JP2015147804A - Pi3k阻害剤としてのヘテロアリールおよびその使用 - Google Patents
Pi3k阻害剤としてのヘテロアリールおよびその使用 Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】本発明は、式(IA)または(IB)の化合物を提供し、
式中、R1、R2、G1、およびHYは、本明細書に記載されるとおりである。この化合物は、PI3Kおよび/またはmTorの阻害剤であり、したがって、増殖性障害、炎症性障害、または心血管障害を治療するのに有用である。本発明は、PI3K酵素の阻害剤として有用な化合物を提供し、したがって、本発明化合物は、PI3Kが介在する腫瘍および/または癌細胞の成長のような、増殖性障害、炎症性障害、または心血管障害の処置に有用である。
【選択図】なし
Description
Drug Discovery 4:988−1004(2005);Baderら、Nature Reviews Cancer 5:921−9(2005)にまとめられている);RASを活性化する変異(Downward Nature Reviews Cancer 3:11−22(2003)にまとめられている)、上流の受容体チロシンキナーゼを活性化する変異(Zwickら、Trends in Molecular Medicine 8:17−23(2002)にまとめられている)、および腫瘍抑制因子PTENを不活性化する変異(Cullyら、Nature Reviews
Cancer 6:184−92(2006)にまとめられている)を含め、構造的なPI3Kシグナル伝達を導く多くの遺伝子異常が存在する。これらの遺伝子クラスそれぞれにおける変異は、発癌性であることがわかっており、種々の癌でよくみられるものである。
Drug Discovery 4:988−1004(2005)にまとめられている)、前立腺に由来するもの(Hennessyら、Nature Reviews Drug Discovery 4:988−1004(2005)にまとめられている)、肺に由来するもの(Samuelsら、Science 304:554(2004);Karakasら、British Journal of Cancer 94:455−59(2006)にまとめられている)、乳房に由来するもの(Samuelsら、Science 304:554(2004);Isakoffら、Can Res 65:10992−1000(2005);Karakasら、British Journal of Cancer 94:455−59(2006)にまとめられている)、子宮内膜に由来するもの(Odaら、Can Res 65:10669−73(2005);Hennessyら、Nature Reviews Drug Discovery 4:988−1004(2005)にまとめられている)、頸部に由来するもの(Hennessyら、Nature Reviews Drug Discovery
4:988−1004(2005)にまとめられている);卵巣に由来するもの(Shayestehら、Nature Genetics 21:99−102(1999);Karakasら、British Journal of Cancer 94:455−59(2006)にまとめられている)、睾丸に由来するもの(Moulら、Genes Chromosomes Cancer 5:109−18(1992);Di
Vizioら、Oncogene 24:1882−94(2005)にまとめられている)、血液の細胞に由来するもの(Karakasら、British Journal of Cancer 94:455−59(2006);Hennessyら、Nature Reviews Drug Discovery 4:988−1004(2005)にまとめられている)、膵臓に由来するもの(Downward Nature
Reviews Cancer 3:11−22(2003)にまとめられている)、甲状腺に由来するもの(Downward Nature Reviews Cancer 3:11−22(2003);Hennessyら、Nature Reviews
Drug Discovery 4:988−1004(2005)にまとめられている);脳に由来するもの(Samuelsら、Science 304:554(2004);Karakasら、British Journal of Cancer 94:455−59(2006)にまとめられている)、膀胱に由来するもの(Lopez−Knowlesら、Cancer Research 66:7401−7404(2006);Hennessyら、Nature Reviews Drug Discovery 4:988−1004(2005)にまとめられている);腎臓に由来するもの(Downward Nature Reviews Cancer 3:11−22(2003)にまとめられている)、頭部および頸部に由来するもの(Engelmanら、Nature Reviews Genetics 7:606−619(2006)にまとめられている)。
Research 63:403−13(2004)にまとめられている)、心不全(Mocanuら、British Journal of Pharmacology 150:833−8(2007)にまとめられている)。
本発明は、PI3Kおよび/またはmTORの阻害剤であり、したがって、増殖性障害、炎症性障害、または心血管障害の治療に有用な化合物を提供する。本発明の化合物は、[1]式I−AおよびI−Bによってあらわされるか、
G1は、NまたはCR3であり、R3は、H、−CN、ハロゲン、−Z−R5、C1〜6脂肪族、または3〜10員環の脂環式であり、ここで、
Zは、場合により置換されたC1〜3アルキレン鎖、−O−、−N(R3a)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR3a−、−N(R3a)C(O)−、−N(R3a)CO2−、−S(O)2NR3a−、−N(R3a)S(O)2−、−OC(O)N(R3a)−、−N(R3a)C(O)NR3a−、−N(R3a)S(O)2N(R3a)−、または−OC(O)−から選択され;
R3aは、水素であるか、または場合により置換されたC1〜4脂肪族であり、
R5は、C1〜6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
R1は、CY、−CON(R4)2、−NHCOR4、−NHSO2R4、−NHCON(R4)2、−NHCOOR4、−NHSO2N(R4)2、または−NHSO2OR4であり、ここで、
CYは、
X1、X2、X3は、それぞれ独立して、N、O、S、またはCR7であり、ただし、X1、X2またはX3のうち、1個だけは、OまたはSであってもよく、
G2は、−N=または−NR4’−であり、
それぞれ存在するR4およびR4’は、独立して、H、−Z2−R6、場合により置換されたC1〜6脂肪族、または場合により置換された3〜10員環の脂環式であり、
Z2は、場合により置換されたC1〜3アルキレン鎖、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR4a−、または−S(O)2NR4a−から選択され、
R4aは、水素であるか、または場合により置換されたC1〜4脂肪族であり、
R6は、C1〜6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
それぞれ存在するR7は、独立して、水素、−CN、ハロゲン、−Z3−R8、C1〜6脂肪族、または3〜10員環の脂環式であり、ここで、
Z3は、場合により置換されたC1〜3アルキレン鎖、−O−、−N(R7a)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR7a−、−N(R7a)C(O)−、−N(R7a)CO2−、−S(O)2NR7a−、−N(R7a)S(O)2−、−OC(O)N(R7a)−、−N(R7a)C(O)NR7a−、−N(R7a)S(O)2N(R7a)−、または−OC(O)−から選択され、
R7aは、水素であるか、または場合により置換されたC1〜4脂肪族であり、
R8は、C1〜6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり、
R2は、ハロゲン、−W−R9、または−R9であり、ここで、
Wは、場合により置換されたC1〜3アルキレン鎖、−O−、−N(R2a)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR2a−、−N(R2a)C(O)−、−N(R2a)CO2−、−S(O)2NR2a−、−N(R2a)S(O)2−、−OC(O)N(R2a)−、−N(R2a)C(O)NR2a−、−N(R2a)S(O)2N(R2a)−、または−OC(O)−から選択され、
R2aは、水素であるか、または場合により置換されたC1〜4脂肪族であり、
R9は、C1〜6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
HYは、場合により置換された窒素含有ヘテロアリール基であり、ただし、場合により置換された窒素含有ヘテロアリール基は、3−イソオキサゾリル、2−ピリジル、3−ピリジル、5−ピリミジニル、2−ピリミジニル、5,6−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール基、またはピラジニル基以外の基であり、
ただし、
i)R1が、場合により置換されたチアゾリル基であり、HYが、場合により置換されたチアゾリル基である場合、HYの場合により置換されたチアゾリル基は、
ここで、Raは、水素原子、アルキル基またはハロゲン原子であり、
Rbは、(i)水素原子、(ii)場合により置換された炭化水素−カルボニル基、(iii)場合により置換されたヘテロシクリル−カルボニル基、(iv)場合により置換されたカルバモイル基、(v)場合により置換されたアルコキシカルボニル基、(vi)場合により置換された炭化水素−スルホニル基、(vii)場合により置換されたヘテロシクリル−スルホニル基、(viii)場合により置換されたスルファモイル基、(ix)場合により置換された炭化水素基、または(x)場合により置換されたヘテロ環基、あるいはこれらの塩であり(
ii)式I−Bの化合物の場合、この化合物は、4−チアゾールカルボキサミド,2−(4−アセチル−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−N,N−ジエチル−5−フェニル−;1H−1,2,3−トリアゾール−4−酢酸,1−[4−[(ジエチルアミノ)カルボニル]−5−フェニル−2−チアゾリル]−5−メチル−a−オキソ−,エチルエステル;4−チアゾールカルボキサミド,2−[4−(1,2−ジオキソプロピル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−N,N−ジエチル−5−フェニル−以外であり;
ただし、式I−Bの化合物の場合、G1がNであり、R1が、場合により置換された1H−インダゾール−3−イルであり、R3がCON(R4)2である場合、R2は、置換されていないフェニルまたは3−ピリジル以外の基であり;
iii)G1がCR3’である式I−Aの化合物の場合、
a)R1が−CON(R4)2である場合、R2は、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
b)この化合物は、4−[5−[3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−4−メチル−2−チエニル]−ピリジン;または、4−[5−(2H−テトラゾール−5−イル)−2−チエニル]−ピリジン以外であり;
iv)R1が−CON(R4)2である式I−Aの化合物の場合、R2は、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり、ただし、化合物は、2−チオフェンカルボキサミド,5−ジベンゾ[b,f][1,4]オキサアゼピン−11−イル−N−ヒドロキシ−3−フェニル−;5−チアゾールカルボキサミド,2−(3,4−ジヒドロ−1(2H)−キノリニル)−N−ヒドロキシ−4−フェニル−;5−チアゾールカルボキサミド,N−ヒドロキシ−4−フェニル−2−(4−ピリジニル)−;5−チアゾールカルボキサミド,N−[2’−(アミノスルホニル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]−4−(4−メトキシフェニル)−2−(1H−ピロール−1−イル)−;5−チアゾールカルボキサミド,4−(4−ニトロフェニル)−2−(4−ピリジニル)−N−(3−トリフルオロメチル)フェニル]−;5−チアゾールカルボキサミド,4−(4−ブロモフェニル)−N−(1−メチルエチル)−2−(2−プロピル−4−ピリジニル)−;5−チアゾールカルボキサミド,2−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−4−フェニル−N−(フェニルメチル)−;5−チアゾールカルボキサミド,2−(2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−4−フェニル−N−(フェニルメチル)−;5−チアゾールカルボキサミド,4−フェニル−N−[(1S,2S)−2−(フェニルメトキシ)シクロペンチル]−2−(1H−ピラゾール−1−イル)−;5−チアゾールカルボキサミド,4−フェニル−N−(フェニルメチル)−2−(1H−ピラゾール−1−イル)−;5−チアゾールカルボキサミド,N−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−(3−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−4−フェニル−;5−チアゾールカルボキサミド,4−フェニル−N−[1−(フェニルメチル)−3−ピロリジニル]−2−(1H−ピラゾール−1−イル)−;5−チアゾールカルボキサミド,2−(1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)4−フェニル−;5−チアゾールカルボキサミド,N−[(1S,2R)−1−[(3,5−ジフルオロフェニル)メチル]−3−[1−(3−エチニルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−2−ヒドロキシプロピル]−4−フェニル−2−(1H−ピロール−1−イル)−;4−チアゾールカルボキサミド,2−(4−アセチル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−N,N−ジエチル−5−フェニル−;3−チオフェンカルボキサミド,N−[1−(アミノエチル)−2−フェニルエチル]−2−(3−フラニル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−,塩酸塩;3−チオフェンカルボキサミド,N−[1−(アミノエチル)−2−フェニルエチル]−2−(3−フラニル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−;カルバミン酸,N−[2−[[[2−(3−フラニル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−チエニル]カルボニル]アミノ−3−フェニルプロピル]−,1,1−ジメチルエチルエステル;3−チオフェンカルボキサミド,N−メチル,2,5−ジ−4−ピリジニル−;3−チオフェンカルボキサミド,2,5−ジ−4−ピリジニル−;1H−1,2,3−トリアゾール−4−酢酸,1−[4−[(ジエチルアミノ)カルボニル]−5−フェニル−2−チアゾリル]−5−メチル−a−オキソ−,エチルエステル;4−チアゾールカルボキサミド,2−[4−(1,2−ジオキソプロピル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−N,N−ジエチル−5−フェニル−以外であり;式I−Bの化合物の場合、G1がNであり、R2が、置換されているか、または置換されていないフェニルまたはピリジルであり、HYが、置換されているか、または置換されていない1H−インダゾール−3−イルであるとき、R1は、CON(R4)2以外であり;
式I−AまたはI−Bの化合物の場合、化合物は、3−チオフェンカルボン酸−2−(アセチルアミノ)−5−[7−(4−クロロフェニル)−1,7−ジヒドロ−2−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル]−4−メチル−エチルエステル;3−チオフェンカルボン酸−2−(アセチルアミノ)−5−[7−(4−クロロフェニル)−1,7−ジヒドロ−2−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル]−4−メチル−,エチルエステル;5−チアゾールアセトアミド,N−[[(2S)−4−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]−2−モルホリニル]メチル]−4−メチル−2−(5−メチル−3−イソオキサゾリル)−;5−チアゾールアセトアミド,N−[[(2S)−4−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−2−モルホリニル]メチル]−4−メチル−2−(5−メチル−3−イソオキサゾリル)−;ベンゼンカルボキシイミドアミド,4−クロロ−N−[[[[4−メチル−2−(2−チエニル)−5−チアゾリル]アミノ]カルボニル]オキシ]−;ベンゼンカルボキシイミドアミド,N−[[[[4−メチル−2−(2−チエニル)−5−チアゾリル]アミノ]カルボニル]オキシ]−4−(トリフルオロメチル)−;ベンゼンカルボキシイミドアミド,4−(1,1−ジメチルエチル)−N−[[[[4−メチル−2−(2−チエニル)−5−チアゾリル]アミノ]カルボニル]オキシ]−;尿素,N−(4−クロロフェニル)−N’−[4−メチル−2−(2−チエニル)−5−チアゾリル]−;または、尿素,N−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−N’−[4−メチル−2−(2−チエニル)−5−チアゾリル]−以外であり;
iii)式I−AまたはI−Bの化合物の場合、
a)R1がNHCOR4であり、G1がCR3であり、R2またはR3がBrである場合、HYは、場合により置換された1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル基以外であり;G1がCR3であり、R1がNHCO(R4)2であり、R2またはR3がCONH2である場合、HYは、場合により置換された4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−1−イルまたは4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル基以外であり、R1がNHCOR4であり、G1がCR3であり、R2またはR3がMeである場合、HYは、
b)化合物は、R1またはR2がBrであり、R1が−NHCOR4であり、HYが、場合により置換された1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルである化合物以外であり;
c)化合物は、1H−ベンゾイミダゾール,2,2’−[ベンゾ[1,2−b:5,4−b’]ジチオフェン−2,6−ジイルビス(4−ヘキシル−5,2−チオフェンジイル)]ビス−;イミダゾ[1,2−b]ピリダジン,8−(1−エチルプロピル)−2,6−ジメチル−3−[3−メチル−5−(2H−テトラゾール−5−イル)−2−チエニル以外であり;
d)化合物は、R1が、−NHCON(R4)2、−NHCOR4、またはNHCOOR4であり、R2が、−CN、−COOR9、OR9、または−CONR2aR9である化合物以外であり;
e)化合物は、アセトアミド,N−[5−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−3−シアノ−4−メチル−2−チエニル]−以外であり;
f)化合物は、2−ブテン酸,4−[[4−アミノ−5−(2−ベンゾチアゾリル)−3−シアノ−2−チエニル]アミノ]−4−オキソ−;または3−チオフェンカルボン酸,4−アミノ−5−(2−ベンゾチアゾリル)−2−[(3−カルボキシ−1−オキソ−2−プロペン−1−イル)アミノ]−,3−エチルエステル;2−ブテン酸,4−[[4−アミノ−5−(2−ベンゾチアゾリル)−3−シアノ−2−チエニル]アミノ]−4−オキソ−;3−チオフェンカルボン酸,4−アミノ−5−(2−ベンゾチアゾリル)−2−[(3−カルボキシ−1−オキソ−2−プロペン−1−イル)アミノ]−,3−エチルエステル以外であり;
g)化合物は、−ベンゾイミダゾール,2,2’−(3,4−ジメチル−2,5−チオフェンジイル)ビス[5−ブトキシ−4,6−ジクロロ−;1H−ベンゾイミダゾール6−カルボニトリル,2−[5−(6−ドデシル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−3,4−ジエトキシ−2−チエニル]−;または1H−ベンゾイミダゾール,2,2’−[3,4−ビス(フェニルメチル)−2,5−チオフェンジイル]ビス[5−(フェニルメチル)−以外であり;
h)化合物は、7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−アミン,4−[4−メチル−5−(2H−テトラゾール−5−イル)−2−チエニル]−N−[4−[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]−以外であり;
i)化合物は、チオフェン,2,5−ビス(2−ベンゾイミダゾリル)−3,4−ジブロモ−以外であり;
j)化合物は、トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−1−カルボキサミド,N−[3−[2−(ジメチルアミノ)−1−ヒドロキシエチル]−5−(8−キノリニル)−2−チエニル]−;または、トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−1−カルボキサミド,N−[3−[2−(ジメチルアミノ)アセチル]−5−(8−キノリニル)−2−チエニル]−以外であり;
k)チオフェン,2,5−ビス(2−ベンゾイミダゾリル)−3,4−ジブロモ−;
l)化合物は、アセトアミド(Acetemide),N−[5−(4−アセチル−5−[4−[(2,4−ジクロロフェニル)メトキシ]−3−メトキシフェニル]−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−3−シアノ−4−メチル−2−チエニル]−;ブタンアミド,N−[3−シアノ−5−[3−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−4−メチル−2−チエニル]−2−エチル−;アセトアミド,2−ブロモ−N−[3−(2−クロロベンゾイル)−5−(4,5−ジヒドロ−4,4−ジメチル−2−オキサゾリル)−2−チエニル;アセトアミド,2−アミノ−N−[3−(2−クロロベンゾイル)−5−(4,5−ジヒドロ−4,4−ジメチル−2−オキサゾリル)−2−チエニル]−以外である。
式中、R10は、−R10b、−V1−R10c、−T1−R10b、または−V1−T1−R10bであり、式中、
V1は、−NR10a−、−NR10a−C(O)−、−NR10a−C(S)−、−NR10a−C(NR10a)−、NR10aC(O)OR10a−、NR10aC(O)NR10a−、NR1aC(O)SR10a−、NR1aC(S)OR10a−、NR10aC(S)NR10a−、NR10aC(S)SR10a−、−NR10aC(NR10a)OR10a−、−NR10aC(NR10a)NR10a−、−NR10aS(O)2−、−NR10aS(O)2NR10a−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR10a−、C(O)NR10aO−、−SO2−、または−SO2NR10a−であり;
それぞれ存在するR10aは、独立して、水素であるか、あるいは、C1〜6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
T1は、場合により置換されたC1〜C6アルキレン鎖であり、アルキレン鎖は、場合により、−N(R10a)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R10a)−、−S(O)2N(R10a)−、−OC(O)N(R10a)−、−N(R10a)C(O)−、−N(R10a)SO2−、−N(R10a)C(O)O−、−NR10aC(O)N(R10a)−、−N(R10a)S(O)2N(R10a)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R10a)−O−で中断しているか、あるいは、T1は、場合により置換された3〜7員環の脂環式環またはヘテロシクリル環の一部分を形成し;
それぞれ存在するR10bは、独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、−N(R10a)2、−OR10a、−SR10a、−S(O)2R10a、−C(O)R10a、−C(O)OR10a、−C(O)N(R10a)2、−S(O)2N(R10a)2、−OC(O)N(R10a)2、−N(R10a)C(O)R10a、−N(R10a)SO2R10a、−N(R10a)C(O)OR10a、−N(R10a)C(O)N(R10a)2、または−N(R10a)SO2N(R10a)2であるか、あるいは、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
それぞれ存在するR10cは、独立して、水素であるか、あるいは、C1〜6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であるか、あるいは、
R10aおよびR10cと、これらが結合している窒素原子とが一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を有する、場合により置換された4〜7員環のヘテロシクリル環を形成し、
それぞれ存在するX4、X5、およびX6は、独立して、NまたはCR10であるか、
または、Y、R11、R10、X4、X5、およびX6から選択される2個の隣接する基が一緒になって、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基を形成し、
それぞれ存在するR11は、独立して、水素、−C(O)R11a−、−CO2R11a−、−C(O)NR11a−、C(O)NR11aO−、−SO2R11a−、−SO2NR11a−、あるいは、C1〜6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは
硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
それぞれ存在するR11aは、独立して、水素であるか、あるいは、C1〜6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
Yは、NまたはCR10である、[1]または[2]の化合物が提供される。
それぞれ存在するR9aは、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−R12c、−N(R12b)2、−OR12b、−SR12c、−S(O)2R12c、−C(O)R12b、−C(O)OR12b、−C(O)N(R12b)2、−S(O)2N(R12b)2、−OC(O)N(R12b)2、−N(R12e)C(O)R12b、−N(R12e)SO2R12c、−N(R12e)C(O)OR12b、−N(R12e)C(O)N(R12b)2、または−N(R12e)SO2N(R12b)2であるか、または、2個存在するR12bと、これらが結合している窒素原子とが一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を有する、場合により置換された4〜7員環のヘテロシクリル環を形成し;
それぞれ存在するR12bは、独立して、水素であるか、あるいは、C1〜C6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
それぞれ存在するR12cは、独立して、C1〜C6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
それぞれ存在するR12dは、独立して、水素であるか、あるいは、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
それぞれ存在するR12eは、独立して、水素であるか、または、場合により置換されたC1〜6脂肪族基であり;
それぞれ存在するV2は、独立して、−N(R12e)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R12e)−、−S(O)2N(R12e)−、−OC(O)N(R12e)−、−N(R12e)C(O)−、−N(R12e)SO2−、−N(R12e)C(O)O−、−NR12eC(O)N(R12e)−、−N(R12e)SO2N(R12e)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R12e)−O−であり;
T2は、場合により置換されたC1〜C6アルキレン鎖であり、アルキレン鎖は、場合により、−N(R13)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R13)−、−S(O)2N(R13)−、−OC(O)N(R13)−、−N(R13)C(O)−、−N(R13)SO2−、−N(R13)C(O)O−、−NR13C(O)N(R13)−、−N(R13)S(O)2N(R13)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R13)−O−で中断されているか、あるいは、T3またはその一部分は、場合により置換された3〜7員環の脂環式環またはヘテロシクリル環の一部分を場合により形成し、R13は、水素であるか、または場合により置換されたC1〜4脂肪族基である、[1]〜[10]のいずれか1つの化合物を提供する。
a.R1がCYであり、CYが
b.R2が、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールであり、これらは1〜4の独立して存在するR12で場合により置換され、R12が、−R12a、−T2−R12d、または−V2−T2−R12dであり、
それぞれ存在するR9aは、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−R12c、−N(R12b)2、−OR12b、−SR12c、−S(O)2R12c、−C(O)R12b、−C(O)OR12b、−C(O)N(R12b)2、−S(O)2N(R12b)2、−OC(O)N(R12b)2、−N(R12e)C(O)R12b、−N(R12e)SO2R12c、−N(R12e)C(O)OR12b、−N(R12e)C(O)N(R12b)2、または−N(R12e)SO2N(R12b)2であるか、あるいは、2個存在するR12bと、これらが結合している窒素原子とが一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を有する、場合により置換された4〜7員環のヘテロシクリル環を形成し;
それぞれ存在するR12bは、独立して、水素であるか、あるいは、C1〜C6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
それぞれ存在するR12cは、独立して、C1〜C6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
それぞれ存在するR12dは、独立して、水素であるか、あるいは、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
それぞれ存在するR12eは、独立して、水素であるか、または、場合により置換されたC1〜6脂肪族基であり;
それぞれ存在するV2は、独立して、−N(R12e)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R12e)−、−S(O)2N(R12e)−、−OC(O)N(R12e)−、−N(R12e)C(O)−、−N(R12e)SO2−、−N(R12e)C(O)O−、−NR12eC(O)N(R12e)−、−N(R12e)SO2N(R12e)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R12e)−O−であり;
T2は、場合により置換されたC1〜C6アルキレン鎖であり、アルキレン鎖は、場合により、−N(R13)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R13)−、−S(O)2N(R13)−、−OC(O)N(R13)−、−N(R13)C(O)−、−N(R13)SO2−、−N(R13)C(O)O−、−NR13C(O)N(R13)−、−N(R13)S(O)2N(R13)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R13)−O−で中断されているか、あるいは、T3またはその一部分は、場合により置換された3〜7員環の脂環式環またはヘテロシクリル環の一部分を場合により形成し、R13は、水素であるか、または場合により置換されたC1〜4脂肪族基であり;
c.HYは、
式中、R10は、−R10b、−V1−R10c、−T1−R10b、または−V1−T1−R10bであり、
V1は、−NR10a−、−NR10a−C(O)−、−NR10a−C(S)−、−NR10a−C(NR10a)−、NR10aC(O)OR10a−、NR10aC(O)NR10a−、NR1aC(O)SR10a−、NR1aC(S)OR10a−、NR10aC(S)NR10a−、NR10aC(S)SR10a−、−NR10aC(NR10a)OR10a−、−NR10aC(NR10a)NR10a−、−NR10aS(O)2−、−NR10aS(O)2NR10a−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR10a−、C(O)NR10aO−、−SO2−、または−SO2NR10a−であり;
それぞれ存在するR10aは、独立して、水素であるか、あるいは、C1〜6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
T1は、場合により置換されたC1〜C6アルキレン鎖であり、アルキレン鎖は、場合により、−N(R10a)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R10a)−、−S(O)2N(R10a)−、−OC(O)N(R10a)−、−N(R10a)C(O)−、−N(R10a)SO2−、−N(R10a)C(O)O−、−NR10aC(O)N(R10a)−、−N(R10a)S(O)2N(R10a)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R10a)−O−で中断されているか、あるいは、T1は、場合により置換された3〜7員環の脂環式環またはヘテロシクリル環の一部分を形成し;
それぞれ存在するR10bは、独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、−N(R10a)2、−OR10a、−SR10a、−S(O)2R10a、−C(O)R10a、−C(O)OR10a、−C(O)N(R10a)2、−S(O)2N(R10a)2、−OC(O)N(R10a)2、−N(R10a)C(O)R10a、−N(R10a)SO2R10a、−N(R10a)C(O)OR10a、−N(R10a)C(O)N(R10a)2、または−N(R10a)SO2N(R10a)2であるか、あるいは、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
それぞれ存在するR10cは、独立して、水素であるか、あるいはC1〜6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であるか、あるいは、
R10aおよびR10cと、これらが結合している窒素原子とが一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を有する、場合により置換された4〜7員環のヘテロシクリル環を形成し、
それぞれ存在するX4、X5、およびX6は、独立して、NまたはCR10であるか、
または、Y、R11、R10、X4、X5、およびX6から選択される2個の隣接する基が一緒になって、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基を形成し、
それぞれ存在するR11は、独立して、水素、−C(O)R11a−、−CO2R11a−、−C(O)NR11a−、C(O)NR11aO−、−SO2R11a−、−SO2NR11a−であるか、あるいは、C1〜6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
それぞれ存在するR11aは、独立して、水素であるか、あるいは、C1〜6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
Yは、NまたはCR10である、[1]の化合物を提供する。
G1がCHであり;
HYが
R1が、−NHCOR4、−NHSO2R4、−NHCON(R4)2、−NHCOOR4、−NHSO2N(R4)2、または−NHSO2OR4であり、
R4がC1〜6アルキルであり、
R2が、ハロゲンで場合により置換されたC6〜18アリール基である、[29]の化合物を提供する。
G1がCHであり;
HYが
R1が−NHCOR4であり、R4がC1〜6アルキルであり、
R2が、ハロゲンで場合により置換されたC6〜18アリール基である、[30]の化合物を提供する。
G1は、NまたはCR3であり、R3は、H、−CN、ハロゲン、−Z−R5、C1〜6脂肪族、または3〜10員環の脂環式であり、ここで、
Zは、場合により置換されたC1〜3アルキレン鎖、−O−、−N(R3a)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR3a−、−N(R3a)C(O)−、−N(R3a)CO2−、−S(O)2NR3a−、−N(R3a)S(O)2−、−OC(O)N(R3a)−、−N(R3a)C(O)NR3a−、−N(R3a)S(O)2N(R3a)−、または−OC(O)−から選択され;
R3aは、水素であるか、または場合により置換されたC1〜4脂肪族であり、
R5は、C1〜6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
R1は、CY、−CON(R4)2、−NHCOR4、−NHSO2R4、−NHCON(R4)2、−NHCOOR4、−NHSO2N(R4)2、または−NHSO2OR4であり、ここで、
CYは、
X1、X2、X3は、それぞれ独立して、N、O、S、またはCR7であり、ただし、X1、X2またはX3のうち、1個だけは、OまたはSであってもよく、
G2は、−N=または−NR4’−であり、
それぞれ存在するR4またはR4’は、独立して、H、−Z2−R6、場合により置換されたC1〜6脂肪族、または場合により置換された3〜10員環の脂環式であり、
Z2は、場合により置換されたC1〜3アルキレン鎖、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR4a−、または−S(O)2NR4a−から選択され、
R4aは、水素であるか、または場合により置換されたC1〜4脂肪族であり、
R6は、C1〜6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
それぞれ存在するR7は、独立して、水素、−CN、ハロゲン、−Z3−R8、C1〜6脂肪族、または3〜10員環の脂環式であり、ここで、
Z3が、場合により置換されたC1〜3アルキレン鎖、−O−、−N(R7a)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR7a−、−N(R7a)C(O)−、−N(R7a)CO2−、−S(O)2NR7a−、−N(R7a)S(O)2−、−OC(O)N(R7a)−、−N(R7a)C(O)NR7a−、−N(R7a)S(O)2N(R7a)−、または−OC(O)−から選択され、
R7aは、水素であるか、場合により置換されたC1〜4脂肪族であり、
R8は、C1〜6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり、
R2は、ハロゲン、−W−R9、または−R9であり、
Wは、場合により置換されたC1〜3アルキレン鎖、−O−、−N(R2a)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR2a−、−N(R2a)C(O)−、−N(R2a)CO2−、−S(O)2NR2a−、−N(R2a)S(O)2−、−OC(O)N(R2a)−、−N(R2a)C(O)NR2a−、−N(R2a)S(O)2N(R2a)−、または−OC(O)−から選択され、
R2aは、水素であるか、または、場合により置換されたC1〜4脂肪族であり、
R9は、C1〜6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
HYは、
それぞれ存在するR9aは、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−R12c、−N(R12b)2、−OR12b、−SR12c、−S(O)2R12c、−C(O)R12b、−C(O)OR12b、−C(O)N(R12b)2、−S(O)2N(R12b)2、−OC(O)N(R12b)2、−N(R12e)C(O)R12b、−N(R12e)SO2R12c、−N(R12e)C(O)OR12b、−N(R12e)C(O)N(R12b)2、または−N(R12e)SO2N(R12b)2であるか、あるいは2個存在するR12bと、これらが結合している窒素原子とが一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を有する、場合により置換された4〜7員環のヘテロシクリル環を形成し;
それぞれ存在するR12bは、独立して、水素であるか、あるいは、C1〜C6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
それぞれ存在するR12cは、独立して、C1〜C6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
それぞれ存在するR12dは、独立して、水素であるか、または、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
それぞれ存在するR12eは、独立して、水素であるか、または、場合により置換されたC1〜6脂肪族基であり;
それぞれ存在するV2は、独立して、−N(R12e)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R12e)−、−S(O)2N(R12e)−、−OC(O)N(R12e)−、−N(R12e)C(O)−、−N(R12e)SO2−、−N(R12e)C(O)O−、−NR12eC(O)N(R12e)−、−N(R12e)SO2N(R12e)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R12e)−O−であり;
T2は、場合により置換されたC1〜C6アルキレン鎖であり、アルキレン鎖は、場合により、−N(R13)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R13)−、−S(O)2N(R13)−、−OC(O)N(R13)−、−N(R13)C(O)−、−N(R13)SO2−、−N(R13)C(O)O−、−NR13C(O)N(R13)−、−N(R13)S(O)2N(R13)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R13)−O−で中断されているか、あるいは、T3またはその一部分は、場合により置換された3〜7員環の脂環式環またはヘテロシクリル環の一部分を場合により形成し、R13は、水素であるか、または場合により置換されたC1〜4脂肪族基である、[54]、[55]、[56]または[57]の化合物を提供する。
HYが、場合により置換された窒素含有芳香族ヘテロ環基であり(3−イソオキサゾリル基、2−ピリジル基、3−ピリジル基、5−ピリミジル基、2−ピリミジル基、およびピラジニル基を除外する)、
R2は、ハロゲン原子であるか、または、炭素原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介して結合する、場合により置換された基であり、
R1は、(1)−CON(R4)2であり、R4は、H、−Z2−R6、場合により置換されたC1〜6脂肪族、または場合により置換された3〜10員環の脂環式であり、Z2は、場合により置換されたC1〜3アルキレン鎖、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR4a−、または−S(O)2NR4a−から選択され、R4aは、水素であるか、または場合により置換されたC1〜4脂肪族であり、R6は、C1〜6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
(2)炭素原子以外に窒素原子を2〜4個含み、炭素原子を介して結合している、場合により置換された5員環の芳香族ヘテロ環基であるか、あるいは、
(3)炭素原子以外に窒素原子を1〜3個含み、1個の酸素原子または硫黄原子をさらに含み、炭素原子を介して結合している、場合により置換された5員環の芳香族ヘテロ環基であり、
ただし、R1が、場合により置換されたチアゾリル基であり、HYが、場合により置換されたチアゾリル基である場合、HYの場合により置換されたチアゾリル基は、
ここで、Raは、水素原子、アルキル基またはハロゲン原子であり、
Rbは、(i)水素原子、(ii)場合により置換された炭化水素−カルボニル基、(iii)場合により置換されたヘテロシクリル−カルボニル基、(iv)場合により置換されたカルバモイル基、(v)場合により置換されたアルコキシカルボニル基、(vi)場合により置換された炭化水素−スルホニル基、(vii)場合により置換されたヘテロシクリル−スルホニル基、(viii)場合により置換されたスルファモイル基、(ix)場合により置換された炭化水素基、または(x)場合により置換されたヘテロ環基であり(
さらに、ただし、この化合物は、5−チアゾールカルボキサミド,N−[2’−(アミノスルホニル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]−4−(4−メトキシフェニル)−2−(1H−ピロール−1−イル)−;5−チアゾールカルボキサミド,4−(4−ニトロフェニル)−2−(4−ピリジニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−;5−チアゾールカルボキサミド,4−(4−ブロモフェニル)−N−(1−メチルエチル)−2−(2−プロピル−4−ピリジニル)−;5−チアゾールカルボキサミド,4−フェニル−N−[(1S,2S)−2−(フェニルメトキシ)シクロペンチル]−2−(1H−ピラゾール−1−イル)−;5−チアゾールカルボキサミド,4−フェニル−N−(フェニルメチル)−2−(1H−ピラゾール−1−イル)−;5−チアゾールカルボキサミド,N−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−(3−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−4−フェニル−;5−チアゾールカルボキサミド,4−フェニル−N−[1−(フェニルメチル)−3−ピロリジニル]−2−(1H−ピラゾール−1−イル)−;5−チアゾールカルボキサミド,N−[(1S,2R)−1−[(3,5−ジフルオロフェニル)メチル]−3−[[1−(3−エチニルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−2−ヒドロキシプロピル]−4−フェニル−2−(1H−ピロール−1−イル)−;5−チアゾールカルボキサミド,2−(1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−4−フェニル−;5−チアゾールカルボキサミド,2−(5,6−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−4−フェニル−;5−チアゾールカルボキサミド,2−(5,6−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N,N−ジメチル−4−フェニル−;5−チアゾールカルボキサミド,2−(5,6−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−エチル−4−フェニル−;5−チアゾールカルボキサミド,N−シクロプロピル−2−(5,6−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−4−フェニル−;5−チアゾールカルボキサミド,4−(3−クロロフェニル)−2−(5,6−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−;5−チアゾールカルボキサミド,2−(5,6−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N,4−ジフェニル−;5−チアゾールカルボン酸,4−(3−クロロフェニル)−2−(5,6−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−,2−(2−チエニルカルボニル)ヒドラジド;5−チアゾールカルボキサミド,4−(3−クロロフェニル)−2−(5,6−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−4−ピリミジニル−;5−チアゾールカルボキサミド,4−(3−クロロフェニル)−2−(5,6−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−(3−メトキシフェニル)−;5−チアゾールカルボキサミド,4−(3−クロロフェニル)−2−(5,6−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−2−チアゾリル−;5−チアゾールカルボキサミド,4−(3−クロロフェニル)−2−(5,6−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−N−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル−;5−チアゾールカルボン酸,4−(3−クロロフェニル)−2−(5,6−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−,2−(3−メチルベンゾイル)ヒドラジド;または、5−チアゾールカルボキサミド,4−(3−クロロフェニル)−N−(2,3−ジヒドロ−2−オキソ−4−ピリミジニル)−2−(5,6−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)−以外である。
HYは、場合により置換された窒素含有芳香族ヘテロ環基であり(3−イソオキサゾリル基、2−ピリジル基、3−ピリジル基、5−ピリミジル基、2−ピリミジル基、およびピラジニル基を除外する)、
R2は、ハロゲン原子であるか、または、炭素原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介して結合する、場合により置換された基であり、
R1は、(1)炭素原子以外に窒素原子を2〜4個含み、炭素原子を介して結合している、場合により置換された5員環の芳香族ヘテロ環基であるか、または、(2)炭素原子以外に窒素原子を1〜3個含み、1個の酸素原子もしくは硫黄原子をさらに含み、炭素原子を介して結合している、場合により置換された5員環の芳香族ヘテロ環基であり、
ただし、R3が、場合により置換されたチアゾリル基であり、R1が、場合により置換されたチアゾリル基である場合、R1の場合により置換されたチアゾリル基は、
式中、Raは、水素原子、アルキル基、またはハロゲン原子であり、
Rbは、(i)水素原子、(ii)場合により置換された炭化水素−カルボニル基、(iii)場合により置換されたヘテロシクリル−カルボニル基、(iv)場合により置換されたカルバモイル基、(v)場合により置換されたアルコキシカルボニル基、(vi)場合により置換された炭化水素−スルホニル基、(vii)場合により置換されたヘテロシクリル−スルホニル基、(viii)場合により置換されたスルファモイル基、(ix)場合により置換された炭化水素基、または(x)場合により置換されたヘテロ環基、あるいはこれらの塩である(
b)窒素原子を介して結合する、場合により置換された基は、
i)アミノ;
ii)一置換アミノまたは二置換アミノ、ここで、アミノは、場合により置換されたアルキル基、場合により置換されたアルケニル基、場合により置換されたアルキニル基、場合により置換されたC1〜8アルキル−カルボニル基、場合により置換されたC3〜8シクロアルキル基、場合により置換されたアリール基、場合により置換されたC6〜18アリール−C1〜4アルキル基、場合により置換されたC6〜18アリール−カルボニル基、場合により置換されたC6〜18アリール−C1〜4アルキル−カルボニル基、炭素原子を介して結合する、場合により置換されたヘテロ環基、場合により置換されたヘテロシクリル−C1〜4アルキル基、場合により置換されたヘテロシクリル−カルボニル基、場合により置換されたヘテロシクリル−C1〜4アルキル−カルボニル基、または場合により置換されたカルバモイル基で置換されており、
iii)窒素原子を介して結合する、場合により置換されたヘテロ環基
から選択され;
c)酸素原子を介して結合する、場合により置換された基は、場合により置換されたアルキル基、場合により置換されたアルケニル基、場合により置換されたアルキニル基、場合により置換されたC1〜8アルキル−カルボニル基、場合により置換されたC3〜8シクロアルキル基、場合により置換されたアリール基、場合により置換されたC6〜18アリール−C1〜4アルキル基、場合により置換されたC6〜18アリール−カルボニル基、場合により置換されたC6〜18アリール−C1〜4アルキル−カルボニル基、炭素原子を介して結合する、場合により置換されたヘテロ環基、場合により置換されたヘテロシクリル−C1〜4アルキル基、場合により置換されたヘテロシクリル−カルボニル基、場合により置換されたヘテロシクリル−C1〜4アルキル−カルボニル基、または、場合により置換されたカルバモイル基、によって場合により置換されたヒドロキシから選択され、
d)硫黄原子を介して結合する、場合により置換された基は、場合により置換されたアルキル基、場合により置換されたアルケニル基、場合により置換されたアルキニル基、場合により置換されたC1〜8アルキル−カルボニル基、場合により置換されたC3〜8シクロアルキル基、場合により置換されたアリール基、場合により置換されたC6〜18アリール−C1〜4アルキル基、場合により置換されたC6〜18アリール−カルボニル基、場合により置換されたC6〜18アリール−C1〜4アルキル−カルボニル基、炭素原子を介して結合する、場合により置換されたヘテロ環基、場合により置換されたヘテロシクリル−C1〜4アルキル基、場合により置換されたヘテロシクリル−カルボニル基、場合により置換されたヘテロシクリル−C1〜4アルキル−カルボニル基、または、場合により置換されたカルバモイル基、によって場合により置換されたメルカプトから選択される、[68]、[69]または[70]の化合物を提供する。
式中、Aは環状基であり、Xは、CHまたはNであるか、あるいは、
(ii)ピリジル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、イソチアゾリル基、またはピリダジニル基であり、それぞれ、場合により置換されている、[67]、[68]、[69]または[70]の化合物を提供する。
式中、RaおよびRcは、それぞれ、水素原子、アルキル基またはハロゲン原子であり、
Rbは、(i)水素原子、(ii)場合により置換された炭化水素−カルボニル基、(iii)場合により置換されたヘテロシクリル−カルボニル基、(iv)場合により置換されたカルバモイル基、(v)場合により置換されたアルコキシカルボニル基、(vi)場合により置換された炭化水素−スルホニル基、(vii)場合により置換されたヘテロシクリル−スルホニル基、(viii)場合により置換されたスルファモイル基、(ix)場合により置換された炭化水素基、または(x)場合により置換されたヘテロ環基であり、
Rdは、(i)水素原子、(ii)場合により置換された炭化水素基、または(iii)場合により置換されたヘテロ環基である、[67]、[68]、[69]または[70]の化合物を提供する。
(i)(1)ヒドロキシ、(2)C1〜6アルキル、(3)ヒドロキシで場合により置換されたC1〜6アルコキシ、(4)C6〜18アリール−C1〜4アルキル−オキシ、(5)炭素原子以外の環構成原子として、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、4〜7員環の単環芳香族ヘテロシクリル−C1〜4アルキル−オキシ、(6)炭素原子以外の環構成原子として、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、4〜7員環の単環非芳香族ヘテロシクリル−C1〜4アルキル−オキシから選択される置換基(複数可)で場合により置換された、炭素原子および窒素原子以外に、酸素原子および硫黄原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を場合により含有する、8〜10員環の窒素含有芳香族縮合ヘテロ環基、あるいは、
(ii)(1)ハロゲン原子、(2)C1〜6アルキル、(3)C6〜18アリールチオ、および4〜7員環の単環芳香族ヘテロ環基、または、炭素原子以外の環構成原子として、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、単環非芳香族ヘテロ環基から選択される置換基(複数可)によって場合により置換された、C1〜8アルキル−カルボニルアミノ、(4)C3〜8シクロアルキル−カルボニルアミノ、(5)ハロゲン原子、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アミノおよびモノ−もしくはジ−C1〜6アルキルアミノから選択される置換基(複数可)によって場合により置換された、C6〜18アリール−カルボニルアミノ、(6)C6〜18アリール−C1〜4アルキル−カルボニルアミノ、ならびに(7)単環ヘテロシクリルが、炭素原子以外の環構成原子として、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、C1〜6アルキルで場合により置換された、4〜7員環の単環ヘテロシクリル−カルボニルアミノから選択される置換基(複数可)で場合により置換された、4−ピリジル基またはピラゾリル基であり、
ここで、R2は、以下のもの
(i)C1〜8アルキル基、
(ii)C2〜8アルケニル基、
(iii)C3〜8シクロアルキル基、
(iv)C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、またはC6〜18アリール−C1〜4アルキルで場合により置換されたヒドロキシル基、
(v)ハロゲン原子、場合によりハロゲン化されたC1〜8アルキルまたはC1〜8アルコキシで場合により置換されたC6〜18アリール基、
(vi)C6〜18アリール−C1〜4アルキル基、
(vii)炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、4〜7員環の芳香族単環ヘテロ環基、あるいは
(viii)炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、4〜7員環の非芳香族ヘテロ環基;
から選択され、
R1は、2〜4個の窒素原子を含み、炭素原子を介して結合しており、C1〜8アルキルによって場合により置換された、5員環の芳香族ヘテロ環基である、[67]、[68]、[69]、[70]、[71]または[72]の化合物を提供する。
R2は、(i)ハロゲン原子、(ii)場合により置換されたヒドロキシ基、(iii)場合により置換された炭化水素基、(iv)場合により置換されたヘテロ環基、(v)場合により置換されたアミノ基、(vi)場合により置換されたチオール基、または(vii)アシル基であり、
R10dは、水素であるか、または場合により置換されたC1〜4アルキルであり、
R10eは、H、ヒドロキシ、C1〜6アルキルであるか、ヒドロキシ、C1〜6アルキル−カルボニルアミノおよびアミノ−C1〜6アルキル−カルボニルアミノから選択される基で場合により置換されたC1〜6アルコキシ、C6〜18アリール−C1〜4アルキル−オキシ、ハロゲンによって場合により置換されたC1〜6アルキルで場合により置換された炭素原子以外の環構成原子として、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、4〜7員環の単環芳香族ヘテロシクリル−C1〜4アルキル−オキシ、ならびに炭素原子以外の環構成原子として酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルスルホニルオキシ、およびヒドロキシで場合により置換されたC1〜6アルキル−カルボニルから選択される基によって場合により置換された4〜7員環の単環非芳香族ヘテロシクリル−C1〜4アルキル−オキシである。
HYは、場合により置換された窒素含有芳香族ヘテロ環基であり(3−イソオキサゾリル基、2−ピリジル基、3−ピリジル基、5−ピリミジル基、2−ピリミジル基、およびピラジニル基を除外する)、
R2は、ハロゲン原子であるか、または、炭素原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介して結合する、場合により置換された基であり、
R1は、(1)CON(R4)2であり、R4は、H、または場合により置換されたC1〜C6脂肪族であるか、あるいは、(2)炭素原子以外に2〜4個の窒素原子を含み、炭素原子を介して結合している、場合により置換された5員環の芳香族ヘテロ環基;(2)炭素原子以外に2〜4個の窒素原子を含み、炭素原子を介して結合している、場合により置換された5員環の芳香族ヘテロ環基;あるいは、(3)炭素原子以外に1〜3個の窒素原子を含み、1個の酸素原子または硫黄原子をさらに含み、炭素原子を介して結合している、場合により置換された5員環の芳香族ヘテロ環基であり、
ただし、式I’の化合物は、4−チアゾールカルボキサミド,2−(4−アセチル−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−N,N−ジエチル−5−フェニル−;1H−1,2,3−トリアゾール−4−酢酸,1−[4−[(ジエチルアミノ)カルボニル]−5−フェニル−2−チアゾリル]−5−メチル−a−オキソ−,エチルエステル;4−チアゾールカルボキサミド,2−[4−(1,2−ジオキソプロピル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−N,N−ジエチル−5−フェニル以外であり;
さらに、ただし、R1が、場合により置換された1H−インダゾール−3−イルであり、R3がCON(R4)2である場合、R2は、置換されていないフェニルまたは3−ピリジル以外の基である。
b)窒素原子を介して結合する、場合により置換された基は、
i)アミノ;
ii)モノ−またはジ−置換アミノであって、ここで、アミノは、場合により置換されたアルキル基、場合により置換されたアルケニル基、場合により置換されたアルキニル基、場合により置換されたC1〜8アルキル−カルボニル基、場合により置換されたC3〜8シクロアルキル基、場合により置換されたアリール基、場合により置換されたC6〜18アリール−C1〜4アルキル基、場合により置換されたC6〜18アリール−カルボニル基、場合により置換されたC6〜18アリール−C1〜4アルキル−カルボニル基、炭素原子を介して結合する、場合により置換されたヘテロ環基、場合により置換されたヘテロシクリル−C1〜4アルキル基、場合により置換されたヘテロシクリル−カルボニル基、場合により置換されたヘテロシクリル−C1〜4アルキル−カルボニル基、または場合により置換されたカルバモイル基で置換されており、
iii)窒素原子を介して結合する、場合により置換されたヘテロ環基
から選択され;
c)酸素原子を介して結合する、場合により置換された基は、場合により置換されたアルキル基、場合により置換されたアルケニル基、場合により置換されたアルキニル基、場合により置換されたC1〜8アルキル−カルボニル基、場合により置換されたC3〜8シクロアルキル基、場合により置換されたアリール基、場合により置換されたC6〜18アリール−C1〜4アルキル基、場合により置換されたC6〜18アリール−カルボニル基、場合により置換されたC6〜18アリール−C1〜4アルキル−カルボニル基、炭素原子を介して結合する、場合により置換されたヘテロ環基、場合により置換されたヘテロシクリル−C1〜4アルキル基、場合により置換されたヘテロシクリル−カルボニル基、場合により置換されたヘテロシクリル−C1〜4アルキル−カルボニル基、または、場合により置換されたカルバモイル基、によって場合により置換されたヒドロキシから選択され、
d)硫黄原子を介して結合する、場合により置換された基は、場合により置換されたアルキル基、場合により置換されたアルケニル基、場合により置換されたアルキニル基、場合により置換されたC1〜8アルキル−カルボニル基、場合により置換されたC3〜8シクロアルキル基、場合により置換されたアリール基、場合により置換されたC6〜18アリール−C1〜4アルキル基、場合により置換されたC6〜18アリール−カルボニル基、場合により置換されたC6〜18アリール−C1〜4アルキル−カルボニル基、炭素原子を介して結合する、場合により置換されたヘテロ環基、場合により置換されたヘテロシクリル−C1〜4アルキル基、場合により置換されたヘテロシクリル−カルボニル基、場合により置換されたヘテロシクリル−C1〜4アルキル−カルボニル基、または、場合により置換されたカルバモイル基、によって場合により置換されたメルカプトから選択される、[79]または[80]の化合物を提供する。
式中、Aは環状基であり、Xは、CHまたはNであるか、あるいは、
(ii)ピリジル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、イソチアゾリル基、またはピリダジニル基であり、それぞれ、場合により置換されている、[79]または[80]の化合物を提供する。
式中、RaおよびRcは、それぞれ、水素原子、アルキル基またはハロゲン原子であり、
Rbは、(i)水素原子、(ii)場合により置換された炭化水素−カルボニル基、(iii)場合により置換されたヘテロシクリル−カルボニル基、(iv)場合により置換されたカルバモイル基、(v)場合により置換されたアルコキシカルボニル基、(vi)場合により置換された炭化水素−スルホニル基、(vii)場合により置換されたヘテロシクリル−スルホニル基、(viii)場合により置換されたスルファモイル基、(ix)場合により置換された炭化水素基、または(x)場合により置換されたヘテロ環基であり、
Rdは、(i)水素原子、(ii)場合により置換された炭化水素基、または(iii)場合により置換されたヘテロ環基である、[79]または[80]の化合物を提供する。
(i)(1)ヒドロキシ、(2)C1〜6アルキル、(3)ヒドロキシで場合により置換されたC1〜6アルコキシ、(4)C6〜18アリール−C1〜4アルキル−オキシ、(5)炭素原子以外の環構成原子として、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、4〜7員環の単環芳香族ヘテロシクリル−C1〜4アルキル−オキシ、(6)炭素原子以外の環構成原子として、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、4〜7員環の単環非芳香族ヘテロシクリル−C1〜4アルキル−オキシから選択される置換基(複数可)で場合により置換された、炭素原子および窒素原子以外に、酸素原子および硫黄原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を場合により含有する、8〜10員環の窒素含有芳香族縮合ヘテロ環基、あるいは、
(ii)(1)ハロゲン原子、(2)C1〜6アルキル、(3)C6〜18アリールチオ、および4〜7員環の単環芳香族ヘテロ環基、または、炭素原子以外の環構成原子として、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、単環非芳香族ヘテロ環基から選択される置換基(複数可)によって場合により置換された、C1〜8アルキル−カルボニルアミノ、(4)C3〜8シクロアルキル−カルボニルアミノ、(5)ハロゲン原子、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アミノおよびモノ−もしくはジ−C1〜6アルキルアミノから選択される置換基(複数可)によって場合により置換された、C6〜18アリール−カルボニルアミノ、(6)C6〜18アリール−C1〜4アルキル−カルボニルアミノ、ならびに(7)単環ヘテロシクリルが、炭素原子以外の環構成原子として、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、C1〜6アルキルで場合により置換された、4〜7員環の単環ヘテロシクリル−カルボニルアミノから選択される置換基(複数可)で場合により置換された、4−ピリジル基またはピラゾリル基であり、
ここで、R2は、以下のもの
(i)C1〜8アルキル基、
(ii)C2〜8アルケニル基、
(iii)C3〜8シクロアルキル基、
(iv)C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、またはC6〜18アリール−C1〜4アルキルで場合により置換されたヒドロキシル基、
(v)ハロゲン原子、場合によりハロゲン化されたC1〜8アルキルまたはC1〜8アルコキシで場合により置換されたC6〜18アリール基、
(vi)C6〜18アリール−C1〜4アルキル基、
(vii)炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、4〜7員環の芳香族単環ヘテロ環基、あるいは
(viii)炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、4〜7員環の非芳香族ヘテロ環基;
から選択され、
R3は、2〜4個の窒素原子を含み、炭素原子を介して結合しており、C1〜8アルキルによって場合により置換された、5員環の芳香族ヘテロ環基である、[79]の化合物を提供する。
R2は、H、ハロゲン、−W−R9、または−R9であり、
Wは、場合により置換されたC1〜3アルキレン鎖、−O−、−N(R2a)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR2a−、−N(R2a)C(O)−、−N(R2a)CO2−、−S(O)2NR2a−、−N(R2a)S(O)2−、−OC(O)N(R2a)−、−N(R2a)C(O)NR2a−、−N(R2a)S(O)2N(R2a)−、または−OC(O)−から選択され、
R2aは、水素であるか、または、場合により置換されたC1〜4脂肪族であり、
R9は、C1〜6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
R3は、H、−CN、ハロゲン、−Z−R5、C1〜6脂肪族、または3〜10員環の脂環式であり、ここで、
Zは、場合により置換されたC1〜3アルキレン鎖、−O−、−N(R3a)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR3a−、−N(R3a)C(O)−、−N(R3a)CO2−、−S(O)2NR3a−、−N(R3a)S(O)2−、−OC(O)N(R3a)−、−N(R3a)C(O)NR3a−、−N(R3a)S(O)2N(R3a)−、または−OC(O)−から選択され;
R3aは、水素であるか、または、場合により置換されたC1〜4脂肪族であり、
R5は、C1〜6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する、5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
それぞれ存在するR4およびR4’は、独立して、H、−Z−R6、C1〜6脂肪族、または3〜10員環の脂環式であり、
Zは、場合により置換されたC1〜3アルキレン鎖、−O−、−N(R4a)−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR4a−、−N(R4a)C(O)−、−N(R4a)CO2−、−S(O)2NR4a−、−N(R4a)S(O)2−、−OC(O)N(R4a)−、−N(R4a)C(O)NR4a−、−N(R4a)S(O)2N(R4a)−、または−OC(O)−から選択され、
R4aは、水素であるか、または、場合により置換されたC1〜4脂肪族であり、
R6は、C1〜6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
X1、X2、X3は、それぞれ独立して、NまたはCR7であり、それぞれ存在するR7は、独立して、水素、−CN、ハロゲン、−Z3−R8、場合により置換されたC1〜6脂肪族、または場合により置換された3〜10員環の脂環式であり、
Z3は、場合により置換されたC1〜3アルキレン鎖、−O−、−N(R7a)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR7a−、−N(R7a)C(O)−、−N(R7a)CO2−、−S(O)2NR7a−、−N(R7a)S(O)2−、−OC(O)N(R7a)−、−N(R7a)C(O)NR7a−、−N(R7a)S(O)2N(R7a)−、または−OC(O)−から選択され;
R7aは、水素であるか、または場合により置換されたC1〜4脂肪族であり、
R8は、C1〜6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり、
X4、X5、およびX6は、それぞれ独立してR10であり、
R10は、−R10b、−V1−R10c、−T1−R10b、または−V1−T1−R10bであり、ここで、
V1は、−NR10a−、−NR10a−C(O)−、−NR10a−C(S)−、−NR10a−C(NR10a)−、NR10aC(O)O−、NR10aC(O)NR10a−、NR10aC(O)Sa−、NR10aC(S)O−、NR10aC(S)NR10a−、NR10aC(S)S−、−NR10aC(NR10a)O−、−NR10aC(NR10a)NR10a−、−NR10aS(O)2−、−NR10aS(O)2NR10a−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR10a−、C(O)NR10aO−、−SO2−、または−SO2NR10a−であり;
それぞれ存在するR10aは、独立して、水素であるか、あるいは、C1〜6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
T1は、場合により置換されたC1〜C6アルキレン鎖であり、アルキレン鎖は、場合により、−N(R10a)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R1a)−、−S(O)2N(R10a)−、−OC(O)N(R10a)−、−N(R10a)C(O)−、−N(R10a)SO2−、−N(R10a)C(O)O−、−NR10aC(O)N(R10a)−、−N(R10a)S(O)2N(R10a)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R10a)−O−で中断しているか、あるいは、T1は、場合により置換された3〜7員環の脂環式環またはヘテロシクリル環の一部分を形成し;
それぞれ存在するR10bは、独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、−N(R10a)2、−OR10a、−SR10a、−S(O)2R10a、−C(O)R10a、−C(O)OR10a、−C(O)N(R10a)2、−S(O)2N(R10a)2、−OC(O)N(R10a)2、−N(R10a)C(O)R10a、−N(R10a)SO2R10a、−N(R10a)C(O)OR10a、−N(R10a)C(O)N(R10a)2、または−N(R10a)SO2N(R10a)2であるか、あるいは、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
それぞれ存在するR10cは、独立して、水素であるか、あるいは、C1〜6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であるか、あるいは、
R10aおよびR10cと、これらが結合している窒素原子とが一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を有する、場合により置換された4〜7員環のヘテロシクリル環を形成し;
ただし、
R1が−CONHR4である場合、R2は、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
式Iの化合物は、4−[5−[3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−4−メチル−2−チエニル]−ピリジン;または4−[5−(2H−テトラゾール−5−イル)−2−チエニル]−ピリジン以外である。
(a)R2は、場合により置換された6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールであるか;あるいは
(b)R10は−V1−R10cである
から選択される、[86]の化合物を提供する。
それぞれ存在するR9aは、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−R9c、−N(R9b)2、−OR9b、−SR9c、−S(O)2R9c、−C(O)R9b、−C(O)OR9b、−C(O)N(R9b)2、−S(O)2N(R9b)2、−OC(O)N(R9b)2、−N(R9e)C(O)R9b、−N(R9e)SO2R9c、−N(R9e)C(O)OR9b、−N(R9e)C(O)N(R9b)2、または−N(R9e)SO2N(R9b)2であるか、あるいは、2個存在するR9bと、これらが結合している窒素原子とが一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を有する、場合により置換された4〜7員環のヘテロシクリル環を形成し;
それぞれ存在するR9bは、独立して、水素であるか、あるいは、C1〜C6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
それぞれ存在するR9cは、独立して、C1〜C6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
それぞれ存在するR9dは、独立して、水素であるか、あるいは、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
それぞれ存在するR9eは、独立して、水素であるか、または、場合により置換されたC1〜6脂肪族基であり;
それぞれ存在するV2は、独立して、−N(R9e)−、−O−、−S−、−S(O)−、
−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R9e)−、−S(O)2N(R9e)−、−OC(O)N(R9e)−、−N(R9e)C(O)−、−N(R9e)SO2−、−N(R9e)C(O)O−、−NR9eC(O)N(R9e)−、−N(R9e)SO2N(R9e)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R9e)−O−であり;
T2は、場合により置換されたC1〜C6アルキレン鎖であり、アルキレン鎖は、場合により、−N(R7a)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R7a)−、−S(O)2N(R7a)−、−OC(O)N(R7a)−、−N(R7a)C(O)−、−N(R7a)SO2−、−N(R7a)C(O)O−、−NR7aC(O)N(R7a)−、−N(R7a)S(O)2N(R7a)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R7a)−O−で中断されているか、あるいは、T3またはその一部分は、場合により置換された3〜7員環の脂環式環またはヘテロシクリル環の一部分を場合により形成する、[86]の化合物を提供する。
R2は、1〜3の独立して存在するハロ、C1〜3アルキル、CN、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル、−OC1〜3ハロアルキル、−NHC(O)C1〜3アルキル、−NHC(O)NHC1〜3アルキル、NHS(O)2C1〜3アルキル、または−C(O)Hで置換されたフェニル基である、[94]の化合物を提供する。
R2は、1〜3の独立して存在するハロ、C1〜3アルキル、−CN、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル、−OC1〜3ハロアルキル、−NHC(O)C1〜3アルキル、−NHC(O)NHC1〜3アルキル、NHS(O)2C1〜3アルキル、または−C(O)Hで置換されたフェニル基である、[98]の化合物を提供する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
式IAまたはIBの化合物
またはその医薬的に許容され得る塩:
〔式中、
G1は、NまたはCR3であり、R3は、H、−CN、ハロゲン、−Z−R5、C1〜6脂肪族、または3〜10員環の脂環式であり、ここで、
Zは、場合により置換されたC1〜3アルキレン鎖、−O−、−N(R3a)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR3a−、−N(R3a)C(O)−、−N(R3a)CO2−、−S(O)2NR3a−、−N(R3a)S(O)2−、−OC(O)N(R3a)−、−N(R3a)C(O)NR3a−、−N(R3a)S(O)2N(R3a)−、または−OC(O)−から選択され;
R3aは、水素であるか、または場合により置換されたC1〜4脂肪族であり、
R5は、C1〜6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
R1は、CY、−CON(R4)2、−NHCOR4、−NHSO2R4、−NHCON(R4)2、−NHCOOR4、−NHSO2N(R4)2、または−NHSO2OR4であり、ここで、
CYは、
であり;
X1、X2、X3は、それぞれ独立して、N、O、S、またはCR7であり、ただし、X1、X2またはX3のうち、1個だけは、OまたはSであってもよく、
G2は、−N=または−NR4’−であり、
それぞれ存在するR4およびR4’は、独立して、H、−Z2−R6、場合により置換されたC1〜6脂肪族、または場合により置換された3〜10員環の脂環式であり、
Z2は、場合により置換されたC1〜3アルキレン鎖、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR4a−、または−S(O)2NR4a−から選択され、
R4aは、水素であるか、または場合により置換されたC1〜4脂肪族であり、
R6は、C1〜6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
それぞれ存在するR7は、独立して、水素、−CN、ハロゲン、−Z3−R8、C1〜6脂肪族、または3〜10員環の脂環式であり、ここで、
Z3は、場合により置換されたC1〜3アルキレン鎖、−O−、−N(R7a)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR7a−、−N(R7a)C(O)−、−N(R7a)CO2−、−S(O)2NR7a−、−N(R7a)S(O)2−、−OC(O)N(R7a)−、−N(R7a)C(O)NR7a−、−N(R7a)S(O)2N(R7a)−、または−OC(O)−から選択され、
R7aは、水素であるか、または場合により置換されたC1〜4脂肪族であり、
R8は、C1〜6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり、
R2は、ハロゲン、−W−R9、または−R9であり、ここで、
Wは、場合により置換されたC1〜3アルキレン鎖、−O−、−N(R2a)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR2a−、−N(R2a)C(O)−、−N(R2a)CO2−、−S(O)2NR2a−、−N(R2a)S(O)2−、−OC(O)N(R2a)−、−N(R2a)C(O)NR2a−、−N(R2a)S(O)2N(R2a)−、または−OC(O)−から選択され、
R2aは、水素であるか、または場合により置換されたC1〜4脂肪族であり、
R9は、C1〜6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
HYは、場合により置換された窒素含有ヘテロアリール基であり、ただし、この場合により置換された窒素含有ヘテロアリール基は、3−イソオキサゾリル、2−ピリジル、3−ピリジル、5−ピリミジニル、2−ピリミジニル、5,6−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール基、またはピラジニル基以外の基であり、
ただし、
i)R1が、場合により置換されたチアゾリル基であり、HYが、場合により置換されたチアゾリル基である場合、HYの該場合により置換されたチアゾリル基は、
によってあらわされる基であり、
ここで、Raは、水素原子、アルキル基またはハロゲン原子であり、
Rbは、(i)水素原子、(ii)場合により置換された炭化水素−カルボニル基、(iii)場合により置換されたヘテロシクリル−カルボニル基、(iv)場合により置換されたカルバモイル基、(v)場合により置換されたアルコキシカルボニル基、(vi)場合により置換された炭化水素−スルホニル基、(vii)場合により置換されたヘテロシクリル−スルホニル基、(viii)場合により置換されたスルファモイル基、(ix)場合により置換された炭化水素基、または(x)場合により置換されたヘテロ環基、あるいはこれらの塩であり(
を除く);
ii)式I−Bの化合物の場合、この化合物は、4−チアゾールカルボキサミド,2−(4−アセチル−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−N,N−ジエチル−5−フェニル−;1H−1,2,3−トリアゾール−4−酢酸,1−[4−[(ジエチルアミノ)カルボニル]−5−フェニル−2−チアゾリル]−5−メチル−a−オキソ−,エチルエステル;4−チアゾールカルボキサミド,2−[4−(1,2−ジオキソプロピル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−N,N−ジエチル−5−フェニル−以外であり;
ただし、式I−Bの化合物の場合、G1がNであり、R1が、場合により置換された1H−インダゾール−3−イルであり、R3がCON(R4)2である場合、R2は、置換されていないフェニルまたは3−ピリジル以外の基であり;
iii)G1がCR3である式I−Aの化合物の場合、
a)R1が−CON(R4)2である場合、R2は、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
b)この化合物は、4−[5−[3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−4−メチル−2−チエニル]−ピリジン;または、4−[5−(2H−テトラゾール−5−イル)−2−チエニル]−ピリジン以外であり;
vi)R1が−CON(R4)2である式I−Aの化合物の場合、R2は、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり、ただし、化合物は、2−チオフェンカルボキサミド,5−ジベンゾ[b,f][1,4]オキサアゼピン−11−イル−N−ヒドロキシ−3−フェニル−;5−チアゾールカルボキサミド,2−(3,4−ジヒドロ−1(2H)−キノリニル)−N−ヒドロキシ−4−フェニル−;5−チアゾールカルボキサミド,N−ヒドロキシ−4−フェニル−2−(4−ピリジニル)−;5−チアゾールカルボキサミド,N−[2’−(アミノスルホニル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]−4−(4−メトキシフェニル)−2−(1H−ピロール−1−イル)−;5−チアゾールカルボキサミド,4−(4−ニトロフェニル)−2−(4−ピリジニル)−N−(3−トリフルオロメチル)フェニル]−;5−チアゾールカルボキサミド,4−(4−ブロモフェニル)−N−(1−メチルエチル)−2−(2−プロピル−4−ピリジニル)−;5−チアゾールカルボキサミド,2−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−4−フェニル−N−(フェニルメチル)−;5−チアゾールカルボキサミド,2−(2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−4−フェニル−N−(フェニルメチル)−;5−チアゾールカルボキサミド,4−フェニル−N−[(1S,2S)−2−(フェニルメトキシ)シクロペンチル]−2−(1H−ピラゾール−1−イル)−;5−チアゾールカルボキサミド,4−フェニル−N−(フェニルメチル)−2−(1H−ピラゾール−1−イル)−;5−チアゾールカルボキサミド,N−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−(3−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−4−フェニル−;5−チアゾールカルボキサミド,4−フェニル−N−[1−(フェニルメチル)−3−ピロリジニル]−2−(1H−ピラゾール−1−イル)−;5−チアゾールカルボキサミド,2−(1H−ベンゾイミダゾール1−イル)4−フェニル−;5−チアゾールカルボキサミド,N−[(1S,2R)−1−[(3,5−ジフルオロフェニル)メチル]−3−[1−(3−エチニルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−2−ヒドロキシプロピル]−4−フェニル−2−(1H−ピロール−1−イル)−;4−チアゾールカルボキサミド,2−(4−アセチル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−N,N−ジエチル−5−フェニル−;3−チオフェンカルボキサミド,N−[1−(アミノエチル)−2−フェニルエチル]−2−(3−フラニル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−,塩酸塩;3−チオフェンカルボキサミド,N−[1−(アミノエチル)−2−フェニルエチル]−2−(3−フラニル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−;カルバミン酸,N−[2−[[[2−(3−フラニル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−チエニル]カルボニル]アミノ−3−フェニルプロピル]−,1,1−ジメチルエチルエステル;3−チオフェンカルボキサミド,N−メチル,2,5−ジ−4−ピリジニル−;3−チオフェンカルボキサミド,2,5−ジ−4−ピリジニル−;1H−1,2,3−トリアゾール−4−酢酸,1−[4−[(ジエチルアミノ)カルボニル]−5−フェニル−2−チアゾリル]−5−メチル−a−オキソ−,エチルエステル;4−チアゾールカルボキサミド,2−[4−(1,2−ジオキソプロピル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−N,N−ジエチル−5−フェニル−以外であり;式I−Bの化合物の場合、G1がNであり、R2が、置換されているか、または置換されていないフェニルまたはピリジルであり、HYが、置換されているか、または置換されていない1H−インダゾール−3−イルであるとき、R1は、CON(R4)2以外であり;
式I−AまたはI−Bの化合物の場合、化合物は、3−チオフェンカルボン酸−2−(アセチルアミノ)−5−[7−(4−クロロフェニル)−1,7−ジヒドロ−2−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル]−4−メチル−エチルエステル;3−チオフェンカルボン酸−2−(アセチルアミノ)−5−[7−(4−クロロフェニル)−1,7−ジヒドロ−2−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル]−4−メチル−,エチルエステル;5−チアゾールアセトアミド,N−[[(2S)−4−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]−2−モルホリニル]メチル]−4−メチル−2−(5−メチル−3−イソオキサゾリル)−;5−チアゾールアセトアミド,N−[[(2S)−4−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−2−モルホリニル]メチル]−4−メチル−2−(5−メチル−3−イソオキサゾリル)−;ベンゼンカルボキシイミドアミド,4−クロロ−N−[[[[4−メチル−2−(2−チエニル)−5−チアゾリル]アミノ]カルボニル]オキシ]−;ベンゼンカルボキシイミドアミド,N−[[[[4−メチル−2−(2−チエニル)−5−チアゾリル]アミノ]カルボニル]オキシ]−4−(トリフルオロメチル)−;ベンゼンカルボキシイミドアミド,4−(1,1−ジメチルエチル)−N−[[[[4−メチル−2−(2−チエニル)−5−チアゾリル]アミノ]カルボニル]オキシ]−;尿素,N−(4−クロロフェニル)−N’−[4−メチル−2−(2−チエニル)−5−チアゾリル]−;または、尿素,N−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−N’−[4−メチル−2−(2−チエニル)−5−チアゾリル]−以外であり;
v)式I−AまたはI−Bの化合物の場合、
a)R1がNHCO(R4)2であり、G1がCR3であり、R2またはR3がBrである場合、HYは、場合により置換された1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル基以外であり;G1がCR3であり、R1が−NHCOR4であり、R2またはR3がCONH2である場合、HYは、場合により置換された4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−1−イルまたは4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル基以外であり、R1がNHCOR4であり、G1がCR3であり、R2またはR3がMeである場合、HYは、
または
から選択される場合により置換された基以外であり、ここで、環Aは、場合により置換された縮合チアジアジン−3−イル、チアジアゾール−3−イル、またはベンゾ基であり;
b)化合物は、R1またはR2がBrであり、R1が−NHCOR4であり、HYが、場合により置換された1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルである化合物以外であり;
c)化合物は、1H−ベンゾイミダゾール,2,2’−[ベンゾ[1,2−b:5,4−b’]ジチオフェン−2,6−ジイルビス(4−ヘキシル−5,2−チオフェンジイル)]ビス−;イミダゾ[1,2−b]ピリダジン,8−(1−エチルプロピル)−2,6−ジメチル−3−[3−メチル−5−(2H−テトラゾール−5−イル)−2−チエニル以外であり;
d)化合物は、R1が、−NHCON(R4)2、−NHCOR4、またはNHCOOR4であり、R2が、−CN、−COOR9、OR9、または−CONR2aR9である化合物以外であり;
e)化合物は、アセトアミド,N−[5−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−3−シアノ−4−メチル−2−チエニル]−以外であり;
f)化合物は、2−ブテン酸,4−[[4−アミノ−5−(2−ベンゾチアゾリル)−3−シアノ−2−チエニル]アミノ]−4−オキソ−;または3−チオフェンカルボン酸,4−アミノ−5−(2−ベンゾチアゾリル)−2−[(3−カルボキシ−1−オキソ−2−プロペン−1−イル)アミノ]−,3−エチルエステル;2−ブテン酸,4−[[4−アミノ−5−(2−ベンゾチアゾリル)−3−シアノ−2−チエニル]アミノ]−4−オキソ−;3−チオフェンカルボン酸,4−アミノ−5−(2−ベンゾチアゾリル)−2−[(3−カルボキシ−1−オキソ−2−プロペン−1−イル)アミノ]−,3−エチルエステル以外であり;
g)化合物は、−ベンゾイミダゾール,2,2’−(3,4−ジメチル−2,5−チオフェンジイル)ビス[5−ブトキシ−4,6−ジクロロ−;1H−ベンゾイミダゾール6−カルボニトリル,2−[5−(6−ドデシル−1H−ベンゾイミダゾール2−イル)−3,4−ジエトキシ−2−チエニル]−;または1H−ベンゾイミダゾール,2,2’−[3,4−ビス(フェニルメチル)−2,5−チオフェンジイル]ビス[5−(フェニルメチル)−以外であり;
h)化合物は、7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−アミン,4−[4−メチル−5−(2H−テトラゾール−5−イル)−2−チエニル]−N−[4−[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]−以外であり;
i)化合物は、チオフェン,2,5−ビス(2−ベンゾイミダゾリル)−3,4−ジブロモ−以外であり;
j)化合物は、トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−1−カルボキサミド,N−[3−[2−(ジメチルアミノ)−1−ヒドロキシエチル]−5−(8−キノリニル)−2−チエニル]−;または、トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−1−カルボキサミド,N−[3−[2−(ジメチルアミノ)アセチル]−5−(8−キノリニル)−2−チエニル]−以外であり;
k)チオフェン,2,5−ビス(2−ベンゾイミダゾリル)−3,4−ジブロモ−;
l)化合物は、アセトアミド,N−[5−(4−アセチル−5−[4−[(2,4−ジクロロフェニル)メトキシ]−3−メトキシフェニル]−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−3−シアノ−4−メチル−2−チエニル]−;ブタンアミド,N−[3−シアノ−5−[3−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−4−メチル−2−チエニル]−2−エチル−;アセトアミド,2−ブロモ−N−[3−(2−クロロベンゾイル)−5−(4,5−ジヒドロ−4,4−ジメチル−2−オキサゾリル)−2−チエニル;およびアセトアミド,2−アミノ−N−[3−(2−クロロベンゾイル)−5−(4,5−ジヒドロ−4,4−ジメチル−2−オキサゾリル)−2−チエニル]−以外である。〕。
(項目2)
R1がCYであり、CYが
である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R1が、−CON(R4)2、−NHCOR4、−NHSO2R4、−NHCON(R4)2、−NHCOOR4、−NHSO2N(R4)2、または−NHSO2OR4である、項目1に記載の化合物。
(項目4)
HYが、
から選択され、
式中、R10は、−R10b、−V1−R10c、−T1−R10b、または−V1−T1−R10bであり、式中、
V1は、−NR10a−、−NR10a−C(O)−、−NR10a−C(S)−、−NR10a−C(NR10a)−、NR10aC(O)OR10a−、NR10aC(O)NR10a−、NR1aC(O)SR10a−、NR1aC(S)OR10a−、NR10aC(S)NR10a−、NR10aC(S)SR10a−、−NR10aC(NR10a)OR10a−、−NR10aC(NR10a)NR10a−、−NR10aS(O)2−、−NR10aS(O)2NR10a−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR10a−、C(O)NR10aO−、−SO2−、または−SO2NR10a−であり;
それぞれ存在するR10aは、独立して、水素であるか、あるいは、C1〜6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
T1は、場合により置換されたC1〜C6アルキレン鎖であり、該アルキレン鎖は、場合により、−N(R10a)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R10a)−、−S(O)2N(R10a)−、−OC(O)N(R10a)−、−N(R10a)C(O)−、−N(R10a)SO2−、−N(R10a)C(O)O−、−NR10aC(O)N(R10a)−、−N(R10a)S(O)2N(R10a)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R10a)−O−で中断しているか、または、T1は、場合により置換された3〜7員環の脂環式またはヘテロシクリル環の一部分を形成し;
それぞれ存在するR10bは、独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、−N(R10a)2、−OR10a、−SR10a、−S(O)2R10a、−C(O)R10a、−C(O)OR10a、−C(O)N(R10a)2、−S(O)2N(R10a)2、−OC(O)N(R10a)2、−N(R10a)C(O)R10a、−N(R10a)SO2R10a、−N(R10a)C(O)OR10a、−N(R10a)C(O)N(R10a)2、または−N(R10a)SO2N(R10a)2であるか、または、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
それぞれ存在するR10cは、独立して、水素であるか、あるいは、C1〜6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であるか、または、
R10aおよびR10cと、これらが結合している窒素原子とが一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を有する、場合により置換された4〜7員環のヘテロシクリル環を形成し、
それぞれ存在するX4、X5、およびX6は、独立して、NまたはCR10であるか、
または、Y、R11、R10、X4、X5、およびX6から選択される2個の隣接する基が一緒になって、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基を形成し、
それぞれ存在するR11は、独立して、水素、−C(O)R11a−、−CO2R11a−、−C(O)NR11a−、C(O)NR11aO−、−SO2R11a−、−SO2NR11a−、あるいは、C1〜6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
それぞれ存在するR11aは、独立して、水素であるか、あるいは、C1〜6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
Yは、NまたはCR10である、項目1または2に記載の化合物。
(項目5)
HYが、
から選択され、
式中、各HY基は、場合により、1個以上存在するR10でさらに置換されている、項目4に記載の化合物。
(項目6)
HYが、
から選択され、
式中、各HY基は、場合により、1個以上存在するR10でさらに置換されている、項目5に記載の化合物。
(項目7)
HYが、
から選択され、
式中、各HY基は、場合により、1個以上存在するR10でさらに置換されている、項目5に記載の化合物。
(項目8)
HYが、
から選択され、
式中、各HY基は、場合により、1個以上存在するR10でさらに置換されている、項目7に記載の化合物。
(項目9)
HYが、
から選択され、
式中、各HY基は、場合により、1個以上存在するR10でさらに置換されている、項目1または2に記載の化合物。
(項目10)
HYが、
から選択される、項目9に記載の化合物。
(項目11)
G1がCR3である、項目1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
(項目12)
G1がCHである、項目1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
(項目13)
G1がNである、項目1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
(項目14)
R2が、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールであり、これらは、1〜4の独立して存在するR12で場合により置換され、R12が、−R12a、−T2−R12d、または−V2−T2−R12dであり、
それぞれ存在するR9aは、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−R12c、−N(R12b)2、−OR12b、−SR12c、−S(O)2R12c、−C(O)R12b、−C(O)OR12b、−C(O)N(R12b)2、−S(O)2N(R12b)2、−OC(O)N(R12b)2、−N(R12e)C(O)R12b、−N(R12e)SO2R12c、−N(R12e)C(O)OR12b、−N(R12e)C(O)N(R12b)2、または−N(R12e)SO2N(R12b)2であるか、または、2個存在するR12bと、これらが結合している窒素原子とが一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を有する、場合により置換された4〜7員環のヘテロシクリル環を形成し;
それぞれ存在するR12bは、独立して、水素であるか、あるいは、C1〜C6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
それぞれ存在するR12cは、独立して、C1〜C6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
それぞれ存在するR12dは、独立して、水素であるか、または、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
それぞれ存在するR12eは、独立して、水素であるか、または、場合により置換されたC1〜6脂肪族基であり;
それぞれ存在するV2は、独立して、−N(R12e)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R12e)−、−S(O)2N(R12e)−、−OC(O)N(R12e)−、−N(R12e)C(O)−、−N(R12e)SO2−、−N(R12e)C(O)O−、−NR12eC(O)N(R12e)−、−N(R12e)SO2N(R12e)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R12e)−O−であり;
T2は、場合により置換されたC1〜C6アルキレン鎖であり、該アルキレン鎖は、場合により、−N(R13)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R13)−、−S(O)2N(R13)−、−OC(O)N(R13)−、−N(R13)C(O)−、−N(R13)SO2−、−N(R13)C(O)O−、−NR13C(O)N(R13)−、−N(R13)S(O)2N(R13)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R13)−O−で中断されているか、または、T3またはその一部分は、場合により置換された3〜7員環の脂環式またはヘテロシクリル環の一部分を場合により形成し、R13は、水素であるか、または場合により置換されたC1〜4脂肪族基である、項目1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
(項目15)
R2が、場合により置換された6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールである、項目14に記載の化合物。
(項目16)
R2が、1〜3の独立して存在するハロゲン、C1〜3アルキル、CN、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル、−OC1〜3ハロアルキル、−NHC(O)C1〜3アルキル、−NHC(O)NHC1〜3アルキル、NHS(O)2C1〜3アルキル、または−C(O)Hで置換されたフェニル基である、項目15に記載の化合物。
(項目17)
R2がハロゲンである、項目16に記載の化合物。
(項目18)
R1がCYである場合、X1がNであり、G2がNR4’であり、X2およびX3がCR7である、項目1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
(項目19)
X3がCHである、項目18に記載の化合物。
(項目20)
R1がCYである場合、X1およびX2がNであり、G2がNR4’であり、X3がCR7である、項目1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
(項目21)
R7がHまたはNH2である、項目21に記載の化合物。
(項目22)
R1、R2、HYの1個以上、またはすべてが、以下のものから選択され:
a.R1がCYであり、CYが
であり;
b.R2が、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールであり、これらは、1〜4の独立して存在するR12で場合により置換され、R12が、−R12a、−T2−R12d、または−V2−T2−R12dであり、
それぞれ存在するR9aは、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−R12c、−N(R12b)2、−OR12b、−SR12c、−S(O)2R12c、−C(O)R12b、−C(O)OR12b、−C(O)N(R12b)2、−S(O)2N(R12b)2、−OC(O)N(R12b)2、−N(R12e)C(O)R12b、−N(R12e)SO2R12c、−N(R12e)C(O)OR12b、−N(R12e)C(O)N(R12b)2、または−N(R12e)SO2N(R12b)2であるか、または、2個存在するR12bと、これらが結合している窒素原子とが一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を有する、場合により置換された4〜7員環のヘテロシクリル環を形成し;
それぞれ存在するR12bは、独立して、水素であるか、あるいは、C1〜C6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
それぞれ存在するR12cは、独立して、C1〜C6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
それぞれ存在するR12dは、独立して、水素であるか、または、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
それぞれ存在するR12eは、独立して、水素であるか、または、場合により置換されたC1〜6脂肪族基であり;
それぞれ存在するV2は、独立して、−N(R12e)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R12e)−、−S(O)2N(R12e)−、−OC(O)N(R12e)−、−N(R12e)C(O)−、−N(R12e)SO2−、−N(R12e)C(O)O−、−NR12eC(O)N(R12e)−、−N(R12e)SO2N(R12e)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R12e)−O−であり;
T2は、場合により置換されたC1〜C6アルキレン鎖であり、該アルキレン鎖は、場合により、−N(R13)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R13)−、−S(O)2N(R13)−、−OC(O)N(R13)−、−N(R13)C(O)−、−N(R13)SO2−、−N(R13)C(O)O−、−NR13C(O)N(R13)−、−N(R13)S(O)2N(R13)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R13)−O−で中断されているか、または、T3またはその一部分は、場合により置換された3〜7員環の脂環式またはヘテロシクリル環の一部分を場合により形成し、R13は、水素であるか、または場合により置換されたC1〜4脂肪族基であり;ならびに
c.HYは、
から選択され、
式中、R10は、−R10b、−V1−R10c、−T1−R10b、または−V1−T1−R10bであり、
V1は、−NR10a−、−NR10a−C(O)−、−NR10a−C(S)−、−NR10a−C(NR10a)−、NR10aC(O)OR10a−、NR10aC(O)NR10a−、NR1aC(O)SR10a−、NR1aC(S)OR10a−、NR10aC(S)NR10a−、NR10aC(S)SR10a−、−NR10aC(NR10a)OR10a−、−NR10aC(NR10a)NR10a−、−NR10aS(O)2−、−NR10aS(O)2NR10a−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR10a−、C(O)NR10aO−、−SO2−、または−SO2NR10a−であり;
それぞれ存在するR10aは、独立して、水素であるか、あるいは、C1〜6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
T1は、場合により置換されたC1〜C6アルキレン鎖であり、該アルキレン鎖は、場合により、−N(R10a)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R10a)−、−S(O)2N(R10a)−、−OC(O)N(R10a)−、−N(R10a)C(O)−、−N(R10a)SO2−、−N(R10a)C(O)O−、−NR10aC(O)N(R10a)−、−N(R10a)S(O)2N(R10a)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R10a)−O−で中断されているか、または、T1は、場合により置換された3〜7員環の脂環式またはヘテロシクリル環の一部分を形成し;
それぞれ存在するR10bは、独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、−N(R10a)2、−OR10a、−SR10a、−S(O)2R10a、−C(O)R10a、−C(O)OR10a、−C(O)N(R10a)2、−S(O)2N(R10a)2、−OC(O)N(R10a)2、−N(R10a)C(O)R10a、−N(R10a)SO2R10a、−N(R10a)C(O)OR10a、−N(R10a)C(O)N(R10a)2、または−N(R10a)SO2N(R10a)2であるか、または、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
それぞれ存在するR10cは、独立して、水素であるか、またはC1〜6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であるか、または、
R10aおよびR10cと、これらが結合している窒素原子とが一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を有する、場合により置換された4〜7員環のヘテロシクリル環を形成し、
それぞれ存在するX4、X5、およびX6は、独立して、NまたはCR10であるか、
または、Y、R11、R10、X4、X5、およびX6から選択される2個の隣接する基が一緒になって、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基を形成し、
それぞれ存在するR11は、独立して、水素、−C(O)R11a−、−CO2R11a−、−C(O)NR11a−、C(O)NR11aO−、−SO2R11a−、−SO2NR11a−であるか、または、C1〜6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
それぞれ存在するR11aは、独立して、水素であるか、あるいは、C1〜6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
Yは、NまたはCR10である、項目1に記載の化合物。
(項目23)
HYが、
から選択され、
式中、各HY基は、場合により、1個以上存在するR10でさらに置換されている、項目22に記載の化合物。
(項目24)
HYが、
から選択され、
式中、各HY基は、場合により、1個以上存在するR10でさらに置換されている、項目23に記載の化合物。
(項目25)
HYが、
から選択され、
式中、各HY基は、場合により、1個以上存在するR10でさらに置換されている、項目24に記載の化合物。
(項目26)
HYが、
から選択され、
式中、各HY基は、場合により、1個以上存在するR10でさらに置換されている、項目25に記載の化合物。
(項目27)
R2が、場合により置換された6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールである、項目22〜26に記載の化合物。
(項目28)
R2が、1〜3の独立して存在するハロ、C1〜3アルキル、CN、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル、−OC1〜3ハロアルキル、−NHC(O)C1〜3アルキル、−NHC(O)NHC1〜3アルキル、NHS(O)2C1〜3アルキル、または−C(O)Hで置換されたフェニル基である、項目22〜26に記載の化合物。
(項目29)
I−Aの化合物の場合、G1がCR3であり、HYが、場合により置換された6員環の窒素含有ヘテロアリール基であり、R1が、−NHCOR4、−NHSO2R4、−NHCON(R4)2、−NHCOOR4、−NHSO2N(R4)2、または−NHSO2OR4である、項目1に記載の化合物。
(項目30)
G1がCHであり;
HYが
xviiiであり、
R1が、−NHCOR4、−NHSO2R4、−NHCON(R4)2、−NHCOOR4、−NHSO2N(R4)2、または−NHSO2OR4であり、
R4が、C1〜6アルキルであり、
R2が、ハロゲンで場合により置換されたC6〜18アリール基である、項目29に記載の化合物。
(項目31)
G1は、CHであり;
HYは、
xviiiであり、R11は、C1〜6アルキルカルボニルであり、
R1は、−NHCOR4であり、R4は、C1〜6アルキルであり、
R2は、ハロゲンで場合により置換されたC6〜18アリール基である、項目30に記載の化合物。
(項目32)
式I−Aの化合物の場合、G1がCR3であり、HYが、場合により置換された二環または多環の窒素含有ヘテロアリール基であり、R1が、CY、−CON(R4)2、−NHCOR4、−NHSO2R4、−NHCON(R4)2、−NHCOOR4、−NHSO2N(R4)2、または−NHSO2OR4である、項目1に記載の化合物。
(項目33)
HYが、
式中、各HY基は、場合により、1個以上存在するR10でさらに置換されている、項目32に記載の化合物。
(項目34)
HYが、
から選択され、
式中、各HY基は、場合により、1個以上存在するR10でさらに置換されている、項目33に記載の化合物。
(項目35)
R1がCYであり、CYが
であり、R2が、場合により置換された6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールである、項目34に記載の化合物。
(項目36)
R2が、1〜3の独立して存在するハロ、C1〜3アルキル、CN、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル、−OC1〜3ハロアルキル、−NHC(O)C1〜3アルキル、−NHC(O)NHC1〜3アルキル、NHS(O)2C1〜3アルキル、または−C(O)Hで置換されたフェニル基である、項目35に記載の化合物。
(項目37)
X1がNであり、X2およびX3がCHである、項目35に記載の化合物。
(項目38)
X1およびX2がNであり、X3がCHである、項目35に記載の化合物。
(項目39)
式I−Aの化合物の場合、G1がNであり、HYが、場合により置換された窒素含有ヘテロアリール基であり、R1が、−CON(R4)2、−NHCOR4、−NHSO2R4、−NHCON(R4)2、−NHCOOR4、−NHSO2N(R4)2、または−NHSO2OR4である、項目1に記載の化合物。
(項目40)
R1が−NHSO2R4であり、R4がC1〜6アルキルである、項目39に記載の化合物。
(項目41)
R1がCYであり、CYが
であり、R2が、場合により置換された6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールである、項目40に記載の化合物。
(項目42)
R2が、1〜3の独立して存在するハロ、C1〜3アルキル、CN、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル、−OC1〜3ハロアルキル、−NHC(O)C1〜3アルキル、−NHC(O)NHC1〜3アルキル、NHS(O)2C1〜3アルキル、または−C(O)Hで置換されたフェニル基である、項目41に記載の化合物。
(項目43)
X1がNであり、X2およびX3がCHである、項目42に記載の化合物。
(項目44)
X1およびX2がNであり、X3がCHである、項目42に記載の化合物。
(項目45)
化合物が、式I−Bであらわされる、項目1に記載の化合物。
(項目46)
G1がCHである、項目45に記載の化合物。
(項目47)
式IIIを有し、
(項目48)
R10eが−V1−R10cまたはハロゲンである、項目47に記載の化合物。
(項目49)
R10dが、水素、またはC1〜6アルキル、例えば、メチルであり、R10eは、H、ヒドロキシ、C1〜6アルキルであるか、ヒドロキシ、C1〜6アルキル−カルボニルアミノ、およびアミノ−C1〜6アルキル−カルボニルアミノから選択される基で場合により置換されたC1〜6アルコキシ、C6〜18アリール−C1〜4アルキル−オキシ、炭素原子以外の環構成原子として、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有し、ハロゲンで場合により置換されたC1〜6アルキルで場合により置換された、4〜7員環の単環芳香族ヘテロシクリル−C1〜4アルキル−オキシ、炭素原子以外の環構成原子として、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有し、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルスルホニルオキシ、およびヒドロキシルによって場合により置換されたC1〜6アルキル−カルボニルから選択される基によって場合により置換された、4〜7員環の単環非芳香族ヘテロシクリル−C1〜4アルキル−オキシであり、R3がHであり、R4’がHである、項目47に記載の化合物。
(項目50)
X1がNであり、X2およびX3がHである、項目47、48または49に記載の化合物。
(項目51)
X1およびX2がNであり、X3がHである、項目47、48または49に記載の化合物。
(項目52)
R2が、場合により置換された6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールである、項目47、48または49に記載の化合物。
(項目53)
R2が、1〜3の独立して存在するハロ、C1〜3アルキル、CN、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル、−OC1〜3ハロアルキル、−NHC(O)C1〜3アルキル、−NHC(O)NHC1〜3アルキル、NHS(O)2C1〜3アルキル、または−C(O)Hで置換されたフェニル基である、項目47、48または49に記載の化合物。
(項目54)
式IAまたはIBの化合物
またはその医薬的に許容され得る塩:
〔式中、
G1は、NまたはCR3であり、R3は、H、−CN、ハロゲン、−Z−R5、C1〜6脂肪族、または3〜10員環の脂環式であり、ここで、
Zは、場合により置換されたC1〜3アルキレン鎖、−O−、−N(R3a)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR3a−、−N(R3a)C(O)−、−N(R3a)CO2−、−S(O)2NR3a−、−N(R3a)S(O)2−、−OC(O)N(R3a)−、−N(R3a)C(O)NR3a−、−N(R3a)S(O)2N(R3a)−、または−OC(O)−から選択され;
R3aは、水素であるか、または場合により置換されたC1〜4脂肪族であり、
R5は、C1〜6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
R1は、CY、−CON(R4)2、−NHCOR4、−NHSO2R4、−NHCON(R4)2、−NHCOOR4、−NHSO2N(R4)2、または−NHSO2OR4であり、ここで、
CYは、
であり、
X1、X2、X3は、それぞれ独立して、N、O、S、またはCR7であり、ただし、X1、X2またはX3のうち、1個だけは、OまたはSであってもよく、
G2は、−N=または−NR4’−であり、
それぞれ存在するR4およびR4’は、独立して、H、−Z2−R6、場合により置換されたC1〜6脂肪族、または場合により置換された3〜10員環の脂環式であり、
Z2は、場合により置換されたC1〜3アルキレン鎖、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR4a−、または−S(O)2NR4a−から選択され、
R4aは、水素であるか、または場合により置換されたC1〜4脂肪族であり、
R6は、C1〜6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
それぞれ存在するR7は、独立して、水素、−CN、ハロゲン、−Z3−R8、C1〜6脂肪族、または3〜10員環の脂環式であり、ここで、
Z3が、場合により置換されたC1〜3アルキレン鎖、−O−、−N(R7a)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR7a−、−N(R7a)C(O)−、−N(R7a)CO2−、−S(O)2NR7a−、−N(R7a)S(O)2−、−OC(O)N(R7a)−、−N(R7a)C(O)NR7a−、−N(R7a)S(O)2N(R7a)−、または−OC(O)−から選択され、
R7aは、水素であるか、場合により置換されたC1〜4脂肪族であり、
R8は、C1〜6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり、
R2は、ハロゲン、−W−R9、または−R9であり、
Wは、場合により置換されたC1〜3アルキレン鎖、−O−、−N(R2a)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR2a−、−N(R2a)C(O)−、−N(R2a)CO2−、−S(O)2NR2a−、−N(R2a)S(O)2−、−OC(O)N(R2a)−、−N(R2a)C(O)NR2a−、−N(R2a)S(O)2N(R2a)−、または−OC(O)−から選択され、
R2aは、水素であるか、または、場合により置換されたC1〜4脂肪族であり、
R9は、C1〜6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
HYは、
から選択され、
各HY基は、場合により、1個以上存在するR10でさらに置換されている。〕。
(項目55)
HYが、
から選択され、
式中、各HY基は、場合により、1個以上存在するR10でさらに置換されている、項目54に記載の化合物。
(項目56)
R1がCYであり、CYが
である、項目54に記載の化合物。
(項目57)
R1が、−CON(R4)2、−NHCOR4、−NHSO2R4、−NHCON(R4)2、−NHCOOR4、−NHSO2N(R4)2、または−NHSO2OR4である、項目54に記載の化合物。
(項目58)
G1がCR3である、項目54、55、56または57に記載の化合物。
(項目59)
G1がNである、項目54、55、56または57に記載の化合物。
(項目60)
R2が、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールであり、これらは、1〜4の独立して存在するR12で場合により置換され、R12が、−R12a、−T2−R12d、または−V2−T2−R12dであり、
それぞれ存在するR9aは、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−R12c、−N(R12b)2、−OR12b、−SR12c、−S(O)2R12c、−C(O)R12b、−C(O)OR12b、−C(O)N(R12b)2、−S(O)2N(R12b)2、−OC(O)N(R12b)2、−N(R12e)C(O)R12b、−N(R12e)SO2R12c、−N(R12e)C(O)OR12b、−N(R12e)C(O)N(R12b)2、または−N(R12e)SO2N(R12b)2であるか、または2個存在するR12bと、これらが結合している窒素原子とが一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を有する、場合により置換された4〜7員環のヘテロシクリル環を形成し;
それぞれ存在するR12bは、独立して、水素であるか、あるいは、C1〜C6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
それぞれ存在するR12cは、独立して、C1〜C6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
それぞれ存在するR12dは、独立して、水素であるか、または、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
それぞれ存在するR12eは、独立して、水素であるか、または、場合により置換されたC1〜6脂肪族基であり;
それぞれ存在するV2は、独立して、−N(R12e)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R12e)−、−S(O)2N(R12e)−、−OC(O)N(R12e)−、−N(R12e)C(O)−、−N(R12e)SO2−、−N(R12e)C(O)O−、−NR12eC(O)N(R12e)−、−N(R12e)SO2N(R12e)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R12e)−O−であり;
T2は、場合により置換されたC1〜C6アルキレン鎖であり、該アルキレン鎖は、場合により、−N(R13)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R13)−、−S(O)2N(R13)−、−OC(O)N(R13)−、−N(R13)C(O)−、−N(R13)SO2−、−N(R13)C(O)O−、−NR13C(O)N(R13)−、−N(R13)S(O)2N(R13)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R13)−O−で中断されているか、または、T3またはその一部分は、場合により置換された3〜7員環の脂環式またはヘテロシクリル環の一部分を場合により形成し、R13は、水素であるか、または場合により置換されたC1〜4脂肪族基である、項目54、55、56または57に記載の化合物。
(項目61)
R2が、場合により置換された6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールである、項目54〜60のいずれか1項に記載の化合物。
(項目62)
R2が、1〜3の独立して存在するハロゲン、C1〜3アルキル、CN、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル、−OC1〜3ハロアルキル、−NHC(O)C1〜3アルキル、−NHC(O)NHC1〜3アルキル、NHS(O)2C1〜3アルキル、または−C(O)Hで置換されたフェニル基である、項目54〜60のいずれか1項に記載の化合物。
(項目63)
R2がハロゲンである、項目62に記載の化合物。
(項目64)
R1がCYである場合、X1がNであり、G2がNR4’であり、X2およびX3がCR7である、項目54〜63のいずれか1項に記載の化合物。
(項目65)
R1がCYである場合、X1およびX2がNであり、G2がNR4’であり、X3がCR7である、項目54〜63のいずれか1項に記載の化合物。
(項目66)
R7がHまたはNH2である、項目54〜65のいずれか1項に記載の化合物。
(項目67)
式I−A−iであらわされる化合物
またはその医薬的に許容され得る塩:
〔式中、
HYが、場合により置換された窒素含有芳香族ヘテロ環基であり(3−イソオキサゾリル基、2−ピリジル基、3−ピリジル基、5−ピリミジル基、2−ピリミジル基、およびピラジニル基を除外する)、
R2は、ハロゲン原子であるか、または、炭素原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介して結合する、場合により置換された基であり、
R1は、(1)−CON(R4)2であり、R4は、H、−Z2−R6、場合により置換されたC1〜6脂肪族、または場合により置換された3〜10員環の脂環式であり、Z2は、場合により置換されたC1〜3アルキレン鎖、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR4a−、または−S(O)2NR4a−から選択され、R4aは、水素であるか、または場合により置換されたC1〜4脂肪族であり、R6は、C1〜6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
(2)炭素原子以外に窒素原子を2〜4個含み、炭素原子を介して結合している、場合により置換された5員環の芳香族ヘテロ環基であるか、または、
(3)炭素原子以外に窒素原子を1〜3個含み、1個の酸素原子または硫黄原子をさらに含み、炭素原子を介して結合している、場合により置換された5員環の芳香族ヘテロ環基であり、
ただし、R1が、場合により置換されたチアゾリル基であり、HYが、場合により置換されたチアゾリル基である場合、HYの該場合により置換されたチアゾリル基は、
によってあらわされる基であり、
ここで、Raは、水素原子、アルキル基またはハロゲン原子であり、
Rbは、(i)水素原子、(ii)場合により置換された炭化水素−カルボニル基、(iii)場合により置換されたヘテロシクリル−カルボニル基、(iv)場合により置換されたカルバモイル基、(v)場合により置換されたアルコキシカルボニル基、(vi)場合により置換された炭化水素−スルホニル基、(vii)場合により置換されたヘテロシクリル−スルホニル基、(viii)場合により置換されたスルファモイル基、(ix)場合により置換された炭化水素基、または(x)場合により置換されたヘテロ環基であり(
を除く);
さらに、ただし、この化合物は、5−チアゾールカルボキサミド,N−[2’−(アミノスルホニル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]−4−(4−メトキシフェニル)−2−(1H−ピロール−1−イル)−;5−チアゾールカルボキサミド,4−(4−ニトロフェニル)−2−(4−ピリジニル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−;5−チアゾールカルボキサミド,4−(4−ブロモフェニル)−N−(1−メチルエチル)−2−(2−プロピル−4−ピリジニル)−;5−チアゾールカルボキサミド,4−フェニル−N−[(1S,2S)−2−(フェニルメトキシ)シクロペンチル]−2−(1H−ピラゾール−1−イル)−;5−チアゾールカルボキサミド,4−フェニル−N−(フェニルメチル)−2−(1H−ピラゾール−1−イル)−;5−チアゾールカルボキサミド,N−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−(3−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−4−フェニル−;5−チアゾールカルボキサミド,4−フェニル−N−[1−(フェニルメチル)−3−ピロリジニル]−2−(1H−ピラゾール−1−イル)−;5−チアゾールカルボキサミド,N−[(1S,2R)−1−[(3,5−ジフルオロフェニル)メチル]−3−[[1−(3−エチニルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−2−ヒドロキシプロピル]−4−フェニル−2−(1H−ピロール−1−イル)−;5−チアゾールカルボキサミド,2−(1H−ベンゾイミダゾール1−イル)−4−フェニル−;5−チアゾールカルボキサミド,2−(5,6−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール1−イル)−4−フェニル−;5−チアゾールカルボキサミド,2−(5,6−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール1−イル)−N,N−ジメチル−4−フェニル−;5−チアゾールカルボキサミド,2−(5,6−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール1−イル)−N−エチル−4−フェニル−;5−チアゾールカルボキサミド,N−シクロプロピル−2−(5,6−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール1−イル)−4−フェニル−;5−チアゾールカルボキサミド,4−(3−クロロフェニル)−2−(5,6−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール1−イル)−;5−チアゾールカルボキサミド,2−(5,6−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール1−イル)−N,4−ジフェニル−;5−チアゾールカルボン酸,4−(3−クロロフェニル)−2−(5,6−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール1−イル)−,2−(2−チエニルカルボニル)ヒドラジド;5−チアゾールカルボキサミド,4−(3−クロロフェニル)−2−(5,6−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール1−イル)−N−4−ピリミジニル−;5−チアゾールカルボキサミド,4−(3−クロロフェニル)−2−(5,6−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール1−イル)−N−(3−メトキシフェニル)−;5−チアゾールカルボキサミド,4−(3−クロロフェニル)−2−(5,6−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール1−イル)−N−2−チアゾリル−;5−チアゾールカルボキサミド,4−(3−クロロフェニル)−2−(5,6−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール1−イル)−N−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル−;5−チアゾールカルボン酸,4−(3−クロロフェニル)−2−(5,6−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール1−イル)−,2−(3−メチルベンゾイル)ヒドラジド;または、5−チアゾールカルボキサミド,4−(3−クロロフェニル)−N−(2,3−ジヒドロ−2−オキソ−4−ピリミジニル)−2−(5,6−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール1−イル)−以外である。〕。
(項目68)
R3が−CON(R4)2である場合、両方存在するR4が水素である、項目67に記載の化合物。
(項目69)
式I−A−iiによってあらわされる化合物
またはその医薬的に許容され得る塩。
〔式中、
HYは、場合により置換された窒素含有芳香族ヘテロ環基であり(3−イソオキサゾリル基、2−ピリジル基、3−ピリジル基、5−ピリミジル基、2−ピリミジル基、およびピラジニル基を除外する)、
R2は、ハロゲン原子であるか、または、炭素原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介して結合する、場合により置換された基であり、
R1は、(1)炭素原子以外に窒素原子を2〜4個含み、炭素原子を介して結合している、場合により置換された5員環の芳香族ヘテロ環基であるか、または、(2)炭素原子以外に窒素原子を1〜3個含み、1個の酸素原子または硫黄原子をさらに含み、炭素原子を介して結合している、場合により置換された5員環の芳香族ヘテロ環基であり、
ただし、R3が、場合により置換されたチアゾリル基であり、R1が、場合により置換されたチアゾリル基である場合、R1の場合により置換されたチアゾリル基は、
によってあらわされる基であり、
式中、Raは、水素原子、アルキル基、またはハロゲン原子であり、
Rbは、(i)水素原子、(ii)場合により置換された炭化水素−カルボニル基、(iii)場合により置換されたヘテロシクリル−カルボニル基、(iv)場合により置換されたカルバモイル基、(v)場合により置換されたアルコキシカルボニル基、(vi)場合により置換された炭化水素−スルホニル基、(vii)場合により置換されたヘテロシクリル−スルホニル基、(viii)場合により置換されたスルファモイル基、(ix)場合により置換された炭化水素基、または(x)場合により置換されたヘテロ環基、またはこれらの塩である(
を除く)。〕。
(項目70)
a)炭素原子を介して結合する、場合により置換された基は、シアノ、場合により置換されたアルキル基、場合により置換されたアルケニル基、場合により置換されたアルキニル基、場合により置換されたC1〜8アルキル−カルボニル基、場合により置換されたC3〜8シクロアルキル基、場合により置換されたアリール基、場合により置換されたC6〜18アリール−C1〜4アルキル基、場合により置換されたC6〜18アリール−カルボニル基、場合により置換されたC6〜18アリール−C1〜4アルキル−カルボニル基、炭素原子を介して結合した、場合により置換されたヘテロ環基、場合により置換されたヘテロシクリル−C1〜4アルキル基、場合により置換されたヘテロシクリル−カルボニル基、場合により置換されたヘテロシクリル−C1〜4アルキル−カルボニル基、または場合により置換されたカルバモイル基から選択され、;
b)窒素原子を介して結合する、場合により置換された基は、
i)アミノ;
ii)一置換アミノまたは二置換アミノであって、ここで、該アミノは、場合により置換されたアルキル基、場合により置換されたアルケニル基、場合により置換されたアルキニル基、場合により置換されたC1〜8アルキル−カルボニル基、場合により置換されたC3〜8シクロアルキル基、場合により置換されたアリール基、場合により置換されたC6〜18アリール−C1〜4アルキル基、場合により置換されたC6〜18アリール−カルボニル基、場合により置換されたC6〜18アリール−C1〜4アルキル−カルボニル基、炭素原子を介して結合する、場合により置換されたヘテロ環基、場合により置換されたヘテロシクリル−C1〜4アルキル基、場合により置換されたヘテロシクリル−カルボニル基、場合により置換されたヘテロシクリル−C1〜4アルキル−カルボニル基、または場合により置換されたカルバモイル基で置換されており、
iii)窒素原子を介して結合する、場合により置換されたヘテロ環基
から選択され;
c)酸素原子を介して結合する、場合により置換された基は、場合により置換されたアルキル基、場合により置換されたアルケニル基、場合により置換されたアルキニル基、場合により置換されたC1〜8アルキル−カルボニル基、場合により置換されたC3〜8シクロアルキル基、場合により置換されたアリール基、場合により置換されたC6〜18アリール−C1〜4アルキル基、場合により置換されたC6〜18アリール−カルボニル基、場合により置換されたC6〜18アリール−C1〜4アルキル−カルボニル基、炭素原子を介して結合する、場合により置換されたヘテロ環基、場合により置換されたヘテロシクリル−C1〜4アルキル基、場合により置換されたヘテロシクリル−カルボニル基、場合により置換されたヘテロシクリル−C1〜4アルキル−カルボニル基、または、場合により置換されたカルバモイル基、によって場合により置換されたヒドロキシから選択され、
d)硫黄原子を介して結合する、場合により置換された基は、場合により置換されたアルキル基、場合により置換されたアルケニル基、場合により置換されたアルキニル基、場合により置換されたC1〜8アルキル−カルボニル基、場合により置換されたC3〜8シクロアルキル基、場合により置換されたアリール基、場合により置換されたC6〜18アリール−C1〜4アルキル基、場合により置換されたC6〜18アリール−カルボニル基、場合により置換されたC6〜18アリール−C1〜4アルキル−カルボニル基、炭素原子を介して結合する、場合により置換されたヘテロ環基、場合により置換されたヘテロシクリル−C1〜4アルキル基、場合により置換されたヘテロシクリル−カルボニル基、場合により置換されたヘテロシクリル−C1〜4アルキル−カルボニル基、または、場合により置換されたカルバモイル基、によって場合により置換されたメルカプトから選択される、項目67、68または69に記載の化合物。
(項目71)
HYが、(i)
によってあらわされる、場合により置換された基であり、
式中、Aは環状基であり、Xは、CHまたはNであるか、または、
(ii)ピリジル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、イソチアゾリル基、またはピリダジニル基であり、それぞれ、場合により置換されている、項目67、68または69に記載の化合物。
(項目72)
HYが、(i)
によってあらわされる、場合により置換された基であるか、または
(ii)
によってあらわされる基であり、
式中、RaおよびRcは、それぞれ、水素原子、アルキル基またはハロゲン原子であり、
Rbは、(i)水素原子、(ii)場合により置換された炭化水素−カルボニル基、(iii)場合により置換されたヘテロシクリル−カルボニル基、(iv)場合により置換されたカルバモイル基、(v)場合により置換されたアルコキシカルボニル基、(vi)場合により置換された炭化水素−スルホニル基、(vii)場合により置換されたヘテロシクリル−スルホニル基、(viii)場合により置換されたスルファモイル基、(ix)場合により置換された炭化水素基、または(x)場合により置換されたヘテロ環基であり、
Rdは、(i)水素原子、(ii)場合により置換された炭化水素基、または(iii)場合により置換されたヘテロ環基である、項目67、68または69に記載の化合物。(項目73)
R2が、(i)ハロゲン原子、(ii)場合により置換されたヒドロキシ基、(iii)場合により置換された炭化水素基、(iv)場合により置換されたヘテロ環基、(v)場合により置換されたアミノ基、(vi)場合により置換されたチオール基、または(vii)アシル基である、項目67、68、69、70、71、または72に記載の化合物。
(項目74)
R1が、場合により置換されたトリアゾリル基である、項目67、68、69、70、71、または72に記載の化合物。
(項目75)
HYは、以下のものから選択され:
(i)(1)ヒドロキシ、(2)C1〜6アルキル、(3)ヒドロキシで場合により置換されたC1〜6アルコキシ、(4)C6〜18アリール−C1〜4アルキル−オキシ、(5)炭素原子以外の環構成原子として、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、4〜7員環の単環芳香族ヘテロシクリル−C1〜4アルキル−オキシ、ならびに(6)炭素原子以外の環構成原子として、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、4〜7員環の単環非芳香族ヘテロシクリル−C1〜4アルキル−オキシから選択される置換基(複数可)で場合により置換された、炭素原子および窒素原子以外に、酸素原子および硫黄原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を場合により含有する、8〜10員環の窒素含有芳香族縮合ヘテロ環基、または、
(ii)(1)ハロゲン原子、(2)C1〜6アルキル、(3)C6〜18アリールチオ、および4〜7員環の単環芳香族ヘテロ環基、または、炭素原子以外の環構成原子として、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、単環非芳香族ヘテロ環基から選択される置換基(複数可)によって場合により置換された、C1〜8アルキル−カルボニルアミノ、(4)C3〜8シクロアルキル−カルボニルアミノ、(5)ハロゲン原子、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アミノおよびモノ−またはジ−C1〜6アルキルアミノから選択される置換基(複数可)によって場合により置換された、C6〜18アリール−カルボニルアミノ、(6)C6〜18アリール−C1〜4アルキル−カルボニルアミノ、ならびに(7)単環ヘテロシクリルが、炭素原子以外の環構成原子として、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、C1〜6アルキルで場合により置換された、4〜7員環の単環ヘテロシクリル−カルボニルアミノから選択される置換基(複数可)で場合により置換された、4−ピリジル基またはピラゾリル基であり、
ここで、R2は、以下のもの
(i)C1〜8アルキル基、
(ii)C2〜8アルケニル基、
(iii)C3〜8シクロアルキル基、
(iv)C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、またはC6〜18アリール−C1〜4アルキルで場合により置換されたヒドロキシル基、
(v)ハロゲン原子、場合によりハロゲン化されたC1〜8アルキルまたはC1〜8アルコキシで場合により置換されたC6〜18アリール基、
(vi)C6〜18アリール−C1〜4アルキル基、
(vii)炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、4〜7員環の芳香族単環ヘテロ環基、または
(viii)炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、4〜7員環の非芳香族ヘテロ環基;
から選択され、
R1は、2〜4個の窒素原子を含み、炭素原子を介して結合しており、C1〜8アルキルによって場合により置換された、5員環の芳香族ヘテロ環基である、
項目67、68、69、70、71、または72に記載の化合物。
(項目76)
式II−A−iiを有する化合物
またはその医薬的に許容され得る塩:
〔式中、R2は、(i)ハロゲン原子、(ii)場合により置換されたヒドロキシ基、(iii)場合により置換された炭化水素基、(iv)場合により置換されたヘテロ環基、(v)場合により置換されたアミノ基、(vi)場合により置換されたチオール基、または(vii)アシル基であり、
R10dは、水素であるか、または場合により置換されたC1〜4アルキルであり、
R10eは、H、ヒドロキシ、C1〜6アルキルであるか、ヒドロキシ、C1〜6アルキル−カルボニルアミノおよびアミノ−C1〜6アルキル−カルボニルアミノから選択される基で場合により置換されたC1〜6アルコキシ、C6〜18アリール−C1〜4アルキル−オキシ、ハロゲンによって場合により置換されたC1〜6アルキルで場合により置換され、炭素原子以外の環構成原子として、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、4〜7員環の単環芳香族ヘテロシクリル−C1〜4アルキル−オキシ、炭素原子以外の環構成原子として酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルスルホニルオキシ、およびヒドロキシで場合により置換されたC1〜6アルキル−カルボニルから選択される基によって場合により置換された4〜7員環の単環非芳香族ヘテロシクリル−C1〜4アルキル−オキシである。〕。
(項目77)
R2が、場合により置換されたフェニル基である、項目76に記載の化合物。
(項目78)
式I−B−iを有する化合物
またはその医薬的に許容され得る塩:
〔式中、
HYは、場合により置換された窒素含有芳香族ヘテロ環基であり(3−イソオキサゾリル基、2−ピリジル基、3−ピリジル基、5−ピリミジル基、2−ピリミジル基、およびピラジニル基を除外する)、
R2は、ハロゲン原子であるか、または、炭素原子、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を介して結合する、場合により置換された基であり、
R1は、(1)CON(R4)2であり、R4は、H、または場合により置換されたC1〜C6脂肪族であるか、または、(2)炭素原子以外に2〜4個の窒素原子を含み、炭素原子を介して結合している、場合により置換された5員環の芳香族ヘテロ環基;(2)炭素原子以外に2〜4個の窒素原子を含み、炭素原子を介して結合している、場合により置換された5員環の芳香族ヘテロ環基;または、(3)炭素原子以外に1〜3個の窒素原子を含み、1個の酸素原子または硫黄原子をさらに含み、炭素原子を介して結合している、場合により置換された5員環の芳香族ヘテロ環基であり、
ただし、式I’の化合物は、4−チアゾールカルボキサミド,2−(4−アセチル−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−N,N−ジエチル−5−フェニル−;1H−1,2,3−トリアゾール−4−酢酸,1−[4−[(ジエチルアミノ)カルボニル]−5−フェニル−2−チアゾリル]−5−メチル−a−オキソ−,エチルエステル;4−チアゾールカルボキサミド,2−[4−(1,2−ジオキソプロピル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−N,N−ジエチル−5−フェニル以外であり;
さらに、ただし、R1が、場合により置換された1H−インダゾール−3−イルであり、R3がCON(R4)2である場合、R2は、置換されていないフェニルまたは3−ピリジル以外の基である。〕。
(項目79)
R3が−CON(R4)2である場合、それぞれ存在するR4は水素である、項目78に記載の化合物。
(項目80)
a)炭素原子を介して結合する、場合により置換された基は、シアノ、場合により置換されたアルキル基、場合により置換されたアルケニル基、場合により置換されたアルキニル基、場合により置換されたC1〜8アルキル−カルボニル基、場合により置換されたC3〜8シクロアルキル基、場合により置換されたアリール基、場合により置換されたC6〜18アリール−C1〜4アルキル基、場合により置換されたC6〜18アリール−カルボニル基、場合により置換されたC6〜18アリール−C1〜4アルキル−カルボニル基、炭素原子を介して結合する、場合により置換されたヘテロ環基、場合により置換されたヘテロシクリル−C1〜4アルキル基、場合により置換されたヘテロシクリル−カルボニル基、場合により置換されたヘテロシクリル−C1〜4アルキル−カルボニル基、または場合により置換されたカルバモイル基から選択され;
b)窒素原子を介して結合する、場合により置換された基は、
i)アミノ;
ii)モノ−またはジ−置換アミノであって、ここで、該アミノは、場合により置換されたアルキル基、場合により置換されたアルケニル基、場合により置換されたアルキニル基、場合により置換されたC1〜8アルキル−カルボニル基、場合により置換されたC3〜8シクロアルキル基、場合により置換されたアリール基、場合により置換されたC6〜18アリール−C1〜4アルキル基、場合により置換されたC6〜18アリール−カルボニル基、場合により置換されたC6〜18アリール−C1〜4アルキル−カルボニル基、炭素原子を介して結合する、場合により置換されたヘテロ環基、場合により置換されたヘテロシクリル−C1〜4アルキル基、場合により置換されたヘテロシクリル−カルボニル基、場合により置換されたヘテロシクリル−C1〜4アルキル−カルボニル基、または場合により置換されたカルバモイル基で置換されており、ならびに
iii)窒素原子を介して結合する、場合により置換されたヘテロ環基
から選択され;
c)酸素原子を介して結合する、場合により置換された基は、場合により置換されたアルキル基、場合により置換されたアルケニル基、場合により置換されたアルキニル基、場合により置換されたC1〜8アルキル−カルボニル基、場合により置換されたC3〜8シクロアルキル基、場合により置換されたアリール基、場合により置換されたC6〜18アリール−C1〜4アルキル基、場合により置換されたC6〜18アリール−カルボニル基、場合により置換されたC6〜18アリール−C1〜4アルキル−カルボニル基、炭素原子を介して結合する、場合により置換されたヘテロ環基、場合により置換されたヘテロシクリル−C1〜4アルキル基、場合により置換されたヘテロシクリル−カルボニル基、場合により置換されたヘテロシクリル−C1〜4アルキル−カルボニル基、または、場合により置換されたカルバモイル基、によって場合により置換されたヒドロキシから選択され、そして
d)硫黄原子を介して結合する、場合により置換された基は、場合により置換されたアルキル基、場合により置換されたアルケニル基、場合により置換されたアルキニル基、場合により置換されたC1〜8アルキル−カルボニル基、場合により置換されたC3〜8シクロアルキル基、場合により置換されたアリール基、場合により置換されたC6〜18アリール−C1〜4アルキル基、場合により置換されたC6〜18アリール−カルボニル基、場合により置換されたC6〜18アリール−C1〜4アルキル−カルボニル基、炭素原子を介して結合する、場合により置換されたヘテロ環基、場合により置換されたヘテロシクリル−C1〜4アルキル基、場合により置換されたヘテロシクリル−カルボニル基、場合により置換されたヘテロシクリル−C1〜4アルキル−カルボニル基、または、場合により置換されたカルバモイル基、によって場合により置換されたメルカプトから選択される、項目78または79に記載の化合物。
(項目81)
HYが、(i)
によってあらわされる、場合により置換された基であり、
式中、Aは環状基であり、Xは、CHまたはNであるか、または、
(ii)ピリジル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、イソチアゾリル基、またはピリダジニル基であり、それぞれ、場合により置換されている、項目78または79に記載の化合物。
(項目82)
HYが、(i)
によってあらわされる、場合により置換された基であるか、または
(ii)
によってあらわされる基であり、
式中、RaおよびRcは、それぞれ、水素原子、アルキル基またはハロゲン原子であり、
Rbは、(i)水素原子、(ii)場合により置換された炭化水素−カルボニル基、(iii)場合により置換されたヘテロシクリル−カルボニル基、(iv)場合により置換されたカルバモイル基、(v)場合により置換されたアルコキシカルボニル基、(vi)場合により置換された炭化水素−スルホニル基、(vii)場合により置換されたヘテロシクリル−スルホニル基、(viii)場合により置換されたスルファモイル基、(ix)場合により置換された炭化水素基、または(x)場合により置換されたヘテロ環基であり、
Rdは、(i)水素原子、(ii)場合により置換された炭化水素基、または(iii)場合により置換されたヘテロ環基である、項目78または79に記載の化合物。
(項目83)
R2が、(i)ハロゲン原子、(ii)場合により置換されたヒドロキシ基、(iii)場合により置換された炭化水素基、(iv)場合により置換されたヘテロ環基、(v)場合により置換されたアミノ基、(vi)場合により置換されたチオール基、または(vii)アシル基である、項目78、79、80、81または82に記載の化合物。
(項目84)
R1が、場合により置換されたトリアゾリル基である、項目78、80、81または82に記載の化合物。
(項目85)
HYは、以下のものから選択され:
(i)(1)ヒドロキシ、(2)C1〜6アルキル、(3)ヒドロキシで場合により置換されたC1〜6アルコキシ、(4)C6〜18アリール−C1〜4アルキル−オキシ、(5)炭素原子以外の環構成原子として、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、4〜7員環の単環芳香族ヘテロシクリル−C1〜4アルキル−オキシ、(6)炭素原子以外の環構成原子として、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、4〜7員環の単環非芳香族ヘテロシクリル−C1〜4アルキル−オキシから選択される置換基(複数可)で場合により置換された、炭素原子および窒素原子以外に、酸素原子および硫黄原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を場合により含有する、8〜10員環の窒素含有芳香族縮合ヘテロ環基、または、
(ii)(1)ハロゲン原子、(2)C1〜6アルキル、(3)C6〜18アリールチオ、および炭素原子以外の環構成原子として、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、4〜7員環の単環芳香族ヘテロ環基または単環非芳香族ヘテロ環基から選択される置換基(複数可)によって場合により置換された、C1〜8アルキル−カルボニルアミノ、(4)C3〜8シクロアルキル−カルボニルアミノ、(5)ハロゲン原子、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アミノおよびモノ−またはジ−C1〜6アルキルアミノから選択される置換基(複数可)によって場合により置換された、C6〜18アリール−カルボニルアミノ、(6)C6〜18アリール−C1〜4アルキル−カルボニルアミノ、ならびに(7)単環ヘテロシクリルが、炭素原子以外の環構成原子として、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、C1〜6アルキルで場合により置換された、4〜7員環の単環ヘテロシクリル−カルボニルアミノから選択される置換基(複数可)で場合により置換された、4−ピリジル基またはピラゾリル基であり、
ここで、R2は、以下のもの
(i)C1〜8アルキル基、
(ii)C2〜8アルケニル基、
(iii)C3〜8シクロアルキル基、
(iv)C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、またはC6〜18アリール−C1〜4アルキルで場合により置換されたヒドロキシル基、
(v)ハロゲン原子、場合によりハロゲン化されたC1〜8アルキルまたはC1〜8アルコキシで場合により置換されたC6〜18アリール基、
(vi)C6〜18アリール−C1〜4アルキル基、
(vii)炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、4〜7員環の芳香族単環ヘテロ環基、または
(viii)炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、4〜7員環の非芳香族ヘテロ環基;
から選択され、
R3は、2〜4個の窒素原子を含み、炭素原子を介して結合しており、C1〜8アルキルによって場合により置換された、5員環の芳香族ヘテロ環基である、項目78に記載の化合物。
(項目86)
式II−Aの化合物
またはその医薬的に許容され得る塩:
〔式中、
R1は、CYは、
であり;
R2は、H、ハロゲン、−W−R9、または−R9であり、
Wは、場合により置換されたC1〜3アルキレン鎖、−O−、−N(R2a)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR2a−、−N(R2a)C(O)−、−N(R2a)CO2−、−S(O)2NR2a−、−N(R2a)S(O)2−、−OC(O)N(R2a)−、−N(R2a)C(O)NR2a−、−N(R2a)S(O)2N(R2a)−、または−OC(O)−から選択され、
R2aは、水素であるか、または、場合により置換されたC1〜4脂肪族であり、
R9は、C1〜6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
R3は、H、−CN、ハロゲン、−Z−R5、C1〜6脂肪族、または3〜10員環の脂環式であり、ここで、
Zは、場合により置換されたC1〜3アルキレン鎖、−O−、−N(R3a)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR3a−、−N(R3a)C(O)−、−N(R3a)CO2−、−S(O)2NR3a−、−N(R3a)S(O)2−、−OC(O)N(R3a)−、−N(R3a)C(O)NR3a−、−N(R3a)S(O)2N(R3a)−、または−OC(O)−から選択され;
R3aは、水素であるか、または、場合により置換されたC1〜4脂肪族であり、
R5は、C1〜6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する、5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
それぞれ存在するR4およびR4’は、H、−Z−R6、C1〜6脂肪族、または3〜10員環の脂環式であり、
Zは、場合により置換されたC1〜3アルキレン鎖、−O−、−N(R4a)−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR4a−、−N(R4a)C(O)−、−N(R4a)CO2−、−S(O)2NR4a−、−N(R4a)S(O)2−、−OC(O)N(R4a)−、−N(R4a)C(O)NR4a−、−N(R4a)S(O)2N(R4a)−、または−OC(O)−から選択され、
R4aは、水素であるか、または、場合により置換されたC1〜4脂肪族であり、
R6は、C1〜6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
X1、X2、X3は、それぞれ独立して、NまたはCR7であり、それぞれ存在するR7は、独立して、水素、−CN、ハロゲン、−Z3−R8、場合により置換されたC1〜6脂肪族、または場合により置換された3〜10員環の脂環式であり、
Z3は、場合により置換されたC1〜3アルキレン鎖、−O−、−N(R7a)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR7a−、−N(R7a)C(O)−、−N(R7a)CO2−、−S(O)2NR7a−、−N(R7a)S(O)2−、−OC(O)N(R7a)−、−N(R7a)C(O)NR7a−、−N(R7a)S(O)2N(R7a)−、または−OC(O)−から選択され;
R7aは、水素であるか、または場合により置換されたC1〜4脂肪族であり、
R8は、C1〜6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり、
X4、X5、およびX6は、それぞれ独立してR10であり、
R10は、−R10b、−V1−R10c、−T1−R10b、または−V1−T1−R10bであり、ここで、
V1は、−NR10a−、−NR10a−C(O)−、−NR10a−C(S)−、−NR10a−C(NR10a)−、NR10aC(O)O−、NR10aC(O)NR10a−、NR10aC(O)Sa−、NR10aC(S)O−、NR10aC(S)NR10a−、NR10aC(S)S−、−NR10aC(NR10a)O−、−NR10aC(NR10a)NR10a−、−NR10aS(O)2−、−NR10aS(O)2NR10a−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR10a−、C(O)NR10aO−、−SO2−、または−SO2NR10a−であり;
それぞれ存在するR10aは、独立して、水素であるか、あるいは、C1〜6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
T1は、場合により置換されたC1〜C6アルキレン鎖であり、該アルキレン鎖は、場合により、−N(R10a)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R1a)−、−S(O)2N(R10a)−、−OC(O)N(R10a)−、−N(R10a)C(O)−、−N(R10a)SO2−、−N(R10a)C(O)O−、−NR10aC(O)N(R10a)−、−N(R10a)S(O)2N(R10a)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R10a)−O−で中断しているか、または、T1は、場合により置換された3〜7員環の脂環式またはヘテロシクリル環の一部分を形成し;
それぞれ存在するR10bは、独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、−N(R10a)2、−OR10a、−SR10a、−S(O)2R10a、−C(O)R10a、−C(O)OR10a、−C(O)N(R10a)2、−S(O)2N(R10a)2、−OC(O)N(R10a)2、−N(R10a)C(O)R10a、−N(R10a)SO2R10a、−N(R10a)C(O)OR10a、−N(R10a)C(O)N(R10a)2、または−N(R10a)SO2N(R10a)2であるか、または、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
それぞれ存在するR10cは、独立して、水素であるか、あるいは、C1〜6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であるか、または、
R10aおよびR10cと、これらが結合している窒素原子とが一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を有する、場合により置換された4〜7員環のヘテロシクリル環を形成し;
ただし、
R1が−CONHR4である場合、R2は、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
式Iの化合物は、4−[5−[3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−4−メチル−2−チエニル]−ピリジン;または4−[5−(2H−テトラゾール−5−イル)−2−チエニル]−ピリジン以外である。〕。
(項目87)
1個以上の置換基が、以下のもの:
(a)R2は、場合により置換された6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールであるか;または
(b)R10は−V1−R10cである
から選択される、項目86に記載の化合物。
(項目88)
前記化合物は、
によってあらわされる、項目86に記載の化合物。
(項目89)
X5がNであり、X4およびX6は、それぞれCR10である、項目88に記載の化合物。
(項目90)
X4はNであり、X5およびX6は、それぞれCR10である、項目88に記載の化合物。
(項目91)
X4、X5、およびX6がそれぞれCR10である、項目88に記載の化合物。
(項目92)
R2が、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールであり、これらは、1〜4の独立して存在するR9で場合により置換され、R9が、−R9a、−T2−R9d、または−V2−T2−R9dであり、
それぞれ存在するR9aは、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−R9c、−N(R9b)2、−OR9b、−SR9c、−S(O)2R9c、−C(O)R9b、−C(O)OR9b、−C(O)N(R9b)2、−S(O)2N(R9b)2、−OC(O)N(R9b)2、−N(R9e)C(O)R9b、−N(R9e)SO2R9c、−N(R9e)C(O)OR9b、−N(R9e)C(O)N(R9b)2、または−N(R9e)SO2N(R9b)2であるか、または、2個存在するR9bと、これらが結合している窒素原子とが一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を有する、場合により置換された4〜7員環のヘテロシクリル環を形成し;
それぞれ存在するR9bは、独立して、水素であるか、あるいは、C1〜C6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
それぞれ存在するR9cは、独立して、C1〜C6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
それぞれ存在するR9dは、独立して、水素であるか、または、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
それぞれ存在するR9eは、独立して、水素であるか、または、場合により置換されたC1〜6脂肪族基であり;
それぞれ存在するV2は、独立して、−N(R9e)−、−O−、−S−、−S(O)−、
−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R9e)−、−S(O)2N(R9e)−、−OC(O)N(R9e)−、−N(R9e)C(O)−、−N(R9e)SO2−、−N(R9e)C(O)O−、−NR9eC(O)N(R9e)−、−N(R9e)SO2N(R9e)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R9e)−O−であり;
T2は、場合により置換されたC1〜C6アルキレン鎖であり、該アルキレン鎖は、場合により、−N(R7a)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R7a)−、−S(O)2N(R7a)−、−OC(O)N(R7a)−、−N(R7a)C(O)−、−N(R7a)SO2−、−N(R7a)C(O)O−、−NR7aC(O)N(R7a)−、−N(R7a)S(O)2N(R7a)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R7a)−O−で中断されているか、または、T3またはその一部分は、場合により置換された3〜7員環の脂環式またはヘテロシクリル環の一部分を場合により形成する、項目86に記載の化合物。
(項目93)
R2が、1〜3の独立して存在するハロ、C1〜3アルキル、CN、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル、−OC1〜3ハロアルキル、−NHC(O)C1〜3アルキル、−NHC(O)NHC1〜3アルキル、NHS(O)2C1〜3アルキル、または−C(O)Hで置換されたフェニル基である、項目92に記載の化合物。
(項目94)
前記化合物が、式I−A−iiiの構造を有する、項目86に記載の化合物
。
(項目95)
R10が−V1−R10cであり、V1は、−NR10aCO−、または−N(R10a)2であり、
R2は、1〜3の独立して存在するハロ、C1〜3アルキル、−CN、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル、−OC1〜3ハロアルキル、−NHC(O)C1〜3アルキル、−NHC(O)NHC1〜3アルキル、NHS(O)2C1〜3アルキル、または−C(O)Hで置換されたフェニル基である、項目94に記載の化合物。
(項目96)
X1がNであり、X2およびX3がそれぞれCR7である、項目95に記載の化合物。(項目97)
X1がNであり、X2がNであり、X3がCR7である、項目95に記載の化合物。
(項目98)
前記化合物が、式I−A−ivの構造を有する、項目86に記載の化合物
。
(項目99)
R1が−V1−R10cであり、V1が、−NR10aCO−、または−N(R10a)2であり;
R2は、1〜3の独立して存在するハロ、C1〜3アルキル、−CN、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル、−OC1〜3ハロアルキル、−NHC(O)C1〜3アルキル、−NHC(O)NHC1〜3アルキル、NHS(O)2C1〜3アルキル、または−C(O)Hで置換されたフェニル基である、項目98に記載の化合物。
(項目100)
X1がNであり、X2およびX3がそれぞれCR7である、項目99に記載の化合物。(項目101)
X1がNであり、X2がNであり、X3がCR7である、項目99に記載の化合物。
(項目102)
項目1、29、31、39、45、47、54、67、69、76、78、86、94、または98の化合物と、医薬的に許容され得るキャリアとを含む、組成物。
(項目103)
項目1、29、31、39、45、47、54、67、69、76、78、86、94、または98の治療に有効量の化合物を患者に投与することを含む、該患者において増殖性障害を処置する方法。
(項目104)
前記増殖性障害が、乳癌、膀胱癌、結腸癌、神経膠腫、膠芽細胞腫、肺癌、肝細胞癌、胃癌、黒色腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、腎癌、子宮頸癌、膵癌、食道癌、前立腺癌、脳癌、または卵巣癌である、項目103に記載の方法。
(項目105)
項目1、29、31、39、45、47、54、67、69、76、78、86、94、または98の治療に有効量の化合物を患者に投与することを含む、前記患者において炎症性障害または心血管障害を処置する方法。
(項目106)
前記炎症性障害または心血管障害が、アレルギー/アナフィラキシー、急性炎症および慢性炎症、関節リウマチ;自己免疫障害、血栓症、高血圧、心臓肥大、および心不全から選択される、項目105に記載の方法。
(項目107)
患者においてPI3KまたはmTorの活性を阻害するのに有効な量の項目1、29、31、39、45、47、54、67、69、76、78、86、94、または98の化合物を含む組成物を投与することを含む、該患者において、PI3KまたはmTorの活性を阻害する方法。
本発明の化合物は、上の式I−AおよびI−Bで一般的に記載されているものを含み、さらに、本明細書に開示されている分類、副分類、種類によって示されている。本明細書で使用される場合、他の意味であると記載されていない限り、以下の定義を適用すべきである。
G1は、NまたはCR3であり、R3は、H、−CN、ハロゲン、−Z−R5、C1〜6脂肪族、または3〜10員環の脂環式であり、ここで、
Zは、場合により置換されたC1〜3アルキレン鎖、−O−、−N(R3a)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR3a−、−N(R3a)C(O)−、−N(R3a)CO2−、−S(O)2NR3a−、−N(R3a)S(O)2−、−OC(O)N(R3a)−、−N(R3a)C(O)NR3a−、−N(R3a)S(O)2N(R3a)−、または−OC(O)−から選択され;
R3aは、水素であるか、または場合により置換されたC1〜4脂肪族であり、
R5は、C1〜6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
R1は、CY、−CON(R4)2、−NHCOR4、−NHSO2R4、−NHCON(R4)2、−NHCOOR4、−NHSO2N(R4)2、または−NHSO2OR4であり、ここで、
CYは、
X1、X2、およびX3は、それぞれ独立して、N、O、S、またはCR7であり、ただし、X1、X2またはX3のうち、1個だけは、OまたはSであってもよく、
G2は、−N=または−NR4’−であり、
それぞれ存在するR4およびR4’は、独立して、H、−Z2−R6、場合により置換されたC1〜6脂肪族、または場合により置換された3〜10員環の脂環式であり、
Z2は、場合により置換されたC1〜3アルキレン鎖、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR4a−、または−S(O)2NR4a−から選択され、
R4aは、水素であるか、または場合により置換されたC1〜4脂肪族であり、
R6は、C1〜6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
それぞれ存在するR7は、独立して、水素、−CN、ハロゲン、−Z3−R8、C1〜6脂肪族、または3〜10員環の脂環式であり、ここで、
Z3は、場合により置換されたC1〜3アルキレン鎖、−O−、−N(R7a)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR7a−、−N(R7a)C(O)−、−N(R7a)CO2−、−S(O)2NR7a−、−N(R7a)S(O)2−、−OC(O)N(R7a)−、−N(R7a)C(O)NR7a−、−N(R7a)S(O)2N(R7a)−、または−OC(O)−から選択され、
R7aは、水素であるか、または場合により置換されたC1〜4脂肪族であり、
R8は、C1〜6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり、
R2は、ハロゲン、−W−R9、または−R9であり、ここで、
Wは、場合により置換されたC1〜3アルキレン鎖、−O−、−N(R2a)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR2a−、−N(R2a)C(O)−、−N(R2a)CO2−、−S(O)2NR2a−、−N(R2a)S(O)2−、−OC(O)N(R2a)−、−N(R2a)C(O)NR2a−、−N(R2a)S(O)2N(R2a)−、または−OC(O)−から選択され、
R2aは、水素であるか、または場合により置換されたC1〜4脂肪族であり、
R9は、C1〜6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
HYは、場合により置換された窒素含有ヘテロアリール基であり、ただし、この場合により置換された窒素含有ヘテロアリール基は、3−イソオキサゾリル、2−ピリジル、3−ピリジル、5−ピリミジニル、2−ピリミジニル、5,6−ジメトキシ−1H−ベンゾイミダゾール基、またはピラジニル基以外の基であり、
ただし、
i)R1が、場合により置換されたチアゾリル基であり、HYが、場合により置換されたチアゾリル基である場合、HYの場合により置換されたチアゾリル基は、
ここで、Raは、水素原子、アルキル基またはハロゲン原子であり、
Rbは、(i)水素原子、(ii)場合により置換された炭化水素−カルボニル基、(iii)場合により置換されたヘテロシクリル−カルボニル基、(iv)場合により置換されたカルバモイル基、(v)場合により置換されたアルコキシカルボニル基、(vi)場合により置換された炭化水素−スルホニル基、(vii)場合により置換されたヘテロシクリル−スルホニル基、(viii)場合により置換されたスルファモイル基、(ix)場合により置換された炭化水素基、または(x)場合により置換されたヘテロ環基、またはこれらの塩であり(
ii)式I−Bの化合物の場合、この化合物は、4−チアゾールカルボキサミド,2−(4−アセチル−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−N,N−ジエチル−5−フェニル−;1H−1,2,3−トリアゾール−4−酢酸,1−[4−[(ジエチルアミノ)カルボニル]−5−フェニル−2−チアゾリル]−5−メチル−a−オキソ−,エチルエステル;4−チアゾールカルボキサミド,2−[4−(1,2−ジオキソプロピル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−N,N−ジエチル−5−フェニル−以外であり;
ただし、式I−Bの化合物の場合、G1がNであり、R1が、場合により置換された1H−インダゾール−3−イルであり、R3がCON(R4)2である場合、R2は、置換されていないフェニルまたは3−ピリジル以外の基であり;
iii)G1がCR4である式I−Aの化合物の場合、
a)R1が−CON(R4)2である場合、R2は、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
b)この化合物は、4−[5−[3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−4−メチル−2−チエニル]−ピリジン;または、4−[5−(2H−テトラゾール−5−イル)−2−チエニル]−ピリジン以外であり;
v)R1が−CON(R4)2である式I−Aの化合物の場合、R2は、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり、ただし、化合物は、2−チオフェンカルボキサミド,5−ジベンゾ[b,f][1,4]オキサアゼピン−11−イル−N−ヒドロキシ−3−フェニル−;5−チアゾールカルボキサミド,2−(3,4−ジヒドロ−1(2H)−キノリニル)−N−ヒドロキシ−4−フェニル−;5−チアゾールカルボキサミド,N−ヒドロキシ−4−フェニル−2−(4−ピリジニル)−;5−チアゾールカルボキサミド,N−[2’−(アミノスルホニル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]−4−(4−メトキシフェニル)−2−(1H−ピロール−1−イル)−;5−チアゾールカルボキサミド,4−(4−ニトロフェニル)−2−(4−ピリジニル)−N−(3−トリフルオロメチル)フェニル]−;5−チアゾールカルボキサミド,4−(4−ブロモフェニル)−N−(1−メチルエチル)−2−(2−プロピル−4−ピリジニル)−;5−チアゾールカルボキサミド,2−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−4−フェニル−N−(フェニルメチル)−;5−チアゾールカルボキサミド,2−(2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−4−フェニル−N−(フェニルメチル)−;5−チアゾールカルボキサミド,4−フェニル−N−[(1S,2S)−2−(フェニルメトキシ)シクロペンチル]−2−(1H−ピラゾール−1−イル)−;5−チアゾールカルボキサミド,4−フェニル−N−(フェニルメチル)−2−(1H−ピラゾール−1−イル)−;5−チアゾールカルボキサミド,N−[(4−クロロフェニル)メチル]−2−(3−メトキシ−1H−ピラゾール−1−イル)−4−フェニル−;5−チアゾールカルボキサミド,4−フェニル−N−[1−(フェニルメチル)−3−ピロリジニル]−2−(1H−ピラゾール−1−イル)−;5−チアゾールカルボキサミド,2−(1H−ベンゾイミダゾール1−イル)4−フェニル−;5−チアゾールカルボキサミド,N−[(1S,2R)−1−[(3,5−ジフルオロフェニル)メチル]−3−[1−(3−エチニルフェニル)シクロプロピル]アミノ]−2−ヒドロキシプロピル]−4−フェニル−2−(1H−ピロール−1−イル)−;4−チアゾールカルボキサミド,2−(4−アセチル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−N,N−ジエチル−5−フェニル−;3−チオフェンカルボキサミド,N−[1−(アミノエチル)−2−フェニルエチル]−2−(3−フラニル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−,塩酸塩;3−チオフェンカルボキサミド,N−[1−(アミノエチル)−2−フェニルエチル]−2−(3−フラニル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−;カルバミン酸,N−[2−[[[2−(3−フラニル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−チエニル]カルボニル]アミノ−3−フェニルプロピル]−,1,1−ジメチルエチルエステル;3−チオフェンカルボキサミド,N−メチル,2,5−ジ−4−ピリジニル−;3−チオフェンカルボキサミド,2,5−ジ−4−ピリジニル−;1H−1,2,3−トリアゾール−4−酢酸,1−[4−[(ジエチルアミノ)カルボニル]−5−フェニル−2−チアゾリル]−5−メチル−a−オキソ−,エチルエステル;4−チアゾールカルボキサミド,2−[4−(1,2−ジオキソプロピル)−5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]−N,N−ジエチル−5−フェニル−以外であり;式I−Bの化合物の場合、G1がNであり、R2が、置換されているか、または置換されていないフェニルまたはピリジルであり、HYが、置換されているか、または置換されていない1H−インダゾール−3−イルであるとき、R1は、CON(R4)2以外であり;
式I−AまたはI−Bの化合物の場合、化合物は、3−チオフェンカルボン酸−2−(アセチルアミノ)−5−[7−(4−クロロフェニル)−1,7−ジヒドロ−2−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル]−4−メチル−エチルエステル;3−チオフェンカルボン酸−2−(アセチルアミノ)−5−[7−(4−クロロフェニル)−1,7−ジヒドロ−2−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル]−4−メチル−,エチルエステル;5−チアゾールアセトアミド,N−[[(2S)−4−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]−2−モルホリニル]メチル]−4−メチル−2−(5−メチル−3−イソオキサゾリル)−;5−チアゾールアセトアミド,N−[[(2S)−4−[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−2−モルホリニル]メチル]−4−メチル−2−(5−メチル−3−イソオキサゾリル)−;ベンゼンカルボキシイミドアミド,4−クロロ−N−[[[[4−メチル−2−(2−チエニル)−5−チアゾリル]アミノ]カルボニル]オキシ]−;ベンゼンカルボキシイミドアミド,N−[[[[4−メチル−2−(2−チエニル)−5−チアゾリル]アミノ]カルボニル]オキシ]−4−(トリフルオロメチル)−;ベンゼンカルボキシイミドアミド,4−(1,1−ジメチルエチル)−N−[[[[4−メチル−2−(2−チエニル)−5−チアゾリル]アミノ]カルボニル]オキシ]−;尿素,N−(4−クロロフェニル)−N’−[4−メチル−2−(2−チエニル)−5−チアゾリル]−;または、尿素,N−[4−(1−メチルエチル)フェニル]−N’−[4−メチル−2−(2−チエニル)−5−チアゾリル]−以外であり;
iv)式I−AまたはI−Bの化合物の場合、
a)R1がNHCO(R4)2であり、G1がCR3であり、R2またはR3がBrである場合、HYは、場合により置換された1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル基以外であり;G1がCR3であり、R1が−NHCOR4であり、R2またはR3がCONH2である場合、HYは、場合により置換された4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−1−イルまたは4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル基以外であり、R1がNHCOR4であり、G1がCR3であり、R2またはR3がMeである場合、HYは、
b)化合物は、R1またはR2がBrであり、R1が−NHCOR4であり、HYが、場合により置換された1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルである化合物以外であり;
c)化合物は、1H−ベンゾイミダゾール,2,2’−[ベンゾ[1,2−b:5,4−b’]ジチオフェン−2,6−ジイルビス(4−ヘキシル−5,2−チオフェンジイル)]ビス−;イミダゾ[1,2−b]ピリダジン,8−(1−エチルプロピル)−2,6−ジメチル−3−[3−メチル−5−(2H−テトラゾール−5−イル)−2−チエニル以外であり;
d)化合物は、R1が、−NHCON(R4)2、−NHCOR4、またはNHCOOR4であり、R2が、−CN、−COOR9、OR9、または−CONR2aR9である化合物以外であり;
e)化合物は、アセトアミド,N−[5−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−3−シアノ−4−メチル−2−チエニル]−以外であり;
f)化合物は、2−ブテン酸,4−[[4−アミノ−5−(2−ベンゾチアゾリル)−3−シアノ−2−チエニル]アミノ]−4−オキソ−;または3−チオフェンカルボン酸,4−アミノ−5−(2−ベンゾチアゾリル)−2−[(3−カルボキシ−1−オキソ−2−プロペン−1−イル)アミノ]−,3−エチルエステル;2−ブテン酸,4−[[4−アミノ−5−(2−ベンゾチアゾリル)−3−シアノ−2−チエニル]アミノ]−4−オキソ−;3−チオフェンカルボン酸,4−アミノ−5−(2−ベンゾチアゾリル)−2−[(3−カルボキシ−1−オキソ−2−プロペン−1−イル)アミノ]−,3−エチルエステル以外であり;
g)化合物は、−ベンゾイミダゾール,2,2’−(3,4−ジメチル−2,5−チオフェンジイル)ビス[5−ブトキシ−4,6−ジクロロ−;1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボニトリル,2−[5−(6−ドデシル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−3,4−ジエトキシ−2−チエニル]−;または1H−ベンゾイミダゾール,2,2’−[3,4−ビス(フェニルメチル)−2,5−チオフェンジイル]ビス[5−(フェニルメチル)−以外であり;
h)化合物は、7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−アミン,4−[4−メチル−5−(2H−テトラゾール−5−イル)−2−チエニル]−N−[4−[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]フェニル]−以外であり;
i)化合物は、チオフェン,2,5−ビス(2−ベンゾイミダゾリル)−3,4−ジブロモ−以外であり;
j)化合物は、トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−1−カルボキサミド,N−[3−[2−(ジメチルアミノ)−1−ヒドロキシエチル]−5−(8−キノリニル)−2−チエニル]−;または、トリシクロ[3.3.1.13,7]デカン−1−カルボキサミド,N−[3−[2−(ジメチルアミノ)アセチル]−5−(8−キノリニル)−2−チエニル]−以外であり;
k)チオフェン,2,5−ビス(2−ベンゾイミダゾリル)−3,4−ジブロモ−;
l)化合物は、アセトアミド,N−[5−(4−アセチル−5−[4−[(2,4−ジクロロフェニル)メトキシ]−3−メトキシフェニル]−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−3−シアノ−4−メチル−2−チエニル]−;ブタンアミド,N−[3−シアノ−5−[3−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル]−4−メチル−2−チエニル]−2−エチル−;アセトアミド,2−ブロモ−N−[3−(2−クロロベンゾイル)−5−(4,5−ジヒドロ−4,4−ジメチル−2−オキサゾリル)−2−チエニル;およびアセトアミド,2−アミノ−N−[3−(2−クロロベンゾイル)−5−(4,5−ジヒドロ−4,4−ジメチル−2−オキサゾリル)−2−チエニル]−以外である。
式中、R10は、−R10b、−V1−R10c、−T1−R10b、または−V1−T1−R10bであり、式中、
V1は、−NR10a−、−NR10a−C(O)−、−NR10a−C(S)−、−NR10a−C(NR10a)−、NR10aC(O)OR10a−、NR10aC(O)NR10a−、NR1aC(O)SR10a−、NR1aC(S)OR10a−、NR10aC(S)NR10a−、NR10aC(S)SR10a−、−NR10aC(NR10a)OR10a−、−NR10aC(NR10a)NR10a−、−NR10aS(O)2−、−NR10aS(O)2NR10a−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR10a−、C(O)NR10aO−、−SO2−、または−SO2NR10a−であり;
それぞれ存在するR10aは、独立して、水素であるか、あるいは、C1〜6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
T1は、場合により置換されたC1〜C6アルキレン鎖であり、アルキレン鎖は、場合により、−N(R10a)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R10a)−、−S(O)2N(R10a)−、−OC(O)N(R10a)−、−N(R10a)C(O)−、−N(R10a)SO2−、−N(R10a)C(O)O−、−NR10aC(O)N(R10a)−、−N(R10a)S(O)2N(R10a)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R10a)−O−で中断しているか、あるいは、T1は、場合により置換された3〜7員環の脂環式環またはヘテロシクリル環の一部分を形成し;
それぞれ存在するR10bは、独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、−N(R10a)2、−OR10a、−SR10a、−S(O)2R10a、−C(O)R10a、−C(O)OR10a、−C(O)N(R10a)2、−S(O)2N(R10a)2、−OC(O)N(R10a)2、−N(R10a)C(O)R10a、−N(R10a)SO2R10a、−N(R10a)C(O)OR10a、−N(R10a)C(O)N(R10a)2、または−N(R10a)SO2N(R10a)2であるか、あるいは、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
それぞれ存在するR10cは、独立して、水素であるか、あるいは、C1〜6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であるか、あるいは、
R10aおよびR10cと、これらが結合している窒素原子とが一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を有する、場合により置換された4〜7員環のヘテロシクリル環を形成し、
それぞれ存在するX4、X5、およびX6は、独立して、NまたはCR10であるか、
あるいは、Y、R11、R10、X4、X5、およびX6から選択される2個の隣接する基が一緒になって、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基を形成し、
それぞれ存在するR11は、独立して、水素、−C(O)R11a−、−CO2R11a−、−C(O)NR11a−、C(O)NR11aO−、−SO2R11a−、−SO2NR11a−、あるいは、C1〜6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
それぞれ存在するR11aは、独立して、水素であるか、あるいは、C1〜6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
Yは、NまたはCR10である。
それぞれ存在するR9aは、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−R12c、−N(R12b)2、−OR12b、−SR12c、−S(O)2R12c、−C(O)R12b、−C(O)OR12b、−C(O)N(R12b)2、−S(O)2N(R12b)2、−OC(O)N(R12b)2、−N(R12e)C(O)R12b、−N(R12e)SO2R12c、−N(R12e)C(O)OR12b、−N(R12e)C(O)N(R12b)2、または−N(R12e)SO2N(R12b)2であるか、あるいは、2個存在するR12bと、これらが結合している窒素原子とが一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を有する、場合により置換された4〜7員環のヘテロシクリル環を形成し;
それぞれ存在するR12bは、独立して、水素であるか、あるいは、C1〜C6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
それぞれ存在するR12cは、独立して、C1〜C6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
それぞれ存在するR12dは、独立して、水素であるか、あるいは、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
それぞれ存在するR12eは、独立して、水素であるか、または、場合により置換されたC1〜6脂肪族基であり;
それぞれ存在するV2は、独立して、−N(R12e)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R12e)−、−S(O)2N(R12e)−、−OC(O)N(R12e)−、−N(R12e)C(O)−、−N(R12e)SO2−、−N(R12e)C(O)O−、−NR12eC(O)N(R12e)−、−N(R12e)SO2N(R12e)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R12e)−O−であり;
T2は、場合により置換されたC1〜C6アルキレン鎖であり、アルキレン鎖は、場合により、−N(R13)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R13)−、−S(O)2N(R13)−、−OC(O)N(R13)−、−N(R13)C(O)−、−N(R13)SO2−、−N(R13)C(O)O−、−NR13C(O)N(R13)−、−N(R13)S(O)2N(R13)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R13)−O−で中断されているか、あるいは、T3またはその一部分は、場合により置換された3〜7員環の脂環式環またはヘテロシクリル環の一部分を場合により形成し、R13は、水素であるか、または場合により置換されたC1〜4脂肪族基である。
a.R1がCYであり、CYが
b.R2が、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールであり、これらは1〜4の独立して存在するR12で場合により置換され、R12が、−R12a、−T2−R12d、または−V2−T2−R12dであり、
それぞれ存在するR9aは、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−R12c、−N(R12b)2、−OR12b、−SR12c、−S(O)2R12c、−C(O)R12b、−C(O)OR12b、−C(O)N(R12b)2、−S(O)2N(R12b)2、−OC(O)N(R12b)2、−N(R12e)C(O)R12b、−N(R12e)SO2R12c、−N(R12e)C(O)OR12b、−N(R12e)C(O)N(R12b)2、または−N(R12e)SO2N(R12b)2であるか、あるいは、2個存在するR12bと、これらが結合している窒素原子とが一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を有する、場合により置換された4〜7員環のヘテロシクリル環を形成し;
それぞれ存在するR12bは、独立して、水素であるか、あるいは、C1〜C6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
それぞれ存在するR12cは、独立して、C1〜C6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
それぞれ存在するR12dは、独立して、水素であるか、あるいは、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
それぞれ存在するR12eは、独立して、水素であるか、または、場合により置換されたC1〜6脂肪族基であり;
それぞれ存在するV2は、独立して、−N(R12e)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R12e)−、−S(O)2N(R12e)−、−OC(O)N(R12e)−、−N(R12e)C(O)−、−N(R12e)SO2−、−N(R12e)C(O)O−、−NR12eC(O)N(R12e)−、−N(R12e)SO2N(R12e)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R12e)−O−であり;
T2は、場合により置換されたC1〜C6アルキレン鎖であり、アルキレン鎖は、場合により、−N(R13)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R13)−、−S(O)2N(R13)−、−OC(O)N(R13)−、−N(R13)C(O)−、−N(R13)SO2−、−N(R13)C(O)O−、−NR13C(O)N(R13)−、−N(R13)S(O)2N(R13)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R13)−O−で中断されているか、あるいは、T3またはその一部分は、場合により置換された3〜7員環の脂環式環またはヘテロシクリル環の一部分を場合により形成し、R13は、水素であるか、または場合により置換されたC1〜4脂肪族基であり;
c.HYは、
式中、R10は、−R10b、−V1−R10c、−T1−R10b、または−V1−T1−R10bであり、
V1は、−NR10a−、−NR10a−C(O)−、−NR10a−C(S)−、−NR10a−C(NR10a)−、NR10aC(O)OR10a−、NR10aC(O)NR10a−、NR1aC(O)SR10a−、NR1aC(S)OR10a−、NR10aC(S)NR10a−、NR10aC(S)SR10a−、−NR10aC(NR10a)OR10a−、−NR10aC(NR10a)NR10a−、−NR10aS(O)2−、−NR10aS(O)2NR10a−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR10a−、C(O)NR10aO−、−SO2−、または−SO2NR10a−であり;
それぞれ存在するR10aは、独立して、水素であるか、あるいは、C1〜6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
T1は、場合により置換されたC1〜C6アルキレン鎖であり、アルキレン鎖は、場合により、−N(R10a)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R10a)−、−S(O)2N(R10a)−、−OC(O)N(R10a)−、−N(R10a)C(O)−、−N(R10a)SO2−、−N(R10a)C(O)O−、−NR10aC(O)N(R10a)−、−N(R10a)S(O)2N(R10a)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R10a)−O−で中断されているか、あるいは、T1は、場合により置換された3〜7員環の脂環式環またはヘテロシクリル環の一部分を形成し;
それぞれ存在するR10bは、独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、−N(R10a)2、−OR10a、−SR10a、−S(O)2R10a、−C(O)R10a、−C(O)OR10a、−C(O)N(R10a)2、−S(O)2N(R10a)2、−OC(O)N(R10a)2、−N(R10a)C(O)R10a、−N(R10a)SO2R10a、−N(R10a)C(O)OR10a、−N(R10a)C(O)N(R10a)2、または−N(R10a)SO2N(R10a)2であるか、あるいは、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
それぞれ存在するR10cは、独立して、水素であるか、あるいはC1〜6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であるか、あるいは、
R10aおよびR10cと、これらが結合している窒素原子とが一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を有する、場合により置換された4〜7員環のヘテロシクリル環を形成し、
それぞれ存在するX4、X5、およびX6は、独立して、NまたはCR10であるか、
あるいは、Y、R11、R10、X4、X5、およびX6から選択される2個の隣接する基が一緒になって、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基を形成し、
それぞれ存在するR11は、独立して、水素、−C(O)R11a−、−CO2R11a−、−C(O)NR11a−、C(O)NR11aO−、−SO2R11a−、−SO2NR11a−であるか、あるいは、C1〜6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
それぞれ存在するR11aは、独立して、水素であるか、あるいは、C1〜6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
Yは、NまたはCR10である。
HYは
R1が、−NHCOR4、−NHSO2R4、−NHCON(R4)2、−NHCOOR4、−NHSO2N(R4)2、または−NHSO2OR4であり、
R4が、C1〜6アルキルであり、
R2が、ハロゲンで場合により置換されたC6〜18アリール基である。
G1は、CHであり;
HYは、
R1は、−NHCOR4であり、R4は、C1〜6アルキルであり、
R2は、ハロゲンで場合により置換されたC6〜18アリール基である。
G1は、NまたはCR3であり、R3は、H、−CN、ハロゲン、−Z−R5、C1〜6脂肪族、または3〜10員環の脂環式であり、ここで、
Zは、場合により置換されたC1〜3アルキレン鎖、−O−、−N(R3a)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR3a−、−N(R3a)C(O)−、−N(R3a)CO2−、−S(O)2NR3a−、−N(R3a)S(O)2−、−OC(O)N(R3a)−、−N(R3a)C(O)NR3a−、−N(R3a)S(O)2N(R3a)−、または−OC(O)−から選択され;
R3aは、水素であるか、または場合により置換されたC1〜4脂肪族であり、
R5は、C1〜6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
R1は、CY、−CON(R4)2、−NHCOR4、−NHSO2R4、−NHCON(R4)2、−NHCOOR4、−NHSO2N(R4)2、または−NHSO2OR4であり、ここで、
CYは、
X1、X2、およびX3は、それぞれ独立して、N、O、S、またはCR7であり、ただし、X1、X2またはX3のうち、1個だけは、OまたはSであってもよく、
G2は、−N=または−NR4’−であり、
それぞれ存在するR4およびR4’は、独立して、H、−Z2−R6、場合により置換されたC1〜6脂肪族、または場合により置換された3〜10員環の脂環式であり、
Z2は、場合により置換されたC1〜3アルキレン鎖、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR4a−、または−S(O)2NR4a−から選択され、
R4aは、水素であるか、または場合により置換されたC1〜4脂肪族であり、
R6は、C1〜6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
それぞれ存在するR7は、独立して、水素、−CN、ハロゲン、−Z3−R8、C1〜6脂肪族、または3〜10員環の脂環式であり、ここで、
Z3が、場合により置換されたC1〜3アルキレン鎖、−O−、−N(R7a)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR7a−、−N(R7a)C(O)−、−N(R7a)CO2−、−S(O)2NR7a−、−N(R7a)S(O)2−、−OC(O)N(R7a)−、−N(R7a)C(O)NR7a−、−N(R7a)S(O)2N(R7a)−、または−OC(O)−から選択され、
R7aは、水素であるか、場合により置換されたC1〜4脂肪族であり、
R8は、C1〜6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり、
R2は、ハロゲン、−W−R9、または−R9であり、
Wは、場合により置換されたC1〜3アルキレン鎖、−O−、−N(R2a)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR2a−、−N(R2a)C(O)−、−N(R2a)CO2−、−S(O)2NR2a−、−N(R2a)S(O)2−、−OC(O)N(R2a)−、−N(R2a)C(O)NR2a−、−N(R2a)S(O)2N(R2a)−、または−OC(O)−から選択され、
R2aは、水素であるか、または、場合により置換されたC1〜4脂肪族であり、
R9は、C1〜6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
HYは、
それぞれ存在するR9aは、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−R12c、−N(R12b)2、−OR12b、−SR12c、−S(O)2R12c、−C(O)R12b、−C(O)OR12b、−C(O)N(R12b)2、−S(O)2N(R12b)2、−OC(O)N(R12b)2、−N(R12e)C(O)R12b、−N(R12e)SO2R12c、−N(R12e)C(O)OR12b、−N(R12e)C(O)N(R12b)2、または−N(R12e)SO2N(R12b)2であるか、あるいは2個存在するR12bと、これらが結合している窒素原子とが一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を有する、場合により置換された4〜7員環のヘテロシクリル環を形成し;それぞれ存在するR12bは、独立して、水素であるか、あるいは、C1〜C6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;それぞれ存在するR12cは、独立して、C1〜C6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
それぞれ存在するR12dは、独立して、水素であるか、あるいは、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
それぞれ存在するR12eは、独立して、水素であるか、または、場合により置換されたC1〜6脂肪族基であり;
それぞれ存在するV2は、独立して、−N(R12e)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R12e)−、−S(O)2N(R12e)−、−OC(O)N(R12e)−、−N(R12e)C(O)−、−N(R12e)SO2−、−N(R12e)C(O)O−、−NR12eC(O)N(R12e)−、−N(R12e)SO2N(R12e)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R12e)−O−であり;
T2は、場合により置換されたC1〜C6アルキレン鎖であり、アルキレン鎖は、場合により、−N(R13)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R13)−、−S(O)2N(R13)−、−OC(O)N(R13)−、−N(R13)C(O)−、−N(R13)SO2−、−N(R13)C(O)O−、−NR13C(O)N(R13)−、−N(R13)S(O)2N(R13)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R13)−O−で中断されているか、あるいは、T3またはその一部分は、場合により置換された3〜7員環の脂環式環またはヘテロシクリル環の一部分を場合により形成し、R13は、水素であるか、または場合により置換されたC1〜4脂肪族基である。
R2は、H、ハロゲン、−W−R9、または−R9であり、
Wは、場合により置換されたC1〜3アルキレン鎖、−O−、−N(R2a)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR2a−、−N(R2a)C(O)−、−N(R2a)CO2−、−S(O)2NR2a−、−N(R2a)S(O)2−、−OC(O)N(R2a)−、−N(R2a)C(O)NR2a−、−N(R2a)S(O)2N(R2a)−、または−OC(O)−から選択され、
R2aは、水素であるか、または、場合により置換されたC1〜4脂肪族であり、
R9は、C1〜6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
R3は、H、−CN、ハロゲン、−Z−R5、C1〜6脂肪族、または3〜10員環の脂環式であり、ここで、
Zは、場合により置換されたC1〜3アルキレン鎖、−O−、−N(R3a)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR3a−、−N(R3a)C(O)−、−N(R3a)CO2−、−S(O)2NR3a−、−N(R3a)S(O)2−、−OC(O)N(R3a)−、−N(R3a)C(O)NR3a−、−N(R3a)S(O)2N(R3a)−、または−OC(O)−から選択され;
R3aは、水素であるか、または、場合により置換されたC1〜4脂肪族であり、
R5は、C1〜6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する、5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
それぞれ存在するR4およびR4’は、H、−Z−R6、C1〜6脂肪族、または3〜10員環の脂環式であり、
Zは、場合により置換されたC1〜3アルキレン鎖、−O−、−N(R4a)−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR4a−、−N(R4a)C(O)−、−N(R4a)CO2−、−S(O)2NR4a−、−N(R4a)S(O)2−、−OC(O)N(R4a)−、−N(R4a)C(O)NR4a−、−N(R4a)S(O)2N(R4a)−、または−OC(O)−から選択され、
R4aは、水素であるか、または、場合により置換されたC1〜4脂肪族であり、
R6は、C1〜6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
X1、X2、およびX3は、それぞれ独立して、NまたはCR7であり、それぞれ存在するR7は、独立して、水素、−CN、ハロゲン、−Z3−R8、場合により置換されたC1〜6脂肪族、または場合により置換された3〜10員環の脂環式であり、
Z3は、場合により置換されたC1〜3アルキレン鎖、−O−、−N(R7a)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR7a−、−N(R7a)C(O)−、−N(R7a)CO2−、−S(O)2NR7a−、−N(R7a)S(O)2−、−OC(O)N(R7a)−、−N(R7a)C(O)NR7a−、−N(R7a)S(O)2N(R7a)−、または−OC(O)−から選択され;
R7aは、水素であるか、または場合により置換されたC1〜4脂肪族であり、
R8は、C1〜6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり、
X4、X5、およびX6は、それぞれ独立してR10であり、
R10は、−R10b、−V1−R10c、−T1−R10b、または−V1−T1−R10bであり、ここで、
V1は、−NR10a−、−NR10a−C(O)−、−NR10a−C(S)−、−NR10a−C(NR10a)−、NR10aC(O)O−、NR10aC(O)NR10a−、NR10aC(O)Sa−、NR10aC(S)O−、NR10aC(S)NR10a−、NR10aC(S)S−、−NR10aC(NR10a)O−、−NR10aC(NR10a)NR10a−、−NR10aS(O)2−、−NR10aS(O)2NR10a−、−C(O)−、−CO2−、−C(O)NR10a−、C(O)NR10aO−、−SO2−、または−SO2NR10a−であり;
それぞれ存在するR10aは、独立して、水素であるか、あるいは、C1〜6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
T1は、場合により置換されたC1〜C6アルキレン鎖であり、アルキレン鎖は、場合により、−N(R10a)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R1a)−、−S(O)2N(R10a)−、−OC(O)N(R10a)−、−N(R10a)C(O)−、−N(R10a)SO2−、−N(R10a)C(O)O−、−NR10aC(O)N(R10a)−、−N(R10a)S(O)2N(R10a)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R10a)−O−で中断しているか、あるいは、T1は、場合により置換された3〜7員環の脂環式環またはヘテロシクリル環の一部分を形成し;
それぞれ存在するR10bは、独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、−N(R10a)2、−OR10a、−SR10a、−S(O)2R10a、−C(O)R10a、−C(O)OR10a、−C(O)N(R10a)2、−S(O)2N(R10a)2、−OC(O)N(R10a)2、−N(R10a)C(O)R10a、−N(R10a)SO2R10a、−N(R10a)C(O)OR10a、−N(R10a)C(O)N(R10a)2、または−N(R10a)SO2N(R10a)2であるか、あるいは、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
それぞれ存在するR10cは、独立して、水素であるか、あるいは、C1〜6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であるか、あるいは、
R10aおよびR10cと、これらが結合している窒素原子とが一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を有する、場合により置換された4〜7員環のヘテロシクリル環を形成し;
ただし、
a)R1が−CONHR4である場合、R2は、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
b)式Iの化合物は、4−[5−[3−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−4−メチル−2−チエニル]−ピリジン;または4−[5−(2H−テトラゾール−5−イル)−2−チエニル]−ピリジン以外である。
(a)R2は、場合により置換された6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールであるか;あるいは
(b)R10は−V1−R10cである
から選択される。
V1は、−NR10a−、−NR10a−C(O)−、−NR10a−C(NR10a)−、NR10aC(O)O−、または−NR10aS(O)2−であり;
それぞれ存在するR10aは、独立して、水素、C1〜6アルキル基、または3〜10員環のシクロアルキル基であり;
T1は、C1〜C6アルキレン鎖であり、アルキレン鎖は、場合により、−N(R10a)−または−O−で中断されており;
それぞれ存在するR10bは、独立して、水素、ハロゲン、−N(R10a)2、−N(R10a)C(O)R10aであり;
それぞれ存在するR10cは、独立して、水素であるか、または、ハロゲンもしくはヒドロキシルで場合により置換されたC1〜6アルキル基、または、C1〜6アルキルもしくはC1〜6アルキルオキシで場合により置換された6〜10員環のアリール基である。
それぞれ存在するR9aは、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−R9c、−N(R9b)2、−OR9b、−SR9c、−S(O)2R9c、−C(O)R9b、−C(O)OR9b、−C(O)N(R9b)2、−S(O)2N(R9b)2、−OC(O)N(R9b)2、−N(R9e)C(O)R9b、−N(R9e)SO2R9c、−N(R9e)C(O)OR9b、−N(R9e)C(O)N(R9b)2、または−N(R9e)SO2N(R9b)2であるか、あるいは、2個存在するR9bと、これらが結合している窒素原子とが一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0〜1個のさらなるヘテロ原子を有する、場合により置換された4〜7員環のヘテロシクリル環を形成し;
それぞれ存在するR9bは、独立して、水素であるか、あるいは、C1〜C6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
それぞれ存在するR9cは、独立して、C1〜C6脂肪族、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、もしくは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
それぞれ存在するR9dは、独立して、水素であるか、あるいは、3〜10員環の脂環式、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル、6〜10員環のアリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する5〜10員環のヘテロアリールから選択される、場合により置換された基であり;
それぞれ存在するR9eは、独立して、水素であるか、または、場合により置換されたC1〜6脂肪族基であり;
それぞれ存在するV2は、独立して、−N(R9e)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R9e)−、−S(O)2N(R9e)−、−OC(O)N(R9e)−、−N(R9e)C(O)−、−N(R9e)SO2−、−N(R9e)C(O)O−、−NR9eC(O)N(R9e)−、−N(R9e)SO2N(R9e)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R9e)−O−であり;
T2は、場合により置換されたC1〜C6アルキレン鎖であり、アルキレン鎖は、場合により、−N(R7a)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R7a)−、−S(O)2N(R7a)−、−OC(O)N(R7a)−、−N(R7a)C(O)−、−N(R7a)SO2−、−N(R7a)C(O)O−、−NR7aC(O)N(R7a)−、−N(R7a)S(O)2N(R7a)−、−OC(O)−、または−C(O)N(R7a)−O−で中断されているか、あるいは、T3またはその一部分は、場合により置換された3〜7員環の脂環式環またはヘテロシクリル環の一部分を場合により形成する。
Z3は、C1〜3アルキレン鎖、または−CO2−から選択され、
R8は、C1〜6アルキル基、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を有する4〜10員環のヘテロシクリル基、または6〜10員環のアリール基から選択され、それぞれ、ハロゲンで場合により置換されている。
R10は−V1−R10cであり、V1は、−NR10aCO−、−N(R10a)2または−NR10aC(NR10a)NR10a−であり、
R2は、1〜3の独立して存在するハロ、C1〜3アルキル、−CN、C1〜3ハロアルキル、−OC1〜3アルキル、−OC1〜3ハロアルキル、−NHC(O)C1〜3アルキル、−NHC(O)NHC1〜3アルキル、NHS(O)2C1〜3アルキル、または−C(O)Hで置換されたフェニル基である。
(2)シアノ;
(3)ニトロ;
(4)ヒドロキシ;
(5)ハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)およびC1〜6アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシなど)から選択される1〜3個の置換基を場合により有する、C1〜6アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシなど);
(6)1〜3個のハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)を場合により有する、C2〜6アルケニルオキシ(例えば、エテニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、ヘキセニルオキシなど);
(7)1〜3個のハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)を場合により有する、C2〜6アルキニルオキシ(例えば、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、ヘキシニルオキシなど);
(8)1〜3個のハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)を場合により有する、C3〜8シクロアルキルオキシ(例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ);
(9)1〜3個のハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)を場合により有する、C3〜8シクロアルケニルオキシ(例えば、シクロプロペニルオキシ、シクロブテニルオキシ、シクロペンテニルオキシ、シクロヘキセニルオキシなど);
(10)1〜3個のハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)を場合により有する、C6〜14アリールオキシ(例えば、フェニルオキシ、1−ナフチルオキシ、2−ナフチルオキシなど);
(11)1〜3個のハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)を場合により有する、C3〜8シクロアルキル−C1〜6アルコキシ(例えば、シクロプロピルメチルオキシ、シクロプロピルエチルオキシ、シクロブチルメチルオキシ、シクロペンチルメチルオキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、シクロヘキシルエチルオキシなど);
(12)1〜3個のハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)を場合により有する、C3〜8シクロアルケニル−C1〜6アルコキシ(例えば、シクロペンテニルメチルオキシ、シクロヘキセニルメチルオキシ、シクロヘキセニルエチルオキシ、シクロヘキセニルプロピルオキシなど);
(13)1〜3個のハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)を場合により有する、C6〜14アリール−C1〜6アルコキシ(例えば、フェニルメチルオキシ、フェニルエチルオキシなど);
(14)炭素原子以外の環構成原子として、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選択されるヘテロ原子を1〜4個含む、4〜7員環の(好ましくは、5員環または6員環の)単環芳香族ヘテロシクリル−C1〜4アルキル−オキシ;
(15)炭素原子以外の環構成原子として、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選択されるヘテロ原子を1〜4個含む、4〜7員環の(好ましくは、5員環または6員環の)単環非芳香族ヘテロシクリル−C1〜4アルキル−オキシ(例えば、モルホリニルエチルオキシ、ピペリジニルエチルオキシなど);
(16)C1〜6アルキル−アミノスルホニル(例えば、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニルなど);
(17)ジ−C1〜6アルキル−アミノスルホニル(例えば、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル、ジプロピルアミノスルホニルなど);
(18)C1〜6アルキル−アミノカルボニル(例えば、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニルなど);
(19)ジ−C1〜6アルキル−アミノカルボニル(例えば、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニルなど);
(20)ホルミル;
(21)C1〜6アルキル−カルボニル(例えば、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニルなど);
(22)C2〜6アルケニル−カルボニル(例えば、エテニルカルボニル、プロペニルカルボニル、ブテニルカルボニル、ペンテニルカルボニル、ヘキセニルカルボニルなど);
(23)C2〜6アルキニル−カルボニル(例えば、エチニルカルボニル、プロピニルカルボニル、ブチニルカルボニル、ペンチニルカルボニル、ヘキシニルカルボニルなど);
(24)C3〜8シクロアルキル−カルボニル(例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルなど);
(25)C3〜6シクロアルケニル−カルボニル(例えば、シクロプロペニルカルボニル、シクロブテニルカルボニル、シクロペンテニルカルボニル、シクロヘキセニルカルボニルなど);
(26)C6〜14アリール−カルボニル(例えば、ベンゾイル、1−ナフチルカルボニル、2−ナフチルカルボニルなど);
(27)C3〜8シクロアルキル−C1〜6アルキル−カルボニル(例えば、シクロプロピルメチルカルボニル、シクロプロピルエチルカルボニル、シクロブチルメチルカルボニル、シクロペンチルメチルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、シクロヘキシルエチルカルボニルなど);
(28)C3〜6シクロアルケニル−C1〜6アルキル−カルボニル(例えば、シクロペンテニルメチルカルボニル、シクロヘキセニルメチルカルボニル、シクロヘキセニルエチルカルボニル、シクロヘキセニルプロピルカルボニルなど);
(29)C6〜14アリール−C1〜6アルキル−カルボニル(例えば、ベンジルカルボニル、フェニルエチルカルボニルなど);
(30)炭素原子以外の環構成原子として、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜4個含む、4〜7員環の(好ましくは、5員環または6員環の)単環芳香族ヘテロシクリル−カルボニル(例えば、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピロリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピラゾリルカルボニルなど);
(31)炭素原子以外の環構成原子として、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜4個含む、8〜12員環の縮合芳香族ヘテロシクリル−カルボニル(例えば、ベンゾフリルカルボニル、イソベンゾフリルカルボニル、ベンゾチエニルカルボニル、イソベンゾチエニルカルボニル、インドリルカルボニル、イソインドリルカルボニル、1H−インダゾリルカルボニル、ベンゾイミダゾリルカルボニル、ベンゾオキサゾリルカルボニルなど);
(32)炭素原子以外の環構成原子として、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜4個含む、4〜7員環の(好ましくは、5員環または6員環の)非芳香族ヘテロシクリル−カルボニル(例えば、オキシラニルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、オキセタニルカルボニル、チエタニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル、チオラニルカルボニル、ピペリジニルカルボニルなど);
(33)C1〜6アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど);
(34)C2〜6アルケニルスルホニル(例えば、エテニルスルホニル、プロペニルスルホニルなど);
(35)C2〜6アルキニルスルホニル(例えば、エチニルスルホニル、プロピニルスルホニル、ブチニルスルホニル、ペンチニルスルホニル、ヘキシニルスルホニルなど);
(36)C3〜8シクロアルキルスルホニル(例えば、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニルなど);
(37)C3〜6シクロアルケニルスルホニル(例えば、シクロプロペニルスルホニル、シクロブテニルスルホニルなど);
(38)C6〜10アリールスルホニル(例えば、フェニルスルホニルなど);
(39)C3〜8シクロアルキル−C1〜6アルキル−スルホニル(例えば、シクロプロピルメチルスルホニルなど);
(40)C3〜6シクロアルケニル−C1〜6アルキル−スルホニル(例えば、シクロペンテニルメチルスルホニルなど);
(41)C6〜14アリール−C1〜6アルキル−スルホニル(例えば、ベンジルスルホニルなど);
(42)炭素原子以外の環構成原子として、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜4個含む、4〜7員環の(好ましくは、5員環または6員環の)単環芳香族ヘテロシクリル−スルホニル(例えば、フリルスルホニル、チエニルスルホニル、ピリジルスルホニルなど);
(43)炭素原子以外の環構成原子として、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜4個含む、8〜12員環の縮合芳香族ヘテロシクリル−スルホニル(例えば、ベンゾフリルスルホニル、イソベンゾフリルスルホニルなど);
(44)炭素原子以外の環構成原子として、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜4個含む、4〜7員環の(好ましくは、5員環または6員環の)非芳香族ヘテロシクリル−スルホニル(例えば、オキシラニルスルホニル、アゼチジニルスルホニルなど);
(45)アミノ;
(46)モノ−C1〜6アルキルアミノ(例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、tert−ブチルアミノなど);
(47)ジ−C1〜6アルキルアミノ(例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジ−tert−ブチルアミノなど);
(48)1〜3個のハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)を場合により有する、モノ(C1〜6アルキル−カルボニル)アミノ(例えば、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、tert−ブチルカルボニルアミノなど);
(49)モノ(C6〜14アリールチオ(例えば、フェニルチオ)−C1〜8アルキル−カルボニル)アミノ(例えば、C1〜6アルキル−カルボニルアミノ基、(例えば、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノなど);フェニルチオエチルカルボニルアミノなど);
(50)モノ(ヘテロシクリル−C1〜8アルキル−カルボニル)アミノ(ヘテロシクリルは、炭素原子以外の環構成原子として、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選択されるヘテロ原子を1〜4個含む、4〜7員環の(好ましくは、5員環または6員環の)単環芳香族ヘテロ環、または単環非芳香族ヘテロ環(例えば、モルホリニル)である)(例えば、モルホリニルエチルカルボニルアミノなど);
(51)モノ(C3〜6シクロアルキル−カルボニル)アミノ(例えば、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノなど);
(52)1〜3個のハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)を場合により有する、モノ(C6〜14アリール−カルボニル)アミノ(例えば、ベンゾイルアミノなど);
(53)モノ(5〜7員環の単環芳香族ヘテロシクリル−カルボニル)アミノ(5〜7員環の単環芳香族ヘテロシクリルは、炭素原子以外の環構成原子として、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜4個含む)(例えば、フリルカルボニルアミノ、チエニルカルボニルアミノ、ピローリルカルボニルアミノ、オキサゾリルカルボニルアミノ、イソオキサゾリルカルボニルアミノ、チアゾリルカルボニルアミノ、イソチアゾリルカルボニルアミノ、イミダゾリルカルボニルアミノ、ピリジルカルボニルアミノ、ピラゾリルカルボニルアミノなど);
(54)モノ(8〜12員環縮合芳香族ヘテロシクリル−カルボニル)アミノ(8〜12員環縮合芳香族ヘテロシクリルは、炭素原子以外の環構成原子として、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜4個含む)(例えば、ベンゾフリルカルボニルアミノ、イソベンゾフリルカルボニルアミノ、ベンゾチエニルカルボニルアミノ、イソベンゾチエニルカルボニルアミノなど);
(55)モノ(非芳香族ヘテロシクリル−カルボニル)アミノ(非芳香族ヘテロシクリルは、炭素原子以外の環構成原子として、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜4個含む、4〜7員環の(好ましくは、5員環または6員環の)非芳香族ヘテロ環である)(例えば、オキシラニルカルボニルアミノ、アゼチジニルカルボニルアミノ、オキセタニルカルボニルアミノなど);
(56)チオール;
(57)C1〜6アルキルスルファニル(例えば、メチルスルファニル、エチルスルファニルなど);
(58)C2〜6アルケニルスルファニル(例えば、エテニルスルファニル、プロペニルスルファニルなど);
(59)C2〜6アルキニルスルファニル(例えば、エチニルスルファニル、プロピニルスルファニル、ブチニルスルファニル、ペンチニルスルファニル、ヘキシニルスルファニルなど);
(60)C3〜8シクロアルキルスルファニル(例えば、シクロプロピルスルファニル、シクロブチルスルファニルなど);
(61)C3〜6シクロアルケニルスルファニル(例えば、シクロプロペニルスルファニル、シクロブテニルスルファニルなど);
(62)C6〜14アリールスルファニル(例えば、フェニルスルファニルなど);
(63)C3〜8シクロアルキル−C1〜6アルキル−スルファニル(例えば、シクロプロピルメチルスルファニルなど);
(64)C3〜6シクロアルケニル−C1〜6アルキル−スルファニル(例えば、シクロペンテニルメチルスルファニルなど);
(65)1〜3個のC1〜4アルキル(例えば、メチル、エチルなど)を場合により有し、炭素原子以外の環構成原子として、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜4個含む、4〜7員環の(好ましくは、5員環または6員環の)単環芳香族ヘテロ環基(例えば、フリル、チエニル、ピローリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリルなど);
(66)炭素原子以外の環構成原子として、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜4個含む、8〜12員環の縮合芳香族ヘテロ環基(例えば、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、1H−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルなど);
(67)炭素原子以外の環構成原子として、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜4個含む、4〜7員環の(好ましくは、5員環または6員環の)非芳香族ヘテロ環基(例えば、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジニルなど);
(68)炭素原子以外の環構成原子として、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜4個含む、4〜7員環の(好ましくは、5員環または6員環の)単環芳香族ヘテロシクリル−オキシ(例えば、フリルオキシ、チエニルオキシ、ピローリルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピラゾリルオキシなど);
(69)炭素原子以外の環構成原子として、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜4個含む、8〜12員環の縮合芳香族ヘテロシクリル−オキシ(例えば、ベンゾフリルオキシ、イソベンゾフリルオキシ、ベンゾチエニルオキシ、イソベンゾチエニルオキシ、インドリルオキシ、イソインドリルオキシ、1H−インダゾリルオキシ、ベンゾイミダゾリルオキシ、ベンゾオキサゾリルオキシなど);
(70)炭素原子以外の環構成原子として、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜4個含む、5員環または7員環の非芳香族ヘテロシクリル−オキシ(例えば、オキシラニルオキシ、アゼチジニルオキシ、オキセタニルオキシ、チエタニルオキシ、ピロリジニルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ、チオラニルオキシ、ピペリジニルオキシなど);
(71)オキソ;
(72)C1〜6アルキルスルフィニル(例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニルなど);
(73)C2〜6アルケニルスルフィニル(例えば、エテニルスルフィニル、プロペニルスルフィニルなど);
(74)C2〜6アルキニルスルフィニル(例えば、エチニルスルフィニル、プロピニルスルフィニル、ブチニルスルフィニル、ペンチニルスルフィニル、ヘキシニルスルフィニルなど);
(75)C3〜8シクロアルキルスルフィニル(例えば、シクロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニルなど);
(76)C3〜6シクロアルケニルスルフィニル(例えば、シクロプロペニルスルフィニル、シクロブテニルスルフィニルなど);
(77)C6〜14アリールスルフィニル(例えば、フェニルスルフィニルなど);
(78)C3〜8シクロアルキル−C1〜6アルキル−スルフィニル(例えば、シクロプロピルメチルスルフィニルなど);
(79)C3〜6シクロアルケニル−C1〜6アルキル−スルフィニル(例えば、シクロペンテニルメチルスルフィニルなど);
(80)C1〜6アルキルまたはC6〜14アリール−C1〜4アルキル−カルボニルで置換された、アミノチオカルボニル(例えば、メチルアミノチオカルボニル、エチルアミノチオカルボニル、プロピルアミノチオカルボニル、ベンジルカルボニルアミノチオカルボニルなど);
(81)ジ−C1〜6アルキル−アミノチオカルボニル(例えば、ジメチルアミノチオカルボニル、ジエチルアミノチオカルボニル、ジプロピルアミノチオカルボニルなど);
(82)カルボキシ;
(83)C1〜6アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルなど);
(84)C2〜6アルケニルオキシ−カルボニル(例えば、エテニルオキシカルボニル、プロペニルオキシカルボニル、ブテニルオキシカルボニル、ペンテニルオキシカルボニル、ヘキセニルオキシカルボニルなど);
(85)C2〜6アルキニルオキシ−カルボニル(例えば、エチニルオキシカルボニル、プロピニルオキシカルボニル、ブチニルオキシカルボニル、ペンチニルオキシカルボニル、ヘキシニルオキシカルボニルなど);
(86)C3〜8シクロアルキル−オキシ−カルボニル(例えば、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニルなど);
(87)C3〜6シクロアルケニルオキシ−カルボニル(例えば、シクロプロペニルオキシカルボニル、シクロブテニルオキシカルボニル、シクロペンテニルオキシカルボニル、シクロヘキセニルオキシカルボニルなど);
(88)C6〜14アリールオキシ−カルボニル(例えば、フェニルオキシカルボニル、1−ナフチルオキシカルボニル、2−ナフチルオキシカルボニルなど);
(89)C3〜8シクロアルキル−C1〜6アルコキシ−カルボニル(例えば、シクロプロピルメチルオキシカルボニル、シクロプロピルエチルオキシカルボニル、シクロブチルメチルオキシカルボニル、シクロペンチルメチルオキシカルボニル、シクロヘキシルメチルオキシカルボニル、シクロヘキシルエチルオキシカルボニルなど);
(90)C3〜6シクロアルケニル−C1〜6アルコキシ−カルボニル(例えば、シクロペンテニルメチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルメチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルエチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルプロピルオキシカルボニルなど);
(91)C6〜14アリール−C1〜6アルコキシ−カルボニル(例えば、フェニルメチルオキシカルボニル、フェニルエチルオキシカルボニルなど)
(以下、置換基Xと省略する)。2個以上の置換基が存在する場合、置換基は同じであっても異なっていてもよく、好ましい置換基の数は、1〜5であり、さらに好ましくは、1〜3である。
(ii)上述の「炭素原子を介して結合した、場合により置換された基」によって一置換されたアミノ、
(iii)上述の「炭素原子を介して結合した、場合により置換された基」、好ましくは、C1〜6アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど)によって二置換されたアミノ、
(iv)上述の場合により置換されたヘテロ環基(窒素原子を介して結合したヘテロ環基)など。
(1)ハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素);
(2)シアノ;
(3)ニトロ;
(4)場合により置換された炭化水素基;
(5)場合により置換されたヘテロ環基;
(6)ホルミル基;
(7)場合により置換された炭化水素−カルボニル基;
(8)場合により置換されたヘテロシクリル−カルボニル基;
(9)場合により置換されたヒドロキシ基、特定的には、場合により置換された炭化水素基および場合により置換されたヘテロ環基から選択される基によって場合により置換されたヒドロキシ基;
(10)場合により置換されたアミノ基、特定的には、場合により置換された炭化水素基、場合により置換されたヘテロ環基、場合により置換された炭化水素−カルボニル基および場合により置換されたヘテロシクリル−カルボニル基から選択される1個または2個の基によって場合により置換されたアミノ基;
(11)場合により置換されたカルバモイル基、特定的には、場合により置換された炭化水素基、場合により置換されたヘテロ環基、場合により置換された炭化水素−カルボニル基および場合により置換されたヘテロシクリル−カルボニル基から選択される1個または2個の基によって場合により置換されたカルバモイル基;
(12)場合により置換されたスルホニル基、特定的には、場合により置換された炭化水素基および場合により置換されたヘテロ環基から選択される基によって場合により置換されたスルホニル基;
(13)場合により置換されたスルファモイル基、特定的には、場合により置換された炭化水素基および場合により置換されたヘテロ環基から選択される基によって場合により置換されたスルファモイル基;
(14)場合によりエステル化されたカルボキシル基、特定的には、場合により置換された炭化水素基および場合により置換されたヘテロ環基から選択される基によって場合によりエステル化されたカルボキシル基、好ましくは、場合により置換されたアルコキシカルボニル基、特に好ましくは、C1〜8アルキル(例えば、メチル、エチルなどのようなC1〜6アルキル)によって場合によりエステル化されたカルボキシル基(以下、置換基Yと省略する)を使用してもよい。特定的には、上述の置換基Xから選択される基を使用してもよい。
(i)
(ii)4−ピリジル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、イソチアゾリル基、またはピリダジニル基、特に、4−ピリジル基など(これらは、上述の置換基、特に、(1)ハロゲン原子(例えば、塩素原子)、(2)C1〜6アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル)、(3)C6〜18アリールチオ(例えば、フェニルチオ)、C6〜18アリールオキシ(例えば、フェノキシ)、ならびに炭素原子以外の環構成原子として、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、4〜7員環の(好ましくは、5員環または6員環の)単環芳香族ヘテロ環基(例えば、チエニル)または単環非芳香族ヘテロ環基(例えば、モルホリニル)から選択される置換基によって場合により置換された、C1〜8アルキル−カルボニルアミノ(例えば、C1〜6アルキル−カルボニルアミノ、例えば、アセチルアミノ、フェノキシアセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、tert−ブチルカルボニルアミノなど;フェニルチオエチルカルボニルアミノ;チエニルメチルカルボニル、モルホリニルエチルカルボニルアミノなど)、(4)C3〜8シクロアルキル−カルボニルアミノ(例えば、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ)、(5)ハロゲン原子、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アミノ、およびモノ−C1〜6アルキルアミノまたはジ−C1〜6アルキルアミノから選択される置換基によって場合により置換された、C6〜18アリール−カルボニルアミノ(例えば、フルオロフェニルカルボニルアミノ、クロロフェニルカルボニルアミノ、ジフルオロフェニルカルボニルアミノ、メチルフェニルカルボニルアミノ、メトキシフェニルカルボニルアミノ、ジメチルアミノフェニルカルボニルアミノ)、(6)C6〜18アリール−C1〜4アルキル−カルボニルアミノ(例えば、ベンジルカルボニルアミノ)、ならびに(7)単環ヘテロシクリルが、炭素原子以外の環構成原子として、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、C1〜6アルキルで場合により置換された、4〜7員環の(好ましくは、5員環または6員環の)単環ヘテロシクリル(例えば、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、ピリジル)−カルボニルアミノ(例えば、フリルカルボニルアミノ、メチルイソオキサゾリルカルボニルアミノ)によって場合により置換されている)が挙げられる。
(i)上述の置換基、特に、(1)ヒドロキシ、(2)炭素原子以外の環構成原子として、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選択されるヘテロ原子を1〜4個含む、アミノによって場合により置換された、4〜7員環の(好ましくは、5員環または6員環の)単環芳香族ヘテロシクリル−カルボニル−アミノまたはC1〜6アルキルカルボニルアミノによって場合により置換された、C1〜6アルキル、例えば、メチルなど、(3)ヒドロキシで場合により置換されたC1〜6アルコキシ、(4)C6〜18アリール−C1〜4アルキル−オキシ(例えば、ベンジルオキシ)、(5)炭素原子以外の環構成原子として、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、ハロゲンで場合により置換されたC1〜6アルキルによって場合により置換された、4〜7員環の(好ましくは、5員環または6員環の)単環芳香族ヘテロシクリル−C1〜4アルキル−オキシ、(6)炭素原子以外の環構成原子として、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子など(例えば、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、例えば、メチルなど)から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、4〜7員環の(好ましくは、5員環または6員環の)単環非芳香族ヘテロシクリル−C1〜4アルキル−オキシ(例えば、モルホリニルエチルオキシ、ピペリジニルエチルオキシ)、ならびに、(7)ハロゲン、(8)C2〜6アルケニル、(9)C3〜8シクロアルキル、(10)C1〜6アルコキシまたはハロゲンによって場合により置換されたC6〜18アリール、(11)炭素原子以外の環構成原子として、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、C1〜6アルキルによって場合により置換された、4〜7員環の(好ましくは、5員環または6員環の)単環芳香族ヘテロシクリル、(12)炭素原子以外の環構成原子として、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、C1〜6アルキルによって場合により置換された、4〜7員環の(好ましくは、5員環または6員環の)単環非芳香族ヘテロシクリルによって場合により置換された、
(ii)上述の置換基、特に、(1)ヒドロキシ、(2)炭素原子以外の環構成原子として、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選択されるヘテロ原子を1〜4個含む、アミノによって場合により置換された、4〜7員環の(好ましくは、5員環または6員環の)単環芳香族ヘテロシクリル−カルボニル−アミノまたはC1〜6アルキルカルボニルアミノによって場合により置換された、C1〜6アルキル、例えば、メチルなど、(3)ヒドロキシで場合により置換されたC1〜6アルコキシ、(4)C6〜18アリール−C1〜4アルキル−オキシ(例えば、ベンジルオキシ)、(5)炭素原子以外の環構成原子として、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、ハロゲンで場合により置換されたC1〜6アルキルによって場合により置換された、4〜7員環の(好ましくは、5員環または6員環の)単環芳香族ヘテロシクリル−C1〜4アルキル−オキシ、(6)炭素原子以外の環構成原子として、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子など(例えば、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、例えば、メチルなど)から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、4〜7員環の(好ましくは、5員環または6員環の)単環非芳香族ヘテロシクリル−C1〜4アルキル−オキシ(例えば、モルホリニルエチルオキシ、ピペリジニルエチルオキシ)、ならびに、(7)ハロゲン、(8)C2〜6アルケニル、(9)C3〜8シクロアルキル、(10)C1〜6アルコキシまたはハロゲンによって場合により置換されたC6〜18アリール、(11)炭素原子以外の環構成原子として、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、C1〜6アルキルによって場合により置換された、4〜7員環の(好ましくは、5員環または6員環の)単環芳香族ヘテロシクリル、(12)炭素原子以外の環構成原子として、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、C1〜6アルキルによって場合により置換された、4〜7員環の(好ましくは、5員環または6員環の)単環非芳香族ヘテロシクリルによって場合により置換された、
〔式中、RaおよびRcは、それぞれ、水素原子、アルキル基(例えば、上述のC1〜20アルキル基、好ましくは、上述のC1〜6アルキル基)またはハロゲン原子であり、
Rbは、(i)水素原子、(ii)場合により置換された炭化水素−カルボニル基、(iii)場合により置換されたヘテロシクリル−カルボニル基、(iv)場合により置換されたカルバモイル基、(v)場合により置換されたアルコキシカルボニル基、(vi)場合により置換された炭化水素−スルホニル基、(vii)場合により置換されたヘテロシクリル−スルホニル基、(viii)場合により置換されたスルファモイル基、(ix)場合により置換された炭化水素基、または(x)場合により置換されたヘテロ環基であり、
Rdは、(i)水素原子、(ii)場合により置換された炭化水素基、または(iii)場合により置換されたヘテロ環基、特に、
(ii)(1)ハロゲン原子(例えば、塩素原子)、(2)C1〜6アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル)、(3)C6〜18アリールチオ(例えば、フェニルチオ)、C6〜18アリールオキシ(例えば、フェノキシ)、炭素原子以外の環構成原子として、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選択されるヘテロ原子を1〜4個含む、4〜7員環の(好ましくは、5員環または6員環の)単環芳香族ヘテロ環基(例えば、チエニル)または単環非芳香族ヘテロ環基(例えば、モルホリニル)から選択される置換基で場合により置換された、C1〜8アルキル−カルボニルアミノ(例えば、C1〜6アルキル−カルボニルアミノ、例えば、アセチルアミノ、フェノキシアセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、tert−ブチルカルボニルアミノなど;フェニルチオエチルカルボニルアミノ;チエニルメチルカルボニル、モルホリニルエチルカルボニルアミノなど)、(4)C3〜8シクロアルキル−カルボニルアミノ(例えば、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ)、(5)ハロゲン原子、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アミノ、およびモノ−C1〜6アルキルアミノまたはジ−C1〜6アルキルアミノから選択される置換基で場合により置換された、C6〜18アリール−カルボニルアミノ(例えば、フルオロフェニルカルボニルアミノ、クロロフェニルカルボニルアミノ、ジフルオロフェニルカルボニルアミノ、メチルフェニルカルボニルアミノ、メトキシフェニルカルボニルアミノ、ジメチルアミノフェニルカルボニルアミノ)、(6)C6〜18アリール−C1〜4アルキル−カルボニルアミノ(例えば、ベンジルカルボニルアミノ)、ならびに(7)単環ヘテロシクリルが、炭素原子以外の環構成原子として、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、C1〜6アルキルで場合により置換された、4〜7員環の(好ましくは、5員環または6員環の)単環ヘテロシクリル(例えば、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、ピリジル)−カルボニルアミノ(例えば、フリルカルボニルアミノ、メチルイソオキサゾリルカルボニルアミノ)などから選択される置換基によって場合により置換された、4−ピリジル基またはピラゾリル基、特に、4−ピリジル基。
(i)C1〜8アルキル基(好ましくは、C1〜6アルキル基)(例えば、tert−ブチル基)、
(ii)C2〜8アルケニル基(例えば、C2〜6アルケニル基、例えば、プロペニル基など)、
(iii)C3〜8シクロアルキル基(例えば、シクロヘキシル基)、
(iv)C1〜8アルキル(好ましくは、C1〜6アルキル)、C2〜8アルケニル(好ましくは、C2〜6アルケニル)またはC6〜18アリール−C1〜4アルキル(好ましくは、フェニル−C1〜4アルキル)によって場合により置換された、ヒドロキシ基(例えば、エチルオキシ基、プロピルオキシ基、プロペニルオキシ基、ベンジルオキシ基)、
(v)ハロゲン原子、場合によりハロゲン化されたC1〜8アルキル(好ましくは、場合によりハロゲン化されたC1〜6アルキル)またはC1〜8アルコキシ(好ましくは、C1〜6アルコキシ)によって場合により置換された、C6〜18アリール基(好ましくは、フェニル基)(例えば、フェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、フルオロフェニル基、ジフルオロフェニル基、メトキシフェニル基、クロロフェニル基)、
(vi)C6〜18アリール−C1〜4アルキル基(好ましくは、フェニル−C1〜4アルキル基)(例えば、ベンジル基)、
(vii)炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、4〜7員環の(好ましくは、5員環または6員環の)芳香族単環ヘテロ環基(例えば、チエニル基、フリル基)、
(vii)炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、4〜7員環の(好ましくは、5員環または6員環の)非芳香族ヘテロ環基(例えば、テトラヒドロピラニル基)などが、好ましくは用いられる。これらの中で、ハロゲン原子、場合によりハロゲン化されたC1〜8アルキルまたはC1〜8アルコキシで場合により置換された、C6〜18アリール基(例えば、フェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、フルオロフェニル基、ジフルオロフェニル基、メトキシフェニル基、クロロフェニル基)などが好ましい。
Rbは、(i)水素原子、(ii)場合により置換された炭化水素−カルボニル基、(iii)場合により置換されたヘテロシクリル−カルボニル基、(iv)場合により置換されたカルバモイル基、(v)場合により置換されたアルコキシカルボニル基、(vi)場合により置換された炭化水素−スルホニル基、(vii)場合により置換されたヘテロシクリル−スルホニル基、(viii)場合により置換されたスルファモイル基、(ix)場合により置換された炭化水素基、または(x)場合により置換されたヘテロ環基である。
HYは、(i)
Aは環状基であり、Xは、CHまたはNであるか、あるいは、
(ii)ピリジル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、イソチアゾリル基、またはピリダジニル基であり、それぞれ、場合により置換されており;
R2は、置換基Xから選択される置換基で場合により置換された、場合により置換されたアリール基、置換基Xから選択される置換基で場合により置換されたC6〜18アリール−C1〜4アルキル基、炭素原子以外の環構成原子として、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、4〜7員環の(好ましくは、5員環または6員環の)単環芳香族ヘテロ環基、あるいは環が、このような4〜7員環の単環芳香族ヘテロ環基に対応し、1個または2個の環が、1個もしくは2個の窒素原子を含む5員環または6員環の芳香族ヘテロ環、1個の硫黄原子を含む5員環芳香族ヘテロ環などから選択され、ベンゼン環が縮合している縮合環から誘導される基であり、
R1は、(1)炭素原子以外に窒素原子を2〜4個含み、炭素原子を介して結合した、場合により置換された5員環の芳香族ヘテロ環基、あるいは(2)炭素原子以外に窒素原子を1〜3個含み、さらに1個の酸素原子または硫黄原子を含む、場合により置換された5員環の芳香族ヘテロ環基である。
HYは、上述の置換基、特に、(1)ヒドロキシ、(2)炭素原子以外の環構成原子として、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選択されるヘテロ原子を1〜4個含む、アミノによって場合により置換された、4〜7員環の(好ましくは、5員環または6員環の)単環芳香族ヘテロシクリル−カルボニル−アミノまたはC1〜6アルキルカルボニルアミノによって場合により置換された、C1〜6アルキル、例えば、メチルなど、(3)ヒドロキシで場合により置換されたC1〜6アルコキシ、(4)C6〜18アリール−C1〜4アルキル−オキシ(例えば、ベンジルオキシ)、(5)炭素原子以外の環構成原子として、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、ハロゲンで場合により置換されたC1〜6アルキルによって場合により置換された、4〜7員環の(好ましくは、5員環または6員環の)単環芳香族ヘテロシクリル−C1〜4アルキル−オキシ、(6)炭素原子以外の環構成原子として、酸素原子、硫黄原子、窒素原子など(例えば、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、例えば、メチルなど)から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、4〜7員環の(好ましくは、5員環または6員環の)単環非芳香族ヘテロシクリル−C1〜4アルキル−オキシ(例えば、モルホリニルエチルオキシ、ピペリジニルエチルオキシ)、ならびに、(7)ハロゲン、(8)C2〜6アルケニル、(9)C3〜8シクロアルキル、(10)C1〜6アルコキシまたはハロゲンによって場合により置換されたC6〜18アリール、(11)炭素原子以外の環構成原子として、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、C1〜6アルキルによって場合により置換された、4〜7員環の(好ましくは、5員環または6員環の)単環芳香族ヘテロシクリル、(12)炭素原子以外の環構成原子として、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、これらがC1〜6アルキルによって場合により置換された、4〜7員環の(好ましくは、5員環または6員環の)単環非芳香族ヘテロシクリルによって場合により置換された、
(ii)上述の置換基、特に、(1)ヒドロキシ、(2)炭素原子以外の環構成原子として、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選択されるヘテロ原子を1〜4個含む、アミノによって場合により置換された、4〜7員環の(好ましくは、5員環または6員環の)単環芳香族ヘテロシクリル−カルボニル−アミノまたはC1〜6アルキルカルボニルアミノによって場合により置換された、C1〜6アルキル、例えば、メチルなど、(3)ヒドロキシで場合により置換されたC1〜6アルコキシ、(4)C6〜18アリール−C1〜4アルキル−オキシ(例えば、ベンジルオキシ)、(5)炭素原子以外の環構成原子として、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、ハロゲンで場合により置換されたC1〜6アルキルによって場合により置換された、4〜7員環の(好ましくは、5員環または6員環の)単環芳香族ヘテロシクリル−C1〜4アルキル−オキシ、(6)炭素原子以外の環構成原子として、酸素原子、硫黄原子、窒素原子など(例えば、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、例えば、メチルなど)から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、4〜7員環の(好ましくは、5員環または6員環の)単環非芳香族ヘテロシクリル−C1〜4アルキル−オキシ(例えば、モルホリニルエチルオキシ、ピペリジニルエチルオキシ)、ならびに、(7)ハロゲン、(8)C2〜6アルケニル、(9)C3〜8シクロアルキル、(10)C1〜6アルコキシまたはハロゲンによって場合により置換されたC6〜18アリール、(11)炭素原子以外の環構成原子として、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、C1〜6アルキルによって場合により置換された、4〜7員環の(好ましくは、5員環または6員環の)単環芳香族ヘテロシクリル、(12)炭素原子以外の環構成原子として、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、これらがC1〜6アルキルによって場合により置換された、4〜7員環の(好ましくは、5員環または6員環の)単環非芳香族ヘテロシクリルによって場合により置換された、
〔式中、Raは、水素原子、ハロゲン原子(例えば、塩素原子)、C1〜6アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピルなどであり、
Rbは、(1)水素原子、(2)C6〜18アリールチオ(例えば、フェニルチオ)、炭素原子以外の環構成原子として、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選択されるヘテロ原子を1〜4個含む、4〜7員環の(好ましくは、5員環または6員環の)単環芳香族ヘテロ環基または単環非芳香族ヘテロ環基(例えば、モルホリニル)から選択される置換基によって場合により置換された、C1〜8アルキル−カルボニル基(例えば、C1〜6アルキル−カルボニル基、例えば、アセチル、エチルカルボニルなど)など、(3)C3〜8シクロアルキル−カルボニル基(例えば、シクロプロピルカルボニル)などであり、
Rcは、水素原子、C1〜6アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピルなどであり、
Rdは、(i)水素原子、(ii)C1〜6アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピルなど、または(iii)
Ra、RbおよびRcは、上に定義されるとおりであり、Rdは、水素原子、C1〜6アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピルなどであり、特に、HYは、
(i)上述の置換基、特に、(1)ヒドロキシ、(2)炭素原子以外の環構成原子として、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選択されるヘテロ原子を1〜4個含む、アミノによって場合により置換された、4〜7員環の(好ましくは、5員環または6員環の)単環芳香族ヘテロシクリル−カルボニル−アミノまたはC1〜6アルキルカルボニルアミノによって場合により置換された、C1〜6アルキル、例えば、メチルなど、(3)ヒドロキシで場合により置換されたC1〜6アルコキシ、(4)C6〜18アリール−C1〜4アルキル−オキシ(例えば、ベンジルオキシ)、(5)炭素原子以外の環構成原子として、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、ハロゲンで場合により置換されたC1〜6アルキルによって場合により置換された、4〜7員環の(好ましくは、5員環または6員環の)単環芳香族ヘテロシクリル−C1〜4アルキル−オキシ、(6)炭素原子以外の環構成原子として、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子など(例えば、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、例えば、メチルなど)から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、4〜7員環の(好ましくは、5員環または6員環の)単環非芳香族ヘテロシクリル−C1〜4アルキル−オキシ(例えば、モルホリニルエチルオキシ、ピペリジニルエチルオキシ)、ならびに、(7)ハロゲン、(8)C2〜6アルケニル、(9)C3〜8シクロアルキル、(10)C1〜6アルコキシまたはハロゲンによって場合により置換されたC6〜18アリール、(11)炭素原子以外の環構成原子として、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、C1〜6アルキルによって場合により置換された、4〜7員環の(好ましくは、5員環または6員環の)単環芳香族ヘテロシクリル、(12)炭素原子以外の環構成原子として、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、C1〜6アルキルによって場合により置換された、4〜7員環の(好ましくは、5員環または6員環の)単環非芳香族ヘテロシクリルによって場合により置換された
ここで、Raは、水素原子、ハロゲン原子(例えば、塩素原子)、C1〜6アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピルなどであり、
Rbは、(1)水素原子、(2)C6〜18アリールチオ(例えば、フェニルチオ)、炭素原子以外の環構成原子として、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選択されるヘテロ原子を1〜4個含む、4〜7員環の(好ましくは、5員環または6員環の)単環芳香族ヘテロ環基または単環非芳香族ヘテロ環基(例えば、モルホリニル)から選択される置換基によって場合により置換された、C1〜8アルキル−カルボニル基(例えば、C1〜6アルキル−カルボニル基、例えば、アセチル、エチルカルボニルなど)など、(3)C3〜8シクロアルキル−カルボニル基(例えば、シクロプロピルカルボニル)などであり、
Rcは、水素原子、C1〜6アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピルなどであり、
Rdは、(i)水素原子、(ii)C1〜6アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピルなど、または(iii)
Ra、Rb、Rcは、上に定義されるとおりであり、Rdは、水素原子、C1〜6アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピルなどであり、
R2は、
(i)C1〜8アルキル基(好ましくは、C1〜6アルキル基)(例えば、tert−ブチル基)、
(ii)C2〜8アルケニル基(例えば、C2〜6アルケニル基、例えば、プロペニル基など)、
(iii)C3〜8シクロアルキル基(例えば、シクロヘキシル基)、
(iv)C1〜8アルキル(好ましくは、C1〜6アルキル)、C2〜8アルケニル(好ましくは、C2〜6アルケニル)またはC6〜18アリール−C1〜4アルキル(好ましくは、フェニル−C1〜4アルキル)によって場合により置換された、ヒドロキシ基(例えば、エチルオキシ基、プロピルオキシ基、プロペニルオキシ基、ベンジルオキシ基)、
(v)ハロゲン原子、場合によりハロゲン化されたC1〜8アルキル(好ましくは、場合によりハロゲン化されたC1〜6アルキル)またはC1〜8アルコキシ(好ましくは、C1〜6アルコキシ)によって場合により置換された、C6〜18アリール基(好ましくは、フェニル基)(例えば、フェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、フルオロフェニル基、ジフルオロフェニル基、メトキシフェニル基、クロロフェニル基)、
(vi)C6〜18アリール−C1〜4アルキル基(好ましくは、フェニル−C1〜4アルキル基)(例えば、ベンジル基)、
(vii)炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個含む、4〜7員環の(好ましくは、5員環または6員環の)芳香族単環ヘテロ環基(例えば、チエニル基、フリル基)、あるいは
(vii)炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を1〜3個含む、4〜7員環の(好ましくは、5員環または6員環の)非芳香族ヘテロ環基(例えば、テトラヒドロピラニル基)などが好ましくは用いられる。これらの中で、ハロゲン原子、場合によりハロゲン化されたC1〜8アルキル、またはC1〜8アルコキシによって場合により置換されたC6〜18アリール基(例えば、フェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、フルオロフェニル基、ジフルオロフェニル基、メトキシフェニル基、クロロフェニル基)、特に、
(i)ハロゲン原子、場合によりハロゲン化されたC1〜8アルキル(好ましくは、場合によりハロゲン化されたC1〜6アルキル)またはC1〜8アルコキシ(好ましくは、C1〜6アルコキシ)によって場合により置換された、C6〜18アリール基(好ましくは、フェニル基)(例えば、フェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、フルオロフェニル基、ジフルオロフェニル基、メトキシフェニル基、クロロフェニル基)、あるいは
(ii)炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、4〜7員環の(好ましくは、5員環または6員環の)芳香族単環ヘテロ環基(例えば、チエニル基、フリル基)であり、
R1は、C1〜8アルキル(好ましくは、C1〜6アルキル、例えば、メチルなど)によって場合により置換された、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、1,2,3−トリアゾール−1−イル、1,2,3−トリアゾール−2−イル、1,2,3−トリアゾール−4−イル)である。
本発明の化合物は、当業者に既知の方法によって、ならびに/または以下に示すスキームおよび以下の合成例を参照して調製することができる。例示的な合成経路を以下のスキーム1〜52および実施例に記載する。
スキーム31に示されているように、アミドl(スキーム17に記載した手順によって調製することができる)を、DCM中、アルキル化剤(例えば、Meerwein試薬)で処理し(方法AO)、イミノエステルlxxiを得て、次いで、これを適切な条件(例えば、エタノール、高温)を用いてジアミンで処理する(方法AP)。次いで、生成したジヒドロイミダゾールlxiiを、スキーム25で記載した方法AFと同じ様式で酸化してもよく、または、R7が適切な脱離基である場合、塩基(例えば、DCM中、DBU)を用いて脱離を行ってもよい(方法AQ)。
上述のように、本発明は、PI3K酵素の阻害剤として有用な化合物を提供し、したがって、本発明化合物は、PI3Kが介在する腫瘍および/または癌細胞の成長のような、増殖性障害、炎症性障害、または心血管障害の処置に有用である。特に、この化合物は、限定されないが、肺および気管支、前立腺、乳房、膵臓、結腸および直腸、甲状腺、肝臓および肝内胆管、肝細胞、胃の癌、神経膠腫/膠芽細胞腫、子宮内膜、黒色腫、腎臓、および腎盂、膀胱、子宮体部、子宮頸部、卵巣の癌、多発性骨髄腫、食道、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病、脳、口腔、および咽頭、小腸の癌、非ホジキンリンパ腫、結腸絨毛腺腫を含む、被験体の癌を処置するのに有用である。
以下の表1は、一般式I−AおよびI−Bの化合物によってあらわされる特定の化合物を示す。
(定義)
AcOH 酢酸
ACN アセトニトリル
ATP アデノシン三リン酸
br ブロードな
BCA ビシンコニン酸
BSA ウシ血清アルブミン
BOC tert−ブトキシカルボニル
BuLi ブチルリチウム
m−CPBA m−クロロ過安息香酸
d 二重線
dd 二重線の二重線
DCE ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DDQ 2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP N,N−ジメチルアミノピリジン
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMEM ダルベッコ変法イーグル培地(Dulbecco’s Modified
Eagle’s Medium)
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMFDMA N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPA ジフェニルホスホリルアジド
DTT ジチオトレイトール
dppf ジフェニルホスフィノフェロセン
EDCI N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩
EDTA エチレンジアミン四酢酸
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
FA ギ酸
FBS ウシ胎児血清
J カップリング定数
h 時間
Hz ヘルツ
HATU N,N,N’,N’−テトラメチル−o−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HBTU o−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HEPES N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−N’−(2−エタンスルホン酸)
HOBT 1−ヒドロキシベンズトリアゾール水和物
HRMS 高分解能質量スペクトル
LAH 水素化リチウムアルミニウム
LCMS 液体クロマトグラフィー質量スペクトル
LDA リチウムジイソプロピルアミド
LiHMDS リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
m 多重線
m/z 質量電荷比
Me メチル
MeOH メタノール
min 分
MS 質量スペクトル
MTT メチルチアゾールテトラゾリウム
MWI マイクロ波照射
NBS N−ブロモスクシンイミド
PBS リン酸緩衝化食塩水
PKA cAMP依存性タンパク質キナーゼ
rt 室温
s 一重線
t 三重線
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
TFFA 無水トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TMB 3,3’,5,5’−テトラメチルベンジジン
TMEDA テトラメチルエチレンジアミン
q 四重線
WST (4−[3−(4−ヨードフェニル)−2−(4−ニトロフェニル)−2H−5−テトラゾリオ]−1,3−ベンゼンジスルホン酸ナトリウム塩)。
カラム:CAPCELL PAK C18 UG120、S−3μM、1.5×35mm(Shiseido Co.,Ltd.)
溶媒:溶液A;0.05%トリフルオロ酢酸を含有する水、溶液B:0.04%トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル
勾配サイクル:0.00分(溶液A/溶液B=90/10)、2.00分(溶液A/溶液B=5/95)、2.75分(溶液A/溶液B=5/95)、2.76分(溶液A/溶液B=90/10)、3.60分(溶液A/溶液B=90/10)
流速:0.5mL/分、検出方法:UV 220nm
MS条件:イオン化法:ESI
大スケール分取HPLCでの精製は、以下の条件で行った。
装置:Gilson Inc.逆相大スケール分取精製システムGX−281
カラム:CombiPrep C18 RS S−5μm、50×30mm(YMC)
溶媒:溶液A;10%炭酸水素アンモニウム水溶液、溶液B;アセトニトリル
勾配サイクル:0.00分(溶液A/溶液B=95/5)、0.30分(溶液A/溶液B=95/5)、3.50分(溶液A/溶液B=0/100)、5.50分(溶液A/溶液B=0/100)、5.60分(溶液A/溶液B=95/5)、6.60分(溶液A/溶液B=95/5)
流速:50mL/分、検出方法:UV 220nm
カラムクロマトグラフィーによる溶出は、TLC(薄層クロマトグラフィー)による観察で行った。TLCで観察する場合、Merck製のKieselgel 60 F254プレートまたはFuji Silysia Chemical Ltd.製のNH TLCプレート、または、これらの同等な製品をTLCプレートとして用い、カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として使用した溶媒を溶出液として用いた。検出のために、UV検出器を使用した。カラム用シリカゲルとして、Merck製Kieselgel 60
F254(70〜230メッシュ)、またはFuji Silysia Chemical Ltd.製CHROMATOREX NH DM1020(塩基性シリカゲル、100〜200メッシュ)、またはこれらの同等な製品を用いた。シリカゲルクロマトグラフィー中の溶媒比率は、混合溶媒の容積比を示している。他の意味であると明記されていない限り、%は、重量%を意味する。
MeOH(600mL)中、[ビス(メチルスルファニル)メチレン]マロノニトリル(40g、230mmol)、チオグリコール酸エチル(29g、230mmol)およびTEA(24mL、173mmol)の混合物を還流状態で2時間撹拌した。反応混合物を一晩かけて冷却し、沈殿を濾別し、冷MeOHで洗浄し(50mL×3回)、3−アミノ−4−シアノ−5−(メチルスルファニル)チオフェン−2−カルボン酸エチルを得た(52.4g、99%)。LCMS:(FA)ES+ 275。
アルゴン雰囲気下、3−アミノ−4−シアノ−5−(メチルスルファニル)チオフェン−2−カルボン酸エチル(10g、41.3mmol)をアセトニトリル(50mL)に溶解させた。ジヨードメタン(11.6mL、0.144mol)を加え、混合物を40℃で加熱した。亜硝酸イソアミル(12.1g、0.103mol)を加え、反応物を室温まで冷却し、2時間撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、ヘキサン(50mL)で希釈し、沈殿を濾別し、10:1 ヘキサン−アセトニトリル混合物(10mL)、3:1 ヘキサン−エーテル(10mL)、およびヘキサン(10mL)で洗浄した。沈殿を乾燥させ、4−シアノ−3−ヨード−5−(メチルスルファニル)チオフェン−2−カルボン酸エチルを得た(6.90g、45%)。LCMS:(FA)ES+ 354。1H NMR
(400 MHz, d1-chloroform) δ: 4.38 (q, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.40 (t,
3H).
工程3:4−シアノ−3−ヨード−5−(メチルスルホニル)チオフェン−2−カルボン酸エチル
4−シアノ−3−ヨード−5−(メチルスルファニル)チオフェン−2−カルボン酸エチル(7.2g、20.4mmol)をDCM(200mL)およびTHF(100mL)に溶解させ、m−CPBA(9.14g、40.8mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。亜硫酸ナトリウム(5.14g、40.8mmol)を加え、10分間撹拌した後、炭酸カリウム(8.45、61.2mmol)を加えた。この懸濁物を室温で1時間撹拌し、セライト濾過し、DCMで洗浄し、溶媒を蒸発させ、3−ヨード−4−シアノ−5−(メチルスルホニル)チオフェン−2−カルボン酸エチルを得た(6.80g、78%)。LCMS:(FA)ES+ 386。1H NMR (400 MHz, d1-chloroform) δ: 4.45 (q, 2H), 3.38 (s, 3H), 1.43 (t, 3H).
工程4:4−シアノ−5−[(2,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−3−ヨードチオフェン−2−カルボン酸エチル
4−シアノ−3−ヨード−5−(メチルスルホニル)チオフェン−2−カルボン酸エチル(5.60g、0.0145mol)および2,4−ジメトキシベンジルアミン(3.51mL、0.0234mol)をテトラヒドロフラン(100mL)中で混合し、60℃で3日間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンおよびヘキサンで希釈し、得られた沈殿を濾過し、表題化合物(5.56、81%)を黄色固体として得た。LCMS:(FA)ES+、473。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ: 9.05 (s, 1H) 7.10 (d, 1H, J = 8.57Hz), 6.60-6.50 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.22-4.14
(m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 1.26-1.21 (m, 3H).
工程5:4−シアノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)−5−[(2,4−ジメトキシベンジル)アミノ]チオフェン−2−カルボン酸エチル
4−シアノ−5−[(2,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−3−ヨードチオフェン−2−カルボン酸エチル(3.18g、0.00673mol)、2,4−ジクロロフェニルボロン酸(2.72g、0.0143mol)、Pd(dba)2(0.33g、0.00036mol)、PtBu3.BF4(0.21g、0.00072mmol)、および炭酸ナトリウム(2.42g、0.0228mol)を、1,2−ジメトキシエタン(250mL)および水(80mL)中で懸濁させた。懸濁物にアルゴンを流し、反応混合物を還流状態で7時間加熱した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーを行い、表題化合物を得た(2.92g、88%)。LCMS:(FA)ES+、491。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ: 9.05 (bs, 1H) 7.75 (d, 1H, J = 2.00Hz), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.40 (d, 1H, J = 8.28Hz), 7.19 (d, 1H, J = 8.53Hz), 6.62-6.53 (m, 2H), 4.35 (bs, 2H), 4.04-3.92 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 1.01-0.96 (m, 3H).
工程6:5−アミノ−4−シアノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)チオフェン−2−カルボン酸エチル
4−シアノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)−5−[(2,4−ジメトキシベンジル)アミノ]チオフェン−2−カルボン酸エチル(4.70g、0.00956mol)をジクロロメタン(100mL)に溶解させた。トリフルオロ酢酸(25mL)を加え、この溶液を室温で10分間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウムおよび塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーを行い、表題化合物を黄色固体として得た(2.92g、90%)。LCMS:(FA)ES+、341。1H NMR
(400MHz, d6-DMSO) δ: 8.17 (s, 2H) 7.75 (d, 1H, J = 2.00Hz), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.39 (d, 1H, J = 8.28Hz), 4.05-3.92 (m, 2H), 1.02-0.96
(m, 3H).
工程7:4−シアノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)−5−ヨードチオフェン−2−カルボン酸エチル
アルゴン雰囲気下、5−アミノ−4−シアノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)チオフェン−2−カルボン酸エチル(2.92g、0.00856mol)のアセトニトリル(10mL)懸濁物に、ジヨードメタン(2.41mL、0.0300mol)を加え、38℃で加熱した。亜硝酸イソアミル(2.61g、0.0214mol)を滴下し、反応混合物を室温まで冷却し、1時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーを行い、表題化合物を橙色固体として得た(1.44g、37%)。1H NMR
(400MHz, d1-chloroform) δ: 7.53 (d, 1H, J = 2.00Hz), 7.38-7.34 (m,
1H), 7.21 (d,1H, J = 8.28Hz), 4.25-4.15 (m, 2H), 1.21-1.16 (m, 3H).
工程8:4−シアノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(2−フルオロピリジン−4−イル)チオフェン−2−カルボン酸エチル
1,2−ジメトキシエタン(20mL)および水(10mL)中、4−シアノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)−5−ヨードチオフェン−2−カルボン酸エチル(1.81g、0.00400mol)、2−フルオロ−4−ピリジニルボロン酸(1.13g、0.00801mol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.231g、0.0002mol)、および炭酸ナトリウム(1.27g、0.0120mol)の混合物にマイクロ波を照射し、140℃で15分間加熱した。反応混合物をEtOAcおよび飽和NaHCO3で希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで2回抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、褐色油状物になるまで減圧下で濃縮した。残渣を24g Analogix シリカゲルカラムにのせ、ヘキサン(3分間)から50% EtOAcのヘキサン溶液(25分間の勾配)で溶出させた。適切なフラクションを白色固体になるまで濃縮した(1.25g、74%)。LCMS:(FA)ES+、421、423。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 8.42
(d, J = 5.28 Hz, 1H), 7.65 (td, J = 5.27, 1.51, 1.51 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.45-7.34 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.26 Hz, 1H), 4.34-4.17 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.14, 7.14 Hz, 1H).
工程9:4−シアノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(2−フルオロピリジン−4−イル)チオフェン−2−カルボキサミド
4−シアノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(2−フルオロピリジン−4−イル)チオフェン−2−カルボン酸エチル(2.33g、0.00553mol)をアセトニトリル(100mL)に溶解させ、1M 水酸化ナトリウム水溶液(42mL、0.0420mol)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を1N HClで酸性にした。固体を集め、乾燥させ、精製することなく次の工程で使用した。上の固体を塩化メチレン(248mL)に溶解させ、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(2.29g、0.0120mol)、および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(1.694g、0.01106mol)を加えた。この混合物を室温で15分間撹拌し、33%水酸化アンモニウム(20.0mL、0.231mol)を加えた。撹拌を2時間続けた。混合物をDCMで希釈し、水、および塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(80g)によって、30分間かけてヘキサンから、60%EtOAcのヘキサン溶液で溶出して、精製した。生成物を白色固体として得た(1.18g、55%)。LCMS:(FA)ES+、392、394。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 8.50 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.79 Hz, 1H), 7.79 (td, J = 5.21, 1.52,
1.52 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.63-7.55 (m, 2H), 7.42 (bs, 1H).
工程10:4−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(2−フルオロピリジン−4−イル)−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−カルボニトリル
1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(5.50g、0.045mol)中、4−シアノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(2−フルオロピリジン−4−イル)チオフェン−2−カルボキサミド(0.90g、0.0022mol)の混合物を85℃で一晩撹拌した。この混合物を乾固するまで蒸発させ、残渣を酢酸(14mL、0.2mol)に溶解させ、ヒドラジン水和物(1.4mL、0.02mol)を加えた。この混合物を85℃で5時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水に懸濁させた。沈殿を集め、乾燥機で乾燥させて生成物を得た(0.86g、90%)。LCMS:(FA)ES+、416、418。1H NMR (400MHz, d4-Methanol) δ 8.42 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.21 Hz, 1H), 7.81 (td, J = 5.33, 1.58, 1.58 Hz, 1H),
7.63 (t, J = 1.18, 1.18 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.48-7.46 (m, 2H).
工程11:2−(2−アミノピリジン−4−イル)−4−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−カルボニトリル
4−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(2−フルオロピリジン−4−イル)−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−カルボニトリル(0.600g、0.00144mol)、7M アンモニアのメタノール溶液(40mL、0.280mol)の混合物に150℃で8時間マイクロ波を照射した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル(40g)の、30分間かけてDCMから6% MeOHのDCM溶液の勾配で、カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を黄色固体として得た(0.26g、44%)。LCMS:(FA)ES+、413、415。1H NMR (400MHz, d4-Methanol) δ 8.40 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 5.16, 1.10 Hz, 1H), 7.61
(dd, J = 1.54, 0.76 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.03-7.00 (m, 2H)
工程12:N−(4−(3−シアノ−4−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−2−イル)ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド(32−A)
ピリジン(0.39mL、4.8mmol)および塩化メチレン(10mL)中、2−(2−アミノピリジン−4−イル)−4−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−カルボニトリル(0.100g、0.24mmol)の混合物に、塩化シクロプロパンカルボニル(0.050mL、0.54mmol)を0℃で加えた。この混合物を0℃で2時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5mL)を加え、混合物を15分間激しく撹拌した。混合物をDCMで抽出し、乾燥し、濾過し、蒸発させ、残渣をシリカゲル(40g)、DCMから3% MeOHのDCM溶液を用い、30分間かけてカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を得た(0.041g、36%)。LCMS:(FA)ES+、481、483。1H NMR
(400MHz, d4-Methanol) δ 8.49-8.42 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 7.66 (dd,
J = 5.58, 1.76 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 1.16, 1.16 Hz, 1H), 7.46-7.44 (m, 2H), 1.99-1.87 (m, 1H), 1.11-1.03 (m, 2H), 1.00-0.94 (m, 2H)
以下の表の化合物を、実施例1−Aの方法と類似した方法で、適切な出発物質から調製した。
以下の表の化合物を、実施例2−Aの方法と類似した方法で、適切な出発物質から調製した。
4−シアノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)−5−ヨードチオフェン−2−カルボン酸エチル(1.44g、0.00318mol)をテトラヒドロフラン(20mL)および水(10mL)に溶解させ、この溶液に、1.00M 水酸化ナトリウム水溶液(16mL)を加えた。この溶液を一晩撹拌した。反応物を1N HCl溶液(18mL)でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の表題化合物(1.50g、100%)を得て、これを次の反応で直接使用した。LCMS:(FA)ES−、422。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ: 7.68 (d, 1H, J = 2.0Hz), 7.46-7.34 (m, 2H).
工程2:4−シアノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)−5−ヨードチオフェン−2−カルボキシルアミド
4−シアノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)−5−ヨードチオフェン−2−カルボン酸(1.30g、0.00306mol)をジクロロメタン(30mL)に溶解させた。この溶液に、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.27g、0.00661mol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.880g、0.00651mol)を加え、反応物を30分間撹拌した。この溶液に水酸化アンモニウム(5.97mL、30%水溶液、0.153mol)を加え、二相混合物を2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、カラムクロマトグラフィーを行い、表題化合物を得た(1.21g、89%).LCMS:(FA)ES+、423。1H NMR
(400MHz, d6-DMSO) δ: 7.79 (d, 1H, J = 2.0Hz), 7.68 (bs, 1H), 7.57-7.45 (m, 2H), 7.30 (bs, 1H).
工程3:4−(2,4−ジクロロフェニル)−2−ヨード−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−カルボニトリル
4−シアノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)−5−ヨードチオフェン−2−カルボキシルアミド(1.33g、0.00314mol)、および1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(10.0mL、0.0753mol)の混合物にマイクロ波を120℃で30分間照射した(300ワット)。反応物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸(1.0mL、0.18mol)およびヒドラジン水和物(0.69mL、0.014mol)に溶解させ、マイクロ波を120℃で15分間照射した(300ワット)。溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエンで共沸させた。カラムクロマトグラフィーを行い、表題化合物を得た(1.25g、85%)。LCMS:(FA)ES+、447。1H NMR
(400MHz, d4-methanol) δ: 8.35 (s, 1H) 7.60 (d, 1H, J = 2.0Hz), 7.45-7.35 (m, 2H).
工程4:4−(3−シアノ−4−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−2−イル)ピリジン−2−イルカルババミン酸tert−ブチル
4−(2,4−ジクロロフェニル)−2−ヨード−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−カルボニトリル(0.180g、0.0004mol)、[4−(トリメチルスタンニル)ピリジン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチル(0.285g、0.0008mol)、塩化リチウム(0.051g、0.0012mol)、ヨウ化銅(I)(0.023g、0.00012mol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.046g、0.00004mol)の混合物をジオキサン(20mL)に溶解させ、アルゴン雰囲気下、加熱して3時間還流させた。溶媒を除去し、残渣を、シリカゲルISCOクロマトグラフィーを用い、20%酢酸エチルのヘキサン溶液から、酢酸エチルの溶出液で精製し、表題化合物を得た(0.270g、40%)。LCMS:(FA)ES+、513、515。1H NMR (400MHz, d4-methanol) δ: 8.39 (s, 1H), 8.38 (d, J = 6.31 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 5.28, 1.56 Hz, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H),
1.54 (s, 9H).
以下の表の化合物を、実施例3−Aの方法と類似した方法で、適切な出発物質から調製した。
4−(2,4−ジクロロフェニル)−2−ヨード−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−カルボニトリル(0.140g、0.313mmol)、塩化リチウム(0.0398g、0.939mmol)、ヨウ化銅(I)(0.0179g、0.0939mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.0362g、0.0313mmol)を、100mL丸底フラスコ中、アルゴン雰囲気下で合わせた。1,4−ジオキサン(8.75mL、0.112mol)を加えた後、4−トリブチルスタンニル−2−チオメチルピリミジン(0.194g、0.470mmol)を加えた。この溶液を加熱し、2時間還流させた。この溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルISCOクロマトグラフィーを用い、20%酢酸エチルのヘキサン溶液から、酢酸エチルの溶出液で精製し、表題化合物を得た(0.066g、47%)。LCMS:(FA)ES+、445、447。1H NMR (400MHz, d1-chloroform) δ: 8.67 (d, J = 5.21 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.86 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.44-7.34 (m, 2H), 2.66 (s, 3H).
工程2:4−(2,4−ジクロロフェニル)−2−[2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル]−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−カルボニトリル
4−(2,4−ジクロロフェニル)−2−[2−(メチルスルファニル)ピリミジン−4−イル]−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−カルボニトリル(0.0660g、0.148mmol)を塩化メチレン(5.5mL、0.086mol)およびテトラヒドロフラン(3.3mL、0.041mol)に溶解させ、m−クロロ過安息香酸(0.0996g、0.444mmol)を加えた。この混合物を室温で4時間撹拌した。この溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルISCOクロマトグラフィーを用い、40%酢酸エチルのヘキサン溶液から、酢酸エチルの溶出液で精製し、表題化合物を得た(0.047g、66%)。LCMS:(FA)ES+、477、479。1H NMR (400MHz, d1-chloroform) δ: 10.75 (bs, 1H), 9.08 (d, J = 5.32 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 5.32 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.59 (d, J = 1.94 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.22, 2.00 Hz, 1H), 7.36 (d,
J = 8.22 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H).
工程3:4−(2,4−ジクロロフェニル)−2−[2−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イル]−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−カルボニトリル
4−(2,4−ジクロロフェニル)−2−[2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル]−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオフェン−3−カルボニトリル(0.047g、0.10mmol)を、2.0M メチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(1.74mL、0.00349mol)に溶解させ、この混合物を室温で1時間撹拌した。この溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルISCOクロマトグラフィーを用い、30%酢酸エチルのヘキサン溶液から、酢酸エチルの溶出液で精製し、表題化合物を得た(0.037g、81%)。LCMS:(FA)ES+、428、430。1H NMR (400MHz, d4-methanol) δ: 8.07-8.01 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 7.09-7.02 (m, 2H), 6.97 (d, J = 5.04 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H).
以下の表の化合物を、実施例4−Aの方法と類似した方法で、適切な出発物質から調製した。
4−シアノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)−5−ヨードチオフェン−2−カルボン酸エチル(1.26g、0.00279mol)のテトラヒドロフラン(20mL、0.3mol)溶液に、水(9.2mL、0.51mol)および1M NaOH(19.5mL、0.0195mol)を加え、この溶液を室温で2日間撹拌した。混合物を1M HCl(20mL)で酸性にし、EtOAcで抽出した(100mL×3回)。有機抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて生成物を得た(1.17g、99%)。LCMS:(FA)ES+、424、426。1H NMR (400MHz, d1-chloroform) δ: 7.62-7.60 (m, 1H) 7.45-7.41 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H).
工程2:N−(2−アミノエチル)−4−シアノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)−5−ヨードチオフェン−2−カルボキサミド
塩化メチレン(40mL、0.6mol)中、4−シアノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)−5−ヨードチオフェン−2−カルボン酸(1.17g、0.00276mol)、N−(2−アミノエチル)(tert−ブトキシ)カルボキサミド(0.690mL、0.00414mol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.06g、0.00552mol)、および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.746g、0.00552mol)の混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を水で洗浄し(20mL×2回)、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、シリカゲルISCOクロマトグラフィーを用い、30%酢酸エチルのヘキサン溶液から、酢酸エチルの溶出液で精製し、中間体を得た(1.40g、90%)。LCMS:(FA)ES+、566、568。このBoc−保護された物質を1,4−ジオキサン(40mL、0.5mol)、4.00M HCl ジオキサン溶液(8.00mL、0.032mol)に溶解させ、この混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を乾固するまで蒸発させ、残渣をDCM(100mL)に溶解させた。水酸化ナトリウム(7.2g、0.18mol)の水10ml溶液を加え、混合物を10分間激しく撹拌した。有機層を分離し、水相をDCMで2回抽出した。DCM層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて遊離塩基を得た(1.16g、90%)。LCMS:(FA)ES+、466、468。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ: 7.80-7.78 (m, 1H) 7.57-7.53
(m, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 3.72-3.63 (m, 1H), 3.51-3.43 (m, 1H), 3.07-3.02 (m, 2H).
工程3:4−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−2−ヨードチオフェン−3−カルボニトリル
トルエン(20mL、0.19mol)中、N−(2−アミノエチル)−4−シアノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)−5−ヨードチオフェン−2−カルボキサミド(1.16g、0.00249mol)の混合物に、加圧容器中で塩化ホスホリル(2.0mL、0.022mol)を加え、この混合物を120℃で3時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈し、1N NaOH(10mL)で処理し、DCMで抽出した(50mL×5回)。DCM層を合わせ、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して生成物を得た(1.00g、89%)。LCMS:(FA)ES+、448、450。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 7.81-7.78 (m, 1H) 7.56-7.52 (m, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 3.67-3.59 (m, 2H), 3.25-3.17 (m, 2H).
工程4:2−[4−シアノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)−5−ヨード−2−チエニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチル
4−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−2−ヨードチオフェン−3−カルボニトリル(0.859g、1.92mmol)のDCM(18.6mL、290mmol)溶液に、0℃で、トリエチルアミン(0.313mL、2.24mmol)を加えた後、ジ−tert−ブチルジカーボネート(0.489g、2.24mmol)を加えた。この混合物を室温で3日間撹拌した。水(10mL)およびDCM(100mL)を加え、有機層を分離し、水層をDCMで抽出した(50mL×2回)。有機層を合わせ、飽和NaHCO3(10mL)、および塩水(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、シリカゲルISCOクロマトグラフィーを用い、5%から55%酢酸エチルのヘキサン溶液の溶出液で精製し、生成物を得た(0.615g、58%)。LCMS:(FA)ES+、548、550。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 7.78-7.76 (m, 1H) 7.55-7.51 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 3.77-3.63 (m, 4H), 1.24 (s, 9H).
工程5:2−[4−シアノ−5−{2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]ピリジン−4−イル}−3−(2,4−ジクロロフェニル)−2−チエニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチル
2−[4−シアノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)−5−ヨード−2−チエニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチル(0.500g、0.912mmol)、N−[4−(トリメチルスタンニル)ピリジン−2−イル]シクロプロパンカルボキサミド(0.445g、1.37mmol)、塩化リチウム(0.116g、2.74mmol)、ヨウ化銅(I)(0.0521g、0.274mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.105g、0.0912mmol)を100mL丸底フラスコ中、アルゴン雰囲気下で合わせ、1,4−ジオキサン(45.3mL、0.580mol)を加えた。この溶液を加熱して2時間還流させた。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルISCOクロマトグラフィーを用い、10%から70%酢酸エチルのヘキサン溶液の溶出液で精製し、生成物を得た(0.315g、59%)。LCMS:(FA)ES+、582、584。1H NMR (400 MHz, d1-chloroform) δ: 8.62-8.58 (m, 1H) 8.41-8.38 (m, 1H), 8.26
(s, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 3.96-3.73 (m, 4H), 1.56-1.54 (m, 1H), 1.32 (s, 9H),
1.17-1.11 (m, 2H), 0.95-0.88 (m, 2H).
工程6:N−{4−[3−シアノ−4−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−2−チエニル]ピリジン−2−イル}シクロプロパンカルボキサミド
2−[4−シアノ−5−{2−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]ピリジン−4−イル}−3−(2,4−ジクロロフェニル)−2−チエニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボン酸tert−ブチル(0.315g、0.541mmol)の1,4−ジオキサン(4.00mL、51.2mmol)溶液に、4.00M 塩酸の1,4−ジオキサン溶液(1.35mL、5.41mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をDCM(50mL)で希釈し、1M NaOH(5mL)で洗浄した。層を分離し、水相をDCMで抽出した(50mL×3回)。有機抽出物を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、シリカゲルISCOクロマトグラフィーを用い、5%から80%酢酸エチルのヘキサン溶液の溶出液で精製し、生成物を得た(0.197g、76%)。LCMS:(FA)ES+、482、484。1H
NMR (400 MHz, d1-chloroform) δ: 8.66-8.64 (m, 1H) 8.41-8.38 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 3.97-3.68 (m, 2H), 3.60-3.25 (m, 2H), 1.57-1.52 (m, 1H), 1.17-1.11 (m, 2H), 0.95-0.88 (m, 2H).
工程7:N−{4−[3−シアノ−4−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(1H−イミダゾール−2−イル)−2−チエニル]ピリジン−2−イル}シクロプロパンカルボキサミド
N−{4−[3−シアノ−4−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−2−チエニル]ピリジン−2−イル}シクロプロパンカルボキサミド(0.0650g、0.135mmol)、およびMagtrieve(0.143g、1.70mmol)の混合物をトルエン(5mL)に溶解させ、120℃で4時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、DCM(10mL)で希釈し、セライトパッドで濾過した。固体残渣を1%アンモニア、9%メタノールのDCM混合液(10mL)で洗浄し、濾液から溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲルISCOクロマトグラフィーを用い、10%から70%酢酸エチルのヘキサン溶液の溶出液で精製し、生成物を得た(0.027g、47%)。LCMS:(FA)ES+、480、482。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 11.88 (s, 1H) 11.11 (m, 1H), 8.57-8.55 (m, 1H), 8.53-8.50 (m, 1H), 7.85-7.84 (m, 1H), 7.58-7.56 (m, 2H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.17-7.16 (m, 1H), 7.00-6.98 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 1H), 0.87-0.81 (m, 4H).
以下の表の化合物を、実施例5−Aの方法と類似した方法で、適切な出発物質から調製した。
臭化銅(II)(9.75g、0.0437mol)をアセトニトリル(194mL、3.72mol)に溶解させた。この溶液に、50℃まで加温しつつ、ゆっくりと亜硝酸tert−ブチル(6.97mL、0.0586mol)を加えた。50℃での加熱を30分間続け、5−アミノ−4−シアノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)チオフェン−2−カルボン酸エチル(10.0g、0.0293mol)のアセトニトリル(260mL、5.1mol)溶液を加えた。反応混合物を80℃で30分間加熱した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルISCOクロマトグラフィーに固体でのせ、ヘキサンから、25%EAのヘキサン溶液の溶出液で30分かけて精製し、生成物を得た(8.8g、74%)。LCMS:(FA)ES+、404、406、408。1H NMR (400 MHz, d1-chloroform) δ: 7.53 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.27, 2.03 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.27 Hz, 1H), 4.21 (dq, J = 7.14, 7.10, 7.10, 3.46 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.13, 7.13 Hz, 3H).
工程2:5−ブロモ−4−シアノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)チオフェン−2−カルボン酸
5−ブロモ−4−シアノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)チオフェン−2−カルボン酸エチル(4.60g、0.0114mol)をテトラヒドロフラン(100mL)および水(20mL)に溶解させ、1.00M 水酸化ナトリウム水溶液(34.1mL、0.0341mol)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。反応物に1N HCl(36mL)を加えてクエンチし、EAで抽出し(3回)、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて生成物を得て、これをさらに精製することなく使用した(4.28g、100%)。LCMS:(FA)ES−、374、376、378。1H NMR (400 MHz, d1-chloroform) δ: 7.52 (d, J = 1.99 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.28, 2.02 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.27 Hz, 1H).
工程3:N−ベンジル−5−ブロモ−4−シアノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)チオフェン−2−カルボキサミド
5−ブロモ−4−シアノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)チオフェン−2−カルボン酸(0.623g、1.65mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.253g、1.65mmol)、およびN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.570g、2.97mmol)をDCM(30mL)に溶解させ、混合物を室温で5分間撹拌した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.460mL、2.64mmol)を加えた後、ベンジルアミン(0.216mL、1.98mmol)を加え、この溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を水でクエンチし、DCMで抽出し(50mL×3回)、水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、シリカゲルISCOクロマトグラフィーを用い、10〜25%EAのヘキサン溶液の溶出液で精製し、生成物を得た(0.574g、74%)。LCMS:(FA)ES+、465、467、469。1H NMR (400 MHz, d1-chloroform)
δ: 7.46 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 4H), 7.26-7.23 (d, J = 7.78 Hz, 1H), 6.99-6.96 (m, 2H), 5.38 (bs, 1H), 4.36 (d, J = 5.52 Hz, 2H).
工程4:5−(1−ベンジル−1H−イミダゾール−2−イル)−2−ブロモ−4−(2,4−ジクロロフェニル)チオフェン−3−カルボニトリル
N−ベンジル−5−ブロモ−4−シアノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)チオフェン−2−カルボキサミド(0.180g、0.386mmol)をDCM(2mL)に溶解させ、五塩化リン(0.0884g、0.425mmol)および4.00M 塩酸の1,4−ジオキサン溶液(0.050mL、0.20mmol)を加えた。この混合物を密閉バイアル中で60℃で2時間加熱した。室温まで冷却した後、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(0.252mL、2.32mmol)をゆっくりと加えた。混合物を60℃でさらに1時間加熱した。室温まで冷却した後、4.00M 塩酸の1,4−ジオキサン溶液(1.0mL、4.0mmol)を加え、混合物を60℃で2時間加熱し、室温で一晩おいた。溶媒を濃縮し、残渣をEAで希釈し、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、シリカゲルISCOクロマトグラフィーを用い、10〜25%EAのヘキサン溶液の溶出液で精製し、生成物を得た(0.110g、58%)。LCMS:(FA)ES+、488、490、492。1H
NMR (300 MHz, d1-chloroform) δ: 7.28 (d, J = 2.07 Hz, 1H), 7.26-7.15 (m, 5H), 7.11-7.08 (d, J = 8.29 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.73-6.70 (dd, J = 6.97 Hz, 1.66 Hz, 2H). 4.85-4.70 (m, 2 H).
工程5:N−{4−[5−(1−ベンジル−1H−イミダゾール−2−イル)−3−シアノ−4−(2,4−ジクロロフェニル)−2−チエニル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
5−(1−ベンジル−1H−イミダゾール−2−イル)−2−ブロモ−4−(2,4−ジクロロフェニル)チオフェン−3−カルボニトリル(107mg、0.219mmol)、N−[4−(トリメチルスタンニル)ピリジン−2−イル]アセトアミド(85.0mg、0.284mmol)、塩化リチウム(30.0mg、0.708mmol)、ヨウ化銅(I)(4.70mg、0.0247mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(24.7mg、0.0214mmol)を、アルゴン雰囲気下、1,4−ジオキサン(3.0mL)に溶解した。混合物を90℃で4時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を、シリカゲルISCOクロマトグラフィーを用い、1〜2% MeOHのDCM溶液の溶出液で精製し、生成物を得た(0.071g、60%)。LCMS:(FA)ES+ 544、546。1H NMR (400 MHz, d1-chloroform)
δ: 8.59 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 5.27 Hz , 1.76 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.00 Hz , 1H), 7.27-7.16 (m, 6H), 6.87 (d, 1H), 6.77-6.75 (d, J = 6.27 Hz , 2H), 4.90-4.78 (m, 2H), 2.25 (s, 3H).
(実施例7−A:N−{4−[4−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(1H−イミダゾール−2−イル)−2−チエニル]ピリジン−2−イル}アセトアミド(62−A)の合成)
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(1.33g、1.45mmol)およびトリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(0.84g、2.90mmol)の1,2−ジメトキシエタン(247mL)溶液に、水(83.5mL)を加え、次いで、混合物をアルゴン雰囲気下で10分間超音波処理した。この混合物に、炭酸ナトリウム(18.4g、174mmol)、2,4−ジクロロフェニルボロン酸(22.1g、116mmol)、および3−ブロモチオフェン−2−カルボン酸(12.0g、58.0mmol)を室温で加えた。得られた混合物を80℃で30分間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、固体残渣をEtOAc(200mL)および水(200mL)で洗浄した。濾液を蒸発させて有機溶媒を除去し、残った水溶液を1N NaOH溶液(300mL)で塩基性にし、水(300mL)で希釈した。この層をDCMで洗浄した(300mL×3回)。DCM層を合わせ、0.5N NaOH(400mL)で抽出した。すべての水層を合わせ、濃HClを加えてpHが1〜2になるまで酸性にし、得られた懸濁物をEtOAcで抽出した(800mL×4回)。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた着色固体をEtOAcおよびDCMで洗浄し、生成物10.2gをオフホワイト色固体として得た。洗浄液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜15% EtOAcのDCM溶液で溶出)にかけ、生成物をさらに3.5g得た。固体を合わせ、表題化合物を13.7g得た(収率82%)。LC/MS(FA)ES+ 225。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 12.97 (br s, 1H), 7.91 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 5.3 Hz, 1H).
工程2、N−アリル−3−(2,4−ジクロロフェニル)チオフェン−2−カルボキサミドの調製
3−(2,4−ジクロロフェニル)チオフェン−2−カルボン酸(9.65g、35.3mmol)のDCM(290mL)溶液を撹拌し、これにHOBT(4.77g、35.3mmol)、およびEDCI(10.8g、56.5mmol)を室温で加え、混合物を30分間撹拌した。この溶液に、2−プロペン−1−アミン(10.6mL、141mmol)を加え、次いで、得られた混合物を5時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、飽和NH4Cl(200mL)を残渣に加えた。混合物をEtOAcで抽出した(200mL×3回)。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、20% EtOAcのヘキサン溶液で溶出)で精製し、生成物(2)を11.3g得た(収率91%)。LC/MS(FA)ES+ 314。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 7.96-8.07 (br t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.3 Hz,
1H), 7.45 (dd, J = 2.3, 8.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H),
7.08 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.69-5.80 (m, 1H), 4.98-5.06 (m, 2H), 3.68-3.74 (m, 2H).
工程3、1−アリル−2−[3−(2,4−ジクロロフェニル)−2−チエニル]−1H−イミダゾールの調製
N−アリル−3−(2,4−ジクロロフェニル)チオフェン−2−カルボキサミド(8.60g、27.5mmol)のDCM(309mL、4820mmol)溶液に、五塩化リン(6.54g、31.4mmol)、および4M 塩酸の1,4−ジオキサン溶液(0.51mL、2.00mmol)を加え、混合物を2時間60℃に加熱した。反応物を室温まで冷却し、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(33.9mL、311mmol)をゆっくりと加えた。得られた混合物を60℃で2.5時間加熱した。この反応混合物に、4M 塩酸の1,4−ジオキサン(200mL、783mmol)溶液を加え、混合物を60℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、懸濁物をセライトパッドで濾過し、固体残渣を1,4−ジオキサンで洗浄した。濾液を蒸発させ、得られた残渣を水(300mL)に溶解させ、EtOAcで抽出した(150mL×2回)。水層に固体NaHCO3を加えてpHが9になるまで塩基性にし、水層をEtOAcで抽出した(300mL×3回)。すべての有機物を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、8〜25% EtOAcのDCM溶液で溶出)で精製し、未精製の生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、45% MeCN:50% DCM:5% EtOAcで溶出)で精製し、生成物7.12gを得た(76%)。LC/MS(FA)、ES+ 337。1H NMR (400 MHz, d6 DMSO) δ: 7.80 (d, J = 5.3 Hz, 1H,), 7.68 (d, J = 2.0 Hz,
1H,), 7.35 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J
= 1.3 Hz, 1H), 5.47-5.58 (m, 1H), 4.98-5.02 (m, 1H), 4.75- 4.82 (m, 1H), 4.19-4.23 (m, 2H).
工程4、1−アリル−2−[3−(2,4−ジクロロフェニル)−5−ヨード−2−チエニル]−1H−イミダゾールの調製
1−アリル−2−[3−(2,4−ジクロロフェニル)−2−チエニル]−1H−イミダゾール(2.50g、7.46mmol)のTHF(80.0mL)溶液を−78℃まで冷却し、2.50M n−ブチルリチウムのヘキサン溶液(3.28mL、8.20mmol)を滴下し、混合物を30分間撹拌した。この溶液に、ヨウ素(2.84g、11.2mmol)のTHF(10.0mL)溶液を滴下し、得られた溶液を−78℃で15分間撹拌した。反応混合物に飽和硫酸水素ナトリウム溶液(200mL)を加えてクエンチし、得られた混合物を撹拌しつつ、30分かけて室温まで加温した。混合物をEtOAcで抽出し(250mL×3回)、有機層を合わせ、塩水(200mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、1〜6% EtOAcのヘキサン溶液で溶出)で精製し、未精製の生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、2% MeOHのDCM溶液で溶出)でさらに精製し、生成物2.57gを得た(71%)。LC/MS(FA)、ES+ 462。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 7.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 2.2, 8.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 1.3
Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.10-5.21 (m, 1H), 4.60-4.65 (m, 1H), 4.35- 4.41 (m, 1H), 3.80-3.85 (m, 2H).
工程5、N−{4−[5−(1−アリル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−(2,4−ジクロロフェニル)−2−チエニル]ピリジン−2−イル}アセトアミドの調製
1−アリル−2−[3−(2,4−ジクロロフェニル)−5−ヨード−2−チエニル]−1H−イミダゾール(4)(2.00g、4.34mmol)、N−[4−(トリメチルスタンニル)ピリジン−2−イル]アセトアミド(2.59g、8.67mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.25g、0.22mmol)、CuI(0.25g、1.30mmol)、およびLiCl(0.55g、13.0mmol)を、還流凝縮器を取り付けた丸底フラスコに秤量し、フラスコにアルゴンを流した。この混合物に1,4−ジオキサン(100mL)を加え、得られた懸濁物を90℃で5時間撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。この固体残渣にEtOAcおよびDCMを加え、次いで、懸濁物をセライトパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、45% CH3CN:50% DCM:5% MeOHで溶出)で精製し、未精製の生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、4〜7% MeOHのDCM溶液で溶出)でさらに精製し、生成物1.03gを得た(51%)。LC/MS(FA)ES+ 471。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 10.6 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.3 Hz,
1H), 7.86 (s, 1H), 7.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 1.8,
5.3 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.19-7.23 (m, 2H), 7.03 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.54-5.65 (m, 1H), 5.02-5.07 (m, 1H), 4.79-4.86 (m, 1H), 4.28-4.32 (m, 2H), 2.12 (s, 3H).
工程6、N−{4−[4−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(1H−イミダゾール−2−イル)−2−チエニル]ピリジン−2−イル}アセトアミド(62−A)の調製
N−{4−[5−(1−アリル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−(2,4−ジクロロフェニル)−2−チエニル]ピリジン−2−イル}アセトアミド(750mg、1.60mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(92.0mg、0.08mmol)のDCM(12.0mL)溶液に、酢酸(3.95mL、69.5mmol)、およびフェニルシラン(1.00mL、8.15mmol)を加え、混合物を40℃で24時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて揮発物質を除去し、DCMを加えた。この溶液に、飽和NaHCO3を加え、得られた混合物を30分間撹拌した。混合物をDCMで抽出し(100mL×3回)、DCM層を合わせ、塩水で洗浄した。有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、3〜6% MeOHのDCM溶液で溶出)で部分的に精製して未精製の生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、100% EtOAcで溶出)でさらに精製し、生成物589mgを得た(84%)。LC/MS(FA)ES+ 431。1H NMR (400 MHz, d6 DMSO) δ: 11.8-11.9 (br s, 1H), 10.6 (s,
1H), 8.39 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.90-7.15 (br s, 2H), 2.12 (s, 3H).
以下の表の化合物を、実施例7−Aの方法と類似した方法で、適切な出発物質から調製した。
1−アリル−2−[3−(2,4−ジクロロフェニル)−2−チエニル]−1H−イミダゾール(3.40g、10.1mmol)のTHF(80mL)溶液を撹拌し、2.50M n−ブチルリチウムのヘキサン溶液(4.46mL、11.2mmol)を−78℃で滴下し、得られた溶液を30分間撹拌した。この冷たい溶液に塩化トリブチルスズ(3.44mL、12.7mmol)のTHF(40.0mL)溶液を滴下し、次いで、得られた混合物を−78℃で1時間撹拌した。反応混合物に水(150ml)を加えてクエンチし、得られた混合物をEtOAcで抽出した(200ml×3回)。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜20% EtOAcのヘキサン溶液で溶出)で精製し、生成物3.5gを黄色がかった油状物として得た(71%)。LC/MS(FA)ES+ 625。1H NMR (400 MHz, d6 DMSO) δ: 7.67 (d, J = 2.0 Hz,
1H), 7.34 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 10.5 Hz, 1H),
7.12 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J
= 1.2 Hz, 1H), 5.46-5.57 (m, 1H), 4.98 (dd, J = 1.5, 10.2 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 1.5, 17.1 Hz, 1H), 4.18-4.22 (m, 2H), 1.44-1.68 (m, 6H), 1.25-1.36 (m, 6H), 1.04-1.23 (m, 6H), 0.82-0.89 (m, 9H).
工程2、4−[5−(1−アリル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−(2,4−ジクロロフェニル)−2−チエニル]−2−メチルピリジンの調製
1−アリル−2−[3−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(トリブチルスタンニル)−2−チエニル]−1H−イミダゾール(300mg、0.48mmol)、および4−ブロモ−2−ピコリン(68.9mg、0.40mmol)のDMF(10.0mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド(14.1mg、0.02mmol)を加え、次いで、この混合物を90℃で1時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、3〜5% MeOHのDCM溶液で溶出)で精製し、生成物121mgを得た(67%)。LC/MS(AA)ES+ 428。1H NMR (400 MHz, d6 DMSO) δ: 8.48 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.60
(br s, 1H), 7.50-7.53 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.18-7.21 (m, 2H), 7.03 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.53-5.64 (m, 1H), 5.04
(dd, J = 1.3, 10.3 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 1.3, 17.1 Hz, 1H), 4.26-4.31 (m, 2H), 2.51 (s, 3H).
工程3、4−[4−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(1H−イミダゾール−2−イル)−2−チエニル]−2−メチルピリジン(66−A)の調製
4−[5−(1−アリル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−(2,4−ジクロロフェニル)−2−チエニル]−2−メチルピリジン(115mg、0.26mmol)のDCM(10.0mL)溶液に、フェニルシラン(0.16mL、1.28mmol)、酢酸(0.66mL、11.5mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(14.8mg、0.01mmol)を室温で加え、次いで、この混合物を40℃で2時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残った酢酸を飽和NaHCO3(50mL)を加えることによってクエンチした。混合物をDCMで抽出し(70mL×3回)、DCM層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、3〜5% MeOHのDCM溶液で溶出)で精製し、未精製の生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、100% EtOAcで溶出)でさらに精製し、生成物51mgを得た(収率49%)。LC/MS(FA)ES+ 388。1H NMR (400 MHz, d6 DMSO) δ: 11.7 (br s, 1H), 8.46 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.72 (d, J
= 2.1 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.46-7.50 (m, 2H), 7.41 (d, J =
8.3 Hz, 1H), 7.10 (br s, 1H), 6.95 (br s, 1H), 2.49 (s, 3H).
以下の表の化合物を、実施例8−Aの方法と類似した方法で、適切な出発物質から調製した。
乾燥したフラスコに、4−シアノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(2−フルオロピリジン−4−イル)−N−メトキシ−N−メチルチオフェン−2−カルボキサミド(1.511g、3.463mmol)、およびテトラヒドロフラン(91mmol、91mmol)を加えた。この混合物を−78℃まで冷却し、ヘキサン中の水素化ジイソブチルアルミニウム(17.3mmol、17.3mmol)を加えた。この混合物を同じ温度で1時間撹拌し、次いで、15分かけて0℃まで温度を上げた。反応物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を集め、乾燥させた。蒸発させた後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た(0.97g、67%.0)。LC/MS(FA)ES+ 377、379。
4−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(2−フルオロピリジン−4−イル)−5−ホルミルチオフェン−3−カルボニトリル(200.0mg、0.5302mmol)の乾燥MeOH(12mL、3.0×102mmol)溶液を撹拌し、これに炭酸カリウム(161mg、1.17mmol)、および1−ジアゾ−2−オキソプロピルホスホン酸ジメチル(132mg、0.689mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。この混合物を炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た。LC/MS(A)ES+ 373、375。1H NMR (400 MHz, d1-chloroform) δ:
8.39 ( 1 H, d, J = 5.29 Hz), 7.61 ( 2 H, ddd, J = 6.19, 3.83,
1.68 Hz), 7.45-7.31 ( 3 H, m), 3.49 ( 1 H, s)
工程3および4:4−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(2−フルオロピリジン−4−イル)−5−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)チオフェン−3−カルボニトリルの調製
37%ホルムアルデヒド水溶液(37:63、ホルムアルデヒド:水、0.0604mL、0.811mmol)、AcOH(0.0069mL、0.12mmol)、および1,4−ジオキサン(0.0604mL、0.774mmol)を15分間撹拌した後、ナトリウムアジド(0.0079g、0.12mmol)を加え、次いで、4−(2,4−ジクロロフェニル)−5−エチニル−2−(2−フルオロピリジン−4−イル)チオフェン−3−カルボニトリル(0.030g、0.080mmol)を加えた。混合物をさらに10分間撹拌した。アスコルビン酸ナトリウム(0.0032g、0.016mmol)を加え、次いで、硫酸銅(II)(0.00064g、0.0040mmol)を加えた。混合物を一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させて未精製の中間体を得て、これをカラムクロマトグラフィーで精製し、2つの異性体の混合物を得た。
d, J = 5.33 Hz), 7.79 ( 2 H, m), 7.57 ( 2 H, m), 7.50 ( 1 H,
d, J = 8.26 Hz), 7.11 ( 1 H, s)
工程5:2−(2−アミノピリジン−4−イル)−4−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)チオフェン−3−カルボニトリル(70−A)の調製
4−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(2−フルオロピリジン−4−イル)−5−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)チオフェン−3−カルボニトリル(0.103g、0.247mmol)、2,4−ジメトキシベンジルアミン(0.247g、1.48mmol)、およびDIPEA(0.0959g、0.742mmol)の1−ブタノール(15g、2.0×102mmol)溶液に170℃でマイクロ波を2時間照射した。混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して望ましい中間体を得た。LC/MS(FA)ES+ 563、565。DCM中のこの中間体(5.9mL、93mmol)にTFA(2mL、20mmol)を加え、混合物を10分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、MeOH中の残渣を炭酸水素ナトリウムおよび水で処理した。この混合物を濃縮し、混合物をカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た(48mg、47.0%)。LC/MS(FA)ES+ 413、415。1H NMR (400MHz, d4-methanol) δ: 8.03 ( 1 H, d, J = 6.26 Hz), 7.74 ( 1 H, d, J = 1.93 Hz), 7.54 ( 1 H, dd, J = 8.27, 1.97 Hz), 7.46 ( 1 H, d, J = 8.26 Hz), 7.05 ( 1 H, s), 7.01 ( 2 H, m).
工程6:N−{4−[3−シアノ−4−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−2−チエニル]ピリジン−2−イル}アセトアミド(73−A)の調製
2−(2−アミノピリジン−4−イル)−4−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)チオフェン−3−カルボニトリル(0.048g、0.12mmol)のDCM(4mL、60mmol)溶液に、ピリジン(0.470mL、5.81mmol)、および無水酢酸(329μL、3.48mmol)を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣をMeOH(2.0mL、49mmol)および水(0.3mL、20mmol)に溶解させた。上述の混合物に炭酸水素ナトリウム(0.5g、6mmol)を加えた。この混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAcおよびMeOHに溶解させた。固体を濾別した。有機溶液を乾固するまで蒸発させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、次いで、HPLCでさらに精製し、純粋な表題化合物(27mg、52%)を得た。LC/MS (FA)ES+ 455、457;ES− 453、455。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.59 ( 1 H, d, J = 0.75 Hz), 8.51 ( 1 H, d, J =
5.29 Hz), 7.93 ( 1 H, d, J = 1.09 Hz), 7.54 ( 1 H, dd, J = 5.25, 1.76 Hz), 7.23 ( 1 H, s), 7.64 ( 2 H, d, J = 1.92 Hz), 10.80 ( 1 H, s), 2.13 ( 3 H, s), 2.07 ( 1 H, s)
(実施例10−A:N−(4−{3−シアノ−4−(2,4−ジクロロフェニル)−5−[1−(4−フルオロベンジル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2−チエニル}ピリジン−2−イル)アセトアミド(72−A)の合成)
20mLバイアルに、水素化ナトリウム(0.196g、7.76mmol)を入れ、これに、乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(5.0mL、64mmol)を加え、氷浴で冷却した。N−(4−ブロモピリジン−2−イル)アセトアミド(1.50g、7.00mmol)を約3分間かけて滴下した。懸濁物を同じ温度で15分間撹拌すると、透明溶液になった。4−メトキシベンジルブロミド(1.55g、7.70mmol)をシリンジで滴下し、乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL、26mmol)ですすいだ。この混合物を室温で17時間撹拌した。混合物を氷で冷却した飽和NaHCO3(80mL)に注ぎ、EtOAcで抽出し(100mL×2回)、水、塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで蒸発させ、未精製物を得た。EtOAc/ヘキサン(1/9から7/3)を用いたクロマトグラフによって、油状生成物を得た(1.80g、収率76.7%)。LCMS:(AA)ES+、335、337。1H NMR (400 MHz, d1-chloroform) δ: 8.28-8.30 (d, J = 5.27 Hz,
1H), 7.43 (s, 1H), 7.31-7.33 (dd, J = 5.52, 1.51 Hz, 1H), 7.13-7.15 (d, J = 8.78 Hz, 2H), 6.80-6.82 (d, J = 8.78 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
工程2:N−(4−メトキシベンジル)−N−[4−(トリメチルスタンニル)ピリジン−2−イル]アセトアミド
乾燥1,4−ジオキサン(45mL、580mmol)中、N−(4−ブロモピリジン−2−イル)−N−(4−メトキシベンジル)アセトアミド(1.79g、5.34mmol)、ヘキサメチルジチン(2.10g、6.41mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.308g、0.267mmol)の混合物を、N2下、3時間95℃に加熱した(ヒートブロック)。この混合物をロータリーエバポレーターで蒸発させ、残渣をシリカカラムでEtOAc/ヘキサン(1/9から5/5)を用いて精製し、油状生成物を得た(1.82g、81.3%)。LCMS:(AA)ES+、417、419、421。1H NMR (400 MHz, d1-chloroform) δ: 8.40-8.41 (d, J = 5.52 Hz, 1H), 7.21-7.32 (m, 1H), 7.13-7.15 (d, J =
8.78 Hz, 2H), 6.99-7.02 (m, 1H), 6.77-6.80 (d, J = 8.78 Hz, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 0.21-0.36 (m, 9H).
工程3:N−{4−[5−(1−アリル−1H−イミダゾール−2−イル)−3−シアノ−4−(2,4−ジクロロフェニル)−2−チエニル]ピリジン−2−イル}−N−(4−メトキシベンジル)アセトアミド
乾燥1,4−ジオキサン(50mL、600mmol)中、5−(1−アリル−1H−イミダゾール−2−イル)−2−ブロモ−4−(2,4−ジクロロフェニル)チオフェン−3−カルボニトリル(0.840g、1.91mmol)、N−(4−メトキシベンジル)−N−[4−(トリメチルスタンニル)ピリジン−2−イル]アセトアミド(0.992g、2.37mmol)、塩化リチウム(0.232g、5.46mmol)、ヨウ化銅(I)(0.104g、0.546mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.210g、0.182mmol)の混合物をN2下で加熱し、1時間環流させた。この混合物を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターで蒸発させた。残渣を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、DCMで抽出し(150mL×2回)、水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで蒸発させて褐色固体を得た。この固体をEtOAc/DCM(50mL/15mL)中で加熱して15分間環流させ、室温まで冷却し、濾過し、少量のEtOAcで洗浄した。濾液をシリカカラムで溶媒Aとしてヘキサンを用い、溶媒Bとしてヘキサン:濃NH4OH水溶液:MeOH:DCM(67%:0.5%:10.5%:22%)を用いて精製し(A/Bは、5分間で100/0から0/100、次いで100% Bで10分間)、固体生成物を得た(1.32g、LCMSにより、75%純粋、収率84.2%)。LCMS:(AA)ES+、614、616。この生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
N−{4−[5−(1−アリル−1H−イミダゾール−2−イル)−3−シアノ−4−(2,4−ジクロロフェニル)−2−チエニル]ピリジン−2−イル}−N−(4−メトキシベンジル)アセトアミド(1.32g、1.61mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(93.1mg、0.0805mmol)を酢酸(15mL、260mmol)および塩化メチレン(30mL、500mmol)に溶かし、この溶液に、N2雰囲気下、フェニルシラン(1.10mL、8.92mmol)を滴下した。この混合物を40℃で2時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、次いで、残渣を高減圧下で乾燥させて残渣を得た。この残渣をシリカカラムで、7N NH3−MeOH/DCM(1/99、約1L)、次いで、EtOAc/DCM(30/70から60/40)を用いて精製し、不純物を含む生成物を得た。EtOAc/DCM(30/70から80/20)を用いる第2のクロマトグラフによって、純粋な生成物を得た(0.469g、収率50.7%)。LCMS:(AA)ES+、574、576;ES−、572、574。1H NMR (400 MHz, d1-chloroform) δ: 8.60-8.62 (d, J = 5.27 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.63 (s, br,
1H), 7.55-7.57 (dd, J = 5.27, 1.76 Hz, 1H), 7.50-7.52 (dd, J = 8.28, 2.01 Hz, 1H), 7.40-7.42 (d, J = 8.28 Hz, 1H). 7.18-7.20 (d, J
= 8.78 Hz, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.80-6.82 (d, J = 8.78 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
工程5:N−(4−{3−シアノ−4−(2,4−ジクロロフェニル)−5−[1−(4−フルオロベンジル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2−チエニル}ピリジン−2−イル)−N−(4−メトキシベンジル)アセトアミド
N−{4−[3−シアノ−4−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(1H−イミダゾール−2−イル)−2−チエニル]ピリジン−2−イル}−N−(4−メトキシベンジル)アセトアミド(60.0mg、0.104mmol)の乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(5.0mL、64mmol)溶液に、水素化ナトリウム(3.96mg、0.157mmol)を加えた。得られた赤褐色溶液を室温で10分間撹拌した。4−フルオロベンジルブロミド(32.6mg、0.172mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液(10mL)でクエンチし、水で希釈し、DCMで抽出し(25mL×4回)、水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターによって未精製の残渣を得た。シリカカラムで、DCM/EtOAc(30/70から0/100)を用いたクロマトグラフによって、固体生成物を得た(0.055g、収率77.1%)。LCMS:(AA)ES+、682、684。1H
NMR (400 MHz, d1-chloroform) δ: 8.60-8.62 (d, J = 5.02 Hz, 1H), 7.63 (s, br, 1H), 7.51-7.53 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.14-7.26 (m, 5H),
6.92-6.97 (m, 2H), 6.80-6.86 (m, 3H), 6.70-6.73 (m, 2H), 5.14 (m, 2H), 4.71-4.84 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
工程6:N−(4−{3−シアノ−4−(2,4−ジクロロフェニル)−5−[1−(4−フルオロベンジル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2−チエニル}ピリジン−2−イル)アセトアミド(72−A)
[A]N−(4−{3−シアノ−4−(2,4−ジクロロフェニル)−5−[1−(4−フルオロベンジル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2−チエニル}ピリジン−2−イル)−N−(4−メトキシベンジル)アセトアミド(55.0mg、0.0806mmol)の酢酸(1.0mL、18mmol)溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸(0.10mL、1.1mmol)を加え、混合物を室温で20時間撹拌した。塩化メチレン(2.0mL、31mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸(0.10mL、1.1mmol)を加え、混合物を室温で20時間撹拌した。混合物をロータリーエバポレーターで蒸発させ、トルエンで2回共沸させ、高減圧下で乾燥させた。残渣を飽和NaHCO3水溶液を用いてpH約8まで中和し、EtOAcで抽出した。EtOAc溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで蒸発させて未精製の残渣を得た。シリカカラムで、MeOH/DCM(0/100から2/98)を用いたクロマトグラフによって、固体生成物を得た。この生成物を少量のアセトニトリルおよび約5mLの水に溶解させ、ドライアイスで凍結させ、凍結乾燥して粉末生成物を得た(20mg、収率44.1%)。LCMS:(AA)ES+、562、564;FS−、560、562。1H NMR (400 MHz, d4-methanol) δ: 8.62 (s, 1H), 8.47-8.48 (d, J
= 5.27 Hz, 1H), 7.53-7.55 (dd, J = 5.27, 1.76 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 7.33-7.36 (dd, J = 8.28, 2.01 Hz, 1H), 7.26-7.27
(d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.16-7.19 (dd, J = 7.28, 1.51 Hz, 2H), 6.98-7.02 (m, 2H), 6.83-6.86 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 2.21 (s, 3H).
以下の表の化合物を、実施例10−Aの方法と類似した方法で、適切な出発物質から調製した。
(実施例:12−A:N−(4−(3−シアノ−4−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(1H−ピラゾール−5−イル)チオフェン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(76−A)の合成)
[A]5−アセチル−4−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(2−フルオロピリジン−4−イル)チオフェン−3−カルボニトリル(0.407g、1.04mmol)の1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(5.53mL、41.6mmol)溶液にマイクロ波を120℃で20分間照射した。溶媒を除去し、残渣をAcOH(21mL、370mmol)に溶解させた。上述の混合物にヒドラジン水和物(3mL、60mmol)を加え、次いで、90℃で10分間加熱した。この混合物を濃縮し、残渣を水に懸濁させた。沈殿を集め、風乾させ、表題化合物を黄色粉末として得た(0.34g、79%)。LC/MS(FA)ES+ 415、417。1H NMR (400MHz, d4-methanol) δ: 8.45 ( 1 H, d, J = 5.33 Hz), 7.85 ( 1 H, td, J = 5.32, 1.57, 1.57 Hz), 7.80 ( 1 H, d, J = 1.99 Hz), 7.54 ( 1 H, d,
J = 8.24 Hz), 7.60 ( 1 H, dd, J = 8.27, 2.04 Hz), 7.63 ( 2 H,
d, J = 2.47 Hz), 5.69 ( 1 H, d, J = 2.44 Hz)
工程2:2−(2−アミノピリジン−4−イル)−4−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(1H−ピラゾール−5−イル)チオフェン−3−カルボニトリル(79−A)の調製
4−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(2−フルオロピリジン−4−イル)−5−(1H−ピラゾール−5−イル)チオフェン−3−カルボニトリル(0.372g、0.903mmol)、2,4−ジメトキシベンジルアミン(821mg、4.91mmol)、およびDIPEA(317mg、2.46mmol)に、1−ブタノール(3.74mL、40.9mmol)中、窒素下、マイクロ波を160℃で2時間照射した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して中間体を得て、これを次の工程に用いた。LC/MS(FA)ES+ 562、564。上述の中間体をDCM(26mL、4.0×102mmol)およびTFA(8.5mL、110mmol)に溶解させた。この混合物を室温で30分間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を水酸化アンモニウムで塩基性にした。溶媒を蒸発させ、この混合物をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た(0.375g、100%)。LC/MS(FA)ES+ 412、414。1H NMR (400MHz, d4-methanol) δ: 8.00 ( 1 H, d, J = 6.62 Hz),
7.77 ( 1 H, d, J = 2.01 Hz), 7.59 ( 1 H, d, J = 2.45 Hz), 7.56 ( 1 H, dd, J = 8.26, 2.02 Hz), 7.49 ( 1 H, d, J = 8.27 Hz),
7.38 ( 1 H, d, J = 1.59 Hz), 7.24 ( 1 H, dd, J = 6.64, 1.77 Hz), 5.58 ( 1 H, d, J = 2.38 Hz).
工程3:N−(4−(3−シアノ−4−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(1H−ピラゾール−5−イル)チオフェン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(76−A)の調製
DCM(0.2mL、3mmol)中、2−(2−アミノピリジン−4−イル)−4−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(1H−ピラゾール−5−イル)チオフェン−3−カルボニトリル(0.10g、0.12mmol)、およびピリジン(0.3923mL、4.851mmol)の混合物に、0℃で無水酢酸(0.114mL、1.21mmol)を加えた。2時間後に氷浴をはずし、撹拌を室温で一晩続けた。溶媒を蒸発させ、残渣を、MeOH(5mL、100mmol)および炭酸水素ナトリウム(0.6112g、7.276mmol)を含む水(1g、60mmol)中で撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣をEtOAcで集めた。混合物を塩水で洗浄し、乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た(0.024g、41%)。LC/MS(FA)ES+ 454、456。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 13.28 ( 1 H, s), 10.78 ( 1 H, s), 8.58 ( 1 H, s), 8.50 ( 1 H,
dd, J = 5.27, 0.63 Hz), 7.93 ( 1 H, d, J = 1.71 Hz), 7.71 ( 1
H, d, J = 2.37 Hz), 7.63 ( 2 H, dd, J = 5.25, 1.77 Hz), 7.53 ( 1 H, dd, J = 5.25, 1.77 Hz), 5.49 ( 1 H, d, J = 2.38 Hz), 2.13 ( 3 H, s).
以下の表の化合物を、実施例12−Aの方法と類似した方法で、適切な出発物質から調製した。
塩化チオニル(6.2mL、85mmol)を、トルエン(22mL、210mmol)中の4−シアノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(2−フルオロピリジン−4−イル)チオフェン−2−カルボン酸(2.94g、7.48mmol)の混合物に加え、この混合物を90℃で1時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、残渣をトルエンと共に2回蒸発させ、粘性油状物にした。DCM中の油状物(20g、200mmol)を、氷浴の中で、DCM(100mL、2000mmol)中のN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2.92g、29.9mmol)、およびTEA(7.0mL、5.0E1mmol)の混合物に加えた。2時間後、混合物を水および塩水で洗浄した。DCM層を集め、乾燥させ、減圧下で蒸発させ、未精製の中間体を得て、これをカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た(2.41g、73.9%)。LCMS:(FA)ES+、436、438。1H NMR (400 MHz, d1-chloroform) δ: 8.41 ( 1 H, d, J = 5.26 Hz), 7.72-7.63 ( 1 H, m), 7.54 ( 1 H, d, J = 1.96 Hz), 7.39 ( 2 H, dd, J = 7.70, 1.99 Hz), 7.29 ( 1 H, d, J =
8.26 Hz), 3.76 ( 3 H, s), 3.27 ( 3 H, s)
工程2:5−アセチル−4−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(2−フルオロピリジン−4−イル)チオフェン−3−カルボニトリルの調製
フレームドライしたフラスコに、アルゴン下、4−シアノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(2−フルオロピリジン−4−イル)−N−メトキシ−N−メチルチオフェン−2−カルボキサミド(1.45g、3.32mmol)、およびテトラヒドロフラン(90mL、1000mmol)を入れた。この溶液を−78℃まで冷却し、メチルリチウム(4.653mmol、4.653mmol)のジエチルエーテル(1.6M)溶液を加えた。加えた後、混合物をこの温度に30分間保った。この混合物を塩化アンモニウム溶液でクエンチした。混合物をEtOAcで抽出し、有機層を集め、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。表題化合物を白色固体として集めた(0.93g、71.5%)。LCMS:(FA)ES+
391、393。1H NMR (400 MHz, d1-chloroform ) δ: 8.43 ( 1 H, d,
J = 5.28 Hz), 7.67-7.62 ( 2 H, m), 7.48 ( 1 H, dd, J = 8.24, 2.01 Hz), 7.38 ( 1 H, s), 7.35 ( 1 H, d, J = 8.24 Hz), 2.13 ( 3 H, s).
工程3:2−(4−シアノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(2−フルオロピリジン−4−イル)チオフェン−2−イル)−2−オキソエチル4−メチルベンゼンスルホネートの調製
ACN(20mL、400mmol)中、5−アセチル−4−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(2−フルオロピリジン−4−イル)チオフェン−3−カルボニトリル(0.48g、1.2mmol)、および[ヒドロキシ(トシルオキシ)ヨード]ベンゼン(0.819g、2.09mmol)の混合物を90℃で一晩加熱した。この混合物を室温まで冷却した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た(0.31g、45%)。1H NMR (300 MHz, d1-chloroform ) δ: 8.44 ( 1 H, d, J = 5.27 Hz), 7.69 ( 2 H, d, J = 8.34 Hz), 7.62 ( 2
H, ddd, J = 6.91, 3.43, 1.72 Hz), 7.47 ( 1 H, dd, J = 8.25, 2.02 Hz), 7.39-7.33 ( 3 H, m), 7.30 ( 1 H, d J = 5.79), 4.47 ( 2
H, s), 2.47 ( 3 H, s)
工程4:4−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(2−フルオロピリジン−4−イル)−5−(1H−イミダゾール−5−イル)チオフェン−3−カルボニトリルの調製
ホルムアミド(140mL、3510mmol)中、2−(4−シアノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(2−フルオロピリジン−4−イル)チオフェン−2−イル)−2−オキソエチル4−メチルベンゼンスルホネート(0.42g、0.75mmol)を、真の溶液になるまで加熱し、次いで、170℃で1時間照射した。反応混合物を濃縮して溶媒の一部を除去し、残渣を水とEtOAcとに分配した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、次いで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、わずかに不純物を含む表題化合物を得た(95mg、30.5%)。LCMS:(FA)ES+ 415、417。
1−ブタノール(4.2mL、46mmol)中、4−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(2−フルオロピリジン−4−イル)−5−(1H−イミダゾール−5−イル)チオフェン−3−カルボニトリル(45.0mg、0.108mmol)、2,4−ジメトキシベンジルアミン(145mg、0.867mmol)、およびDIPEA(42.0mg、0.325mmol)の混合物に、マイクロ波を160℃で3時間照射した。溶媒をエバポレーションによって除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、少量の不純物を含む望ましい中間体を得た。LC/MS(FA)ES+ 562、564;ES− 560−562。
(400MHz, d4-methanol) δ: 8.08 ( 1 H, d, J = 5.6 Hz), 7.78 ( 2 H, dd, J = 16, 2 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.4, 2 Hz), 7.52 ( 1 H, d, J = 8 Hz), 7.11-7.04 ( 2 H, m), 6.42 ( 1 H, s).
工程6:N−(4−(3−シアノ−4−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(1H−イミダゾール−5−イル)チオフェン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(77−A)の調製
2−(2−アミノピリジン−4−イル)−4−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(1H−イミダゾール−5−イル)チオフェン−3−カルボニトリル(16.3mg、0.0395mmol)をピリジン(130.5mg、1.650mmol)およびDCM(1.0mL、16mmol)に溶解させ、この溶液に無水酢酸(108.2mg、1.060mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をMeOH(4mL、90mmol)に溶解させた。炭酸水素ナトリウム(0.5g、6mmol)を加え、次いで水を加えた。混合物を30分間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣をEtOAcに溶解させた。有機相を水で洗浄し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。未精製の生成物をエバポレーションによって得て、カラムクロマトグラフィーで精製し、純粋な表題化合物を黄色固体として得た(12.4mg、69.4%)。LC/MS(AA)ES+ 454、456;ES− 452,454。1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 12.63-12.07 ( 1 H, br), 10.79-10.74 ( 1 H, s), 8.57
( 1 H, s), 8. .48 ( 1 H, d, J = 5.2 Hz), 7.94 ( 1 H, d, J = 1.89 Hz), 7.74 ( 1 H, d, J = 0.92 Hz), 7.62 ( 1 H, s), 7.64 ( 1 H, d, J = 1.98 Hz), 7.51 ( 1 H, dd, J = 5.3, 1.7 Hz), 6.30
( 1 H, d, J = 0.94 Hz), 2.13 ( 3 H, s)
(実施例14−A:2−[5−[2−(アセチルアミノ)ピリジン−4−イル]−4−シアノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)−2−チエニル]−1H−イミダゾール−5−カルボン酸メチル(75−A)の合成)
5−ブロモ−4−シアノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)チオフェン−2−カルボキサミド(実施例3−Aに示したヨウ化物中間体と類似の方式で調製;0.500g、1.33mmol)のジクロロメタン(28mL)溶液に、0℃で、トリエチルオキソニウムヘキサフルオロホスフェート(2.31g、9.31mmol)を加えた。この混合物を室温までゆっくりと加温し、16時間撹拌した。この溶液を0℃で1M 炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、次いで、層を分離し、水層をジクロロメタンで3回抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーを行い、表題化合物を得た(0.558g、104%)。LCMS:(FA)ES+、405。1H NMR (400MHz, d1-chloroform) δ: 7.60-7.57 (m, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 4.30-4.22 (m, 2H), 1.40-1.37
(m, 3H).
工程2:2−[5−ブロモ−4−シアノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)−2−チエニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−5−カルボン酸メチルの合成
エチル5−ブロモ−4−シアノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)チオフェン−2−カルボキシイミドエート(0.548g、1.36mmol)のエタノール(26mL)溶液に、2,3−ジアミノプロパン酸メチル二塩酸塩(0.313g、1.64mmol)を加えた。この溶液を80℃で4時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィーを行い、表題化合物を得た(0.222g、36%)。LCMS:(FA)ES+
460。1H NMR (400MHz, d4-methanol) δ 7.70 (s, 1H), 7.55-7.43 (m, 2H), 3.76-3.66 (m, 4H), 1.36-1.26 (m, 3H).
工程3:2−[5−ブロモ−4−シアノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)−2−チエニル]−1H−イミダゾール−5−カルボン酸メチルの合成
2−[5−ブロモ−4−シアノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)−2−チエニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−5−カルボン酸メチル(0.341g、0.743mmol)、四塩化炭素(12.1mL、126mmol)、アセトニトリル(18.3mL、351mmol)、およびピリジン(12mL、150mmol)の混合物に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.442mL、2.96mmol)をゆっくりと加えた。この溶液を室温で16時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、次いで、残渣をジクロロメタンおよび0.5N HCl水溶液で希釈した。層を分離し、次いで有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーを行い、表題化合物を得た(0.226g、67%)。LCMS:(FA)ES+、458。1H NMR (400MHz, d4-Methanol)
δ: 7.70-7.67 (m, 2H), 7.53-7.43 (m, 2H), 3.85 (s, 3H).
工程4:2−[5−[2−(アセチルアミノ)ピリジン−4−イル]−4−シアノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)−2−チエニル]−1H−イミダゾール−5−カルボン酸メチルの合成(75−A)
2−[5−ブロモ−4−シアノ−3−(2,4−ジクロロフェニル)−2−チエニル]−1H−イミダゾール−5−カルボン酸メチル(0.216g、0.472mmol)、N−[4−(トリメチルスタンニル)ピリジン−2−イル]アセトアミド(0.170g、0.567mmol)、塩化リチウム(0.0601g、1.42mmol)、ヨウ化銅(I)(0.0270g、0.142mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.0273g、0.0236mmol)を、アルゴン雰囲気下、ジオキサン(10mL)と合わせた。この溶液を110℃で3時間加熱した。溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィーを行い、表題化合物を得た(0.0250g、10%)。LCMS:(FA)ES+ 513。1H NMR (300MHz, d6-DMSO) δ 8.59-8.57 (m, 1H), 8.54-8.50 (m, 1H), 7.88-7.82 (m, 2H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.56-7.52 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
(実施例1−B:N−{4−[4−フェニル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミドの製造)
2−アミノピリジン−4−カルボニトリル(6.0g、50mmol)、O,O’−ジエチルジチオホスフェート(11mL、60mmol)、テトラヒドロフラン(25mL)、および水(25mL)の混合物を60℃で4時間撹拌した。この反応混合物に、O,O’−ジエチルジチオホスフェート(2.8mL、15mmol)を加え、混合物を60℃で1日間撹拌した。この反応混合物に、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶性物質を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して表題化合物を黄色固体として得た(6.2g、81%)。
5.3 Hz), 6.77 - 6.81 (1H, m), 7.92 (1H, dd, J = 0.6, 5.3 Hz), 9.53 (1H, br s), 9.95 (1H, br s).
(ii)N−(4−カルバモチオイルピリジン−2−イル)アセトアミドの製造
上で得られた2−アミノピリジン−4−カルボチオアミド(2.1g、18mmol)、無水酢酸(1.5mL、16mmol)、およびピリジン(20mL)の混合物を室温で1日間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶性物質を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物を黄色固体として得た(2.1g、76%)。
5.2 Hz), 8.33 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.36 - 8.42 (1H, m), 9.72 (1H, br s), 10.13 (1H, br s), 10.60 (1H, s).
(iii)2−[2−(アセチルアミノ)ピリジン−4−イル]−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチルの製造
上で得られたN−(4−カルバモチオイルピリジン−2−イル)アセトアミド(980mg、5.0mmol)、K.Tanemuraら;Chemical Communications;4;2004;470−471に記載の方法によって製造された2−ブロモ−3−オキソ−3−フェニルプロパン酸エチル(1.4g、5.3mmol)、およびアセトニトリル(20mL)の混合物を80℃で4時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、続けて、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランを加え、不溶性物質を濾別した。濾液を酢酸エチル/テトラヒドロフラン混合溶媒で抽出した。有機層を合わせ、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶性物質を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=50/50→100/0)で精製し、得られた未精製の生成物を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物を無色固体として得た(910mg、49%)。
s), 4.27 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.46 - 7.53 (3H, m), 7.69 (1H, dd, J = 1.7, 5.1 Hz), 7.75 - 7.84 (2H, m), 8.48 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.71 - 8.75 (1H, m), 10.77 (1H, s).
(iv)2−[2−(アセチルアミノ)ピリジン−4−イル]−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸の製造
上で得られた2−[2−(アセチルアミノ)ピリジン−4−イル]−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(740mg、2.0mmol)、1N 水酸化ナトリウム水溶液(2.4mL)、メタノール(10mL)、およびテトラヒドロフラン(10mL)の混合物を室温で1日間撹拌した。この反応混合物に1N 塩酸(2.4mL)および水を加え、得られた沈殿を濾過によって集め、水で洗浄し、乾燥して表題化合物を無色固体として得た(670mg、99%)。
J = 0.8, 5.2 Hz), 8.69 - 8.73 (1H, m), 10.75 (1H, s).
(v)2−[2−(アセチルアミノ)ピリジン−4−イル]−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミドの製造
上で得られた2−[2−(アセチルアミノ)ピリジン−4−イル]−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(670mg、2.0mmol)、塩化アンモニウム(320mg、6.0mmol)、トリエチルアミン(0.84mL、6.0mmol)、N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(580mg、3.0mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(410mg、3.0mmol)、およびN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)の混合物を室温で1日間撹拌した。この反応混合物に水を加え、得られた沈殿を濾過によって集め、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。得られた未精製の生成物を、温水浴中、90℃でN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に懸濁させた。水(20mL)を加え、混合物を室温で撹拌した。沈殿を濾過によって集め、水で洗浄し、乾燥させ、表題化合物を無色固体として得た(540mg、80%)。
s), 7.96 (1H, br s), 8.47 (1H, dd, J = 0.8, 5.2 Hz), 8.68 - 8.73 (1H, m), 10.75 (1H, s).
(vi)N−{4−[4−フェニル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミドの製造
上で得られた2−[2−(アセチルアミノ)ピリジン−4−イル]−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(630mg、1.9mmol)をN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(10mL)に懸濁させ、混合物を100℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣にヒドラジン一水和物(0.45mL、9.3mmol)および酢酸(10mL)を加え、混合物を100℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、沈殿を濾過によって集めた。得られた固体を水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。得られた未精製の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル=0/100→50/50)で精製し、水で洗浄し、乾燥させ、表題化合物を無色固体として得た(360mg、53%)。
J = 0.7, 5.2 Hz), 8.70 (1H, s), 8.71 - 8.74 (1H, m), 10.73 (1H, s), 14.37 (1H, s).
(実施例2−B:4−[4−フェニル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピリジン−2−アミンの製造)
- 7.50 (3H, m), 7.60 (1H, s), 7.78 - 7.91 (2H, m), 8.15 (2H, br
s), 8.09 (1H, d, J = 6.6 Hz), 8.71 (1H, br s), 14.51 (1H, br s).
(実施例3−B:N−{4−[4−フェニル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピリジン−2−イル}シクロプロパンカルボキサミドの製造)
(実施例4−B:3−モルホリン−4−イル−N−{4−[4−フェニル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピリジン−2−イル}プロパンアミドの製造)
実施例1−B(vi)で製造されたN−{4−[4−フェニル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド(65mg、0.18mmol)のテトラヒドロフラン(3.0mL)溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物(41mg、0.22mmol)、および3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(140mg、1.7mmol)を加え、この混合物を加熱して3時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(40mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄した。水層を酢酸エチル(40mL)で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶性物質を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=20/80→100/0)で精製し、表題化合物を白色固体として得た(71.0mg、88%)。
m), 2.24 (3H, s), 3.60 - 3.85 (1H, m), 3.98 - 4.11 (1H, m), 5.48
(1H, dd, J = 3.4, 8.1 Hz), 7.32 - 7.47 (3H, m), 7.72 (1H, dd, J
= 1.6 Hz, 5.2 Hz), 7.82 - 7.99 (2H, m), 8.28 (1H, s), 8.35 (1H,
d, J = 5.2 Hz), 8.79 (2H, br s).
(ii)4−{4−フェニル−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}ピリジン−2−アミンの製造
テトラヒドロフラン/メタノール(1:1)混合溶媒(88mL)中、上述と同じ様式で調製したN−(4−{4−フェニル−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}ピリジン−2−イル)アセトアミド(2.0g、4.4mmol)に、1N 水酸化ナトリウム水溶液(44mL、44.0mmol)を加え、混合物を60℃で3時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル(300mL)および水(150mL)で希釈した。水層を分離し、酢酸エチル(200mL)で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。不溶性物質を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた固体をジエチルエーテル(25mL)およびヘキサン(25mL)で洗浄し、表題化合物を淡黄色固体として得た(1.6g、87%)。
(iii)N−(4−{4−フェニル−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}ピリジン−2−イル)プロパ−2−エンアミドの製造
上の工程で製造された4−{4−フェニル−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}ピリジン−2−アミン(680mg、1.7mmol)のテトラヒドロフラン(17mL)溶液に、−78℃でトリエチルアミン(190mg、1.9mmol)、プロパ−2−エノイルクロリド(770mg、8.5mmol)を加え、混合物を同じ温度で2時間撹拌した。反応混合物を0℃まで加温し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を加え、混合物を室温で12時間撹拌した。この反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)をさらに加え、混合物を室温で3時間撹拌した。水層を酢酸エチルで抽出し(100mL×2回)、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶性物質を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=20/80→100/0)で精製し、表題化合物を黄色固体として得た(400mg、51%)。
3.3 Hz, 8.4 Hz), 5.76 - 5.92 (1H, m), 6.36 (1H, dd, J = 1.9, 17.0 Hz), 6.55 - 6.74 (1H, m), 7.38 - 7.53 (3H, m), 7.67 - 7.77 (1H, m), 7.82 - 7.93 (2H, m), 8.47 - 8.55 (1H, m), 8.82 - 8.93 (2H,
m), 11.0 (1H, s).
(iv)3−モルホリン−4−イル−N−{4−[4−フェニル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピリジン−2−イル}プロパンアミドの製造
上で製造されたN−(4−{4−フェニル−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}ピリジン−2−イル)プロパ−2−エンアミド(70mg、0.15mmol)のテトラヒドロフラン(1.5mL)溶液にモルホリン(140mg、1.50mmol)を加え、この混合物を還流状態で2時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をトリフルオロ酢酸(1.5mL)に溶解させ、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物をテトラヒドロフラン(5.0mL)および水(10mL)で希釈し、25%アンモニア水溶液(5.0mL)を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し(30mL×2回)、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。不溶性物質を濾別し、濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル=0/100→10/90)で精製し、表題化合物を白色固体として得た(50mg、72%)。
(実施例5−B:3−[(2S)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]−N−{4−[4−フェニル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピリジン−2−イル}プロパンアミドの製造)
m), 1.79 - 1.90 (1H, m), 2.14 - 2.30 (1H, m), 2.53 - 2.76 (4H, m), 3.13 - 3.25 (6H, m), 3.40 - 3.44 (1H, m), 7.32 - 7.56 (3H, m), 7.67 (1H, dd, J = 1.5, 5.1 Hz), 7.77 - 8.02 (2H, m), 8.31 - 8.55 (1H, m), 8.60 - 8.70 (1H, m), 8.74 (1H, d, J = 0.8 Hz), 10.95
(1H, s), 14.36 (1H, br s).
(実施例6−B:3−[(2R)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]−N−{4−[4−フェニル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピリジン−2−イル}プロパンアミドの製造)
m), 1.76 - 1.96 (1H, m), 2.11 - 2.30 (1H, m), 2.53 - 2.68 (4H, m), 3.04 - 3.27 (6H, m), 3.35 - 3.46 (1H, m), 7.33 - 7.57 (3H, m), 7.67 (1H, dd, J = 1.7, 5.1 Hz), 7.76 - 8.01 (2H, m), 8.47 (1H,
dd, J = 0.8, 5.1 Hz), 8.66 - 8.69 (1H, m), 8.75 (1H, d, J = 0.8 Hz), 10.95 (1H, s), 14.37 (1H, br s).
(実施例7−B:3−(フェニルスルファニル)−N−{4−[4−フェニル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピリジン−2−イル}プロパンアミドの製造)
= 7.1 Hz), 7.15 - 7.25 (1H, m), 7.27 - 7.39 (4H, m), 7.40 - 7.50 (3H, m), 7.68 (1H, dd, J = 1.6, 5.2 Hz), 7.81 - 7.96 (2H, m), 8.39 - 8.56 (1H, m), 8.60 - 8.68 (1H, m), 8.71 - 8.82 (1H, m), 10.81 (1H, s), 14.33 (1H, s).
(実施例8−B:N−{4−[4−エトキシ−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミドの製造)
実施例1−B(ii)と同じ様式で製造されたN−(4−カルバモチオイルピリジン−2−イル)アセトアミド(15g、77mmol)の2−プロパノール(136mL)懸濁物に、2−クロロ−3−オキソ−3−フェニルプロパン酸エチルを加え、この混合物を90℃で加熱しつつ12時間撹拌した。反応溶液に臭化テトラブチルアンモニウム(1,2g、3.9mmol)を加え、この混合物を同じ温度で加熱しつつ、さらに10時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(200mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)を加えた。得られた固体を濾過によって集め、水(200mL)、エタノール(100mL)、およびジエチルエーテル(100mL×2回)で洗浄した。得られた未精製の生成物を無水酢酸(150mL)に懸濁させ、濃硫酸(0.05mL)を加え、この混合物を還流状態で120℃で2時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、無水酢酸を減圧下で蒸発させた。残渣をメタノール(50mL)に懸濁させ、撹拌した後、メタノールを減圧下で蒸発させた。得られた残渣をテトラヒドロフラン(300mL)に懸濁させ、25%アンモニア水溶液(150mL)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物にメタノール(100mL)を加え、混合物を室温でさらに30分間撹拌した。得られた固体を濾過によって集め、水(100mL)およびジエチルエーテル(100mL)で洗浄し、表題化合物を黄色固体として得た(7.4g、31%)。濾液と洗浄溶液を合わせ、減圧下で濃縮し、得られた黄色固体をを濾過によって集め、水(500mL)、エタノール(100mL)、およびジエチルエーテル(200mL)で洗浄し、表題化合物の第2の塊(crop)(2.9g、12%)を黄色固体として得た。
s), 4.11 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.45 (1H, br s), 7.48 (1H, dd, J
= 1.6 Hz, 5.2 Hz), 8.30 - 8.44 (1H, m), 8.53 - 8.62 (1H, m), 10.64 (1H, s).
(ii)2−[2−(アセチルアミノ)ピリジン−4−イル]−4−エトキシ−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチルの製造
上で製造された2−[2−(アセチルアミノ)ピリジン−4−イル]−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(11g、34mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(350mL)溶液に、炭酸カリウム(24g、170mmol)、およびヨードエタン(15.8g、103mmol)を加え、混合物を50℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水(400mL)を加え、混合物を0℃まで冷却した。得られた固体を濾過によって集め、水(1.0L)およびジエチルエーテル(100mL)で洗浄し、表題化合物を黄色固体として得た(8.8g、77%)。
t, J = 7.1 Hz), 2.13 (3H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.56 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 1.7 Hz, 5.2 Hz), 8.46 (1H,
dd, J = 0.8 Hz, 5.2 Hz), 8.60 - 8.69 (1H, m), 10.76 (1H, s).
(iii)2−[2−(アセチルアミノ)ピリジン−4−イル]−4−エトキシ−1,3−チアゾール−5−カルボン酸の製造
テトラヒドロフラン/メタノール(1:1)混合溶媒(240mL)中、上で製造された2−[2−(アセチルアミノ)ピリジン−4−イル]−4−エトキシ−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(8.8g、26mmol)に、1N 水酸化ナトリウム水溶液(29mL、29mmol)を加え、混合物を40℃で3時間撹拌した。1N 水酸化ナトリウム水溶液(2.7mL、2.7mmol)をさらに加え、混合物を40℃で7時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、テトラヒドロフランおよびメタノールを蒸発させ、残渣が約120mLになるまで濃縮した。残渣を水(300mL)で希釈し、1N
塩酸(30mL)を加えた。得られた白色固体を濾過によって集め、水(100mL)およびジエチルエーテル(100mL×2回)で洗浄した。乾燥した後、得られた白色固体を無水酢酸(100mL)に懸濁させ、濃硫酸(0.05mL)を加え、混合物を100℃で5時間撹拌した。無水酢酸(25mL)および濃硫酸(1.0mL)をさらに加え、混合物を30分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、無水酢酸を減圧下で蒸発させた。残渣をメタノールに懸濁させ、撹拌した後、メタノールを減圧下で蒸発させた。得られた残渣をテトラヒドロフラン/メタノール(3:7)混合溶媒(500mL)に溶解させ、25%アンモニア水溶液(150mL)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。減圧下で、テトラヒドロフランおよびメタノールを蒸発させ、水(300mL)を加え、混合物を1N 塩酸(30mL)を用いてpHが5になるまで中和した。得られた固体を濾過によって集め、水(100mL)およびジエチルエーテル(50mL×2回)で洗浄し、表題化合物を黄色固体として得た(7.5g、93%)。
s), 4.54 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 1.6, 5.2 Hz), 8.45 (1H, dd, J = 0.8, 5.2 Hz), 8.59 - 8.68 (1H, m), 10.75 (1H, s), 13.04 (1H, br s).
(iv)2−[2−(アセチルアミノ)ピリジン−4−イル]−4−エトキシ−1,3−チアゾール−5−カルボキサミドの製造
上で製造された2−[2−(アセチルアミノ)ピリジン−4−イル]−4−エトキシ−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(7.5g、24mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(240mL)溶液に、トリエチルアミン(10mL、73mmol)、塩化アンモニウム(3.9g、73mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(5.0g、36mmol)、およびN−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(7.0g、37mmol)を加え、この混合物を室温で2.5日間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣を水(200mL)で希釈した。得られた固体を濾過によって集め、水(100mL)およびジエチルエーテル(100mL)で洗浄し、淡黄色固体を得た。得られた固体を水(300mL)およびジエチルエーテル(100mL)で洗浄し、表題化合物を淡黄色固体として得た(7.0g、94%)。
s), 4.59 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.04 (1H, br s), 7.57 (1H, dd, J
= 1.7, 5.1 Hz), 7.82 (1H, br s), 8.39 - 8.50 (1H, m), 8.63 (1H,
d, J = 5.1 Hz), 10.73 (1H, s).
(v)N−{4−[4−エトキシ−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミドの製造
上で製造された2−[2−(アセチルアミノ)ピリジン−4−イル]−4−エトキシ−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(7.0g、23mmol)をN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(250mL)に懸濁させ、混合物を100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸(260mL)に懸濁させ、氷で冷却しながらヒドラジン一水和物(5.7g、110mmol)を加え、混合物を90℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をジエチルエーテル(100mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1.2L)に懸濁させた。得られた固体を濾過によって集め、水(500mL)およびジエチルエーテル(200mL)で洗浄し、表題化合物を黄色固体として得た(7.2g、96%)。
s), 4.56 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 5.2 Hz), 8.21 - 8.53 (2H, m), 8.57 - 8.72 (1H, m), 10.72 (1H, s), 14.04
(1H, br s).
(実施例9−B:N−{6−メチル−4−[4−フェニル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミドの製造)
2−クロロ−6−メチルピリジン−4−カルボン酸(9.6g、56mmol)、塩化アンモニウム(8.9g、170mmol)、トリエチルアミン(23mL、170mmol)、N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(13g、67mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(9.1g、67mmol)、およびN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)の混合物を室温で1日間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶性物質を濾別した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物を淡褐色固体として得た(5.6g、59%)。
(ii)2−クロロ−6−メチルピリジン−4−カルボニトリルの製造
上で得られた2−クロロ−6−メチルピリジン−4−カルボキサミド(5.1g、30mmol)、ピリジン(7.3mL、90mmol)、およびテトラヒドロフラン(50mL)の混合物に、氷で冷却しながら無水トリフルオロ酢酸(6.4mL、45mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を滴下し、この混合物を氷で冷却しつつ0.5時間撹拌し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶性物質を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=5/95→10/90)で精製した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、表題化合物を無色固体として得た(4.3g、95%)。
s).
(iii)2−[(4−メトキシベンジル)アミノ]−6−メチルピリジン−4−カルボニトリルの製造
上で得られた2−クロロ−6−メチルピリジン−4−カルボニトリル(1.5g、10mmol)、4−メトキシベンジルアミン(2.7g、20mmol)、炭酸カリウム(2.1g、15mmol)、ヨウ化カリウム(830mg、5.0mmol)、および1−メチル−2−ピロリドン(20mL)の混合物を100℃で1日間撹拌した。この反応混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶性物質を濾別した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=10/90→20/80)で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、表題化合物を無色固体として得た(1.4g、56%)。
d, J = 5.9 Hz), 6.62 (1H, s), 6.67 (1H, s), 6.88 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.43 (1H, t, J = 5.9 Hz).
(iv)2−アミノ−6−メチルピリジン−4−カルボチオアミドの製造
上で得られた2−[(4−メトキシベンジル)アミノ]−6−メチルピリジン−4−カルボニトリル(1.3g、5.2mmol)、およびトリフルオロ酢酸(5mL)の混合物を80℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣に水、テトラヒドロフラン、および酢酸エチルを加え、混合物を撹拌した。8N 水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶性物質を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、2−アミノ−6−メチルピリジン−4−カルボニトリルの未精製の生成物(762mg)を得た。
(v)N−(4−カルバモチオイル−6−メチルピリジン−2−イル)アセトアミドの製造
上で得られた2−アミノ−6−メチルピリジン−4−カルボチオアミド(740mg、4.4mmol)、無水酢酸(0.62mL、6.6mmol)、およびピリジン(10mL)の混合物を室温で1日間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶性物質を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物を淡黄色から橙色の固体として得た(860mg、93%)。
d, J = 0.9 Hz), 8.19 (1H, s), 9.67 (1H, br s), 10.09 (1H, br s), 10.56 (1H, s).
(vi)2−[2−(アセチルアミノ)−6−メチルピリジン−4−イル]−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチルの製造
上で得られたN−(4−カルバモチオイル−6−メチルピリジン−2−イル)アセトアミド(840mg、4.0mmol)、2−ブロモ−3−オキソ−3−フェニルプロパン酸エチル(1.3g、4.8mmol)、およびアセトニトリル(30mL)の混合物を80℃で1日間撹拌した。この反応混合物に、炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチル、およびテトラヒドロフランを加え、不溶性物質を濾別した。濾液を酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出した。有機層を合わせ、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶性物質を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=50/50→100/0)で精製した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物を無色固体として得た(890mg、58%)。
s), 2.50 (3H, s), 4.26 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.46 - 7.53 (3H, m), 7.59 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.74 - 7.83 (2H, m), 8.53 - 8.56 (1H, m), 10.72 (1H, s).
(vii)2−[2−(アセチルアミノ)−6−メチルピリジン−4−イル]−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸の製造
上で得られた2−[2−(アセチルアミノ)−6−メチルピリジン−4−イル]−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(760mg、2.0mmol)、1N 水酸化ナトリウム水溶液(2.2mL)、メタノール(10mL)、およびテトラヒドロフラン(10mL)の混合物を40℃で3時間撹拌した。この反応混合物に1N
塩酸(2.2mL)および水を加え、得られた沈殿を濾過によって集め、続けて、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、表題化合物を無色固体として得た(650mg、93%)。
(1H, s), 10.71 (1H, s), 13.65 (1H, br s).
(viii)2−[2−(アセチルアミノ)−6−メチルピリジン−4−イル]−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミドの製造
上で得られた2−[2−(アセチルアミノ)−6−メチルピリジン−4−イル]−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(650mg、1.9mmol)、塩化アンモニウム(320mg、6.0mmol)、トリエチルアミン(0.84mL、6.0mmol)、N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(580mg、3.0mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(410mg、3.0mmol)、およびN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)の混合物を室温で1日間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣に水を加えた。得られた沈殿を濾過によって集め、続けて、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、表題化合物を無色固体として得た(610mg、93%)。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.12 (3H, s), 2.51 (3H, s), 7.41 - 7.54 (3H, m), 7.55 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.78 - 7.85 (2H, m), 7.87 (1H, br s), 7.95 (1H, br s), 8.52 (1H, s), 10.70 (1H, s).
(ix)N−{6−メチル−4−[4−フェニル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミドの製造
上で得られた2−[2−(アセチルアミノ)−6−メチルピリジン−4−イル]−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(560mg、1.6mmol)、およびN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(10mL)の混合物を100℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣にヒドラジン一水和物(0.39mL、8.0mmol)、および酢酸(10mL)を加え、混合物を100℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。得られた沈殿を濾過によって集め、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。得られた未精製の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル=0/100→50/50)で精製し、未精製の生成物をエタノールおよび水で処理した。得られた固体を濾過によって集め、続けて、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、表題化合物を無色固体として得た(220mg、36%)。
(実施例10−B:2−クロロ−4−[4−フェニル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピリジンの製造)
ピリジン−4−カルボチオアミド(2.9g、21mmol)のエタノール(150mL)懸濁物に、2−ブロモ−3−オキソ−3−フェニルプロパン酸エチル(5.9g、22mmol)を加え、この混合物を還流状態で8時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、固体を濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、酢酸エチル(250mL)に懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した(150mL×2回)。水層を合わせ、酢酸エチルで抽出した(100mL×2回)。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶性物質を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、濾過によって集め、表題化合物を無色固体として得た(3.7g、57%)。
q, J = 7.2 Hz), 7.47 - 7.52 (3H, m), 7.79 - 7.82 (2H, m), 8.00
- 8.02 (2H, m), 8.77 - 8.79 (2H, m).
(ii)2−(1−オキシドピリジン−4−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチルの製造
上で製造された4−フェニル−2−ピリジン−4−イル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(2.6g、8.5mmol)のアセトニトリル(300mL)懸濁物に、m−クロロ過安息香酸(水を含む、約70%、3.9g、約16.0mmol)を加え、混合物を室温で2日間撹拌した。反応溶液が約100mLになるまで減圧下で濃縮し、得られた懸濁物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、続けて、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液(150mL×2)および飽和炭酸ナトリウム水溶液(150mL×2)で洗浄した。水層を合わせ、酢酸エチルで抽出した(200mL×2回)。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶性物質を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、濾過によって集め、表題化合物を黄色固体として得た(2.0g、72%)。
q, J = 6.9 Hz), 7.46 - 7.51 (3H, m), 7.76 - 7.82 (2H, m), 8.03
- 8.07 (2H, m), 8.31 - 8.35 (2H, m).
(iii)2−(2−クロロピリジン−4−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチルの製造
上で製造された2−(1−オキシドピリジン−4−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(1.8g、5.6mmol)をオキシ塩化リン(31g)に懸濁させ、この混合物を還流状態で4時間加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン(100mL)に溶解させ、得られた溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)を加え、混合物を室温ではげしく1時間撹拌した。酢酸エチル(150mL)を加え、水層を分離した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)で洗浄した。水層を合わせ、酢酸エチルで抽出した(100mL×2回)。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶性物質を濾別し、濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物を黄色固体として得た(1.9g、100%)。
0.7, 5.3 Hz).
(iv)2−(2−クロロピリジン−4−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸の製造
上で製造された2−(2−クロロピリジン−4−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(540mg、1.6mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)およびメタノール(20mL)に溶かし、この溶液に、水(20mL)および8N 水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加え、混合物を還流状態で90分間加熱した。反応溶液を0℃まで冷却し、6N 塩酸(1.5mL)を加え、溶液のpHを約5.0に調節した。得られた固体を濾過によって集め、水、エタノール、およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、表題化合物(260mg、52%)を淡黄色固体として得た。濾液を酢酸エチルで抽出し(100mL×2回)、有機層を飽和塩化アンモニウム(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。不溶性物質を濾別し、濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物の第2の塊(260mg)を得た。
Hz), 8.60 (1H, dd, J = 0.6, 5.3 Hz), 13.76 (1H, br s).
(v)2−(2−クロロピリジン−4−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミドの製造
上で製造された2−(2−クロロピリジン−4−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(480mg、1.5mmol)のトルエン(50mL)懸濁物に、塩化チオニル(5.0mL、68mmol)を加え、この混合物を還流状態で8時間加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、得られた残渣をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解させた。25%アンモニア水溶液(50mL)を加え、混合物を90分間はげしく撹拌した。水層を分離し、有機層を酢酸エチル(150mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)で洗浄した。水層を合わせ、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、活性炭で脱色し、不溶性物質を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた固体を酢酸エチルから再結晶化させ、表題化合物を淡黄色固体として得た(250mg、53%)。母液を濃縮し、表題化合物の第2の塊(220mg、46%)を得た(合計収率99%)。
(vi)2−クロロ−4−[4−フェニル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピリジンの製造
上で得られた2−(2−クロロピリジン−4−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(370mg、1.2mmol)をN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(10mL)に懸濁させ、混合物を120℃で3時間撹拌した。得られた溶液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた固体を酢酸(50mL)に懸濁させ、ヒドラジン一水和物(2mL、41mmol)を加え、混合物を100℃で8時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)で希釈し、酢酸エチル−メタノール(9:1、50mL×2回)の混合溶媒で抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶性物質を濾別した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=80/20→100/0)で精製し、表題化合物を黄色固体として得た(130mg、33%)。
(実施例11−B:2−メチル−3−[4−フェニル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン p−トルエンスルホネートの製造)
1−アミノピリジニウムヨージド(125g、0.56mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.2L)懸濁物に、2−ブチン酸エチル(54.0g、0.48mmol)および炭酸カリウム(79g、0.56mmol)を加え、混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物を水(500mL)、酢酸エチル(500mL)、およびヘキサン(500mL)で希釈し、沈殿した固体を濾過によって集め、水(500mL)で洗浄した。濾液を酢酸エチル/ヘキサン(1:1)混合溶媒(1.5L×2回)で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶性物質を濾別した。濾液を濃縮することによって得られた残渣と、上の濾過によって集めた固体とを合わせ、ジエチルエーテル(25mL)およびヘキサン(25mL)で洗浄し、乾燥させ、表題化合物を白色固体として得た(36.0g、37%)。洗浄溶液を濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテル(10mL)およびヘキサン(10mL)で洗浄し、乾燥させ、表題化合物の第2の塊(11.0g、11%)を白色固体として得た。第2の塊の洗浄溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルおよび活性炭を用いての2層のパッドで精製し(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/1)、ジエチルエーテル(5.0mL)およびヘキサン(5.0mL)で洗浄し、乾燥させ、表題化合物の第3の塊(6.5g、7%)を白色固体として得た(合計収率55%)。
s), 4.30 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.09 (1H, dt, J = 1.5, 6.9 Hz), 7.49 - 7.61 (1H, m), 8.00 (1H, td, J = 1.3 Hz), 8.75 (1H, td, J = 1.0, 6.9 Hz).
(ii)2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸の製造
上で製造された2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸エチル(52g、260mmol)をテトラヒドロフラン(300mL)およびメタノール(200mL)に溶かし、この溶液に8N 水酸化ナトリウム水溶液(100mL、800mmol)を加え、混合物を70℃で3.5時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、テトラヒドロフランおよびメタノールを減圧下で蒸発させ、混合物が約150mLになるまで濃縮した。残渣に6N 塩酸(130mL、780mmol)および1N 塩酸(20.0mL、20.0mmol)を加え、混合物を水(500mL)で希釈した。得られた白色沈殿を濾過によって集め、水(600mL)、エタノール(300mL)、およびジエチルエーテル(300mL)で洗浄し、乾燥させ、表題化合物を白色固体として得た(43g、96%)。
8.72 (1H, td, J = 1.1, 6.9 Hz), 12.31 (1H, br s).
(iii)2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミドの製造
上で製造された2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸(41g、230mmol)のトルエン(500mL)懸濁物に、塩化チオニル(150g、1.2mol)を滴下し、この混合物を還流状態で2時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、トルエンおよび塩化チオニルを減圧下で蒸発させた。得られた固体をテトラヒドロフラン(400mL)に溶解させ、25%アンモニア水溶液(180mL)を氷で冷却しながら徐々に加え、混合物を室温で12時間撹拌した。得られた黄色固体を濾過によって集め、水(100mL)で洗浄し、乾燥させ、表題化合物を黄色固体として得た(38g、89%)。濾液および洗浄溶液を酢酸エチルで抽出し(300mL×2回)、酢酸エチル(200mL)とテトラヒドロフラン(100mL)の混合溶媒で抽出し、抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。不溶性物質を濾別し、濾液を濃縮し、表題化合物の第2の塊(2.7g、6.0%)を黄色固体として得た(合計収率95%)。
6.9 Hz), 7.09 (2H, br s), 7.38 (1H, ddd, J = 1.2, 6.9, 9.0 Hz), 7.96 (1H, td, J = 1.2, 9.0 Hz), 8.64 (1H, td, J = 1.2, 6.9 Hz)
(iv)2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリルの製造
上で製造された2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド(41g、233mmol)をオキシ塩化リン(270g、1.8mol)に懸濁させ、混合物を還流状態で80℃で2時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、オキシ塩化リンを減圧下で蒸発させた。得られた残渣をトルエン(100mL)および氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)で希釈した。次いで、酢酸エチル(200mL)および1N 水酸化ナトリウム水溶液(1.00L)を加え、混合物を撹拌した。水層を分離し、酢酸エチル(300mL)とテトラヒドロフラン(100mL)の混合溶媒で3回抽出した。有機層を集め、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、活性炭で脱色した。不溶性物質を濾別し、濾液を濃縮し、表題化合物を白色固体として得た(35g、95%)。
6.9 Hz), 7.59 (1H, ddd, J = 1.2, 6.9, 8.8 Hz), 7.81 (1H, td, J = 1.2, 8.8 Hz), 8.83 (1H, td, J = 1.2, 6.9 Hz, 1H).
(v)2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボチオアミド塩酸塩の製造
上で製造された2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル(34.9g、220mmol)のメタノール(300mL)溶液に、4N 塩酸の酢酸エチル溶液(150mL、600mmol)およびO,O’−ジエチルジチオホスフェート(250g、1.3mol)を加え、混合物を60℃で75分間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル(50mL)で希釈し、室温まで冷却した。ジイソプロピルエーテル(350mL)を加え、混合物を0℃で1時間撹拌した。得られた黄色固体を濾過によって集め、ジエチルエーテル(150mL)で洗浄し、乾燥させ、表題化合物を黄色固体として得た(39g、77%)。
6.9 Hz), 7.42 (1H, ddd, J = 1.1, 6.9, 9.0 Hz), 8.24 (1H, td, J = 1.2, 8.9 Hz), 8.65 (1H, td, J= 1.1, 6.9 Hz), 8.74 (1H, br s).
(vi)2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチルの製造
上と同じ様式で製造された2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボチオアミド(400mg、2.1mmol)、2−ブロモ−3−オキソ−3−フェニルプロパン酸エチル(569mg、2.1mmol)、およびエタノール(10mL)の混合物を80℃で4時間撹拌した。この反応混合物に、炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチル、およびテトラヒドロフランを加え、不溶性物質を濾別した。濾液を酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出した。有機層を集め、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶性物質を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=20/80→100/0)で精製し、粗精製された生成物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物を淡黄色固体として得た(273mg、36%)。
s), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.12 (1H, dt, J = 1.2, 6.8 Hz), 7.45 - 7.55 (3H, m), 7.59 (1H, ddd, J = 1.2, 6.8, 8.9 Hz), 7.80 -
7.89 (2H, m), 8.36 (1H, td, J = 1.2, 8.9 Hz), 8.80 (1H, td, J =
1.2, 6.8 Hz).
(vii)2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸の製造
上で製造された2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(250mg、0.7mmol)、1N 水酸化ナトリウム水溶液(2mL)、メタノール(5mL)、およびテトラヒドロフラン(5mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物が約1/2の容積になるまで減圧下で濃縮し、1N 塩酸(2mL)および水を加えた。得られた沈殿を濾過によって集め、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、表題化合物を淡黄色固体として得た(230mg、98%)。
6.8 Hz), 7.42 - 7.53 (3H, m), 7.57 (1H, ddd, J = 1.2, 6.8, 8.9 Hz), 7.83 - 7.92 (2H, m), 8.35 (1H, td, J = 1.2, 8.9 Hz), 8.79 (1H, td, J = 1.2, 6.8 Hz), 13.24 (1H, br s).
(viii)2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミドの製造
上で製造された2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(230mg、0.69mmol)、塩化アンモニウム(110mg、2.1mmol)、トリエチルアミン(0.29mL、2.1mmol)、N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(200mg、1.1mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(140mg、1.1mmol)、およびN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物を室温で1日間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣に水を加えた。得られた沈殿を濾過によって集め、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、表題化合物を無色固体として得た(210mg、93%)。
6.8 Hz), 7.40 - 7.60 (4H, m), 7.68 (2H, br s), 7.83 - 7.90 (2H,
m), 8.35 (1H, td, J = 1.2, 8.8 Hz), 8.78 (1H, td, J = 1.2, 6.8
Hz).
(ix)2−メチル−3−[4−フェニル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジンp−トルエンスルホネートの製造
上で製造された2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(200mg、0.6mmol)、およびN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(5mL)の混合物を100℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣にヒドラジン一水和物(0.29mL、6.0mmol)、および酢酸(10mL)を加え、混合物を100℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液およびジエチルエーテルを加えた。得られた沈殿を濾過によって集め、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、2−メチル−3−[4−フェニル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジンを淡黄色固体として得た(210mg、98%)。得られた2−メチル−3−[4−フェニル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(90mg、0.25mmol)、およびp−トルエンスルホン酸一水和物(57mg、0.3mmol)を加熱することによってエタノール(6mL)に溶解させ、混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をエタノールおよび酢酸エチルから結晶化させ、表題化合物を淡橙色固体として得た(93mg、70%)。
(実施例12−B:3−[4−フェニル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造)
市販のピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボチオアミド(580mg、3.3mmol)のエタノール(20mL)懸濁物に、2−ブロモ−3−オキソ−3−フェニルプロパン酸エチル(1.0g、3.7mmol)を加え、この混合物を還流状態で11時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、得られた固体を濾過によって集め、メタノールで洗浄した。濾液および洗浄溶液を集め、減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル(100mL)に懸濁させた。得られた懸濁物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し(50mL×2回)、集めた水層を酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を集め、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶性物質を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=5/95→100/0)で精製し、表題化合物を黄色固体として得た(360mg、31%)。
q, J = 7.1 Hz), 7.17 (1H, dt, J = 1.2, 6.9 Hz), 7.44 - 7.53 (3H, m), 7.62 (1H, ddd, 1.2, 6.9, 8.9 Hz), 7.78 - 7.88 (2H, m), 8.33
(1H, d, J = 8.9 Hz), 8.77 (1H, s), 8.90 (1H, d, J = 6.9 Hz).
(ii)2−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸の製造
上で製造された2−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチルの熱メタノール(20mL)溶液に、1N 水酸化ナトリウム水溶液(5mL)を加え、混合物を還流状態で30分間加熱した。反応溶液を0℃まで冷却し、6N 塩酸(1mL)を加え、溶液のpHを約5.0に調節した。得られた固体を濾過によって集め、メタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物(192mg、58%)を得た。濾液および洗浄溶液を合わせ、減圧下で濃縮し、表題化合物の第2の塊(110mg、わずかな量の塩化ナトリウムを含む)を得た。
- 7.52 (3H, m), 7.60 (1H, ddd, 1.2, 6.9, 8.9 Hz), 7.80 - 7.90 (2H, m), 8.33 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.73 (1H, s), 8.89 (1H, d, J =
6.9 Hz), 13.25 (1H, br s).
(iii)2−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミドの製造
上で製造された2−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(263mg、0.82mmol)のトルエン(50mL)懸濁物に、塩化チオニル(3mL、41mol)を加え、この混合物を還流状態で2時間加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、得られた残渣を酸塩化物として次の反応で使用した。
- 7.54 (3H, m), 7.59 (1H, ddd, 0.9, 6.9, 8.8 Hz), 7.69 (2H, br s), 7.82 - 7.91 (2H, m), 8.35 (1H, ddd, J = 0.9, 1.3, 8.8 Hz), 8.67 (1H, s), 8.88 (1H, d, J = 6.9 Hz).
(iv)3−[4−フェニル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造
上で製造された2−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(200mg、0.62mmol)をN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(20mL)に懸濁させ、この混合物を還流状態で1時間加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸(10mL)に懸濁させ、ヒドラジン一水和物(0.5mL)を加え、混合物を100℃で30分間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、酢酸を減圧下で蒸発させた。得られた残渣に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)、テトラヒドロフラン(20mL)、および酢酸エチル(50mL)を加え、混合物をはげしく15分間撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を集め、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶性物質を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン、酢酸エチル、およびジエチルエーテルから結晶化させ、表題化合物を無色固体として得た(160mg、74%)。
- 7.50 (3H, m), 7.59 (1H, ddd, J = 1.2, 6.8, 8.8 Hz), 7.84 - 7.97 (2H, m), 8.37 (1H, td, J = 1.2, 8.8 Hz), 8.61 (1H, s), 8.69 (1H, s), 8.88 (1H, d, J = 6.8 Hz), 14.25 (1H, br s).
(実施例13−B:3−[4−(3−フルオロフェニル)−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造)
実施例11−B(v)で製造された2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボチオアミド塩酸塩(3.0g、13mmol)、およびクロロマロン酸ジメチル(6.6g、40mmol)の2−プロパノール(40mL)懸濁物を90℃で7時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、沈殿した固体を濾過によって集め、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥させ、表題化合物を黄色固体として得た(3.1g、82%)。
dt, J = 1.3, 6.8 Hz), 7.58 (1H, ddd, J = 1.3, 6.8, 8.8 Hz), 8.36 (1H, td, J = 1.3, 8.8 Hz), 8.76 (1H, td, J = 1.3, 6.8 Hz), 11.78 (1H, s).
(ii)2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチルの製造
上で製造された4−ヒドロキシ−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル(2.0g、6.9mmol)のピリジン(150mL)溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸(9.4g、33mmol)を0℃で加え、混合物を室温で4時間撹拌した。反応溶液を0℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液(500mL)および酢酸エチル(500mL)を加え、混合物を30分間撹拌した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶性物質を濾別した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、表題化合物を黄色固体として得た(2.8g、94%)。
(iii)4−(3−フルオロフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチルの製造
上で製造された2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル(350mg、0.83mmol)、(3−フルオロフェニル)ボロン酸(480mg、3.4mmol)、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(75mg、0.092mmol)、および炭酸セシウム(700mg、2.2mmol)を1,2−ジメトキシエタン(30mL)に懸濁させ、水(2mL)を加え、混合物を80℃で1時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、水(50mL)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した(50mL×2回)。有機層を集め、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶性物質を濾別し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、表題化合物を褐色固体として得た(127mg、42%)。
(iv)4−(3−フルオロフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸の製造
上で精製された4−(3−フルオロフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル(120mg、0.27mmol)をメタノール(15mL)およびテトラヒドロフラン(25mL)に溶かし、この溶液に、8N 水酸化ナトリウム水溶液(6mL)を加え、混合物を70℃で1時間撹拌した。反応溶液を0℃まで冷却し、6N 塩酸を加え、溶液のpHを約3.0まで調節し、反応溶液を酢酸エチルで抽出した(100mL×2回)。有機層を集め、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶性物質を濾別し、濾液を濃縮し、表題化合物を黄色固体として得た(105mg、91%)。
(v)4−(3−フルオロフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミドの製造
上で製造された4−(3−フルオロフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(120mg、0.34mmol)、塩化アンモニウム(4.0g、75mmol)、トリエチルアミン(3mL)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(100mg、0.74mmol)、N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(450mg、2.3mmol)、およびN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)の混合物を室温で10時間撹拌した。この反応溶液に水(100mL)および酢酸エチル(100mL)を加え、混合物を30分間撹拌した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶性物質を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、表題化合物を褐色固体として得た(76mg、63%)。
(vi)3−[4−(3−フルオロフェニル)−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造
上で製造された4−(3−フルオロフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(75mg、0.21mmol)のN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(7mL)溶液を、90℃で加熱しつつ1時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣をヘキサン(5mL)およびジエチルエーテル(2mL)で洗浄した。溶媒を除去した。得られた残渣を酢酸(10mL)に溶解させ、ヒドラジン一水和物(0.3mL)を加え、混合物を80℃で加熱しつつ1時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)および酢酸エチル(50mL)を加え、混合物を30分間撹拌した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶性物質を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル(2mL)およびジエチルエーテル(10mL)で洗浄し、表題化合物を褐色固体として得た(43mg、54%)。
6.9 Hz), 7.19 - 7.30 (1H, m), 7.42 - 7.63 (2H, m), 7.76 - 7.92 (2H, m), 8.37 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.61 (1H, s), 8.78 (1H, d, J = 6.9 Hz).
(実施例14−B:3−[4−エトキシ−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造)
実施例11−B(v)で製造された2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボチオアミド塩酸塩(1.7g、7.5mmol)、およびクロロマロン酸ジエチル(2.0g、11mmol)の2−プロパノール(25mL)懸濁物を加熱しつつ、90℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、沈殿した固体を濾過によって集め、乾燥させ、4−ヒドロキシ−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチルを黄色固体として得た(1.45g、64%)。
s), 4.23 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.12 (1H, dt, J = 1.3, 6.8 Hz), 7.51 - 7.65 (1H, m), 8.36 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.79 (1H, d, J =
6.8 Hz), 11.76 (1H, s).
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)および酢酸エチル(100mL)を濾液に加え、混合物を30分間撹拌した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶性物質を濾別し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、4−エトキシ−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチルを黄色固体として得た(200mg、32%)。
t, J = 6.9 Hz), 2.65 (3H, s), 4.23 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.61 (2H, q, J = 6.9 Hz), 7.12 (1H, dt, J = 1.3, 6.9 Hz), 7.55 - 7.69
(1H, m), 8.32 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.79 (1H, d, J = 6.9 Hz).
(ii)4−エトキシ−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸の製造
上で製造された4−エトキシ−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(500mg、0.27mmol)、メタノール(10mL)、テトラヒドロフラン(10mL)、および8N 水酸化ナトリウム水溶液(5mL)を出発物質として用い、実施例13−B(iv)と同じ様式で、表題化合物(435mg、95%)を黄色固体として得た。
s), 4.59 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.12 (1H, dt, J = 1.0, 6.8 Hz), 7.59 (1H, ddd, J = 1.0, 6.8, 8.7 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.80 (1H, d, J = 6.8 Hz), 12.54 (1H, s).
(iii)4−エトキシ−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミドの製造
上で製造された4−エトキシ−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(400mg、1.3mmol)、塩化アンモニウム(2.5g、47mmol)、トリエチルアミン(3mL)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(250mg、1.9mmol)、N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.2g、6.3mmol)、およびN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)を出発物質として用い、実施例13−B(v)と同じ様式で、表題化合物(390mg、98%)を黄色固体として得た。
6.8 Hz).
(iv)3−[4−エトキシ−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造
上で製造された4−エトキシ−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(200mg、0.66mmol)、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(45mL)、酢酸(50mL)、およびヒドラジン一水和物(0.5mL)を出発物質として用い、実施例13−B(vi)と同じ様式で、表題化合物(145mg、67%)を黄色固体として得た。
s), 4.62 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.10 (1H, dt, J = 1.2, 6.9 Hz), 7.57 (1H, ddd, J = 1.2, 6.9, 8.9 Hz), 8.19 (1H, s), 8.28 - 8.38 (1H, m), 8.78 (1H, d, J = 6.9 Hz), 13.83 (1H, s).
(実施例15−B:2−メチル−3−[4−チオフェン−3−イル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造)
実施例14−B(i)で製造された4−ヒドロキシ−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(1.4g、4.7mmol)、ピリジン(30mL)、および無水トリフルオロメタンスルホン酸(3.3g、12mmol)を出発物質として用い、実施例13−B(ii)と同じ様式で、表題化合物(1.1g、53%)を黄色固体として得た。
s), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.21 (1H, dt, J = 1.2, 6.9 Hz), 7.72 (1H, ddd, J = 1.2, 6.9, 8.9 Hz), 8.16 - 8.21 (1H, m), 8.86 -
8.89 (1H, m).
(ii)2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−4−チオフェン−3−イル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチルの製造
上で製造された2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(170mg、0.39mmol)、チオフェン−3−イルボロン酸(100mg、0.78mmol)、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(52mg、0.092mmol)、炭酸セシウム(450mg、2.15mmol)、水(0.5mL)、および1,2−ジメトキシエタン(10mL)を出発物質として用い、実施例13−B(iii)と同じ様式で、表題化合物(121mg、83%)を黄色固体として得た。
s), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.14 (1H, dt, J = 1.3, 6.9 Hz), 7.58 - 7.68 (2H, m), 7.86 (1H, dd, J = 1.2, 5.1 Hz), 8.43 (1H, d,
J = 8.7 Hz), 8.48 (1H, dd, J = 1.2, 3.0 Hz), 8.82 (1H, d, J =
6.9 Hz).
(iii)2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−4−チオフェン−3−イル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸の製造
上で製造された2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−4−チオフェン−3−イル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(150mg、0.27mmol)、メタノール(5mL)、テトラヒドロフラン(5mL)、および8N 水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を出発物質として用い、実施例13−B(iv)と同じ様式で、表題化合物(139mg、99%)を黄色固体として得た。
6.9 Hz), 7.48 - 7.63 (2H, m), 7.94 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.42 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.56 (1H, s), 8.79 (1H, d, J = 6.9 Hz).
(iv)2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−4−チオフェン−3−イル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミドの製造
上で製造された2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−4−チオフェン−3−イル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(110mg、0.32mmol)、塩化アンモニウム(1.2g、22mmol)、トリエチルアミン(1.5mL)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(52mg、0.38mmol)、N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(400mg、2.1mmol)、およびN,N−ジメチルホルムアミド(25mL)を出発物質として用い、実施例13−B(v)と同じ様式で、表題化合物(95mg、87%)を褐色固体として得た。
6.9 Hz), 7.53 - 7.97 (5H, m), 8.22 (1H, dd, J = 1.3, 3.0 Hz), 8.40 (1H, dd, J = 1.3, 8.9 Hz), 8.79 (1H, d, J = 6.9 Hz).
v)2−メチル−3−[4−チオフェン−3−イル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造
上で製造された2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−4−チオフェン−3−イル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(90mg、0.26mmol)、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(15mL)、酢酸(15mL)、およびヒドラジン一水和物(0.2mL)を出発物質として用い、実施例13−B(vi)と同じ様式で、表題化合物(71mg、74%)を白色固体として得た。
8.46 (1H, m), 8.60 - 8.68 (2H, m), 8.78 (1H, d, J = 6.8 Hz).
(実施例16−B:3−[4−ベンジル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造)
実施例15(i)で製造された2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(450mg、1.1mmol)、2−ベンジル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.0g、4.6mmol)、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(70mg、0.086mmol)、炭酸セシウム(670mg、2.1mmol)、水(5mL)、および1,2−ジメトキシエタン(30mL)を出発物質として用い、実施例13−B(iii)と同じ様式で、表題化合物(174mg、43%)を褐色固体として得た。
s), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.46 - 4.55 (2H, m), 7.05 - 7.42
(6H, m), 7.57 (1H, ddd, J = 1.1, 6.8, 8.9 Hz), 8.24 - 8.33 (1H,
m), 8.78 (1H, d, J = 6.8 Hz).
(ii)4−ベンジル−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸の製造
上で製造された4−ベンジル−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(150mg、0.41mmol)、メタノール(10mL)、テトラヒドロフラン(15mL)、および8N 水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を出発物質として用い、実施例13−B(iv)と同じ様式で、表題化合物(92mg、64%)を黄色固体として得た。
(iii)4−ベンジル−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミドの製造
上で製造された4−ベンジル−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(90mg、0.26mmol)、塩化アンモニウム(300mg、5.6mmol)、トリエチルアミン(2mL)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール (70mg、0.5mmol)、N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(250mg、1.3mmol)、およびN,N−ジメチルホルムアミド(25mL)を出発物質として用い、実施例13−B(v)と同じ様式で、表題化合物(88mg、98%)を黄色固体として得た。
(iv)3−[4−ベンジル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造
上で製造された4−ベンジル−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(85mg、0.73mmol)、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(25mL)、酢酸(25mL)、およびヒドラジン一水和物(0.4mL)を出発物質として用い、実施例13−B(vi)と同じ様式で、表題化合物(63mg、69%)を黄色固体として得た。
dt, J = 1.4, 6.9 Hz), 7.14 - 7.21 (1H, m), 7.24 - 7.32 (2H, m),
7.39 - 7.44 (2H, m), 7.47 - 7.55 (1H, m), 8.28 (1H, d, J = 8.8
Hz), 8.67 - 8.80 (2H, m), 14.30 (1H, s).
(実施例17−B:3−[4−(4−フルオロフェニル)−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造)
実施例15−B(i)で製造された2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(500mg、1.2mmol)、(4−フルオロフェニル)ボロン酸(480mg、3.4mmol)、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(75mg、0.091mmol)、炭酸セシウム(700mg、2.2mmol)、水(2mL)、および1,2−ジメトキシエタン(30mL)を出発物質として用い、実施例13−B(iii)と同じ様式で、表題化合物(310mg、73%)を褐色固体として得た。
(1H, m), 8.75 - 8.85 (1H, m).
(ii)4−(4−フルオロフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸の製造
上で製造された4−(4−フルオロフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(150mg、0.39mmol)、メタノール(15mL)、テトラヒドロフラン(15mL)、および8N 水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を出発物質として用い、実施例13−B(iv)と同じ様式で、表題化合物(105mg、76%)を白色固体として得た。
(iii)4−(4−フルオロフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミドの製造
上で製造された4−(4−フルオロフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(120mg、0.34mmol)、塩化アンモニウム(1.5g、28mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(30mL)、トリエチルアミン(3mL)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(50mg、0.37mmol)、およびN−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.0g、5.0mmol)を出発物質として用い、実施例13−B(v)と同じ様式で、表題化合物(101mg、84%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.69 (3H, s), 7.10 (1H, dt, J = 1.3, 6.9 Hz), 7.27 - 7.39 (2H, m), 7.51 - 7.61 (1H, m), 7.73 (2H, s), 7.88 - 7.95 (2H, m), 8.34 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.79 (1H, d, J =
6.9 Hz).
(iv)3−[4−(4−フルオロフェニル)−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造
上で製造された4−(4−フルオロフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(100mg、0.73mmol)、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(15mL)、酢酸(25mL)、およびヒドラジン一水和物(0.4mL)を出発物質として用い、実施例13−B(vi)と同じ様式で、表題化合物(73mg、68%)を白色固体として得た。
6.8 Hz), 7.23 - 7.34 (2H, m), 7.55 (1H, ddd, J = 1.1, 7.0, 8.9 Hz), 7.94 - 8.05 (2H, m), 8.32 - 8.41 (1H, m), 8.61 (1H, s), 8.75
- 8.81 (1H, m).
(実施例18−B:3−[4−フラン−3−イル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造)
実施例13−B(ii)で製造された2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル(300mg、0.71mmol)、フラン−3−イルボロン酸(160mg、1.4mmol)、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(70mg、0.086mmol)、炭酸セシウム(830mg、2.6mmol)、1,2−ジメトキシエタン(20mL)、および水(0.5mL)を出発物質として用い、実施例13−B(iii)と同じ様式で、表題化合物(225mg、93%)を黄色固体として得た。
dt, J = 1.3, 6.9 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 0.8, 1.9 Hz), 7.62 (1H,
ddd, J = 1.1, 7.0, 8.9 Hz), 7.84 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.43 - 8.49 (1H, m), 8.70 - 8.72 (1H, m), 8.81 (1H, d, J = 7.0 Hz).
(ii)4−フラン−3−イル−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸の製造
上で製造された4−フラン−3−イル−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル(220mg、1.5mmol)、メタノール(15mL)、テトラヒドロフラン(15mL)、および8N 水酸化ナトリウム水溶液(1.5mL)を出発物質として用い、実施例13−B(iv)と同じ様式で、表題化合物(192mg、91%)を白色固体として得た。
6.9 Hz), 7.32 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.54 - 7.66 (1H, m), 7.80 (1H, t, J = 1.9 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.70 - 8.72 (1H, m), 8.79 (1H, d, J = 6.9 Hz).
(iii)4−フラン−3−イル−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミドの製造
上で製造された4−フラン−3−イル−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(200mg、0.61mmol)、塩化アンモニウム(2.1g、39mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(35mL)、トリエチルアミン(3.0mL)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(50mg、0.37mmol)、およびN−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.5g、7.8mmol)を出発物質として用い、実施例13−B(v)と同じ様式で、表題化合物(183mg、92%)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.70 (3H, s), 7.05 - 7.16 (2H, m), 7.57 (1H, ddd, J = 1.0, 6.9, 8.9 Hz), 7.64 - 7.89 (3H, m), 8.37 - 8.44 (1H, m), 8.45 - 8.50 (1H, m), 8.78 (1H, d, J = 6.9 Hz).
(iv)3−[4−フラン−3−イル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造
上で製造された4−フラン−3−イル−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(180mg、0.55mmol)、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(15mL)、酢酸(25mL)、およびヒドラジン一水和物(0.5mL)を出発物質として用い、実施例13−B(vi)と同じ様式で、表題化合物(143mg、74%)を白色固体として得た。
6.9 Hz), 7.40 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.55 (1H, ddd, J = 1.1, 6.8,
8.9 Hz), 7.75 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.37 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.39 - 8.50 (1H, m), 8.76 (1H, d, J = 6.8 Hz), 9.06 (1H, s).
(実施例19−B:3−[4−シクロヘキシル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造)
実施例15(i)で製造された2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(220mg、0.5mmol)、2−シクロヘキサ−1−エン−1−イル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(620mg、3.0mmol)、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(72mg、0.088mmol)、炭酸セシウム(620mg、1.9mmol)、水(0.5mL)、および1,2−ジメトキシエタン(15mL)を出発物質として用い、実施例13−B(iii)と同じ様式で、表題化合物(176mg、95%)を黄色固体として得た。
= 8.9 Hz), 8.79 (1H, d, J = 6.8 Hz).
(ii)4−シクロヘキシル−2−(2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチルの製造
上で製造された4−シクロヘキサ−1−エン−1−イル−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(150mg、6.5mmol)のメタノール(10mL)−テトラヒドロフラン(5mL)溶液に、10%パラジウム−炭素粉末(350mg)を加え、水素雰囲気下(1atm)、混合物を室温で5時間撹拌した。パラジウム−炭素粉末を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物を灰色固体として得た(150mg、99%)。
(iii)4−シクロヘキシル−2−(2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸の製造
上で製造された4−シクロヘキシル−2−(2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(160mg、0.4mmol)、メタノール(5mL)、テトラヒドロフラン(20mL)、および8N 水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を出発物質として用い、実施例13(iv)と同じ様式で、表題化合物を黄色固体として得た(115mg、80%)。
(iv)4−シクロヘキシル−2−(2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミドの製造
上で製造された4−シクロヘキシル−2−(2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(105mg、0.3mmol)、塩化アンモニウム(500mg、9.3mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)、トリエチルアミン(3mL)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(70mg、0.5mmol)、およびN−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.0g、5.2mmol)を出発物質として用い、実施例13−B(v)と同じ様式で、表題化合物(65mg、62%)を白色固体として得た。
(v)3−[4−シクロヘキシル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造
上で製造された4−シクロヘキシル−2−(2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(65mg、0.19mmol)、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(20mL)、酢酸(15mL)、およびヒドラジン一水和物(0.4mL)を出発物質として用い、実施例13−B(vi)と同じ様式で、表題化合物(61mg、88%)を白色固体として得た。
(実施例20−B:3−[4−シクロヘキシル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造)
3−シクロヘキシル−3−オキソプロパン酸エチル(1.0g、5.0mmol)のジエチルエーテル(15mL)溶液に、塩化スルフリル(750mg、5.5mmol)を0℃で加え、混合物を室温で1時間撹拌した。この反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150mL)および酢酸エチル(150mL)を加え、混合物を30分間撹拌した。有機層を飽和塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶性物質を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物(870mg、60%)を無色油状物として得た。
(ii)4−シクロヘキシル−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチルの製造
実施例11(v)で製造された2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボチオアミド塩酸塩(300mg、1.3mmol)、上で製造された2−クロロ−3−シクロヘキシル−3−オキソプロパン酸エチル(870mg、3.7mmol)、および2−プロパノール(50mL)を出発物質として用い、実施例11−B(vi)と同じ様式で、表題化合物(455mg、74%)を黄色固体として得た。
1.3, 6.9 Hz), 7.61 (1H, ddd, J = 1.1, 7.2, 8.7 Hz), 8.33 - 8.39
(1H, m), 8.76 - 8.81 (1H, m).
(iii)4−シクロヘキシル−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸の製造
上で製造された4−シクロヘキシル−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(350mg、0.95mmol)、メタノール(10mL)、テトラヒドロフラン(25mL)、および8N 水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を出発物質として用い、実施例13−B(iv)と同じ様式で、表題化合物(275mg、85%)を白色固体として得た。
(iv)4−シクロヘキシル−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミドの製造
上で製造された4−シクロヘキシル−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(250mg、0.73mmol)、塩化アンモニウム(1.6g、19mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(25mL)、トリエチルアミン(5mL)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(100mg、0.73mmol)、およびN−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(2.0g、10mmol)を出発物質として用い、実施例13−B(v)と同じ様式で、表題化合物(215mg、86%)を白色固体として得た。
= 6.8 Hz).
(v)3−[4−シクロヘキシル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造
4−シクロヘキシル−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(200mg、0.6mmol)、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(15mL)、酢酸(25mL)、およびヒドラジン一水和物(0.3mL)を出発物質として用い、実施例13−B(vi)と同じ様式で、表題化合物(146mg、68%)を白色固体として得た。
(1H, m), 8.62 (1H, s), 8.74 (1H, d, J = 7.0 Hz).
(実施例21−B:3−[4−tert−ブチル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造)
4,4−ジメチル−3−オキソペンタン酸(1.0g、6.3mmol)、塩化スルフリル(940mg、7.0mmol)、およびジエチルエーテル(20mL)を出発物質として用い、実施例20−B(i)と同じ様式で、表題化合物(980mg、80%)を無色油状物として得た。
s).
(ii)4−tert−ブチル−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチルの製造
実施例11−B(v)で製造された2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボチオアミド塩酸塩(300mg、1.3mmol)、上で製造された2−クロロ−4,4−ジメチル−3−オキソペンタン酸メチル(950mg、4.9mmol)、および2−プロパノール(25mL)を出発物質として用い、実施例11−B(vi)と同じ様式で、表題化合物(330mg、76%)を黄色固体として得た。
s), 7.11 (1H, dt, J = 1.3, 6.9 Hz), 7.55 - 7.66 (1H, m), 8.34 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.79 (1H, d, J = 6.9 Hz).
(iii)4−tert−ブチル−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸の製造
上で製造された4−tert−ブチル−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル(320mg、0.41mmol)、メタノール(15mL)、テトラヒドロフラン(20mL)、および8N 水酸化ナトリウム水溶液(3mL)を出発物質として用い、実施例13−B(iv)と同じ様式で、表題化合物(271mg、88%)を黄色固体として得た。
(iv)4−tert−ブチル−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミドの製造
上で製造された4−tert−ブチル−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(250mg、0.79mmol)、塩化アンモニウム(1.5g、28mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(30mL)、トリエチルアミン(4mL)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(50mg、0.37mmol)、およびN−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.5g、7.8mmol)を出発物質として用い、実施例13(v)と同じ様式で、表題化合物(240mg、96%)を褐色固体として得た。
dt, J = 1.4, 6.8 Hz), 7.53 (1H, ddd, J = 1.0, 6.8, 8.9 Hz), 7.66 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.26 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.74 (1H, d, J = 6.8 Hz).
(v)3−[4−tert−ブチル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造
4−tert−ブチル−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(230mg、0.73mmol)、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(25mL)、酢酸(25mL)、およびヒドラジン一水和物(0.5mL)を出発物質として用い、実施例13(vi)と同じ様式で、表題化合物(210mg、85%)を褐色固体として得た。
dt, J = 1.4, 6.8 Hz), 7.53 (1H, ddd, J = 1.0, 6.8, 8.9 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.62 (1H, s), 8.74 (1H, d, J = 6.8 Hz), 14.18 (1H, s).
(実施例22−B:3−[4−(2−フルオロフェニル)−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジンモノアセテートの製造)
3−(2−フルオロフェニル)−3−オキソプロパン酸エチル(1.0g、4.75mmol)、塩化スルフリル(771mg、5.7mmol)、およびジエチルエーテル(50mL)を出発物質として用い、実施例20−B(i)と同じ様式で、表題化合物(1.13g、97%)を無色油状物として得た。
(ii)4−(2−フルオロフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチルの製造
実施例11−B(v)で製造された2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボチオアミド塩酸塩(300mg、1.3mmol)、上で製造された2−クロロ−3−(2−フルオロフェニル)−3−オキソプロパン酸エチル(1.0g、4.09mmol)、および2−プロパノール(25mL)を出発物質として用い、実施例11(vi)と同じ様式で、表題化合物(341mg、68%)を黄色固体として得た。
s), 4.21 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.12 (1H, dt, J = 1.3, 6.9 Hz), 7.28 - 7.40 (2H, m), 7.49 - 7.62 (2H, m), 7.67 - 7.71 (1H, m), 8.27 - 8.37 (1H, m), 8.81 (1H, d, J = 7.0 Hz).
(iii)4−(2−フルオロフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸の製造
上で製造された4−(2−フルオロフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(340mg、0.89mmol)、メタノール(15mL)、テトラヒドロフラン(20mL)、および8N 水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を出発物質として用い、実施例13−B(iv)と同じ様式で、表題化合物(312mg、99%)を白色固体として得た。
6.9 Hz), 7.27 - 7.38 (2H, m), 7.48 - 7.62 (2H, m), 7.65 - 7.69 (1H, m), 8.31 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.80 (1H, d, J = 6.9 Hz).
(iv)4−(2−フルオロフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミドの製造
上で製造された4−(2−フルオロフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(300mg、0.85mmol)、塩化アンモニウム(1.5g、28mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(40mL)、トリエチルアミン(6mL)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(70mg、0.52mmol)、およびN−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.0g、5.2mmol)を出発物質として用い、実施例13−B(v)と同じ様式で、表題化合物(290mg、97%)を白色固体として得た。
6.9 Hz), 7.24 - 7.42 (2H, m), 7.44 - 7.59 (4H, m), 7.68 - 7.77 (1H, m), 8.29 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.78 (1H, d, J = 6.9 Hz).
(v)3−[4−(2−フルオロフェニル)−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジンアセテートの製造
上で製造された4−(2−フルオロフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(290mg、0.73mmol)、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(30mL)、酢酸(40mL)、およびヒドラジン一水和物(0.5mL)を出発物質として用い、実施例13(vi)と同じ様式で、表題化合物(221mg、62%)を白色固体として得た。
dt, J = 1.4, 6.8 Hz), 7.21 - 7.35 (2H, m), 7.44 - 7.56 (2H, m), 7.65 - 7.75 (1H, m), 8.23 - 8.37 (1H, m), 8.54 (1H, s), 8.77 (1H, d, J = 6.8 Hz).
(実施例23−B:3−[4−(2−メトキシフェニル)−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造)
3−(2−メトキシフェニル)−3−オキソプロパン酸エチル(1.7g、7.4mmol)、塩化スルフリル(1.2g、8.9mmol)、およびジエチルエーテル(100mL)を出発物質として用い、実施例20(i)と同じ様式で、表題化合物(1.8g、97%)を無色油状物として得た。
7.23 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.59 - 7.72 (1H, m), 7.80 (1H, dd, J
= 1.8, 7.7 Hz).
(ii)4−(2−メトキシフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチルの製造
実施例11−B(v)で製造された2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボチオアミド塩酸塩(300mg、1.3mmol)、上で製造された2−クロロ−3−(2−メトキシフェニル)−3−オキソプロパン酸エチル(600mg、2.3mmol)、および2−プロパノール(40mL)を出発物質として用い、実施例11−B(vi)と同じ様式で、表題化合物(1.8g、71%)を黄色固体として得た。
- 7.60 (3H, m), 8.23 - 8.34 (1H, m), 8.77 - 8.83 (1H, m).
(iii)4−(2−メトキシフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸の製造
上で製造された4−(2−メトキシフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(320mg、0.81mmol)、メタノール(15mL)、テトラヒドロフラン(20mL)、および8N 水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を出発物質として用い、実施例13−B(iv)と同じ様式で、表題化合物(296mg、99%)を白色固体として得た。
(iv)4−(2−メトキシフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミドの製造 上で製造された4−(2−メトキシフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(300mg、0.82mmol)、塩化アンモニウム(1.5g、28mmol)、トリエチルアミン(6mL)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(70mg、0.52mmol)、N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.0g、5.2mmol)、およびN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)を出発物質として用い、実施例13−B(v)と同じ様式で、表題化合物(285mg、95%)を白色固体として得た。
- 8.80 (1H, m).
(v)3−[4−(2−メトキシフェニル)−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造
上で製造された4−(2−メトキシフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(200mg、0.55mmol)、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(25mL)、酢酸(40mL)、およびヒドラジン一水和物(0.5mL)を出発物質として用い、実施例13(vi)と同じ様式で、表題化合物(145mg、68%)を白色固体として得た。
(実施例24−B:2−メチル−3−{5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}ピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造)
3−オキソ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸エチル(1.0g、3.8mmol)、塩化スルフリル(620mg、4.9mmol)、およびジエチルエーテル(50mL)を出発物質として用い、実施例20−B(i)と同じ様式で、表題化合物(720mg、64%)を無色油状物として得た。
= 7.1 Hz), 6.60 (1H, s), 7.60 - 7.99 (4H, m).
(ii)2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチルの製造
実施例11−B(v)で製造された2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボチオアミド塩酸塩(100mg、0.44mmol)、上で製造された2−クロロ−3−オキソ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸エチル(250mg、0.85mmol)、および2−プロパノール(25mL)を出発物質として用い、実施例11−B(vi)と同じ様式で、表題化合物(158mg、84%)を黄色固体として得た。
s), 4.10 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.08 - 7.15 (1H, m), 7.50 - 7.64
(2H, m), 7.69 - 7.92 (3H, m), 8.24 (1H, dt, J = 1.2, 8.8 Hz), 8.81 (1H, d, J = 6.8 Hz).
(iii)2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸の製造
上で製造された2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(140mg、1.5mmol)、メタノール(5mL)、テトラヒドロフラン(15mL)、および8N 水酸化ナトリウム水溶液(2mL)を出発物質として用い、実施例13−B(iv)と同じ様式で、表題化合物(130mg、99%)を白色固体として得た。
(iv)2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミドの製造
上で製造された2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(130mg、0.32mmol)、塩化アンモニウム(2.0g、37mmol)、トリエチルアミン(5.0mL)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(80mg、0.59mmol)、N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(2.5g、13mmol)、およびN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)を出発物質として用い、実施例13−B(v)と同じ様式で、表題化合物(105mg、81%)を白色固体として得た。
(v)2−メチル−3−{5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}ピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造
上で製造された2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(105mg、0.82mmol)、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(15mL)、酢酸(20mL)、およびヒドラジン一水和物(0.4mL)を出発物質として用い、実施例13−B(vi)と同じ様式で、表題化合物(72mg、65%)を白色固体として得た。
6.8 Hz), 7.42 - 7.62 (2H, m), 7.63 - 7.77 (2H, m), 7.81 - 7.92 (1H, m), 8.19 - 8.31 (1H, m), 8.49 (1H, s), 8.76 (1H, d, J = 6.8
Hz), 14.08 (1H, s).
(実施例25−B:2−メチル−3−[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造)
3−オキソ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロパン酸エチル(1.0g、5.0mmol)、塩化スルフリル(810mg、6.0mmol)、およびジエチルエーテル(50mL)を出発物質として用い、実施例20−B(i)と同じ様式で、表題化合物(1.0g、85%)を無色油状物として得た。
m), 3.79 - 3.91 (2H, m), 4.22 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.85 (1H, s).
(ii)2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチルの製造
実施例11−B(v)で製造された2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボチオアミド塩酸塩(400mg、1.8mmol)、上で製造された2−クロロ−3−オキソ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロパン酸エチル(1.0g、4.3mmol)、および2−プロパノール(40mL)を出発物質として用い、実施例11−B(vi)と同じ様式で、表題化合物(530mg、81%)を黄色固体として得た。
d, J = 14.7 Hz), 1.93 - 2.12 (2H, m), 2.67 (3H, s), 3.43 - 3.55
(2H, m), 3.81 - 3.96 (1H, m), 3.96 - 4.07 (2H, m), 4.31 (2H, q,
J = 7.1 Hz), 7.12 (1H, dt, J = 1.3, 7.0 Hz), 7.63 (1H, ddd, J = 1.3, 7.0, 8.9 Hz), 8.33 - 8.42 (1H, m), 8.79 (1H, d, J = 7.0 Hz).
(iii)2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸の製造
上で製造された2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(500mg、1.5mmol)、メタノール(20mL)、テトラヒドロフラン(20mL)、および8N 水酸化ナトリウム水溶液(2mL)を出発物質として用い、実施例13(iv)と同じ様式で、表題化合物(431mg、93%)を黄色固体として得た。
(iv)2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミドの製造
上で製造された2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(400mg、1.2mmol)、塩化アンモニウム(1.0g、19mmol)、トリエチルアミン(4.0mL)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(150mg、1.7mmol)、N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(850mg、4.4mmol)、およびN,N−ジメチルホルムアミド(70mL)を出発物質として用い、実施例13(v)と同じ様式で、表題化合物(347mg、87%)を白色固体として得た。
(v)2−メチル−3−[4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造
上で製造された2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(300mg、0.82mmol)、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(20mL)、酢酸(30mL)、およびヒドラジン一水和物(0.3mL)を出発物質として用い、実施例13(vi)と同じ様式で、表題化合物(221mg、69%)を白色固体として得た。
(3H, m), 7.07 (1H, dt, J = 1.2, 6.8 Hz), 7.57 (1H, ddd, J = 1.2, 6.8, 8.8 Hz), 8.29 - 8.41 (1H, m), 8.66 (1H, s), 8.76 (1H, d, J
= 6.8 Hz), 14.27 (1H, s).
(実施例26−B:3−[4−(2−クロロフェニル)−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造)
3−(2−クロロフェニル)−3−オキソプロパン酸エチル(1.0g、5.0mmol)、塩化スルフリル(810mg、6.0mmol)、およびジエチルエーテル(50mL)を出発物質として用い、実施例20(i)と同じ様式で、表題化合物(1.0g、85%)を無色油状物として得た。
(ii)4−(2−クロロフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチルの製造
実施例11(v)で製造された2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボチオアミド塩酸塩(300mg、1.3mmol)、上で製造された2−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−3−オキソプロパン酸エチル(1.0g、3.9mmol)、および2−プロパノール(20mL)を出発物質として用い、実施例11−B(vi)と同じ様式で、表題化合物(475mg、91%)を黄色固体として得た。
s), 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.12 (1H, dt, J = 1.3, 6.9 Hz), 7.41 - 7.65 (5H, m), 8.24 - 8.34 (1H, m), 8.81 (1H, d, J = 6.9 Hz).
(iii)4−(2−クロロフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸の製造
上で製造された4−(2−クロロフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(400mg、1.0mmol)、メタノール(10mL)、テトラヒドロフラン(20mL)、および8N 水酸化ナトリウム水溶液(2.0mL)を出発物質として用い、実施例13−B(iv)と同じ様式で、表題化合物(355mg、96%)を白色固体として得た。
6.8 Hz), 7.38 - 7.61 (5H, m), 8.23 - 8.32 (1H, m), 8.78 (1H, d,
J = 6.8 Hz).
(iv)4−(2−クロロフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミドの製造
上で製造された4−(2−クロロフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(350mg、0.94mmol)、塩化アンモニウム(3.0g、56mmol)、トリエチルアミン(4.5mL)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(70mg、0.52mmol)、N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(2.0g、10mmol)、およびN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)を出発物質として用い、実施例13−B(v)と同じ様式で、表題化合物(341mg、97%)を黄色固体として得た。
(v)3−[4−(2−クロロフェニル)−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造
上で製造された4−(2−クロロフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(340mg、0.92mmol)、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(20mL)、酢酸(25mL)、およびヒドラジン一水和物(0.7mL)を出発物質として用い、実施例13−B(vi)と同じ様式で、表題化合物(322mg、89%)を白色固体として得た。
6.8 Hz), 7.38 - 7.61 (5H, m), 8.25 - 8.31 (1H, m), 8.33 (1H, s), 8.76 (1H, d, J = 6.8 Hz).
(実施例27−B:2−メチル−3−[4−(プロパ−2−エン−1−イルオキシ)−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造)
実施例13−B(i)で製造された4−ヒドロキシ−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル(1.0g、3.5mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)に溶解させ、炭酸カリウム(3.2g、9.7mmol)、および3−ブロモプロパ−1−エン(2.8g、23mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応溶液に水(100mL)および酢酸エチル(100mL)を加え、混合物を30分間撹拌した。有機層を水(100mL×3回)および飽和塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。不溶性物質を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=100/0→0/100)で精製し、表題化合物(760mg、67%)を褐色固体として得た。
td, J = 1.5, 5.1 Hz), 5.30 (1H, ddd, J = 1.5, 3.2, 10.5 Hz), 5.50 (1H, ddd, J = 1.5, 3.2, 17.2 Hz), 6.08 - 6.22 (1H, m), 7.14 (1H, dt, J = 1.2, 6.9 Hz), 7.62 (1H, ddd, J = 1.2, 6.9, 8.8 Hz), 8.25 - 8.38 (1H, m), 8.81 (1H, d, J = 6.9 Hz).
(ii)2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−4−(プロパ−2−エン−1−イルオキシ)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸の製造
上に製造された2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−4−(プロパ−2−エン−1−イルオキシ)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル(670mg、2.0mmol)、メタノール(10mL)、テトラヒドロフラン(30mL)、および8N 水酸化ナトリウム水溶液(1.5mL)を出発物質として用い、実施例13−B(iv)と同じ様式で、表題化合物(610mg、95%)を黄色固体として得た。
5.3 Hz), 5.29 (1H, ddd, J = 1.5, 3.2, 10.5 Hz), 5.50 (1H, ddd, J
= 1.5, 3.2, 17.2 Hz), 6.11 - 6.17 (1H, m), 7.12 (1H, dt, J = 1.3, 6.9 Hz), 7.54 - 7.66 (1H, m), 8.30 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.79 (1H, d, J = 6.9 Hz).
(iii)2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−4−(プロパ−2−エン−1−イルオキシ)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミドの製造
上で製造された2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−4−(プロパ−2−エン−1−イルオキシ)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(600mg、1.9mmol)、塩化アンモニウム(2.0g、37mmol)、トリエチルアミン(3.5mL)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(40mg、0.3mmol)、N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(2.1g、11mmol)、およびN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)を出発物質として用い、実施例13(v)と同じ様式で、表題化合物(415mg、69%)を黄色固体として得た。
5.7 Hz), 5.28 - 5.39 (1H, m), 5.41 - 5.53 (1H, m), 6.09 - 6.30 (1H, m), 6.88 (1H, s), 7.11 (1H, dt, J = 1.3, 6.9 Hz), 7.50 - 7.65 (2H, m), 8.31 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.78 (1H, d, J = 6.9 Hz).
(iv)2−メチル−3−[4−(プロパ−2−エン−1−イルオキシ)−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造
上で製造された2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−4−(プロパ−2−エン−1−イルオキシ)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(400mg、0.55mmol)、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(20mL)、酢酸(30mL)、およびヒドラジン一水和物(0.4mL)を出発物質として用い、実施例13−B(vi)と同じ様式で、表題化合物(277mg、68%)を黄色固体として得た。
5.3 Hz), 5.28 (1H, ddd, J = 1.5, 3.2, 10.6 Hz), 5.50 (1H, ddd, J
= 1.5, 3.2 17.3 Hz), 6.12 - 6.24 (1H, m), 7.05 - 7.15 (1H, m), 7.57 (1H, ddd, J = 1.1, 6.9, 9.0 Hz), 8.24 - 8.35 (2H, m), 8.78 (1H, d, J = 6.9 Hz).
(実施例28−B:2−メチル−3−[4−プロポキシ−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造)
Hz), 8.77 (1H, d, J = 7.0 Hz).
(実施例29−B:3−[4−(ベンジルオキシ)−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造)
実施例13−B(i)で製造された4−ヒドロキシ−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル(800mg、2.5mmol)、炭酸カリウム(1.9g、5.9mmol)、臭化ベンジル(2.8g、12mmol)、およびN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)を出発物質として用い、実施例27−B(i)と同じ様式で、表題化合物(560mg、60%)を黄色固体として得た。
s), 7.14 (1H, dt, J = 1.3, 6.8 Hz), 7.30 - 7.45 (3H, m), 7.49 -
7.64 (3H, m), 8.24 - 8.30 (1H, m), 8.80 (1H, d, J = 6.8 Hz).
(ii)4−(ベンジルオキシ)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸の製造
上で製造された4−(ベンジルオキシ)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル(560mg、1.5mmol)、メタノール(15mL)、テトラヒドロフラン(25mL)、および8N 水酸化ナトリウム水溶液(1.5mL)を出発物質として用い、実施例13−B(iv)と同じ様式で、表題化合物(515mg、96%)を黄色固体として得た。
dt, J = 1.3, 6.9 Hz), 7.28 - 7.45 (3H, m), 7.50 - 7.62 (3H, m),
8.21 - 8.29 (1H, m), 8.78 (1H, d, J = 6.9 Hz).
(iii)4−(ベンジルオキシ)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミドの製造
上で製造された4−(ベンジルオキシ)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(500mg、1.4mmol)、塩化アンモニウム(2.0g、37mmol)、トリエチルアミン(5.3mL)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(80mg、0.6mmol)、N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(2.5g、13mmol)、およびN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)を出発物質として用い、実施例13−B(v)と同じ様式で、表題化合物(430mg、86%)を黄色固体として得た。
s), 7.10 (1H, dt, J = 1.4, 6.8 Hz), 7.30 - 7.45 (3H, m), 7.49 -
7.62 (4H, m), 8.21 - 8.29 (1H, m), 8.77 (1H, d, J = 6.8 Hz).
(iv)3−[4−(ベンジルオキシ)−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造
上で製造された4−(ベンジルオキシ)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(300mg、0.82mmol)、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(25mL)、酢酸(50mL)、およびヒドラジン一水和物(0.5mL)を出発物質として用い、実施例13−B(vi)と同じ様式で、表題化合物(249mg、79%)を黄色固体として得た。
dt, J = 1.2, 6.8 Hz), 7.25 - 7.45 (3H, m), 7.49 - 7.63 (3H, m),
8.19 - 8.35 (2H, m), 8.76 (1H, d, J = 6.8 Hz).
(実施例30−B:5−(ベンジルオキシ)−2−メチル−3−[4−フェニル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジンp−トルエンスルホネートの製造)
4−クロロピリジン塩酸塩(15.0g、100mmol)に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶性物質を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、4−クロロピリジンを得た。水素化ナトリウム(油中60%、4.20g、105mmol)のジメチルスルホキシド(20mL)懸濁物に、氷で冷却しつつベンジルアルコール(11.3g、105mmol)を滴下した。この混合物を室温で1時間撹拌し、上で製造された4−クロロピリジンを加え、混合物を室温で1日間撹拌した。反応混合物に水を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を集め、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶性物質を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=10/90→70/30)で精製した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、表題化合物を淡黄色固体として得た(10g、55%)。
(ii)5−(ベンジルオキシ)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸エチルの製造
エチル (1E)−N−{[(2,4,6−トリメチルフェニル)スルホニル]オキシ}エタンイミデート(11g、37mmol)の1,2−ジメトキシエタン(15mL)溶液に、氷で冷却しつつ、過塩素酸(5mL)をゆっくりと滴下した。混合物を氷で冷却しつつ0.5時間撹拌し、水(20mL)を加えた。水(10mL)をさらに加え、混合物を撹拌した。得られた沈殿を濾過によって集め、水で洗浄した。得られた白色固体を酢酸エチルに溶解させた。水層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。不溶性物質を濾別し、得られた溶液を、氷で冷却しつつ、上で製造された4−(ベンジルオキシ)ピリジン(5.6g、30mmol)の酢酸エチル(30mL)溶液に滴下した。室温で1日間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルおよびジエチルエーテルを加えた。分離した油を酢酸エチル/ジエチルエーテルおよびジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残渣のN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)溶液に、炭酸カリウム(5.0g、36mmol)および2−ブチン酸エチル(3.4g、30mmol)を加え、混合物を室温で1日間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶性物質を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=10/90→50/50)で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物(1.5g、16%)を無色固体として得た。
s), 4.26 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.26 (2H, s), 6.82 (1H, dd, J = 2.8, 7.6 Hz), 7.32 - 7.47 (4H, m), 7.47 - 7.54 (2H, m), 8.61 (1H,
d, J = 7.6 Hz).
(iii)5−(ベンジルオキシ)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸の製造
上で製造された5−(ベンジルオキシ)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸エチル(1.6g、5.2mmol)、1N 水酸化ナトリウム水溶液(10mL)、メタノール(20mL)、およびテトラヒドロフラン(10mL)の混合物を70℃で1日間撹拌した。この反応混合物に1N 水酸化ナトリウム水溶液(10mL)を加え、この混合物を70℃で2時間撹拌した。この反応混合物に8N 水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加え、混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣に水および6N 塩酸(2.7mL)を加え、得られた沈殿を濾過によって集め、水で洗浄し、乾燥させ、表題化合物を無色固体として得た(1.4g、99%)。
dd, J = 2.8, 7.5 Hz), 7.32 - 7.47 (4H, m), 7.47 - 7.55 (2H, m),
8.59 (1H, d, J = 7.5 Hz), 12.20 (1H, br s).
(iv)5−(ベンジルオキシ)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミドの製造
上で調製された5−(ベンジルオキシ)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸(1.4g、5.0mmol)、塩化チオニル(1.1mL、15mmol)およびトルエン(10mL)の混合物を100℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣にトルエンを加え、混合物を減圧下で再び濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解させ、濃アンモニア水溶液(5mL)およびテトラヒドロフラン(20mL)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物に水および酢酸エチルを加え、得られた沈殿を濾過によって集め、水および酢酸エチルで洗浄し、乾燥させ、表題化合物を無色固体として得た(917mg、65%)。濾液を酢酸エチルおよびテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出し、有機層を集め、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。不溶性物質を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物の第2の塊(490mg、35%)を淡褐色固体として得た。
dd, J = 2.7, 7.6 Hz), 6.96 (2H, br s), 7.32 - 7.47 (4H, m), 7.46 - 7.55 (2H, m), 8.51 (1H, d, J = 7.6 Hz).
(v)5−(ベンジルオキシ)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリルの製造
上で調製された5−(ベンジルオキシ)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボキサミド(1.3g、4.8mmol)、ピリジン(1.2mL、14mmol)およびテトラヒドロフラン(20mL)の混合物に、氷で冷却しつつ、無水トリフルオロ酢酸(1.0mL、7.2mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を滴下し、この混合物を氷で冷却しつつ0.5時間撹拌した。トリエチルアミン(2.0mL、14mmol)を加え、この混合物を室温で0.5時間撹拌した。無水トリフルオロ酢酸(1.0mL、7.2mmol)を室温で滴下し、混合物を室温で0.5時間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶性物質を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=20/80→100/0)で精製した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をジイソプロピルエーテル/ヘキサンで洗浄し、表題化合物を無色固体として得た(1.0g、79%)。
dd, J = 2.5, 7.8 Hz), 7.26 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.33 - 7.53 (5H, m), 8.68 (1H, d, J = 7.8 Hz).
(vi)5−(ベンジルオキシ)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボチオアミドの製造
上で製造された5−(ベンジルオキシ)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル(950mg、3.6mmol)、O,O’−ジエチルジチオホスフェート(1.3mL、7.2mmol)、4N 塩酸/酢酸エチル(12mL)、およびメタノール(4mL)の混合物を50℃で3時間撹拌した。この反応混合物にメタノール(8mL)を加え、混合物を2時間撹拌した。この反応混合物にO,O’−ジエチルジチオホスフェート(0.67mL、3.6mmol)およびメタノール(6mL)を加え、混合物を4時間撹拌した。この反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液およびジエチルエーテルを加え、得られた沈殿を濾過によって集め、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、表題化合物を淡褐色固体として得た(1.0g、95%)。
dd, J = 2.7, 7.6 Hz), 7.32 - 7.46 (3H, m), 7.47 - 7.54 (2H, m),
7.86 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.47 (1H, br s), 8.54 (1H, d, J = 7.6 Hz), 9.28 (1H, br s).
(vii)2−[5−(ベンジルオキシ)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチルの製造
上で製造された5−(ベンジルオキシ)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボチオアミド(950mg、3.2mmol)、2−ブロモ−3−オキソ−3−フェニルプロパン酸エチル(1.30g、4.8mmol)、およびエタノール(50mL)の混合物を80℃で1日間撹拌した。この反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチル、およびテトラヒドロフランを加え、不溶性物質を濾別した。濾液を酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出した。有機層を集め、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶性物質を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=50/50→100/0)で精製した。未精製の生成物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物を淡黄色固体として得た(800mg、54%)。
s), 4.24 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.28 (2H, s), 6.86 (1H, dd, J = 2.7, 7.5 Hz), 7.28 - 7.34 (3H, m), 7.41 - 7.56 (5H, m), 7.77 (1H,
d, J = 2.7 Hz), 7.82 - 7.90 (2H, m), 8.68 (1H, d, J = 7.5 Hz).
(viii)2−[5−(ベンジルオキシ)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸の製造
上で製造された2−[5−(ベンジルオキシ)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(770mg、1.6mmol)、1N 水酸化ナトリウム水溶液(4mL)、メタノール(10mL)、およびテトラヒドロフラン(20mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した。この反応混合物に1N 塩酸(4mL)および水を加えた。得られた沈殿を濾過によって集め、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、表題化合物を無色固体として得た(725mg)。
dd, J = 2.6, 7.6 Hz), 7.28 - 7.36 (3H, m), 7.41 - 7.55 (5H, m),
7.78 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.87 - 7.95 (2H, m), 8.66 (1H, d, J = 7.6 Hz), 13.17 (1H, br s).
(ix)2−[5−(ベンジルオキシ)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミドの製造
上で製造された2−[5−(ベンジルオキシ)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(660mg、1.5mmol)、塩化アンモニウム(240mg、4.5mmol)、トリエチルアミン(0.75mL、5.4mmol)、N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(440mg、2.3mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(311mg、2.3mmol)、およびN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)の混合物を室温で1日間撹拌した。この反応混合物に塩化アンモニウム(558mg、10.5mmol)、トリエチルアミン(1.8mL、13mmol)、N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(440mg、2.3mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(310mg、2.3mmol)、およびN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)を加え、混合物を室温で1日間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣に水を加えた。得られた沈殿を濾過によって集め、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、表題化合物を淡黄色固体として得た(630mg、95%)。
dd, J = 2.6, 7.6 Hz), 7.28 - 7.56 (8H, m), 7.64 (2H, br s), 7.75 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.82 - 7.89 (2H, m), 8.65 (1H, d, J = 7.6 Hz).
(x)5−(ベンジルオキシ)−2−メチル−3−[4−フェニル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造
上で製造された2−[5−(ベンジルオキシ)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(590mg、1.3mmol)、およびN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(20mL)の混合物を100℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣にトルエンを加え、混合物を減圧下で再び濃縮した。得られた残渣にヒドラジン一水和物(0.33mL、6.7mmol)および酢酸(20mL)を加え、混合物を100℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液およびジエチルエーテルを加えた。得られた沈殿を濾過によって集め、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、表題化合物を淡褐色固体として得た(566mg、91%)。
(xi)5−(ベンジルオキシ)−2−メチル−3−[4−フェニル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジンp−トルエンスルホネートの製造
上で製造された5−(ベンジルオキシ)−2−メチル−3−[4−フェニル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(100mg、0.22mmol)、p−トルエンスルホン酸一水和物(49mg、0.26mmol)、およびエタノール(40mL)の混合物を加熱することによって溶解させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をエタノールおよび酢酸エチルから結晶化させ、表題化合物(90mg、66%)を淡黄色固体として得た。
s), 6.83 (1H, dd, J = 2.6, 7.6 Hz), 7.11 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.30 - 7.53 (10H, m), 7.80 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.86 - 7.95 (2H,
m), 8.61 (1H, s), 8.65 (1H, d, J = 7.6 Hz).
(実施例31−B:2−メチル−5−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−3−[4−フェニル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジンジ−p−トルエンスルホネートの製造
実施例30−B(x)で製造された5−(ベンジルオキシ)−2−メチル−3−[4−フェニル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(440mg、0.94mmol)、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(0.17mL、1.9mmol)、p−トルエンスルホン酸一水和物(38mg、0.2mmol)、およびテトラヒドロフラン(10mL)の混合物を60℃で1日間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶性物質を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=30/70→100/0)で精製した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、5−(ベンジルオキシ)−2−メチル−3−{4−フェニル−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}ピラゾロ[1,5−a]ピリジンを無色固体として得た(430mg、84%)。
8.57 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.77 (1H, s), 10.78 (1H, s).
(ii)2−メチル−5−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−3−[4−フェニル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジンジ−p−トルエンスルホネートの製造
上で製造された2−メチル−3−{4−フェニル−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−オール(60mg、0.13mmol)、4−(2−クロロエチル)モルホリン塩酸塩(48g、0.26mmol)、炭酸カリウム(72mg、0.52mmol)、およびN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)の混合物を室温で1時間撹拌し、60℃で5時間撹拌した。この反応混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶性物質を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=50/50→100/0)で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣に1N 塩酸(2mL)、メタノール(2mL)、およびテトラヒドロフラン(2mL)を加え、混合物を室温で1時間撹拌し、60℃で2時間撹拌した。この反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶性物質を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、2−メチル−5−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−3−[4−フェニル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(55mg、87%)を無色固体として得た。
Hz), 7.39 - 7.50 (7H, m), 7.75 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.88 - 7.99
(2H, m), 8.63 (1H, br s), 8.72 (1H, d, J = 7.6 Hz), 9.85 (1H, br s).
(実施例32−B:2−メチル−3−[4−フェニル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−5−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジンジ−p−トルエンスルホネートの製造)
Hz), 7.11 (4H, d, J = 7.9 Hz), 7.36 - 7.53 (7H, m), 7.74 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.89 - 7.98 (2H, m), 8.62 (1H, s), 8.71 (1H, d, J
= 7.6 Hz), 9.26 (1H, br s).
(実施例33−B:2−({2−メチル−3−[4−フェニル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル}オキシ)エタノールの製造)
Hz), 14.24 (1H, br s).
(実施例34−B:2−メチル−3−[4−フェニル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−オールの製造)
7.5 Hz), 7.31 - 7.51 (3H, m), 7.65 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.81 -
8.03 (2H, m), 8.57 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.63 (1H, br s), 10.79 (1H, br s), 14.23 (1H, br s).
(実施例35−B:6−メチル−7−[4−フェニル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピラゾロ[5,1−b][1,3]チアゾールアセテートの製造)
エチル(1E)−N−{[(2,4,6−トリメチルフェニル)スルホニル]オキシ}エタンイミデート(19g、67mmol)の1,4−ジオキサン(20mL)溶液を氷冷し、撹拌しつつ、内温が10℃を超えないように過塩素酸(8mL)をゆっくりと滴下した。20分間撹拌した後、この反応系に水(80mL)を加え、得られた固体を濾過によって集め、水で洗浄した。得られた固体を、氷で冷却しつつ、酢酸エチル(80mL)と無水硫酸マグネシウム(20g)の懸濁物に加え、混合物を10分間撹拌した。不溶性物質を濾別し、トルエン(100mL)で洗浄した。得られた濾液を精製することなく、2−[(アミノオキシ)スルホニル]−1,3,5−トリメチルベンゼンの酢酸エチル−トルエン溶液として次の反応で使用した。
(ii)1−(6−メチルピラゾロ[5,1−b][1,3]チアゾール−7−イル)エタノンの製造
上で製造された3−アミノ−2−メチル−1,3−チアゾール−3−イウム2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネート(17g、54mmol)、酢酸カリウム(16g、160mmol)、および無水酢酸(70mL、740mmol)の混合物を140℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、2M 炭酸カリウム水溶液(400mL)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶性物質を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=2/98→100/0)で精製し、表題化合物を橙色固体として得た(4.8g、50%)。
d, J = 3.9 Hz), 7.76 (1H, d, J = 3.9 Hz).
(iii)6−メチルピラゾロ[5,1−b][1,3]チアゾールの製造
上で製造された1−(6−メチルピラゾロ[5,1−b][1,3]チアゾール−7−イル)エタノン(2.8g、16mmol)を濃塩酸(28mL)に加え、この混合物を100℃で4日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、過剰量の炭酸カリウム水溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶性物質を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=2/98→50/50)で精製し、表題化合物を黄色液体として得た(1.3g、61%)。
d, J = 4.2 Hz), 7.66 (1H, d, J = 4.2 Hz).
(iv)6−メチルピラゾロ[5,1−b][1,3]チアゾール−7−カルボアルデヒドの製造
上で製造された6−メチルピラゾロ[5,1−b][1,3]チアゾール(1.3g、9.5mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、撹拌しながらN−(クロロメチリデン)−N−メチルメタンアミニウムクロリド(1.8g、14mmol)を加え、混合物を30分間撹拌した。この反応溶液を、過剰量の炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶性物質を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣にヘキサンを加え、得られた固体を濾過によって集め、表題化合物を白色固体として得た(1.2g、79%)。
(v)6−メチルピラゾロ[5,1−b][1,3]チアゾール−7−カルボニトリルの製造
上で製造された6−メチルピラゾロ[5,1−b][1,3]チアゾール−7−カルボアルデヒド(170mg、1.0mmol)、および塩酸ヒドロキシルアミン(83mg、1.2mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)懸濁物を80℃で30分間撹拌した。反応溶液にトリエチルアミン(0.7mL、5mmol)および2−クロロ−1,3−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−3−イウムクロリド(250mg、1.5mmol)を加え、混合物をさらに30分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、過剰量の炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶性物質を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=2/98→100/0)で精製し、表題化合物を白色固体として得た(80mg、49%)。
(vi)6−メチルピラゾロ[5,1−b][1,3]チアゾール−7−カルボチオアミドの製造
上で製造された6−メチルピラゾロ[5,1−b][1,3]チアゾール−7−カルボニトリル(470mg、2.9mmol)、O,O’−ジエチルジチオホスフェート(640mg、3.4mmol)、および4N 塩酸/酢酸エチル溶液(5mL)の混合物を室温で30分間撹拌した。反応溶液にメタノール(5mL)を加え、混合物を50℃まで加熱し、30分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、過剰量の炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶性物質を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣にヘキサンを加え、得られた固体を濾過によって集め、表題化合物を灰色固体として得た(530mg、94%)。
(vii)2−(6−メチルピラゾロ[5,1−b][1,3]チアゾール−7−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチルの製造
上で製造された6−メチルピラゾロ[5,1−b][1,3]チアゾール−7−カルボチオアミド(570mg、2.9mmol)、別個に製造された2−ブロモ−3−オキソ−3−フェニルプロパン酸エチル(860mg、3.2mmol)をエタノール(10mL)に加え、混合物を80℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶性物質を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣にヘキサンを加え、得られた固体を濾過によって集め、表題化合物を黄色固体として得た(670mg、63%)。
s), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.45 - 7.54 (4H, m), 7.83 - 7.87
(2H, m), 8.33 (1H, d, J = 4.2 Hz).
(viii)2−(6−メチルピラゾロ[5,1−b][1,3]チアゾール−7−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸の製造
上で製造された2−(6−メチルピラゾロ[5,1−b][1,3]チアゾール−7−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(780mg、2.1mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、メタノール(5mL)および1N
水酸化ナトリウム水溶液(2.4mL)を加え、混合物を60℃で2時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣に蒸留水(10mL)および1N 塩酸(2.5mL)を加え、混合物を減圧下で濃縮した。残渣にエタノールを加え、得られた固体を濾過によって集め、表題化合物(520mg)を黄色固体として得た。得られた化合物をさらに精製することなく、次の反応で使用した。
上で製造された2−(6−メチルピラゾロ[5,1−b][1,3]チアゾール−7−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(85mg、0.25mmol)、塩化アンモニウム(27mg、0.5mmol)、およびトリエチルアミン(51mg、0.5mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)懸濁物を室温で10分間撹拌した。反応溶液に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(51mg、0.38mmol)およびN−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(72mg、0.38mmol)を加え、混合物を室温でさらに1日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合溶液に加え、得られた固体を濾過によって集め、表題化合物を白色固体として得た(10mg、10%)。
(x)6−メチル−7−[4−フェニル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピラゾロ[5,1−b][1,3]チアゾールアセテートの製造
上で製造された2−(6−メチルピラゾロ[5,1−b][1,3]チアゾール−7−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(79mg、約0.23mmol)のN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(2mL)懸濁物を90℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣にヒドラジン一水和物(0.017mL、0.35mmol)および酢酸(2mL)を加え、混合物を90℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、得られた固体を濾過によって集め、酢酸エチルで洗浄し、表題化合物を白色固体として得た(27.8mg、33%)。
br s), 11.95 (1H, br s), 14.28 (1H, br s).
(実施例36−B:6−メチル−7−[5−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル]ピラゾロ[5,1−b][1,3]チアゾールアセテートの製造)
s), 7.39 - 7.51 (4H, m), 7.97 - 8.00 (2H, m), 8.31 (1H, d, J = 4.2 Hz), 11.92 (1H, br s), 13.82 (1H, br s).
(実施例37−B:6−メチル−7−[4−フェニル−5−(1H−テトラゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピラゾロ[5,1−b][1,3]チアゾールの製造)
実施例35−B(ix)と同じ様式で製造された2−(6−メチルピラゾロ[5,1−b][1,3]チアゾール−7−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(270mg、0.80mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)懸濁物に、Burgess試薬(230mg、0.96mmol)を加え、混合物を30分間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル(100mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)に加えた。得られた固体を濾過によって集め、水で洗浄し、乾燥させ、表題化合物を無色固体として得た(110mg、42%)。
(ii)6−メチル−7−[4−フェニル−5−(1H−テトラゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピラゾロ[5,1−b][1,3]チアゾールの製造
上で製造された2−(6−メチルピラゾロ[5,1−b][1,3]チアゾール−7−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボニトリル(108mg、0.335mmol)、ナトリウムアジド(87mg、1.3mmol)、および塩化アンモニウム(72mg、1.3mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)懸濁物を120℃で1日間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、ナトリウムアジド(100mg、1.5mmol)、および塩化アンモニウム(80mg、1.5mmol)を加え、混合物を120℃で4時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、不溶性物質を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣にN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)、ナトリウムアジド(200mg、3.1mmol)、および塩化アンモニウム(160mg、3.0mmol)を加え、混合物を140℃で3時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、水(約5mL)を加え、不溶性物質を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、水(5mL)、酢酸エチル(5mL)、および0.1N 塩酸(3mL)を加えた。得られた固体を濾過によって集め、水および酢酸エチルで洗浄し、乾燥させ、表題化合物を得た(67mg、55%)。
(実施例38−B:7−[4−(ベンジルオキシ)−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−6−メチルピラゾロ[5,1−b][1,3]チアゾールの製造)
マロン酸ジベンジル(10.0g、35.0mmol)のジエチルエーテル(20mL)溶液に、酢酸アンモニウム(270mg、3.5mmol)およびN−ブロモスクシンイミド(6.9g、39mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)および酢酸エチル(100mL)を加え、混合物を30分間撹拌した。有機層を飽和炭酸カリウム水溶液(100mL)および飽和塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶性物質を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=0/100→50/50)で精製し、表題化合物を褐色油状物として得た(3.8g、29%)。
(ii)4−ヒドロキシ−2−(6−メチルピラゾロ[5,1−b][1,3]チアゾール−7−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸ベンジル臭化水素酸塩の製造
実施例35−B(vi)で製造された6−メチルピラゾロ[5,1−b][1,3]チアゾール−7−カルボチオアミド(600mg、3.0mmol)、および上で製造されたブロモマロン酸ジベンジル(980mg、2.7mmol)の2−プロパノール(300mL)懸濁物を80℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、沈殿した固体を濾過によって集め、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥させ、表題化合物を黄色固体として得た(570mg、61%)。この化合物をさらに精製することなく次の反応で使用した。
(iii)4−(ベンジルオキシ)−2−(6−メチルピラゾロ[5,1−b][1,3]チアゾール−7−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸ベンジルの製造
上で製造された4−ヒドロキシ−2−(6−メチルピラゾロ[5,1−b][1,3]チアゾール−7−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸ベンジル臭化水素酸塩(300mg、0.66mmol)、および臭化ベンジル(120mg、0.70mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)溶液に炭酸カリウム(600mg、4.3mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応溶液を水(50mL)で希釈し、混合物を酢酸エチル(150mL)で抽出した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。不溶性物質を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=0/100→100/0)で精製し、表題化合物を黄色固体として得た(240mg、78%)。
s), 7.30 - 7.44 (8H, m), 7.47 - 7.55 (2H, m), 7.57 (1H, d, J =
4.1 Hz), 8.35 (1H, d, J = 4.1 Hz).
(iv)4−(ベンジルオキシ)−2−(6−メチルピラゾロ[5,1−b][1,3]チアゾール−7−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸の製造
上で製造された4−(ベンジルオキシ)−2−(6−メチルピラゾロ[5,1−b][1,3]チアゾール−7−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸ベンジル(300mg、0.65mmol)のエタノール(8mL)−テトラヒドロフラン(10mL)溶液に、水酸化ナトリウム(940mg、23.5mmol)および水(4mL)を加え、混合物を80℃で3時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、混合物を6N 塩酸でpHが約3.0になるまで酸性にし、酢酸エチルで抽出した(100mL×2回)。有機層を集め、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶性物質を濾別した。濾液を濃縮し、表題化合物を黄色固体として得た(220mg、89%)。
(v)4−(ベンジルオキシ)−2−(6−メチルピラゾロ[5,1−b][1,3]チアゾール−7−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミドの製造
上で製造された4−(ベンジルオキシ)−2−(6−メチルピラゾロ[5,1−b][1,3]チアゾール−7−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(200mg、0.54mmol)のトルエン(8mL)懸濁物に、塩化チオニル(0.5mL、6.9mmol)を加え、この混合物を還流状態で2時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解させた。25%アンモニア水溶液(2mL)を加え、混合物を30分間撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶性物質を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥させ、表題化合物を黄色固体として得た(130mg、61%)。
(vi)7−[4−(ベンジルオキシ)−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−6−メチルピラゾロ[5,1−b][1,3]チアゾールの製造
上で製造された4−(ベンジルオキシ)−2−(6−メチルピラゾロ[5,1−b][1,3]チアゾール−7−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(100mg、0.27mmol)のN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(5mL)溶液を85℃で1時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、溶媒を除去し、残渣を乾燥させた。得られた固体を酢酸(5mL)に溶解させ、ヒドラジン一水和物(0.2mL)を加え、混合物を80℃で1時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)および酢酸エチル(100mL)を加え、混合物を30分間撹拌した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶性物質を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=100/0)で精製し、表題化合物を黄色固体として得た(52mg、49%)。
4.1 Hz).
(実施例39−B:7−[4−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−6−メチルピラゾロ[5,1−b][1,3]チアゾールの製造)
実施例38−B(ii)で製造された4−ヒドロキシ−2−(6−メチルピラゾロ[5,1−b][1,3]チアゾール−7−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸ベンジル臭化水素酸塩(1.0g、2.2mmol)のピリジン(20mL)溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸(1.5mL、8.9mmol)を0℃で加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応溶液を0℃まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(500mL)および酢酸エチル(500mL)を加え、混合物を30分間撹拌した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶性物質を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、表題化合物を黄色固体として得た(1.0g、90%)。
(ii)4−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−(6−メチルピラゾロ[5,1−b][1,3]チアゾール−7−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸ベンジルの製造
上で製造された2−(6−メチルピラゾロ[5,1−b][1,3]チアゾール−7−イル)−4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1,3−チアゾール−5−カルボン酸ベンジル(430mg、0.85mmol)、(3,4−ジフルオロフェニル)ボロン酸(220mg、1.4mmol)、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(45mg、0.055mmol)、および炭酸セシウム(850mg、2.6mmol)を1,2−ジメトキシエタン(15mL)に懸濁させ、水(2mL)を加え、混合物を80℃で1時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、水(50mL)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した(50mL×2回)。有機層を集め、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶性物質を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にかけ、表題化合物を褐色固体として得た(200mg、51%)。
(iii)4−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−(6−メチルピラゾロ[5,1−b][1,3]チアゾール−7−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸の製造
上で製造された4−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−(6−メチルピラゾロ[5,1−b][1,3]チアゾール−7−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸ベンジル(130mg、0.27mmol)のメタノール(5mL)−テトラヒドロフラン(5mL)溶液に、8N 水酸化ナトリウム水溶液(1.5mL)を加え、混合物を70℃で1時間撹拌した。反応溶液を0℃まで冷却し、1N 塩酸(10mL)を加えた。沈殿した固体を濾過によって集め、乾燥させ、表題化合物を黄色固体として得た(102mg、97%)。
(iv)4−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−(6−メチルピラゾロ[5,1−b][1,3]チアゾール−7−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミドの製造
上で製造された4−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−(6−メチルピラゾロ[5,1−b][1,3]チアゾール−7−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(70mg、0.19mmol)のトルエン(5mL)懸濁物に、塩化チオニル(1.0mL、14mmol)を加え、この混合物を還流状態で1時間加熱した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をテトラヒドロフラン(7mL)に溶解させた。25% アンモニア水溶液(3mL)を加え、混合物を30分間撹拌した。反応溶液を水(50mL)で希釈し、混合物を酢酸エチルで抽出した(50mL×2)。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶性物質を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥させ、表題化合物を黄色固体として得た(52mg、74%)。
(v)7−[4−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−6−メチルピラゾロ[5,1−b][1,3]チアゾールの製造
上で製造された4−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−(6−メチルピラゾロ[5,1−b][1,3]チアゾール−7−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(50mg、0.13mmol)のN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(5mL)溶液を90℃で1時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をヘキサン(5mL)およびジエチルエーテル(2mL)で洗浄し、乾燥させた。得られた残渣を酢酸(10mL)に溶解させ、ヒドラジン一水和物(0.3mL)を加え、混合物を80℃で1時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)および酢酸エチル(50mL)を加え、混合物を30分間撹拌した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶性物質を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル(2mL)およびジエチルエーテル(10mL)で洗浄し、表題化合物を黄色固体として得た(32mg、60%)。
(実施例40−B:2−メチル−3−[4−フェニル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジンの製造)
ピリジン−2−アミン(10g、106mmol)、2−クロロ−3−オキソブタン酸エチル(16g、97mmol)、およびエタノール(200mL)の混合物を80℃で2日間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶性物質を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣に8N 水酸化ナトリウム水溶液(25mL)、水(75mL)、およびエタノール(200mL)を加え、混合物を70℃で1時間撹拌した。氷で冷却しつつ、反応混合物に6N 塩酸(34mL)を滴下した。得られた沈殿を濾過によって集め、水、エタノール、およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、表題化合物を淡桃色固体として得た(7.6g、44%)。
6.9 Hz), 7.50 (1H, ddd, J = 1.3, 7.0, 8.7 Hz), 7.65 (1H, td, J = 1.0, 9.0 Hz), 9.27 (1H, td, J = 1.1, 7.0 Hz), 13.04 (1H, br s).
(ii)2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミドの製造
上で製造された2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸(7.1g、40mmol)、塩化チオニル(30mL、410mmol)、およびトルエン(50mL)の混合物を100℃で1日間撹拌し、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣のテトラヒドロフラン(50mL)懸濁物を25% アンモニア水溶液(50mL)に加え、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出した。有機層を集め、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、不溶性物質を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物を無色固体として得た(6.86g、98%)。
6.9 Hz), 7.24 - 7.52 (2H, m), 7.39 (1H, ddd, J = 1.3, 6.8, 8.9 Hz), 7.57 (1H, td, J = 1.1, 8.9 Hz), 9.16 (1H, td, J = 1.1, 7.0 Hz).
(iii)2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボニトリルの製造
上で製造された2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド(3.50g、20mmol)、ピリジン(4.85mL、60mmol)、およびテトラヒドロフラン(50mL)の混合物に、氷で冷却しつつ、無水トリフルオロ酢酸(4.24mL、30mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を滴下した。混合物を室温で1時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶性物質を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物を淡褐色固体として得た(2.5g、80%)。
6.8 Hz), 7.56 (1H, ddd, J = 1.2, 7.0, 9.0 Hz), 7.73 (1H, td, J = 1.1, 9.0 Hz), 8.59 (1H, td, J = 1.1, 6.8 Hz).
(iv)2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボチオアミドの製造
上で製造された2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボニトリル(2.76g、18mmol)、O,O’−ジエチルジチオホスフェート(3.9mL、21mmol)、4N 塩酸の酢酸エチル溶液(30mL)、およびメタノール(30mL)の混合物を60℃で5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチル、およびテトラヒドロフランを加え、得られた沈殿を濾過によって集めた。得られた固体を水および酢酸エチルで洗浄し、乾燥させ、表題化合物を淡黄色固体として得た(805mg、24%)。濾液を酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出した。有機層を集め、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、不溶性物質を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物を淡黄色固体として得た(1.9g、55%)。
6.9 Hz), 7.39 (1H, ddd, J = 1.3, 6.8, 8.9 Hz), 7.56 (1H, td, J = 1.1, 9.1 Hz), 9.10 (1H, br s), 9.40 (1H, td, J = 1.2, 7.0 Hz),
9.78 (1H, br s).
(iv)2−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル臭化水素酸塩の製造
上で製造された2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボチオアミド(2.5g、13mmol)、2−ブロモ−3−オキソ−3−フェニルプロパン酸エチル(3.5g、13mmol)、およびエタノール(50mL)の混合物を80℃で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルを加えた。得られた沈殿を濾過によって集め、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させ、表題化合物を無色固体として得た(3.0g、51%)。
s), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.44 - 7.59 (4H, m), 7.79 - 8.02
(4H, m), 9.84 (1H, d, J = 6.8 Hz).
(v)2−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸の製造
上で製造された2−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル臭化水素酸塩(2.7g、6.0mmol)、8N 水酸化ナトリウム水溶液(3mL)、水(9mL)、メタノール(20mL)、およびテトラヒドロフラン(20mL)の混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、6N 塩酸(4mL)を加えた。得られた沈殿を濾過によって集め、水およびエタノールで洗浄し、乾燥させ、表題化合物を無色固体として得た(1.6g、81%)。
6.9 Hz), 7.46 - 7.58 (4H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.83 -
7.92 (2H, m), 9.77 (1H, d, J = 6.8 Hz), 13.41 (1H, br s).
(vi)2−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド塩酸塩の製造
上で製造された2−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(1.6g、4.9mmol)、塩化アンモニウム(1.6g、30mmol)、トリエチルアミン(4.2mL、30mmol)、N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.2g、6.0mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(810mg、6.0mmol)、およびN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)の混合物を室温で1日間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣に水、酢酸エチル、およびテトラヒドロフランを加え、得られた沈殿を濾過によって集め、水、テトラヒドロフラン、および酢酸エチルで洗浄し、乾燥させ、2−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(665mg、41%)を無色固体として得た。濾液を酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出した。有機層を集め、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶性物質を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルで洗浄し、2−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミドの未精製の生成物(1.1g)を黄色固体として得た。上で製造された2−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(200mg、0.60mmol)を、4N 塩酸の酢酸エチル溶液(0.3mL)およびメタノール(10mL)に溶解させ、混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノール/酢酸エチルで洗浄し、表題化合物を灰色固体として得た(185mg、83%)。
(vii)2−メチル−3−[4−フェニル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン塩酸塩の製造
上で製造された2−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(670mg、2.0mmol)、およびN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(20mL)の混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで洗浄して固体(628mg)を得た。得られた固体(312mg)に、ヒドラジン一水和物(0.4mL、8.0mmol)および酢酸(20mL)を加え、混合物を100℃で1日間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびエタノールを加えた。得られた沈殿を濾過によって集め、水およびエタノールで洗浄し、乾燥させた。得られた未精製の生成物(254mg)、4N 塩酸の酢酸エチル溶液(0.3mL)、およびメタノール(30mL)の混合物を加熱することによって溶解させ、混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノール/酢酸エチルで洗浄し、表題化合物を淡褐色固体として得た(143mg、36%)。
(実施例41−B:2−メチル−3−[4−フェニル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの製造)
6−クロロピリダジン−3−アミン(5.3g、41mmol)、2−クロロ−3−オキソブタン酸エチル(6.7g、41mmol)、およびエタノール(50mL)の混合物を還流状態で2日間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、不溶性物質を濾別した。濾液を酢酸エチルで抽出し、集めた有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。不溶性物質を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルを加え、不溶性物質を濾別した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=50/50→100/0)で精製し、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物を無色固体として得た(3.2g、32%)。
s), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.59 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.25 (1H, d, J = 9.4 Hz).
(ii)6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミドの製造
上で製造された6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボン酸エチル(2.4g、10mmol)、8N 水酸化ナトリウム水溶液(2mL)、およびメタノール(50mL)の混合物を70℃で1.5時間撹拌した。この反応混合物に6N 塩酸(2.6mL)を加え、得られた沈殿を濾過によって集め、エタノールで洗浄し、乾燥させた。得られた固体に塩化チオニル(3.7mL、50mmol)およびトルエン(20mL)を加え、混合物を80℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣にトルエンを加え、混合物を減圧下で再び濃縮した。得られた残渣のテトラヒドロフラン(20mL)懸濁物を25% アンモニア水溶液(20mL)に加え、混合物を室温で1時間撹拌した。得られた沈殿を濾過によって集め、水および酢酸エチルで洗浄し、乾燥させ、表題化合物を無色固体として得た(1.0g、49%)。濾液を酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出し、集めた有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、不溶性物質を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物を無色固体として得た(0.5g、23%)。
。
上で製造された6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド(1.5g、7.0mmol)、ピリジン(1.7mL、21mmol)、およびテトラヒドロフラン(20mL)の混合物に、無水トリフルオロ酢酸(1.5mL、11mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液を氷で冷却しつつ滴下し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶性物質を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=50/50→100/0)で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物を無色固体として得た(887mg、66%)。
(iv)6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボチオアミドの製造
上で製造された6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(830mg、4.3mmol)、O,O’−ジエチルジチオホスフェート(1.0mL、5.2mmol)、4N 塩酸の酢酸エチル溶液(10mL)、およびメタノール(10mL)の混合物を60℃で1日間撹拌した。この反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、得られた沈殿を濾過によって集め、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、表題化合物を黄色固体として得た(766mg、79%)。
(v)2−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチルの製造
上で製造された6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボチオアミド(725mg、3.2mmol)、2−ブロモ−3−オキソ−3−フェニルプロパン酸エチル(868mg、3.2mmol)、およびエタノール(20mL)の混合物を80℃で5時間撹拌した。この反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチル、およびテトラヒドロフランを加え、不溶性物質を濾別した。濾液を酢酸エチルとテトラヒドロフランの混合溶媒で抽出した。有機層を集め、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、不溶性物質を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル=0/100→100/0)で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物を黄色固体として得た(564mg、44%)。
s), 4.29 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.45 - 7.55 (3H, m), 7.64 (1H, d,
J = 9.4 Hz), 7.80 - 7.90 (2H, m), 8.37 (1H, d, J = 9.3 Hz).
(vi)2−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド塩酸塩の製造
上で製造された2−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(520mg、1.3mmol)、1N 水酸化ナトリウム水溶液(1.6mL)、エタノール(5mL)、およびテトラヒドロフラン(10mL)の混合物を50℃で3時間撹拌した。この反応混合物に1N 塩酸(1.6mL)および水を加え、得られた沈殿を濾過によって集め、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。得られた2−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(408mg)に、塩化アンモニウム(346mg、6.5mmol)、トリエチルアミン(0.9mL、6.5mmol)、N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(383mg、2.0mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(270mg、2.0mmol)、およびN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)を加え、混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣に水および酢酸エチルを加え、得られた沈殿を濾過によって集め、水および酢酸エチルで洗浄し、乾燥させた。得られた未精製の生成物(379mg)に、4N 塩酸の酢酸エチル溶液(0.5mL)およびメタノール(10mL)を加え、混合物を加熱し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をメタノールで洗浄し、表題化合物を黄色固体として得た(294mg、56%)。
(vii)2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミドの製造
上で製造された2−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド塩酸塩(162mg、0.40mmol)、およびトリエチルアミン(0.28mL、2mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)溶液に、10%パラジウム−炭素(水で50%濡れた状態、50mg)を加えた。水素雰囲気下(1atm)、混合物を室温で1日間撹拌し、10%パラジウム−炭素を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水および酢酸エチルで洗浄し、表題化合物を灰色固体として得た(144mg、定量的)。
J = 1.6, 4.6 Hz).
(viii)2−メチル−3−[4−フェニル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの製造
上で製造された2−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(124mg、0.37mmol)、およびN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(10mL)の混合物を120℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル/ジエチルエーテルで洗浄した。得られた固体にヒドラジン一水和物(0.18mL、3.7mmol)および酢酸(10mL)を加え、混合物を100℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。得られた沈殿を濾過によって集め、水および酢酸エチルで洗浄し、乾燥させた。得られた未精製の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル=20/80→100/0)で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣に水を加え、沈殿を濾過によって集め、水、エタノール、および酢酸エチルで洗浄し、乾燥させ、表題化合物を黄色固体として得た(93mg、71%)。
s), 8.86 (1H, dd, J = 1.6, 4.6 Hz), 14.31 (1H, br s).
(実施例42−B:6−メチル−5−[4−フェニル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾールp−トルエンスルホネートの製造)
1,3−チアゾール−2−アミン(10g、100mmol)、2−クロロ−3−オキソブタン酸エチル(16g、100mmol)、およびエタノール(100mL)の混合物を80℃で1日間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。不溶性物質を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=20/80→50/50)で精製し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物を無色固体として得た(5.5g、26%)。
s), 4.33 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.44 (1H, d, J = 4.3 Hz), 8.08 (1H, d, J = 4.3 Hz).
(ii)6−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−5−カルボキサミドの製造
上で製造された6−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−5−カルボン酸エチル(2.1g、10mmol)、8N 水酸化ナトリウム水溶液(2mL)、およびメタノール(10mL)を室温で1日間撹拌した。この反応混合物に6N 塩酸(2.6mL)を加え、混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣にトルエンを加え、混合物を減圧下で再び濃縮した。得られた固体に塩化チオニル(3.7mL、50mmol)、およびトルエン(30mL)を加え、混合物を100℃で1日間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣にトルエンを加え、混合物を減圧下で再び濃縮した。得られた残渣のテトラヒドロフラン(20mL)懸濁物に、25% アンモニア水溶液(10mL)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣にテトラヒドロフランを加え、不溶性物質を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル=0/100→20/80)で精製した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、表題化合物を褐色固体として得た(588mg、32%)。
(iii)6−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−5−カルボニトリルの製造
上で製造された6−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−5−カルボキサミド(544mg、3.0mmol)、ピリジン(0.7mL、9.0mmol)、およびテトラヒドロフラン(10mL)の混合物に、氷で冷却しつつ、無水トリフルオロ酢酸(0.6mL、4.5mmol)を滴下した。室温で1日間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶性物質を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=30/70→50/50)で精製した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、表題化合物を淡褐色固体として得た(433mg、86%)。
(iv)2−(6−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−5−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチルの製造
上で製造された6−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−5−カルボニトリル(408mg、2.5mmol)、O,O’−ジエチルジチオホスフェート(0.6mL、3.0mmol)、4N 塩酸の酢酸エチル溶液(5mL)、およびメタノール(5mL)の混合物を50℃で2時間撹拌した。この反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、得られた沈殿を濾過によって集め、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。6−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−5−カルボチオアミドの未精製の生成物が得られ、これに、2−ブロモ−3−オキソ−3−フェニルプロパン酸エチル(542mg、2.0mmol)およびエタノール(10mL)を加え、混合物を80℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶性物質を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=50/50→100/0)で精製した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、表題化合物を無色固体として得た(115mg、12%)。
s), 4.26 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.46 - 7.53 (4H, m), 7.81 - 7.89
(2H, m), 8.45 (1H, d, J = 4.5 Hz).
(v)2−(6−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−5−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸の製造
上で製造された2−(6−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−5−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(111mg、0.30mmol)、1N 水酸化ナトリウム水溶液(1mL)、メタノール(5mL)、およびテトラヒドロフラン(5mL)の混合物を室温で1日間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水および1N 塩酸(1mL)を加えた。得られた沈殿を濾過によって集め、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、表題化合物を淡褐色固体として得た(80mg、78%)。
(vi)2−(6−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−5−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミドの製造
上で製造された2−(6−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−5−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(60mg、0.18mmol)、塩化アンモニウム(53mg、1.0mmol)、トリエチルアミン(0.14mL、1.0mmol)、N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(77mg、0.4mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(54mg、0.4mmol)、およびN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)の混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣に水およびジエチルエーテルを加えた。得られた沈殿を濾過によって集め、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、表題化合物を無色固体として得た(56mg、94%)。
(vii)6−メチル−5−[4−フェニル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾールp−トルエンスルホネートの製造
上で製造された2−(6−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−5−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(150mg、0.44mmol)、およびN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(10mL)の混合物を100℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄した。得られた固体に、ヒドラジン一水和物(0.22mL、4.4mmol)および酢酸(10mL)を加え、混合物を100℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびジエチルエーテルを加え、混合物を撹拌した。得られた沈殿を濾過によって集め、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、6−メチル−5−[4−フェニル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール(123mg、77%)を淡黄色固体として得た。
d, J = 7.9 Hz), 7.38 - 7.51 (5H, m), 7.53 (1H, d, J = 4.5 Hz),
7.87 - 7.95 (2H, m), 8.55 (1H, d, J = 4.3 Hz), 8.65 (1H, s).
(実施例43−B:4−[4−フェニル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンp−トルエンスルホネートの製造)
4−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(3.1g、20mmol)、シアン化亜鉛(1.4g、12mmol)、亜鉛(130mg、2.0mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(370mg、0.40mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(440mg、0.80mmol)、およびN,N−ジメチルアセトアミド(20mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、120℃で1.5時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=20/80→100/0)で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物を赤褐色固体として得た(2.60g、91%)。
(1H, d, J = 4.9 Hz), 7.81 - 7.87 (1H, m), 8.41 (1H, d, J = 4.9
Hz), 12.38 (1H, br s).
(ii)1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−カルボチオアミドの製造
上で製造された1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−カルボニトリル(1.0g、7.0mmol)、O,O’−ジエチルジチオホスフェート(1.6mL、8.4mmol)、4N 塩酸の酢酸エチル溶液(15mL)、およびメタノール(15mL)の混合物を50℃で3.5時間撹拌し、60℃で4.5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶性物質を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物を黄色固体として得た(751mg、61%)。
(1H, d, J = 5.1 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 2.5, 3.2 Hz), 8.24 (1H,
d, J = 4.9 Hz), 9.58 (1H, br s), 10.11 (1H, br s), 11.82 (1H, br s).
(iii)4−フェニル−2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸の製造
上で製造された1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−カルボチオアミド(710mg、4.0mmol)、2−ブロモ−3−オキソ−3−フェニルプロパン酸エチル(1.2g、4.4mmol)、およびエタノール(20mL)の混合物を80℃で1日間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加え、得られた沈殿を濾過によって集め、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。得られた固体に、1N 水酸化ナトリウム水溶液(4.5mL)、メタノール(10mL)、およびテトラヒドロフラン(10mL)を加え、混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、不溶性物質を濾別し、濾液に1N 塩酸(4.5mL)を加えた。得られた沈殿を濾過によって集め、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、表題化合物を黄色固体として得た(678mg、53%)。
- 7.56 (3H, m), 7.70 - 7.76 (2H, m), 7.84 - 7.93 (2H, m), 8.38 (1H, d, J = 4.9 Hz), 12.09 (1H, br s), 13.59 (1H, br s).
(iv)4−フェニル−2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミドの製造
上で製造された4−フェニル−2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(640mg、2.0mmol)、塩化アンモニウム(320mg、6.0mmol)、トリエチルアミン(0.84mL、6.0mmol)、N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(580mg、3.0mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(410mg、3.0mmol)、およびN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)の混合物を室温で6時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣に水、酢酸エチル、およびジエチルエーテルを加えた。得られた沈殿を濾過によって集め、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、表題化合物を黄色固体として得た(507mg、79%)。
- 7.58 (3H, m), 7.69 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.71 - 7.76 (1H, m),
7.81 - 8.09 (4H, m), 8.38 (1H, d, J = 5.1 Hz), 12.07 (1H, br s).
(v)4−[4−フェニル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンの製造
上で製造された4−フェニル−2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(320mg、1.0mmol)、およびN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(20mL)の混合物を100℃で1日間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣にヒドラジン一水和物(0.49mL、10mmol)および酢酸(10mL)を加え、混合物を100℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶性物質を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル=0/100→100/0)で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物を黄色固体として得た(244mg、71%)。
- 7.52 (3H, m), 7.68 - 7.75 (2H, m), 7.85 - 8.01 (2H, m), 8.38 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.71 (1H, br s), 12.04 (1H, br s), 14.38 (1H, br s).
(vi)4−[4−フェニル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン p−トルエンスルホネートの製造
上で製造された4−[4−フェニル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(69mg、0.20mmol)、p−トルエンスルホン酸一水和物(46mg、0.24mmol)、およびエタノール(5mL)の混合物を加熱することによって溶解させ、混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をエタノールおよび酢酸エチルから結晶化させ、表題化合物を黄色固体として得た(88mg、85%)。
7.77 (2H, m), 7.88 - 7.95 (2H, m), 8.39 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.68 (1H, s), 12.11 (1H, br s).
(実施例44−B:7−[4−フェニル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]チエノ[3,2−b]ピリジン p−トルエンスルホネートの製造)
チエノ[3,2−b]ピリジン−7−オール(3.8g、25mmol)、オキシ塩化リン(18g、120mmol)の混合物を105℃で2時間撹拌した。反応混合物を氷水に加え、8N 水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした。酢酸エチルを加え、不溶性物質を濾別し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶性物質を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=10/90→30/70)で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、表題化合物を淡黄色固体として得た(2.8g、66%)。
d, J = 5.5 Hz), 8.28 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.67 (1H, d, J = 5.1 Hz).
(ii)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−カルボニトリルの製造
上で製造された7−クロロチエノ[3,2−b]ピリジン(1.7g、10mmol)、シアン化亜鉛(0.71g、6.0mmol)、亜鉛(65mg、1.0mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(180mg、0.20mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(220mg、0.40mmol)、N,N−ジメチルアセトアミド(10mL)の混合物を、アルゴン雰囲気下、120℃で2時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=5/95→50/50)で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をヘキサンで洗浄し、表題化合物を無色固体として得た(1.1g、72%)。
d, J = 4.7 Hz), 8.40 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.91 (1H, d, J = 4.7 Hz).
(iii)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−カルボチオアミドの製造
上で製造されたチエノ[3,2−b]ピリジン−7−カルボニトリル(800mg、5.0mmol)、O,O’−ジエチルジチオホスフェート(1.4mL、7.5mmol)、4N 塩酸の酢酸エチル溶液(10mL)、メタノール(2mL)の混合物を室温で15分間撹拌し、50℃で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶性物質を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物を黄色固体として得た(715mg、74%)。
d, J = 5.7 Hz), 8.20 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.77 (1H, d, J = 4.9 Hz), 9.92 (1H, br s), 10.34 (1H, br s).
(iv)4−フェニル−2−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチルの製造
上で製造されたチエノ[3,2−b]ピリジン−7−カルボチオアミド(680mg、3.5mmol)、2−ブロモ−3−オキソ−3−フェニルプロパン酸エチル(950mg、3.5mmol)、エタノール(10mL)の混合物を80℃で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、不溶性物質を濾別し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶性物質を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=20/80→100/0)で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/ヘキサンで洗浄し、表題化合物を無色固体として得た(510mg、40%)。
q, J = 7.1 Hz), 7.51 - 7.60 (3H, m), 7.69 (1H, d, J = 5.7 Hz),
7.92 - 8.02 (2H, m), 8.06 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.30 (1H, dd, J
= 0.4, 5.7 Hz), 8.87 (1H, d, J = 4.9 Hz).
(v)4−フェニル−2−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸の製造
上で製造された4−フェニル−2−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(480mg、1.3mmol)、1N 水酸化ナトリウム水溶液(3mL)、メタノール(5mL)、テトラヒドロフラン(5mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物が約半分の容積になるまで減圧下で濃縮し、1N 塩酸(3mL)を加えた。得られた沈殿を濾過によって集め、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、表題化合物を淡黄色から白色の固体として得た(433mg、98%)。
= 5.7 Hz), 7.94 - 8.06 (3H, m), 8.29 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.86
(1H, d, J = 4.9 Hz), 13.81 (1H, br s).
(vi)4−フェニル−2−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミドの製造
上で製造された4−フェニル−2−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(380mg、1.1mmol)、塩化アンモニウム(180mg、3.4mmol)、トリエチルアミン(0.5mL、3.4mmol)、N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(330mg、1.7mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(230mg、1.7mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物を室温で1日間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣に水を加えた。得られた沈殿を濾過によって集め、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、表題化合物を無色固体として得た(348mg、91%)。
= 5.7 Hz), 7.94 - 8.03 (4H, m), 8.17 (1H, br s), 8.31 (1H, d, J
= 5.7 Hz), 8.86 (1H, d, J = 4.9 Hz).
(vii)7−[4−フェニル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]チエノ[3,2−b]ピリジン p−トルエンスルホネートの製造
上で製造された4−フェニル−2−チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(300mg、0.90mmol)、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(10mL)の混合物を100℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄した。得られた固体にヒドラジン一水和物(0.4mL、9.0mmol)および酢酸(10mL)を加え、混合物を100℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびジエチルエーテルを加えた。得られた沈殿を濾過によって集め、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、7−[4−フェニル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]チエノ[3,2−b]ピリジン(301mg、93%)を淡黄色固体として得た。
(実施例45−B:3−[2−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−イル]−4H−1,2,4−トリアゾールの製造
1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(2.0g、13mmol)のトルエン(50mL)懸濁物に塩化チオニル(5mL、69mmol)を加え、この混合物を還流状態で2時間加熱した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をテトラヒドロフラン(30mL)に溶解させた。25% アンモニア水溶液(15mL)を加え、混合物を30分間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル(100mL)を加え、混合物を30分間撹拌した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶性物質を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル=0/100→20/80)で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルで磨砕し、表題化合物を無色固体として得た(1.7g、86%)。
s), 4.03 (2H, q, J = 7.4 Hz), 6.82 (1H, s), 7.24 (1H, s), 8.09 (1H, s).
(ii)1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボチオアミドの製造
上で製造された1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(1.7g、11mmol)のトルエン(80mL)懸濁物に、Lawesson試薬(7.0g、17mmol)を加え、混合物を還流状態で1.5時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=0/100→20/80)で精製し、表題化合物を黄色油状物として得た(445mg、24%)。
(iii)2−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸の製造
上で製造された1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボチオアミド(230mg、1.3mmol)、2−ブロモ−3−オキソ−3−フェニルプロパン酸エチル(1.7g、6.3mmol)の2−プロパノール(30mL)溶液を80℃で2時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)および酢酸エチル(100mL)を加え、混合物を30分間撹拌した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶性物質を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をテトラヒドロフラン(15mL)に溶解させた。メタノール(5mL)および1N 水酸化ナトリウム水溶液(2.0mL)を加え、混合物を70℃で1時間撹拌した。反応溶液を0℃まで冷却し、1N 塩酸(1.9mL)を加え、混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶性物質を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルで磨砕し、表題化合物を白色固体として得た(190mg、46%)。
s), 4.12 (2H, q, J = 7.4 Hz), 7.35 - 7.50 (3H, m), 7.71 - 7.85
(2H, m), 8.42 (1H, s), 13.23 (1H, s).
(iv)2−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミドの製造
上で製造された2−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(160mg、13mmol)のトルエン(25mL)懸濁物に塩化チオニル(1.5mL、21mmol)を加え、この混合物を還流状態で1時間加熱した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をテトラヒドロフラン(25mL)に溶解させた。25% アンモニア水溶液(2.5mL)を加え、混合物を30分間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル(100mL)を加え、混合物を30分間撹拌した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶性物質を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥させ、表題化合物を白色固体として得た(155mg、97%)。
(v)3−[2−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−イル]−4H−1,2,4−トリアゾールの製造
上で製造された2−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(130mg、0.41mmol)のN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(20mL)溶液を100℃で加熱しつつ1時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣をヘキサン(5mL)およびジエチルエーテル(2mL)で洗浄した。得られた残渣を酢酸(10mL)に溶解させ、ヒドラジン一水和物(0.4mL)を加え、混合物を80℃で加熱しつつ1時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150mL)および酢酸エチル(100mL)を加え、混合物を30分間撹拌した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶性物質を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル(2mL)およびジイソプロピルエーテル(10mL)で洗浄し、表題化合物を白色固体として得た(105mg、75%)。
s), 4.13 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.33 - 7.46 (3H, m), 7.78 - 7.86
(2H, m), 8.38 (1H, s), 8.57 (1H, s).
(実施例46−B:2−メチル−3−{4−[(1E)−プロパ−1−エン−1−イル]−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル}ピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造)
実施例13−B(ii)で製造された2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル(1.5g、3.6mmol)、4,4,5,5−テトラメチル−2−プロパ−2−エン−1−イル−1,3,2−ジオキサボロラン(897mg、5.3mmol)、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(180mg、0.22mmol)、炭酸セシウム(3.5g、11mmol)、1,2−ジメトキシエタン(50mL)、水(3mL)を出発物質として用い、実施例13−B(iii)と同じ様式で、表題化合物(815mg、73%)を黄色固体として得た。
dt, J = 1.5, 6.6 Hz), 5.02 - 5.24 (2H, m), 5.99 - 6.21 (1H, m),
7.12 (1H, dt, J = 1.3, 6.9 Hz), 7.59 (1H, ddd, J = 1.1, 6.9, 8.9 Hz), 8.30 - 8.40 (1H, m), 8.71 - 8.84 (1H, m).
(ii)2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−4−[(1E)−プロパ−1−エン−1−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸の製造
上で製造された2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−4−プロパ−2−エン−1−イル−1,3−チアゾール−5−カルボキシレート(800mg、2.6mmol)、メタノール(15mL)、テトラヒドロフラン(15mL)、8N
水酸化ナトリウム水溶液(1.5mL)を出発物質として用い、実施例13−B(iv)と同じ様式で、表題化合物(470mg、62%)を白色固体として得た。
(3H, s), 6.97 - 7.36 (3H, m), 7.60 (1H, ddd, J = 1.0, 6.8, 8.9 Hz), 8.34 - 8.48 (1H, m), 8.73 - 8.84 (1H, m).
(iii)2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−4−[(1E)−プロパ−1−エン−1−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミドの製造
上で製造された2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−4−[(1E)−プロパ−1−エン−1−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(400mg、1.3mmol)、塩化アンモニウム(2.0g、37mmol)、トリエチルアミン(4.0mL)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(100mg、0.74mmol)、N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(750mg、3.9mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)を出発物質として用い、実施例13−B(v)と同じ様式で、表題化合物(383mg、96%)を白色固体として得た。
(3H, s), 6.85 - 7.00 (1H, m), 7.04 - 7.26 (2H, m), 7.42 - 7.73 (2H, m), 7.95 (1H, s), 8.33 - 8.42 (1H, m), 8.71 - 8.82 (1H, m).
(iv)2−メチル−3−{4−[(1E)−プロパ−1−エン−1−イル]−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル}ピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造
上で製造された2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−4−[(1E)−プロパ−1−エン−1−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(150mg、0.50mmol)、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(20mL)、酢酸(20mL)、ヒドラジン一水和物(0.3mL)を出発物質として用い、実施例13(vi)と同じ様式で、表題化合物(78mg、48%)を白色固体として得た。
(3H, s), 6.91 (1H, dd, J = 6.9, 15.4 Hz), 7.08 (1H, dt, J = 1.4, 6.8 Hz), 7.48 - 7.60 (2H, m), 8.41 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.65 (1H, s), 8.77 (1H, d, J = 7.0 Hz).
(実施例47−B:N−{4−[4−エトキシ−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピリジン−2−イル}−2−メトキシアセトアミド)
実施例8−B(v)で製造されたN−{4−[4−エトキシ−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド(6.2g、19mmol)、p−トルエンスルホン酸一水和物(4.3g、23mmol)、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(7.9g、94mmol)、テトラヒドロフラン(188mL)を出発物質として用い、実施例4−B(i)と同じ様式で、表題化合物(4.7g、60%)を黄色固体として得た。
(ii)4−{4−エトキシ−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}ピリジン−2−アミンの製造
テトラヒドロフラン/メタノール(1:1)の混合溶媒(224mL)中、上で製造されたN−(4−{4−エトキシ−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}ピリジン−2−イル)アセトアミド(4.6g、11mmol)に、8N 水酸化ナトリウム水溶液(19mL、152mmol)を加え、混合物を80℃で1時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル(500mL)および水(300mL)で希釈した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出し(300mL×2回)、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。不溶性物質を濾別し、濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物を黄色固体として得た(4.1g、98%)。
(1H, m), 4.52 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.99 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 9.4 Hz), 6.23 (2H, s), 6.88 - 7.06 (2H, m), 8.03 (1H, dd, J = 0.8,
5.3 Hz), 8.76 (1H, s).
(iii)N−{4−[4−エトキシ−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピリジン−2−イル}−2−メトキシアセトアミドの製造
上で製造された4−{4−エトキシ−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}ピリジン−2−アミン(110mg、0.3mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(2mL)溶液に、塩化メトキシアセチル(160mg、1.4mmol)を加え、混合物を40℃で60時間撹拌した。反応混合物を2%炭酸水素ナトリウム水溶液(5.0mL)および酢酸エチル(10.0mL)で希釈し、有機層をPresep Tube(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)で脱水し、濃縮した。得られた残渣を1N メタンスルホン酸のアセトニトリル溶液(5.0mL、5.0mmol)に溶解させ、混合物を室温で16時間撹拌した。反応溶液に1N ジイソプロピルアミンのアセトニトリル溶液(5.0mL、5.0mmol)を加えることによって中和した。水(2.0mL)およびジメチルスルホキシド(5.0mL)を加え、混合物を分取HPLCで精製し、表題化合物を黄色固体として得た(71.2mg、収率66%)。LC−MS 361.15(ESI+)。
水酸化ナトリウム水溶液(3mL)、水(30mL)を加え、混合物を30分間撹拌した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶性物質を濾過によって除去した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcから結晶化させ、表題化合物を白色固体として得た(107mg、92%)。
dd, J = 2.6, 7.6, Hz), 7.31 - 7.53 (3H, m), 7.80 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.84 - 7.98 (3H, m), 8.21 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.52 - 8.64 (1H, m), 8.70 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.92 (1H, s), 13.99 (1H, br
s).
(実施例73−B:2,2−ジメチル−N−[2−({2−メチル−3−[4−フェニル−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル}オキシ)エチル]プロパンアミドの製造)
実施例31−B(i)で得られた2−メチル−3−{4−フェニル−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−オール(150mg、0.33mmol)、2−(BOC−アミノ)エチルブロミド(103mg、0.46mmol)、炭酸カリウム(90mg、0.65mmol)、DMF(5mL)の混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水(100mL)およびEtOAc(50mL)を加え、混合物を30分間撹拌した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をMeOH(15mL)およびTHF(10mL)に溶解させ、6N 塩酸(1.5mL)を加えた。混合物を70℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥させ、表題化合物を白色固体として得た(132mg、79%)。
(ii)2,2−ジメチル−N−[2−({2−メチル−3−[4−フェニル−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル}オキシ)エチル]プロパンアミドの製造
上で得られた2−({2−メチル−3−[4−フェニル−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル}オキシ)エタンアミン二塩酸塩(130mg、0.27mmol)をTEA(430mg、4.3mmol)およびTHF(5mL)に溶かし、この溶液に、0℃で2,2−ジメチルプロパノイルクロリド(76mg、0.51mmol)を加え、混合物を0℃で1時間撹拌した。この反応混合物に、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(50mL)およびEtOAc(50mL)を加え、混合物を30分間撹拌した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。
q, J = 5.8 Hz), 4.16 (2H, t, J = 5.8 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 2.7, 7.5 Hz), 7.31 - 7.48 (3H, m), 7.74 (2H, d, J = 2.7 Hz), 7.99
- 8.08 (2H, m), 8.43 (1H, s), 8.64 (1H, d, J = 7.5 Hz).
実施例74−B:3−[4−(2−フルオロフェニル)−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチル−5−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン ジ−p−トルエンスルホネートの製造
実施例30−B(vi)で得られた5−(ベンジルオキシ)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボチオアミド(820mg、2.8mmol)、実施例22−B(i)で得られた2−クロロ−3−(2−フルオロフェニル)−3−オキソプロパン酸エチル(3.1g、13mmol)の2−プロパノール(50mL)懸濁物を90℃で7時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、沈殿した固体を濾過によって集めた。固体をEtOAcおよびジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥させ、表題化合物を黄色固体として得た(1.0g、75%)。
(ii)2−[5−(ベンジルオキシ)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−4−(2−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸の製造
上で得られた2−[5−(ベンジルオキシ)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−4−(2−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(1.0g、2.1mmol)をMeOH(10mL)およびTHF(25mL)に溶解させ、この溶液に8N 水酸化ナトリウム水溶液(2.5mL)を加え、混合物を70℃で1時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、1N 塩酸を加え、溶液のpHを約3.0に調節し、反応混合物をTHFとEtOAcの1:1混合物で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を濃縮し、表題化合物を黄色固体として得た(810mg、86%)。
dd, J = 2.8, 7.6 Hz), 7.19 - 7.33 (5H, m), 7.37 - 7.52 (3H, m),
7.58 - 7.68 (1H, m), 7.72 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.59 (1H, d, J = 7.6 Hz).
(iii)2−[5−(ベンジルオキシ)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−4−(2−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミドの製造
上で得られた2−[5−(ベンジルオキシ)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−4−(2−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(750mg、1.6mmol)、TEA(3.2mL)、塩化アンモニウム(1.5g、28mmol)、HOBT(150mg、1.1mmol)、EDCI(2.5g、13mmol)、DMF(50mL)の混合物を室温で16時間撹拌した。この反応混合物に水(200mL)およびEtOAc(200mL)を加え、混合物を30分間撹拌した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcおよびジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥させ、表題化合物を黄色固体として得た(520mg、69%)。
dd, J = 2.8, 7.6 Hz), 7.26 - 7.56 (10H, m), 7.69 - 7.78 (2H, m), 8.65 (1H, d, J = 7.6 Hz).
(iv)5−(ベンジルオキシ)−3−[4−(2−フルオロフェニル)−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造
上で得られた2−[5−(ベンジルオキシ)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−4−(2−フルオロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(500mg、1.1mmol)のN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(50mL)懸濁物を90℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣をジイソプロピルエーテル(5mL)で洗浄した。残渣をAcOH(50mL)に溶解させ、次いで、ヒドラジン一水和物(0.5mL)を加えた。混合物を90℃で1時間撹拌し、次いで、反応混合物を室温まで冷却した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(150mL)およびEtOAc(100mL)を加え、次いで、混合物を30分間撹拌した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcおよびジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥させ、表題化合物を白色固体として得た(395mg、75%)。
dd, J = 2.6, 7.4 Hz), 7.23 - 7.59 (8H, m), 7.67 - 7.80 (2H, m),
8.51 (1H, s), 8.64 (1H, d, J = 7.6 Hz), 14.08 (1H, s).
(v)5−(ベンジルオキシ)−3−{4−(2−フルオロフェニル)−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造
上で得られた5−(ベンジルオキシ)−3−[4−(2−フルオロフェニル)−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン(395mg、0.82mmol)、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(344mg、4.1mmol)、p−トルエンスルホン酸一水和物(78mg、0.41mmol)、THF(30mL)の混合物を70℃で17時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥させ、表題化合物を白色固体として得た(412mg、88%)。
(vi)3−{4−(2−フルオロフェニル)−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−オールの製造
上で得られた5−(ベンジルオキシ)−3−{4−(2−フルオロフェニル)−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン(400mg、0.71mmol)をTHF(15mL)およびEtOH(3mL)に溶解させ、この溶液に10%パラジウム−炭素(水で50%湿った状態、120mg)を加えた。混合物を水素雰囲気下(1atm)、室温で49時間撹拌し、次いで、10%パラジウム−炭素を濾過によって除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン=50/50→100/0)で精製し、表題化合物(321mg、96%)を褐色シロップ状物として得た。
(vii)3−[4−(2−フルオロフェニル)−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチル−5−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造
上で得られた3−{4−(2−フルオロフェニル)−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−オール(150mg、0.31mmol)、2−(4−モルホリン)エチルブロミド(122mg、0.63mmol)、炭酸カリウム(130mg、0.94mmol)、DMF(10mL)を50℃で1時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。この反応混合物に水(100mL)およびEtOAc(100mL)を加え、混合物を30分間撹拌した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/EtOAc=0/100→5/95)で精製し、3−{4−(2−フルオロフェニル)−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−メチル−5−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(181mg、97%)を白色固体として得た。
(1H, br s).
(viii)3−[4−(2−フルオロフェニル)−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチル−5−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン ジ−p−トルエンスルホネートの製造
上で得られた3−[4−(2−フルオロフェニル)−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチル−5−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(138mg、0.27mmol)、p−トルエンスルホン酸一水和物(114mg、0.60mmol)、EtOH(1.5mL)、THF(5mL)の混合物を加熱して透明溶液を得て、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をEtOHから結晶化させ、表題化合物を淡黄色固体として得た(181mg、78%)。
Hz), 7.20 - 7.35 (2H, m), 7.43 - 7.55 (6H, m), 7.61 - 7.76 (2H,
m), 8.54 (1H, s), 8.72 (1H, d, J = 7.6 Hz), 9.81 (1H, br s).
(実施例75−B:2−[2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]アニリンの製造)
3−(2−ニトロフェニル)−3−オキソプロパン酸エチル(2.0g、8.4mmol)のジエチルエーテル(50mL)溶液に、塩化スルフリル(1.37g、10mmol)を0℃で加え、混合物を室温で3時間撹拌した。この反応混合物に水(200mL)およびEtOAc(100mL)を加え、混合物を30分間撹拌した。有機層を塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物を無色油状物として得た(1.7g、75%)。
(ii)2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−4−(2−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸の製造
実施例11−B(v)で得られた2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボチオアミド塩酸塩(1.2g、5.2mmol)、上で得られた2−クロロ−3−(2−ニトロフェニル)−3−オキソプロパン酸エチル(1.7g、8.4mmol)、2−プロパノール(20mL)の混合物を80℃で4時間撹拌した。この反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、EtOAc、THFを加えた。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液をEtOAcとTHFの1:1混合物で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣にMeOH(10mL)、THF(25mL)、8N 水酸化ナトリウム水溶液(2.5mL)を加え、混合物を70℃で1時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、6N 塩酸を加え、溶液のpHを約3.0に調節した。得られた沈殿を濾過によって集め、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥させ、表題化合物を黄色固体として得た(620mg、31%)。
6.9 Hz), 7.55 (1H, ddd, J = 1.1, 7.0, 8.9 Hz), 7.69 - 7.89 (3H,
m), 8.13 (1H, dd, J = 0.9, 8.1 Hz), 8.21 (1H, dt, J = 1.3, 8.8
Hz), 8.77 - 8.83 (1H, m), 13.36 (1H, br s).
(iii)2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−4−(2−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミドの製造
上で製造された2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−4−(2−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(600mg、1.6mmol)、TEA(4.2mL)、塩化アンモニウム(2.5g、47mmol)、HOBT(170mg、1.3mmol)、EDCI(1.1g、5.7mmol)、DMF(200mL)を室温で14時間撹拌した。この反応混合物に水(200mL)およびEtOAc(200mL)を加え、混合物を30分間撹拌した。有機層を水および塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcおよびジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥させ、表題化合物を黄色固体として得た(592mg、99%)。
6.9 Hz), 7.47 - 7.85 (5H, m), 7.95 (1H, s), 8.04 - 8.19 (2H, m),
8.78 (1H, d, J = 6.9 Hz).
(iv)2−メチル−3−[4−(2−ニトロフェニル)−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造
上で得られた2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−4−(2−ニトロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(500mg、1.3mmol)のN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(25mL)懸濁物を90℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をジイソプロピルエーテル(5mL)で洗浄し、次いで、溶媒を除去した。残渣をAcOH(25mL)に溶解させ、ヒドラジン一水和物(0.5mL)を加えた。混合物を90℃で1時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(150mL)およびEtOAc(100mL)に懸濁させた。混合物を30分間撹拌し、有機層を塩水で洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcおよびジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥させ、表題化合物を白色固体として得た(363mg、68%)。
6.9, Hz), 7.51 (1H, ddd, J = 1.0, 6.9, 8.9 Hz), 7.65 - 7.85 (3H,
m), 8.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.16 - 8.23 (1H, m), 8.55 (1H, br
s), 8.77 (1H, d, J = 7.0 Hz), 14.21 (1H, br s).
(v)2−[2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]アニリンの製造
上で得られた2−メチル−3−[4−(2−ニトロフェニル)−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(500mg、1.3mmol)のTHF(30mL)溶液に、EtOH(10mL)、還元鉄(2.2g、39mmol)、1N 塩酸(3mL)を加え、混合物を80℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶性物質を濾過によって除去した。濾液にEtOAc(100mL)、1N 水酸化ナトリウム水溶液(5mL)、水(50mL)を加えた。混合物を30分間撹拌した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン=50/50→100/0)で精製し、表題化合物を黄色固体として得た(302mg、93%)。
m), 7.21 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.28 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.50 (1H, br s), 8.70 - 8.83 (1H, m), 14.02 (1H, br s).
(実施例76−B:N−[2−({2−メチル−3−[4−フェニル−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル}オキシ)エチル]アセトアミドの製造)
7.35 - 7.51 (3H, m), 7.72 (1H, s), 7.87 - 8.00 (2H, m), 8.16 (1H, s), 8.64-8.68 (2H, m).
(実施例77−B:2−アミノ−2−メチル−N−[2−({2−メチル−3−[4−フェニル−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル}オキシ)エチル]プロパンアミドの製造)
br s), 3.47 - 3.59 (2H, m), 4.12 - 4.23 (2H, m), 6.77 (1H, dd, J = 2.8, 7.4 Hz), 7.35 - 7.49 (3H, m), 7.72 (1H, d, J = 2.6 Hz),
7.94 (2H, dd, J = 1.5, 8.1 Hz), 8.16 (1H, br s), 8.58 (1H, s), 8.65 (1H, d, J = 7.6 Hz).
(実施例78−B:1−メチル−N−[2−({2−メチル−3−[4−フェニル−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル}オキシ)エチル]−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドの製造)
(3H, m), 7.61 - 7.71 (2H, m), 7.74 - 7.81 (1H, m), 7.89 - 8.00 (2H, m), 8.09 - 8.18 (1H, m), 8.53 - 8.62 (1H, m), 8.64 (1H, d, J
= 7.7 Hz).
(実施例79−B:3−[4−(2−フルオロフェニル)−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチル−5−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン p−トルエンスルホネートの製造)
実施例74−B(vi)で得られた3−{4−(2−フルオロフェニル)−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−オール(100mg、0.20mmol)、1−(2−クロロエチル)ピペリジン塩酸塩(112mg、0.61mmol)、炭酸カリウム(260mg、1.9mmol)、DMF(10mL)の混合物を50℃で1時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。この反応混合物に水(100mL)およびEtOAc(100mL)を加え、混合物を30分間撹拌した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/EtOAc=0/100→5/95)で精製し、表題化合物を黄色固体として得た(112mg、95%)。
5.51 - 5.61 (1H, m), 6.76 (1H, dd, J = 2.7, 7.5 Hz), 7.18 - 7.35 (2H, m), 7.41 - 7.56 (1H, m), 7.66 - 7.80 (2H, m), 8.63 (1H, d,
J = 7.5 Hz), 8.69 (1H, s).
(ii)3−[4−(2−フルオロフェニル)−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチル−5−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン p−トルエンスルホネートの製造
上で得られた3−{4−(2−フルオロフェニル)−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−メチル−5−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(110mg、0.19mmol)をEtOH(5mL)およびTHF(15mL)に溶解させ、この溶液に6N 塩酸(1.5mL)を加え、混合物を70℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣にEtOAc(50mL)、THF(30mL)、8N 水酸化ナトリウム水溶液(1mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(300mL)を加え、混合物を30分間撹拌した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcおよびジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥させ、3−[4−(2−フルオロフェニル)−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチル−5−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(81mg、86%)を白色固体(solidm)として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
- 7.35 (2H, m), 7.44 - 7.58 (3H, m), 7.62 - 7.81 (2H, m), 8.57 (1H, s), 8.72 (1H, d, J = 7.6 Hz), 9.22 (1H, br s), 14.15 (1H, br
s).
(実施例81−B:3−[4−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造)
実施例13−B(ii)で得られた2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル(500mg、1.2mmol)、2,6−ジフルオロフェニルボロン酸(375mg、2.4mmol)、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(97mg、0.12mmol)、炭酸セシウム(1.2g、3.6mmol)のDME(20mL)混合物に水(1mL)を加え、混合物を80℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、水(100mL)を加えた。水系混合物をEtOAcで抽出し(100mL×2回)、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc)で精製し、表題化合物を黄色固体として得た(147mg、32%)。
(ii)4−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸の製造
上で得られた4−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル(140mg、0.36mmol)、MeOH(5mL)、THF(20mL)、8N 水酸化ナトリウム水溶液(1.5mL)を出発物質として用い、実施例13−B(iv)と同じ様式で、表題化合物(125mg、93%)を白色固体として得た。
(iii)4−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミドの製造
上で得られた4−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(120mg、11mmol)、塩化アンモニウム(560mg、21mmol)、TEA(3mL)、HOBT(130mg、0.96mmol)、EDCI(350mg、1.8mmol)、DMF(20mL)を出発物質として用い、実施例13−B(v)と同じ様式で、表題化合物(105mg、88%)を白色固体として得た。
6.9 Hz), 7.16 - 7.33 (2H, m), 7.41 - 7.83 (4H, m), 8.20 - 8.29 (1H, m), 8.79 (1H, d, J = 6.9 Hz).
(iv)3−[4−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造
上で得られた4−(2,6−ジフルオロフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(100mg、0.27mmol)、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(20mL)、AcOH(25mL)、ヒドラジン一水和物(0.4mL)を出発物質として用い、実施例13−B(vi)と同じ様式で、表題化合物(70mg、66%)を褐色固体として得た。
6.8 Hz), 7.13 - 7.26 (2H, m), 7.44 - 7.58 (2H, m), 8.17 (1H, s),
8.25 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.75 (1H, d, J = 6.8 Hz).
(実施例82−B:2−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−[4−フェニル−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造)
実施例31−B(i)で得られた2−メチル−3−{4−フェニル−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−オール(300mg、0.65mmol)のピリジン(15mL)溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸(280mg、1.0mmol)を0℃で加え、混合物を50℃で4時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、次いで、水(200mL)およびEtOAc(200mL)を加えた。混合物を30分間撹拌し、次いで、有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc)で精製し、表題化合物を黄色固体として得た(303mg、78%)。
8.82 (1H, s), 9.03 (1H, d, J = 7.6 Hz).
(ii)2−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−[4−フェニル−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造
DME(15mL)中、上で得られた2−メチル−3−{4−フェニル−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イルトリフルオロメタンスルホネート(150mg、0.25mmol)、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(106mg、0.51mmol)、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(41mg、0.052mmol)、炭酸セシウム(248mg、0.76mmol)の混合物に、水(3mL)を加え、混合物を80℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水(100mL)を加え、混合物をEtOAcで抽出した(100mL×2回)。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶性物質を濾過によって除去した。濾液を濃縮した。残渣をTHF(25mL)に溶解させ、次いでEtOH(5mL)および2N 塩酸(3mL)を加えた。この混合物を70℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。この反応混合物にEtOAc(200mL)、1N 水酸化ナトリウム水溶液(10mL)、水(100mL)を加え、混合物を1時間撹拌した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcから結晶化させ、表題化合物を黄色固体として得た(77mg、69%)。
dd, J = 1.9, 7.2, Hz), 7.32 - 7.59 (3H, m), 7.83 - 8.07 (3H, m), 8.24 - 8.47 (2H, m), 8.62 (1H, br s), 8.75 (1H, d, J = 7.2 Hz), 14.27 (1H, br s).
(実施例83−B:2−メチル−5−モルホリン−4−イル−3−[4−フェニル−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造)
実施例82−B(i)で得られた2−メチル−3−{4−フェニル−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イルトリフルオロメタンスルホネート(150mg、0.25mmol)、モルホリン(501mg、5.73mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(45mg、0.049mmol)、(R)−BINAP(50mg、0.080mmol)、炭酸セシウム(720mg、2.21mmol)のトルエン(30mL)懸濁物を110℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、水(150mL)を加えた。混合物をEtOAcで抽出した(150mL×2回)。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶性物質を濾過によって除去した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン=10/90→100/0)で精製し、表題化合物を黄色固体として得た(75mg、56%)。
(1H, d, J = 2.5 Hz), 7.88 - 8.03 (2H, m), 8.54 (1H, d, J = 7.7
Hz), 8.79 (1H, s).
(ii)2−メチル−5−モルホリン−4−イル−3−[4−フェニル−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造
上で得られた2−メチル−5−モルホリン−4−イル−3−{4−フェニル−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(75mg、0.14mmol)のTHF(25mL)溶液に、EtOH(5mL)および4N 塩酸のEtOAc 溶液(3mL)を加え、混合物を70℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。この反応混合物にEtOAc(200mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)、1N 水酸化ナトリウム水溶液(10mL)を加え、混合物を30分間撹拌した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を2−プロパノールから結晶化させ、表題化合物を白色固体として得た(48mg、76%)。
(実施例84−B:3−[4−(2−エトキシ−6−フルオロフェニル)−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造)
実施例13−B(ii)で得られた2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル(306mg、0.72mmol)、(2−エトキシ−6−フルオロフェニル)ボロン酸(262mg、1.4mmol)、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(80mg、0.098mmol)、炭酸セシウム(850mg、2.6mmol)のDME(20mL)懸濁物に水(2mL)を加え、混合物を90℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水(200mL)を加え、混合物をEtOAcで抽出した(100mL×2回)。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン=50/50→100/0)で精製し、表題化合物を黄色固体として得た(295mg、100%)。
J = 8.9 Hz), 8.80 (1H, d, J = 6.8 Hz).
(ii)4−(2−エトキシ−6−フルオロフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸の製造
上で得られた4−(2−エトキシ−6−フルオロフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル(295mg、0.72mmol)、MeOH(5mL)、THF(25mL)、8N 水酸化ナトリウム水溶液(2mL)を出発物質として用い、実施例13−B(iv)と同じ様式で、表題化合物(281mg、98%)を黄色固体として得た。
- 7.67 (2H, m), 8.13 - 8.36 (1H, m), 8.78 (1H, d, J = 7.0 Hz),
13.04 (1H, br s).
(iii)4−(2−エトキシ−6−フルオロフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミドの製造
上で得られた4−(2−エトキシ−6−フルオロフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(280mg、0.70mmol)、塩化アンモニウム(1.4g、26mmol)、TEA(2mL)、HOBT(150mg、1.1mmol)、EDCI(720mg、3.6mmol)、DMF(5mL)を出発物質として用い、実施例13−B(v)と同じ様式で、表題化合物(277mg、99%)を白色固体として得た。
- 8.34 (1H, m), 8.77 (1H, d, J = 6.8 Hz).
(iv)3−[4−(2−エトキシ−6−フルオロフェニル)−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造
上で製造された4−(2−エトキシ−6−フルオロフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(270mg、0.68mmol)、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(15mL)、AcOH(25mL)、ヒドラジン一水和物(0.4mL)を出発物質として用い、実施例13−B(vi)と同じ様式で、表題化合物を淡黄色固体として得た(147mg、51%)。
- 7.55 (2H, m), 8.20 - 8.34 (1H, m), 8.52 (1H, br s), 8.76 (1H,
d, J = 7.0 Hz), 14.07 (1H, s).
(実施例85−B:2−メチル−5−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−3−[4−フェニル−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン p−トルエンスルホネートの製造)
モルホリン(2.00g、23.0mmol)のトルエン(200mL)溶液に、1−ブロモ−3−クロロプロパン(4.55mL、45.9mmol)を加え、この混合物を70℃で4時間撹拌した。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン=70/30→100/0)で精製し、表題化合物を無色油状物として得た(1.27g、68%)。
(ii)2−メチル−5−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−3−{4−フェニル−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}ピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造
実施例31−B−(i)で得られた2−メチル−3−{4−フェニル−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−オール(100mg、0.218mmol)、炭酸カリウム(60.3mg、0.436mmol)のDMF(4mL)懸濁物に、上で得られた4−(3−クロロプロピル)モルホリン(71.3mg、0.436mmol)を加え、この混合物を60℃で5時間撹拌した。この反応混合物に、EtOAc(20mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)を加えた。有機層を分離し、次いで、水層をEtOAc(5mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン=30/70→60/40)で精製し、表題化合物を無色固体として得た(128mg、定量的)。
8.9 Hz), 6.75 (1 H, dd, J = 2.7, 7.7 Hz), 7.30 - 7.53 (3 H, m), 7.74 (1 H, d, J = 2.7 Hz), 7.85 - 8.03 (2 H, m), 8.63 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 8.79 (1 H, s).
(iii)2−メチル−5−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−3−[4−フェニル−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造
上で得られた2−メチル−5−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−3−{4−フェニル−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(128mg、0.218mmol)をTHF(3mL)およびMeOH(1mL)に溶かし、この溶液に3N 塩酸(1mL)を加え、混合物を60℃で1時間撹拌した。この反応混合物にEtOAcとTHFの3:1混合物(20mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)を加え、次いで、有機層を分離した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc(5mL)で洗浄し、表題化合物を淡黄色固体として得た(86mg、79%)。
(4 H, m), 4.19 (2 H, t, J = 6.5 Hz), 6.76 (1 H, dd, J = 2.7,
7.6 Hz), 7.36 - 7.48 (3 H, m), 7.74 (1 H, d, J = 2.7 Hz), 7.89
- 8.00 (2 H, m), 8.61 (1 H, br s), 8.63 (1 H, d, J = 7.6 Hz),
14.25 (1 H, br s).
(iv)2−メチル−5−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−3−[4−フェニル−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン p−トルエンスルホネートの製造
上で得られた2−メチル−5−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−3−[4−フェニル−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(85.8mg、0.171mmol)のEtOH(10mL)懸濁物に、p−トルエンスルホン酸一水和物(71.6mg、0.376mmol)のEtOH(2mL)溶液を加え、次いで、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEtOH(2mL)およびEtOAc(6mL)から結晶化させ、表題化合物を淡黄色固体として得た(106mg、92%)。
4.19 - 4.36 (2 H, m), 6.76 (1 H, dd, J = 2.7, 7.6 Hz), 7.11 (2
H, d, J = 7.9 Hz), 7.30 - 7.54 (5 H, m), 7.71 (1 H, d, J = 2.7 Hz), 7.90 - 8.02 (2 H, m), 8.58 - 8.74 (2 H, m), 9.51 (1 H, br s), 14.27 (1 H, br s).p−トルエンスルホン酸に由来する酸性プロトンが、
強度1Hで観察された。
4,4−ジフルオロピペリジン(1.00g、6.35mmol)のアセトン(15mL)溶液に、炭酸カリウム(2.19g、15.9mmol)、1−ブロモ−2−クロロエタン(635μL、7.62mmol)を加え、混合物を50℃で8時間撹拌した。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン=0/100→30/70)で精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た(188mg、16%)。
(ii)5−[2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)エトキシ]−2−メチル−3−{4−フェニル−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}ピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造
実施例31−B−(i)で得られた2−メチル−3−{4−フェニル−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−オール(100mg、0.218mmol)、炭酸カリウム(75.3mg、0.545mmol)、上で得られた1−(2−クロロエチル)−4,4−ジフルオロピペリジン(80.0mg、0.436mmol)を用い、85−B(ii)に記載されたのと類似した様式にしたがって、表題化合物を調製した。未精製の生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン=20/80→50/50)で精製し、純粋な表題化合物を無色固体として得た(120mg、91%)。
s), 2.87 (2 H, t, J = 5.9 Hz), 3.61 - 3.73 (1 H, m), 3.84 - 4.04 (1 H, m), 4.27 (2 H, t, J = 5.9 Hz), 5.60 (1 H, dd, J = 3.0, 8.9 Hz), 6.77 (1 H, dd, J = 2.7, 7.6 Hz), 7.26 - 7.54 (3 H,
m), 7.76 (1 H, d, J = 2.7 Hz), 7.90 - 8.04 (2 H, m), 8.64 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 8.80 (1 H, s).
(iii)5−[2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)エトキシ]−2−メチル−3−[4−フェニル−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造
上で得られた5−[2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)エトキシ]−2−メチル−3−{4−フェニル−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(120mg、0.198mmol)を用い、85−B(iii)に記載されたのと類似した様式にしたがって、表題化合物を調製した。未精製の生成物をEtOAc(3mL)で洗浄することによって精製し、純粋な表題化合物を無色固体として得た(89mg、86%)。
H, m), 7.75 (1 H, d, J = 2.7 Hz), 7.91 - 8.06 (2 H, m), 8.52 (1 H, br s), 8.63 (1 H, d, J = 7.6 Hz).トリアゾールの酸性プロトンはなし。
5−[2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)エトキシ]−2−メチル−3−[4−フェニル−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(87.8mg、0.168mmol)、p−トルエンスルホン酸一水和物(70.3mg、0.370mmol)を用い、85−B(iv)に記載されたのと類似した様式にしたがって、表題化合物を調製した。未精製の生成物をEtOH(4mL)で洗浄することによって精製し、純粋な表題化合物を黄色固体として得た(100mg、69%)。
4.66 (2 H, m), 6.84 (1 H, dd, J = 2.6, 7.5 Hz), 7.11 (4 H, d,
J = 7.9 Hz), 7.33 - 7.55 (7 H, m), 7.75 (1 H, d, J = 2.6 Hz),
7.87 - 8.01 (2 H, m), 8.63 (1 H, br s), 8.73 (1 H, d, J = 7.5
Hz), 9.75 (1 H, br s), 14.28 (1 H, br s).p−トルエンスルホン酸の酸
性プロトンは、強度1Hで観察された。
4−フルオロピペリジン塩酸塩(1.00g、7.16mmol)、1−ブロモ−2−クロロエタン(717μL、8.60mmol)を用い、86−B(i)に記載されたのと類似した様式にしたがって、表題化合物を調製した。未精製の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン=10/90→40/60)で精製し、純粋な表題化合物を淡黄色油状物として得た(250mg、21%)。
(2 H, t, J = 7.1 Hz), 4.56 - 4.81 (1 H, m).
(ii)5−[2−(4−フルオロピペリジン−1−イル)エトキシ]−2−メチル−3−{4−フェニル−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}ピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造
上で得られた1−(2−クロロエチル)−4−フルオロピペリジン(72.2mg、0.436mmol)、実施例31−B−(i)で得られた2−メチル−3−{4−フェニル−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−オール(100mg、0.218mmol)、炭酸カリウム(75.3mg、0.545mmol)を用い、85−B(ii)に記載されたのと類似した様式にしたがって、表題化合物を調製した。未精製の生成物を、塩基性シリカゲルパッドを用いた単純な濾過によって粗精製し、さらに精製することなく使用した(淡黄色油状物)。
(1 H, m), 3.87 - 4.00 (1 H, m), 4.26 (2 H, t, J = 6.0 Hz), 4.48 - 4.86 (1 H, m), 5.60 (1 H, dd, J = 2.8, 8.9 Hz), 6.77 (1 H,
dd, J = 2.7, 7.6 Hz), 7.35 - 7.51 (3 H, m), 7.77 (1 H, d, J =
2.7 Hz), 7.90 - 8.03 (2 H, m), 8.63 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 8.80
(1 H, s).
(iii)5−[2−(4−フルオロピペリジン−1−イル)エトキシ]−2−メチル−3−[4−フェニル−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造
上で得られた5−[2−(4−フルオロピペリジン−1−イル)エトキシ]−2−メチル−3−{4−フェニル−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}ピラゾロ[1,5−a]ピリジンを用い、85−B(iii)に記載されたのと類似した様式にしたがって、表題化合物を調製した。未精製の生成物をEtOAc(5mL)で洗浄することによって精製し、純粋な表題化合物を無色固体として得た(89mg、81%)。
d, J = 2.7 Hz), 7.94 - 8.10 (2 H, m), 8.50 (1 H, br s), 8.63 (1 H, d, J = 7.6 Hz).トリアゾールの酸性プロトンは観察されなかった。
5−[2−(4−フルオロピペリジン−1−イル)エトキシ]−2−メチル−3−[4−フェニル−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(89.3mg、0.177mmol)、p−トルエンスルホン酸一水和物(74.1mg、0.389mmol)から、85−B(iv)に記載されたのと類似した様式にしたがって、表題化合物を調製した。未精製の生成物をEtOH(1mL)およびEtOAc(4mL)から結晶化させ、純粋な表題化合物を黄色固体として得た(137mg、91%)。
7.11 (4 H, d, J = 7.7 Hz), 7.36 - 7.53 (7 H, m), 7.72 - 7.77 (1 H, m), 7.88 - 8.01 (2 H, m), 8.64 (1 H, br s), 8.73 (1 H, d,
J = 7.4 Hz), 9.45 (1 H, br s), 14.24 (1 H, br s).p−トルエンスルホン酸の酸性プロトンは、強度1Hで観察された。
1−ブロモ−2−クロロエタン(163μL、1.96mmol)、実施例31−B−(i)で得られた2−メチル−3−{4−フェニル−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−オール(300mg、0.654mmol)、炭酸セシウム(639mg、1.96mmol)から、85−B(ii)に記載されたのと類似した様式にしたがって、表題化合物を調製した。未精製の生成物を、シリカゲルパッド(5g)を用いた単純な濾過によって粗精製し、次いで、ジエチルエーテル(20mL)で洗浄し、表題化合物を無色固体として得た(319mg、93%)。
m), 4.05 (2 H, t, J = 5.2 Hz), 4.44 (2 H, t, J = 5.2 Hz), 5.60 (1 H, dd, J = 2.9, 8.8 Hz), 6.82 (1 H, dd, J = 2.7, 7.6 Hz),
7.39 - 7.50 (3 H, m), 7.73 (1 H, d, J = 2.7 Hz), 7.91 - 7.99 (2 H, m), 8.67 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 8.80 (1 H, s).
(ii)2−メチル−5−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−3−{4−フェニル−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}ピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造
上で得られた5−(2−クロロエトキシ)−2−メチル−3−{4−フェニル−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(77.0mg、0.148mmol)のDMF(2mL)溶液に、TEA(183μL、1.33mmol)、1−メチルピペラジン(148μL、1.33mmol)を加え、混合物を90℃で18時間撹拌した。この混合物に、EtOAc(20mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)を加え、次いで、有機層を分離した。有機層を塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン=80/20→100/0)で精製し、未精製の表題化合物を淡黄色シロップ状物として得た。この未精製の生成物をさらに精製することなく、次の工程で使用した。
上で得られた2−メチル−5−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−3−{4−フェニル−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}ピラゾロ[1,5−a]ピリジンから、85−B(iii)に記載されたのと類似した様式にしたがって、表題化合物を調製した。未精製の生成物をEtOAc(4mL)によって洗浄することによって精製し、純粋な表題化合物を無色固体として得た(33mg、64%)。
7.35 - 7.47 (3 H, m), 7.76 (1 H, d, J = 2.7 Hz), 7.92 - 8.04 (2 H, m), 8.56 (1 H, s), 8.63 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 14.24 (1 H,
br s).
(iv)2−メチル−5−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−3−[4−フェニル−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン ジ−p−トルエンスルホネートの製造
2−メチル−5−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−3−[4−フェニル−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(32.5mg、0.0649mmol)、p−トルエンスルホン酸一水和物(27.2mg、0.143mmol)から、85−B(iv)に記載されたのと類似した様式にしたがって、表題化合物を調製した。反応混合物にEtOAcを加えた後、得られた沈殿を濾過によって集めることによって、表題化合物(48mg、87%)を黄色固体として得た。
(7 H, m), 7.72 (1 H, d, J = 2.7 Hz), 7.85 - 8.01 (2 H, m), 8.63 (1 H, br s), 8.67 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 9.37 (1 H, br s), 14.24 (1 H, br s).p−トルエンスルホン酸の酸性プロトンは、強度1Hで観察され
た。
88−B(i)で得られた5−(2−クロロエトキシ)−2−メチル−3−{4−フェニル−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(120.0mg、0.230mmol)、1−(メチルスルホニル)ピペラジン(75.7mg、0.461mmol)、塩基としてのTEAの代わりに炭酸カリウム(63.7mg、0.461mmol)、添加剤としてのヨウ化ナトリウム(69.1mg、0.461mmol)から、88−B(ii)に記載されたのと類似した様式にしたがって、表題化合物を調製した。抽出した後、未精製の表題化合物を黄色油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
上で得られた2−メチル−5−{2−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]エトキシ}−3−{4−フェニル−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}ピラゾロ[1,5−a]ピリジンから、85−B(iii)に記載されたのと類似した様式にしたがって、表題化合物を調製した。未精製の生成物をEtOAc(5mL)で洗浄することによって精製し、純粋な表題化合物を無色固体として得た(111mg、85%)。
- 7.48 (3 H, m), 7.74 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 7.88 - 8.04 (2 H,
m), 8.56 (1 H, s), 8.63 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 14.25 (1 H, br s).
(iii)2−メチル−5−{2−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]エトキシ}−3−[4−フェニル−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン ジ−p−トルエンスルホネートの製造
2−メチル−5−{2−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]エトキシ}−3−[4−フェニル−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(45.3mg、0.0802mmol)、p−トルエンスルホン酸一水和物(33.6mg、0.176mmol)から、85−B(iv)に記載されたのと類似した様式にしたがって、表題化合物を調製した。EtOH(1mL)およびEtOAc(3mL)から結晶化させることによって、純粋な表題化合物(62mg、85%)を黄色固体として得た。
= 2.7 Hz), 7.89-7.99 (2 H, m), 8.56 - 8.69 (1 H, m), 8.73 (1 H,
d, J = 7.6 Hz), 14.24 (1 H, br s).
(実施例90−B:4−[2−({2−メチル−3−[4−フェニル−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル}オキシ)エチル]ピペラジン−2−オン p−トルエンスルホネートの製造)
5−(2−クロロエトキシ)−2−メチル−3−{4−フェニル−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(78.0mg、0.150mmol)、88−B(i)で得られたピペラジン−2−オン(29.9mg、0.299mmol)、塩基としてのTEAの代わりに炭酸カリウム(41.3mg、0.299mmol)、添加剤としてのヨウ化ナトリウム(44.8mg、0.299mmol)から、88−B(ii)に記載されたのと類似した様式にしたがって、表題化合物を調製した。抽出した後、未精製の生成物をEtOAc(5mL)で洗浄し、表題化合物を無色固体として得た(66mg、75%)。
H, dd, J = 2.8, 8.7 Hz), 6.78 (1 H, dd, J = 2.8, 7.6 Hz), 7.37
- 7.48 (3 H, m), 7.73 - 7.78 (2 H, m), 7.93 - 7.98 (2 H, m), 8.65 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 8.80 (1 H, s).
(ii)4−[2−({2−メチル−3−[4−フェニル−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル}オキシ)エチル]ピペラジン−2−オンの製造
上で得られた4−{2−[(2−メチル−3−{4−フェニル−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル)オキシ]エチル}ピペラジン−2−オン(65.0mg、0.111mmol)から、85−B(iii)に記載されたのと類似した様式にしたがって、表題化合物を調製した。未精製の生成物をEtOAc(5mL)で洗浄することによって精製し、純粋な表題化合物を無色固体として得た(38mg、68%)。
7.29 - 7.54 (3 H, m), 7.75 (1 H, d, J = 2.7 Hz), 7.75 (1 H, br s), 7.85 - 8.05 (2 H, m), 8.64 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 8.64 (1H, br s), 14.24 (1 H, br s).
(iii)4−[2−({2−メチル−3−[4−フェニル−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル}オキシ)エチル]ピペラジン−2−オン p−トルエンスルホネートの製造
4−[2−({2−メチル−3−[4−フェニル−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル}オキシ)エチル]ピペラジン−2−オン(38.0mg、0.0759mmol)、p−トルエンスルホン酸(31.8mg、0.167mmol)から、85−B(iv)に記載されたのと類似した様式にしたがって、表題化合物を調製した。EtOH(8mL)およびEtOAc(2mL)から結晶化させ、純粋な表題化合物(35mg、68%)を淡黄色固体として得た。
7.11 (2 H, d, J = 7.7 Hz), 7.37 - 7.51 (5 H, m), 7.75 (1 H, d, J = 2.8 Hz), 7.88 - 8.04 (2 H, m), 8.53 - 8.76 (2 H, m), 14.26 (1 H, br s).ラクタムプロトンは観察されなかった。
ピペラジン−2−オン(2.00g、20.0mmol)をEtOAc(50mL)および水(50mL)に懸濁させ、この懸濁物に炭酸ナトリウム(6.36g、60.0mmol)および95%クロロギ酸ベンジル(3.59mL、24.0mmol)を加え、混合物を室温で3日間撹拌した。混合物にEtOAc(50mL)および水(20mL)を加え、次いで、有機層を分離した。水層をEtOAcで抽出した(30mL×2回)。有機層を合わせ、塩水(20mL)で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル(50mL)で洗浄し、表題化合物を無色固体として得た(3.98g、85%)。
5.4 Hz), 4.18 (2 H, s), 5.16 (2 H, s), 6.02 (1 H, br s), 7.30 - 7.42 (5 H, m).
(ii)4−メチル−3−オキソピペラジン−1−カルボン酸ベンジルの製造
上で得られた4−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−2−オン(3.98g、17.0mmol)のDMF(50mL)溶液に、60%水素化ナトリウム(815mg、20.4mmol)を加え、混合物を0℃で10分間撹拌した。この混合物にヨードメタン(3.17mL、51.0mmol)を加え、混合物を室温で4.5時間撹拌した。この混合物にEtOAc(100mL)および水(50mL)を加え、有機層を分離した。水層をEtOAcで抽出した(20mL×4回)。有機層を合わせ、塩水(15mL)で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン=20/80→60/40)で精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た(3.59g、85%)。
3.73 (2 H, t, J = 5.4 Hz), 4.15 (2 H, s), 5.15 (2 H, s), 7.29
- 7.43 (5 H, m).
(iii)1−メチルピペラジン−2−オンの製造
4−メチル−3−オキソピペラジン−1−カルボン酸ベンジル(3.59g、14.5mmol)をTHF(30mL)およびEtOH(10mL)に溶解させ、この溶液に10%パラジウム−炭素(1.54g、1.45mmol)を加え、水素雰囲気下(1atm)、混合物を室温で4時間撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物を淡黄色油状物として得た(1.61g、97%)。
(2 H, t, J = 5.4 Hz), 3.32 (2 H, t, J = 5.4 Hz), 3.51 (2 H, s).
(iv)1−メチル−4−{2−[(2−メチル−3−{4−フェニル−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル)オキシ]エチル}ピペラジン−2−オンの製造
実施例88−B(i)で得られた5−(2−クロロエトキシ)−2−メチル−3−{4−フェニル−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(236mg、0.453mmol)、上で得られた1−メチルピペラジン−2−オン(129mg、1.13mmol)、塩基としてのTEAの代わりに炭酸カリウム(156mg、1.13mmol)、添加剤としてのヨウ化ナトリウム(169mg、1.13mmol)から、88−B(ii)に記載されたのと類似した様式にしたがって、表題化合物を調製した。抽出した後、未精製の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/EtOAc=0/100→10/90)で精製し、表題化合物を黄色シロップ状物として得た。この未精製の生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
上で得られた1−メチル−4−{2−[(2−メチル−3−{4−フェニル−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル)オキシ]エチル}ピペラジン−2−オンをTHF(6mL)およびMeOH(2mL)に懸濁させ、この懸濁物に2M 塩酸(2mL)を加え、混合物を60℃で1時間撹拌した。この混合物にEtOAc(5mL)を加え、得られた沈殿を濾過によって集め、表題化合物を黄色固体として得た(217mg、87%)。
m), 7.74 (1 H, d, J = 2.7 Hz), 7.88 - 7.99 (2 H, m), 8.62 (1 H, br s), 8.72 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 14.34 (1 H, br s).
(実施例92−B:5−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−2−メチル−3−[4−フェニル−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン ジ−p−トルエンスルホネートの製造)
実施例88−B(i)で得られた5−(2−クロロエトキシ)−2−メチル−3−{4−フェニル−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(100.0mg、0.192mmol)、上で得られた1−アセチルピペラジン(49.2mg、0.384mmol)、塩基としてのTEAの代わりに炭酸カリウム(53.1mg、0.384mmol)、添加剤としてのヨウ化ナトリウム(57.6mg、0.384mmol)から、88−B(ii)に記載されたのと類似した様式にしたがって、表題化合物を調製した。抽出した後、未精製の生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
上で得られた5−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−2−メチル−3−{4−フェニル−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}ピラゾロ[1,5−a]ピリジンから、85−B(iii)に記載されたのと類似した様式にしたがって、表題化合物を調製した。未精製の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/EtOAc=0/100→20/80)で精製し、純粋な表題化合物を無色固体として得た(63mg、62%)。
7.34 - 7.49 (3 H, m), 7.76 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 7.95 - 8.04 (2 H, m), 8.52 (1 H, s), 8.63 (1 H, d, J = 7.6 Hz).トリアゾールの
酸性プロトンは観察されなかった。
上で得られた5−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−2−メチル−3−[4−フェニル−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(63.1mg、0.119mmol)、p−トルエンスルホン酸一水和物(50.0mg、0.263mmol)から、85−B(iv)に記載されたのと類似した様式にしたがって、表題化合物を調製した。EtOH(1mL)およびEtOAc(4mL)から結晶化させることによって、純粋な表題化合物(70mg、67%)を黄色固体として得た。
4.64 (2 H, m), 6.83 (1 H, dd, J = 2.7, 7.6 Hz), 7.11 (4 H, d,
J = 7.9 Hz), 7.33 - 7.56 (7 H, m), 7.74 (1 H, d, J = 2.7 Hz),
7.85 - 8.03 (2 H, m), 8.64 (1 H, br s), 8.73 (1 H, d, J = 7.6
Hz), 9.84 (1 H, br s), 14.32 (1 H, br s).p−トルエンスルホン酸の酸
性プロトンは、強度1Hで観察された。
実施例88−B(i)で得られた5−(2−クロロエトキシ)−2−メチル−3−{4−フェニル−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(100.0mg、0.192mmol)、4−ヒドロキシピペラジン(38.8mg、0.384mmol)、塩基としてのTEAの代わりに炭酸カリウム(53.1mg、0.384mmol)、添加剤としてのヨウ化ナトリウム(57.6mg、0.384mmol)から、88−B(ii)に記載されたのと類似した様式にしたがって、表題化合物を調製した。抽出した後、未精製の表題生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
上で得られた1−{2−[(2−メチル−3−{4−フェニル−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル)オキシ]エチル}ピペリジン−4−オールから、85−B(iii)に記載されたのと類似した様式にしたがって、表題化合物を調製した。この未精製の生成物をEtOAc(5mL)で洗浄することによって精製し、純粋な表題化合物を無色固体として得た(80mg、82%)。
m), 3.40 - 3.50 (1 H, m), 4.24 (2 H, t, J = 6.0 Hz), 4.55 (1 H, br s), 6.76 (1 H, dd, J = 2.6, 7.5 Hz), 7.36 - 7.49 (3 H, m), 7.77 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 7.88 - 8.04 (2 H, m), 8.58 (1 H, s), 8.63 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 14.24 (1 H, br s).
(iii)1−[2−({2−メチル−3−[4−フェニル−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル}オキシ)エチル]ピペリジン−4−オール ジ−p−トルエンスルホネートの製造
上で得られた1−[2−({2−メチル−3−[4−フェニル−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル}オキシ)エチル]ピペリジン−4−オール(78.8mg、0.157mmol)、p−トルエンスルホン酸一水和物(65.7mg、0.345mmol)から、85−B(iv)に記載されたのと類似した様式にしたがって、表題化合物を調製した。EtOH(4mL)およびアセトン(4mL)で洗浄することによって、純粋な表題化合物(85mg、64%)を黄色固体として得た。
1−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]ピペリジン−4−オール(10.0g、49.7mmol)のTHF(200mL)溶液に、TEA(20.7mL、149mmol)および塩化メタンスルホニル(7.69mL、99.4mmol)を0℃で加えた。混合物を同じ温度で2.5時間撹拌した。この混合物にEtOAc(100mL)および水(100mL)を加え、次いで、有機層を分離した。水層をEtOAc(50mL)で抽出し、有機層を合わせ、塩水(30mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、不溶性物質を濾過によって除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン=20/80→50/50)で精製した。適切なフラクションを濃縮すると未精製の生成物が得られ、これをジエチルエーテルとヘキサンの1:1混合物(50mL)で洗浄し、表題化合物を淡黄色固体として得た(12.9g、92%)。
8.1, 13.7 Hz), 3.71 (2 H, ddd, J = 4.0, 6.9, 13.7 Hz), 4.88 (1 H, tt, J = 3.7, 7.7 Hz).
(ii)tert−ブチル 4−[(2−メチル−3−{4−フェニル−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル)オキシ]ピペリジン−1−カルボキシレートの製造
実施例31−B−(i)で得られた2−メチル−3−{4−フェニル−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−オール(490mg、1.07mmol)、炭酸カリウム(444mg、3.21mmol)、上で得られた1−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]ピペリジン−4−イルメタンスルホネート(897mg、3.21mmol)から、85−B(ii)に記載されたのと類似した様式にしたがって、表題化合物を調製した。未精製の生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン=20/80→50/50)で精製し、純粋な表題化合物を淡黄色固体として得た(630mg、92%)。
4.63 - 4.77 (1 H, m), 5.60 (1 H, dd, J = 2.8, 8.9 Hz), 6.77 (1
H, dd, J = 2.7, 7.6 Hz), 7.36 - 7.49 (3 H, m), 7.86 (1 H, d, J = 2.7 Hz), 7.91 - 8.00 (2 H, m), 8.65 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 8.80 (1 H, s).
(iii)2−メチル−3−[4−フェニル−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−5−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造
上で得られたtert−ブチル 4−[(2−メチル−3−{4−フェニル−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル)オキシ]ピペリジン−1−カルボキシレート(630mg、0.982mmol)のTFA(10mL)溶液を室温で2時間撹拌し、次いで、混合物を減圧下で濃縮した。この残渣にTHFとEtOAcの1:1混合物(30mL)を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)を加えた。有機層を分離し、水層をTHFとEtOAcの1:1混合物(10mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、不溶性物質を濾過によって除去した。濾液を濃縮すると未精製の生成物が得られ、これをEtOAc(5mL)で洗浄し、表題化合物を淡黄色固体として得た(383mg、85%)。
(2 H, m), 2.66 (3 H, s), 3.00 - 3.17 (2 H, m), 3.27 - 3.31 (2
H, m), 4.74 - 4.90 (1 H, m), 6.80 (1 H, dd, J = 2.8, 7.6 Hz),
7.35 - 7.54 (3 H, m), 7.84 (1 H, d, J = 2.8 Hz), 7.90 - 8.01 (2 H, m), 8.63 (1 H, br s), 8.69 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 14.32 (1
H, br s).NHのプロトンは観察されなかった。
上で得られた2−メチル−3−[4−フェニル−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−5−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(79.0mg、0.173mmol)、p−トルエンスルホン酸一水和物(72.4mg、0.381mmol)から、85−B(iv)に記載されたのと類似した様式にしたがって、表題化合物を調製した。EtOH(5mL)およびEtOAc(5mL)から結晶化させることによって、純粋な表題化合物(67mg、49%)を無色固体として得た。
(2 H, m), 2.29 (6 H, s), 2.66 (3 H, s), 3.01 - 3.22 (2 H, m),
3.24 - 3.39 (2 H, m), 4.79 - 4.98 (1 H, m), 6.81 (1 H, dd, J = 2.7, 7.5 Hz), 7.11 (4 H, d, J = 7.9 Hz), 7.32 - 7.59 (7 H, m), 7.83 (1 H, d, J = 2.7 Hz), 7.88 - 8.02 (2 H, m), 8.62 (1 H, br s), 8.69 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 8.80 (2 H, br s), 14.27 (1 H,
br s).
(実施例95−B:5−[(1−アセチルピペリジン−4−イル)オキシ]−2−メチル−3−[4−フェニル−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造)
4.71 - 4.84 (1 H, m), 6.78 (1 H, dd, J = 2.7, 7.6 Hz), 7.35 -
7.49 (3 H, m), 7.87 (1 H, d, J = 2.7 Hz), 7.93 - 8.03 (2 H, m), 8.54 (1 H, br s), 8.65 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 14.25 (1 H, br
s).
(実施例96−B:2−[4−({2−メチル−3−[4−フェニル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル}オキシ)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエタノールの製造)
m), 3.93 - 4.06 (1 H, m), 4.14 (2 H, d, J = 5.4 Hz), 4.57 (1 H, t, J = 5.4 Hz), 4.73 - 4.84 (1 H, m), 6.78 (1 H, dd, J = 7.6, 2.7 Hz), 7.35 - 7.48 (3 H, m), 7.87 (1 H, d, J = 2.7 Hz), 7.91 - 8.01 (2 H, m), 8.56 (1 H, br s), 8.65 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 14.25 (1 H, br s).
(実施例97−B:3−[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造)
実施例13−B(ii)で得られた2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル(100mg、0.237mmol)、2,4−ジフルオロフェニルボロン酸(56.2mg、0.356mmol)、炭酸セシウム(154mg、0.474mmol)をDME(5mL)および水(1mL)に懸濁させ、この懸濁物に、アルゴン雰囲気下、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドのジクロロメタン錯体(1:1)(19.4mg、0.0237mmol)を加え、混合物を80℃で撹拌した。この混合物に、EtOAc(20mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)を加え、次いで、有機層を分離した。水層をEtOAc(5mL)で抽出し、有機層を合わせ、塩水(5mL)で洗浄した。有機層を分離し、次いで、シリカゲルパッド(3g)で濾過した。濾液を濃縮した後、残渣をEtOAc(2mL)で洗浄し、表題化合物を無色固体として得た(79mg、87%)。
1.2, 6.9, 8.8 Hz), 7.77 (1 H, td, J = 6.7, 8.5 Hz), 8.32 (1 H,
td, J = 1.2, 8.8 Hz), 8.82 (1 H, td, J = 1.2, 6.9 Hz).
(ii)4−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸の製造
上で得られた4−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル(250mg、0.649mmol)をTHF(5mL)およびMeOH(5mL)に懸濁させ、この懸濁物に2N 水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加え、混合物を60℃で2時間撹拌した。この混合物に、EtOAcとTHFの2:1混合物(60mL)を加え、1N 塩酸を加えた。有機層を分離し、水層をEtOAcとTHFの2:1混合物(10mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物を淡黄色固体として得た(225mg、93%)。
Hz), 7.56 (1 H, ddd, J = 1.0, 6.9, 8.8 Hz), 7.68 - 7.78 (1 H, m), 8.30 (1 H, td, J = 1.2, 8.8 Hz), 8.80 (1 H, ddd, J = 1.0, 1.2, 6.9 Hz), 13.28 (1 H, br s).
(iii)4−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミドの製造
上で得られた4−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(220mg、0.592mmol)、塩化アンモニウム(126mg、2.37mmol)、EDCI(226mg、1.18mmol)、HOBT(160mg、1.18mmol)のDMF(3mL)懸濁物を撹拌し、これにTEA(329μL、2.37mL)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。この混合物に、THFとEtOAcの1:1混合物(20mL)を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)を加えた。有機層を分離し、次いで、塩水(5mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、不溶性物質を濾過によって除去した。濾液を濃縮すると、表題化合物の淡黄色固体(182mg、76%)が、DMFの0.5当量の付加物として得られた。
Hz), 7.77 (1 H, dt, J = 6.7, 8.5 Hz), 8.29 (1 H, ddd, J = 1.0,
1.4, 8.9 Hz), 8.78 (1 H, td, J = 1.0, 6.9 Hz).
(iv)3−[4−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造
上で得られた4−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(180mg、0.442mmol、0.5当量のDMF付加物)の1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(3mL)懸濁物を100℃で1時間撹拌し、次いで、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をAcOH(3mL)に溶解させ、次いで、ヒドラジン一水和物(108μL、2.21mmol)を加えた。得られた混合物を100℃で1時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。この残渣にEtOAcとTHFの1:1混合物(20mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)を加え、次いで、有機層を分離し、これを塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をTHF(3mL)およびヘキサン(6mL)から結晶化させ、表題化合物を黄色固体として得た(147mg、84%)。
(1 H, br s), 8.77 (1 H, td, J = 1.0, 6.9 Hz), 14.15 (1 H, br s).
(実施例98−B:3−[4−(2,3−ジフルオロフェニル)−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造)
実施例97−B(i)および(ii)に記載したのと類似した様式にしたがって、実施例13−B(ii)で得られた2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル(236mg、0.561mmol)と2,3−ジフルオロベンゼンボロン酸(133mg、0.842mmol)とのSuzukiカップリング反応、次いで、標準的なエステル加水分解手順によって、表題化合物(193mg、93%)を無色固体として得た。
(ii)4−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミドの製造
実施例97−B(iii)に記載したのと類似した様式にしたがって、上で得られた4−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(191mg、0.514mmol)を用い、表題化合物(134mg、70%)を淡黄色固体として得た。
(iii)3−[4−(2,3−ジフルオロフェニル)−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造
実施例97−B(iv)に記載したのと類似した様式にしたがって、上で得られた4−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(130mg、0.351mmol)を用い、表題化合物(96mg、69%)を淡黄色固体として得た。
(実施例99−B:3−[4−(2,4−ジメトキシフェニル)−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造)
実施例97−B(i)および(ii)に記載したのと類似した様式にしたがって、実施例13−B(ii)で得られた2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル(236mg、0.561mmol)と2,4−ジメトキシベンゼンボロン酸(153mg、0.842mmol)とのSuzukiカップリング反応、次いで、標準的なエステル加水分解手順によって、表題化合物(205mg、92%)を無色固体として得た。
Hz), 8.29 (1 H, td, J = 1.2, 8.7 Hz), 8.77 (1 H, d, J = 7.0 Hz), 12.77 (1 H, br s).
(ii)3−[4−(2,4−ジメトキシフェニル)−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造
実施例97−B(iii)および(iv)に記載したのと類似した様式にしたがって、上で得られた4−(2,4−ジメトキシフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸を用い、表題化合物(131mg、61%)を淡黄色固体として得た。
Hz), 8.29 (1 H, td, J = 1.2, 8.9 Hz), 8.43 (1 H, br s), 8.75 (1 H, td, J = 1.2, 6.8 Hz), 13.98 (1 H, br s).
(実施例100−B:3−[4−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造)
実施例97−B(i)に記載したのと類似した様式にしたがって、実施例13−B(ii)で得られた2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル(97.3mg、0.231mmol)と(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)ボロン酸(78.5mg、0.462mmol)とを用いたSuzukiカップリングによって、表題化合物(86mg、93%)を黄色固体として得た。塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製(EtOAc/ヘキサン=0/100→30/70)によって、純粋な表題化合物を得た。
(ii)4−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸の製造
実施例97−B(ii)に記載したのと類似した様式にしたがって、上で得られた4−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル(161mg、0.405mmol)を用いる標準的なエステル加水分解反応によって、表題化合物(129mg、83%)を淡青色固体として得た。未精製の化合物をEtOAc(5mL)で洗浄することによって、純粋な表題化合物を得た。
- 7.01 (2 H, m), 7.09 (1 H, dt, J = 1.1, 6.9 Hz), 7.46 (1 H, dt, J = 7.0, 8.4 Hz), 7.53 (1 H, ddd, J = 1.1, 6.9, 8.9 Hz), 8.24 (1 H, td, J = 1.1, 8.9 Hz), 8.78 (1 H, td, J = 1.1, 6.8 Hz),
13.05 (1 H, br s).
(iii)4−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミドの製造
実施例97−B(iii)に記載したのと類似した様式にしたがって、上で得られた4−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(128mg、0.334mmol)を用いた標準的なアミド化反応によって、表題化合物(93mg、73%)を淡橙色固体として得た。未精製の化合物をジエチルエーテル(5mL)で洗浄することによって、純粋な表題化合物を得た。
(iv)3−[4−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造
実施例97−B(iv)に記載したのと類似した様式にしたがって、上で得られた4−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(91mg、0.238mmol)を用い、表題化合物(65mg、67%)を黄色固体として得た。未精製の化合物をTHF(9mL)およびヘキサン(6mL)から結晶化させることによって、純粋な表題化合物を得た。
(実施例101−B:3−[4−(2,6−ジメチルフェニル)−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造)
実施例97−B(i)に記載したのと類似した様式にしたがって、実施例13−B(ii)で得られた2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル189mg、0.449mmol)と2,6−ジメチルフェニルボロン酸(135mg、0.898mmol)とを用いたSuzukiカップリング反応によって、表題化合物を黄色固体として得た。未精製の化合物をさらに精製することなく、次の工程で使用した。
1.3, 6.9 Hz).
(ii)4−(2,6−ジメチルフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミドの製造
実施例97−B(ii)および(iii)に記載したのと類似した様式にしたがって、上で得られた4−(2,6−ジメチルフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチルを用い、標準的なエステル加水分解反応の後、アミド化反応によって、表題化合物(64mg、71%)を褐色固体として得た。
m), 7.32 (1 H, dd, J = 6.3, 8.4 Hz), 7.51 (1 H, br s), 7.51 (1
H, ddd, J = 1.2, 6.9, 8.9 Hz), 8.22 (1 H, td, J = 1.2, 8.9 Hz), 8.78 (1 H, td, J = 1.2, 6.9 Hz).
(iii)3−[4−(2,6−ジメチルフェニル)−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造
実施例97−B(iv)に記載したのと類似した様式にしたがって、上で得られた4−(2,6−ジメチルフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(62.0mg、0.171mmol)を用い、表題化合物(58mg、88%)を黄色固体として得た。アセトンおよびヘキサンから結晶化させることによって、純粋な化合物を得た。
(実施例102−B:3−[4−(2,6−ジメトキシフェニル)−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造)
実施例97−B(i)に記載したのと類似した様式にしたがって、実施例13−B(ii)で得られた2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル(200mg、0.475mmol)と2,6−ジメトキシフェニルボロン酸(173mg、0.949mmol)とを用いたSuzukiカップリング反応によって、表題化合物(174mg、89%)を灰色固体として得た。未精製の生成物をEtOAc(5mL)で洗浄することによって、純粋な化合物を得た。
1.2, 6.9 Hz)
(ii)4−(2,6−ジメトキシフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸の製造
実施例97−B(ii)に記載したのと類似した様式にしたがって、上で得られた4−(2,6−ジメトキシフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル(172mg、0.420mmol)を用いる標準的なエステル加水分解反応によって、表題化合物(144mg、87%)を淡黄色固体として得た。未精製の生成物をEtOAc(5mL)で洗浄することによって、純粋な化合物を得た。
H, t, J = 8.5 Hz), 7.50 (1 H, ddd, J = 1.2, 6.9, 8.9 Hz), 8.22
(1 H, td, J = 1.2, 8.9 Hz), 8.76 (1 H, td, J = 1.2, 6.9 Hz), 12.76 (1 H, br s).
(iii)4−(2,6−ジメトキシフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミドの製造
実施例97−B(iii)に記載したのと類似した様式にしたがって、上で得られた4−(2,6−ジメトキシフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(142mg、0.359mmol)を用いた標準的なアミド化反応によって、表題化合物(113mg、80%)を淡黄色固体として得た。未精製の生成物をEtOAc(5mL)で洗浄することによって、純粋な化合物を得た。
(iv)3−[4−(2,6−ジメトキシフェニル)−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造
実施例97−B(iv)に記載したのと類似した様式にしたがって、上で得られた4−(2,6−ジメトキシフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(111mg、0.281mmol)を用い、表題化合物(87mg、74%)を黄色固体として得た。未精製の生成物をEtOAc(5mL)で洗浄することによって、純粋な化合物を得た。
(1 H, td, J = 1.1, 8.9 Hz), 8.42 (1 H, br s), 8.74 (1 H, td, J = 1.1, 6.8 Hz), 13.94 (1 H, br s).
(実施例103−B:3−[4−(2−クロロ−6−メトキシフェニル)−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造)
実施例97−B(i)に記載したのと類似した様式にしたがって、実施例13−B(ii)で得られた2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル(300mg、0.712mmol)と2−クロロ−6−メトキシフェニルボロン酸(265mg、1.42mmol)とのSuzukiカップリング反応によって、表題化合物(226mg、76%)を淡黄色固体として得た。塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製(EtOAc/ヘキサン=10/90→40/60)によって、純粋な化合物を得た。
(1 H, ddd, J = 1.2, 6.9, 8.9 Hz), 8.25 (1 H, td, J = 1.2, 8.9
Hz), 8.80 (1 H, td, J = 1.2, 6.9 Hz).
(ii)4−(2−クロロ−6−メトキシフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸の製造
実施例97−B(ii)に記載したのと類似した様式にしたがって、上で得られた4−(2−クロロ−6−メトキシフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル(172mg、0.420mmol)を用いた標準的なエステル加水分解反応によって、表題化合物を淡黄色固体として得た。未精製の生成物を次の工程で使用した。
td, J = 1.1, 6.9 Hz), 12.97 (1 H, br s).
(iii)4−(2−クロロ−6−メトキシフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミドの製造
実施例97−B(iii)に記載したのと類似した様式にしたがって、上で得られた4−(2−クロロ−6−メトキシフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸を用いた標準的なアミド化反応によって、表題化合物(147mg、69%)を無色固体として得た。未精製の生成物をEtOAcとジエチルエーテルの1:1混合物(10mL)で洗浄することによって、純粋な化合物を得た。
m), 7.30 - 7.61 (3 H, m), 8.21 (1 H, td, J = 1.2, 8.9 Hz), 8.77 (1 H, td, J = 1.2, 6.8 Hz).
(iv)3−[4−(2−クロロ−6−メトキシフェニル)−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造
実施例97−B(iv)に記載したのと類似した様式にしたがって、上で得られた4−(2−クロロ−6−メトキシフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(145mg、0.364mmol)を用い、表題化合物(94mg、61%)を黄色固体として得た。EtOAc(5mL)およびTHF(1mL)から結晶化させることによって、純粋な化合物を得た。
br s), 8.76 (1 H, td, J = 1.1, 6.9 Hz), 14.05 (1 H, br s).
(実施例104−B:3−[4−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造)
実施例97−B(i)に記載したのと類似した様式にしたがって、実施例13−B(ii)で得られた2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル(1.00g、2.37mmol)と2−クロロ−6−フルオロフェニルボロン酸(828mg、4.75mmol)とを用いたSuzukiカップリング反応によって、表題化合物(315mg、33%)を黄色固体として得た。未精製の生成物をEtOAc(5mL)で洗浄することによって、純粋な化合物を得た。
td, J = 1.2, 6.9 Hz).
(ii)4−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸の製造
実施例97−B(ii)に記載したのと類似した様式にしたがって、上で得られた4−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル(313mg、0.779mmol)を用いた標準的なエステル加水分解反応によって、表題化合物(237mg、78%)を淡黄色固体として得た。未精製の生成物をEtOAc(10mL)で洗浄することによって、純粋な表題化合物を得た。
7.62 (2 H, m), 8.26 (1 H, td, J = 1.2, 8.9 Hz), 8.80 (1 H, td,
J = 1.2, 6.9 Hz), 13.35 (1 H, br s).
(iii)4−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミドの製造
実施例97−B(iii)に記載したのと類似した様式にしたがって、上で得られた4−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(235mg、0.606mmol)を用いた標準的なアミド化反応によって、表題化合物(124mg、53%)を褐色固体として得た。未精製の生成物をEtOAc(3mL)で洗浄することによって、純粋な化合物を得た。
m), 8.23 (1 H, td, J = 1.2, 8.8 Hz), 8.79 (1 H, td, J = 1.2, 6.9 Hz).
(iv)3−[4−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造
実施例97−B(iv)に記載したのと類似した様式にしたがって、上で得られた4−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(122mg、0.315mmol)を用い、表題化合物(92mg、71%)を淡黄色固体として得た。未精製の生成物をEtOAc(5mL)で洗浄することによって、純粋な化合物を得た。
m), 8.26 (1 H, td, J = 1.2, 8.8 Hz), 8.53 (1 H, br s), 8.77 (1
H, td, J = 1.2, 6.8 Hz), 14.17 (1 H, br s).
(実施例105−B:3−[4−(2,3−ジフルオロ−6−メトキシフェニル)−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造)
実施例97−B(i)および(ii)に記載したのと類似した様式にしたがって、実施例13−B(ii)で得られた2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル(339mg、0.805mmol)と2,3−ジフルオロ−6−メトキシフェニルボロン酸(303mg、1.61mmol)とを用いたSuzukiカップリング反応の後、標準的なエステル加水分解反応によって、表題化合物(237mg、78%)を褐色固体として得た。未精製の生成物をEtOAc(10mL)で洗浄することによって、純粋な表題化合物を得た。
(1 H, td, J = 1.2, 6.9 Hz), 13.21 (1 H, br s).
(ii)4−(2,3−ジフルオロ−6−メトキシフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミドの製造
実施例97−B(iii)に記載したのと類似した様式にしたがって、上で得られた4−(2,3−ジフルオロ−6−メトキシフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(173mg、0.431mmol)を用いた標準的なアミド化反応によって、表題化合物(102mg、59%)を褐色固体として得た。未精製の生成物をEtOAc(5mL)で洗浄することによって、純粋な化合物を得た。
1.2, 8.8 Hz), 8.78 (1 H, td, J = 1.2, 6.9 Hz).
(iii)3−[4−(2,3−ジフルオロ−6−メトキシフェニル)−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造
実施例97−B(iv)に記載したのと類似した様式にしたがって、上で得られた4−(2,3−ジフルオロ−6−メトキシフェニル)−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(100mg、0.250mmol)を用い、表題化合物(58mg、55%)を黄色固体として得た。EtOAc(1mL)およびジエチルエーテル(1mL)から結晶化させることによって、純粋な化合物を得た。
s), 8.77 (1 H, d, J = 6.9 Hz), 14.14 (1 H, s).
(実施例106−B:3−[4−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチル−5−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造)
5−(ベンジルオキシ)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボチオアミド塩酸塩(3.45g、10.3mmol)のDMF(100mL)懸濁物に、94%クロロマロン酸ジメチル(2.79mL、20.6mmol)を加え、混合物を100℃で7.5時間撹拌した。反応混合物を50℃まで冷却し、次いで、水(100mL)を滴下した。得られた沈殿を濾過によって集め、次いで、EtOH(20mL)およびジエチルエーテル(20mL)で洗浄し、2−[5−(ベンジルオキシ)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチルを橙色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.59 (3 H, s), 3.75 (3 H, s), 5.27 (2 H, s), 6.87 (1 H, dd, J = 2.6, 7.6 Hz), 7.32 - 7.51 (3 H,
m), 7.52 - 7.64 (2 H, m), 7.88 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 8.67 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 11.79 (1 H, br s).
上で得られた2−[5−(ベンジルオキシ)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−4−ヒドロキシ−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチルのピリジン(100mL)懸濁物に、無水トリフルオロメタンスルホン酸(3.46mL、20.6mmol)を加え、混合物を50℃で3時間撹拌した。この混合物を減圧下で容積が半分になるまで濃縮し、次いで、EtOAcとTHFの2:1混合物(150mL)を加え、飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)を加えた。有機層を分離し、水層をEtOAcとTHFの2:1混合物(30mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(20mL)で洗浄し、次いで、シリカゲルパッド(100g)で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc(20mL)で洗浄し(wased)、表題化合物を赤色固体として得た(2.51g、46%)。
(ii)2−[5−(ベンジルオキシ)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−4−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸の製造
実施例97−B(i)および(ii)に記載したのと類似した様式にしたがって、上で得られた2−[5−(ベンジルオキシ)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−1,3−チアゾール−5−カルボン酸メチル(3.21g、6.09mmol)と(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)ボロン酸(2.07g、12.2mmol)とを用いたSuzukiカップリング反応の後、標準的なエステル加水分解反応によって、表題化合物(2.19g、73%)を淡紫色固体として得た。未精製の生成物を洗浄することによって純粋な表題化合物を得て、酸で処理した後、水(30mL)、MeOH(30mL)、EtOAc(30mL)を用いて反応混合物から沈殿させた。
7.42 (2 H, m), 7.48 (1 H, dt, J = 6.9, 8.7 Hz), 7.67 (1 H, d,
J = 2.6 Hz), 8.65 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 13.03 (1 H, br s).
(iii)2−[5−(ベンジルオキシ)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−4−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミドの製造
実施例97−B(iii)に記載したのと類似した様式にしたがって、上で得られた2−[5−(ベンジルオキシ)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−4−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(2.33g、4.76mmol)を用いた標準的なアミド化反応によって、表題化合物(2.09g、89%)を黄色固体として得た。未精製の生成物を洗浄することによって純粋な表題化合物を得て、これを水で処理した後、水(50mL)およびEtOAc(20mL)を用いて反応混合物から沈殿させた。
7.35 (3 H, m), 7.35 - 7.56 (3 H, m), 7.49 (1 H, dt, J = 6.9, 8.6 Hz), 7.66 (1 H, d, J = 2.7 Hz), 8.64 (1 H, d, J = 7.6 Hz).
(iv)5−(ベンジルオキシ)−3−[4−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造
実施例97−B(iv)に記載したのと類似した様式にしたがって、上で得られた2−[5−(ベンジルオキシ)−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−4−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(1.87g、3.83mmol)を用い表題化合物を淡黄色固体として得た。未精製の化合物をさらに精製することなく、次の工程で使用した。
7.52 (3 H, m), 7.68 (1 H, d, J = 2.7 Hz), 8.50 (1 H, br s), 8.62 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 14.04 (1 H, br s).
(v)5−(ベンジルオキシ)−3−{4−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造
上で得られた5−(ベンジルオキシ)−3−[4−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジンのTHF(50mL)溶液に、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(1.05mL、11.5mmol)、p−トルエンスルホン酸一水和物(364mg、1.92mmol)を加え、混合物を70℃で1.5時間撹拌した。この混合物に、EtOAc(50mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を加えた。有機層を分離し、水層をEtOAc(30mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン=40/60→70/30)で精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た(1.68g、73%)。
Hz), 6.80 (1 H, dd, J = 2.7, 7.6 Hz), 6.92 (1 H, t, J = 8.6 Hz), 6.99 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.22 - 7.34 (3 H, m), 7.38 - 7.52 (3 H, m), 7.68 (1 H, d, J = 2.7 Hz), 8.63 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 8.64 (1 H, s).
(vi)3−{4−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−オールの製造
上で得られた5−(ベンジルオキシ)−3−{4−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン(1.65g、2.77mmol)をTHF(60mL)およびEtOH(20mL)に溶かし、この溶液に10%パラジウム−炭素(884mg、0.831mmol)を加え、この混合物を水素雰囲気下(1atm)、室温で2.5時間撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc(10mL)から結晶化させ、表題化合物を淡黄色固体として得た(1.30g、93%)。
dd, J = 2.6, 7.5 Hz), 6.89 (1 H, t, J = 8.5 Hz), 6.95 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.44 (1 H, dt, J = 7.0, 8.5 Hz), 7.53 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 8.55 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 8.61 (1 H, s), 10.70 (1
H, s).
(vii)3−[4−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチル−5−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造
実施例85−B(ii)および(iii)に記載したのと類似した様式にしたがって、上で得られた3−{4−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−オール(150mg、0.296mmol)、4−(2−クロロエチル)モルホリン塩酸塩(110mg、0.592mmol)を用い、標準的なアルキル化反応の後、2N 塩酸(2mL)のTHF(6mL)およびMeOH(2mL)溶液を用い、標準的な様式でTHP基を脱保護することによって、表題化合物(110mg、69%)を無色固体として得た。THF(2mL)およびAcOEt(4mL)から結晶化させることによって、純粋な表題化合物を得た。
6.87 (1 H, t, J = 8.5 Hz), 6.96 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.43 (1
H, dt, J = 6.9, 8.5 Hz), 7.59 (1 H, d, J = 2.8 Hz), 8.49 (1 H, br s), 8.62 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 14.06 (1 H, br s).
(実施例107−B:3−[4−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチル−5−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]ピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造)
85−B(ii)に記載したのと類似した様式にしたがって、1−ブロモ−2−クロロエタン(329μL、3.95mmol)、実施例86−B(vi)で得られた3−{4−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−オール、炭酸セシウム(1.29g、3.95mmol)を用い、標準的なアルキル化反応によって、表題化合物(429mg、95%)を淡黄色アモルファス固体として得た。未精製の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン=30/70→70/30)で精製した。
= 5.3 Hz), 5.53 (1 H, dd, J = 3.5, 7.8 Hz), 6.81 (1 H, dd, J = 2.8, 7.6 Hz), 6.88 (1 H, t, J = 8.6 Hz), 6.96 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.44 (1 H, dt, J = 6.9, 8.6 Hz), 7.57 (1 H, d, J = 2.8
Hz), 8.64 (1 H, s), 8.66 (1 H, d, J = 7.6 Hz).
(ii)3−[4−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチル−5−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]ピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造
実施例88−B(ii)および(iii)に記載したのと類似した様式にしたがって、上で得られた5−(2−クロロエトキシ)−3−{4−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン(213mg、0.374mmol)、1−メチルピペラジン(83.4μL、0.749mmol)、炭酸カリウム(104mg、0.749mmol)、ヨウ化ナトリウム(112mg、0.749mmol)を用い、標準的なアルキル化反応の後、2N 塩酸(2mL)のTHF(6mL)およびMeOH(2mL)溶液を用い、標準的な様式でTHP基を脱保護することによって、表題化合物(104mg、50%)を無色固体として得た。EtOH(6mL)およびヘキサン(2mL)から結晶化させることによって、純粋な表題化合物を得た。
(3 H, s), 4.16 (2 H, t, J = 5.9 Hz), 6.75 (1 H, dd, J = 2.7,
7.6 Hz), 6.87 (1 H, t, J = 8.5 Hz), 6.95 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.43 (1 H, dt, J = 6.9, 8.5 Hz), 7.58 (1 H, d, J = 2.7 Hz), 8.48 (1 H, s), 8.61 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 14.05 (1 H, br s).
(実施例108−B:3−[4−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチル−5−{2−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]エトキシ}ピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造)
2.80 (2 H, t, J = 5.8 Hz), 2.86 (3 H, s), 3.04 - 3.12 (4 H, m), 3.67 (3 H, s), 4.20 (2 H, t, J = 5.8 Hz), 6.76 (1 H, dd, J = 2.6, 7.6 Hz), 6.88 (1 H, t, J = 8.5 Hz), 6.96 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.43 (1 H, dt, J = 6.9, 8.5 Hz), 7.58 (1 H, d, J = 2.6
Hz), 8.48 (1 H, br s), 8.62 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 14.05 (1 H,
br s).
(実施例109−B:5−[(1−アセチルピペリジン−4−イル)オキシ]−3−[4−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジンの製造)
3.95 (1 H, m), 4.60 - 4.72 (1 H, m), 6.80 (1 H, dd, J = 2.7, 7.6 Hz), 6.89 (1 H, t, J = 8.5 Hz), 6.95 (1 H, d, J = 8.5 Hz),
7.43 (1 H, dt, J = 7.0, 8.5 Hz), 7.69 (1 H, d, J = 2.7 Hz), 8.49 (1 H, br s), 8.65 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 14.05 (1 H, br s).
(実施例110−B:6−メチル−7−[4−フェニル−5−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピラゾロ[5,1−b][1,3]チアゾールの製造)
実施例35−B(viii)で得られた2−(6−メチルピラゾロ[5,1−b][1,3]チアゾール−7−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(1.53g、4.5mmol)、TEA(1.9mL)、N,O−ジメチルアミン塩酸塩(1.32g、13.5mmol)、HOBT(912mg、6.75mmol)、EDCI(1.30g、6.75mmol)、DMF(45mL)の混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、反応混合物に水(50mL)を加えた。水層をEtOAcで抽出し(50mL×2回)、有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン=20/80→100/0)で精製し、表題化合物を黄色固体として得た(1.43g、83%)。
(ii)1−[2−(6−メチルピラゾロ[5,1−b][1,3]チアゾール−7−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−イル]エタノンの製造
上で得られたN−メトキシ−N−メチル−2−(6−メチルピラゾロ[5,1−b][1,3]チアゾール−7−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(1.15g、3.0mmol)のTHF(20mL)溶液に、2M メチルマグネシウムブロミドのTHF溶液(7.2mL、7.2mmol)を0℃で加え、反応混合物を同じ温度で2時間撹拌し、次いで、室温で1時間撹拌した。この反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)およびEtOAc(50mL)を加え、水層をEtOAc(50mL)で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物を黄色固体として得た(1.02g、99%)。
(iii)6−メチル−7−[4−フェニル−5−(1H−ピラゾール−5−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピラゾロ[5,1−b][1,3]チアゾールの製造
実施例110−B(ii)と類似の様式で得られた1−[2−(6−メチルピラゾロ[5,1−b][1,3]チアゾール−7−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−イル]エタノン(170mg、0.5mmol)のN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(10mL)溶液を90℃で4時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をEtOH(5mL)に懸濁させ、次いで、ヒドラジン一水和物(50mg、1.0mmol)を加えた。混合物を80℃で5時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン=30/70→100/0)で精製し、表題化合物を黄色固体として得た(143mg、79%)。
(実施例111−B:2’−(6−メチルピラゾロ[5,1−b][1,3]チアゾール−7−イル)−4’−フェニル−2,5’−ビ−1,3−チアゾールの製造)
実施例35−B(viii)で得られた2−(6−メチルピラゾロ[5,1−b][1,3]チアゾール−7−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(1.70g、5.0mmol)、TEA(2.1mL)、塩化アンモニウム(803mg、15.0mmol)、HOBT(1.01g、7.5mmol)、EDCI(1.44g、7.5mmol)、DMF(50mL)の混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)を加えた。得られた沈殿を濾過によって集め、水およびジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物を白色固体として得た(1.54g、90%)。
(ii)2−(6−メチルピラゾロ[5,1−b][1,3]チアゾール−7−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボチオアミドの製造
上で得られた2−(6−メチルピラゾロ[5,1−b][1,3]チアゾール−7−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(340mg、1.0mmol)のDME(10mL)懸濁物に、2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−2,4−ジチオキソ−1,3,2,4−ジチアジホスフェタン(485mg、1.2mmol)を加え、混合物を80℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、EtOAc(15mL)および1N 塩酸(15mL)を加え、次いで、得られた懸濁物を濾過した。残渣を水(5mL)およびEtOAc(5mL)で洗浄し、表題化合物を黄色固体として得た(172mg、48%)。
(iii)2’−(6−メチルピラゾロ[5,1−b][1,3]チアゾール−7−イル)−4’−フェニル−2,5’−ビ−1,3−チアゾールの製造
上で得られた2−(6−メチルピラゾロ[5,1−b][1,3]チアゾール−7−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボチオアミド(142mg、0.42mmol)のAcOH(4mL)溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物(3.8mg、0.02mmol)およびブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール(70μL)を加え、反応混合物を100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、溶媒を蒸発させた。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40mL)を加え、混合物をEtOAcで抽出した(40mL×2回)。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン=20/80→100/0)で精製し、表題化合物を黄色固体として得た(83.2mg、54%)。
(実施例112−B:7−[5−(1H−イミダゾール−2−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル]−6−メチルピラゾロ[5,1−b][1,3]チアゾールの製造)
7.63 - 7.76 (2H, m), 8.32 (1H, d, J = 4.2 Hz), 12.30 (1H, br s)
(実施例113−B:6−メチル−7−[5−(1,3−オキサゾール−4−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル]ピラゾロ[5,1−b][1,3]チアゾールの製造)
(実施例114−B:{4−[4−エトキシ−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピリジン−2−イル}カルバミン酸エチルの製造)
実施例47−B(ii)と類似の様式で得られた4−{4−エトキシ−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}ピリジン−2−アミン(100mg、0.268mmol)のピリジン(2.7mL)溶液に、クロロギ酸エチル(100μL、1.08mmol)を0℃で加え、混合物を3時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、混合物を1時間撹拌した。得られた沈殿を濾過によって集め、水およびジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物を黄色固体として得た(99.1mg、83%)。
3.78 (1H, m), 3.88 - 4.05 (1H, m), 4.19 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.54 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.60 (1H, dd, J = 2.6, 9.4 Hz), 7.46 - 7.63 (1H, m), 8.24 - 8.51 (2H, m), 8.79 (1H, s), 10.36 (1H, s).
(ii){4−[4−エトキシ−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピリジン−2−イル}カルバミン酸エチルの製造
上で得られた(4−{4−エトキシ−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}ピリジン−2−イル)カルバミン酸エチル(99.0mg、0.222mmol)のTFA(4mL)溶液を室温で15時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)およびEtOAc(15mL)を加えた。得られた沈殿を濾過によって集め、次いで水、EtOH、ジエチルエーテルで順に洗浄し、表題化合物を黄色固体として得た(99.1mg、83%)。
(実施例115−B:N−{4−[4−エトキシ−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピリジン−2−イル}−N’−エチルウレアの製造)
(3H, m), 3.11 - 3.28 (2H, m), 4.52 (1.2H, q, J = 7.0 Hz), 4.62 (0.8H, q, J = 6.9 Hz), 7.29 - 7.50 (1H, m), 7.67 - 7.90 (1H, m),
8.03 (1H, br s), 8.08 (0.4H, br s), 8.19 - 8.44 (1H, m), 8.63 (0.6H, br s), 9.18 - 9.47 (1H, m), 13.95 (0.6H, br s), 14.17 (0.4H, br s).
(実施例116−B:6−ブロモ−2−メチル−3−[4−フェニル−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジンの製造)
エタンチオアミド(80.0g、1.06mol)のEtOH(600mL)溶液に、2−クロロ−3−オキソ−3−フェニルプロパン酸エチル(141.5g、0.64mol)(M.Altuna−Urquijoら;Tetrahedron;65;2009;975−984に公開されている手順によって調製した)を加え、混合物を80℃で2時間撹拌した。反応混合物を50℃まで冷却し、8N 水酸化ナトリウム水溶液(120mL)を加え、混合物を80℃で2時間撹拌した。反応混合物を50℃まで冷却し、8N
水酸化ナトリウム水溶液(240mL)を加え、混合物を80℃で1時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、次いで、6N 塩酸(400mL)を加えることによって中和した。混合物を室温で12時間撹拌し、得られた沈殿を濾過によって集め、水、EtOH、ジエチルエーテルで順に洗浄し、表題化合物を白色固体として得た(105.6g、75%)。
(ii)2−メチル−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミドの製造
上で得られた2−メチル−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(104.6g、0.48mol)、TEA(200mL)、塩化アンモニウム(76.1g、1.43mol)、HOBT(103.5g、0.77mol)、EDCI(146.8g、0.77mol)、DMF(1.0L)の混合物を40℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶性物質を濾過によって除去した。濾液を減圧下で濃縮し、次いで、水(1.6L)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(400mL)を加えた。得られた沈殿を濾過によって集め、水、EtOH、ジエチルエーテルで順に洗浄し、表題化合物を淡褐色固体として得た(64.7g、61%)。
(iii)3−(2−メチル−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−イル)−1H−1,2,4−トリアゾールの製造
上で得られた2−メチル−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(82.0g、0.377mol)をN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(97.4mL、1.13mmol)およびトルエン(1.8L)に懸濁させ、50℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、活性炭で脱色した。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。
(iv)3−(2−メチル−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾールの製造
上で得られた3−(2−メチル−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール(85.0g、0.351mol)、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(63.8g、0.702mol)、p−トルエンスルホン酸一水和物(80.0g、0.423mol)、THF(2.1L)の混合物を90℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、溶媒を蒸発させた。この残渣にEtOAc(1.0L)および1N 水酸化ナトリウム水溶液(600mL)を加えた。水層をEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルパッドで精製した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物を淡黄色固体として得た(61.2g、57%)。
(v)1−{4−フェニル−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}アセトンの製造
3−(2−メチル−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール(32.6g、100mmol)のTHF(1.8L)溶液に、1.6M n−ブチルリチウムのヘキサン溶液(150mL、240mmol)を−78℃で1時間かけて滴下し、混合物を同じ温度で1時間撹拌した。この反応混合物に、N−メトキシ−N−メチルアセトアミド(10.3g、100mmol)のTHF(600mL)溶液を−78℃で3時間かけて滴下した。加えた後、混合物を同じ温度で30分間撹拌した。反応混合物にAcOH(13.8mL)を加えて中和し、混合物を室温まで加温した。溶媒を減圧下で蒸発させ、次いで、残渣にEtOAc(400mL)および飽和塩化アンモニウム水溶液(300mL)を加えた。水層をEtOAcで抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、不溶性物質を濾過によって除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン=5/95→80/20)で精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た(28.4g、74%)。
(vi)1−ブロモ−1−{4−フェニル−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}アセトンの製造
上で得られた1−{4−フェニル−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}アセトン(5.08g、13.8mmol)、N−ブロモスクシンイミド(2.69g、15.1mmol)、過酸化ベンゾイル(16.5mg、0.068mmol)、ベンゾトリフルオリド(110mL)の混合物を80℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)およびEtOAc(100mL)を加えた。水層をEtOAcで抽出し(100mL×2回)、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物を褐色固体として得た(5.66g、92%)。
m), 2.47 (1.8H, s), 2.52 (1.2H, s), 3.55 - 3.73 (1H, m), 3.83 - 3.98 (1H, m), 5.54 - 5.70 (1H, m), 6.55 (0.4H, s), 7.29 - 7.48 (3H, m), 7.70 - 7.84 (2H, m), 8.82 (0.6H, s), 8.88 (0.4H, s), 11.08 (0.6H, br s).
(vii)6−ブロモ−2−メチル−3−[4−フェニル−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジンの製造
上で得られた1−ブロモ−1−{4−フェニル−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}アセトン(448mg、1.0mmol)をTHF(5mL)および2−プロパノール(5mL)の混合溶媒に溶かし、この溶液に2−アミノ−5−ブロモピリジン(173mg、1.0mmol)を加え、混合物を80℃で14時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)およびEtOAc(50mL)を加えた。水層をEtOAc(50mL)で抽出し、EtOAcとTHFの1:1混合物で抽出した(60mL×2回)。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン=30/70→100/0;次いで、MeOH/EtOAc=30/70)で精製した。適切なフラクションを濃縮すると、未精製の生成物が得られ、これをTHFおよびジエチルエーテルで洗浄し、純粋な表題化合物を褐色固体として得た(17.0mg、4%)。
1.9 Hz), 14.35 (1H, br s).
(実施例117−B:6−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−メチル−3−[4−フェニル−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジンの製造)
実施例116−B(vi)で得られた1−ブロモ−1−{4−フェニル−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}アセトン(2.96g、6.6mmol)をTHF(33mL)および2−プロパノール(33mL)に溶かし、この溶液に2−アミノ−5−ブロモピリジン(5.71g、33.0mmol)を加え、混合物を80℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(60mL)およびEtOAc(150mL)を加えた。水層をEtOAc(80mL)で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン=20/80→100/0;次いで、MeOH/EtOAc=20/80)で精製し、次いで、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン=10/90→80/20)で精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た(520mg、15%)。
(ii)6−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−メチル−3−{4−フェニル−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジンの製造
上で得られた6−ブロモ−2−メチル−3−{4−フェニル−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン(157mg、0.3mmol)をDME(10mL)および水(2mL)に懸濁させ、この懸濁物に、窒素雰囲気下、(3,4−ジメトキシフェニル)ボロン酸(81.9mg、0.45mmol)、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(24.5mg、0.03mmol)、炭酸セシウム(293mg、0.9mmol)を加え、混合物を95℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)およびEtOAc(50mL)を加えた。得られた沈殿を濾過によって集め、THFおよびジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物を白色固体として得た(142mg、81%)。
m), 2.75 (3H, s), 3.55 - 3.73 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.87 - 4.01 (1H, m), 5.62 (1H, dd, J = 3.0, 8.7 Hz), 7.06 - 7.15 (1H, m), 7.25 - 7.32 (2H, m), 7.40 - 7.50 (3H, m), 7.77 (1H, dd, J = 0.8, 9.3 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 1.9, 9.3 Hz), 7.93 - 8.03 (2H, m), 8.82 (1H, s), 10.10 - 10.33 (1H, m).
(iii)6−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−メチル−3−[4−フェニル−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジンの製造
上で得られた6−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−メチル−3−{4−フェニル−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン(99.0mg、0.222mmol)のTFA(5mL)溶液を室温で3時間撹拌した。この混合物に、再び、TFA(2.5mL)を加え、混合物を室温で12時間撹拌した。TFAを減圧下で蒸発させ、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)、EtOAc(5mL)、水(5mL)で処理した。得られた沈殿を濾過によって集め、水、EtOH、ジエチルエーテルで順に洗浄し、表題化合物を白色固体として得た(109mg、90%)。
(1H, br s).
(実施例118−B:2−メチル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−[4−フェニル−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジンの製造)
実施例117−B(i)で得られた6−ブロモ−2−メチル−3−{4−フェニル−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン(157mg、0.3mmol)をDME(10mL)および水(2mL)に懸濁させ、この懸濁物に、窒素雰囲気下、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(93.6mg、0.45mmol)、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(24.5mg、0.03mmol)および炭酸セシウム(293mg、0.9mmol)を加え、混合物を95℃で12時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、水(40mL)およびEtOAc(40mL)を加えた。水層をEtOAc(40mL)で抽出し、次いで、EtOAcとTHFの1:1混合物で抽出し(60mL×2回)、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をTHFで洗浄し、表題化合物を白色固体として得た(64.0mg、41%)。
m), 2.72 (3H, s), 3.63 - 3.75 (1H, m), 3.86 - 4.01 (4H, m), 5.63
(1H, dd, J = 3.0, 8.9 Hz), 7.45 - 7.54 (3H, m), 7.72 - 7.75 (2H, m), 7.79 - 7.82 (1H, m), 7.99 - 8.09 (2H, m), 8.17 (1H, br s),
8.84 (1H, s), 10.15 (1H, t, J = 1.3 Hz).
(ii)2−メチル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−[4−フェニル−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジンの製造
上で得られた2−メチル−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−{4−フェニル−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン(84mg、0.16mmol)のTFA(10mL)溶液を室温で4時間撹拌した。TFAを減圧下で蒸発させ、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)、水(10mL)、EtOAc(20mL)を加えた。得られた沈殿を濾過によって集め、次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン=80/20→100/0;次いで、MeOH/EtOAc=30/70)で精製し、表題化合物を黄色固体として得た(49.5mg、70%)。
(2H, m), 8.16 - 8.20 (1H, m), 8.64 - 8.70 (1H, m), 10.12 - 10.18
(1H, m), 14.36 (1H, br s).
(実施例119−B:6−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−2−メチル−3−[4−フェニル−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジンの製造)
実施例117−B(i)で得られた6−ブロモ−2−メチル−3−{4−フェニル−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン(157mg、0.3mmol)をDME(10mL)および水(2mL)に懸濁させ、この懸濁物に、窒素雰囲気下、(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)ボロン酸(102mg、0.6mmol)、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(51mg、0.06mmol)、炭酸セシウム(293mg、0.9mmol)を加え、混合物を95℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、水(40mL)およびEtOAc(40mL)を加えた。水層をEtOAc(40mL)で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン=10/90→50/50)で精製し、表題化合物を黄色固体として得た(156mg、92%)。
m), 2.76 (3H, s), 3.58 - 3.73 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.86 - 3.99
(1H, m), 5.62 (1H, dd, J = 2.9, 8.8 Hz), 6.95 - 7.10 (2H, m), 7.39 - 7.50 (4H, m), 7.52 - 7.58 (1H, m), 7.78 (1H, dd, J = 0.8 Hz, 9.3 Hz), 7.85 - 7.95 (2H, m), 8.83 (1H, m), 9.97 - 10.12 (1H, m).
(ii)6−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−2−メチル−3−[4−フェニル−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジンの製造
上で得られた6−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−2−メチル−3−{4−フェニル−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン(156mg、0.275mmol)、TFA(5.5mL)を出発物質として用い、実施例114−B(ii)と類似した様式で、表題化合物を白色固体として得た(75mg、54%)。
(1H, m), 7.87 - 7.97 (2H, m), 8.57 - 8.78 (1H, m), 9.86 - 10.20
(1H, m), 14.34 (1H, br s).
(実施例120−B:2−メチル−3−[4−フェニル−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−6−ビニルイミダゾ[1,2−a]ピリジンの製造)
実施例117−B(i)と類似の様式で得られた6−ブロモ−2−メチル−3−{4−フェニル−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン(1.04g、2.0mmol)をDME(70mL)および水(14mL)に懸濁させ、この懸濁物に、窒素雰囲気下、カリウムビニルトリフルオロボレート(410mg、3.0mmol)、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(170mg、0.2mmol)、炭酸セシウム(1.90g、6.0mmol)を加え、混合物を95℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、EtOAc(40mL)を加えた。得られた沈殿を濾過によって集め、水およびジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物を灰色固体として得た(890mg、95%)。
(3H, m), 7.66 - 7.73 (1H, m), 7.75 - 7.82 (1H, m), 7.92 - 8.03 (2H, m), 8.83 (1H, s), 9.75 - 9.88 (1H,m).
(ii)2−メチル−3−[4−フェニル−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−6−ビニルイミダゾ[1,2−a]ピリジンの製造
上で得られた2−メチル−3−{4−フェニル−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}−6−ビニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(141mg、0.3mmol)のTFA(6.0mL)溶液を室温で2時間撹拌した。TFAを減圧下で蒸発させ、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)、水(5mL)、EtOAc(5mL)を加えた。得られた沈殿を濾過によって集め、DMF(3mL)に溶解させ、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン=20/80→100/0;次いで、MeOH/EtOAc=30/70)で精製し、表題化合物を黄色固体として得た(70.5mg、61%)。
Hz), 5.94 (1H, d, J = 17.6 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 11.0, 17.4 Hz), 7.40 - 7.53 (3H, m), 7.68 - 7.74 (1H, m), 7.76 - 7.83 (1H, m),
7.93 - 7.98 (2H, m), 8.70 (1H, s), 9.84 (1H, s), 14.35 (1H, br s).
(実施例121−B:6−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−2−メチル−3−[4−フェニル−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジンの製造)
実施例110−B(i)で得られた2−メチル−3−{4−フェニル−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}−6−ビニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(282mg、0.60mmol)をTHF(21mL)および水(6mL)に懸濁させ、この懸濁物に、4%四酸化オスミウム水溶液(375μL、0.03mmol)および過ヨウ素酸ナトリウム(320mg、1.5mmol)を加え、混合物を室温で24時間撹拌した。この反応混合物に水(50mL)を加え、得られた沈殿を濾過によって集めた。残渣を水およびジエチルエーテルで洗浄し、灰色固体を得た。
s), 2.37 - 2.47 (4H, m), 2. 72 (3H, s), 3.39 - 3.48 (4H, m), 3.62 (2H, s), 3.65 - 3.73 (1H, m), 3.89 - 3.98 (1H, m), 5.62 (1H, dd, J = 2.6, 8.4 Hz), 7.40 - 7.48 (4H, m), 7.65 - 7,71 (1H, m), 7.91 - 7.98 (2H, m), 8.80 - 8.83 (1H, m), 9.86 (1H, s).
(ii)6−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−2−メチル−3−[4−フェニル−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジンの製造
上で得られた6−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル]−2−メチル−3−{4−フェニル−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン(77.0mg、0.13mmol)のTFA(5.0mL)溶液を室温で1時間撹拌した。TFAを減圧下で蒸発させ、残渣をTFA(5mL)に再び溶解させた。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、TFAを減圧下で蒸発させた。この残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)、水(5mL)、EtOAc(5mL)を加えた。得られた沈殿を濾過によって集め、水およびジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物を淡黄色固体として得た(25mg、38%)。
(実施例122−B:6−シクロヘキシル−2−メチル−3−[4−フェニル−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジンの製造)
2−アミノ−5−ブロモピリジン(25.0g、144.5mmol)のEtOH(150mL)溶液に、2−クロロ−3−アセト酢酸メチル(18.6mL、144.5mmol)を加え、混合物を80℃で12時間還流させた。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、次いで、8N 水酸化ナトリウム水溶液(60mL、480mmol)および水(30mL)を加えた。混合物を80℃で12時間撹拌し、0℃まで冷却し、次いで、6N
塩酸(300mL)を加えて中和した。得られた沈殿を濾過によって集め、水、EtOH、ジエチルエーテルで順に洗浄し、表題化合物を褐色固体として得た(11.1g、30%)。
(ii)6−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミドの製造
上で得られた6−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボン酸(11.0g、43.1mmol)のトルエン(200mL)懸濁物に、塩化チオニル(31.5mL、430mmol)を加え、混合物を4時間還流させた。混合物を室温まで冷却し、揮発物質を減圧下で除去した。残渣をTHF(200mL)に溶解させ、25% アンモニア水溶液(30mL)を0℃でゆっくりと加えた。混合物を室温で14時間撹拌した。得られた沈殿を濾過によって集め、水、EtOH、ジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物を褐色固体として得た(5.0g、46%)。
0.9, 1.9 Hz), 10.22 (1H, br s).
(iii)6−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボニトリルの製造
上で得られた6−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミド(10.8g、42.4mmol)を、還流状態で塩化ホスホリル(85mL)およびDMF(50μL)を用いて17時間処理した。混合物を室温まで冷却し、次いで、揮発物質を減圧下で除去した。残渣をトルエン(50mL)で希釈し、次いで、氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200mL)を加えた。混合物に1N 水酸化ナトリウム水溶液(40mL)を加えることによって中和し、水層をEtOAcで抽出し(250mL×3回)、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、活性炭で脱色した。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物を淡黄色固体として得た(7.25g、73%)。
(iv)6−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボチオアミドの製造
上で得られた6−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボニトリル(6.2g、26.4mmol)のMeOH(88mL)懸濁物に、4N 塩酸のEtOAc溶液(22mL、88.0mmol)およびO,O−ジエチル水素ジチオホスフェート(25mL、158mol)を加え、混合物を60℃で3時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ジイソプロピルエーテル(100mL)で希釈した。得られた沈殿を濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物(6.2g、77%)を淡黄色固体として得た。
(v)2−(6−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチルの製造
上述のように得られた6−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボチオアミド(700mg、2.59mmol)のDMF(60mL)懸濁物に、2−クロロ−3−オキソ−3−フェニルプロパン酸エチル(1.76g、7.77mmol)を加え、混合物を90℃で21時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水、EtOH、ジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物を淡黄色固体として得た(750mg、66%)。
s), 4.27 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.47 - 7.57 (3H, m), 7.69 (1H, dd, J = 1.9, 9.4 Hz), 7.71 - 7.78 (1H, m), 7.82 - 7.90 (2H, m), 9.89 - 10.09 (1H, m).
(vi)2−(6−シクロヘキサ−1−エン−1−イル−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチルの製造
DME(18mL)および水(3.6mL)中、上で得られた2−(6−ブロモ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(267mg、0.6mmol)の混合物に、窒素雰囲気下、2−シクロヘキサ−1−エン−1−イル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(250mg、1.2mmol)、炭酸セシウム(586mg、1.8mmol)、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(49.1mg、0.06mmol)を加え、混合物を95℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。得られた沈殿を濾過によって集め、水およびジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物を白色固体として得た(223mg、84%)。
(2H, m), 2.69 (3H, s), 4.29 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.38 - 6.48 (1H, m), 7.47 - 7.55 (3H, m), 7.62 - 7.68 (1H, m), 7.78 (1H, dd, J
= 1,9, 9.4 Hz), 7.93 - 7.99 (2H, m), 9.99 - 10.05 (1H, m).
(vii)2−(6−シクロヘキシル−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチルの製造
酢酸(18mL)およびMeOH(18mL)中、上で得られた2−(6−シクロヘキサ−1−エン−1−イル−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(200mg、0.45mmol)の混合物に、10%パラジウム−炭素(100mg)を加え、水素雰囲気下(1atm)、混合物を室温で15時間撹拌した。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)および水(10mL)を加え、得られた沈殿を濾過によって集め、これをジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物を黒色固体として得た(154mg、69%)。
m), 1.68 - 1.86 (3H, m), 1.92 - 2.06 (2H, m), 2.19 - 2.34 (1H, m), 2.55 - 2.66 (1H, m), 2.69 (3H, m), 4.28 (2H, q, 7.0 Hz), 7.45
- 7.57 (4H, m), 7.61 - 7.71 (1H, m), 7.88 - 8.02 (2H, m), 9.77 - 9.85 (1H, m).
(viii)2−(6−シクロヘキシル−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸の製造
THF(5mL)およびMeOH(5mL)中、上で得られた2−(6−シクロヘキシル−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(204mg、0.458mmol)の混合物に2N
水酸化ナトリウム水溶液(750μL)に加え、この混合物を50℃で12時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、次いで、1N 塩酸水溶液(1.5mL)を加えることによって中和した。得られた沈殿を濾過によって集め、次いで、水およびジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物を灰色固体として得た(159mg、83%)。
2.56 - 2.79 (4H, m), 7.41 - 7.59 (4H, m), 7.60 - 7.70 (1H, m), 7.90 - 8.06 (2H, m), 9.66 - 9.90 (1H, m), 13.38 (1H, br s).
(ix)2−(6−シクロヘキシル−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミドの製造
上で得られた2−(6−シクロヘキシル−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(169mg、0.405mmol)のDMF(8mL)懸濁物に、TEA(170μL、1.22mmol)、塩化アンモニウム(65.0mg、1.22mmol)、HOBT(82mg、0.61mmol)、EDCI(120mg、0.61mmol)を加え、混合物を室温で12時間撹拌した。この混合物にDMF(8.0mL)を加え、混合物を40℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、DMF(30mL)を加え、混合物を60℃まで加温した。溶液が約10mLになるまで減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン=20/80→100/0;次いで、MeOH/EtOAc=30/70)にかけた。適切な溶液を濃縮すると、未精製の生成物が得られ、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)および水(10mL)に懸濁させた。得られた沈殿を濾過によって集め、水およびジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物を橙色固体として得た(104mg、62%)。
m), 2.68 (3H, s), 2.71 - 2.76 (1H, m), 7.41 - 7.57 (4H, m), 7.61
- 7.68 (1H, m), 7.82 (2H, br s), 7.92 (2H, s), 9.76 - 9.83 (1H,
m).
(x)6−シクロヘキシル−2−メチル−3−[4−フェニル−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジンの製造
上で得られた2−(6−シクロヘキシル−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−4−フェニル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(104mg、0.25mmol)のN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(20mL)懸濁物を100℃で12時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をAcOH(5mL)に懸濁させ、次いで、ヒドラジン一水和物(70μL、1.4mmol)を0℃で加え、混合物を90℃で1時間撹拌し、室温まで冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc(20mL)、水(10mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で希釈し、水層をEtOAcとTHFの2:1混合物(30mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン=20/80→100/0;次いで、MeOH/EtOAc=20:80)で精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た(57.3mg、52%)。
m), 7.36 - 7.52 (4H, m), 7.60 - 7.68 (1H, m), 8.00 - 8.10 (2H, m), 8.60 (1H, s), 9.75 - 9.94 (1H, m), 14.13 (1H, br s).
(実施例123−B:3,6−ジメチル−5−[4−フェニル−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾールの製造)
(実施例124−B:6−メチル−7−[5−フェニル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピラゾロ[5,1−b][1,3]チアゾールの製造)
フェニルピルビン酸(5.0g、30.5mmol)のAcOH(20ml)懸濁物を撹拌し、これに臭素(1.57mL、30.5mmol)のAcOH(5ml)溶液を室温で1時間かけて滴下した。加え終わったら、同じ温度で撹拌をさらに30分間続け、次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテル(30ml)を加え、混合物を減圧下で濃縮した。この残渣に1,2−ジクロロエタン(30ml)を加え、次いで、溶液を室温で3日放置した。得られた沈殿を濾過によって除去した。濾液にヘキサン(20mL)を加え、得られた沈殿を濾過によって集め、表題化合物を無色固体として得た(837mg、11%)。
(ii)2−(6−メチルピラゾロ[5,1−b][1,3]チアゾール−7−イル)−5−フェニル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸の製造
EtOH(10ml)中、3−ブロモ−2−オキソ−3−フェニルプロピオン酸(197mg、1.00mmol)および6−メチルピラゾロ[5,1−b][1,3]チアゾール−7−カルボチオアミド(267mg、1.10mmol)の混合物を50℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、得られた沈殿を濾過によって集め、EtOAcで洗浄し、表題化合物を無色固体として得た(328mg、96%)。1H-NMR (DMSO-d6) δ 2.61 (3H, s), 7.43-7.59 (6H, m) 8.31 (1H, d, J = 4.2 Hz), 12.99 (1H, br s).
(iii)2−(6−メチルピラゾロ[5,1−b][1,3]チアゾール−7−イル)−5−フェニル−1,3−チアゾール−4−カルボキサミドの製造
実施例97−B(iii)に記載されたのと類似した様式にしたがって、標準的なアミド化反応によって、上で得られた2−(6−メチルピラゾロ[5,1−b][1,3]チアゾール−7−イル)−5−フェニル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(280mg、0.820mmol)を用い、表題化合物(126mg、45%)を無色固体として得た。未精製の生成物を洗浄することによって純粋な表題化合物を得て、水で処理した後、水およびEtOAcを用いて反応混合物から沈殿させた。水系混合物の標準的な抽出の後、濾液の上部から、表題化合物の第2の塊(77.7mg、28%)を得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 2.62 (3H, s), 7.40-7.48 (3H, m), 7.54 (1H, d, J = 3.9
Hz), 7.60-7.65 (3H, m), 7.69 (1H, br s), 8.32 (1H, d, J = 4.2 Hz).
(iv)6−メチル−7−[5−フェニル−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピラゾロ[5,1−b][1,3]チアゾールの製造
実施例97−B(iv)に記載したのと類似した様式にしたがって、上で得られた2−(6−メチルピラゾロ[5,1−b][1,3]チアゾール−7−イル)−5−フェニル−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド(126mg、0.370mmol)を用い、表題化合物(24.2mg、18%)を淡黄色固体として得た。反応混合物をEtOAcで抽出し、次いで、EtOAcから結晶化させることによって、純粋な表題化合物を得た。水層から、自然に結晶化することによって、表題化合物の第2の塊(34.2mg、25%)を得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 2.66 (3H, s), 7.39-7.54 (7H, m), 8.32 (1H, d, J=4.2 Hz), 14.26 (1H, brs).
(実施例125−B:N−[4’−メチル−4−フェニル−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,5’−ビ−1,3−チアゾール−2’−イル]シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩の製造)
m), 1.76 - 2.07 (1 H, m), 2.61 (3 H, s), 7.20 - 7.52 (3 H, m),
7.81 (2 H, d, J = 9.6 Hz), 8.63 (1 H, s), 12.70 (1 H, br s).
(実施例126−B:{4−[2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}メタノール(135−B)の合成)
無水1,4−ジオキサン(120mL、1500mmol)中、3−(2,4−ジブロモ−1,3−チアゾール−5−イル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−1,2,4−トリアゾール(6.00g、13.6mmol)、塩化リチウム(1.73g、40.9mmol)、ヨウ化銅(I)(0.779g、4.09mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)白金(0)(0.848g、0.681mmol)の混合物を、アルゴン雰囲気下、250mLのRBF中で2分間超音波処理した。トリブチル(1−プロピニル)スズ(4.80mL、15.0mmol)を加えた。アルゴン雰囲気下、混合物を1時間100℃に加熱した。この混合物を室温まで冷却し、DCM(約150mL)で希釈し、セライト濾過し、DCMで洗浄した。濾液をロータリーエバポレーターで蒸発させ、未精製の残渣を得た。330gのISCOカラムで、EtOAc/ヘキサン(0/100から50/50)を用いたクロマトグラフィーにより、純粋な固体生成物を得た(4.14g、収率76%)。LCMS:(FA)ES+ 399、401。1H NMR (400MHz, d1-chloroform) δ 8.29 (s, 1H), 5.54 (s, 2H),3.69-3.74 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 0.93-0.97 (m, 2H),0.00 (s, 9H) .
工程2:3−[4−ブロモ−5−(1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジンの合成
3−(4−ブロモ−2−プロパ−1−イン−1−イル−1,3−チアゾール−5−イル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−1,2,4−トリアゾール(0.514g、1.29mmol)、1−アミノピリジニウムヨージド(0.343g、1.54mmol)、炭酸カリウム(0.231g、1.67mmol)の混合物を、N,N−ジメチルホルムアミド(8.0mL、1.0×102mmol)中、室温で29時間撹拌した。混合物を氷水(80mL)でクエンチし、EtOAcで3回抽出した。EtOAc溶液を合わせ、水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、EtOAc/ヘキサン(0/100から30/70)で固体生成物を得た(0.410g、収率64.8%)。LCMS:(FA)ES+ 491、493。1H NMR (400MHz, d1-chloroform) δ 8.43-8.46 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.39-7.42 (m, 1H), 6.90-6.93 (m, 1H), 5.57(s, 2H), 3.72-3.76 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 0.96-1.00 (m, 2H), 0.00 (s, 9H) .
工程3:{4−[2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]フェニル}メタノール(135−B)の合成
マイクロ波用バイアルに、4−ブロモ−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−5−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール(0.030g、0.061mmol)、4−(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸(0.026g、0.17mmol)の混合物を入れ、これに1M NaHCO3水溶液(0.15mL、0.15mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(0.0021g、0.003mmol)、1,2−ジメトキシエタン(0.60mL)を加えた。このバイアルに窒素ガスを流し、Biotage Microwave反応器中、反応混合物を125℃で30分間加熱した。室温まで冷却したら、反応物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水(2mL)とCHCl3/THF混合物(4:1、3mL)とに分配した。層を分離したら、水層をさらなるCHCl3/THF(4:1、3mL)で抽出し、層を合わせて濾過し、濃縮した。得られた物質を塩化メチレン(0.75mL)に溶解させ、この溶液にトリフルオロ酢酸(0.5mL、6.4mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣をDMSO(1mL)に再び溶解させ、濾過し、Agilent A2分取装置の質量による逆相クロマトグラフィー(Waters Sunfire prep C18 10mm 19×150mmカラム)で精製した。望ましい生成物を含むフラクションを濃縮し、生成物を得た(0.0061g、収率26%)。LCMS:(FA)ES+ 390。
1,2−ジメトキシエタン(0.50mL、4.8mmol)中、水(0.050mL、2.8mmol)とともに3−[4−ブロモ−5−(1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン(0.0220g、0.0448mmol)、2−クロロ−5−ホルミルフェニルボロン酸(15.0mg、0.0814mmol)、炭酸ナトリウム(8.63mg、0.0814mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)とジクロロメタンとの錯体(1:1)(1.8mg、0.0022mmol)の混合物をMWバイアル中で30分間125℃に加熱した。この混合物を室温まで冷却し、DCMで希釈し、セライト/Na2SO4で濾過した。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮し、未精製の生成物を得た。12gのISCOカラムでEtOAc/ヘキサン(0/100から40/60)を用いたクロマトグラフィーによって、固体生成物を得た(0.0265g、収率99.9%)。LCMS:(FA)ES+ 551、553。1H NMR (400MHz, d1-chloroform) δ 10.05 (s, 1H), 8.44 (m, 2H), 8.13-8.15 (m, 2H), 7.90-7.93 (m, 1H), 7.64-7.66 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 6.88-6.90 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.58 (t, J = 8.03 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 0.90 (t, J =
8.03 Hz, 2H), δ 0.00 (s, 9H) .
工程2:4−クロロ−3−[2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]ベンズアルデヒド(160−B)の合成
4−クロロ−3−[2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−5−(1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]ベンズアルデヒド(0.0230g、0.0388mmol)を、塩化メチレン(1.0mL、16mmol)中のトリフルオロ酢酸(1.0mL、13mmol)で室温にて20時間処理した。混合物をロータリーエバポレーターで蒸発させた。残渣を飽和NaHCO3で塩基性にし、EtOAcで抽出した。EtOAc溶液を水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで蒸発させて未精製の生成物を得た。12gのISCOカラムでMeOH/DCM(0/100から5/95)を用いたクロマトグラフィーによって、固体生成物を得た(0.0125g、収率76.5%)。LCMS:(FA)ES+ 421、423。1H NMR (400MHz, d1-chloroform & d4-methanol) δ 9.93 (s, 1H), 8.32-8.37 (m, 2H), 8.04-8.07 (m, 2H), 7.82-7.85 (m, 1H), 7.57-7.60
(m, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 6.82-6.86 (m, 1H), 2.72 (s, 3H).
(実施例128−B:N−(4−クロロフェニル)−N−メチル−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−アミン(156−B)の合成)
乾燥トルエン(2.0mL、19mmol)中、3−[4−ブロモ−5−(1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン(0.0700g、0.142mmol)、p−クロロ−N−メチルアニリン(33.5mg、0.236mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(4.4mg、0.0048mmol)、ラセミ体の1,1’−ビナフタレン−2,2’−ジイルビス(ジフェニルホスフィン)(8.8mg、0.014mmol)、ナトリウム tert−ブトキシド(22.7mg、0.236mmol)の混合物を減圧して脱気し、N2で満たすのを5回繰り返し、N2下で1分間超音波処理してすべての物質を溶解させ、5回以上脱気した。得られた褐色溶液をN2下、蓋をしたバイアル中、18時間112℃に加熱した。混合物をEtOAc(80mL)と水(30mL)とに分配した。EtOAc層を水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで蒸発させ、未精製の生成物を得た。24gのISCOカラムでEtOAc/ヘキサン(0/100から40/60)を用いたクロマトグラフィーによって、固体生成物を得た(0.059g、収率75%)。LCMS:(FA)ES+ 552、554。1H NMR (400MHz, d1-chloroform) δ 8.43 (d, J = 6.53 Hz, 1H), 8.32 (d, J
= 9.04 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.10-7.12 (d, J = 9.04 Hz, 2H), 6.84-6.88 (m, 1H), 6.82-6.84 (d, J = 9.04 Hz, 2H),
5.39 (s, 2H), 3.55 (t, J = 7.78 Hz, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.78 (s,
3H), 0.90 (t, J = 7.78 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H).
工程2:N−(4−クロロフェニル)−N−メチル−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−アミン(156−B)の合成
N−(4−クロロフェニル)−N−メチル−2−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−5−(1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−4−アミン(0.0566g、0.102mmol)を4M 塩酸の1,4−ジオキサン溶液(6.0mL、24mmol)および水(1.0mL、56mmol)で、35℃から室温で42時間処理した。反応溶液をロータリーエバポレーターで蒸発させ、MeOHと共沸させ、未精製の残渣を得た。この物質を少量のMeOHに溶解させ、Et2Oで希釈し、濾過して固体生成物を得た(0.037g、収率84%)。LCMS:(FA)ES+ 422。1H
NMR (400MHz, d1-chloroform & d4-methanol) δ 8.89 (s, 1H), 8.41(d, J = 6.78 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 6.78 Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.10-7.12 (d, J = 8.78 Hz, 2H), 6.87-6.90 (m, 3H), 3.51 (s, 3H), 2.72 (s, 3H).
(実施例129−B:2−メチル−3−[4−フェニル−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−6−(ピペラジン−1−イルメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン(159−B)の合成)
1,2−ジメトキシエタン(70mL、700mmol)および水(14mL、780mmol)中、[A]6−ブロモ−2−メチル−3−{4−フェニル−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン(1.04g、2.00mmol)、カリウムビニルトリフルオロボレート(0.402g、3.00mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)とジクロロメタンとの錯体(1:1)(0.163g、0.200mmol)、炭酸セシウム(1.95g、6.00mmol)の混合物(懸濁物)を、N2雰囲気下、4時間95℃に加熱した。この混合物を室温まで冷却し、EtOAc(40mL)で希釈し、セライト濾過した。濾液をEtOAc(500mL)でさらに希釈し、水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで蒸発させ、未精製の生成物を得た。40gのISCOカラムでMeOH/DCM(0/100から5/95)を用いたクロマトグラフィーによって、固体生成物を得た(0.747g、収率79.7%)。LCMS:(FA)ES+ 468。1H NMR (400MHz, d1-chloroform) δ 9.97
(s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.95-7.98 (m, 2H), 7.56-7.62 (m, 2H), 7.42-7.46 (m, 3H), 6.71-6.78 (dd, J = 17.57, 10.79 Hz, 1H), 5.76-5.81 (d,
J = 17.57 Hz, 1H), 5.48-5.51 (dd, J = 8.53, 3.26 Hz, 1H), 5.33-5.36 (d, J = 11.04 Hz, 1H), 4.06-4.10 (m, 1H), 3.70-3.77 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.00-2.18 (m, 3H), 1.63-1.74 (m, 3H).
工程2:2−メチル−3−{4−フェニル−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボアルデヒドおよび1−(2−メチル−3−{4−フェニル−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)エタン−1,2−ジオールの合成
2−メチル−3−{4−フェニル−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}−6−ビニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン(0.747g、1.59mmol)をテトラヒドロフラン(55mL、680mmol)および水(16mL、890mmol)に溶かし、この溶液にメタ過ヨウ素酸ナトリウム(0.852g、3.98mmol)を加えた後、0.157Mの四酸化オスミウムの水溶液(0.53mL、0.083mmol)を加えた。この溶液を室温で3日間撹拌した。混合物を約100mLの水で希釈し、濾過し、2−メチル−3−{4−フェニル−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボアルデヒドの第1の塊として固体生成物を集めた(0.255g、収率24%)。LCMS:(FA) ES+ 471。1H
NMR (400MHz, d1-chloroform) δ 10.56 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.30
(s, 1H), 7.94-7.97 (m, 2H), 7.82-7.85 (m, 1H), 7.69-7.71 (m, 1H), 7.46 (m, 3H), 5.48-5.51 (dd, J = 8.78, 2.76 Hz, 1H), 4.06-4.09 (m, 1H), 3.73-3.77 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.02-2.15 (m, 3H), 1.59-1.69 (m, 3H).濾液をエバポレーターで蒸発させてTHFを除去し、5%MeOH/DCMで抽出した(60mL×4回)。DCM溶液を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで蒸発させ、未精製の物質を得た。40gのISCOカラムでMeOH/DCM(0/100から5/95)を用いたクロマトグラフィーによって、2−メチル−3−{4−フェニル−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボアルデヒド(速い方のフラクション、0.104g、収率14%)および、1−(2−メチル−3−{4−フェニル−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)エタン−1,2−ジオール(遅い方のフラクション、0.243g、収率30.3%)の第2の塊を得た。LCMS:(FA)ES+ 503。1H NMR (400MHz, d1-chloroform & d4-methanol) δ 9.90 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.86-7.88 (m, 2H), 7.54-7.57
(d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.37-7.41 (m, 4H), 5.44-5.47 (m, 1H), 4.80-4.82 (m, 1H), 4.02-4.05 (m, 1H), 3.68-3.80 (m, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.00-2.11 (m, 3H), 1.65-1.68 (m, 3H).
工程3:tert−ブチル 4−[(2−メチル−3−{4−フェニル−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシレートの合成
2−メチル−3−{4−フェニル−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボアルデヒド(0.0300g、0.0638mmol)、tert−ブチル 1−ピペラジンカルボキシレート(20.8mg、0.112mmol)および酢酸(11mg、0.18mmol)の乾燥塩化メチレン(2.0mL、31mmol)懸濁物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(27.0mg、0.128mmol)を加えた。混合物を室温で46時間撹拌した。混合物を水(2mL×2回)および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を8g AnaLogixカラムでMeOH/DCM(0/100から5/95)を用いたクロマトグラフィーによって、固体生成物を得た(0.0253g、収率61.9%)。LCMS:(FA)ES+ 641。1H NMR (400MHz, d-chroloform) δ 9.91 (s, 1H),
8.28 (s, 1 H), 7.94-7.97 (m, 2H), 7.58-7.60 (m, 1H), 7.34-7.46 (m,
4H), 5.47-5.51 (m, 1H), 4.05-4.13 (m, 1H), 3.70-3.76 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.42 (s, br, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.45 (s, br, 4H), 2.00-2.17 (m, 3H), 1.65-1.72 (m, 3H), 1.46 (s, 9H).
工程4:2−メチル−3−[4−フェニル−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−6−(ピペラジン−1−イルメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン(159−B)の合成
tert−ブチル 4−[(2−メチル−3−{4−フェニル−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシレート(0.025g、0.039mmol)を、塩化メチレン(2.0mL、31mmol)中のトリフルオロ酢酸(2.0mL、26mmol)を用い、室温で18時間処理した。混合物をロータリーエバポレーターで蒸発させた。残渣をヘキサンで磨砕した(5mL×3回)。固体残渣を水に懸濁させ、飽和NaHCO3水溶液でpHが約9になるまで中和し、10% MeOHのDCM溶液で抽出した(10mL×3回)。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで蒸発させ、高減圧下で乾燥させ、固体生成物を得た(0.0085g、収率45%)。LCMS:(FA)ES+ 457、ES− 455。1H NMR (400MHz, d-chroloform & d4-methanol) δ 9.82 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.80-7.82 (m, 2H),
7.55-7.58 (m, 1H), 7.37-7.46 (m, 4H), 3.54 (s, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.47 (s, br, 2H), 2.32 (m, 4H).
以下の表の化合物を、実施例129−Bの方法と類似した方法で、適切な出発物質から調製した。
(実施例131−B:2−メチル−3−[4−フェニル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボアルデヒド(132−B)の合成)
以下の表の化合物を、実施例131−Bの方法と類似した方法で、適切な出発物質から調製した。
(実施例133−B:3−{2−メチル−3−[4−フェニル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}プロパン−1−アミン(128−B)の合成)
(s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.79-7.84 (m, 4H), 7.43-7.45 (m, 3H), 3.00-3.04 (m, 2H), 2.88-2.93 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.04-2.10 (m, 2H).
(実施例1−C:N−{4−[4−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(1H−イミダゾール−2−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド(5−C)の合成)
2’,4’−ジクロロアセトフェノン(1.50g、7.93mmol)の炭酸ジエチル(24.0mL、198mmol)溶液に、0℃で、NaH(鉱物油中、60%懸濁物、0.657g、16.4mmol)をゆっくりと加えた。次いで、混合物を80℃で90分間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、次いで、氷冷した酢酸2.0mLの水56mL溶液に注いだ。層を分離し、水相をエーテルで3回抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーを行い、表題化合物を得た(1.16g、56%)。LCMS:(FA)ES+、262。1H NMR (400MHz, d1-chloroform) δ (2 sets of signals, keto and enol): 12.49 (s, 1H), 7.61-7.29 (m, 2 sets of 3H), 5.57 (s, 1H), 4.28 (q, J = 7.28Hz, 2H), 4.19 (q, J = 7.28Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 1.34 (t, J = 7.03Hz, 3H), 1.25 (t, J = 7.03Hz, 3H).
工程2:2−ブロモ−3−(2,4−ジクロロフェニル)−3−オキソプロパン酸エチル
3−(2,4−ジクロロフェニル)−3−オキソプロパン酸エチル(3.95g、15.1mmol)のジクロロメタン(150mL)溶液に、臭素(0.935mL、18.2mmol)のジクロロメタン(20.0mL)溶液を0℃で滴下した。次いで、この溶液を室温で1時間撹拌した。反応物を10%炭酸カリウム水溶液でクエンチし、次いで、層を分離した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。未精製の油状物を次の工程に直接使用した(5.27g、定量的)。LCMS:(AA)ES+、341。1H NMR (400 MHz, d1-chloroform) δ (2 sets of signals, keto and enol): 12.78 (s, 1H), 7.73-7.28 (m, 2 sets of 3H), 5.73 (s, 1H), 4.37 (q, J = 7.28Hz, 2H), 4.29 (q, J = 7.28Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.03Hz, 3H), 1.29 (t, J = 7.03Hz, 3H).
工程3:2−アミノ−4−(2,4−ジクロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル
2−ブロモ−3−(2,4−ジクロロフェニル)−3−オキソプロパン酸エチル(5.14g、15.1mmol)のエタノール(90mL)溶液に、チオウレア(1.26g、16.6mmol)を加え、この溶液を還流状態で2時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、次いで、溶媒を減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィーを行い、表題化合物を得た(4.79g、99%)。LCMS:(AA)ES+、319。1H NMR (300MHz, d1-chloroform) δ: 8.11 (br s, 2 H), 7.52-7.33 (m, 3H), 4.24-4.16 (m, 2H), 1.23-1.17 (m, 3H).
工程4:2−ブロモ−4−(2,4−ジクロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル
2−アミノ−4−(2,4−ジクロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(4.89g、15.4mmol)のアセトニトリル(102mL)懸濁物に、0℃で臭化銅(II)(4.13g、18.5mmol)および亜硝酸tert−ブチル(2.80mL、23.6mmol)を加えた。混合物を0℃で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーを行い、表題化合物を得た(4.52g、77%)。LCMS:(AA)ES+、382。1H NMR (400MHz, d1-chloroform) δ: 7.49-7.48 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 4.23 (q, J=7.03Hz, 2H), 1.21 (t, J
= 7.03Hz, 3H).
工程5:2−ブロモ−4−(2,4−ジクロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸
2−ブロモ−4−(2,4−ジクロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(4.05g、10.6mmol)をTHF(50mL)および水(20mL)に溶解させ、この溶液に、水酸化ナトリウムの水溶液(1.0M、31.9mL、31.9mmol)を加えた。溶液を室温で16時間撹拌した。反応物にHCl水溶液(1N、38mL)を加えてクエンチし、次いで、酢酸エチルで5回抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、白色固体を得て、これを一晩乾燥させ、次いで、次の工程で直接使用した(3.74g、99%)。LCMS:(AA)ES+、354。1H NMR (400MHz, d4-Methanol) δ: 7.57-7.55 (m,
1H), 7.41-7.39 (m, 2H).
工程6:N−アリル−2−ブロモ−4−(2,4−ジクロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド
2−ブロモ−4−(2,4−ジクロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(3.42g、9.69mmol)のジクロロメタン(59mL)溶液に、HOBT・H2O(1.48g、9.69mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(2.97g、15.5mmol)を加えた後、2−プロペン−1−アミン(2.91mL、38.8mmol)を加え、溶液を室温で16時間撹拌した。この溶液を水で希釈し、層を分離した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーを行い、表題化合物を得た(3.11g、82%)。LCMS:(AA)ES+、393。1H NMR
(400MHz, d1-chloroform) δ: 7.57-7.56 (m, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 5.75-5.65 (m, 1H), 5.43 (br s, 1H), 5.10-5.06 (m, 1H), 5.00-4.94 (m, 1H), 3.88-3.84 (m, 2H).
工程7:5−(1−アリル−1H−イミダゾール−2−イル)−2−ブロモ−4−(2,4−ジクロロフェニル)−1,3−チアゾール
N−アリル−2−ブロモ−4−(2,4−ジクロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(8.40g、21.4mmol)のジクロロメタン(200mL)溶液に、五塩化リン(5.05g、24.2mmol)および4M 塩酸のジオキサン溶液(0.833mL、3.26mmol)を加え、窒素雰囲気下、反応物を90分間60℃に加熱した。反応物を室温まで冷却し、次いで、凝縮器を介し、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(25.7mL、236mmol)をゆっくりと加えた。窒素雰囲気下、混合物を2時間60℃に加熱した。混合物を室温まで冷却し、水(200mL)を加えた。層を分離し、有機相を再び水で洗浄した(200mL×2回)。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ジクロロメタン(200mL)で洗浄した。この中間体のジクロロメタン溶液に、4M 塩酸のジオキサン溶液(17mL、65mmol)を加え、溶液を還流状態で16時間撹拌した。この溶液をデカンテーションし(フラスコに油状の黒色残渣を残し)、蒸発させ、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈した。層を分離し、水相を酢酸エチルで3回以上抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーを行い、表題化合物を得た(5.93g、67%)。LCMS:(FA)ES+、416。1H NMR (400MHz, d1-chloroform) δ: 7.45-7.42 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.16-7.14 (m, 1H), 6.93-6.90 (m, 1H), 5.55-5.44
(m, 1H), 5.13-5.08 (m, 1H), 5.95-4.88 (m, 1H), 4.19-4.15 (m, 2H).
工程8:N−{4−[5−(1−アリル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−(2,4−ジクロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
5−(1−アリル−1H−イミダゾール−2−イル)−2−ブロモ−4−(2,4−ジクロロフェニル)−1,3−チアゾール(0.133g、0.320mmol)の1,4−ジオキサン(8mL)溶液に、N−[4−(トリメチルスタンニル)ピリジン−2−イル]アセトアミド(0.115g、0.384mmol)、塩化リチウム(0.0407g、0.961mmol)、ヨウ化銅(I)(0.0183g、0.0961mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.0185g、0.0160mmol)を加えた。フラスコにアルゴンを流し、次いで、混合物を115℃で3時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、次いで、溶媒を減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィーを行い、表題化合物を得た(0.0650g、43%)。LCMS:(FA)ES+、472、474。1H NMR (400MHz, d4-Methanol) δ: 8.75-8.72 (m,
1H), 8.45-8.41 (m, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.20 (d, J = 1.51Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.51Hz, 1H), 5.69-5.58 (m, 1H), 5.13-5.08 (m, 1H), 4.94-4.88 (m, 1H), 4.38-4.33 (m,
2H), 2.20 (s, 3H).
工程9:N−{4−[4−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(1H−イミダゾール−2−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド(5−C)
N−{4−[5−(1−アリル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−(2,4−ジクロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド(0.0650g、0.138mmol)をジクロロメタン(1.0mL)および酢酸(0.34mL)に溶解させ、この溶液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.00798g、0.00691mmol)を加えた後、フェニルシラン(0.0870mL、0.706mmol)を加えた。溶液を40℃で90分間撹拌した。この溶液を室温まで冷却し、次いで、減圧下で濃縮し、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈した。層を分離し、水相を酢酸エチルで3回以上抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーを行い、表題化合物を得た(0.0380g、64%)。LCMS:(FA)ES+、431、433。1H NMR (400MHz, d4-Methanol) δ: 8.75-8.70
(m, 1H), 8.44-8.39 (m, 1H), 7.70-7.44 (m, 4H), 7.13-7.07 (m, 2H), 2.20 (s, 3H).
以下の表の化合物を、実施例1−Cの方法と類似した方法で、適切な出発物質から調製した。
2,4−ジクロロ−5−チアゾールカルボキサアルデヒド(2.50g、0.0137mol)、N−[4−(トリメチルスタンニル)ピリジン−2−イル]アセトアミド(4.93g、0.0165mol)、塩化リチウム(1.75g、0.0412mol)、ヨウ化銅(I)(0.785g、0.00412mol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.794g、0.000687mol)を、アルゴン雰囲気下、ジオキサン(200mL)中で混合した。この溶液を110℃で2時間加熱した。TLCから、完全に変換されていることが示された。混合物を室温まで冷却し、ほとんどすべての固体が溶解するまでMeOH(100mL)を加えた。懸濁物をセライト濾過し、濾液を蒸発させた。水(100mL)を加え、固体を濾過によって集め、水およびヘキサンで洗浄し、減圧下、40℃で乾燥させ、アモルファス固体1.76gを得た(46%)。LCMS:(FA)ES+ 282、284。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ
10.83 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 5.20, 0.67 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 5.20, 1.67 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H).
工程2:N−[4−(5−ホルミル−4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)ピリジン−2−イル]アセトアミドの合成
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.0162g、0.0177mmol)およびトリ−t−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(0.0103g、0.0355mmol)を丸底フラスコに秤量し、DME(3mL)に溶解させた。アルゴン雰囲気下、混合物を15分間超音波処理した。水(1mL)を加えた後、暗紫色の溶液に炭酸ナトリウム(0.226g、2.13mmol)を加えた後、フェニルボロン酸(0.173g、1.42mmol)、N−[4−(4−クロロ−5−ホルミル−1,3−チアゾール−2−イル)ピリジン−2−イル]アセトアミド(0.200g、0.710mmol)を加えた。得られた混合物を80℃で10時間撹拌し、室温まで冷却し、水で希釈し、DCMで抽出した(5mL×3回)。有機物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた混合物をISCOカラムによって、10分間で0〜5% MeOHのDCM溶液を用いて精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下で溶媒を除去し、未精製の物質(0.099g、43%)を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。LCMS:(FA)ES+ 324。
N−[4−(5−ホルミル−4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)ピリジン−2−イル]アセトアミド(0.0900g、0.278mmol)を丸底フラスコに秤量し、メタノール(5mL)に溶解させた。酢酸(0.158mL、2.78mmol)、酢酸アンモニウム(0.257g、3.34mmol)を加えた後、グリオキサールトリマー二水和物(351mg、1.67mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。このときに、LCMSから、生成物が生じていることが示された。この混合物を乾固するまで蒸発させ、残渣を分取HPLCを用いて精製し、生成物0.024mgを得た(22%)。LCMS:(FA)ES+ 362。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.46 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.16 Hz, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.34 (dd, J = 5.18, 1.60 Hz, 1H), 7.12-7.07 (m, 5H), 1.76 (s, 3H)
以下の表の化合物を、実施例2−Cの方法と類似した方法で、適切な出発物質から調製した。
酢酸ナトリウム(104.6mg、1.275mmol)の水(400μL、20mmol)溶液に、1,1−ジブロモ−3,3,3−トリフルオロアセトン(89.73μL、0.7648mmol)を加え、混合物を100℃で30分間撹拌した。メタノール(5mL)中のN−{4−[4−(2,4−ジクロロフェニル)−5−ホルミル−1,3−チアゾール−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド(100mg、0.2mmol;実施例2−Cに記載したように調製)を上述の混合物に加えた後、水酸化アンモニウム(0.5956mL、15.30mmol)を加えた。混合物を室温で48時間撹拌した後、このときに、LCMSから、生成物が生じていることが示された。混合物を酢酸エチルで抽出し(10mL×3回)、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。未精製の混合物をISCOクロマトグラフィーによって、EtOAcのヘキサン溶液(0〜45%)で溶出させて精製し、純粋な生成物0.020gをアモルファス固体で得た(20%)。LCMS:(FA)ES+ 498、500。1H NMR (400MHz, d4-Methanol) δ 8.75 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.24 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 5.22, 1.57 Hz, 1H), 7.63-7.55 (m, 3H), 7.49 (dd, J = 8.36, 2.01 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H).
工程2:N−{4−[5−(4−シアノ−1H−イミダゾール−2−イル)−4−(2,4−ジクロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド(59−C)の合成
N−(4−{4−(2,4−ジクロロフェニル)−5−[4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−1,3−チアゾール−2−イル}ピリジン−2−イル)アセトアミド(20mg、0.04mmol)を1M 水酸化アンモニウム水溶液(2mL、3mmol)に入れ、混合物を60℃で6時間撹拌した。このときに、LCMSから、完全に変換されていることが示された。反応混合物を減圧下で蒸発させ、分取HPLCによって精製し、表題化合物0.004gを得た(20%)。LCMS:(FA)ES+ 455、457。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 8.70 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 5.26, 0.71 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 5.26, 1.60 Hz, 1H), 7.55-7.46 (m, 3H), 7.39 (dd, J = 8.28, 2.06 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H).
実施例4−C:N−{4−[4−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド(49−C)の合成
β−シクロデキストリン(4.29g、3.78mmol)を50℃で水(75mL)に溶解させ、3−(2,4−ジクロロフェニル)−3−オキソプロパンニトリル(810mg、3.8mmol)のアセトン(3.80mL)溶液を滴下した後、NBS(0.808g、4.54mmol)およびチオウレア(0.346g、4.54mmol)を加えた。反応混合物を50℃で1時間撹拌した。LCMSから、完全に変換されていることが示された。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出し(50mL×3回)、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をISCOによって、5〜30%酢酸エチルのヘキサン溶液を用いて精製し、表題化合物0.43gを得た(42%)。LCMS:(FA)ES+、270、272。1H NMR (400MHz, d1-chloroform) δ 7.49 (d, J = 1.84 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.30 Hz, 1H), 7.31 (dd, J
= 8.16, 1.74 Hz, 1H).
工程2:2−ブロモ−4−(2,4−ジクロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボニトリル
2−アミノ−4−(2,4−ジクロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボニトリル(423mg、1.57mmol)のアセトニトリル(10mL)懸濁物に、0℃で臭化銅(II)(420mg、1.9mmol)および亜硝酸tert−ブチル(0.285mL、2.40mmol)を加えた。混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーを行い、表題化合物を得た(0.400g、80%)。LCMS:(FA)ES+、333、335、337。1H NMR (400MHz, d1-chloroform) δ: 7.57 (t, J = 2.07, 2.07 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.32
Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.33, 2.02 Hz, 1H)
工程3:2−ブロモ−4−(2,4−ジクロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキシイミドアミド
ヘキサメチルジシラザン(0.61mL、2.9mmol)のジエチルエーテル(5mL)溶液に、0℃で2.5M n−ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.20mL、2.99mmol)を滴下した。混合物を0℃で30分間撹拌し、THF(50mL)中の2−ブロモ−4−(2,4−ジクロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボニトリル(400mg、1.0mmol)を加えた。室温で2時間撹拌した後、LCMSから、完全に変換されていることが示された。反応混合物を冷たい2N HCl(10ml)に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した(20mL×2回)。水相をNH4OHでpH約10に調節し、DCMで抽出した(30mL×3回)。DCM抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて表題化合物を得て、これを次の工程で直接使用した(0.360g、80%)。LCMS:(FA)ES+、350、352、354。
2−ブロモ−4−(2,4−ジクロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボキシイミドアミド(70mg、0.2mmol)のDCM(4mL)溶液に、炭酸カリウム(82.7mg、0.598mmol)を加えた後、クロロアセトン(50μL、0.6mmol)のDCM(0.4mL)溶液を加えた。混合物を加熱して3時間還流させ、このときに、LCMSから、約50%が変換されていることが示された。さらなるクロロアセトン(11μl)およびK2CO3(19mg)を加え、加熱をさらに4時間続けた。LCMSから、完全に変換されていることが示された。減圧下で溶媒を除去し、残渣をISCOクロマトグラフィーを用い、20%〜60%酢酸エチルのヘキサン溶液を用いて精製し、表題化合物を得た(56mg、70%)。LCMS:(FA)ES+、388、390、392。1H NMR (400MHz, d1-chloroform) δ: 7.60 (dd, J = 5.37, 1.71 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 3H), 2.23 (s, 3H).
工程5:N−{4−[4−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド(49−C)
2−ブロモ−4−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−1,3−チアゾール(55mg、0.141mmol)、N−[4−(トリメチルスタンニル)ピリジン−2−イル]アセトアミド(64mg、0.214mmol)を1,4−ジオキサン(3.4mL)に溶解させた。アルゴン雰囲気下、塩化リチウム(18.1mg、0.427mmol)、ヨウ化銅(I)(8.14mg、0.0427mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(8.23mg、0.00712mmol)を加えた。反応混合物を90℃で7時間加熱した。LCMSから、完全に変換されていることが示された。溶媒を蒸発させ、残渣を分取HPLCを用いて精製し、表題化合物15mgを得た(24%)。LCMS:(AA)ES+ 444、446。1H NMR (400MHz, d1-chloroform) δ: 8.79-8.70 (m, 1H), 8.43
(s, 1H), 8.35-8.28 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.23, 2.01 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.20 (s,
3H).
実施例5−C:N−(4−(4−(1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−2−イル)チアゾール−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(6−C)の合成
MeOH(450mL)およびAcOH(31.06mL)中、2,4−ジブロモ−チアゾール−5−カルボアルデヒド(14.8g、54.6mmol)、グリオキサールトリマー二水和物(22.96g、109.2mmol)、酢酸アンモニウム(25.26g、327.8mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、濃い液体混合物を得た。残った酢酸をトルエンと共沸させて除去し(100mL×3回)、暗褐色固体を得た。混合物をISCOクロマトグラフィーによって、EtOAcのヘキサン溶液(0〜25%)で溶出させて精製し、純粋な生成物を得た(9.12g、54%)。LCMS:(AA)ES+、310、312。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)
δ: 12.50 (br, 1H) 7.21 (br, 2H).
工程2:2,4−ジブロモ−5−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−2−イル)チアゾール
THF(431mL)中、水素化ナトリウム(2.89g、72.2mmol)の混合物に、0℃で、THF(60mL)中の2,4−ジブロモ−5−(1H−イミダゾール−2−イル)チアゾール(18.81g、60.88mmol)を加えた。30分間撹拌した後、THF(24mL)中の[β−(トリメチルシリル)エトキシ]メチルクロリド(11.85mL、66.96mmol)を0℃でゆっくりと加えた。この温度で30分後、反応物にMeOH(20mL)を加えてクエンチした。溶媒を蒸発させ、残渣をISCOクロマトグラフィーによって、EtOAcのヘキサン溶液(0〜25%)で溶出させて精製した。生成物を無色油状物として得た(21.84g、81.6%)。LCMS:(AA)ES+、440、442。1H NMR (300 MHz, d1-chloroform) δ: 7.24 (dd, 2H) 5.27 (s, 2H) 3.39(t, 2H) 0.85(t, 2H) -0.03(s, 9H).
工程3:N−(4−(4−ブロモ−5−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−2−イル)チアゾール−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
1,4−ジオキサン(569mL)中、2,4−ジブロモ−5−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−2−イル)チアゾール(13.62g、31.01mmol)、N−[4−(トリメチルスタンニル)ピリジン−2−イル]アセトアミド(11.1g、37.2mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.792g、1.550mmol)、ヨウ化銅(I)(1.772g、9.302mmol)、塩化リチウム(3.944g、93.02mmol)の混合物を、アルゴンで脱気した。混合物を20分間超音波処理し、120℃で5時間加熱した。溶媒を蒸発させ、未精製の反応混合物をISCOクロマトグラフィーによって、MeOHのDCM溶液(0〜3%)で溶出して精製した。生成物を橙色固体として得た(10.13g、66.0%)。LCMS:(AA)ES+、494、496。1H NMR
(300 MHz, d1-chloroform) δ: 8.65 (s, 1H) 8.44(br, 1H) 8.34 (d, 1H)
7.60(dd, 1H) 7.30(d, 2H) 5.30(s, 2H) 3.40(t, 2H) 2.25(s, 3H) 0.86(t, 2H) -0.05(s, 9H).
工程4および工程5:N−(4−(4−(1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−2−イル)チアゾール−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(6−C)
N−(4−(4−ブロモ−5−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−2−イル)チアゾール−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(70.0mg、0.120mmol)、1−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−ボロン酸ピナコールエステル(0.0708g、0.241mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(4.95mg、0.00602mmol)および炭酸ナトリウム(38.3mg、0.361mmol)を、DME(1.2mL)中、アルゴンで脱気した。上述の混合物に水(0.5mL)を加えた。混合物にマイクロ波を125℃で30分間照射した。このときに、LCMSから、所望の生成物が示された。反応混合物を濾過し、濾液を乾固するまで蒸発させ、DCM(1.20mL)に溶解させ、TFA(1.20mL)で処理した。この混合物を室温で一晩撹拌した。このときに、LCMSから、望ましい生成物が生じていることが示された。この混合物を乾固するまで減圧下で蒸発させ、残渣をDMSOにより溶かし、分取HPLCを用いて精製し、生成物を黄色粉末として得た(16.3mg、31.2%)。LCMS:(AA)ES+、434、435。1H NMR (400MHz, d4-methanol) δ: 8.67 (br, 1H) 8.38(dd, 1H) 7.87 (s, 1H) 7.63(dd,
1H) 7.14(d, 2H) 3.98(s, 3H) 2.19(s 3H).
以下の表の化合物を、実施例5−Cの方法と類似した方法で、適切な出発物質から調製した。
N−(4−(4−ブロモ−5−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−2−イル)チアゾール−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(100.0mg、0.2022mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(21.1mg、0.0230mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(44.2mg、0.0764mmol)、炭酸セシウム(299mg、0.918mmol)の混合物に、1,4−ジオキサン(5.0mL、64mmol)中、アルゴンを満たし、マイクロ波を130℃で2時間照射した。反応混合物を濾過した。濾液を蒸発させて残渣にして、これをカラムクロマトグラフィーで精製した。望ましい表題の中間体を得た。LCMS ES+ 473.5、ES− 471.5。
上述の中間体をDCM(1.5mL、23mmol)に溶解させ、この溶液にTFA(2.2mL、29mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した。表題化合物を白色粉末として得た(21.9mg、2工程で31.6%)。LC/MS(AA)ES+ 343.4;ES− 341.5。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm 10.78-10.66 (m, 1H), 8.64
(s, 1H), 8.43 (d, J = 5.02 Hz, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.26-7.11 (m, 1H), 2.21-2.14 (m, 3H), 2.13 (s, 3H).
(実施例7−C:N−{4−[4−(2,6−ジメチルフェニル)−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド(56−C)の合成)
500mLの3ッ口丸底フラスコに滴下漏斗と内温モニターとを取り付け、アルゴン雰囲気下、THF(200mL)およびN,N−ジイソプロピルアミン(14.7mL、105mmol)を加えた。−75℃で冷却した後、2.50M n−ブチルリチウムのヘキサン溶液(41.1mL、103mmol)を30分かけて溶液に滴下した。内温を−70℃未満に保ち、得られた溶液を−75℃で15分間撹拌した。このLDA溶液に、滴下漏斗から、2,4−ジブロモチアゾール(25.0g、99.8mmol)のTHF(60mL)溶液を40分かけて滴下し、内温を−70℃未満に保ち、次いで、この溶液を−75℃で20分間撹拌した。この溶液に、砕いたドライアイスを−75℃で入れ、混合物を15分間撹拌した。このときに、水10mLを滴下した。冷却浴をはずし、水浴を用い、混合物を室温に1時間おいた。溶媒を減圧下で蒸発させ、固体残渣を得た。残渣を100mLの水に懸濁させ、1.00M 水酸化ナトリウム水溶液(110mL)で塩基性にし、100mLのエーテルで抽出した。エーテル層を0.5N NaOHで洗浄した(30mL×2回)。水系溶液を合わせ、濃HClを用いてpH約2まで酸性にし、エーテルで抽出した(100mL×5回、それぞれの分離後に、pHを約2に調節)。エーテル溶液を合わせ、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて固体生成物を得た(28.04g、98%)。LCMS:(FA)ES+ 288、ES− 286。
2,4−ジブロモ−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(16.33g、56.91mmol)を乾燥DCM(250mL)およびDMF(0.400mL)に懸濁させ、氷浴で冷却した。塩化チオニル(40.0mL、548mmol)を滴下した。冷却浴をはずし、懸濁物を室温で2.5時間撹拌した。トルエン(80mL、800mmol)を加え、懸濁物を加熱して1時間還流させた。混合物を室温まで冷却し、溶媒を除去し、残渣をトルエンで共沸させ(100mL×2回)、未精製の中間体を得た。この物質をDCM(230mL)に懸濁させ、氷浴で冷却した。N,N−ジメチルアミノピリジン(0.70g、5.7mmol)を加えた後、8.5M 水酸化アンモニウム水溶液(100.0mL、850.0mmol)をゆっくりと加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、水層を分離し、DCMで抽出した(100mL×3回)。DCM層を合わせ、水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、固体生成物を得た(11.2g、69%)。LCMS:(FA)ES+ 287、ES− 285。
2,4−ジブロモ−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(0.110g、0.385mmol)の乾燥トルエン(8.0mL、75mmol)懸濁物に、DMFDMA(0.204mL、1.54mmol)を加えた。N2雰囲気下、混合物を60℃で3時間撹拌した。溶媒を除去し、この中間体に酢酸(2.0mL、35mmol)を加えた後、ヒドラジン(0.0604mL、1.92mmol)を加えた。混合物を30分間で120℃まで加熱した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を除去し、残った酢酸をトルエンと共沸させ(5mL×2回)、油状物質を得て、これを飽和NaHCO3水溶液でpH約8まで塩基性にし、EtOAcで抽出した(30mL×3回)。EtOAc層を水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、未精製の生成物を得た。シリカカラムで、EtOAc/ヘキサン(0/100から50/50)を用いたクロマトグラフィーによって、固体生成物を得た(0.073g、61%)。LCMS:(FA)ES+ 311、ES− 309。1H NMR (400MHz, d4-Methanol) δ 8.53 (s, 1H).
工程4:3−(2,4−ジブロモ−1,3−チアゾール−5−イル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−1,2,4−トリアゾールの合成
3−(2,4−ジブロモ−1,3−チアゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール(1.16g、3.74mmol)の乾燥DMF(5.0mL)溶液に、0℃で、水素化ナトリウム(60%、0.180g、4.49mmol)を滴下した。氷浴をはずし、混合物を周囲温度で5分間撹拌し、氷浴で冷却した。乾燥DMF(2.0mL)中のSEMクロリド(0.795mL、4.49mmol)を滴下し、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を氷水でクエンチし、EtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて未精製の油状物を得た。シリカカラムで、EtOAc/ヘキサン(0/100から20/80)を用いたクロマトグラフィーによって、固体生成物を得た(1.10g、67%)。LCMS:(FA)ES+ 441。1H NMR (400MHz, d1-chloroform) δ 8.29 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.71 (t, J = 8.28 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 8.28 Hz, 2H), δ 0.00 (s, 9H) .
工程5:N−{4−[4−ブロモ−5−(1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミドの合成
乾燥1,4−ジオキサン(100mL)中、3−(2,4−ジブロモ−1,3−チアゾール−5−イル)−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−1,2,4−トリアゾール(1.10g、2.50mmol)、N−[4−(トリメチルスタンニル)ピリジン−2−イル]アセトアミド(0.896g、3.00mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.155g、0.125mmol)、ヨウ化銅(I)(0.143g、0.750mmol)、塩化リチウム(0.318g、7.50mmol)の混合物を2分間超音波処理し、脱気し、窒素で満たすのを5回行った。窒素雰囲気下、混合物を加熱して90分間還流させ、室温まで冷却し、セライト濾過し、ジオキサン/DCMで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて未精製の残渣を得て、これをシリカカラムのクロマトグラフィーを用い、MeOH/DCM(0/100から5/95)を用いて精製して生成物を得て、これを、シリカカラムでMeOH/EtOAc/ヘキサン(0/0/100から5/45/50)を用いて精製し、純粋な生成物を得た(0.150g、13%)。LCMS:(FA)ES+ 495、497。1H NMR (400MHz, d1-chloroform) δ 8.72 (s, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.73 (t, J = 8.28 Hz,
2H), 2.25 (s, 3H), 0.97 (t, J = 8.28 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H) .
工程6:N−{4−[4−(2,6−ジメチルフェニル)−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド(56−C)の合成
1,4−ジオキサン(2.0mL)中、N−{4−[4−ブロモ−5−(1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド(0.0340g、0.0686mmol)、2,6−ジメチルフェニルボロン酸(20.6mg、0.137mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(9.1mg、0.0073mmol)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(0.0850mL、0.170mmol)の混合物を、蓋をしたバイアル中で19時間140℃に加熱した。さらなるテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(7.1mg、0.0057mmol)を加え、混合物をさらに1日140℃に加熱した。混合物をセライト/Na2SO4で濾過し、EtOAcで洗浄し、減圧下で蒸発させ、未精製の中間体を得た。この物質を乾燥DCM(2.0mL)中のTFA(2.0mL、26mmol)を用いて5時間処理した。溶媒を減圧下で蒸発させ、トルエンと共沸させて未精製の生成物を得た。HPLC精製によって、純粋な生成物0.002gを白色粉末として得た(7.5%)。LCMS:(FA)ES+ 391、ES− 389。1H NMR (400MHz, d4-Methanol)
δ 8.73 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.84 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.68 (d, J = 5.84 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.09 (d, J = 7.35 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.03 (s, 6H).
以下の表の化合物を、実施例7−Cの方法と類似した方法で、適切な出発物質から調製した。
3−(2−クロロ−フェニル)−3−オキソ−プロピオン酸エチルエステル(5.000mL、26.600mmol)のエーテル(75.00mL)溶液を撹拌し、これに塩化スルフリル(2.800mL、34.600mmol)を滴下し、得られた溶液を4時間撹拌した。反応混合物をエーテル(50.0mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50.0mL)をゆっくりと加えてクエンチし、混合物を30分間はげしく撹拌した。有機相を分離し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の生成物6.500gを透明無色油状物として得た(100%)。この未精製の残渣をさらに精製することなく使用した。LC/MS (AA)ES+ 261、263。1H NMR
(400 MHz, d1 CDCl3) δ: 12.47 (s, 1H), 7.49-7.32 (m, 4H), 4.39 (q,
J = 7.2 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
工程2、2−[2−(アセチルアミノ)ピリジン−4−イル]−4−(2−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチルの調製
未精製の2−クロロ−3−(2−クロロフェニル)−3−オキソプロパン酸エチル(1.390g、5.320mmol)の無水イソプロピルアルコール(50.00mL)溶液を撹拌し、これにN−[4−(アミノカルボノチオイル)ピリジン−2−イル]アセトアミド(1.140g、5.860mmol)を加え、得られた溶液を凝縮器に入れ、94℃で23時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で溶媒の半分を除去した。ジエチルエーテル(30.0mL)を加え、チオアミド副生成物を生成させた。この副生成物を濾過によって分離し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜100% EtOAcのヘキサン溶液で溶出)で精製し、生成物0.457gを黄色油状物として得た(21% 2工程)。LC/MS(AA)ES+ 402。1H NMR (400 MHz, d1 CDCl3) δ: 8.77 (br s, 1H), 8.37-8.35 (m, 1H), 7.71-7.70 (m, 1H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.41-7.46 (m, 3H), 4.24 (q,
J = 7.2 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
工程3、2−[2−(アセチルアミノ)ピリジン−4−イル]−4−(2−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸の調製
2−[2−(アセチルアミノ)ピリジン−4−イル]−4−(2−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸エチル(0.249g、0.620mmol)をテトラヒドロフラン(1.670mL)および水(0.100mL)に溶解させ、この撹拌した溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.037g、0.891mmol)を加え、18時間撹拌した。混合物を、1N HCl水溶液(1.20mL、1.20mmol)を用いてpH6まで酸性にし、EtOAcで抽出した(10.0mL×3回)。有機層を合わせ、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、未精製の生成物(0.232g)を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。LC/MS(AA)ES+ 374、376。1H NMR (400 MHz, d6 DMSO) δ: 10.75 (br s, 1H), 8.69 (br s, 1H), 8.47-8.46 (m, 0.5H), 8.06-8.04 (m, 0.5H), 7.65-7.64 (m, 0.5H), 7.58-7.44 (m, 5H), 7.06-7.99 (m, 0.5H), 2.12 (s, 3H).
工程4、N−{4−[5−アミノ−4−(2−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミドの調製
2−[2−(アセチルアミノ)ピリジン−4−イル]−4−(2−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(0.232g、0.621mmol)をtert−ブチルアルコール(29.70mL)および1,4−ジオキサン(9.69mL)に溶解させ、この撹拌した溶液に、トリエチルアミン(0.432mL、3.100mmol)を滴下し、15分間撹拌した。ジフェニルホスホン酸アジド(0.345mL、1.550mmol)を加え、反応混合物を77℃まで加熱し、2時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、EtOAc(50.0mL)で希釈した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10.0mL)、水(10.0mL)、塩水(100.0mL)で順に洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して未精製の生成物を得て、これをさらに精製することなく使用した。LC/MS(AA)ES+ 376。
(m, 6H), 4.67 (br s, 2H), 2.21 (s, 3H).
工程5、N−{4−[5−(アセチルアミノ)−4−(2−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミドの調製(1−C)
N−{4−[5−アミノ−4−(2−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド(0.020g、0.058mmol)の無水酢酸(1.00mL、10.60mmol)溶液を撹拌し、これに濃硫酸(0.002mL、0.030mmol)を滴下し、18時間撹拌した。反応物にトリエチルアミン(0.200mL)を滴下することによってクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜100% EtOAcのヘキサン溶液で溶出)で精製し、生成物0.014gを黄色油状物として得た(62%)。LC/MS(AA)ES+ 387、389。1H NMR (400 MHz, d1 CDCl3) δ: 9.10 (br s, 1H), 8.63
(br s, 1H), 8.31-8.30 (m, 0.5H), 7.64-7.24 (m, 6.5H), 2.18 (s, 3H),
2.14 (s, 3H).
(実施例9−C:2−[2−(アセチルアミノ)ピリジン−4−イル]−4−(2−クロロフェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(48−C)の合成)
2−[2−(アセチルアミノ)ピリジン−4−イル]−4−(2−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(0.050g、0.130mmol)の塩化メチレン(3.00mL、46.80mmol)溶液を撹拌し、これにN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.056g、0.294mmol)を加えた後、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.040g、0.294mmol)を加え、得られた溶液を1時間撹拌した。エタノールアミン(0.081mL、1.340mmol)を加え、反応混合物を18時間撹拌し続けた。混合物に水(5.0mL)を加えることによってクエンチし、EtOAcで抽出した(10.0mL×3回)。有機層を合わせ、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜75% EtOAcのヘキサン溶液で溶出)で精製し、生成物0.0300gを透明無色油状物として得た(54% 2工程)。LC/MS(AA)ES+ 417、419。1H NMR (400 MHz, d1 CDCl3) δ: 8.06-7.98
(m, 1H), 7.72-7.54 (m, 3H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.02-6.96 (m, 1H), 6.28 (br s, 1H), 4.72 (br t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.66 (br t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.37 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.18 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H).
以下の表の化合物を、実施例9−Cの方法と類似した方法で、適切な出発物質から調製した。
2−ブロモ−4−(2,4−ジクロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸(0.512g、1.45mmol)を塩化メチレン(10mL、200mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(0.020mL、0.26mmol)に懸濁させ、この懸濁物に塩化チオニル(1.0mL、14mmol)を加え、加熱して2時間還流させた。混合物をロータリーエバポレーターで蒸発させ、トルエンと共沸させ、シロップ状の中間体を得た。この中間体を乾燥塩化メチレン(10mL、200mmol)に溶解させた。N,N−ジメチルアミノピリジン(17.3mg、0.142mmol)を加えた後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.62mL、3.6mmol)を加えた。シアンアミド(69.0mg、1.64mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をロータリーエバポレーターで蒸発させ、未精製の残渣を得た。この残渣に酢酸(10mL、200mmol)を加えた後、ヒドラジン(0.200mL、6.37mmol)を加えた。溶液を8時間120℃に加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターで蒸発させ、油状残渣を得た。この残渣を飽和NaHCO3水溶液を用いてpH約8まで中和し、10%MeOH/DCMで抽出した(50mL×3回)。DCM溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで蒸発して未精製の生成物を得た。80gのISOCカラムで、MeOH/DCM(0/100から5/95)を用いたクロマトグラフィーによって、固体生成物を得た(0.144g、収率25.4%)。LCMS:(FA)ES+ 392、394、ES− 390、392。1H NMR (400MHz, d-chloroform & d4-Methanol) δ 7.29-7.39 (m, 2H), 7.19-7.22 (m, 1H).
工程2:{4−[5−(5−アミノ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4−(2,4−ジクロロフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]ピリジン−2−イル}カルバミン酸メチル(44−C)の合成
乾燥1,4−ジオキサン(4.0mL、51mmol)中、5−[2−ブロモ−4−(2,4−ジクロロフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−アミン(0.0300g、0.0767mmol)、[4−(トリメチルスタンニル)ピリジン−2−イル]カルバミン酸メチル(0.0362g、0.115mmol)、塩化リチウム(9.76mg、0.230mmol)、ヨウ化銅(I)(7.0mg、0.037mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(7.0mg、0.0060mmol)の混合物にN2を5分間流し、N2雰囲気下で加熱して3時間還流させ(120℃)、室温まで冷却した。混合物を10% MeOH−DCM(10mL)で希釈し、セライト/Na2SO4の短いカラムで濾過した。濾液をロータリーエバポレーターで蒸発させ、残渣を、8g AnaLogixカラムでMeOH/DCM(0/100から5/95)を用いたクロマトグラフィーによって、固体生成物を得た(0.0084g、収率24%)。LCMS:(FA)ES+ 462、464、ES− 460、462。1H NMR (400MHz, d-chloroform & d4-Methanol) δ
8.21 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.30-7.32 (m, 1H), 7.19-7.24 (m, 2H), 7.06-7.09 (m, 1H), 3.54 (s, 3H).
(実施例1−D:5−[4−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(1H−イミダゾール−2−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−2(1H)−オン(1−D)の合成)
(s, 1H), 8.25 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.72 Hz, 1H),
7.60-7.46 (m, 2H), 7.39 (d, J = 5.29 Hz, 1H), 7.23-6.94 (m, 2H), 4.11-4.06 (m, 1H), 3.38-3.30 (m, 1H), 3.16 (d, J = 5.21 Hz, 2H).
以下の表の化合物を、実施例1−Dの方法と類似した方法で、適切な出発物質から調製した。
2H), 7.68 (d, J = 5.56 Hz, 1H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.22-6.89 (m, 2H).
以下の表の化合物を、実施例1−Eの方法と類似した方法で、適切な出発物質から調製した。
DMF(100mL)中、1−アミノピリジニウムヨージド(19g、86mmol)、炭酸カリウム(12g、86mmol)の混合物に、2−ブチン酸エチル(8.0g、71mmol)を加え、反応物を一晩撹拌した。DMFをロータリーエバポレーターによって除去し、得られた固体をEtOAc(200ml)および水(200ml)に取り出し、分配し、水相をEtOAc150ml×2回で抽出した。有機物を合わせ、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。
2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸エチル(5.6g、24mmol)のメタノール(40mL、1000mmol)溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(5.0mL、8M)を加え、混合物を60時間で40℃まで加熱した。反応物を冷却し、塩酸(5.0mL、12M)および水(150mL)を加え、無色沈殿を得た。この固体を濾過し、水で洗浄し、減圧乾燥機で乾燥させ、未精製の2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸2.63gを得た。2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸(2.0g、11mmol)をアセトニトリル(120mL)および水(60mL)に懸濁させ、この懸濁物を脱気し、[I,I−ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼン(2.90g、6.74mmol)を加え、反応物をアルゴン下、15分間60℃に加熱した。透明溶液を得た。N−ブロモスクシンイミド(2.40g、13.5mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、溶液を60℃で30分間撹拌した。色が黒っぽく変化した。反応物をさらに30分間加熱し、冷却し、濃縮してアセトニトリルを除去し、水系物をEtOAcで抽出した(50ml×3回)。有機物を合わせ、アスコルビン酸溶液、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィーによって、シリカゲルでDCMから0.5% MeOHのDCM溶液で溶出させて精製した。表題化合物をオフホワイト色固体として単離した(0.56g)。LC/MS(FA)ES+ 210.9、212.9。
1−アリル−2−[3−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(トリブチルスタンニル)−2−チエニル]−1H−イミダゾール(180mg、0.29mmol)のDMF(4.0mL)溶液に、[3−ブロモ−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン(50mg、0.2mmol)(トルエンから共沸)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(8.5mg、0.012mmol)を加えた。得られた混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下、100℃で1時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40g、30% EtOAcのヘキサン溶液から、EtOAcで溶出させて精製し、3−[5−(1−アリル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−(2,4−ジクロロフェニル)−2−チエニル]−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン(82mg)を得た。[A]3−[5−(1−アリル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−(2,4−ジクロロフェニル)−2−チエニル]−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン(70mg、0.2mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(8.5mg、0.0074mmol)、酢酸(0.4mL、7mmol)のDCM(1.5mL)溶液に、フェニルシラン(0.1mL、0.8mmol)をゆっくりと加え、反応混合物を40℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィーによって、シリカゲルで1〜3% MeOHのDCM溶液を用いて溶出させて部分的に精製した。生成物を分取HPLCで、ギ酸の勾配を用いてさらに精製した。表題化合物を無色の凍結乾燥した固体として単離した(25mg)。LC/MS(FA)ES+ 425.0、427.6、428.4、429.3。1H NMR (400 MHz, d4-MeOH) δ: 8.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.85-7.87 (m, 1 H), 7.50-7.60 (m, 1H), 7.31-7.39 (m, 3H), 7.18 (s, 1H),
7.04 (s, 2H), 6.90-6.95 (m, 1 H), 2.62 (s, 3H).
(実施例3−E:2−メチル−3−[4−フェニル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−チエニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(3−E)の合成)
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(6.6mL、38mmol)のTHF(50mL)溶液に、n−ブチルリチウム(1.6mol/L ヘキサン溶液:24mL、38mmol)を−40℃で加えた。30分間撹拌した後、混合物を−78℃まで冷却した。この混合物に、1,1−ジメチルエチルアセテート(5.28mL、62.8mmol)を加え、混合物を−78℃で40分間撹拌した。この混合物に、2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸エチル(3.64g、17.8mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液(300mL)およびEtOAc(300mL)を加え、得られた二相混合物を30分間はげしく撹拌した。有機相を塩水で洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーを行い、表題化合物を淡黄色シロップ状物として得た(1.58g、32%)。1H NMR (300MHz,
d6-DMSO) δ 8.78 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.19-8.10 (m, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.7, 7.2 and 1.1 Hz, 1H), 7.15 (td, J = 7.0, 1.1 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.42 (s, 9H).
工程2:3−ヒドロキシ−5−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)チオフェン−2−カルボン酸エチル
上で調製されたtert−ブチル 3−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−3−オキソプロパノエート(1.5g、5.47mmol)、2−メルカプト酢酸メチル(4mL、40mmol)のEtOH(4mL)溶液を撹拌し、塩酸ガス流を0℃で2時間バブリングさせた。塩酸ガスのバブリングを止めた後、混合物を室温で24時間撹拌した。溶媒を蒸発させることによって除去した。この残渣に飽和NaHCO3水溶液(100mL)およびEtOAc(300mL)を加えた。得られた二相混合物を30分間はげしく撹拌し、次いで、水相を捨てた。有機相を塩水で洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。この残渣に20% ナトリウムエチラートのエタノール溶液(50mL)を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。この混合物にEtOAc(400mL)、飽和塩化アンモニウム水溶液、1N 塩酸水溶液を加え、pHを約4〜5に調節した。30分間撹拌した後、有機相を塩水で洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーを行い、表題化合物を淡黄色固体として得た(381mg、23%)。1H NMR (300MHz, d6-DMSO) δ 10.31 (br s, 1H), 8.69 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.48-7.38 (m, 1H), 7.04-6.92 (m, 2H), 4.32-4.21 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.38-1.18 (m, 3H).
工程3:5−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−3−フェニルチオフェン−2−カルボン酸エチル
ピリジン(25mL)中、上で調製された3−ヒドロキシ−5−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)チオフェン−2−カルボン酸エチル(350mg、1.16mmol)混合物を0℃で10分間撹拌した。この混合物に、無水トリフルオロメタンスルホン酸(653mg、2.31mmol)を同じ温度で加え、混合物を2時間撹拌した。この混合物に、EtOAc(200mL)および飽和塩化アンモニウム水溶液(200mL)を加え、混合物を30分間はげしく撹拌した。有機相を塩水で洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーを行い、淡黄色シロップ状物を得た(370mg、0.852mmol)。上のシロップ状物(198mg、0.456mmol)、フェニルボロン酸ピナコールエステル(515mg、2.51mmol)、炭酸セシウム(760mg、0.924mmol)、水(2mL)を1,2−ジメトキシエタン(20mL)に懸濁させ、混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を減圧下で脱気し、次いで、雰囲気を窒素と交換した。この混合物に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)とジクロロメタンとの錯体(1:1)(70mg、0.08mmol)を加え、混合物を80℃で2時間撹拌した。フェニルボロン酸ピナコールエステル(515mg、2.51mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)とジクロロメタンとの錯体(1:1)(70mg、0.08mmol)を再び加え、混合物を80℃で3時間撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、次いで、EtOAc(200mL)および飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)を加えた。得られた二相混合物を30分間はげしく撹拌した。有機相を塩水で洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーを行い、表題化合物を淡黄色固体として得た(119mg、53%)。1H NMR (300MHz, d6-DMSO) δ 8.83-8.61 (m, 1H), 8.11-7.90 (m, 1H), 7.63-7.52 (m, 2H), 7.50-7.37 (m, 4H), 7.32 (s, 1H), 7.05-6.92 (m, 1H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.59
(s, 3H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
工程4:5−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−3−フェニルチオフェン−2−カルボン酸
5−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−3−フェニルチオフェン−2−カルボン酸エチル(119mg、0.327mmol)、8N 水酸化ナトリウム水溶液(5mL)、THF(5mL)、エタノール(10mL)、水(1mL)の混合物を70℃で1時間撹拌した。混合物を0℃まで冷却した。この混合物に、6N 塩酸水溶液を加えてpHを約3〜4に調節した。混合物をEtOAc−THF混合溶媒で抽出し、有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させ、表題化合物(112mg、過剰な収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR
(300MHz, d6-DMSO) δ 12.83 (br s, 1H), 8.80-8.65 (m, 1H), 8.00-7.93
(m, 1H), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.44-7.36 (m, 4H), 7.28 (s, 1H), 7.02-6.95 (m, 1H), 2.60 (s, 3H).
工程5:5−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−3−フェニルチオフェン−2−カルボキサミド
5−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−3−フェニルチオフェン−2−カルボン酸(100mg、0.299mmol)、EDCI(450mg、2.35mmol)、HOBt(95mg、0.703mmol)、トリエチルアミン(2.5mL)、塩化アンモニウム(870mg、16.3mmol)、DMF(35mL)の混合物を室温で16時間撹拌した。この混合物に、水およびEtOAcを加え、得られた二相混合物を30分間はげしく撹拌した。有機相を水および塩水で洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcおよびジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物(72mg、71%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (300MHz, d6-DMSO) δ 8.68 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.70-7.53 (m, 2H), 7.53-7.31 (m, 4H), 7.26 (s, 1H), 7.11-6.71 (m, 3H), 2.59 (s, 3H).
工程6:2−メチル−3−[4−フェニル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−チエニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(3−E)
5−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−3−フェニルチオフェン−2−カルボキサミド(70mg、0.210mmol)、1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(10mL)の混合物を90℃で2時間撹拌した。この混合物を蒸発させることによって濃縮し、次いで、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄した。残渣を酢酸(10mL)に溶解させ、次いで、ヒドラジン一水和物(1mL、20.6mmol)を加えた。得られた混合物を90℃で1時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。揮発性物質を減圧下で除去した。この残渣に、飽和NaHCO3水溶液およびEtOAcを加え、得られた二相混合物を30分間はげしく撹拌した。有機相を塩水で洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcおよびジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物(37mg、49%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (300MHz, d6-DMSO) δ
14.04 (br s, 1H), 8.67 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.57-8.29 (m, 1H), 7.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.45-7.25 (m,
5H), 6.95 (td, J = 6.9, 1.2 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H).
(実施例4−E:N−(tert−ブチル)−7−[4−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(1H−イミダゾール−2−イル)−2−チエニル][1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−アミン(6−E)の合成)
5−アミノ−4,6−ジクロロピリミジン(9.0g、55mmol)、tert−ブチルイソチオシアネート(7.02g、61.0mmol)、炭酸セシウム(39.7g、122mmol)、アセトニトリル(200mL)の混合物を50℃で16時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。この混合物に、水およびEtOAcを加えた。30分間撹拌した後、有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーを行い、表題化合物を白色固体として得た(6.45g、48%)。LCMS:(AA)ES+ 243、245。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 8.71 (bs, 1H), 8.49 (s, 1H), 1.45 (s, 9H).
工程2:7−[5−(1−アリル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−(2,4−ジクロロフェニル)−2−チエニル]−N−(tert−ブチル)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−アミン
tert−ブチル−(7−クロロチアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル)−アミン(1.00g、4.12mmol)、1−アリル−2−[3−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(トリブチルスタンニル)−2−チエニル]−1H−イミダゾール(1.71g、2.75mmol)、DMF(23mL)の混合物を撹拌し、減圧して脱気した。雰囲気を窒素と置き換え、次いで、この混合物にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(96.4mg、0.137mmol)を加えた。この橙色溶液を100℃で3時間加熱し、混合物を室温まで冷却した。カラムクロマトグラフィーを行い、表題化合物を淡黄色固体として得た(1.12g、75%)。LCMS:(FA)ES+ 541、543。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 8.73 (bs, 1H), 8.65 (bs, 1H), 8.56 (bs, 1H), 7.75 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz,
1H), 7.05 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.64-5.55 (m, 1H), 5.06-5.03 (m, 1H), 4.84-4.79 (m, 1H), 4.31-4.27 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
工程3:N−(tert−ブチル)−7−[4−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(1H−イミダゾール−2−イル)−2−チエニル][1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−アミン(6−E)
7−[5−(1−アリル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−(2,4−ジクロロフェニル)−2−チエニル]−N−(tert−ブチル)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−アミン(100mg、0.185mmol)および酢酸(2mL、40mmol)のDCM(6mL)溶液を減圧して脱気し、次いで、雰囲気を窒素と置き換えた。この混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(10.7mg、0.00923mmol)およびフェニルシラン(0.136mL、1.11mmol)を加えた。得られた混合物を40℃で30分間撹拌した。この溶液を室温まで冷却した後、水およびDCMを加えた。10分間撹拌した後、有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーを行い、表題化合物を淡黄色固体として得た(46.0mg、50%)。LCMS:(AA)ES+ 501、503。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 11.84 (bs, 1H), 8.69 (bs, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.14 (bs, 1H), 6.98 (bs, 1H), 1.47 (s, 9H).
(実施例5−E:N−{7−[4−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(1H−イミダゾール−2−イル)−2−チエニル][1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル}アセトアミド(1−E)の合成)
7−[5−(1−アリル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−(2,4−ジクロロフェニル)−2−チエニル]−N−(tert−ブチル)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−アミン(480mg、0.886mmol)、トリフルオロ酢酸(2.0mL)、DCM(6.0mL)の混合物を室温で撹拌した。30分間撹拌した後、この混合物にトリフルオロメタンスルホン酸(0.118mL、1.33mmol)を加えた。混合物を室温で49時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣に飽和NaHCO3およびEtOAcを加えた。30分間撹拌した後、有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcおよびヘキサンから結晶化させ、表題化合物を淡黄色固体として得た(352.9mg、82%)。LCMS:(AA)ES+ 485、487。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 8.66 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.43 (bs, 2H), 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H),
7.41 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.02 (d, J =
1.3 Hz, 1H), 5.68-5.59 (m, 1H), 5.08-5.05 (m, 1H), 4.85-4.80 (m, 1H), 4.35 (d, J = 5.5 Hz, 2H).
7−[5−(1−アリル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−(2,4−ジクロロフェニル)−2−チエニル][1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−アミン(200mg、0.41mmol)およびピリジン(20mL)の混合物に、室温で塩化アセチル(0.30mL、4.2mmol)を加えた。1時間撹拌した後、塩化アセチル(0.30mL、4.2mmol)を室温で加えた。2時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣に、飽和NaHCO3およびEtOAcを加えた。30分間撹拌した後、有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をエーテルで洗浄し、表題化合物(204mg、90%)を淡黄色固体として得た。LCMS:(AA)ES+ 527、529。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 12.76 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H),
7.44 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.04 (d, J =
1.3 Hz, 1H), 5.70-5.62 (m, 1H), 5.09-5.06 (m, 1H), 4.85-4.80 (m, 1H), 4.38 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H).
工程3:N−{7−[4−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(1H−イミダゾール−2−イル)−2−チエニル][1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル}アセトアミド(1−E)
N−{7−[5−(1−アリル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−(2,4−ジクロロフェニル)−2−チエニル][1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル}アセトアミド(200.0mg、0.3792mmol)、酢酸(5mL、90mmol)、DCM(25mL)の混合物を減圧して脱気し、次いで、雰囲気を窒素と置き換えた。この混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(10.7mg、0.00923mmol)、フェニルシラン(0.187mL、1.517mmol)を加えた。得られた混合物を40℃で30分間撹拌した。混合物を室温まで冷却した後、水およびDCMを加えた。10分間撹拌した後、有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーを行い、表題化合物を淡黄色固体として得た(57.3mg、31%)。LCMS:(AA)ES+ 487、489。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 12.74 (bs, 1H), 11.88 (bs, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H),
7.53-7.45 (m, 2H), 7.16 (bs, 1H), 6.98 (bs, 1H), 2.24 (s, 3H).
(実施例6−E:7−[4−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(1H−イミダゾール−2−イル)−2−チエニル][1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−アミン(7−E)の合成)
(m, 2H), 7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64-7.42 (m, 3H), 7.12 (bs, 1H), 6.95 (bs, 1H).
(実施例1−F:7−[4−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(1H−イミダゾール−2−イル)−2−チエニル][1,3]オキサゾロ[4、5−b]ピリジン−2(3H)−オン(1−F)の合成)
(s, 1H), 7.59 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.29 Hz, 1H), 7.06 (s, 2H).
以下の表の化合物を、実施例1−Fの方法と類似した方法で、適切な出発物質から調製した。
(PI3K酵素アッセイ)
PI3K酵素の発現および精製
Millennium Pharmaceuticalsで、アミノ末端でHisタグ化されたp110αおよびp85α発現構築物を含むバキュロウイルスで同時感染したSF9昆虫細胞(Invitrogen)で、活性なホスファチジルイノシトール3’キナーゼ(PI3K)酵素を精製する。
PI3K酵素HTRF(登録商標)アッセイは、ビオチン−PI(3,4,5)P3、ユーロピウム標識された抗−GSTモノクローナル抗体、GSTタグ化されたGRP1プレクストリン相同(PH)ドメイン、ストレプトアビジン−APC(アロフィコシアニン)で構成されるエネルギー移動複合体を利用する。この複合体中でユーロピウムが励起すると、安定な時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)シグナルが生じる。ホスファチジルイノシトール3,4,5トリリン酸(PI(3,4,5)P3は、PI3Kの産物であり、エネルギー移動複合体が、GRP1 PHドメインに対する結合について、ビオチン−PI(3,4,5)P3と競争するのを妨害し、その結果、蛍光シグナルが低下する。この反応において、PI3K阻害剤は、蛍光シグナルの低下を防ぐ。
Tween−20)を各ウェルに加えることによって、反応を止める。次いで、GST融合GRP1 PHドメインタンパク質(210nM、Millennium Pharmaceuticals)、抗−GST−Europiumタグ化クリプタート抗体(2.25nM、CisBio)、Streptavidin−XL(90nM、CisBio)およびフッ化カリウム(240mM)を含む5μLの検出バッファーを各ウェルに加え、1時間インキュベートする。次いで、各ウェルの蛍光シグナルをLJL_Analyst(Molecular Devices)で測定する。試験化合物で処理したサンプルの蛍光シグナルをDMSOで処理したコントロール(0%阻害)のシグナルおよびEDTAで処理したコントロール(100%阻害)と比較して算出することによって、濃度応答曲線を作成し、50%阻害する濃度(IC50値)をこの曲線から決定した。
Forkhead Redistribution Assay
細胞におけるPI3Kの阻害をForkhead Redistribution Assay(BioImage)を用いて評価することができる。U2OS骨肉腫細胞で発現する、EGFPに融合したFoxo1A(Foxo1A−EGFP)は、PI3K経路が活性状態でシグナルを伝達している場合には、細胞質に局在化している。経路のシグナル伝達が不活性化すると、このタンパク質は、細胞質から核へと移動する。したがって、核の中のFoxo1A−EGFP蛍光強度を定量化することによって、経路の阻害を測定することができる。
Software(Evotec)を用いて定量化する。試験化合物で処理したサンプル中の核のFoxo−1A EGFP蛍光強度を算出することによって濃度応答曲線を作成し、ポジティブコントロールと比較して50%阻害(IC50値)を生じる濃度をこの曲線から決定した。
ATPliteアッセイ ATPLiteTM(Perkin−Elmer)Assayは、ATP依存性酵素である蛍ルシフェラーゼから生成する発光シグナルの生成を経て、細胞のアデノシン三リン酸(ATP)を測定する。発光シグナルの強度は、細胞増殖の指標として用いることができ、したがって、PI3K阻害剤の抗増殖効果の指標として用いることができる。
Culture Collection)を、ウェルあたり、1000細胞加える。10% Fetal Bovine Serumおよび1% ペニシリン−ストレプトアビジンを含むRPMI 1640中に維持しておいたH460細胞(American Type Culture Collection)を、ウェルあたり1500細胞加える。次いで、これらの細胞を、化合物とともに加湿チャンバで37℃にて72時間インキュベートする。次いで、プレートを細胞培養チャンバから取り出し、室温で30分間おいて平衡状態にする。細胞培地25μL以外を各ウェルから取り出し、25μlのATPlite試薬(Perkin Elmer)を各ウェルに加える。ATPlite試薬を加えて5分以内にLEADSeeker Luminescence Counter(GE
Healthcare Life Sciences)で発光を測定する。試験化合物で処理されたサンプルでの発光の低下を、DMSOで処理されたコントロールと比較して算出することによって濃度応答曲線を作成し、成長阻害(IC50)値をこの曲線から決定した。
(1)実施例1で得られた化合物 10.0mg
(2)ラクトース 60.0mg
(3)トウモロコシデンプン 35.0mg
(4)ゼラチン 3.0mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
10.0mgの実施例1で得られた化合物、60.0mgのラクトース、35.0mgのトウモロコシデンプンの混合物を、0.03mlの10重量%ゼラチン水溶液(3.0mgのゼラチン)を用いて1mmメッシュのふるいに通し、顆粒にした後、顆粒を40℃で乾燥させ、再び濾過する。得られた顆粒を2.0mgのステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮する。得られたコア錠剤を、ショ糖、酸化チタン、タルク、アラビアゴムの懸濁物を含む糖コートでコーティングし、蜜ロウで磨き、糖でコーティングされた錠剤を得る。
(1)実施例1で得られた化合物 10.0mg
(2)ラクトース 70.0mg
(3)トウモロコシデンプン 50.0mg
(4)可溶性デンプン 7.0mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
10.0mgの実施例1で得られた化合物、3.0mgのステアリン酸マグネシウムを、可溶性デンプン(7.0mgの可溶性デンプン)の水溶液0.07mlを用いて顆粒にした後、これらの顆粒を乾燥させ、70.0mgのラクトース、50.0mgのトウモロコシデンプンと混合する。この混合物を圧縮して錠剤にする。
hPIK3CA;p110α触媒サブユニット(GenBank ACCESSION# NM_006218)およびhPIK3R1;p85α制御サブユニット(GenBank ACCESSION# NM_181523)をヒトcDNAライブラリ(Clonetec)からクローン化する。
ヒトp110α触媒サブユニット遺伝子およびヒトp85α制御サブユニット遺伝子を、それぞれpFASTBacHT(Invitrogen)に挿入し、それぞれの遺伝子をBac−to−Bacシステム(Invitrogen)を用い、バキュロウイルスベクターに導入した。両方のウイルスを昆虫培地Sf21に注入し、タンパク質を同時に発現させた。p110α触媒サブユニットおよびヒトp85α制御サブユニットの複合体(hPI3Kα)を、Niキレートカラムを用いて細胞抽出物から精製した。
L−α−ホスファチジル−D−myo−イノシトール4,5−ジホスフェート(ジC16)[PI(4,5)P2、Wako Pure Chemical Industries,Ltd.]をPhospholipid FlashPlate Coating
Buffer(PerkinElmer)に懸濁させ、Phospholipid FlashPlate PLUSに塗布する。hPI3Kα、γ−[33P]ATP(PerkinElmer)および500nMの非標識ATPを含むPI3K反応バッファ(50mM Tris−HCl、pH7.4、5mM MgCl2、1mM DTT、0.005% BSA)をこのプレートのウェルに加え、混合物を室温で1時間反応させた。50mM EDTA溶液を加えて反応を停止させ、ウェルをPBSで洗浄した。酵素活性として、ウェルに残る放射能活性をTopCount (PerkinElmer)によって測定する。
ヒトmTOR(Invitrogen)、10μM ATPおよび2μM Z’−lyte 11Ser/Thrペプチド(Invitrogen)を含むmTOR反応バッファ(50mM HEPES、pH7.5、5mM MgCl2、5mM MnCl2、1mM EGTA、1mM DTT、0.01% BRIJ−35、0.01% NaN3)をウェルに加え、混合物を室温で1時間反応させる。
PI3KおよびVPS34のクローニング、発現、精製
PI3Kの触媒サブユニットを、N−末端Hisタグ化融合タンパク質として、Gateway system (Invitrogen、カタログ番号は、pDEST8用が11804−010、pDEST10用が11806−015)を用いて、pDEST8(p110α)またはpDEST10(p110β、p110δ、p110γ)のいずれかにクローン化する。組み換えタンパク質発現の前に、Gateway(登録商標)Technologyを備えるBaculovirus Expression Systemを用い、配列を確認しておく。サブユニットのアクセッション番号は、以下のとおりである。
p110α(GB:U79143)
p110β(GB:S67334)
p110δ(GB: U86453)
p110γ(GB: X83368)
PI3Kの制御サブユニットを、Gateway system(カタログ番号11804−010)を用い、タグ化されていないタンパク質としてpDEST8にクローン化する。組み換えタンパク質発現の前に、Gateway(登録商標)Technologyを備えるBaculovirus Expression Systemを用い、配列を確認しておく。サブユニットのアクセッション番号は、以下のとおりである
p85α(GB: BC030815)
p101(GB: AB028925)
VPS34(アクセッション番号GB:BC033004)を、N−末端GSTタグ化融合タンパク質として、Gateway system(Invitrogen、カタログ番号11804−013)を用いて、pDEST20−Thombinにクローン化する。組み換えタンパク質発現の前に、Gateway(登録商標)Technologyを備えるBaculovirus Expression Systemを用い、配列を確認しておく。
番号17−5167−01)で精製する。VPS34は、Glutathione Sepharose 4 Fast Flow(GE Healthcare 番号17−5132−03)で精製した後、HiTrap Q (GE Healthcare 番号17−1153−01)で精製する。
1)ヒトPI3Kα酵素アッセイ方法
DMSO中の0.5μLの化合物を384ウェルマイクロタイタープレート(Corning 3575)のウェルに加える。室温で、ATP(25μM、Promega)を含む10μl PI3K反応バッファー(50mM Hepes、5mM DTT、150mM NaCl、10mM β−グリセロホスフェート、10mM MgCl2、0.25mM コール酸ナトリウム、0.001% CHAPS、pH7.00)を加えた後、すぐにジ−C8PI(4,5)P2(3.5μM、CellSignals)およびPI3Kα(0.4875nM、Millennium Protein Sciences Group)を含む10μl PI3K反応バッファーを加え、混合物を室温で振とうしつつ、30分間インキュベートする。次いで、5μl PI3K停止ミックス(50mM Hepes、5mM DTT、150mM NaCl、0.01% Tween−20、15mM EDTA、25nM ビオチン−PI(3,4,5)P3(Echelon)を加え、反応を停止させた後、すぐに5μl HTRF検出ミックス(50mM Hepes、5mM DTT、150mM NaCl、0.01% Tween−20、40mM KF、10nM GST:GRP−1 PHドメイン(Millennium
Protein Sciences Group)、15nM Streptavidin−XL(CisBio)、0.375nM 抗−GST Eu++抗体(CisBio)、pH7.00)を加える。次いで、このプレートを振とうしつつ、室温で1時間インキュベートし、その後、BMG PheraStar Plusリーダーで読み取る。
Kit(Invitrogen)を用いてアッセイする。
Forkhead Redistribution Assay
細胞におけるPI3Kの阻害を、Forkhead Redistribution Assay(BioImage)を用いて評価することができる。U2OS骨肉腫細胞で発現する、EGFPに融合したFoxo1A(Foxo1A−EGFP)は、PI3K経路が活性状態でシグナルを伝達している場合には、細胞質に局在化している。経路のシグナル伝達が不活性化すると、このタンパク質は、細胞質から核へと移動する。したがって、核の中のFoxo1A−EGFP蛍光強度を定量化することによって、経路の阻害を測定することができる。
ATPliteアッセイ
ATPLiteTM(Perkin−Elmer)Assayは、ATP依存性酵素である蛍ルシフェラーゼから生成する発光シグナルの生成を経て、細胞のアデノシン三リン酸(ATP)を測定する。発光シグナルの強度は、細胞増殖の指標として用いることができ、したがって、PI3K阻害剤の抗増殖効果の指標として用いることができる。
Culture Collection)を、ウェルあたり、1000細胞加える。10% Fetal Bovine Serumおよび1% ペニシリン−ストレプトアビジンを含むRPMI 1640中に維持しておいたH460細胞(American Type Culture Collection)を、ウェルあたり1500細胞加える。次いで、これらの細胞を、化合物とともに加湿チャンバで37℃にて72時間インキュベートする。次いで、プレートを細胞培養チャンバから取り出し、室温で30分間おいて平衡状態にする。細胞培地25μL以外を各ウェルから取り出し、25μlのATPlite試薬(Perkin Elmer)を各ウェルに加える。ATPlite試薬を加えて5分以内にLEADSeeker Luminescence Counter(GE
Healthcare Life Sciences)で発光を測定する。試験化合物で処理されたサンプルでの発光の低下を、DMSOで処理されたコントロールと比較して算出することによって濃度応答曲線を作成し、成長阻害(IC50)値をこの曲線から決定する。
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