CN116492303A - 二羟丙茶碱冻干粉及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种二羟丙茶碱冻干粉的制备方法，包括如下步骤：将二羟丙茶碱、赋形剂和pH调节剂混合后经浓配，加炭、除炭过滤、稀配、除菌过滤，冻干，即得；所述冻干包括预冷冻、一次升华干燥、解析干燥。本发明通过上述预冷冻、一次升华干燥、解析干燥的冻干工艺，有效的解决了热量过剩而形成的局部融化点，该冷冻干燥工艺能有效的解决制剂萎缩、水分偏高、有关物质升高问题，又降低了升华过程中物料融化导致的不同物料分子间交联形成的类似胶体粒子。
Description
技术领域
本发明涉及药物技术领域，尤其是涉及一种二羟丙茶碱冻干粉及其制备方法。
背景技术
二羟丙茶碱其化学名称为:1,3-二甲基-7-(2,3-二羟丙基)-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮。
二氢丙茶碱为黄嘌呤类平喘类，又名喘定、丙羟茶碱、油茶碱，羟丙茶碱为茶碱的衍生物，可促进内源性肾上腺素类物质的释放，平喘作用与茶碱相似，不良反应小，其毒性为氨茶碱的20％-25％，对心脏和神经系统的影响较少，心脏兴奋作用仅为氨茶碱的1/20～1/10。对心脏和神经系统的影响较少。适用于伴心动过速的哮喘患者。尤其适宜于因胃肠道刺激症状明显不能耐受氨茶碱或伴有心动过速的不宜用氨茶碱的患者。本品对呼吸道平滑肌有直接松弛作用。其作用机理比较复杂，过去认为通过抑制磷酸二酯酶，使细胞内cAMP含量提高所致。近来实验认为茶碱的支气管扩张作用部分是由于内源性肾上腺素与去甲肾上腺素释放的结果，此外，茶碱是嘌呤受体阻滞剂，能对抗腺嘌呤等对呼吸道的收缩作用。茶碱能增强膈肌收缩力，尤其在膈肌收缩无力时作用更显著，因此有助于改善呼吸功能。
现二羟丙茶冻干粉针剂应符合国家药品标准WS1-(X-067)2010Z的规定，但用二羟丙茶碱原料生产冻干粉针剂注射用二羟丙茶碱时发现，该药品经配制工艺、冷冻干燥工艺制得的药品在出箱后检验，出现药品性状差，部分制剂复水不溶解、澄清度不合格(检测5支药品浊度不一致)且有关物质逐渐增加至超标等问题。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种二羟丙茶碱冻干粉，本发明提供的冻干粉性状好，复水澄清度好。
本发明经过反复的实验研究得知，二羟丙茶碱各处方的药液在冷冻干燥工艺的预冻阶段存在晶态和玻璃态两种冻结状态，导致升华完成后的产品质量差异化。
本发明通过对现注射用二羟丙茶碱及其冻干曲线研究分析得知，该药品干燥过程中一直采用外掺气，制品的温度会逐渐升高至共(熔)晶点温度以上，导致制品局部融化，进而阻塞了水蒸气升华的通道，导致出箱后的药品性状萎缩，且融化部分因为二羟丙茶碱共聚物的形成，降低了二羟丙茶碱的溶解度，使冻干后的部分药品出箱复水不溶解的现象，同时药品较高的水分含量也加速了降解杂质的逐渐增加，而融化点分子间的交联形成类似胶体粒子使澄清度检测出现不合格的问题，影响了患者的临床用药安全。
本发明创造性的开拓出药液预冻阶段的过冷度与共晶点前的反复“阶段保温预冻技术”，即制品在过冷度与共晶点前2℃左右，保持预冻一段时间使制品在几乎一致的某个温度迅速降温至过冷度与共晶点以下，这时处方中各组分在几乎相同的初始条件下由液态变成固态且冻结后分子排布状态几乎一致。最大限度的降低了不同冻结状态的药品在升华后形成的产品质量差异。
另外针对该药品出现的性状严重萎缩现象，考虑到是由于升华过程中搁板提供的热量过剩导致药品块状物内部局部温度升高形成融化点，经过反复实验本发明人创造性的在产品升华阶段应用了内掺气的方式，通过内掺气来控制药品升华所需热量与搁板提供热量的一个动态平衡。有效的解决了热量过剩而形成的局部融化点。
本发明冷冻干燥工艺参数能有效的解决制剂萎缩、水分偏高、有关物质升高问题，又降低了升华过程中物料融化导致的不同物料分子间交联形成的类似胶体粒子(二羟丙茶碱分子共聚物，其半径在1～100nm)，类似胶体粒子会使溶液形成丁达尔效而产生乳光现象或复水后药品不溶解现象即澄清度不合格，类似胶体粒子在药物临床应用过程中有可能发生静脉炎、肉芽肿、组织坏死等更有甚者会使机体发生肿瘤样反应，严重的影响了患者的临床用药安全。
本发明提供了一种二羟丙茶碱冻干粉，包括如下重量份的原料：
二羟丙茶碱 250份；
赋形剂 41～59份；
pH调节剂 1～5份。
在本发明其中一部分优选实施方式中，本发明提供的一种二羟丙茶碱冻干粉，包括如下重量份的原料：
二羟丙茶碱 250份；
赋形剂 49～51份；
pH调节剂 1～5份。
在本发明其中一部分优选实施方式中，本发明提供的一种二羟丙茶碱冻干粉，包括如下重量份的原料：
二羟丙茶碱 250份；
赋形剂 50份；
pH调节剂 1～5份。
本发明提供的二羟丙茶碱冻干粉原料包括二羟丙茶碱250重量份。
本发明提供的二羟丙茶碱冻干粉原料包括赋形剂50重量份；
按照本发明，所述赋形剂包括甘露醇和右旋糖酐40；
具体的，所述甘露醇和右旋糖酐40的质量比为(1～10)：(40～49)。
本发明提供的二羟丙茶碱冻干粉原料包括pH调节剂1～5重量份；具体可以包括1重量份、2重量份、3重量份、4重量份或5重量份。
本发明所述pH调节剂为盐酸、冰醋酸、丙酸、枸橼酸、DL-苹果酸或磷酸二氢钠中的一种或多种；更优选的，所述pH调节剂为盐酸、冰醋酸、丙酸或枸橼酸中的一种或多种；最优选的，所述pH调节剂为枸橼酸。
在本发明其中一部分优选实施方式中，所述二羟丙茶碱冻干粉包括水和如下重量份的原料：
本发明提供了一种上述技术方案任意一项所述的二羟丙茶碱冻干粉的制备方法，包括如下步骤：
将二羟丙茶碱、赋形剂和pH调节剂混合后经浓配，加炭、除炭过滤、稀配、除菌过滤，冻干，即得；
所述冻干包括预冷冻、一次升华干燥、解析干燥；
所述预冷冻程序具体为：第一阶段：1h温度由22.5℃降温至-46℃，保持2～3h；
第二阶段：1h由-46℃升至-13℃后，保持2～3h；
第三阶段：1h由-13℃升至-5℃后保持2～3h；
第四阶段：1h由-5℃降低至-46℃，保持1.5～2h。
本发明提供的二羟丙茶碱冻干粉的制备方法首先将二羟丙茶碱、赋形剂和pH调节剂混合。本发明对于上述具体的组分和配比已经有了清楚的描述，在此不再赘述。
将二羟丙茶碱、赋形剂和pH调节剂混合后浓配具体为：
取配制量约50％～60％的70℃～85℃以上注射用水，将甘露醇、右旋糖酐40投入浓配罐中，搅拌使其完全溶解。所述搅拌速度200转/分；再将二羟丙茶碱投入浓配罐中，充分搅拌，用枸橼酸调节药液pH值至4.2～4.7。
浓配后为加炭；将活性炭，用注射用水润湿后加入浓配罐中，吸附15～20分钟。所述活性炭加入量为总体积0.3‰。
加炭后为除炭过滤；所述除炭过滤具体为：启动输送泵，循环脱炭10分钟。用0.10～0.15MPa的压缩空气压滤，将药液过滤输送至稀配罐中，并用注射用水冲洗配制过滤系统。过滤时随时观察过滤器上下游压力差，压力差范围0.00～0.25Mpa。
除炭过滤后为稀配。本发明所述稀配具体为：
补加注射用水至配制量(药液密度为1.085g/mL)，设定搅拌速度200转/分，搅拌10分钟以上。
稀配后为除菌过滤。
本发明所述除菌过滤具体为：用0.2μm除菌级滤芯进行药液过滤，开启压缩空气，压力控制在0.10～0.20Mpa，利用压缩空气将药液压送入无菌储液罐中，然后过滤至分液器进行灌装。过滤时随时观察过滤器上下游压差，压差范围0.00～0.10Mpa。
除菌过滤后优选还包括灌装。
灌装优选为：药液在A级背景环境下进行灌装，标准装量为：0.25g规格1.00ml/支；0.5g规格2.00ml/支；0.75g规格3.0ml/支；灌装速度控制在330支/min以上，在开始阶段和灌装过程中均应进行装量和可见异物的检查，药物过滤结束至灌装结束不超过10小时(药液溶解至灌装结束应在16小时内完成)。
除菌过滤、灌装而后为冻干；所述冻干包括预冷冻、一次升华干燥、解析干燥。
在本发明中，所述冻干包括预冷冻、一次升华干燥、解析干燥；
所述预冷冻程序具体为：
第一阶段：1h温度由22.5℃降温至-46℃，保持2～3h；
第二阶段：1h由-46℃升至-13℃后，保持2～3h；
第三阶段：1h由-13℃升至-5℃后保持2～3h；
第四阶段：1h由-5℃降低至-46℃，保持1.5～2h。
在本发明其中一部分优选实施方式中，所述预冷冻程序具体为：
第一阶段：1h温度由22.5℃降温至-46℃，保持2～3h；
第二阶段：1h由-46℃升至-13℃后，保持2～3h；
第三阶段：1h由-13℃升至-5℃后保持2～3h；
第四阶段：1h由-5℃降低至-46℃，保持1.5～2h。
1h由-46℃升至-13℃～-11℃后，保持2-3h；
1h由-13℃～-11℃降至预冻终点-46℃，保持维持1.5～2h。
在本发明其中一部分优选实施方式中，所述预冷冻程序具体为：
第一阶段：1h温度由22.5℃降温至-46℃，保持2～3h；
第二阶段：1h由-46℃升至-13℃后，保持2～3h；
第三阶段：1h由-13℃升至-5℃后保持2～3h；
第四阶段：1h由-5℃降低至-46℃，保持1.5～2h。
1h由-46℃升至-5℃～-3℃后，保持2-3h；
1h由-5℃～-3℃降至预冻终点-46℃，保持维持1.5～2h。
在本发明其中一部分优选实施方式中，所述预冷冻程序具体为：
第一阶段：1h温度由22.5℃降温至-46℃，保持2～3h；
第二阶段：1h由-46℃升至-13℃后，保持2～3h；
第三阶段：1h由-13℃升至-5℃后保持2～3h；
第四阶段：1h由-5℃降低至-46℃，保持1.5～2h。
1h由-46℃升至-11℃后，保持2h；
1h由-11℃升至-3℃后保持2h；
1h由-3℃降至预冻终点-46℃，保持维持1.5h。
预冷冻后一次升华干燥；所述一次升华干燥的程序优选具体为：
1h由-46℃升温到-15℃时保持17.5h；
0.5h由-15℃升温至-10℃时保持0.5h；
0.5h由-10℃升温至-5℃时保持0.5h；
0.5h由-5℃升温至0℃时保持0.5h；
0.5h由0℃升温至+5℃时保持0.5h；
所述一次升华过程中保持前箱采用内掺气的方式掺入无菌空气并控制干燥真空度在0.05mbar。
一次升华干燥、解析干燥；所述解析干燥的程序具体为：
0.5h由+5℃升温至+33℃时保持1h
所述解析干燥的过程采用外掺气的方式控制真空度在0.15mbar。然后关闭干燥箱掺气阀的保持0.5h后，结束药品冷冻干燥过程，真空压塞出箱。
本发明提供了一种二羟丙茶碱冻干粉的制备方法，包括如下步骤：将二羟丙茶碱、赋形剂和pH调节剂混合后经浓配，加炭、除炭过滤、稀配、除菌过滤，冻干，即得；所述冻干包括预冷冻、一次升华干燥、解析干燥；所述预冷冻程序具体为：第一阶段：1h温度由22.5℃降温至-46℃，保持2～3h；第二阶段：1h由-46℃升至-13℃后，保持2～3h；第三阶段：1h由-13℃升至-5℃后保持2～3h；第四阶段：1h由-5℃降低至-46℃，保持1.5～2h。本发明通过上述预冷冻、一次升华干燥、解析干燥的冻干工艺，有效的解决了热量过剩而形成的局部融化点，该冷冻干燥工艺能有效的解决制剂萎缩、水分偏高、有关物质升高问题，又降低了升华过程中物料融化导致的不同物料分子间交联形成的类似胶体粒子。
附图说明
图1实施例1-10二羟丙茶碱冻干粉针产品40℃加速6月，性状为疏松块状物；
图2实施例1-10二羟丙茶碱冻干粉针产品40℃加速6月复溶后澄清无色(浅于0.5号比浊液)；
图3对比例1-5二羟丙茶碱冻干粉产品0月，性状为非疏松块状物且严重萎缩；
图4对比例1-5二羟丙茶碱冻干粉产品0月复溶后存在乳光且深于0.5号比浊液；
图5为轧盖流程图；
图6为目检流程图。
具体实施方式
本发明提供了一种二羟丙茶碱冻干粉及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都属于本发明保护的范围。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
过冷度：每一种物质都有自己的平衡结晶温度或者称为理论结晶温度，但是，在实际结晶过程中，实际结晶温度总是低于理论结晶温度的，这种现象称为过冷现象，两者的温度差值被称为过冷度。
共(熔)晶点温度：共熔点温度:它是溶液完全冻结固化的最高温度。对于溶液来说，冻结固化点就是熔化开始点，所以也称为共熔点温度。
外掺气：药品真空冷冻干燥的一次升华阶段，一般需要在干燥箱内通入无菌的常温(25℃)空气或氮气等气体来增加对流的热量传导，提高冰升华的热量供给，提高升华速度，减少一次升华所需时间，降低生产成本，该方式称为外掺气。
内掺气：药品真空冷冻干燥的一次升华阶段，可通过反复开关真空泵与干燥箱的连接阀门(俗称小蝶阀)来控制干燥箱的真空度在0.03mbar至0.3mbar，此时箱体内对流导热的气体为药品升华产生的水蒸气，其温度一般在-10℃以下(低于药品共(熔)晶点)，该方法可适当提高升华速度，减少一次升华所需时间，降低生产成本，该方式称为内掺气。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种二羟丙茶碱冻干粉及其制备方法进行详细描述。
项目实施主要设备
实施例1
1.1.组成成分：
| 组成成分 | 用量 | 作用 |
| 二羟丙茶碱 | 250mg | 有效成分 |
| 甘露醇 | 1mg | 冻干保护剂、赋形剂 |
| 右旋糖酐40 | 49mg | 冻干保护剂、赋形剂 |
| 枸橼酸 | 2.5mg | PH值调节剂 |
| 注射用水 | 782.5mg | 溶剂 |
本发明实施例中的甘露醇和右旋糖酐40总量满足50mg即可。
2.工艺过程
2.1配制：
2.1.1浓配：取配制量约50％-60％的70℃-85℃以上注射用水，将称量好的甘露醇、右旋糖酐40投入浓配罐中，设定搅拌速度200转/分，搅拌使其完全溶解。再将称量好的二羟丙茶碱投入浓配罐中，充分搅拌使其完全溶解，用枸橼酸调节药液pH值至4.2～4.7之间。
2.1.2加炭：将活性炭(配制总体积0.3‰的活性炭)，用注射用水润湿后加入浓配罐中，吸附20分钟。
2.1.3除炭过滤：启动输送泵，循环脱炭10分钟。用0.10～0.15MPa的压缩空气压滤，将药液过滤输送至稀配罐中，并用约5kg的注射用水冲洗配制过滤系统。过滤时随时观察过滤器上下游压力差，压力差范围0.00～0.25Mpa。
2.1.4稀配：补加注射用水至配制量(药液密度为1.085g/ml)，设定搅拌速度200转/分，搅拌10分钟以上，配制量由岗位负责人和QA现场监控员共同确认。
2.1.5取样请验：岗位人员填写中间产品请验单，由质量控制人员取样并检验。
2.1.6除菌过滤：用0.2μm除菌级滤芯进行药液过滤，开启压缩空气，压力控制在0.10～0.20Mpa，利用压缩空气将药液压送入无菌储液罐中，然后过滤至分液器进行灌装。过滤时随时观察过滤器上下游压差，压差范围0.00～0.10Mpa。
2.2灌装：
药液在A级背景环境下进行灌装，标准装量为：0.25g规格1.00ml/支；0.5g规格2.00ml/支；0.75g规格3.0ml/支,；灌装速度控制在330支/min以上，在开始阶段和灌装过程中均应进行装量和可见异物的检查，药物过滤结束至灌装结束不超过10小时(药液溶解至灌装结束应在16小时内完成)。
2.3冻干：(注：全部实施例与对比例详细冻干参数对比设计详见表1、表2)。
2.3.1产品预冻：
导热油降温速率设定为1h由+22.5℃降至-46℃后，保持2h后，
将导热油升温速率设定为1h由-46℃升至-13℃后，保持2h，
再将导热油设定为1h由-13℃升至-5℃后保持2h，
再将导热油设定为1h由-5℃降至预冻终点-46℃，保持维持1.5h。
2.3.2一次升华干燥：
升华过程中导热油升温速率设定1h由-46℃升温到-15℃时保持17.5h，再将导热油升温速率设定0.5h由-15℃升温至-10℃时保持0.5h，再将导热油升温速率设定0.5h由-10℃升温至-5℃时保持0.5h，再将导热油升温速率设定0.5h由-5℃升温至0℃时保持0.5h，再将导热油升温速率设定0.5h由0℃升温至+5℃时保持0.5h，整个一次升华过程中保持前箱采用内掺气的方式掺入无菌空气并控制干燥箱真空度在0.05mbar；
2.3.3解析干燥(二次升华)：
将导热油升温速率设定0.5h由+5℃升温至+33℃时保持1h将导热，此阶段干燥箱真空度采用外掺气的方式控制真空度在0.15mbar，然后关闭干燥箱掺气阀的保持0.5h后，结束药品冷冻干燥过程，真空压塞出箱。
2.4轧盖:
2.4.1轧盖操作在A/B级洁净区环境下进行。
2.4.2图5为轧盖流程图；2.5目检:
2.5.1目检操作在一般生产区进行。
2.5.2图6为目检流程图；
实施例2
1.组成成分、其他工艺过程同实施方案1；只有冻干工艺不同如下：
2.3.1产品预冻：(注：全部实施例与对比例详细冻干参数对比设计详见表1、表2)。
导热油降温速率设定为1h由+22.5℃降至-46℃后，保持3h后，
将导热油升温速率设定为1h由-46℃升至-13℃后，保持3h，
再将导热油设定为1h由-13℃升至-5℃后保持3h，
再将导热油设定为1h由-5℃降至预冻终点-46℃，保持维持2h。
2.3.2一次升华干燥：
升华过程中导热油升温速率设定1h由-46℃升温到-15℃时保持20h，再将导热油升温速率设定0.5h由-15℃升温至-10℃时保持1h，再将导热油升温速率设定0.5h由-10℃升温至-5℃时保持1h，再将导热油升温速率设定0.5h由-5℃升温至0℃时保持1h，再将导热油升温速率设定0.5h由0℃升温至+5℃时保持1h，整个一次升华过程中保持前箱采用内掺气的方式掺入无菌空气并控制干燥箱真空度在0.05mbar；
2.3.3解析干燥(二次升华)：
将导热油升温速率设定0.5h由+5℃升温至+33℃时保持2h，此阶段干燥箱真空度采用外掺气的方式控制真空度在0.15mbar，然后关闭干燥箱掺气阀的保持0.5h后，结束药品冷冻干燥过程，真空压塞出箱。
实施例3
1.组成成分、其他工艺过程同实施方案1；只有冻干工艺不同如下：
2.3冻干：
2.3.1产品预冻：
导热油降温速率设定为1h由+22.5℃降至-46℃后，保持2h后，
将导热油升温速率设定为1h由-46℃升至-13℃后，保持2h，
再将导热油设定为1h由-13℃升至-5℃后保持2h，
再将导热油设定为1h由-5℃降至预冻终点-46℃，保持维持1.5h，
再将导热油升温速率设定为1h由-46℃升至-13℃后，保持2h，
再将导热油设定为1h由-13℃降至预冻终点-46℃，保持维持1.5h.
2.3.2一次升华干燥：
升华过程中导热油升温速率设定1h由-46℃升温到-15℃时保持17.5h，再将导热油升温速率设定0.5h由-15℃升温至-10℃时保持0.5h，再将导热油升温速率设定0.5h由-10℃升温至-5℃时保持0.5h，再将导热油升温速率设定0.5h由-5℃升温至0℃时保持0.5h，再将导热油升温速率设定0.5h由0℃升温至+5℃时保持0.5h，整个一次升华过程中保持前箱采用内掺气的方式掺入无菌空气并控制干燥箱真空度在0.05mbar；
2.3.3解析干燥(二次升华)：
将导热油升温速率设定0.5h由+5℃升温至+33℃时保持1h将导热，此阶段干燥箱真空度采用外掺气的方式控制真空度在0.15mbar，然后关闭干燥箱掺气阀的保持0.5h后，结束药品冷冻干燥过程，真空压塞出箱。
实施例4
1.组成成分、其他工艺过程同实施方案1；只有冻干工艺不同如下：
2.3.1产品预冻：
导热油降温速率设定为1h由+22.5℃降至-46℃后，保持3h后，
将导热油升温速率设定为1h由-46℃升至-13℃后，保持3h，
再将导热油设定为1h由-13℃升至-5℃后保持3h，
再将导热油设定为1h由-5℃降至预冻终点-46℃，保持维持2h。
再将导热油升温速率设定为1h由-46℃升至-13℃后，保持3h，
再将导热油设定为1h由-13℃降至预冻终点-46℃，保持维持2h。
2.3.2一次升华干燥：
升华过程中导热油升温速率设定1h由-46℃升温到-15℃时保持20h，再将导热油升温速率设定0.5h由-15℃升温至-10℃时保持1h，再将导热油升温速率设定0.5h由-10℃升温至-5℃时保持1h，再将导热油升温速率设定0.5h由-5℃升温至0℃时保持1h，再将导热油升温速率设定0.5h由0℃升温至+5℃时保持1h，整个一次升华过程中保持前箱采用内掺气的方式掺入无菌空气并控制干燥箱真空度在0.05mbar；
2.3.3解析干燥(二次升华)：
将导热油升温速率设定0.5h由+5℃升温至+33℃时保持1h，此阶段干燥箱真空度采用外掺气的方式控制真空度在0.15mbar，然后关闭干燥箱掺气阀的保持0.5h后，结束药品冷冻干燥过程，真空压塞出箱
实施例5
1.组成成分、其他工艺过程同实施方案1；只有冻干工艺不同如下：
2.3冻干：
2.3.1产品预冻：
导热油降温速率设定为1h由+22.5℃降至-46℃后，保持2h后，
将导热油升温速率设定为1h由-46℃升至-13℃后，保持2h，
再将导热油设定为1h由-13℃升至-5℃后保持2h，
再将导热油设定为1h由-5℃降至预冻终点-46℃，保持维持1.5h，
再将导热油升温速率设定为1h由-46℃升至-5℃后，保持2h，
再将导热油设定为1h由-5℃降至预冻终点-46℃，保持维持1.5h.
2.3.2一次升华干燥：
升华过程中导热油升温速率设定1h由-46℃升温到-15℃时保持17.5h，再将导热油升温速率设定0.5h由-15℃升温至-10℃时保持0.5h，再将导热油升温速率设定0.5h由-10℃升温至-5℃时保持0.5h，再将导热油升温速率设定0.5h由-5℃升温至0℃时保持0.5h，再将导热油升温速率设定0.5h由0℃升温至+5℃时保持0.5h，整个一次升华过程中保持前箱采用内掺气的方式掺入无菌空气并控制干燥箱真空度在0.05mbar；
2.3.3解析干燥(二次升华)：
将导热油升温速率设定0.5h由+5℃升温至+33℃时保持1h将导热，此阶段干燥箱真空度采用外掺气的方式控制真空度在0.15mbar，然后关闭干燥箱掺气阀的保持0.5h后，结束药品冷冻干燥过程，真空压塞出箱。
实施例6
1.组成成分、其他工艺过程同实施方案1；只有冻干工艺不同如下：
2.3.1产品预冻：
导热油降温速率设定为1h由+22.5℃降至-46℃后，保持3h后，
将导热油升温速率设定为1h由-46℃升至-13℃后，保持3h，
再将导热油设定为1h由-13℃升至-5℃后保持3h，
再将导热油设定为1h由-5℃降至预冻终点-46℃，保持维持2h。
再将导热油升温速率设定为1h由-46℃升至-5℃后，保持3h，
再将导热油设定为1h由-5℃降至预冻终点-46℃，保持维持2h。
2.3.2一次升华干燥：
升华过程中导热油升温速率设定1h由-46℃升温到-15℃时保持20h，再将导热油升温速率设定0.5h由-15℃升温至-10℃时保持1h，再将导热油升温速率设定0.5h由-10℃升温至-5℃时保持1h，再将导热油升温速率设定0.5h由-5℃升温至0℃时保持1h，再将导热油升温速率设定0.5h由0℃升温至+5℃时保持1h，整个一次升华过程中保持前箱采用内掺气的方式掺入无菌空气并控制干燥箱真空度在0.05mbar；
2.3.3解析干燥(二次升华)：
将导热油升温速率设定0.5h由+5℃升温至+33℃时保持1h，此阶段干燥箱真空度采用外掺气的方式控制真空度在0.15mbar，然后关闭干燥箱掺气阀的保持0.5h后，结束药品冷冻干燥过程，真空压塞出箱
2.3.3解析干燥、压塞：
到达一次升华终点后，导热油升温速率设定为20℃/h，当导热油温度达到30℃时保持1.5h，导热油温度不变，关闭掺气阀保持0.5h后压塞，出箱。
实施例7
1.组成成分、其他工艺过程同实施方案1；只有冻干工艺不同如下：
2.3冻干：
2.3.1产品预冻：
导热油降温速率设定为1h由+22.5℃降至-46℃后，保持2h后，
将导热油升温速率设定为1h由-46℃升至-13℃后，保持2h，
再将导热油设定为1h由-13℃升至-5℃后保持2h，
再将导热油设定为1h由-5℃降至预冻终点-46℃，保持维持1.5h，
再将导热油升温速率设定为1h由-46℃升至-11℃后，保持2h，
再将导热油设定为1h由-11℃降至预冻终点-46℃，保持维持1.5h.
2.3.2一次升华干燥：
升华过程中导热油升温速率设定1h由-46℃升温到-15℃时保持17.5h，再将导热油升温速率设定0.5h由-15℃升温至-10℃时保持0.5h，再将导热油升温速率设定0.5h由-10℃升温至-5℃时保持0.5h，再将导热油升温速率设定0.5h由-5℃升温至0℃时保持0.5h，再将导热油升温速率设定0.5h由0℃升温至+5℃时保持0.5h，整个一次升华过程中保持前箱采用内掺气的方式掺入无菌空气并控制干燥箱真空度在0.05mbar；
2.3.3解析干燥(二次升华)：
将导热油升温速率设定0.5h由+5℃升温至+33℃时保持1h将导热，此阶段干燥箱真空度采用外掺气的方式控制真空度在0.15mbar，然后关闭干燥箱掺气阀的保持0.5h后，结束药品冷冻干燥过程，真空压塞出箱。
实施例8
1.组成成分、其他工艺过程同实施方案1；只有冻干工艺不同如下：
2.3冻干：
2.3.1产品预冻：
导热油降温速率设定为1h由+22.5℃降至-46℃后，保持2h后，
将导热油升温速率设定为1h由-46℃升至-13℃后，保持2h，
再将导热油设定为1h由-13℃升至-5℃后保持2h，
再将导热油设定为1h由-5℃降至预冻终点-46℃，保持维持1.5h，
再将导热油升温速率设定为1h由-46℃升至-3℃后，保持2h，
再将导热油设定为1h由-3℃降至预冻终点-46℃，保持维持2h.
2.3.2一次升华干燥：
升华过程中导热油升温速率设定1h由-46℃升温到-15℃时保持17.5h，再将导热油升温速率设定0.5h由-15℃升温至-10℃时保持0.5h，再将导热油升温速率设定0.5h由-10℃升温至-5℃时保持0.5h，再将导热油升温速率设定0.5h由-5℃升温至0℃时保持0.5h，再将导热油升温速率设定0.5h由0℃升温至+5℃时保持0.5h，整个一次升华过程中保持前箱采用内掺气的方式掺入无菌空气并控制干燥箱真空度在0.05mbar；
2.3.3解析干燥(二次升华)：
将导热油升温速率设定0.5h由+5℃升温至+33℃时保持1h将导热，此阶段干燥箱真空度采用外掺气的方式控制真空度在0.15mbar，然后关闭干燥箱掺气阀的保持0.5h后，结束药品冷冻干燥过程，真空压塞出箱。
实施例9
1.组成成分、其他工艺过程同实施方案1；只有冻干工艺不同如下：
2.3.1产品预冻：
导热油降温速率设定为1h由+22.5℃降至-46℃后，保持2h后，
将导热油升温速率设定为1h由-46℃升至-13℃后，保持2h，
再将导热油设定为1h由-13℃升至-5℃后保持2h，
再将导热油设定为1h由-5℃降至预冻终点-46℃，保持维持1.5h。
再将导热油升温速率设定为1h由-46℃升至-11℃后，保持2h，
再将导热油设定为1h由-11℃升至-3℃后保持2h，
再将导热油设定为1h由-3℃降至预冻终点-46℃，保持维持1.5h。
2.3.2一次升华干燥：
升华过程中导热油升温速率设定1h由-46℃升温到-15℃时保持17.5h，再将导热油升温速率设定0.5h由-15℃升温至-10℃时保持0.5h，再将导热油升温速率设定0.5h由-10℃升温至-5℃时保持0.5h，再将导热油升温速率设定0.5h由-5℃升温至0℃时保持0.5h，再将导热油升温速率设定0.5h由0℃升温至+5℃时保持0.5h，整个一次升华过程中保持前箱采用内掺气的方式掺入无菌空气并控制干燥箱真空度在0.05mbar；
2.3.3解析干燥(二次升华)：
将导热油升温速率设定0.5h由+5℃升温至+33℃时保持1h，此阶段干燥箱真空度采用外掺气的方式控制真空度在0.15mbar，然后关闭干燥箱掺气阀的保持0.5h后，结束药品冷冻干燥过程，真空压塞出箱
实施例10
1.组成成分、其他工艺过程同实施方案1；只有冻干工艺不同如下：
2.3.1产品预冻：
导热油降温速率设定为1h由+22.5℃降至-46℃后，保持2h后，
将导热油升温速率设定为1h由-46℃升至-13℃后，保持2h，
再将导热油设定为1h由-13℃升至-5℃后保持2h，
再将导热油设定为1h由-5℃降至预冻终点-46℃，保持维持1.5h。
再将导热油升温速率设定为1h由-46℃升至-11℃后，保持2h，
再将导热油设定为1h由-11℃升至-3℃后保持2h，
再将导热油设定为1h由-3℃降至预冻终点-46℃，保持维持1.5h。
2.3.2一次升华干燥：
升华过程中导热油升温速率设定1h由-46℃升温到-15℃时保持17.5h，再将导热油升温速率设定0.5h由-15℃升温至-10℃时保持0.5h，再将导热油升温速率设定0.5h由-10℃升温至-5℃时保持0.5h，再将导热油升温速率设定0.5h由-5℃升温至0℃时保持0.5h，再将导热油升温速率设定0.5h由0℃升温至+5℃时保持0.5h，整个一次升华过程中保持前箱采用内掺气的方式掺入无菌空气并控制干燥箱真空度在0.05mbar；
2.3.3解析干燥(二次升华)：
将导热油升温速率设定0.5h由+5℃升温至+33℃时保持1h，此阶段干燥箱真空度采用外掺气的方式控制真空度在0.15mbar，然后关闭干燥箱掺气阀的保持0.5h后，结束药品冷冻干燥过程，干燥箱充入无菌氮气至750mbar-850mbar后压塞出箱。
对比例1
1.组成成分、其他工艺过程同实施方案1；只有冻干工艺不同如下：
2.3冻干：
2.3.1产品预冻：
导热油降温速率设定为1h由+22.5℃降至-46℃后，保持2h。
2.3.2一次升华干燥：
升华过程中导热油升温速率设定1h由-46℃升温到-15℃时保持17.5h，再将导热油升温速率设定0.5h由-15℃升温至-10℃时保持0.5h，再将导热油升温速率设定0.5h由-10℃升温至-5℃时保持0.5h，再将导热油升温速率设定0.5h由-5℃升温至0℃时保持0.5h，再将导热油升温速率设定0.5h由0℃升温至+5℃时保持0.5h，整个一次升华过程中保持前箱采用内掺气的方式掺入无菌空气并控制干燥箱真空度在0.05mbar；
2.3.3解析干燥(二次升华)：
将导热油升温速率设定0.5h由+5℃升温至+33℃时保持1h将导热，此阶段干燥箱真空度采用外掺气的方式控制真空度在0.15mbar，然后关闭干燥箱掺气阀的保持0.5h后，结束药品冷冻干燥过程，真空压塞出箱。
对比例2
1.组成成分、其他工艺过程同实施方案1；只有冻干工艺不同如下：
2.3.1产品预冻：
导热油降温速率设定为1h由+22.5℃降至-46℃后，保持2h后，
将导热油升温速率设定为1h由-46℃升至-13℃后，保持2h，
再将导热油设定为1h由-13℃降至预冻终点-46℃，保持维持1.5h。
2.3.2一次升华干燥：
升华过程中导热油升温速率设定1h由-46℃升温到-15℃时保持17.5h，再将导热油升温速率设定0.5h由-15℃升温至-10℃时保持0.5h，再将导热油升温速率设定0.5h由-10℃升温至-5℃时保持0.5h，再将导热油升温速率设定0.5h由-5℃升温至0℃时保持0.5h，再将导热油升温速率设定0.5h由0℃升温至+5℃时保持0.5h，整个一次升华过程中保持前箱采用内掺气的方式掺入无菌空气并控制干燥箱真空度在0.05mbar；
2.3.3解析干燥(二次升华)：
将导热油升温速率设定0.5h由+5℃升温至+33℃时保持1h，此阶段干燥箱真空度采用外掺气的方式控制真空度在0.15mbar，然后关闭干燥箱掺气阀的保持0.5h后，结束药品冷冻干燥过程，真空压塞出箱。
对比例3
1.组成成分、其他工艺过程同实施方案1；只有冻干工艺不同如下：
2.3.1产品预冻：
导热油降温速率设定为1h由+22.5℃降至-46℃后，保持3h后，
将导热油升温速率设定为1h由-46℃升至-13℃后，保持3h，
再将导热油设定为1h由-13℃降至预冻终点-46℃，保持维持2h。
2.3.2一次升华干燥：
升华过程中导热油升温速率设定1h由-46℃升温到-15℃时保持20h，再将导热油升温速率设定0.5h由-15℃升温至-10℃时保持1h，再将导热油升温速率设定0.5h由-10℃升温至-5℃时保持1h，再将导热油升温速率设定0.5h由-5℃升温至0℃时保持1h，再将导热油升温速率设定0.5h由0℃升温至+5℃时保持1h，整个一次升华过程中保持前箱采用内掺气的方式掺入无菌空气并控制干燥箱真空度在0.05mbar；
2.3.3解析干燥(二次升华)：
将导热油升温速率设定0.5h由+5℃升温至+33℃时保持1h，此阶段干燥箱真空度采用外掺气的方式控制真空度在0.15mbar，然后关闭干燥箱掺气阀的保持0.5h后，结束药品冷冻干燥过程，真空压塞出箱。
对比例4
1.组成成分、其他工艺过程同实施方案1；只有冻干工艺不同如下：
2.3.1产品预冻：
导热油降温速率设定为1h由+22.5℃降至-46℃后，保持2h后，
将导热油升温速率设定为1h由-46℃升至-5℃后，保持2h，
再将导热油设定为1h由-5℃降至预冻终点-46℃，保持维持1.5h。
2.3.2一次升华干燥：
升华过程中导热油升温速率设定1h由-46℃升温到-15℃时保持17.5h，再将导热油升温速率设定0.5h由-15℃升温至-10℃时保持0.5h，再将导热油升温速率设定0.5h由-10℃升温至-5℃时保持0.5h，再将导热油升温速率设定0.5h由-5℃升温至0℃时保持0.5h，再将导热油升温速率设定0.5h由0℃升温至+5℃时保持0.5h，整个一次升华过程中保持前箱采用内掺气的方式掺入无菌空气并控制干燥箱真空度在0.05mbar；
2.3.3解析干燥(二次升华)：
将导热油升温速率设定0.5h由+5℃升温至+33℃时保持1h，此阶段干燥箱真空度采用外掺气的方式控制真空度在0.15mbar，然后关闭干燥箱掺气阀的保持0.5h后，结束药品冷冻干燥过程，真空压塞出箱。
对比例5
1.组成成分、其他工艺过程同实施方案1；只有冻干工艺不同如下：
2.3.1产品预冻：
导热油降温速率设定为1h由+22.5℃降至-46℃后，保持3h后，
将导热油升温速率设定为1h由-46℃升至-5℃后，保持3h，
再将导热油设定为1h由-5℃降至预冻终点-46℃，保持维持2h。
2.3.2一次升华干燥：
升华过程中导热油升温速率设定1h由-46℃升温到-15℃时保持20h，再将导热油升温速率设定0.5h由-15℃升温至-10℃时保持1h，再将导热油升温速率设定1h由-10℃升温至-5℃时保持1h，再将导热油升温速率设定0.5h由-5℃升温至0℃时保持1h，再将导热油升温速率设定0.5h由0℃升温至+5℃时保持1h，整个一次升华过程中保持前箱采用内掺气的方式掺入无菌空气并控制干燥箱真空度在0.05mbar；
2.3.3解析干燥(二次升华)：
将导热油升温速率设定0.5h由+5℃升温至+33℃时保持1h，此阶段干燥箱真空度采用外掺气的方式控制真空度在0.15mbar，然后关闭干燥箱掺气阀的保持0.5h后，结束药品冷冻干燥过程，真空压塞出箱。
表1：实施例1～10的冻干工艺汇总表
表2：对比例1～5的冻干工艺汇总表
表3：实施例1-10检验结果
注：实施例与对比例性状、溶液澄清度详见图1-图4。
表4：对比例1-5检验结果
结果分析
对实施方案6个月40℃加速稳定性留样检验结果分析得知方案1至方案10检验项目均符合规定，其中以方案9检验数据稳定最优。由于对比例方案0月性状、澄清度不合格，且水分、有关物质均接近上限，故无需开展加速稳定性实验。性状与溶液澄清度检验图片结果如下：图1：实施例1-10二羟丙茶碱冻干粉针产品40℃加速6月，性状为疏松块状物。图2：实施例1-10二羟丙茶碱冻干粉针产品40℃加速6月复溶后澄清无色(浅于0.5号比浊液)。图3：对比例1-5二羟丙茶碱冻干粉产品0月，性状为非疏松块状物且严重萎缩。图4：对比例1-5二羟丙茶碱冻干粉产品0月复溶后存在乳光且深于0.5号比浊液。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种二羟丙茶碱冻干粉，其特征在于，包括如下重量份的原料：
二羟丙茶碱 250份；
赋形剂 41～59份；
pH调节剂 1～5份。
2.根据权利要求1所述的冻干粉，其特征在于，所述赋形剂包括甘露醇和右旋糖酐40；所述pH调节剂为盐酸、冰醋酸、丙酸、枸橼酸、DL-苹果酸或磷酸二氢钠中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的冻干粉，其特征在于，所述甘露醇和右旋糖酐40的质量比为(1～10)：(40～49)。
4.根据权利要1所述的冻干粉，其特征在于，所述二羟丙茶碱冻干粉包括水和如下重量份的原料：
5.一种权利要求1～4任意一项所述的二羟丙茶碱冻干粉的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将二羟丙茶碱、赋形剂和pH调节剂混合后经浓配，加炭、除炭过滤、稀配、除菌过滤，冻干，即得；
所述冻干包括预冷冻、一次升华干燥、解析干燥；
所述预冷冻程序具体为：第一阶段：1h温度由22.5℃降温至-46℃，保持2～3h；
第二阶段：1h由-46℃升至-13℃后，保持2～3h；
第三阶段：1h由-13℃升至-5℃后保持2～3h；
第四阶段：1h由-5℃降低至-46℃，保持1.5～2h。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述预冷冻程序在第四阶段后还包括：
1h由-46℃升至-13℃～-11℃后，保持2-3h；
1h由-13℃～-11℃降至预冻终点-46℃，保持维持1.5～2h。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述预冷冻程序在第四阶段后还包括：
1h由-46℃升至-5℃～-3℃后，保持2-3h；
1h由-5℃～-3℃降至预冻终点-46℃，保持维持1.5～2h。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述预冷冻程序在第四阶段后还包括：
1h由-46℃升至-11℃后，保持2h；
1h由-11℃升至-3℃后保持2h；
1h由-3℃降至预冻终点-46℃，保持维持1.5h。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述一次升华干燥的程序具体为：
1h由-46℃升温到-15℃时保持17.5h；
0.5h由-15℃升温至-10℃时保持0.5h；
0.5h由-10℃升温至-5℃时保持0.5h；
0.5h由-5℃升温至0℃时保持0.5h；
0.5h由0℃升温至+5℃时保持0.5h；
所述一次升华过程采用内掺气的方式掺入无菌空气并控制干燥真空度在0.05mbar。
10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述解析干燥的程序具体为：
0.5h由+5℃升温至+33℃时保持1h
所述解析干燥的过程采用外掺气的方式控制真空度在0.15mbar。
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