CN103356631A - 注射用多索茶碱组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种注射用多索茶碱组合物，涉及药品及药品制造技术领域，该组合物的主药为：多索茶碱、褪黑素，所述褪黑素包括速释部分和环糊精包合的缓释部分。本发明提供的注射用多索茶碱组合物，提高了多索茶碱对支气管疾病的治疗效果；避免了MT因口服吸收而导致的不 稳定，分布、清除快等，减小MT的首过效应；速释和缓释相结合的给药设计，符合MT的分泌特点，解决了MT的半衰期短，提高了产品的生物利用度。

Description

注射用多索茶碱组合物

技术领域：

本发明涉及药品及药品制造技术领域，尤其涉及一种注射用多索茶碱组合物，更具体的，涉及一种含有多索茶碱、褪黑素的注射用冻干组合物。

背景技术：

支气管哮喘（简称：哮喘）是一种常见病、多发病，。目前，全球哮喘患者约3亿人，中国哮喘患者约3000万。哮喘是影响人们身心健康的重要疾病。治疗不及时、不规范，哮喘可能致命，而规范化治疗，当今的治疗手段可使接近80%的哮喘患者疾病得到非常好的控制，工作生活几乎不受疾病的影响，哮喘治疗应采取综合治疗手段，包括：避免接触过敏原及其他哮喘触发因素，规范化的药物治疗，特异性免疫治疗及患者教育。多索茶碱是甲基黄嘌呤的衍生物，它是一种支气管扩张剂，可直接作用于支气管，松弛支气管平滑肌。通过抑制平滑肌细胞内的磷酸二酯酶等作用，松弛平滑肌，并具有强心、利尿、扩张冠状动脉、兴奋呼吸中枢和呼吸肌等作用。低浓度茶碱具有抗炎和免疫调节作用，从而达到抑制哮喘的作用。

褪黑素(Melatonin，MT，N-乙酰-5-甲氧基色胺)就是一种具有明显夜峰昼谷节律特点的激素，系由人或动物的松果体所分泌的，对光敏感性。白天浓度呈低律不受年龄和性别影响。MT的活性随年龄的增加而下降，青春发育期后开始下降，老年人很低，可能由于松果体钙化所致。MT具有广泛的生理活性和免疫调节作用，能促进B淋巴细胞的增殖，抑制肿瘤细胞生长，激活细胞内源性抗氧化防御系统和自由基清除系统，有效防止氧化DNA损伤导致癌症的发生，能有效地改善睡眠调控人的睡眠-觉醒生物周期，起着人体生物钟的作用。MT虽然有多种生理功能和药理作用，但在动力学上有口服吸收不稳定，分布、清除快，t_1/2短（30-50min），个体差异大，首过效应强，绝对生物利用度低（1%-37%），体内维持时间短（1-3h）的特点。

发明内容：

本发明目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种治疗效果好的注射用多索茶碱组合物。

为实现本发明目的，技术方案通过如下方式实现：

一种注射用多索茶碱组合物，其特征在于，该组合物的主药为：多索茶碱、褪黑素，所述褪黑素包括速释部分和环糊精包合的缓释部分。

申请人在研究中发现单一的褪黑素对支气管哮喘不能起任何治疗作用，而多索茶碱在治疗哮喘时与血浆蛋白结合率低、作用于气道细胞后胆碱释放慢、对支气管平滑肌松弛作用弱。申请人在研究中发现褪黑素同多索茶碱组合后对多索茶碱治疗哮喘有增效作用，且该包合物性质稳定，与其他药用辅料相容性好，便于制剂的制备，且制备的后的冻干粉针无腐蚀性。成果完成年份褪黑素是脂溶性的化学信号分子通过细胞的脂双层膜进入细胞,首先与细胞上的GR结合。其受体位于细胞质内，MT借其脂溶性直接通过细胞的脂双层膜进入细胞，与细胞质内GR结合。然后以多索茶碱受体基因的转录作用于支气管，松弛支气管平滑肌。经多次试验发现1mg褪黑素加3mg环糊精包合的褪黑素同100mg多索茶碱组合为最优。

本发明的另一个目的是提供一种注射用多索茶碱组合物的注射用冻干粉针，其特征在于：该冻干粉针以多索茶碱、褪黑素为主药，其中褪黑素的速释部分占主药的质量百分比为0.1%～5%，褪黑素的环糊精包合的缓释部分占主药的质量百分比为1%～25%。

本发明的又一个目的是提供一种生产注射用冻干粉针的生产方法，其特征在于，步骤为：

a）将组分量的多索茶碱加到注射用水中搅拌溶解，再加入占主药质量百分比为0.1%～5%的褪黑素搅拌均匀；

b）将占主药质量百分比为1%～25%的褪黑素和摩尔比为1:1的中等取代度羟丙基—β—环糊精加入注射用水中，搅拌均与，检测褪黑素包封率大于90%；

c）混合上述a、b组溶液后加入NaOH溶液调节pH值到8.2，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按多索茶碱，计每瓶100mg；

d）根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。

本发明的再一个目的是提供一种注射用多索茶碱组合物治疗支气管哮喘的应用。

本发明的有益效果为：

本发明提供的组合物有以下优点：1）褪黑素组合多索茶碱提高了多索茶碱对支气管疾病的治疗效果；2）避免了MT因口服吸收而导致的不稳定，分布、清除快等，减小MT的首过效应；3）速释和缓释相结合的给药设计，符合MT的分泌特点，解决了MT的半衰期短，提高了产品的生物利用度；经多次试验发现1mg褪黑素加3mg环糊精包合的褪黑素同100mg多索茶碱组合为最优。

具体实施方式：

为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。

实施例一、注射用多索茶碱组合物冻干粉针的制备，以1000支计

处方

2.制备工艺

a）将多索茶碱100g加到1500ml注射用水中搅拌溶解，再加入0.6g褪黑素搅拌均匀；

b）将1.8g褪黑素和8.79g中等取代度羟丙基—β—环糊精加入500ml注射用水中，50℃搅拌6小时，检测褪黑素包封率大于90%；

c）混合上述a、b组溶液后加入NaOH溶液调节pH值8.2，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按多索茶碱，计每瓶100mg；

d）根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。

实施例二、注射用多索茶碱组合物冻干粉针的制备，以1000支计

1.处方

2.制备工艺

a）将多索茶碱100g加到1500ml注射用水中搅拌溶解，再加入1g褪黑素搅拌均匀；

b）将3g褪黑素和14.66g中等取代度羟丙基—β—环糊精加入500ml注射用水中，50℃搅拌6小时，检测褪黑素包封率大于90%；

c）混合上述a、b组溶液后加入NaOH溶液调节pH值8.2，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按多索茶碱，计每瓶100mg；

d）根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。

实施例三、注射用多索茶碱组合物冻干粉针的制备，以1000支计

1.处方

2.制备工艺

a）将多索茶碱100g加到1500ml注射用水中搅拌溶解，再加入0.8g褪黑素搅拌均匀；

b）将2.4g褪黑素和11.73g中等取代度羟丙基—β—环糊精加入500ml注射用水中，50℃搅拌5小时，检测褪黑素包封率大于90%；

c）混合上述a、b组溶液后加入NaOH溶液调节pH值8.2，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按多索茶碱，计每瓶100mg；

d）根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。

以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的仅为本发明的优选例，并不用来限制本发明，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (4)

1.一种注射用多索茶碱组合物，其特征在于，该组合物的主药为：多索茶碱、褪黑素，所述褪黑素包括速释部分和环糊精包合的缓释部分。

2.一种权利要求1所述组合物的注射用冻干粉针，其特征在于：该冻干粉针以多索茶碱、褪黑素为主药，其中褪黑素的速释部分占主药的质量百分比为0.1%～5%，褪黑素的环糊精包合的缓释部分占主药的质量百分比为1%～25%。

3.一种生产权利要求2所述注射用冻干粉针的生产方法，其特征在于，步骤为：

a）将组分量的多索茶碱加到注射用水中搅拌溶解，再加入占主药质量百分比为0.1%～5%的褪黑素搅拌均匀；

b）将占主药质量百分比为1%～25%的褪黑素和摩尔比为1:1的中等取代度羟丙基—β—环糊精加入注射用水中，搅拌均与，检测褪黑素包封率大于90%；

c）混合上述a、b组溶液后加入NaOH溶液调节pH值到8.2，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按多索茶碱，计每瓶100mg；

d）根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。

4.一种权利要求1所述注射用多索茶碱组合物治疗支气管哮喘的应用。