TW201609668A - 新穎dgat2抑制劑 - Google Patents
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Abstract
本發明提供下式之化合物:
□
其中R為H或-CH3;治療病患之高三酸甘油脂血症及包含血脂異常及動脈粥樣硬化之心血管疾病的方法;及製造該等化合物之方法。
Description
本發明係關於可用於抑制二醯基甘油O-醯基轉移酶2(DGAT2)之新穎化合物,該等新穎化合物可為治療高甘油三酸酯水平及包含血脂異常及動脈粥樣硬化之心血管疾病提供有效之治療。本發明亦係關於一種製造該等新穎化合物之方法。
在過去30年間,人體平均甘油三酸酯水平(尤其在西半球之人口中)以驚人之速率上升。甘油三酸酯之升高或高膽固醇血症與許多疾病風險相關聯,包含例如血脂異常及動脈粥樣硬化之心血管疾病之風險增加。甘油三酸酯水平之升高同時亦導致肥胖症、胰島素抗性、2型糖尿病、肝脂肪變性及非酒精性脂肪肝病(NAFLD)之顯著上升。因為高甘油三酸酯水平係牽涉多種疾病與病症,所以控制甘油三酸酯水平之生產及/或程度可為代謝病提供可行之治療。
許多組織表現二醯基甘油O-醯基轉移酶2(DGAT2),但其主要表現在肝臟及白色脂肪組織中。其連同DGAT1一起參與甘油三酸酯合成之最後一步。導致甘油三酸酯水平下降之DGAT2活性抑制將藉由控制經由ApoB分泌之生產或彼等微粒之沉積以抑制低密度脂蛋白膽固醇(LDL-c)。兩種機制在人類中都經藥理學證實。載脂蛋白B(ApoB)微粒之限制分泌會減少生產LDL-c。因此DGAT2活性之衰減對循環中之甘油三酸酯水平、LDL-c、ApoB及富含甘油三酸酯之脂蛋白濃度及在肝臟中之脂質生成具有有利的影響。
WO2013/150416揭示嘌呤、嘧啶及吡嗪化合物之某些衍生物作為DGAT2抑製劑及其在治療與DGAT2活性相關聯之疾病中的用途。
需要額外藥物以治療高膽固醇血症及心血管疾病(例如血脂異常與動脈粥樣硬化)。目前的治療方法(其包含飲食、生活方式之改變及/或斯他汀治療)可能無法對所有處於心血管疾病風險之病患充分降低LDL-c水平。此外,部分病患對斯他汀治療不耐受或變得不耐受。本發明藉由提供可適合治療心血管疾病之替代化合物及治療方法來解決此等需求之一或多者。
本發明提供一種式I之化合物
,其中R為H或-CH3,或其醫藥上可接受之鹽。
在一種形式中,本發明提供一種式I之化合物,其中R為H,或其醫藥上可接受之鹽。
在另一種形式中,本發明提供一種式I之化合物,其中R為-CH3,或其醫藥上可接受之鹽。
本發明提供一種治療需要治療心血管疾病之病患的方法。該方法包括對病患投與式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一個實施例中,該所投與之化合物或其醫藥上可接受之鹽為式I之化合物,其中R為H。在另一個實施例中,該所投與之化合物或其醫藥上可接受之鹽為式I之化合物,其中R為-CH3。
在另一種形式中,本發明提供一種治療需要治療血脂異常之病患的方法。該方法包括對病患投與式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一個實施例中,該所投與之化合物或其醫藥上可接受之鹽為式
I之化合物,其中R為H。在另一個實施例中,該所投與之化合物或其醫藥上可接受之鹽為式I之化合物,其中R為-CH3。
在又一種形式中,本發明提供一種治療需要治療動脈粥樣硬化之病患的方法。該方法包括對病患投與式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一個實施例中,該所投與之化合物或其醫藥上可接受之鹽為式I之化合物,其中R為H。在另一個實施例中,該所投與之化合物或其醫藥上可接受之鹽為式I之化合物,其中R為-CH3。
在一種形式中,本發明提供一種治療需要治療高三酸甘油脂血症之病患的方法。該方法包括對病患投與式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一個實施例中,該所投與之化合物或其醫藥上可接受之鹽為式I之化合物,其中R為H。在另一個實施例中,該所投與之化合物或其醫藥上可接受之鹽為式I之化合物,其中R為-CH3。
本發明提供一種醫藥組合物,其包括式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽及至少一種醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
技術中已知此種醫藥組合物及製造該等組合物之方法。(參見例如,Remington;The Science and Practice of Pharmacy,D.B.Troy,編者,21世紀版,Lippinncott,Williams & Wilkins,2006)。
本發明提供一種治療需要治療心血管疾病、血脂異常、動脈粥樣硬化或高三酸甘油脂血症之病患的方法。該方法包括對病患投與包括式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物。在一個實施例中,該所投與之醫藥組合物由其中R為H之式I或其醫藥上可接受之鹽組成。在另一個實施例中,該所投與之化合物或醫藥組合物包括其中R為-CH3之式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
本發明提供一種用於治療之本發明的化合物。在一個實施例中,該化合物或其醫藥上可接受之鹽為式I之化合物,其中R為H。在另一個實施例中,該化合物或其醫藥上可接受之鹽為式I之化合物,
其中R為-CH3。
在一個實施例中,該治療包括使用本發明之化合物治療心血管疾病。該化合物或其醫藥上可接受之鹽為式I之化合物,其中R為H。或者,該化合物或其醫藥上可接受之鹽為式I之化合物,其中R為-CH3。
在一個實施例中,該治療包括使用本發明之化合物治療血脂異常。該化合物或其醫藥上可接受之鹽為式I之化合物,其中R為H。或者,該化合物或其醫藥上可接受之鹽為式I之化合物,其中R為-CH3。
在另一個實施例中,該治療包括使用本發明之化合物治療動脈粥樣硬化。該化合物或其醫藥上可接受之鹽為式I之化合物,其中R為H。或者,該化合物或其醫藥上可接受之鹽為式I之化合物,其中R為-CH3。
在另一個實施例中,該治療包括使用本發明之化合物治療高三酸甘油脂血症。該化合物或其醫藥上可接受之鹽為式I之化合物,其中R為H。或者,該化合物或其醫藥上可接受之鹽為式I之化合物,其中R為-CH3。
本發明亦包括式I之化合物在製造用於治療高三酸甘油脂血症、心血管疾病、血脂異常及動脈粥樣硬化中之一或多者之藥劑中之用途。在一個實施例中,該化合物或其醫藥上可接受之鹽為式I之化合物,其中R為H。在另一個實施例中,該化合物或其醫藥上可接受之鹽為式I之化合物,其中R為-CH3。
本發明提供一種製造下式2之化合物的方法:
其中R為H或-CH3且R1為保護基。該方法包括使式3之化合物
與下式4之化合物反應:
該製法可進一步包括移除式2之保護基R1以提供式I之化合物的步驟。
各種胺基保護官能基之實例包含:胺基甲酸酯,例如胺基甲酸C1-5烷基酯、胺基甲酸C3-6環烷基酯,較佳為胺基甲酸第三丁酯(BOC)或胺基甲酸苄酯(CBZ);醯胺,例如C1-3烷基醯胺C1-3、鹵烷基醯胺、甲醯胺或乙醯胺、氯乙醯胺、三氟乙醯胺;及苄基胺。胺基保護官能基之其他實例、製備受保護胺基取代基之方法及脫去胺基取代基之方法可參見「Protecting Groups in Organic Synthesis」,第3版,Greene,T.W,Wuts,P.G.M.,編輯,John Wiley and Sons,紐約,1999。熟習此項技術者將明白除受保護之胺基取代基以外,亦可使用其他容易轉化為胺基之官能基。此類官能基、製法及此等基團之轉化可參見「Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations」Larock.R.C,Wiley VCH,1999及「March’s Advanced Organic Chemistry,Reactions,Mechanisms and
Structure」Smith,M.B.及March,J.,Wiley-Interscience,第6版,2007。
文中使用之術語「醫藥上可接受之鹽」係指被認為可接受用於臨床及/或獸醫之本發明之化合物的鹽。醫藥上可接受之鹽及製造其之常用方法係此項技術中熟知。參見,例如,P.Stahl等人,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use,(VCHA/Wiley-VCH,2002);S.M.Berge等人,「Pharmaceutical Salts」,Journal of Pharmaceutical Sciences,第66卷,第1期,1977年1月。
如文中所使用,術語式I之化合物的「有效量」係指可有效治療諸如心血管疾病、血脂異常、動脈粥樣硬化或高三酸甘油脂血症之疾病之量(亦即劑量)。作為熟悉此項技術者,主治診斷醫師可藉由使用習知技術並藉由觀察在類似情況下所獲之結果輕易確定有效量。在確定式I之化合物的有效量或劑量時,需考慮許多因素,包含但不限於將投與的式I之化合物;共同投與之其他藥劑(若使用);哺乳動物之種類;其大小、年齡及總體健康狀況;涉及程度或疾病之嚴重度;個體病患之反應;投與之方式;所投與之製劑之生物利用率特性;選擇之劑量方案;其他伴隨藥物治療之使用及其他相關情況。
如文中所使用,術語「治療」包含抑制、減緩、阻止、降低或逆轉現有症狀、紊亂、病症或疾病之進展或嚴重度。
如文中所使用,術語「病患」係指哺乳動物,較佳為人類或伴侶哺乳動物例如狗或貓。
普通化學
如文中所使用,下列術語具有指定含義:「DCM」係指二氯甲烷;「Et2O」係指乙醚;「DMF」係指二甲基甲醯胺;「DMSO」係指二甲亞碸;「EtOAc」係指乙酸乙酯;「EtOH」係指乙醇;「hr」係指
小時;「m」係指分鐘;「MeOH」係指甲醇;「MS」係指質譜法;「RT」係指室溫;「THF」係指四氫呋喃。
除非指出相反情況,否則使用Accelrys Draw 4.0命名及編號文中闡述之化合物。
流程圖1闡述式I及2之化合物的一般合成。
通常,使用亞硝酸鈉及硫酸可將磺醯胺(化合物1)轉化為苯酚衍生物(化合物2)。化合物2與4,6-二氯-2-甲基嘧啶(化合物3)之反應提供醚化合物4。
根據方法A,使用氰化鋅及鈀觸媒可將化合物4之氯取代基轉化為氰基,從而變成化合物5。使用鈀觸媒及氫氣可將化合物5上之氰基還原為化合物6上之胺基。胺化合物6與2,5-二氯嘧啶(化合物7)之反應提供式I之化合物,其中R可為H或甲基。
或者根據方法B,可用習知之氮保護基保護化合物4之磺醯胺氮以提供化合物8。使用氰化鋅及鈀觸媒可將化合物8之氯取代基轉化為化合物9上之氰基。使用鈀觸媒及氫氣可將化合物9上之氰基還原為化合物10上之胺基。化合物10與2,5-二氯嘧啶(化合物7)之反應及氮之伴隨(或隨後)去保護作用提供式I之化合物,其中R可為H或甲基。
實例1
1-[4-[6-[[(5-氯嘧啶-2-基)胺基]甲基]-2-甲基-嘧啶-4-基]氧基苯基]-N-甲基甲磺醯胺
可藉由如下文所述之方法A或方法B中任何一者製造實例1之化合物。
方法A
製法1
1-(4-羥苯基)-N-甲基甲磺醯胺
向含於水(56.2mL)中之1-(4-胺基苯基)-N-甲基甲磺醯胺(7.5g,37.5mmol)之懸浮液中添加硫酸(2.5mL,44.9mmol)並使該反應混合物冷卻至0℃。向此漿體中緩慢滴加含於水(37.5mL)中之亞硝酸鈉(2.8g;41.2mmol)之溶液。在0℃下攪拌所得混合物20m,然後移除冰浴並在100℃下加熱該反應。使該混合物冷卻至室溫。以過量水中止該反應並用EtOAc萃取。合併EtOAc萃取物,用鹽水清洗萃取物;於MgSO4上乾燥;過濾;並於減壓下濃縮濾液以得到呈橙色固體之標題化合物(6.2g,66%)。MS(m/z):219(M+H2O)。
製法2
1-[4-(6-氯-2-甲基-嘧啶-4-基)氧基苯基]-N-甲基甲磺醯胺
在氮氣氛圍下,向於DMSO(192.0mL)中之1-(4-羥基苯基)-N-甲
基甲磺醯胺(19.2g,95.4mmol)及4,6-二氯-2-甲基嘧啶(15.6g,95.4mmol)之溶液中添加碳酸鉀(26.4g,190.8mmol)。在室溫攪拌所得混合物2小時。將混合物倒入400mL冰/水(1:1 v/v)中以誘導沉澱。攪拌所得懸浮液30分鐘。收集固體;用水洗;並於減壓下乾燥過夜,提供呈淺棕色固體之標題化合物(27.7g,89%)。MS(m/z):328(M+1)。
製法3
1-[4-(6-氰基-2-甲基-嘧啶-4-基)氧基苯基]-N-甲基甲磺醯胺
使氮氣鼓泡通過於DMF(266.0mL)中之1-[4-(6-氯-2-甲基-嘧啶-4-基)氧基苯基]-N-甲基甲磺醯胺(26.6,81.1mmol)之溶液15分鐘。此後添加氰化鋅(14.59g,121.2mmol)及氯化(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)鈀(II)(6.76g,8.1mmol)。保持在氮氣氛圍下之同時,加熱懸浮液至150℃持續6hr。使該混合物冷卻至室溫。用水(600mL)稀釋該混合物並用EtOAc(3 x 500mL)萃取該混合物。合併EtOAc萃取物。合併之萃取物依次用水(500mL)、鹽水(500mL)洗;於硫酸鈉上乾燥;過濾並於減壓下濃縮濾液。使用矽膠層析法用己烷/EtOAc(1:1)洗脫來分離標題化合物,得到標題化合物(18g,70%)。MS(m/z):319(M+1)。
替代製法3
向於丙酮(400.0mL)中之1-(4-羥苯基)-N-甲基甲磺醯胺(40.0g,165.0mmol)及6-氯-2-甲基-嘧啶-4-甲睛(26.6g,173.2mmol)之混合物中分批添加碳酸鉀(325篩目,46.5g,329.9mmol)。在22℃攪拌該混合物3h。過濾所得懸浮液並用丙酮沖洗該固體。合併濾液並洗,(丟棄固體)。濃縮濾液,提供棕色固體。使該固體在甲基第三丁基醚
(120mL)中形成漿體並過濾。收集固體並用甲基第三丁基醚(80mL)使其形成漿體並然後過濾。用甲基第三丁基醚(80mL)沖洗固體,獲得淺棕色固體。在真空烘箱(40℃,50mbar)中乾燥8h,提供呈淺棕色固體標題化合物(52.4g,97%產率)。MS(m/z):319(M+1)。
製法4
1-[4-[6-(胺甲基)-2-甲基-嘧啶-4-基]氧基苯基]-N-甲基甲磺醯胺
在PARR反應器中,合併鈀(3.6g,10%木炭載鈀)、1-[4-(6-氰基-2-甲基-嘧啶-4-基)氧基苯基]-N-甲基甲磺醯胺(18g,56.5mmol)、EtOH(270mL)、EtOAc(270mL)及三乙胺(31.5mL)。密封PARR反應器並注入氫(400psi);然後在室溫下振盪該反應器整夜。打開反應器並使內容物濾過CELITE®;用EtOH(1000mL)清洗CELITE®墊;收集濾液;並蒸發溶劑以提供呈棕色固體之標題化合物(11.1g,43%)。MS(m/z):323(M+1)。
替代之製法4
在PARR反應器中合併鈀(18.54g,10%木炭載鈀)、1-[4-(6-氰基-2-甲基-嘧啶-4-基)氧基苯基]-N-甲基甲磺醯胺(46.34g,141.19mmol)、1,4-二噁烷(278mL)、EtOH(185mL)及三乙胺(78.7mL)。密封PARR反應器並注入氫(400psi)。在室溫下振盪該反應器4.5h。打開反應器並使內容物濾過CELITE®。收集並蒸發濾液以提供呈黃色固體之標題化合物(23.8g,48%)。MS(m/z):323(M+1)。用1,4-二噁烷/MeOH(6 x 500mL)之混合物清洗CELITE®墊;收集濾液;並蒸發溶劑以提供呈黃色固體之第二產量的標題化合物(粉色固體,48%)。MS(m/z):323(M+1)。
實例1
1-[4-[6-[[(5-氯嘧啶-2-基)胺基]甲基]-2-甲基-嘧啶-4-基]氧基苯基]-N-甲基甲磺醯胺
向含於DMSO(111mL)中之1-[4-[6-(胺甲基)-2-甲基-嘧啶-4-基]氧基苯基]-N-甲基甲磺醯胺(11.1g,24.10mmol)及2,5-二氯嘧啶(4.31g,28.92mmol)之溶液中添加氟化鉀(1.82g,31.33mmol)。在120℃下加熱該反應混合物兩小時。此後使該混合物冷卻至室溫;加水(200mL);並用EtOAc(3 x 200mL)萃取。合併有機萃取物;用水(300mL)然後鹽水(300mL)依次清洗該有機萃取物;於硫酸鈉上乾燥;過濾;並於減壓下濃縮濾液以提供作為粗製材料之標題化合物。使用矽膠層析法用己烷/EtOAc(1:1)至EtOAc(100%)之梯度洗脫來純化標題化合物。收集含有標題化合物之相關溶離份並濃縮該等溶離份。將所得材料溶解在THF(200mL)及EtOAc(300mL)中,然後添加SiliaMetS®硫醇(9.2g)以移除痕量鈀。在55℃下攪拌該混合物2hr。在55℃下過濾該混合物;收集濾液;並蒸發溶劑以提供固體。用冷EtOAc(20mL)濕磨該固體;藉由過濾收集該固體;並於減壓下乾燥該固體以提供呈白色固體之標題化合物(8g,75%)。MS(m/z):435(M+1)。
實例1之替代的製法
於DMSO(236mL)中合併1-[4-[6-(胺甲基)-2-甲基-嘧啶-4-基]氧基苯基]-N-甲基甲磺醯胺(23.6g,67.3mmol)及2,5-二氯嘧啶(10.03g,67.3mmol)。在22℃下攪拌該混合物1h。添加氟化鉀(5.14g,87.5mmol)。加熱該反應混合物至120℃保持兩小時。此後使該混合物冷卻至室溫並將其倒入水/冰(250mL)中。添加額外之水(50mL)並將該
混合物放置於超音波浴中,持續30min。收集所得之固體材料。使該固體與水(100mL)形成漿體並收集該固體以提供呈黃色固體之標題化合物(25.7g,82%產率)。MS(m/z):435(M+1)。
藉由快速層析法(1500g SiO2管柱;洗脫劑:己烷/EtOAc 50:50至25:75;1L溶離份,注入DCM/MeOH 30:1,600mL中)純化該化合物。收集並濃縮合適之溶離份。在真空烘箱(45℃,5mbar)中乾燥所得之固體18h以獲得呈白色固體之標題化合物,MS(m/z):435(M+1)。
方法B
製法5
N-[[4-(6-氯-2-甲基-嘧啶-4-基)氧基苯基]甲磺醯基]-N-甲基-胺基甲酸第三丁酯
將1-[4-(6-氯-2-甲基-嘧啶-4-基)氧基苯基]-N-甲基甲磺醯胺(2.41g,4.6mmol)(參見製法2)溶解在DCM(10mL)中並添加N,N-二甲基-4-吡啶胺(56.6mg,0.46mmol)。使該溶液冷卻至0℃;添加二碳酸二第三丁酯(1.5g,6.8mmol);並攪拌一小時。以過量之0.5N HCl中止該反應。用DCM萃取該混合物。合併DCM萃取物;用鹽水清洗該等萃取物;於硫酸鎂上乾燥;過濾並於減壓下濃縮濾液,以提供呈橙色油之標題化合物(3.03g,99.4%)。MS(m/z):428(M+1)。
製法6
N-[[4-(6-氰基-2-甲基-嘧啶-4-基)氧基苯基]甲磺醯基]-N-甲基-胺基甲酸第三丁酯
在氮氣氛圍下,合併N-[[4-(6-氯-2-甲基-嘧啶-4-基)氧基苯基]甲磺醯基]-N-甲基-胺基甲酸第三丁酯(2.24g,3.4mmol)、DMF(2mL)、肆(三苯基膦)鈀(1.9g,1.7mmol)及氰化鋅(2.0g,16.8mmol)。加熱該混合物至90℃並攪拌3小時。以水及氫氧化鈉中止該反應。用EtOAc萃取該混合物;用鹽水清洗EtOAc萃取物;於硫化鎂上乾燥;過濾並於減壓下濃縮濾液以提供殘餘物。經由快速管柱層析法使用80g矽膠並用EtOAc/己烷之0-55%梯度洗脫來純化標題化合物。蒸發相關溶離份以提供呈黃色油之標題化合物(1.2g,80.9%)。MS(m/z):419(M+1)。
製法7
N-[[4-[6-(胺甲基)-2-甲基-嘧啶-4-基]氧基苯基]甲磺醯基]-N-甲基-胺基甲酸第三丁酯
在PARR反應器中合併N-[[4-(6-氰基-2-甲基-嘧啶-4-基)氧基苯基]甲磺醯基]-N-甲基-胺基甲酸第三丁酯(400mg,0.96mmol)、三乙胺(290mg,2.9mmol)、MeOH(20mL)及EtOAc(20mL)。添加5%碳載鈀(203mg,0.096mmol)。密封PARR反應器且用氫氣(345kPa)增壓。在周圍溫度下振盪反應器17小時。減壓並打開反應器。添加額外量之5%碳載鈀(200mg,0.094mmol);用氫氣(414kPa)重新增壓且當保持在周圍溫度下時,再振盪反應器17小時。減壓並打開反應器。使內容物濾過矽藻土,並於減壓下濃縮濾液以提供殘餘物。為了純化,添加甲苯並於減壓下濃縮以提供橙紅色殘餘物。重複添加甲苯且移除3次
以提供呈粉色固體之標題化合物(0.57g,98.8%,70%純度)。MS(m/z):423(M+1)。
實例1
1-[4-[6-[[(5-氯嘧啶-2-基)胺基]甲基]-2-甲基-嘧啶-4-基]氧基苯基]-N-甲基甲磺醯胺
向含於DMSO(10mL)中之N-[[4-[6-(胺甲基)-2-甲基-嘧啶-4-基]氧基苯基]甲磺醯基]-N-甲基-胺基甲酸第三丁酯(280mg,0.46mmol)及2,5-二氯嘧啶(69.1mg,0.46mmol)之溶液中添加氟化鉀(53.9mg,0.93mmol)。加熱該混合物至120℃並在該溫度下攪拌17小時。使混合物冷卻至周圍溫度並以水中止該反應。用EtOAc萃取所得之混合物;合併該(等)萃取物;用硫酸鎂乾燥萃取物;過濾;並於減壓下濃縮濾液以提供殘餘物。使用矽膠層析法用EtOAc/己烷(0-100%)之梯度洗脫來純化標題化合物。再使用矽膠層析法用0-10%的MeOH/DCM之梯度洗脫來進一步純化標題化合物。於減壓下濃縮合適之溶離份,以提供呈黃色玻璃狀固體之標題化合物(90mg,44.6%)。MS(m/z):435(M+1)。
實例2
[4-[6-(胺甲基)-2-甲基-嘧啶-4-基]氧基苯基]甲基磺醯胺
可藉由如下之方法製造實例2之化合物。
製法8
(4-羥苯基)甲基磺醯胺
製法8基本上由方法A製法1製造。MS(m/z):205(M+H2O)。
製法9
2-甲基-6-側氧基-1H-嘧啶-4-羧酸乙酯
向含於乙腈(100mL)中之丁-2-炔二酮酸二乙酯(25g,147mmol)的溶液中添加乙醯胺鹽酸鹽(13.9g,147mmol);然後向該混合物中緩慢滴加三乙胺(22.5mL,162mmol)。加熱該混合物至80℃並攪拌12小時。使該混合物冷卻至周圍溫度並用MeOH(50mL)稀釋之。使用矽膠層析法用MeOH/DCM(0-10%)之梯度洗脫來純化標題化合物。合併合適之溶離份並於減壓下移除溶劑,以提供呈棕色固體之標題化合物(7.4g,27.5%)。MS(m/z):183(M+1)。
製法10
2-甲基-6-側氧基-1H-嘧啶-4-甲醯胺
將2-甲基-6-側氧基-1H-嘧啶-4-羧酸乙酯(7.26g,39.9mmol)溶解氨之MeOH(70mL,7N)溶液中並在周圍溫度下攪拌該混合物17小時。於減壓下移除溶劑以提供呈黑色固體之標題化合物(5.7g,93.4%)。MS(m/z):154(M+1)。
製法11
6-氯-2-甲基-嘧啶-4-甲睛
合併2-甲基-6-側氧基-1H-嘧啶-4-甲醯胺(46g,140mmol)與膦醯氯(32.5mL,349mmol);加熱該混合物至100℃;並攪拌17hr。於減壓下移除過量之膦醯氯以提供黑色漿體。將該漿體緩慢添加至水(700mL)中並使該混合物濾過CELITE®。用Et2O萃取濾液。合併萃取物;於硫酸鎂上乾燥;於減壓下從濾液中移除揮發性溶劑以提供黑色固體。使用矽膠快速管柱層析法用MeOH/DCM(0-10%)之梯度洗脫來純化標題化合物。合併合適之溶離份並於減壓下移除溶劑以提供呈黃色固體之標題化合物(2.5g,12%)。MS(m/z):154(M+1)。
製法12
[4-(6-氰基-2-甲基-嘧啶-4-基)氧基苯基]甲磺醯胺
在氮氣氛圍下,在室溫下,將6-氯-2-甲基嘧啶-4-甲睛(628mg,4.1mmol)溶解在DMF(15mL)中。向溶液中添加(4-羥苯基)甲磺醯胺(859mg,4.1mmol)及碳酸鉀(1.13g,8.2mmol)。在周圍溫度下攪拌3小時。將該混合物倒至鹽水溶液中,並用EtOAc萃取。合併萃取物;於硫酸鎂上乾燥;過濾;並於減壓下濃縮濾液以提供標題化合物(80%純度,1.5g,96.4%)。MS(m/z):305(M+1)。
替代之製法12
在22℃下,在乙腈(605mL)中合併(4-羥苯基)甲磺醯胺(55g,269.1mmol)及6-氯-2-甲基嘧啶-4-甲睛(45.5g,296mmol)。將該混合物放置於超音波浴中5min並在22℃下攪拌10min。向溶液中添加碳酸鉀(325篩目)(75.9g,538.2mmol)並在22℃下攪拌4小時。過濾該混
合物並用乙腈(3 x 150mL)沖洗該固體。濃縮該等濾液以獲得棕色固體。使該固體在甲基第三丁基醚(200mL)中形成漿體並收集該固體。用甲基第三丁基醚及水(2 x 200mL)沖洗該固體。收集該固體並在用真空烘箱(15mbar,45℃)中乾燥濕固體以提供呈固體之標題化合物(67.21g,79%產率),MS(m/z):305(M+1)。
製法13
[4-[6-(胺甲基)-2-甲基-嘧啶-4-基]氧基苯基]甲磺醯胺
製法13基本上藉由製法7(或4)之方法製造。MS(m/z):309(M+1)。
在PARR反應器中,將三乙胺(117.83mL)及10%木炭載鈀(20.10g)合併至含於1,4-二噁烷(469mL)及EtOH(201mL;159.05g)之混合物中的[4-(6-氰基-2-甲基-嘧啶-4-基)氧基苯基]甲磺醯胺(67g,211.35mmol)的溶液中。保持混合物在22℃。密封反應器並用氫氣(400PSI)增壓。當保持其在22℃時振盪反應器18h。此後打開反應器並過濾固體。用MeOH(1L)、二噁烷/MeOH 1:1混合物(1L)及MeOH(3 x 1L)沖洗固體殘餘物。收集並濃縮濾液以提供固體,收集並在真空烘箱(45℃,15mbar)中乾燥該固體以提供呈黃色固體之標題化合物(62.41g,77%產率)。MS(m/z):309(M+1)。
實例2
[4-[6-(胺甲基)-2-甲基-嘧啶-4-yl]氧基苯基]甲磺醯胺
實例2基本上藉由上文實例1之方法A中的最後一個步驟製造。
MS(m/z):421(M+1)。
實例2之替代性製法。
在22℃時,向含於二甲亞碸(620mL)中之[4-[6-(胺甲基)-2-甲基-嘧啶-4-基]氧基苯基]甲磺醯胺(62g,162.9mmol;62.00g)的溶液中添加2,5-二氯嘧啶(24.76g,162.9mmol)。攪拌該混合物5min並添加氟化鉀(10.51g,179.1mmol)。加熱該混合物至120℃維持2h;然後使其冷卻至22℃。將該混合物倒入冰水(1.2L)中並過濾該懸浮液。收集該固體並使其在水(100mL)中形成漿體然後收集該固體。經由快速層析法(1500g管柱;洗脫劑:DCM/MeOH 100:0至95:5;1L溶離份,注入DCM/MeOH 80:20(500mL)中)純化此固體。收集合適之溶離份並濃縮以提供固體。使固體在異丙基醇(250mL)中形成漿體,將所得之懸浮液放置於超音波浴中5min。收集該固體並用異丙基醇沖洗之以提供淺黃色固體。再次使固體懸浮於異丙基醇(600mL)中並將懸浮液放置於超音波浴中5min。經由旋轉蒸發儀在80℃下濃縮該醇懸浮液。收集並在真空(0.5mbar,22℃)中乾燥該固體1h。向EtOH(600mL)中添加該固體並將該混合物放置於超音波浴中5min。在60℃下經由旋轉蒸發儀濃縮該混合物。收集並在真空(0.5mbar,22℃)中乾燥黃色固體1h。
將固體懸浮於EtOH(680.2mL)中。加熱所得之懸浮液至95℃並添加二甲亞碸(331.1mL)以提供澄清黃色溶液。用EtOH(680mL)在氮氣氛圍下藉由使用dean-stark/回流冷凝器蒸餾溶劑以移除水。可添加額外之EtOH(680mL)以共沸除去剩餘之水。其後添加水(421.8mL)並在95℃下攪拌該混合物30min。使該混合物冷卻至22℃並攪拌18h。過濾該懸浮液。收集並用水(2 x 100mL)沖洗該固體。在真空(10mbar,40℃,18h)下乾燥該固體以提供呈黃色固體之標題化合物(41.3g,61%產率),MS(m/z):421(M+1)。
普通生物學
在工業社會中,動脈粥樣硬化性血管疾病仍為死亡率及發病率之主要原因之一。該疾病之眾所周知的危險因素之一係循環中高濃度的低密度脂蛋白(LDL)膽固醇。儘管可利用降低LDL膽固醇之多種類的治療劑(包含主要治療劑類型斯他汀),但是在罹患冠心病(CHD)之病患中主要心血管事件之發生率仍然很高。此外,部分病患對最有效之治療劑斯他汀不耐受(Gotto,A.M.,及Moon,J.E.,Nature Rev.Cardiol.,(2013)10:560-570)。該等類型之化合物主要藉由上調LDL受體且隨後再吸收LDL至肝臟中來降低LDL膽固醇。一種替代性潛在等效方法將減少在循環中最終轉換為LDL之極低密度脂蛋白(VLDL)的分泌。皆可減少VLDL分泌之兩種新類型治療劑(微粒體甘油三酸酯轉運蛋白(MTP)之抑制劑洛美他派(lomitapide)及ApoB合成之抑制劑米泊美生(mipomersen))顯示減少LDL膽固醇。但是,該等劑各與不良事件相關聯,從而限制其功效。特別地,使用洛美他派之治療係與肝臟脂肪含量增加8倍相關聯。相反地,DGAT2之抑制將減少肝臟中甘油三酸酯之生產,此進一步將導致減少VLDL分泌且隨後降低LDL膽固醇。此外,美國心臟協會(American Heart Association)之科學聲明支持將高甘油三酸酯之治療靶向作為降低殘餘心血管風險的方法(Miller,M.等人,Circulation(2011)123:2292-2333)。DGAT2之抑制將降低循環之甘油三酸酯且因此提供免於心血管事件之額外保護。
二醯基甘油醯基轉移酶2(DGAT2)生化分析
於此分析中評估化合物對人類DGAT2之體外抑制活性。該分析使用在胺基端具有FLAG標籤之重組人類DGAT2,其在基因改造昆蟲SF9細胞中表現且經親和層析法純化。
DGAT2催化醯基部分自醯基-輔酶A轉移至二醯基甘油上形成三醯基甘油。在該分析之此特定實施例中,使用油酸酯作為轉移的醯基
部分。為促進所有脂質組分之可混溶性,該分析中所用之所有脂質均含有油醯基部分作為唯一醯基。
在開始分析之前,以3:7之莫耳比製備二油醯甘油(DOG)及二油醯磷脂醯膽鹼(DOPC)之混合物。在硼矽玻璃試管中混合適量之溶解於氯仿中的DOPC及DOG。在氬氣流下蒸發溶劑以形成脂質薄膜。隨後,將該試管放置於真空(<1Torr)下2hr以移除剩餘之溶劑。添加適量含有TrisHCl(pH 7.5,150mM)及蔗糖(250mM)之緩衝液以獲得濃度為20mM之總脂質。藉由有力之渦流確保脂質薄膜之完全懸浮。在水浴超音波儀中在駐波條件下,超音波處理試管之內容物,直至該懸浮液由渾濁變為半透明,以確保脂質體轉變為小單層囊泡(SUVs)。
藉由將其溶解並以半對數增量連續稀釋於DMSO中以製備測試化合物。對於每一個濃度,進行將化合物之DMSO溶液以10倍梯級稀釋至含有TrisHCl(pH 7.5,150mM)及蔗糖(250mM)之緩衝液中。
總體積為30μL,將SUV懸浮液及化合物溶液與該分析中之其他組分混合以達成個別成分之下列濃度:TrisHCl(pH 7.5,150mM)、蔗糖(250mM)、MgCl2(5mM)、二硫蘇糖醇(DTT)(0.5mM)、油醯輔酶A(油醯基-CoA)(12μM)、1-14C油醯輔酶A(油醯基-CoA-14C)(8μM)、二油醯甘油(DOG)(0.6mM)及二油醯磷脂醯膽鹼(DOPC)(1.4mM)、DGAT2蛋白質(0.5nM)、DMSO(1%,v/v),測試化合物濃度範圍在1nM至100μM之內。在室溫(約21℃)下,在384孔板的個別孔中培養該反應1hr。1hr後,藉由添加23μl含有異丙醇:EtOH:庚烷:DI水:1N NaOH(59:12.5:15:11:2.5,以體積計)之混合物之停止溶液停止該反應。添加42μL Microscint E且然後培養混合物整夜以萃取甘油三酸酯至含有閃爍物質之有機溶劑層中。使用Perkin-Elmer TopCount儀儀器測量放射性活度。藉由重複以上步驟,但不向反應混合物中加入酶或測試化合物以建立該反應之背景測量值。藉由對每個化合物測量在
10個不同濃度下的放射性活度以計算DGAT2之抑制度。使用4參數邏輯曲線擬合確定每個化合物之IC50。實例1及2之算得的IC50值之幾何平均數列於表1中。表1中所列之數據證明實例1及2在體外緩衝液分析中均抑制人類DGAT2。
二醯基甘油醯基轉移酶2(DGAT2)之基於細胞的分析
於此分析中評估化合物在細胞環境中對抗人類DGAT2的抑制活性。此分析使用人類肝癌細胞系HepG2作為醯基轉移酶活性之來源。
HepG2細胞系在體內之人類肝細胞中發生之代謝反應的常用模型。在此細胞系中合成甘油三酸酯之後,測量同位素標記的油酸酯併入三油酸甘油酯(具有3個油醯基部分之甘油三酸酯)中之程度。
將HepG2細胞以50,000個細胞/孔之量分配於預先經聚-D-離胺酸塗佈之96孔微孔板中之具有10%胎牛血清(FBS)之100μL最小必需培養基(MEM)中。在37℃下培養該等細胞16hr。用含有2%牛血清白蛋白之MEM代替細胞培養基。將測試化合物溶解於0.5%DMSO中且以半對數增量製備連續稀釋液。將連續稀釋之測試化合物添加至個別孔中。在37℃下培養0.5hr。此後,用成分相同但包含50μM 13C18-油酸酯及300μM羥丙基-β-環狀糊精的培養基代替細胞培養基。在37℃下培養額外之4hr。藉由翻轉微孔板棄除該細胞培養基,從而排空該等
孔且然後用紙巾自孔吸收任何剩餘的培養基。在周圍溫度(~21℃)下乾燥微孔板10min。對每個孔添加125μL等分試樣之溶劑(異丙基醇:四氫呋喃:甲醇:氯仿,比值為90:10:2.5:2.5 v/v)、磷脂醯膽鹼(PC)之內部標準物,及三醯甘油(TG)之內部標準物。在周圍溫度下密封並振盪該板30min。轉移每個孔之上層相的100μL等分試樣至深孔板(2mL每孔)之孔內。使用質譜分析法分析孔之內容物。使用液相層析/質譜方法(LC/MS)測量具有單一13C18-油酸酯部分之三油酸甘油酯及POPC兩者。將單一13C18-油酸酯部分併入三油酸甘油酯內之程度(標準化成1-棕櫚醯-2-油醯基-磷脂醯膽鹼(POPC)的濃度)用作DGAT2活性之量度。
使用4參數邏輯曲線擬合確定每一個化合物的IC50。實例1及2之算得的IC50值之幾何平均數列於下表2中。表2中所列之數據證明實例1及2在基於細胞之分析中均抑制人類DGAT2。
體內藥物動力學分析
此分析藉由測量經測試化合物處理的小鼠中的血漿甘油三酸酯相比僅用媒劑溶液處理之對照動物之減少來測量化合物的效力。在此分析中,使用雄性C57BL6小鼠(10-11周大,每只約重22g)。
在肝臟中合成之甘油三酸酯分泌至循環中作為極低密度脂蛋白(VLDL)之組分。為防止脂蛋白脂肪酶(LPL)降解循環中之甘油三酸
酯,此分析使用可抑制LPL活性之清潔劑(四丁酚醛)的靜脈注射。由於另一種酶DGAT1參與肝臟甘油三酸酯之合成,所以此分析中亦使用飽和劑量之DGAT1抑制劑({反式-4-[4-(4-胺基-7,7-二甲基-7H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6-基)苯基]環己基}乙酸鈉,IUPAC ACDLABS命名規約,參見Dow等人,Bioorg.& Med.Chem.,(2011)21(20),6122-6128)。
在合適之媒劑中,製備測試化合物(DGAT2抑制劑)與DGAT1抑制劑混合的懸浮液,以確保投與10mL/kg劑量的化合物懸浮液及3mg/kg劑量的DGAT1抑制劑。在這組實驗中,媒劑為含於純水中之1%羥乙基纖維素、0.25%聚山梨醇酯80及0.05%消泡劑。處理前禁止餵食小鼠4小時。藉由填餵法,對測試小鼠投與5劑量範圍在0.1至10mg/kg的測試化合物(DGAT2抑制劑)的懸浮液連同3mg/kg劑量的DGAT1抑制劑。同理,一組對照小鼠僅投與媒劑(10mL/g)。三十分鐘後,藉由眼窩後注射,給每只小鼠投與400mg/kg劑量之四丁酚醛。再過三十分鐘,用CO2對小鼠進行安樂死。
經由心臟穿刺將血液收集於含有抗凝血劑EDTA的試管中。在以3,000g離心血液10min後收集血漿。在乾冰上冷凍該血漿樣品直至進行分析為止。用濕冰解凍樣品。使用自動臨床化學分析儀測定血漿中甘油三酸酯之濃度。計算測試小鼠體內之總甘油三酸酯相對於對照小鼠體內之甘油三酸酯的濃度之減少。實例1及2之結果列於下表3中。表3中之數據證明實例1及2均減少血漿甘油三酸酯之濃度。
體內功效模型
此分析藉由測量低密度脂蛋白膽固醇(LDL-c)、極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-c)及甘油三酸酯(TG)之減少來測量化合物的效力。在此分析中使用雄性LDL受體缺陷小鼠(29周大,每只重約30g)。
該分析選擇LDL受體缺陷小鼠來證明任何測量之LDL膽固醇的減少的達成與LDL受體介導之LDL吸收至肝臟中無關。
在投藥之前,給小鼠餵食標準小鼠飼料兩周。藉由以0.3、1及3mg/mL將化合物懸浮於阿拉伯樹膠中來製備供灌胃用測試溶液。將小鼠分為測試組及對照組。此後,在第三周之第一天,給測試組的小鼠投與測試溶液十四天,一日兩次。同理,給對照組的小鼠僅投與無任何測試化合物的媒劑。最後一次投藥後四小時,用CO2對小鼠進行安樂死。經由心臟穿刺立即收集血液。分離血清以測量血清甘油三酸酯及個別脂蛋白部分中的膽固醇。藉由習知之HPLC方法分離脂蛋白部分。使用具有習知膽固醇濃度之單離脂蛋白部分作為標準物,藉由比色法(Roche Cholesterol/HP試劑11875540)測定與每個脂蛋白部分結合之膽固醇濃度。以最高劑量30mg/kg(一日兩次)獲得的結果係以測試組小鼠之LDL-c、VLDL-c及TG血清濃度與對照組小鼠之彼等濃度相比較之變化百分比表達。結果列於表4中。該等結果證明實例1減少LDL-c、VLDL-c及TG血清濃度。
主治醫師或其他醫務人員能夠確定用於需要治療之病患的化合物之有效量。較佳之醫藥組合物可調配成口服型錠劑或膠囊。該錠劑或膠囊可以對治療需要治療心血管疾病、血脂異常、動脈粥樣硬化或高三酸甘油脂血症之病患有效的量包含本發明之化合物。
本發明之示例性化合物可單獨使用或與一種或多種其他治療藥劑組合使用。
該等示例性化合物可組合其他用於治療心血管疾病之治療藥劑例如:煙酸、阿司匹林、斯他汀、CETP抑制劑及纖維酸酯。斯他汀之實例包含阿托伐他汀(atorvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、美伐他汀(mevastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、羅素伐他汀(rosuvastatin)及辛伐他汀(simvastatin)。纖維酸酯之實例包含苯紮貝特(bezafibrate)、環丙貝特(ciprofibrate)、安妥明(clofibrate)、吉非貝齊(gemfibrozil)及非諾貝特(fenofibrate)。
該等示例性化合物及該(等)其他治療劑可一起通過相同之傳遞路徑及裝置例如單一丸劑、膠囊或錠劑投與;或在相同時間以獨立之傳遞裝置或以依次方式分開投與。
Claims (12)
- 一種下式化合物,
- 如請求項1之化合物,其中R為H,或其醫藥上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物,其中R為-CH3,或其醫藥上可接受之鹽。
- 一種醫藥組合物,其包括如請求項1至3中任一項的化合物或其醫藥上可接受之鹽及至少一種醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
- 一種製造下式化合物的方法,
- 如請求項5之方法,其中R1為保護基且該方法進一步包括移除該保護基。
- 如請求項1至3中任一項之化合物,其用於治療。
- 如請求項7之化合物,其中該治療為心血管疾病之治療。
- 如請求項7之化合物,其中該治療為血脂異常之治療。
- 如請求項7之化合物,其中該治療為動脈粥樣硬化之治療。
- 如請求項7之化合物,其中該治療為高三酸甘油脂血症之治療。
- 一種如請求項1至3中任一項之化合物之用途,其用於製造用於治療高三酸甘油脂血症、心血管疾病、血脂異常或動脈粥樣硬化之藥劑。
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