DE3713150A1

DE3713150A1 - Neue ergolin-derivate

Info

Publication number: DE3713150A1
Application number: DE19873713150
Authority: DE
Inventors: Gerhard Dr Sauer; Magdalena Sordo; Helmut Dr Wachtel
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1987-04-15
Filing date: 1987-04-15
Publication date: 1988-11-03

Description

Die Erfindung betrifft neue Ergolin-Derivate der allgemeinen Formel I

worin

. . . . . eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung symbolisiert, worin

R₁ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Arylsulfonylgruppe, R₆eine Alkylgruppe oder eine Nitrilgruppe und R₈eine Methylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Carboxamidgruppe oder eine 1,1-Diethyl-3-ureidogruppe darstellen.

Unter einer Alkylsulfonylgruppe R₁ soll erfindungsgemäß eine Gruppierung verstanden werden, die vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome im Alkylrest trägt. Eine geeignete Alkylsulfonylgruppe ist beispielsweise die Methansulfonylgruppe.

Unter einer Arylsulfonylgruppe R₁ soll vorzugsweise eine Gruppierung verstanden werden, deren Arylrest ein gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogenatome (vorzugsweise Fluoratome oder Chloratome) substituierter Phenylrest darstellt. Geeignete Arylsulfonylgruppen sind beispielsweise die Benzolsulfonylgruppe und die 4-Methyl-benzol-sulfonylgruppe.

Unter einer Alkylgruppe R₆ soll vorzugsweise eine Gruppe verstanden werden, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt. Geeignete Alkylgruppen R₆ sind beispielsweise die Ethylgruppe, die Propylgruppe und insbesondere die Methylgruppe.

Unter einer Alkoxycarbonylgruppe R₈ soll vorzugsweise eine Gruppierung mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden werden: Geeignete Alkoxycarbonylgruppen R₈ sind beispielsweise die Methoxycarbonylgruppe, die Ethoxycarbonylgruppe, die 1-Propyloxycarbonylgruppe und die 2-Propyloxycarbonylgruppe.

In den Ergolin-Derivaten der allgemeinen Formel I kann der Substituent R₈ R oder S konfiguriert sein. Die beiden Hydroxygruppen der erfindungsgemäßen Ergolin-Derivate sind, bedingt durch ihre Herstellung, cis-ständig zueinander.

Die neuen Ergolin-Derivate der allgemeinen Formel I mit R₁ in der Bedeutung von Wasserstoff und R₆ in der Bedeutung einer Alkylgruppe sind pharmakologisch wirksame Substanzen, die sich unter anderem durch eine Wirkung auf das Zentralnervensystem auszeichnen. Die übrigen Ergolin-Derivate der allgemeinen Formel I sind vorzugsweise Zwischenprodukte zur Herstellung der pharmakologisch wirksamen Substanzen, wie an späterer Stelle dargelegt wird.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der neuen Ergolin-Derivate der allgemeinen Formel I, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

worin

. . . . ., R₁,
R₆ und R₈die oben genannte Bedeutung besitzen und U, V und W
oder
W, V und Ueine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung und ein Wasserstoffatom darstellen mit Osmium(VIII)-oxid hydroxyliert und den erhaltenen Osmiumsäure-Ester in das cis-Diol überführt.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann unter den Bedingungen durchgeführt werden, die dem Fachmann wohl bekannt sind (Houben-Weyl "Methoden der organischen Chemie" Band IV/1b "Oxydation-Teil 2", Georg Thieme Verlag, DE-Stuttgart, vierte Auflage 1975, pp 860 ff). Die Spaltung der Osmiumester kann in an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit Polyhydroxyverbindungen, wie Mannit oder durch Reduktion mit beispielsweise Schwefelwasserstoff oder Natriumsulfit bewirkt werden (Chem. Rev. 80, 1980, 187).

Für den Fachmann ist es überraschend, daß das erfindungsgemäße Verfahren in relativ hoher Ausbeute zu den gewünschten Ergolin-Derivaten führt, denn es ist vorbekannt, daß die Oxidation von N-Heterocyclen mit Osmium(VIII)-oxid oft zu unerwünschten Nebenreaktionen führt (R. J. Sundberg "The Chemistry of Indoles", Academic Press, New York and London, 1970, p 297 ff).

Die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens benötigten Ausgangsverbindungen sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise aus vorbekannten handelsüblichen Substanzen hergestellt werden. So kann man beispielsweise die in der 2,3-Position gesättigten Ergolin-Derivate aus den entsprechenden ungesättigten Verbindungen durch Reduktion mit Natriumborhydrid in saurem Medium darstellen (DE-A 28 10 774 und DE-A 34 11 981).

Die Ergolin-Derivate der allgemeinen Formel I mit R₁ in der Bedeutung einer Alkyl- oder Arylsulfonylgruppe können aus den entsprechenden N-unsubstituierten Verbindungen durch Umsetzung derselben mit den entsprechenden Alkyl- bzw. Arylsulfonylchloriden in Gegenwart von Basen hergestellt werden (Synthesis, 1979, 387).

Die 6-Cyanoverbindungen der Formel I lassen sich aus den entsprechenden 6-Methylergolin-Derivaten durch Umsetzung mit Bromcyan darstellen (Coll. Czech. Chem. Comm. 48, 1983, 1483).

Es wurde bereits erwähnt, daß die neuen Ergolin-Derivate der allgemeinen Formel I mit R₁ in der Bedeutung einer Alkyl- oder Arylsulfonylgruppe und/oder R₆ in der Bedeutung einer Cyanogruppe im wesentlichen wertvolle Zwischenprodukte sind, die sich beispielsweise zur Herstellung der pharmakologisch wirksamen Ergolin-Derivate der allgemeinen Formel I eignen. Die Umwandlung dieser Zwischenprodukte in die Wirksubstanzen kann beispielsweise erfolgen, indem man deren in der 1- und/oder 6-Position befindliche Schutzgruppen mittels Lithium in flüssigem Ammoniak unter den Bedingungen, wie man sie üblicherweise für Birch-Reduktionen anwendet, (M. Fieser und L. Fieser "Reagents for Organic Synthesis, Wiley-Interscence, New York et al; Vol. 1, p 581 und Vol. 5, p 377) abspaltet und gegebenenfalls die in 6-Position unsubstituierten Ergolin-Derivate in an sich bekannter Weise selektiv alkyliert (Coll. Czech. Comm. 48, 1983, 1483) und dann das 2,3-Dihydroergolin-Derivat der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise in das entsprechende Ergolin-Derivat überführt. (EP-A 0 190 534)

Die Ergolin-Derivate der allgemeinen Formel I mit R₁ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms und R₆ in der Bedeutung einer Alkylgruppe eignen sich auf Grund ihrer pharmakologischen Eigenschaften in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln beispielsweise zur Behandlung von Dopaminmangelerkrankungen, wie Morbus Parkinson.

Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt (abhängig von der angestrebten Applikationsart: oral, parenteral, intravenös etc.) in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmachskorrigentien in die gewünschten Applikationsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen, Injektionslösungen usw. überführt.

Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

a) 5,0 g (3 R,10 R)-8,9-Didehydro-6,8-dimethyl-ergolin werden unter Argon in 80 ml redestillierter Trifluoressigsäure gelöst und auf 0° gekühlt. Dann setzt man 4,5 g Natriumborhydrid (= 4½ Tabletten) zu und rührt so lange bei 0°C bis sich die Tabletten aufgelöst haben.

Dann gießt man die Reaktionsmischung auf Eis, versetzt sie mit 25%iger Ammoniak-Lösung bis ein pH-Wert von 10 erreicht ist und extrahiert mit Dichlormethan. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, das erhaltene Produkt über eine Kieselgelsäule mittels Dichlormethan- Methanol (95+5) als Eluens gereinigt und man erhält 3,5 g eines Gemisches enthaltend 40% (3 S,5 R,10 R)-8,9-Didehydro-2,3-dihydro-6,8-dimethyl- ergolin und 60% (3 R,5 R,10 R)-8,9-Didehydro-6,8-dimethyl-ergolin.

Die Isomeren werden mittels Hochdruck-Säulenchromatographie an Kieselgel (Nucleosil®-50; 5 µm) unter Verwendung von Dichlormethan-Methanol (72+28) als Eluens aufgetrennt.

b) 1,5 g (3 R, 5 R, 10 R)-8,9-Didehydro-6,8-dimethyl-ergolin werden in 170 ml Dichlormethan gelöst. Dann setzt man der Lösung unter Argon nacheinander 300 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat, 900 mg gepulvertes Kaliumhydroxid und 807 mg 4-Methyl-benzol-sulfonylchlorid zu und rührt 4 Stunden lang bei Raumtemperatur. Dann extrahiert man die Reaktionsmischung mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, extrahiert die wäßrige Phase dreimal mit Dichlormethan, vereinigt die organischen Phasen, trocknet sie über Magnesiumsulfat und engt sie im Vakuum ein. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule unter Verwendung von Dichlormethan- Ethylacetat-methanol (50+45+5) als Eluens gereinigt und man erhält 1,9 g (3 R,5 R,10 R)-8,9-Didehydro-2,3-dihydro-6,8-dimethyl-1-(4-methyl-benzol-sulfony-l)- ergolin [α] = 153,3° (Trichlormethan).

c) 1,2 g (3 R,5 R,10 R)-8,9-Didehydro-2,3-dihydro-6,8-dimethyl-(4-methyl-benzol- sulfonyl)-ergolin werden in wasserfreiem Dioxan gelöst, mit 1,2 g Kaliumcarbonat und 1,75 g Bromcyan versetzt und unter Argon 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das überschüssige Bromcyan und ein Teil des Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, die Lösung filtriert, das abfiltrierte Kaliumcarbonat mit Dichlormethan gewaschen, die organischen Phasen vereinigt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst, und die Lösung mit 1 n wäßriger Salzsäure extrahiert. Die wäßrige Phase wird dreimal mit Dichlormethan extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man löst den Rückstand in wenig Dichlormethan, fügt die doppelte Menge Ethylacetat zu und destilliert die Lösungsmittel mittels Rotationsverdampfer langsam ab. Man erhält so 1,17 g (3 R,5 R,10 R)-6-Cyano-8,9-didehydro-2,3-dihydro-8-methyl- 1-(4-methyl-benzol-sulfonyl)-ergolin als weißes Pulver.
[α] = -48,7° (Pyridin).

C₂₃H₂₃N₃O₂S (MG: 404,5)
Berechnet:C 68,12, H 5,72, N 10,36%; Gefunden:C 68,14, H 5,85, N 10,10%.

d) 405 mg (3 R,5 R,10 R)-6-Cyano-8,9-didehydro-2,3-dihydro-8-methyl-1-(4-methyl- benzol-sulfonyl)-ergolin werden unter Argon in 70 ml wasserfreiem Dioxan gelöst. Dann gibt man zu der Lösung unter Rühren 250 mg Osmium(VIII)-oxid und 0,3 ml Pyridin und rührt die Mischung 3 Stunden lang bei Raumtemperatur unter Argon.

Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Trichlormethan gelöst, mit 600 mg Mannit und 100 ml 10%iger wäßriger Kaliumhydroxid-Lösung versetzt und so lange bei Raumtemperatur gerührt, bis die organische Phase entfärbt ist und die wäßrige Phase eine dunkelbraune Färbung angenommen hat. Man trennt die organische Phase ab, extrahiert die wäßrige Phase dreimal mit Trichlormethan, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Trichlormethan/Diisopropylether umkristallisiert und man erhält 307 mg (3 R,5 R,8 R,9 S,10 R)-6-Cyano-2,3-dihydro-8,9-dihydroxy-8-methyl-1-(4-methyl- benzol-sulfonyl)-ergolin.
[a] = -33,4° (Pyridin).

C₂₃H₂₅N₃O₄S (MG: 439,5)
Berechnet:C 62,85, H 5,73, N 9,55%; Gefunden:C 62,84, H 5,73, N 9,54%.

Beispiel 2

Unter den Bedingungen des Beispiels 1d werden 394 mg (3 R,5 R,10 R)-8,9-Didehydro- 2,3-dihydro-6,8-dimethyl-1-(4-methyl-benzol-sulfonyl)-ergolin mit 250 mg Osmium(VIII)- oxid umgesetzt und der gebildete Ester der Osmiumsäure mit Mannit umgesetzt. Man arbeitet die Reaktionsmischung auf, wie in Beispiel 1d beschrieben, reinigt das erhaltene Rohprodukt durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mittels Dichlormethan-Diisopropylether-Methanol (7+2+1) als Eluens und erhält 270 mg (3 R,5 R,8 R,9 S,10 R)-2,3-Dihydro-8,9-dihydroxy-6,8-dimethyl- 1-(4-methyl-benzol-sulfonyl)-ergolin.
[α] = -147,8°C (Trichlormethan).

Beispiel 3

a) 6,0 g 3-[(5 R,8 S)-9,10-Didehydro-6-methyl-8-ergolinyl]-1,1-diethyl-harnstoff werden unter Argon in 100 ml redestillierter Trifluoressigsäure gelöst, im Eisbad gekühlt und mit 4 g Natriumborhydrid (4 jeweils halbierte Tabletten) versetzt. Man rührt bis nach dünnschichtchromatographischer Analyse kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden ist, und gießt die Reaktionsmischung auf Eis. Dann versetzt man die Mischung mit 25%iger wäßriger Ammoniak-Lösung, bis ein pH-Wert von 10 erreicht ist und extrahiert dreimal mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und der erhaltene Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule mit Dichlormethan-Diisopropylether-Methanol (70+25+5) als Eluens gereinigt. Man erhält so 4,9 g 3-[(3 S,5 R,8 S)-9,10-Didehydro- 2,3-dihydro-6-methyl-8-ergolinyl]-1,1-diethyl-harnstoff.

7,0 g 3-[(3 S,5 R,8 S)-9,10-Didehydro-2,3-dihydro-6-methyl-8-ergolinyl]-1,1-diethyl- harnstoff werden unter Argon in Dichlormethan gelöst, nacheinander mit 1,0 g Tetrabutyl-ammonium-hydrogensulfat, 3,0 g gepulvertem Kaliumhydroxid und 4,26 g 4-Methyl-benzol-sulfonylchlorid versetzt und 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.

Dann wäscht man die Reaktionsmischung mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung, extrahiert diese dreimal mit Dichlormethan, vereinigt die organischen Phasen, trocknet sie über Magnesiumsulfat und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird über eine Kieselgel-Säule mittels Dichlormethan- Ethylacetat-Methanol (50 : 45 : 5) als Eluens chromatographiert und man erhält 8,13 g 3-[(3 S,5 R,8 S)-9,10-Didehydro-2,3-dihydro-6-methyl-1-(4-methyl- benzol-sulfonyl)-8-ergolinyl]-1,1-diethylharnstoff.
[α] = +163,6° (Trichlormethan).

C₂₇H₃₄N₄O₃S (MG: 494,63)
Berechnet:C 65,55, H 6,92, N 11,32%; Gefunden:C 64,90, H 6,82, N 11,20%.

c) 1,1 g 3-[(3 S,5 R,8 S)-9,10-Didehydro-2,3-dihydro-6-methyl-1-(4-methyl-benzol- sulfonyl)-8-ergolinyl]-1,1-diethylharnstoff werden in wasserfreiem Dioxan gelöst und unter Argon mit 1,2 g Kaliumcarbonat und 2,0 g Bromcyan versetzt. Man rührt die Mischung 4 Stunden lang bei Raumtemperatur, saugt das überschüssige Bromcyan und einen Teil des Lösungsmittels im Vakuum ab und filtriert. Das abfiltrierte Kaliumcarbonat wird mit Dichlormethan gewaschen und die vereinigten organischen Phasen im Vakuum eingeengt.

Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst, mit 1 n wäßriger Salzsäure gewaschen, die Salzsäure mit Dichlormethan dreimal extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgel-Säule mittels Dichlormethan- Ethylacetat-Methanol (50+45+5) chromatographiert und man erhält 618 mg 3-[(3 S,5 R,8 S)-6-Cyano-9,10-didehydro-2,3-dihydro-1-(4-methyl-benzol- sulfonyl)-8-ergolinyl]-1,1-diethyl-harnstoff.

d) 505 mg 3-[(3 S,5 R,8 S)-6-Cyano-9,10-didehydro-2,3-dihydro-1-(4-methyl-benzol- 8-ergolinyl]-1,1-diethylharnstoff werden unter Argon in 50 ml wasserfreiem Dioxan gelöst, mit 250 mg Osmium(VIII)-oxid und 0,3 ml trockenem Pyridin versetzt und 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Trichlormethan aufgenommen und mit einer Lösung von 600 mg Mannit in 100 ml 10%iger wäßriger Kaliumhydroxid-Lösung so lange gerührt, bis die organische Phase entfärbt und die wäßrige Phase eine dunkelbraune Färbung angenommen hat. Die zwei Phasen werden getrennt, die wäßrige Phase dreimal mit Trichlormethan extrahiert, die organischen Phasen vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgel-Säule mit Dichlormethan-Ethylacetat-Methanol (50+45+5) als Eluens chromatographiert und man erhält 301 mg 3-[(3 S,5 R,8 R,9 S,10 R)-6-cyano- 2,3-dihydro-9,10-dihydroxy-1-(4-methyl-benzol-sulfonyl)-8-ergolinyl]--1,1-diethylharnstoff = +68,0° (Trichlormethan) und 80 mg 3-[(3 S,5 R,8 R,9 R,10 S)-6-cyano-2,3-dihydro-9,10-dihydroxy-1-(4-methyl-benzol-sulfonyl)-8--ergolinyl]- 1,1-diethylharnstoff.
[α] = +94° (Trichlormethan).

Beispiel 4

476 mg (5 R,10 R)-8,9-Didehydro-6,8-dimethyl-ergolin werden unter den Bedingungen des Beispiels 1d mit 500 mg Osmium(VIII)-oxid umgesetzt und mit Mannit in Kaliumhydroxid-Lösung umgeestert. Man arbeitet die Reaktionsmischung auf wie im Beispiel 1d beschrieben, reinigt das erhaltene Rohprodukt durch Chromatographie über eine Kieselgel-Säule mittels Dichlormethan-Methanol und 25%ige wäßrige Ammoniaklösung (96,8+7+0,2) als Eluens und erhält so 134 mg (5 R,8 R,9 S,10 R)-8,9- Dihydroxy-6,8-dimethyl-ergolin.
[α] = -160,7° (Trichlormethan).

C₁₆H₂₀N₂O₂ (MG: 272,34)
Berechnet:C 70,55, H 7,40, N 10,28%; Gefunden:C 70,25, H 7,43, N 10,20%.

Beispiel 5

494 mg 3-[(3 S,5 R,8 S)-9,10-Didehydro-2,3-dihydro-6-methyl-1-(4-methyl-benzol- sulfonyl)-8-ergolinyl]-1,1-diethylharnstoff werden unter den Bedingungen des Beispiels 3d mit 250 mg Osmium(VIII)-oxid umgesetzt. Dann wird der Ester der Osmiumsäure wie beschrieben mit Mannit und wäßriger Kaliumhydroxid-Lösung umgeestert und die Reaktionsmischung aufbereitet. Das so dargestellte Rohprodukt wird über eine Kieselgelsäule mittels Dichlormethan-Methanol (93+7) chromatographiert und man erhält 342 mg [(3 S,5 R,8 R,10 R)-2,3-Dihydro-9,10-dihydroxy- 6-methyl-1-(4-methyl-benzol-sulfonyl)-8-ergolinyl]-1,1-diethylharnst-off.
[α] = +79,2° (Trichlormethan).

C₂₇H₃₆N₄O₅S (MG: 528,65)
Berechnet:C 61,33, H 6,86, N 10,59%; Gefunden:C 61,20, H 6,88, N 10,42%.

Beispiel 6

338 mg 3-[(5 R,8 S)-9,10-Didehydro-6-methyl-8-ergolinyl]-1,1-diethyl-harnstoff werden wie im Beispiel 3d beschrieben mit 250 mg Osmium(VIII)-oxid hydroxyliert, mit Mannit umgeestert und aufbereitet. Das erhaltene Rohprodukt wird über eine Kieselgel-Säule mittels Dichlormethan-Methanol und 25%iger wäßriger Ammoniak-Lösung (89,8+10+0,2) als Eluens chromatographiert und man erhält 93 mg 3-[(5 R,8 R,9 S,10 R)-9,10-Dihydroxy-6-methyl-8-ergolinyl]-1,1-diethylharnstoff.
[α] = +12,3° (Trichlormethan).

C₂₀H₂₈N₄O₃ (MG: 372,45)
Berechnet:C 64,49, H 7,75, N 15,04%; Gefunden:C 64,14, H 7,54, N 14,98%.

Claims

1. Ergolin-Derivate der allgemeinen Formel I worin. . . . .eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung symbolisiert, X und Y
oder Y und Xeine Hydroxygruppe und ein Wasserstoffatom bedeuten und worinR₁ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Arylsulfonylgruppe, R₆eine Alkylgruppe oder eine Nitrilgruppe und R₈eine Methylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Carboxamidgruppe oder eine 1,1-Diethyl-3-ureidogruppe darstellen.

2. (3 R, 5 R, 8 R, 9 S, 10 R)-6-Cyano-2,3-dihydro-8,9-dihydroxy-8-methyl-1-(4-methyl- benzol-sulfonyl)-ergolin.

3. (3 R, 5 R, 8 R, 9 S, 10 R)-2,3-Dihydro-8,9-dihydroxy-6,8-dimethyl-1-(4-methyl-benzol- sulfonyl)-ergolin.

4. (5 R, 8 R, 9 S, 10 R)-8,9-Dihydroxy-8,6-dimethyl-ergolin.

5. 3-[(3 S, 5 R, 8 R, 9 S, 10 R)-6-Cyano-2,3-dihydro-9,10-dihydroxy-1-(4-methyl-benzol- sulfonyl)-8-ergolinyl]-1,1-diethyl-harnstoff.

6. 3-[(3 S, 5 R, 8 R, 9 R, 10 S)-6-Cyano-2,3-dihydro-9,10-dihydroxy-1-(4-methyl-benzol- sulfonyl)-8-ergolinyl]-1,1-diethylharnstoff.

7. 3-[(3 S, 5 R, 8 R, 9 S, 10 R)-2,3-Dihydro-9,10-dihydroxy-6-methyl-1-(4-methyl-benzol- sulfonyl)-8-ergolinyl]-1,1-diethylharnstoff.

8. 3-[(5 R, 8 R, 9 S, 10 R)-9,10-Dihydroxy-6-methyl-8-ergolinyl]-1,1-diethylharnstoff.

9. Verfahren zur Herstellung von Ergolin-Derivaten der allgemeinen Formel I worin. . . . .eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung symbolisiert, X und Y
oder Y und Xeine Hydroxygruppe und ein Wasserstoffatom bedeuten und worinR₁ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Arylsulfonylgruppe, R₆eine Alkylgruppe oder eine Nitrilgruppe und R₈eine Methylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Carboxamidgruppe oder 1,1-Diethyl-3-ureidogruppe darstellen,dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin. . . . ., R₁,
R₆ und R₈die oben genannte Bedeutung besitzen und U, V und W
oder W, V und Ueine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung und ein Wasserstoffatom darstellen mit Osmium(VIII)-oxid hydroxyliert und den erhaltenen Osmiumsäure-Ester in das cis-Diol überführt.