CN102824318B - 一种供注射用的多索茶碱药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种供注射用的多索茶碱药物组合物，该注射用多索茶碱由多索茶碱、丙二醇、甘露醇组成，每瓶含有多索茶碱100-200mg，丙二醇50-100mg，甘露醇250-500mg。其制备方法为：取注射用水，加入丙二醇，搅拌溶解后；加入多索茶碱，搅拌至溶解后，再加入甘露醇，搅拌至溶解完全；调节pH值；加入药用炭，搅拌，放置30分钟；过滤除炭，补加注射用水至处方量，混合均匀；精滤；灌装；进行冷冻干燥，启动冻干机，冻干，压塞，出箱，索盖；即得注射用多索茶碱药物组合物。该多索茶碱药物组合物对光稳定性好，该发明对提高产品收率，降低成本，实现产业化，更好的应用于临床，具有更明显的优势。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域中的药品，尤其是涉及一种稳定性好的供注射用的多索茶碱药物组合物及其制备方法。
背景技术
随着地球空气污染和环境恶化，哮喘的发病率和死亡率呈逐年上升态势，专家预测，平喘药市场是未来20年内最具发展前途的十大药品市场之一，哮喘在我国沿海与华南地区发病率较高，福建最高为3.03%，广东其次为2.53%，北方与内陆地区较少，哮喘冬季发病率较高，其次为晚秋和早春，夏季最低，支气管哮喘和慢性支气管炎、肺气肿等慢性阻塞性肺病（COPD）最为常见，哮喘病素有治愈难、费用高的特点，在呼吸疾病中，以支气管哮喘和慢性支气管炎、肺气肿等慢性阻塞性肺病（COPD）最为常见。在西方国家，哮喘是最常见的慢性疾病。哮喘发病的主要因素有：环境污染、接触宠物、食物过敏、药物诱发、心理因素。哮喘会导致呼吸道肌肉过度紧张，使人呼吸困难。其发病率和死亡率正在逐年上升。2000年我国流行病学调查显示，哮喘的患病率为0.25-4.63％，比上10年增加了1倍以上，其发病率和死亡率均呈上升趋势。因此针对以上疾病有显著疗效的治疗药物市场需求量极为广大。
多索茶碱是甲基黄嘌呤的衍生物，它是一种支气管扩张剂，可直接作用于支气管，松弛气管平滑肌。多索茶碱通过抑制平滑肌细胞内的磷酸二酯酶，松弛平滑肌，从而达到抑制哮喘的作用。
多索茶碱
英文名称：Doxofylline；
化学名：1，3-二甲基-7-（1，3-二氧环戊基-2-基）甲基-3，7-二氢-lH-嘌呤-2，6-二酮；
分子式：C11H14N4O4；
分子量：266.2533；
化学性质：结晶，溶于水、丙酮、乙酸乙酯、苯、氯仿、二氧六环、热甲醇或热乙醇，几不溶于乙醚或石油醚；
熔点：144-146℃；
结构式：
多索茶碱为甲基黄嘌呤衍生物，是最新一代茶碱类平喘药物，具有平喘、抗炎和镇咳作用。其支气管扩张作用是茶碱的10—15倍，副作用则明显小于茶碱及氨茶碱，而且由于多索茶碱治疗指数高，因而用药剂量的安全范围大，在用药过程中无需检测血药浓度。临床研究表明多索茶碱还是一种安全有效的治疗慢性阻塞性肺病的药物。
适应症：支气管哮喘、喘息型慢性支气管炎及其它支气管痉挛引起的呼吸困难。
用法用量：成人每次200mg，12小时一次，以25%葡萄糖注射液稀释至40ml缓慢静脉注射，时间应在20分钟以上，5-10日为一疗程，或遵医嘱。也可将本品300mg加入5%葡萄糖注射液或生理盐水注射液100ml中，缓慢静脉滴注，每日一次。
作用机理：通过抑制磷酸二脂酶，直接松弛支气管平滑肌；抑制各种炎症介质、细胞因子释放，从而控制气道炎症，降低气道高反应性；明显增强膈肌力量，减缓外部阻力所致的疲劳，加速疲劳状态的恢复。
多索茶碱优势：多索茶碱是茶碱类药物中的换代产品；多索茶碱具有较强的支气管扩张作用，其抑制支气管痉挛的作用比氨茶碱强10-15倍；体内外实验证明，本品有极强的抗支气管痉挛作用，效果比茶碱显著；作为镇咳剂，本品能抑制柠檬酸和组胺气雾剂诱发的咳嗽，临床效果显著；多索茶碱具有明显的抗炎作用，对哮喘的治疗尤为有利；多索茶碱的吸收、分布、代谢研究表明其吸收迅速且作用时间长；多索茶碱为新一代黄嘌呤衍生物，与传统药物茶碱和氨茶碱相比，毒性相对较小，无成瘾性。
剂型优势：药品在有水的环境下保存不利于药物稳定；小针分装于安瓿中，在割锯安瓿时容易产生玻璃碎渣污染药液；输液制剂不便于根据临床需要与其他输液配伍使用；运输成本高。
申请号为CN200910306505.X的发明公开了一种等渗的多索茶碱小容量注射液及其制备方法。本发明的等渗的多索茶碱小容量静脉注射液的制剂单位为1-20ml，多索茶碱的重量百分浓度为1-4%，静脉注射液的等渗值在257~340mOsmol/kg。
申请号为CN201010270120.5的发明公开了一种小体积多索茶碱冻干粉针的制备方法，其特征在于：取处方量的多索茶碱和辅料，加入80℃~99℃的注射用水制成浓配液，充分搅拌使溶解，加活性炭搅拌均匀，加热煮沸，过滤，滤液补入剩余配制量的80℃~99℃的注射用水稀配成的稀配液，持续保持温度不低于80℃，充分搅拌，精滤，继续保温不低于80℃，灌装到20ml安瓶，冻干，压塞即得。
申请号为CN201110061621.7的发明涉及一种注射用多索茶碱冻干制剂，包括多索茶碱和甘露醇，其特征在于：所述多索茶碱冻干制剂在冻干之前用15%~20%乙醇溶液溶解，其中多索茶碱∶甘露醇∶乙醇溶液的比例为1~3∶0.5~1.5∶30~80。
申请号为CN201210002637.5的发明涉及一种冻干粉针剂，具体涉及一种多索茶碱冻干粉针剂，其特征在于按照以下制备方法得到，将200g多索茶碱和150g甘露醇加入带有刻度的容器内，加入注射用水至4800ml处，边加入边搅拌，按照与溶液1mg/ml的标准加入4.8g活性炭，搅拌吸附30分钟，脱炭，用0.01mol/L盐酸溶液调节pH值至4.5~6.5，再加入注射用水至6000ml处，除菌过滤，然后进行灌装，灌装量为5.8~6.3ml/瓶，最后将灌装好后的针剂置入冷冻干燥机冷冻干燥，冷冻干燥结束后压塞、轧盖即得。
现有技术生产的注射用多索茶碱对存储、避光的要求都有非常严格的要求，在使用、保存及运输上都存在不便。
本发明人经过长期研究，意外发现，应用特殊的辅料，特定工艺制备的多索茶碱药物组合物，耐光性好，不易产生不溶性微粒，稳定性好，不仅成功解决了多索茶碱稳定性差的问题，而且降低了生产成本，易于实施，可实现产业化，经济效益显著。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种供注射用的多索茶碱药物组合物，该注射用多索茶碱对光稳定，不易产生不溶性微粒，稳定性好，对提高产品收率，降低成本，实现产业化，更好的应用于临床，具有更明显的优势。
本发明的第二目的在于提供一种供注射用的多索茶碱药物组合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的多索茶碱药物组合物，对光稳定，不易产生不溶性微粒，澄明度好，稳定性好。
为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案：
一种供注射用的多索茶碱药物组合物，每1000瓶所述的多索茶碱药物组合物，其配方组成为：
优选，每1000瓶所述的多索茶碱药物组合物，其配方组成为：
优选，每1000瓶所述的多索茶碱药物组合物，其配方组成为：
本发明所述的多索茶碱药物组合物是采用如下方法制备的：
取处方量注射用水70%，温度在65-85℃,加入处方量的丙二醇，搅拌溶解后；加入处方量的多索茶碱，搅拌至溶解后，向溶液中再加入处方量的甘露醇，搅拌至溶解完全；测得初始pH值，根据初始pH值，用10%醋酸溶液或者10%氢氧化钠溶液调节pH值范围在5.0-7.0；加入注射用水量的0.05%药用炭，搅拌，放置30分钟；过滤除炭，补加注射用水至处方量，混合均匀；采用0.45um及0.22um微孔滤膜精滤；灌装；进行冷冻干燥，启动冻干机，将样品在-45℃预冻6小时后，启动真空泵，18小时内程序升温至8℃，真空干燥10小时，再升温至35℃，真空干燥2小时，压塞，出箱，索盖；即得注射用多索茶碱药物组合物。
为实现本发明的第二目的，本发明采用如下技术方案：
本发明所述的多索茶碱药物组合物的制备方法，其中，该方法包括如下步骤：
取处方量注射用水70%，温度在65-85℃,加入处方量的丙二醇，搅拌溶解后；加入处方量的多索茶碱，搅拌至溶解后，向溶液中再加入处方量的甘露醇，搅拌至溶解完全；测得初始pH值，根据初始pH值，用10%醋酸溶液或者10%氢氧化钠溶液调节pH值范围在5.0-7.0；加入注射用水量的0.05%药用炭，搅拌，放置30分钟；过滤除炭，补加注射用水至处方量，混合均匀；采用0.45um及0.22um微孔滤膜精滤；灌装；进行冷冻干燥，启动冻干机，将样品在-45℃预冻6小时后，启动真空泵，18小时内程序升温至8℃，真空干燥10小时，再升温至35℃，真空干燥2小时，压塞，出箱，索盖；即得注射用多索茶碱药物组合物。
以下是对本发明更加详细的阐述：
本发明一方面提供一种供注射用的多索茶碱药物组合物，每1000瓶所述的多索茶碱药物组合物，其配方组成为：
传统的注射用多索茶碱，对光稳定性差，易降解，析出，质量无法保证。
本发明中，在对注射用多索茶碱光的稳定性研究过程中，发现选用一定量的丙二醇，先调节溶液的pH值后，再溶解多索茶碱，加入一定比例的甘露醇，可以有效提高该制剂对光的稳定性，溶液状态下不易析出，成品制剂不溶性微粒合格，有关物质无变化。经过数十次的试验处方的筛选及试验数据的总结，优化了其处方量，不仅解决了对光稳定性差的问题，而且使产品在室温放置36个月后澄清度符合规定，产品质量稳定。
本发明所述一种供注射用的多索茶碱药物组合物，每1000瓶所述的多索茶碱药物组合物，其配方组成为：
优选，每1000瓶所述的多索茶碱药物组合物，其配方组成为：
优选，每1000瓶所述的多索茶碱药物组合物，其配方组成为：
本发明人经过大量的试验研究发现，当作数的多索茶碱药物组合物为上述配方时，所述的药物组合物的质量最佳，稳定性最好。
本发明另一方面提供注射用多索茶碱的制备方法，该方法简单易行，所制备的注射用多索茶碱对光稳定，不易产生不溶性微粒，澄明度好，稳定性好。
本发明所提供的制备方法包括：取处方量注射用水70%，温度在65-85℃,加入处方量的丙二醇，搅拌溶解后；加入处方量的多索茶碱，搅拌至溶解后，向溶液中再加入处方量的甘露醇，搅拌至溶解完全；测得初始pH值，根据初始pH值，用10%醋酸溶液或者10%氢氧化钠溶液调节pH值范围在5.0-7.0；加入注射用水量的0.05%药用炭，搅拌，放置30分钟；过滤除炭，补加注射用水至处方量，混合均匀；采用0.45um及0.22um微孔滤膜精滤；灌装；进行冷冻干燥，启动冻干机，将样品在-45℃预冻6小时后，启动真空泵，18小时内程序升温至8℃，真空干燥10小时，再升温至35℃，真空干燥2小时，压塞，出箱，索盖；即得注射用多索茶碱药物组合物。
按照本发明方法制得的注射用多索茶碱经工业化放大生产机稳定性考察，证明产品稳定，经药理、毒理试验，溶液对血管无刺激，无过敏反应，也无溶血现象，对人体无伤害。
加入适量药用炭能提高溶液的澄明度，又能吸附热源、色素，药用炭对多索茶碱并无吸附，本发明人采用紫外可见分光光度法测定多索茶碱的含量，考察了药用炭、温度、吸附时间对注射液中多索茶碱含量的影响。结果表明，药用炭用量在0.05-0.1%，吸附时间在30分钟，吸附温度在60-75℃，效果最佳。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
1)本发明所提供的新的多索茶碱药物组合物彻底解决了多索茶碱对光的稳定性差问题。
2)本发明所提供的注射用多索茶碱对于提高该产品的收率、降低产品的市场风险，更好的应用于临床治疗有着很大的帮助。
3)本发明所提供的新的多索茶碱组合物经工业化大生产及稳定性考察，证明产品质量稳定，经药理、毒理试验，溶液对血管无刺激，无过敏反应，也无溶血现象，对人体无伤害。
4)本发明所提供的新的多索茶碱组合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的注射用多索茶碱对光稳定，配制过程中不易析出，成品不溶性微粒合格，稳定性好。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明
实施例1
每1000瓶所述的多索茶碱药物组合物，其配方组成为：
制备工艺：取处方量注射用水70%，温度在65-85℃,加入处方量的丙二醇，搅拌溶解后；加入处方量的多索茶碱，搅拌至溶解后，向溶液中再加入处方量的甘露醇，搅拌至溶解完全；测得初始pH值，根据初始pH值，用10%醋酸溶液或者10%氢氧化钠溶液调节pH值范围在5.0-7.0；加入注射用水量的0.05%药用炭，搅拌，放置30分钟；过滤除炭，补加注射用水至处方量，混合均匀；采用0.45um及0.22um微孔滤膜精滤；灌装；进行冷冻干燥，启动冻干机，将样品在-45℃预冻6小时后，启动真空泵，18小时内程序升温至8℃，真空干燥10小时，再升温至35℃，真空干燥2小时，压塞，出箱，索盖；即得注射用多索茶碱药物组合物。
实施例2
每1000瓶所述的多索茶碱药物组合物，其配方组成为：
制备工艺同实施例1。
实施例3
每1000瓶所述的多索茶碱药物组合物，其配方组成为：
制备工艺同实施例1。
实施例4
每1000瓶所述的多索茶碱药物组合物，其配方组成为：
制备工艺同实施例1。
比较实施例1
CN201110061621.7实施例2
1.处方：
2.工艺步骤：
1)精确称取处方量的多索茶碱和甘露醇，加20%乙醇溶液搅拌溶解原辅料，加入药液量0.1%针用活性炭，搅拌30分钟，压滤除去活性炭：
2)用0.1mol/L盐酸或氢氧化钠将溶液pH值调节至4.6-6.5；
3)将药液通过0.22um孔径的过滤器进行除菌过滤，将8ml灌装到25ml西林瓶中，冻干、压塞即得。
所述冻干过程预冻：箱内温度降至-40℃，保持4小时；升华：将冷凝器温度升至-5℃，抽真空升华干燥18小时；二次干燥；水分大部分升华后，提高板层温度，产品进入二次干燥阶段，40℃干燥8小时。
比较实施例2
CN201010270120.5
例1
小体积多索茶碱冻干粉针的制备方法，取多索茶碱2kg和甘露醇，加入80℃的注射用水制成0.045g/ml的浓配液，充分搅拌使溶解，加入0.3%的针用活性炭充分搅拌均匀，加热煮沸30分钟，0.8um钛棒过滤（P≥0.6MPa），调pH值5.5-6.5，取样测定含量、细菌内毒素，合格后的滤液补入剩余配置量80℃的注射用水稀配成0.038g/L的稀配液，温度保持在不低于80℃，充分搅拌20分钟，经0.45um微孔滤膜过滤后（P≥0.23MPa），再用0.22um的微孔滤膜进行终端过滤（P≥0.39MPa），最后经管道送入保温贮罐中，温度持续保持在不低于80℃，将7.895ml灌装到20ml安瓶，冻干，压塞即得。从开始灌装到灌装结束限制时间在60分钟以内。
所述的冻干过程包括：预冻：箱内温度降至-35℃左右，保持3小时；升华：将冷凝器的温度升至-5℃左右，对整个系统抽真空，升华开始，控制温度和真空度，升华干燥15小时；二次干燥：水分大部分升华后，提高板层温度，提高干燥箱的压力以加快热量传递，产品进入二次干燥阶段，35℃干燥8小时。二次干燥后，打开箱体的气源开关输入无菌空气，使箱内压力与大气一致；按《冻干机标准操作程序》压塞。
试验例1
该试验例用于考察处方的溶液稳定性及缓冲系统处方量和溶液的澄明度、不溶性微粒及沉淀的影响情况。
处方组成
| 处方 | 处方1 | 处方2 | 处方3 | 处方4 |
| 多索茶碱 | 100g | 100g | 200g | 200g |
| 丙二醇 | 50g | 100g | 50g | 100g |
| 甘露醇 | 250g | 300g | 450g | 400g |
| 注射用水 | 加至5L | 加至5L | 加至8L | 加至8L |
| 制成 | 1000瓶 | 1000瓶 | 1000瓶 | 1000瓶 |
将处方1-处方4置于4500LX±500LX的光照中72小时，分别于0天、10天对其性状、pH值和有关物质进行检查。结果见下表：
以上试验结果表明，处方1-处方4置于4500LX±500LX的光照中72小时，各项检查均符合符合规定，对比实施例1和对比实施例2置于4500LX±500LX的光照中72小时各指标变化不大，但不溶性微粒不合格。
试验例2
本试验例在于考察药用炭用量、温度、吸附时间对注射液中多索茶碱含量的影响。
1多索茶碱样品溶液的制备：按照实施例1制备3L。
2不同时间不同用量药用炭对多索茶碱吸附的影响：分别取备用液100ml25份，每5份为一组，分别加入药用炭0、0.05、0.1、0.2g，每组中的5份分别在60℃恒温水浴锅中15、20、25、30、35分钟，冷却至室温，取续滤液照含量项下测定吸收度，计算含量，结果见表：药用炭不同用量和不同搅拌时间对多索茶碱含量的影响
从表上可以看出，药用炭的用量大于0.1g时，多索茶碱的含量明显下降，吸附时间越长，含量下降越明显，因此在制备过程中药用炭用量在0.05g/100ml，吸附时间在30分钟。
试验例3
该试验例在于考察本发明所提供的多索茶碱组合物的稳定性。
注射用多索茶碱的加速试验
按照本发明实施例1的方法制备三批注射用多索茶碱（批号分别为MT1001004、MT1001005、MT1001006）按照市售包装，在40℃±2℃，RH75%±5%的条件放置6个月，期间分别于第1、2、3、6个月取样，按照稳定性检查项目检测，并与0天数据比较。
1、考察项目
重点考察：性状、pH值、可见异物、渗透压摩尔浓度、有关物质和含量。
2、试验数据见下表
以上试验结论可以看出：本品在加速试验条件下放置6个月，各项检测指标与0天相比无明显差异，稳定性好。
将比较试验例1、比较试验例2与实施例1分别置于4500LX±500LX的光照、60℃±2℃高温的恒温箱中10天，分别于0天、10天对其性状、pH值、有关物质、含量、可见异物和不溶性微粒进行检查。结果见下表：
比较试验例1
根据试验结果可知，实施例1与对比实施例在光照及高温的恒温箱中放置10天，实施例1在不同条件下，各检查项均无明显变化，对比实施例对光、热均较为敏感，含量降低明显，不溶性微粒不合格，给临床中用药安全性带来极大不稳定的因素。
Claims (1)
1.一种供注射用的多索茶碱药物组合物，其特征在于，每1000瓶所述的多索茶碱药物组合物，其配方组成为：
包括如下步骤：
取处方量注射用水70%，温度在65-85℃,加入处方量的丙二醇，搅拌溶解后；加入处方量的多索茶碱，搅拌至溶解后，向溶液中再加入处方量的甘露醇，搅拌至溶解完全；测得初始pH值，根据初始pH值，用10%醋酸溶液或者10%氢氧化钠溶液调节pH值范围在5.0-7.0；加入注射用水量的0.05%药用炭，搅拌，放置30分钟；过滤除炭，补加注射用水至处方量，混合均匀；采用0.45um及0.22um微孔滤膜精滤；灌装；进行冷冻干燥，启动冻干机，将样品在-45℃预冻6小时后，启动真空泵，18小时内程序升温至8℃，真空干燥10小时，再升温至35℃，真空干燥2小时，压塞，出箱，索盖；即得注射用多索茶碱药物组合物。
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