SU1266470A3 - Способ получени производных винилкарбоновых кислот - Google Patents
Способ получени производных винилкарбоновых кислот Download PDFInfo
- Publication number
- SU1266470A3 SU1266470A3 SU833605554A SU3605554A SU1266470A3 SU 1266470 A3 SU1266470 A3 SU 1266470A3 SU 833605554 A SU833605554 A SU 833605554A SU 3605554 A SU3605554 A SU 3605554A SU 1266470 A3 SU1266470 A3 SU 1266470A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- mixture
- pyridyl
- phenyl
- added
- formula
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ВИНШ1КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ общей формулы FI. X. ,с сн- СН2- СНгЧСНг)- соонз / Нг где R, - пиридил; R - фенил, тиенил, фурил, нафтил , бензотйенил или пиридил , содержащий низшую алкокси- или алкильную группу, атом галогена,,трифторметильную группу, группу низшего алкенипа или метилендиокси-грутшу; R. - атом водорода илинизший алкил; п - целое число от О до 6, отличающийс тем, что, кетон общей формулы R 1 / R2 где R и Rj имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (, ) ,-P-CH,CH2CH,j-(CH4 )„ -COORjJIx; СО где R, и п имеют указанные значени , X - атом галогена, предпочтительно в присутствии основани , например гидрида натри , амида натри или трет -бутилата кали в присутствии органического растворител , преимущественно тетрагидрофурана , диметилсульфоксида или смеси этих двух растворителей при температуре от -10 до +40 С.
Description
Изобретение относитс к производных винилкарбоновых кислот общей формулы
HK
/С СН-СН2 Ш2{СН2)п-СООНз
Ri
где R - пиридил;
R - фенил, тиенкл, фурил, нафтил , бенэотиенйл или пг риДШ1 , содержащий HHsjnyro алкокси- или алкильную , атом галогена, тр1 фторметильную группу, группу низшего алкенила или метиленДйокси-группу; RJ - атом ВОДОРОДА или низший
алкил;
п - целое число от О до 6. Цепью изобретени 11вл етс разработка на основе известного метода способа получени новьс1с соединений, обладакЕЕ1Их высокой ингибирующей активностью а отношении синтетазы тромбоксана Aj и, тем самым, выраженным противотромбозным действием. Пример1.К40мл диметилсульфокснда порци ми добавл ют 1,0 г гидрида натри , смесь нагревают при 80с в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры , добавл ют к ней 9,5 г 5-карбоксипентиптрифенилфосфонийбромида ммоль) и перемешивают в течение 5 мин, затем добавл ют 10 мл тетрагидрофуранового раствора 3,7 г
(0,02 моль) 3-бензоилпиридина. Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, добавл ют воду (100 мл), затем подвергают экстракции (дважды) этилацетатом (50 мл) дл удалени нейтральных продуктов. Водные слои объедин ют и подкисл ют до рН 6 2 и. сол ной кислотой, затем их экстрагируют этилацетатом. Органические слои объедин ют , промывают водой и высушивают сульфатом магни . Затем вьшаривают растворитель, остаток подвергают хроматографированию на силикагеле, использу смесь этанола и этилацетата (1:5) в качестве элйента, и получают 4,5 г (79%) (Е) + (г)-7-3-пи идил )-7-фенш1-6-гептеновую кислоту (табл. 1, соединени ).
Разделение изомеров осуществл ют с помощью фракционной кристаллизации или жидкостной хроматографии с использованием прибора Лобра Лихропреп Р-П-8 (40-63 мкм, произведен фирмой Мерк и Ко).
В табл. 1-6 приведены физико-химические характеристики полученных соединений (где Е - изомеры, в которых пиридиновое дро при одном атоме углерода и атом водорода при другом атоме углерода наход тс по одну сторону от тризамещеннйй олефиновой св зи; Z - изомеры, в которых они наход тс в противоположных направлени х А и В - два типа геометрических изомеров; а А-4-В - их смесь).
0)
n
X I
a i X I
ЧГ «e
Ю
чО
Л
се
in r
1Л
0
о
Ю
Ю
Г-,
о .ft m
/-S ft
0 CN
Л
« .ft tN Х-Ч
t О
J- r
.ft 0,
/-S Л Щ
0 33-3f
ft V N
v
СЧ r - a in о о, vo
ft.ft
00 S о
.ft СЧ ft
к W CM
- vC «8
о
X T-
t4 0f4
и ft(M
- SB
S- .ft
00 0
О
О
- ftCVl
- r M
+
;
/-s
.ft
-9
.ft g - ft
-s
0 r с м
0 Я а N
см
fttSl
«s
00
ftV.
t u
N ГО
ш
о 4J Ti
О
«
А«
(Si да
О Л
} {N1 го f
СП
ft
п , .ft
чО -ч
..3
.5
.ft л
.«О
/-ч ft
0 40
0 Я
/в I-см .
ft
Я S ,
«
PC «
CM
00 С U
x о
ч-- - ,-
N а
CM Н
CO ta
00 ft ft
«
А ft
п
о
S t
vO Я
n fS
ш
ft sJft
00 . -o .« 00
4
.
.ft a cj
00
И f
.ft и
«ft о ft in
/TV ft in - ft
. s ft
vo
So§fO о
CJ.ft
.ft
-0
о
00 -r -4
1 0 ft 00 0
-Г S
Я
- к «I,
4« «
Я
ГО
«- 40 ч- чо
- fo г
S ч
о
о
CJ
г. о
vO oo 00
Г f о
г г. CM
r ftCsJ О
ft ft
ft
V ft ft
c чо
00 T- vO CM . - ч) (О
pq
+
+ «
t
О CM
,a
л
M M
ГО CM
,0JQ
Kf-
)C CH-CH2CH24CH2%CQOH. (Iff)
Re
Спектр ЯМР (хим.сдвиг,6 , м.д.ГМС
Избмер
R виутрелний стандарт) У А + В
Таблица 4
Выход, 11,80 (1Н, СООН); 8,53 (2Н,т); 7,62 (1Н,т); 62 7,30 (2Н,т); 6,85 (1H,in); 6,83 и 6,48 (1Н,т); 6,22 и 6,04 (1Н, t, 7 Гц); 2,30 (4Н,т) 1,46 (6H,ffl)
Kfl
-CHCH2CH24CH2-)riCOOCH3 (le)
2A « в
Br2A в
6
Вг
2А « В
О
5А В
Сг
2 .Е
Т..а блица 5
8,50 (2H,m); 7,30 {2H,m); 7,09 7,0682
2H,d, 8 Гц); 6,88 н 6,78 (2H,d, 8 Гц); 6,05 и 6,02 (и, 6); 3,82 и 3,78 (ЗН,в); 3,64 (ЗН,в); 2,26 R 2,13 (2H,m); 1,55 4H,m)
6.,вО; 8,40 (fH,ta); 7,46 (fH,d,76 t, 7 м 2 Гц); 7,12 1H,d,d, 7 н 4 Гц);
6,90 (3H,m); 6,15 {lH,t, 7 ПО; 3,84 (ЗН,.в); 3,67 (ЗН,в); 3,64 (2H,m); 2,27 н
2.05(2H,m); 1,51 (бЯ.ш); 0,78 (3H,t, 8 Гц)
8.46 8,53 (1Н,ш); 7,40 (ЗН,1в); 6,72 (ЗН,т); 67
6.06 6,04 (1Н,с,. 7 Гц); 3,94 и 4,00 (2H,t, 7 Гц); 3,18 и 3,64 (ЗН,); 2,25 2,05 (2Н,а); 1,80 (6Н,т); 1,04 и 1,00 (3H,t,m)
8.49(2Н,в); 7,49 7,30 1Н,ш); 6,37 (2Н,8); 78 6,10 6,08 (Ш,с, 7 Гц); 3,82 (ЗН, );
3,80 (ЗН,в); 3,77 (ЗН,в); 3,65 (ЗН,в); 2,27и 2,15 ); 1,59(4Н,1в)
8.47(2Я,т); 7,64 (Ш,в); 7,25 (5Н,т);72 6,24 (1Н,с, 7 Гц); 3,62 (3H,s); 2,25 (2Н,ю); 2,02 (2Н,в); 1,56 4Н,т)
8.50(2Н,и); 7,30 (6Н,ш); 6,14 6,1060 IH,t, 7 Гц); 3,63 (ЗН,в); 2,26 и 2,10 (2Н,т);
1.55(4Н,ю)
81
8,50 (2Н,ш); 7,30 .(6Н,т); 6,14 6,10 (1H,t, 7 Гц); 2,26 2,09 (2Н,т); 1,55 (4Н,т)
8,48 (2Н,т); 7,31 (7Н,т); 3,65 (3H,s);
6,16 6,07 (1H,t, 7 Гц); 2,28 (2H,t, 7 Гц); 2,11 (2Н,и); 1,58 2Н, ); 1,30 (10K,iii)
8,4.6 (2Н,ш); 7,44 (1H,d, 5 Гц); 7,32
(ЗН,т); 7,15 (ЗН,т); 6,09 (lH,t, 7 Гц); 3,66 (ЗН,в,Ме); 2,26 (2H,t, 7 Гц); 2,ТЗ (2H,t, 7 Гц); 1,55 (4Н,)
в,50 2Н,ш); 7,48 (tH,d, 6 Гц); 7,23 (6Н,т); 6,t6 1H,t, 7 Гц); 3,66 (ЗН,в); 2,27 2H,t,
7 Гц); 2,09 (2H,t, 7 Гц); 1,56 (4Н,ш)
8,60 (tH.iO; 8,48 (ЗН,ш); 7,45 (4H,iE)i
6.21 1H,t, 7 Гц); 3,64 (ЗИ.а); 2,28 (2Н,ш); 2,21 (2Н,ш); 1.57 («Н,ш)
vC
о)
tf
S Ч ю :e) Н II p и м e p 2. (Е.)-7-{3-Пиридил) 7-фенил-6-гептеновую кислоту (Ia-4) 300 мг раствор ют в 5 мл 2н, сол но кислоты. Раствор концентрируют при пониженном давлении. Пере1 ристаллизаци оставшихс кристаллов из смес этанола и изопропилового эфира дает 285 мг (Е)-7-(3-пиркдил)-7-фенил-6гептеновой кислоты гидрохлорид (If-1) с т.пл. 163-165С (табл. 6). П р и м е р 3. (Е)-7-(3-Пиридил) 7-фенш1-6-гептеновую кислоту (1а-4) 500 мг и 160 мг бикарбоната натри добавл ют к 5 мл воды, получа гомо генный раствор, который концентриру ют при пониженном давлении. Концент рат распыл ют с использованием смес этанола и изопропилового эфира и по лучают натриевую соль (Е)-7-(3-пири дил)-7-фенил-6-гептеновой кислоты (rf-2, табл. 6). П р и м е р 4. Добавл ют 31т (0,79 моль) амида натри к 350 мл диметилсульфоксида в атмосфере азота , смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем при поддержании температуры или ниже добавл ют 140 г (0,306 моль) бромистого 5-карбоксипентилтрифенилфосфони , смесь перемепшвают в течение 1 ч. В указанную смесь по капл м добавл ют раствор 55 г 3-бензоилпиридина (0,301 моль) и 50 мл диметилсульфоксида при комнатной температуре и перемешивании. По окончании добавлени реакци протекает при комнатной температуре дополнительно в течение 30 мин. Добавл ют 700 мл воды, нейтральное вещество экстрагируют дваж ды толуолом. Водный слой подкисл ют до рН 5,5 6 н. раствором сол ной кислоты и дважды экстрагируют этилацетатом . Органический слой промываг ют водой, высушивают и концентрируют при пониженном давлении, получа эк- вимол рную смесь 71,0 г (Е)- и (Z)7-фенил-7- (3-пиридил)-6-гептеновой кислоты. Эту смесь раствор ют в смеси 47%-ной бромистоводородной кислоты (300 мл), и 300 мл воды. Образовавшуюс смесь нагревают при, в течение. 18 ч, после охлаждени ее подщелачивают до рН 5,5 50%-ным водным раствором гидроокиси натри и дважды экстрагируют этилацетатом. Органический слой промьшают водой, высушивают и концентрируют при пошiжeннoм давлении. Образовавшийс масл нистый продукт раствор ют в 100 мл этилацетата, раствор вьщерживают при комнатной температуре в течение суток, получа кристаллический продукт, который собирают фильтрацией , получа 28,6 г (33,8%) (Е)7-фенил-7- (3-пиридил)-6-гептеновой кислоты. При концентрации фильтрата получают смесь 40,4 г (Е)- и (г)-7-фенил7- (3-пиридил)-6-гептеновой кислоты (отношение форм E/Z 17:23). Эту смесь повторно подвергают кислотной изомеризации аналогично описанному и получают дополнительно 16,7 г (19,7% выхода) (Е)-7-фенил-7-(3-пиридил )-6-гептеновой кислоты. Дважды повтор ют кислотную изомеризацию так,как описано, и получают 12,3 г (14,5%) (Е)-7-фенил-7-(3-пиридил )-6-гептеновой кислоты. Весь кристаллический продукт (57,6 г), полученный по описанной методике кислотной изомеризации и кристаллизации, перекристаллизовывают дйажды из 120 мл этилацетата и получают 52,3 г (61,7%) (Е)-7-фенил7- (3-пиридил)-6-гептеновой кислоты, имеющей чистоту не менее, чем 99. Т.пл. 114-115с. Вычислено,%: С 76,84j Н 6,81; N 4,98. С ,8 Н19 N02 Найдено,%: С 76,76; Н 6,69; N 4,68. Спектр ЯМР (хим.сдвиг, б , м.д., внутренний стандарт ТМС, то же самое во всех следующих примерах): 11,8 (1Н, СООН); 8,55 (2Н, мультиплет); 7,46 (1Н, дублет, 7 Гц); 7,31 (ЗН,м); 7,16 (ЗН,м); 6,13 (1Н, триплет,7 Гц); 2,29 (2Н, триплет, 7 Гц); 2,13 (2Н, триплет, 7 Гц); 1,58 (4Н, мультиплет), Пр йме р 5..В атмосфере азота добавл ют 1 г гидрида натри (60% в масле) к 25 мл диметилсульфоксида), смесь нагревают при 85°С и перемешивЪнии в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры , постепенно добавл ют 5,2 г (11 ммоль) бромистого 5-карбоксипентилтрифенилфосфони . Смесь перемешиают в течение 10 мин, по капл м доавл ют к нему раствор 2,5 г (0,11 моль) (3,4-метилендиоксибензол )пиридина в тетрагидрофуране (10 мл). осле окончани добавлени смесь доолнительно Перемешивают при комнатной температуре в течение 30 1«шн. По завершении реакции добавл ют 100 мл воды, нейтральное вещество экстрагируют дважды толуолом (по 50 мл). Водный слой подкисл ют до рН5,5 2н. со л ной кислотой и экстрагируют этилацетатом . Органический слой промывают водой, высушивают сульфатом магни и концентрируют при пониженном давлении . Остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем , использу этилацетат в качест ве элюента. Элюент концентрируют, остаток кристаллизуют из смеси этил ацетата и изопропилового эфира, получа 0,4 г (24,6%) (г)-7-(3,4-метилендиоксифенил )-7-(3-пиридил)--6-гептейовой кислоты, т.пл. 90-91 С. Спектр ЯМР: 9,20 (COOH)j8,46 (2Н, мультиплет);7,50 (1Н,м) ; 7,30 (1Н,м) j 6,68 (1Н,д, 2Гц); 6,68(1Н, дублет, 8 Гц); 6,53 (1Н, дублеты,. 8 и 2 Гц) 6,06 (1Н, триплет, 7 Гц); 5,92 (2Н, синглет); 2,28 (2Н,м); 2,03 (2Н,м); 1.57(4Н,м). Полученный (Z)-изомер (0,3 г) раствор ют в 18%-ной сол ной кислоте , раствор нагревают при 110 С в .течение 20 ч. После завершени реакции реакционную смесь подщелачивают до водным раствором аммиакаи экстрагируют этилацетатом. При жидкостной хроматографии высокого разрешени этого продукта установлено, что соотношение Е-изомер: Z-изомер составл ет 51:21. При жидкостном хроматографировании 0,26 г этой смеси с использованием прибора Лобар Лихропрен РП-8 (40-60 нм, фирма Мерк, г.Дармштадт) смесь раздел ют на Z-изомер, которьй элюируетс первым , и Е-изомер, который элюируетс позднее. При концентрировании фракции Е-изомера получают (Е)-7-(3,4метилендиоксифенйл )-7-(3-пиридил)6-гептеновую кислоту (0,14 г). Спектр ЯМР: 10,30 (1Н, СООН); 8,50 (2Н, мультиплет); 7,47 (2И,м); .6,80 (1Н, дублет, 8 Гц); 6,60 (1Н, дублеты, 8 и 2 Гц); 6,57 (1Н,д,,2 Гц) 6,06 (1Н, триплет, 7 Гц); 5,96 (2Н, синглет); 2,31 (2Н,м); 2,16 (2Н,м); 1.58(4Н,м). Примерб.В атмосфере аргона добавл ют 10 г (0,25 моль, 60%--ный в масле) гидрида натри к 250 мл диметилсульфоксида , смесь перемешивают 1ч при85°С, затемее охлаждают до
комнатной температуры, постепенно добавл ют 52 г 5-карбоксипентилтрифенилфосфоний бромида (0,11 моль),поддержива температуру равной . Образовавшуюс смесь перемешивают в течение 10 мин, по капл м добавл ют раствор 20 г (О,11 моль) 2-никотиноилтиофена в 60 мп тетрагидрофурана. После добавлени смесь перемешивают при комнатной тем)П ературе в течение 30 мин и добавл ют 300 мл воды. Водный раствор экстрагируют дважды толуолом (300 мл), чтобы удалить нейт- . ральцое вещество. Водный слой подкисл ют до рН 5,5 сдл ной кислотой (2н.) и экстрагируют эт1-шацетатом. Этилацетатный слой промывают водой, высуши- . вают сульфатом магни и концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматог рафированию на колонке с силикагелем, использу в качестве элюента этилацетат, элюат концентрируют. Полученный масл нистый продукт раствор ют в этштацетате, раствор Вьщерживают в течение ночи, получа 9 г (29%) (Z)-7-(3-пиpидил)7- (2-тиенил)-6-гептеновой кислоты, т.пл. 93-94°С. . Спектр ЯМР: 11,9 (1Н, СООН); 8,53 (2Н,м); 7,62 (1Н,м); 7,20 (1Н,м); 7,15 (1Н,м); 6,85 (1Н,м); 6,48 (1Н,м).-, 6,22 (1Н, триплет,7 Гц); 2,35 (4Н,м); 1,63 (4Н,м). Полученный в описанной реакции Z-изомер (1j, О г) раствор ют в 10 мл 50%-ного водного раствора фосфорной кислоты, раствор нагревают при 100 С в течение 16 ч. По завершении реакции реакционную смесь подщелачивают дд рц 5,5 водным аммиаком с последугадей экстракцией и разделением известным способом. Методом жидкостной хроматографии высокого разрешени этого сырого продукта установлено, что соотношение изомеров ErZ 76, 14. Неочищенный продукт (0,92 г) перекристаллизовывают из этилацетата и получают 0,65 г (Е)-7-(3-пиридил)-7 (2-тиенил)-6-гептеновой кислоты, т.пл. У4-85 С. Спектр ЯМР: 10,50 (1Н, СООН); 3,59 (1Н, дублет, 2 Гц); 8,48 (1Н, Д,Д..2 и 4 Гц); 7,58 (1Н, триплет, 7 и 2 Гц); 7,29 (1Н,м); 7,24 (1Н, Д,Д 4 и 7 Гц); 7,04 (1Н,м); 6,85 (1Н,м); 6,04 (1н, триплет, 8 Гц); 2,34 (4Н,м); -1,64 (4Н,м). Пример 7. 11-фенил-11-(3-пиpидил )-10-yндeцeнoвa кислота, В газ.овом потоке аргона гидрид натри (обработанньм путем промывки 3,8 г его 60%-ного масл нистого продукта гексаном) добавл ют в 200 мл диметилсульфоксид, смесь перемешивают -при 85 С, Реакцию продолжают в течение 1 ч, затем реакционную смесь охлаждают до комнатйой температуры, постепенно добавл ют в реакционную смесь 21 г (0,041 моль) 9-карбоксинонитрифенилфосфониумбромида , поддерживают реакционную температуру на уровне 40 С. Реакцию, продолжают 10 мин с перемешиванием, затем в ре акционную смесь добавл ют 7,5 г (0,04 моль) раствора 3-бензоилпиридина в диметилсульфоксиде (20 мл) и перемешивают в течение 30 ми, В ре акционную смесь добавл ют 200 мл во ды и удал ют нейтральное вещество (трифенилфосфиноксид) путем экстрак ции толуолом, рН водного сло довод до 4 путем добавлени 2н. хлористов дородной кислоты. Полученньш таким образом продукт экстрагируют этилацетатом , затем промывают органичес кий слой водой, просушивают с помощью сульфата магни и концентрируют под пониженным давлением. Полученный таким образом осадок обрабатывают посредством хроматографии в силикагельной колонне и подвергают элюиро ванию изопропилэфирэтилацетат.ом ( с целью получени смеси (Е)- и (Z)изомеров (8 г, выход 86%). Часть этой смеси обрабатьшают посредством высокоскоростной жидкостной хромато графии с целью изол ции соответственно (Е)- и (г)-изомеров. (Е)-11-Фенил-11-(3-пиридил)-10ундеценова кислота, точка плавлени 90-9 . Элементный анализ. Вычислено,%: С 78,30} Н 8,06; N 4,15. Найдено, %: С 78,51; Н 9,12; N 4,03. Спектр NMR (в CDC t, внутренний стандарт TMS): 1,27(12Н,т); 2,07 (2Н,т); 2,31 (2Н,т); 6,11 (1H,t, 7Н Z); (7Н,т); 8,44 (Ш, d, d, 2Н Z); 8,51 (lll, d, 1H.Z). (г)-11-Фенш1-11-(3-пиридил)-10ундеценова кислота. ПИК спектр (в CDCEj, внутренний стандарт TMS): 1,27 (12Н,т); 2,06 ( 2Н,т); 2,32 (2H,t, 8Н Z); 6,16 (1Н, t, 7Н Z); 7,21 (6Н,м,т);7,50 (1Н, d, d); 7Н Z, 2Н Z); 8,46 (1H,d, 2Н Z); 8,54 (1H,d,d, 2Н Z, 4Н Z). П p и м e p 8. 7-(3-Пиридил)-7фенил-6-гептенова кислота. Третичный бутилат кали (2,6 г, 23 мМ) добавл ют в диметилсульфоксид (40 ни), к этому раствору добавл ют 5-карбоксипентилтрифенилфрсфоний бромид (4,25 г, 10,5 tM) постепенно и поддерживают температуру реакции ниже 40°С. Затем к этой реакционной смеси добавл ют раствор (3-бензоилпиридина 1,85 г, 10 мМ) в тетрагидрофуране (5 мл) с перемешиванием и, продолжают реакцию в течение 30 мин. В реакционную смесь добавл ют 200 мп воды, посредством толуола удал ют экстракционным путем нейтральное вещество (трифенилфосфинокись), рН Водного сло довод т до 5,5 путем добавлени 2н. хлористоводородной кислоты, затем полученный таким образом продукт экстрагируют этилацетатом . Органический слой промывают водой, высушивают и концентрируют в услови х пониженного давлени . Полученный таким образом остаток обрабатывают посредством хроматографии в силикагельной колонне, элюируют этанол - этилацетатом (1:5) с целью получени смеси (Е)- и (Z)-изомеров 7-(3-пиридил)-7-фенил-6-гептеновой кислоты (2,3 г, выход 80%). (Е)-изомер изолируют путем рекристаллизации, из этилацетата. Одновременно (Z)изомер изолируют из масл нистого вещества при удгшении (Е)-изомера посредством жидкофазной хроматографии высокой разрешающей способности. Пример 9. 7-(3-Пиридил)-7 (2-тиенил)-6-гептенова кислота. К перемешанной смеси метилсульфинилмётила натри , которую получают путем добавлени порошкообразного гидрида натри (500 мг) к избыточному диметилсульфоксиду с перемешиванием в среде азота при 65-70с до прекращени выделени водорода, в диметилсульфоксиде и тетрагидрофу ране (в соотношении 1:1,40 мл), добавл ют 5-карбоксипентилтрифенилфосфонийбромид (4,75 г) и 3-пиридил2-тиенилкетон (1,89 г) при -10°С. После вьщержки при тех же услови х в течение 2 ч реакционной смеси представл ют возможность отсто тьс при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь обрабатывают 2н; сол ной (150 мл) и с помощью толуо ла экстрагируют нейтральный компонент , С Помощью карбоната натри водный слой довод т до рН 5,5 и с помощью этилацетата экстрагируют продукт. Органический слой промывают воДой, высушивают и подвергают концентрированию под пониженным дав лением. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле с использовани ем в качестве растворител дл элюи ровани смесь простого иэопропилово го эфира и этилацетата (в соотношении 1:4) с получением 7-(3-пиридил7- (2-тиенил)-6-гептеновой кислоты (2,2г, 82%). Испытание токсичности на мышах провод т следующим образом, № шш-самцы ICP в возрасте п ти недель используют по группам из п ти животных. Каждому животному стоматйчески ввод т каладое испытуемое соединение из расчета 200 мг/кг живого веса. Затем подсчитьшают количество погибших животных в течение следующей одной недели. Характерные примеры результатов испытаний приведены в табл. 6. Т:аблица7 47030 К 60 мкл трис -буферного раствора (рН 7,5, концентраци 50 мМ) IPM, содержащего 140 тгг в виде белка, добавл ют 60 мкл буферного фаствора или раствора, содержащего испытуемые соединени при различных концентраци х . Эти смеси выдерживают в течение 5 мин при комнатной температуре. Затем 1три О С к порции смеси объемом too мкл добавл ют 200 мкл буферного раствора, содержащего 30 мг простагландина Н (nPHj). Эту смесь вьщерживают в течение 5 мин при ОС, чтобы вызвать образование тромбоксана А (fXAj). Реакци образовани ТХА прекращаетс при добавлении 500 мкл трис -буфера в эту смесь. Использу 50 мкл смесей, провод т количественное определение стабильного метаболита ТХА,, (тромбоксана Bj) с помощью радиоиммунного анализа (Шибоута и др. Biochem. Pharmaco. 1979, 28, 3601). Ингибирующа активность соединеНИИ в отношении TXAj - синтетазы определ етс по разности накоплений TXBj в испытуемой и контрольной группах. Результаты дл типичнь1х соединений показаны в табл. 8. ТаблицаВ
Claims (1)
- СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ВИНИЛКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ общей формулыС=СН-СН2-СНг(СНг)п-СООН3 где R( - пиридил;- фенил, тиенил, фурил, нафтил, бензотйенил или пиридил, содержащий низшую алкокси- или алкильную группу, атом галогена,,трифторметильную группу, группу низ шего алкенила или метилен диокси-группу ;R3 - атом водорода или'низший алкил;η - целое число от 0 до .6, отличающийся тем, что, кетон общей формулы с=о где R( и Rj имеют указанные значения ; подвергают взаимодействию с соединением общей формулы [(с6н,) ,-р-сн4сн2сн2-(сн1 )n -coorJ^?где R? и η имеют указанные значения,·' Х-атом галогена, предпочтительно в присутствии основания, например гидрида натрия, амида натрия или трет -бутилата калия в присутствии органического растворителя , преимущественно тетрагидрофурана, диметилсульфоксида или смеси этих двух растворителей при Температуре от -10 до +40°С.SU «> 1266470 АЗ
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP57102488A JPS58219162A (ja) | 1982-06-14 | 1982-06-14 | 置換ビニルカルボン酸誘導体およびその製造法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU1266470A3 true SU1266470A3 (ru) | 1986-10-23 |
Family
ID=14328813
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU833605554A SU1266470A3 (ru) | 1982-06-14 | 1983-06-10 | Способ получени производных винилкарбоновых кислот |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS58219162A (ru) |
SU (1) | SU1266470A3 (ru) |
ZA (1) | ZA834094B (ru) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0720935B2 (ja) * | 1988-04-04 | 1995-03-08 | 武田薬品工業株式会社 | 置換ビニルピリジン類の製造法 |
US5977125A (en) | 1994-10-31 | 1999-11-02 | Eisai Co., Ltd. | Mono-or polyenic carboxylic acid derivatives |
JP3964478B2 (ja) | 1995-06-30 | 2007-08-22 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ヘテロ環含有カルボン酸誘導体及びそれを含有する医薬 |
CA2206466A1 (en) * | 1996-05-31 | 1997-11-30 | Joseph Anthony Jakubowski | Carbamoyl substituted heterocycles |
US5849766A (en) * | 1996-05-31 | 1998-12-15 | Eli Lilly And Company | Carbamoyl substituted heterocycles |
JP4546589B2 (ja) * | 1998-04-23 | 2010-09-15 | 武田薬品工業株式会社 | ナフタレン誘導体 |
KR101057546B1 (ko) * | 2007-06-05 | 2011-08-17 | 주식회사 엘지화학 | 광학 이방성 화합물 및 이를 포함하는 수지 조성물 |
BR112012011237A2 (pt) | 2009-11-13 | 2019-09-24 | Univ Tokyo | agente terapêutico e profilático para diabetes |
-
1982
- 1982-06-14 JP JP57102488A patent/JPS58219162A/ja active Granted
-
1983
- 1983-06-06 ZA ZA834094A patent/ZA834094B/xx unknown
- 1983-06-10 SU SU833605554A patent/SU1266470A3/ru active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA834094B (en) | 1984-02-29 |
JPS58219162A (ja) | 1983-12-20 |
JPS6347707B2 (ru) | 1988-09-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5229529A (en) | Method of producing α,β-unsaturated ketolactones | |
US5466833A (en) | Process for the preparation of 13,14-dihydro-15(R)-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF2α isopropyl ester | |
SU1266470A3 (ru) | Способ получени производных винилкарбоновых кислот | |
EP1077980A2 (de) | Epithilonderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung | |
KR900006400B1 (ko) | 비닐 카르복실산 유도체의 제조방법 | |
KR930004016B1 (ko) | 세펨 유도체의 제조방법 | |
CA1246077A (en) | Vinyl carboxylic acid derivatives, their production and use | |
FI72719B (fi) | Syntesfoerfarande foer piroxikam samt mellanprodukt. | |
US5166181A (en) | Halogenoalkylphenyl-alcohols, ketones and hydrates thereof | |
CA2016182C (en) | Heterocyclicguanidines as 5ht- antagonists | |
FR2496666A1 (fr) | Nouveaux derives de cephalosporine et composition pharmaceutique les contenant | |
WO1989006230A1 (en) | Cyano-dienes, halopyridines, intermediates and a process for their preparation | |
US5654429A (en) | Method for the preparation of 3-amino-2-chloro-4-alkylpyridines | |
US4772755A (en) | 1,2-1,4 addition reaction sequence leading to disubstituted acelylenes | |
US5712393A (en) | Derivatives of 2-aminobenzenesulphonic acid and of 2-aminobenzenesulphonyl chloride, their preparation and their use as synthetic intermediates | |
US4528372A (en) | N-Phthalidyl-5-fluorouracils | |
US6051721A (en) | Ring E-modified analogues of(-)-podophyllotoxin and etoposide and a method for their synthesis | |
CA1319698C (en) | 3-alkoxy-4-thioacetoxy-2e-butenoic acid alkyl esters | |
US4429129A (en) | 1α-Ethyl-1β-(2'-alkoxy carbonyl-2'-hydroxyiminoethyl)-10-methoxy 1,2,3,4,6,7,12,12β-octahydroindolo(2,3A)quinolizines | |
CA1098126A (en) | Process for the preparation of 9,11,15-trihydroxy-13, 14-dehydro-prostaglandins and new prost-5-en-13-ynoic acid derivatives | |
SU959622A3 (ru) | Способ получени производных бензоциклогептена или их солей | |
KR900006683B1 (ko) | 비닐 카르복실산 유도체의 제조방법 | |
HU194859B (en) | Process for production of derivatives of 2-/2-tienil/ and 2-/3-tienil/-ethil-amin | |
US4220794A (en) | Synthetic intermediates for the preparation of diaromatic O-(amino-alkyl)oximes | |
CA1133470A (en) | Cephapirine esters, salts thereof and processes for producing the same |