CN113967248A - 一种醋酸特利加压素冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种醋酸特利加压素冻干粉针剂及其制备方法，包括制备溶液、预冷冻阶段、升华干燥阶段和解析干燥阶段四个步骤，分阶段预冷冻采用慢冻、速冻交替处理的方式，利于形成蓬松结构，提高醋酸特利加压素冻干粉针剂疏松效果；分阶段升华干燥，可除去绝大部分水分，获得更加疏松的醋酸特利加压素冻干粉针剂；分阶段解析干燥可除去残余的水分，降低醋酸特利加压素冻干粉针剂的水含量，最终制备得到的醋酸特利加压素冻干粉针剂具有优良的稳定性。实验结果表明，本发明提供的醋酸特利加压素冻干粉针剂在长期试验条件下可稳定储存24个月，在加速试验条件下可稳定储存6个月，且粉针剂外观良好，复溶性优良。
Description
技术领域
本发明属于醋酸特利加压素领域，特别涉及一种醋酸特利加压素冻干粉针剂及其制备方法。
背景技术
醋酸特利加压素(TerlipressinAcetate)，分子量为1227.39，中文化学名为：甘氨酰-甘氨酰-甘氨酰-L-半胱氨酰-L-酪氨酰-L-苯丙氨酰-L-谷氨酰氨酰-L-天冬酰氨酰-L-半胱氨酰-L-脯氨酰-L-赖氨酰-甘氨酰(4→9)环二硫化物醋酸盐，化学结构式：Gly-Gly-Gly-c[Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys]-Pro-Lys-Gly-NH2·nCH3COOH。醋酸特利加压素是一种人工合成的长效血管加压素制剂，为垂体后叶分泌激素的类似物，给药后，它的三甘氨酰基被酶切切断而缓慢释放出活性物质如加压素，发挥临床疗效，且通过注射给药方便。醋酸特利加压素用于肝硬化并发症(食管胃静脉曲张出血、肝肾综合症、腹水)治疗，同时还适用于泌尿生殖道及其他腹腔脏器出血、感染性休克、烧伤、急性肝功能衰竭、心脏骤停等。醋酸特利加压素能改善肝肾功能，逆转HRS，延长HRS患者的生存时间，故延长肝移植的等待时间。同时，醋酸特利加压素是食管静脉曲张出血患者在紧急情况下的重要治疗药物，是唯一被证明延长食管静脉曲张出血患者生存时间的药物。此外醋酸特利加压素在治疗难治性休克、肝硬化腹水、手术中低血压及小儿心脏骤停有一定作用，具有良好的临床应用前景。
现有的醋酸特利加压素一般制作为注射剂，但是现有技术制备的醋酸特利加压素存在稳定性差，复溶效果差，水分含量高等缺点。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种醋酸特利加压素冻干粉针剂及其制备方法，该冻干粉针剂外观形态良好，含水量低，复溶效果优良，具有良好的稳定性。
本发明的技术方案是这样实现的：
一种醋酸特利加压素冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：
S1)制备溶液
分别称取醋酸特利加压素、α-乳糖、赋形剂，依次加入到第一注射用水中，搅拌使其充分溶解，加入活性炭，搅拌吸附15～30min，过滤脱炭；滤液冷却至室温后与第二注射用水混合，调节pH值至3～4，精滤得到冻干溶液；
S2)预冷冻阶段
第一预冷冻阶段：预冷冻前，冻干溶液温度为30℃～40℃，搁板温度为2℃～4℃进箱；以0.3℃～0.5℃/min的降温速率将冷冻温度降至-5℃～-10℃，保温1h～2h；
第二预冷冻阶段：以5℃～6℃/min的降温速率将冷冻温度降至-30℃～-35℃，保温1h～2h；
第三预冷冻阶段：以0.3℃～0.5℃/min的升温速率将温度升至-10℃～-15℃，保温1h～2h；
第四预冷冻阶段：以5℃～6℃/min的降温速率将冷冻温度降至-30℃～-35℃，保温1h～2h；
S3)升华干燥阶段
第一升华阶段：以2℃～4℃/min的速度升温至-5℃～-10℃，升华干燥处理5～10h；
第二升华阶段：以0.5℃～1℃/min的速度升温至-5℃～0℃，升华干燥处理2～3h；
S4)解析干燥阶段
第一干燥阶段：以2℃～4℃/min的速度升温至10℃～20℃，解析干燥处理3h～5h；
第二干燥阶段：以5℃～7℃/h的速度升温至30℃～35℃，解析干燥处理2h～3h。
优选地，赋形剂为甘露醇、右旋糖酐、甘氨酸、山梨醇中的一种或多种。
优选地，调节pH值采用的pH调节剂选自氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、磷酸二氢钠溶液、磷酸氢二钠溶液、磷酸二氢钾溶液、磷酸氢二钾溶液、盐酸溶液、磷酸溶液、硝酸溶液、硫酸溶液中的一种或多种。
优选地，第一注射用水与第二注射用水的质量比为10：(2～3)；
醋酸特利加压素、α-乳糖、赋形剂总质量与第一注射用水的质量比为(5～20)：100；
醋酸特利加压素、α-乳糖、赋形剂的质量比为1：(0.2～0.4)：(5～7)。
优选地，活性炭的加入量是醋酸特利加压素质量的0.05％～0.15％。
优选地，步骤S1)中，调节完pH值后经过两次精滤：
第一精滤：微孔滤芯孔径为0.4μm～0.5μm；
第二精滤：微孔滤芯孔径为0.2μm～0.3μm。
优选地，升华干燥阶段、解析干燥阶段的真空度均在30Pa以下。
优选地，升华干燥阶段、解析干燥阶段的真空度均在20～30Pa。
优选地，第一升华阶段和第二升华阶段升华干燥处理完成后，压力均恢复到常压。
本发明还提供了一种醋酸特利加压素冻干粉针剂，其通过上述醋酸特利加压素冻干粉针剂的制备方法制备得到。
本发明提供了一种醋酸特利加压素冻干粉针剂及其制备方法，通过分阶段预冷冻、升华干燥、解析干燥，分阶段预冷冻采用慢冻、速冻交替处理的方式，利于醋酸特利加压素冻干粉针剂形成蓬松结构，提高醋酸特利加压素冻干粉针剂疏松效果；分阶段升华干燥，可除去绝大部分水分，获得更加疏松的醋酸特利加压素冻干粉针剂；分阶段解析干燥可除去残余的水分，降低醋酸特利加压素冻干粉针剂的水含量，最终制备得到的醋酸特利加压素冻干粉针剂具有优良的稳定性。实验结果表明，本发明提供的醋酸特利加压素冻干粉针剂在长期试验条件下可稳定储存24个月，在加速试验条件下可稳定储存6个月，且粉针剂外观良好，且复溶性优良。
具体实施方式
本发明提供了一种醋酸特利加压素冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：
S1)制备溶液
分别称取醋酸特利加压素、α-乳糖、赋形剂，依次加入到第一注射用水中，混合使其充分溶解，加入活性炭，搅拌吸附15～30min，过滤脱炭；滤液冷却至室温后与第二注射用水混合，调节pH值至3～4，精滤得到冻干溶液；
S2)预冷冻阶段
第一预冷冻阶段：预冷冻前，冻干溶液温度为30℃～40℃，搁板温度为2℃～4℃进箱；以0.3℃～0.5℃/min的降温速率将冷冻温度降至-5℃～-10℃，保温1h～2h；
第二预冷冻阶段：以5℃～6℃/min的降温速率将冷冻温度降至-30℃～-35℃，保温1h～2h；
第三预冷冻阶段：以0.3℃～0.5℃/min的升温速率将温度升至-10℃～-15℃，保温1h～2h；
第四预冷冻阶段：以5℃～6℃/min的降温速率将冷冻温度降至-30℃～-35℃，保温1h～2h；
S3)升华干燥阶段
第一升华阶段：以2℃～4℃/min的速度升温至-5℃～-10℃，升华干燥处理5～10h；
第二升华阶段：以0.5℃～1℃/min的速度升温至-5℃～0℃，升华干燥处理2～3h；
S4)解析干燥阶段
第一干燥阶段：以2℃～4℃/min的速度升温至10℃～20℃，解析干燥处理3h～5h；
第二干燥阶段：以5℃～7℃/h的速度升温至30℃～35℃，解析干燥处理2h～3h。
本发明通过调节预冻、升华、解析干燥各步骤，最终制备得到的醋酸特利加压素冻干粉针剂具有优良的稳定性。实验结果表明，本发明制备的醋酸特利加压素冻干粉针剂在长期试验条件下可稳定储存24个月，在加速试验条件下可稳定储存6个月。同时，本发明制备的醋酸特利加压素冻干粉针剂外观良好，且复溶性优良。
本发明首先将醋酸特利加压素、α-乳糖、赋形剂，依次加入到第一注射用水中，溶解后加入活性炭搅拌吸附，脱炭过滤，可提高冻干溶液的澄清度及吸附热源；再与第二注射用水混合，调节pH值，精滤得到冻干溶液。醋酸特利加压素作为主药，本发明对其来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的市售商品即可。
在本发明中，α-乳糖为α-乳糖/钠盐共晶体，因为α-乳糖相较β-乳糖、葡萄糖、麦芽糖、蔗糖、果糖等溶解度小，且溶解缓慢，产品中使用α-乳糖，会延长醋酸特利加压素冻干粉针剂的复溶时间；而α-乳糖/钠盐共晶体溶解度大，溶解快，且能够在冻干过程中形成比较强的氢键能力，提高醋酸特利加压素的结构稳定性，进而提升醋酸特利加压素冻干粉针剂的稳定性。
α-乳糖/钠盐共晶体的制备方法包括：在搅拌状态下，将α-乳糖、氯化钠溶解到温度为50～60℃的注射用水中，混合后，置于冰水浴中冷却至15℃～25℃，晶体析出后，过滤悬液，在室温下用冷乙醇(温度为5～10℃的乙醇)洗涤、分离晶体。将分离的晶体依次进行真空干燥、常压干燥，即得α-乳糖/钠盐共晶体。其中，α-乳糖、氯化钠、注射用水的质量比为1:1:0.5，溶解阶段搅拌速度为50～60r/min，冷却阶段的搅拌速度为200～300r/min，真空干燥温度为15～25℃，干燥时间为2～3h；常压干燥的温度为室温，干燥至产品质量不在变化。本发明对α-乳糖、氯化钠的来源没有特殊限制，为一般市售或按照本领域技术人员熟知的常规制备方法获得即可。
在本发明中，赋形剂为甘露醇、右旋糖酐、甘氨酸、山梨醇中的一种或多种。其中，赋形剂优选为甘露醇和/或甘氨酸。本发明对赋形剂的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的上述露醇、右旋糖酐、甘氨酸、山梨醇的市售商品即可。
在本发明中，调节pH值采用的pH调节剂选自氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、磷酸二氢钠溶液、磷酸氢二钠溶液、磷酸二氢钾溶液、磷酸氢二钾溶液、盐酸溶液、磷酸溶液、硝酸溶液、硫酸溶液中的一种或多种。优选的，pH调节剂为氢氧化钠溶液和盐酸溶液。本发明对pH调节剂的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的上述氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、磷酸二氢钠溶液、磷酸氢二钠溶液、磷酸二氢钾溶液、磷酸氢二钾溶液、盐酸溶液、磷酸溶液、硝酸溶液、硫酸溶液的市售商品即可。在本发明中，上述溶液的摩尔浓度优选为0.1mol/L。
在本发明中，第一注射用水与第二注射用水的质量比为10：(2～3)，优选为10:2.5。本发明分两次加入注射用水能够避免醋酸特利加压素、α-乳糖、赋形剂在溶解过程中结块或溶解不完全，导致产品杂质含量增加。
醋酸特利加压素、α-乳糖、赋形剂总质量与第一注射用水的质量比为(5～20)：100，优选为13:100；醋酸特利加压素、α-乳糖、赋形剂的质量比为1：(0.2～0.4)：(5～7)，优选为1：0.32：6。
在本发明中，活性炭的加入量与醋酸特利加压素的质量的0.05％～0.15％，优选为0.1％。本发明对脱炭方法没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的去除溶液中活性炭的技术方法即可。
本发明对两次混合的方法没有特别限定，可以为本领域技术人员公知的人工搅拌或机械搅拌，混合温度均为30～40℃。
本发明对精滤的方法，没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的精滤方法即可，在某些具体的实施例中，调节完pH值后经过两次精滤：
第一精滤：微孔滤芯孔径优选为0.4μm～0.5μm，在某些具体的实施例中，微孔滤芯孔径，优选为0.45μm；
第二精滤：微孔滤芯孔径优选为0.2μm～0.3μm，在某些具体的实施例中，微孔滤芯孔径，优选为0.22μm。
完成精滤步骤得到冻干溶液后，进行预冷冻，本发明采用四步预冷冻，对冻干溶液进行预冷冻。第一预冷冻阶段，预冷冻前，冻干溶液温度为30℃～40℃，搁板温度为2℃～4℃进箱；以0.3℃～0.5℃/min的降温速率将冷冻温度降至-5℃～-10℃，保温1h～2h；第二预冷冻阶段：以5℃～6℃/min的降温速率将冷冻温度降至-30℃～-35℃，保温1h～2h；第三预冷冻阶段：以0.3℃～0.5℃/min的升温速率将温度升至-10℃～-15℃，保温1h～2h；第四预冷冻阶段：以5℃～6℃/min的降温速率将冷冻温度降至-30℃～-35℃，保温1h～2h。本发明采用慢冻、速冻交替处理的方式，利于醋酸特利加压素冻干粉针剂形成蓬松结构，提高醋酸特利加压素冻干粉针剂疏松效果，进而提升产品的复溶效果。
预冷冻结束后，进行升华干燥，升华干燥分两个阶段进行，第一升华阶段：以2℃～4℃/min的速度升温至-5℃～-10℃，升华干燥处理5～10h，在该升华阶段快速将温度升至-5℃～-10℃，且在该阶段停留较长时间，使得醋酸特利加压素冻干粉针剂能够在足够长的时间稳定升华，除去大部分水；第二升华阶段：以0.5℃～1℃/min的速度升温至-5℃～0℃，升华干燥处理5～10h，在该阶段升温缓慢，使得最终醋酸特利加压素冻干粉针剂更加疏松。本发明采用两阶段升华干燥，可除去绝大部分水分，获得更加疏松的醋酸特利加压素冻干粉针剂，进一步提高醋酸特利加压素冻干粉针剂的复溶效果。
升华干燥结束后，再进行解析干燥，其中，第一干燥阶段：以2℃～4℃/h的速度升温至10℃～20℃，解析干燥处理3h～5h；第二干燥阶段：以5℃～7℃/min的速度升温至30℃～35℃，解析干燥处理2h～3h。该分两步进行干燥，解析干燥的升温速率相较升华干燥阶段的升温速率较快，且在相对较高的温度下进行干燥，可除去残余的水分，使得醋酸特利加压素冻干粉针剂中水含量低。
在本发明中，升华干燥阶段、解析干燥阶段的真空度均在30Pa以下。具体的，升华干燥阶段、解析干燥阶段的真空度均为10～15Pa。需要注意的是，升华干燥阶段，两个升华干燥处理完成后，均将压力恢复到常压，下个阶段开始前进行降温抽真空操作，这样能够有效除去水分，增加醋酸特利加压素冻干粉针剂的疏松效果。
本发明还提供了一种醋酸特利加压素冻干粉针剂，其通过上述醋酸特利加压素冻干粉针剂的制备方法制备得到，规格为1mg/支的醋酸特利加压素冻干粉针剂。
本发明提供的醋酸特利加压素冻干粉针剂具有优良的稳定性，粉针剂外观良好，复溶性优良。
为了进一步说明本发明，下面通过以下实施例详细说明。
下述实施例及对比例中：
醋酸特利加压素：深圳翰宇药业股份有限公司；
α-乳糖：西安藻露堂药业集团；
氯化钠：湖北兴华制药有限公司；
甘露醇：德国柯驰医药有限公司；
甘氨酸：湖北健文生物医药有限公司；
注射用水：上海创洋水处理设备股份有限公司购买注射用水设备生产获得；
冷冻干燥机(预冷冻阶段、升华干燥阶段及解析干燥阶段)：FD-1C-80，上海继谱电子科技有限公司；
钛棒过滤器(精滤)：AT13-10，石家庄百斯特过滤设备有限公司。
实施例1
一种醋酸特利加压素冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：
S1)制备溶液
分别称取醋酸特利加压素、α-乳糖/钠盐共晶体、甘露醇，取醋酸特利加压素、α-乳糖/钠盐共晶体、甘露醇的质量比为1：0.32：6，依次加入到第一注射用水中，醋酸特利加压素、α-乳糖/钠盐共晶体、甘露醇总质量与第一注射用水的质量比为13：100，搅拌使其充分溶解，加入活性炭，活性炭的加入量是醋酸特利加压素质量的0.1％，搅拌吸附20min，过滤脱炭；滤液冷却至室温后与第二注射用水混合，第一注射用水与第二注射用水的质量比为4：1，采用0.1mol/L氢氧化钠溶液和盐酸溶液调节pH值至3.7，两次精滤得到冻干溶液；
两次精滤(采用钛棒过滤器)具体为：
第一精滤：微孔滤芯孔径为0.45μm；
第二精滤：微孔滤芯孔径为0.22μm；
α-乳糖/钠盐共晶体的制备方法包括：在搅拌速度为50r/min下，将α-乳糖、氯化钠溶解到温度为50℃的注射用水中，混合后，置于冰水浴中，在搅拌速度为200r/min下，冷却至20℃，晶体析出后，过滤悬液，在室温下用冷乙醇(温度为8℃的乙醇)洗涤、分离晶体。将分离的晶体依次进行真空干燥、常压干燥，真空干燥温度为20℃，干燥时间为2h，常压干燥的温度为室温，干燥至产品质量不在变化即得α-乳糖/钠盐共晶体；
S2)预冷冻阶段
第一预冷冻阶段：预冷冻前，冻干溶液温度为35℃，搁板温度为2℃进箱；以0.4℃/min的降温速率将冷冻温度降至-5℃，并在该真空度下保温1.5h；
第二预冷冻阶段：以6℃/min的降温速率将冷冻温度降至-30℃，并在该真空度下保温1.5h；
第三预冷冻阶段：以0.4℃/min的升温速率将温度升至-10℃，并在该真空度下保温1.5h；
第四预冷冻阶段：以6℃/min的降温速率将冷冻温度降至-35℃，并在该真空度下保温1.5h；
S3)升华干燥阶段
第一升华阶段：在真空度为20Pa下以3℃/min的速度升温至-5℃，并在该真空度下升华干燥处理8h；升华干燥处理完成后，压力恢复到常压；
第二升华阶段：在真空度为20Pa下以0.7℃/min的速度升温至0℃，并在该真空度下升华干燥处理2h；升华干燥处理完成后，压力恢复到常压；
S4)解析干燥阶段
第一干燥阶段：在真空度为20Pa下以3℃/min的速度升温至10℃，并在该真空度下解析干燥处理4h；
第二干燥阶段：在真空度为20Pa下以6℃/h的速度升温至30℃，并在该真空度下解析干燥处理2h，分装，得到规格为1mg/支的醋酸特利加压素冻干粉针剂。
取实施例1制备的醋酸特利加压素冻干粉针剂，按照2015版中国药典稳定性指导原则，进行长期试验和加速试验，在长期试验条件(环境为25℃±2℃、60％±5％RH)下分别在0、6、12、18、24、24个月从倒置和直立放置的瓶中取样检测。加速试验条件(40℃±2℃、75％±5％RH)下分别在0、3、6、6个月从倒置和直立放置的瓶中取样检测。在每个检测点，检测每瓶的外观、成分、含量、复溶效果、水分、有关物质、pH值。在长期条件下储存24个月和加速试验条件下储存6个月的检测结果如表1所示。
表1实施例1的检测结果
根据表1可知，本实施例1提供的醋酸特利加压素冻干粉针剂在长期试验条件下稳定储存24个月、加速试验条件下稳定储存6个月后，各项检测结果仍在标准范围内。由此可见，实施例1提供的醋酸特利加压素冻干粉针剂具有良好的稳定性，且能快速复溶。
实施例2
一种醋酸特利加压素冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：
S1)制备溶液
分别称取醋酸特利加压素、α-乳糖/钠盐共晶体、甘露醇，取醋酸特利加压素、α-乳糖/钠盐共晶体、甘露醇的质量比为1：0.2：5，依次加入到第一注射用水中，醋酸特利加压素、α-乳糖/钠盐共晶体、甘露醇总质量与第一注射用水的质量比为1：20，搅拌使其充分溶解，加入活性炭，活性炭的加入量是醋酸特利加压素质量的0.05％，搅拌吸附15min，过滤脱炭；滤液冷却至室温后与第二注射用水混合，第一注射用水与第二注射用水的质量比为5：1，采用0.1mol/L氢氧化钠溶液和盐酸溶液调节pH值至3.5，两次精滤得到冻干溶液；
两次精滤具体为：
第一精滤：微孔滤芯孔径为0.4μm；
第二精滤：微孔滤芯孔径为0.2μm；
α-乳糖/钠盐共晶体的制备方法包括：在搅拌速度为60r/min下，将α-乳糖、氯化钠溶解到温度为60℃的注射用水中，混合后，置于冰水浴中，在搅拌速度为300r/min下，冷却至25℃，晶体析出后，过滤悬液，在室温下用冷乙醇(温度为8℃的乙醇)洗涤、分离晶体。将分离的晶体依次进行真空干燥、常压干燥，真空干燥温度为25℃，干燥时间为3h，常压干燥的度为室温，干燥至产品质量不在变化即得α-乳糖/钠盐共晶体；
S2)预冷冻阶段
第一预冷冻阶段：预冷冻前，冻干溶液温度为30℃，搁板温度为2℃～4℃进箱；以0.3℃/min的降温速率将冷冻温度降至-10℃，并在该真空度下保温1h；
第二预冷冻阶段：以5℃/min的降温速率将冷冻温度降至-35℃，在真空度为15Pa下，并在该真空度下保温1h；
第三预冷冻阶段：以0.3℃/min的升温速率将温度升至-15℃，并在该真空度下保温1h；
第四预冷冻阶段：以5℃/min的降温速率将冷冻温度降至-35℃，并在该真空度下保温1h；
S3)升华干燥阶段
第一升华阶段：在真空度为20Pa下以2℃/min的速度升温至-5℃，并在该真空度下升华干燥处理5h；升华干燥处理完成后，压力恢复到常压；
第二升华阶段：在真空度为20Pa下以0.5℃/min的速度升温至-5℃，并在该真空度下升华干燥处理2h；升华干燥处理完成后，压力恢复到常压；
S4)解析干燥阶段
第一干燥阶段：在真空度为20Pa下以2℃/min的速度升温至10℃，并在该真空度下解析干燥处理5h；
第二干燥阶段：在真空度为20Pa下以5℃/h的速度升温至30℃，并在该真空度下解析干燥处理3h，分装，得到规格为1mg/支的醋酸特利加压素冻干粉针剂。
按照实施例1的方法，对实施例2制备的醋酸特利加压素冻干粉针剂，按照2015版中国药典稳定性指导原则，进行长期试验和加速试验，在长期条件下储存24个月和加速试验条件下储存6个月的检测结果，如表2所示。
表2实施例2的检测结果
根据表2可知，本实施例2提供的醋酸特利加压素冻干粉针剂在长期试验条件下稳定储存24个月、加速试验条件下稳定储存6个月后，各项检测结果仍在标准范围内。由此可见，实施例2提供的醋酸特利加压素冻干粉针剂具有良好的稳定性，且能快速复溶。
实施例3
一种醋酸特利加压素冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：
S1)制备溶液
分别称取醋酸特利加压素、α-乳糖/钠盐共晶体、果糖、甘氨酸，取醋酸特利加压素、α-乳糖/钠盐共晶体、甘氨酸的质量比为1：0.4：5：2，果糖与甘氨酸依次加入到第一注射用水中，醋酸特利加压素、α-乳糖/钠盐共晶体、甘氨酸总质量与第一注射用水的质量比为1：5，搅拌使其充分溶解，加入活性炭，活性炭的加入量是醋酸特利加压素质量的0.15％，搅拌吸附15～30min，过滤脱炭；滤液冷却至室温后与第二注射用水混合，第一注射用水与第二注射用水的质量比为10：3，采用0.1mol/L氢氧化钠溶液和盐酸溶液调节pH值至4，两次精滤得到冻干溶液；
两次精滤具体为：
第一精滤：微孔滤芯孔径为0.5μm；
第二精滤：微孔滤芯孔径为0.3μm；
α-乳糖/钠盐共晶体的制备方法包括：在搅拌速度为55r/min下，将α-乳糖、氯化钠溶解到温度为55℃的注射用水中，混合后，置于冰水浴中冷却至15℃，晶体析出后，过滤悬液，在室温下用冷乙醇(温度为8℃的乙醇)洗涤、分离晶体。将分离的晶体依次进行真空干燥、常压干燥，真空干燥温度为15℃，干燥时间为2.5h，常压干燥的度为室温，干燥至产品质量不在变化即得α-乳糖/钠盐共晶体；
S2)预冷冻阶段
第一预冷冻阶段：预冷冻前，冻干溶液温度为40℃，搁板温度为4℃进箱；以0.5℃/min的降温速率将冷冻温度降至-10℃，并在该真空度下保温2h；
第二预冷冻阶段：以6℃/min的降温速率将冷冻温度降至-35℃，并在该真空度下保温2h；
第三预冷冻阶段：以0.5℃/min的升温速率将温度升至-15℃，并在该真空度下保温2h；
第四预冷冻阶段：以6℃/min的降温速率将冷冻温度降至-35℃，并在该真空度下保温2h；
S3)升华干燥阶段
第一升华阶段：在真空度为30Pa下以4℃/min的速度升温至-10℃，并在该真空度下升华干燥处理10h；升华干燥处理完成后，压力恢复到常压；
第二升华阶段：在真空度为30Pa下以1℃/min的速度升温至0℃，并在该真空度下升华干燥处理3h；升华干燥处理完成后，压力恢复到常压；
S4)解析干燥阶段
第一干燥阶段：在真空度为30Pa下以3℃/min的速度升温至20℃，并在该真空度下解析干燥处理3h；
第二干燥阶段：在真空度为30Pa下以6℃/h的速度升温至35℃，并在该真空度下解析干燥处理2h，得到规格为1mg/支的醋酸特利加压素冻干粉针剂。
按照实施例1的方法，对实施例3制备的醋酸特利加压素冻干粉针剂，按照2015版中国药典稳定性指导原则，进行长期试验和加速试验，在长期条件下储存24个月和加速试验条件下储存6个月的检测结果，如表3所示。
表3实施例3的检测结果
根据表3可知，本实施例3提供的醋酸特利加压素冻干粉针剂在长期试验条件下稳定储存24个月、加速试验条件下稳定储存6个月后，各项检测结果仍在标准范围内。由此可见，实施例3提供的醋酸特利加压素冻干粉针剂具有良好的稳定性，且能快速复溶。
实施例4
与实施例1相比，区别在于第一升华阶段与第二升华阶段无压力恢复到常压的步骤，其余条件与实施例1完全相同。
按照实施例1的方法，对实施例4制备的醋酸特利加压素冻干粉针剂按照2015版中国药典稳定性指导原则，进行长期试验和加速试验，在长期条件下储存24个月和加速试验条件下储存6个月的检测结果，如表4所示。
表4实施例4的检测结果
根据表4可知，本实施例4提供的醋酸特利加压素冻干粉针剂在长期试验条件下稳定储存24个月、加速试验条件下稳定储存6个月后，各项检测结果仍在标准范围内。由此可见，实施例4提供的醋酸特利加压素冻干粉针剂具有良好的稳定性，且能快速复溶。
实施例5
与实施例2相比，区别在于取醋酸特利加压素、α-乳糖、甘露醇、果糖的质量比为1：0.32：2：4，醋酸特利加压素、α-乳糖、甘露醇、果糖总质量与第一注射用水的质量比为13：100，活性炭的加入量是醋酸特利加压素质量的0.1％，第一注射用水与第二注射用水的质量比为4：1，采用0.1mol/L氢氧化钠溶液和盐酸溶液调节pH值至3.7，其余条件与实施例2完全相同。
按照实施例1的方法，取实施例5制备的醋酸特利加压素冻干粉针剂，按照2015版中国药典稳定性指导原则，进行长期试验和加速试验，在长期条件下储存24个月和加速试验条件下储存6个月的检测结果，如表5所示。
表5实施例5的检测结果
根据表5可知，本实施例5提供的醋酸特利加压素冻干粉针剂在长期试验条件下稳定储存24个月、加速试验条件下稳定储存6个月后，各项检测结果仍在标准范围内。由此可见，实施例5提供的醋酸特利加压素冻干粉针剂具有良好的稳定性，且能快速复溶。
实施例6
与实施例3相比，区别在于，第一升华阶段升华干燥处理完成后，压力未恢复到常压，而是一直保持在30Pa真空度，其余条件与实施例3完全相同
按照实施例1的方法，对实施例6制备的醋酸特利加压素冻干粉针剂按照2015版中国药典稳定性指导原则，进行长期试验和加速试验，在长期条件下储存24个月和加速试验条件下储存6个月的检测结果，如表6所示。
表6实施例6的检测结果
根据表6可知，本实施例6提供的醋酸特利加压素冻干粉针剂在长期试验条件下稳定储存24个月、加速试验条件下稳定储存6个月后，各项检测结果仍在标准范围内。由此可见，实施例6提供的醋酸特利加压素冻干粉针剂具有良好的稳定性，且能快速复溶。
实施例7
与实施例4相比，区别在于，第二升华阶段升华干燥处理完成后，压力未恢复到常压，而是一直保持在30Pa真空度，其余条件与实施例4完全相同
按照实施例1的方法，对实施例7制备的醋酸特利加压素冻干粉针剂按照2015版中国药典稳定性指导原则，进行长期试验和加速试验，在长期条件下储存24个月和加速试验条件下储存6个月的检测结果，如表7所示。
表7实施例7的检测结果
根据表7可知，本实施例7提供的醋酸特利加压素冻干粉针剂在长期试验条件下稳定储存24个月、加速试验条件下稳定储存6个月后，各项检测结果仍在标准范围内。由此可见，实施例7提供的醋酸特利加压素冻干粉针剂具有良好的稳定性，且能快速复溶，但是水含量与实施例4相比略高。
对比例1
与实施例1的区别仅在于醋酸特利加压素、α-乳糖/钠盐共晶体、甘露醇总质量与第一注射用水的质量比为13：125，无第二次注射用水，滤液冷却至室温后直接调节pH，其余条件与实施例1完全相同。
按照实施例1的方法，对比例1制备的醋酸特利加压素冻干粉针剂按照2015版中国药典稳定性指导原则，进行长期试验和加速试验，在长期条件下储存24个月和加速试验条件下储存6个月的检测结果，如表8所示。
表8对比例1的检测结果
根据表8可知，与实施例1相比，对比例1提供的醋酸特利加压素冻干粉针剂在长期试验条件下储存24个月、加速试验条件下储存6个月后，单杂及总杂含量增多。
对比例2
与实施例1的区别仅在于对比例2中加入的是α-乳糖，并非α-乳糖/钠盐共晶体，其余条件与实施例1相同。
按照实施例1的方法，对比例2制备的醋酸特利加压素冻干粉针剂按照2015版中国药典稳定性指导原则，进行长期试验和加速试验，在长期条件下储存24个月和加速试验条件下储存6个月的检测结果，如表9所示。
表9对比例2的检测结果
根据表9可知，对比例2提供的醋酸特利加压素冻干粉针剂在长期试验条件下储存24个月、加速试验条件下储存6个月后，产品中水分含量、不溶性微粒相较于实施例1都比较差。
对比例3
与实施例1的区别仅在于对比例3中加入的是氯化钠，并非α-乳糖/钠盐共晶体，其余条件与实施例1相同。
按照实施例1的方法，对比例3制备的醋酸特利加压素冻干粉针剂按照2015版中国药典稳定性指导原则，进行长期试验和加速试验，在长期条件下储存24个月和加速试验条件下储存6个月的检测结果，如表10所示。
表10对比例3的检测结果
根据表10可知，相较于实施例1，对比例3提供的醋酸特利加压素冻干粉针剂在长期试验条件下储存24个月、加速试验条件下储存6个月后，产品疏松效果差，白色块状物上存在裂纹。
对比例4
与实施例1的区别仅在于第一预冷冻阶段和第三预冷冻阶段的降温速度均为0.4℃/min，其余条件与实施例1完全相同。
按照实施例1的方法，对比例4制备的醋酸特利加压素冻干粉针剂按照2015版中国药典稳定性指导原则，进行长期试验和加速试验，在长期条件下储存24个月和加速试验条件下储存6个月的检测结果，如表11所示。
表11对比例4的检测结果
根据表11可知，与实施例1相比，对比例4提供的醋酸特利加压素冻干粉针剂在长期试验条件下储存24个月；在加速试验条件下储存6个月后，疏松效果差，部分白色块状物上存在裂纹，水含量高，复溶时间长。
对比例5
与实施例1的区别仅在于第一预冷冻阶段和第三预冷冻阶段的温度变化速度均为6℃/min，其余条件与实施例1完全相同。
按照实施例1的方法，对比例5制备的醋酸特利加压素冻干粉针剂按照2015版中国药典稳定性指导原则，进行长期试验和加速试验，在长期条件下储存24个月和加速试验条件下储存6个月的检测结果，如表12所示。
表12对比例5的检测结果
根据表12可知，与实施例1相比，对比例5提供的醋酸特利加压素冻干粉针剂在长期试验条件下储存24个月、加速试验条件下储存6个月后，疏松效果差，白色块状物上存在裂纹，水含量高，复溶时间长。
对比例6
与实施例1的区别仅在于无第三预冷冻阶段，而第一预冷冻阶段、第二预冷冻阶段及第四预冷冻阶段，真空度下保温温度均为2h，其余条件与实施例1完全相同。
按照实施例1的方法，对比例6制备的醋酸特利加压素冻干粉针剂按照2015版中国药典稳定性指导原则，进行长期试验和加速试验，在长期条件下储存24个月和加速试验条件下储存6个月的检测结果，如表13所示。
表13对比例6的检测结果
根据表13可知，与实施例1相比，对比例6提供的醋酸特利加压素冻干粉针剂在长期试验条件下储存24个月、加速试验条件下储存6个月后，疏松效果差，白色块状物上存在裂纹，复溶时间长。
对比例7
与实施例1的区别仅在于无第三预冷冻阶段，其余条件与实施例1完全相同。
按照实施例1的方法，对比例7制备的醋酸特利加压素冻干粉针剂按照2015版中国药典稳定性指导原则，进行长期试验和加速试验，在长期条件下储存24个月和加速试验条件下储存6个月的检测结果，如表14所示。
表14对比例7的检测结果
根据表14可知，与实施例1相比，对比例7提供的醋酸特利加压素冻干粉针剂在长期试验条件下储存24个月、加速试验条件下储存6个月后，疏松效果差，白色块状物上存在裂纹，复溶时间长。
对比例8
与实施例1的区别仅在于对比例8无第一预冷冻阶段步骤，其余条件与实施例1相同。
按照实施例1的方法，对比例8制备的醋酸特利加压素冻干粉针剂按照2015版中国药典稳定性指导原则，进行长期试验和加速试验，在长期条件下储存24个月和加速试验条件下储存6个月的检测结果，如表15所示。
表15对比例8的检测结果
根据表15可知，与实施例1相比，对比例8提供的醋酸特利加压素冻干粉针剂在长期试验条件下储存24个月、加速试验条件下储存6个月后，疏松效果效果差，部分白色块状物上存在裂纹，复溶时间长。
对比例9
与实施例1的区别仅在于对比例9无第二升华阶段，第一升华干燥处理时间为10h，其余条件与实施例1完全相同。
按照实施例1的方法，对比例9制备的醋酸特利加压素冻干粉针剂按照2015版中国药典稳定性指导原则，进行长期试验和加速试验，在长期条件下储存24个月和加速试验条件下储存6个月的检测结果，如表16所示。
表16对比例9的检测结果
根据表16可知，相较于实施例1，对比例9提供的醋酸特利加压素冻干粉针剂在长期试验条件下储存24个月；在加速试验条件下可储存6个月后，醋酸特利加压素冻干粉针剂水含量高，复溶时间长。
对比例10
与实施例1的区别仅在于对比例10，解析干燥阶段中第二解析干燥阶段的升温速度为3℃/min，其余条件与实施例1完全相同。
按照实施例1的方法，对比例10制备的醋酸特利加压素冻干粉针剂按照2015版中国药典稳定性指导原则，进行长期试验和加速试验，在长期条件下储存24个月和加速试验条件下储存6个月的检测结果，如表17所示。
表17对比例10的测结果
根据表17可知，相较于实施例1，对比例10提供的醋酸特利加压素冻干粉针剂在长期试验条件下储存24个月，加速试验条件下储存6个月后，水含量高。
对比例11
与实施例1的区别仅在于对比例11解析干燥阶段中第一解析干燥阶段的升温速度为6℃/min，其余条件与实施例1完全相同。
按照实施例1的方法，对比例11制备的醋酸特利加压素冻干粉针剂按照2015版中国药典稳定性指导原则，进行长期试验和加速试验，在长期条件下储存24个月和加速试验条件下储存6个月的检测结果，如表18所示。
表18对比例11的测结果
根据表18可知，相较于实施例1，对比例11提供的醋酸特利加压素冻干粉针剂在长期试验条件下储存24个月、加速试验条件下储存6个月后，水含量高。
由表1-18可以获知，各冻干阶段对产品的稳定性有极大的影响，采用本发明特定的冻干过程，制备得到得醋酸特利加压素冻干粉针剂具有良好的稳定性。
上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施例的具体说明，它们并非用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施例或变更均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种醋酸特利加压素冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1)制备溶液
分别称取醋酸特利加压素、α-乳糖、赋形剂，依次加入到第一注射用水中，搅拌使其充分溶解，加入活性炭，搅拌吸附15～30min，过滤脱炭；滤液冷却至室温后与第二注射用水混合，调节pH值至3～4，精滤得到冻干溶液；
S2)预冷冻阶段
第一预冷冻阶段：预冷冻前，冻干溶液温度为30℃～40℃，搁板温度为2℃～4℃进箱；以0.3℃～0.5℃/min的降温速率将冷冻温度降至-5℃～-10℃，保温1h～2h；
第二预冷冻阶段：以5℃～6℃/min的降温速率将冷冻温度降至-30℃～-35℃，保温1h～2h；
第三预冷冻阶段：以0.3℃～0.5℃/min的升温速率将温度升至-10℃～-15℃，保温1h～2h；
第四预冷冻阶段：以5℃～6℃/min的降温速率将冷冻温度降至-30℃～-35℃，保温1h～2h；
S3)升华干燥阶段
第一升华阶段：以2℃～4℃/min的速度升温至-5℃～-10℃，升华干燥处理5～10h；
第二升华阶段：以0.5℃～1℃/min的速度升温至-5℃～0℃，升华干燥处理2～3h；
S4)解析干燥阶段
第一干燥阶段：以2℃～4℃/min的速度升温至10℃～20℃，解析干燥处理3h～5h；
第二干燥阶段：以5℃～7℃/h的速度升温至30℃～35℃，解析干燥处理2h～3h。
2.根据权利要求1所述的醋酸特利加压素冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，赋形剂为甘露醇、右旋糖酐、甘氨酸、山梨醇中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的醋酸特利加压素冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，调节pH值采用的pH调节剂选自氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、磷酸二氢钠溶液、磷酸氢二钠溶液、磷酸二氢钾溶液、磷酸氢二钾溶液、盐酸溶液、磷酸溶液、硝酸溶液、硫酸溶液中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的醋酸特利加压素冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，第一注射用水与第二注射用水的质量比为10：(2～3)；
醋酸特利加压素、α-乳糖、赋形剂总质量与第一注射用水的质量比为(5～20)：100；
醋酸特利加压素、α-乳糖、赋形剂的质量比为1：(0.2～0.4)：(5～7)。
5.根据权利要求1所述的醋酸特利加压素冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，活性炭的加入量是醋酸特利加压素质量的0.05％～0.15％。
6.根据权利要求1所述的醋酸特利加压素冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，步骤S1)中，调节完pH值后经过两次精滤：
第一精滤：微孔滤芯孔径为0.4μm～0.5μm；
第二精滤：微孔滤芯孔径为0.2μm～0.3μm。
7.根据权利要求1所述的醋酸特利加压素冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，升华干燥阶段、解析干燥阶段的真空度均在30Pa以下。
8.根据权利要求7所述的醋酸特利加压素冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，升华干燥阶段、解析干燥阶段的真空度均在20～30Pa。
9.根据权利要求8所述的醋酸特利加压素冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，第一升华阶段和第二升华阶段升华干燥处理完成后，压力均恢复到常压。
10.一种醋酸特利加压素冻干粉针剂，其特征在于，其通过权利要求1-9任意一项所述的醋酸特利加压素冻干粉针剂的制备方法制备得到。
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