KR900006683B1 - 비닐 카르복실산 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Description

비닐 카르복실산 유도체의 제조방법

본 발명은 트롬복산 A₂(TXA₂)의 효소적 합성을 특별히 저해하는 활싱을 가진 신규 치환된 비닐 카르복실산 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명자들은 트롬복산 A₂(TXA₂)의 효소적 합성을 위한 기질로써 작용하는 프로스타그란딘 H₂(PGH₂)의 3차원구조의 요인을 분자 궤도 이론의 관점에서 분석적 연구를 수행하고, 트롬복산 A₂의 효소적 합성에 저해활성을 갖는 분자모델의 구조를 연구하여, 신규 구조 및 트롬복산 A₂의 효소적 합성에 저해활성을 갖는 약학적으로 우수한 화합물의 군을 발견하였고, 따라서 본 발명을 완성하였다.

더 특별하게는 일반식(Ⅰ)로 표시되는 치환된 비닐 카르복실산 유도체 및 약학적으로 수용할 수 있는 그의 염의 제조방법에 관한 것이다.

식중 R¹은 피리딜기를 나타내고, R²는 저급 알콕시기, 저급 알킬기, 할로겐원자, 트리플루오로메틸기, 저급 알케닐기 또는 메틸렌 디옥시기를 가질 수 있는 페닐기, 티에닐기, 푸릴기, 나프틸기, 벤조티에닐기 또는 피리딜기를 나타내며, Y는 항원자, 에틸렌기 또는 일반식

(식중 R⁴는 수소원자 또는 아세틸기를 나타내고, m은 0 또는 1이다)로 표시되는 기를 나타내고, R³는 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내며, n는 0∼6의 정수이다.

상기 일반식(Ⅰ)에서, R¹또는 R²로 나타내는 피리딜기는 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜의 어떤 것일 수 있으며, 티에닐, 푸릴, 나프틸 및 벤조티에닐은 각각 2-티에닐 및 3-티에닐; 2-푸릴 및 3-푸릴; α-나프틸 및 β-나프틸; 2-벤조티에닐, 3-벤조티에닐, 4-벤조티에닐, 5-벤조티에닐, 6-벤조티에닐 및 7-벤조티에닐의 어떤 것일 수 있다.

R²로 표시되는 페닐, 푸릴, 티에닐, 나프틸, 벤조티에닐 및 피라딜의 치환체로서 저급 알콕시기, 저급알킬기, 할로겐원자 및 저급 알케닐기가 있으며, 이들은 각각 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, t-부톡시 등과 같은 1∼4 탄소원자를 가진 기; 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸 등과 같은 1∼4 탄소원자를 가진 기; 플로오르, 염소, 브롬 등; 및 비닐, 알릴, 펜테닐 등과 같은 2∼5 탄소원자를 가진 기로 예시된다. R²로 표시되는 페닐, 티에닐,푸릴, 나프틸, 벤조티에닐 또는 피리딜이 치환체를 가질 때, 치환은 환의 임의 위치에서 일어날 수 있다. 일반식(Ⅰ)에서, R³로 표시되는 저급 알킬로는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, t-부틸 등과 같은 1∼4 탄소원자를 가진 기가 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물은 약학적으로 수용할 수 있는 염 또는 부가염의 형태일 수 있다. 부가염은 예를를면 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 시트르산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 메탄술폰산 또는 벤젠술폰산의 염일 수 있다. 화합물(Ⅰ)의 R³가 수소일 때, 화합물(Ⅰ)은 소듐염, 포타슘염과 같은 알칼리 금속염, 또는 칼슘염과 같은 알칼리토금속염일 수 있다.

화합물(Ⅰ)의 전형적인 예로는 7-페닐-7-(3-피리딜)-6-헵텐산, 8-페닐-8-(3-피리딜)-7-옥텐산, 7-(2-티에닐)-7-(3-피리딜)-6-헵텐산, 8-(2-티에닐)-8-(3-피리딜)-7-옥텐산 또는 7-(2-나프틸)-7-(3-피리딜)-6-헵텐산을 열거할 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 치환된 비닐 카르복실산 유도체 및 그의 염은 인간, 소 또는 말의 혈소판 마이크로소옴으로부터 용해 및 분획된 트롬복산 합성 효소에 강한 저해작용을 가지며, 이들 화합물은 생체내에서 트롬복산 A₂(TXA₂)의 생합성에 강한 저해작용을 나타낸다.

본 발명의 화합물(Ⅰ) 및 그의 염은 또한 동맥 평활근의 팽창 작용 현소판 응집 저해작용 또는 현소판 응집의 재분해 작용을 나타내는 프로스타그란딘 I₂(PGI₂)의 생산을 증가시킨다.

특히 프로스타그란딘 G₂(PGG₂) 또는 프로스타그란딘 H₂(PGH₂)는 트롬복산 A₂, 프로스타그란딘 I₂및 기타 프로스타그란딘의 중요한 중간체이며, 본 발명의 화합물(Ⅰ) 및 그의 염은 매우 낮은 농도(3×10^-8몰 이하)에서 PGH₂또는 PGG₂를 트롬복산 A₂로 전환할 수 있는 효소(트롬복산 A₂합성효소)에 저해작용을 나타내며, 반면 PGH₂또는 PGG₂를 생리적으로 필요한 프로스타그란딘 I₂및 기타 프로스타그란딘으로 전환할 수 있는 효소에는 실제적인 저해작용을 하지 않을 뿐 아니라 오히려 생체에서 PGI₂를 생성하는데 있어서 PGG₂의 이용도를 가속화시키는 유익한 효과를 갖는다.

다시 말하면, 일반식(Ⅰ)로 표시되는 치환된 비닐 카르복실산 유도제 및 그의 염은 프로스타그란딘 I₂(PGI₂)합성 효소 또는 프로스타그란딘 합성 효소(지방산 시클로옥시게나제)의 작용에 어떤 영향도 미치지 않고 트롬복산 A₂(TXA₂) 합성 효소의 작용을 특별히 저해한다.

본 발명의 화합물(Ⅰ) 및 그의 염은 독성이 상당히 적으며 [예를들면 7-페닐-7-(3-피리딜)-6-헵텐산을 1000mg/kg의 양으로 5쥐에 경구 투여했을 때 14일 동안 한마리도 죽지 않았다], 독성올 나타내는 양과 제약적 효과를 나타내는 양 사이의 간격이 매우 크다. 따라서 본 발명의 화합물은 불필요한 부작용이 적으므로 헐소판 응고에 의한 혈전증 또는 심장. 대뇌 및 말초 순환계에서의 혈관 수축에 의한 국부적 빈혈(예를 들어, 심장경색, 안기나 흉부박동, 콩팥, 폐 및 기타 기관에서의 국부적 빈혈, 소화성 궤양)등의 예방 또는 치료를 위해 포유동물(예를 들어 토끼, 기니아피그, 개, 인간 등)에 사용될 수 있다.

실제로 투여할 때, 본 발명의 화합물은 정제, 캅슐, 분말 또는 과립으로서 경구 투여 및 주사 또는 펠릿으로서 비경구 투여될 수 있다. 경구 사용을 위한 투약량은 성인의 경우 하루에 50mg∼500mg이며, 비경구 사용일 경우 하루에 50mg∼200mg을 1∼3회로 나누어 투여한다.

일반식(Ⅰ)의 화합물 중에서, 일반식(Ⅰ-1)의 화합물 및 약학적으로 수용할 수 있는 트롬복산 A₂합성효소의 저해작용의 관점에서 볼 때 바람직하다.

식중 R⁵는 저급 알콕시기, 저급 알킬기, 할로겐원자 또는 트리플루오로메틸기를 가진 페닐기 또는 티에닐기이며, ℓ은 3∼7의 정수이고, R³는 상기에 정의한 것과 같다. R⁵로 표시되는 페닐기 또는 티에닐기의 치환체인 알콕시기, 저급 알킬기 및 할로겐원자는 각각 R²의 치환체와 같다. R⁵로 표시되는 티에닐도 R²에서 표시된 것과 같다.

화합물(Ⅰ)은 (1) 일반식 (II)의 화합물

(식중 R¹및 R²는 상기와 같다)을 일반식(Ⅲ)의 화합물

(C₆H₅)₃ ⁺P-CH₂CH₂CH₂(CH₂)_nCOOR³. X^-(Ⅲ)

(식중 R³및 n은 상기와 같고 X는 할로겐원자이다)과 반응시킴으로써, 또는 (2) 일반식 (Ⅳ)의 화합물

(식중 R¹및 R²는 상기와 같고 Z는 할로겐원자이다)을 일반식(V)의 화합물

HY¹(CH₂)_nCOOR³(Ⅴ)

[식중 R³및 n은 상기와 같고 Y¹은 황원자 또는 일반식

(R⁴및 m은 상기와 같다)의 기이다]과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

화합물(II)와 화합물(Ⅲ)이 반응하면 일반식(Ⅰa)의 화합물

(식중 각 기호는 상기와 같다)이 되고, 화합물(Ⅳ)와 화합물(V)가 반응하면 일반식(Ⅰb)의 화합물

(식중 각 기호는 상기와 같다)이 된다.

일반식(Ⅲ)에서 X로 표시되는 또는 일반식(Ⅳ)에서 Z로 표시되는 할로겐원자로서 예를를면 염소 또는 브롬이 있다.

화합물(II)와 화합물(Ⅲ)의 반응은 보통 사용된 용매중의 염기의 존재하 수행된다. 이와같은 염기로서 예를들면 n-부틸 리튬, 소듐 하이드라이드 또는 포타슘 3차 부톡시드가 열거된다. 이들 중에서, n-부틸 리튬 및 소듐 하이드라이드는 바람직하게 사용된다. 염기는 화합물(Ⅲ) 1몰당 보통 1.5∼4몰의 양, 바람직하게는 2∼3몰의 양으로 사용된다. 용매로서는 예를들면 에테르, 테트라히드로푸란, 디에틸포름아이드, 디메틸술폭시드 또는 이들 둘 이상의 혼합 용매가 있다. 이 반응에서 1몰의 화합물(II)는 보통 0.8∼1.2몰의 화합물(Ⅲ)와 접촉한다.

반응은 무수 불활성 기체(예를들면 질소, 아르곤 및 헬륨 기체)의 대기하 바람직하게 수행된다. 반응온도는 -10℃∼50℃, 바람직하게는 0℃∼30℃이다. 반응의 진행은 포스폴란의 특이한 색이 소멸되는 것을 관찰함으로써 알 수 있으며, 일반적으로 반응은 약 1∼6시간에 완결된다.

일반식(Ⅳ)로 표시되는 화합물 및 일반식(V)로 표시되는 화합물 사이의 반응은 보통 염기 존재하 용매에서 수행된다. 염기로는 예를들면 소듐 하이드라이드, 포타슘 3차 부톡시드, 탄산칼륨 또는 소듐 메톡시드가 바람직하다. 염기는 보통 화합물(V) 1몰당 0.8∼2몰의 양, 바람직하게는 1∼1.5몰의 양으로 사용된다. 용매로는 예를들면 에테르, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 또는 이들 둘 이상의 혼합용매가 바람직하다. 이 반응에서, 1몰의 화합물(Ⅳ)는 보통 0.8∼1.2몰의 화합물(V)와 접촉된다. 반응 온도는 보통 -10℃∼60℃, 바람직하게는 0℃∼30℃이며, 반응 시간은 보통 1∼3시간이다.

상기에서 제조된 치환된 비닐 카르복실산 유도체(Ⅰ)은 추출, 농축, 결정화 또는 액체-그로마토그래피와 같은 공지의 방법에 의해 분리, 정제될 수 있다.

화합물(1)은 경우에 따라 2종류의 기하 이성질체를 포함한 삼치환 올레핀 화합물의 범주이다. 이와같은 이성질체의 분리는 예를들면 분별 결정 또는 크로마토그래피에 의해 수행될 수 있다.

화합물(Ⅰ)이 카르복실산의 형태[일반식(Ⅰ)에서 R³가 수소]일 때 에스테르 형태[일반식(Ⅰ)에서 R³가 저급 알킬]로 될 수 있으며, 반대로 화합물(Ⅰ)이 에스테르 형태일 때 유리 카르복실산의 형태로 될 수 있다.

일반식(Ⅰ-1)의 화합물은 하기 일반식(Ⅰ-1a) 및 (Ⅰ-1b)과 같은 두 기하 이성질체를 갖는다.

(식중 각 기호는 상기와 같다)

본 발명의 하기 설명에 있어서, 일반식(Ⅰ-1a)로 표시되는 화합물의 경우와 같이, 비닐 이중 결합을 하고 있는 탄소원자중 하나를 치환한 피리딘 환 및 다른 탄소원자를 치환한 수소원자가 같은 방향으로 있는 화합물을 E이성질체라고 하고, 일반식(Ⅰ-1b)로 표시되는 화합물의 경우와 같이, 비닐 이중 결합을 하고 있는 탄소원자중 하나를 치환한 피리딘 환 다른 탄소원자를 치환한 수소원자가 반대 방향으로 있는 화합물을 Z이성질체라고 한다.

Z이성질체(Ⅰ-1b)는 무기산 존재하 Z이성질체를 가열하는 이성화 반응에 의해 E이성질체(Ⅰ-1a)로 이성화 될 수 있다.

이성화 반응은 일반적으로 물 또는 유기 용매에서 수행된다. 이 유기 용매는 무기산에 의해 분해되지 않은 용매이어야 한다. 그러므로 아세트산, 포름산 등과 물의 혼합물이 좋다. 무기산은 예를를면 염산, 황산, 인산, 브롬화수소산, 과염소산, 메탄 술폰산등일 수 있으며, 염산, 브롬산, 인산은 바람직하게 사용된다. 이 산은 출발 화합물(Ⅰ-1b) 1몰당 약 6∼15몰의 비율로 사용된다. 반응 온도는 일반적으로 약 50∼140℃이며 바람직하게는 약 100∼130℃이다. 낮은 온도에서, 반응은 저지된다. 반응 시간은 사용된 산 촉매의 종류 및 양과 가열 온도에 따라 변화한다. 일반적으로 약 10∼40시간에 산 이성화의 평형에 도달하도록 반응조건이 선택된다.

이 반응은 E이성질체(Ⅰ-1a) 및 Z이성질체(Ⅰ-1b) 사이의 평형 반응이며, E이성질체 또는 Z이성질체 중 하나 또는 E 및 Z이성질체의 임의 혼합물을 이성화 반응시켜 약 60∼70%의 E이성질체(Ⅰ-1a) 및 약 30∼40%의 Z이성질체(Ⅰ-1b)를 함유한 혼합물로 전환시킬 수 있다.

상술한 바와같이, E이성질체는 Z이성질체보다 약학적으로 우수하기 때문에 이 반응은 40%이상의 Z이성질체를 함유한 혼합물에 유리하게 이용된다.

이 반응이 R³가 저급 알킬기인 일반식(Ⅰ-1b)의 화합물을 출발물질로써 사용하여 수행될 때, 가수분해 반응이 동시에 일어나 R³가 수소인 화합물(Ⅰ -1a)가 얻어진다.

이 반응에 의해 얻어질 수 있는 생성 화합물(Ⅰ-1a)(E이성질체)는 예를들면 반응 화합물의 pH를 암모니아 수용액, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등에 의해 5.0~6.0으로 맞추고, 이 생성 화합물을 에틸 아세테이트, 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 유기 용매로 추출한 후, 추출물을 결정화 또는 크로마토그래피와 같은 공지의 정제방법으로 정제하는 과정에 의해 분리 정제될 수 있다. 이 이성화 반응의 수율은 분별졀정에 의해 E이성질체(Ⅰ-1a)를 분리한 후 남아 있는 Z이성질체 다량 함유 혼합물에 다시 같은 방법을 되풀이 함으로써 향상될 수 있다.

일반식(Ⅰ-1a) 및 (Ⅰ-1b)의 화합물이 카르복실산[일반식(II) 및 (Ⅲ)에서 R³가 수소원자임]일 때, 이들 산은 필요하다면 상응하는 에스테르[일반식(Ⅰ-1a) 및 (Ⅰ-1b)에서 R²가 저급 알킬기임]로 에스테르화될 수 있다. 또한 화합물(Ⅰ -1a) 및 (Ⅰ-1b)가 에스테르일 때 유리 카르복실산으로 가수분해될 수 있다.

화합물(II)와 화합물(Ⅲ)의 반응 또는 화합물(Ⅳ)와 화합물(V)의 반응에서 얻어진 화합물(Ⅰ-1)은 E 및 Z이성질체의 등몰 혼합물이다. 이 혼합물은 본 발명의 실시에 직접 사용될 수 있으나, 가능하다면 분별 재결정 또는 액체 크로마토그래피에 의해 E 및 Z이성질체를 분리한 후 Z이성질체만을 상기 이성화 반응에 사용하는 것이 바람직하다.

화합물(Ⅳ)는 비닐 마그네슘 할라이드를 화합물(II)와 반응시켜 일반식(Ⅳ)의 화합물을 얻은 후 이 화합물(Ⅵ)를 할로겐화함으로써 제조될 수 있다.

(식중 각 기호는 상기와 같다)

화합물(II)와 비닐 마그네슘 할라이드 사이의 반응은 예를들면 에테르, 테트라히드로푸란 또는 그의 혼합물 중에서, 질소 또는 헬륨과 같은 불활성 기체 대기하 -5℃∼실온에서 수행된다.

화합물(Ⅵ)의 할로겐화는 티오닐 클로라이드, 티오닐 브로마이드, 오염화인, 삼염화인 또는 삼브롬화인과 같은 할로겐화제를 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 에테르 또는 이소프로필 에테르와 같은 용매에서 화합물(Ⅵ)와 반응시킴으로써 수행된다. 이와같이 제조된 화합물(Ⅳ)는 불안정하므로 반응 온도에 특별한 주의가 필요하다. 반응온도는 보통 약 -20℃∼20℃이다. 얻어진 할라이드(Ⅳ)는 화합물(V)와 축합하기 위해 정제하지 않고 사용될 수 있다.

화합물(II)는 하기 반응도식에 따라 유기 리튬 화합물을 알데히드 화합물과 반응시켜 화합물(Ⅶ)를 얻은 후 이것을 이산화망간 또는 디메틸 술폭시드-옥살릴 클로라이드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

하기의 참고예, 실시예 및 실험은 본 발명을 더 상세히 설명한다.

[참고예 1]

(방법 A)

3-브롬 피리딘(10.0g, 63밀리몰)을 아르곤하 에테르(200ml)에 용해시키고 -30℃로 냉각시킨다. 이 용액에 n-부틸 리튬 헥산 용액(1.62몰 농도, 40ml)을 10분 동안 적가한 후, 이 혼합물을 같은 반응 조건에서 5분간 교반한다. 반응 온도를 점차 실온으로 올리고, 반응 혼합물에 물(300ml)을 가한 후, 에틸 아세테이트(300ml)로 추출한다. 유기층을 수세, 건조(황산 마그네슘)하고 감압하 농축한다. 잔류물은 에틸아세테이트를 사용한 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 필요한 2차 알콜 화합물(표 1의 Ⅶa-2)(9g, 76%)을 얻는다.

상술한 방법과 유사한 방법으로 제조된 2차 알콜 화합물(Ⅶa-1∼Ⅶa-22)을 표 1에 집합척으로 기재하고 있다.

(방법 B)

벤조티오펜(2.0g, 14.9밀리몰)을 아르곤하 테트라히드로푸란(6ml) 및 에테르(12ml)에 용해시킨다. 이 용액에 헥산에 녹인 n-부틸 리튬(1.62몰 농도, 2.5ml)을 -20℃∼0℃에서 적가한다. 이때 용액은 청색으로 변한다. 15분후, 0℃∼25℃의 온도에서 테트라히드로푸란(5ml)에 녹인 니코틴 알데히드(1.6g) 용액을 상기용액에 적가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 반응 용액에 물(50ml)을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트층을 공지의 방법에 의하여 분리 및 정제하여 2차 알콜 화합물(표 1의 Ⅶa-23)(2.1g)을 얻는다. 물리, 화학적 특성을 포함한 데이터가 표 1에 기재되어 있다.

[표 1]

[참고예 2]

참고예 1에서 제조된 알콜 화합물(Ⅶa)를 하기의 방법 A 또는 방법 B에 의해 카르보닐 화합물(표 2의 IIa)로 제조한다.

이산화망간에 의한 산화는 모든 2차 알콜 화합물(Ⅶ)를 산화하는데 사용될 수 있으며, 디메틸술폭시드-옥살릴 클로라이드에 의한 산화는 티오펜 핵을 함유한 화합물을 제외한 모든 화합물에 사용될 수 있다.

방법 B

아롤 화합물(Ⅶ-11)(4.0g, 21밀리몰)을 메틸렌클로라이드(70ml)에 용해시킨다. 이 용액에 이산화망간(13g)을 가하고 혼합물을 가열하면서 10시간 동안 교반한다. 이산화망간을 여거한다. 이산화망간을 에틸 아세테이트 및 아세톤으로 세척한 세척물을 여과액과 합하여 농축한다. 농축물을 이소프로필 에테르 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 재결정하여 상응하는 카르보닐 화합물(표 2의 IIa-12)(3g, 75%)을 얻는다.

(방법 B)

옥살릴 클로라이드(2.2ml)를 메틸렌클로라이드(50ml)에 용해시키고, 용액을 -60℃로 냉각시킨 후, -60℃~50℃에서 디메틸술폭시드(4ml)를 함유한 메틸렌클로라이드 용액을 상기 용액에 적가한다. 이 혼합물에 알콜 화합물(Ⅶ-2, 4.5g, 20밀리몰)의 메틸렌클로라이드 용액(50ml)을 같은 온도에서 10분동안 적가한다. 15분후, 트리에틸아민(15ml)을 혼합물에 점차 가하고, 반응온도를 1시간 동안 실온까지 상승시킨다. 반응 혼합물에 물(20ml)를 가하고 용매는 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 수세, 건조 및 감압하 농축시킨다. 농축물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 상응하는 카르보닐 화합물(표 2의 IIa-3, 4.3g, 98%)을 얻는다. 상기 두 방법과 유사한 방법에 의해, 하기 표 2에 기재된 카르보닐 화합물(표 2의 IIa-1~IIa-25)을 제조한다.

[표 2]

[실시예 1]

디메틸술폭시드(40ml)에 소듐 하이드라이드(1.0g)을 적가하고, 혼합물을 80℃에서 30분간 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 이 용액에 5-카르복시 펜틸 트리페닐포스포늄 브로마이드(9.5g, 21밀리몰)을 가하고, 혼합물을 5분간 교반한다. 반응 혼합물에 3.7g(0.02몰)의 3-벤조일피리딘의 테트라히드로푸란 용액(10ml)을 가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 물(100ml)을 가한 후, 에틸 아세테이트(50ml)로 2번 추출한다. 수층을 합하여, 2N HCl에 의해 pH 6으로 맞추고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 합하여 수세 및 건조(황산 마그네슘)시킨다. 용매는 증발시키고, 잔류물은 용리액으로써 에탄올-에틸 아세테이트(1 : 5)를 사용한 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (E)+(Z)-7-(3-피리딜)-7-페닐-6-헵텐산(표 3의 Ⅰa-3, Ⅰa-4)(4.5g, 79%)을 얻는다.

상기 실시예와 유사한 방법에 의해, 표 3-1의( I a-1∼ I a-10), 표 3-2의( I b-11∼ I b-38), 표 3-3의( I c-39∼ I c-41) 및 표 3-4의( I d-42)를 제조한다.

로바 리크로프렙 RP-8(40∼63μm, 메르크 ＆ Co제)를 사용한 액체 크로마토그래피 또는 분별 결정에 의해 이성질체의 분리를 수행한다.

[표 3-1]

^*1 : 이성질체의 정의에서 E는 한 탄소의 피리딘 핵과 다른 탄소의 수소가 삼-치환 올레핀 결합에서 같은 방향에 있는 이성질체이고, Z는 서로 반대 방향에 있는 이성질체이다. 이후의 표에서도 똑같이 적용된다.

^*2 : 두 종류의 기하 이성질체는 임의로 A 및 B로 정의되는데, 그들의 혼합물은 A+B로 정의하며 이 정의는 이후의 표에도 적용된다.

^*2 : 표 3-2참고

[표 3-4]

^*2 : 표 3-2참고

[실시예 2]

오염화인(3.0g, 14.2밀리몰)을 디클로로메탄(4ml)에 현탁시킨다. 0℃에서 디클로로메탄(20ml)에 녹인 1-페닐-1-(3-피리딜)-2-프로펜-1-올(2.0g, 9.5밀리몰)의 용액을 현탁액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 물, 탄산수소나트륨의 포화수용액의 순으로 세척한다. 유기층을 건조(황산 마그네슘)시키고 30℃ 이하의 온도에서 약 20ml로 농축시킨다. 용액을 분자시이드 4A로 더 건조시킨다. 이 용액을 (a)용액이라고 명명한다. 한편 소듐 하이드라이드(400mg, 10밀리몰)을 디메틸포름아미드(5ml)에 현탁시킨다. 디에틸포름아미드(5ml)에 용해된 메틸메타히드록시벤조에이트(1.37g, 9.0밀리몰)를 상기 현탁액에 가한다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하고 (a)용액을 적가한후 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 빙수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한후, 수세 및 건조(황산마그네슘)시키고 감압하 증발시킴으로써 용매를 제거한다. 잔류물은 용리액으로써 에테르-에틸 아세테이트(7 : 3)을 사용한 실리카겔컬럼에 크로마토그래피하여 메틸 3-[3-(3-피리딜)-3-페닐-2-프로페닐옥시]벤조에이트(If-56)(3.0g, 92%)를 얻는다.

상기 실시예 2와 유사한 방법에 의해 제조된 치환된 비닐 카르복실산 유도체(Ⅰ)은 표 4-1의 (Ie-43, Ie-44, Ie-52), 표 4-2의 (If-55∼If-63) 및 표 6의(If-77 및 Ii-78)에 기재되어 있다.

[실시예 3]

메틸 3-[3-(3-피리딜)-3-페닐-프로페닐옥시]벤조에이트(If-56, 1.5g, 4.35밀리몰)을 물(3ml) 및 에탄올(10ml)의 혼합물에 용해시킨다. 이 용액에 수산화나트륨(700mg, 17.5밀리몰)을 가한다. 혼합물을 60℃에서 2시간동안 교반하고 냉각하 방치한다. 반응용액에 물을 가하고 1N 염산에 의해 pH를 5로 맞춘후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화된 염수로 세척하고 건조시킨 후 용매는 증발시킨다. 잔류물은 용리액으로써 에틸 아세테이트를 사용한 실리카겔컬럼에 크로마토그래피하여 3-[3-(3-피리딜)-3-페닐-2-프로페닐옥시]벤조산(Ie-46)(1.15g, 80%)을 얻는다. 상기와 유사한 가수분해를 표 4-1에 기재된 치환된 비닐 카르븍실산 유도체(Ie-45∼Ie-51, Ie-53. Ie-54)에 수행한다.

[실시예 4]

(E) -7-(3-피리딜)-7-페닐-6-헵텐산(Ie-4) (300mg)을 2N HCl(5ml)에 용해시킨다. 용액을 강압하 농축시킨다. 생성된 결정을 에탄올-이소프로필에테르로 재결정하여 (E) -7-(3-피리딜)-7-페닐-6-헵텐산 히드로클로라이드(Ii-75)(285mg)을 얻는다. 융점 163∼165℃. 물리, 화학적 특성을 비롯한 기타 데이타가 표 6에 기재되어 있다.

[실시예 5]

(E) -7-(3-피리딜) -7-페닐-6-헵텐산(Ia-4) (500mg) 및 탄산수소나트륨(160mg)을 물(5ml)에 가하여 균일한 용액을 만든다. 용액을 강압하 농축한다. 농축물을 에탄올-이소프로필에테르를 사용하여 분쇄하여 소듐 (E)-7-(3-피리딜)-7-페닐-6-헵테노에이트(Ii-76, 300mg)을 얻는다. 생성물의 물리-화학적 특성 및 기타 데이타가 표 6에 기재되어 있다.

[실시예 6]

(E+Z)-7-(3-피리딜)-7-페닐-6-헵텐산(Ia-3, Ia-4) (0.5g)을 에틸 아세테 이트(500ml)에 용해시킨다. 이 용액에 디아조에탄 에테르 용액을 냉각하 가하고, 농축시킨 후, 농축물을 로바컬럼크로마토그래피(RP-8)에 의해 정제하여 에틸(E)- 및 메틸(Z)-7-(3-피리딜)-7-페닐-6-헵테노에이트(Ig-72) 및(Ig-73)오로 각각 분리한다.

실시예 6과 유사한 반응방법에 의해 치환된 비닐 카르복실산유도체(Ig-64∼Ig-74)를 얻는다. 이들 화합물의 물리-화학적 특성 및 그의 기타 물리적 성질은 표 5에 기재되어 있다.

[표 4-1]

[표 4-2]

^*2 '' 표 3-2참고

[표 5]

^*1,^*2 : 표 3-1 및 3-2 참고

(실험 1)

트롬복산 A₂(TXA₂) 합성효소에 대한 저해작용

니돌만 등의 방법(사이언스 193, 163, 1976)에 따라 제조된 인도 메탄신으로 처리된 말의 혈소판 마이크로소옹(인도메타신 처리된 헐소판 마이크로소음 : IPM)을 TXA₂합성 효소의 견본으로 사용한다.

IPM(140μg의 단밸질 함유)의 50mM 트리스-완충용액(pH 7.5) 60μl에 각종 농도의 시험화합물을 함유한 완충용액 또는 용액 60μl를 가한다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 방치한다. 100μl의 혼합물에 30ng의 프로스타그란딘 H₂(PGH₂)를 함유한 완충용액 20μl를 0℃에서 가한다. 혼합물을 0℃에서 5분간 방치하여 트롬복산 A₂(TXA₂)를 생성하도록 한다. 혼합물에 500μl의 트리스-완충액을 가함으로써 트롬복산 A₂생성 반응을 중지시킨다. 50μl의 혼합물을 사용하여, TXA₂의 안정한 대사물질인 트롬복산 B₂(TXB₂)의 정량분석을 방사선 면역분석(시보우라 등, 바이오켐. 파마콜. 28 3601, 1979)에 의해 수행한다.

TXR₂-합성효소에 대한 화합물의 저해활성을 시험군 및 비교군 사이의 TXB₂의 생산의 차이에 의해 측정한다.

대표적인 화합물의 결과가 하기표 7에 기재되어 있다.

[표7]

트롬복산 A₂합성효소에 대한 저해작용

[실시예 8]

혈관벽 프로스타그란딘 I₂(PGI₂)의 생합성에 있어서 프로스타그란딘 H₂(PGH₂) 또는 프로스타그란딘 G₂(PGG₂)의 촉진 작용.

혈소판 응집실험을 본의 방법(내처 194, 927, 1962)에 따라 수행한다.

공지의 방법에 의해 제조된 토끼의 헐소판이 많은 플라스마 250μl에 지정된 농도의 시험 화합물을 함유한 50mM 트리스 완층용액(pH 7.5) 25μl를 가한다. 혼합물을 2분간 교반한다. 이 혼합물에 쥐의 대동맥근(PGI₂-합성효소 활성 함유) 1mg을 가한다. 2분후, 25μl(0.21mM)의 아라키돈산을 가하여 혈소판 응집력을 측정한다.

아라키돈산을 가한후 6분 지나서, 각 샘플 용액으로 부터 20μl씩을 취하여 트롬복산 B₂(TXB₂: TXA₂의 안정한 대사물질) 및 6-케토 프로스타그란딘 F_1α(6-케토-PGF_1α)(PGI₂의 안정한 대사물질)을 방사선 면역분석에 의해 측정한다(시보우라 등. 바이오켐. 파마콜. 28, 3601, 1979 및 테라시타 등, 일본. J. 파마콜., 32, 351, 1982). 혈소판 응집력 및 제조된 TXB₂및 6-케토-PGF_1α의 각량을 쥐의 대동맥근을 첨가 또는 첨가하지 않은 각 경우와 비교한다.

표 8에서, 대동맥근이 가해지지 않았을때, 아라키돈산(0.21mM) 자극에 의한 혈소판 응집비는 100%이며, 이매 32ng의 TXB₂가 생산되며 6-케노-PGF_1α는 관찰되지 않는다. 10^-6M의 7-페닐-7-(3-피리딜)-6-헵텐산(Ia-4)가 작용할때 응집비가 약간 억제되어 93%이다. 이 경우 TXB₂의 생산을 거의 완전히 억제된다(2ng). 대동맥근이 가해질때, 응집비는 70%로 억제되고, TXB₂의 양은 32ng에서 27ng으로 감소되며, 6-케토-PGF_1α의 양은 0에서 22ng으로 증가된다. 상기와 반대로, 대동맥근 및 10^-6M의 (Ia-4)가 공동 존재할때, 응집비는 31%로 더 억제되고, 6-케토-PGF_1α의 양은 22ng에서 38ng 이상으로 현저히 증가한다.

이와같은 결과로부터, 화합물(Ia-4)이 혈소판의 아라키돈산으로 부터의 TXA₂의 생합성을 완전히 억제할 수 있다는 것을 알 수 있으며, 대동맥근이 같이 존재할때 혈관내의 PGI₂의 합성을 위해 TXA₂의 전구체인 PGH₂및 PGG₂의 이용을 가속화할 수 있다.

[표 8]

아라키돈산에 인한 토끼 형소판 응집 및 TXB₂및

6-케토-PGF₁의 생산에 있어서 화합물(Ia-4) 및 대동맥근의 효과.

[실시예 9]

소듐 아미드(31g, 0.79몰)을 질소하 디메틸 술폭시드(350ml)에 가하고, 혼합물을 10분간 교반한다. 5-카르복시펜틸트리페닐포스포늄브로마이드(140g, 0.306몰)를 40℃ 이하의 온도를 유지하면서 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 디메틸술폭시드(50ml)에 녹인 3-벤조일피리딜(55g, 0.301몰)의 용액을 실온에서 교반하면서 상기 혼합물에 적가한다. 다 가한후. 실온에서 반응을 30분간 더 진행시킨다. 물(700ml)을 가하고, 중성물질을 톨루엔으로 두번 추출한다. 수층을 6N 염산에 의해 pH 5.5로 맞추고, 에틸 아세테이트로 2번 추출한다. 유기층을 수세 및 건조시키고 감압하 농축하여 (E)- 및 (Z)-7-페닐 7-(3-피리딜)-6-헵텐산의 등몰 혼합물(71.0g)을 얻는다. 이 혼합물을 47% 브롬산(300ml) 및 물(300ml)의 혼합물에 용해시키고, 생성된 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후, 혼합물을 50% 수산화나트륨 수용액에 의해 pH 5.5로 맞추고 에틸 아세테이트로 2번 추출한다. 유기층을 수세 및 건조시키고 갑압하 농축한다. 생성된 유성 생성물을 에틸 아세테이트(100ml)에 용해시키고 용액을 실온에서 하룻동안 방치하여 결정성 생성물을 얻은 후, 이것을 여과에 의해 수집하여 (E)-7-페닐-7-(3-피리딜)-6-헵텐산(28.6g, 33.8%)을 얻는다.

여과액을 농축하여 (E)- 및 (Z)-7-페닐-7-(3-피리딜)-6-헵텐산(E형/Z형 비=17 : 23)의 혼합물을 얻는다. 이 혼합물을 상술할 방법에 의해 산 이성화방법을 반복하여 (E)-7-페닐-7-(3-피리딜)-6-헵텐산(16.7g, 19.7%)을 얻는다.

상기와 같은 방법으로 산 이성화 반응을 두번 반복하여 (E)-7-페닐-7-(3-피리딜)-6-헵텐산(12.3g, 14.5%)을 얻는다.

상기 산 이성화 반응에 의해 총 결정성 생성물(57.6g)을 얻고 이것을 에텔아세테이트(120ml)로 두번 결정화하여 순도 99% 이상의 (E)-7-페닐-7-(3-피리딜)-6-헵'텐산(52.3g, 61.7%)을 얻는다. 융점114 ∼ 115℃

C₁₈H₁₉NO₂에 대한 원소 분석

계산치 : C; 76.84, H; 6.81, N; 4.98

측정치 : C; 76.76, H; 6.69, N; 4.68

핵자기 공명 스펙트럼[δ. p. p. m; TMS 내부표준(하기의 모든 실시예에서 동일)] : 11.8(1H, COOH), 8.55(2H, m), 7.46(1H, d, 7Hz), 7.31(3H, m), 7.16(3H, m ), 6.13(1H, t, 7Hz), 2.29(2H, t, 7Hz), 2.13(2H, t, 7Hz), 1.58(4H, m).

[실시예 10]

소듐 하이드라이드(1g, 오일중 60%)를 질소하 디메틸술폭시드(25ml)에 가하고, 혼합물을 85℃에서 교반하면서 1시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 5-카르복시 펜틸트리페닐포스포늄 브로마이드(5.2g, 11밀리몰)을 점차로 가한다. 혼합물을 10분간 교반하고, 테트라히드로푸란(10ml)에 녹인 3-(3, 4-메틸렌디옥시벤조일) 피리딘 용액을 혼합물에 적가한다. 다 가한후, 혼합물을 실온에서 30분간 더 교반한다. 반응이 완결된 후, 물(100ml)를 가하고, 중성물질을 톨루엔(50ml)으로 두번 추출한다. 수층을 2N 염산에 의해 pH 5.5로 맞추고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 수세 및 건조(황산 마그네슘)시키고 감압하 농축한다. 잔류물을 용리액으로써 에틸 아세테이트를 사용한 실리카겔컬럼에 크로마토그래피한다. 용출액을 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로 결정화하여 (Z)-7-(3, 4-메틸렌 디옥시페닐)-7-(3-피리딜)-6-헵텐산(0.4g, 24.6%)을 얻는다. 융점 90∼91℃.

핵자기 공명 스펙트럼 : 9.20(COOH), 8.46(2H, m), 7.50(1H, m), 7.30(1H, m), 6.68(1H, d, 2Hz), 6.68(1H, d, 8Hz), 6.53(1H, dd, 8Hz, 2Hz), 6.05(1H, t, 7Hz), 5.92(2H, s), 2.28(2H, m), 2.03(2H, m), 1.57(4H, m).

상기에 얻어진 (Z) 이성질체(0.3g)을 18% 염산 수용액에 용해시키고 용액을 110℃에서 20시간 동안 가열한다. 반응을 완결한후 반응 혼합물을 암모니아수용액에 의해 pH 5.5로 맞추고 에틸 아세테이트로 추출한다. 이 생성물을 액체 크로마토그래피하면 E 이성질체/Z 이성질체 비가 E/Z=51 : 21임을 알 수 있다. 로바리크로프렙 RP-8(40∼63um; E. 메르크, 다롬슈타트)를 사용한 액체크로마토그래피에 의해 이 혼합물(0.26g)을 처음 용출된 E 이성질체 및 나중에 용출된 E 이성질체로 분리한다. (E)-이성질체 분획을 농축하여 (E)-7-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-7-(3-피리딜)-6-헵텐산(0.14g)을 얻는다.

핵자기 공명 스펙트럼 : 10.30(1H, COOH), 8.50(2H, m), 7.47(2H, m), 6.80(1H, d, 8Hz), 6.60(1H, d.d., 8Hz, 2Hz), 6.57(1H, d, 2Hz), 6.06(1H, t, 7Hz), 5.96(2H, s), 2.31(2H, m), 2.16(2H, m), 1.58(4H,m).

[실시예 11]

소듐 하이드라이드(오일층 60%, 10g, 0.25몰)을 아르곤하 디메틸 술폭시드(250ml)에 가하고, 혼합물을 85℃에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 5-카르복시펜틸트리페닐포스포늄 브로마이드(52g, 0.11몰)을 40℃로 유지시킨 온도로 점차 가한다. 반응 혼합물을 10분간 교반하고, 테트라히드로푸란(60ml)에 녹인 2-니코틴오일 티오펜(20g, 0.11몰)의 용액을 적가한다. 다 가한후, 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 물(300ml)를 가한다. 수용액을 톨루엔(300ml)로 두번 추출하여 중성물질을 체거한다. 수층은 2N 염산에 의해 pH 5.5로 맞추고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 수세 및 건조(황산마그네슘)시키고 감압하 농축한다. 잔류물을 용리액으로써 에틸 아세테이트를 사용한 실리카겔 컬럼에 크로마토그래피하고 용출액을 농축한다. 생성된 유성 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 용액을 밤새 방치하여 (Z) -7-(3-피리딜)-7-(2-티에닐)-6-헵텐산(9g, 29%)를 얻는다. 융점 93∼94℃.

핵자기 공명 스펙트럼 : 11.90(1H, COOH), 8.53(2H, m), 7.62(1H, m), 7.20(1H, m), 7.15(1H, m), 6.85(1H, m), 6.48(1H, m), 6.22(1H, t, 7Hz), 2.35(4H, m), 1.63(4H, m).

상기 반응에서 얻어진 Z 이성질체(1.0g)을 50% 인산수용액(10ml)에 용해시키고, 이 용액을 100℃에서 16시간 동안 가열한다. 반응을 완결한 후, 반응 혼합물을 암모니아 수용액에 의해 pH 5.5로 맞추고 공지의 방법에 의해 추출 및 분리한다. 이 조생성물을 액체크로마토그래피하면 E 이성질체/Z 이성질체 비가 E/Z=76 : 14이다. 조생성물(0.92g)을 에틸 아세테이트로 재결정하여 (E) -7-(3-피리딜)-7-(2-티에닐)-6-헵텐산(0.65g)을 얻는다. 융점 84∼85℃.

핵자기 공명 스펙트럼 : 10.50(1H, COOH), 8.5g(1H, d, 2Hz), 8.48(1H, d.d, 2Hz, 4Hz), 7.58(1H, d, t, 7Hz, 2Hz), 7.29(1H, m), 7.24(1H, d. d, 4Hz, 7Hz), 7.04(1H, m), 6.85(1H, m), 6.04(1H, t, 8Hz), 2.34 (4H, m), 1.64(4H, m).

Claims (6)

1. 일반식

   

   (식중 R¹은 피리딜기 이고 R²는 저급 알콕시기, 저급알킬기, 할로겐원자, 트리플루오로메틸기, 저급알케닐기 또는 메틸렌디옥시기를 임의로 가질 수 있는 페닐기, 티에닐기, 푸릴기, 나프틸기, 벤조티에닐기 또는 피리딜기이며 Z는 할로겐원자이다)의 화합물을 일반식

   HY¹(CH₂)_nCOOR³

   [식중 Y¹은 황원자 또는 일반식

   

   (R⁴는 수소원자 또는 아세틸기를 나타내고 m은 0 또는 1이다)의 기이고, n은 0∼6의 정수이며, R³는 수소 원자 또는 저급알킬기이다]의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 일반식

   

   (식중, R¹, R², R³,n 및 Y¹은 상기와 같다)의 화합물의 제조방법.
2. 제1항에 있어서, 반응이 염기 존재하에 수행되는 방법.
3. 제2항에 있어서, 염기가 소듐 하이드라이드, 포타슘 3차 부톡시드, 탄산칼륨, 소듐 메톡시드인 방법.
4. 제1항에 있어서, 반응이 용애 존재하에 수행되는 방법.
5. 제4항에 있어서, 용매가 에테르, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 또는 이들 둘이상의 혼합 용매인 방법.
6. 제1항에 있어서, 반응이 -10℃∼60℃의 온도에서 수행되는 방법.