CN109833293B - 一种多索茶碱注射液的制备方法 - Google Patents
一种多索茶碱注射液的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109833293B CN109833293B CN201910135682.XA CN201910135682A CN109833293B CN 109833293 B CN109833293 B CN 109833293B CN 201910135682 A CN201910135682 A CN 201910135682A CN 109833293 B CN109833293 B CN 109833293B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- doxofylline
- injection
- cyclodextrin
- hydroxypropyl
- amino acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- HWXIGFIVGWUZAO-UHFFFAOYSA-N doxofylline Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CC1OCCO1 HWXIGFIVGWUZAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 65
- 229960004483 doxofylline Drugs 0.000 title claims abstract description 64
- 238000002347 injection Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 239000007924 injection Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 6
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims abstract description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 20
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 7
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 18
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 abstract description 9
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 15
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 14
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 10
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 2
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical group C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 125000002842 L-seryl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000036428 airway hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000008181 diaphragm contraction Effects 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- -1 hydroxypropyl- Chemical group 0.000 description 1
- 230000007365 immunoregulation Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 230000000420 mucociliary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229930002161 purine alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种多索茶碱注射液的制备方法，所述方法包括：将羟丙基‑β‑环糊精溶于注射用水中，用酸调节pH值；加入氨基酸，搅拌使其溶解，得到含有氨基酸的羟丙基‑β‑环糊精水溶液；加入多索茶碱，搅拌，用碱调节pH值；0.45μm微孔滤膜过滤，分装于西林瓶中，热压灭菌。本发明的多索茶碱注射液浓度大于上市的注射液；具有优异低温分散稳定性和化学稳定性。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域；涉及一种多索茶碱药物制剂，尤其是一种多索茶碱注射液的制备方法。
背景技术
多索茶碱是嘌呤类生物碱物质，首先由意大利ABC公司首先研发上市。它是在茶碱N-7位置上引入二氧戊环结构而得到；1998年在我国上市。
多索茶碱的化学名称为：7-(1,3-二氧戊环-2-基甲基)茶碱，其分子量为266.26。多索茶碱是白色针状结晶或结晶性粉末，微溶于水、乙醇和丙酮，在0.1mol/L盐酸溶液中略溶。注射用多索茶碱、多索茶碱片、多索茶碱胶囊及多索茶碱原料均已收载于中国药典2015年版第二部中。
与氨茶碱一样，多索茶碱通过抑制平滑肌细胞内的磷酸二酯酶，使支气管平滑肌松弛，并能通过多种途径达到降低呼吸道高反应性、解除呼吸道痉挛的临床疗效。多索茶碱的作用机理是抑制细胞因子和多种炎症介质的释放。多索茶碱的药理作用包括扩张支气管、抗炎、免疫调节、改善气道粘膜纤毛输送能力、增加膈肌收缩力和镇咳作用，能够安全有效地治疗慢性阻塞性肺炎和支气管哮喘以及多种慢性呼吸系统疾病，是一种具有良好临床应用前景的药物。多索茶碱具有半衰期长、平喘作用强、耐受性好的特点。在扩张支气管方面，多索茶碱的治疗效果优于氨茶碱10-15倍，副作用显著低于茶碱和氨茶碱。
多索茶碱在注射用水中溶解度不高，在室温下溶解度为1-2%；并且受温度变化容易析出结晶。为了改善这一技术问题，中国专利申请CN1676133A公开了一种多索茶碱冻干粉针剂，该粉针剂由多索茶碱和甘露醇等赋形剂采用冷冻干燥法制备。然而，该粉针剂每克主药消耗50-100倍的水，浪费较为严重；同时该粉针剂复溶效果差，容易出现沉淀。
中国专利CN101569603B公开了一种含有多索茶碱的水针剂，该水针剂含有一种pH调节剂，pH为3.93-3.96。该水针剂在0-10℃下放置析出晶体，虽然高温加热后仍然可以使用，但显然临床使用时极为不便，并且会导致有关物质含量增高。
因此，针对现有技术的上述缺陷，需要进一步寻找一种具有优异低温分散稳定性和化学稳定性的多索茶碱注射液的制备方法。
发明内容
本发明的发明目的是克服现有技术的不足，提供一种具有优异低温分散稳定性和化学稳定性的多索茶碱注射液的制备方法。
为实现上述目的，一方面，本发明提供了一种多索茶碱注射液的制备方法，所述方法包括：(1) 将羟丙基-β-环糊精溶于注射用水中，用酸调节pH值；(2) 加入氨基酸，搅拌使其溶解，得到含有氨基酸的羟丙基-β-环糊精水溶液；(3) 加入多索茶碱，搅拌，用碱调节pH值；(4) 0.45μm微孔滤膜过滤，分装于西林瓶中，热压灭菌。
根据本发明所述的制备方法，其中，在所述步骤(1)中，羟丙基-β-环糊精与注射用水的重量体积比为(8-15)：100g/mL。
优选地，羟丙基-β-环糊精与注射用水的重量体积比为(9-14)：100g/mL；更优选地，羟丙基-β-环糊精与注射用水的重量体积比为(9.5-13.5)：100g/mL；以及，最优选地，羟丙基-β-环糊精与注射用水的重量体积比为(10-13)：100g/mL。
在一个具体的实施方式中，羟丙基-β-环糊精与注射用水的重量体积比为11.6：100g/mL。
根据本发明所述的制备方法，其中，羟丙基-β-环糊精的分子量为1541。
根据本发明所述的制备方法，其中，在所述步骤(1)中，所述pH值为2-3。
优选地，在所述步骤(1)中，所述pH值为2-2.8；更优选地，在所述步骤(1)中，所述pH值为2-2.6；以及，最优选地，在所述步骤(1)中，所述pH值为2-2.4。
在一个具体的实施方式中，在所述步骤(1)中，所述pH值为2.3。
根据本发明所述的制备方法，其中，羟丙基-β-环糊精与多索茶碱的重量比为(4.2-7.3)：1。
优选地，羟丙基-β-环糊精与多索茶碱的重量比为(4.5-7.0)：1；更优选地，羟丙基-β-环糊精与多索茶碱的重量比为(4.8-6.7)：1；以及，最优选地，羟丙基-β-环糊精与多索茶碱的重量比为(5.1-6.4)：1。
在一个具体的实施方式中，羟丙基-β-环糊精与多索茶碱的重量比为5.8：1。
根据本发明所述的制备方法，其中，在所述步骤(2)中，所述氨基酸选自带羟基的氨基酸。
根据本发明所述的制备方法，其中，在所述步骤(2)中，所述带羟基的氨基酸选自丝氨酸或苏氨酸；优选丝氨酸。
在一个具体的实施方式中，在所述步骤(2)中，所述带羟基的氨基酸选自L-丝氨酸。
根据本发明所述的制备方法，其中，所述氨基酸与多索茶碱的重量比为(0.03-0.28)：1。
优选地，所述氨基酸与多索茶碱的重量比为(0.04-0.25)：1；更优选地，所述氨基酸与多索茶碱的重量比为(0.05-0.22)：1，以及，最优选地，所述氨基酸与多索茶碱的重量比为(0.06-0.19)：1。
在一个具体的实施方式中，所述氨基酸与多索茶碱的重量比为0.12：1。
根据本发明所述的制备方法，其中，在所述步骤(3)中，搅拌温度为30-40℃；搅拌速度为200-400rpm。
在一个具体的实施方式中，在所述步骤(3)中，搅拌温度为35℃；搅拌速度为300rpm。
根据本发明所述的制备方法，其中，在所述步骤(3)中，搅拌时间为0.5-6h。
优选地，在所述步骤(3)中，搅拌时间为0.5-4h；更优选地，在所述步骤(3)中，搅拌时间为0.5-3h；以及，最优选地，在所述步骤(3)中，搅拌时间为1-3h。
在一个具体的实施方式中，在所述步骤(3)中，在所述步骤(3)中，搅拌时间为1-3h。
根据本发明所述的制备方法，其中，在所述步骤(3)中，所述pH值为5.0-6.0。
优选地，在所述步骤(1)中，所述pH值为5.0-5.8；更优选地，在所述步骤(1)中，所述pH值为5.1-5.7；以及，最优选地，在所述步骤(1)中，所述pH值为5.2-5.6。
在一个具体的实施方式中，在所述步骤(1)中，所述pH值为5.4。
不希望局限于任何理论，由于加入带羟基的氨基酸和羟丙基-β-环糊精，导致本发明的多索茶碱注射液在低温下具有优异的分散稳定性和溶解性，同时具有优异的化学稳定性。其中，带羟基的氨基酸的作用更多是促使羟丙基-β-环糊精包合物的包合率增加；从而导致多索茶碱注射液在低温下的溶解性能和分散稳定性更好。另一方面，带羟基的氨基酸和羟丙基-β-环糊精对于化学稳定性均具有一定的贡献，二者与多索茶碱协同形成环糊精包合物有利于改善化学稳定性。
与现有技术相比，本发明具有下列有益技术效果：
i) 本发明的多索茶碱注射液浓度大于上市的注射液；具有优异低温分散稳定性（低温下不析出晶体）和化学稳定性（降低有关物质含量）。
ii) 本发明制备方法简单易行，重复性好，同时无需其它辅料；设备成本低且无污染；可产生巨大的社会效益和经济效益，适合普遍推广使用。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
通过下述实施例将有助于理解本发明，但不能限制本发明的范围。
实施例1：
将11.6g羟丙基-β-环糊精（分子量为1541）溶于100mL注射用水中；使用磷酸调节pH=2后，然后加入0.25g L-丝氨酸，搅拌使其溶解，得到含有丝氨酸的羟丙基-β-环糊精水溶液；然后加入2g多索茶碱，在35℃和300prm转速下搅拌1.5h，然后用氢氧化钠溶液调节pH至5.2，0.45μm微孔滤膜过滤，以5mL/支分装于西林瓶中，热压灭菌30min得到实施例1的多索茶碱注射液。
实施例2：
将10.2g羟丙基-β-环糊精溶于100mL注射用水中；使用磷酸调节pH=2.5后，然后加入0.38g L-丝氨酸，搅拌使其溶解，得到含有丝氨酸的羟丙基-β-环糊精水溶液；然后加入2g多索茶碱，在30℃和200prm转速下搅拌1h，然后用氢氧化钠溶液调节pH至5.6，0.45μm微孔滤膜过滤，以5mL/支分装于西林瓶中，热压灭菌30min得到实施例2的多索茶碱注射液。
实施例3：
将12.9g羟丙基-β-环糊精溶于100mL注射用水中；使用磷酸调节pH=2.3后，然后加入0.12g L-丝氨酸，搅拌使其溶解，得到含有丝氨酸的羟丙基-β-环糊精水溶液；然后加入2g多索茶碱，在40℃和400prm转速下搅拌1.5h，然后用氢氧化钠溶液调节pH至5.2，0.45μm微孔滤膜过滤，以5mL/支分装于西林瓶中，热压灭菌30min得到实施例3的多索茶碱注射液。
实施例4：
将12.9g羟丙基-β-环糊精溶于100mL注射用水中；使用磷酸调节pH=2.3后，然后加入0.28g L-苏氨酸，搅拌使其溶解，得到含有苏氨酸的羟丙基-β-环糊精水溶液；然后加入2g多索茶碱，在35℃和350prm转速下搅拌2h，然后用氢氧化钠溶液调节pH至5.4，0.45μm微孔滤膜过滤，以5mL/支分装于西林瓶中，热压灭菌30min得到实施例4的多索茶碱注射液。
比较例1：
同实施例1，但不加入丝氨酸。
比较例2：
同实施例1，将L-丝氨酸替换为相同重量的丙氨酸。
比较例3：
同实施例1，但不加入羟丙基-β-环糊精。
比较例4：
同实施例1，但不加入丝氨酸和羟丙基-β-环糊精。
将本发明实施例1-4和比较例1-4的多索茶碱注射液在4℃冰箱中放置1天、5天和30天，使用0.45μm微孔滤膜过滤，测定过滤前后多索茶碱含量变化率以及滤液中有关物质含量。
测试方法采用HPLC方法，条件为：C18色谱柱，规格为4.6mm×250mm×5μm；检测波长为273nm；流速为1.5mL/min；流动相为水与乙腈按照体积比60:40组成的混合溶液；柱温30℃；进样量10μL。在测试时，将多索茶碱对照品使用上述流动相配制成100μg/mL的对照品溶液，将本发明实施例1-4和比较例1-4的多索茶碱注射液同样使用流动相稀释成溶液作为供试品溶液。对照品溶液和供试品溶液各取10μL记录色谱峰，根据色谱峰面积计算过滤前后的多索茶碱含量，进而确定含量变化率。有关物质含量采用类似方法测定，根据各杂质峰的面积之和与主峰面积的比值计算得到。
本发明实施例1-4和比较例1-4的多索茶碱注射液过滤前后的含量变化率（%）的结果具体参见表1。
表1
本发明实施例1-4和比较例1-4的多索茶碱注射液的滤液有关物质含量的结果具体参见表2。
表2
结果表明，由于加入丝氨酸（或苏氨酸）和羟丙基-β-环糊精，导致本发明实施例1-4的多索茶碱注射液在低温下具有优异的分散稳定性和溶解性，同时具有优异的化学稳定性。不希望局限于任何理论，从比较例1-2来看，丝氨酸和苏氨酸的作用更多是促使羟丙基-β-环糊精包合物的包合率增加；从而导致多索茶碱注射液在低温下的溶解性能和分散稳定性更好。从比较例3-4来看，在不加入羟丙基-β-环糊精的情况下，多索茶碱注射液在低温下的溶解性能和分散稳定性显然不佳。另一方面，从表2可以看出，丝氨酸（或苏氨酸）和羟丙基-β-环糊精对于化学稳定性均具有一定的贡献，不希望局限于任何理论，二者与多索茶碱协同形成环糊精包合物有利于改善化学稳定性，降低有关物质含量。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种多索茶碱注射液的制备方法，所述方法包括：(1) 将羟丙基-β-环糊精溶于注射用水中，用酸调节pH值；(2) 加入氨基酸，搅拌使其溶解，得到含有氨基酸的羟丙基-β-环糊精水溶液；(3) 加入多索茶碱，搅拌，用碱调节pH值；(4) 0.45μm微孔滤膜过滤，分装于西林瓶中，热压灭菌；其中，
羟丙基-β-环糊精与多索茶碱的重量比为(4.2-7.3)：1；
在所述步骤(2)中，所述氨基酸选自丝氨酸或苏氨酸；所述氨基酸与多索茶碱的重量比为(0.03-0.28)：1。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在所述步骤(1)中，羟丙基-β-环糊精与注射用水的重量体积比为(8-15)：100g/mL。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在所述步骤(1)中，所述pH值为2-3。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述氨基酸选自丝氨酸。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在所述步骤(3)中，搅拌温度为30-40℃；搅拌速度为200-400rpm。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其中，在所述步骤(3)中，搅拌时间为0.5-6h。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在所述步骤(3)中，所述pH值为5.0-6.0。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910135682.XA CN109833293B (zh) | 2019-02-25 | 2019-02-25 | 一种多索茶碱注射液的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910135682.XA CN109833293B (zh) | 2019-02-25 | 2019-02-25 | 一种多索茶碱注射液的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109833293A CN109833293A (zh) | 2019-06-04 |
| CN109833293B true CN109833293B (zh) | 2021-12-21 |
Family
ID=66884922
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910135682.XA Active CN109833293B (zh) | 2019-02-25 | 2019-02-25 | 一种多索茶碱注射液的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN109833293B (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113842366B (zh) * | 2021-10-29 | 2023-04-25 | 海南全星制药有限公司 | 一种注射用多索茶碱及其制备方法 |
| CN114225049B (zh) * | 2022-01-24 | 2024-01-16 | 宁夏医科大学 | 白藜芦醇-氨基酸-环糊精或环糊精衍生物三元包合物及组合物及制备方法及用途 |
| CN116270562A (zh) * | 2022-03-18 | 2023-06-23 | 北京诺和德美医药科技有限公司 | 一种制备稳定的吸入用2-氨基-3,5-二溴苯甲胺衍生物溶液的方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1631367A (zh) * | 2003-12-23 | 2005-06-29 | 武汉佑德医药科技有限公司 | 多索茶碱冻干粉针制剂及其制备方法 |
| CN1864684A (zh) * | 2005-05-20 | 2006-11-22 | 姜昱 | 多索茶碱冻干粉针注射剂及其制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20150265621A1 (en) * | 2014-03-22 | 2015-09-24 | Alitair Pharmaceuticals, Inc. | Treating Bronchiectasis With Doxofylline and Erdosteine |
-
2019
- 2019-02-25 CN CN201910135682.XA patent/CN109833293B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1631367A (zh) * | 2003-12-23 | 2005-06-29 | 武汉佑德医药科技有限公司 | 多索茶碱冻干粉针制剂及其制备方法 |
| CN1864684A (zh) * | 2005-05-20 | 2006-11-22 | 姜昱 | 多索茶碱冻干粉针注射剂及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN109833293A (zh) | 2019-06-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109833293B (zh) | 一种多索茶碱注射液的制备方法 | |
| JPH11106342A (ja) | 光学活性化合物を用いた組成物 | |
| CN102367254B (zh) | 一种更为稳定的多索茶碱化合物及药物组合物 | |
| EP1814525A2 (en) | Stable lyophilized anthracycline glycosides | |
| CN101279979B (zh) | 头孢孟多酯钠的分离纯化方法及冻干粉针制剂的制备方法 | |
| EP3730133A1 (en) | Fudosteine solution preparation for aerosol inhalation, and preparation method therefor | |
| WO2011107903A1 (en) | Highly pure mosapride citrate dihydrate and processes for its preparation | |
| CN102643255B (zh) | 一种炎琥宁化合物 | |
| CN102406603B (zh) | 盐酸吉西他滨稳定的过饱和溶液及其制备方法 | |
| CN101362740B (zh) | 亚硫酸氢钠穿心莲内酯的合成方法 | |
| CN112574146A (zh) | 丁烯酸内酯类化合物复合纳米晶体的制备方法 | |
| CN111718299A (zh) | 一种左西孟旦钠晶型b及其制备方法 | |
| CN106924179B (zh) | 一种含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂及其制备方法 | |
| ES2534853T3 (es) | Sal de adición de ácido de irinotecán | |
| CN101648948B (zh) | 降血压药物3-烷氧基-芒果苷、合成及应用 | |
| CN103271880A (zh) | 一种头孢地嗪钠注射剂及其制备方法 | |
| CN102344447A (zh) | 一种盐酸莫西沙星一水合物晶型及其制备方法 | |
| CN102775405B (zh) | 一种高溶解度的多索茶碱化合物 | |
| CN108066326B (zh) | 一种含细辛脑贴剂及其制备方法 | |
| CN110840849A (zh) | 一种用于5-氟尿嘧啶前药的粉针剂及其制备方法和应用 | |
| CN103720666A (zh) | 一种注射用硼替佐米冻干制剂的制备方法 | |
| CN112679370B (zh) | 一种药用精氨酸谷氨酸的制备方法 | |
| CN103524503B (zh) | 多索茶碱半水化合物 | |
| CN102846560B (zh) | 一种含多索茶碱化合物药物组合物及其制备方法 | |
| CN117801132B (zh) | 一种多花黄精叶多糖及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20211109 Address after: 310000 room 1404, building B, No. 3, Weiye Road, Puyan street, Binjiang District, Hangzhou City, Zhejiang Province Applicant after: Zhejiang Changdian Pharmaceutical Technology Development Co.,Ltd. Address before: 310000 701, room 2, Tong CE square, 3688 Jiangnan Road, Binjiang District, Hangzhou, Zhejiang. Applicant before: ZHEJIANG CHANGDIAN PHARMACEUTICAL CO.,LTD. |
|
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |