CN111032656A - 杂环化合物激酶抑制剂及其药物组合物和应用 - Google Patents

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Abstract

Description

杂环化合物激酶抑制剂及其药物组合物和应用
背景技术
本发明公开了一种可用作细胞外信号调节激酶(ERK)抑制剂的新型杂环化合物。本发明进一步公开了包含所述化合物的药物组合物，及其在治疗由ERK调控的疾病(如癌症)中的应用。
Ras-Raf-Mek-Erk细胞内信号级联被认为是一种由激活的受体酪氨酸激酶(RTKs)(如ErbB家族、PDGF、FGF和VEGF(Sebolt-Leopold,J.S.和Herrera,R.,自然评论.癌症(Nat.Rev.Cancer),41:937-947,2004；Kolch,W.,自然评论.分子细胞生物学(Nat.Rev.Mol.Cell Biol.),61:827-837,2005))向细胞内部传输增殖、存活、生长和分化信号的中心信号通路(module)。该信号通路轴心(signaling axis)包括存在高度同源亚型的Ras、Raf、Mek(促分裂原活化蛋白激酶激酶)，和Erk(细胞外信号调节激酶)蛋白。Ras蛋白(例如，H-Ras、N-Ras和K-Ras)是21kDa的在RTKs的细胞内激酶域的邻近位点处被激活的GTP酶。Raf激酶(例如，RafA、RafB和RafC)是Ras的中下游效应物，所述效应物通过结合到负载GTP的Ras而被激活。Raf激酶在两个紧密相邻的丝氨酸残基(Mek1的情况下所述两个紧密相邻的丝氨酸残基是S218和S222)上使Meks(Mek1和Mek2)磷酸化。Meks是双重特异性苏氨酸/酪氨酸激酶，所述Meks使Erks的TXY基序之内的苏氨酸和酪氨酸残基磷酸化，其中T代表苏氨酸，Y代表酪氨酸，并且X代表任意氨基酸。Erk蛋白(Erk1和Erk2)，又称为MAPKs(促分裂原活化蛋白)，是丝氨酸/苏氨酸激酶，Erk蛋白使超过100个下游参与细胞过程(如分裂、增殖、迁移和细胞凋亡)的细胞溶质靶蛋白和细胞核靶蛋白磷酸化(Yoon,S.和Seger,R.,生长因子(Growth Factors),24:21-44,2006)。这些磷酸化作用基本上调节、大体上刺激靶蛋白的活性，并且可以深度改变细胞的生理状态。
Ras-Raf-Mek-Erk级联信号通路的病理学活化作用被认为导致多数人类癌症、免疫紊乱和高炎症性情况的发病机制(mechanistic aspect)。所述信号通路的活化可以因自分泌或旁分泌产生过度的RTK配体，或者是由于突变或过表达而导致的细胞表面受体的组成性活化，或者更常见的是由于B-Raf和Ras家族成员的功能获得性突变的形式出现。Ras的致瘤形式被报道为与全部人类癌症中的30％有关。K-Ras的突变在90％的胰腺癌和25％至50％的结肠直肠癌、黏蛋白卵巢癌和非小细胞肺癌中出现，而H-Ras的突变在膀胱癌、肾癌和甲状腺癌中常见，而N-Ras突变则见于黑色素瘤、肝细胞性肝癌和恶性血液病中(Adjei,A.,国立癌症研究所杂志(J Natl Cancer Inst),93:1062-74,2001；Aviel-Ronen,S.,等，临床肺癌(Clin Lung Cancer),8:30-8,2006)。B-Raf突变在66％至70％的恶性黑色素瘤、70％的非乳头状甲状腺癌、35％的低级卵巢浆液性肿瘤以及范围宽泛的其它癌症(包括例如结肠直肠癌、甲状腺癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌)中存在(Thomas,N.,黑色素瘤研究(Melanoma Res),16:97-103,2006；Singer,G.,等,国立癌症研究所杂志(J Natl CancerInst),95:484-6,2003；Brose,M.,等,癌症研究(Cancer Res),62:6997-7000,2002)。
Ras-Raf-Mek-Erk信号通路活性的抑制已经是药物发现的焦点，特别是用于癌症治疗的药物(Sebolt-Leopold,J.,致癌基因(Oncogene),19:16564-6599,2000)。B-Raf和Mek的小分子抑制剂已经被示出能有效地抑制Ras和Raf介导的细胞转化、Erk活化和依赖过程、体外细胞增殖、体内肿瘤生长(Mallon,R.,等,分子癌症治疗(Mol cancer Ther),31:755-762,2004；Sebolt-Leopold,J.,当代药物设计(Curr Pharm Des),101:1907-1914,2004；Sebolt-Leopold J.和Herrera,R.,自然评论.癌症(Nat Rev Cancer),41:937-947,2004)。在各种种类的癌症中多种Raf和Mek小分子抑制剂的临床效果的证明已经提供了将该信号通路作为目标用于癌症治疗的最终验证(Crane,E.和Wang,K.,抗癌研究专题(Topics Anti-Cancer Res),2:63-94,2013)。
考虑到在Ras-Raf-Mek-Erk信号联级(signaling cascade)中的Erk蛋白的下游位置，Erks的抑制可以提供一种替代策略来下调所述通路的活性。照此，有充分的理由来开发Erk小分子抑制剂作为用于产生于如脑、肺、结肠、乳房、胃、胰、头和颈、食道、肾脏(renal)、肾脏(kidney)、卵巢、皮肤、前列腺、睾丸、妇科(gynecological)或甲状腺的广谱的人类癌症的新型治疗剂。此外，Erk抑制剂还可以被用于治疗例如非癌异常增生(hyper-proliferative disorders)(例如，皮肤的良性增生、再狭窄、良性前列腺肥大)、胰腺炎、肾脏疾病、疼痛、与血管生成(vasculogenesis)或血管新生(angiogenesis)有关的疾病、急性和慢性炎症性疾病(例如，风湿性关节炎，动脉硬化，炎症性肠道疾病),皮肤疾病(例如，银屑病，湿疹和硬皮症)、糖尿病、糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变、老年性黄斑变性、哮喘、败血性休克、T细胞介导的疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)。
发明内容
本发明公开了一系列的ERK激酶抑制剂以及制备方法和应用。所述化合物具有强有效的抑癌效果，且能够有效的抑制具有B-Raf和K-Ras突变的癌症。同时，相较于已公开的ERK抑制剂，本发明所公开的化合物改善了药物特性和安全系数。
本发明公开了式I的化合物：
Figure BDA0002389179150000021
和/或其立体异构体、互变异构体、稳定同位素、前体药物或者药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、A、L1、L2、X1、X2、X3、Z1、Z2和Z3如下文所定义：
R1选自H和C1-C4烷基；
R2选自H、D、－CN、卤素和任选被取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C4-8环烯基、饱和的或不饱和的含有1-2个选自N、O、S杂原子的4-8元杂环基、芳基和含有1-4个选自N、O、S杂原子的杂芳基，并且其中所述R2的任选取代基为1-4个独立的选自D、卤素、-OH、＝O、－CN、－N3、–CO2R4、-C(O)N(R5a R5b)、-C(＝NR6)N(R5a R5b)、-C(O)R4、-SO0-2R7、-SO(＝NR6)R7、-SO1-2N(R5a R5b)、-N(R5a R5b)、-N(R5a)C(O)R7、-N(R5a)C(＝NR6)R7、-N(R5a)SO1-2R7、-N(R5c)C(O)N(R5aR5b)、-N(R5c)C(＝NR6)N(R5aR5b)、-N(R5c)SO1-2N(R5aR5b)、-N(R5a)CO2R7，和选自任选取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C6环烷基和含有1-2个选自N、O、S杂原子的4-8元杂环基，所述任选取代基为1-4个独立的选自D、卤素、-OR4和-N(R5c)SO1-2N(R5aR5b)；其中R4、R5a、R5b和R5c独立地是H、或任选的被1-3个独立地选自D、卤素、OH、NH2、NHMe和NMe2的基团取代的C1-C4烷基；R6独立地选自H、-CN、-OH、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；R7为任选的被1-3个独立地选自D、卤素、-OH、-NH2、-NHMe和-NMe2的基团取代的C1-C4烷基；并且在R2相同或相邻的碳原子上的两个取代基可以任选地被连起来以形成5-6元环，所述5-6元环可以是饱和的或者是芳香的，并且任选地含有1-2个选自N、O、S的杂原子，并且可以任选的用1-2个独立地选自D、Me、卤素、OH、＝O、C1-C4烷氧基、-NH2、C1-C4烷氨基和二(C1-C4烷基)氨基的基团取代；
R3选自C3-C8环烷基、含有1-2个选自N，O、S杂原子的5-8元杂环基、芳基和含有1-4个选自N、O、S杂原子的杂芳基，其中所述R3任选的被1-3个选自D、卤素、-OH，＝O、-CN、-N3、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C6环烷基、含有1-2个选自N、O、S杂原子的4-8元杂环基、–CO2R8、-C(O)N(R9a R9b)、-C(＝NR10)N(R9aR9b)、-C(O)R8、-SO0-2R11、-SO(＝NR10)R11、-SO1-2N(R9a R9b)、-N(R9a R9b)、-N(R9a)C(O)R8、-N(R9a)C(＝NR10)R8、-N(R9a)SO1-2R11、-N(R9c)C(O)N(R9aR9b)、-N(R9c)C(＝NR10)N(R9aR9b)、-N(R9c)SO1-2N(R9aR9b)和-N(R9a)CO2R11的基团取代；其中R8、R9a、R9b和R9c各自独立地选自H和C1-C4烷基，其各自任选被1-3个独立地选自D、卤素、-OH、-NH2、-NHMe、-NMe2和C1-C4烷氧基取代基取代；R10独立地选自H、-CN、-OH、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；R11是任选被1-3个独立地选自D、卤素、-OH、-NH2、-NHMe、-NMe2和C1-C4烷氧基的基团取代的C1-C4烷基；
A是键，或者选自C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基、C2-C4亚炔基、C3-C7环烷基和含有1-2个选自N、O、S杂原子的4-7元杂环基，其中所述A任选地被1-3个独立地选自D、卤素、-OH、＝O、-CN、-N3、-R12、-CO2R12、-C(O)N(R13a R13b)、-C(＝NR14)N(R13a R13b)、-C(O)R12、-SO0-2R14、-SO(＝NR15)R14、-SO1-2N(R13a R13b)、-N(R13a R13b)、-N(R13a)C(O)R12、-N(R13a)C(＝NR15)R14、-N(R13a)SO1-2R14、-N(R13c)C(O)N(R13aR13b)、-N(R13c)C(＝NR15)N(R13aR13b)、-N(R13c)SO1-2N(R13aR13b)和-N(R13a)CO2R14的取代基取代；其中所述R14选自任选的被1-3个独立地选自D、卤素、OH、-NH2、-NHMe、-NMe2、-OPO3H2和C1-C4烷氧基的基团取代的C1-C4烷基；R12、R13a、R13b和R13c独立地选自H、任选的被1-3个独立地选自D、卤素、-OH、-NH2、-NHMe、-NMe2、-OPO3H2和C1-C4烷氧基的基团取代的C1-C4烷基；R15选自H、-CN、-OH、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；
L1和L2各自独立的选自键、-N(R16)-、-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-和-C(R17aR17b)-，其中所述R16、R17a和R17b各自独立地选自H和任选的被1-3个独立地选自D、卤素、-OH、-NH2、-NHMe、-NMe2、-OPO3H2和C1-C4烷氧基的基团取代的C1-C4烷基；
A和L2可以任选地环化形成被取代的C5-C7环烷基、含有1-2个选自N、O、S杂原子的4-7元杂环、苯基或含有1-4个选自N、O、S杂原子的5-6元杂芳基，其中所述任选取代基为1-2个独立地选自D、-CN、＝O、-OH、C1-4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4氨烷基、C1-C4羟烷基、-CO2R18、-CON(R19aR19b)、-SO2R20、-SO2N(19aR19b)和-N(R19aR19b)的基团取代，其中所述R18、R19a和R19b各自独立地选自H和C1-4烷基；R20是C1-C4烷基；
X1、X2和X3各自独立地选自N和CR21，其中R21选自H、D、卤素、-CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C6卤代烷氧基；
Z1选自N和CR22，其中R22选自H、D、-OH、卤素、-CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C6卤代烷氧基；
Z2选自N和CR23，其中所述R23选自H、D、-OH、-CN、和选自任选被取代的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C4-8环烯基和饱和的或不饱和的含有1-2个选自N、O、S杂原子的4-8元杂环基，其所述任选取代基为1-3个独立地选自D、卤素、-CN、＝O、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、-COOR24、-SO2R25、-N(R26a R26b)、-N(R26a)C(O)R25、-N(R26a)SO2R25、-N(R26a)COOR25、-CON(R26aR26b)和-SO2N(26a R26b)的基团取代，其中所述R24、R26a和R26b独立地选自H和C1-C4烷基；R25是C1-C4烷基；
Z3独立地选自N和CR27，其中所述R27独立地选自H、D、-OH、卤素、-CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C6卤代烷氧基；
或者R23可选地与A形成5-7元杂环，所述5-7元杂环含有1-2个选自N、O、S的杂原子，且任选的被1-2个独立地选自D、-CN、＝O、-OH、C1-4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4氨烷基、C1-C4羟烷基、-CO2R28、-CON(R29aR29b)、-SO2R30、-SO2N(29a R29b)和-N(R29aR29b)的基团取代，其中所述R28、R29a和R29b各自独立地选自H和C1-4烷基；R30是C1-C4烷基；
或者R23可选地与R27环化以形成任选被取代的C5-C7环烷基、含有1-2个选自N、O、S的杂原子的5-7元杂环、苯基或者含有1-4个选自N、O、S杂原子的5-6元杂芳基，其中所述任选取代基为1-2个独立地选自D、-CN、＝O、-OH、C1-4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4氨烷基、C1-C4羟烷基、-CO2R31、-CON(R32aR32b)、-SO2R33、-SO2N(32a R32b)和-N(R32aR32b)的取代基，其中所述R31、R32a和R32b各自独立地是H或者C1-4烷基；R33是C1-C4烷基。
本发明还公开了一种药物组合物，所述药物组合物包括本发明公开的式I的化合物和/或其立体异构体、稳定同位素、或者药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
本文还公开了一种抑制Erk的活性的方法，所述方法包括使Erk蛋白与有效的量的本文公开的式I的化合物、和/或其立体异构体或稳定同位素、或其药学上可接受的盐接触。
本文还公开了一种通过抑制患者的Erk活性治疗可治疗的疾病的方法，所述方法包括向需要这样的治疗的患者施用有效的量的本文所公开的式I的化合物、和/或其立体异构体或稳定同位素、或其药学上可接受的盐。
本文还公开了一种治疗通过抑制患者中的Erk可治疗的疾病的方法，所述方法包括向确认需要这样的治疗的患者施用有效的量的包括本文公开的式I的化合物、和/或其立体异构体或稳定同位素、和/或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体的药物组合物。
本文还公开了一种治疗患者癌症的方法，所述方法包括向确认需要这样的治疗的患者施用有效的量的包括本文公开的式I的化合物、和/或其立体异构体或稳定同位素、或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体的药物组合物。在一些实施方案中，所述癌症是结肠癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤或者胰腺癌。
本文还公开了一种治疗患者炎性疾病的方法，所述方法包括向确认需要这样的治疗的患者施用有效的量的包括本文公开的式I的化合物、和/或其立体异构体或稳定同位素、或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体的药物组合物。在一些实施方案中，炎性疾病是风湿性关节炎、银屑病或者湿疹。
本文还公开了式I的化合物、和/或其立体异构体或稳定同位素、或其药学上可接受的盐在制备治疗对Erk的抑制响应的疾病(如癌症或者炎性疾病)的药物中的用途。在一些实施方案中，所述癌症是结肠癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤或者胰腺癌。在一些实施方案中，所述炎性疾病是风湿性关节、银屑病或者湿疹。
本文还公开了式(I)化合物和式(I)化合物的亚式，以及这些化合物的药学上可接受的盐，和其所有立体异构体(包含非对映异构体和对映异构体)、和同位素富集的变型(包含氘取代)。所述化合物能被用作治疗如本文所描述的那些对ERK抑制有响应的疾病，以及用作制备治疗所述疾病的药物使用。本文所描述的药物组合物和方法也可以与治疗辅助一起使用或配制，例如，式I及其亚式的化合物可以与至少一种选自B-RAF的抑制剂或其它治疗剂一起使用或配制。
本文还公开了式I化合物以及关键中间体化合物的制备方法。
如本文所使用的，下列词语、短语和符号通常旨在具有如下所述的含义，除非使用它们的上下文另有说明。下列缩写和术语贯穿本文，并具有本文所指出的含义。
具体实施方式
本发明适用如下定义，除非上下文另有规定或者明示：
不在两个字母或者符号之间的破折号(“-”)用于表明取代基的连接点。例如，-CONRaRb通过碳原子连接。
除非另有明确地说明，术语“一种”的使用是指一种或更多种。
本发明中术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。卤素取代的基团和部分，如被卤素取代的烷基(卤代烷基)可以是单-、多-或全卤代的。除非另有规定，氯、氟是烷基或环烷基基团上优选的卤素取代基；除非另有规定，氟、氯、溴通常在芳基或杂芳基基团上是优选的。
除非另有规定，本发明所使用的术语“杂原子”是指氮(N)或氧(O)或硫(S)原子，特别是氮或氧。
本发明所使用的术语“任选”或“可选”意为随后描述的事件或情形可能发生或可能不发生，并且该描述包含其中事件或情形发生的情况和其中事件或情形不发生的情况。例如，“任选用X取代的烷基”包括“不具有X取代的烷基”和“用X取代的烷基”两者。本领域技术人员将理解，对于任何含有一个或多个取代基的基团，这样的基团不旨在引入空间不实际的、合成不可行的和/或在水中固有不稳定的在室温下足够长时间作为药物制剂施用的任何取代或取代模式。当多个取代基存在时，除非另有说明，取代基被独立地选择，所以当2个或3个取代基存在时，例如，那些取代基可以相同或不同。
在一些实施方案中，“用至少一个基团取代”是指指定的原子或基团上的一个氢被替换为来自取代基的指定的基团中的一个选择。在一些实施方案中，“用至少一个基团取代”是指指定的原子或基团上的两个氢独立的被替换为来自取代基的指定的基团中的两个选择。在一些实施方案中，“用至少一个基团取代”是指指定的原子或基团上的三个氢独立的被替换为来自取代基的指定的基团的三个选择。在一些实施方案中，“用至少一个基团取代”是指指定的原子或基团上的四个氢独立的被替换为来自取代基的指定的基团的四个选择。
本发明中术语“烷基”是指具有多达18个碳原子(如从1个至12个碳原子，优选的如从1个至8个碳原子，更优选的如从1个至6个碳原子，更优选的如从1个至4个碳原子，更优选的从1个至3个碳原子)的直链和支链饱和烃基的烃基。烷基的代表性实施例包含但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、庚基、辛基、正壬基、正癸基等。
除非另有特别规定，所述烷基上的氢原子能够任选的被一个或多个取代基取代，如一个、两个或三个取代基，或1-4个取代基，多达烷基基团上未被取代的存在的氢的数量。如果没有另外规定，烷基基团的合适取代基可以选自卤素、D、CN、氧代、羟基、被取代的或未被取代的-C1-C4烷氧基、被取代的或未被取代的C3-C6环烷基、被取代的或未被取代的含有1个或2个选自N、O、S杂原子的3-7元杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的含有1个至3个选自N、O、S杂原子的杂芳基、氨基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-S(＝O)0-2(C1-C4烷基)、-S(＝NR)(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝NOH)(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-S(＝O)1-2NH2、-S(＝O)1-2NH(C1-C4烷基)、-S(＝O)1-2N(C1-C4烷基)2、-CONH2、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)2、-C(＝NOH)NH(C1-C4烷基)、-OC(＝O)(C1-C4烷基)、-NHC(＝O)(C1-C4烷基)、-NHC(＝NOH)(C1-C4烷基)、-NH(C＝O)NH2、-NHC(＝O)O(C1-C4烷基)、-NHC(＝O)NH(C1-C4烷基)、NHC(＝NOH)NH(C1-C4烷基)、-NHS(＝O)1-2(C1-C4烷基)、-NHS(＝O)1-2NH2和-NHS(＝O)1-2NH(C1-C4烷基)；其中用于被取代的-C1-C4烷氧基、被取代的-C3-C6环烷基、被取代的3-7元杂环烷基和被取代的芳基、被取代的杂芳基的取代基是多达三个独立地选自卤素、-D、-CN、-C1-C4烷基、-C1-C4卤代烷基、氧代、羟基、-C1-C4烷氧基、氨基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2的基团。除非另有规定，烷基基团的优选的取代基包含卤素、-CN、氧代、羟基、-C1-C4烷氧基、-C3-C6环烷基、苯基、氨基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-C1-C4烷硫基、-C1-C4烷基磺酰基、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-OC(＝O)(C1-C4烷基)、-NHC(＝O)(C1-C4烷基)和-NHC(＝O)O(C1-C4烷基)。
本发明中术语“烷氧基”是指通过氧连接的包括从1个至18个碳原子的直链或支链烷基基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。典型地，烷氧基基团包括通过氧桥连接的从1个至6个碳原子，优选的1个至4个碳原子，更优选的1个至3个碳原子。
除非另有特别说明，所述烷氧基上的氢原子能够任选的被一个或多个取代基取代的烷氧基，如一个、两个或三个取代基，或1-4个取代基，多达烷氧基基团上未被取代的存在的氢的数量。除非另有规定，合适和优选的取代基选自上文列出的烷基基团的取代基，羟基和氨基通常不直接连接至被取代的“烷基-O”基团的氧的碳上。
本发明中术语“烯基”是指选自直链和支链烃基的烃基，所述烃基包括至少一个C＝C双键和2个至18个(如2个至6个)碳原子。烯基基团的实施例可以选自乙烯基(-CH═CH2)、丙-1-烯基(-CH═CHCH3)、丙-2-烯基(-CH2CH═CH2)、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基和己-1,3-二烯基。连接点可以在不饱和碳或饱和碳上。
除非另有特别说明，所述烯基上的氢原子任选的被一个或多个取代基取代，如一个、两个或三个或1-4个取代基，多达未取代烯基基团上存在的氢的数量。除非另有规定，合适的和优选的取代基选自上文列出的烷基基团的取代基。
本发明中术语“炔基”是指选自直链和支链烃基的烃基，所述烃基包括至少一个C≡C三键和从2个至18个(如2个至6个)碳原子。炔基基团的实施例包含乙炔基(-C≡CH)、1-丙炔基(-C≡CCH3)、2-丙炔基(炔丙基，-CH2C≡CH)、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基基团。连接点可以在不饱和碳或饱和碳上。
除非另有说明，所述炔基任选的被一个或多个取代基取代，如一个、两个或三个取代基，或1-4个取代基，多达未被取代的炔基基团上存在的氢的数量。除非另有规定，合适的和优选的取代基选自上文列出的烷基基团的取代基。
术语“亚烷基”是指具有1个至10个碳原子和两个价键的二价烷基基团，所述两个价键用以连接其他分子。连接至亚烷基的两个分子可以连接在亚烷基中相同碳原子上或者不同碳原子上；例如，丙烷是可以是1,1-二取代的、1,2-二取代的或1,3-二取代的3-碳亚烷基。除非另有规定，亚烷基是指具有1个至6个碳原子或者1个至4个碳原子或者1个至3个碳原子的部分。亚烷基的代表性实施例包含但不限于亚甲基、亚乙基、正亚丙基、异亚丙基、正亚丁基、仲亚丁基、异亚丁基、叔亚丁基、正亚戊基、异亚戊基、新亚戊基、正亚己基、3-甲基亚己基、2,2-二甲基亚戊基、2,3-二甲基亚戊基、正亚庚基、正亚辛基、正亚壬基、正亚癸基等。被取代的亚烷基是含有一个或更多个(如一个、两个或三个)取代基的亚烷基基团；除非另有规定，合适的和优选的取代基选自被描述为烷基基团的适合的和优选的取代基。
除非特别指出，否则亚烷基可任选地被一个或多个取代基取代，取代未取代的亚烷基的氢原子，例如一个，两个或三个取代基，或1-4个取代基，直至亚烷基上未取代的氢原子数。除非另有规定，合适的和优选的取代基选自上文列出的烷基基团的取代基。
类似地，“亚烯基”和“亚炔基”分别是指具有双键或三键的亚烷基基团；其长度典型地是2-6个，并且通常是2-4个碳原子，并且通常可以如对亚烷基基团所解释的那样被取代。
术语“卤代烷基”是指本发明所定义的烷基被一个或多个本发明所定义的卤素基团取代。除非另有规定，卤代烷基的烷基部分具有1-6个碳原子、或者1-4个碳原子或者1-3个碳原子。卤代烷基可以是单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基或包含全卤代烷基的多卤代烷基。单卤代烷基可以在烷基基团内具有一个碘、溴、氯或氟。二卤代烷基和多卤代烷基基团可以在烷基内具有两个或多个相同的卤素原子或不同卤素基团的组合。典型地，多卤代烷基含有多达6个、或4个、或3个、或2个卤素基团。卤代烷基的非限制性实施例包括但不限于氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯代甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全卤代烷基是指所有氢原子均被卤素原子替换的烷基，例如，三氟甲基。除非另有规定，优选的卤代烷基包含单氟-、二氟-和三氟-取代的甲基和乙基基团，例如-CF3、-CF2H、-CFH2和-CH2CF3。
除非另有特别说明，所述卤代烷基能够任选的被一个或多个取代基取代，如一个、两个、三个或1-4个取代基取代，多达未被取代的卤代烷基基团上存在的氢的数量。
类似的，“卤代烷氧基”是指卤代烷基-O-，所述卤代烷基如上所定义。实施例包括但不限于氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，三氯甲氧基，2-氯乙氧基，2,2,2-三氟乙氧基，1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙氧基等。在一些实施方案中，卤代烷氧基包含1-4个碳原子，和至多三个卤素，例如，单氟，二氟和三氟取代的甲氧基和乙氧基。
除非特别指出，卤代烷氧基上的氢可任选地被一个或多个取代基取代，如一个，两个、三个取代基，或1-4个取代基，多达卤代烷氧基上未被取代的氢原子的数目。除非另有说明，合适的或优选的取代基选自上面所述烷基的取代基，羟基和氨基不存在于直接连接到取代的卤代烷基-O基团的氧上的碳上。
本发明中术语“环烷基”是指选自含有3个至20个碳原子的饱和或部分不饱和的环烃基的烃基，所述环烃基包括单环和多环(例如，双环和三环、金刚烷基和螺环烷基)基团。单环烷基基团是含有3个至20个碳原子，优选地具有3个至8个碳原子的环烃基，更优选地具有3个至6个碳原子的环烃基，最优选的具有3个至5个碳原子的环烃基，单环环烷基的实施例包含但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基和环己烯基；双环烷基基团包含桥连的双环烷基、稠合的双环烷基和螺环烷基。桥连的双环烷基含有单环环烷基环，其中单环的两个不相邻的碳原子通过一个至三个附加的碳原子的亚烷基桥(即-(CH2)n-形式的桥连基团，其中n是1、2、3)连接。桥连的双环烷基的代表性实施例包含但不限于双环[2.2.1]庚烯、双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷和双环[4.2.1]壬烷等。稠合的双环烷基包括稠合至苯基、单环环烷基或单环杂芳基的单环环烷基环。代表性的稠合的双环烷基包含但不限于双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯、2,3-二氢-1H-茚、6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶、5,6-二氢-4H-环戊并[b]噻吩和萘烷等。螺环烷基含有两个共享形成双环环系的碳原子的单环环系。代表性的螺环烷基包含但不限于
Figure BDA0002389179150000091
等。双环环烷基基团更优选地具有7个至12个碳原子，单环烷基或双环烷基通过包含在环烷基环内的任何碳原子被连接到母体分子部分。三环烷基基团包含如本发明使用的桥连的三环烷基，三环烷基是指(1)桥连的双环烷基环，其中桥连的双环烷基环的两个不相邻的碳原子通过一个至三个附加的碳原子的亚烷基桥(即-(CH2)n-形式的桥连基团，其中n是1、2、3)连接，或(2)稠合的双环烷基环，其中每个环上的两个未共享的环原子通过一个至三个附加的碳原子的亚烷基桥(即-(CH2)n-形式的桥连基团，其中n是1、2、3)连接，其中所描述的“稠合的双环烷基环”是指与单-环烷基环稠合至单-环烷基环。桥连的三环烷基基团的实施例包含但不限于金刚烷基
Figure BDA0002389179150000092
如本发明所使用的桥连的三环烷基通过任何环原子附加到母体分子部分。所描述的环原子特别地是指环骨架上的碳原子。环烷基可以是饱和的或具有至少一个双键(即部分不饱和的)，但不完全共轭，并且不是芳族的，由于芳族在本发明被定义。环烷基可以用至少一个选自O、S、N的杂原子取代。
除非另有特别说明，所述环烷基上的氢任选的被一个或多个取代基取代，如一个、两个、三个，或1-4取代基取代，多达未被取代的基团上的氢的数量。在一些实施例中，取代的环烷基包括1-4个或1-2个取代基。除非另有规定，合适的和优选的取代基选自上文列出的烷基的取代基。
本发明中术语“杂环烷基”、“杂环基”或者“杂环”是指如上文定义的“环烷基”中，至少其中一个碳环原子独立地被选自O、N、S杂原子替换。杂环优选地含有1、2、3或4个杂原子，并且N、C、S可在环系中独立地被氧化。N还可以被取代以形成叔胺或铵盐。杂环基的连接点可以在杂原子或碳上。本发明中“杂环基”也指5元至7元饱和的或部分不饱和的包含至少一个选自N、O、S(杂环)杂原子的碳环，其与5元、6元和/或7元的环烷基、杂环基或碳环芳环稠合的，条件是当杂环基与碳环芳环稠合时，连接点在杂环上，并且当杂环与环烷基稠合时，连接点可以在环烷基或杂环上。本发明中的“杂环基”也可以是包括至少一个选自N、O、S杂原子的脂族螺环。环可以是饱和的或者至少具有一个双键(即部分不饱和的)。杂环可以用被取代，例如氧代。连接点可以是碳原子或杂原子。杂环基不是本发明中所定义的杂芳基。
杂环的实施例包含但不限于吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌啶基、哌嗪基、吡喃基、吗啉基、环氧乙烷基、吖丙啶基、硫杂丙环基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、二硫杂环丁烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、硫代吗啉基、噻恶烷基、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧硫杂环己烷基、二氧杂环庚烷基、氧杂硫杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、二硫杂环庚烷基、硫杂氮杂环庚烷基和二氮杂环庚烷、二噻烷基、氮杂硫杂环己烷基、氧氮杂
Figure BDA0002389179150000104
基、二氮杂
Figure BDA0002389179150000105
基、硫杂氮杂
Figure BDA0002389179150000106
基、二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、二氢吲哚基、二氧六环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫杂环戊烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、氧代嘧啶基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基和氮杂双环[2.2.2]己烷基。取代的杂环还包含被一个或更多个氧代部分取代的环系，如哌啶基N-氧化物、吗啉基-N-氧化物、1-氧代-1-硫代吗啉基、1,1-二氧代-1-硫代吗啉基、
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除非另有规定，所述杂环基上的氢任选的被一个或多个取代基取代，如一个、两个、三个或1-5个取代基取代。多达所述杂环基上未被取代的氢原子的数量，除非另有规定，合适的和优选的取代基选自上文列出的烷基的取代基。
术语“芳基”是指具有5-15个碳环原子的芳族烃基。典型地，芳基是指选自5元或6元碳环芳族的基团，例如，苯基；选自例如萘、二氢化茚和1,2,3,4-四氢喹啉的双环环系，如7元至12元双环环系，其中至少一个环是碳环芳族的；以及三环环系，如10元至15元三环环系，其中至少一个环是碳环芳族的，例如，芴。
在一些实施方案中，芳基基团是指选自5元或6元的碳环芳环与5元至7元的环烷基、或者与包括至少一个选自N、O、S杂原子的杂环基(如文中“杂环基”或“杂环”所定义的)稠合，条件是当碳环芳环与杂环基稠合时，连接点在碳环芳环上，并且当碳环芳环与环烷基稠合时，连接点可以在碳环芳环上或在环烷基上。由被取代的苯衍生物形成的并且在环原子上具有自由价的二价自由基被命名为被取代的亚苯基自由基。通过从具有自由价的碳原子除去一个氢原子而从名称以“-基”结尾的一价多环烃基获得的二价基通过在相应的一价基的名称中加入“-亚基”来命名，例如，具有两个连接点的萘基基团被称为亚萘基。然而，芳基不包括杂芳基或以任何方式与杂芳基重叠，在下文中分别定义。因此，如果一个或多个碳环芳环与杂环芳环(例如，如下文定义的杂芳基)稠合，则所得的环系是如本发明定义的杂芳基，而不是芳基。
除非另有规定，芳基可任选地由一个或多个取代基取代未取代芳基的氢原子，例如一个、两个或三个取代基，或1-4个取代基，直至取代基达未取代芳基上的氢的数目。在一些实施例中，取代芳基包含1-5个取代基。除非另有规定，合适的和优选的取代基选自上文列出的烷基的取代基。
本发明中术语“杂芳基”是指选自5元至7元芳族单环的基团，所述5元至7元芳族单环包括至少一个(例如，从1个至4个，或者在一些实施方案中，从1个至3个杂原子)选自N、O、S的杂原子，剩下的环原子是碳；8元至12元双环，所述8元至12元双环包括至少一个(例如，从1个至4个，或者在一些实施方案中，从1个至3个，或者在其它实施方案中，1个或2个杂原子)选自例如N、O、S的杂原子，剩下的环原子是碳，并且其中至少一个环是芳族的，且至少一个杂原子存在于芳环中，并且连接点可以在任何环上，并且连接点可以在在碳原子或杂原子上；以及11元至14元三环，所述11元至14元三环包括至少一个(例如，从1个至4个，或者在一些实施方案中，从1个至3个，或者在其它实施方案中，1个或2个杂原子)选自例如N、O、S的杂原子，剩下的环原子是碳，并且其中至少一个环是芳族的，并且至少一个杂原子存在于芳环中，并且连接点在任何环上。
在一些实施方案中，杂芳基包括一个5元至7元杂环芳香环与5元至7元环烷基稠合。这样的稠合双环杂芳基环，其中只有一个环包括至少一个杂原子，其连接点可以在杂芳环或环烷基环上。
在一些实施方案中，杂芳基包括稠合至5元至7元芳基环的5元至7元杂环芳环。这样的稠合双环芳基杂芳基环，其中只有一个环包括至少一个杂原子，其连接点可以在杂芳环或芳基环上。非限制性的实施例包含喹啉基和喹唑啉基。
在一些实施方案中，杂芳基包括稠合至另外的5元至7元杂芳环的5元至7元杂环芳环。非限制性的实施例包含1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基和1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基。
当杂芳基中的S和O原子的总数量超过1时，那些杂原子不是彼此相邻的。在一些实施方案中，杂芳基基团中的S和O原子的总数量不多于2。在一些实施方案中，芳杂环中的S和O原子的总数量不多于1。
杂芳基基团的实施例包含但不限于吡啶基、增啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、咪唑并吡啶基、异恶唑基、恶唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、三嗪基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、酞嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、三唑基、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、吡咯并吡啶基(如1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)、吡唑并吡啶基(如1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)、苯并恶唑基(如苯并[d]恶唑-6-基)、蝶啶基、嘌呤基、1-氧杂-2,3-二唑基、1-氧杂-2,4-二唑基、1-氧杂-2,5-二唑基、1-氧杂-3,4-二唑基、1-硫杂-2,3-二唑基、1-硫杂-2,4-二唑基、1-硫杂-2,5-二唑基、1-硫杂-3,4-二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、呋喃并吡啶基、苯并噻唑基(如苯并[d]噻唑-6-基)、吲唑基(如1H-吲唑-5-基)和5,6,7,8-四氢异喹啉。
除非另有规定，所述杂芳基上的氢能够任选的被一个或多个取代基取代，如一个、两个、三个或1-4个取代基取代，多达所述杂芳基上未被取代的氢原子的数量。在一些实施例中，所述取代基包括1个、2个或3个。除非特别说明，合适的或优选的取代基现在上述所述烷基的取代基。
本发明公开的化合物可以含有不对称中心，并因此存在对映异构体。当本发明公开的化合物具有两个或多个不对称中心时，其可作为非对映体存在。对映异构体和非对映异构体属于立体异构体的更广泛类别。本领域公知可如通过拆分试剂或通过不对称合成制备旋光异构体。所有可能的立体异构体，如基本上纯的拆分的对映异构体、其外消旋混合物，以及非对映异构体的混合物都旨在被包含在内。本发明公开的化合物的所有立体异构体和/或其药学上可接受的盐都旨在被包含在内。除非另外提及，提及一种同分异构体适用于任何可能的同分异构体。当同分异构体组合物未指明时，所有可能的同分异构体被包含。
当本发明公开的化合物含有双键时，除非另有规定，这样的双键意在包含E和Z几何异构体。
“药学上可接受的盐”包括但不限于与无机酸形成的盐，所述盐选自，例如，盐酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚磺酸盐和硝酸盐；以及与有机酸形成的盐，所述选自，例如苹果酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、链烷酸盐(如醋酸盐)，以及与HOOC-(CH2)n-COOH形成的盐，其中n选自0至4。类似地，药学上可接受的阳离子的包括但不限于钠、钾、钙、铝、锂和铵。
此外，如果本发明公开的化合物以酸加成盐被获得，那么可以通过碱化酸式盐的溶液获得游离碱。相反地，如果产物是游离碱，那么根据用于从碱化合物制备酸加成盐的常规方法，可以通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并且用酸处理所述溶液产生加成盐(如药学上可接受的加成盐)。本领域技术人员将识别可以用于制备无毒的药学上可接受的加成盐而无需过度实验的各种合成方法。
“治疗”或“缓解”是指将本发明公开的至少一种化合物和/或至少一种其立体异构体(若有的话)和/或至少一种其药学上可接受的盐施用至确认对其有需要的具有例如癌症的受试者。
术语“治疗有效量”是指在受试者中如上文所定义的“治疗”疾病或病症有效的本发明公开的至少一种化合物和/或至少一种其立体异构体(若有的话)和/或至少一种其药学上可接受的盐的量。
本发明描述了各种实施方案。将认识到的是，每个实施方案中规定的特征可以与其它规定的特征组合以提供本发明的进一步的实施方案。下列列举的实施方案是本发明的代表。
实施方案1.本文公开了式I的化合物：
Figure BDA0002389179150000131
和/或其立体异构体、互变异构体、稳定同位素、前体药物或者药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、A、L1、L2、X1、X2、X3、Z1、Z2和Z3如下文所定义：
R1选自H和C1-C4烷基；
R2选自H、D、－CN、卤素和任选被取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C4-8环烯基、饱和的或不饱和的含有1-2个选自N、O、S杂原子的4-8元杂环基、芳基和含有1-4个选自N、O、S杂原子的杂芳基，并且其中所述R2的任选取代基为1-4个独立的选自D、卤素、-OH、＝O、－CN、－N3、–CO2R4、-C(O)N(R5a R5b)、-C(＝NR6)N(R5a R5b)、-C(O)R4、-SO0-2R7、-SO(＝NR6)R7、-SO1-2N(R5a R5b)、-N(R5a R5b)、-N(R5a)C(O)R7、-N(R5a)C(＝NR6)R7、-N(R5a)SO1-2R7、-N(R5c)C(O)N(R5aR5b)、-N(R5c)C(＝NR6)N(R5aR5b)、-N(R5c)SO1-2N(R5aR5b)、-N(R5a)CO2R7，和选自任选取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C6环烷基和含有1-2个选自N、O、S杂原子的4-8元杂环基，所述任选取代基为1-4个独立的选自D、卤素、-OR4和-N(R5c)SO1-2N(R5aR5b)；其中R4、R5a、R5b和R5c独立地是H、或任选的被1-3个独立地选自D、卤素、OH、NH2、NHMe和NMe2的基团取代的C1-C4烷基；R6独立地选自H、-CN、-OH、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；R7为任选的被1-3个独立地选自D、卤素、-OH、-NH2、-NHMe和-NMe2的基团取代的C1-C4烷基；并且在R2相同或相邻的碳原子上的两个取代基可以任选地被连起来以形成5-6元环，所述5-6元环可以是饱和的或者是芳香的，并且任选地含有1-2个选自N、O、S的杂原子，并且可以任选的用1-2个独立地选自D、Me、卤素、OH、＝O、C1-C4烷氧基、-NH2、C1-C4烷氨基和二(C1-C4烷基)氨基的基团取代；
R3选自C3-C8环烷基、含有1-2个选自N，O、S杂原子的5-8元杂环基、芳基和含有1-4个选自N、O、S杂原子的杂芳基，其中所述R3任选的被1-3个选自D、卤素、-OH，＝O、-CN、-N3、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C6环烷基、含有1-2个选自N、O、S杂原子的4-8元杂环基、–CO2R8、-C(O)N(R9a R9b)、-C(＝NR10)N(R9aR9b)、-C(O)R8、-SO0-2R11、-SO(＝NR10)R11、-SO1-2N(R9a R9b)、-N(R9a R9b)、-N(R9a)C(O)R8、-N(R9a)C(＝NR10)R8、-N(R9a)SO1-2R11、-N(R9c)C(O)N(R9aR9b)、-N(R9c)C(＝NR10)N(R9aR9b)、-N(R9c)SO1-2N(R9aR9b)和-N(R9a)CO2R11的基团取代；其中R8、R9a、R9b和R9c各自独立地选自H和C1-C4烷基，其各自任选被1-3个独立地选自D、卤素、-OH、-NH2、-NHMe、-NMe2和C1-C4烷氧基取代基取代；R10独立地选自H、-CN、-OH、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；R11是任选被1-3个独立地选自D、卤素、-OH、-NH2、-NHMe、-NMe2和C1-C4烷氧基的基团取代的C1-C4烷基；
A是键，或者选自C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基、C2-C4亚炔基、C3-C7环烷基和含有1-2个选自N、O、S杂原子的4-7元杂环基，其中所述A任选地被1-3个独立地选自D、卤素、-OH、＝O、-CN、-N3、-R12、-CO2R12、-C(O)N(R13a R13b)、-C(＝NR14)N(R13a R13b)、-C(O)R12、-SO0-2R14、-SO(＝NR15)R14、-SO1-2N(R13a R13b)、-N(R13a R13b)、-N(R13a)C(O)R12、-N(R13a)C(＝NR15)R14、-N(R13a)SO1-2R14、-N(R13c)C(O)N(R13aR13b)、-N(R13c)C(＝NR15)N(R13aR13b)、-N(R13c)SO1-2N(R13aR13b)和-N(R13a)CO2R14的取代基取代；其中所述R14选自任选的被1-3个独立地选自D、卤素、OH、-NH2、-NHMe、-NMe2、-OPO3H2和C1-C4烷氧基的基团取代的C1-C4烷基；R12、R13a、R13b和R13c独立地选自H、任选的被1-3个独立地选自D、卤素、-OH、-NH2、-NHMe、-NMe2、-OPO3H2和C1-C4烷氧基的基团取代的C1-C4烷基；R15选自H、-CN、-OH、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；
L1和L2各自独立的选自键、-N(R16)-、-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-和-C(R17aR17b)-，其中所述R16、R17a和R17b各自独立地选自H和任选的被1-3个独立地选自D、卤素、-OH、-NH2、-NHMe、-NMe2、-OPO3H2和C1-C4烷氧基的基团取代的C1-C4烷基；
A和L2可以任选地环化形成被取代的C5-C7环烷基、含有1-2个选自N、O、S杂原子的4-7元杂环、苯基或含有1-4个选自N、O、S杂原子的5-6元杂芳基，其中所述任选取代基为1-2个独立地选自D、-CN、＝O、-OH、C1-4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4氨烷基、C1-C4羟烷基、-CO2R18、-CON(R19aR19b)、-SO2R20、-SO2N(19aR19b)和-N(R19aR19b)的基团取代，其中所述R18、R19a和R19b各自独立地选自H和C1-4烷基；R20是C1-C4烷基；
X1、X2和X3各自独立地选自N和CR21，其中R21选自H、D、卤素、-CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C6卤代烷氧基；
Z1选自N和CR22，其中R22选自H、D、-OH、卤素、-CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C6卤代烷氧基；
Z2选自N和CR23，其中所述R23选自H、D、-OH、-CN、和选自任选被取代的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C4-8环烯基和饱和的或不饱和的含有1-2个选自N、O、S杂原子的4-8元杂环基，其所述任选取代基为1-3个独立地选自D、卤素、-CN、＝O、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、-COOR24、-SO2R25、-N(R26a R26b)、-N(R26a)C(O)R25、-N(R26a)SO2R25、-N(R26a)COOR25、-CON(R26aR26b)和-SO2N(26a R26b)的基团取代，其中所述R24、R26a和R26b独立地选自H和C1-C4烷基；R25是C1-C4烷基；
Z3独立地选自N和CR27，其中所述R27独立地选自H、D、-OH、卤素、-CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C6卤代烷氧基；
或者R23可选地与A形成5-7元杂环，所述5-7元杂环含有1-2个选自N、O、S的杂原子，且任选的被1-2个独立地选自D、-CN、＝O、-OH、C1-4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4氨烷基、C1-C4羟烷基、-CO2R28、-CON(R29aR29b)、-SO2R30、-SO2N(29a R29b)和-N(R29aR29b)的基团取代，其中所述R28、R29a和R29b各自独立地选自H和C1-4烷基；R30是C1-C4烷基；
或者R23可选地与R27环化以形成任选被取代的C5-C7环烷基、含有1-2个选自N、O、S的杂原子的5-7元杂环、苯基或者含有1-4个选自N、O、S杂原子的5-6元杂芳基，其中所述任选取代基为1-2个独立地选自D、-CN、＝O、-OH、C1-4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4氨烷基、C1-C4羟烷基、-CO2R31、-CON(R32aR32b)、-SO2R33、-SO2N(32a R32b)和-N(R32aR32b)的取代基，其中所述R31、R32a和R32b各自独立地是H或者C1-4烷基；R33是C1-C4烷基。
实施方案2.根据实施方案1所述的化合物、和/或其立体异构体、稳定同位素、或其药学上可接受的盐，其中X1、X2和X3是CH。
实施方案3.根据实施方案1所述的化合物、和/或其立体异构体、稳定同位素、或其药学上可接受的盐，其中X1、X2和X3是N。
实施方案4.根据实施方案1所述的化合物、和/或其立体异构体、稳定同位素、或其药学上可接受的盐，其中X1是N，X2和X3是CH。
实施方案5.根据实施方案1所述的化合物、和/或其立体异构体、稳定同位素、或其药学上可接受的盐，其中X2是N，X1和X3是CH。
实施方案6.根据实施方案1所述的化合物、和/或其立体异构体、稳定同位素、或其药学上可接受的盐，其中X3是N，X1和X2是CH。
实施方案7.根据实施方案1-6所述的化合物、和/或其立体异构体、稳定同位素、或其药学上可接受的盐，其中Z1、Z2和Z3是CH。
实施方案8.根据实施方案1-7所述的化合物、和/或其立体异构体、稳定同位素、或其药学上可接受的盐，其中R1是H。
实施方案9.根据实施方案1-8所述的化合物、和/或其立体异构体、稳定同位素、或其药学上可接受的盐，其中L1是键。
实施方案10.根据实施方案1-9中任一项所述的化合物、和/或其立体异构体、稳定同位素、或其药学上可接受的盐，其中R2选自任选取代C3-C8环烷基、含有1-2个选自N、O、S杂原子的5-8元杂环基、苯基和含有1-3个选自N、O、S杂原子的5-6元杂芳基，所述任选取代基为1-3个独立地选自＝O、D、卤素、-CN、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、-COOR34、-SO2R35、-N(R36a R36b)、-N(R36a)C(O)R35、-N(R36a)SO2R35、-N(R36a)COOR35、-CON(R36aR36b)或-SO2N(R36a R36b)的取代基团，其中所述R34、R36a和R36b各自独立地选自H和C1-C4烷基；R35是C1-C4烷基。
实施方案11.根据实施方案1-10中任一项所述的化合物、和/或其立体异构体、稳定同位素、或其药学上可接受的盐，其中R2选自苯基、吡啶基、吡啶酮基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、恶唑基、咪唑基、异噻唑基、异恶唑基、呋喃基、1,2,5-恶二唑基和噻吩基，且其各自任选的被一个或两个独立地选自＝O、D、卤素、-CN、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、-COOR34、-SO2R35、-N(R36aR36b)、-N(R36a)C(O)R35、-N(R36a)SO2R35、-N(R36a)COOR35、-CON(R36aR36b)或和-SO2N(R36a R36b)的基团取代，其中R34、R36a和R36b各自独立地选自H和C1-C4烷基；R35是C1-C4烷基。
实施方案12.根据实施方案1-11中任一项所述的化合物、和/或其立体异构体、稳定同位素、或其药学上可接受的盐，其中R2选自环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢噻喃基和四氢噻吩基，且其各自任选的被一个或两个独立地选自＝O、D、卤素、-CN、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、-COOR34、-SO2R35、-N(R36a R36b)、-N(R36a)C(O)R35、-N(R36a)SO2R35、-N(R36a)COOR35、-CON(R36aR36b)或-SO2N(R36a R36b)的基团取代，其中R34、R36a和R36b各自独立地选自H和C1-C4烷基；R35是C1-C4烷基。
实施方案13.根据实施方案1-12中任一项所述的化合物、和/或其立体异构体、稳定同位素、或其药学上可接受的盐，其中R3是苯基，并且任选的被多达三个独立地选自卤素、D、-CN、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、-SR35、-SO2R35、-N(R36a R36b)、-N(R36a)C(O)R35和-SO2N(R36a R36b)的基团取代，其中R36a和R36b各自独立地选自H、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；R35是C1-C4烷基。
实施方案14.根据实施方案1-12中任一项所述的化合物、和/或其立体异构体、稳定同位素、或其药学上可接受的盐，其中R3是恶唑基、异恶唑基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或者哒嗪基，并且任选的被多达三个独立地选自D、卤素、-CN、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、-SO2R35、-N(R36a R36b)、-N(R36a)C(O)R35和-SO2N(R36a R36b)的基团取代，其中R36a和R36b各自独立地选自H、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；R35是C1-C4烷基。
实施方案15.根据实施方案1-14中任一项所述的化合物、和/或其立体异构体、稳定同位素、或其药学上可接受的盐，其中A选自环丙烷-1,1-二基、环丙烷-1,2-二基、-CHR37-和-C(R37)2-，其中所述R37选自H、D和C1-C2烷基，所述C1-C2烷基任选的被多达三个独立地选自D、羟基、卤素、氨基、C1-C2烷氨基、二(C1-C2烷基)氨基和C1-C4烷氧基的基团取代。
实施方案16.根据实施方案15所述的化合物、和/或其立体异构体、稳定同位素、或其药学上可接受的盐，其中A是
Figure BDA0002389179150000171
其中R38是甲基或乙基，并且任选的被氟、氨基、羟基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、-OP(O)(OH)2、甲氧基和乙氧基取代。
实施方案17.根据实施方案15所述的化合物、和/或其立体异构体、稳定同位素、或其药学上可接受的盐，其中A是-C(R39)2-，其中R39是H或者D。
实施方案18.根据实施方案1-17中任一项所述的化合物、和/或其立体异构体、稳定同位素、或其药学上可接受的盐，其中所述Z2是CR23，其中所述R23选自H、C1-C4烷基、C3-C7环烷基和含有1-2个选自N、O、S杂原子的5-8元杂环基，并且其任选的被多达三个独立地选自卤素、-CN、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、-SO2R35、-N(R36aR36b)、-N(R36a)C(O)R35、-SO2N(R36a R36b)和-N(R36a)SO2R35的基团取代，其中所述R36a和R36b各自独立地选自H、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；R35是C1-C4烷基。
实施方案19.根据实施方案1-18中任一项所述的化合物、和/或其立体异构体、稳定同位素、或其药学上可接受的盐，其中Z1、Z2和Z3是CR38，其中CR38独立地选自H、甲基和卤素。
实施方案20.根据实施方案1所述的化合物、和/或其立体异构体、稳定同位素或其药学上可接受的盐，所述化合物是式IA的化合物：
Figure BDA0002389179150000181
其中R2是苯基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、吡唑基、咪唑基、异恶唑基、异噻唑基、恶唑基、恶二唑基、三唑基或者噻唑基，所述R2任选的被多达两个独立地选自D、F、Cl、Br、-CN、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CHF2、-CF3、环丙基、-OMe、-OEt、-Pri、-OPr、-OBu、-OBui、-OBus、-OBut、-OCF3、-O(环丙基)、-(CH2)2OH、-(CH2)2OMe、-(CH2)C(OH)CH2OH、-(CH2)2NHSO2NH2、-C(OH)(CH3)2、-O(CH2)2OH、-O(CH2)2OMe、-O(CH2)C(OH)CH2OH或-O(CH2)2NHSO2NH2的基团取代；
或者R2是非芳香环烷基或者杂环基团(如环己基、环戊基、四氢吡喃基(例如，4-四氢吡喃基)、3-氧杂环丁烷基、3-哌啶基或4-哌啶基、4-哌啶-2-酮基或3-哌啶-2-酮基、3-硫代环戊烷基或4-硫代环戊烷基、3-硫代环己烷基、3-四氢呋喃基等)，其中环硫可以被氧化成亚砜或砜的氧化态，并且这些环中的每个可以被1-3个独立地选自D、F、Cl、-CN、-NH2、-NHMe、-NMe2、-Me、-Et、-Pri、-NHSO2Me、-NHCOMe、＝O、-OH、-OMe、-CH2OH、和-CF3的基团取代。1,4-二取代的环己基可以在连接于第1位和第4位处的基团之间具有顺式或反式相对立体化学(例如，在这些基团之间具有反式相对取向)；Y1和Y2独立地是H、F、Cl或Me；
其中R3是苯基、吡啶或噻吩基，且任选的被1-2个独立地选自D、氨基、卤素、CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、-COOR34、-SO2R35、-N(R36a R36b)、-N(R36a)C(O)R35、-SO2N(R36a R36b)和-N(R36a)SO2R35的基团取代，其中R34、R36a和R36b各自独立地选自H和C1-C4烷基；R35是C1-C4烷基；
R40选自H、D和-CH2R*，其中R*选自H、-OH、-F、-NH2、-NHMe、-NMe2、-OP(O)(OH)2和-OMe。
实施方案21.根据实施方案1所述的化合物、和/或其立体异构体、稳定同位素或其药学上可接受的盐，所述化合物是式IB的化合物：
Figure BDA0002389179150000191
其中X1、X2和X3独立地选自CH和N。一起形成结构
Figure BDA0002389179150000192
的X1、X2和X3的实例选自：
Figure BDA0002389179150000193
其中Y2是H、F、Cl或Me；
R2、R3、R40和Y1如实施方案20中所定义。
实施方案22.根据实施方案1所述的化合物、和/或其立体异构体、稳定同位素或其药学上可接受的盐，所述化合物是式IC的化合物：
Figure BDA0002389179150000194
其中A1是-CR41R42-，所述R41和R42独立地选自H、D、F、-CH3、-CD3、乙基和丙基；
其中R2、R3、X1、X2、X3、Y1和Y2如实施方案20和实施方案21中所定义。
实施方案23.根据实施方案20-22中任一项所述的化合物、和/或其立体异构体、稳定同位素、或者其药学上可接受的盐，其中R2选自：
Figure BDA0002389179150000201
其中R1A各自独立地选自H、D、Me、Et、异丙基、丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基、-CF2H、-CF3和环丙基；
R1B、R1C或R1D各自独立选自H、D、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CF3、环丙基、-OMe、-OEt、-OPr、-OPri、-OBu、-OBui、-OBus、-OBut、-OCF3、-O(环丙基)、-C(OH)Me2、-CN、Cl和F。
实施方案24.根据实施方案20-22中任一项所述的化合物、和/或其立体异构体、稳定同位素、或者其药学上可接受的盐，其中R2选自：
Figure BDA0002389179150000202
实施方案25.根据实施方案1所述的化合物、和/或其立体异构体、稳定同位素、所述化合物选自下列化合物及其药学上可接受的盐：
(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(2-异丙氧基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(2-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-4-基)-1H-吲唑，
(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-4-(1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-4-(3-乙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-溴-5-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(甲基氨基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
1-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-4-(3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-溴苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(5-氯-2-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(R)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(4-氯苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-氯-2-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-溴-4-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-溴-5-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-溴-5-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(2-羟基-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(2-羟基-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-溴苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-溴苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-溴-4-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(2-羟基-1-(3-碘苯基)乙基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(2-羟基-1-(3-碘苯基)乙基)-4-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(2-羟基-1-(3-碘苯基)乙基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-4-(4-氟-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-4-(6-氟-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(3-溴-5-氟苄基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(3-氯苄基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(5-溴-2-氟苄基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(3-溴-4-氟苄基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(3-碘苄基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(3-氯-5-氟苄基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(三氟甲基)苄基)吡啶-2(1H)-酮，
1-苄基-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(3,4-二氟苄基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(4-氯-3-氟苄基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(3-氯-2-氟苄基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
4-((4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)苯腈，
1-(3-氯-4-氟苄基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(5-氯-2-氟苄基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(3-(三氟甲氧基)苄基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(3-氟苄基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(4-溴-3-氟苄基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2(1H)-酮，
3-((4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)苯腈，
1-(2,5-二氟苄基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(1-(3-溴-5-氟苯基)乙基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(3-溴-2-氟苄基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(4-氟-3-(三氟甲基)苄基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苄基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(3,5-二氟苄基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(2-氟-3-(三氟甲基)苄基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(2,3-二氟苄基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(2-氨基-3-氟苄基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
N-(2-氟-6-((4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)苯基)甲磺酰胺，
1-(3-氯-4-氟苄基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(5-溴-2-氟苄基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(3-溴-5-氟苄基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(2-氟-6-((4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)苯基)脲，
N-(2-氟-6-((4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)苯基)乙酰胺，
4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-1-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(3-溴苄基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(3-碘苄基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
1-((1H-吲唑-6-基)甲基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-1-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(1-(3-溴-5-氟苯基)乙基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(1-(3-氯苯基)-2-(甲基氨基)乙基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(3-溴-5-氟苄基)-4-(3-(2-异丙氧基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(3-溴-5-氟苄基)-4-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-吗啡啉乙基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-溴-5-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(6-乙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-溴-5-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(6-乙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2-(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-溴-5-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2-(1H)-酮，
4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(1-(3-溴-5-氟苯基)乙基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-溴-5-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-(甲基氨基)乙基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-溴-5-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(6-乙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-溴-5-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
4-(3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-1-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-溴-5-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(2'-甲基1H，-2'H-[3,5'-二吲唑]-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-4-(3-(苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(1-(3-溴-5-氟苯基)-2-羟基乙基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-溴-5-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2-(1H)-酮，
4-(3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮，
4-(3-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-1-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-溴-5-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(6-环丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2-(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-溴-5-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(2-乙氧基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2-(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-溴-5-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-溴-5-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-溴-5-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)-1-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-溴-5-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-溴-5-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2-(1H)-酮，
4-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-1-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮，
4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-1-((2-甲基吡啶-4-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-4-(3-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(1-(3-溴-5-氟苯基)-2-羟基乙基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-溴-5-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-溴-5-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
4-(3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮，
4-(3-(2-乙基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-1-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮，
4-(3-(2-环丙基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-1-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(2-羟基-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)乙基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-1-((4-(三氟甲基)噻唑-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮，
4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-1-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮，
4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-1-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-溴-5-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-1-((3-(三氟甲基)异恶唑-5-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(1-(3-溴-5-氟苯基)乙基)-4-(3-((1R，4R)-4-羟基环己基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-溴-5-氟苯基)-2-羟基乙基)-4-(3-(甲基氨基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)乙基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)乙基)吡啶-2-(1H)-酮，
(R)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)乙基)吡啶-2-(1H)-酮，
6-甲基-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-1-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮，
4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-1-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-溴-5-氟苯基)乙基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(R)-1-(1-(3-溴-5-氟苯基)乙基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-溴-5-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(1-(3-溴-5-氟苯基)乙基)-4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-5-基)-1-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮，
4-(3-((1R，4R)-4-羟基环己基)-1H-吲唑-5-基)-1-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮，
4-(3-((1S，4S)-4-羟基环己基)-1H-吲唑-5-基)-1-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮，
1-((S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
1-((S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2-(1H)-酮。
实施方案26.一种药物组合物，所述药物组合物包括实施方案1-25中任一项所述的化合物，和/或其立体异构体、稳定同位素、或者其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体，以及至少一种药学上可接受的载体。
实施方案27.根据实施方案26所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含至少一种治疗辅助剂。
实施方案28.根据实施方案27所述的药物组合物，其中所述至少一种治疗治疗辅助剂选自抗癌化合物、镇痛剂和抗炎化合物。
实施方案29.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向需要这样的治疗的受试者施用治疗有效的量的实施方案1-25中任一项所述的化合物，和/或其立体异构体、稳定同位素、或者其药学上可接受的盐，或者实施方案26-28中任一项所述的药物组合物。
实施方案30.根据实施方案29所述的方法，其中所述癌症选自腺瘤、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、结肠癌、表皮癌、滤泡性癌、泌尿生殖器癌、成胶质细胞瘤、头颈癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、头颈癌、肾癌、肺癌(如小细胞肺癌或者非小细胞肺癌)、白血病(如AML或CML)、多发性骨髓瘤、淋巴疾病、包含黑素瘤的皮肤癌、神经母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、肉瘤、睾丸癌和甲状腺癌。
实施方案31.实施方案1-25中任一项所述的化合物作为药物使用。
实施方案32.根据实施方案1至25中任一项所述的化合物、和/或其立体异构体或稳定同位素、或其药学上可接受的盐在制备治疗癌症的药物中的应用；或根据实施方案1至25中任一项所述的化合物、和/或其立体异构体或稳定同位素、或其药学上可接受的盐是用于治疗癌症的应用。
实施方案33.一种治疗患者炎性疾病的方法，所述方法包括向需要这样的治疗的受试者施用治疗有效的量的实施方案1-25中任一项所述的化合物、和/或其立体异构体或稳定同位素、或者实施方案26-28中任一项所述的药物组合物，所述炎性疾病选自风湿性关节炎、银屑病或者湿疹。
在上文所描述的式I的化合物的一些实施方案以及其它实施方案中，R1是H或者烷基，在优选地的实施方案中R1是H。
在上文所描述的式I的化合物的一些实施方案以及其它实施方案中，L1和L2独立地选自键、-NH-、-O和-CH2-，在一些优选实施方案中，L1和L2是键。
在某些前述的实施方案中，L是键且A是C1-4亚烷基，其可以是直链或支链，并且可以是未被取代的或者被1-3个式I中所描述的取代基取代。在一些实施方案中，A是-CH(R)-，其中R是C1-C3烷基或者C1-C2烷基，并且任选的被式I中所描述的1-3个基团取代。在一些实施方案中，A是C1-C2烷基且被1-2个独立地选自羟基、卤素、氨基、OMe、-NHMe、-OP(O)(OH)2和-NMe2的基团取代。在一些实施方案中，R3是芳基或者杂芳基，A是-CH2-或者被-CH(CH2R*)-取代的亚烯基，其中所述R*是H、Me、-OH、-F、-NH2、-NHMe、-OP(O)(OH)2或者OMe。在其他实施方案中，A是-CH2CH2-。当A被取代时，其通常被甲基、羟甲基、氨甲基、甲氨基、甲基氨甲基、氟甲基或者甲氧基甲基取代。
在一些实施方案中，A是被取代的亚烷基(例如，如本文所描述的–CHR*-)，A含有手性中心；在某些实施方案中，A具有该立体化学：
Figure BDA0002389179150000281
优选地，R*是-CH3、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2NHMe、-CH2NMe2、-CH2F、-CH2OMe、-CH(OH)Me、-CH2OP(O)(H)2或-CH(OH)CH2OH。
在一些实施方案中，式I化合物(如式IA、IB和IC)，包括具有显示超过其对映异构体的手性构型的A，所以化合物是旋光的。优选地，本发明化合物基本上不含相反的对映异构体，即，至少95％的化合物具有上文所示的手性。
在一些实施方案中，R3是芳基或者杂芳基，任选地被如下所描述的基团取代。在一些实施方案中，R3优选的是选自任选被取代苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基和嘧啶基。在一些实施方案中，R3优选的是被取代的苯基。
在一些实施方案中，R3为至少被1个选自上述实施方案中所描述的基团取代。在一些实施方案中，R3是未被取代的或者被1-2个独立地选自卤素(F、Cl、Br或I)、甲基、甲氧基、-SMe、甲磺酰基、氰基和环丙基的基团取代的苯基、3-噻吩基、2-噻唑基、2-吡啶基、3-吡啶基或者4-吡啶基。在一些实施方案中，R3是苯基，并且在至少一个相对于与F、Cl、Br、I、SMe、CH2F、CHF2或甲磺酰基连接的A的间位的位置被取代。
在一些实施方案中，式(I)结构中的-A-L2-R3部分具有下式：
Figure BDA0002389179150000291
其中R*是H、-CH3、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2NHMe、-CH2NMe2、-CH2OMe、-CH2F或-CH2OP(O)(OH)2；R3A和R3B各自独立地选自H、F、Cl、CN、-SO2Me、Me、OMe、Br、I、-CH2F、-CHF2、-CF3和-SMe。
在一些实施方案中，R3A和R3B中的至少一个不是H，并且优选地，R3A和R3B中的至少一个是卤素，如Cl、Br或I。
在一些实施方案中，式(I)结构中的-A-L2-R3部分具有下式：
Figure BDA0002389179150000292
其中R*是H、-CH3、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2NHMe、-CH2NMe2、-CH2OMe、-CH2F或-CH2OP(O)(OH)2；R3A和R3C独立地选自H、F、Cl、-CN、-SO2Me、Me、-OMe、Br、I、-CH2F、-CHF2，-CF3和-SMe。
在一些实施方案中，R3A和R3C中的至少一个不是H。优选地，R3A和R3C中的至少一个是卤素，如Cl、Br或I。
在一些实施方案中，式(I)结构中的-A-L2-R3部分具有下式：
Figure BDA0002389179150000293
其中R*是H、-CH3、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2NHMe、-CH2NMe2、-CH2OMe、-CH2F或-CH2OP(O)(OH)2；R3D和R3E各自独立地选自H、F、-CN、-SO2Me、Me、-CF3、-OMe、-OCF3、-CH2F、-CHF2、CF3和-SMe。
在一些实施方案中，R3D和R3E中的至少一个不是H。优选地，R3D和R3E中至少一个是-CF3。
本文还公开了包括式I(如式IA、IB和IC)的化合物、其立体异构体、稳定同位素、或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的药物组合物。
本文还公开了一种抑制ERK的活性的方法，所述方法包括使Erk蛋白与有效的量的本文公开的式I(如式IA、IB和IC)的化合物、其立体异构体、稳定同位素、或其药学上可接受的盐接触。
本文还公开了一种通过抑制患者中的ERK治疗可治疗的疾病的方法，所述方法包括向确认需要这样的治疗的患者施用有效的量的本文公开的式I(如式IA、IB和IC)的化合物、其立体异构体、稳定同位素、或其药学上可接受的盐。
本文还公开了一种通过抑制患者中的Erk可治疗治疗的疾病的方法，所述方法包括向确认需要这样的治疗的患者施用有效的量的包括本文公开的式I(如式IA、IB和IC)的化合物、其立体异构体、稳定同位素、或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的药物组合物。
本文还公开了一种治疗患者癌症的方法，所述方法包括向确认需要这样的治疗的患者施用有效的量的包括本文公开的式I(如式IA、IB和IC)的化合物、其立体异构体、稳定同位素、或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的药物组合物。在一些实施方案中，癌症是结肠癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤或者胰腺癌。
本文还公开了一种治疗患者炎性疾病的方法，所述方法包括向确认需要这样的治疗的患者施用有效的量的包括本文公开的式I(如式IA、IB和IC)的化合物、其立体异构体、稳定同位素、或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的药物组合物。在一些实施方案中，炎性疾病是风湿性关节炎、银屑病或者湿疹。
本文还公开了式I(如式IA、IB和IC)的化合物、其立体异构体、稳定同位素、或其药学上可接受的盐在制备治疗对Erk的抑制有响应的疾病(如癌症或者炎性疾病)的药物中的用途。在一些实施方案中，所述癌症是结肠癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤或者胰腺癌。在一些实施方案中，所述炎性疾病是风湿性关节、银屑病或者湿疹。
包括式I(如式IA、IB和IC)的化合物、其立体异构体、稳定同位素、或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的药物组合物，可以以各种已知的方式被施用，如口服地、局部地、直肠给药、非肠道地、通过吸入喷雾剂或者经由植入型药盒，尽管在任何给定情况下最合适的途径将取决于正在被施用活性成分的特定的宿主，以及病况的性质和严重程度。如本文所使用的，术语“非肠道的”包含皮下的、皮内的、静脉内的、肌肉内的、关节内的、动脉内的、滑膜内的、胸骨内的、囊内的、病灶内的和颅内的注射或输注技术。本文公开的组合物可以方便地以单位剂量形式存在并且通过本领域公知的任何方法制备。
式I(如式IA、IB和IC)的化合物、其立体异构体、稳定同位素、或其药学上可接受的盐可以以固体剂型(如胶囊剂、片剂、锭剂、糖衣丸、颗粒剂和散剂)或者以液体剂型(如酏剂、糖浆剂、乳剂、分散剂和混悬剂)口服施用。式I(如式IA、IB和IC)的化合物、其立体异构体、稳定同位素、或其药学上可接受的盐也可以以无菌液体剂型(如分散体、混悬剂或溶液剂)非肠道地施用。其它也可以用于施用式I(如式IA、IB和IC)的化合物、其立体异构体、稳定同位素、或其药学上可接受的盐的剂型，包含用于局部施用的软膏剂、乳膏剂、滴剂、皮肤药贴或散剂，用于眼部施用的眼用溶液或混悬剂形式，即眼药水，用于吸入或鼻内施用的气雾喷雾剂或散剂组合物，或用于直肠或阴道施用的乳膏剂、软膏剂、喷雾剂或栓剂。
也可以使用含有式I(如式IA、IB和IC)的化合物、其立体异构体、稳定同位素、或其药学上可接受的盐以及粉状载体(如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等)的明胶胶囊。类似的稀释剂可以用于制备压缩片剂。片剂和胶囊剂都可以制成持续释放产品，以提供一段时间内药品的连续释放。压缩片剂可以是糖衣的或薄膜包衣的以掩盖任何令人不愉快的味道，并且保护片剂免受环境影响，或者是肠溶包衣的以在胃肠道中选择性分解。
用于口服施用的液体剂型还可以包括至少一种选自着色剂和增味剂的的药剂，以增加患者的接受程度。
通常，水、合适的油、盐水、葡萄糖水溶液(葡萄糖)和相关的糖溶液和二醇(如丙二醇或聚乙二醇)可以是用于注射液的合适载体的实施例。用于非肠道施用的注射液可以包括本文公开的至少一种化合物的水溶性盐、至少一种合适的稳定剂和至少一种缓冲物质(如果需要)。单独或组合的抗氧化剂(如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸)可以是合适的稳定剂的实施例。柠檬酸及其盐和乙二胺四乙酸钠也可以用作合适的稳定剂的实施例。此外，注射液还可以包括至少一种选自例如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯以及氯丁醇的防腐剂。
药学上可接受的载体选自例如与药物组合物的活性成分相容的(并且在一些实施方案中，能够稳定活性成分)并且对治疗的受试者是无害的的载体。例如，增溶剂(如环糊精(其可与本文公开的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐形成特定的更可溶的复合物))可以用作药物赋形剂用于递送活性成分。其它载体的实施例包含二氧化硅胶体、硬脂酸镁、纤维素、十二醇硫酸钠和色素(如D&C黄色#10)。合适的药学上可接受的载体在Remington’s Pharmaceutical Sciences,A.Osol(本领域中的标准参考文本)中公开。
式I(如式IA、IB和IC)的化合物、其立体异构体、稳定同位素、或其药学上可接受的盐可以通过体内试验检查在治疗癌症中的功效。例如，式I(如式IA、IB和IC)的化合物、其立体异构体、稳定同位素、或其药学上可接受的盐可以施用至具有癌症的动物(例如，小鼠模型)并且其治疗效果可以被获得。一个或更多个这样的测试中的阳性结果足以增加科学知识库，并且因此足以证明所测试的化合物和/或盐的实用性。基于结果，可以确定对于动物(如人)的适当的剂量范围和施用途径。
对于通过吸入施用，式I(如式IA、IB和IC)的化合物、其立体异构体、稳定同位素、或其药学上可接受的盐可以从加压包装或喷雾器以气雾喷雾剂的形式方便地递送。式I(如式IA、IB和IC)的化合物、其立体异构体、稳定同位素、或其药学上可接受的盐也可以以散剂递送，其可以被配制并且借助于吸入散剂吸入器装置散剂组合物可以被吸入。对于吸入的一个示例性递送系统可以是定量吸入气雾剂(MDI)，其可以在至少一种合适的抛射剂中被配制为式I(如式IA、IB和IC)的化合物、其立体异构体、稳定同位素、或其药学上可接受的盐的混悬剂或溶液剂，所述抛射剂选自例如碳氟化合物和碳氢化合物。
对于眼部施用，可以在适当的眼用运载体中用适当的重量百分比的式I(如式IA、IB和IC)的化合物、其立体异构体、稳定同位素、或其药学上可接受的盐的溶液剂或混悬剂配制眼用制剂，使得式I(如式IA、IB和IC)的化合物、其立体异构体、稳定同位素、或其药学上可接受的盐保持与视角面接触足够的时间以允许化合物渗透眼睛的角膜和内部区域。
用于施用式I(如式IA、IB和IC)的化合物、其立体异构体、稳定同位素、或其药学上可接受的盐的有用的药物剂型包含但不限于硬明胶胶囊和软明胶胶囊、片剂、非肠道血管注射剂和口服混悬剂。
施用的剂量将取决于多种因素，如受体的年龄、健康和重量、疾病的程度、同期治疗的类型(如果存在)、治疗的频率和期望的效果的性质。通常，活性成分的每日剂量可以变化，例如从0.1毫克/天至2000毫克/天。例如，10-500毫克一次每天或多次每天可以有效地获得期望的结果。
在一些实施方案中，式I(如式IA、IB和IC)的化合物、其立体异构体、稳定同位素、或其药学上可接受的盐可以以1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、50mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、125mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg和500mg的量存在于胶囊剂中。
在一些实施方案中，通过用例如100毫克散剂的式I(如式IA、IB和IC)的化合物、其立体异构体、稳定同位素、或其药学上可接受的盐、150毫克乳糖、50毫克纤维素和6毫克硬脂酸镁填充标准每个两件式硬明胶胶囊可以制备大量单位胶囊剂。
在一些实施方案中，式I(如式IA、IB和IC)的化合物、其立体异构体、稳定同位素、或其药学上可接受的盐和易消化的油(如大豆油、棉花籽油或橄榄油)的混合物可以被制备并且借助于正排量泵被注入至明胶内以形成含有75毫克或100毫克的活性成分的软明胶胶囊。洗涤并且干燥胶囊。
在一些实施方案中，式I(如式IA、IB和IC)的化合物、其立体异构体、稳定同位素、或其药学上可接受的盐可以以1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、50mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、125mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg和500mg的量存在于片剂中。
在一些实施方案中，通过常规方法可以制备大量片剂，使得单位剂量包括例如100毫克的式I(如式IA、IB和IC)的化合物、其立体异构体、稳定同位素、或其药学上可接受的盐、0.2毫克的二氧化硅胶体、5毫克的硬脂酸镁、275毫克的微晶纤维素、11毫克的淀粉和98.8毫克的乳糖。适当的包衣可以例如被施加以增加适口性或延迟吸收。
在一些实施方案中，适于通过注射施用的非肠道组合物可以通过在10体积％丙二醇中搅拌1.5重量％的式I(如式IA、IB和IC)的化合物、其立体异构体、稳定同位素、或其药学上可接受的盐被制备。用用于注射的水将溶液制成预期的体积并灭菌。
在一些实施方案中，可以制备水性混悬剂用于口服施用。例如，可以使用每5毫升包括100毫克精细分离的的式I(如式IA、IB和IC)的化合物、其立体异构体、稳定同位素、或其药学上可接受的盐、100毫克的羧甲基纤维素钠、5毫克的苯甲酸钠、1.0克的山梨糖醇溶液(美国药典U.S.P.)和0.025毫升香草醛的水性混悬剂。
当式I(如式IA、IB和IC)的化合物、其立体异构体、稳定同位素、或其药学上可接受的盐逐步施用或与至少一种其它治疗剂共同施用时，通常可以使用相同剂型。当药物以物理联合施用时，应当根据所联合的药物的相容性选择剂型和施用途径。因此，术语“共施用”可以被理解为包含至少两种药剂的同时或顺序施用，或者可替代地作为至少两种活性成分的固定剂量联合。
式I(如式IA、IB和IC)的化合物、其立体异构体、稳定同位素、或其药学上可接受的盐可以作为唯一的活性成分施用或者与至少一种第二活性成分联合施用，所述至少一种第二活性成分选自例如已知对于治疗患者中的目标疾病(如包含例如结肠癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤和胰腺癌的癌症)有用的其它活性成分。
如本文所使用的，术语“旋光异构体”或“立体异构体”是指对于本发明的给定化合物可能存在的各种立体异构体构型中的任一种，并且包含几何异构体。应当理解的是，取代基可以连接在碳原子的手性中心。术语“手性的”是指在其镜像配偶子上具有不重叠性质的分子，而术语“非手性的”是指在其镜像配偶子上重叠的分子。本发明包含化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋物。“对映异构体”是一对是彼此的不重叠镜像的立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物是“外消旋”混合物。适当时，该术语用于指定外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子、但彼此不呈镜像的立体异构体。根据卡恩-英格尔-普雷洛格(Cahn-lngold-Prelog)IR-SJ系统指明绝对立体化学。当化合物是纯对映异构体时，可以通过R或S来指明每个手性碳的立体化学。绝对构型未知的被拆分的化合物可以被指定为(+)或(-)，这取决于它们在钠D线的波长处使平面偏振光旋转的方向(右旋或左旋)。本文描述的某些化合物含有一个或更多个不对称中心或轴，并且从而可以产生对映异构体、非对映异构体和其它就绝对立体化学而言可被定义为(R)-或(S)-的立体异构形式。
根据原材料和合成方法的选择，化合物可以以可能的异构体之一或其混合物的形式存在，例如以纯旋光异构体，或根据不对称碳原子的数量，以异构体混合物(如外消旋物和非对映异构体混合物)的形式存在。本发明旨在包含所有这样的可能的异构体，包含外消旋混合物、非对映异构体混合物和光学纯形式。旋光(R)-和(S)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有双键，除非规定，则取代基可以为E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，除非另有规定，则该环烷基取代基可以具有顺式或反式构型。还旨在包含所有互变异构形式。
在许多情况下，本发明的化合物由于氨基和/或羧基基团或与其类似的基团的存在而能够形成酸盐和/或碱盐。如本文所使用的，术语“盐”是指本发明的化合物的酸加成盐或碱加成盐。术语“药学上可接受的盐”是指保留本发明化合物的生物学有效性和性能并且通常不是生物学或其它方面不可取的盐。
可以用无机酸和有机酸形成药学上可接受的酸加成盐，例如醋酸盐、己二酸盐、铝盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳氢酸盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、己酸盐、氯化物/盐酸盐、氯普鲁卡因、氯茶碱盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二胺四乙酸盐、依地酸钙(calcium edetate)、乙二磺酸盐(ethandisulfonate)、乙基磺酸盐、乙二胺、延胡索酸盐、粘酸盐(galactarate)(粘酸盐(mucate))、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、羟乙酸盐、己基间苯二酚盐(hexyl resorcinate)、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟基苯甲酸盐(hydroxynapthoate)(昔萘酸盐))、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、十二烷基硫酸盐、锂盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、普鲁卡因、丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、甲苯磺酸盐、三苯乙酸盐和三氟醋酸盐。附加的合适的盐的列表可见于例如REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES,第20版,马克(Mack)出版公司,Easton,Pa.(1985)；以及Stahl和Wermuth的HANDBOOK OFPHARMACEUTICAL SALTS：PROPERTIES,SELECTION,AND USE(Wiley-VCH,Weinheim,德国,2002)。可由其衍生盐的无机酸包含例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸等。可由其衍生盐的有机酸包含例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、三氟乙酸、磺基水杨酸等。
药学上可接受的碱加成盐可以用无机或有机碱形成，并且可以具有无机或有机平衡离子。
这样的碱盐的无机平衡离子包含例如铵盐和周期表I至XII族的金属。在某些实施方案中，平衡离子选自钠、钾、铵、具有一个至四个C1-C4烷基基团的烷基铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别合适的盐包含铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
可由其衍生盐的有机碱包含例如伯胺、仲胺、叔胺、包括天然存在的取代的胺的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂等。合适的有机胺包含异丙胺、二苄乙二胺(benzathine)、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由碱性或酸性部分合成。通常，通过使这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适当的碱(如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者使这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适当的酸反应，可以制备这样的盐。这样的反应通常在水或在有机溶剂或在两者的混合物中进行。通常，在可行的情况下，使用非水介质如乙醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、三氯甲烷、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇或乙腈是可取的。
本文给出的任意式还旨在代表该化合物的未标记形式(即，其中所有原子以天然同位素丰度存在并且不是同位素富集的化合物)以及同位素富集或标记形式。同位素富集的或标记的化合物具有由本文给定的式所表示的结构，除了化合物的至少一个原子被相同元素的但具有与天然存在的原子质量或原子质量分布不同的原子质量或原子质量分布的原子代替。可以掺入到本发明的富集的或标记的化合物中的同位素的实施例包含氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，如分别为2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36CI、125I。本发明包含各种同位素标记的如本文定义的化合物，例如其中以显著高于这些同位素的天然丰度的水平存在的放射性同位素(如3H和14C)的化合物或非放射性同位素(如2H和13C)的化合物。这些同位素标记的化合物可用于代谢性研究(具有14C)、反应动力学研究(具有例如2H或3H)、检测或成像技术(如包含药物或基质组织分布试验的正电子放射断层造影术(PET)或单光子发射计算机断层成像(SPECT))或患者的放射性治疗中。特别是，18F或标记的化合物对于PET或SPECT研究可以是特别理想的。同位素标记的式(I)的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附实施例或制备例中描述的方法类似的使用适当的同位素标记的试剂代替先前采用的未标记的试剂的方法来制备。
进一步地，用较重同位素，特别是氘(即，2H或D)取代可以提供某些源自于更高的代谢稳定性的治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求或治疗指数的改善。应当理解的是，如果以基本上高于天然同位素丰度的水平掺入，则本文中的氘被视为式(I)的化合物的取代基。本发明包含化合物的同位素富集的变型，例如，氘化的变型以及未氘化的变型。氘化的变型可以在单一位点或在多个位点氘化。
同位素富集的化合物中这样的同位素的掺入的程度，特别是氘，可以通过同位素富集系数定义。如本文所用的，术语“同位素富集系数”意为样本中特定同位素的同位素丰度与非富集的样本中的所述同位素的天然丰度之间的比值。如果本发明的化合物中的取代基标示为氘，则这样的化合物对于各指定的氘原子具有至少3500(在各指定的氘原子上，52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)的同位素富集系数。
如本文中使用的，术语“药学上可接受的载体”包含任意和所有溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如，抗细菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、增味剂、染料等及其组合，如本领域技术人员己知的(参见，例如REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES,第18版，马克(Mack)出版公司，1990年，第1289-1329页)。除了在任何常规载体与活性成分不相容的情况下，其在治疗组合物或药物组合物中的用途是预期的。
本发明的化合物的术语“治疗有效的量”是指将引起受试者的生物学或医学响应(例如酶或蛋白活性的降低或抑制)，或者改善症状、减轻病况、减慢或延迟疾病进展或预防疾病等的本发明化合物的量。在一个非限制性的实施方案中，术语“治疗有效的量”是指本发明的化合物的量，当所述化合物施用于受试者时，可有效地：(1)至少部分地减轻、抑制、预防和/或改善病况或病症或疾病，所述病况或病症或疾病(i)受激酶(如ERK1/2)介导或(ii)与激酶(如ERK1/2)的活性相关或(iii)以ERK1/2的活性(正常或异常)为特征；或者(2)降低或抑制ERK1/2的活性；或者(3)降低或抑制ERK1/2的表达。
在另一个非限制性的实施方案中，术语“治疗有效的量”是指本发明化合物的量，当所述化合物施用于细胞或组织或非细胞生物材料或介质时，其可有效地至少部分地降低或抑制ERK1/2的活性或者至少部分地降低或抑制ERK1/2的表达。
如本文使用的，术语“受试者”是指动物。通常，动物是哺乳动物。受试者也指例如灵长类动物(例如人、雄性动物或雌性动物)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在一些实施方案中，受试者是灵长类动物。在特定的实施方案中，受试者是人。
如本文所使用的，术语“抑制”是指降低或抑制特定的病况、活性、影响、症状、或病症、或疾病，或生物学活性或过程的基线活性的显著下降。
如本文所使用的，在一个实施方案中，术语任意疾病或病症的“治疗”是指改善疾病或病症(即，减缓或阻止或降低疾病或至少一种其临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”是指减轻或改善包含不能被患者辨别的那些的至少一种身体参数。在另一个实施方案中，“治疗”是指调节身体方面(例如，稳定可辨别的症状)、生理学方面(例如，稳定生理参数)或这两个方面的疾病或病症。在另一个实施方案中，“治疗”是指延迟疾病或病症的发展或进展。
如本文所使用的，如果受试者预计将在生物学上、医学上或生活质量上受益于这样的治疗，则该受试者“需要”所述治疗。
如本文所用的那样，本发明的上下文(尤其是权利要求的上下文)中所用的术语“一个”、“一种”、“所述”和类似术语应被理解为覆盖单数和复数，除非本文另有说明或上下文明显地矛盾。
本文所描述的所有方法可以以任意合适的顺序执行，除非本文另有说明或上下文明显地矛盾。本文提供的任意和所有实施例或示例性语言(例如，“如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，而不是对另外要求保护的本发明的范围构成限定。
本发明的一个或多个化合物的任意不对称原子(例如，碳等)可以以外消旋或对映异构体富集的构型(例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型)存在。在某些实施方案中，不对称原子各自具有(R)-或(S)-构型的至少50％对映异构体过量、至少60％对映异构体过量、至少70％对映异构体过量、至少80％对映异构体过量、至少90％对映异构体过量、至少95％对映异构体过量或至少99％对映异构体过量；即，对于旋光化合物，通常优选使用一种对映异构体以实质排除另一种对映异构体。在可能的情况下，在具有碳-碳双键的原子处的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在，除非另有说明，二者均包含在本发明中。
因此，如本文所使用的，本发明的化合物可以是可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、或互变异构体之一或其混合物的形式，例如，以基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、旋光异构体(对映体)、外消旋物或其混合物。如本文所使用的，“基本上纯的”或“基本上不含其它异构体”意为相对于优选的异构体的量，产物含有小于5重量％，并且优选地小于2重量％的其它异构体。
可以根据组分的物理化学差异，例如通过色谱法和/或分步结晶将任意产生的异构体的混合物分离为纯的或基本上纯的几何或旋光异构体、非对映异构体、外消旋物。
可以通过己知方法将任意所得的终产物或中间体的外消旋物拆分为旋光对映体，例如通过分离用旋光的酸或碱得到的其非对映异构的盐并且释放旋光的酸性或碱性化合物。特别地，碱性部分可以由此被采用以将本发明的化合物拆分为其旋光对映体，例如，通过分步结晶用旋光的酸(例如，酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二乙酰酒石酸、二-O,O’-对-甲苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸)所形成的盐。外消旋产物也可以通过手性色谱法(例如，使用手性吸附剂的高压液相色谱法(HPLC))拆分。
式I的化合物可通过方案1中说明的一般方法合成制备。吲唑类1可与碘反应转化成3-碘代吲唑2。碘代吲唑2与适当的中间体(R2-B(OR)2、R2NH2、R2OH等)经钯催化反应，可以引入期望的R2L1基团得到取代的吲唑中间体3。吲唑中间体3与吡啶酮硼酸或硼酸酯6经钯催化偶联反应得到式7的化合物，吡啶酮硼酸或硼酸酯6由溴-吡啶酮5经钯催化反应获得，所述式7的化合物是式I的化合物。
吲唑3也可被转化成吲唑硼酸或硼酸酯酯4，然后与溴-吡啶酮5偶联，形成式7的化合物。
方案1
Figure BDA0002389179150000381
方案2-4给出了化合物的制备方法，其中所述A是键，Z1、Z2和Z3是CH，并且L2是亚甲基或被取代的亚烷基，但是当A和L2为式I所包含的其他选择时，本领域技术人员可通过制备需要的吲唑和吡啶酮中间体的许多的公知的方法制备合适的吡啶酮，所以这些方法同样适用于制备具有A和L2的其他实施方案的化合物。
方案2
Figure BDA0002389179150000391
如方案2所示，中间体8和吡啶11可通过本领域技术人员公知的方法制备。碘代吲唑8经钯催化能选择性地转化成硼酸或硼酸酯中间体10。吡啶酮11与合适的烷化剂12经N-烷基化得到中间体13，经钯催化反应，其与硼酸或硼酸酯10偶联，且随后经脱保护脱去保护剂PG，得到式14的目标化合物，其是式IA的化合物。式14化合物的R2基团可能需要通过常规方法进一步修饰(如氢化和还原)，得到期望的取代基。该选择在方案3中说明，其示出了R2为4-四氢吡喃基(15)或4-羟基环己基(16)化合物的制备。
方案4说明了化合物14的另一种合成方法，其中对应的式IA中的R3和R40的基团在吲唑和吡啶偶联之后连接。中间体9与2-氟代吡啶-4-硼酸酯中间体17经钯催化偶联形成中间体18，其可以被水解成2-吡啶酮中间体19。可替代地，中间体10和中间体11经钯催化偶联也能得到中间体19。吡啶酮19与适当的烷化剂12经N-烷基化得到中间体20，且其随后经脱保护脱除保护基PG，以得到式14的目标化合物。
方案3
Figure BDA0002389179150000401
方案4
Figure BDA0002389179150000411
实施例
以下实施例仅用于说明本发明的制备及应用，而不用于限制本发明。
实施例中所用缩写表示如下:
B2Pin2 联硼酸频那醇酯
DCM 二氯甲烷
DIPEA 二异丙基乙基胺
DMAP 4-二甲氨基吡啶
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
EDTA 乙二胺四乙酸
EtOAc 乙酸乙酯
HATU 2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
KHMDS 双(三甲基硅)酰胺钾盐
LG 离去基团
MeOH 甲醇
PdPd2dba3 三(二亚苄基丙酮)二钯
(dppf)PdCl2 [1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯
PE 石油醚
PG 保护基
PPTS 吡啶对甲苯磺酸盐
TBSCl 叔丁基二甲基氯硅烷
TLC 薄层色谱
TEA 三乙胺
TES 三乙基硅基
TFA 三氟乙酸
Tf2O 三氟甲磺酸酐
THF 四氢呋喃
Xantphos 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽
实施例1(方法1)
(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡 啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002389179150000421
步骤1.(R)-1-(3-氯苯基)乙烷-1,2-二醇
0℃下，向AD-mix-Beta(50g)的叔丁醇/水(1:1,300mL)溶液中加入1-氯-3-乙烯基苯(5g,36mmol)，室温搅拌过夜。反应混合物加入饱和亚硫酸氢钠水溶液(500mL)，乙酸乙酯(1000mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得粗品，粗品经硅胶柱色谱(乙酸乙酯)分离得目标化合物(5.55g；收率：90％)。
步骤2.(R)-2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-1-(3-氯苯基)乙醇
0℃下，向(R)-1-(3-氯苯基)乙烷-1,2-二醇(5.55g,32.2mmol)和咪唑(5.47g,80.5mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入TBSCl(4.864g,32.2mmol)，0℃下继续搅拌1小时，加入二氯甲烷(200mL)冲稀。所得混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和水(100mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得粗品，粗品经硅胶柱色谱(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)分离得目标化合物(7.8g；收率：85％)。
步骤3.(R)-2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-1-(3-氯苯基)乙基-甲磺酸乙酯
0℃下，向(R)-2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-1-(3-氯苯基)乙醇(7.8g,27.3mmol)和三乙胺(5.7ml,40.9mmol)的二氯甲烷(273mL)溶液中加入甲磺酰氯(2.6g,32.8mmol)，0℃下继续搅拌2小时后，加入水(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)搅拌。有机相分液后加无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得目标化合物(10g；收率：96％)。
步骤4.5-溴-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
将5-溴-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(55g,135mmol)，(2-甲基吡啶-4-基)硼酸(20.3g,148mmol)，Pd(dppf)Cl2(5.5g,6.75mmol)和碳酸钠(28.6g,270mmol)加入到二氧六环(500mL)和水(100mL)的混合溶剂中，氮气球保护下，油浴加热至65℃电磁搅拌过夜。反应混合物冷却至室温后加水(300mL)冲稀，乙酸乙酯(300mL×3)萃取。合并有机相，依次用水(200mL)和饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得粗品，粗品经硅胶柱色谱分离得目标化合物(35.5g；收率：71％)。
步骤5.3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1, 3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲唑
将5-溴-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(0.75g,2.0mmol)，联硼酸频那醇酯(0.61g,2.4mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.15g,0.2mmol)和醋酸钾(0.39g,4.0mmol)加入到二甲基甲酰胺(10ml)中，脱气后在氮气球保护下，油浴加热至85℃，电磁搅拌2小时。反应混合物冷却至室温后加乙酸乙酯(100mL)冲稀，有机相依次用水(30mL*2)和饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得粗品，粗品经硅胶柱色谱(石油醚：乙酸乙酯＝2:1-1:2)分离得目标化合物(0.61g；收率：74％)。
步骤6.(S)-4-溴-1-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-1-(3-氯苯基)-乙基)吡啶-2 (1H)-酮
将4-溴代吡啶-2(1H)-酮(870mg,5.0mmol)溶于无水THF(25mL)中，室温下滴加1M的KHMDS的THF溶液(5.5mL)，滴加完毕后室温搅拌30分钟，然后加入(R)-2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-1-(3-氯苯基)乙基-甲磺酸乙酯(2.0g,5.5mmol)，所得混合物封管加热至85℃搅拌18小时。冷却至室温后，加入乙酸乙酯(50mL)冲稀，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得粗品，粗品经硅胶柱色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝100:1-10:1)得目标化合物(1.33g；收率：56％)。
步骤 7.1-((S)-2-((叔丁基二甲基硅基)-氧基)-1-(3-氯苯基)-乙基)-4-(3-(2- 甲基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
将(S)-4-溴-1-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-1-(3-氯苯基)-乙基)吡啶-2(1H)-酮(240mg,0.543mmol)，3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(250mg,0.598mmol)，Pd(dppf)Cl2(40mg,0.054mmol)和碳酸钠(115mg,1.086mmol)加入到二氧六环/水(4:1,10ml)的混合溶剂中，脱气后在氮气球保护下，油浴加热至80℃电磁搅拌3小时。混合物冷却至室温后加乙酸乙酯(100mL)冲稀，依次用水(30mLx2)和饱和食盐水(30mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得粗品，粗品经硅胶柱色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得目标化合物(300mg；收率：84％)。
步骤8.(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1H-吲唑- 5-基)吡啶-2(1H)-酮
将1-((S)-2-((叔丁基二甲基硅基)-氧基)-1-(3-氯苯基)-乙基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮(300mg,0.458mmol)溶于6N盐酸(10mL)中，油浴加热至50℃电磁搅拌过夜。反应物冷却至室温后减压浓缩，残余物加水(50mL)溶解，冰水浴冷却下加饱和碳酸钠水溶液调节PH值至8-9，加入二氯甲烷/甲醇(10:1,50mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得粗品，粗品经硅胶制备薄层色谱分离(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得目标化合物(140mg；收率：67％)。MS(ESI)m/z:457.1[M+1]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ/ppm:8.49(s,1H),8.33(d,J＝4.7Hz,1H),7.95–7.62(m,5H),7.48–7.25(m,4H),6.95–6.79(m,2H),6.17(dd,J＝7.4,5.4Hz,1H),4.26(ddd,J＝17.3,12.1,6.5Hz,2H),2.62(s,3H)。
实施例2(方法2)
(S)-1-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-5- 基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002389179150000451
步骤1.5-溴-3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
将5-溴-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(406mg,1.0mmol),2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷(231mg,1.1mmol)，Pd(dppf)Cl2(40mg,0.05mmol)和碳酸钠(212mg,2.0mmol)依次加入到二氧六环(5.0ml)和水(1.0ml)的混合溶剂中，脱气后在氮气保护下，油浴加热至65℃，电磁搅拌过夜。反应液冷却至室温后，加入50mL乙酸乙酯冲稀，依次用水(20ml*2)和饱和食盐水(20ml)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得粗品，粗品经硅胶柱色谱分离(二氯甲烷：甲醇＝100:1-50:1)得目标化合物(0.3g；收率：82％)。
步骤2.3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲 基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲唑
将5-溴-3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(150mg,0.413mmol),联硼酸频那醇酯(125mg,0.496mmol),Pd(dppf)Cl2(33mg,0.0413mmol)和醋酸钾(81mg,0.826mmol)加入到二甲基甲酰胺(2.0ml)，脱气后在氮气保护下油浴加热至85℃电磁搅拌3小时。反应液冷却至室温后，加入50mL乙酸乙酯冲稀，依次用水(20ml*2)和饱和食盐水(20ml)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得粗品，粗品经硅胶柱色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝2:1-1:2)得目标化合物(93mg；收率：55％)。
步骤3.1-((S)-2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-1-(3-氯苯基)乙基)-4-(3-(3,6- 二氢-2H-吡喃-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
将3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(93mg,0.227mmol),(S)-4-溴-1-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-1-(3-氯代苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(104.7mg,0.250mmol)，Pd(dppf)Cl2(18.6mg,0.0227mmol)和碳酸钠(48.1mg,0.454mmol)加入到二氧六环(2.0ml)和水(1ml)的混合溶剂中，脱气后在氮气保护下油浴加热至80℃电磁搅拌过夜。反应液冷却至室温后，加入50mL乙酸乙酯冲稀，依次用水(20ml*2)和饱和食盐水(20ml)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得粗品，粗品经硅胶制备薄层色谱分离(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得目标化合物(100mg；收率：68％)。
步骤4.1-((S)-2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-1-(3-氯苯基)乙基)-4-(1-(四氢- 2H-吡喃-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
将1-((S)-2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-1-(3-氯苯基)乙基)-4-(3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮(100mg,0.154mmol)溶于3.0mL乙酸乙酯中，加入10％钯炭加氢催化剂(20mg)。反应混合物在氢气球氛围下室温电磁搅拌48小时，滤除催化剂，浓缩得粗品，粗品经硅胶制备薄层色谱分离(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得目标化合物(22mg；收率：22％)。
步骤5.(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑- 5-基)吡啶-2(1H)-酮
将1-((S)-2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-1-(3-氯苯基)乙基)-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮(22mg,0.0034mmol)溶于6N盐酸(3mL)和甲醇(1mL)的混合溶剂中，室温电磁搅拌过夜后减压浓缩，残余物加水(30mL)溶解，冰水浴冷却下加饱和碳酸钠水溶液调节PH值至8-9，加入二氯甲烷/甲醇(10:1，30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得粗品，粗品经硅胶制备薄层色谱分离(二氯甲烷/甲醇＝10:1)得目标化合物(10mg；收率：66％)。MS(ESI)m/z:450.0[M+1]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.16(s,1H),7.80(d,J＝7.1Hz,1H),7.71(dd,J＝8.8,1.4Hz,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.43(s,1H),7.39-7.30(m,4H),6.84-6.81(m,2H),6.17–6.14(m,1H),4.30(dd,J＝12.1,7.7Hz,1H),4.21(dd,J＝12.1,5.2Hz,1H),4.09–4.06(m,2H),3.69-3.64(m,2H),3.48–3.41(m,1H),2.18–1.90(m,4H)。
实施例3(方法3)
(S)-1-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002389179150000471
步骤1.5-溴-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
将5-溴-3-甲基-1H-吲唑(0.63g,3.0mmol),3,6-二氢-2H-吡喃(0.76g,9.0mmol)和PPTS(75mg,0.3mmol)溶于四氢呋喃(20ml)中，油浴加热至50℃电磁搅拌2小时。反应液冷却至室温后加入乙酸乙酯(100mL)冲稀，依次用水(50mL*2)和饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相加无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得目标化合物粗品(0.87g；粗收率：98％)。
步骤2.3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼 烷-2-基)-1H-吲唑
将5-溴-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(0.87g,3.0mmol)，联硼酸频那醇酯(0.92g,3.6mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.22g,0.3mmol)和醋酸钾(0.59g,6.0mmol)加入到二甲基甲酰胺(10ml)中，氮气保护下，油浴加热至85℃电磁搅拌2小时。反应液冷却至室温后，加入100mL乙酸乙酯冲稀，依次用水(50ml*2)和饱和食盐水(50ml)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得粗品，粗品经硅胶柱色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1-3:1)得目标化合物(0.92g；收率：90％)。
步骤3.1-((S)-2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-1-(3-氯苯基)乙基)-4-(3-甲基- 1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
将(S)-4-溴-1-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-1-(3-氯苯基)-乙基)吡啶-2(1H)-酮(100mg,0.23mmol)，3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(85mg,0.25mmol)，Pd(dppf)Cl2(15mg,0.02mmol)和碳酸钠(49mg,0.46mmol)加入到二氧六环和水(4:1,10ml)的混合溶剂中，氮气保护下，油浴加热至80℃电磁搅拌3小时。反应液冷却至室温后，加入100mL乙酸乙酯冲稀，依次用水(30ml*2)和饱和食盐水(30ml)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得粗品，粗品经硅胶制备薄层色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得目标化合物(100mg；收率：75％)。
步骤4.(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-2 (1H)-酮
将1-((S)-2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-1-(3-氯苯基)乙基)-4-(3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮(100mg，0.173mmol)溶于6N盐酸(5mL)中，油浴加热至50℃电磁搅拌2小时。反应物冷却至室温后减压浓缩，残余物加水(10mL)溶解，冰水浴冷却下加饱和碳酸钠水溶液调节PH值至8-9，加入二氯甲烷/甲醇(10:1,50mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得粗品，粗品经硅胶制备薄层色谱分离(二氯甲烷：甲醇-10:1)得目标化合物(35mg；收率：54％)。MS(ESI)m/z:380.0[M+1]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.08(s,1H),7.78(t,J＝9.2Hz,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.45–7.28(m,4H),6.94–6.74(m,2H),6.16(dd,J＝7.3,5.4Hz,1H),4.25(ddd,J＝17.4,12.1,6.4Hz,2H),2.60(s,3H)。
实施例4(方法4)
1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡 啶-5-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002389179150000481
步骤1.1-(1-乙氧基乙基)-5-(2-氟吡啶-4-基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑 并-[3,4-b]吡啶
将5-溴-1-(1-乙氧基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑并-[3,4-b]吡啶(320mg,0.89mmol)，(2-氟吡啶-4-基)硼酸(150mg,1.06mmol)，Pd(dppf)Cl2(36mg,0.04mmol)和碳酸钠(284mg,2.67mmol)加入到二氧六环(4mL)和水(2mL)的混合溶剂中，氮气保护下油浴加热至85℃电磁搅拌5小时。反应液冷却至室温后，加入30mL乙酸乙酯冲稀，依次用水(10ml)和饱和食盐水(10ml)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得粗品，粗品经硅胶柱色谱分离(20％乙酸乙酯的己烷溶液)得目标化合物(210mg；收率：63％)。
步骤2.4-(1-(1-乙氧基乙基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]-吡啶- 5-基)-吡啶-2(1H)-酮
将1-(1-乙氧基乙基)-5-(2-氟吡啶-4-基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑并-[3,4-b]吡啶(210mg,0.56mmol)加入到4N氢氧化钠水溶液中(6mL)，油浴加热至150℃电磁搅拌过夜。反应物冷却至室温后，加入2N稀盐酸调节PH值至7后，用100mL乙酸乙酯萃取。有机相依次用水(30mL)和饱和食盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得目标化合物(115mg；收率：54％)。
步骤3.1-((S)-2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-1-(3-氯苯基)乙基)-4-(1-(1-乙 氧基乙基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-2(1H)-酮
将4-(1-(1-乙氧基乙基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]-吡啶-5-基)-吡啶-2(1H)-酮(115mg,0.31mmol)溶于无水THF(3mL)中，冰浴冷却下滴加1M的KHMDS的THF溶液(0.46ml；0.46mmol)，滴加完毕后室温搅拌20分钟，然后加入(R)-2-((叔丁基二甲基硅基)氧代)-1-(3-氯苯基)乙基-甲磺酸乙酯(106mg,0.372mmol)，所得混合物封管加热至85℃搅拌过夜。冷却至室温后，加入乙酸乙酯(30mL)冲稀，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得粗品，粗品经硅胶制备薄层色谱分离得目标化合物(103mg；收率：52％)。
步骤4.(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-2(1H)-酮
将1-((S)-2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-1-(3-氯苯基)乙基)-4-(1-(1-乙氧基乙基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-2(1H)-酮(103mg,0.16mmol)溶于3mL乙酸乙酯中，加入1.0mL 4N的盐酸二氧六环溶液，室温搅拌3小时。反应混合物减压浓缩得粗品，粗品依次用乙酸乙酯和乙醚洗涤，烘干得目标化合物(30mg；收率：41％)。MS-ESI:458.0(M+1)+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ/ppm:9.05(s,1H),8.99(d,J＝1.4Hz,1H),8.73(d,J＝6.3Hz,1H),8.66(s,1H),8.62(d,J＝6.1Hz,1H),7.95(d,J＝7.1Hz,1H),7.65(s,1H),7.43(s,1H),7.40–7.33(m,3H),7.06(s,1H),6.98(d,J＝6.8Hz,1H),6.24–6.13(m,1H),4.34(dd,J＝12.2,7.6Hz,1H),4.24(dd,J＝12.1,4.8Hz,1H),2.90(s,3H)。
实施例5(方法5)
(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(甲基氨基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2 (1H)-酮
Figure BDA0002389179150000501
步骤1.5-溴-1-硝基-1H-吲唑
冰浴冷却下，将8mL发烟硝酸缓慢滴加入18.6mL醋酸酐中，然后滴加40mL冰醋酸，滴加完毕后保持冰水浴冷却搅拌状态下，分批加入5-溴-1H-吲唑(5.9g,30mmol)。反应混合物在0℃下搅拌2小时，剧烈搅拌下倒入100mL冰水中，所得固体经过滤收集，滤饼用水洗两次(每次50mL)，真空干燥得目标化合物(4.5g；收率：61％)。
步骤2.5-溴-N-甲基-1H-吲唑-3-胺
将5-溴-1-硝基-1H-吲唑(2g,8.26mmol)溶于甲胺-THF(20ml)中，油浴加热至65℃电磁搅拌过夜。反应液冷却至室温后，加入100mL乙酸乙酯冲稀，依次用水(50ml×2)和饱和食盐水(50ml)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得粗品，粗品经硅胶柱色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝3:1-1:1)得到目标化合物(785mg；收率：42％)。
步骤3.5-溴-3-(甲基氨基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯
将5-溴-N-甲基-1H-吲唑-3-胺(226mg,1mmol),Boc2O(240mg,1.1mmol)，DMAP(25mg,0.2mmol)和三乙胺(151mg,1.5mmol)加入到5mL四氢呋喃中，室温搅拌过夜。反应混合物加入50mL乙酸乙酯冲稀，依次用水(20ml×2)和饱和食盐水(20ml)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得粗品，粗品经硅胶柱色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到目标化合物(250mg；收率：76％)。
步骤4.3-甲基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲唑- 1-羧酸叔丁基酯将5-溴-3-(甲基氨基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯(250mg,0.76mmol),联硼酸频那醇酯(195mg,0.76mmol)，Pd(dppf)Cl2(62mg,0.076mmol)和醋酸钾(300mg,3mmol)加入到二氧六环(5ml)中，氮气保护下油浴加热至80℃电磁搅拌过夜。反应液冷却至室温后，加入50mL乙酸乙酯冲稀，依次用水(20ml×2)和饱和食盐水(20ml)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得粗品，粗品经硅胶柱色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得到目标化合物(171mg；收率：60％)。
步骤5.(S)-5-(1-(2-((叔丁基二甲基硅基)-氧基)-1-(3-氯苯基)乙基)-2-氧-1, 2-二氢吡啶-4-基)-3-(甲基氨基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯
将3-甲基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯(170mg,0.45mmol),(S)-4-溴-1-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-1-(3-氯苯基)-乙基)-吡啶-2(1H)-酮(202mg,0.45mmol)，Pd(dppf)Cl2(37mg,0.045mmol)和碳酸钠(97mg,0.91mmol)加入到二氧六环(5mL)和水(1mL)的混合溶剂中，氮气保护下油浴加热至80℃搅拌3小时。反应液冷却至室温后，加入50mL乙酸乙酯冲稀，依次用水(20ml×2)和饱和食盐水(20ml)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得粗品，粗品经硅胶制备薄层色谱分离得目标化合物(169mg；收率：61％)。
步骤6.(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(甲基氨基)-1H-吲唑-5-基)吡 啶-2(1H)-酮
将(S)-5-(1-(2-((叔丁基二甲基硅基)-氧代)-1-(3-氯代苯基)乙基)-2-氧-1,2-二氢吡啶-4-基)-3-(甲基氨基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁基酯(169mg,0.277mmol)溶于6N盐酸(1.5mL)和甲醇(0.7mL)的混合溶剂中，油浴加热至50℃电磁搅拌过夜。反应混合物冷却至室温后减压浓缩，残余物加水(10mL)溶解，冰水浴冷却下加饱和碳酸钠水溶液调节PH值至8-9，加入二氯甲烷/甲醇(10:1,20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得粗品，粗品经硅胶制备薄层色谱分离(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到目标化合物(75mg；收率：68％)。MS(ESI)m/z:395[M+1]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ/ppm:8.05(d,J＝0.7Hz,1H),7.76(d,J＝7.3Hz,1H),7.65(dt,J＝9.1,4.5Hz,1H),7.42(s,1H),7.39–7.27(m,4H),6.84(d,J＝1.8Hz,1H),6.80(dd,J＝7.3,2.0Hz,1H),6.15(dd,J＝7.2,5.5Hz,1H),4.28(dd,J＝12.1,7.6Hz,1H),4.20(dd,J＝12.1,5.3Hz,1H),2.99(s,3H)。
实施例6(方法6)
(S)-1-(1-(3-溴苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡 啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002389179150000521
步骤1.4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶- 2(1H)-酮
将4-溴吡啶-2-醇(1.0g,5.7mmol),3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(2.7g,6.3mmol)，Pd(dppf)Cl2(233mg,0.28mmol)和碳酸钠(1.2g,11.4mmol)加入到二氧六环(30mL)和水(8ml)的混合溶剂中，氮气保护下油浴加热至80℃电磁搅拌3小时。反应液冷却至室温后，加入100mL乙酸乙酯冲稀，依次用水(50mlⅹ2)和饱和食盐水(50ml)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得粗品，粗品经硅胶柱色谱分离(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到目标化合物(1.8g；收率：82％)。
步骤2.1-((S)-1-(3-溴苯基)-2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-乙基)-4-(3-(2-甲 基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
将4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮(100mg,0.26mmol)溶于无水THF(3mL)中，冰浴冷却下滴加1M的KHMDS的THF溶液(0.31mL,0.31mmol)，滴加完毕后室温搅拌30分钟，然后加入(R)-1-(3-溴苯基)-2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲磺酸乙酯(128mg,0.31mmol)，所得混合物封管加热至85℃搅拌过夜。冷却至室温后，加入乙酸乙酯(100mL)冲稀，有机相依次用水(50ml×2)和饱和食盐水(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得粗品，粗品经硅胶制备薄层色谱分离(二氯甲烷：乙酸乙酯＝1:1)得目标化合物(102mg；收率：56％)。
步骤3.(S)-1-(1-(3-溴苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5- 基)吡啶-2(1H)-酮
将1-((S)-1-(3-溴代苯基)-2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-乙基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮(102mg,0.15mmol)溶于6N盐酸(10mL)和甲醇(5mL)的混合溶剂中，油浴加热至50℃电磁搅拌2小时。反应混合物冷却至室温后减压浓缩，残余物加水(10mL)溶解，冰水浴冷却下加饱和碳酸钠水溶液调节PH值至8-9，加入二氯甲烷/甲醇(10:1,50mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得粗品，粗品经硅胶制备薄层色谱分离(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到目标化合物(50mg；收率：66％)。MS(ESI)m/z:501.0[M+1]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ/ppm:8.48(d,J＝5.3Hz,1H),8.32(d,J＝20.4Hz,1H),7.86(d,J＝15.4Hz,1H),7.85–7.76(m,2H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.68–7.61(m,1H),7.59(s,1H),7.48(d,J＝7.8Hz,1H),7.37(d,J＝7.8Hz,1H),7.30(t,J＝7.8Hz,1H),6.93–6.79(m,2H),6.17(dd,J＝13.5,8.0Hz,1H),4.26(ddd,J＝17.3,12.1,6.5Hz,2H),2.50(s,3H)。
实施例7(方法7)
(S)-1-(1-(3–氯苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吲唑-5- 基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002389179150000531
步骤1.5-溴-3-(1-甲基-1H–吡唑-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
将5-溴-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(300mg,0.735mmol)，1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(153mg,0.735mmol)，Pd(dppf)Cl2(60mg,0.073mmol)和碳酸钠(156mg,1.47mmol)加入到二氧六环(5mL)和水(1mL)的混合溶剂中，氮气保护下油浴加热至80℃电磁搅拌3小时。反应液冷却至室温后，加入50mL乙酸乙酯冲稀，依次用水(20ml×2)和饱和食盐水(20ml)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得粗品，粗品经硅胶柱色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得到目标化合物(150mg；收率：56％)。
步骤2.1-((S)-2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-1-(3-氯苯基)-乙基)-4-(3-(1-甲 基-1H-吡唑-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
将5-溴-3-(1-甲基-1H–吡唑-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(150mg,0.415mmol),联硼酸频那醇酯(105mg,0.415mmol),Pd(dppf)Cl2(34mg,0.041mmol)和醋酸钾(163mg,1.66mmol)加入到二氧六环(2.5ml)中，氮气保护下油浴加热至80℃电磁搅拌过夜。冷却至室温后，向反应瓶内加入(S)-4-溴-1-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-1-(3-氯苯基)乙基)-吡啶-2(1H)-酮(147mg,0.332mmol)和碳酸钠(88mg,0.83mmol)，所得反应混合物在氮气保护下重新加热至80℃搅拌3小时。反应液冷却至室温后，加入50mL乙酸乙酯冲稀，依次用水(20ml×2)和饱和食盐水(20ml)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得粗品，粗品经硅胶制备薄层色谱分离得目标化合物(150mg；收率：70％)。
步骤3.(S)-1-(1-(3–氯苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吲 唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
将1-((S)-2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-1-(3-氯苯基)-乙基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮(150mg,0.23mmol)溶于6N盐酸(1.5mL)和甲醇(1mL)的混合溶剂中，油浴加热至50℃电磁搅拌过夜。反应混合物冷却至室温后减压浓缩，残余物加水(10mL)溶解，冰水浴冷却下加饱和碳酸钠水溶液调节pH值至8-9，加入二氯甲烷/甲醇(10:1,20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得粗品，粗品经硅胶制备薄层色谱分离(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到目标化合物(65mg；收率：62.5％)。MS(ESI)m/z:446[M+1]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ/ppm:8.09(s,1H),7.79(d,J＝7.3Hz,1H),7.74(dd,J＝8.8,1.5Hz,1H),7.66(d,J＝8.7Hz,1H),7.60(d,J＝2.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.38–7.28(m,3H),6.86(s,2H),6.81(dd,J＝7.3,2.0Hz,1H),6.16(dd,J＝7.4,5.4Hz,1H),4.29(dd,J＝12.1,7.6Hz,1H),4.23–4.17(m,1H),4.14(s,3H)。
实施例8(方法8)
1-(3-溴-5-氟苄基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002389179150000541
步骤1.1-(3-溴-5-氟苄基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)- 1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
将4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮(77mg,0.2mmol)，1-溴-3-(溴甲基)-5-氟苯(59mg,0.22mmol)和碳酸钾(55mg,0.4mmol)溶于二甲基甲酰胺(10ml)中，室温搅拌过夜。反应液加入50mL乙酸乙酯冲稀，依次用水(15ml×2)和饱和食盐水(15ml)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得粗品，粗品经硅胶制备薄层色谱分离(二氯甲烷：乙酸乙酯＝1:1)得到目标化合物(89mg；收率：78％)。
步骤2.1-(3-溴-5-氟苄基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2 (1H)-酮
将1-(3-溴-5-氟苄基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮(89mg,0.16mmol)溶于6N盐酸(5mL)和甲醇(5mL)的混合溶剂中，油浴加热至50℃电磁搅拌过夜。反应混合物冷却至室温后减压浓缩，残余物加水(20mL)溶解，冰水浴冷却下加饱和碳酸钠水溶液调节PH值至8-9，加入二氯甲烷/甲醇(10:1,50mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得粗品，粗品经硅胶制备薄层色谱分离(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到目标化合物(35mg；收率：45％)。MS(ESI)m/z:489[M+1]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ/ppm:8.51(d,J＝5.3Hz,1H),8.31(s,1H),7.88(s,1H),7.83(d,J＝5.2Hz,1H),7.72(dt,J＝16.9,8.0Hz,3H),7.36(s,1H),7.27–7.19(m,1H),7.09(d,J＝9.1Hz,1H),6.89(d,J＝1.7Hz,1H),6.83(dd,J＝7.1,2.0Hz,1H),5.20(s,2H),2.64(s,3H)。
实施例9(方法9)
(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[4,3-b] 吡啶-5-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002389179150000551
步骤1.5-氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶
将5-氯-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(2.0g,13.02mmol)，单质碘(13.0g,52.1mmol)和氢氧化钠(12M,11mL,130mmol)加入到二氧六环(20mL)中，油浴加热至90℃电磁搅拌18小时。反应混合物冷却至室温后，加乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机相，依次用10％硫代硫酸钠水溶液(20mL×2)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得粗品，粗品经硅胶柱色谱分离(己烷：乙酸乙酯＝4:1＝1:1)得到目标化合物(3.3g；收率：91％)。
步骤2.5-氯-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶
将5-氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(2.2g,7.89mmol),3,4-二氢-2H-吡喃(2.0g,23.67mmol)和吡啶对甲苯磺酸盐(198mg,0.79mmol)溶于THF(40mL)中，油浴加热至70℃电磁搅拌过夜。反应混合物冷却至室温后，加乙酸乙酯萃取(75mL)冲稀，用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得粗品，粗品经硅胶柱色谱分离得目标化合物(2.2g；收率：77％)。
步骤3.5-氯-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b] 吡啶
将5-氯-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(2.85g,7.86mmol),(2-甲基吡啶-4-基)硼酸(1.13g,8.26mmol),碳酸钠(1.67g,15.73mmol)和Pd(dppf)Cl2(644mg,0.79mmol)加入到二氧六环(30mL)和水(6mL)的混合溶剂中，氮气保护下油浴加热至65℃电磁搅拌过夜。反应液冷却至室温后，加入90mL乙酸乙酯冲稀，用饱和食盐水(20ml×2)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得粗品，粗品经硅胶柱色谱分离(己烷：乙酸乙酯＝4:1＝1:2)得到目标化合物(1.72g；收率：66％)。
步骤4.5-(2-氟吡啶-4-基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H- 吡唑并[4,3-b]吡啶
将5-氯-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(500mg,1.5mmol),(2-氟吡啶-4-基)硼酸(260mg,1.8mmol),碳酸铯(1.22g,3.8mmol)和Pd(dppf)Cl2(120mg,0.15mmol)加入到二氧六环(20mL)和水(4mL)的混合溶剂中，氮气保护下油浴加热至110℃电磁搅拌过夜。反应液冷却至室温后，加入30mL乙酸乙酯冲稀，用饱和食盐水(10ml×2)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得粗品，粗品经硅胶柱色谱分离(二氯甲烷：甲醇)得到目标化合物(226mg；收率：39％)。
步骤5.4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡 啶-5-基)吡啶-2(1H)-酮
将5-(2-氟吡啶-4-基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(226mg,0.58mmol)加入到冰醋酸(20mL)和水(2mL)中，氮气保护下油浴加热至90℃电磁搅拌2天。反应混合物冷却至室温后减压浓缩，残余物加加入二氯甲烷/甲醇(10:1,30mL)溶解，依次用饱和碳酸钠水溶液(10mL×2)和饱和食盐水(10mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得粗品，粗品经硅胶制备薄层色谱分离得到目标化合物(86mg；收率：38％)。
步骤6.1-((S)-2-((叔丁基二甲基硅基)氧代)-1-(3-氯苯基)乙基)-4-(3-(2-甲 基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2(1H)-酮
将4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2(1H)-酮(86mg,0.22mmol)溶于无水THF(3mL)中，冰浴冷却下滴加1M的KHMDS的THF溶液(0.27mL,0.27mmol)，滴加完毕后室温搅拌20分钟，然后加入(S)-2-((叔丁基二甲基硅基)氧代)-1-(3-氯代苯基)甲磺酸乙酯(102mg,0.27mmol)，所得混合物油浴加热至90℃搅拌过夜。冷却至室温后，加水(2mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(10ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得粗品，粗品经硅胶制备薄层色谱分离得目标化合物(45mg；收率：32％)。
步骤7.(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑并 [4,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2(1H)-酮
将1-((S)-2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-1-(3-氯苯基)乙基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2(1H)-酮(45mg,0.068mmol)溶于6N盐酸(3mL)和甲醇(3mL)的混合溶剂中，油浴加热至50℃电磁搅拌2小时。反应混合物冷却至室温后，冰水浴冷却下加饱和碳酸钠水溶液调节PH值至8-9，加入二氯甲烷/甲醇(10:1,10mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得粗品，粗品经硅胶制备薄层色谱分离得到目标化合物(12mg；收率：35％)。MS(ESI)m/z:458.2[M+1]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ/ppm:8.58–8.37(m,3H),8.11(d,J＝8.9Hz,1H),8.01(d,J＝8.9Hz,1H),7.90(d,J＝7.2Hz,1H),7.47(s,1H),7.42–7.29(m,5H),6.20(dd,J＝7.4,5.4Hz,1H),4.34(dd,J＝12.1,7.7Hz,1H),4.24(dd,J＝12.2,5.2Hz,1H),2.64(s,3H)。
实施例10(方法10)
1-(3-溴-5-氟苄基)-4-(3-(2-异丙氧基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)- 酮
Figure BDA0002389179150000581
步骤1.4-溴-1-(3-溴-5-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮
将4-溴吡啶-2(1H)-酮(147mg,0.848mmol),1-溴-3-(溴甲基)-5-氟苯(250mg,0.932mmol)和碳酸钾(234mg,1.696mmol)加入到二甲基甲酰胺(5mL)中，室温搅拌过夜。反应液加入60mL乙酸乙酯冲稀，依次用水(20ml×2)和饱和食盐水(20ml)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得到目标化合物(300mg；收率：98％)。
步骤2.1-(3-溴-5-氟苄基)-4-(3-(2-异丙氧基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2- 基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
将5-溴-3-(2-异丙氧基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(220mg,0.528mmol)，联硼酸频那醇酯(134mg,0.528mmol),Pd(dppf)Cl2·DCM(42.5mg,0.052mmol),和醋酸钾(155mg,1.58mmol)加入到二氧六环(5mL)中，氮气保护下油浴加热至100℃电磁搅拌过夜，然后降温至50℃，加入4-溴-1-(3-溴-5-氟苄基)吡啶-2(1H)-酮(143mg,0.396mmol)、碳酸钠(112mg,1.056mmol)和水(1mL)，氮气保护下重新加热至100℃电磁搅拌6小时。反应液冷却至室温后，加入30mL DCM冲稀，依次用水(15ml)和饱和食盐水(10ml)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得粗品，粗品经硅胶制备薄层色谱分离(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到目标化合物(100mg；收率：40％)。
步骤3.1-(3-溴-5-氟苄基)-4-(3-(2-异丙氧基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶- 2(1H)-酮
将1-(3-溴-5-氟苄基)-4-(3-(2-异丙氧基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮(100mg,0.16mmol)溶于6N盐酸(3mL)和甲醇(1.5mL)的混合溶剂中，油浴加热至50℃电磁搅拌过夜。反应物冷却至室温后减压浓缩，残余物加水(20mL)溶解，冰水浴冷却下加饱和碳酸钠水溶液调节PH值至8-9，加入二氯甲烷/甲醇(10:1,30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得粗品，粗品经硅胶制备薄层色谱分离(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到目标化合物(25mg；收率：29％)。MS(ESI)m/z:532.8[M+1]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ/ppm:8.33(s,1H),8.22(d,J＝5.3Hz,1H),7.81(d,J＝7.0Hz,1H),7.78(dd,J＝8.8,1.3Hz,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(dd,J＝5.3,1.2Hz,1H),7.39(s,1H),7.33–7.27(m,2H),7.13(d,J＝9.2Hz,1H),6.90(s,1H),6.88(dd,J＝7.1,2.0Hz,1H),5.35–5.26(m,1H),5.22(s,2H),1.38(d,J＝6.2Hz,6H)。
实施例11
(S)-4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002389179150000591
步骤1.(S)-5-(1-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-1-(3-氯苯基)乙基)-2-氧-1, 2-二氢吡啶-4-基)-2-氟苯腈
将(S)-4-溴-1-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-1-(3-氯苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(135mg,0.305mmol),(3-氰基-4-氟苯基)-硼酸(50mg,0.305mmol),Pd(dppf)Cl2(25mg,0.03mmol)和碳酸钠(64.66mg,0.61mmol)加入到二氧六环(2mL)和水(0.4mL)的混合溶剂中，氮气保护下油浴加热至80℃电磁搅拌2小时。反应液冷却至室温后，加入100mL乙酸乙酯冲稀，依次用水(30ml×2)和饱和食盐水(30ml)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得粗品，粗品经硅胶制备薄层色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得到目标化合物(60mg；收率：40％)。
步骤2.(S)-4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-1-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-1-(3- 氯苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮
将(S)-5-(1-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-1-(3-氯苯基)-乙基)-2-氧-1,2-二氢吡啶-4-基)-2-氟苯腈(60mg,0.124mmol)溶于乙醇中，加入水合肼(20mg,0.620mmol)，封管油浴加热至105℃搅拌过夜。反应液冷却至室温后，加入50mL乙酸乙酯冲稀，依次用水(20ml×2)和饱和食盐水(20ml)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得目标化合物。
步骤3.(S)-4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)吡啶-2 (1H)-酮
将步骤2所得(S)-4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-1-(2-((叔丁基二甲基硅基)-氧基)-1-(3-氯苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮溶于4N盐酸的二氧六环溶液(0.5mL)和乙酸乙酯(1mL)中，室温电磁搅拌1.5小时。过滤收集反应混合物中形成固体沉淀物，滤饼用乙酸乙酯洗涤，减压干燥得到目标化合物(30mg；收率：65％)。MS(ESI)m/z:381.0[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm:8.52(d,J＝12.3Hz,1H),7.93–7.82(m,2H),7.48(d,J＝8.9Hz,1H),7.44–7.35(m,3H),7.28(d,J＝7.0Hz,1H),6.71(d,J＝1.9Hz,1H),6.65(dd,J＝7.3,2.0Hz,1H),5.98(dd,J＝7.8,5.7Hz,1H),4.16(dd,J＝11.7,8.2Hz,1H),4.08–3.99(m,1H),3.55(s,1H)。
实施例12
(S)-1-(1-(3-氯代苯基)-2-羟乙基)-4-(3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-1H- 吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002389179150000601
步骤1.5-溴-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-胺
将5-溴-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(408mg,1.0mmol),1-甲基-1H-吡唑-5-胺(97mg,1.0mmol),Xantphos(86mg,0.15mmol),Pd2dba3(45mg,0.005mmol)和碳酸铯(651mg,2.0mmol)加入到二氧六环(5mL)中，氮气保护下油浴加热至80℃电磁搅拌18小时。反应液冷却至室温后，加入30mL二氯甲烷冲稀，依次用水(15ml)和饱和食盐水(10ml)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得粗品，粗品经硅胶柱色谱分离(二氯甲烷：甲醇＝100:1～10:1)得到目标化合物(150mg；收率：40％)。
步骤2.1-((S)-2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-1-(3-氯苯基)-乙基)-4-(3-((1- 甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
将5-溴-N-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-胺(150mg,0.4mmol),联硼酸频那醇酯(101mg,0.4mmol),Pd(dppf)Cl2·DCM(16mg,0.02mmol)和醋酸钾(117mg,1.2mmol)加入到二氧六环(2mL)中，氮气保护下油浴加热至80℃电磁搅拌8小时，然后冷却至50℃，加入(S)-4-溴-1-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-1-(3-氯苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(177mg,0.4mmol)、碳酸铯(260mg,0.8mmol)和水(0.4mL)，氮气保护下重新加热至80℃电磁搅拌4小时。反应液冷却至室温后，加入30mL二氯甲烷冲稀，依次用水(15ml)和饱和食盐水(10ml)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得粗品，粗品经硅胶制备薄层色谱分离(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到目标化合物(150mg；收率：56％)。
步骤3.(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-4-(3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)- 1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
将1-((S)-2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-1-(3-氯苯基)-乙基)-4-(3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮(150mg,0.227mmol)溶于MeOH(1.5mL)中，加入6N盐酸(2mL)，油浴加热至50℃电磁搅拌18小时。反应混合物冷却至室温后，加固体碳酸氢钠中和，用二氯甲烷(25mL×2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得粗品，粗品经硅胶制备薄层色谱分离得到目标化合物(25mg；收率：23％)。MS-ESI:461.0(M+1)+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ/ppm:8.10(s,1H),7.79(d,J＝7.3Hz,1H),7.71(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.47(d,J＝8.9Hz,1H),7.43(s,1H),7.39(d,J＝2.1Hz,1H),7.38–7.29(m,3H),6.85(d,J＝1.9Hz,1H),6.79(dd,J＝7.3,2.1Hz,1H),6.25(d,J＝2.0Hz,1H),6.15(dd,J＝7.4,5.4Hz,1H),4.29(dd,J＝12.1,7.6Hz,1H),4.20(dd,J＝12.1,5.3Hz,1H),3.80(s,3H)。
实施例13
(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-4-(4-氟-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5- 基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002389179150000611
步骤1.5-溴-4-氟-3-碘-1H-吲唑
将5-溴-4-氟-1H-吲唑(1.0g,4.65mmol)，单质碘(2.36g,9.30mmol)和氢氧化钾(783mg,13.95mmol)加入到二甲基甲酰胺(10mL)中，氮气保护下油浴加热至电磁搅拌6小时。反应液冷却至室温后，加入150mL乙酸乙酯冲稀，依次用10％硫代硫酸钠水溶液(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得粗品，粗品经硅胶柱色谱分离(己烷：乙酸乙酯＝4:1-2:1)得到目标化合物(1.54g；收率：40％)。
步骤2.5-溴-4-氟-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
将5-溴-4-氟-3-碘-1H-吲唑(1.538g,4.5mmol)，3,4-二氢-2H-吡喃(1.14g,13.5mmol)和吡啶对甲苯磺酸盐(113mg,0.45mmol)溶于THF(30mL)中，油浴加热至70℃电磁搅拌过夜。反应液冷却至室温后，加入90mL乙酸乙酯冲稀，用饱和食盐水(20ml×2)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得粗品，粗品经硅胶柱色谱分离(己烷：乙酸乙酯＝10:1)得到目标化合物(1.47g；收率：56％)。
步骤3.5-溴-4-氟-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
将5-溴-4-氟-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(1.47g,3.46mmol)，(2-甲基吡啶-4-基)硼酸(497.5mg,3.63mmol)，碳酸钠(733.5mg,6.92mmol)和Pd(dppf)Cl2(282mg,0.35mmol)加入到二氧六环(15mL)和水(3mL)的混合溶剂中，氮气保护下油浴加热至65℃电磁搅拌过夜。反应液冷却至室温后，加入100mL乙酸乙酯冲稀，用饱和食盐水(20ml×2)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得粗品，粗品经硅胶柱色谱分离(己烷：乙酸乙酯＝4:1-1:1)得到目标化合物(470mg；收率：23％)。
步骤4.1-((S)-2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-1-(3-氯苯基)乙基)-4-(4-氟-3- (2-甲基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
将5-溴-4-氟-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(100mg,0.256mmol)，联硼酸频那醇酯(65mg,0.256mmol)，醋酸钾(75mg,0.768mmol)和Pd(dppf)Cl2(21mg,0.026mmol)加入到二氧六环(1mL)中，氮气保护下油浴加热至90℃电磁搅拌过夜，冷却至室温后加入(S)-4-溴-1-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-1-(3-氯苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(113mg,0.256mmol)、碳酸铯(167mg,0.512mmol)和水(0.5mL)，重新加热至85℃电磁搅拌过夜。反应液冷却至室温后，加入30mL乙酸乙酯冲稀，用饱和食盐水(10ml×2)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得粗品，粗品经硅胶制备薄层色谱分离得到目标化合物(86mg；收率：50％)。
步骤5.(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-4-(4-氟-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1H- 吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
将1-((S)-2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-1-(3-氯苯基)乙基)-4-(4-氟-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮(86mg,0.128mmol)溶于甲醇(2mL)中，加入6N盐酸(2mL；12mmol)，油浴加热至60℃电磁搅拌2小时。反应物冷却至室温后减压浓缩，残余物加二氯甲烷/甲醇(10:1,30mL)溶解，依次用饱和碳酸钠水溶液(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤。有机相加无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得粗品，粗品经硅胶制备薄层色谱分离(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得目标化合物(31mg；收率：51％)。MS(ESI)m/z:474.6[M+1]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ/ppm:8.50(d,J＝5.3Hz,1H),7.88(s,1H),7.84–7.77(m,2H),7.60(m,1H),7.52(m,1H),7.45(s,1H),7.35(m,3H),6.83(s,1H),6.74(m,1H),6.17(m,1H),4.26(m,2H),2.62(s,3H)。
实施例14
(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-4-(6-氟-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5- 基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002389179150000631
步骤1.6-氟-5-(2-氟吡啶-4-基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2- 基)-1H-吲唑
将5-溴-6-氟-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(250mg,0.64mmol)，(2-氟吡啶-4-基)硼酸(90mg,0.64mmol)，Pd(dppf)Cl2(52mg,0.064mmol)和碳酸钠(135mg,1.28mmol)溶于二氧六环(5mL)和水(1mL)的混合溶剂中，氮气保护下油浴加热至80℃电磁搅拌3小时。反应液冷却至室温后，加入50mL乙酸乙酯冲稀，依次用水(20ml×2)和饱和食盐水(20ml)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得粗品，粗品经硅胶柱色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得目标化合物(200mg；收率：76％)。
步骤2.4-(6-氟-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基) 吡啶-2(1H)-酮
将6-氟-5-(2-氟吡啶-4-基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(200mg,0.49mmol)加入到冰醋酸(20ml)和水(2ml)中，油浴加热至85℃电磁搅拌22小时。反应物冷却至室温后减压浓缩，残余物加水(20mL)溶解，冰水浴冷却下加饱和碳酸钠水溶液调节PH值至8-9，加入二氯甲烷/甲醇(10:1,30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得粗品，粗品经硅胶制备薄层色谱分离得目标化合物(82mg；收率：41％)。
步骤3.1-((S)-2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-1-(3-氯苯基)乙基)-4-(6-氟-3- (2-甲基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
将4-(6-氟-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮(82mg,0.2mmol)溶于THF(2.5mL),室温下滴加1M的KHMDS的THF溶液(0.24mL,0.243mmol)，滴加完毕后室温搅拌30分钟，然后加入(R)-2-((叔丁基二甲基硅基)氧代)-1-(3-氯代苯基)乙基-乙烷甲磺酸酯(89mg,0.243mmol)，所得混合物封管加热至85℃搅拌过夜。反应液冷却至室温后减压浓缩，加入乙酸乙酯(50mL)冲稀，有机相依次用水(20mL×2)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得粗品，粗品经硅胶制备薄层色谱分离得目标化合物(80mg；收率：58％)。
步骤4.(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-4-(6-氟-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲 唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
将1-((S)-2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-1-(3-氯苯基)乙基)-4-(6-氟-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮(80mg,0.118mmol)溶于甲醇(0.7ml)中，加入6N盐酸(1.5mL)，油浴加热至60℃电磁搅拌3小时。反应物冷却至室温后减压浓缩，残余物加水(10mL)溶解，冰水浴冷却下加饱和碳酸钠水溶液调节PH值至8-9，加入二氯甲烷/甲醇(10:1,20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩得粗品，粗品经硅胶制备薄层色谱分离(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得目标化合物(40mg；收率：70％)。MS(ESI)m/z:474.8[M+1]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ/ppm:8.47(d,J＝5.3Hz,1H),8.17(d,J＝6.9Hz,1H),7.85(s,1H),7.80(d,J＝7.3Hz,2H),7.44(s,1H),7.42–7.29(m,4H),6.83(s,1H),6.70(d,J＝7.2Hz,1H),6.18(dd,J＝7.2,5.4Hz,1H),4.31(dd,J＝12.1,7.7Hz,1H),4.21(dd,J＝12.1,5.2Hz,1H),2.59(s,3H)。
表1所列实施例可由本领域技术人员根据上述方法1-10所描述实验步骤在适当的反应条件下、各实施例分别采用相应的中间体和试剂来合成，。
表1
Figure BDA0002389179150000641
Figure BDA0002389179150000651
Figure BDA0002389179150000661
Figure BDA0002389179150000671
Figure BDA0002389179150000681
Figure BDA0002389179150000691
Figure BDA0002389179150000701
Figure BDA0002389179150000711
Figure BDA0002389179150000721
Figure BDA0002389179150000731
Figure BDA0002389179150000741
Figure BDA0002389179150000751
Figure BDA0002389179150000761
Figure BDA0002389179150000771
Figure BDA0002389179150000781
Figure BDA0002389179150000791
Figure BDA0002389179150000801
Figure BDA0002389179150000811
Figure BDA0002389179150000821
Figure BDA0002389179150000831
Figure BDA0002389179150000841
Figure BDA0002389179150000851
Figure BDA0002389179150000861
Figure BDA0002389179150000871
Figure BDA0002389179150000881
Figure BDA0002389179150000891
Figure BDA0002389179150000901
Figure BDA0002389179150000911
Figure BDA0002389179150000921
Figure BDA0002389179150000931
Figure BDA0002389179150000941
Figure BDA0002389179150000951
Figure BDA0002389179150000961
Figure BDA0002389179150000971
Figure BDA0002389179150000981
Figure BDA0002389179150000991
实施例140(方法11)
1-(1-(3-溴-5-氟苯基)乙基)-4-(3-((1r，4r)-4-羟基环己基)-1H-吲唑-5-基)吡 啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002389179150000992
步骤1.5-溴-3-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)- 1H-吲唑
向5-溴-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(6.27g，15.4mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-((1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(4.5g，16.9mmol)的二氧六环/水(100mL/10mL)溶液加入碳酸钠(3.26g，30.9mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(628mg，0.77mmol)。混合物用氮气吹气，在65℃搅拌过夜。反应液冷却至室温后，用水(200mL)稀释，并用EtOAc(200mL)萃取。分离有机层，再用水(100mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱(石油醚：乙酸乙酯＝10：1至5：1)纯化粗产物，得到目标化合物(3.86g，产率：59％)。
步骤2.3-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4, 5,5-)四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑
向5-溴-3-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(4.31g，10.28mmol)和B2Pin2(3.13g，12.33mmol)的二氧六环(100mL)溶液中加入乙酸钠(3.03g，30.84mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(419mg，0.514mmol)。将混合物用氮气吹气，在100℃下搅拌过夜，冷却至室温，用水(200mL)稀释，并用EtOAc(200mL)萃取。分离有机层，用盐(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱(石油醚：乙酸乙酯＝10：1至4：1)纯化粗产物，得到目标化合物(3.28g，产率：68％)。
步骤3.4-(3-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H- 吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
向3-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5)-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(2.54g，5.45mmol)和4-溴吡啶-2(1H)-酮(948mg，5.45mmol)的二氧六环/水(30mL/5mL)中加入碳酸钠(1.15g，10.8mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(222mg，0.273mmol)。将混合物用氮气吹气，在90℃下搅拌过夜，冷却至室温，用水(50mL)稀释，并用二氯甲烷(100mL)萃取。分离有机层，用水(50mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷：甲醇＝50：1至20：1)纯化粗产物，得到目标化合物(1.35g，产率：57％)。
步骤4.4-(3-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑- 5-基)吡啶-2(1H)-酮
4-(3-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮(1.238g，2.85mmol)和Pd/C(400mg，湿的，10％Pd)的THF(20mL)溶液在氢气下在室温搅拌过夜。过滤，滤液真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷：甲醇＝50：1至20：1)纯化粗产物，得到目标化合物(170mg，产率：12％)。
步骤5.4-(3-(4-氧代环己基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2 (1H)-酮
向4-(3-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮(170mg，0.39mmol)在乙腈(3mL)和水(2mL)的溶液中加入3M盐酸(水溶液，0.613mL)。混合物在室温下搅拌2小时。混合物用饱和碳酸氢钠中和，并用二氯甲烷/异丙醇(10：1，20mL x3)萃取。合并有机层，并用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到目标化合物粗品，其不需经进一步纯化即可用于下一步反应。
步骤6.4-(3-((1r，4r)-4-羟基环己基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基) 吡啶-2(1H)-酮
冰水浴冷却，向来源于上述步骤6的4-(3-(4-氧代环己基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮(～0.39mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入硼氢化钠(29mg，0.78mmol)。混合物在室温下搅拌20分钟，用水(20mL)稀释，并用二氯甲烷(50mL)萃取。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到目标化合物粗品，其不需经进一步纯化即可用于下一步反应。
步骤7.1-(1-(3-溴-5-氟苯基)乙基)-4-(3-((1r，4r)-4-羟基环己基)-1-(四氢- 2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
向来自前一步骤的4-(3-((1r，4r)-4-羟基环己基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮(～0.39mmol)的二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入碳酸钾(107mg，0.78mmol)和1-溴-3-(1-溴乙基)-5-氟苯(109mg，0.39mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，用水(10mL)稀释，并用二氯甲烷(20mL×2)萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到目标化合物粗品，其不需经进一步纯化即可用于下一步。
步骤8.1-(1-(3-溴-5-氟苯基)乙基)-4-(3-((1r，4r)-4-羟基环己基)-1H-吲唑- 5-基)吡啶-2(1H)-酮
向1-(1-(3-溴-5-氟苯基)乙基)-4-(3-((1r，4r)-4-羟基环己基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮(～0.39mmol)粗品的甲醇(2mL)溶液加入6N盐酸(水溶液，2mL)。混合物在室温搅拌过夜，用水(5mL)稀释，用饱和用碳酸氢钠水溶液调节至pH>7，用DCM(20mL×2)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过制备型TLC(二氯甲烷：甲醇＝20：1)纯化粗产物，得到所需化合物(5mg，4步产率：2.5％)。MS(ESI)m/z:510.4[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.74(s,1H),8.16(s,1H),7.78(d,J＝7.2Hz,1H),7.64(d,J＝8.2Hz,1H),7.54–7.44(m,2H),7.36(s,1H),7.23(d,J＝9.7Hz,1H),6.79–6.70(m,2H),6.11(q,J＝7.0Hz,1H),4.56(d,J＝4.3Hz,1H),3.57–3.44(m,1H),3.12–2.96(m,1H),2.04–1.85(m,4H),1.76–1.59(m,5H),1.45–1.29(m,2H).
实施例141
(S)-1-(1-(3-溴-5-氟苯基)-2-羟基乙基)-4-(3-(甲基氨基)-1H-吲唑-5-基)吡 啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002389179150001021
步骤1.5-溴-2-硝基-2H-吲唑
在氮气保护下，向在冰水浴中冷却的乙酸酐(18.6mL)中以一定的速率加入发烟硝酸(8mL)以使温度保持在0～5℃。加完后，在0℃下继续搅拌30分钟。在氮气保护下将5-溴-1H-吲唑(5.9g，30mmol)和乙酸(40mL)同时以小份加入到反应溶液中，保持温度在0～5℃之间。反应混合物在0℃，小心地倒入冰水(250mL)中，同时搅拌。将悬浮液搅拌30分钟，并过滤。滤饼用水(50mL)冲洗，在真空下干燥，得到目标化合物(4.5g，收率：61％)。
步骤2.5-溴-N-甲基-1H-吲唑-3-胺
在氮气保护下，5-溴-2-硝基-2H-吲唑(2g，8.26mmol)在甲胺/四氢呋喃溶液(2N，20mL)中混合物在室温(25℃)搅拌18小时，然后加热至65℃。溶液在真空下浓缩，并将残余物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(100mL×2)和盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝3：1至1：1)纯化粗产物，得到目标化合物(785mg，产率：42％)。
步骤3.5-溴-3-(甲基氨基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯
在氮气保护下，向5-溴-N-甲基-1H-吲唑-3-胺(226mg，1.00mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中依次加入三乙胺(151mg，1.50mmol)，Boc2O(240mg，1.10mmol)和DMAP(25mg，0.20mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，用乙酸乙酯(30mL)稀释，用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝5：1)纯化粗产物，得到目标化合物(225mg，产率：69％)。
步骤4.(S)-5-(1-(1-(3-溴-5-氟苯基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙 基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-3-(甲基氨基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯
向5-溴-3-(甲基氨基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯(225mg，0.69mmol)的二氧六环(5mL)溶液中依次加入4，4，4'，4'，5，5，5'，5'-八甲基-2，2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(175mg，0.69mmol)，乙酸钾(270mg，2.76mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(56.4mg，0.069mmol)。反应混合物在氮气保护下80℃搅拌反应18小时。冷却至室温后，依次加入(S)-4-溴-1-(1-(3-溴-5-氟苯基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(244mg，0.483mmol)，碳酸钠(146mg，1.38mmol)和水(1mL)。氮气保护下，混合物在80℃搅拌反应3小时，冷却室温，用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(50mL)萃取。分离有机层，用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备型TLC(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化残余物，得到目标化合物(70mg，产率：21％)。
步骤5.(S)-1-(1-(3-溴-5-氟苯基)-2-羟基乙基)-4-(3-(甲基氨基)-1H-吲唑-5- 基)吡啶-2(1H)-酮
向(S)-5-(1-(1-(3-溴-5-氟苯基)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-3-(甲基氨基)-1H-吲唑-1-羧酸叔丁酯(70mg，0.104mmol)的甲醇(1.5mL)溶液加入6N盐酸(水溶液，1.5mL)。反应液在氮气保护下55℃下搅拌反应3小时，用饱和碳酸钠(～15mL)水溶液碱化至pH＝8～9，并用二氯甲烷/甲醇(10：1,20mL×2)萃取。将合并的有机物用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过制备型TLC(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化粗产物，得到目标化合物(22mg，产率：46％)。MS(ESI)m/z:457.1[M+1]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.04(s,1H),7.77(d,J＝7.3Hz,1H),7.63(dd,J＝8.8,1.5Hz,1H),7.37(s,1H),7.33(d,J＝8.8Hz,1H),7.29(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.14(d,J＝9.5Hz,1H),6.83(d,J＝1.7Hz,1H),6.79(dd,J＝7.3,1.9Hz,1H),6.09(t,1H),4.31–4.23(m,1H),4.22–4.14(m,1H),2.99(s,3H).
实施例142
4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)乙 基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002389179150001041
步骤1.1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)乙醇
在氮气保护下下，向冷却至0℃的4-溴-2-(三氟甲基)吡啶(190g，840.7mmol)的四氢呋喃(1300mL)溶液中滴加异丙基氯化镁(THF，2N，462mL，924.8mmol)30min以上，以保持温度低于5℃。滴加完后，混合物在10℃以下搅拌30分钟，然后再冷却至0℃。逐滴加入乙醛(55.48g，1261mmol)，同时保持温度低于10℃。滴加完后，将混合物在低于10℃的温度下搅拌30分钟，然后用氯化铵水溶液(饱和的，500mL)淬灭。将混合物真空浓缩以除去大部分四氢呋喃。用乙酸乙酯(1.0L×3)萃取水相。将合并的有机萃取液用水(500mL×3)，盐水(500mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到目标化合物粗品(150g，收率：93％)，无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤2.4-(1-溴乙基)-2-(三氟甲基)吡啶
在氮气保护下，向冰水浴冷却的1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)乙醇(200g，1047mmol)四氢呋喃(2000mL)溶液中分批次(每次约50g)加入四溴化碳(524g，1570.6mmol)。将混合物搅拌10分钟，分批次(每次约50g)加入三苯基膦(412g，1570.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中依次分批次每次约(50g)加入另外的四溴化碳(174.7g，523.5mmol)和三苯基膦(137.3g，523.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌另外1小时。反应混合物过滤，滤液真空浓缩。将残余物用石油醚:乙酸乙酯(10：1，2.5L)捣浆，搅拌30分钟，并过滤。将滤液真空浓缩，并将残余物通过纯化的硅胶快速柱色谱(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)纯化，得到目标化合物(260g，产率：65％)。
步骤3.4-溴-1-(1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)乙基)吡啶-2(1H)-酮
在氮气保护下，向冷却至-20℃的4-溴吡啶-2-醇(164.4g，945mmol)的THF(2.4L)溶液中15分钟内滴加完KHMDS(1N的THF溶液，945mL，945mmol)，保持温度低于0℃。滴加完后，将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入4-(1-溴乙基)-2-(三氟甲基)吡啶(240g，945mmol)。将混合物回流过夜，冷却至室温，并用饱和氯化铵水溶液(1.0L)淬灭，真空浓缩除去四氢呋喃。用乙酸乙酯(1500mL×3)萃取水溶液。将合并的有机层用水(500mL×3)，盐水(500mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到化合物粗品，用乙醚(700mL)捣浆，得到纯目标化合物(220g)。通过硅胶快速柱色谱(石油醚：乙酸乙酯＝10：1至1：2)纯化来自乙醚捣浆的残余物，得到额外的纯目标化合物(26g)。(总计：246g，收率：75％)。
步骤4.4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-1- (1-(2-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)乙基)吡啶-2(1H)-酮
向5-溴-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(260g，698mmol)的1,4-二氧六环(2.5L)溶液中依次加入4,4,4'，4'，5,5,5'，5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(168.5g，663.5mmol))，乙酸钾(205.3g，2095mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(11.4g，14mmol)。在氮气下将反应混合物在100℃下搅拌过夜并冷却至室温。向反应混合物中加入4-溴-1-(1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(194g，558.7mmol)，碳酸钠(148g，1396mmol)和水(500mL)。在氮气下将反应混合物在100℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物真空浓缩。将残余物用水(500mL)稀释，并用DCM/异丙醇(3：1,1L×4)萃取水层。将合并的有机萃取液用水(500mL×3)，盐水(500mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷：甲醇＝30：1)纯化残余物，得到目标化合物，将其直接用于下一步骤。
步骤5.4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(1-(2-(三氟甲基)吡啶-4- 基)乙基)吡啶-2(1H)-酮
向来自上述步骤4的4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(～600mmol)的MeOH(1.0L)溶液加入HCl水溶液(6N，2L)。将混合物在65℃下搅拌5小时。通过过滤获得冷却至室温后形成的固体，将固体悬浮在水(500mL)中，加入饱和Na 2CO 3水溶液直至pH>7.用DCM/异丙醇(3：1,1.0L×)萃取混合物。3)。将合并的有机萃取液用水(500mL×3)，盐水(500mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱(二氯甲烷：甲醇＝20：1)纯化残余物，得到目标化合物(250g，两步收率：78％)。MS(ESI)m/z:476.2[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.70(s,1H),8.74(d,J＝5.1Hz,1H),8.54(d,J＝5.2Hz,1H),8.43(s,1H),7.91(s,1H),7.90–7.86(m,2H),7.84–7.75(m,2H),7.71(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(d,J＝4.7Hz,1H),6.88–6.83(m,2H),6.15(d,J＝7.2Hz,1H),2.57(s,3H),1.81(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例142A和142B(方法12)
(S)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基) 乙基)吡啶的制备-2(1H)-酮和(R)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(1-(2- (三氟甲基)吡啶-4-基)乙基)吡啶-2(1H)-酮
使用(S，S)WHELK-01手性柱(0.46cm I.D.×25cm L)，用甲醇洗脱，通过手性HPLC分离实施例145化合物的两种对映体(1.50g)，得到两种纯对映体。145A(710mg，异构体1，保留时间为7.03min，ee％为100％)。MS(ESI)m/z:476.2[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.70(s,1H),8.75(d,J＝5.1Hz,1H),8.55(d,J＝5.2Hz,1H),8.43(s,1H),7.94–7.86(m,3H),7.83(s,1H),7.80(dd,J＝8.9,1.2Hz,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.57(d,J＝4.7Hz,1H),6.90–6.82(m,2H),6.16(d,J＝7.2Hz,1H),2.58(s,3H),1.82(d,J＝7.2Hz,3H)；145B(675mg,isomer 2with retention time of 9.23min,ee％is 99.5％):MS(ESI)m/z:476.2[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.70(s,1H),8.74(d,J＝5.1Hz,1H),8.54(d,J＝5.2Hz,1H),8.43(s,1H),7.95–7.86(m,3H),7.82(s,1H),7.79(dd,J＝8.8,1.2Hz,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(d,J＝4.7Hz,1H),6.93–6.80(m,2H),6.15(q,J＝7.2Hz,1H),2.57(s,3H),1.81(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例143
6-甲基-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-1-((2-(三氟甲基)吡啶-4- 基)甲基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002389179150001061
步骤1.4-(叠氮基甲基)-2-(三氟甲基)吡啶
向(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲醇(1g，5.65mmol)的DCM(20ml)溶液中加入TEA(857mg，8.48mmol)。向在冰水浴中冷却至0℃的反应溶液中滴加MsCl(776mg，6.78mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。将反应溶液用DCM(20mL)和水(20mL)稀释。分离有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，水(20mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将残余物溶于DMF(10mL)中并加入NaN 3(1.1g，17mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(20mL)稀释，并用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机层用水(30mL×2)，盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到粗目标化合物(～1.2g，粗品)，其使用在下一步中无需进一步纯化。
步骤2.(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲胺
向在冰水浴中冷却至0℃的4-(叠氮基甲基)-2-(三氟甲基)吡啶(1.2g，粗品)的MeOH(10ml)溶液中慢慢加入SnCl2·2H2O(3.82g，17.95mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。用水(50ml)稀释并中和并用饱和Na2CO3水溶液将pH调节至8-9后，用DCM/i-PrOH(10：1,20mL×2)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到粗目标化合物(300mg，产率：30％)，其不经进一步纯化而使用。
步骤3.4-羟基-6-甲基-1-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮4-羟基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮(214mg，1.7mmol)，(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲胺(300mg，1.7mmol)和水(2ml)的混合物在加盖的小瓶中的在氮气下在80℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温。将水倾斜倒掉并将该混合物用水研磨，过滤收集，并在真空下干燥，得到粗目标化合物(～500mg，粗品)，无需进一步纯化即可使用。
步骤4.6-甲基-2-氧代-1-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)-1,2-二氢吡啶-4-基 三氟甲磺酸盐
向4-羟基-6-甲基-1-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(～500mg，粗品)的DCM(5mL)溶液中加入TEA(202mg，2.0mmol)。将反应溶液在冰水浴中冷却至0℃，再滴加Tf2O(564mg，2.0mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后用冰水(20mL)淬灭。分离有机层，用饱和碳酸氢钠(15mL)，水(15mL)，盐水(15mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到目标化合物(420mg，产率：58％)。
步骤5.6-甲基-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5- 基)-1-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮
6-甲基-2-氧代-1-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)-1,2-二氢吡啶-4-基三氟甲磺酸酯(420mg，1mmol)，3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶英-2-基)-1H吲唑(420mg，1mmol)，Pd(dppf)Cl2·DCM(40mg，0.05mmol)和碳酸钠(212mg，2mmol)，二氧六环(5mL)和水(0.5mL)的混合物在氮气下100℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物用水(20mL)稀释，并用DCM/iPrOH(10：1,20mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20：1)纯化产物，得到目标化合物(70mg，产率：12.5％)。
步骤6.6-甲基-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-1-((2-(三氟甲基)吡 啶-4-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮
6-甲基-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)-1-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(70mg，0.125mmol)，6N HCl(2.0ml)和MeOH(1.0ml)溶液在60℃下搅拌过夜。将反应溶液冷却至室温并用饱和碳酸钠水溶液中和至pH＝8～9。用DCM/MeOH(10：1,30mL)萃取混合物。将有机层用水(15mL×2)，盐水(15mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过制备型TLC(DCM/iPrOH＝10/1)纯化残余物，得到目标化合物(20mg，34％收率)。MS(ESI)m/z:476.0[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.73(d,J＝21.1Hz,1H),8.72(t,J＝12.9Hz,1H),8.55(d,J＝4.8Hz,1H),8.43(s,1H),7.87(d,J＝7.8Hz,2H),7.82–7.67(m,3H),7.36(d,J＝4.0Hz,1H),6.83(t,J＝14.9Hz,2H),5.45(d,J＝21.0Hz,2H),2.47(s,3H),2.41–2.25(m,3H).
实施例144
4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-1-((2-(三氟甲基)吡 啶-4-基)甲基的制备)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002389179150001081
步骤1.5-氯-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
向5-氯-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(5g，32.6mmol)的DMF(40mL)溶液中在冰水浴冷却下分批加入碘(17g，65.2mmol)和氢氧化钾(9.2g，163mmol)。反应在室温下搅拌过夜。将反应混合物在真空下浓缩。将残余物溶于EtOAc(150mL)中，用饱和Na2S2O3(50mL)和水(100mL)洗涤。用EtOAc(150mL×4)萃取水层。将合并的有机层用盐水(150mL×4)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到粗目标化合物(4.84g，产率：53％)，其不经进一步纯化而使用。
步骤2.5-氯-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
向5-氯-3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(1g，3.58mmol)的THF(10mL)溶液中加入二氢吡喃(900mg，10.7mmol)和PPTS(90mg，0.36mmol)。将反应在70℃下搅拌过夜。反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水(15mL x 2)，盐水(15mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过硅胶快速柱色谱(石油醚：乙酸乙酯＝15：1
Figure BDA0002389179150001091
10：1)纯化残余物，得到目标化合物(1.08g，产率：82％)。
步骤3.5-氯-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c] 吡啶
5-氯-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(1.08g，3mmol)，(2-甲基吡啶-4-基)硼酸(493mg，3.6mmol)，Pd(dppf)Cl2·DCM(123mg，0.15mmol)和碳酸钠(636mg，6mmol)，二氧六环(20mL)和水(4mL)的混合物在氮气下65℃搅拌过夜。冷却至室温后，将其用EtOAc(50mL)稀释，用水(50mL x 2)，盐水(15mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过硅胶快速柱色谱(石油醚：乙酸乙酯＝10：1～2：1)纯化残余物，得到目标化合物(661mg，产率：67％)。
步骤4.5-(2-氟吡啶-4-基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H- 吡唑并[3,4-c]]吡啶
5-氯-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(661mg，2mmol)，(2-氟吡啶-4-基)硼酸(338mg，2.4mmol)，Pd(dppf)Cl2·DCM(164mg，0.2mmol)和碳酸铯(1.63g，5mmol)，二氧六环(10mL)溶液和水(2mL)的混合物在氮气下110℃搅拌24小时。冷却至室温后，将其用EtOAc(50mL)稀释，用水(50mL x 2)，盐水(15mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过硅胶快速柱色谱(石油醚：乙酸乙酯＝10：1→EtOAc)纯化残余物，得到目标化合物(338mg，产率：43％)。
步骤5.4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡 啶-5-基)吡啶-2(1H)-酮
5-(2-氟吡啶-4-基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(338mg，0.87mmol)，乙酸(10mL)和水(1mL)溶液用氮气脱气，然后在85℃下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩。将残余物用水(10mL)稀释，并用饱和Na2CO3水溶液中和至pH为8～9。用DCM/MeOH(10：1,30mL×2)萃取混合物。将合并的有机层用水(30mL×2)，盐水(30mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱(DCM/MeOH＝100：1
Figure BDA0002389179150001101
10：1)纯化残余物，得到目标化合物(84mg，产率：25％)。
步骤6.4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡 啶-5-基)-1-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮
4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H吡唑[3,4-c]吡啶-5-基)吡啶-2(1H)-酮(87mg，0.23mmol)，(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基甲磺酸酯(85mg，0.35mmol)，碳酸钾(64mg，0.46mmol)和DMF(5ml)的溶液用氮气脱气，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(30mL)稀释，用水(15mL x 2)，盐水(15mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20：1)纯化残余物，得到目标化合物(78mg，产率：63％)。
步骤7.4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-1-((2-(三氟甲 基)吡啶-4-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮
4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H吡唑[3,4-c]吡啶-5-基)-1-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(78mg，0.143mmol)，6N HCl(4mL)和MeOH(2mL)溶液在65℃下搅拌3小时。反应溶液冷却至室温后用饱和Na2CO3中和至pH8-9。将混合物用DCM/MeOH(10：1,30mL)萃取，将其用水(15mL x 2)，盐水(15mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化残余物，得到目标化合物(55mg，83％收率)。MS(ESI)m/z：462.8[M+1]；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.32(s,1H),9.25(s,1H),8.75(d,J＝4.1Hz,2H),8.60(d,J＝5.1Hz,1H),7.99(dd,J＝10.0,6.6Hz,3H),7.83(s,1H),7.55(d,J＝4.8Hz,1H),7.40(d,J＝1.8Hz,1H),7.26(dd,J＝7.2,1.9Hz,1H),5.33(s,2H),2.62(s,3H)。
实施例96A和96B
(S)-1-(1-(3-溴-5-氟苯基)乙基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5- 基)吡啶-2(1H)-酮和(R)-1-(1-(3-溴-5-氟苯基)乙基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)- 1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
用类似于方法12的方法分离实施例96化合物的两个对映体。96A(保留时间较短异构体1)：MS(ESI)m/z:492.1[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.09(s,1H),8.52(s,1H),8.26(s,1H),8.03(s,1H),7.81(d,J＝7.3Hz,1H),7.71(dd,J＝8.8,1.2Hz,1H),7.58(d,J＝8.6Hz,1H),7.50(d,J＝8.3Hz,1H),7.38(s,1H),7.26(d,J＝9.7Hz,1H),6.8(d,J＝1.8Hz,1H),6.79(dd,J＝7.3,2.0Hz,1H),6.14(q,J＝7.1Hz,1H),3.92(s,3H),1.74(d,J＝7.2Hz,3H)；96B(保留时间较长的异构体2):MS(ESI)m/z:492.1[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.09(s,1H),8.52(s,1H),8.26(s,1H),8.03(s,1H),7.81(d,J＝7.3Hz,1H),7.71(dd,J＝8.8,1.2Hz,1H),7.59(d,J＝8.7Hz,1H),7.50(d,J＝8.3Hz,1H),7.38(s,1H),7.26(d,J＝9.7Hz,1H),6.84(d,J＝1.8Hz,1H),6.79(dd,J＝7.3,2.0Hz,1H),6.14(q,J＝7.1Hz,1H),3.92(s,3H),1.74(d,J＝7.2Hz,3H).
表2列出了根据方法11中所述的方法制备的实施例，如下所示，通过在技术人员可以实现的适当条件下使用相应的中间体和试剂，每个实施例的结构。
表2
Figure BDA0002389179150001111
Figure BDA0002389179150001121
Figure BDA0002389179150001131
酶生物学测试
本发明化合物酶活性测试采用Invitrogen公司的LanthaScreenTM时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)酶测试方法。此方法使用在经MAP2K1活化在大肠杆菌中重组表达的GST-标记全长人源ERK2酶(有丝分裂原活化激酶1，Invitrogen目录号：PV3311)，测试底物选择ATF2重组剪切片段(残基19-96)融合绿色荧光蛋白(Invitrogen目录号：PV4445)。测试化合物用DMSO以3倍连续稀释至最终测试浓度的100倍，然后用激酶反应缓冲液(Invitrogen目录号：PV3189)进一步稀释至终浓度的4倍。酶测试反应在白色聚丙烯384孔板(Packard目录号：6005214)中进行，总体积为10μl，内含20ng/ml ERK2，400nM底物和浓度接近ERK2酶Km的5μM ATP。测试孔加入2.5μl经激酶反应缓冲液稀释的ERK2，随后加入2.5μl的4倍终浓度的待测化合物室温孵育15分钟预处理，然后加入5μl的底物和ATP的激酶反应缓冲液溶液以启动反应。反应1小时后，加入10μl的EDTA(终浓度10mM)和铽标记anti-pATF2(pThr71)抗体(终浓度2nM)(Invitrogen目录号：PV4451)的TR-FRET抗体稀释缓冲液(Invitrogen目录号：PV3574)以终止反应，并产生TR-FRET信号。室温孵育30分钟后，用Tecan Infinite F200 Pro酶标仪读板，设置如下：激发：340nm(30)/发射1：495nm(10)/发射2：520nm(25)。TR-FRET值为计算受体(绿色荧光蛋白)信号和给体(铽)信号比值所得无量纲数。空白对照由化合物测试孔与溶剂空白孔百分比求得。量效曲线和半数抑制浓度IC50由GraphPad Prism通过非线性S型曲线拟合得到。
表2所列实施例中ERK2酶生物活性IC50值表示如下：A:≤10nM；B:>10nM和≤50nM；C:>50nM和≤100nM；D.>100nM。
Colo205细胞增殖测试
本发明中研究化合物对于ERK2酶抑制作用的细胞测试采用MTT法对Colo205细胞株进行增殖测试。该测试所使用培养基为RPMI-1640培养基(Life technology)中补充10％胎牛血清，将结肠癌细胞Colo205接种到在96孔板的88个孔中，接种浓度为5,000细胞/孔/90μL，细胞在在37℃下于板中附着培养24小时。受试化合物溶于DMSO中，加培养基连续稀释至如下浓度：500μM,150μM,50μM,15μM,5μM,1.5μM,0.5μM,0.15μM及0.05μM。然后加入到96孔板上80个含待测细胞的孔中，受试化合物终浓度分别达到如下浓度：50μM,15μM,5μM,1.5μM,0.5μM,0.15μM,0.05μM,0.015μM及0.005μM，DMSO终浓度为0.5％。另外8个含待测细胞的孔加入含0.5％DMSO的培养基以测得最大增殖数目。剩余空白孔中仅加入培养基做空白对照。加样完毕后将96孔板在37℃下孵育72小时后，每孔加入10μL WST-8溶液(DOJINDO,CellCounting KIT-8)，继续在37℃下孵育2小时。然后用酶标仪在450nM波长下读板。
表3所列实施例中Colo205细胞增殖抑制活性IC50表示如下：A’:≤0.5μM；B’:>0.5μM和≤1μM；C’:>1.0μM和≤5uM；D’:>5μM。
表3
Figure BDA0002389179150001141
Figure BDA0002389179150001151
Figure BDA0002389179150001161
Figure BDA0002389179150001171
Figure BDA0002389179150001181
*A:≤10nM；B:>10nM和≤50nM；C:>50nM和≤100nM；D.>100nM。
**A’:≤0.5μM；B’:>0.5μM和≤1μM；C’:>1.0μM和≤5μM；D’:>5μM。
工业实用性
本发明的化合物可以适用于医药领域。

Claims (33)

1.一种式I的化合物：
Figure FDA0002389179140000011
和/或其立体异构体、互变异构体、稳定同位素、前体药物或者药学上可接受的盐，其中
R1选自H和C1-C4烷基；
R2选自H、D、－CN、卤素和任选被取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C4-8环烯基、饱和的或不饱和的含有1-2个选自N、O、S杂原子的4-8元杂环基、芳基和含有1-4个选自N、O、S杂原子的杂芳基，并且其中所述R2的任选取代基为1-4个独立的选自D、卤素、-OH、＝O、－CN、－N3、–CO2R4、-C(O)N(R5aR5b)、-C(＝NR6)N(R5aR5b)、-C(O)R4、-SO0-2R7、-SO(＝NR6)R7、-SO1-2N(R5aR5b)、-N(R5aR5b)、-N(R5a)C(O)R7、-N(R5a)C(＝NR6)R7、-N(R5a)SO1-2R7、-N(R5c)C(O)N(R5aR5b)、-N(R5c)C(＝NR6)N(R5aR5b)、-N(R5c)SO1-2N(R5aR5b)、-N(R5a)CO2R7，和选自任选取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C6环烷基和含有1-2个选自N、O、S杂原子的4-8元杂环基，所述任选取代基为1-4个独立的选自D、卤素、-OR4和-N(R5c)SO1-2N(R5aR5b)；其中R4、R5a、R5b和R5c独立地是H、或任选的被1-3个独立地选自D、卤素、OH、NH2、NHMe和NMe2的基团取代的C1-C4烷基；R6独立地选自H、-CN、-OH、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；R7为任选的被1-3个独立地选自D、卤素、-OH、-NH2、-NHMe和-NMe2的基团取代的C1-C4烷基；并且在R2相同或相邻的碳原子上的两个取代基可以任选地被连起来以形成5-6元环，所述5-6元环可以是饱和的或者是芳香的，并且任选地含有1-2个选自N、O、S的杂原子，并且可以任选的用1-2个独立地选自D、Me、卤素、OH、＝O、C1-C4烷氧基、-NH2、C1-C4烷氨基和二(C1-C4烷基)氨基的基团取代；
R3选自C3-C8环烷基、含有1-2个选自N，O、S杂原子的5-8元杂环基、芳基和含有1-4个选自N、O、S杂原子的杂芳基，其中所述R3任选的被1-3个选自D、卤素、-OH，＝O、-CN、-N3、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C6环烷基、含有1-2个选自N、O、S杂原子的4-8元杂环基、–CO2R8、-C(O)N(R9aR9b)、-C(＝NR10)N(R9aR9b)、-C(O)R8、-SO0-2R11、-SO(＝NR10)R11、-SO1-2N(R9aR9b)、-N(R9aR9b)、-N(R9a)C(O)R8、-N(R9a)C(＝NR10)R8、-N(R9a)SO1-2R11、-N(R9c)C(O)N(R9aR9b)、-N(R9c)C(＝NR10)N(R9aR9b)、-N(R9c)SO1-2N(R9aR9b)和-N(R9a)CO2R11的基团取代；其中R8、R9a、R9b和R9c各自独立地选自H和C1-C4烷基，其各自任选被1-3个独立地选自D、卤素、-OH、-NH2、-NHMe、-NMe2和C1-C4烷氧基取代基取代；R10独立地选自H、-CN、-OH、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；R11是任选被1-3个独立地选自D、卤素、-OH、-NH2、-NHMe、-NMe2和C1-C4烷氧基的基团取代的C1-C4烷基；
A是键，或者选自C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基、C2-C4亚炔基、C3-C7环烷基和含有1-2个选自N、O、S杂原子的4-7元杂环基，其中所述A任选地被1-3个独立地选自D、卤素、-OH、＝O、-CN、-N3、-R12、-CO2R12、-C(O)N(R13aR13b)、-C(＝NR14)N(R13aR13b)、-C(O)R12、-SO0-2R14、-SO(＝NR15)R14、-SO1-2N(R13aR13b)、-N(R13aR13b)、-N(R13a)C(O)R12、-N(R13a)C(＝NR15)R14、-N(R13a)SO1-2R14、-N(R13c)C(O)N(R13aR13b)、-N(R13c)C(＝NR15)N(R13aR13b)、-N(R13c)SO1-2N(R13aR13b)和-N(R13a)CO2R14的取代基取代；其中所述R14选自任选的被1-3个独立地选自D、卤素、OH、-NH2、-NHMe、-NMe2、-OPO3H2和C1-C4烷氧基的基团取代的C1-C4烷基；R12、R13a、R13b和R13c独立地选自H、任选的被1-3个独立地选自D、卤素、-OH、-NH2、-NHMe、-NMe2、-OPO3H2和C1-C4烷氧基的基团取代的C1-C4烷基；R15选自H、-CN、-OH、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；
L1和L2各自独立的选自键、-N(R16)-、-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-和-C(R17aR17b)-，其中所述R16、R17a和R17b各自独立地选自H和任选的被1-3个独立地选自D、卤素、-OH、-NH2、-NHMe、-NMe2、-OPO3H2和C1-C4烷氧基的基团取代的C1-C4烷基；
A和L2可以任选地环化形成被取代的C5-C7环烷基、含有1-2个选自N、O、S杂原子的4-7元杂环、苯基或含有1-4个选自N、O、S杂原子的5-6元杂芳基，其中所述任选取代基为1-2个独立地选自D、-CN、＝O、-OH、C1-4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4氨烷基、C1-C4羟烷基、-CO2R18、-CON(R19aR19b)、-SO2R20、-SO2N(19aR19b)和-N(R19aR19b)的基团取代，其中所述R18、R19a和R19b各自独立地选自H和C1-4烷基；R20是C1-C4烷基；
X1、X2和X3各自独立地选自N和CR21，其中R21选自H、D、卤素、-CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C6卤代烷氧基；
Z1选自N和CR22，其中R22选自H、D、-OH、卤素、-CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C6卤代烷氧基；
Z2选自N和CR23，其中所述R23选自H、D、-OH、-CN、和选自任选被取代的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷基、C4-8环烯基和饱和的或不饱和的含有1-2个选自N、O、S杂原子的4-8元杂环基，其所述任选取代基为1-3个独立地选自D、卤素、-CN、＝O、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、-COOR24、-SO2R25、-N(R26aR26b)、-N(R26a)C(O)R25、-N(R26a)SO2R25、-N(R26a)COOR25、-CON(R26aR26b)和-SO2N(26aR26b)的基团取代，其中所述R24、R26a和R26b独立地选自H和C1-C4烷基；R25是C1-C4烷基；
Z3独立地选自N和CR27，其中所述R27独立地选自H、D、-OH、卤素、-CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C6卤代烷氧基；
R23可选地与A形成5-7元杂环，所述5-7元杂环含有1-2个选自N、O、S的杂原子，且任选的被1-2个独立地选自D、-CN、＝O、-OH、C1-4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4氨烷基、C1-C4羟烷基、-CO2R28、-CON(R29aR29b)、-SO2R30、-SO2N(29aR29b)和-N(R29aR29b)的基团取代，其中所述R28、R29a和R29b各自独立地选自H和C1-4烷基；R30是C1-C4烷基；
R23可选地与R27环化以形成任选被取代的C5-C7环烷基、含有1-2个选自N、O、S的杂原子的5-7元杂环、苯基或者含有1-4个选自N、O、S杂原子的5-6元杂芳基，其中所述任选取代基为1-2个独立地选自D、-CN、＝O、-OH、C1-4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4氨烷基、C1-C4羟烷基、-CO2R31、-CON(R32aR32b)、-SO2R33、-SO2N(32aR32b)和-N(R32aR32b)的取代基，其中所述R31、R32a和R32b各自独立地是H或者C1-4烷基；R33是C1-C4烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物、和/或其立体异构体、稳定同位素、或其药学上可接受的盐，其中X1、X2和X3是CH。
3.根据权利要求1所述的化合物、和/或其立体异构体、稳定同位素、或其药学上可接受的盐，其中X1、X2和X3是N。
4.根据权利要求1所述的化合物、和/或其立体异构体、稳定同位素、或其药学上可接受的盐，其中X1是N，X2和X3是CH。
5.根据权利要求1所述的化合物、和/或其立体异构体、稳定同位素、或其药学上可接受的盐，其中X2是N，X1和X3是CH。
6.根据权利要求1所述的化合物、和/或其立体异构体、稳定同位素、或其药学上可接受的盐，其中X3是N，X1和X2是CH。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物、和/或其立体异构体、稳定同位素、或其药学上可接受的盐，其中Z1、Z2和Z3是CH。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物、和/或其立体异构体、稳定同位素、或其药学上可接受的盐，其中R1是H。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物、和/或其立体异构体、稳定同位素、或其药学上可接受的盐，其中L1是键。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物、和/或其立体异构体、稳定同位素、或其药学上可接受的盐，其中R2选自任选取代C3-C8环烷基、含有1-2个选自N、O、S杂原子的5-8元杂环基、苯基和含有1-3个选自N、O、S杂原子的5-6元杂芳基，所述任选取代基为1-3个独立地选自＝O、D、卤素、-CN、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、-COOR34、-SO2R35、-N(R36aR36b)、-N(R36a)C(O)R35、-N(R36a)SO2R35、-N(R36a)COOR35、-CON(R36aR36b)或-SO2N(R36aR36b)的取代基团，其中所述R34、R36a和R36b各自独立地选自H和C1-C4烷基；R35是C1-C4烷基。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物、和/或其立体异构体、稳定同位素、或其药学上可接受的盐，其中R2选自苯基、吡啶基、吡啶酮基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、恶唑基、咪唑基、异噻唑基、异恶唑基、呋喃基、1,2,5-恶二唑基和噻吩基，且其各自任选的被一个或两个独立地选自＝O、D、卤素、-CN、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、-COOR34、-SO2R35、-N(R36aR36b)、-N(R36a)C(O)R35、-N(R36a)SO2R35、-N(R36a)COOR35、-CON(R36aR36b)或和-SO2N(R36aR36b)的基团取代，其中R34、R36a和R36b各自独立地选自H和C1-C4烷基；R35是C1-C4烷基。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物、和/或其立体异构体、稳定同位素、或其药学上可接受的盐，其中R2选自环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢噻喃基和四氢噻吩基，且其各自任选的被一个或两个独立地选自＝O、D、卤素、-CN、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧基、-COOR34、-SO2R35、-N(R36aR36b)、-N(R36a)C(O)R35、-N(R36a)SO2R35、-N(R36a)COOR35、-CON(R36aR36b)或-SO2N(R36aR36b)的基团取代，其中R34、R36a和R36b各自独立地选自H和C1-C4烷基；R35是C1-C4烷基。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物、和/或其立体异构体、稳定同位素、或其药学上可接受的盐，其中R3是苯基，并且任选的被多达三个独立地选自卤素、D、-CN、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、-SR35、-SO2R35、-N(R36aR36b)、-N(R36a)C(O)R35和-SO2N(R36aR36b)的基团取代，其中R36a和R36b各自独立地选自H、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；R35是C1-C4烷基。
14.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物、和/或其立体异构体、稳定同位素、或其药学上可接受的盐，其中R3是恶唑基、异恶唑基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或者哒嗪基，并且任选的被多达三个独立地选自D、卤素、-CN、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、-SO2R35、-N(R36aR36b)、-N(R36a)C(O)R35和-SO2N(R36aR36b)的基团取代，其中R36a和R36b各自独立地选自H、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；R35是C1-C4烷基。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物、和/或其立体异构体、稳定同位素、或其药学上可接受的盐，其中A选自环丙烷-1,1-二基、环丙烷-1,2-二基、-CHR37-和-C(R37)2-，其中所述R37选自H、D和C1-C2烷基，所述C1-C2烷基任选的被多达三个独立地选自D、羟基、卤素、氨基、C1-C2烷氨基、二(C1-C2烷基)氨基和C1-C4烷氧基的基团取代。
16.根据权利要求15所述的化合物、和/或其立体异构体、稳定同位素、或其药学上可接受的盐，其中A是
Figure FDA0002389179140000041
其中R38是甲基或乙基，并且任选的被氟、氨基、羟基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、-OP(O)(OH)2、甲氧基和乙氧基取代。
17.根据权利要求15所述的化合物、和/或其立体异构体、稳定同位素、或其药学上可接受的盐，其中A是-C(R39)2-，其中R39是H或者D。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物、和/或其立体异构体、稳定同位素、或其药学上可接受的盐，其中所述Z2是CR23，其中所述R23选自H、C1-C4烷基、C3-C7环烷基和含有1-2个选自N、O、S杂原子的5-8元杂环基，并且其任选的被多达三个独立地选自卤素、-CN、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、-SO2R35、-N(R36aR36b)、-N(R36a)C(O)R35、-SO2N(R36aR36b)和-N(R36a)SO2R35的基团取代，其中所述R36a和R36b各自独立地选自H、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；R35是C1-C4烷基。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物、和/或其立体异构体、稳定同位素、或其药学上可接受的盐，其中Z1、Z2和Z3是CR38，其中CR38独立地选自H、甲基和卤素。
20.根据权利要求1所述的化合物、和/或其立体异构体、稳定同位素或其药学上可接受的盐，所述化合物是式IA的化合物：
Figure FDA0002389179140000051
其中R2是苯基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、吡唑基、咪唑基、异恶唑基、异噻唑基、恶唑基、恶二唑基、三唑基或者噻唑基，所述R2任选的被多达两个独立地选自D、F、Cl、Br、-CN、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CHF2、-CF3、环丙基、-OMe、-OEt、-Pri、-OPr、-OBu、-OBui、-OBus、-OBut、-OCF3、-O(环丙基)、-(CH2)2OH、-(CH2)2OMe、-(CH2)C(OH)CH2OH、-(CH2)2NHSO2NH2、-C(OH)(CH3)2、-O(CH2)2OH、-O(CH2)2OMe、-O(CH2)C(OH)CH2OH或-O(CH2)2NHSO2NH2的基团取代；
或者R2是非芳香环烷基或者杂环基团，且其任选的被1-3个独立的选自D、F、Cl、-CN、-NH2、-NHMe、-NMe2、-Me、-Et、-Pri、-NHSO2Me、-NHCOMe、＝O、-OH、-OMe、-CH2OH和-CF3的基团取代；
Y1和Y2独立地是H、F、Cl或Me；
其中R3是苯基、吡啶或噻吩基，且任选的被1-2个独立地选自D、氨基、卤素、CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、-COOR34、-SO2R35、-N(R36aR36b)、-N(R36a)C(O)R35、-SO2N(R36aR36b)和-N(R36a)SO2R35的基团取代，其中R34、R36a和R36b各自独立地选自H和C1-C4烷基；R35是C1-C4烷基；
R40选自H、D和-CH2R*，其中R*选自H、-OH、-F、-NH2、-NHMe、-NMe2、-OP(O)(OH)2和-OMe。
21.根据权利要求1所述的化合物、和/或其立体异构体、稳定同位素或其药学上可接受的盐，所述化合物是式IB的化合物：
Figure FDA0002389179140000061
其中X1、X2和X3独立地选自-CH-和-N-，或者所述式IB中的
Figure FDA0002389179140000062
结构选自：
Figure FDA0002389179140000063
其中Y1是H、-F、-Cl或甲基；
其中Y2是H、F、Cl或Me；
其中R2是苯基，吡啶基，嘧啶基，三嗪基，吡唑基，咪唑基，异恶唑基，异噻唑基，恶唑基，恶二唑基，三唑基或噻唑基，且其任选的被多达2个选自D、F、Cl、Br、-CN、-Me、-Et、-Pr、i-Pr、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CHF2CF3、环丙基、-OMe、-OEt、-Pri、-OPr、-OBu、-OBui、-OBus、-OBut、-OCF3、-O(环丙基)、-(CH2)2OH、-(CH2)2OMe、-(CH2)C(OH)CH2OH、-(CH2)2NHSO2NH2、-C(OH)(CH3)2、-O(CH2)2OH、-O(CH2)2OMe、-O(CH2)C(OH)CH2OH和-O(CH2)2NHSO2NH2取代基取代；
或者R2是非芳香环烷基或杂环基，且其任选的被1-3个独立的选自D、F、Cl、-CN、-NH2、-NHMe、-NMe2、-Me、-Et、-Pri、-NHSO2Me、-NHCOMe、＝O、-OH、-OMe、-CH2OH和-CF3的取代基取代；
其中R3选自苯基、吡啶基或噻吩基，且其任选的被1-2个独立的选自D、-NH2、卤素、-CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、-COOR34、-SO2R35、-N(R36aR36b)、-N(R36a)C(O)R35、-SO2N(R36aR36b)和-N(R36a)SO2R35的取代基取代，所述R34、R36a和R36b各自独立的选自H和C1-C4烷基；R35是C1-C4烷基；
其中R40选自H、D和-CH2R*,所述R*选自H、-OH、F、-NH2、-NHMe、-NMe2、-OP(O)(OH)2和–OMe。
22.根据权利要求1所述的化合物、和/或其立体异构体、稳定同位素或其药学上可接受的盐，所述化合物是式IC的化合物：
Figure FDA0002389179140000071
其中A1是-CR41R42-，其中所述R41和R42独立地选自H、D、F、-CH3、-CD3、乙基和丙基；
其中X1、X2、X3独立的选自-CH-和-N-，或者所述式IC中的
Figure FDA0002389179140000072
结构选自：
Figure FDA0002389179140000073
其中所述Y1是H、-F、-Cl或甲基；
其中所述Y2是H、-F、-Cl或甲基；
其中所述R2选自苯基，吡啶基，嘧啶基，三嗪基，吡唑基，咪唑基，异恶唑基，异噻唑基，恶唑基，恶二唑基，三唑基和噻唑基，且其任选的被多达2个独立的选自D、F、Cl、Br、-CN、-Me、-Et、-Pr、i-Pr、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CHF2、-CF3、环丙基、-OMe、-OEt、-Pri、-OPr、-OBu、-OBui、-OBus、-OBut、-OCF3、-O(环丙基)、-(CH2)2OH、-(CH2)2OMe、-(CH2)C(OH)CH2OH、-(CH2)2NHSO2NH2、-C(OH)(CH3)2、-O(CH2)2OH、-O(CH2)2OMe、-O(CH2)C(OH)CH2OH和-O(CH2)2NHSO2NH2的基团取代；
或者R2是非芳香环烷基或杂环基，且其任选的被1-3个独立的选自D、F、Cl、-CN、-NH2、-NHMe、-NMe2、-Me、-Et、-Pri、-NHSO2Me、-NHCOMe、＝O、--OH、-OMe、-CH2OH和-CF3的取代基取代；
其中R3是苯基、吡啶基或噻吩基，且其任选的被1-2个选自D、-NH2、卤素、-CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、-COOR34、-SO2R35、-N(R36aR36b)、-N(R36a)C(O)R35、-SO2N(R36aR36b)和-N(R36a)SO2R35取代基取代；其中所述R34、R36a或R36b各自独立的选自H和C1-C4烷基；R35是C1-C4烷基。
23.根据权利要求20-22中任一项所述的化合物、和/或其立体异构体、稳定同位素、或者其药学上可接受的盐，其中R2选自：
Figure FDA0002389179140000081
其中R1A各自独立地选自H、D、Me、Et、异丙基、丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基、-CF2H、-CF3和环丙基；并且
R1B、R1C或R1D各自独立选自H、D、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CF3、环丙基、-OMe、-OEt、-OPr-OPri、-OBu、-OBui、-OBus、-OBut、-OCF3、-O(环丙基)、-C(OH)Me2、-CN、Cl和F。
24.根据权利要求20-22中任一项所述的化合物、和/或其立体异构体、稳定同位素、或者其药学上可接受的盐，其中R2选自：
Figure FDA0002389179140000082
25.根据权利要求1所述的化合物、和/或其立体异构体、稳定同位素、所述化合物选自下列化合物及其药学上可接受的盐：
(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(2-异丙氧基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(2-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-4-基)-1H-吲唑，
(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-4-(1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-4-(3-乙基-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-4-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-溴-5-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(甲基氨基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
1-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-4-(3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-溴苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(5-氯-2-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(R)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(4-氯苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-氯-2-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-溴-4-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-溴-5-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-溴-5-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(2-羟基-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(2-羟基-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-溴苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-溴苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-溴-4-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(2-羟基-1-(3-碘苯基)乙基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(2-羟基-1-(3-碘苯基)乙基)-4-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(2-羟基-1-(3-碘苯基)乙基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-4-(4-氟-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-4-(6-氟-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(3-溴-5-氟苄基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(3-氯苄基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(5-溴-2-氟苄基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(3-溴-4-氟苄基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(3-碘苄基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(3-氯-5-氟苄基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(三氟甲基)苄基)吡啶-2(1H)-酮，
1-苄基-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(3,4-二氟苄基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(4-氯-3-氟苄基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(3-氯-2-氟苄基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
4-((4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)苯腈，
1-(3-氯-4-氟苄基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(5-氯-2-氟苄基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(3-(三氟甲氧基)苄基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(3-氟苄基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(4-溴-3-氟苄基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2(1H)-酮，
3-((4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)苯腈，
1-(2,5-二氟苄基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(1-(3-溴-5-氟苯基)乙基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(3-溴-2-氟苄基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(4-氟-3-(三氟甲基)苄基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苄基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(3,5-二氟苄基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(2-氟-3-(三氟甲基)苄基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(2,3-二氟苄基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(2-氨基-3-氟苄基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
N-(2-氟-6-((4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)苯基)甲磺酰胺，
1-(3-氯-4-氟苄基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(5-溴-2-氟苄基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(3-溴-5-氟苄基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(2-氟-6-((4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)苯基)脲，
N-(2-氟-6-((4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)苯基)乙酰胺，
4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-1-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(3-溴苄基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(3-碘苄基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
1-((1H-吲唑-6-基)甲基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)-1-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(1-(3-溴-5-氟苯基)乙基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(1-(3-氯苯基)-2-(甲基氨基)乙基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(3-溴-5-氟苄基)-4-(3-(2-异丙氧基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(3-溴-5-氟苄基)-4-(3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-吗啡啉乙基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-溴-5-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(6-乙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-溴-5-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(6-乙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2-(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-溴-5-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2-(1H)-酮，
4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-1-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(1-(3-溴-5-氟苯基)乙基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-溴-5-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-(甲基氨基)乙基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-溴-5-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(6-乙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-溴-5-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
4-(3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-1-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-溴-5-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(2'-甲基1H，-2'H-[3,5'-二吲唑]-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-4-(3-(苯并[d]噻唑-6-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(1-(3-溴-5-氟苯基)-2-羟基乙基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-溴-5-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2-(1H)-酮，
4-(3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮，
4-(3-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)-1-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-溴-5-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(6-环丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2-(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-溴-5-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(2-乙氧基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2-(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-溴-5-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-溴-5-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-溴-5-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)-1-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-溴-5-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-溴-5-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2-(1H)-酮，
4-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-1-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮，
4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-1-((2-甲基吡啶-4-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-4-(3-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(1-(3-溴-5-氟苯基)-2-羟基乙基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-溴-5-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-溴-5-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
4-(3-(2-甲基-吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮，
4-(3-(2-乙基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-1-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮，
4-(3-(2-环丙基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-1-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(2-羟基-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)乙基)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-1-((4-(三氟甲基)噻唑-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮，
4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-1-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮，
4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-1-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-溴-5-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-1-((3-(三氟甲基)异恶唑-5-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(1-(3-溴-5-氟苯基)乙基)-4-(3-((1R，4R)-4-羟基环己基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-溴-5-氟苯基)-2-羟基乙基)-4-(3-(甲基氨基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)乙基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)乙基)吡啶-2-(1H)-酮，
(R)-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)乙基)吡啶-2-(1H)-酮，
6-甲基-4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)-1-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮，
4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)-1-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-溴-5-氟苯基)乙基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(R)-1-(1-(3-溴-5-氟苯基)乙基)-4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
(S)-1-(1-(3-溴-5-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
1-(1-(3-溴-5-氟苯基)乙基)-4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-5-基)-1-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮，
4-(3-((1R，4R)-4-羟基环己基)-1H-吲唑-5-基)-1-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮，
4-(3-((1S，4S)-4-羟基环己基)-1H-吲唑-5-基)-1-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮，
1-((S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(四氢呋喃-3-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，
1-((S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-羟乙基)-4-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2-(1H)-酮。
26.一种药物组合物，所述药物组合物包括权利要求1-25中任一项所述的化合物，和/或其立体异构体、稳定同位素、或者其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。
27.根据权利要求26所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含至少一种治疗辅助剂。
28.根据权利要求27所述的药物组合物，其中所述至少一种治疗治疗辅助剂选自抗癌化合物、镇痛剂和抗炎化合物。
29.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向需要这样的治疗的受试者施用治疗有效的量的权利要求1-25中任一项所述的化合物，和/或其立体异构体、稳定同位素、或者其药学上可接受的盐，或者权利要求26-28中任一项所述的药物组合物。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述癌症选自腺瘤、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、结肠癌、表皮癌、滤泡性癌、泌尿生殖器癌、成胶质细胞瘤、头颈癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、头颈癌、肾癌、肺癌如小细胞肺癌或者非小细胞肺癌、白血病如AML或CML、多发性骨髓瘤、淋巴疾病、包含黑素瘤的皮肤癌、神经母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、肉瘤、睾丸癌和甲状腺癌。
31.权利要求1-25中任一项所述的化合物作为药物使用。
32.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物、和/或其立体异构体或稳定同位素、或其药学上可接受的盐在制备治疗癌症的药物中的应用；或根据权利要求1至25中任一项所述的化合物、和/或其立体异构体或稳定同位素、或其药学上可接受的盐是用于治疗癌症的应用。
33.一种治疗患者炎性疾病的方法，所述方法包括向需要这样的治疗的受试者施用治疗有效的量的权利要求1-25中任一项所述的化合物、和/或其立体异构体或稳定同位素、或者权利要求26-28中任一项所述的药物组合物，所述炎性疾病选自风湿性关节炎、银屑病或者湿疹。
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ME03300B (me) 2012-06-13 2019-07-20 Incyte Holdings Corp Supsтituisana triciklična jedinjenja као inhibiтori fgfr
DK2986610T5 (en) 2013-04-19 2018-12-10 Incyte Holdings Corp BICYCLIC HETEROCYCLES AS FGFR INHIBITORS
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
EA038045B1 (ru) 2015-02-20 2021-06-28 Инсайт Корпорейшн Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов fgfr
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
EA202092649A1 (ru) 2018-05-04 2021-06-21 Инсайт Корпорейшн Соли ингибитора fgfr
US11466004B2 (en) 2018-05-04 2022-10-11 Incyte Corporation Solid forms of an FGFR inhibitor and processes for preparing the same
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
IL291901A (en) 2019-10-14 2022-06-01 Incyte Corp Bicyclyl heterocycles as fgr suppressors
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021113479A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
KR20220131900A (ko) 2019-12-04 2022-09-29 인사이트 코포레이션 Fgfr 억제제의 유도체
AR126102A1 (es) 2021-06-09 2023-09-13 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de fgfr
KR102607237B1 (ko) * 2023-06-07 2023-11-30 주식회사 젠센 신규한 트리아졸이 치환된 인다졸 유도체 및 이의 용도

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007048065A2 (en) * 2005-10-21 2007-04-26 Exelixis, Inc. Pyrimidinones as casein kinase ii (ck2) modulators
CN101472915A (zh) * 2006-04-19 2009-07-01 诺瓦提斯公司 吲唑化合物和抑制cdc7的方法
CN101861311A (zh) * 2007-07-21 2010-10-13 阿尔巴尼分子研究公司 5-吡啶酮取代的吲唑
CN102317281A (zh) * 2007-04-25 2012-01-11 埃克塞利希斯股份有限公司 作为酪蛋白激素ⅱ(ck2)调节剂的嘧啶酮
US20140031360A1 (en) * 2010-12-09 2014-01-30 Amgen Inc. Bicyclic compounds as pim inhibitors
CN103874700A (zh) * 2011-08-12 2014-06-18 霍夫曼-拉罗奇有限公司 吡唑并[3,4-c]吡啶化合物和使用方法
CN104507926A (zh) * 2012-03-01 2015-04-08 阵列生物制药公司 丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂
CN104910137A (zh) * 2014-03-10 2015-09-16 山东轩竹医药科技有限公司 Cdk激酶抑制剂
WO2016026078A1 (en) * 2014-08-19 2016-02-25 Changzhou Jiekai Pharmatech Co., Ltd. Heterocyclic compounds as erk inhibitors

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7429604B2 (en) * 2004-06-15 2008-09-30 Bristol Myers Squibb Company Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007048065A2 (en) * 2005-10-21 2007-04-26 Exelixis, Inc. Pyrimidinones as casein kinase ii (ck2) modulators
CN101472915A (zh) * 2006-04-19 2009-07-01 诺瓦提斯公司 吲唑化合物和抑制cdc7的方法
CN102317281A (zh) * 2007-04-25 2012-01-11 埃克塞利希斯股份有限公司 作为酪蛋白激素ⅱ(ck2)调节剂的嘧啶酮
CN101861311A (zh) * 2007-07-21 2010-10-13 阿尔巴尼分子研究公司 5-吡啶酮取代的吲唑
US20140031360A1 (en) * 2010-12-09 2014-01-30 Amgen Inc. Bicyclic compounds as pim inhibitors
CN103874700A (zh) * 2011-08-12 2014-06-18 霍夫曼-拉罗奇有限公司 吡唑并[3,4-c]吡啶化合物和使用方法
CN104507926A (zh) * 2012-03-01 2015-04-08 阵列生物制药公司 丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂
CN104910137A (zh) * 2014-03-10 2015-09-16 山东轩竹医药科技有限公司 Cdk激酶抑制剂
WO2016026078A1 (en) * 2014-08-19 2016-02-25 Changzhou Jiekai Pharmatech Co., Ltd. Heterocyclic compounds as erk inhibitors

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