗滤，依次经1.0μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定PH及含量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至-35℃的冻干箱中，低温冷冻干燥，压塞出箱，轧盖。

5.根据权利要求1-3任一所述的治疗白细胞减少症的药物亚叶酸钙组合物冻干粉针剂，其特征在于：所述赋形剂为低分子右旋糖苷。

6.根据权利要求4所述的治疗白细胞减少症的药物亚叶酸钙组合物冻干粉针剂，其特征在于，所述的冷冻干燥为：

先在-35℃预冻4小时，然后在-30℃条件下减压真空干燥15小时，最后在30℃高温干燥6小时。

7.根据权利要求4所述的治疗白细胞减少症的药物亚叶酸钙组合物冻干粉针剂，其特征在于，所述调节pH为6.0-8.0。

8.根据权利要求1所述的治疗白细胞减少症的药物亚叶酸钙组合物冻干粉针剂，其特征在于，所述亚叶酸钙的晶体的制备方法包括以下步骤：

（1）将水、N,N—二甲基甲酰胺配制成混合溶剂，水、N,N—二甲基甲酰胺的体积比为2:1；

（2）取亚叶酸钙原料药，溶于步骤（1）的体积为亚叶酸钙重量的6倍的水、N,N—二甲基甲酰胺的混合溶剂中，升温至35℃，搅拌至全部溶解，得亚叶酸钙溶液；

（3）在搅拌速度560r/min的条件下，将步骤（2）的亚叶酸钙溶液加入到40℃体积为亚叶酸钙重量的5倍的乙醇中，混合，形成混悬液，以10℃/min的速度降温至-10℃；

（4）进行抽滤，洗涤滤饼，然后将滤饼真空干燥，得到结晶性粉末，即为所述的亚叶酸钙化合物。