CN114133337A - 一种2-取代的赖氨酸的制备方法 - Google Patents
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- C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
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Abstract
本发明公开了一种2‑取代的赖氨酸的制备方法，采用N‑Boc哌啶‑2‑酮为原料，经格氏试剂的亲核开环反应、重排环合增链反应、以及碱性开环反应后得到2‑取代的赖氨酸产品化合物；本发明2‑取代的赖氨酸的制备方法，优化改进制备路线方法，整个制备路线步骤短，避免使用易燃易爆物及剧毒物，安全性好，易纯化，大大提高了收率；条件温和，操作安全性好，后处理绿色环保，可实现环保绿色工业化生产，具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及有机中间体化合物的合成技术领域，更具体地讲，涉及一种2-取代的赖氨酸的制备方法。
背景技术
2-取代的赖氨酸结构上包含两个氨基和一个羧酸基团，是应用广泛的有机化合物，结构式如下式所示：
赖氨酸(Lysine)的化学名称为2，6-二氨基己酸，赖氨酸为碱性必需氨基酸。由于谷物食品中的赖氨酸含量甚低，且在加工过程中易被破坏而缺乏，故称为第一限制性氨基酸。赖氨酸是人类和哺乳动物的必需氨基酸之一，机体不能自身合成，必须从食物中补充。赖氨酸主要存在于动物性食物和豆类中，谷类食物中赖氨酸含量很低。赖氨酸在促进人体生长发育、增强机体免疫力、抗病毒、促进脂肪氧化、缓解焦虑情绪等方面都具有积极的营养学意义，同时也能促进某些营养素的吸收，能与一些营养素协同作用，更好的发挥各种营养素的生理功能。2-取代的赖氨酸化学名称为2，6-二氨基-2-取代基己酸，在有机合成及医药化合物合成领域，2-取代的赖氨酸作为多种医药化合物合成砌块，可以为核心结构引入氨基或者羧酸基团，调整药物化合物的水溶性和脂溶性，改善医药化合物的油水分配系数，在医药合成领域具有重要的意义。
现有公开的赖氨酸的制备方法包括微生物合成，发酵等方法；由于赖氨酸分子结构为脂肪链状包含氨基和羧基的小分子结构，纯化学合成方法存在步骤长，操作复杂，跟踪鉴定以及纯化困难，以及使用剧毒原料光气，可能残留催化剂，产品安全性差，存在严重的环保问题的种种缺陷，因此，赖氨酸的制备一般采用微生物发酵生产氨基酸。同样，2-取代的赖氨酸的化学制备方法也存在上述的缺陷问题。
因此，本领域技术人员致力于开发一种2-取代的赖氨酸的制备方法，旨在解决现有2-取代的赖氨酸的化学制备方法存在的缺陷问题。
发明内容
鉴于现有技术的上述缺陷，本发明所要解决的技术问题是现有2-取代的赖氨酸的化学制备方法存在步骤长，操作复杂，跟踪鉴定以及纯化困难，以及使用剧毒原料光气，可能残留催化剂，产品安全性差，存在严重的环保问题的缺陷问题。
为实现上述目的，本发明一方面提供了一种2-取代的赖氨酸的制备方法，采用N-Boc哌啶-2-酮为原料，经格氏试剂的亲核开环反应、重排环合增链反应、以及碱性开环反应后得到2-取代的赖氨酸产品化合物；
其中，所述2-取代的赖氨酸的结构如下式A所示：
进一步地，所述2-取代的赖氨酸的制备方法，具体包括以下步骤：
步骤1、化合物A-1和格氏试剂化合物A-2在有机溶剂存在下，降温发生亲核开环反应，后处理得到化合物A-3；
步骤2、化合物A-3在醇和水的混合溶剂中，在催化剂存在下，加入三甲基腈硅烷和碳酸铵，加热进行重排环合增链反应，后处理得到化合物A-4；
步骤3、化合物A-4碱性条件下，加热发生开环反应，后处理得到目标产品化合物2-取代的赖氨酸(式A)；
合成方法路线如下：
其中，R为烷基；
X为卤素；
进一步地，所述烷基为C1～C10直链或带支链的烷基；
进一步地，所述C1～C10直链或带支链的烷基未被取代或被1个或多个下述取代基取代：烷基、芳基；
进一步地，所述R为甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、甲苯、乙苯、苄基、正丙苯、异丙苯、二苯甲烷、二甲苯。
进一步地，所述X为氯、溴或碘；优选为溴；
进一步地，所述步骤1中，所述有机溶剂为有机非质子溶剂；
进一步地，所述有机非质子溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环中一种或多种；优选为四氢呋喃、二氧六环；
进一步地，所述步骤1中，所述降温温度为降至-30～5度；优选为-20～-10度；
进一步地，所述步骤1中，所述化合物A-1与化合物A-2的摩尔比为1:1～1:3；
优选地，所述步骤1中，化合物A-1与化合物A-2的摩尔比为1:1.2～1:1.5；
进一步地，所述步骤1中，所述化合物A-1与有机溶剂的重量体积比(克：毫升)为1:5～1:20；
优选地，所述步骤1中，化合物A-1与有机溶剂的重量体积比(克：毫升)为1:5～1:10；
进一步地，所述步骤2中，所述醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丁醇、叔丁醇中一种或多种；
进一步地，所述步骤2中，所述混合溶剂，水和醇的体积比(毫升：毫升)为1:1～1:10；
优选地，所述步骤2中，所述混合溶剂，水和醇的体积比(毫升：毫升)为1:1～1:5；
进一步地，所述步骤2中，所述化合物A-3与混合溶剂的重量体积比(克：毫升)为1:5～1:15；
进一步地，所述步骤2中，所述催化剂为KF、NaF、氟化锂、氟化钙、KF水合物、NaF水合物中一种或多种；
进一步地，所述步骤2中，所述化合物A-3与催化剂的摩尔比为1:1～1:3；
进一步地，所述步骤2中，所述化合物A-3与三甲基腈硅烷的摩尔比为1:1～1:3；
进一步地，所述步骤2中，所述化合物A-3与碳酸铵的摩尔比为1:1～1:3；
进一步地，所述步骤2中，所述加热温度为60～100度；
进一步地，所述步骤3中，所述碱性条件中碱为无机碱；
进一步地，所述无机碱为KOH、LiOH、NaOH、Ca(OH)2中一种或多种；
进一步地，所述步骤3中，所述化合物A-4与碱的摩尔比为1:2～1:5；
优选地，所述步骤3中，化合物A-4与碱的摩尔比为1:2～1:3；
进一步地，所述步骤3中，所述加热温度为120～180度；
在本发明2-取代的赖氨酸的制备方法的优选实施方式，所述步骤1中，化合物A-1与化合物A-2的摩尔比为1:1.2；
在本发明2-取代的赖氨酸的制备方法的另一优选实施方式，所述步骤1中，化合物A-1与化合物A-2的摩尔比为1:1.4；
在本发明2-取代的赖氨酸的制备方法的另一优选实施方式，所述步骤1中，化合物A-1与化合物A-2的摩尔比为1:1.5；
在本发明2-取代的赖氨酸的制备方法的优选实施方式，所述步骤1中，化合物A-1与有机溶剂的重量体积比(克：毫升)为1:5；
在本发明2-取代的赖氨酸的制备方法的另一优选实施方式，所述步骤1中，化合物A-1与有机溶剂的重量体积比(克：毫升)为1:9；
在本发明2-取代的赖氨酸的制备方法的另一优选实施方式，所述步骤1中，化合物A-1与有机溶剂的重量体积比(克：毫升)为1:10；
在本发明2-取代的赖氨酸的制备方法的优选实施方式，所述步骤2中，所述混合溶剂，水和醇的体积比(毫升：毫升)为1:1；
在本发明2-取代的赖氨酸的制备方法的另一优选实施方式，所述步骤2中，所述混合溶剂，水和醇的体积比(毫升：毫升)为1:2；
在本发明2-取代的赖氨酸的制备方法的另一优选实施方式，所述步骤2中，所述混合溶剂，水和醇的体积比(毫升：毫升)为1:5；
在本发明2-取代的赖氨酸的制备方法的优选实施方式，所述步骤2中，所述化合物A-3与混合溶剂的重量体积比(克：毫升)为1:5；
在本发明2-取代的赖氨酸的制备方法的另一优选实施方式，所述步骤2中，所述化合物A-3与混合溶剂的重量体积比(克：毫升)为1:9；
在本发明2-取代的赖氨酸的制备方法的另一优选实施方式，所述步骤2中，所述化合物A-3与混合溶剂的重量体积比(克：毫升)为1:15；
在本发明2-取代的赖氨酸的制备方法的优选实施方式，所述步骤2中，所述化合物A-3与催化剂的摩尔比为1:1；
在本发明2-取代的赖氨酸的制备方法的另一优选实施方式，所述步骤2中，所述化合物A-3与催化剂的摩尔比为1:2；
在本发明2-取代的赖氨酸的制备方法的另一优选实施方式，所述步骤2中，所述化合物A-3与催化剂的摩尔比为1:3；
在本发明2-取代的赖氨酸的制备方法的优选实施方式，所述步骤2中，所述化合物A-3与三甲基腈硅烷的摩尔比为1:1；
在本发明2-取代的赖氨酸的制备方法的另一优选实施方式，所述步骤2中，所述化合物A-3与三甲基腈硅烷的摩尔比为1:2；
在本发明2-取代的赖氨酸的制备方法的另一优选实施方式，所述步骤2中，所述化合物A-3与三甲基腈硅烷的摩尔比为1:3；
在本发明2-取代的赖氨酸的制备方法的优选实施方式，所述步骤2中，所述化合物A-3与碳酸铵的摩尔比为1:1；
在本发明2-取代的赖氨酸的制备方法的另一优选实施方式，所述步骤2中，所述化合物A-3与碳酸铵的摩尔比为1:2；
在本发明2-取代的赖氨酸的制备方法的另一优选实施方式，所述步骤2中，所述化合物A-3与碳酸铵的摩尔比为1:3；
在本发明2-取代的赖氨酸的制备方法的优选实施方式，所述步骤3中，化合物A-4与碱的摩尔比为1:2；
在本发明2-取代的赖氨酸的制备方法的另一优选实施方式，所述步骤3中，化合物A-4与碱的摩尔比为1:2.2；
在本发明2-取代的赖氨酸的制备方法的另一优选实施方式，所述步骤3中，化合物A-4与碱的摩尔比为1:3；
在本发明2-取代的赖氨酸的制备方法的优选实施方式，所述步骤3中，所述开环反应在高压釜中进行；
在本发明2-取代的赖氨酸的制备方法的优选实施方式，所述步骤1的具体操作为：化合物A-1加入有机非质子溶剂，反应液降温至-20～-10度，分批加入化合物A-2后搅拌反应5～18小时，加入水和稀盐酸后处理得到化合物A-3；其中，所述有机非质子溶剂为四氢呋喃或二氧六环；
在本发明2-取代的赖氨酸的制备方法的优选实施方式，所述步骤2的具体操作为：化合物A-3中加入醇和水的混合溶剂，然后依次加入三甲基腈硅烷、碳酸铵和催化剂，反应液加热至60～80度搅拌反应8～14小时，后处理得到化合物A-4；
在本发明2-取代的赖氨酸的制备方法的优选实施方式，所述步骤2中，所述催化剂为KF或KF二水合物；
在本发明2-取代的赖氨酸的制备方法的优选实施方式，所述步骤3的具体操作为：化合物A-4和无机碱加入水中，反应液于高压釜中加热至150～170度，反应2～8小时，降温后处理得到目标产品化合物2-取代的赖氨酸(式A)；
在本发明2-取代的赖氨酸的制备方法的优选实施方式，所述步骤3中，所述无机碱为LiOH或NaOH或KOH；
本发明以上制备方法中的技术参数特征可以任意组合。
在上述操作中，后处理包括但不限于淬灭、搅拌、萃取、液体或固体的转移、水洗、碱洗、酸洗、调PH值、过滤、超滤、循环超滤、抽滤、稀释、浓缩、干燥、重结晶、冻干等操作，或者是搅拌、萃取、液体或固体的转移、水洗、碱洗、酸洗、调PH值、过滤、超滤、循环超滤、抽滤、稀释、浓缩、干燥、重结晶、冻干等操作中的一种或几种的组合。
在本发明2-取代的赖氨酸的制备方法的优选实施方式，所述后处理包括加水淬灭、加入稀盐酸、调PH值、萃取、干燥、浓缩中一种或多种；
在本发明2-取代的赖氨酸的制备方法的优选实施方式，所述萃取的萃取剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿中一种或多种；
在本发明2-取代的赖氨酸的制备方法的优选实施方式，所述干燥为烘干、真空干燥、冻干干燥中一种或多种；
在本发明2-取代的赖氨酸的制备方法的优选实施方式，所述浓缩为减压浓缩；
与现有技术相比，本发明的2-取代的赖氨酸的制备方法具有如下有益效果：
本发明的2-取代的赖氨酸的制备方法，优化改进合成路线方法，采用N-Boc哌啶-2-酮为原料，经格氏试剂的亲核开环反应、重排环合增链反应、以及碱性开环反应3步合成得到2-取代的赖氨酸产品化合物，制备方法整个路线步骤短，避免使用剧毒原料，制备路线步骤条件避免使用易燃易爆物，安全性好，有利于工业化应用；
本发明的2-取代的赖氨酸的制备方法，优化方法步骤操作中反应条件参数，简化操作，使制备路线跟踪鉴定准确，易纯化，大大提高了收率；
本发明的2-取代的赖氨酸的制备方法，原料便宜易得，在大大降低了制备成本的同时，操作条件温和，降低了操作难度，能耗低，对环境无污染，适合绿色环保的工业化生产，有利于放大生产和产业化推广；
本发明的2-取代的赖氨酸的制备方法制备得到的2-取代的赖氨酸纯度高，使用此方法得到的2-取代的赖氨酸作为关键砌块中间体化合物来生产其下游产品，提高了下游产品的收率和纯度，降低了作为药物使用的毒副作用，提高了用药安全性。
综上所述，本发明2-取代的赖氨酸的制备方法，优化改进制备路线方法，整个制备路线步骤短，避免使用易燃易爆物及剧毒物，安全性好，易纯化，大大提高了收率；条件温和，操作安全性好，后处理绿色环保，可实现环保绿色工业化生产，具有广阔的应用前景。
附图说明
图1是本发明实施例1的化合物A-a的NMR谱图。
具体实施方式
本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。
本说明书中公开的任一特征，除非特别叙述，均可被其他等效或具有类似目的的替代特征加以替换。即，除非特别叙述，每个特征只是一系列等效或类似特征中的一个例子而已。
下面将结合具体实施例对本发明2-取代的赖氨酸的制备方法作进一步说明。
实施例1、R为甲基
步骤1、
将470克化合物A-1和4.2L的THF加入反应瓶，降温至-20℃，分批加入783mL的甲基溴化镁(A-2a)，反应液维持-20℃搅拌反应10小时；反应液加入水淬灭，加入稀盐酸调PH值为7～8，加入乙酸乙酯萃取，收集有机相水洗，干燥，浓缩得到化合物A-3a(464.8g，收率91.5％)。
步骤2、
将120g化合物A-3a、550mL的乙醇和550mL的水加入反应瓶中，然后向反应瓶中依次加入106g的碳酸铵和64g的KF，再缓慢加入109g的三甲基腈基硅烷，反应液加热至80℃回流搅拌12h；反应液降温至室温后减压浓缩除去溶剂，加入二氯甲烷萃取，收集有机相水洗，干燥，浓缩，重结晶纯化得到化合物A-4a(128.2g，收率80.6％)；
步骤3、
将50g化合物A-4a和70g LiOH加入300mL的水中，反应液在高压釜中加热至160℃进行反应5小时，反应液降温，加入乙酸乙酯，水洗，收集水相，冻干得产品化合物2,6-二氨基-2-甲基己酸(A-a)(24g，收率85.5％)。
对实施例1得到的产品化合物2,6-二氨基-2-甲基己酸(A-a)进行结构NMR检测，检测结果如下：
1H NMR(400MHz,Deuterium Oxide)δ2.91(t,J＝7.7Hz,2H),1.93–1.54(m,4H),1.43(s,3H),1.41–1.29(m,1H),1.29–1.18(m,1H)；
检测结果表明合成得到的产品化合物2,6-二氨基-2-甲基己酸(A-a)结构正确；如图1所示；
实施例2、R为异丙基
步骤1、
将500克化合物A-1和2.5L的二氧六环加入反应瓶，降温至-20℃，分批加入1.2L的异丙基基溴化镁(A-2b)，反应液维持-15℃搅拌反应15小时；反应液加入水淬灭，加入稀盐酸调PH值为7～8，加入乙酸乙酯萃取，收集有机相水洗，干燥，浓缩得到化合物A-3b(475g，收率92％)。
步骤2、
将330g化合物A-3b、1100mL的乙醇和550mL的水加入反应瓶中，然后向反应瓶中依次加入315g的碳酸铵和190g的LiF水合物，再缓慢加入330g的三甲基腈基硅烷，反应液加热至60℃搅拌14h；反应液降温至室温后减压浓缩除去溶剂，加入二氯甲烷萃取，收集有机相水洗，干燥，浓缩，重结晶纯化得到化合物A-4b(392g，收率88％)；
步骤3、
将100g化合物A-4b和80g NaOH加入300mL的水中，反应液在高压釜中加热至180℃进行反应2小时，反应液降温，加入乙酸乙酯，水洗，收集水相，冻干得产品化合物2,6-二氨基-2-异丙基己酸(A-b)(58g，收率91％)。
实施例3、R为苯甲基
步骤1、
将470克化合物A-1和4.2L的THF加入反应瓶，降温至-20℃，分批加入612mL的苯甲基溴化镁(A-2c)，反应液维持-10℃搅拌反应18小时；反应液加入水淬灭，加入稀盐酸调PH值为7～8，加入乙酸乙酯萃取，收集有机相水洗，干燥，浓缩得到化合物A-3c(468g，收率90％)。
步骤2、
将120g化合物A-3c、1500mL的乙醇和300mL的水加入反应瓶中，然后向反应瓶中依次加入56g的碳酸铵和35g的KF，再缓慢加入59g的三甲基腈基硅烷，反应液加热至60℃回流搅拌14h；反应液降温至室温后减压浓缩除去溶剂，加入二氯甲烷萃取，收集有机相水洗，干燥，浓缩，重结晶纯化得到化合物A-4c(138g，收率87％)；
步骤3、
将50g化合物A-4c和100g KOH加入400mL的水中，反应液在高压釜中加热至150℃进行反应8小时，反应液降温，加入乙酸乙酯，水洗，收集水相，冻干得产品化合物2,6-二氨基-2-苯甲基己酸(A-c)(34g，收率89％)。
对实施例1～3得到的2-取代的赖氨酸(产品化合物A)进行纯度检测，检测结果显示本申请实施例1～3得到的2-取代的赖氨酸(产品化合物A)的纯度大于99.8％。
本发明并不局限于前述的具体实施方式。本发明扩展到任何在本说明书中披露的新特征或任何新的组合，以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。
Claims (10)
1.一种2-取代的赖氨酸的制备方法，其特征在于，包括采用N-Boc哌啶-2-酮为原料，经格氏试剂的亲核开环反应、重排环合增链反应、以及碱性开环反应后得到2-取代的赖氨酸产品化合物；
其中，所述2-取代的赖氨酸的结构如下式A所示：
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
步骤1、化合物A-1和格氏试剂化合物A-2在有机溶剂存在下，降温发生亲核开环反应，后处理得到化合物A-3；
步骤2、化合物A-3在醇和水的混合溶剂中，在催化剂存在下，加入三甲基腈硅烷和碳酸铵，加热进行重排环合增链反应，后处理得到化合物A-4；
步骤3、化合物A-4碱性条件下，加热发生开环反应，后处理得到目标产品化合物2-取代的赖氨酸(式A)；
合成方法路线如下：
其中，R为烷基；
X为卤素。
3.根据权利要求2所述方法，其特征在于，
所述烷基为C1～C10直链或带支链的烷基，所述C1～C10直链或带支链的烷基未被取代或被1个或多个下述取代基取代：烷基、芳基；
所述卤素为氯、溴、碘。
4.根据权利要求2所述方法，其特征在于，
所述R为甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、甲苯、乙苯、苄基、正丙苯、异丙苯、二苯甲烷、二甲苯。
5.根据权利要求2所述方法，其特征在于，所述步骤1中，
所述有机溶剂为有机非质子溶剂；
所述降温温度为降至-30～5度；
所述化合物A-1与化合物A-2的摩尔比为1:1～1:3；
所述化合物A-1与有机溶剂的重量体积比为1:5～1:20。
6.根据权利要求2所述方法，其特征在于，所述步骤2中，
所述醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丁醇、叔丁醇中一种或多种；
所述混合溶剂，水和醇的体积比为1:1～1:10；
所述混合溶剂，水和醇的体积比为1:1～1:5；
所述化合物A-3与混合溶剂的重量体积比为1:5～1:15；
所述催化剂为KF、NaF、氟化锂、氟化钙、KF水合物、NaF水合物中一种或多种；
所述化合物A-3与催化剂的摩尔比为1:1～1:3；
所述化合物A-3与三甲基腈硅烷的摩尔比为1:1～1:3；
所述化合物A-3与碳酸铵的摩尔比为1:1～1:3；
所述加热温度为60～100度。
7.根据权利要求2所述方法，其特征在于，所述步骤3中，
所述碱性条件中碱为无机碱；
所述化合物A-4与碱的摩尔比为1:2～1:5；
所述加热温度为120～180度。
8.根据权利要求2所述方法，其特征在于，
所述步骤1的具体操作为：化合物A-1加入有机非质子溶剂，反应液降温至-20～-10度，分批加入化合物A-2后搅拌反应5～18小时，加入水和稀盐酸后处理得到化合物A-3；其中，所述有机非质子溶剂为四氢呋喃或二氧六环。
9.根据权利要求2所述方法，其特征在于，
所述步骤2的具体操作为：化合物A-3中加入醇和水的混合溶剂，然后依次加入三甲基腈硅烷、碳酸铵和催化剂，反应液加热至60～80度搅拌反应8～14小时，后处理得到化合物A-4。
10.一种权利要求1～9任一项所述方法制备得到的2-取代的赖氨酸，其特征在于，所述2-取代的赖氨酸的纯度为大于99.8％。
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