JPH0459320B2 - - Google Patents

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JPH0459320B2
JPH0459320B2 JP63110274A JP11027488A JPH0459320B2 JP H0459320 B2 JPH0459320 B2 JP H0459320B2 JP 63110274 A JP63110274 A JP 63110274A JP 11027488 A JP11027488 A JP 11027488A JP H0459320 B2 JPH0459320 B2 JP H0459320B2
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JP
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group
formula
isomer
hydrogen atom
acid
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Rukakusu Gabooru
Dochatereeruguri Kyasariinu
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ADIR SARL
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ADIR SARL
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Priority claimed from FR8801031A external-priority patent/FR2626576B1/fr
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Publication of JPS63287793A publication Critical patent/JPS63287793A/ja
Publication of JPH0459320B2 publication Critical patent/JPH0459320B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

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  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、マクロラド系の新規抗生物質、その
製法、およびこれを含有する薬用組成物に関する
ものである。
新しい耐性菌が出現する可能性があるために、
治療上の必要から新規抗生物質の開発が常に求め
られれている。この開発は、抗菌スペクトルの広
さおよび効力がすぐれた新規化学物質（すなわち
分子）を創製することを目的とするもである。
すぐれた新規抗生物質の開発のために、マクロ
ライド環系を種々変化させる試みが行われた。こ
の分野に関する特許文献の例には、米国特許第
4528369号、第4581346号、第4629786号、欧州特
許出願第0103465号、第0104028号、第0154495号、
第0203621号明細書があげられる。
具体的に述べれば本発明は、一般式 ［ここにＡは酸素原子、または次式 Ｎ〜〜Ｏ−Ｙ−R5 の基を表わし、 ９位の炭素原子上の置換基および基Ａの中に記
載された記号〜〜は、当該オキシム基またはオキ
シムエーテル基のうちの１つまたは別の１つがそ
れぞれ独立的に、シン形またはアンチ形で存在す
るかまたはシン形およびアンチ形の混合物の形で
存在し得ることを意味する記号であり、 ＸおよびＹは互いに同一または相異なる基であ
つて、そしてこれは10個以下の炭素原子を含む線
状または分枝状アルキル基を表わし、または、10
個以下の炭素原子を含む線状または分枝状アルケ
ニル基を表わし、または10個以下の炭素原子を含
む線状または分枝状アルキニル基を表わし、この
アルキル、アルケニルまたはアルキニル基の各々
は任意的に１またはそれ以上の置換基を有してい
てもよく、この置換基はヒドロキシ基、線状また
は分枝状低級アルキル基、線状または分枝状低級
アルケニル基、線状または分枝状低級アルキニル
基、線状または分枝状低級アルケニルオキシ基、
線状または分枝状低級アルケニルチオ基、線状ま
たは分枝状低級アルキニルオキシ基、線状または
分枝状低級アルキニルチオ基、弗素、塩素、臭
素、沃素原子、アミノ基、低級ジアルキルアミノ
基からなる群から選択され、 R1およびR5は互いに同一または相異なる基で
あつて、これは水素原子を表わし、あるいは10個
以下の炭素原子を含む線状または分枝状アルキル
オキシ基、10個以下の炭素原子を含む線状または
分枝状アルキルチオ基、10個以下の炭素原子を含
む線状または分枝状アルケニルオキシ基、10個以
下の炭素原子を含む線状または分枝状アルケニル
チオ基、10個以下の炭素原子を含む線状または分
枝状アルキニルオキシ基、10個以下の炭素原子を
含むアルキニルチオ基、アリール基（たとえばフ
エニル基、ピリジル基、チエニル基、フリル基、
ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、インドリル
基、チアゾリル基、オキサゾリル基、ピロリル
基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾ
リル基、イソオキサゾリル基、ベンズイミダゾリ
ル基）、アリールオキシ基、アリールチオ基、ア
ルアルキルオキシ基、アルアルキルチオ基を表わ
し（このアルキルオキシ基、アルキルチオ基、ア
ルケニルオキシ基、アルケニルチオ基、アルキニ
ルオキシ基、アルキニルチオ基、アリール基、ア
リールオキシ基、アリールチオ基、アルアルキル
オキシ基、アルアルキルチオ基の各々は任意的に
１またはそれ以上の置換基を有していてもよく、
しかしてこの置換基はヒドロキシ基、低級アルキ
ル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低
級アルキルオキシ基、低級アルケニルオキシ基、
低級アルキニルオキシ基、低級アルキルチオ基、
低級アルケニルチオ基、低級アルキニルチオ基、
弗素、塩素、臭素、沃素原子、ニトロ基、アミノ
基、低級ジアルキルアミノ基、および、以下の文
節に定義された基NR6R7からなる群から選択さ
れる）、 または、次式 の基を表わし、 R6およびR7は互いに同一または相異なる基で
あつてよく、そして水素原子、低級アルキル基、
低級アルケニル基、低級アルキニル基を表わし、
あるいは窒素原子と一緒になつて飽和または不飽
和複素環式基を表わし、この複素環式基は任意的
に別のヘテロ原子を含み、かつ任意的にハロゲン
原子または低級アルキル基で置換されていてもよ
く；または、 塩素、臭素、沃素または弗素原子； カルボキシル基［このカルボキシル基は遊離形
態の基、もしくは無機塩基（たとえばKOH、
NaOHまたはCa（OH）2）または有機塩基（トリ
エチルアミン、ジエチルアミン等）との塩の形の
基、もしくは式R8OH（ここにR8は低級アルキル
基である）の脂肪族アルコールとのエステルの形
の基であつてよい〕；または、 基Ｙ−R1および基Ｙ−R5はそれぞれ互いに独
立的に水素原子を表わし； R2は水素原子、または次式 の基を表わし； R2′は水素原子、アルキル基、または線状また
は分枝状低級アシル基を表わし； Ｂは水素原子、または次式 −CH2−Ｏ−B′ の基を表わし； B′は水素原子、または次式 の基を表わし； R3は水素原子、または線状または分枝状低級
アルキル基を表わし； R4は水素原子、または線状または分枝状低級
アルキル基を表わし、または線状または分枝状低
級アシル基を表わし； R8は、Ｂが−CH2−Ｏ−B′基であるときには
低級アルキル基（好ましくはメチル基）を表わ
し、あるいはR8は、Ｂが水素原子であるときに
は低級アルキルオキシ基（好ましくはメトキシ
基）を表わし； R9は、Ｂが水素原子であるときには、水素原
子を表わし、あるいはR9は、Ｂが −CH2−Ｏ−B′基であるときは低級アルキル基
（好ましくはメチル基）を表わし； R10は低級アルキル基を表わし； 前記の低級アルキル基、低級アルキルオキシ
基、低級アルキルチオ基、低級アルケニル基、低
級アルケニルオキシ基、低級アルケニルチオ基、
低級アルキニル基、低級アルキニルオキシ基、低
級アルキニルチオ基について使用された用語「低
級」は、炭素原子を１−６個有する基であること
を意味する用語である］ のマクロライド誘導体に関するものである。
本発明はまた、式（）の化合物の塩類をも包
含する。式（）の化合物の酸付加塩の生成のた
めに使用できる酸の例には、塩、臭化水素酸、沃
化水素酸、硫酸、酢酸、プロピオン酸、トリフル
オロ酢酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、メタ
ンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、燐酸、フマル
酸、クエン酸、シヨウノウ酸等があげられる。
本発明は、好ましくは下記の置換基を有する誘
導体を包含する。
第１群の誘導体 ［この場合には、 Ａが酸素原子であり； Ｘが線状または分枝状低級アルキル基であり； R1が水素原子、アルキル基、アリール基（任
意的にニトロ基で置換されていてもよい）、アル
ケニルオキシ基、アルキルオキシ基（任意的に低
級アルキルオキシ基で置換されていもよい）、ジ
アルキルアミノ基、窒素含有複素環（任意的に、
他のヘテロ原子を含んでいてもよい）、アリール
オキシ基またはアルアルキル基であり；あるい
は、Ｘ−R1が水素原子を表わし； Ｂ、R2、R4、R8、R9およびR10は既述の意味
を有する。］ 第２群の誘導体 ［この場合には、 Ａが次式 Ｎ〜〜Ｏ−Ｙ−R5 の基であり； 記号〜〜は既述の意味を有し； Ｂ、R1、R2、R3、R4、R8、R9、R10および Ｘは第１群の場合と同じ意味を有し； Ｙは線状または分枝状低級アルキル基であり； R5は水素原子、アルキル基、アルキルオキシ
基（任意的に、低級アルキルオキシ基で置換され
ていてもよい）；あるいは、 Ｙ−R5は水素原子を表わし、あるいは、 Ｘ−R1およびＹ−R5の各々が同時に水素原子
を表わす。］ 本発明において特に好ましい誘導体は、Ａ、
Ｘ、Ｙ、R1およびR5が第１群および第２群の場
合と同じ意味を有し、Ｂが水素原子であり、R8
がメトキシ基であり、R9が水素原子であり、R10
がメチル基であるか、あるいは、 Ｂが次式 の基であり、R8およびR9が同時にメチル基であ
り、R10がエチル基である誘導体である。
本発明はまた、式（）の化合物の製造方法に
おいて、Ｂが水素原子である場合には、出発原料
として、次式 ［ここに、R2、R4、R8およびR10は、式（）
中の場合と同じ意味を有し、 ＢおよびR9の各々は同時に水素原子を表わす］
の誘導体を使用し、この誘導体を、有機媒質（好
ましくは、ジメチルスルホキシド、ジメチルホル
ムアミドおよびピリジンからなる群から選択され
た有機媒質）の中で塩基性薬剤（たとえば有機ア
ミン）の存在下に、酸化剤（たとえば三酸化硫
黄／ピリジン錯体）で処理して、次式 ［ここに、R2、R4、R8、R10は式（）中の場
合と同じ意味を有する］の誘導体を生成させ；あ
るいは、 式（）中のＢおよびR9の両者が同時に水素
原子を表わさない化合物の製造が所望される場合
には、次式 ［ここに、R2′、R3、R4およびR10は式（）
中の場合と同じ意味を有し、R8およびR9は低級
アルキル基、好ましくはメチル基を表わす］の誘
導体を使用し、式（）中のB′およびR2が同時
に水素原子を表わす化合物の製造が所望される場
合には、前記の誘導体（／２）を最初に、0.05
−0.4規定、好ましくは0.1−0.30規定、一層好ま
しくは0.15−0.25規定の希塩酸で室温において処
理し、適当な有機溶媒で洗浄し、アルカリ性に
し、適当な有機溶媒で抽出して、次式 ［ここにR3、R4およびR10は式（）中の場合
と同じ意味を有し、R8およびR9は式（／２）
中の場合と同じ意味を有する］の誘導体を得、こ
の誘導体（／2a）と、0.25−0.75規定（好まし
くは0.3−0.7規定、一層好ましくは0.4−0.6規定）
の希塩酸とを、30−100℃（好ましくは50−90℃、
一層好ましくは70−80℃）の温度において反応さ
せ、適当な有機溶媒で洗浄し、アルカリ性にし、
適当な有機溶媒で抽出する操作を行つて、次式 ［ここに、R4およびR10は式（）中の場合と
同じ意味を有し、R8およびR9は式（／２）中
の場合と同じ意味を有する］の誘導体を得、この
誘導体を任意的にシリカコラム中のクロマトグラ
フイ操作によつて精製し；式（）の所望化合物
の種類に応じて選択的に生成された前記の一般式
（／1a）、（／２）または（／2b）の誘導体
を其後に、式（）中のR2がＨ以外の基である
化合物の製造が所望される場合には、酸性触媒
（たとえばパラトルエンスルホン酸、または好ま
しくはジフルオロ酢酸）の存在下に次式 Ｚ−OH （ここにＺは低級アルキル基を表わす）のアル
コールと縮合させ、このときの反応媒質を其後に
塩基性薬剤（特にアミン、たとえばトリエチルア
ミン）で処理し、有機溶媒（好ましくは、ジエチ
ルエーテル、クロロホルムおよび塩化メチレンか
らなる群から選択された有機溶媒）を用いて抽出
し、シリカコラム中でクロマトグラフイ操作を行
つて精製することによつて、次式、 ［ここにＢ、R2、R4、R8、R9およびR10は、
選択された式（／1a）、（／２）または
（／2b）の誘導体の場合と同じ意味を有し、Ｚ
は前記の意味を有する］の誘導体を得； 誘導体（）を、塩基（たとえばピリジン、ト
リエチルアミン）またはアルカリ金属塩（たとえ
ば酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまた
は炭酸カルシウム）の存在下に、次式 H2N−Ｏ−Ｘ−R1 () ［ここに、ＸおよびR1は式（）中の場合と
同じ意味を有し、ただしＸ−R1＝水素原子の場
合を除く］の誘導体と縮合させ、または好ましく
はこのような誘導体の強酸塩（たとえば塩酸塩や
臭化水素酸塩）と縮合させ、其後に任意的にシリ
カコラム中でクロマトグラフイ操作を行うことに
よつて精製して、次式 ［ここに、記号〜〜、Ｘ、R1、R2、R4、R8、
R9、R10およびＢは式（）中の場合と同じ意味
を有し、Ｚは既述の意味を有する］の誘導体を
得；または、 ヒドロキシルアミンの強酸塩と縮合させて次式 ［ここに、記号〜〜、Ｂ、R2、R4、R8、R9、
R10およびＺは式（）の場合と同じ意味を有
し、ただしこの場合のＸ−R1は水素原子を表わ
す］の誘導体［これは式（）の誘導体の特別な
場合に相当する］を生成させ； 任意的に、この誘導体を溶媒（好ましくは、ピ
リジン、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジオ
キサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、
ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルから
なる群から選択された溶媒）中で、塩基（たとえ
ばトリエチルアミンまたはピリジン）またはアル
カリ金属塩（たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムまた
は炭酸水素カリウム）またはアルカリ金属水素化
物（たとえば水素化ナトリウム）の存在下に、次
式 R1−Ｘ−Ｔ () ［ここに、Ｔはハロゲン原子を表わし、R1お
よびＸは式（）中の場合と同じ意味を有し、た
だしR1とＸとが一緒になつて水素原子を表わす
場合を除く］の誘導体で処理し、任意的にシリカ
コラム中でクロマトグラフイ操作を行つて精製し
て、式（）を有する生成物［ただしこの場合に
は、記号〜〜、Ｘ、R1、R2、R4、R8、R9、R10お
よびＢは式（）中の場合と同じ意味を有し、Ｚ
は式（）中の場合と同じ意味を有する］を得； この生成物に、その製造方法とは無関係に、６
位の炭素原子を基準として環の外側のβ−位置に
ある炭素原子に担持されたアルデヒド基のデプロ
テクシヨン操作を、常法に従つて、たとえば0.1
−0.5N、好ましくは0.02−0.2N、一層好ましく
は0.75−0.25Nの塩酸水溶液の作用下に室温にお
いて行い、または、 R2が水素原子以外の基である式（）の化合
物が所望される場合には、好ましくはジフルオロ
酢酸の溶媒混合物中溶液［たとえば、アセトニト
リル／水（１：１；ｖ／ｖ）溶媒混合物に溶解し
て作つた溶液］を用いて行い、 これによつて次式 ［ここに、記号〜〜、R1、R2、R4、R8、R9、
R10およびＢは式（）中の場合と同じ意味を有
し、Ａは、この場合には酸素原子を表わす］の化
合物［これは式（）の化合物の特別な場合であ
る］を得、 この化合物は、使用された出発原料中のR2が
水素原子でない場合には、その合成操作の実施中
に、選択された操作条件に応じて、かつ、基Ｘ、
R1、R8、R9、R10およびＢの種類に応じて、一部
加水分解して脱ミカロシル誘導体（／ａ）（こ
こにR2＝Ｈである）が生じることもあり得るが、
これによつて得られた２種の誘導体（すなわち、
R2＝Ｈである誘導体と、R2＝ミカロシル残基で
ある誘導体との２種の誘導体）は、シリカコラム
中のクロマトグラフイ操作の如き慣用分離技術に
よつて容易に分離され得るものであり；式（／
ａ）の誘導体は、任意的に塩基（たとえばピリジ
ンまたはトリエチルアミン）またはアルカリ金属
塩（たとえば酢酸ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、炭酸カルシウム）の存在下に、次式 H2N−Ｏ−Ｙ−R5 () ［ここにＹおよびR5は式（）中の場合と同
じ意味を有し、ただしＹ−R5＝水素原子の場合
を除く〕の誘導体で処理し、あるいは、このよう
な誘導体の強酸塩で処理し、そして任意的に、シ
リカコラム中でクロマトグラフイ−操作を行つた
後に、式（）の誘導体が得られ；あるいは、 ヒドロキシルアミンの強酸塩で処理することに
よつて、次式 ［ここに、記号〜〜、Ｘ、R1、R2、R4、R8、
R9、R10およびＢは式（）中の場合と同じ意味
を有し、Ａは、この場合には Ｎ〜〜Ｏ−Ｙ−R5を表わし、Ｙ−R5は水素原
子を表わす］の生成物［これは、式（）の化合
物の特別な場合である］を得、 これを任意的に其後に、溶媒（好ましくは、ア
セトン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、ア
セトニトリル、テトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテル、ジイソプロピルエーテルからなる群から
選択された溶媒）中で、塩基（たとえばトリエチ
ルアミンまたはピリジン）またはアルカリ金属塩
（たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウム）または
アルカリ金属水素化物（たとえば水素化ナトリウ
ム）の存在下に、次式 R5−Ｙ−T′ () ［ここにT′はハロゲン原子を表わし、R5およ
びＹは式（）中の場合と同じ意味を有し、ただ
し、R5−Ｙ＝水素原子の場合を除く］の化合物
で処理して式（）の化合物を生成させ； これは任意的に、シリカコラム中で適当な溶媒
混合物（たとえば塩化メチレン／メタノール混合
物）を用いるクロマトグラフイー操作によつて精
製し；そして所望に応じて、この生成物を、薬学
的に許容され得る酸で処理して塩を生成させ； あるいは、この生成物をその各異性体に分け、
次いで任意的に、薬学的に許容され得る酸で処理
して塩を生成させることを特徴とする製造方法に
も関する。
式（）の誘導体は新規物質であり、式（）
の化合物の場合と同様に本発明の範囲に入るもの
である。式（）の誘導体は、式（）の化合物
の合成の際の中間体である。
本発明の特別な場合として、式（）中のＡが
次式 Ｎ〜〜Ｏ−Ｙ−R5 の基であり、Ｙ−R5がＸ−R1と同じ意味を有す
るという条件をみたす誘導体があげられる。
このような式（）の誘導体は、前記の製造方
法の簡単な具体例によつて製造でき、すなわちこ
の場合には、式（）の所望化合物の種類に応じ
て、式（／1a）、（／２）または（／2b）
の誘導体、すなわち次式 ［ここにR2、R4、R8、R9、R10およびＢは、
請求項２５に記載の式（／1a）、（／２）ま
たは（／2b）中の場合と同じ意味を有する］
の誘導体を、塩基（たとえばピリジンまたはトリ
エチルアミン）またはアルカリ金属塩（たとえば
酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは
炭酸カルシウム）の存在下に、次式 H2N−Ｏ−Ｘ−R1 () ［ここにＸ−R1は式（）中の場合と同じ意
味を有し、ただしＸ−R1＝水素原子の場合を除
く］の誘導体と縮合させて、次式 ［ここに、記号〜〜、Ｘ、R1、R2、R4、R8、
R9、R10およびＢは式（）中の場合と同じ意味
を有する］の生成物［これは、式（）の誘導体
の特別な場合である］を得、あるいは、ヒドロキ
シルアミンの強酸塩で処理して、次式 ［ここに、記号〜〜、R2、R4、R8、R9、R10お
よびＢは式（）中の場合と同じ意味を有し、そ
してこの場合には、Ｘ−R1およびＹ−R5は共に
水素原子を表わす］の誘導体［これは、式（）
および（）の誘導体の特別な場合である］を
得、そして、 これを任意的に、溶媒（好ましくは、アセト
ン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、アセト
ニトリル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテルからなる群から選択
された溶媒）中で、塩基（たとえばトリエチルア
ミンまたはピリジン）またはアルカリ金属塩（た
とえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム）またはアルカリ
金属水素化物（たとえば水素化ナトリウム）の存
在下に、次式 R1−Ｘ−T″ () （ここに、T″はハロゲン原子を表わし、R1お
よびＸは式（）中の場合と同じ意味を有し、た
だしR1およびＸが一緒になつて水素原子を表わ
す場合を除く］の誘導体で処理して、式（）の
生成物［これは式（）の誘導体の特別な場合で
あつて、記号〜〜、R1、R2、R4、R8、R9、R10、
ＢおよびＸは式（）中の場合と同じ意味を有す
る］を得； 任意的にこれを、シリカコラム中で適当な溶媒
混合物（たとえば塩化メチレン／メタノール混合
物）を用いてクロマトグラフイー操作を行つて精
製し、そして、所望に応じて、薬学的に許容され
得る酸との塩を生成させ；あるいは、その各異性
体に分け、次いで、もし所望ならば、薬学的に許
容され得る酸との塩を生成させることができる。
式（）の化合物はすぐれた薬理学的性質を有
する。
これらの化合物は特に、グラム（＋）球菌、グ
ラム（−）球菌、グラム（＋）桿菌（クロストリ
ジア属）、若干のグラムム（−）桿菌、血好菌
（たとえばインフルエンザ菌）、淋菌、ブルセラ
菌、ボルデテラ（Bordetella）菌、嫌気性バクテ
リア、ミコプラズム菌、リケツチア菌、ミヤガワ
ネラ菌（クラミジア菌）スピロヘータ菌、原虫
類、および若干のデルモ菌（dermofungi）に対
してすぐれた殺菌活性を示す。
さらに具体的に述べれば、式（）の化合物は
肺炎球菌、ブドウ球菌、連鎖球菌に対して非常に
良好な抗菌活性を示す。式（）の化合物はこの
ような抗菌スペクトルを有するから、これは多数
の疾病の治療剤として非常に有利に使用でき、た
とえば肺炎球菌症（たとえば気管支炎）、プルセ
ラ症、ジフテリア、淋菌症、肺炎、連鎖球菌症
（たとえば急性咽喉部感染症、耳炎、しよう紅熱、
静脈洞炎、ブドウ球菌症（ブドウ球菌による敗血
症、脱そ症、丹毒、ピロデルマ症、急性ブドウ球
菌症、気管支肺炎、肺部化膿症等の治療のために
使用できる。
さらに、本発明の化合物はその化学構造に起因
して、肝臓や胃腸を害さないが、これは、多種の
抗生物質にはみられない非常に大なる利点であ
る。
本発明の薬用組成物は種々の剤形で投与でき、
たとえば経口投与製剤、非経口投与製剤、鼻部投
与製剤、直腸投与製剤、舌下投与製剤、眼剤、吸
入剤等として投与でき、特に好ましい剤形は注射
用製剤、経口投与製剤、点眼剤、点鼻剤、単純錠
剤、糖衣錠、舌下錠、香粉剤、小包剤、舌下製
剤、丸剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲ
ル剤等である。
本発明に係る薬用組成物はまた、親液性化粉末
の形にすることもでき、しかしてこれは、使用時
に適当な溶媒（特に、発熱源物質を含まない滅菌
水）に溶解して投与できるものである。
適切な投与量は、患者の年齢や体重、投与法、
治療上の指示の種類、副次的治療法の種類等に応
じて種々変わるが、一般に１回当りの投与量は１
センチグラムないし４グラムである。
次に本発明の実施例を示すが、本発明の範囲は
決してこれらの実施例に記載の範囲内のみに限定
されるものではない。
13Cおよび1H核磁気共鳴スペクトルは、内部照
合基準としてTMSを用いて記録した。
式（）の化合物の合成のときに使用された出
発原料は、文献に記載されている公知物質である
チロシンまたはジヨサマイシンであつた。
例 １ デミカロシルテロシン−（Ｅ＋Ｚ）−９−オキシ
ム 工程Ａ：デミカロシルチロシン−20−（ジエチル
アセタール） チロシン塩基（tylosin base）907mg（0.001ミ
リモル）を無水エタノール8.3mlに溶解し、次い
で室温において無水ｐ−トルエンスルホン酸260
mg（1.5ミリモル）を添加した。この混合物を２
時間撹拌し、其後にトリエチルアミン0.2mlを添
加した。さらに10分間撹拌し、次いで減圧下に溶
媒の半分を蒸発させた。残留物に抽出操作を、ジ
クロロメタンを用いて行い、抽出物を飽和重炭酸
ナトリウム溶液（２×30ml）および水（２×30
ml）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥
し、次いで蒸発乾涸した。粗残留物が1.150ｇ得
られ、これにクロマトグラフイ操作（フラツシユ
クロマトグラフイ）を、CH2Cl2／MeOH（100：
４）系を用いて行つた。これによつて得られたデ
ミカロシルチロシン−20−（ジエチルアセタール）
（750mg；88％）は、クロマトグラフイ的に純粋な
ものであつた。
スペクトル特性13 C−NMR 203.6ppm：Ｃ（Ｃ＝０）（９位の炭素） 質量スペクトル ［Ｍ−Ｈ］+：Ｍ／Ｚ：846 工程Ｂ：デミカロシルチロシン−20−（ジエチル
アセタール）−（Ｅ−Ｚ）−９−オキシム 工程Ａで得られたデミカロシル−20−（ジエチ
ルオキシムアセタール）950mg（1.12ミリモル）
を無水ピリジン30mlに溶解した。塩酸ヒドロキシ
ルアミン330mg（4.74ミリモル）を添加し、混合
物を80℃に４時間加熱した。反応混合物を水で希
釈し、ジクロロメタンで抽出し、抽出物を前記工
程の場合と同様な方法によつて洗浄し、乾燥し
た。得られた粗残留物1.28ｇをフラツシユクロマ
トグラフイ操作によつて精製した（CH2Cl2：
MeOH＝100：３）。これによつて、立体化学的
に純粋であると思われる生成物、すなわち、Ｚ−
異性体とＥ−異性体との２種の異性体の混合物の
分割が可能と思われる生成物が得られた。
スペクトル特性13 C−NMR（立体化学的に純粋な生成物） 161.0ppm：Ｃ（Ｃ＝Ｎ）（９位の炭素） 質量スペクトル分析 ［Ｍ−Ｈ］+：Ｍ／Ｚ：861 工程Ｃ：デミカロシルチロシン（Ｅ＋Ｚ）−９−
オキシム 前の工程で得られた立体化学的に純粋なデミカ
ロシルチロシン−20−（ジエチルアセタール）−
（Ｅ＋Ｚ）−９−オキシム600mg（0.07ミリモル）
をアセトニトリル40mlに溶解した。0.1N−塩酸
水溶液40mlを添加し、反応混合物を室温において
４時間撹拌した。次いで濃度５％の重炭酸ナトリ
ウム溶液20mlを添加し、反応混合物にジクロロメ
タンを用いる抽出操作を行い、抽出物を、工程Ａ
の場合と同様な方法によつて洗浄し、乾燥した。
得られた生成物は純粋であつた。
出発原料としてデミカロシルチロシン−20−
（ジエチルアセタール）−９−オキシムのＺ−異性
体およびＥ−異性体の混合物を使用した場合に
は、デミカロシルチロシン−９−オキシムのＺ−
異性体とＥ−異性体との混合物が得られた。
スペクトル特性13 C−NMR 159.8ppmおよび156.7ppm：Ｚ−およびＥ−異性
体の２種の異性体の各々における９位の炭素を示
す特性信号 質量スペクトル分析 ［Ｍ−Ｈ］+：Ｍ／Ｚ：787 融点：136−137℃ 例 ２ チロシン（Ｅ＋Ｚ）−９，20−ジオキシム チロシン塩基1.8ｇ（1.96ミリモル）を無水ピ
リジン35mlに溶解し、次いで塩酸ヒドロキシルア
ミン1.35ｇ（19ミリモル）を添加した。温度を80
℃に保ちながら反応混合物を４時間撹拌した。反
応混合物すなわち反応媒質を水で希釈し、ジクロ
ロメタンで抽出し、次いで抽出物を飽和重炭酸ナ
トリウム溶液（２×30ml）で洗浄し、其後に水
（２×30ml）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、次いで蒸発乾涸した。粗残留物が
1.6ｇ得られ、これをシリカコラム中で、酢酸エ
チル／メタノール（95：５）混合物を用いるクロ
マトグラフイ操作（Rf＝0.6）によつて精製した。
スペクトル特性13 C−NMR 176.1ppm、171.5ppmおよび 160.3ppm（１位、９位、20位の炭素原子の特性ピ
ーク） 質量スペクトル分析 ［Ｍ−Ｈ］+：Ｍ／Ｚ：946 融点：140−148℃ 例 ３ デミカロシルチロシン−２（Ｅ＋Ｚ）−９，20−
ジオキシム 例２記載の方法と同様な方法によつて操作を行
うことによつて、チロシン−（Ｅ＋Ｚ）−９，20−
ジオキシムとデミカロシルチロシン−（Ｅ＋Ｚ）−
９，20−ジオキシムとの混合物が得られた。この
２種の化合物の分離を、酢酸エチル／メタノール
（95：５）混合物を用いるコラムクロマトグラフ
イ操作によつて行つた。デミカロシルチロシン−
（Ｅ＋Ｚ）−９，20−ジオキシムのRfは0.3であつ
た。
スペクトル特性13 C−NMR 147.9ppm、171.0ppmおよび 159.5ppm（１位、９位、20位の炭素原子の特性ピ
ーク） 質量スペクトル分析 ［Ｍ−Ｈ］+：Ｍ／Ｚ：802 融点：128−134℃ 例 ４ デミカロシルチロシン−（Ｅ＋Ｚ）−９−（Ｏ−
メチルオキシム） 工程Ａ：デミカロシルチロシン−20−（ジエチル
アセタール）−（Ｅ＋Ｚ）−９−（Ｏ−メチ
ルオキシム 例１の工程Ａで得られたデミカロシルチロシン
−20−（ジエチルアセタール）950mg（1.12ミリモ
ル）を無水ピリジン30mlに溶解した。塩酸メトキ
シルアミン235mg（2.80ミリモル）を添加し、反
応混合物を窒素雰囲気中で室温において48時間撹
拌した。１容量の氷冷水を添加した。反応混合物
を数分間撹拌し、ジクロロメタンで抽出し、次い
で抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×30
ml）で洗浄し、其後に水（２×30ml）で洗浄し
た。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで蒸
発乾涸した。粗残留物が得られたが、これを、シ
リカコラム中でCH2Cl2／CH3OH（90：10）系を
用いるクロマトグラフイ操作によつて精製した。
得られた生成物は、それ以上精製することなく次
の工程に使用した。
工程Ｂ：デミカロシルチロシン−（Ｅ＋Ｚ）−９−
（Ｏ−メチルオキシム） 例１の工程Ｃの場合と同様な操作を行つたが、
今回はデミカロシルチロシン−20−（ジエチルア
セタール）−（Ｅ＋Ｚ）−９−オキシムの代わりに
デミカロシルチロシン−20−（ジエチルアセター
ル）−（Ｅ＋Ｚ）−９−（Ｏ−メチルオキシム）を使
用した。所望生成物が得られた。
スペクトル特性13 C−NMR 159.83ppmおよび156.28ppm（Ｚ−異性体および
Ｅ−異性体の各々の９位の炭素原子の特性信号） 質量スペクトル分析 ［Ｍ−Ｈ］+：Ｍ／Ｚ：801 例 ５ デミカロシルチロシン−（Ｅ＋Ｚ）−９−（Ｏ−
ベンジルオキシム） 工程Ａ：デミカロシルチロシン−20−（ジエチル
アセタール）−（Ｅ＋Ｚ）−９−（Ｏ−ベン
ジルオキシム） 例１の工程Ａで得られたデミカロシルチロシン
−20−（ジエチルアセタール）2.31ｇ（2.73ミリ
モル）を無水ピリジン40mlに溶解した。塩酸ベン
ジルオキシアミン1.7ｇ（10.92ミリモル）を添加
し、反応混合物を窒素雰囲気中で室温において96
時間撹拌した。反応の進行度は、薄層クロマトグ
ラフイ［溶媒混合物：CH2Cl2／MeOH（９：１；
ｖ／ｖ）］によつて看視した。出発原料が消失し
た後に、反応混合物に抽出操作を、ジクロロメタ
ンを用いて行い、抽出物を飽和重炭酸ナトリウム
溶液（２×30ml）で洗浄し、次いで水（２×30
ml）で洗浄した。有機相を集め、硫酸ナトリウム
で乾燥し、次いで蒸発乾涸した。残留物が得られ
たが、これを、シリカコラム中でジクロロメタ
ン／メタノール（100：３）混合物を用いそして
メタノールの使用量を漸次増加させることからな
るクロマトグラフイ操作によつて精製した。
工程Ｂ：デミカロシルチロシン−（Ｅ＋Ｚ）−９−
（Ｏ−ベンジルオキシム） 例１の工程Ｃの場合と同様な操作を行つた。た
だし今回は、デミカロシルチロシン−20−（ジエ
チルアセタール）−（Ｅ＋Ｚ）−９−オキシムの代
わりに、前の工程で得られたデミカロシルチロシ
ン−20−（ジエチルアセタール）−（Ｅ＋Ｚ）−９−
（Ｏ−ベンジルオキシム）を用いた。ジミカロシ
ルチロシン−（Ｅ＋Ｚ）−９−（Ｏ−ベンジルオキ
シム）が得られた。
スペクトル特性 核弱気共鳴：1H−NMR、400MHz、δ＝7.35−
7.50ppm、複雑なピーク （complex）、5H、芳香族 質量スペクトル分析 ［Ｍ−Ｈ］+：Ｍ／Ｚ：877 例 ６ チロシン−（Ｅ＋Ｚ）−９−（Ｏ−ベンジルオキ
シム） 工程Ａ：チロシン−20−（ジメチルアセタール） チロシン塩基6.0ｇ（65ミリモル）を無水メタ
ノール60mlに溶解し、次いでジフルオロ酢酸4.1
ml（6.5ミリモル）を添加した。反応混合物を室
温において120時間撹拌した。トリエチルアミン
９ml（65ミリモル）を添加し、反応混合物を室温
において１時間撹拌した。蒸発乾涸してメタノー
ルを除去した。ジクロルメタン150mlを添加し、
次いで反応混合物を水で洗浄した。有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥し、次いで蒸発乾涸した。粗残
留物が得られたが、これを、CH2Cl2／MeOH／
NH4OH（20：１：0.05）系を用いるクロマトグ
ラフイ操作（フラツシユクロマトグラフイ）によ
つて精製した。これによつて得られたチロシン−
20−（ジメチルアセタール）2.6ｇ（41.6％）は、
クロマトグラフイ的に純粋なものであつた。
工程Ｂ：チロシン−20−（ジメチルアセタール）−
Ｏ−ベンジルオキシム 工程Ａで得られたチロシン−20−（ジメチルア
セタール）2.6ｇ（2.7ミリモル）を無水ピリジン
20mlに溶解した。塩酸ベンジルオキシアミン1.68
ｇ（10.8ミリモル）を添加し、次いでで反応混合
物を室温において72時間撹拌した。１容量の氷冷
水を添加した。反応混合物を数分間撹拌し、ジク
ロロメタン（３×50ml）で抽出した。有機相を蒸
発乾涸した。粗残留物が得られたが、これを、工
程Ａの場合と同様なクロマトグラフイ操作によつ
て精製した。クロマトグラフイ的に純粋な生成物
が1.95ｇ得られた。
収率：70％ 工程Ｃ：チロシン−Ｏ−ベンジルオキシム 前の工程で得られたチロシン−20−（ジメチル
アセタール）−Ｏ−ベンジルオキシム1.5ｇ（1.4
ミリモル）を、アセトニトリル／水（１：１）混
合物100mlに溶解した。ジフルオロ酢酸0.46ml
（７ミリモル）を添加し、反応混合物を室温にお
いて37時間撹拌した。トリエチルアミン0.95mlを
添加し、反応混合物を１時間撹拌した。アセトニ
トリルを蒸発によつて除去し、残留物に、ジクロ
ロメタン（３×80ml）を用いる抽出操作を行つ
た。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで蒸
発乾涸した。粗残留物が３ｇ得られたが、これ
を、工程Ａの場合と同様にクロマトグラフイ操作
によつて精製した。純粋なチロシン−Ｏ−ベンジ
ルオキシムが得られた。
収率：30％ チロシン−20−（ジメチルアセタール）のＺ−
異性体とＥ−異性体との混合物を出発原料として
使用した場合には、チロシン−Ｏ−ベンジルオキ
シムのＺ−異性体とＥ−異性体との混合物が得ら
れた。
スペクトル特性 1H−NMR：200MHz（ppm） δ＝2.45ppm、単一線、 6H（２×CH3）：Ｎ（CH3）2 δ＝5.00ppm、単一線、 2H、CH2（Ｏ−CH2−C6H5） δ＝7.20ppm、複雑な線、5H、芳香族 δ＝9.40ppm、複雑な線、解像可能、1H，アル
デヒド 質量スペクトル分析 ［Ｍ−Ｈ］+：Ｍ／Ｚ：1021 例 ７ ９−｛（Ｅ＋Ｚ）−Ｏ−［（２−メトキシエトキシ）
メチル］−オキシイミノ｝−９−デオキシチロシ
ン 工程Ａ：チロシン−20−（ジメチルアセタール）−
（Ｅ＋Ｚ）−９−オキシム 例６の工程Ａで得られたチロシン−20−（ジメ
チルアセタール）2.0ｇ（2.08ミリモル）を無水
ピリジン５mlに溶解した。塩酸ヒドロキシルアミ
ン0.433ｇ（2.08ミリモル）を添加し、次いで反
応混合物を室温において12時間撹拌した。１容量
の氷冷水を添加した。反応混合物を数分間撹拌
し、酢酸エチル（３×50ml）を用いて抽出操作を
行つた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次い
で蒸発乾涸した。生成物が1.6ｇ（80％）得られ
た。その純度は、シリカコラム中で混合物
（CH2Cl2／MeOH／NM4OH＝10：１：0.5）を
用いるクロマトグラフイ操作によつて監視した。
工程Ｂ：９−｛（Ｅ＋Ｚ）−Ｏ−［（２−メトキシエ
トキシ）メチル］−オキシイミノ｝−９−
デオキシチロシン−20−（ジメチルアセ
タール） 工程Ａで得られたチロシン−20−（ジメチルア
セタール）−（Ｅ＋Ｚ）−９−オキシム0.51ｇ
（0.52ミリモル）を、無水テトラヒドロフラン10
mlに溶解した。水素化ナトリウム0.57ミリモルの
油中懸濁液（濃度50％）27mgを添加し、反応混合
物を室温において15分間撹拌した。次いで塩化
（メトキシエトキシ）メチル64μ（0.62ミリモ
ル）を添加し、反応混合物を室温において30分間
撹拌した。三珪酸マグネシウム50mgを添加した後
に、蒸発乾涸してテトラヒドロフラを除去した。
ジクロロメタン200mlを添加し、反応混合物を濾
過した。有機相を蒸発乾涸し、残留物を、フラツ
シユクロマトグラフイ操作（CH2Cl2／MeOH／
NH4OH＝20：１：0.5）によつて精製した。ク
ロマトグラフイ的に純粋な９−｛（Ｅ＋Ｚ）−Ｏ−
［（２−メトキシエトキシ）メチル］−オキシイミ
ノ｝−９−デオキシチロシン−20−（ジメチルアセ
タール）が得られた。
収率：55％ 工程Ｃ：９−｛（Ｅ＋Ｚ）−Ｏ−［（２−メトキシエ
トキシ）メチル］−オキシイミノ｝−９−
デオキシチロシン 前の工程で得られた９−｛（Ｅ＋Ｚ）−Ｏ−［（２
−メトキシエトキシ）−メチル］−オキシイミノ｝
−９−デオキシチロシン−20−（ジメチルアセタ
ール）0.28ｇ（2.6ミリモル）を、アセトニトリ
ル／水（１：１）溶媒混合物20mlに溶解した。ト
リフルオロ酢酸82μ（13ミリモル）を添加し、
反応混合物を室温において37時間撹拌した。トリ
エチルアミン50μ（2.6ミリモル）を添加し、反
応混合物を１時間撹拌した。アセトニトリルを蒸
発によつて除去し、残留物に抽出操作を、ジクロ
ロメタン（３×30ml）を用いて行つた。有機相を
硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで蒸発乾涸した。
粗残留物が得られたが、これを、工程Ｂの場合と
同様なフラツシユクロマトグラフイ操作によつて
精製した。９−｛（Ｅ＋Ｚ）−Ｏ−［（２−メトキシ
エトキシ）メチル］オキシイミノ｝−９−デオキ
シチロシンが得られた。
収率：28％ スペクトル特性 1H−NMR；200MHz；δ（ppm） δ＝2.50ppm，単一線、 6H（２×CH3）；Ｎ（CH3）2 δ＝3.36ppm，単一線、 3H（CH3）（OCH2−Ｏ（CH2）2−OCH3） δ＝9.70ppm，単一線、1H，（CH＝０） 質量スペクトル分析 ［Ｍ−Ｈ］+：Ｍ／Ｚ：1019 例 ８ ９−｛（Ｅ＋Ｚ）−Ｏ−［（２−メトキシエトキシ）
メチル］−オキシイミノ｝−９−デオキシ−デミ
カロシルチロシン 例７の工程Ｃの場合と同じ方法によつて得られ
た粗生成物の精製段階において、フラシユクロマ
トグラフイによつてミカロシル化誘導体を除去し
た後に、９−｛（Ｅ＋Ｚ）−Ｏ−［（２−メトキシエ
トキシ）メチル］オキシイミノ｝−９−デオキシ
−デミカロシルチロシンが得られた。
収率：40％ スペクトル特性 1H−NMR：200MHz：δ（ppm） δ＝2.45ppm，単一線、 6H（２×CH3）：Ｎ−（CH3）2 δ＝3.35ppm，単一線、 3H（CH3）（OCH2−Ｏ（CH2）2−OCH3） δ＝9.80ppm，単一線、1H，（CH＝０） 質量スペクトル分析 ［Ｍ−Ｈ］+：Ｍ／Ｚ：875 例 ９−10 例５の場合と同様な操作を行つたが、今回は、
塩酸ベンジルオキシアミンの代わりに次の物質を
使用した。
塩酸アリルヒドロキシルアミン（例９）； 塩酸エチルヒドロキシルアミン（例10） 下記の物質が得られた。
例９：９−［（Ｅ＋Ｚ）−アリルオキシイミノ］−９
−デオキシ−デミカロルチロシン 例10：９−［（Ｅ＋Ｚ）−エチルオキシイミノ］−９
−デオキシ−デミカロシルチロシン 例 11 ９−［（Ｅ＋Ｚ）−アリルオキシイミノ］−９−デ
オキシチロシン 例６に記載の操作と同様な操作を行つたが、今
回は、工程Ｂにおいて塩酸ベンジルオキシアミン
の代わりに塩酸アリルヒドロキシルアミンを使用
した。所望生成物が得られた。
例 12 ９−［（Ｅ＋Ｚ）−エチルオキシイミノ］−９−デ
オキシチロシン 例６の場合と同様な操作を行い、ただし今回
は、工程Ｂにおいて塩酸ベンジルオキシアミンの
代わりに塩酸Ｏ−エチルヒドロキシルアミンを使
用した。所望生成物が得られた。
例 13−14 ９−｛（Ｅ＋Ｚ）−Ｏ−［２−（ビニルオキシ）エ
チル］−オキシイミノ｝−９−デオキシチロシ
ン、および ９−｛（Ｅ＋Ｚ）−Ｏ−［２−（ビニルオキシ）エ
チル］−オキシイミノ｝−９−デオキシ−デミカ
ロシルチロシン 例７および例８にそれぞれ記載の操作と同様な
操作を行つたが、今回は工程Ｂにおいて塩化（２
−メトキシエトキシ）メチルの代わりに２−クロ
ロ−１−（ビニルオキシ）エタンを使用した。所
望生成物が得られた。
例 15 チロシン（Ｅ＋Ｚ）−９−［Ｏ−（２−ジメチル
アミノエチル）オキシム］ 例７の場合と同様な操作を行つたが、今回は工
程Ｂにおいて塩化（２−メトキシエトキシ）メチ
ルの代わりに、その２倍の量の塩酸１−クロロ−
２−ジメチルアミノエタンを使用した。所望生成
物が得られた。
例 16 デミカロシルチロシン−（Ｅ＋Ｚ）−９−［Ｏ−
（２−ジメチルアミノエチル）オキシム］ 例15の化合物の最終精製操作のときに、本例の
所望化合物が得られた。
スペクトル特性 質量スペクトル分析 ［Ｍ−Ｈ］+：Ｍ／Ｚ：857 例 17−18 ９−［（Ｅ＋Ｚ）−（２−ジメチルアミノ−１−メ
チルエチル）オキシイミノ］−９−デオキシチ
ロジン；および ９−［（Ｅ＋Ｚ）−（２−ジメチルアミノ−１−メ
チルエチル）オキシイミノ］−９−デオキシ−
デミカロシルチロシン 例15および例16の場合と大体同様な操作を行つ
たが、今回は、塩酸１−クロロ−２−ジメチルア
ミノエタンの代わりに、塩酸２−クロロ−１−ジ
メチルアミノプロパンを使用した。上記の２種の
所望生成物が得られた。
例 19 ９−｛（Ｅ＋Ｚ）−［２−（４−モルホリニル）エ
チル］−オキシイミノ−９−デオキシチロシン 例７の場合と同様な操作を行つたが、今回は塩
化（２−メトキシエトキシ）メチルの代わりに、
塩酸４−（２−クロロエチル）−モルホリンを使用
した。所望生成物が得られた。
例 20 ９−｛（Ｅ＋Ｚ）−［２−（４−モルホリニル）エ
チル］−オキシイミノ｝−９−デオキシ−デミカ
ロシルチロシン 例19の化合物の最終精製操作のときに、本例の
所望化合物が得られた。
例 21−22 ９−｛（Ｅ＋Ｚ）−［２−（１−ピロリジニル）−エ
チル］オキシイミノ｝−９−デオキシチロシン、
および ９−｛（Ｅ＋Ｚ）−［２−（１−ピロリジニル）−エ
チル］−オキシイミノ−９−デオキシ−デミカ
ロシルチロシン 例19および例20の場合と同様な操作を行つた
が、今回は塩酸４−（２−クロロエチル）モルホ
リンの代わりに、塩酸１−（２−クロロエチル）
ピロリジンを使用した。例21および例22において
所望生成物がそれぞれ得られた。
例 23−24 ９−｛（Ｅ＋Ｚ）−［２−（１−ピペリジル）−エチ
ル］オキシイミノ｝−９−デオキシチロシン、
および ９−｛（Ｅ＋Ｚ）−［２−（１−ピペリジル）−エチ
ル］オキシイミノ｝−９−デオキシ−デミカロ
シルチロシン 例19および例20の操作において、今回は、塩酸
４−（２−クロロエチル）モルホリンの代りに１
−（２−クロロエチル）ピペリジンを使用した。
これらの実施例において、所望生成物がそれぞれ
得られた。
例 25−26 チロシン−９，20−ビス［（Ｅ＋Ｚ）−Ｏ−メチ
ルオキシム］、および デミカロシルチロシン−９，20−ビス［（Ｅ＋
Ｚ）−Ｏ−メチルオキシム］ 例２および例３のそれぞれの操作と同様な操作
を行つたが、今回は塩酸ヒドロキシルアミンの代
わりに塩酸Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミンを使
用した。下記の化合物が得られた。
チロシン−９，20−ビス［（Ｅ＋Ｚ）−Ｏ−メチ
ルオキシム］（例25） デミカロシルチロシン−９，20−ビス［（Ｅ＋
Ｚ）−Ｏ−メチルオキシム］（例26） 例 27 チロシン−９，20−ビス［Ｏ−（２−メトキシ
エトキシ）−メチルオキシム］ チロシン−（Ｅ＋Ｚ）−９，20−ジオキシム2.2
ｇ（2.32ミリモル）をテトラヒドロフラン40cm3に
溶解した。水素化ナトリウムの油中懸濁液（濃度
50％）236mg（５ミリモル）を添加し、反応混合
物を室温において15分間撹拌した。塩化（２−メ
トキシエトキシ）メチル0.6ｇ（4.8ミリモル）を
添加し、反応混合物を室温において２時間撹拌し
た。三珪酸マグネシウム500mgの添加後に、テト
ラヒドロフランを蒸発乾涸によつて除去した。ジ
クロロメタン300mlを添加し、反応混合物を濾過
した。有機相を蒸発乾涸し、シリカゲル中のクロ
マトグラフイ操作によつて精製した。
スペクトル特性 質量スペクトル分析 ［Ｍ−Ｈ］+：Ｍ／Ｚ：1122 例 28 デミカロシル−デミシノシルチロシン−（Ｅ＋
Ｚ）−９−オキシム 工程Ａ：デミカロシルチロシン チロシン塩基４ｇ（0.004ミリモル）を0.2N−
塩酸80ml中に入れ、室温において４時間撹拌し
た。反応媒質をジクロロメタンで洗浄し、水性相
を分離し、PH8.0に調節した。後者の相に、ジク
ロロメタン120mlを用いて押出操作を２回行い、
有機相を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発操
作を行つた。残留物はデミカロシルチロシンから
なるものであつた。
収率：94％ スペクトル特性 質量スペクトル分析 ［Ｍ−Ｈ］+：Ｍ／Ｚ：772 工程Ｂ：デミカロシルデミシノシルチロシン 工程Ａで得られたデミカロシルチロシン５ｇ
（0.0065ミリモル）を0.5N−塩酸110mlに溶解し、
この混合物を75℃において約27時間撹拌した。反
応媒質をジクロロメタンで洗浄した。水性相を回
収し、PH８に調節し、ジクロロメタン120mlを用
いて抽出操作を２回行つた。有機相を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、蒸発操作を行つた。残留物にクロ
マトグラフイ操作をシリカゲル中で行つた［溶離
剤：CH2Cl2／MeOH／NH4OH＝10：１：0.5］。
所望生成物が得られた。
収率：20％ スペクトル特性 質量スペクトル分析 ［Ｍ−Ｈ］+：Ｍ／Ｚ：598 工程Ｃ：デミカロシル−デミシノシルチロシン−
20−（ジエチルアセタール） デミカロシル−デミシノシルチロシン540mg
（0.9ミリモル）を無水エタノールに溶解した。無
水ｐ−トルエンスルホン酸400mlを室温において
添加した。反応混合物を室温において４時間撹拌
し、トリエチルアミン0.3mlを添加した。さらに
10分間撹拌し、減圧下に溶媒の半分を蒸発によつ
て除去した。残留物を水で希釈し、ジクロロメタ
ンで抽出し、重炭酸ナトリウム溶液30mlで２回洗
浄し、其後に水30mlで２回洗浄した。有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥し、次いで蒸発乾涸した。所
望生成物が得られた。
収率：80％ スペクトル特性 質量スペクトル分析 ［Ｍ−Ｈ］+：Ｍ／Ｚ：672 工程Ｄ：デミカロシル−デミシノシルチロシン−
20−（ジエチルアセタール）−（Ｅ＋Ｚ）−
９−オキシム 工程Ｃで得られたデミカロシル−デミシノシル
チロシン−20−（ジエチルアセタール）100mg
（0.15ミリモル）を無水ピリジン4.5mlに溶解し
た。塩酸ヒドロキシルアミン45mg（0.65ミリモ
ル）を添加し、反応混合物を80℃に４時間加熱し
た。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで
抽出し、抽出物を、前の工程の場合と同様な方法
で洗浄し、乾燥した。得られた粗残留物をフラツ
シユクロマトグラフイ操作によつて精製した。所
望生成物が得られた。
スペクトル特性 質量スペクトル分析 ［Ｍ−Ｈ］+：Ｍ／Ｚ：687 工程Ｅ：デミカロシル−デミシノシルチロシン−
（Ｅ＋Ｚ）−９−オキシム 前の工程で得られたデミカロシル−デミシノシ
ルチロシン−20−（ジエチルアセタール）−（Ｅ＋
Ｚ）−９−オキシム500mg（0.73ミリモル）をアセ
トニトリル40mlに溶解した。0.2N−塩酸水溶液
40mlを添加し、反応混合物を室温において４時間
30分撹拌した。次いで、濃度５％の重炭酸ナトリ
ウム溶液20mlを添加し、反応混合物に抽出操作
を、ジクロロメタンを用いて行い、抽出物を、工
程Ｃの場合と同様な方法で洗浄し、乾燥した。得
られた生成物を、精製用クロマトグラフイ操作に
よつて精製した。
スペクトル特性 質量スペクトル分析 ［Ｍ−Ｈ］+：Ｍ／Ｚ：613 例 29 デミカロシル−デミシノシルチロシン−（Ｅ＋
Ｚ）−９，20−ジオキシム 例１の工程Ｂで得られたデミカロシル−デミシ
ノシルチロシン塩基250mg（0.42ミリモルを無水
ピリジン30mlに溶解し、次いで塩酸ヒドロキシル
アミン0.30ｇ（4.3ミリモル）を添加した。温度
を80℃に保ちながら反応混合物を４時間撹拌し
た。反応媒質を水で希釈し、ジクロロメタンで抽
出し、押出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×
10ml）で洗浄し、其後に水（２×10ml）で洗浄し
た。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで蒸
発乾涸した。粗残留物が得られたが、これをシリ
カコラム中でクロマトグラフイ操作によつて精製
した。
スペクトル特性 質量スペクトル分析 ［Ｍ−Ｈ］+：Ｍ／Ｚ：628 例 30 デミカロシル−デミシノシルチロシン−（Ｅ＋
Ｚ）−９−（Ｏ−メチルオキシム） 工程Ａ：デミカロシル−デミシノシルチロシン−
20−（ジエチルアセタール）−（Ｅ＋Ｚ）−
９−（Ｏ−メチルオキシム） 例28の工程Ｃで得られたデミカロシル−デミシ
ノシルチロシン−20−（ジエチルアセタール）100
mg（0.15ミリモル）を無水ピリジン4.5mlに溶解
した。塩酸メトキシルアミン33mg（0.40ミリモ
ル）を添加し、反応混合物を室温において窒素雰
囲気中で48時間撹拌した。１容量の氷冷水を添加
した。反応混合物を数分間撹拌し、ジクロロメタ
ンで抽出し、抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液
（２×30ml）で洗浄し、次いで、水（２×30ml）
で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、
其後に蒸発乾涸した。粗残留物が得られたが、こ
れを、シリカコラムを使用するクロマトグラフイ
操作によつて精製した。得られた生成物は、それ
以上の処理を行うことなく其次の工程に使用し
た。
工程Ｂ：デミカロシル−デミシノシルチロシン−
（Ｅ＋Ｚ）−９−（Ｏ−メチルオキシム） 例28の工程Ｅの場合と同様な方法によつて操作
を行つたが、今回は、デミカロシル−デミシノシ
ルチロシン−20−（ジエチルアセタール）−（Ｅ＋
Ｚ）−９−メチルオキシムの代わりに、デミカロ
シル−デミシノシルチロシン−20−（ジエチルア
セタール）−（Ｅ＋Ｚ）−９−（Ｏ−メトキシオキシ
ム）を使用した。所望生成物が得られた。
スペクトル特性 質量スペクトル分析 ［Ｍ−Ｈ］+：Ｍ／Ｚ：627 例 31 デミカロシル−デミシノシルチロシン−（Ｅ＋
Ｚ）−９−（Ｏ−ベンジルオキシム） 工程Ａ：デミカロシル−デミシノシルチロシン−
20−（ジエチルアセタール）−（Ｅ＋Ｚ）−
９−（Ｏ−ベンジルオキシム） 例28の工程Ｃで得られたデミカロシル−デミシ
ノシルチロシン−20−（ジエチルアセタール）100
mg（0.15ミリモル）を無水ピリジン4.5mgに溶解
した。塩酸ベンジルオキシアミン96mg（0.6ミリ
モル）を添加し、反応混合物を窒素雰囲気中で室
温において72時間撹拌した。反応混合物に抽出操
作を、ジクロロメタンを用いて行い、抽出物を飽
和重炭酸ナトリウム溶液（２×30ml）で洗浄し、
次いで、水（２×30ml）で洗浄した。有機相を集
め、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで蒸発乾涸し
た。残留物が得られたが、これをシリカコラム中
で、溶離用溶媒としてジクロロメタン／メタノー
ル／アンモニア（20：１：0.05）混合物を用いる
クロマトグラフイ操作によつて精製した。所望生
成物が得られた。
収率：86％ スペクトル特性 質量スペクトル分析 ［Ｍ−Ｈ］+：Ｍ／Ｚ：777 工程Ｂ：：デミカロシル−デミシノシルチロシン
−（Ｅ＋Ｚ）−９−（Ｏ−ベンジルオキシ
ム） 例28の工程Ｅの場合と同様な操作を行つたが、
今回は、デミカロシル−デミシノシルチロシン−
20−（ジエチルアセタール）−（Ｅ＋Ｚ）−９−オキ
シムの代わりに、前の工程で得られたデミカロシ
ル−デミシノシルチロシン−20−（ジエチルアセ
タール）−（Ｅ＋Ｚ）−９−Ｏ−（ベンジルオキシ
ム）を使用した。デミカロシル−デミシノシルチ
ロシン−（Ｅ＋Ｚ）−９−（Ｏ−ベンジルオキシム）
が得られたが、これを精製用クロマトグラフイ操
作（溶離用溶媒：ジクロロメタン／メタノール／
アンモニア〕10：１：0.05）によつて精製した。
1H−核磁気共鳴スペクトル分析（400MHz） δ＝0.96ppm，3H，CH3，C17 δ＝1.00ppm，3H，CH3，C18 δ＝５，12ppm，CH2，CH2−C6H5 δ＝7.38ppm，芳香族 スペクトル特性 質量スペクトル分析 ［Ｍ−Ｈ］+：Ｍ／Ｚ：703 例 32−33 例31の場合と同様な方法によつて操作を行つ
た。ただし今回は塩酸ベンジルオキシアミンの代
りに、次の物質を使用した。
塩酸Ｏ−アリルヒドロキシルアミン（例32）； 塩酸Ｏ−エチルヒドロキシルアミン（例33） 下記の生成物が得られた。
例32：デミカロシル−デミシノシルチロシン−
（Ｅ＋Ｚ）−９−（Ｏ−アリルオキシム） 例33：デミカロシル−デミシノシルチロシン−
（Ｅ＋Ｚ）−９−（Ｏ−エチルオキシム） 例 34 ９−｛Ｏ−［（２−メトキシエトキシ）メチル］
オキシイミノ｝−９−デオキシ−デミカロシル
−デミシノシルチロシン 例28の工程Ｄで得られたデミカロシル−デミシ
ノシルチロシン−20−（ジエチルアセタール）−
（Ｅ＋Ｚ）−９−オキシム２ｇ（2.92ミリモル）を
テトラヒドロフランに溶解した。次いで、例７の
工程Ｂの場合と同様な方法によつて操作を行つ
た。９−｛（Ｅ＋Ｚ）−Ｏ−［（２−メトキシエトキ
シ）メチル］オキシイミノ｝−９−デオキシ−デ
ミカロシル−デミシノシルチロシン−20−（ジエ
チルアセタール）が得られたが、これをアセトニ
トリル40mlに溶解し、そして例28の工程Ｅの場合
と同様な方法に従つて処理した。所望生成物が得
られた。
スペクトル特性 質量スペクトル分析 ［Ｍ−Ｈ］+：Ｍ／Ｚ：701 例 35 デミカロシル−デミシノシルチロシン−（Ｅ＋
Ｚ）−９−｛Ｏ−［２−（ビニルオキシ）エチル］
オキシム｝ 前の実施例に記載の方法と同様な方法に従つて
操作を行つたが、今回は塩化（２−メトキシエト
キシ）メチルの代りに、２−クロロ−１−（ビニ
ルオキシ）エタンを使用した。所望生成物が得ら
れた。
スペクトル特性 質量スペクトル分析 ［Ｍ−Ｈ］+：Ｍ／Ｚ：683 例 36 デミカロシル−デミシノシルチロシン−（Ｅ＋
Ｚ）−９−［Ｏ−（２−ジメチルアミノエチル）
オキシム］ 例28の工程Ｄで得られたデミカロシル−デミシ
ノシルチロシン−20−（ジメチルアセタール）−
（Ｅ＋Ｚ）−９−オキシム1.8ｇ（2.94ミリモル）
をテトラヒドロフラン50cm3に溶解した。水素化ナ
トリウムの濃度50％の油中懸濁液142mg（３ミリ
モル）を添加し、反応混合物を室温において15分
間撹拌した。塩酸１−クロロ−２−ジメチルアミ
ノエタン0.44ｇ（３ミリモル）を添加し、反応混
合物を室温において１時間撹拌した。珪酸マグネ
シウム300mgの添加後に、テトラヒドロフランを
蒸発によつて除去した。ジクロロエタン200mlを
添加し、反応混合物を濾過し、蒸発乾涸した。残
留物を、シリカコラム中のクロマトグラフイ操作
によつて精製し、次いでアセトニトリル150mlに
溶解した。0.2N−塩酸水溶液150mlを添加し、反
応混合物を室温において４時間30分撹拌した。濃
度５％の重炭酸ナトリウム溶液20mlを其後に添加
し、反応混合物に抽出操作を、ジクロロメタンを
用いて行つた。抽出物を洗浄し、乾燥し、得られ
た生成物を、シリカコラム中のクロマトグラフイ
操作によつて精製した。
スペクトル特性 質量スペクトル分析 ［Ｍ−Ｈ］+：Ｍ／Ｚ：684 例 37 デミカロシル−デミシノシルチロシン−（Ｅ＋
Ｚ）−９−［Ｏ−（２−ジメチルアミノ−１−メ
チルエチル）−オキシム］ 例36の場合と同様な操作を行つたが、今回は酢
酸１−クロロ−２−ジメチルアミノエタンの代り
に塩酸２−クロロ−１−ジメチルアミノプロパン
を使用した。デミカロシル−デミシノシルチロシ
ン−（Ｅ＋Ｚ）−９−［Ｏ−（２−ジメチルアミノ−
１−メチルエチル）オキシム］が得られた。
スペクトル特性 質量スペクトル分析 ［Ｍ−Ｈ］+：Ｍ／Ｚ：698 例 38 デミカロシル−デミシノシルチロシン−（Ｅ＋
Ｚ）−９−｛Ｏ−［２−４−モルホリニル）エチ
ル］オキシム｝ 例28で得られたデミカロシル−デミシノシルチ
ロシン−20−（ジメチルアセタール）−（Ｅ＋Ｚ）−
９−オキシム1.8ｇ（2.94ミリモル）をテトラヒ
ドロフラン50cm3に溶解し、次いで、前の実施例の
場合と同様な操作を行つたが、今回は、塩酸１−
クロロ−２−ジメチルアミノエタンの代わりに塩
酸４−（２−クロロエチル）モルホリンを使用し
た。所望生成物が得られた。
スペクトル特性 質量スペクトル分析 ［Ｍ−Ｈ］+：Ｍ／Ｚ：726 例 39 デミカロシル−デミシノシルチロシン（Ｅ＋
Ｚ）−９−｛Ｏ−［２−（１−ピロリジニル）エチ
ル］オキシム｝ 前の実施例の場合と同様な操作を行つたが、今
回は、塩酸４−（２−クロロエチル）モルホリン
の代わりに１−（２−クロロエチル）ピロリジン
を使用した。所望生成物が得られた。
スペクトル特性 質量スペクトル分析 ［Ｍ−Ｈ］+：Ｍ／Ｚ：710 例 40 デミカロシル−デミシノシルチロシン（Ｅ＋
Ｚ）−９−［２−（１−ピペリジル）エチル］オ
キシム 前の実施例の場合と同様な操作を行つたが、今
回は、塩酸４−（２−クロロエチル）モルホリン
の代わりに１−（２−クロロエチル）ピペリジン
を使用した。所望生成物が得られた。
スペクトル特性 質量スペクトル分析 ［Ｍ−Ｈ］+：Ｍ／Ｚ：724 例 41 デミカロシル−デミシノシルチロシン−９，20
−ビス［（Ｅ＋Ｚ）−Ｏ−メチルオキシム］ 例29の場合と同様な操作を行つたが、今回は、
塩酸ヒドロキシルアミノの代わりに塩酸Ｏ−メチ
ルヒドロキシルアミンを使用した。所望生成物が
得られた。
スペクトル特性 質量スペクトル分析 ［Ｍ−Ｈ］+：Ｍ／Ｚ：656 例 42 デミカロシル−デミシノシルチロシン−９，20
−ビス［Ｏ−（２−メトキシエトキシ）メチル
オキシム］ 例27の場合と同様な操作を行つたが、今回は、
チロシン−（Ｅ＋Ｚ）−９，20−ジオキシムの代わ
りにデミカロシル−デミシノシルチロシン−（Ｅ
＋Ｚ）−９，20−ジオキシムを使用した。所望生
成物が得られた。
スペクトル特性 質量スペクトル分析 ［Ｍ−Ｈ］+：Ｍ／Ｚ：948 例 43 カルボマイシンＢ−（Ｅ＋Ｚ）−９−オキシム、
すなわち９−［（Ｅ＋Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−
９−デオキシ−カルボマイシンＢ 工程Ａ：カルボマイシンＢ、すなわちジヒドロロ
イコマイシンA3 ジヨサマイシンなる名称でも知られているロイ
コマイシンA310.0ｇ（12.1ミリモル）を、DMSO
（30ml）およびトリエチルアミン15mlに溶解した。
これによつて得られた溶液に、三酸化硫黄／ピリ
ジン錯体5.6ｇ（36.3ミリモル）のDMSO（４ml）
中溶液を窒素雰囲気中で室温において添加した。
反応媒質を室温において３時間撹拌した。氷約
200ｇを添加し、反応混合物を濾過した。これに
よつて得られた生成物を塩化メチレン中に入れ、
有機相を水で３回洗浄し、次いで有機相を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾涸した。これ
によつて得られた残留物を、シリカコラム中のフ
ラツシユクロマトグラフイ操作によつて精製した
（溶離剤：CH2Cl2／MeOH／NH4OH＝300：
５：0.25）。カルボマイシンＢが3.6ｇ得られた。
収率：36.4％ 工程Ｂ：カルボマイシンＢ−18−（ジメチルアセ
タール）、すなわち18−ジメトキシ−18
−デオキシカルボマイシンＢ 前の工程で得られたカルボマイシンB2.8ｇ
（3.4ミリモル）をメタノール30mlに溶解した。パ
ラ−トルエンスルホン酸モノハイドレート0.65ｇ
（3.4ミリモル）を添加した。得られた溶液を50分
間撹拌し、トリエチルアミン1.7mlを添加し、撹
拌を30分間続けた。メタノールを蒸発させ、残留
物をジクロロメタン80ml中に入れ、この混合物を
水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、蒸発乾涸した。得られた残留物をシ
リカコラム中でCH2Cl2／CH3OH／NH4OH
（25：１：0.05）混合物を溶離剤として用いるフ
ラツシユクロマトグラフイ操作によつて精製し
た。カルボマイシンＢ−18−（ジメチルアセター
ル）、すなわち18−ジメトキシ−18−デオキシカ
ルボマイシンＢが2.0ｇ得られた。
収率：68％ 工程Ｃ：カルボマイシンＢ−18−（ジメチルアセ
タール）−（Ｅ＋Ｚ）−９−オキシム、す
なわち９，18−ジデオキシ−９−［（Ｅ＋
Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−18−ジメトキ
シ−カルボマイシンＢ カルボマイシンＢ−18（ジメチルアセタール）
1.5ｇ（17ミリモル）をピリジン10mlに溶解した。
塩酸ヒドロキシルアミン354mg（51ミリモル）を
添加し、得られた溶液を室温において24時間撹拌
した。氷を添加し、反応混合物に抽出操作を、ジ
クロロメタンを用いて行つた。抽出物を硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過し、次いで蒸発乾涸した。
得られた残留物を、溶離剤としてCH2Cl2／
MeOH／NH4OH（300：５：0.25）混合物を使用
してフラツシユクロマトグラフイ操作を行うこと
によつて精製した。カルボマイシンＢ−ジメチル
アセタール（Ｅ＋Ｚ）−９−オキシムが1.2ｇ得ら
れた。
収率：71％ 工程Ｄ：カルボマイシンＢ−（Ｅ＋Ｚ）−９−オキ
シム、すなわち９−ヒドロキシイミノ−
９−デオキシカルボマイシンＢ カルボマイシンＢ−18−（ジメチルアセタール）
−（Ｅ＋Ｚ）−９−オキシム1.2ｇ（1.35ミリモル）
を、アセトニトリル／水（１：１，ｖ／ｖ）混合
物100mlに溶解した。５当量（0.47ml）のジフル
オロ酢酸を添加し、反応混合物を室温において３
日間撹拌した。トリエチルアミン３mlを添加し、
撹拌を１時間続けた。水浴を用いて真空下にアセ
トニトリルを蒸発させ、残留物に抽出操作を、ジ
クロロメタン80mlを用いて３回行つた。抽出物を
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾涸して
溶媒を除去した。得られた残留物を、シリカコラ
ム中のフラツシユクロマトグラフイ操作によつて
精製した。溶離剤として、塩化メチレン／メタノ
ール／アンモニア（300：５：0.25）溶液を使用
した。オキシム化合物が600mg得られた。
収率：53％ 実験式：C42H68N2O15 分子量：840.98 スペクトル特性 1H−NMR；溶媒CDCl3；200MHz δ＝3.40，単一線，3H，CH3（R4置換基） δ＝3.71，単一線，1H，H5 δ＝9.20，単一線，1H，アルデヒド、C18 13 C−NMR；溶媒CDCl3 δ＝84.9ppm，C5 δ＝201.4ppm，C18 質量スペクトル分析 ［Ｍ＋Ｈ］+：Ｍ／Ｚ：841 例 44 カルボマイシンＢ−（Ｅ＋Ｚ）−９−（Ｏ−ベン
ジルオキシム）、すなわち９−［（Ｅ＋Ｚ）−ベン
ジルオキシミノ］−９−デオキシ−カルボマイ
シンＢ 工程Ａ：カルボマイシンＢ−18−（ジメチルアセ
タール）−（Ｅ＋Ｚ）−９−（Ｏ−ベンジル
オキシム） 例43の工程Ｂで得られたカルボマイシンＢ−18
（ジメチルアセタール）1.5ｇ（17ミリモル）をピ
リジン10mlに溶解した。塩酸ベンジルオキシアミ
ン820mg（51ミリモル）を添加し、得られた溶液
を室温において３日間撹拌した。氷を添加し、反
応混合物に抽出操作を、CH2Cl2を用いて行つた。
抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、次いで蒸発
乾涸した。得られた残留物を、溶離剤として
CH2Cl2／メタノール／アンモニア（50：１：
0.2）溶液混合物を使用してシリカコラム中でフ
ラツシユクロマトグラフイ操作を行うことによつ
て精製した。所望生成物が1.2ｇ得られた。
収率：70％ 工程Ｂ：カルボマイシンＢ−（Ｅ＋Ｚ）−９−（Ｏ
−ベンジルオキシム） カルボマイシンＢ−18−（ジメチルアセタール）
−（Ｅ＋Ｚ）−９−（Ｏ−ベンジルオキシム）1.2ｇ
（1.23ミリモル）を、アセトニトリル／水（１：
１，ｖ／ｖ）混合物100mlに溶解した。ジフルオ
ロ酢酸0.5mlを添加し、反応混合物を室温におい
て４日間撹拌した。トリエチルアミン15当量（３
mlを添加し、反応混合物を１時間撹拌した。アセ
トニトリルを水浴上で真空下に蒸発させ、残留物
に抽出操作を、塩化メチレンを用いて行つた。抽
出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾
涸して溶媒を除去した。得られた残留物を、フラ
ツシユクロマトグラフイ操作によつて精製した。
溶離剤として、塩化メチレン／メタノール／アン
モニア（200：2.5：0.15）溶液を使用した。所望
生成物が500mg得られた。
収率：45％ 実験式：C49H74N2O15 分子量：931.1 スペクトル特性 1H−NMR；溶媒CDCl3，200MHz δ＝3.55，単一線，3H，COCH3（R4） δ＝5.10，単一線，2H，CH2−C6−H5 δ＝7.20，単一線，5H，ベンゼン環 δ＝9.30，単一線，1H，アルデヒド13 C−NMR；溶媒CDCl3 δ＝155.8ppm，C9 δ＝169.8ppm，C1 μ＝201.1ppm，C18 例 45 ９−ベンジルオキシイミノ−９−デオキシデ
（4″−イソバレリル−ミカロシル）−カルボマイ
シンＢ 例44に記載の方法によつて９−［（Ｅ＋Ｚ）−ベ
ンジルオキシイミノ］−９−デオキシカルボマイ
シンＢを溶離した後に、９−［（Ｅ＋Ｚ）−ベンジ
ルオキシイミノ］−９−デオキシデ（4″−イソバ
レリルミカロシル）−カルボマイシンＢが工程Ｂ
において得られた。
収率：20％ 実験式：C37H54N2O11 分子量：702.8 スペクトル特性 1H−NMR；溶媒CDCl3；200MHz δ＝3.53ppm，単一線，3H，COCH3（R4） δ＝7.30ppm，単一線，5H，ベンゼン環 δ＝9.40ppm，単一線，Ｈ，アルデヒド13 C−NMR；溶媒CDCl3 δ＝156ppm，C9 δ＝170ppm，C1 δ＝201.3ppm，C18 質量スペクトル分析（F.A.B.） ［Ｍ−Ｈ］+：Ｍ／Ｚ：703 例 46 ９−［（Ｅ＋Ｚ）−メチルオキシイミノ］−９−デ
オキシ−カルボマイシンＢ 例44の場合と同様な操作を行つたが、今回は塩
酸ベンジルオキシアミンの代わりに塩酸メチルオ
キシアミンを使用した。所望生成物が得られた。
例 47 ９−［（Ｅ＋Ｚ）−メチルオキシイミノ］−９−デ
オキシデ−（4″−イソバレリルミカロシル）−カ
ルボマイシンＢ 例45の場合と同様な操作を行つたが、今回は塩
酸ベンジルオキシアミンの代わりに、塩酸メチル
オキシアミンを使用した。所望生成物が得られ
た。
質量スペクトル分析 ［Ｍ−Ｈ］+：Ｍ／Ｚ：627 例 48−49 例46の場合と同様な操作を行つたが、今回は、
塩酸メチルオキシアミンの代わりに次のアミンを
使用した。
塩酸Ｏ−アリルヒドロキシルアミン（例48） 塩酸Ｏ−エチルヒドロキシルアミン（例49） 下記の生成物が得られた。
例48：９−［（Ｅ＋Ｚ）−アリルオキシイミノ］−９
−デオキシ−カルボマイシンＢ 例49：９−［（Ｅ＋Ｚ）−エチルオキシイミノ］−９
−デオキシ−カルボマイシンＢ 例 50−51 例47の場合と同様な操作を行つたが、今回は、
塩酸メチルオキシアミンの代わりに次のアミンを
使用した。
塩酸Ｏ−アリルヒドロキシルアミン（例50） 塩酸Ｏ−エチルヒドロキシルアミン（例51） 下記の生成物が得られた。
例50：９−［（Ｅ＋Ｚ）−アリルオキシイミノ］−９
−デオキシデ（4″−イソバレリルミカロシル）
カルボマイシンＢ 例51：９−［（Ｅ＋Ｚ）−エチルオキシイミノ］−９
−デオキシデ（4″−イソバレリルミカロシル）
カルボマイシンＢ 例 52 カルボマイシンＢ−（Ｅ＋Ｚ）−９−｛Ｏ−［（２
−メトキシエトキシ）メチル］オキシム｝すな
わち、９−｛（Ｅ＋Ｚ）−［（２−メトキシエトキ
シ）メチル］オキシイミノ｝−９−デオキシカ
ルボマイシンＢ 例43の工程Ｃで得られたカルボマイシンＢ−18
−（ジメチルアセタール）−（Ｅ＋Ｚ）−９−オキシ
ム0.46ｇ（0.52ミリモル）をテトラヒドロフラン
10mlに溶解した。以後の操作は、例７の工程Ｂお
よびＣの場合と同様な方法に従つて行つた。所望
生成物が得られた。
例 53 カルボマイシンＢ−（Ｅ＋Ｚ）−９−｛Ｏ−［２−
（ビニルオキシ）エチル］オキシム｝ 前の実施例の場合と同様な方法に従つて操作を
行つたが、今回は塩化（２−メトキシエトキシ）
メチルの代わりに２−クロロ−１−（ビニルオキ
シ）エタンを使用した。所望生成物が得られた。
例 54 カルボマイシンＢ−（Ｅ＋Ｚ）−９−［Ｏ−（２−
ジメチル−アミノエチル）オキシム］ 例43で得られたカルボマイシンＢ−18−（ジメ
チルアセタール）−（Ｅ＋Ｚ）−９−オキシム2.0ｇ
（2.25ミリモル）をテトラヒドロフラン45cm3に溶
解した。以後の操作は、例15の場合と同様な方法
に従つて行つた。所望生成物が得られた。
例 55 カルボマイシンＢ−（Ｅ＋Ｚ）−９−［Ｏ−（２−
ジメチル−アミノ−１−メチルエチル）オキシ
ム］ 例54の場合と同様な操作を行つたが、今回は塩
酸１−クロロ−２−ジメチルアミノエタンの代わ
りに、塩酸２−クロロ−１−ジメチルアミノプロ
パンを使用した。カルボマイシンＢ−（Ｅ＋Ｚ）−
９−［Ｏ−（２−ジメチルアミノ−１−メチルエチ
ル）オキシム］が得られた。
例 56 カルボマイシンＢ−（Ｅ＋Ｚ）−９−｛Ｏ−［２−
（４−モルホリニル）エチル］オキシム｝ 例43で得られたカルボマイシンＢ−18−ジメチ
ルアセタール−（Ｅ＋Ｚ）−９−オキシム2.0ｇ
（2.25ミリモル）をテトラヒドロフラン45cm3に溶
解した。以後の操作は、例19の場合と同様な方法
に従つて行つた。所望生成物が得られた。
例 57 カルボマイシンＢ−（Ｅ＋Ｚ）−９−｛Ｏ−［２−
（１−ピロリジニル）エチル］オキシム｝ 前の実施例の場合と同様な方法に従つて操作を
行つたが、今回は塩酸（２−クロロエチル）−モ
ルホリンの代わりに塩酸１−（２−クロロエチル）
−ピロリジンを使用した。所望生成物が得られ
た。
例 58 カルボマイシンＢ−（Ｅ＋Ｚ）−９−｛Ｏ−［２−
（１−ピペリジニル）エチル）オキシム｝ 例56の場合と同様な方法に従つて操作を行つた
が、今回は塩酸４−（２−クロロエチル）モルホ
リンの代わりに塩酸１−（２−クロロエチル）ピ
ペリジンを使用した。所望生成物が得られた。
例 59 カルボマイシンＢ−（Ｅ＋Ｚ）−９，18−ジオキ
シム 例43の工程Ａで得られたカルボマイシンB2.8
ｇ（3.4ミリモル）をピリジン20mlに溶解した。
塩酸ヒドロキシルアミン2.36ｇ（34ミリモル）を
添加し、得られた溶液を室温において48時間撹拌
した。反応媒質を水で希釈し、抽出操作を、ジク
ロロメタンを用いて行つた。抽出物を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過し、次いで蒸発乾涸した。得
られた残留物を、溶離剤としてCH2Cl2／
MeOH／NH4OH混合物を使用してシリカコラム
中でフラツシユクロマトグラフイ操作を行うこと
によつ精製した。所望生成物が得られた。
スペクトル特性 質量スペクトル分析 ［Ｍ−Ｈ］+：Ｍ／Ｚ：856 例 60 ９，18−ビス［（Ｅ＋Ｚ）−メトキシイミノ］−
９，18−ジデオキシ−カルボマイシンＢ 例59の場合と同様な方法に従つて操作を行つた
が、今回は塩酸ヒドロキシルアミンの代わりに塩
酸メトキシアミンを使用した。所望生成物が得ら
れた。
例 61 カルボマイシンＢ−９，18−ビス［（Ｅ＋Ｚ）−
Ｏ−（２−メトキシエトキシ）メチルオキシム］ カルボマイシンＢ−（Ｅ＋Ｚ）−９，18−ジオキ
シム２ｇ（2.34ミリモル）をテトラヒドロフラン
40cm3に溶解し、其後の操作は例27の場合と同様な
方法に従つて行つた。所望生成物が得られた。
例 62 ９［（Ｅ＋Ｚ）−（２−メトキシエトキシ）メトキ
シイミノ］−18−メトキシイミノ−９，18−ジ
エトキシカルボマイシンＢ 例52において得られた９−［（Ｅ＋Ｚ）−（２−メ
トキシエトキシ）−メトキシイミノ］−９−デオキ
シカルボマイシンB2ｇ（2.15ミリモル）をピリ
ジン５mlに溶解した。塩酸メトキシアミン650mg
（65ミリモル）を添加した。反応混合物を室温に
おいて３日間撹拌した。氷冷水を用いて反応媒質
を希釈し、塩化メチレンで抽出した。抽出物を硫
酸ナトリウムで洗浄し、濾過し、蒸発乾涸した。
残留物をシリカコラム中で、CH2Cl2／メタノー
ル／アンモニアを溶離剤として用いるフラツシユ
クロマトグラフイ操作によつて精製した。所望生
成物が得られた。
例 63 ９−［（Ｅ＋Ｚ）−（パラ−ニトロベンジルオキシ
イミノ）］−９−デオキシ−カルボマイシンＢ 例44の場合と同様な操作を行つたが、本例では
塩酸ベンジルオキシアミンの代わりに塩酸パラ−
ニトロベンジルオキシアミンを使用した。所望生
成物が得られた。
例 64 ９−［（Ｅ＋Ｚ）−（パラ−ニトロベンジルオキシ
イミノ）］−チロシン 例６の場合と同様な操作を行つたが、本例では
塩酸ベンジルオキシアミンの代わりに塩酸パラ−
ニトロベンジルオキシアミンを使用した。所望生
成物が得られた。
例 65 種々の種類のバクテリアに対する式（）の化
合物の防除活性の研究 最低生長素子濃度（MIC）を測定する実験を
行つた。
ブドウ球菌および腸内球菌（Ｄ−連鎖球菌）の
場合には、寒天培地またはミユラー−ヒントン培
地を使用した。
血好菌、非Ｄ型の連鎖球菌、淋菌の場合には、
ポリバイテツクス培地でエンリツチした血液含有
寒天培地（蒸煮処理を行つたもの）を使用する希
釈検定法によつてMIC値を測定した。培養は、
CO2でエンリツチした大気中で行つた。
MIC値は、培養を37℃において18時間行つた
後に測定した。
化合物は、0.125−256mg／の濃度範囲におい
て試験した（逐次２倍希釈）。
最低生長阻止濃度（MIC）の値は大体次の通
りであつた。
ブドウ球菌、連鎖球菌Ｂ，Ｃ，ＤおよびＧ、 および肺炎球菌……１mg，ml-1； 連鎖球菌Ａ……0.5mg／ml-1； 淋菌……0.1mg／ml-1 上記の試験結果から明らかなように、本発明の
化合物の抗菌活性は非常に高く、本化合物は、抗
菌活性の高さおよび抗菌スペクトルの広さの両者
において非常にすぐれている。
例 66 薬用組成物：錠剤 ９−［（Ｅ＋Ｚ）−（２−メトキシエトキシ）メト
キシイミノ］−９−チロシン100mg投与用錠剤の処
方例を示す。
９−［（Ｅ＋Ｚ）−（２−メトキシエトキシ）メト
キシイミノ］−９−デオキシ−カルボマイシン
Ｂ 100ｇ 小麦澱粉 70ｇ とうもろこし澱粉 60ｇ ラクトース 60ｇ ステアリン酸マグネシウム ９ｇ シリカ ４ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ７ｇ この調剤用処方は、1000錠分の処方である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔ここにＡは酸素原子、または次式 Ｎ〜〜Ｏ−Ｙ−R5 の基を表わし、 ９位の炭素原子上の置換基および基Ａの中に記
    載された記号〜〜は、当該オキシム基またはオキ
    シムエーテル基のうちの１つまたは別の１つがそ
    れぞれ独立的に、シン形またはアンチ形で存在す
    るかまたはシン形およびアンチ形の混合物の形で
    存在し得ることを意味する記号であり、 ＸおよびＹは互いに同一または相異なる基であ
    つて、そしてこれは10個以下の炭素原子を含む線
    状または分枝状アルキル基を表わし、または、10
    個以下の炭素原子を含む線状または分枝状アルケ
    ニル基を表わし、または10個以下の炭素原子を含
    む線状または分枝状アルキニル基を表わし、この
    アルキル、アルケニルまたはアルキニル基の各々
    は任意的に１またはそれ以上の置換基を有してい
    てもよく、この置換基はヒドロキシ基、線状また
    は分枝状低級アルキル基、線状または分枝状低級
    アルケニル基、線状または分枝状低級アルキニル
    基、線状または分枝状低級アルケニルオキシ基、
    線状または分枝状低級アルケニルチオ基、線状ま
    たは分枝状低級アルキニルオキシ基、線状または
    分枝状低級アルキニルチオ基、弗素、塩素、臭
    素、沃素原子、アミノ基、低級ジアルキルアミノ
    基からなる群から選択され、 R1およびR5は互いに同一または相異なる基で
    あつて、これは水素原子を表わし、あるいは10個
    以下の炭素原子を含む線状または分枝状アルキル
    オキシ基、10個以下の炭素原子を含む線状または
    分枝状アルキルチオ基、10個以下の炭素原子を含
    む線状または分枝状アルケニルオキシ基、10個以
    下の炭素原子を含む線状または分枝状アルケニル
    チオ基、10個以下の炭素原子を含む線状または分
    枝状アルキニルオキシ基、10個以下の炭素原子を
    含むアルキニルチオ基、アリール基（たとえばフ
    エニル基、ピリジル基、チエニル基、フリル基、
    ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、インドリル
    基、チアゾリル基、オキサゾリル基、ピロリル
    基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾ
    リル基、イソオキサゾリル基、ベンズイミダゾリ
    ル基）、アリールオキシ基、アリールチオ基、ア
    ルアルキルオキシ基、アルアルキルチオ基を表わ
    し（このアルキルオキシ基、アルキルチオ基、ア
    ルケニルオキシ基、アルケニルチオ基、アルキニ
    ルオキシ基、アルキニルチオ基、アリール基、ア
    リールオキシ基、アリールチオ基、アルアルキル
    オキシ基、アルアルキルチオ基の各々は任意的に
    １またはそれ以上の置換基を有していてもよく、
    しかしてこの置換基はヒドロキシ基、低級アルキ
    ル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低
    級アルキルオキシ基、低級アルケニルオキシ基、
    低級アルキニルオキシ基、低級アルキルチオ基、
    低級アルケニルチオ基、低級アルキニルチオ基、
    弗素、塩素、臭素、沃素原子、ニトロ基、アミノ
    基、低級ジアルキルアミノ基、および以下の文節
    に定義された基NR6R7からなる群から選択され
    る）、 または、次式 の基を表わし、 R6およびR7は互いに同一または相異なる基で
    あつてよく、そして水素原子、低級アルキル基、
    低級アルケニル基、低級アルキニル基を表わし、
    あるいは窒素原子と一緒になつて飽和または不飽
    和複素環式基を表わし、この複素環式基は任意的
    に別のヘテロ原子を含み、かつ任意的にハロゲン
    原子または低級アルキル基で置換されていてもよ
    く；または、 塩素、臭素、沃素または弗素原子； カルボキシル基〔このカルボキシル基は遊離形
    態の基、もしくは無機塩基（たとえばKOH、
    NaOHまたはCa（OH）2）または有機塩基（トリ
    エチルアミン、ジエチルアミン等）との塩の形の
    基、もしくは式R8OH（ここにR8は低級アルキル
    基である）の脂肪族アルコールとのエステルの形
    の基であつてよい〕を表わし （但し、ＸおよびＹが線状または分枝状アルキ
    ル基を表わす時には、R1およびR5は互いに同一
    または相異なつていてもよく、線状または分枝状
    アルキルチオ基、アルケニルオキシ基、アルケニ
    ルチオ基、アルキニルオキシ基、アルキニルチオ
    基、あるいはアリールオキシ基、アリールチオ
    基、アルアルキルオキシ基、アルアルキルチオ
    基、あるいは置換基を有するアリール基を表わ
    す）； R2は水素原子、または次式 の基を表わし； R2′は水素原子、アルキル基、または線状また
    は分枝状低級アシル基を表わし； Ｂは水素原子、または次式 −CH2−Ｏ−B′ の基を表わし； B′は水素原子、または次式 の基を表わし； R3は水素原子、または線状または分枝状低級
    アルキル基を表わし； R4は水素原子、または線状または分枝状低級
    アルキル基を表わし、または線状または分枝状低
    級アシル基を表わし； R8は、Ｂが−CH2−Ｏ−B′基であるときには
    低級アルキル基（好ましくはメチル基）を表わ
    し、あるいはR8は、Ｂが水素原子であるときに
    は低級アルキルオキシ基（好ましくはメトキシ
    基）を表わし； R9は、Ｂが水素原子であるときには、水素原
    子を表わし、あるいはR9は、Ｂが −CH2−Ｏ−B′基であるときは低級アルキル基
    （好ましくはメチル基）を表わし； R10は低級アルキル基を表わし； 前記の低級アルキル基、低級アルキルオキシ
    基、低級アルキルチオ基、低級アルケニル基、低
    級アルケニルオキシ基、低級アルケニルチオ基、
    低級アルキニル基、低級アルキニルオキシ基、低
    級アルキニルチオ基について使用された用語「低
    級」は、炭素原子を１−６個有する基であること
    を意味する用語である〕 の化合物、およびその酸付加塩。 ２ Ａが酸素原子であり、Ｚ−異性体またはＥ−
    異性体の単離物または混合物の形のものであり、
    あるいは、薬学的に許容され得る酸を付加した酸
    付加塩である請求項１に記載の化合物。 ３ Ａが次式 Ｎ〜〜Ｏ−Ｙ−R5 の基であり、Ｚ−異性体またはＥ−異性体の単離
    物または混合物の形のものであり、あるいは、薬
    学的に許容され得る酸を付加した酸付加塩である
    請求項１に記載の化合物。 ４ Ｙ−R5がＸ−R1と同じ意味を有し、Ｚ−異
    性体またはＥ−異性体の単離物または混合物の形
    のものであり、あるいは薬学的に許容され得る酸
    を付加した酸付加塩である請求項１または３に記
    載の化合物。 ５ Ａが酸素原子であり； Ｘが線状または分枝状低級アルキル基であり； R1が水素原子、アルキル基、アリール基（任
    意的にニトロ基で置換されていてもよい）、アル
    ケニルオキシ基、アルキルオキシ基（任意的に低
    級アルキルオキシ基で置換されていてもよい）、
    ジアルキルアミノ基、窒素含有複素環（任意的
    に、他のヘテロ原子を含んでいてもよい）、アリ
    ールオキシ基またはアルアルキル基であり；ある
    いは、Ｘ−R1が水素原子を表わし； Ｚ−異性体またはＥ−異性体の単離物または混
    合物の形のものであり、あるいは、薬学的に許容
    され得る酸を付加した酸付加塩である請求項１ま
    たは２に記載の化合物。 ６ Ｙが低級アルキル基であり； R5が水素原子、アルキル基、またはアルキル
    オキシ基（任意的に低級アルキルオキシ基で置換
    されていてもよい）であり；あるいは、 Ｘ−R5が水素原子であり； Ｚ−異性体またはＥ−異性体の単離物または混
    合物の形のものであり、あるいは、薬学的に許容
    され得る酸を付加した酸付加塩である請求項１ま
    たは３のいずれかに記載の化合物。 ７ B′およびR2が同時に水素原子を表わし； Ｚ−異性体またはＥ−異性体の単離物または混
    合物の形のものであり、あるいは、薬学的に許容
    され得る酸を付加した酸付加塩である請求項１−
    ６に記載の化合物。 ８ ＢおよびR9が同時に水素原子を表わし、R8
    がメトキシ基であり、R10がメチル基であり； Ｚ−異性体またはＥ−異性体の単離物または混
    合物の形のものであり、あるいは、薬学的に許容
    され得る酸を付加した酸付加塩である請求項１−
    ６に記載の化合物。 ９ Ｂが次式 の基であり、 R8およびR9が同時にメチル基を表わし、R10が
    エチル基であり； Ｚ−異性体またはＥ−異性体の単離物または混
    合物の形のものであり、あるいは、薬学的に許容
    され得る酸を付加した酸付加塩である請求項１−
    ６のいずれかに記載の化合物。 １０ チロシン−９−オキシム、そのＺ−異性体
    またはＥ−異性体の単離物または混合物の形のも
    のであり、あるいは、薬学的に許容され得る酸を
    付加した酸付加塩である請求項１または９に記載
    の化合物。 １１ チロシン−９−（Ｏ−メチルオキシム）、そ
    のＺ−異性体またはＥ−異性体の単離物または混
    合物の形のものであり、あるいは、薬学的に許容
    され得る塩を付加した酸付加塩である請求項１ま
    たは９に記載の化合物。 １２ チロシン−９−（Ｏ−ベンジルオキシム）、
    そのＺ−異性体またはＥ−異性体の単離物または
    混合物の形のものであり、あるいは、薬学的に許
    容され得る酸を付加した酸付加塩である請求項１
    または９に記載の化合物。 １３ チロシン−９−｛Ｏ−〔（２−メトキシエト
    キシ）メチル〕オキシム｝、そのＺ−異性体また
    はＥ−異性体の単離物または混合物の形のもので
    あり、あるいは、薬学的に許容され得る酸を付加
    した酸付加塩である請求項または９に記載の化合
    物。 １４ チロシン−９，20−ジオキシム、そのＺ−
    異性体またはＥ−異性体の単離物または混合物の
    形のものであり、あるいは、薬学的に許容され得
    る酸を付加した酸付加塩である請求項１または９
    に記載の化合物。 １５ デミカロシルチロシン−９−オキシム、そ
    のＺ−異性体またはＥ−異性体の単離物または混
    合物の形のものであり、あるいは、薬学的に許容
    され得る酸を付加した酸付加塩である請求項１ま
    たは９に記載の化合物。 １６ デミカロシルチロシン−９−（Ｏ−メチル
    オキシム）、そのＺ−異性体またはＥ−異性体の
    単離物または混合物の形のものであり、あるい
    は、薬学的に許容され得る酸を付加した酸付加塩
    である請求項１または９に記載の化合物。 １７ デミカロシルチロシン−９−（Ｏ−ベンジ
    ルオキシム）、そのＺ−異性体またはＥ−異性体
    の単離物または混合物の形のものであり、あるい
    は、薬学的に許容され得る酸を付加した酸付加塩
    である請求項１または９に記載の化合物。 １８ デミカロシルチロシン−９−｛Ｏ−〔（２−
    メトキシエトキシ）−メチル〕オキシム｝、そのＺ
    −異性体またはＥ−異性体の単離物または混合物
    の形のものであり、あるいは、薬学的に許容され
    得る酸を付加した酸付加塩である請求項１または
    ９に記載の化合物。 １９ デミカロシルチロシン−９，20−ジオキシ
    ム、そのＺ−異性体またはＥ−異性体の単離物ま
    たは混合物の形のものであり、あるいは、薬学的
    に許容され得る酸を付加した酸付加塩である請求
    項１または９に記載の化合物。 ２０ ９−〔（Ｅ＋Ｚ）−ヒドロキシイミノ〕−９−
    デオキシカルボマイシンＢ、そのＺ−異性体また
    はＥ−異性体の単離物または混合物の形のもので
    あり、あるいは、薬学的に許容され得る酸を付加
    した酸付加塩である請求項１または８に記載の化
    合物。 ２１ ９−〔（Ｅ＋Ｚ）−メトキシイミノ〕−９−デ
    オキシカルボマイシンＢ、そのＺ−異性体または
    Ｅ−異性体の単離物または混合物の形のものであ
    り、あるいは、薬学的に許容され得る酸を付加し
    た酸付加塩である請求項１または８に記載の化合
    物。 ２２ ９−〔（Ｅ＋）−ベンジルオキシイミノ〕−９
    −デオキシカルボマイシンＢ、そのＺ−異性体ま
    たはＥ−異性体の単離物または混合物の形のもの
    であり、あるいは、薬学的に許容され得る酸を付
    加した酸付加塩である請求項１または８に記載の
    化合物。 ２３ ９−〔（Ｅ＋Ｚ）−（パラ−ニトロベンジルオ
    キシイミノ）〕−９−デオキシカルボマイシンＢ、
    そのＺ−異性体またはＥ−異性体の単離物または
    混合物の形のものであり、あるいは、薬学的に許
    容され得る酸を付加した酸付加塩である請求項１
    または８に記載の化合物。 ２４ ９−｛Ｏ−〔（２−メトキシエトキシ）メチ
    ル〕オキシイミノ｝−９−デオキシカルボマイシ
    ンＢ、そのＺ−異性体またはＥ−異性体の単離物
    または混合物の形のものであり、あるいは、薬学
    的に許容され得る酸を付加した酸付加塩である請
    求項１または８に記載の化合物。 ２５ 式（）の化合物の製造方法において、Ｂ
    が水素原子である場合には、出発原料として、次
    式 〔ここに、R2、R4、R8およびR10は、式（）
    中の場合と同じ意味を有し、 ＢおよびR9の各々は同時に水素原子を表わす〕
    の誘導体を使用し、この誘導体を、有機媒質（好
    ましくは、ジメチルスルホキシド、ジメチルホル
    ムアミドおよびピリジンからなる群から選択され
    た有機媒質）の中で塩基性薬剤（たとえば有機ア
    ミン）の存在下に、酸化剤（たとえば三硫化硫
    黄／ピリジン錯体）で処理して、次式 〔ここに、R2、R4、R8、R10は式（）中の場
    合と同じ意味を有する〕の誘導体を生成させ； あるいは、 式（）中のＢおよびR9の両者が同時に水素
    原子を表わさない化合物の製造が所望される場合
    には、次式 〔ここに、R2′、R3、R4およびR10は式（）
    中の場合と同じ意味を有し、R8およびR9は低級
    アルキル基、好ましくはメチル基を表わす〕の誘
    導体を使用し、式（）中のB′およびR2が同時
    に水素原子を表わす化合物の製造が所望される場
    合には、前記の誘導体（／２）を最初に、0.05
    −0.4規定、好ましくは0.1−0.30規定、一層好ま
    しくは0.15−0.25規定の希塩酸で室温において処
    理し、適当な有機溶媒で洗浄し、アルカリ性に
    し、適当な有機溶媒で抽出して、次式 〔ここにR3、R4およびR10は式（）中の場合
    と同じ意味を有し、R8およびR9は式（／２）
    中の場合と同じ意味を有する〕の誘導体を得、こ
    の誘導体（／2a）と0.25−0.75規定（好ましく
    は0.3−0.7規定、一層好ましくは0.4−0.6規定）
    の希塩酸とを、30−100℃（好ましくは50−90℃、
    一層好ましくは70−80℃）の温度において反応さ
    せ、適当な有機溶媒で洗浄し、アルカリ性にし、
    適当な有機溶媒で抽出する操作を行つて、次式 〔ここに、R4およびR10は式（）中の場合と
    同じ意味を有し、R8およびR9は式（／２）中
    の場合と同じ意味を有する〕の誘導体を得、この
    誘導体を任意的にシリカコラム中のクロマトグラ
    フイ操作によつて精製し；式（）の所望化合物
    の種類に応じて選択的に生成された前記の一般式
    （／ａ）、（／２）または（／2b）の誘導
    体を其後に、式（）中のR2がＨ以外の基であ
    る化合物の製造が所望される場合には、酸性触媒
    （たとえばパラトルエンスルホン酸、または好ま
    しくはジフルオロ酢酸）の存在下に次式 Ｚ−OH （ここにＺは低級アルキル基を表わす）のアル
    コールと縮合させ、このときの反応媒質を其後に
    塩基性薬剤（特にアミン、たとえばトリエチルア
    ミン）で処理し、有機溶媒（好ましくは、ジエチ
    ルエーテル、クロロホルムおよび塩化メチレンか
    らなる群から選択された有機溶媒）を用いて抽出
    し、シリカコラム中でクロマトグラフイ操作を行
    つて精製することによつて、次式 〔ここにＢ、R2、R4、R8、R9およびR10は、
    選択された式（／1a）、（／２）または
    （／2b）の誘導体の場合と同じ意味を有し、Ｚ
    は前記の意味を有する〕の誘導体を得； 誘導体（）を、塩基（たとえばピリジン、ト
    リエチルアミン）またはアルカリ金属塩（たとえ
    ば酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
    素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまた
    は炭酸カルシウム）の存在下に、次式 H2N−Ｏ−Ｘ−R1 () 〔ここに、ＸおよびR1は式（）中の場合と
    同じ意味を有し、ただしＸ−R1＝水素原子の場
    合を除く〕の誘導体と縮合させ、または好ましく
    はこのような誘導体の強酸塩（たとえば塩酸塩や
    臭化水素酸塩）と縮合させ、其後に任意的にシリ
    カコラム中でクロマトグラフイ操作を行うことに
    よつて精製し、次式 〔ここに、記号〜〜、Ｘ、R1、R2、R4、R8、
    R9、R10およびＢは式（）中の場合と同じ意味
    を有し、Ｚは既述の意味を有する〕の誘導体を
    得；または、 ヒドロキシルアミンの強酸塩と縮合させて次式 〔ここに、記号〜〜、Ｂ、R2、R4、R8、R9、
    R10およびＺは式（）の場合と同じ意味を有
    し、ただしこの場合のＸ−R1は水素原子を表わ
    す〕の誘導体〔これは式（）の誘導体の特別な
    場合に相当する〕を生成させ； 任意的に、この誘導体を溶媒（好ましくは、ピ
    リジン、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジオ
    キサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、
    ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルから
    なる群から選択された溶媒）の中で、塩基（たと
    えばトリエチルアミンまたはピリジン）またはア
    ルカリ金属塩（たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カ
    リウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムま
    たは炭酸水素カリウム）またはアルカリ金属水素
    化物（たとえば水素化ナトリウム）の存在下に、
    次式 R1−Ｘ−Ｔ () 〔ここに、Ｔはハロゲン原子を表わし、R1お
    よびＸは式（）中の場合と同じ意味を有し、た
    だしR1とＸとが一緒になつて水素原子を表わす
    場合を除く〕の誘導体で処理し、任意的にシリカ
    コラム中でクロマトグラフイ操作を行つて精製し
    て、式（）を有する生成物〔ただしこの場合に
    は、記号〜〜、Ｘ、R1、R2、R4、R8、R9、R10お
    よびＢは式（）中の場合と同じ意味を有し、Ｚ
    は式（）中の場合と同じ意味を有する〕を得；
    この生成物に、その製造方法とは無関係に、６位
    の炭素原子を基準として環の外側のβ−位置にあ
    る炭素原子に担持されたアルデヒド基のデプロテ
    クシヨン操作を、常法に従つて、たとえば0.1−
    0.5N、好ましくは0.02−0.2N、一層好ましくは
    0.75−0.25Nの塩酸水溶液の作用下に室温におい
    て行い、または、R2が水素原子以外の基である
    式（）の化合物が所望される場合には、好まし
    くはジフルオロ酢酸の溶媒混合物中溶液〔たとえ
    ば、アセトニトリル／水（１：１；Ｖ／Ｖ）溶媒
    混合物に溶解して作つた溶液〕を用いて行い、こ
    れによつて次式 〔ここに、記号〜〜、R1、R2、R4、R8、R9、
    R10およびＢは式（）中の場合と同じ意味を有
    し、Ａは、この場合には酸素原子を表わす〕の化
    合物〔これは式（）の化合物の特別な場合であ
    る〕を得、 この化合物は、使用された出発原料中のR2が
    水素原子でない場合には、その合成操作の実施中
    に、選択された操作条件に応じて、かつ、基Ｘ、
    R1、R8、R9、R10およびＢの種類に応じて、一部
    加水分解して脱ミカロシル誘導体（／ａ）（こ
    こにR2＝Ｈである）が生じることもあり得るが、
    これによつて得られた２種の誘導体（すなわち、
    R2＝Ｈである誘導体、R2＝ミカロシル残基であ
    る誘導体との２種類の誘導体）は、シリカコラム
    中のクロマトグラフイ操作の如き慣用分離技術に
    よつて容易に分離され得るものであり；式（／
    ａ）の誘導体は、任意的に塩基（たとえばピリジ
    ンまたはトリエチルアミン）またはアルカリ金属
    塩（たとえば酢酸ナトリウム、炭酸水素カリウ
    ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
    カリウム、炭酸カルシウム）の存在下に、次式 H2N−Ｏ−Ｙ−R5 () 〔ここにＹおよびR5は式（）中の場合と同
    じ意味を有し、ただしＹ−R5＝水素原子の場合
    を除く〕の誘導体で処理し、あるいは、このよう
    な誘導体の強酸塩で処理し、そして任意的に、シ
    リカコラム中でクロマトグラフイー操作を行つた
    後に、式（）の誘導体が得られ；あるいは、 ヒドロキシルアミンの強酸塩で処理することに
    よつて、次式 〔ここに、記号〜〜、Ｘ、R1、R2、R4、R8、
    R9、R10およびＢは式（）中の場合と同じ意味
    を有し、Ａは、この場合には Ｎ〜〜Ｏ−Ｙ−R5を表わし、Ｙ−R5は水素原
    子を表わす〕の生成物〔これは、式（）の化合
    物の特別な場合である〕を得、 これを任意的に其後に、溶媒（好ましくは、ア
    セトン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、ア
    セトニトリル、テトラヒドロフラン、ジエチルエ
    ーテル、ジイソプロピルエーテルからなる群から
    選択された溶媒）中で、塩基（たとえばトリエチ
    ルアミンまたはピリジン）またはアルカリ金属
    塩、（たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
    炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウム）ま
    たはアルカリ金属水素化物（たとえば水素化ナト
    リウム）の存在下に、次式 R5−Ｙ−T′ （） 〔ここはT′はハロゲン原子を表わし、R5およ
    びＹは式（）中の場合と同じ意味を有し、ただ
    し、R5−Ｙ＝水素原子の場合を除く〕の化合物
    で処理して式（）の化合物を生成させ； これは任意的に、シリカコラム中で適当な溶媒
    混合物（たとえば塩化メチレン／メタノール混合
    物）を用いるクロマトグラフイー操作によつて精
    製し、そして所望に応じて、この生成物を、薬学
    的に許容され得る酸で処理して塩を生成させ； あるいは、 この生成物をその各異性体に分け、次いで任意
    的に、薬学的に許容され得る酸で処理して塩を生
    成させることを特徴とする製造方法。 ２６ Ｙ−R5がＸ−R1と同じ意味を有する式
    （）の誘導体、または式（）の誘導体の製造
    のために、式（）の所望の化合物の種類に応じ
    て、式（／1a）、（／２）または（／2b）
    の誘導体、すなわち次式 〔ここに、R2、R4、R8、R9、R10およびＢは、
    請求項２５に記載の式（／1a）、（／２）ま
    たは（／2b）中の場合と同じ意味を有する〕
    の誘導体を、塩基（たとえばピリジンまたはトリ
    エチルアミン）またはアルカリ金属塩（たとえば
    酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
    カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムま
    たは炭酸カルシウム）の存在下に、次式 H2N−Ｏ−Ｘ−R1 () 〔ここにＸ−R1は式（）中の場合と同じ意
    味を有し、ただしＸ−R1＝水素原子の場合を除
    く〕の誘導体と縮合させて、次式 〔ここに、記号〜〜、Ｘ、R1、R2、R4、R8、
    R9、R10およびＢは式（）中の場合と同じ意味
    を有する〕の生成物〔これは、式（）の誘導体
    の特別な場合である）を得、あるいは、ヒドロキ
    シルアミンの強酸塩で処理して、次式 〔ここに、記号〜〜、R2、R4、R8、R9、R10お
    よびＢは式（）中の場合と同じ意味を有し、そ
    してこの場合には、Ｘ−R1およびＹ−R5は共に
    水素原子を表わす〕の誘導体〔これは、式（）
    および（）の誘導体の特別な場合である〕を
    得、そして これを任意的に、溶媒（好ましくは、アセト
    ン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、アセト
    ニトリル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
    ル、ジイソプロピルエーテルからなる群から選択
    された溶媒）中で、塩基（たとえばトリエチルア
    ミンまたはピリジン）またはアルカリ金属塩（た
    とえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素
    ナトリウム、炭酸水素カリウム）またはアルカリ
    金属水素化物（たとえば水素化ナトリウム）の存
    在下に、次式 R1−Ｘ−T″ () （ここに、T″はハロゲン原子を表わし、R1お
    よびＸは式（）中の場合と同じ意味を有し、た
    だしR1およびＸが一緒になつて水素原子を表わ
    す場合を除く〕の誘導体で処理して、式（）の
    生成物〔これは式（）の誘導体の特別な場合で
    あつて、記号〜〜、R1、R2、R4、R8、R9、R10、
    ＢおよびＸは式（）中の場合と同じ意味を有す
    る〕を得； 任意的にこれを、シリカコラム中で適当な溶媒
    混合物（たとえば塩化メチレン／メタノール混合
    物）を用いてクロマトグラフイー操作を行つて精
    製し、そして、所望に応じて、薬学的に許容され
    得る酸との塩を生成させ；あるいは、その各異性
    体に分け、次いで、もし所望ならば、薬学的に許
    容され得る酸との塩を生成させる請求項２５に記
    載の製造方法。 ２７ 式（）の誘導体の特別な場合である式
    （／ｆ）の化合物の製造にあたり、この場合に
    は、 Ｂは次式 −CH2−Ｏ−B′ の基であり、 B′は次式 の基であり、 R2は次式 の基であり、 この特別な場合においては、R2′およびR3は水
    素原子であり、Ａ、Ｘ、R1、R4、R8、R9および
    R10は式（）中の場合と同じ意味を有し、文献
    に記載されていて公知であるチロシンと、次式 Ｚ−OH の低級アルコール（好ましくはメタノール）と
    を、酸性の薬剤（たとえばジフルオロ酢酸）の存
    在下に反応させ、次いで反応媒質を塩基性の薬剤
    〔特に、適当な有機アミン（好ましくはジクロロ
    メタン）〕で処理し、シリカコラム中でクロマト
    グラフイー操作によつて精製し、次式 〔ここに、R4、R8、R9およびR10は式（）中
    の場合と同じ意味を有し、 Ｚは低級アルキル基を表わす〕の誘導体を得、
    これを、塩基（たとえばピリジンまたはトリエチ
    ルアミン）またはアルカリ金属塩（たとえば酢酸
    ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
    ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸
    カルシウム）の存在下に、次式 H2N−Ｏ−Ｘ−R1 () 〔ここに、ＸおよびR1は式（）中の場合と
    同じ意味を有し、ただし、Ｘ−R1＝水素原子の
    場合を除く〕の誘導体と縮合させ、あるいは、好
    ましくはこの誘導体の強酸塩（たとえば塩酸塩ま
    たは臭化水素酸塩）を縮合させ、任意的に、シリ
    カコラム中でクロマトグラフイー操作を行つて精
    製して、次式 〔ここに、記号〜〜、Ｘ、R1、R4、R8、R9お
    よびR10は式（）中の場合と同じ意味を有し、
    Ｚは既述の意味を有する〕の誘導体を得、あるい
    は、 ヒドロキシルアミンの強酸塩と縮合させて次式 〔ここに、記号〜〜、R4、R8、R9、R10および
    Ｚは式（／ｂ）中の場合と同じ意味を有し、そ
    してこの場合のＸ−R1は水素原子を表わす〕の
    誘導体〔これは式（／ｂ）の誘導体の特別な場
    合である〕を得、 これを、所望に応じて、溶媒（好ましくは、ピ
    リジン、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジオ
    キサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン
    ン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル
    からなる群から選択された溶媒）中で塩基（たと
    えばトリエチルアミンまたはピリジン）またはア
    ルカリ金属塩（たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カ
    リウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、
    炭酸水素カリウム）またはアルカリ金属水素化物
    （たとえば水素化ナトリウム）の存在下に、次式 R1−Ｘ−Ｔ () 〔ここに、Ｔはハロゲン原子を表わし、Ｘは式
    （）中の場合と同じ意味を有し、ただし、R1お
    よびＸが一緒になつて水素原子を表わす場合を除
    く〕の誘導体で処理し、任意的にシリカコラム中
    でクロマトグラフイー操作を行つて、式（）の
    生成物〔この場合の記号〜〜、Ｘ、R1、R4、R8、
    R9およびR10は式（）中のの場合と同じ意味を
    有し、Ｚは式（／ｂ）中の場合と同じ意味を有
    する〕を得、 これに、その製法の種類とは無関係に、６位の
    炭素原子を基準として環の外側のβ−位置の炭素
    原子に担持されているアルデヒド基のデプロテク
    シヨン操作を常法に従つて、たとえば、溶媒混合
    物〔たとえばアセトニトリル／水混合物（１：
    １；ｖ／ｖ）〕に好ましくはジフルオロ酢酸を溶
    解してなる酸性溶液を用いて室温において行うこ
    とによつて、次式 〔ここに、記号〜〜、X1、R1、R4、R8、R9お
    よびR10は式（）の場合と同じ意味を有し、Ａ
    は、この場合には酸素原子を表わす〕の化合物
    〔これは式（）の化合物の特別な場合である〕
    を得、 この化合物（この場合には、R2は水素原子で
    はない）は、その合成操作の間に、操作条件、お
    よびＸとR1で表わされる基の種類に応じて、一
    部加水分解して脱ミカロシレート化誘導体（／
    ｇ；ただしこの場合はR2＝Ｈである）が生じる
    こともあり得るが、これによつて得られる２種の
    誘導体（すなわち、R2＝Ｈである誘導体、およ
    びR2＝ミカロシル残基である誘導体）は、シリ
    カコラム中のクロマトグラフイー操作の如き慣用
    分離技術によつて容易に分離できるものであり；
    式（／ｇ）の誘導体は、所望に応じて、塩基
    （たとえばピリジンまたはトリエチルアミン）ま
    たはアルカリ金属塩（たとえば酢酸ナトリウム、
    炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナ
    トリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム）の存
    在下に、次式 H2N−Ｏ−Ｙ−R5 () 〔ここに、ＹおよびR5は式（）の場合と同
    じ意味を有し、ただしＹ−R5＝水素原子の場合
    を除く〕の誘導体で処理でき、あるいは、このよ
    うな誘導体の強酸塩で処理でき、次いで任意的
    に、シリカコラム中でクロマトグラフイー操作を
    行つて精製して式（）の誘導体を得；あるい
    は、ヒドロキシルアミンの強酸塩で処理して、次
    式 〔ここに、記号〜〜、Ｘ、R1、R4、R8、R9お
    よびR10は式（）中の場合と同じ意味を有し、
    Ａは、この場合には次式 Ｎ〜〜Ｏ−Ｙ−R5 の基を表わし、Ｙ−R5は水素原子を表わす〕の
    生成物〔これは、式（）の誘導体の特別な場合
    である〕を得、 もし所望ならば、これを溶媒（好ましくは、ア
    セトン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、ア
    セトニトリル、テトラヒドロフラン、ジエチルエ
    ーテル、ジイソプロピルエーテルからなる群から
    選択された溶媒）中で、塩基（たとえばトリエチ
    ルアミンまたはピリジン）またはアルカリ金属塩
    （たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
    水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウム）または
    アルカリ金属水素化物（たとえば水素化ナトリウ
    ム）の存在下に、次式 R5−Ｙ−T′ （） 〔ここに、T′はハロゲン原子を表わし、R5お
    よびＹは式（）中の場合と同じ意味を有し、た
    だし、R5−Ｙ＝水素原子の場合を除く〕の化合
    物で処理して、次式 〔ここに、記号〜〜、Ｘ、R1、R4、R5、R8、
    R9およびR10は式（）中の場合と同じ意味を有
    する〕の化合物〔これは式（）の誘導体の特別
    な場合である〕を得、 これを任意的に、シリカコラム中で適当な溶媒
    混合物（たとえば塩化メチレン／メタノール混合
    物）を用いてクロマトグラフイー操作を行うこと
    によつて精製し、そしてこれは、所望に応じて、
    薬学的に許容され得る酸との塩にすることもで
    き、あるいは、 これをその各異性体に分け、次いで、もし所望
    ならば、薬学的に許容され得る酸との塩を生成さ
    せることもできる請求項２５に記載の製造方法。 ２８ ＢとR9とが同時に水素原子である式（）
    の化合物〔これを、誘導体（／ｋ）と称する〕
    を製造するにあたり、出発物質として次式 〔ここに、R2、R4、R8およびR10は式（）中
    の場合と同じ意味を有し、ＢおよびR9の各々は
    同時に水素原子を表わす〕の誘導体を使用し、こ
    れを有機媒質（好ましくは、ジメチルスルホキシ
    ド、ジメチルホルムアミドおよびピリジンからな
    る群から選択された有機媒質）中で塩基性薬剤
    （たとえば有機アミン）の存在下に酸化剤（たと
    えば三酸化硫黄／ピリジン錯体）で処理して、次
    式 〔ここに、R2、R4およびR10は式（／１）中
    の場合と同じ意味を有する〕の誘導体を得；其後
    にこれを、所望の式（／ｋ）の化合物のR2が
    水素以外の基であるときには、酸性触媒（たとえ
    ばパラトルエンスルホン酸、または好ましくはジ
    フルオロ酢酸）の存在下に、次式 Ｚ−OH （ここにＺは低級アルキル基を表わす）のアル
    コールと縮合させ； 其後に反応媒質を塩基性薬剤（特に、アミン、
    たとえばトリエチルアミン）で処理し、有機溶媒
    （好ましくは、ジエチルエーテル、クロロホルム
    および塩化メチレンからなる群から選択された有
    機溶媒）を用いて抽出操作を行い、シリカコラム
    中でクロマトグラフイー操作を行つて精製して、
    次式 〔ここに、R2、R4、R8およびR10は式（／
    1a）の場合と同じ意味を有し、Ｚは既述の意味
    を有する〕の誘導体を得； これを、塩基（たとえばピリジンまたはトリエ
    チルアミン）またはアルカリ金属塩（たとえば酢
    酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
    リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭
    酸カルシウム）の存在下に、次式 H2N−Ｏ−Ｘ−R1 () 〔ここに、ＸおよびR1は式（）中の場合と
    同じ意味を有し、ただし、Ｘ−R1＝水素原子の
    場合を除く〕の誘導体と縮合させ、あるいは、好
    ましくはこのような誘導体の強酸塩（たとえば塩
    酸塩または臭化水素酸塩）と縮合させ、任意的
    に、シリカコラム中でクロマトグラフイー操作に
    よつて精製して、次式 〔ここに、記号〜〜、Ｘ、R1、R2、R4、R8お
    よびR10は式（）中の場合と同じ意味を有し、
    Ｚは既述の意味を有する〕の誘導体を得；あるい
    は、ヒドロキシルアミンの強酸塩と縮合させて、
    次式 〔ここに、記号〜〜、R2、R4、R8、R10および
    Ｚは式（／ｋ）中の場合と同じ意味を有し、た
    だしこの場合には、Ｘ−R1は水素原子を表わす〕
    の誘導体〔これは、式（／ｋ）の誘導体の特別
    な場合である〕を得； もし所望ならば、これを其後に溶媒（好ましく
    は、ピリジン、アセトン、ジメチルホルムアミ
    ド、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロ
    フラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
    テルからなる群から選択された溶媒）中で、塩基
    （たとえばトリエチルアミンまたはピリジン）ま
    たはアルカリ金属塩（たとえば炭酸ナトリウム、
    炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリ
    ウム、炭酸水素カリウム）またはアルカリ金属水
    素化物（たとえば水素化ナトリウム）の存在下
    に、次式 R1−Ｘ−Ｔ () 〔ここに、Ｔはハロゲン原子を表わし、Ｘは式
    （）中の場合と同じ意味を有し、ただし、R1−
    Ｘ＝水素原子の場合を除く〕の誘導体で処理し、
    任意的に、シリカコラム中でクロマトグラフイー
    操作によつて精製して、式（／ｋ）の生成物
    〔この場合には、記号〜〜、Ｘ、R1、R2、R4、R8
    およびR10は式（／１）中の場合と同じ意味を
    有し、Ｚは式（／ｋ）中の場合と同じ意味を有
    する〕の生成物を得； そして、R2が水素原子以外の基である式（）
    の化合物の製造が所望される場合には、上記生成
    物に、その製造方法の種類とは無関係に、６位の
    炭素原子を基準として環の外側のβ−位置の炭素
    原子に担持されたアルデヒド基のデプロテクシヨ
    ン操作を常法に従つて、たとえば、室温において
    濃度0.1−0.5N、好ましくは0.02−0.2N、一層好
    ましくは0.75−0.25Nの塩酸水溶液を用いて行い、
    または好ましくは、溶媒混合物〔たとえば、アセ
    トニトリル／水混合物（１：：１；ｖ／ｖ）〕中
    にジフルオロ酢酸を溶解してなる溶液を用いて行
    い、これによつて、次式 〔ここに、記号〜〜、Ｘ、R1、R2、R4、R8お
    よびR10は式（）中の場合と同じ意味を有し、
    この場合のＡは酸素原子を表わす〕の化合物〔こ
    れは式（）の化合物の特別な場合である〕を
    得；この化合物は、使用された出発原料のR2が
    水素原子でない場合には、その製造操作の実施中
    に、選択された操作条件に応じて、かつ、Ｘ、
    R1、R8およびR10の基の種類に応じて、一部加水
    分解して脱ミカロシル誘導体（／ak；ただし
    R2＝Ｈである）が生ずることもあり得るが、こ
    れによつて得られた２種の誘導体（すなわち、
    R2＝Ｈである誘導体、およびR2＝ミカロシル残
    基である誘導体）は、シリカコラム中のクロマト
    グラフイ操作の如き慣用分離技術によつて容易に
    分離できるものであり； 式（／ak）の上記誘導体は、所望に応じて
    其後に、塩基（たとえばピリジンまたはトリエチ
    ルアミン）またはアルカリ金属塩（たとえば酢酸
    ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリ
    ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸
    カルシウムの存在下に、次式 H2N−Ｏ−Ｙ−R5 () 〔ここに、ＹおよびR5は式（）中の場合と
    同じ意味を有し、ただしＹ−R5＝水素原子の場
    合を除く〕の誘導体で処理でき、またはこのよう
    な誘導体の強酸塩で処理でき、次いで任意的に、
    シリカコラム中でクロマトグラフイー操作によつ
    て精製して式（／ｋ）の誘導体を得；または、
    ヒドロキシルアミンの強酸塩で処理して次式 〔ここに、記号〜〜、Ｘ、R1、R2、R4、R8お
    よびR10は式（）中の場合と同じ意味を有し、
    Ａは、この場合には次式 Ｎ〜〜Ｏ−Ｙ−R5 の基を表わし、 Ｙ−R5は水素原子を表わす〕の誘導体〔これ
    は式（／ｋ）の誘導体の特別な場合である〕を
    得；次いで任意的に、これを溶媒（好ましくは、
    アセトン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、
    アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジエチル
    エーテル、ジイソプロピルエーテルからなる群か
    ら選択された溶媒）中で、塩基（たとえばトリエ
    チルアミンまたはピリジン）またはアルカリ金属
    塩（たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭
    酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）またはア
    ルカリ金属水素化物（たとえば水素化ナトリウ
    ム）の存在下に、次式 R5−Ｙ−T′ （） 〔ここに、T′はハロゲン原子を表わし、Ｙは
    式（）中の場合と同じ意味を有し、ただしR5
    −Ｙ＝水素原子の場合を除く〕の化合物で処理し
    て、式（）の化合物を得、 これを其後に任意的に、シリカコラム中で適当
    な溶媒混合物（たとえば塩化メチレン／メタノー
    ル混合物）を使用するクロマトグラフイー操作に
    よつて精製し； そしてこれは任意的に、薬学的に許容され得る
    酸との塩の形に変換でき；あるいは、 これを任意的に各異性体に分け、そして其後の
    任意的に、薬学的に許容され得る酸との塩に変換
    できる請求項１に記載の化合物の製造方法。 ２９ 請求項１に記載の化合物の製造原料として
    有用な、請求項２５に記載の一般式（）の化合
    物。 ３０ 請求項１−２４のいずれか一項に記載の少
    なくとも１種の化合物を活性成分として、薬学的
    に許容され得る無毒性の不活性担体または賦形剤
    １種またはそれ以上と共に、含有することを特徴
    とする広範囲抗菌スペクトル抗生物質療法に用い
    る薬用組成物。
JP63110274A 1987-05-06 1988-05-06 新規マクロライド誘導体、その製法および該誘導体を含有する薬用組成物 Granted JPS63287793A (ja)

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