JPH0244467B2

JPH0244467B2 - Chikanbinirukarubonsanjudotainoseizoho

Info

Publication number: JPH0244467B2
Application number: JP21175382A
Authority: JP
Inventors: Shinji Terao; Kohei Nishikawa
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1982-12-01
Filing date: 1982-12-01
Publication date: 1990-10-04
Anticipated expiration: 2002-12-01
Also published as: JPS59101465A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、トロンボキサンA₂合成酵素を特異
的に阻害する作用を有する新規化合物の製造法に
関する。

TXA₂は、アラキドン酸の代謝産物に一つであ
つて、強力な血小板凝集作用と血管攀縮作用を有
している。したがつてそれが体内で過剰に産出さ
れた場合、血小板凝集、血管閉塞、血管攀縮など
による虚血性心・腎・脳などの諸疾患をひき起す
ことが知られている。本発明者ららは、TXA₂合
成酵素阻害作用を有する物質の合成、探索研究を
行つた結果、一般式〔式中、R¹は置換基として低級アルコキシ基、
低級アルキル基、ハロゲン原子、トリフロロメチ
ル基またはメチレンジオキシ基を有していてもよ
いフエニル基またはチエニル基を、R²は水素原
子または低級アルキル基を、R³およびR⁴はいず
れか一方が水素原子または低級アルキル基で他方
が水素原子、低級アルキル基またはフエニル基を
示し、ｎは２〜６の整数である。〕で表わされる
化合物が、優れたトロンボキサンA₂合成酵素を
特異的に阻害する作用を有することを見いだし
た。またさらに検討を加えた結果、一般式（）
で表わされる化合物には、一般式〔式中、各記号は前記と同意義である〕で表わ
される２種類の幾何学的異性体が存在し、一般式
（）で表わされる化合物は、一般式（）で表
わされる化合物に比べてトロンボキサン合成酵素
阻害作用が強く薬理学的に勝れていること、およ
び一般式（）で表わされる化合物は、鉱酸の存
在下に加熱処理すると容易に一般式（′）で表
わされる化合物に異性化することを見いだした。
本発明は、これらの知見に基づいて完成されたも
のである。

すなわち本発明は、一般式（）で表わされる
化合物を鉱酸の存在下加熱することを特徴とする
一般式〔式中、各記号は前記と同意義である〕で表わ
される置換ビニルカルボン酸誘導体の製造法であ
る。

以下、一般式（）で表わされる化合物のよう
に、ビニル基おける二重結合を挾んだ一方の炭素
に置換したピリジン環と他方の炭素に置換した水
素原子が同方向にある化合物をＥ異性体、また一
般式（）で表わされる化合物のように、ビニル
基における二重結合を挾んだ一方の炭素に置換し
たピリジン環と他方の炭素した水素原子が互いに
逆方向にある化合物をＺ異性体と表示して呼ぶこ
とにする。

前記一般式（），（），（′）および（）
中、R¹で示されるチエニル基としては、２―チ
エニル、３―チエニルがあげれる。またR¹で示
されるフエニル，チエニルが置換基を有すると
き、その置換基である低級アルコキシとしては、
たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ
―プロポキシ、ｎ―ブトキシ、ｉ―ブトトキシな
ど炭素数１〜４のものが、低級アルキル基として
は、たとえばメチル、エチル、プロピル、ｉ―プ
ロピル、ブチル、ｉ―ブチル、ｎ―ペンチル、ｉ
―ペンチルなど炭素数１〜５のもので好ましくは
炭素数１〜４のものが、ハロゲン原子としては、
たとえば、フツ素、塩素、臭素などがそれぞれあ
げられる。またフエニル、チエニルが置換基を有
するとき、それらの置換基は環上の任意の位置に
置換しうる。R²，R³およびR⁴で表わされる低級
アルキル基としては、たとえば、メチル、エチ
ル、プロピル、ｉ―プロピル、ブチル、ｉ―ブチ
ルなどが炭素数１〜４のものがあげられる。

本発明の反応は、通常水または含水有機溶媒中
で行なわれ、含水有機溶媒は基本的には鉱酸によ
つて分解されないものであればよく、その具体例
としては、たとえば、酢酸、ギ酸などと水との混
合溶媒があげられる。鉱酸としては、たとえば、
塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、過塩素酸、メ
タンスルホン酸などがあげられるが、塩酸、臭化
水素酸、リン酸が好ましく用いられる。これらの
触媒は原料化合物（）１モルに対し、通常６〜
15モル程度用いられる。反応温度は通常50〜140
℃程度で、好ましくは100〜130℃である。反応温
度が低すぎると反応が遅くなり、好ましくない。
反応時間は触媒の種類、量、加熱温度により異な
り通常10〜40時間で酸性異性化平衡が完了する条
件を選択して行う。

本反応はＥ異性体（）とＺ異性体（）との
平衡反応であり、ＥまたはＺ異性体のいずれか単
独またはそれらの任意の混合物を本異性化反応に
付すことにより、Ｅ異性体（）（約60〜70％）
とＺ異性体（）（約30〜40％）の混合物に変え
ることができる。前述のごとく、一般にＥ異性体
はＺ異性体に比較して薬理学的に勝れているの
で、Ｚ異性体を40％以上含む混合物に本反応を適
応することが望ましい。

なお本反応において、出発物質として、一般式
（）中R²が低級アルである化合物を用いて反応
を行うと加水分解が平行して進行し、カルボキシ
ル体（′）が得られる。

本反応によつて得られる目的化合物（′）（Ｅ
異性体）は、反応混合溶液のPHを、たとえば、ア
ンモニア水、水酸化ナトリウム、あるいは水酸化
リウムなどでPHを5.0〜6.0に調節したのち、生成
物をたとえば酢酸エチル、クロロホルム、あるい
はジクロルメタンなどの有機溶媒で抽出し、自体
公知の手段、たとえば、結晶化法やクロマトグラ
フイーなど、によつて分離・精製することができ
る。なお、本異性化反応はＥ異性体（′）を分
離あるいは分別結晶法で除いた残りのＥ異性体が
豊富な混合物に繰り返し行うことによつてＥ異性
体（′）の化学的単離収率を向上させることが
できる。

一般式（）および（）で表わされる化合物
がカルボン酸〔式中（）および（）中、R²
が水素原子〕であるときは必要によりこれをエス
テル化することによりエステル体〔式（）およ
び（）中R²が低級アルコキシ基〕に導びくこ
とができ、また逆にエステル体であるときは必要
により加水分解することによつてこれを遊離のカ
ルボン酸に導びくことができる。

前記一般式（）で表わされる化合物は、たと
えば一般式〔式中R¹は前記と同意義である〕で表わされ
る化合物と一般式〔式中、各記号は前記と同意義である。）をた
とえば水素化ナトリウム、ナトリウムアミドなど
の塩基の存在下に反応させることによつて製造す
ることができる。この製造法によれば、一般式
（）で表わされる化合物のＥ異性体とＺ異性体
のほぼ等量混合物が得られる。この混合物はその
まま本発明の反応に付すことができるが、たとえ
ば、分別再結晶法または液体クロマトグラフイー
によつてＥ体とＺ体を分離し、Ｚ体のみを本発明
の反応に付すこともできる。

以下に実施例および参考例を記載して、本発明
をより具体的に説明する。

参考例１５―カルボキシ―５―フエニルペンチルトリフ
エニルホスホニウムブロマイドの製造ａ６―アセトキシ―２―フエニルヘキサン酸エ
チルアルゴン雰囲気下にジイソプロピルアミン
（2.4ｇ、23.8ｍmole）を無水テトラヒドロフラン
（50ml）にとかし、−70℃に冷却した。これに
1.6Mのｎ―ブチルリチウムヘキサン溶液（14.8
ml、23.7ｍmole）を滴下し−70℃で10分間かき
まぜた。ついでフエニル酢酸エチル（3.24ｇ、20
ｍmole）を含むテトラヒドロフラン（10ml）溶
液を−60℃以下に保ちながら加えた。同条件下に
30分かきまぜたのち、４―アセトキペンチルヨウ
ド（4.8ｇ、20ｍmole）をヘキサメチルホスホル
トリアミド（４ml）に溶かして滴下した。滴下終
了後、−70℃でさらに１時間かきまぜたのち、室
温まで反応温度を上昇させ、２規定塩酸（30ml）
を加え、生成物をイソプロピルエーテルで抽出し
た。有機層を水洗、乾燥後、減圧濃縮し、残渣を
シリカゲルクロマトグラフイーに付し、イソプロ
ピルエエーテル：ヘキサン（１：１）で展開する
と６―アセトキシ―２―フエニルヘキサン酸エチ
ル（５ｇ、90％）が得られた。

ｂ６―ブロム―２―フエニルヘキサン酸６―アセトキシ―２―フエニルヘキサン酸エチ
ル（22ｇ）を47％臭化水素酸水（100ml）にとか
し、130℃で４時間加熱した。反応後冷却し、食
塩水（300ml）を加え、イソプロピルエーテルで
生成物を抽出した。有機層を水洗、乾燥後、減圧
濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーに付し、イソプロピルエーテルで展開すると
６―ブロム―２―フエニルヘキサン酸（16ｇ、75
％）が得られた。ｃ５―カルボキシ―５―フエ
ニルペンチルトリフエニルホスホニウムブロマ
イド６―ブロム―２―フエニルヘキサン酸（16ｇ、
59ｍmole）とトリフエニルホスフイン（20ｇ、
76ｍmole）をアセトニトリル（100ml）にとか
し、100℃で18時間加熱した。反応後冷却し、溶
媒を減圧濃縮し、残渣にトルエンを加え３回洗浄
すると結晶が析出した。これを酢酸エチルより結
晶化すると５―カルボキシ―５―フエニルペンチ
ルトリフエニルホスホニウムブロマイド（21ｇ、
67％、mp210―215℃）が得られた。

実施例１窒素気流下、ジメチルスルホキサイド（350ml）
にナトリウムアミド（31ｇ、0.79モル）を加え、
室温で10分間かきまぜた。反応温度を40℃以下に
保ちながら５―カルボキシペンチルトリフエニル
ホスホニウムブロマイド（140ｇ、0.306モル）を
加え１時間かきまぜたのち、３―ベンゾイピリジ
ン（55ｇ、0.301モル）を含むジメチルスルホキ
サイド（50ml）溶液を室温下にかきまぜながら加
えた。滴下終了後、室温でさらに30分間反応さ
せ、ついで水（700ml）を加えトルエンで中性物
質を２回抽出。水層を６規定塩酸でPHを5.5に調
節し、生成物を酢酸エチルで２回抽出した。有機
層を水洗、乾燥後減圧濃縮すると(E)―７―フエニ
ル―７―（３−ピリジル）−６−ヘプテエン酸と
（Ｚ）―７―フエニル―７―（３―ピリジル）―
６―ヘプテエン酸の等量混合物（71.0ｇ）が得ら
れた。この混合物質を47％臭化水素酸（300ml）
と水（300ml）に溶かし、110℃で18時間加熱し
た。冷却後、50％水酸化ナトリウム水でPHを5.5
とし、生成物を酢酸エチルで２回抽出した。有機
層を水洗、乾燥後、減圧濃縮し得られた油状物を
酢酸エチル（100ml）に溶かし、室温に１日放置
すると結晶体が得られた。これを別すると(E)―
７―フエニル―７―（３―ピリジル）―６―ヘプ
テエン酸（28.6ｇ、33.8％）が得られた。

この液を濃縮すると(E)―及び（Ｚ）―７―フ
エニル―７―（３―ピリジル）―６―ヘプテエン
酸の混合物（40.4ｇ）（Ｅ体：Ｚ体＝17：28）が
得られた。この混合物を上記と同様の酸異性化反
応を繰り返し行うと(E)―７―フエニル―７―（３
―ピリジル）―６―ヘプテエン酸（16.7ｇ、19.7
％）がさらに得らられた。さらに同様の酸異性化
反応を２回繰り返すと(E)―７―フエニル―７―
（３―ピリジル）―６―ヘプテエン酸（12.3ｇ、
14.5％）が得られた。

以上の酸異性化反応及び結晶化操作で得られた
結晶体（57.6ｇ）を酢酸エチル（120ml）より２
回結晶化すると99％以上の(E)―７―フエニル―７
―（３―ピリジル）―６―ヘプテエン酸（52.3
ｇ、61.7％）が得られた。融点114―115℃。

元素分析理論値（C₁₈H₉NO₂に対して）Ｃ，76.84；Ｈ，6.81；Ｎ，4.98 実測値Ｃ，76.76；Ｈ，6.69；N.4.68％。

核磁気共鳴スペクトル（δ値、p.p.m.TMS内
部基準、以下同様）：11.8（1H，COOH），8.55
（2H，ｍ），7.46（1H，ｄ，７Hz），7.31（3H，
ｍ），7.16（3H，ｍ），6.13（1H，ｔ，７Hz），2.29
（2H，ｔ，７Hz），2.13（2H，ｔ，７Hz），1.58
（4H，ｍ）。

実施例２窒素気流下、ジメチルスルホキサイド（25ml）
に水素化ナトリウム（１ｇ、60％油性）を加え、
かきまぜながら85℃で１時間加熱後、反応液を室
温にまで冷却させ、これに５―カルボキシペンチ
ルトリフエニルホスホニウムブロマイド（5.2ｇ、
11ミリモル）を徐々に加え10分間かきまぜた。こ
れに３―（３，４―メチレンジオキシベンゾイ
ル）ピリジン（2.5ｇ、0.11モル）を含むテトラ
ヒドロフラン（10ml）溶液を滴下した。滴下後、
さらに室温で30分間かきまぜた。反応終了後、水
（100ml）を加え、トルエン（50ml）で中性物質を
２回抽出した。水層部を２規定塩酸でPHを5.5に
調節し、生成物を酢酸エチルで抽出した。この有
機層を水洗、乾燥（硫酸マグネシウム）後、減圧
濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフイーに
付し、酢酸エチルで溶出させ、溶出液を濃縮し、
この残渣を酢酸エチル―イソプロピルエーテルか
ら結晶化させると（Ｚ）―７―（３，４―メチレ
ンジオキシフエニル）―７―（３―ピリジル）―
６―ヘプテエン酸（0.4ｇ、24.6％）が得られた。
融点、90―91℃。

核磁気共鳴スペクトル：9.20（COOH），8.46
（2H，ｍ），7.50（1H，ｍ），7.30（1H，ｍ），6.68
（1H，ｄ，２Hz），6.68（1H，ｄ，８Hz），6.53
（1H，dd，８Hz，２Hz），6.05（1H，ｔ，７Hz），
5.92（2H，ｓ），2.28（2H，ｍ），2.03（2H，ｍ），
1.57（4H，ｍ）。

上記で得られた（Ｚ）―異性体（0.3ｇ）を18
％塩酸水に溶解し、110℃で20時間加熱した。反
応後アンモニア水で、PHを5.5に調節し、生成物
を酢酸エチルで抽出した。この生成物を高速液体
クロマトグラフイーでＥ―異性体とＺ―異性体の
比率を測定するとＥ／Ｚ＝51：21であつた。この
混合物（0.26ｇ）をローバーリクロプレプRP―
８（40―63μm、メルク社製）を用いた液体クロマ
トグラフイーによつて分離を行うとまずＺ―異性
体が溶出し、ついでＥ―異性体が溶出した。Ｅ―
異性体画部を濃縮すると(E)―７―（３，４―メチ
レンジオキシフエニル）―７―（３―ピリジル）
―６―ヘプテン酸（0.14ｇ）が得られた。

核磁気共鳴スペクトル：10.30（1H，COOH），
8.50（2H，ｍ），7.47（2H，ｍ），6.80（1H，ｄ，８
Hz），6.60（1H，d.d，８Hz，２Hz），6.57（1H，
ｄ，２Hz），6.06（1H，ｔ，７Hz），5.96（2H，
ｓ），2.31（2H，ｍ），2.16（2H，ｍ），1.58（4H，
ｍ）。

実施例３アルゴン気流下、ジメチルスルホキサイド
（250ml）に水素化ナトリウム（60％油性、10ｇ、
0.25モル）を加え、85℃で１時間加熱かくはん
し、ついで室温にまで冷却させ、40℃に保ちなが
ら５―カルボキシペンチルトリフエニルホスホニ
ウムブロマイド（52ｇ、0.11モル）を徐々に加
え、かくはん10分後、これに２―ニコチノイルチ
オフエン（20ｇ、0.11モルル）を含むテトラヒド
ロフラン（60ml）溶液を滴下した。滴下終了後30
分間室温でかくはんし、ついで反応液に水（300
ml）を加え、水溶液をトルエン（300ml）で２回
抽出し、中性物質を除去した。水層を２規定塩酸
でPHを5.5に調節し、生成物を酢酸エチルで抽出。
酢酸エチル層を水洗、乾燥（硫酸マグネシユウ
ム））後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフイーに付し、酢酸エチルで溶出さ
せ、濃縮後得られた油状物を酢酸エチルに溶かし
１夜放置すると（Ｚ）―７―（３―ピリジル）―
７―（２―チエニル）―６―ヘプテエン酸（９
ｇ，29％）が得られた。融点、93―94℃。

核磁気共鳴スペクトル：11.90（1H，COOH），
8.53（2H，ｍ），7.62（1H，ｍ），7.20（1H，ｍ），
7.15（1H，ｍ），6.85（1H，ｍ），6.48（1H，ｍ），
6.22（1H，ｔ，７Hz），2.35（4H，ｍ），1.63（4H，
ｍ）。

上記反応で得られたＺ―異性体（1.0ｇ）を50
％リン酸水溶液（10ml）に溶解し、100℃で16時
間加熱した。反応後、アンモニア水でPHを5.5に
調節し、常法に従つて生成物を抽出・分離した。
この粗生成物を高速液体クロマトグラフイーで測
定するとＥ―異性体とＺ―異性体の比は76：14で
あつた。この粗生成物（0.92ｇ）を酢酸エチルか
ら再結晶すると(E)―７―（３―ピリジル）―７―
（２―チエニル）―６―ヘプテエン酸（0.65ｇ）
が得られた。融点、84―85℃。

核磁気共鳴スペクトル：10.50（1H，COOH），
8.59（1H，ｄ，２Hz），8.48（1H，d.d，２Hz，４
Hz），7.58（1H，ｄ，ｔ，７Hz，２Hz），7.29（1H，
ｍ）7.24（1H，d.d，４Hz，７Hz），7.04（1H，
ｍ），6.85（1H，ｍ），6.04（1H，ｔ，８Hz），2.34
（4H，ｍ），1.64（4H，ｍ）。

実施例４窒素気流下、ジメチルスルホキサイド（30ml）
に水素化ナトリウム（60％油性、1.5ｇ）を加え、
85℃で１時間加熱した。冷却後、この混合溶液に
５―カルボキシ―５，５―ジメチルペンチルトリ
フエニルホスホニウムブロマイド（7.5ｇ、15ミ
リモル）を含むジメチルスルホキサイド（30ml）
溶液を滴下した。10分後、２―ニコチノイルチオ
フエン（３ｇ，16ミリモル）を含むテトラヒドロ
フラン溶液（10ml）を加え、さらに30分間かくは
んした。反応後、水（100ml）を加え、中性物質
をトルエン（50ml）で抽出し、水層を２規定塩酸
でPHを5.5に調節し、生成物を酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層を水洗、乾燥（硫酸マグネシ
ウム）後、減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフイーに付し、イソプロピルエーテル
―酢酸エチル（１：１）で溶出させ、溶媒を除去
して得られる油状物（4.2ｇ）を酢酸エチルから
再結晶すると、（Ｚ）―２，２―ジメチル―７―
（３―ピリジル）―７―（２―チエニル）―６―
ヘプテエン酸（1.25ｇ、26％）が得られた。融
点、141−142℃。

核磁気共鳴スペクトル：8.60（1H，d.d，４Hz，
２Hz），7.60（2H，dt，７Hz，２Hz），7.33（1H，
d.d，２Hz，７Hz），7.11（1H，ｄ，５Hz），6.85
（1H，d.d，５Hz，３Hz），6.48（1H，ｄ，３Hz），
6.22（1H，ｔ，７Hz），2.02（2H，ｍ），1.48（4H，
ｍ），1.18（6H，ｓ）。

上記反応で得られた（Ｚ）―異性体（1.0ｇ）
を50％リン酸水（20ml）中100℃で20時間加熱し、
常法に従つて生成物を分離・抽出し、この粗生成
物を高速液体クロマトグラフイーで測定すると、
Ｅ―異性体とＺ―異性体の比率は56：23であつ
た。この粗生成物を実施例２で用いたクロマトグ
ラフイーによつて分離すると(E)―２，２―ジメチ
ル―７―（３―ピリジル）―７―（２―チエニ
ル）―６―ヘプテン酸（0.48ｇ）が得られた。

核磁気共鳴スペクトル：1.19（3H，ｓ），1.21
（3H，ｓ），1.52（4H，ｍ），2.04（2H，ｍ），6.06
（1H，ｔ，７Hz），6.66（1H，ｍ），7.30（4H，
ｍ），8.56（2H，ｍ），12.0（1H，COOH）。

実施例５実施例４に準じて３―ベンゾイルピリジン（３
ｇ，16ミリル）と５―カルボキシ―５，５―ジメ
チルペンチルトリフエニルホスホニウムブロマイ
ドとのウイツテツヒ（Wittig）反応を行い常法に
従つて処理し、生成物を酢酸エチルから再結晶す
ると（Ｚ）―２，２―ジメチル―７―フエニル―
７―（３―ピリジル）―６―ヘプテエン酸（1.1
ｇ、21％）が得られた。融点、137―138℃。

核磁気共鳴スペクトル：9.70（1H，COOH），
8.55（1H，dd，６Hz，２Hz），8.46（1H，ｄ，２
Hz），7.50（1H，dt，６Hz，２Hz），7.20（6H，
ｍ），6.16（1H，ｔ，７Hz），2.05（2H，ｍ），1.51
（4H，ｍ），1.18（6H，ｓ）。

このＺ―異性体（0.1ｇ）を18％塩酸水（１ml）
に溶解し、100℃で21時間加熱反応後、常法に従
つて抽出・分離・濃縮して粗生成物を得た。粗生
成物を高速液体クロマトグラフイーに付し、Ｅ―
異性体とＺ―異性体の比を測定すると63：28であ
つた。この粗生成物（85mg）を分取用高速クロマ
トグラフイーにて分離を行い(E)―２，２―ジメチ
ル―７―フエニル―７―（３―ピリジル）―６―
ヘプテエン酸（46mg）を得た。

核磁気共鳴スペクトル：1.18（6H，ｓ），1.50
（4H，ｍ），2.12（2H，ｍ），6.12（1H，ｔ，７
Hz），7.20（6H，ｍ），7.40（1H，ｄ，２Hz，７
Hz），8.44（1H，dd，２Hz，４Hz），8.56（2H，ｄ，
２Hz），9.82（1H，COOH）。

実施例６参考例１で製造された５―カルボキシ―５―フ
エニルペンチルトリフエニルホスホニウムブロマ
イド（1.07ｇ、２ミリモル）と３―ベンゾイルピ
リジン（0.32ｇ、２ミリモル）を実施例２に準じ
てウイツテツヒ反応を行いついで常法に従つて反
応物を処理し、粗生成物を分取用高速液体クロマ
トグラフイーで(E)―２，７―ジフエニル―７―
（３―ピリジル）―６―ヘプテエン酸（270mg）と
（Ｚ）―２，７―ジフエニル―７―（３―ピリジ
ル）―６―ヘプテエン酸（260mg）を分離した。

Ｅ―異性体の核磁気共鳴スペクトル：1.80
（4H，ｍ），2.37（2H，ｍ），3.51（1H，ｔ，７
Hz），6.01（1H，ｔ，７Hz），7.20（6H，ｍ），7.40
（1H，dt，２Hz，７Hz），8.44（1H，dd，２Hz，
４Hz），8.56（2H，ｄ，２Hz），9.88（1H，
COOH）。

Ｅ―異性体の核磁気共鳴スペクトル：1.43
（4H，ｍ），2.10（2H，ｍ），3.41（1H，ｔ，７
Hz），6.16（1H，ｔ，７Hz），7.20（6H，ｍ），7.50
（1H，dt，６Hz，２Hz），8.46（1H，ｄ，２Hz），
8.55（1H，dd，６Hz，２Hz），9.78（1H，COOH）。

上記で得られたＺ―異性体（200mg）を50％リ
ン酸水溶液（２ml）に溶解し、100℃で20時間熱
加熱反応を行つた。反応後常法に従つて生成物を
抽出・水洗・濃縮して残渣の１部を高速液体クロ
マトグラフイーに付し、Ｅ―異性体とＺ―異性体
の比を求めると58：27であつた。この混合物を分
取用高速液体クロマトグラフイーに付し、上記Ｅ
―異性体とＺ―異性体をそれぞれ120mgと61mgを
得た。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中、R¹は置換基として低級アルコキシ基、
低級アルキル基、ハロゲン原子、トリフロロメチ
ル基またはメチレンジオキシ基を有していてもよ
いフエニル基またはチエニル基を、R²は水素原
子または低級アルキル基を、R³およびR⁴はいず
れか一方が水素原子または低級アルキル基で他方
が水素原子、低級アルキル基またはフエニル基を
示し、ｎは２〜６の整数である。〕で表わされる
化合物を鉱酸の存在下加熱することを特徴とす
る。一般式〔式中、各記号は前記と同意義である〕で表わ
される置換ビニルカルボン酸誘導体の製造法。